JPH07179414A - サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類 - Google Patents

サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類

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JPH07179414A
JPH07179414A JP6119532A JP11953294A JPH07179414A JP H07179414 A JPH07179414 A JP H07179414A JP 6119532 A JP6119532 A JP 6119532A JP 11953294 A JP11953294 A JP 11953294A JP H07179414 A JPH07179414 A JP H07179414A
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Mila T Du
ミラ・テイ・ドウ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 サイトカイン生成を刺激しそして放射−もし
くは化学療法、骨髄移植、または感染症に関連する好中
球減少症からの回復促進に使用できる一般式Ｉ： の新規なウレア類およびウレタン類。一般式Ｉの具体例
には次のものがある：Ｎ−［Ｎ２−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］−Ｎ６−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］−（Ｒ）−６−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］−Ｌ−リシル］−Ｄ−アラニンフェニ
ルメチルエステル。 【効果】 本化合物またはこれらの化合物を使用する薬
学的組成物は癌、エイズ、再生不能性貧血、脊髄形成異
常症候群および感染性疾病の処置に、並びに免疫応答の
強化に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】メトカルフ(Metcalf),Ｄ.、サイエンス
(Science)、５２９、（１９９１）並びにＨ.Ｇ.リンゲ
マン(Klingemann)およびＨ.Ｊ.ディーグ(Deeg)、CIPS、
１４、２４３、（１９８９）並びにＧ.モートシン(Mort
syn)およびＡ.Ｗ.バーゲス(Burgess)、キャンサー・リ
サーチ(Cancer Research)、４８、５６２４、（１９８
８）により報告されている如く、サイトカイン類、例え
ばＧ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ（コロニー刺
激因子）並びにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６（インタ
ーロイキン類）は骨髄不全に関連する疾病において造血
を刺激し、従って好中球減少症からの回復を促進させる
ことができる。Ｊ.フレウンド(Freund)、Adv.Tubercl.
Res.、１、１３０（１９５６）；Ｆ.エロウツ(Ellou
z)、Ａ.アダム(Adam)、Ｒ.シオルバル(Ciorbaru)および
Ｅ.レデラー(Lederer)、Biochem. Biophys. Res. Commu
n.、５９、１３１７、（１９７４）；Ｖ.セント・ゲオ
ルギエフ(St. Georgiev)、Medicinal Res. Rev.、１
１、８１、（１９９１）並びにＩ.アズマ(Azuma)、Int.
J. Immunopharmac.、１４、４８７（１９９２）により
記載されている如く、天然のバクテリア細胞および細胞
壁を模する合成リポペプチドの一部が免疫刺激剤活性を
有すると報告されている。特に、ＣＳＦの発生を誘発さ
せるとみられそして化学療法または放射線により引き起
こされる骨髄生成抑制後の骨髄回復を補助できるある種
の化合物が同定されている。これらには、例えばピメラ
ウチド（ＲＰ−４０６３９）[Ｆ.フロッヒ(Floch'h)、
Ｊ.ボウチャウドン(Bouchaudon)、Ｃ.フィザメス(Fizam
es)、Ａ.ゼリアル(Zerial)、Ｇ.デュトラク−ロセット
(Dutruc-Rosset)およびＧ.Ｈ.ウェルナー(Werner)、CIP
S、７６３（１９８４）並びに特許番号ＦＲ−２,４８
２,９６１、（１９８１）により報告されている］；ム
ロクタシン（ダイイチ・セイヤク・カンパニー(Daiichi
SeiyakuCo.)）［Ｉ.アズマ(Azuma)、Int. J. Immunoph
armac.、１４、４８７（１９９２）；Ｒ.ナカジマ(Naka
jima)、Ｙ.イシダ(Yshida)、Ｋ.アカハネ(Akahane)、
Ｍ.セキグチ(Sekiguchi)およびＹ.オサダ(Osada)、Arzn
eim.-Forsch.、４１、６０、（１９９１）；Scrip、２
２、１６５５（１９９１）；並びに特許番号ＥＰ−１３
５,７８８、（１９８５）により報告されている］、並
びにＦＫ−１５６およびＦＫ−５６５（フジサワ(Fujis
awa)）［Ｓ.イズミ(Izumi)、Ｋ.ナカハラ(Nakahara)、
Ｔ.ゴトウ(Gotoh)、Ｓ.ハシモト(Hashimoto)、Ｔ.キノ
(Kino)、Ｍ.オクハラ(Okuhara)、Ｈ.アオキ(Aoki)、お
よびＨ.イマナカ(Imanaka)、J. Antibiotics、５６６、
（１９８３）；Ｋ.ナカムラ(Nakamura)、Ｋ.ナカハラ(N
akahara)、Ｈ.アオキ(Aoki)、Agric. Biol. Chem.、４
８、２５７９（１９８４）；Ｈ.ケイジ(Keiji)、Ｈ.タ
ケノ(Takeno)、Ｓ.オカダ(Okada)、Ｏ.ナクグチ(Nakguc
hi)、Ｙ.キタウラ(Kitaura)、およびＭ.ハシモト(Hashi
moto)、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Let
t.)、２３、６９３（１９８２）並びに米国特許番号４,
３４９,４６６および４,６６６,８９０により報告され
ている］が包含される。
【０００２】米国特許４,６６６,８９０は、化学療法の
助剤としてよりむしろ抗腫瘍剤としての用途用の免疫調
節剤としての活性を有することが報告されている合成ト
リペプチドを開示している。報告されている細胞壁成分
およびそれらの合成同族体はリシン（Ｌｙｓ）またはジ
アミノピメリン酸（Ａ2ｐｍ）にγ−結合されているＤ
−グルタミン酸（Ｄ−Ｇｌｕ）部分を取り込む全てのペ
プチド類であり、追加のペプチド結合または脂肪アシル
基が２個の端部をフランキングしている。
【０００３】本発明で開示されている新規なウレタン類
およびウレア類はバクテリア細胞壁成分の非−ペプチド
同族体の最初の例でありそして先行技術に共通のＤ−Ｇ
ｌｕ部分が欠けている。さらに、これまでの技術はペプ
チド骨格上に分枝鎖を供さなかったが、本発明は特定の
立体配置で合成される時に希望する活性を保持する分枝
鎖状同族体およびこれらのキラル分枝鎖状同族体の合成
方法も包括する。
【０００４】
【発明の要旨】本発明は、式：
【０００５】
【化１０】
【０００６】［式中、Ｒ1は水素、置換されたもしくは
未置換の(Ｃ1−Ｃ20)アルキル基、置換されたもしくは
未置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは未置換
のシクロアルキルアルキル基、ビニル基、アセチレン
基、置換されたもしくは未置換のアミノ基、置換された
もしくは未置換のアシルアミノ基、置換されたもしくは
未置換のアリール基、置換されたもしくは未置換のアラ
ルキル基、置換されたもしくは未置換のアリールオキシ
基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアリール
基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル
基、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたもしく
は未置換の単環式もしくは二環式複素環式基からなる群
から選択され、ＲaおよびＲ3は独立して、水素、置換さ
れたもしくは未置換の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、置換された
もしくは未置換のアルコキシアルキル、置換されたもし
くは未置換のシクロアルキル、置換されたもしくは未置
換のシクロアルキルアルキル、置換されたもしくは未置
換のアリール、置換されたもしくは未置換のアラルキ
ル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキ
ル、ビニル、アセチレン、並びに窒素、硫黄および酸素
からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有
する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式
複素環式基から選択され、但し条件として、Ｒ3の場合
には、該複素環中のヘテロ原子は直接−ＣＨ−Ｘ−部分
の−ＣＨ−基と結合されず、そしてＲ2、ＲbおよびＲc
は独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキ
シ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級アル
キルおよびカルボキシアミドから選択され、Ｘは酸素ま
たは窒素であり、そしてＲ4はＨまたはアミノ保護基で
ある］のウレタン類およびウレア類並びにそれの薬学的
に許容可能な塩類に関するものである。
【０００７】上記の種々の定義事項およびそのような定
義に入る個々の例を以下に挙げる: （ａ）(Ｃ1−Ｃ20)アルキル基は炭素数１−２０の直鎖
もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、セカンダリー−ブチル基、ターシャリー−
ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基など、であることがで
きる。
【０００８】（ｂ）シクロアルキル基は炭素数３−６の
シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、で
あることができる。
【０００９】（ｃ）シクロアルキルアルキル基は炭素数
４−１２のシクロアルキルアルキル基、例えばシクロプ
ロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチ
ルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１−シクロプロ
ピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シク
ロプロピルエチル基、１−シクロブチルエチル基、２−
シクロブチルエチル基、１−シクロペンチルエチル基、
２−シクロペンチルエチル基、１−シクロヘキシルエチ
ル基、３−シクロヘキシルプロピル基、３−シクロペン
チルプロピル基、４−シクロヘキシルブチル基、４−シ
クロペンチルブチル基、４−シクロペンチルペンチル基
または４−ペンチルシクロヘキシル基、であることがで
きる。
【００１０】（ｄ）アシルアミノ基はアシル部分が例え
ば有機カルボン酸または炭酸の如き酸から誘導されるア
シルアミノ基であり、それらのそれぞれは特に分子中に
脂肪族、芳香族および／または複素環式基を含んでい
る。これらには脂肪酸から誘導されるアシル基を有する
脂肪族アシル基が包含され、それらにはアルカノイル
（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、α−エチル−ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、ラウロイル、ステアロイル、ドコサノイル、
式：ＣＨ3(ＣＨ2)31ＣＯ、[ＣＨ3(ＣＨ2)21]2ＣＨＣ
Ｏ、[ＣＨ3(ＣＨ2)15]2ＣＨＣＯ、ＣＨ3(ＣＨ2)41ＣＯ
などの基）；低級アルコキシカルボニル（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ペントキシカルボニルなど）等が包含される。
アシル部分は置換されたまたは未置換のアリール基を有
する酸から誘導されるアシル基を意味する芳香族アシル
であってもよく、ここでアリール基にはフェニル、トリ
ル、キシリル、ナフチルなどが包含され、そしてそれら
の適当な例を以下に示す：アロイル（例えば、ベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフチロイル、フタロイ
ルなど）；アラルコキシカルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル、ベンズヒドロロキシカルボニル、ト
リチロキシカルボニル、α−ナフチルメトキシカルボニ
ルなど）等。アシル部分は複素環式基を有する酸から誘
導されるアシル基を意味する複素環式アシル基であって
もよく、そして複素環部分が窒素、酸素および硫黄から
選択される少なくとも１−４個のヘテロ原子を含有する
５−６員の複素環である複素環式カルボニル（例えば、
チエノイル、フロイル、ピロールカルボニル、５−オキ
ソ−２−ピロリジンカルボニル、ニコチノイルなど）等
が包含される。
【００１１】（ｅ）アリール基は炭素数６−１５のアリ
ール基、例えばフェニル基、ビフェニリル基、１−ナフ
チル基または２−ナフチル基、であることができる。
【００１２】（ｆ）アラルキル基は炭素数７−１５のア
ラルキル基、例えばベンジル基、１−ナフチルメチル
基、２−ナフチルメチル基、５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１−ナフチル基、５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基
または４−フェニルブチル基、であることができる。
【００１３】（ｇ）アリールオキシ基は炭素数６−１５
のアリールオキシ基、例えばフェノキシ基、ビフェニル
オキシ基、１−ナフチルオキシ基、または２−ナフチル
オキシ基、であることができる。
【００１４】（ｈ）アルコキシアリールまたはアルコキ
シアラルキル基は炭素数６−２１のアルコキシアリール
またはアルコキシアラルキル基、例えばベンゾイル基、
またはアルコキシフェニルメチル基であることができ
る。
【００１５】（ｉ）窒素、硫黄および酸素原子からなる
群から選択される１−４個のヘテロ原子を含有する単環
式または二環式複素環式基は炭素数４−１５の複素環式
基、例えばピロリル基、フリール基、チエニル基、ピリ
ジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリ
ル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル
基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタ
ラジニル基、ナフチジニル基、キノキサリニル基、キナ
ゾリニル基、１,４−ベンゾジオキサニル基、１,３−ベ
ンゾジオキサニル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,
３,４−トリアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル
基、１,２,３−チアジアゾリル基、テトラゾリル基、テ
トラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロ
リジニル基、イミダゾリジニル基、２−イミダゾリジニ
ル基、モルホリニル基、モルホリノ基、ピペリジンＮ−
オキシド基、ピペラジンＮ−オキシド基、モルホリンＮ
−オキシド基、低級アルキルモルホリノ基、例えばＮ−
メチルモルホリノ基、Ｎ−エチルモルホリノ基もしくは
Ｎ−プロピルモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジ
ノ基、ピペリジニル基、チオモルホリノ基またはチオモ
ルホリニル基、であることができる。
【００１６】上記の群（ａ）−（ｉ）中の置換基は、ハ
ロゲン原子、例えば塩素原子、弗素原子もしくは臭素原
子；ヒドロキシル基；低級アルキル基、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、セカンダリー−ブチル基もしくはタ
ーシャリー−ブチル基；低級アルコキシ基、例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、セカンダリー−ブト
キシ基もしくはターシャリー−ブトキシ基；アリールオ
キシ基、例えばフェノキシ基、１−ナフチルオキシ基も
しくは２−ナフチルオキシ基；アラルキルオキシ基、例
えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−ナフ
チルメチルオキシ基もしくは２−ナフチルメチルオキシ
基；アミノ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、セ
カンダリー−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、タ
ーシャリー−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基もしく
はジエチルアミノ基；アリールアミノ基、例えばフェニ
ルアミノ基、１−ナフチルアミノ基もしくは２−ナフチ
ルアミノ基；アラルキルアミノ基、例えばベンジルアミ
ノ基、フェネチルアミノ基、１−ナフチルメチルアミノ
基もしくは２−ナフチルメチルアミノ基；カルボキシル
基；ホルミル基；低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブト
キシカルボニル基、セカンダリー−ブトキシカルボニル
基、イソブトキシカルボニル基もしくはターシャリー−
ブトキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基、
例えばフェノキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカ
ルボニル基もしくは２−ナフチルオキシカルボニル基；
アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、１−ナ
フチルメチルオキシカルボニル基もしくは２−ナフチル
メチルオキシカルボニル基；メルカプト基；低級アルキ
ルチオ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピ
ルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、セカン
ダリー−ブチルチオ基、イソブチルチオ基もしくはター
シャリー−ブチルチオ基；アリールチオ基、例えばフェ
ニルチオ基、１−ナフチルチオ基もしくは２−ナフチル
チオ基；アラルキルチオ基、例えばベンジルチオ基、フ
ェネチルチオ基、１−ナフチルメチルチオ基もしくは２
−ナフチルメチルチオ基；アリールスルフィニル基、例
えばフェニルスルフィニル基、１−ナフチルスルフィニ
ル基もしくは２−ナフチルメチルチオ基；アリールスル
フィニル基、例えばフェニルスルフィニル基、１−ナフ
チルスルフィニル基もしくは２−ナフチルスルフィニル
基；アラルキルスルフィニル基、例えばベンジルスルフ
ィニル基、フェネチルスルフィニル基、１−ナフチルメ
チルスルフィニル基もしくは２−ナフチルメチルスルフ
ィニル基；低級アルキルスルホニル基、例えばメシル
基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソ
プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチ
ルスルホニル基、セカンダリー−ブチルスルホニル基も
しくはターシャリー−ブチルスルホニル基；アリールス
ルホニル基、例えばフェニルスルホニル基、１−ナフチ
ルスルホニル基もしくは２−ナフチルスルホニル基；ア
ラルキルスルホニル基、例えばベンジルスルホニル基、
フェネチルスルホニル基、１−ナフチルメチルスルホニ
ル基もしくは２−ナフチルメチルスルホニル基；または
４−１５個の炭素原子並びに酸素、窒素および硫黄から
選択される１−４個のヘテロ原子を有する単環式もしく
は二環式複素環式基、例えばピロリル基、フリール基、
チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル
基、オキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、
ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノ
リル基、フタラジニル基、ナフチジニル基、キノキサリ
ニル基、キナゾリニル基、１,４−ベンゾジオキサニル
基、１,３−ベンゾジオキサニル基、１,２,３−トリア
ゾリル基、１,３,４−トリアゾリル基、１,３,４−チア
ジアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、テトラゾ
リル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニ
ル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、２−イミ
ダゾリニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、モルホ
リンＮ−オキシド基、低級アルキルモルホリノ基、例え
ばＮ−メチルモルホリノ基、Ｎ−エチルモルホリノ基も
しくはＮ−プロピルモルホリノ基、ピペラジニル基、ピ
ペリジノ基、ピペリジニル基、チオモルホリノ基もしく
はチオモルホリニル基、であることができる。
【００１７】ここで使用されている「低級アルキル」は
Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。保護されたカルボキ
