KR820002084B1

KR820002084B1 - N²-아릴설포닐-l-알기닌아마이드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR820002084B1
Application number: KR7902988A
Authority: KR
Inventors: 쇼오스께 오까모도; 꾸모도 료오지 기; 요시구니 다마오; 꾸보 가즈오 오오; 도오루 데즈까; 신지 도노무라; 아끼 꼬 히지가따
Original assignee: 스즈끼 에이지; 미 쓰비시가세이 고오교가부시끼 가이샤; 쇼오스께 오까모도
Priority date: 1979-08-31
Filing date: 1979-08-31
Publication date: 1982-11-04

Abstract

내용 없음.

Description

N2-아릴설포닐-L-알기닌아마이드 유도체의 제조방법

본 발명은 우수한 항-혈전증 특성 및 저독성을 갖는 신규의 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드 유도체 또는 그염의 제조방법에 관한 것이다.

종래에도 혈전증 치료를 위한 새롭고 개량된 치료제를 수득하기 위한 많은 시도를 행하여, N²-(p-톨릴설포닐)-L-알기닌 에스테르가 혈전증 치료제로서 사용할 수 있음을 발견하였는데 이것은 응혈(凝血)을 용해시키는데 효과적 임이 발견되었다 (1971년 11윌 23일 자로 공고된 미합중국 특허 제3,622,612호) 혈전증의 조절을 위해 트롬빈의 특별한 억제제로서 특히 유용함이 발견된 이러한 종류의 화합물로는 N²-단실-L-알기닌에스테르 또는 아마이드가 있다 (미합중국 특허 제3,978,045호). 그러나, 저독성을 나타내는 혈전증의 조절을 위하여 트롬빈의 특별한 억제제에 대한 필요성이 요구되어 왔다.

N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드는 항 혈전증 활성을 나타내며, N²-단실-L-알기닌에스테르나 아마이드와 비교할 때 동일한 효과에서 보다 낮은 독성을 나타냄이 발견 되었다.

본 발명은 일반식(I)의 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드의 제조방법을 제공한다.

상기식에서

(여기서 R₁은 수소 또는 C₁∼C₅알킬임)이며,

Ar는 적어도 1개의 C₁∼C₅알킬로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀릴이다.

상기 화합물 들의 약학적으로 무독한 산 부가염도 본 발명의 범위내에 속한다.

본 발명은 또한 항-혈전증에 유효량의 일반식(I)의 화합물과 약학적으로 무독한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 하기 일반식(I)의 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드 유도체에 관한 것이다.

상기식에서,

(여기서 R₁은 수소 또는 탄소수 1∼5(바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬임)이며,

Ar는 적어도 한개(특히 1 또는 2)의 1∼5(특히 1∼3) 탄소원자를 가진 알킬로 임의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀릴이다.

본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화합물들을 들 수 있다.

1-[N²-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산,

1-[N²-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-에틸-2-피페리딘카르복실산,

1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4)-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산,

1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4)-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-에틸-2-피페리딘카르복실산,

1-[N²-(3-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산,

1-[N²-(3-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-에틸-2-피페리딘카르복실산,

(2R, 4R)-1-[N²-(3-메틸-1,2,3, 4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산,

본 발명의 화합물 중에서 특히 적당한 화합물로는 알킬이 C₁∼C₅알킬일 때, R가(2R, 4R)-4-알킬-2-카르복시-1-피페리디노이고, 알킬이 C₁∼C₃알킬일때, Ar가 3-알킬-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀릴인 화합물이다.

상기 화합물 들의 약학적으로 무독한 염들도 본 발명의 범위 내에 속한다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 특별한 출발물질 또는 중간체에 따라 여러가지 방법이 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 성공적인 제조는 하기의 합성 경로에 따른 방법에 의하여 가능하다.

상기 일반식에서,

R, Ar 및 R₁은 상기에서 정의된 바와 같고,

X는 할로겐이며,

R"'은 벤질 옥시카르보닐 또는 t-부톡시 카르보닐 같은 α-아미노 그룹에 대한 보호그룹이며,

R'와 R"는 수소 및 니트로, 토실, 트리틸, 옥시카르보닐 등과 같은 구아니디노 그룹에 대한 보호 그룹으로 부터 선택된 것으로 R'와 R"의 적어도 하나는 구아니디노 그룹에 대한 보호 그룹이고,

R₂는 수소, 메틸 및 에틸 같은 탄소수 l∼10의 저급 알킬 및 벤질 및 펜에틸 같은 탄소수 7∼15의 아랄킬이며,

Q는 Ar에 해당하는 적어도 한개의 C₁∼C₅알킬로 임의 치환된 8-퀴놀릴이다.

N²-아랄설포닐-L-알기닌아마이드 (I)은 N^G-치환체를 제거함에 의하여 제조되는데, R₂가 아랄킬일 때는 가수소분해와 동시에 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 잔기에 해당하는 퀴놀릴 잔기를 가수소화시켜서 아랄킬 그룹을 N^G-치환된-N²-퀴놀린설포닐-L-알기닌아마이드(Ⅷ)으로 부터 제거하고, R₂가 알킬일 때이는 피페리딘 고리의 2-위치에 있는 에스테르 그룹을 가수분해 시켜 제조된다.

구아니디노 그룹에 대한 보호 그룹으로서 니트로 그룹 및 옥시카르보닐그룹 예컨데, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 그룹의 제거 뿐만 아니라, 에스테르 그룹의 알콜 잔기와 같은 아랄킬 그룹의 제거는 가수소 분해에 의하여 수행될 수 있다.

가수소 분해와 수소화는 반응-불활성 용매 예컨데, 메탄올, 에탄올 등의 알콜; 또는 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르 내 중의 수소-활성화 촉매 예컨데, 라니-닉켈, 코발트 또는 팔라듐, 백금, 루디니움, 로디움 같은 귀금속 촉매의 존재하 및 수소 분위기 하의 0°∼200℃, 바람직하게는 30°∼150℃의 온도하에서 실시된다. 반응 시간은 촉매, 수소 압력 및 반응 온도에 따라 변하나 일반적으로 30분∼120시간 범위이다.

일반적으로 수소 압력은 1∼200kg/㎠ 바람직하게는 1∼100kg/㎠ 범위이다. 수소의 화학 당량이 흡수 될 때까지 가수소 분해 및 수소화 반응을 계속 시키는 것이 필요하다.

예컨데, 아세트산, 프로피온산과 같은 유기산이나 염산 같은 무기산의 첨가는 반응을 촉진시킨다. 아세트산과 같은 유기산만을 용매로서 사용할 수도 있다.

가수 분해는 가수소 분해와 수소화 반응전, 도중, 또는 후 어느때나 행해질 수 있다. R₂가 알킬이나 아랄킬일 때(가수 분해가 가수소 분해 및 수소화 전에 행해지는 경우만), 에테르 그룹의 가수분해는 무기산(염산, 황산등)과 같은 산 또는 무기염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산칼륨) 같은 염기를 사용하여 통상의 방법에 의하여 행해진다.

알카리 가수분해는 물 또는 물을 포함한 불활성 유기 용매(예컨대, 알콜, 테트라하이드로푸란, 디옥산)내에서 20∼150℃의 온도하에서 수행되며, 반응 시간은 반응 조건에 따라 다르나 통상적으로 5분∼20시간 범위이다.

산 가수 분해는 물 또는 물을 포함한 불활성 유기 용매(예컨데, 알콜, 테트라하이드로푸란, 디옥산) 내의 20∼150℃의 온도 범위하에 30분∼50시간 수행된다.