シまたは保護されたカルボキシ低級アルキル用の保護基
には、例えばＴ.グリーン(Greene)、「有機合成におけ
る保護基(Protecting Groups in Organic Synthesi
s)」、Ｊ.ウィリー・アンド・サンズ、１９８１に示さ
れているものの如きペプチドおよびアミノ酸化学業界の
専門家により日常的に使用されているカルボキシ基用の
一般的保護基が包含される。これらには、シリルエステ
ル類、脂肪族エステル類、および芳香族エステル類、例
えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ア
セチル、ベンゾイルなど、が包含される。
【００１８】保護されたアミノ基用の保護基には例えば
Ｔ.グリーン(Greene)、上記文献、２１８−２８７頁に
示されているようなペプチドおよびアミノ酸化学業界の
専門家により日常的に使用されているアミノ基用の一般
的保護基が包含される。適切な保護基はそれの除去条件
が化合物の他の構造的特徴と相容性であるようにして選
択される。適している保護基にはアシル基、例えばター
シャリー−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカ
ルボニルなど、が包含される。
【００１９】
【発明の詳細な記載】上記の一般的記載に関連して、好
適な式Ｉの化合物はＲ1が置換されたもしくは未置換の
(Ｃ1−Ｃ20)アルキル基、置換されたもしくは未置換の
シクロアルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロ
アルキルアルキル基、置換されたもしくは未置換のアリ
ール基、置換されたもしくは未置換のアラルキル基、置
換されたもしくは未置換のアリールオキシ基、置換され
たもしくは未置換のアルコキシアリール基、および置換
されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル基からな
る群から選択され、ここで上記群中のアリール部分は置
換されたもしくは未置換のフェニルから選択され、Ｒa
およびＲ3が独立して、水素、および置換されたもしく
は未置換の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、Ｒ2、Ｒbおよび
Ｒcが独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボ
キシ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級ア
ルキルおよびカルボキシアミドから選択され、Ｘが酸素
または窒素であり、そしてＲ4がＨまたはアミノ保護基
であるものである。
【００２０】さらに、最も好適な本発明に従う式Ｉの化
合物はＲ1が(Ｃ4−Ｃ14)アルキル基、シクロアルキル
基、(Ｃ2−Ｃ8)アルキル置換されたシクロアルキル基、
フェニル基、ベンジル基、(Ｃ4−Ｃ8)アルキルフェニル
基、および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアルコキシフェニ
ルメチル基からなる群から選択され、ＲaおよびＲ3が独
立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択され、
Ｒ2、ＲbおよびＲcが独立して、カルボキシもしくは保
護されたカルボキシ、カルボキシもしくは保護されたカ
ルボキシ低級アルキルおよびカルボキシアミドから選択
され、Ｘが酸素または窒素であり、そしてＲ4がＨまた
はアミノ保護基であるものである。
【００２１】特に最も好適な式Ｉの化合物は、Ｒ1がｎ
−ヘキシル基、４−ｎ−ペンチルシクロヘキシル基から
なる群から選択され、ＲaおよびＲ3が独立して水素また
はメチルから選択され、Ｒ2、ＲbおよびＲcがカルボキ
シであり、Ｘが酸素または窒素であり、そしてＲ4がＨ
であるものである。
【００２２】下記の如きＤ−アロ−スレオニン立体配置
を有する式Ｉの化合物が特に好適である：
【００２３】
【化１１】
【００２４】［式中、Ｒ3はメチルであり、そしてＲ1お
よびＲ2は以上で定義されている如くである］。
【００２５】分子のジアミノピメリル−アラニン部分中
に下記の立体化学性を有する化合物も特に好適である：
【００２６】
【化１２】
【００２７】［式中、Ｒaはメチルであり、そしてＲb、
ＲcおよびＲ4は以上で定義されている如くである］。
【００２８】立体化学性に関すると、下記の式Ｉの化合
物が特に最も好適である：
【００２９】
【化１３】
【００３０】［式中、Ｒ3およびＲaはメチルであり、Ｘ
は酸素であり、Ｒb、Ｒc、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は以上で
定義されている如くである］。
【００３１】本発明の主題である型１のウレタン類およ
びウレア類は以下に概略記載されている収束(convergen
t)合成法により製造される。
【００３２】
【化１４】
【００３３】複数の官能基上に適当な保護基（一般的に
使用されるアミン保護基の例はＴ.グリーン(Greene)、
「有機合成における保護基(Protecting Groups in Orga
nicSynthesis)」、Ｊ.ウィリー・アンド・サンズ、１９
８１、２１８−２８７頁に示されている）を有する左側
フラグメント（Ｘ＝Ｏ、アルコール２ｂ、またはＸ＝Ｎ
Ｈ、アミン２ｃ）および右側フラグメント（アミン３）
を別個に製造する。化合物２を最初に活性化されたカル
ボニル当量、ＹＣ(＝Ｏ)Ｙ、例えばホスゲン、トリホス
ゲン、ホスゲン／ピリジン付加物、クロロ蟻酸トリクロ
ロメチル、または１,１′−カルボニルジイミダゾー
ル、と一般的には０℃において反応させそして生じた中
間生成物２ｙを３と結合させてそれぞれウレタン１ａ
（Ｘ＝Ｏ）またはウレア１ｂ（Ｘ＝ＮＨ）を与える。或
いは、アミン３を最初にＹＣ(＝Ｏ)Ｙと反応させそして
生じた中間生成物を２と結合させて１ａおよび１ｂを与
える。適用可能な場合には、保護基を標準的条件下で除
去して遮蔽されていない官能性を有する型１の化合物を
得る。
【００３４】左側フラグメント：左側フラグメント２ａ
の合成用には、塩基性条件下で適当なアシル化剤４を使
用してアミノアルコール５を選択的にＮ−アシル化す
る。入手可能でないなら、希望するアシル化剤を対応す
る酸４ａから製造し、該酸は一般的方法による６の酸化
または２ｃ−１の酸化性減成により製造できる。
【００３５】
【化１５】
【００３６】化合物２ｃ（２ａ、ここでＲ2＝ＣＯ2Ｈ）
を酸性条件下でそれぞれ適当なアルコール（Ｒ″ＯＨ）
またはアミン（Ｒ″ＮＨ2）を用いてエステル２ｅまた
はアミド２ｆに転化させる。或いは、２ｃを塩基性条件
下でアルキル化剤Ｒ″Ｙを用いてエステル化する。
【００３７】
【化１６】
【００３８】種々のＲ3アルキル分枝鎖を有するアルコ
ール類２ｃは反応式IVに従い製造される。アルコール２
ｊを適当な保護基で遮蔽し（一方、ＮＨは遊離状のまま
であるか、ＯＨと一緒に環式Ｎ,Ｏ−アセタールとして
保護されるか、または別個のアミン保護基で遮蔽されて
いる）、そしてエステル８を一段階で（ガーナー(Garne
r)およびパーク(Park)、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック・ケミストリイ(J. Org. Chem.）、１９８
７、５２、２３６１）または二段階でアルコールへの還
元および再酸化を介して一般的方法を用いてアルデヒド
９に還元する。もし出発物質２ｊがラセミ体でないな
ら、アルデヒドに対する適当な有機金属試薬Ｒ3Ｍの添
加で１０が単独ジアステレオマー状または２種の混合物
状で得られる。１１を得るための第一級アルコール（お
よび遮蔽されているならＮＨ）の遮蔽除去およびその後
の選択的酸化（スカルゼフスキー(Skarzewski)他、テト
ラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、１９９
０、３１、２１７７に従う）およびその後の生じたアル
デヒドの標準的酸化（メールトレッター(Mehltretter)
他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテイ(J. Amer.Chem. Soc.)、１９５０、７
３、２４２４）で２ｃが生成する。或いは、１０中の第
二級アルコールを保護し、そして生じた１２中の第一級
アルコール（および遮蔽されているならＮＨ）を選択的
に遮蔽除去して１３を与える。一般的技術を用いて、後
者を酸化して１４とし、それを２ｃに転化させる。１１
中の第一級および第二級アルコール官能性も順次保護さ
れて１２（Ｗ＝Ｈ）を与える。２ｊから２ｃへの正味の
変換は、カルボキシルおよびアルコール部分の置換によ
るカルボキシル基に対する炭素αにおける立体配置の逆
転並びにキラル性を有するβ位置におけるＲ3基の導入
を含んでいる。１０、１２または１３のジアステレオマ
ー類はクロマトグラフィーにより分離できる。従って、
α位置にあるＲ立体配置の２ｊはＳ,Ｒ（α,β）および
Ｓ,Ｓ（α,β）立体配置の２ｃジアステレオマー類を与
えることができ、そしてＳ立体配置の２ｊはＲ,Ｒ（α,
β）およびＲ,Ｓ（α,β）立体配置の２ｃジアステレオ
マー類を与えることができる。
【００３９】
【化１７】
【００４０】或いは、１１または１２は反応式Ｖに従い
５ｊから製造することができる。アミンを２個の保護基
または環式保護基で完全に遮蔽して１５を得る。１５か
ら１６を通り１７を通る１９への転化は上記の８から９
を通り１０を通る１２へのものに関して記載されている
のと同じ反応順序である。１７または１９中のアミン保
護基を除去してそれぞれ１８または２０を与える。後者
をアシル化して１１または１２を得る。
【００４１】
【化１８】
【００４２】左側フラグメント２ｂの合成用には、塩基
性条件下でアミン２１のアシル化が２２を与える。第一
級アミドを（ロウドン(Loudon)他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org. Che
m.）、１９８４、４９、４２７２；ワキ(Waki)他、シン
セシス(Syntesis)、１９８１、５３、２６６；またはコ
セル(Koser)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイ(J. Org. Chem.）、１９８８、５
３、５１５８に従い）アミン２ｂに転位させる。
【００４３】
【化１９】
【００４４】化合物２ｑ（２ｂ、ここでＲ2＝ＣＯ2Ｈ）
を酸性条件下でそれぞれ適当なアルコール（Ｒ″ＯＨ）
またはアミン（Ｒ″ＮＨ2）を用いてエステル２ｈまた
はアミド２ｉ（反応式VIIに示されている）に転化させ
る。或いは、アミン２ｑを例えばＢＯＣまたはＣＢＺの
如きウレタンとして保護し、酸を塩基性条件下でエステ
ルまたはアミドに転化させ、そして保護基を除去して２
ｈまたは２ｉを得る。
【００４５】
【化２０】
【００４６】種々のＲ3アルキル分枝鎖を有するアミン
類２ｑは反応式VIIIに従い製造される。アルコール１０
は反応式IVに従いまたは入手可能な酸２ｃの還元および
その後の生じた第一級アルコール１１の保護により得ら
れる。化合物１０を次に一般的方法により中間生成物２
３を介してアジド２４に転化させる。アジド部分を接触
水素化により還元してアミン（２５）とし、そして後者
を遮蔽して２６を得る。或いは、１０の標準的酸化で２
７を生成する。適当なアミン（Ｗ″′ＮＨ2）を用いる
ケトンの還元性アミノ化で２８を与え、それをカルバメ
ートとしてさらに保護することにより２６（Ｗ″′＝ア
ルキル、Ｗ″＝アルコキシカルボニル）にまたは保護基
除去および再保護により２６（Ｗ″＝アルコキシカルボ
ニル、Ｗ″′＝Ｈ）に転化させる。１３から１４への転
化に関する反応式IVのように、２６中の第一級アルコー
ル（および遮蔽されているならアミドＮＨ）を遮蔽除去
して２９を得て、その後に酸化して３０を生成する。１
個または複数のアミン保護基を除去して２ｑを生成す
る。１０または２８を介して得られるジアステレオマー
類はいずれかの中間生成物段階（２８、２６または２
９）においてクロマトグラフィーにより分離できる。
【００４７】
【化２１】
【００４８】或いは、２６を反応式IXに従い１７から製
造することができる。１７から３１を通り３２を通り３
３を通る３４へのまたは１７から３５を通り３６を通る
３４への転化はそれぞれ１０から２３を通り２４を通り
２５を通る２６へのまたは１０から２７を通り２８を通
る２６へのものに関して以上で記載されているのと同じ
反応順序である。アミン保護基ＷおよびＷ′を除去して
３７を生成する。後者をアシル化して２６を得る。
【００４９】
【化２２】
【００５０】右側フラグメント：フラグメント３は酸
（または保護された酸）３８と適当なアミン３９との結
合およびその後の中間生成物４０の選択的保護基除去に
より製造される。
【００５１】
【化２３】
【００５２】酸３８またはアミド４０はコロジエジュズ
ク(Kolodziejczyk)他（Int. J. Pept. Prot. Res.、１
９９２、３９、３８２；およびその中の参考文献）、ユ
ルゲンス(Jurgens)（テトラヘドロン・レタース(Tetrah
edron Lett.)、１９９２、３３、４７２７；およびその
中の参考文献）、ウィリアムズ(Williams)（ザ・ジャー
ナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org.
Chem.）、１９９２、３３、４７２７；およびその中の
参考文献）、ハシモト(Hashimoto)（テトラヘドロン・
レタース(Tetrahedron Lett.)、１９８２、２３、６９
３；およびその中の参考文献）に従いまたは反応式XIに
従い製造される。グルタミン酸（４１、キラルまたはラ
セミ性）を標準的条件下で保護して４２を得て、それを
ホルムアルデヒドと縮合させて４３を得る。後者を一容
器工程で還元してアルデヒド４４とする。型４５の試薬
（シュミット(Schmidt)他、シンセシス(Syntesis)、１
９８４、５３に従い製造される）を用いるアルデヒドの
ウィティッヒ−ホルナー−エモンズ型縮合で４６を生成
する。ラクトンと適当なアミン３９（入手可能でないな
ら、「光学的に活性なａ−アミノ酸類の合成(Synthesis
of Optically Active a-Amino Acids)」、Ｒ.Ｍ.ウィ
リアムズ(Williams)編集、ペラルゴン・プレス、１９８
９；およびその中の参考文献に概略記載されている方法
に従い製造される）との反応で、ホルムアルデヒドを同
時に損失させながら、４７を与える。二重結合の接触水
素化で４０を生成する。キラル４１が出発物質として使
用される時には、４０のジアステレオマー類は分別結晶
化またはクロマトグラフィーにより分離される。得られ
るジアステレオマー類の比は保護基、水素化触媒、およ
び反応条件の選択に依存する［ノウレス(Knowles)他、
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ(J. Amer. Chem. Soc.)、９９、５９４７
（１９７７）；オジマ(Ojima)およびスズキ(Suzuki)、
テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、２
１、１２３９（１９８０）］。このようにして、Ｓ立体
配置の４１がＡ2ｐｍ上にＳ,ＳおよびＳ,Ｒ立体配置を
有する４０のジアステレオマー類を与え、そしてＲ立体
配置の４１がＡ2ｐｍ上にＲ,ＳおよびＲ,Ｒ立体配置を
有する４０のジアステレオマー類を与えることができ
る。
【００５３】
【化２４】
【００５４】反応は使用される試薬および物質に適して
おり且つ行われる変換に適する溶媒中で実施される。分
子上に存在する種々の官能基は供される化学的変換と両
立すべきであるということは有機合成技術の専門家には
理解されよう。このことはしばしば合成段階の順序、必
要な場合の保護基、および保護基除去条件に関する判断
にとって必要なことである。出発物質上の置換基は反応
条件の一部と非相容性であってもよい。反応条件と相容
性である置換基に関するそのような条件は当技術の専門
家に明らかであろう。
【００５５】薬学的に許容可能な塩類には金属（無機）
塩類および有機塩類が包含され、それらのリストはレミ
ントン・ファーマシューティカル・サイエンセス(Remin
gton's Pharmaceutical Sciences)、１７版、１４１８
頁（１９８５）に示されている。適当な塩形は物理的お
よび化学的安定性、流動性、吸湿性並びに溶解性を基に
して選択される。上記の理由のために好適な本発明の塩
類にはカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウ
ムおよびアンモニウム塩類が包含される。
【００５６】上記反応式の化合物の一部は非対称性中心
を有する。本発明は他の立体異性体を有していない化合
物またはいずれかの割合で他の立体異性体と混合されて
いる化合物の全ての立体異性体を包括しており、従って
例えばエナンチオマー類のラセミ混合物並びに異性体の
ジアステレオマー混合物を包括している。
【００５７】本発明の新規化合物は下記の試験により示
されている如くサイトカイン生成を誘発しそして化学療
法後の骨髄を回復させるというそれらの能力のために有
用である。
【００５８】生物学的検定インターロイキン６（ＩＬ−
６）の記載 構造機能分析用の検定 −化合物を水中に溶解させ、そし
て０.１−１０ｍｇ／ｋｇの投与量を分配させるように
０.２ｍｌを皮下投与する。比較的可溶性の小さい化合
物を最初に１００％エタノール中に溶解させそして次に
水中で適当な濃度にする。注射から４時間後に、ハツカ
ネズミを採血しそして血清を戻す。ＩＬ−６依存性細胞
系７ＴＤ１を使用してＩＬ−６含有量に関する血清の連
続的希釈を検定する。７ＴＤ１細胞（１×１０4）を微
量滴定ウェルの中に入れ、そして標準的組み換え体ハツ
カネズミＩＬ−６を用いてまたは試験しようとする血清
の希釈物を用いて３７℃において７２時間培養する。最
後の６時間にわたり、細胞を3Ｈ−Ｔｄｒ（μｃｉ）で
パルス処置する。細胞を次に採取しそして増殖を液体シ
ンチレーション分光計により測定された3Ｈ−Ｔｄｒの
吸収により測定する。血清中のＩＬ−６の濃度をＲ＆Ｄ
システム・インコーポレーテッド製の組み換え体ＩＬ−
６を使用する標準曲線から計算しそして該曲線は製造業
者により定義されているＩＬ−６活性の単位で報告され
ている。
【００５９】顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）検定
−ＧＣＳＦ用の生検定は、ＩＬ−６依存性７ＴＤ１細胞
系の代わりにＧＣＳＦ依存性細胞系ＮＦＳ−６０を使用
したこと以外はＩＬ−６と同一方式で行われる。ハツカ
ネズミＧＣＳＦに対する中和用モノクローン抗体を使用
して検定の特異性を証明する。
【００６０】コロニー生成検定顆粒球−大食細胞（ＣＦ
Ｕ−ＧＭ）−ハツカネズミを１５０ｍｇ／ｋｇの５−Ｆ
ｕで処置し、そして試験化合物を用いる処置を２４時間
後に始める。毎日、ハツカネズミを頸脱臼により死亡さ
せ、そして大腿骨を殺菌性条件下で取り出す。大腿骨に
１ｍｌの氷冷媒体（２０％のＦＣＳ、１％のペニシリン
−ストレプトマイシン、１％のグルタミンおよび５×１
０-5Ｍの２−メルカプトエタノールが補充されているア
イコーヴ(Iscove's)）を灌流させる。骨髄細胞（５×１
０5）を次に１２×７５ｍｍ組織培養板中で１００単位
／ｍｌのゲンザイム(Genzyme)（ボストン、ＭＡ）から
購入された組み換え体ハツカネズミＧＭ−ＣＳＦを含む
アイコーヴ媒体の中で平板培養する。平板を５％ＣＯ2
中で３７℃において７日間にわたり培養した。７日後
に、５０個以上の細胞のコロニーを解剖用顕微鏡下を数
える。
【００６１】血清コロニー刺激因子（ＣＳＦ）検定−コ
ロニー刺激因子活性を検出するがコロニー刺激因子の異
なる型は区別しない検定法を使用して試験化合物を注射
したハツカネズミの血清中のＣＳＦ活性の存在を検出す
る。骨髄細胞はＣＦＵ−ＧＭ検定に関して以上で記載さ
れている如くして製造する。細胞を次に軟質寒天中で試
験化合物の注射から４時間後にハツカネズミから採取さ
れた０.３％濃度の最終的血清を用いて培養する。３７
℃における７日間の培養後に、１０5個の平板培養され
た骨髄細胞当たりのコロニー生成（ＣＦＵ）細胞の数を
解剖用顕微鏡下で５０個より多い細胞のコロニーを計数
することにより測定する。データはＣＦＵ／１０5個の
骨髄細胞として報告される。
【００６２】循環好中球検定−ハツカネズミを５−ＦＵ
（１５０ｍｇ／ｋｇ）で処置し、そして２４時間後から
試験化合物で毎日処置する。ハツカネズミをヘパリン処
置された毛管中での眼窩後部穿刺により毎日採血する。
循環ＷＢＣ計数をクルター計数器により測定する。血液
スミアをライト−ゲイムサ(Wright-Geimsa)溶液で染色
し、そして循環好中球の百分率を顕微鏡下での示差計数
により測定する。
【００６３】ハツカネズミ中の５−フルオロウラシル
（５−ＦＵ）誘発された好中球減少症−５−６日後に好
中球のひどい損失を誘発する１５０ｍｇ／ｋｇの化学療
法剤５−ＦＵでハツカネズミを腹腔内処置する。投与か
ら２４時間後に、試験化合物を用いる処置を開始する。
骨髄中での好中球先駆体細胞の回復に対する試験化合物
の影響をＣＦＵ−ＧＭ検定により測定する。循環好中球
の回復は腹腔血液の示差染色により行われる。
【００６４】デルタ検定−ハツカネズミを１回投与の５
−ＦＵ（１５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で処置する。２４時
間後に、骨髄細胞を取り出しそして２個の部分試料に分
割する。１個の部分試料は直ちに軟質寒天中で１５ｎｇ
／ｍｌのＩＬ−１および２５０Ｕ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ
と共に平板培養する。１４日後に、コロニーの数を測定
する（ＣＦＵ−１）。細胞の第二部分試料は液体培養物
中に単独成長因子もしくは薬品またはそれぞれの組み合
わせと共に入れてこれらの試薬がコロニー生成細胞プー
ルを膨張させる能力を評価する。液体培養物中での７日
後に、これらの細胞を採取しそして第一部分試料と同様
に軟質寒天中でＩＬ−１およびＧＭ−ＣＳＦと共に平板
培養する。１４日後に、第二部分試料中のコロニーの数
を測定する（ＣＦＵ−２）。比すなわちデルタをＣＦＵ
−２／ＣＦＵ−１として計算し、そしてこの比を使用し
て液相中で使用された成長因子および／または薬品がコ
ロニー生成細胞（ＣＦＵ）の成長またはＣＦＵ先駆体か
らＣＦＵへの分化を誘発する能力を確認する。
【００６５】結果−試験化合物は１回の皮下注射から４
時間以内でハツカネズミの血清中でのＩＬ−６生成を誘
発できる（表１）。同様に、血清ＣＳＦ活性もこれらの
化合物を用いるとハツカネズミ中で検出される（表
２）。ＩＬ−６検定は定量的方式で行われ、そして相対
的能力を測定するために使用される。ＣＳＦ検定は１回
の血清濃度で行われ、従って定性的である。
【００６６】代表的化合物（実施例２８）は注射された
ハツカネズミの血清中でＧＣＳＦを誘発することも示さ
れる（表３）。代表的化合物（実施例２８、３２および
８４）は５−ＦＵ処置されたハツカネズミ中での好中球
回復を誘発することが示される（表４）。代表的化合物
（実施例２８）は骨髄中の好中球先駆体であるＣＦＵ−
ＧＭの増加により進行する末梢血液好中球の回復を促進
させ（表５）、その結果として試験化合物は骨髄中での
効果を与える。
【００６７】代表的化合物（実施例２８）は５−ＦＵ処
置された霊長類の血清中でのＩＬ−６およびＧＣＳＦ生
成も誘発する（表６）。代表的化合物（実施例３２）は
化学療法剤であるサイトキサンで処置された霊長類にお
ける好中球の回復を促進する（表７）。試験化合物処置
群はサイトキサンだけの群に関する１０日間の回復に対
して７日間の調節基準に回復する。従って、試験化合物
は同様なサイトカインも誘発しそして霊長類およびハツ
カネズミの両者において好中球回復を促進する。
【００６８】代表的化合物（実施例２８）は試験管内で
造血成長因子ｃ−ｋｉｔ配位子（ＫＬ）と相乗的に作用
して骨髄先駆体細胞の成長を促進する（表８）。このこ
とはさらに、これらの化合物が骨髄中の好中球先駆体細
胞の成長を促進させるために作用するという主張を支持
するものである。試験化合物は代表的化合物（実施例２
８および３２）により示されている如く経口的に投与さ
れる時には（表９）５−ＦＵ処置ハツカネズミ中での好
中球回復を促進させる際にも活性である。
【００６９】臨床的意義−記載されている試験化合物に
対してまとめられたデータは、それらが骨髄中の好中球
生成を調節することが知られている成長因子（ＩＬ−６
およびＧＣＳＦ）の内因性生成を誘発できることを示し
ている。これらの化合物を使用して癌化学療法、放射線
治療、骨髄移植または感染後の好中球を回復させること
ができる。さらに、該化合物を組み換え体成長因子と組
み合わせて使用して組み換え体分子の活性を促進させる
こともできる。また、これらの化合物は癌、エイズ、再
生不能性貧血、脊髄形成異常症候群、感染性疾病の処置
および免疫応答の促進においても有用である。組み換え
体成長因子とは異なり、試験化合物は経口的に与えられ
た時に有効である。
【００７０】 表１ ハツカネズミ中でのＩＬ−６生成に対する試験化合物の影響 実施例番号 投与量（ｍｇ／ｋｇ） ＩＬ−（Ｕ／ｍｌ） 28 10.0 1718 1.0 3844 ± 482 0.1 4802 ± 804 29 10.0 537 1.0 203 0.1 0 30 10.0 − 1.0 − 0.1 328 ± 107 31 10.0 − 1.0 − 0.1 294 ± 24 32 10.0 1.0 1797 ± 284 0.1 1340 ± 134 33 10.0 1.0 3767 ± 457 0.1 1651 ± 100 34 10.0 1.0 5063 ± 302 0.1 3610 ± 347 80 10.0 3624 ± 611 1.0 1712 ± 168 0.1 − 81 10.0 199 ± 23 1.0 56 ± 19 0.1 − 82 10.0 3188 ± 345 1.0 2181 ± 92 0.1 83 10.0 1818 ± 243 1.0 332 ± 38 0.1 84 10.0 2512 ± 209 1.0 3865 ± 688 0.1 1963 ± 97 表２ ハツカネズミ中でのＣＳＦ生成に対する試験化合物の影響 実施例番号 投与量（ｍｇ／ｋｇ） ＣＳＦ／100,000個の 骨髄細胞 28 10.0 1.0 101 ± 8 0.1 95 ± 16 29 10.0 1.0 101 ± 46 0.1 0 ± 0 32 10.0 1.0 137 ± 15 0.1 154 ± 5 80 10.0 121 ± 9 1.0 91 ± 3 0.1 81 10.0 101 ± 7 1.0 69 ± 14 0.1 82 10.0 115 ± 3 1.0 108 ± 11 0.1 83 10.0 123 ± 22 1.0 204 ± 9 0.1 84 10.0 131 ± 10 1.0 118 ± 15 0.1 129 ± 14 表３ ハツカネズミ中でのＧＣＳＦ生成に対する試験化合物の影響 実施例番号 投与量（μｇ／ｋｇ） ＧＣＳＦ（ｐｇ／ｍｌ） 28 50.00 1249 ± 138 25.00 3352 ± 907 12.50 1342 ± 289 6.25 644 ± 267 3.12 470 ± 59 1.56 442 ± 52 0.00 0.00 ± 0 ハツカネズミ（１０匹／群）に試験化合物を１回皮下注
射をし、そして４時間後に採血した。血清中のＧＣＳＦ
水準はＧＣＳＦ依存性細胞系ＮＦＳ−６０を用いる生検
定により測定された。
【００７１】 表４ ５−ＦＵ処置ハツカネズミ中の好中球回復に対する試験化合物の影響 実施例番号 μｇ／ｋｇ *好中球／立方ｍｍ. 28 100.00 2613 ± 364 50.00 1716 ± 284 25.00 1804 ± 408 12.50 1314 ± 267 6.25 758 ± 249 3.12 424 ± 115 1.56 722 ± 119 0.00 **157 ± 52 *** 32 1000 1892 ± 293 100 982 ± 150 0 144 ± 36 ****84 100 2194 ± 629 10 570 ± 224 1 427 ± 211 0 54 ± 22 * １５０ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵで処置された７日後の１
０匹のハツカネズミ／群からのデータ。５−ＦＵ投与か
ら２４時間後から始まり、ハツカネズミを毎日指示濃度
の試験化合物で処置した。正常なハツカネズミ（ｎ＝
５）に関する好中球数は３２３６±３０１であった。
【００７２】**５−ＦＵおよび賦形薬だけで処置された
ハツカネズミ ***５−ＦＵから８日後 ****ｎ＝６匹のハツカネズミ／群 表５ ５−ＦＵ処置ハツカネズミ中での骨髄ＣＦＵ−ＧＭに対する試験化合物の影響 実施例番号 群 CFU-GM／大腿骨 28 正常なハツカネズミ 30184 ± 3677 ５−ＦＵ処置 805 ± 512 ５−ＦＵ＋実施例２８ 6055 ＋ 534 ５匹のハツカネズミ群は５−ＦＵで１５０ｍｇ／ｋｇに
おいて処置されそしてそれから２４時間後から始まり試
験化合物で毎日０.１ｍｇ／ｋｇで皮下処置された。報
告されているデータは５−ＦＵ処置後３日からのもので
ある。
【００７３】 表６ ５−ＦＵ処置猿中での血清ＩＬ−６およびＧＣＳＦに対する試験化合物の影響 実施例番号 群 ＩＬ−６(単位／ｍｌ) ＧＣＳＦ(ｐｇ／ｍｌ) 28 正常な猿 0 0 5-FU処置 0 0 5-FU＋28 2579 ± 318 3962 ± 2178 ３匹のサイノモルガウス(cynomolgous)猿の群を５−Ｆ
Ｕで１２５ｍｇ／ｋｇにおいて処置しそして２４時間後
から始まり試験化合物で０.０５ｍｇ／ｋｇにおいて皮
下処置した。報告されているデータは試験化合物処置か
ら４時間後に採取された血清からのものである。
【００７４】 表７ サイトキサン処置霊長類中での好中球回復に対する試験化合物の影響 絶対的好中球数／立方ｍｍの血液 実施例番号 サイトキサン後の日数 サイトキサン サイトキサン＋実施例32 32 0 3640 ± 1058 3554 ± 1194 1 4900 ± 971 7849 ± 1592 2 2689 ± 156 4679 ± 867 3 1935 ± 126 1080 ± 264 4 1442 ± 344 370 ± 171 5 856 ± 295 455 ± 208 6 1009 ± 292 518 ± 218 7 852 ± 301 1304 ± 1046 8 542 ± 233 1596 ± 1000 9 441 ± 194 2041 ± 423* 10 1244 ± 509 3506 ± 1130 11 2053 ± 1002 4576 ± 673 12 1885 ± 678 3761 ± 1394 13 3502 ± 2297 3751 ± 1278 14 3816 ± 1674 3106 ± 520 ４匹のサイノモルガウス猿の群を１日目および０日目に
サイトキサンで６０ｍｇ／ｋｇにおいて処置した。２回
目のサイトキサン投与の２４時間後から始まり、１群は
５０μｇ／ｋｇの試験化合物でそして他方は賦形薬
（水）だけで毎日皮下処置した。
【００７５】*サイトキンに対するｐ＜０.０５は学生試
験により調節した。
【００７６】 表８ 試験管内での膨張性骨髄先駆体細胞中で試験化合物はｃ−ｋｉｔ配位子（ＫＬ） と相乗的に作用する 実施例番号 試験管内培養物中 CFU中の折りたたみ増加 28 媒体だけ 0 試験化合物 1.3 ＫＬ 66 ＫＬ＋試験化合物 158 ５−ＦＵ処置ハツカネズミからの骨髄細胞を使用して早
期先駆体細胞を富栄養化させた。細胞を「デルタ検定」
に関する方法部分に記載されている如くして２個の部分
試料に分割した。コロニー生成細胞（ＣＦＵ）上での組
織培養媒体および試験化合物および／または成長因子Ｋ
Ｌと共に行う細胞の７日間の試験管内培養の影響を測定
することにより折りたたみ増加を測定した。ＣＦＵ数を
次に試験管内で培養されなかった新たな骨髄細胞のコロ
ニー生成と比べて折りたたみ増加を測定した。試験化合
物は試験管内で０.５μｇ／ｍｌにおいて使用された。
【００７７】 表９ ５−ＦＵ処置ハツカネズミ中での好中球回復に対する試験化合物の経口的投与量 の影響 実施例番号 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 好中球／立方ｍｍ 28 0 178 ± 64 10 1391 ± 350 1 765 ± 209 0.1 81 ± 35 * 32 10 1844 ± 814 1 547 ± 232 0 67 ± 22 ５匹のハツカネズミ群を１５０ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵで
処置した。１日後に、試験化合物の毎日の経口的投与を
開始しそして１０日間続けた。示されているデータは５
−ＦＵ処置から６日後からのものである。
【００７８】*５−ＦＵから７日後 該化合物を上記の用途用に使用する時には、それらは１
種以上の薬学的に許容可能な支持体、例えば溶媒、希釈
剤などと組み合わすことができ、そして例えば錠剤、カ
プセル、分散可能な粉末、粒剤、または例えば約０.０
５−５％の懸濁剤を含有する懸濁液、例えば約１０−５
０％の砂糖を含有するシロップ、および例えば約２０−
５０％のエタノールなどを含有するエリキシルの如き形
状で経口的に、或いは等張性媒体中に約０.０５−５％
の懸濁剤を含有する殺菌性注射用溶液または懸濁液の形
状で非経口的に投与することができる。そのような薬学
的調合物は、例えば、約０.０５から約９０％までの活
性成分を支持体と組み合わせて含有することができ、さ
らに一般的には約５％−６０重量％の間である。
【００７９】使用される活性成分の有効投与量は、使用
される特定化合物、投与方式および処置される状態の重
さにより変動する。しかしながら、一般的には本発明の
化合物を約１５μｇ−約１００μｇ／ｋｇの動物体重の
１日投与量で投与された時に満足のいく結果が得られ、
それは好適には１日に２回−４回に分割された投与量で
または持続放出形で与えられる。多くの大型哺乳動物用
には、１日の合計投与量は約１〜５０μｇ、好適には約
１〜２０μｇ、である。 使用に適する投与形は、固体
または液体の薬学的に許容可能な支持体と密に混合され
た約５μｇ〜２５μｇの活性化合物を含んでいる。この
投与量処方を調節して最適治療応答を供することができ
る。例えば、数回に分割された投与量を毎日投与するこ
ともでき、または投与量を治療状態の存続により指示さ
れるようにそれに比例して減少させることもできる。
【００８０】これらの活性化合物は経口的に並びに静脈
内、筋肉内または皮下方式により投与することができ
る。固体支持体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウ
ム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが
包含され、液体支持体には殺菌水、ポリエチレングリコ
ール類、非−イオン性表面活性剤および食用油、例えば
トウモロコシ、落花生およびゴマ油、が包含され、それ
らは活性成分の性質および希望する特定の投与形に適し
ているものである。薬学的組成物の調合において一般的
に使用される佐薬は有利には香味剤、着色剤、防腐剤、
並びに酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン
酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ、を包含できる。
【００８１】調合および投与の容易さの観点から好適な
薬学的組成物は固体組成物、特に錠剤および硬質−充填
または液体−充填カプセル、である。化合物の経口的投
与が好ましい。
【００８２】これらの活性化合物は非経口的にまたは腹
腔内に投与することもできる。遊離塩基または薬学的に
許容可能な塩状のこれらの活性化合物の溶液または懸濁
液は例えばヒドロキシプロピルセルロースの如き表面活
性剤と適当に混合されている水中で製造することができ
る。分散液もグリセロール、液体ポリエチレングリコー
ル類およびそれらの油中混合物の中で製造することがで
きる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調合
物は微生物の成長を防止するための防腐剤を含有してい
る。
【００８３】注射用途に適している薬学的形状には水溶
液または水性分散液および殺菌性注射溶液または分散液
をその場で調合するための殺菌性粉末が包含される。全
ての場合、それらの形状は殺菌性でなければならずそし
て容易に注射できる程度まで流動性でなければならな
い。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければなら
ず且つ例えばバクテリアおよび菌・カビの如き微生物の
汚染作用に対して予防しなければならない。支持体は例
えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロー
ル、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリ
コール）、それらの適当な混合物、並びに植物性油を含
有する溶媒または分散媒体であることができる。
【００８４】略語 ＩＬ：インターロイキン ＣＳＦ：コロニー刺激因子 Ｇ（顆粒球）−、Ｍ（大食細胞）−、および ＧＭ（顆粒球−大食細胞）−ＣＳＦ類 Ａｌａ：アラニン Ａ2ｐｍ：２,６−ジアミノピメリン酸 Ｌｙｓ：リシン Ｓｅｒ：セリン Ｔｈｒ：スレオニン ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル ＢＯＰ：ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ
トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＭＳ：分子ふるい ＴＥＡ：トリエチルアミン ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Ｇ（顆粒球）−、Ｍ（大食細胞）−、およびＧＭ（顆粒
球−大食細胞）−ＣＳＦ類 本発明の化合物およびそれらの製造は下記の実施例によ
りさらに理解することができるが、それらは限定用のも
のではない。
【００８５】下記の実施例では、断らない限り、生成物
はシリカゲル６０ （２３０−４００メッシュ）上での
フラッシュクロマトグラフィーにより分離された。生成
物の純度はシリカゲルＧＦ（２５０ｍｍ）上でのＴＬＣ
により測定された。融点はメル−テンプ(Mel-Temp)装置
上で得られ、そして補正されていない（全ての温度は℃
である）。断らない限り、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ）スペクトルはジューテロクロロホルム溶液（１％内
部標準、Ｍｅ4Ｓｉ；Ｈｚ単位で報告されている結合定
数）に関して得られた。無水条件を必要とする反応はア
ルゴン雰囲気下で溶媒を使用して隔壁密封瓶の中で行わ
れた。有機溶液を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で回転蒸発器上で除
去した。
【００８６】
【実施例】実施例１ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｄ−アロ−スレオニン（２
ｃ−１） 塩化ｎ−ヘプタノイル（４４０ｍＬ、２.８３ミリモ
ル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を、３０分間の期間
にわたり、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（３００ｍｇ、２.５１ミ
リモル）および２Ｎ水性ＮａＯＨ（３.５ｍＬ、７.０ｍ
ｅｑ）のＴＨＦ（４.０ｍＬ）中の激しく撹拌されてい
る混合物に滴々添加した。生じた混合物を同じ温度にお
いて２時間そして室温において一夜撹拌した。揮発分を
除去し、残渣を水で希釈しそして濃ＨＣｌを用いて酸性
化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして一緒にし
た有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
濃縮して、粗製２ｃ−１（４２０ｍｇ、１０％過剰のヘ
プタノイル試薬含有）を与え、それは放置すると固化し
た。
【００８７】ＮＭＲδ１.２８（ｄ,Ｊ＝６.５,３Ｈ）、
４.２０（ｍ,１Ｈ）、４.６１（ｄｄ,Ｊ＝３.４,６.６,
１Ｈ）、６.５６（広いｄ,Ｊ＝６.９,１Ｈ）；[α]D 26
−３８±２（ＣＨＣｌ3）。
【００８８】実施例２ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｄ−スレオニン（２ｃ−
２） 実施例１に記載されている工程に従い、Ｄ−Ｔｈｒ
（２.５０ｇ、２０.９９ミリモル）を２ｃ−２に転化さ
せた。
【００８９】ＮＭＲδ１.２２（ｄ,Ｊ＝６.４,３Ｈ）、
４.４５（ｍ,１Ｈ）、４.５５（ｄｄ,Ｊ＝１.９,８.３,
１Ｈ）、６.３０−６.８０（広いｓ,可変性,＞２Ｈ）、
６.８８（広いｄ,Ｊ＝８.３,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−Ｅ
Ｉ）ｍ／ｚ３２１.１９３９（Ｍ、Ｃ18Ｈ27ＮＯ4に関す
る計算値、３２１.１９４０）。
【００９０】実施例３ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｌ−アロ−スレオニン（２
ｃ−３） 実施例１に記載されている工程に従い、Ｌ−アロ−Ｔｈ
ｒ（１５０ｍｇ、１.２６ミリモル）を２ｃ−３に転化
させた。ＮＭＲは２ｃ−１のものと同じであった。
【００９１】実施例４ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｌ−スレオニン（２ｃ−
４） 実施例１に記載されている工程に従い、Ｌ−Ｔｈｒ（３
００ｍｇ、２.５１ミリモル）を２ｃ−４に転化させ
た。ＮＭＲは２ｃ−２のものと同じであった。
【００９２】実施例５ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｄ−セリン（２ｃ−５） 実施例１に記載されている工程に従い、Ｄ−Ｓｅｒ
（６.００ｇ、５７.０９ミリモル）を２ｃ−５に転化さ
せた。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製した
（２×２１ｃｍカラム、勾配ＣＨ2Ｃｌ2中１％ＣＨ3Ｏ
Ｈおよび０.５％ＨＯＡｃから３％ＣＨ3ＯＨおよび２％
ＨＯＡｃ）。
【００９３】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９０（ｔ,Ｊ＝
６.８,３Ｈ）、１.３２（ｍ,６Ｈ）、１.６３（ｍ,２
Ｈ）、２.２７（明白なｔ,Ｊ ７.５,２Ｈ）、３.８１
および３.８９（ＡＢＸのＡＢ,ＪAB＝１１.２,ＪAX＝
４.１,ＪBX＝５.０,２Ｈ）、４.４９（ＡＢＸのＸ,Ｊ
４.２,４.８,１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ,ＮＨ4）ｍ／ｚ２１８
（Ｍ＋Ｈ）、２３５（Ｍ＋ＮＨ4）]；[α]D 26 −８±
１（ＭｅＯＨ）。
【００９４】実施例６ Ｎ−[トランス(４−ペンチルシクロヘキシル)カルボニ
ル]−Ｄ−アロ−スレオニン（２ｃ−６） トランス−４−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸（１
９８ｍｇ、１.０ミリモル）の乾燥トルエン（１ｍＬ）
中溶液を塩化オキサリル（７６０ｍｇ、５.９ミリモ
ル）で０℃において処理し、そして混合物を同じ温度で
２時間そして室温で１時間撹拌した。過剰の試薬を真空
中で除去した。実施例１に記載されている工程に従い、
粗製酸塩化物の乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を
Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（１００ｍｇ、０.８５ミリモル）、
２Ｎ水性ＮａＯＨ（６００μｌ、１.２０ｍｅｑ）およ
びＴＥＡ（８５ｍｇ、０.８５ミリモル）のＴＨＦ（１.