1-(N^G-치환된-N²-퀴놀린설포닐-L-알기닐)-2-피페리딘-카르복실산 또는 1-(N^G-치환된-N²-퀴놀린설포닐-L-알기닐)-2-피페리딘카르복시레이트(Ⅷ)는 N^G-치환된-N²-치환된 L-알기닌(Ⅲ) (일반적으로 N^G-치환기는 니트로 또는 아실이고, N²-치환체는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등과 같이 아미노 그룹에 대한 보호 그룹임) 또는 산할라이드, 산 아자이드, 활성화된 에스테르 또는 혼합된 카르본산 무수물 같은 반응성 유도체 및 이에 상응하는 아미노산 유도체(Ⅳ) 또는 모노-또는 디-시릴 유도체와 같은 이의 반응성 유도체를 필요하다면, 카르보디이미드와 같은 축합제의 존제하에서 축합시키고, 촉매적 가수소 분해나 산분해법에 의하여 N^G-치환된-N²-치환 L-알기닌 아마이드(V)의 N²-치환체만을 선택적으로 제거한 다음 여기서 수득한 N^G-치환된-L-알기닌 아마이드(Ⅵ)를 용매 내의 염기 존재하에서 퀴놀린설포닐할라이드(Ⅶ), 바람직하게는 클로라이드와 축합시킴에 의하여 제조된다.

또한 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드(I)은 N²-퀴놀린설포닐-L-알기닌아마이드(X)의 퀴놀릴 부분을 해당하는 1,2,3,4-테트라하이드로 퀴돌릴 부분으로 수소화시켜 제조할 수 있다.

이 반응은 하기와 같이 설명된다.

상기 반응식에서,

R,R_l,R₂,Q,Ar 및 X는 상기에서 정의된 바와 같음.

N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드(I)은 N²-퀴놀린설포닐-L-알기닌아마이드(X)의 퀴놀릴부분을 수소화 시킴과 동시에, R²가 아랄킬일때는 가수소 분해에 의하여 아랄킬 그룹을 제거하고 R₂가 알킬일 때는 알킬 에스테르를 가수분해시켜 제조한다.

수소화 및 가수소 분해가 수행되는 조건은 1-(N^G-치환된-N²-퀴놀린설포닐-L-알기닐)-2-피페리딘카르복실산 또는 이들의 에스테르(Ⅷ)의 수소화 및 가수소 분해에서 기술한 바와 동일하다.

N²-퀴놀린설포닐-L-알기닌아마이드(X)는 N²-퀴놀린설포닐-L-알기닌(Ⅸ) 또는 산 할라이드, 산 아자이드, 활성화된 에스테르(예컨데, p-니트로페닐 에스테르) 또는 혼합된 카르본 무수물 같은 이들의 반응성 유도체 및 이에 상응하는 아미노산 유도체(Ⅳ) 또는 모노-또는 디시릴 유도체 같은 이들의 반응성 유도체를 필요한다면 카르보디이미드(예컨데, 1,3-디싸이클로헥실카르보디이미드)와 같은 축합제의 존재하에 축합 시킴에 의하여 제조된다.

N²-퀴놀린설포닐-L-알기닌(Ⅸ)의 반응성 에스테르를 용액의 형태로 사용하는 것이 보다 편리하며, 축합을 수행하는 조건은 본 분야에 숙련된 사람들에게 공지된 것이다.

N²-퀴놀린설포닐-L-알기닌(Ⅸ)는 L-알기닌(Ⅱ)를 동물량의 퀴놀린설포닐할라이드(Ⅶ)로 바람직하게는 용매내 염기 존재하에서 클로라이드를 축합 시켜 제조된다.

수득한 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드(I)을 분리하여 종래의 방법으로 정제한다. 예를들면, 촉매를 여과한 다음 용매를 증발시켜 분리한 후, 디에틸 에테르-테트라하이드로푸란, 디에틸에테르-메탄올 및 물-메탄올 같은 적당한 용매로 부터 연화 또는 재결정 시키든가, 실리카겔 또는 알루미나 상에서 크로마토그라피 시켜 정제한다.

(2R, 4R)-4-알킬-2-피페리딘카르복실산 또는 이들의 에스테르로부터 출발하여, (2R, 4R)-1-(N²-1,2,3,4-테르라하이드로-8-퀴놀린설포닐-L-알기닐)-4-알킬-2-피페리딘카르복실산을 상기방법에 의하여 제조한다.

본 발명의 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드(I)은 모든 종류의 무기산 및 유기산과 산 부가염을 형성하며, 이들은 또한 모든 종류의 무기 및 유기 염기와 함께 염을 형성한다.