５ｍＬ）中混合物に加えた。粗製生成物２ｃ−６をクロ
マトグラフィーにより精製した（１.５×１８ｃｍカラ
ム、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＣＨ3ＯＨおよび０.４％ＨＯＡ
ｃ）。
【００９５】ＮＭＲδ０.８８（ｔ,Ｊ〜７,３Ｈ）、４.
１５（ｍ,１Ｈ）、４.５４（ｍ,１Ｈ）、６.４９（ｄ,
１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ,ＣＨ4）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】実施例７ Ｎ−[(４−ブトキシフェニル)アセチル]−Ｄ−アロ−ス
レオニン（２ｃ−７） 実施例６に記載されている工程に従い、４−ブトキシフ
ェニル酢酸（２８８ｍｇ、１.３８ミリモル）を酸塩化
物に転化させそしてＤ−アロ−Ｔｈｒ（１５０ｍｇ、
１.２６ミリモル）に加えて２ｃ−９を得た。粗製生成
物をクロマトグラフィーにより精製した（２.５×１８
ｃｍカラム、勾配ＣＨ2Ｃｌ2中４％ ＣＨ3ＯＨおよび
０.３％ＨＯＡｃ）。
【００９７】ＮＭＲδ０.９６（ｔ,Ｊ＝７.４,３Ｈ）、
１.１４（ｄ,Ｊ＝５.８,３Ｈ）、１.４７（ｍ,２Ｈ）、
１.７４（ｍ,２Ｈ）、３.５３（広いｓ,２Ｈ）、３.９
１（ｔ,Ｊ ６.５,２Ｈ）、４.１０（広いｓ,１Ｈ）、
４.５３（広いｓ,１Ｈ）、４.９０（広いｓ,＞２Ｈ）、
６.７６（広いｄ,Ｊ＝６.０,１Ｈ）、６.８４（ｄ,Ｊ＝
８.４,２Ｈ）、７.１３（ｄ,Ｊ＝８.４,２Ｈ）；ＭＳ
（ＨＲ−ＥＩ）ｍ／ｚ３０９.１５６７（Ｍ、Ｃ16Ｈ23
ＮＯ5に関する計算値、３０９.１５７６）；[α]D 26
−２６±２（ＣＨＣｌ3）。
【００９８】融点９０−９４℃。
【００９９】実施例８ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｄ−アロ−スレオニンフェ
ニルメチルエステル（２ｅ−１） 粗製２ｃ−１（４２０ｍｇ、１.８２ミリモル）をＤＭ
Ｆ（１８ｍＬ）中に溶解させそして固体ＮａＨＣＯ
3（３２１ｍｇ、３.８２ミリモル）で処理し、そして生
じた混合物を７０−７５℃で１時間撹拌した。混合物を
４０−５０℃に冷却し、そして臭化ベンジル（１.１３
ｍＬ、９.３１ミリモル）で処理した。撹拌を４０℃で
２時間そして周囲温度で１８時間続けた。揮発分を除去
し、そして残渣をＨ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ中に加えた。有機
層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。クロマトグラフィー（２×２４ｃｍカラ
ム、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による粗製生成物の
精製で白色固体を与え、それは２ｅ−１（５０６ｍｇ、
１.５７ミリモル）であると同定された。
【０１００】ＮＭＲδ０.８８（明白なｔ,Ｊ＝６.８,３
Ｈ）、１.０９（ｄ,Ｊ＝６.４,３Ｈ）、１.２０−１.４
０（ｍ,６Ｈ）、１.５５−１.７４（ｍ,２Ｈ）、２.２
７（明白なｔ,Ｊ〜７.５,２Ｈ）、３.２０−３.８０
（広いｓ,可変性、１Ｈ）、４.２１（ｄｑ,Ｊ＝３.３,
６.４,１Ｈ）、４.７４（ｄｄ,Ｊ＝３.３,６.８,１
Ｈ）、５.２０および５.２３（ＡＢ,Ｊ＝１２.２,２
Ｈ）、６.４３（広いｄ,Ｊ＝６.５,１Ｈ）、７.３６
（ｍ,５Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＥＩ）ｍ／ｚ３２１.１９３
９（Ｍ、Ｃ18Ｈ27ＮＯ4に関する計算値、３２１.１９４
０）；[α]D 26 −２９±２（ＣＨＣｌ3）。
【０１０１】融点７０−７３℃。
【０１０２】実施例９ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｄ−スレオニンフェニルメ
チルエステル（２ｅ−２） 実施例１０の方法に従い、粗製２ｃ−２のベンジル化で
２ｅ−２を与えた。粗製固体をクロマトグラフィー
（３.０×３９ｃｍカラム、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）により精製した。
【０１０３】ＮＭＲδ０.８８（明白なｔ,Ｊ〜６.８,３
Ｈ）、１.２０（ｄ,Ｊ＝６.４,３Ｈ）、１.２３−１.３
８（ｍ,６Ｈ）、１.６０−１.７１（ｍ,２Ｈ）、および
１.５５−１.９５（重複している広いｓ,可変性,＞１
Ｈ）、２.２８（明白なｔ,Ｊ〜７.６、２Ｈ）、４.３７
（ｄｑ,Ｊ＝２.４,６.４,１Ｈ）、４.６７（ｄｄ,Ｊ＝
２.４,８.９,１Ｈ）、５.１９および５.２２（ＡＢ,Ｊ
＝１２.３,２Ｈ）、６.２１（広いｄ,Ｊ〜９,１Ｈ）、
７.３５（ｍ,５Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＥＩ）ｍ／ｚ３２
２.２０１１（Ｍ＋Ｈ、Ｃ18Ｈ28ＮＯ4に関する計算値、
３２２.２０１９）；[α]D 26 ＋９±１（ＣＨＣ
ｌ3）。
【０１０４】融点７７−８０℃。
【０１０５】実施例１０ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｌ−アロ−スレオニンフェ
ニルメチルエステル（２ｅ−３） 実施例１０の方法に従い、粗製２ｃ−３のベンジル化で
２ｅ−３を与えた。粗製固体をクロマトグラフィー
（２.５×２８ｃｍカラム、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）により精製した。ＮＭＲは２ｅ−１のものと同じで
あった。
【０１０６】ＭＳ（ＨＲ−ＥＩ）ｍ／ｚ３２１.１９３
５（Ｍ、Ｃ18Ｈ27ＮＯ4に関する計算値、３２１.１９４
０）；[α]D 26 ＋２５±２（ＣＨＣｌ3）。
【０１０７】融点７０−７３℃。
【０１０８】実施例１１ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｌ−スレオニンフェニルメ
チルエステル（２ｅ−４） 実施例１０の方法に従い、粗製２ｃ−４のベンジル化で
２ｅ−４を与えた。粗製固体をクロマトグラフィー
（２.０×２０ｃｍカラム、４：１から３：１へのヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製した。ＮＭＲは２ｅ
−２のものと同じであった。
【０１０９】ＭＳ（ＨＲ−ＥＩ）ｍ／ｚ３２１.１９４
７（Ｍ、Ｃ18Ｈ27ＮＯ4に関する計算値、３２１.１９４
０）；[α]D 26 −９±２（ＣＨＣｌ3）。
【０１１０】融点７８−８０℃。
【０１１１】実施例１２ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｄ−セリンフェニルメチル
エステル（２ｅ−５） 実施例１０の方法に従い、２ｃ−
５のベンジル化で２ｅ−５を与えた。
【０１１２】ＮＭＲδ０.８８（明白なｔ,Ｊ ６.８,３
Ｈ）、１.２０−１.４０（ｍ,６Ｈ）、１.５５−１.７
０（ｍ,２Ｈ）、２.２５（明白なｔ,Ｊ ７.７、２
Ｈ）、２.４５および２.８０（広いｓ,１Ｈ）、３.９２
および３.９９（ＡＢＸのＡＢ,ＪAB＝１１.２,ＪAX＝
３.４,ＪBX＝４.０,１Ｈ）、４.７２（ｄｄｄ,明白な四
重線、ＪX-NH＝７.３,ＪAX ＪBX３.７,１Ｈ）、５.２
１（明白なｓ,小さいＡＢ副信号,２Ｈ）、６.４６（広
いｄ,Ｊ＝７.１,１Ｈ）、７.３６（ｍ,５Ｈ）；ＭＳ
（ＨＲ−ＥＩ）ｍ／ｚ３０７.１７９２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ17
Ｈ25ＮＯ4に関する計算値、３０７.１８０１）；[α]D
26 −１１±１（ＣＨＣｌ3）。
【０１１３】融点６２−６６℃。
【０１１４】実施例１３ Ｎ−[トランス(４−ペンチルシクロヘキシル)カルボニ
ル]−Ｄ−アロ−スレオニンフェニルメチルエステル
（２ｅ−６） 実施例１０の方法に従い、２ｃ−６のベンジル化および
その後のクロマトグラフィー（２×１８ｃｍカラム、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中０.５％ＣＨ3ＯＨ）で２ｅ−６を与えた。
【０１１５】ＮＭＲδ０.８８（ｍ,５Ｈ）、１.０７
（ｄ,Ｊ＝６.４,３Ｈ）、１.１０−１.３５（ｍ,８
Ｈ）、１.３５−１.５５（ｍ,２Ｈ）、１.６４（広い
ｓ,１Ｈ）、１.６４−１.９７（ｍ,４Ｈ）、２.１４
（ｍ,１Ｈ）、３.６７（広いｓ,１Ｈ）、４.２０（ｓ,
１Ｈ）、４.７３（ｄｄ,Ｊ＝３.２および６.７,１
Ｈ）、５.１８および５.２５（ＡＢ,ＪAB＝１２.２,２
Ｈ）、６.４４（ｄ,Ｊ＝６.６,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−Ｅ
Ｉ）ｍ／ｚ３８９.２５６６（Ｍ、Ｃ23Ｈ35ＮＯ4に関す
る計算値、３８９.２５６６）；[α]D 26 −２４±２
（ＣＨＣｌ3）。
【０１１６】融点１３０−３４℃。
【０１１７】実施例１４ Ｎ−[(４−ブトキシフェニル)アセチル]−Ｄ−アロ−ス
レオニンフェニルメチルエステル（２ｅ−７） 実施例１０の方法に従い、２ｃ−７のベンジル化および
その後のクロマトグラフィー（２×２０ｃｍカラム、
３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で２ｅ−７を与えた。
【０１１８】ＮＭＲδ１.００（ｍ,６Ｈ）、１.５０
（ｍ,２Ｈ）、１.７６（ｍ,２Ｈ）、３.３８（広いｓ,
１Ｈ）、３.５６（明白なｓ,小さいＡＢ副信号,２
Ｈ）、３.９５（明白なｔ,Ｊ＝６.５,２Ｈ）、４.１５
（ｍ,１Ｈ）、４.７２（ｄｄ,Ｊ＝７.０および３.４,１
Ｈ）、５.１３および５.１９（ＡＢ,Ｊ＝１２.２,２
Ｈ）、６.３８（広いｄ,Ｊ＝６.８,１Ｈ）、６.８７
（ｄ,Ｊ＝８.７,２Ｈ）、７.１５（ｄ,Ｊ＝８.６,２
Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ,ＣＨ4）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）；
[α]D 26 −１８±２（ＣＨＣｌ3）。
【０１１９】融点８０−８３℃。
【０１２０】実施例１５ (Ｒ)−３−(ヒドロキシ−Ｎ−(１−オキソヘプチル)−
Ｄ−ノルバリンフェニルメチルエステル（２ｅ−８） 実施例１０の方法に従い、実施例５１からの２ｃ−８の
ベンジル化で（２ｅ−８）を与えた。
【０１２１】実施例１６ (Ｓ)−３−(ヒドロキシ−Ｎ−(１−オキソヘプチル)−
Ｄ−ノルバリンフェニルメチルエステル（２ｅ−９） 実施例１０の方法に従い、実施例５２からの２ｃ−９の
ベンジル化で（２ｅ−９）を与えた。
【０１２２】実施例１７ Ｎ−[Ｎ2−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−
Ｎ6−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−
アラニンフェニルメチルエステル（４０ｂ） Ｎ−[Ｎ2−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−
Ｎ6−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６−
[(メトキシ)カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニン
４−ニトロフェニルメチルエステル（４０ａ、コロジエ
ジク(Kolodziejczyk)他、Int. J. Pept. Prot. Res.、
１９９２、３９、３８２；６８３ｍｇ、１.０６ミリモ
ル）、４ 分子ふるい（２.１５ｇ、粉砕）、ＴＨＦ
（１０.５ｍＬ）およびベンジルアルコール（１１.０ｍ
Ｌ、１０５.６ミリモル）の混合物を３０分間撹拌し、
そして次にチタン（IV）イソプロポキシド（８２μｌ、
０.２７ｍｅｑ）で処理した。生じた混合物を８５−９
０℃に２４時間加熱した。固体を珪藻土上での蒸留によ
り濾過しそして溶媒を除去した。過剰のベンジルアルコ
ールをクーゲルロル(Kugelrohr)装置（約１０００μ圧
力、５０−７５℃）上での蒸留により除去した。粗製橙
色油をクロマトグラフィー（２.５×３１ｃｍカラム、
４：１−２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）にかけて４
０ｂを与えた（６３３ｍｇ、８８％収率）。
【０１２３】ＮＭＲδ１.３９（ｄ,Ｊ＝７.２,３Ｈ）、
１.４３（ｓ,９Ｈ）、１.４０−１.６７（ｍ,４Ｈ）、
１.８４（広いｓ,２Ｈ）、４.０７（広いｓ,１Ｈ）、
４.４０（ｍ,１Ｈ）、４.５８（明白な四重線,１Ｈ）、
５.０（広いｄ,１Ｈ）、５.０７−５.２５（ｍ,６
Ｈ）、５.４３（広いｄ,Ｊ＝７.９,１Ｈ）、６.６８
（広いｄ,１Ｈ）、７.３３（ｍ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ６７６.３２３２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ37Ｈ46Ｎ3Ｏ9
に関する計算値、６７６.３２３４）。
【０１２４】実施例１８ Ｎ−[Ｎ6−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ
−アラニンフェニルメチルエステル（３ｂ） ４０ｂ （２５１ｍｇ、０.３７ミリモル）のＴＦＡ（８
７０μｌ）中溶液を０℃において３０分間撹拌した。Ｔ
ＦＡを除去し、そして油をＥｔＯＡｃ中に加え、そして
飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。乾燥および溶媒の除
去で３ｂ（２２５ｍｇ、わずかな過剰量）を与え、それ
をさらに処理せずに次の反応で使用した。
【０１２５】ＮＭＲδ１.３９（ｄ,３Ｈ）および１.２
０−１.７０（重複しているｍ,４Ｈ）、１.８２（広い
ｓ,２Ｈ）、３.２３（広いｓ,可変性,２Ｈ）、３.３３
（広いｓ,１Ｈ）、４.３９（ｍ,１Ｈ）、４.４７（明白
な四重線,１Ｈ）、５.０３−５.１３（ｍ,６Ｈ）、５.
２７（広いｄ,１Ｈ）、７.３５（ｍ,１５Ｈ）、７.９５
（広いｄ,１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋
Ｈ）、５９８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２６】実施例１９ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[Ｎ2−[[３−オキソ−２−[(１
−オキソヘプチル)アミノ]−１−メチル−３−(フェニ
ルメトキシ)−プロポキシ]カルボニル]−Ｎ6−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニンフェニル
メチルエステル（１ａ−１） ２ｅ−１ （１７３.６ｍｇ、０.５４ミリモル）のＴＨＦ
（３ ＭＳ上で再乾燥されたシュア／シール(Sure/Sea
l)溶媒、１.４５ｍＬ）中溶液を過剰の冷たいホスゲン
（トルエン中１.９２Ｍ溶液、１.４０ｍＬ、２.６３ミ
リモル）にまたはＴＥＡ（８１μｌ、０.５８ミリモ
ル）と共に０℃において１５分間の期間にわたり加え
た。生じた乳状混合物を同じ温度でさらに１５分間そし
て室温で５時間撹拌した。混合物をアルゴンを用いて３
０分間ガス抜きし、そしてアスピレーター圧力下で３０
分間にわたり撹拌した。残渣を新しく製造された３ｂ
（０.３７ミリモル）のＣＨ3ＣＮ（ＴＨＦの如く再乾燥
されている、２.９ｍＬ）中溶液でそして次にＴＥＡ
（８１μｌ、０.５８ミリモル）で処理し、両者とも全
て同時に加えられた。白色スラリーを周囲温度で一夜撹
拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ中に加え、そして
層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、一緒に
した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。クロマトグラフィー（３×３０ｃｍカラ
ム、２：１−１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配）によ
る生成物の精製で白色ワックスを与え、それは１ａ−１
と同定された。
【０１２７】ＮＭＲδ０.８６（ｍ,３Ｈ）、１.１１
（ｄ,Ｊ＝６.４,３Ｈ）、１.２０−１.４０（ｍ,８
Ｈ）、１.４２（ｄ,Ｊ＝７.３,３Ｈ）、１.５０−１.７
５（ｍ,４Ｈ,重複しているＨ2Ｏ信号を有する）、１.７
５−２.０５（広いｄ,２Ｈ）、２.２０（ｍ,２Ｈ）、
４.１５（広いｓ,１Ｈ）、４.４７（広いｓ,１Ｈ）、
４.６２（明白な四重線,１Ｈ）、４.８７（明白な広い
ｄ,Ｊ ６,１Ｈ）、５.００−５.２０（ｍ,９Ｈ）、５.
２３（ｍ,１Ｈ）、５.３７（広いｄ,１Ｈ）、６.４０
（広いｄ,１Ｈ）、７.３３（ｍ,２０Ｈ）、７.７７（広
いｄ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ９２３.４４
２０（Ｍ＋Ｈ、Ｃ51Ｈ63Ｎ4Ｏ12に関する計算値、９２
３.４４４２）。
【０１２８】実施例２０ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[Ｎ2−[[３−オキソ−２−[(１
−オキソヘプチル)アミノ]−１−メチル−３−(フェニ
ルメトキシ)−プロポキシ]カルボニル]−Ｎ6−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニンフェニル
メチルエステル（１ａ−２） 実施例１９の工程に従い、化合物２ｅ−２（２０ｍｇ、
０.０６２ミリモル）を３ｂ（０.０４３ミリモル）と結
合させた。粗製生成物の精製（１.５×２１ｃｍカラ
ム、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で白色ワックスを与
え、それは１ａ−２と同定された。
【０１２９】ＮＭＲδ０.８７（ｍ,３Ｈ）、１.２５お
よび１.２３−１.３８（重複しているｄ,Ｊ＝６.２,３
Ｈおよびｍ,８Ｈ）、１.４０（ｄ,Ｊ＝７.２,３Ｈ）、
１.５５−１.７５（ｍ,４Ｈ,重複しているＨ2Ｏ信号を
有する）、１.７５−１.９０（ｍ,２Ｈ）、２.２９
（ｍ,２Ｈ）、４.０８（広いｓ,１Ｈ）、４.８３（広い
ｓ,１Ｈ）、４.５８（明白な四重線,１Ｈ）、４.８３
（広いｄ,１Ｈ）、５.０５−５.３０（ｍ,９Ｈ）、５.
３５（広いｓ,１Ｈ）、５.６８（広いｓ,１Ｈ）、６.３
０（広いｓ,１Ｈ）、６.６２（広いｓ,１Ｈ）、７.３３
（ｍ,２０Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ９２３.４
４５５（Ｍ＋Ｈ、Ｃ51Ｈ63Ｎ4Ｏ12に関する計算値、９
２３.４４４２）。
【０１３０】実施例２１ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[Ｎ2−[[３−オキソ−２−[(１
−オキソヘプチル)アミノ]−１−メチル−３−(フェニ
ルメトキシ)−プロポキシ]カルボニル]−Ｎ6−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニンフェニル
メチルエステル（１ａ−３） 実施例１９の工程に従い、化合物２ｅ−３（２７.４ｍ
ｇ、０.０８５ミリモル）を３ｂ（０.０４３ミリモル）
と結合させた。粗製生成物の精製（１.５×１６ｃｍカ
ラム、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で白色ワックスを
与え、それは１ａ−３と同定された。
【０１３１】ＮＭＲδ０.８６（ｍ,３Ｈ）、１.２０−
１.３５（ｍ,１Ｈ）、１.３９および１.３５−１.５７
（重複しているｄ,Ｊ＝７.１,３Ｈおよびｍ,４Ｈ）、
１.７５−１.９５（広いｓ,２Ｈ）、２.１０−２.３０
（ｍ,２Ｈ）、４.０８（広いｍ,１Ｈ）、４.３７（広い
ｓ,１Ｈ）、４.５７（明白な四重線,Ｊ＝７.３,１
Ｈ）、４.７０−５.３０（重複している多重線,１０
Ｈ）、５.９３（広いｄ,１Ｈ）、６.５０（広いｄ,１
Ｈ）、６.６３（広いｄ,Ｊ＝７,１Ｈ）、７.０５（ｍ,
１Ｈ）、７.３４（ｍ,２０Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）
ｍ／ｚ９４５.４２８１（Ｍ＋Ｎａ、Ｃ51Ｈ62Ｎ4Ｏ12Ｎ
ａに関する計算値、９４５.４２６２）。
【０１３２】実施例２２ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[Ｎ2−[[３−オキソ−２−[(１
−オキソヘプチル)アミノ]−１−メチル−３−(フェニ
ルメトキシ)−プロポキシ]カルボニル]−Ｎ6−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニンフェニル
メチルエステル（１ａ−４） 実施例１９の工程に従い、化合物２ｅ−４（２７.６ｍ
ｇ、０.０８５ミリモル）を３ｂ（０.０６ミリモル）と
結合させた。粗製生成物の精製（１.５×１６ｃｍカラ
ム、勾配２：１−１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で白色
ワックスを与え、それは１ａ−４と同定された。
【０１３３】ＮＭＲδ０.８６（ｍ,３Ｈ）、１.２５お
よび１.２５−１.４０（重複しているｄ,Ｊ＝６.５,３
Ｈおよびｍ,１１Ｈ）、１.４２（ｄ,Ｊ＝７.０,３
Ｈ）、１.５３−１.７３（ｍ,４Ｈ,重複しているＨ2Ｏ
信号を有する）、１.７３−１.９５（広いｓ,２Ｈ）、
２.２７（明白なｔ,Ｊ〜７.５,２Ｈ）、４.１２（広い
ｓ,１Ｈ）、４.３８（広いｓ,微細構造,１Ｈ）、４.５
８（広いｓ,１Ｈ）、４.８１（広いｓ,１Ｈ）、５.０３
−５.２３（ｍ,８Ｈ）、５.２３−５.４８（ｍ,３
Ｈ）、６.４１（広いｄ,１Ｈ）、６.７１（広いｄ,１
Ｈ）、７.３３（ｍ,２０Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ
／ｚ９４５.４２７１（Ｍ＋Ｎａ、Ｃ51Ｈ62Ｎ4Ｏ12Ｎａ
に関する計算値、９４５.４２６２）。
【０１３４】実施例２３ (Ｒ)−Ｎ−[Ｎ2−[[３−オキソ−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]−３−(フェニルメトキシ)プロポキシ]カ
ルボニル]−Ｎ6−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
(Ｒ)−６−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−リシ
ル]−Ｄ−アラニンフェニルメチルエステル（１ａ−
５） 実施例１９の工程に従い、化合物２ｅ−５（９９ｍｇ、
０.３２ミリモル）を３ｂ（０.２１ミリモル）と結合さ
せた。粗製生成物の精製（２×２１ｃｍカラム、勾配
２：１−１：１トルエン／エーテル）で白色ワックスを
与え、それは１ａ−５と同定された。
【０１３５】ＮＭＲδ０.８８（ｍ,３Ｈ）、１.２０−
１.３８（ｍ,８Ｈ）、１.３９（ｄ,Ｊ＝７.２,３Ｈ）、
１.５０−１.６６（ｍ,４Ｈ）、１.８５（広いｓ,２
Ｈ）、２.２１（明白なｔ,Ｊ ７.６,２Ｈ）、４.０９
（広いｓ,１Ｈ）、４.２３−４.５１（ｍ,３Ｈ）、４.
５８（明白な四重線,Ｊ＝７.３,１Ｈ）、４.９０（広い
ｓ,１Ｈ）、５.０５−５.２５（ｍ,９Ｈ）、５.５５
（広いｔ,１Ｈ）、６.５５（広いｄ,１Ｈ）、６.９０
（広いｄ,１Ｈ）、７.３３（ｍ,２０Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ
−ＦＡＢ）ｍ／ｚ９０９.４２７０（Ｍ＋Ｈ、Ｃ50Ｈ61
Ｎ4Ｏ12に関する計算値、９０９.４２８５）。
【０１３６】実施例２４ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[Ｎ2−[[１−メチル−３−オキ
ソ−２−[[(４−ペンチル−シクロヘキシル)カルボニ
ル]アミノ]−３−(フェニルメトキシ)プロポキシ]カル
ボニル]−Ｎ6−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−(Ｒ)
−６−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−リシル]
−Ｄ−アラニンフェニルメチルエステル （１ａ−６） 実施例１９の工程に従い、化合物２ｅ−６（３３ｍｇ、
０.０８５ミリモル）を３ｂ（０.０６ミリモル）と結合
させた。粗製生成物の精製（１.５×１７ｃｍカラム、
２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で白色ワックスを与え、
それは１ａ−６と同定された。
【０１３７】ＮＭＲδ０.８７（ｍ,５Ｈ）、１.１０
（ｄ,Ｊ＝６.６,３Ｈ）、１.１０−１.４３（ｍ,１５
Ｈ）、１.４３（ｄ,Ｊ＝７.３,３Ｈ）、１.７０−２.２
０（ｍ,７Ｈ）、４.１５（ｍ,１Ｈ）、４.３７（ｍ,１
Ｈ）、４.６４（ｍ,１Ｈ）、４.８９（広いｓ,Ｊ＝８.
３,１Ｈ）、５.０３−５.３０（ｍ,９Ｈ）、５.３７
（広いｄ,１Ｈ）、６.４３（広いｄ,１Ｈ）、７.３３
（ｍ,２０Ｈ）、７.３４（広いｄ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ
−ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０１３.４９０３（Ｍ＋Ｎａ、Ｃ56
Ｈ70Ｎ4Ｏ12Ｎａに関する計算値、１０１３.４８８
８）。
【０１３８】実施例２５ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[Ｎ2−[[２−[[(４−ブチルフェ
ニル)アセチル]アミノ]−１−メチル−３−オキソ−３
−(フェニルメトキシ)プロポキシ]カルボニル]−Ｎ6−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニン
フェニルメチルエステル （１ａ−７） 実施例１９の工程に従い、化合物２ｅ−７（３４ｍｇ、
０.０８５ミリモル）を３ｂ（０.０６ミリモル）と結合
させた。粗製生成物の精製（１.５×１４ｃｍカラム、
２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で白色ワックスを与え、
それは１ａ−７と同定された。
【０１３９】ＮＭＲδ０.９７（ｍ,６Ｈ）、１.１０−
１.６０（ｍ,重複しているｄ,Ｊ＝７.３,９Ｈ）、１.６
５−２.０３（ｍ,４Ｈ）、３.４５（ｍ,２Ｈ）、３.９
２（明白なｔ,Ｊ＝６.５,２Ｈ）、４.１５（ｍ,１
Ｈ）、４.３８（ｍ,１Ｈ）、４.６２（明白な四重線,Ｊ
＝７.３,１Ｈ）、４.８６（広いｄ,Ｊ＝８.０,１Ｈ）、
５.０５−５.２５（ｍ,９Ｈ）、５.４２（広いｄ,Ｊ＝
７.５,１Ｈ）、６.３３（広いｄ,１Ｈ）、６.８４（ｄ,
Ｊ＝８.５,２Ｈ）、７.１３（ｄ,Ｊ＝８.５,２Ｈ）、
７.３３（ｍ,２０Ｈ）、７.８９（広いｄ,１Ｈ）；ＭＳ
（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０２３.４３６８（Ｍ＋Ｎ
ａ、Ｃ56Ｈ64Ｎ4Ｏ12Ｎａに関する計算値、１０２３.４
３６８）。
【０１４０】実施例２６ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[Ｎ2−[[１−エチル−３−オキ
ソ−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]−３−(フェニ
ルメトキシ)プロポキシ]カルボニル]−Ｎ6−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−トシル]−Ｄ−アラニンフェニル
メチルエステル （１ａ−８） 実施例１９の工程に従い、化合物２ｅ−８（９９ｍｇ、
０.３２ミリモル）を３ｂ（０.２１ミリモル）と結合さ
せた。
【０１４１】実施例２７ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[Ｎ2−[[１−エチル−３−オキ
ソ−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]−３−(フェニ
ルメトキシ)プロポキシ]カルボニル]−Ｎ6−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−６−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−トシル]−Ｄ−アラニンフェニル
メチルエステル （１ａ−９） 実施例１９の工程に従い、化合物２ｅ−９（９９ｍｇ、
０.３２ミリモル）を３ｂ（０.２１ミリモル）と結合さ
せた。
【０１４２】実施例２８ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[２−カルボキシ−１−メチル−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]エトキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ
−アラニン（１ａ−１１） １ａ−１ （１４０ｍｇ、０.１５ミリモル）のＥｔＯＡ
ｃ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ：１５ｍＬ）中溶液をＰｄ(ＯＨ)
2（パールマン触媒、Ｃ上２０％、１００ｍｇ）上でパ
ル装置を用いて７０ｐｓｉの初期圧力で水素化した。
５.５時間後に、濾過および蒸発により無色のガラスを
与えた。後者をエーテルと共に粉砕し、そしてフラスコ
の側面を剥がして白色の結晶性粉末を得た。エーテル溶
液を注射器を用いて除去し、そして固体をさらに２部分
のエーテルで洗浄し、乾燥し、そして１ａ−１１と同定
された。
【０１４３】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.８９（ｍ,３
Ｈ）、１.２２（ｄ,Ｊ＝６.５,３Ｈ）、１.２４−１.３
９（ｍ,６Ｈ）、１.４２（ｄ,Ｊ＝７.３,３Ｈ）、１.４
５−１.９９（ｍ,８Ｈ）、２.２６（ｔ,Ｊ ７.５,２
Ｈ）、３.６２（ｍ,１Ｈ）、４.０６（ｍ,１Ｈ）、４.
４１（ｍ,１Ｈ）、４.８９（ＯＨ,ＮＨ用の広いｓ,１個
の隠されたＣＨ信号）、５.１４（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ（Ｈ
Ｒ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ５１９.２６７１（Ｍ＋Ｈ、Ｃ22Ｈ
39Ｎ4Ｏ10に関する計算値、５１９.２６６６）。
【０１４４】実施例２９ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[２−カルボキシ−１−メチル−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]エトキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ
−アラニン（１ａ−１２） 実施例２８の方法に従う１ａ−２（３７.０ｍｇ、０.０
４ミリモル）の加水分解で１ａ−１２を生成した。
【０１４５】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９０（ｍ,３
Ｈ）、１.２６（ｄ,Ｊ＝６.３,３Ｈ）、１.２−１.３８
（ｍ,６Ｈ）、１.４０（ｄ,Ｊ＝７.２,３Ｈ）、１.４４
−１.７３（ｍ,５Ｈ）、１.７３−２.０５（ｍ,３
Ｈ）、２.３３（明白なｔ,Ｊ ７.３,２Ｈ）、３.９２
（ｍ,１Ｈ）、４.１６（広いｓ,１Ｈ）、４.３８（ｍ,
１Ｈ）、４.６４（ｍ,１Ｈ）、５.３１（ｍ,１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ５１９.２６７１（Ｍ＋Ｈ、
Ｃ22Ｈ39Ｎ4Ｏ10に関する計算値、５１９.２６６６）。
【０１４６】実施例３０ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[２−カルボキシ−１−メチル−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]エトキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ
−アラニン（１ａ−１３） 実施例２８の方法に従う１ａ−３（２２.０ｍｇ、０.０
２４ミリモル）の加水分解で１ａ−１３を生成した。
【０１４７】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９１（ｍ,３
Ｈ）、１.１９−１.４５[重複しているｄ（Ｊ＝６.５,
１.２５ｄにおいて）,ｍ,およびｄ（Ｊ＝７.３、１.３
９ｄにおいて）、１２Ｈ]、１.４７−１.７２（ｍ,５
Ｈ）、１.７２−２.１０（ｍ,３Ｈ）、２.２９（明白な
ｔ,Ｊ＝７.５,２Ｈ）、３.６８（ｍ,１Ｈ）、４.２０
（ｍ,１Ｈ）、５.１７（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ５１９.２６５１（Ｍ＋Ｈ、Ｃ22Ｈ39Ｎ4Ｏ10
に関する計算値、５１９.２６６６）。
【０１４８】実施例３１ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[２−カルボキシ−１−メチル−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]エトキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ
−アラニン（１ａ−１４） 実施例２８の方法に従う１ａ−４（３６.６ｍｇ、０.０
４ミリモル）の加水分解で１ａ−１４を生成した。
【０１４９】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９０（ｍ,３
Ｈ）、１.２２−１.３６[重複しているｄ（Ｊ＝６.２,
１.２４ｄにおいて）およびｍ,１２Ｈ]、１.３６−２.
０２（ｍ,８Ｈ）、２.３２（ｍ,２Ｈ）、３.６０−３.
８０（ｍ,１Ｈ）、４.０９（ｍ,１Ｈ）、４.３６（ｍ,
１Ｈ）、４.６１（ｍ,１Ｈ）、５.３０（広いｓ,１
Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ５１９.２６６７
（Ｍ＋Ｈ、Ｃ22Ｈ39Ｎ4Ｏ10に関する計算値、５１９.２
６６６）。
【０１５０】実施例３２ (Ｒ)−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−[[２−カルボ
キシ−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カ
ルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニン（１ａ−１５） 実施例２８の方法に従う１ａ−５（２４７ｍｇ、０.２
７ミリモル）の加水分解で１ａ−１５を生成した。
【０１５１】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９０（ｍ,３
Ｈ）、１.１６−１.４６[重複しているｄ（Ｊ＝７.０,
１.４０ｄにおいて）およびｍ,９Ｈ]、１.４６−２.０
５（ｍ,８Ｈ）、２.２５（ｍ,２Ｈ）、３.６９（広い
ｓ,１Ｈ）、４.１１（広いｓ,１Ｈ）、４.３６（ｍ,３
Ｈ）、４.６３（広いｓ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）
ｍ／ｚ５０５.２５０５（Ｍ＋Ｈ、Ｃ21Ｈ37Ｎ4Ｏ10に関
する計算値、５０５.２５０９）。
【０１５２】実施例３３ [(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−[[２−カルボキシ−１−
メチル−[[(４−ペンチルシクロヘキシル)カルボニル]
アミノ]エトキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラ
ニン（１ａ−１６） 実施例２８の方法に従う１ａ−６（１７ｍｇ、０.０１
７ミリモル）の加水分解で１ａ−１６を生成した。
【０１５３】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９０（ｍ,５
Ｈ）、１.１０−１.７５[ｍ,１９Ｈ,重複している１.２
３（ｄ,Ｊ＝６.６）および１.４５（ｄ,Ｊ＝７.４）]、
１.７５−２.０５（ｍ,８Ｈ）、２.２４（ｍ,１Ｈ）、
３.６０（ｍ,１Ｈ）、４.０７（ｍ,１Ｈ）、４.４４
（ｍ,１Ｈ）、４.９０（ｍ,１Ｈ,ＯＨ信号下）、５.１
４（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ６０９.３
０９９（Ｍ＋Ｎａ、Ｃ27Ｈ46Ｎ4Ｏ10Ｎａに関する計算
値、６０９.３１１２）。
【０１５４】実施例３４ Ｎ−[Ｎ2−[[２−[[(４−ブトキシフェニル)アセチル]
アミノ]−２−カルボキシ−１−メチルエトキシ]カルボ
ニル]−(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラ
ニン（１ａ−１７） 実施例２８の方法に従う１ａ−７（３３ｍｇ、０.０３
４ミリモル）の加水分解で１ａ−１７を生成した。
【０１５５】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９９（ｍ,３
Ｈ）、１.１０−２.０５（ｍ,１６Ｈ）、３.５５（ｍ,
２Ｈ）、３.６５（ｍ,１Ｈ）、３.９６（ｍ,２Ｈ）、
４.０７（ｍ,１Ｈ）、４.３８（ｍ,１Ｈ）、４.９０
（ｍ,１Ｈ,ＯＨ信号下）、５.１８（ｍ,１Ｈ）、６.８
５（ｍ,Ｊ＝８.６,２Ｈ）、７.２２（ｍ,Ｊ＝８.６,２
Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ５９７.２７５７
（Ｍ＋Ｈ、Ｃ27Ｈ41Ｎ4Ｏ11に関する計算値、５９７.２
７７２）。
【０１５６】実施例３５ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[１−[カルボキシ[(１−オキソヘプチル)アミノ]メチ
ル]プロポキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニ
ン（１ａ−１８） 実施例２８の方法に従う１ａ−８（２４７ｍｇ、０.２
７ミリモル）の加水分解で１ａ−１８を生成した。
【０１５７】実施例３６ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[１−[カルボキシ[(１−オキソヘプチル)アミノ]メチ
ル]プロポキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニ
ン（１ａ−１９） 実施例２８の方法に従う１ａ−９（２４７ｍｇ、０.２
７ミリモル）の加水分解で１ａ−１９を生成した。
【０１５８】実施例３７ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｌ−セリンメチルエステル
（２ｊ） 実施例１に記載されている工程に従いＬ−セリンメチル
エステル塩酸塩を２ｊに転化させた。
【０１５９】ＮＭＲδ０.８９（ｔ,Ｊ＝６.９,３Ｈ）、
１.３０（ｍ,６Ｈ）、１.６５（ｍ,２Ｈ）、２.２８
（明白なｔ,Ｊ ７.５,３Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）、
３.９６（ｍ,２Ｈ）、４.６９（ｍ,１Ｈ）、６.８０
（広いｄ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＥＩ）ｍ／ｚ２３１.１
４６５（Ｍ、Ｃ11Ｈ21ＮＯ4に関する計算値、２３１.１
４５９）；[α]D 26＝＋２２±１（ＣＨＣｌ3）。
【０１６０】実施例３８ (Ｓ)−２,２−ジメチル−３−(１−オキソヘプチル)−
４−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（８ａ） 化合物２ｊ（３２０ｍｇ、１.３８ミリモル）およびｐ
−ＴＳＡ（４０ｍｇ）を乾燥アセトン（２ｍｌ）および
２,２−ジメトキシプロパン（２ｍｌ）の中に溶解させ
た。生じた溶液を還流下で一夜加熱した。固体Ｋ2ＣＯ3
を加え、そして揮発分を真空中で除去して残渣を与え
た。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（２×２１ｃ
ｍカラム、６：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により８ａを
油状で与えた。
【０１６１】ＮＭＲδ０.８８（ｍ,３Ｈ）、１.２９
（ｍ,６Ｈ）、１.５７（ｓ,３Ｈ）、１.６２（ｍ,２
Ｈ）、１.７０（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｍ,２Ｈ）、３.