상술한 반응의 생성물은 유리 형태 또는 염의 형태로 분리되며, 또한 생성물은 유리 염기중 한 염기를 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 젖산, 구연산, 글루콘산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 산과 반응시킴에 의하여 약학적으로 무독한 산 부가염으로 수득할 수 있다. 유사한 방법으로, 생성물은 유리 카르복실산 중 하나를 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 암모늄, 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, 1-에팬아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-에틸피페리딘 같은 염기와 반응시킴에 의하여 약학적 무독한 염으로서 수득할 수 있다.

또한 염을 얻거나 산으로 처리하면 유리 아마이드를 재생시킬 수 있다.

상술한 바와 같이 본 발명의 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드 및 이들의 염은 포유 동물내에서 트롬빈에 대해 고 억제 활성 뿐만 아니라, 저독성을 나타내므로, 본 화합물은 진단제로서 혈액내의 트롬빈을 측정하는데 유용하고 혈전증의 의약적 조절 또는 예방에 유용하다.

본 발명의 화합물들은 또한 혈소판 응집의 억제제로서 유용하다.

본 발명의 N²-아릴설포닐-L-앝기닌아마이드의 항트롬빈적 활성을 피브리노겐(fibrinogen) 응고 시간을 측정함으로서, 공지된 항트롬빈제인 N²-(p-토릴설포닐)-L-알기닌 메틸에스테르의 항트롬빈적 활성과 비교한다. 피브리노겐 응고시간의 측정은 다음과 같이 행한다.

아르모우 회사(Armour Inc.)에서 공급한 150ml의 보빈 피브리노겐(Cohn분율 I)을 40ml의 보레이트 식염 완충액(pH7.4) 내에 용해하여 제조한 0.8ml의 소분(小分)한 피브리노겐 용액을 pH7.4인 0.lml의 보레이트 식염 완충액 또는 동일한 완충액내의 시료 용액과 혼합하고 얼음 욕내에 있는 이 용액에 모치타 제약회사(Mochida Pharmaceutical Co.)에서 공급된 0.1ml의 트롬빈 용액(5단위/ml)를 첨가한다.

혼합즉시 반응 혼합물을 얼음 욕으로 부터 25℃로 유지된 욕으로 응고 시간은 25℃ 욕으르 옮긴 시간과 피브린사의 첫번께 출현 시간 사이의 시간을 취한다. 시료약을 첨가하지 않았을 경우 응고 시간은 50∼55초이다.

시험 결과는 표 1에 요약되었으며, "두요인에 의하여 응고 시간을 연장 시키는데 요구되는 농도"란 의미는 정상적 응고시간 즉, 50∼55초를 100∼110초로 연장 시키는데 요구되는 활성 성분의 농도를 말한다.

공지된 항-트롬빈제 즉, N²-(p-토실설포닐)-L-알기닌 메틸 에스테르에 대한 두 요인에 의하여 응고시간을 연장 시키는데 요하는 농도는 1,100㎛이다. 억제제들은 일반식(I)중의 R 및 Ar, 그리고, 첨가 부분을 표시하여 표 1에 나타내었다.

본 발명의 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드를 포함한 용액을 동물체속에 정맥 주사하여 투여 하였을 때 순환 혈액내에 고 항트롬빈적 활성이 1∼3시간 유지 되었다.

순환 혈액 내에서 본 발명의 항트롬빈 화합물의 감소 반감기는 약 60분을 나타냈고, 무리 동물(쥐, 토끼, 개 및 원숭이)의 생리학적 조건은 잘 유지되었다. 트롬빈의 주입에 의하여 생긴 동물내 피브리노겐의 실험적 감소는 본 발명 화합물의 주입에 의하여 만족하게 조절되었다.

생쥐(숫놈 20g)에 일반식(I) 화합물의 정맥 투여하여 측정된 급성 독성치(LD₅₀)은 100∼500mg/kg 체중 범위이다.

1-[N²-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산, 1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산 1-N²-(3-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산 및 (2R, 4R )-1-N²-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐]-L-알기닐-4-메틸-2-피페리딘카르복실산에 대한 대표적인 LD₅₀치는 각각 191, 264, 322, 132 및 210mg/kg이었다.