８１（ｓ,３Ｈ）、４.２０（ｍ,２Ｈ）、４.４６（ｍ,
１Ｈ）；[α]D 26＝−４７±１（ＣＨＣｌ3）。
【０１６２】実施例３９ (Ｒ)−２,２−ジメチル−３−(１−オキソヘプチル)−
４−オキサゾリジンメタノール ８ａ （２９６ｍｇ、１.０９ミリモル）の乾燥エーテル
（１ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下で水素化ホウ素リ
チウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０.５５ｍＬ、１.０９ｍｅ
ｑ）で処理した。混合物を還流下で３時間そして室温で
１８時間撹拌した。生じた混合物をエーテルで希釈しそ
してメタノールで急冷した。揮発分を除去し、そして残
渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ中に加えた。処理して粗製アル
コールを与え、それをクロマトグラフィー（２：１ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。ＮＭＲδ０.８８（ｍ,
３Ｈ）、１.３０（ｍ,６Ｈ）、１.５４（ｓ,３Ｈ）、
１.６２（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｍ,２Ｈ）、３.３０−
４.４０（複雑なｍ,６Ｈ）;ＭＳ（ＨＲ−ＥＩ）ｍ／ｚ
２４３.１８３７（Ｍ、Ｃ13Ｈ25ＮＯ3に関する計算値、
２４３.１８４０）；[α]D 26＝−５±１（ＣＨＣ
ｌ3）。
【０１６３】実施例４０ (Ｓ)−２,２−ジメチル−３−(１−オキソヘプチル)−
４−オキサゾリジンカルボキシアルデヒド（９ａ） 塩化オキサリル（１０５μｌ、１.２３ミリモル）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（２.７５ｍＬ）中溶液を−６０℃に冷却し
た。ＤＭＳＯ（１９２μＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（０.５５ｍ
Ｌ）中溶液を５分間にわたり加え、そして生じた乳状混
合物を−６０℃において１５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2
（０.５５ｍｌ）中の実施例３９からのアルコール（１
３３ｍｇ、０.５５ミリモル）を混合物に５分間にわた
り加えた。浴を自然に−２０℃に暖め（２０分間）、そ
して透明溶液を−２０℃で２０分間撹拌した。トリエチ
ルアミン（０.７７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３.４ｍＬ）を
加え、そして混合物を周囲温度で５分間撹拌した。ＣＨ
2Ｃｌ2を用いる処理で粗製油を与え、それをクロマトグ
ラフィー（１.５×２０ｃｍ、３：１一緒）により精製
して９ａを与えた。
【０１６４】ＮＭＲδ０.８５（ｍ,３Ｈ）、１.３０
（ｍ,６Ｈ）、１.６０（ｓ,３Ｈ）、１.６０−１.７０
（ｍ,２Ｈ）、１.７０（ｓ,３Ｈ）、２.００−２.４０
（ｍ,２Ｈ）、４.００−４.３０（ｍ,３Ｈ）、９.６５
（ｄ,Ｊ １,１Ｈ）。
【０１６５】実施例４１ (４Ｓ)−α−エチル−２,２−ジメチル−３−(１−オキ
ソヘプチル)−４−オキサゾリジンメタノール（１０
ａ） ９ａ （１０８ｍｇ、０.４４ミリモル）のエーテル（１
ｍＬ）中溶液をＥｔＭｇＢｒの冷たい（５°）溶液（エ
ーテル中３Ｍ、０.３６ｍＬ）に滴々添加した。冷たい
浴を除去し、ヨウ素の結晶を混合物に加え、そして撹拌
を室温において１.５時間続けた。生じた混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し
た。水相を再抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥しそし
て蒸発させて粗製１０ａを生成した。
【０１６６】ＮＭＲδ０.８８（ｍ,３Ｈ）、１.０５
（ｍ,３Ｈ）、１.３０（ｍ,６Ｈ）、１.４５（ｍ,２
Ｈ）、１.５７（ｓ,３Ｈ）、１.５０−１.７５（ｍ,５
Ｈ）、２.１０−２.６０（ｍ,２Ｈ）、３.５０−４.５
０（ｍ,４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ）。
【０１６７】実施例４２ Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)およびＳ−(Ｒ*,Ｒ*)−Ｎ−[２−ヒドロ
キシ−１−(ヒドロキシメチル)ブチルヘプタンアミド 粗製１０ａ（１０７ｍｇ、０.３９ミリモル）をＨ2Ｏ
（ １％）を含有する冷たいＴＦＡ（０.３８ｍＬ）中
に溶解させ、そして溶液を０°において撹拌した。揮発
分を除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に加えそして飽
和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。乾燥および溶
媒の除去後に、１１ａ（ジアステレオマー類の２：１混
合物）をクロマトグラフィー（１.５×１８ｃｍ、ＣＨ2
Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ）により単離した。
【０１６８】ＮＭＲ０.８５−１.０５（ｍ,６Ｈ）、１.
３０（ｍ,６Ｈ）、２.２３（ｍ,２Ｈ）、３.６５−４.
０５（ｍ,４Ｈ）、６.２０および６.４０（２個の広い
ｄ,それぞれ２：１比,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＥＩ）ｍ／
ｚ２３１.１８８７（Ｍ、Ｃ12Ｈ25ＮＯ3に関する計算
値、２３１.１９４０）。
【０１６９】実施例４３ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[１−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−２−ヒドロキシ
ブチル]ヘプタンアミド（１０ｃ） １１ａ （１.０ミリモル）、塩化ｔ−ブチルジフェニル
シリル（１.２ミリモル）、ＴＥＡ（１.２ミリモル）お
よびＤＭＡＰ（０.０４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１.５
ｍＬ）中混合物をＳ.Ｋ.チャウダリー(Chaudhary)およ
びＯ.ヘルナンデス(Hernandez)（テトラヘドロン・レタ
ース(Tetrahedron Lett.)、１９７９、９９）に従い室
温で２０時間撹拌した。生じた混合物をＣＨ2Ｃｌ2およ
びＨ2Ｏの間に分配させた。層を分離し、有機相を飽和
ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄しそして乾燥した。溶媒の除去で
混合物を与え、それをクロマトグラフィーにより精製し
た。極性の小さい方の生成物が１０ｃと同定された。
【０１７０】実施例４４ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[１−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−２−ヒドロキシ
ブチル]ヘプタンアミド（１０ｄ） 実施例４３中で単離された極性の大きい方の異性体が１
０ｄと同定された。
【０１７１】実施例４５ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[１−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−２−(フェニル
メトキシ)ブチル]ヘプタンアミド（１２ｃ） １０ｃ （１ミリモル）のＤＭＦ（０.６０ｍＬ）および
ＢｎＢｒ（０.９６ｍＬ、８ミリモル）中溶液をｎ−Ｂ
ｕ4Ｎ+Ｉ-（３７ｍｇ、０.１ミリモル）で処理した。Ｎ
ａＨ（油中６０％、１.３ｍｅｑ）の分散液を一部分ず
つ溶液に１時間にわたり加えた。混合物を室温において
一夜撹拌した。エーテル処理で粗製油を与え、それをク
ロマトグラフィーにより精製した。主成分は１２ｃと同
定された。
【０１７２】実施例４６ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[１−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−２−(フェニル
メトキシ)ブチル]ヘプタンアミド（１２ｃ） 実施例４５の工程を使用して、化合物１２ｄを１０ｄか
ら製造した。
【０１７３】実施例４７ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２−
(フェニルメトキシ)ブチル]ヘプタンアミド（１３ｃ） 化合物１２ｃ（１ミリモル）をＴＨＦ（１.１ｍＬ）中
に溶解させ、そしてｎ−Ｂｕ4Ｎ+Ｆ-溶液（ＴＨＦ中１
Ｎ、３.０ｍＬ）で（Ｅ.Ｊ.コレー(Corey)およびヴェン
カテスワル(Venkateswarlu)、ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Amer. Ch
em. Soc.)、１９７２、９４、６１９０に従い）処理し
た。室温における４０分間後に、反応を氷で急冷しそし
て混合物をエーテルおよび水の間に分配させた。水層を
エーテルで再抽出し、そして一緒にした有機層を食塩水
で洗浄し、そして溶媒を除去して１３ｃを与え、それを
クロマトグラフィーにより精製した。
【０１７４】実施例４８ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２−
(フェニルメトキシ)−ブチル]ヘプタンアミド（１３
ｄ） 実施例４７に記載されている工程に従い、化合物１３ｄ
が１２ｄから製造された。
【０１７５】実施例４９ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−３−(フェニルメトキシ)−
スレオ−Ｄ−ノルバリン（１４ｃ） （コレー(Corey)およびシュミット(Schmidt)、テトラヘ
ドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、１９７９、３
９９）の方法に従い、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルコール
１３ｃ（１ミリモル）を二クロム酸ピリジニウム（３.
５ｍｅｑ）で処理した。１８時間後に、混合物を氷上に
注いだ。エーテル処理で１４ｃを与え、それをクロマト
グラフィーにより精製した。
【０１７６】実施例５０ Ｎ−(１−オキソヘプチル)−３−(フェニルメトキシ)−
エリスロ−Ｄ−ノルバリン（１４ｄ） 実施例４９の工程に従い、化合物１４ｄが１３ｄから製
造された。
【０１７７】実施例５１ ３−ヒドロキシ−Ｎ−(１−オキソヘプチル)−スレオ−
Ｄ−ノルバリン（２ｃ−８） １４ｃ のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中溶液を実施例２８の工
程に従い水素化した。粗製生成物は２ｃ−８と同定され
そして実施例１５で使用された。
【０１７８】実施例５２ ３−ヒドロキシ−Ｎ−(１−オキソヘプチル)−エリスロ
−Ｄ−ノルバリン（２ｃ−９） 実施例５１の工程に従い、化合物２ｃ−９が１４ｄから
製造された。粗製生成物は実施例１６で使用された。
【０１７９】実施例５３ Ｎ2−(１−オキシヘプチル)−Ｄ−アスパラギン（２２
ａ） Ｄ−アスパラギン２１ａ（４.５ｇ、２９.９ミリモル）
を実施例１の工程に従い２２ａに転化させた。水および
ＴＨＦの混合物を溶媒として使用し、そして２Ｎ水性Ｎ
ａＯＨをトリエチルアミンおよび０.５Ｎ ＮａＨＣＯ3
の混合物で置換した。粗製固体をメチルアルコール−エ
ーテルからの再結晶化により精製した。ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ）δ０.９０（ｔ,３Ｈ）、１.６１（ｍ,２Ｈ）、
２.２３（ｔ,２Ｈ）、２.７５（ｍ,２Ｈ）、４.７１
（ｄｄ,１Ｈ）；ＭＳ（ＬＲ−ＣＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ
＋Ｈ）、Ｃ11Ｈ21Ｎ2Ｏ4に関する計算値、２４５。
【０１８０】実施例５４ ３−アミノ−Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｄ−アラニン
（２ｑ−１） 化合物２２ａ（２.２１ｇ、９.０ミリモル）をビス−
(トリフルオロアセトキシ)アイオドベンゼン（５.８３
ｇ、１３.５７ミリモル）の５１ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドおよび４１ｍＬの水中溶液に加えた。混合
物を１５分間撹拌し、そしてピリジン（１.４６ｍＬ、
１８.０９ミリモル）で処理した。生じた溶液を室温に
おいて１８時間撹拌した。揮発分を除去し、そして残渣
を９０ｍＬの水で希釈した。混合物を３×５０ｍＬのエ
ーテルで洗浄した。水層を分離し、そして蒸発させた。
生じた液体をエーテルと共に粉砕して白色固体を与え、
それは２ｑ−１と同定された。
【０１８１】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）δ０.６１（ｔ,３
Ｈ）、１.３５（ｍ,２Ｈ）、２.０５（ｔ,２Ｈ）、３.
０−３.２（ｍ,２Ｈ）、４.４０（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ（Ｈ
Ｒ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ２１７.１５５５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ10
Ｈ21Ｎ2Ｏ3に関する計算値、２１７.１５５２）。
【０１８２】実施例５５ ３−アミノ−Ｎ−(１−オキソヘプチル)−Ｄ−アラニン
フェニルメチルエステル一塩酸塩 （２ｈ−１） 塩化アセチル（３.０５ｍＬ、４２.８７ｍＬ）を１０分
間の期間にわたりベンジルアルコール（１０ｍＬ、９
６.６３ミリモル）の氷冷溶液に滴々添加した。生じた
溶液をさらに３０分間撹拌した。氷浴を次に除去し、そ
して化合物２ｑ−１（１.３２ｇ、６.１２ミリモル）を
加えた。溶液を室温で一夜撹拌し、そして揮発分をクー
ゲルロー蒸留により除去した。残渣をエーテルと共に粉
砕し、そして次にエチルアルコールから再結晶化させて
白色固体を与え、それは２ｈ−１と同定された。
【０１８３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.７５（ｔ,３
Ｈ）、１.４５（ｍ,２Ｈ）、２.２０（ｔ,２Ｈ）、３.
４０（ｍ,２Ｈ）、４.８０（広いｓ,１Ｈ）、５.１０
（ｓ,２Ｈ）、７.６２（広いｓ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−
ＦＡＢ）ｍ／ｚ３０７.２０１７（Ｍ＋Ｈ、Ｃ17Ｈ27Ｎ2
Ｏ3に関する計算値、３０７.２０２２）。
【０１８４】実施例５６ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロ
キシメチル)プロピル]ヘプタンアミド（１１ｃ） （２ｅ−２）（１.０ｇ、３.１１ミリモル）のエーテル
中溶液に、暖めながら、室温において水素化ホウ素リチ
ウム（１.６０ｍｌ、３.２ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン中溶液を滴々添加した。反応混合物を３時間にわた
り再還流させ、エーテルで希釈し、そして発泡が停止す
るまでメタノールでゆっくり処理した。揮発分を除去し
て残渣を与え、それを水および酢酸エチルの間に分配さ
せた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そし
て濾過した。濾液を蒸発させて油状残渣とし、それをク
ロマトグラフィーにより３：１酢酸エチル−ヘキサンを
用いる溶離により精製して、５６０ｍｇの希望する生成
物を油状で与えた。
【０１８５】ＮＭＲδ１.２０（ｄ,３Ｈ）、１.６５
（ｍ,２Ｈ）、２.２６（ｔ,２Ｈ）、４.１９（ｑ,１
Ｈ）、６.２３（広いｄ,１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２
１８（Ｍ＋Ｈ、Ｃ11Ｈ24ＮＯ3に関する計算値、２１
８）。
【０１８６】実施例５７ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[１−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−２−ヒドロキシプ
ロピル]ヘプタンアミド （１０ｃ）１１ｃ 、（１.９４５ｇ）の塩化ｔ−ブチルジメチルシ
リル、（１.４１６５ｇ）のトリエチルアミン（９５１
ｍｇ、１.３１ｍＬ）、および４−ジメチルアミノピリ
ジン（４２.７６ｍｇ）の１３ｍＬの塩化メチレン中混
合物をアルゴン下で室温において１８時間撹拌した。反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして水を加えた。
有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
て、３.２５ｇの油状残渣を与え、それをクロマトグラ
フィーにより１：５酢酸エチル／ヘキサンを用いる溶離
により精製して、２.３０ｇの希望する生成物を油状で
与えた。
【０１８７】ＮＭＲδ０.０８（ｄ,６Ｈ）、０.８９
（ｔ,３Ｈ）、０.９０（ｓ,９Ｈ）、１.１６（ｄ,３
Ｈ）、１.６５（ｍ,２Ｈ）、２.２４（ｔ,２Ｈ）、３.
４７（ｓ,１Ｈ）、３.８４（ｍ,１Ｈ）、３.８５（ｓ,
２Ｈ）、４.２８（ｑ,１Ｈ）、６.１３（広いｄ,１
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ17Ｈ38
ＮＯ3Ｓｉに関する計算値、３３２）。
【０１８８】実施例５８ (Ｓ)−Ｎ−[１−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]メチル]−２−オキソプロピル]ヘプタン
アミド（２７ｃ） （１０ｃ）（２.３０ｇ、６.９４ミリモル）および二ク
ロム酸ピリジニウム（１０.６２ｇ、２８.２ミリモル）
の２０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を
アルゴン下で１８時間撹拌した。反応混合物を１００ｍ
Ｌの水で希釈し、そして酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で
抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させて、１.８７ｇの残存褐色液体
を与えた。液体をクロマトグラフィーにより１：６酢酸
エチル／ヘキサンを用いて精製して、９９７ｍｇの希望
する生成物を油状で与えた。
【０１８９】ＮＭＲδ０.８３（ｓ,９Ｈ）、１.６１
（ｍ,２Ｈ）、２.２２（ｔ,２Ｈ）、２.２３（ｓ,３
Ｈ）、３.８２（ｄｄ,１Ｈ）、４.０９（ｄｄ,１Ｈ）、
４.５７（ｍ,１Ｈ）、６.４２（広いｄ,１Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ、Ｃ17Ｈ36ＮＯ3Ｓｉ
に関する計算値、３３０）。
【０１９０】実施例５９ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[１−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−２−[(フェニルメ
チル)アミノ]プロピル]ヘプタンアミド（２８ｃ） ２７ｃ （９６０ｍｇ、２.９１ミリモル）の５ｍＬの分
子ふるい含有メチルアルコール中混合物を室温において
３０分間撹拌した。撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（３６５ｍｇ）を加え、そして反応混合物を
アルゴン下で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過しそ
して蒸発させて残渣とし、それを酢酸エチルおよび水性
炭酸水素ナトリウムの間に分配させた。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、１.
２２４ｇの残存黄色液体を与えた。残渣をクロマトグラ
フィーにより２：５酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製
して、５６１.２ｍｇの希望する生成物２８ｃを油状で
与えた。
【０１９１】ＮＭＲδ０.８４（ｓ,９Ｈ）、１.０９
（ｄ,３Ｈ）、１.６１（ｍ,２Ｈ）、２.２０（ｔ,２
Ｈ）、３.０８（ｍ,１Ｈ）、６.２２（広いｄ,１Ｈ）、
７.３２（ｍ,５Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２
１.３２４５（Ｍ＋Ｈ、Ｃ24Ｈ44Ｎ2Ｏ2Ｓｉに関する計
算値、４２１.３２５０）。
【０１９２】実施例６０ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[１−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−２−[(フェニルメ
チル)アミノ]プロピル]ヘプタンアミド（２８ｄ） 実施例５９中のクロマトグラフィーカラムをさらに溶離
して２３９.４ｇの希望する生成物２８ｄを油状で与え
た。
【０１９３】ＮＭＲδ０.８４（ｓ,９Ｈ）、１.１８
（ｄ,３Ｈ）、１.６１（ｍ,２Ｈ）、２.１８（ｔ,２
Ｈ）、２.８０（ｍ,１Ｈ）、６.４７（広いｄ,１Ｈ）、
７.３１（ｍ,５Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２
１.３２５３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ24Ｈ44Ｎ2Ｏ2Ｓｉに関する計
算値、４２１.３２５０）。
【０１９４】実施例６１ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[２−アミノ−１−[[[(１,１−
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]プロピ
ル]ヘプタンアミド（２５ｃ） ２８ｃ （２０８.６ｇ、０.５０ミリモル）および１０４
ｍｇのＰｄ(ＯＨ)2の１５ｍＬのメチルアルコール中混
合物をパル装置中で水素圧下で１８時間にわたり振盪し
た。反応混合物を珪藻土を通して濾過しそして濾液を濃
縮して、１６９ｍｇの希望する生成物２５ｃを油状で与
えた。
【０１９５】ＮＭＲδ０.８４（ｓ,９Ｈ）、１.０５
（ｄ,３Ｈ）、１.６０（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｔ,２
Ｈ）、３.３１（ｍ,１Ｈ）、６.４７（広いｄ,１Ｈ）。
【０１９６】実施例６２ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[２−アミノ−１−[[[(１,１−
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]プロピ
ル]ヘプタンアミド（２５ｄ） ２５ｃ を製造するために使用された工程に従い、化合物
２５ｄが２８ｄから製造された。
【０１９７】実施例６３ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]−１−メチル−２−[(１−オキソ
ヘプチル)アミノプロピル]フェニルメチルエステルカル
バミン酸（２６ｃ） ２５ｃ （１６４ｍｇ、０.４９６ミリモル）の１ｍＬの
塩化メチレン中溶液に０℃においてアルゴン下でトリエ
チルアミン（２０１ｍｇ、２７６.５μｌ、１.９８ミリ
モル）を加え、その後にクロロ蟻酸ベンジル（１６９ｍ
ｇ、１４２μｌ、０.９９２ミリモル）を滴々添加し
た。反応混合物を自然に室温に暖め、次に１８時間撹拌
した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして水を
加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そ
して濃縮して、２３０ｍｇの残存薄黄色油を与えた。残
渣をクロマトグラフィーにより１：５酢酸エチル／ヘキ
サンを用いて精製して、９２ｍｇの希望する生成物２６
ｃを与えた。
【０１９８】ＮＭＲδ０.９０（ｓ,９Ｈ）、１.２１
（ｄ,３Ｈ）、１.５６（ｍ,２Ｈ）、２.０９（ｔ,２
Ｈ）、３.６９（２ｄｄ,２Ｈ）、３.８４（ｍ,１Ｈ）、
３.９３（ｍ,１Ｈ）、５.０７（ｑ,２Ｈ）、５.１７
（ｄ,１Ｈ）、６.１５（広いｄ,１Ｈ）、７.３４（ｍ,
５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ、Ｃ25Ｈ
45Ｎ2Ｏ4Ｓｉに関する計算値、４６５）。
【０１９９】実施例６４ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]−１−メチル−２−[(１−オキソ
ヘプチル)アミノプロピル]フェニルメチルエステルカル
バミン酸（２６ｄ） ２６ｃ を製造するために使用された工程に従い、化合物
２５ｄを保護して２６ｄを与えた。
【０２００】実施例６５ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−[３−ヒドロキシ−１−メチル−２−
[(１−オキソヘプチル)アミノ]プロピル]−カルバミン
酸フェニルメチルエステル（２９ｃ） 実施例４７中の方法に従い、化合物２６ｃを脱アシル化
して２９ｃを与えた。 実施例６６ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−[３−ヒドロキシ−１−メチル−２−
[(１−オキソヘプチル)アミノ]プロピル]−カルバミン
酸フェニルメチルエステル（２９ｄ） 実施例６５の如くして、化合物２６ｄを脱シリル化して
２９ｄを与えた。
【０２０１】実施例６７ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]
−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−ブタ
ン酸（３０ｃ） 実施例４９の方法に従い、化合物２９ｃを酸化して３０
ｃを与えた。
【０２０２】実施例６８ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]
−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−ブタ
ン酸（３０ｄ） 実施例６７に従い、化合物２９ｄを３０ｄに転化させ
た。
【０２０３】実施例６９ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−３−アミノ−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]−ブタン酸（２ｑ−２） 実施例２８に従う３０ｃの水素化分解で化合物２ｑ−２
を与えた。
【０２０４】実施例７０ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−３−アミノ−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]−ブタン酸（２ｑ−３） 実施例６９に従い化合物３０ｄを２ｑ−３に転化させ
た。
【０２０５】実施例７１ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−３−アミノ−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]−ブタン酸メチルエステル 実施例５５に従うアルコールとしてＭｅＯＨを使用する
２ｑ−２のエステル化で２ｈ−２をそれの塩酸塩として
与えた。
【０２０６】実施例７２ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−３−アミノ−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]−ブタン酸メチルエステル（２ｈ−３） 実施例７１の如くして化合物２ｑ−３をエステル化して
２ｈ−３をそれの塩酸塩として与えた。
【０２０７】実施例７３ (Ｓ)−５−オキソ−３−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−４−オキサゾリジンプロパン酸（４３ｃ） １００ｇ（３５５ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−Ｇｌｕ（４２ｃ）および２１３ｇのパラホ
ルムアルデヒドの混合物をトルエン（１Ｌ）中で加熱還
流させた。４時間後に生じた溶液を室温に冷却し、そし
て飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５×１５０ｍＬ）で抽
出した。水層を一緒にし、次に４００ｍＬの酢酸エチル
を用いて分配させ、そして固体硫酸水素ナトリウムを用
いて酸性化した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、次に濃縮して、８９.７２ｇの粗
製酸を粘着性の黄色油状で与えた。
【０２０８】ＮＭＲδ７.３８（ｍ,５Ｈ）、５.５６
（広いｓ,１Ｈ）、５.２１（ｄ,Ｊ＝４.７Ｈｚ,１
Ｈ）、５.１９（ｓ,２Ｈ）、４.４１（ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,
１Ｈ）、２.６−２.１（ｍ,４Ｈ）。
【０２０９】実施例７４ (Ｓ)−５−オキソ−３−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−４−オキサゾリジンプロパナル（４４ｃ） ２７ｇ（９２.７ミリモル）の粗製酸（４３ｃ）の２０
０ｍＬのＴＨＦ中溶液を０℃に冷却し、そして１３ｍＬ
（１０.７ｇ、１４１ミリモル）のボラン−硫化メチル
錯体を添加漏斗を介して滴々添加した。反応物を自然に
徐々に室温に暖め、そして１２時間撹拌した。生じた混
合物を真空中で濃縮して白色ガラス状物質を与え、それ
を５００ｍＬの塩化メチレン中に加え、そして０℃にお
いて３ 分子ふるいの存在下でクロロ蟻酸ピリジニウム
（６１ｇ、２８１ミリモル）で処理した。混合物を自然
に室温に暖め、そして３時間撹拌した。混合物を珪藻土
を通してエーテル（２００ｍＬ）と共に濾過し、次に濃
縮した。残渣をエーテル中に加え、そして再び珪藻土を
通してエーテルと共に濾過し、次に濃縮して、１３.２
２ｇの粗製アルデヒドを薄緑色の油状で与えた。
【０２１０】ＮＭＲδ９.８０（広いｓ,１Ｈ）、７.４
０（ｍ,５Ｈ）、５.５５（広いｓ,１Ｈ）、５.２０
（ｍ,３Ｈ）、４.３８（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ）、２.
６−２.１（ｍ,４Ｈ）。
【０２１１】実施例７５ ４−[４−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノ]−５−メトキシ−５−オキソ−３−ペンテニル]−
５−オキソ−３−オキサゾリジン−カルボン酸フェニル
メチルエステル（４６ｃ） −７８℃の１５.１ｇのホスホネート４５の３００ｍＬ
の塩化メチレン中溶液に１０２ｍｌの０.５Ｍカリウム
ヘキサメチルジシリルアミドＴＨＦ溶液を滴々添加し
た。反応混合物を１０分間にわたり撹拌し、そして３０
ｍＬの塩化メチレン中の１８ｇの粗製アルデヒドをエノ
レート溶液に加えた。混合物を室温に暖めながら３時間
撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で急冷し、そし
て２×３００ｍＬのエーテルで抽出した。有機抽出物を
一緒にし、そして２００ｍＬの水および５０水の食塩水
で洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥後に、量を減
少させた。残渣を可変勾配のヘキサン／酢酸エチルを用
いるクロマトグラフィーにかけた。Ｅ異性体（２.４
ｇ）が最初に溶離し、次に１５.４ｇの希望するＺ異性
体４６ｃが溶離した。
【０２１２】ＮＭＲδ１.４５（ｓ,９Ｈ）、２.００−
２.４０（Ｍ,４Ｈ）、３.７４（ｓ,３Ｈ）、４.３６
（広いｔ,１Ｈ）、５.２０（Ｍ,４Ｈ）、５.５４（広い
ｓ,１Ｈ）、６.４３（広いｔ,１Ｈ）、７.３７（ｍ,５
Ｈ）。
【０２１３】ＩＲ（ニート）ｃｍ-1：３３５０（ｓ）、
１８００（ｓ）、１７４０（ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／
ｚ４６６（Ｍ＋ＮＨ4）；４１０（Ｍ−Ｃ4Ｈ8）+；３４
９（Ｍ−Ｃ4Ｈ8ＣＯ2＋Ｈ）+；[α]D 26＝＋６８±１。
【０２１４】実施例７６ (Ｚ)−[５,６−ジデヒドロ−Ｎ6−[(１,１−ジメチルエ
トキシ)−カルボニル]−６−(メトキシカルボニル)−Ｎ
2−[(フェニルメトキシ)−カルボニル]−Ｌ−リシル]−
Ｄ−アラニンメチルエステル（４７ｃ） ３.３ｇのＤ−アラニンメチルエステルおよび７.１ｇの
４６ｃの混合物を１４０℃に１０分間加熱し、次にさら
に１.６ｇのＤ−アラニンメチルエステルを加えた。加
熱を１４０℃でさらに１０分間続けた。周囲温度に冷却
した後に、粗製生成物をシリカゲル上で可変勾配のヘキ
サン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ
た。精製された生成物（６.７ｇ）を回収した。物質を
ヘキサン−エーテルから結晶化させて５.８ｇの希望す
る生成物４７ｃを固体状で与えた。
【０２１５】ＮＭＲδ１.４３（ｓ,ｄ,１２Ｈ）、１.８
０−２.１０（ｍ,２Ｈ）、２.２３−２.３６（ｍ,２
Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、４.
１５−４.２７（ｍ,１Ｈ）、４.５０−４.６０（ｍ,１
Ｈ）、５.１１（広いｓ,２Ｈ）、５.７６（広いｓ,１
Ｈ）、６.３８（広いｓ,１Ｈ）、６.４７（広いｔ,１
Ｈ）、６.８１（広いｓ,１Ｈ）、７.３４（ｍ,５Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ：１７.８２（−ＣＨＣＨ3、２４.３３
（−ＣＨ2−ＣＨ2）、２８.０２（Ｃ(ＣＨ3)3）、３０.
９９（−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ）、４７.９４（−ＣＨＣ
Ｈ3）、５２.１７（−ＯＣＨ3）、５２.２９（−ＯＣＨ
3）、５４.２８（ＯＣＣＨＮＨ）、６６.９３（−ＣＨ2
Ａｒ）、８０.４３（−ＯＣ(ＣＨ3)3）、１２６.５７
（−ＨＮＣ＝Ｃ）、１２７.８６（フェニル環炭素）、
１２７.９４（フェニル環炭素）、１３５.９８（フェニ
ル環炭素）、１５３.４５（ＯＣＯＮＨ）、１５６.２１
（ＯＣＯＮＨ−）、１６５.１３（−ＣＯＮＨ−）、１
７１.０４（−ＣＯ2−）、１７２.９９（−ＣＯ2−）。
【０２１６】ＩＲ（ＫＢｒ,ｃｍ-1）３３００（ｓ）、
１７２０（ｓ）、１６９０（ｓ）、１６５０（ｓ）、１
５１０（ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５２２（ＭＨ）+；
４６６（ＭＨ−Ｃ4Ｈ8）+；４２２（ＭＨ−Ｃ4Ｈ8Ｃ
Ｏ2）+；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｎａ）+、
５２２（ＭＨ）+、４６６（ＭＨ−Ｃ4Ｈ8）+；分析、計
算値：Ｃ、５７.５７；Ｈ、６.７６；Ｎ、８.０６；実
測値：Ｃ、５６.９８；Ｈ、６.６６；Ｎ、７.８８。
【０２１７】[α]D 26＝−７±１。
【０２１８】融点１２０−１２１℃。
【０２１９】実施例７７ Ｎ−[Ｎ6−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−
(Ｒ)−６−(メトキシカルボニル)−Ｎ2−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニンメチ
ルエステル（４０ｃ） ８.５ｇの４７ｃの２５ｍＬの酢酸および２５０ｍＬの
ＴＨＦ中溶液を４８ｐｓｉの水素圧下で０.５ｇの過塩
素酸(ビシクロ(２.２.１.)ヘプタ−２,５−ジエン[２
Ｓ,３Ｓ]ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン)ロジウム
（Ｉ）上で１８時間にわたり水素化した。反応物を濾過
しそして蒸発させて残渣とした。残渣を可変勾配のヘキ
サン−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ
て、７.９ｇの還元された生成物を残渣として与えた。
複数回の結晶化で２.６ｇのジアステレオマー的に純粋
な４０ｃを与えた。
【０２２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４０（ｄ,Ｊ＝
６Ｈｚ,３Ｈ）、１.４３（ｓ,９Ｈ）、１.６０−１.９
７（ｍ,６Ｈ）、３.７３（ｓ,３Ｈ）、３.７４（ｓ,３
Ｈ）、４.１２−４.３７（ｍ,２Ｈ）、４.５２−４.６
１（ｍ,１Ｈ）、５.１２（広いｓ,３Ｈ）、５.４４−
５.５５（広いｓ,１Ｈ）、６.７３（広いｓ,１Ｈ）、
７.３６（広いｓ,５Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ：δ１８.０２
（ＣＨ−ＣＨ3）、２１.１２（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2）、２８.２３（−ＯＣ(ＣＨ3)3）、３１.８７（−
ＣＨ2−ＣＨ2−）、３２.２９（−ＣＨ 2ＣＨ−）、４
７.９９（−ＣＨＣＨ3）、５２.２３（−ＯＣＨ3）、５
２.３８（−ＯＣＨ3）、５２.７５（ＯＣＣＨＮ）、５
４.４１（ＯＣＣＨＮ）、６７.０１（−ＯＣＨ2Ａ
ｒ）、７９.９７（−ＯＣ(ＣＨ3)3）、１２７.９９（フ
ェニル環炭素）、１２８.０９（フェニル環炭素）、１
２８.４４（ＡｒＣＨ）、１３６.１３（ＡｒＣＣ）、１
５５.４８（ＯＣＯＮＨ）、１５６.２３（ＯＣＯＮ
Ｈ）、１７１.１０（−ＣＯＮＨ−）、１７３.０３（−
ＣＯ2−２Ｘ）。
【０２２１】ＩＲ（ＫＢｒ,ｃｍ-1）：３３４０
（ｓ）、１７６０（ｓ）、１７４０（ｓ）、１６８０
（ｓ）、１６６０（ｓ）、１６６０（ｓ）、１５２０
（ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋Ｎ
ａ）+；５２４（ＭＨ）+、４２４（ＭＨ−Ｃ4Ｈ8Ｃ
Ｏ2）+；分析、計算値：Ｃ、５７.３５；Ｈ、７.１２；
Ｎ、８.０３；実測値：Ｃ、５７.２３；Ｈ、７.２７；
Ｎ、８.０３。
【０２２２】回転[α]D 25＝−９±１。
【０２２３】融点１２０−１２１℃。
【０２２４】実施例７８ Ｎ−[Ｎ6−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−
Ｒ−６−(メトキシカルボニル)−Ｌ−リシル]−Ｄ−ア
ラニンメチルエステル（３ｃ） ４０ｃ （２４８ｍｇ、０.４７ミリモル）のメタノール
（８ｍＬ）中溶液を実施例２８に従いＰｄ(ＯＨ)2上で
水素化した。３時間後に、濾過および蒸発により無色の
ガラスを与えた。
【０２２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３.５０（ｍ,１
Ｈ）、３.８０（ｓ,６Ｈ）、４.３０（ｍ,１Ｈ）、４.
５５（ｍ,１Ｈ）、５.１５（ｄ,１Ｈ）、７.８５（広い
ｓ,１Ｈ）。
【０２２６】実施例７９ Ｎ−[Ｎ6−[１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−６
−(メトキシカルボニル)−Ｎ2−[[[３−オキソ−２−
[(１−オキソヘプチル)アミノ]−３−(フェニルメトキ
シ)プロピル]アミノ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−
アラニン（１ｂ−１） ３０ （９４.５ｍｇ、０.２４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ
（３Ａふるい、０.８ｍＬ）中溶液をアルゴン下で１,
１′−カルボニルジイミダゾール（３９.３４ｍｇ、０.
２４ミリモル、Ｐ2Ｏ5上で乾燥されている）の１.８ｍ
Ｌの乾燥ＴＨＦ中混合物に滴々添加した。混合物を２時
間撹拌しそして２ｈ−１（８３.３ｍｇ、０.２４ミリモ
ル）およびＴＥＡ（３４μｌ、０.２４ｍｍ）を加え
た。生じた混合物を周囲温度でて１８時間撹拌した。混
合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機
層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させて残渣とした。残渣をクロマトグラフィーによ
りクロロホルム中１−２％メタノールを用いる溶離によ
り精製して、１０９.３ｍｇの１ｂ−１を灰白色固体状
で与えた。
【０２２７】ＮＭＲδ０.８８（ｔ,３Ｈ）、２.２２
（ｔ,２Ｈ）、３.５９（ｍ,２Ｈ）、３.７０（ｓ,３
Ｈ）、３.７３（ｓ,３Ｈ）、４.２６（ｍ,１Ｈ）、４.
５２（ｔ,１Ｈ）、４.６３（ｍ,１Ｈ）、５.３２（ｄ,
２Ｈ）、５.６３（ｄ,１Ｈ）、７.０７（ｄ,１Ｈ）、
７.２０（ｄ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ７２
２.３９８０（Ｍ＋Ｈ、Ｃ35Ｈ56Ｎ5Ｏ11に関する計算
値、７２２.３９７６）。
【０２２８】実施例８０ Ｎ−[６−(メトキシカルボニル)−Ｎ2−[[[３−オキソ
−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]−３−(フェニル
メトキシ)プロピル]アミノ]カルボニル]−Ｌ−リシル]
−Ｄ−アラニンメチルエステル（１ｂ−２） １６ｍｇの１ｂ−１をアルゴン下で０℃において１００
μｌのＴＨＦを加え、その後に１時間撹拌した。揮発分
を蒸発させて１１.１ｍｇの（１ｂ−２）を与えた。
【０２２９】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.８０（ｔ,３
Ｈ）、１.３０（ｄ,３Ｈ）、２.１５（ｔ,２Ｈ）、３.
３２（ｍ,１Ｈ）、３.５６（ｍ,１Ｈ）、３.６０（ｓ,
３Ｈ）、３.７３（ｓ,３Ｈ）、３.９５（ｍ,１Ｈ）、
４.１５（ｍ,１Ｈ）、４.３０（ｑ,１Ｈ）、４.３８
（ｍ,１Ｈ）、５.０７（ｄ,２Ｈ）、７.２８（ｍ,５
Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ６２２.３４３５
（Ｍ＋Ｈ、Ｃ30Ｈ48Ｎ5Ｏ9に関する計算値、６２２.３
４５２）。
【０２３０】実施例８１ Ｎ−[Ｎ2−[[[２−カルボキシ−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−Ｎ6−[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−６−(メトキシカ
ルボニル)−Ｌ−リシル−Ｄ−アラニンメチルエステル
（１ｂ−３） メチルアルコール中の７０ｍｇの１ｂ−１に３１ｍｇの
炭素上のＰｄ(ＯＨ)2を加え、そして反応混合物を実施
例２８に従い４時間にわたり水素化した。反応混合物を
珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、５
３.８ｍｇの１ｂ−３をガラス状で与えた。
【０２３１】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.８０（ｔ,３
Ｈ）、２.１５（ｔ,２Ｈ）、３.３２（ｍ,１Ｈ）、３.