또한, N²-단실-N-부틸-L-알기닐아마이드 및 N²-단실-N-메틸-N-부틸-L-알기닐아마이드에 대한 LD₅₀치는 각각 10 및 5mg/kg 이었다.

본 발명의 치료제는 단독으로 또한 약학적으로 무독한 담체와 혼합하여 인간을 포함한 포유 동물에 투여할 수 있으며 투여비는 화합물의 용해도와 화학적 성질, 투여 경로 및 표준 체액형태에 의하여 결정된다.

예를들면, 화합물은 비경구적, 즉 근육, 피하 및 정맥주사될 수 있으며, 비경구적 투여시 화합물은 용액을 등장성으로 만들기 위하여 다른 용질 예컨데, 충분한 식염수 또는 글루코오즈를 포함하는 소득 용액의 형태로 사용할 수 있다. 또한 화합물은 전분, 락토오즈, 백설탕 등과 같은 적당한 부형제를 포함한 정제, 캡슐 또는 과립의 형태로 경구적 투여될 수 있다.

본 화합물은 정제나 당의정의 형태로 투여될 수 있는데 각활성 성분은 설탕 또는 옥수수시럽, 향미제 및 착색제와 혼합한 다음 충분히 탈수시켜 고체 형태로 가압하기에 적당한 혼합물로 만든다. 화합물은 발색제와 향미제를 포함한 용액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 인간에 가장 적당한 본 발명 치료제의 단위투약량을 측정 하였는데, 투여량은 투여 방법 및 선택한 특별 화합물의 유형에 따라 다르며, 또한 투여량은 치료하고자 하는 특정한 환자에 따라 다르다.

조성물을 경구적으로 투여할 경우 활성성분의 량이 더 많이 요구되어 비경구적으로 투여한 소량의 활성 성분과 동일한 효과를 나타낸다.

치료적 투여량은 일반적으로 l일당 비경구적으르는 10∼50mg/kg의 활성 성분이고, 경구적으로는 10∼500mg/kg이다.

본 발명은 제한 없이 설명만을 목적으로 주어진 하기의 실시예를 참조함에 의하여 보다 상세한 이해가 이루어지리라 믿는다.

본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함한 약 학적 조성물로 포함하며, 이러한 조성물은 상술한 형태이며, 특히, 본 발명은 단위 투여 형태로된 조성물을 포함한다.

[실시예 1]

(A) 에틸 1-[N^G-니트로-N²-(t-부톡시카르보닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트

450ml의 탈수한 테트라하이드로푸란 내의 28.3g의 N^G-니트르-N²-(t-부톡시카르보닐)-L-알기닌의 교반 용액을-20℃의 온도를 유지 시키면서 이용액에 9.0g의 트리에틸아민과 12.2g의 이소부틸 클로로포르메이트를 차례로 첨가한 다음 10분후 15.2g의 에틸 4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트를 첨가하고 이 혼합물을 -20℃에서 10분간 교반한 후 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 이어서 용매를 증발시키고 잔유물을 400ml의 에틸아세테이트 내에 용매 시키고, 200ml의 물, 100ml의 5% 중탄산나트륨 용액 100ml의 10% 시트르산 용액 및 200ml의 물 순으르 연속 세척한 다음 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조 시켜 용액을 증발 시키면 시럽의 형의 31.5g(75%)의 에틸 1-[N^G-니트로-N²-(t-부톡시카르보닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.

I. R.(KBr) : 3,300, l,730, 1,680cm^-1

(B) 에틸 1-[N^G-니트로-L²-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트 하이드로크로라이드.

50ml의 에틸아세테이트 내의 30g의 에틸 1-[N^G-니트로-N²-(t-부톡시카르보닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트의 교반 용액에 0℃에서 80m l의 10% 탈수한 HCl-에틸 아세테이트를 첨가하고 3시간 후 이 옹액에 200ml의 무수 에틸 에테르를 첨가하면 점성오일상의 생성물이 침전한다. 이것을 여과하여 무수 에틸에테르로 세척하면 무정형 고체로서 에틸 1-[N^G-니트로-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트 하이드로크로라이드를 얻는다.

(C) 에틸 1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트.