５６（ｍ,１Ｈ）、３.６０（ｓ,６Ｈ）、３.９５（ｍ,
１Ｈ）、４.１５（ｍ,１Ｈ）、４.３０（ｑ,１Ｈ）、
４.３８（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ６３
２.３４９３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ28Ｈ50Ｎ5Ｏ11に関する計算
値、６３２.３５０６）。
【０２３２】実施例８２ Ｎ−[Ｎ2−[[[２−カルボキシ−２−[(１−オキソヘプ
チル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−６−(メトキ
シカルボニル)−Ｌ−リシル−Ｄ−アラニンメチルエス
テル（１ｂ−４） 実施例８０の工程に従い、４０.２ｍｇの１ｂ−３にア
ルゴン下で０℃において３００μｌのＴＦＡを加えた。
揮発分を蒸発させそして濃縮物を一夜乾燥して、４７ｍ
ｇの１ｂ−４を与えた。
【０２３３】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.８０（ｔ,３
Ｈ）、１.３０（ｄ,３Ｈ）、２.１５（ｔ,２Ｈ）、３.
２８（ｍ,１Ｈ）、３.５６（ｍ,１Ｈ）、３.６２（ｓ,
３Ｈ）、３.７５（ｓ,３Ｈ）、３.９５（ｍ,１Ｈ）、
４.１３（ｍ,１Ｈ）、４.３１（ｑ,１Ｈ）、４.４３
（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５３２.２
９７２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ23Ｈ42Ｎ5Ｏ9に関する計算値、５３
２.２９８３）。
【０２３４】実施例８３ Ｎ−[６−カルボキシ−Ｎ2−[[[カルボキシ−２−[(１
−オキソヘプチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]
−Ｎ6−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−
リシル−Ｄ−アラニン（１ｂ−５） １３５.９ｍｇの１ｂ−１の２.７ｍＬのメチルアルコー
ル中溶液に１０４ｍｇの炭酸カリウムおよび０.９ｍＬ
の水を加え、その後に室温において２０時間撹拌した。
反応混合物を蒸発させて残渣とし、それを１ｍＬの水中
に溶解させそして１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化
した。反応混合物を５分間撹拌し、そして酢酸エチルで
２回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発させて、１０６ｍｇの残渣を与え
た。残渣を３×５ｍｌのエーテルと共に粉砕し、そして
エーテルを傾斜させた。固体残渣を乾燥して９１.７ｍ
ｇの生成物１ｂ−５を白色固体状で与えた。
【０２３５】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.８０（ｔ,３
Ｈ）、２.１５（ｔ,２Ｈ）、３.３２（ｍ,１Ｈ）、３.
５６（ｍ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、４.１５（ｍ,
１Ｈ）、４.３０（ｑ,１Ｈ）、４.３８（ｍ,１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ６０４.３２００（Ｍ＋Ｈ、
Ｃ26Ｈ46Ｎ5Ｏ11に関する計算値、６０４.３１９４）。
【０２３６】実施例８４ Ｎ−[６−カルボキシ−Ｎ2−[[[２−カルボキシ−２−
[(１−オキソヘプチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニ
ル]−Ｌ−リシル−Ｄ−アラニン（１ｂ−１１） 実施例
８０に従い８５.９ｍｇの１ｂ−５をアルゴン下で５０
０μｌのＴＦＡで処理した。揮発分を蒸発させて残渣と
し、それをエーテルと共に３回粉砕し、そしてエーテル
を傾斜させた。残渣を乾燥して７７.９ｍｇの１ｂ−１
１を白色固体状で与えた。
【０２３７】ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.８０（ｔ,３
Ｈ）、２.１６（ｔ,２Ｈ）、３.２２（広いｓ,５Ｈ）、
３.５８（ｍ,２Ｈ）、３.８５（ｍ,１Ｈ）、４.１５
（ｍ,１Ｈ）、４.３０（ｄ,１Ｈ）、４.４０（ｍ,１
Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２６.２４８２
（Ｍ＋Ｈ、Ｃ21Ｈ38Ｎ5Ｏ9に関する計算値、５２６.２
４８９）。
【０２３８】実施例８５ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[Ｎ6−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル−Ｎ2−[[[３−メトキシ−１−メチル−
３−オキソ−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]プロピ
ル]アミノ]カルボニル]−(Ｒ)−６−(メトキシカルボニ
ル)−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニン（１ｂ−６） 実施例７９に記載されている工程に従いアミン２ｈ−２
をアミン３ｃと結合させた。ウレアはクロマトグラフィ
ーにより精製されそして１ｂ−６と同定された。
【０２３９】実施例８６ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ[Ｎ6−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル−Ｎ2−[[３−メトキシ−１−メチル−３
−オキソ−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]プロピ
ル]アミノカルボニル](Ｒ)−６−(メトキシカルボニル)
−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニンメチルエステル（１ｂ−
７） 実施例８５に従いアミン２ｈ−３をウレア１ｂ−７に転
化させた。
【０２４０】実施例８７ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[[２−カルボキシ−１−メチル−２−[(１−オキソヘ
プチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−Ｎ6−
[(１,１−ジメトキシエトキシ)カルボニル)−Ｌ−リシ
ル]−Ｄ−アラニン（１ｂ−８） 実施例８３に従う１ｂ−６の加水分解で１ｂ−８を与え
た。
【０２４１】実施例８８ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[[２−カルボキシ−１−メチル−２−[(１−オキソヘ
プチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−Ｎ6−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル)−Ｌ−リシル]
−Ｄ−アラニン（１ｂ−９） 実施例８７に従う１ｂ−７の加水分解で１ｂ−９を与え
た。
【０２４２】実施例８９ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[[２−カルボキシ−１−メチル−２−[(１−オキソヘ
プチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−Ｌ−リシ
ル]−Ｄ−アラニン（１ｂ−１２） 実施例８４の工程に従うＴＦＡを用いる１ｂ−８のアミ
ン基の遮蔽基除去で１ｂ−１２を与えた。
【０２４３】実施例９０ [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−
[[[２−カルボキシ−１−メチル−２−[(１−オキソヘ
プチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−Ｌ−リシ
ル]−Ｄ−アラニン（１ｂ−１３） 実施例８９中の工程に従い、化合物１ｂ−９を保護基除
去して１ｂ−１３を与えた。
【０２４４】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０２４５】１．式Ｉ：
【０２４６】
【化２５】
【０２４７】［式中、Ｒ1は水素、置換されたもしくは
未置換の(Ｃ1−Ｃ20)アルキル基、置換されたもしくは
未置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは未置換
のシクロアルキルアルキル基、ビニル基、アセチレン
基、置換されたもしくは未置換のアミノ基、置換された
もしくは未置換のアシルアミノ基、置換されたもしくは
未置換のアリール基、置換されたもしくは未置換のアラ
ルキル基、置換されたもしくは未置換のアリールオキシ
基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアリール
基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル
基、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたもしく
は未置換の単環式もしくは二環式複素環式基からなる群
から選択され、ＲaおよびＲ3は独立して、水素、置換さ
れたもしくは未置換の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、置換された
もしくは未置換のアルコキシアルキル、置換されたもし
くは未置換のシクロアルキル、置換されたもしくは未置
換のシクロアルキルアルキル、置換されたもしくは未置
換のアリール、置換されたもしくは未置換のアラルキ
ル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキ
ル、ビニル、アセチレン、並びに窒素、硫黄および酸素
からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有
する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式
複素環式基から選択され、但し条件として、Ｒ3の場合
には、該複素環中のヘテロ原子は直接−ＣＨ−Ｘ−部分
の−ＣＨ−基と結合されず、そしてＲ2、ＲbおよびＲc
は独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキ
シ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級アル
キルおよびカルボキシアミドから選択され、Ｘは酸素ま
たは窒素であり、そしてＲ4はＨまたはアミノ保護基で
あり、ここで上記の置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、
アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルコキシア
リール、アルコキシアリールアルキルおよび複素環式基
中の置換基はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、
低級アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、
アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、アリ
ールアミノ、アラルキルアミノ、カルボキシル、ホルミ
ル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルチ
オ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィ
ニル、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア
ラルキルスルホニル、並びに窒素、硫黄および酸素から
なる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置
換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環
式基からなる群から選択される］の化合物およびそれの
薬学的に許容可能な塩類。
【０２４８】２．式Ｉ：
【０２４９】
【化２６】
【０２５０】［式中、Ｒ1は(Ｃ4−Ｃ14)アルキル基、シ
クロアルキル基、(Ｃ2−Ｃ8)アルキル置換されたシクロ
アルキル基、フェニル基、ベンジル基、(Ｃ4−Ｃ8)アル
キルフェニル基、および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアル
コキシフェニルメチル基からなる群から選択され、Ｒa
およびＲ3は独立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキル
から選択され、Ｒ2、ＲbおよびＲcは独立して、カルボ
キシもしくは保護されたカルボキシ、カルボキシもしく
は保護されたカルボキシ低級アルキルおよびカルボキシ
アミドから選択され、Ｘは酸素または窒素であり、そし
てＲ4はＨまたはアミノ保護基である］を有する、上記
１の化合物。
【０２５１】３．式Ｉ：
【０２５２】
【化２７】
【０２５３】［式中、Ｒ1はｎ−ヘキシル基、４−ｎ−
ペンチルシクロヘキシル基からなる群から選択され、Ｒ
aおよびＲ3は独立して水素またはメチルから選択され、
Ｒ2、ＲbおよびＲcはカルボキシであり、Ｘは酸素また
は窒素であり、そしてＲ4がＨである］を有する、上記
１の化合物。
【０２５４】４．式Ｉ：
【０２５５】
【化２８】
【０２５６】［式中、Ｒ1は水素、置換されたもしくは
未置換の(Ｃ1−Ｃ20)アルキル基、置換されたもしくは
未置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは未置換
のシクロアルキルアルキル基、ビニル基、アセチレン
基、置換されたもしくは未置換のアミノ基、置換された
もしくは未置換のアシルアミノ基、置換されたもしくは
未置換のアリール基、置換されたもしくは未置換のアラ
ルキル基、置換されたもしくは未置換のアリールオキシ
もしくはアルコキシアリール基、またはアルコキシアラ
ルキル基、または窒素、硫黄および酸素からなる群から
選択される１−４個のヘテロ原子を含有する置換された
もしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基から
なる群から選択され、ＲaおよびＲ3は独立して、水素、
置換されたもしくは未置換の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、置換
されたもしくは未置換のアルコキシアルキル、置換され
たもしくは未置換のシクロアルキル、置換されたもしく
は未置換のシクロアルキルアルキル、置換されたもしく
は未置換のアリール、置換されたもしくは未置換のアラ
ルキル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラル
キル、ビニル、アセチレン、並びに窒素、硫黄および酸
素からなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含
有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環
式複素環式基から選択され、但し条件として、Ｒ3の場
合には、該複素環中のヘテロ原子は直接−ＣＨ−Ｘ−部
分の−ＣＨ−基と結合されず、そしてＲ2、ＲbおよびＲ
cは独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキ
シ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級アル
キルおよびカルボキシアミドから選択され、Ｘは酸素ま
たは窒素であり、そしてＲ4はＨまたはアミノ保護基で
あり、ここで上記の置換された基に関する置換基は上記
１で定義されている如くである］を有する、上記１の化
合物。
【０２５７】５．式Ｉ：
【０２５８】
【化２９】
【０２５９】［式中、Ｒ1はｎ−ヘキシル基、４−ｎ−
ペンチルシクロヘキシル基からなる群から選択され、Ｒ
aおよびＲ3は独立して水素またはメチルから選択され、
Ｒ2、ＲbおよびＲcはカルボキシであり、Ｘは酸素また
は窒素であり、そしてＲ4はＨである］を有する、上記
１の化合物。
【０２６０】６．式Ｉ：
【０２６１】
【化３０】
【０２６２】［式中、Ｒ1はｎ−ヘキシル基、４−ｎ−
ペンチルシクロヘキシル基からなる群から選択され、Ｒ
aおよびＲ3は独立して水素またはメチルから選択され、
Ｒ2、ＲbおよびＲcはカルボキシであり、Ｘは酸素また
は窒素であり、そしてＲ4はＨである］を有する、上記
１の化合物。
【０２６３】７．[Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カ
ルボキシ−Ｎ2−[[２−カルボキシ−１−メチル−２−
[(１−オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]−
Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニン、[Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−
[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−[[２−カルボキシ−１−
メチル−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]
カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニン、[Ｒ−(Ｒ*,
Ｓ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−[[２−カル
ボキシ−１−メチル−２−[(１−オキソヘプチル)アミ
ノ]エトキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニ
ン、(Ｒ)−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−[[２−カ
ルボキシ−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]エトキ
シ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニン、[(Ｒ)−
６−カルボキシ−Ｎ2−[[２−カルボキシ−１−メチル
−２−[[(４−ペンチルシクロヘキシル)カルボニル]ア
ミノ]エトキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニ
ン、Ｎ−[Ｎ2−[[２−[[(４−ブトキシフェニル)アセチ
ル]アミノ]−２−カルボキシ−１−メチルエトキシ]カ
ルボニル]−(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｌ−リシル]−Ｄ−
アラニン、[Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキ
シ−Ｎ2−[[１−カルボキシ[(１−オキソヘプチル)アミ
ノ]メチル]プロポキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ
−アラニン、[Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボ
キシ−Ｎ2−[[１−カルボキシ[(１−オキソヘプチル)ア
ミノ]メチル]プロポキシ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−
Ｄ−アラニン、Ｎ−[６−(メトキシカルボニル)−Ｎ2−
[[[３−オキソ−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]−
３−(フェニルメトキシ)プロピル]アミノ]カルボニル]
−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニンメチルエステル、Ｎ−[Ｎ
2−[[[２−カルボキシ−２−[(１−オキソヘプチル)ア
ミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−６−(メトキシカル
ボニル)−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニンメチルエステル、
Ｎ−[６−カルボキシ−Ｎ2−[[[カルボキシ−２−[(１
−オキソヘプチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]
−Ｎ6−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−
リシル]−Ｄ−アラニン、Ｎ−[６−カルボキシ−Ｎ2−
[[[２−カルボキシ−２−[(１−オキソヘプチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−ア
ラニン、[Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[(Ｒ)−６−カルボキシ
−Ｎ2−[[[２−カルボキシ−１−メチル−２−[(１−オ
キソヘプチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−Ｌ
−リシル]−Ｄ−アラニン、[Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−
[(Ｒ)−６−カルボキシ−Ｎ2−[[[２−カルボキシ−１
−メチル−２−[(１−オキソヘプチル)アミノ]エチル]
アミノ]カルボニル]−Ｌ−リシル]−Ｄ−アラニンから
なる群から選択される化合物。
【０２６４】８．適当な薬学的支持体および有効量の上
記１の化合物を含んでなる、哺乳動物の骨髄中での好中
球生成を調節する成長因子（ＩＬ−６およびＣＳＦ25）
の生成を誘発するのに有用な薬学的組成物。
【０２６５】９．式：
【０２６６】
【化３１】
【０２６７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記１
に定義されている如くである］の化合物を式：
【０２６８】
【化３２】
【０２６９】［式中、Ｙは脱離基である］の活性化され
たカルボニル当量と反応させて式：
【０２７０】
【化３３】
【０２７１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記１
に定義されている如くである］の化合物を得て、それを
さらに式：
【０２７２】
【化３４】
【０２７３】［式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲ4は上記１
に定義されている如くである］の化合物と反応させて上
記１の化合物を得ることを含んでなる、上記１の化合物
の製造方法。
【０２７４】１０．式：
【０２７５】
【化３５】
【０２７６】［式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲ4は上記１
に定義されている如くである］の化合物を式：
【０２７７】
【化３６】
【０２７８】［式中、Ｙは脱離基である］の活性化され
たカルボニル当量と反応させて式：
【０２７９】
【化３７】
【０２８０】［式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲ4は上記１
に定義されている如くである］の化合物を得て、それを
さらに式：
【０２８１】
【化３８】
【０２８２】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記１
に定義されている如くである］の化合物と反応させて上
記１の化合物を得ることを含んでなる、上記１の化合物
の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 269/04 273/18 275/16 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 263/06 (72)発明者 スチーブン・アール・シヨウ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10992ワシ ントンビル・ワンヘルムズヒルロード（番 地なし) (72)発明者 ミラ・テイ・ドウ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901サフ アーン・ヘザーヒルレイン17 (72)発明者 ジエイムズ・ジエイ・ギボンズ・ジユニア アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07675 ウエストウツド・テラスドライブ35

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、置換されたもしくは未置換の(Ｃ1
    −Ｃ20)アルキル基、置換されたもしくは未置換のシク
    ロアルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアル
    キルアルキル基、ビニル基、アセチレン基、置換された
    もしくは未置換のアミノ基、置換されたもしくは未置換
    のアシルアミノ基、置換されたもしくは未置換のアリー
    ル基、置換されたもしくは未置換のアラルキル基、置換
    されたもしくは未置換のアリールオキシ基、置換された
    もしくは未置換のアルコキシアリール基、置換されたも
    しくは未置換のアルコキシアラルキル基、並びに窒素、
    硫黄および酸素からなる群から選択される１〜４個のヘ
    テロ原子を含有する置換されたもしくは未置換の単環式
    もしくは二環式複素環式基からなる群から選択され、Ｒ
    aおよびＲ3は独立して、水素、置換されたもしくは未置
    換の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、置換されたもしくは未置換の
    アルコキシアルキル、置換されたもしくは未置換のシク
    ロアルキル、置換されたもしくは未置換のシクロアルキ
    ルアルキル、置換されたもしくは未置換のアリール、置
    換されたもしくは未置換のアラルキル、置換されたもし
    くは未置換のアルコキシアラルキル、ビニル、アセチレ
    ン、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択さ
    れる１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたもしく
    は未置換の単環式もしくは二環式複素環式基から選択さ
    れ、但し条件として、Ｒ3の場合には、該複素環中のヘ
    テロ原子は直接−ＣＨ−Ｘ−部分の−ＣＨ−基と結合さ
    れず、そしてＲ2、ＲbおよびＲcは独立して、カルボキ
    シもしくは保護されたカルボキシ、カルボキシもしくは
    保護されたカルボキシ低級アルキルおよびカルボキシア
    ミドから選択され、Ｘは酸素または窒素であり、そして
    Ｒ4はＨまたはアミノ保護基であり、ここで上記の置換
    されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、アミノ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、
    アリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシアリ
    ールアルキルおよび複素環式基中の置換基はハロゲン、
    ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリー
    ルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくは
    ジ−低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキル
    アミノ、カルボキシル、ホルミル、低級アルコキシカル
    ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシ
    カルボニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラル
    キルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニ
    ル、アラルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
    ル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、並び
    に窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される１〜
    ４個のヘテロ原子を有する置換されたもしくは未置換の
    単環式もしくは二環式複素環式基からなる群から選択さ
    れる］の化合物およびそれの薬学的に許容可能な塩類。
  2. 【請求項２】 適当な薬学的支持体および有効量の請求
    項１に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物の骨髄中で
    の好中球生成を調節する成長因子（ＩＬ−６およびＣＳ
    Ｆ25）の生成を誘発するのに有用な薬学的組成物。
  3. 【請求項３】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは請求項１に定義され
    ている如くである］の化合物を式： 【化３】 ［式中、Ｙは脱離基である］の活性化されたカルボニル
    当量と反応させて式： 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは請求項１に定義され
    ている如くである］の化合物を得て、それをさらに式： 【化５】 ［式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲ4は請求項１に定義され
    ている如くである］の化合物と反応させて請求項１に記
    載の化合物を得ることを含んでなる、請求項１に記載の
    化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】 式： 【化６】 ［式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲ4は請求項１に定義され
    ている如くである］の化合物を式： 【化７】 ［式中、Ｙは脱離基である］の活性化されたカルボニル
    当量と反応させて式： 【化８】 ［式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲ4は請求項１に定義され
    ている如くである］の化合物を得て、それをさらに式： 【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは請求項１に定義され
    ている如くである］の化合物と反応させて請求項１に記
    載の化合物を得ることを含んでなる、請求項１に記載の
    化合物の製造方法。
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