200ml의 클로로포름내 25g의 에틸 1-(N^G-니트로-L-알기닐)-4-메틸-2-피페리딘카트복실레이트의 교반용액에 5℃에서 18.5g의 트리에틸아민과 14.7g와 3-메틸-8-퀴놀린설포닐 클로라이드를 차례로 첨가하고 실온에서 3시간 교반 시킨 다음 용액을 50ml의 물로 2회 세척한다.

클로로포름 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 용매를 증발 시킨 다음 잔유물을 클로로포름 내에 채워진 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피 하고 클로로포름으로 세척하여 3% 메탄올-클로로포름으로 용출 시킨다. 3%메탄올-클로로포름으로 용출된 분율을 증발시기면 무정형 고체로서 32.1g(91%)의 에틸-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.

I.R.(KBr) : 3,250, 1,725, 1,640cm^-1

(D) 1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산.

100ml의 에탄올과 100ml의 1N 수산화나트륨 용액내 30g의 에틸 1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트의 용액을 실온에서 24시간 교반시킨 다음 용액을 1N 염산으로 중화시켜 70ml까지 농축시킨다.

용액을 1N 수산화나트륨 용액으로 pH l1르 조절하고 100ml의 에틸아세테이트로 3회 세척한 다음 1N 염산으로 산성화하여 100ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 혼합된 클로로포름용액을 무수 황산나트륨상에서 건조하여 증발시키면 무정형 물질로서 28.0g(97%)의 1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산을 수득한다.

IR(KBr) : 3,300, 1,720, l,630cm^-l

C₂₃H₃₁N₇O₇S에 대한

계산치(%) : C, 50.26; H, 5.69; N, 17.84.

실측치(%) : C, 50.00; H, 5.50; H, 17.49.

(E) 1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산.

50ml의 에탄올내 3.00g의 1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산의 용액에 0.5g의 팔라듐블랙을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 l0kg/㎠의 수소압력하에 8시간 교반시킨 다음 에탄올 용액을 여과하여 촉매를 제거한후 증발시키면 무정형 고체로서 2.50g(90%)의 1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산을 얻는다.

IR(KBr) : 3,400, l,620, 1,460, 1,380cm^-1

NMR : 100MHz CD₃OD 내에서 δ-값 : 6.5(삼중선 1H), 7.1(이중선 1H), 7.4(이중선 1H)

C₂₃H₃₆N₆O₅S에 대한

계산치(%) : C, 54.31; H, 7.13; N, 16.52.

실측치(%) : C, 54.01; H, 6.98; N, 16.61.

[실시예 2]

제조

에틸(2R, 4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트.

1. 에틸 4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트의 트랜스와 시스형의 분별

에틸 4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트의 트랜스 및 시스형은 진공증류에 의하여 분별된다.

트랜스형 : 비등점 : 83-5°/7mmHg : 시스형태 : 비등점 : 107-8°/5mmHg

2. 트란스형의 광학적 분할

라세미체 에틸 4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트(트랜스형)을 과잉의 진한 염산과 4시간 비등시켜 가수분해하면, 4-메틸-2-피페리딘카르복실산 HCl을 얻는다. 아미노산 HCl의 탈염화는 통상 방법으로 H형 이온교환수지(미쓰비시화학회사에서 제고되는 Daiaion SK-112)를 사용하여 크로마토그라피시키면 라세미체 4-메틸-2-피페리딘카르복실산을 수득한다. 비등하는 95% 에틸알콜(2,900ml)내 라세미체 아미노산(143.2g)의 용액에 L-타르타르산(l50g)을 첨가한 다음 냉각하여 침전된 염을 여과에 의하여 수집한다. 조(粗) 결정을 90% 에틸 알콜(l,000ml)로부터 재결정시키면 융점이 183.9∼185.0℃인(2R, 4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복실산 L-타르타르산을 얻는다.

[α]²⁶ _D=+4.4(H₂O내에서 C=10)

C_1lH₁₉NO₈에 대한 분석

계산치(%) : C, 45.05; H, 6.53; N, 4.77.

실측치(%) : C, 45.12; H, 6.48; N, 4.70.

분자의 절대 배열은 L-타르타르산과 분자의 1 : 1 착화물인 결정의 X-선 분석에 의하여 이루어진다.

생성물을 물내에 채워진 2,000ml의 Diaon SK-112 이온교환수지 상에서 크로마토그라피하고 물로 세척한 다음 3% 수산화암모늄 용액으로 용출시킨 다음 4% 수산화암모늄 용액으로부터 용출된 분획을 증발시켜 건조시키면 분말 결정으로서 (2R, 4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복실산 (63.0g)를 수득한다.

생성물을 EtOH-H₂O로부터 재결정시키면 이에 상응하는 아미노산인 (2R, 4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복실산을 수득한다. 융점 : 275.0∼277.8℃

[α]¹⁸ _D=-18.0(C=10 2N-HCl)

C₇H₁₃NO₂에 대한

계산치(%) : C, 58.72; H, 9.15; N, 9.78.

실측치(%) : C, 58.80; H, 9.09; N, 9.71.

3. 에틸 (2R, 4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트의 제조

무수 에틸 알콜(690ml)내 (2R, 4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복실산(51.6g)의 교반된 현탁액에 30℃하에서 티오닐클로라이드(l28.6g)를 적가하고 실온에서 1시간 교반한후 1시간 환류시킨다. 용매증발후 잔유물을 벤젠(500ml)내에 용해시키고 5% 탄산칼륨용액(100ml) 및 포화된 염화나트륨용액(200ml)로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 벤젠을 증발시킨 후 잔유물을 진공에서 증류하여 비점이 83-5°/7mmHg인 에틸 (2R, 4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트(57.4g)를 수득한다.

[α]²² _D=-24.0(에탄올내에서 C=5)

C₉H₁₇NO₂에 대한

계산치(%) : C, 63.13; H, 10.00; N, 8.18.

실측치(%) : G, 63.20; H, 9.96; N, 8.12.

(A) 에틸(2R, 4R)-l-[N^G-니트르-N²-(t-부톡시카르보닐)-L-알기닐)-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트.

450ml의 무수 테트라하이드로푸란 내 28.3g의[N^G-니트로-N²-(t-부톡시카르보닐)-L-알기딘]의 교반용액에 -20℃를 유지하면서 9.0g의 트리에틸아민과 12.2g의 이소부틸 클로로포르메이트를 차례로 첨가한 다음 10분 후 이 용액에 15.2g의 에틸(2R, 4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트를 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 10분간 교반시킨 다음 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 용매를 증발시키고 잔유물을 400ml의 에틸 아세테이트 내에 용해시킨 후 200ml의 물, 100ml의 5% 중탄산나트륨용액, 100ml의 10% 시트르산 용액 및 200ml의 물로 연속 세척시킨 다음 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조하여 용액을 증발시키면 시럽형의 31.3g (74.5%)의 에틸(2R, 4R)-1-[N^G-니트로-N²-(t-부톡시카르보닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트를 얻는다.

IR(KBr) : 3,300, 1,730, 1,680cm^-1

(B) 에틸(2R, 4R)-1-[N^G-니트로-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘복르복실레이트 하이드로크로라이드.

50ml의 에틸 아세테이트 내 30g의 에틸(2R, 4R)-1-[N^G-니트로-N²-(t-부톡시카르보닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트의 교반용액에 0℃에서 80ml의 10% 무수 HCl-에틸아세테이트를 첨가하고 3시간 후 200ml의 무수 에틸에테르를 첨가하면 점성유의 생성물이 침전한다.

이것을 여과하여 건조한 무수 에테르로 세척하여 무정형 고체로서 에틸(2R, 4R)-1-[N^G-니트로-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트 하이드로크로라이드를 수득한다.

(C) 에틸(2R, 4R)-1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-파페리딘카르복실레이트.

200ml의 클로로포름 내 25g의 에틸(2R, 4R)-1-(N^G-니트로-L-알기닐)-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트 하이드로크로라이드의 교반용액에 5℃에서 18.5g의 트리에틸아민과 14.7g의 3-메틸-8퀴놀린 설포닐 클로라이드를 차례로 첨가하고 실온에서 3시간 교반시킨 다음 용액을 50ml의 물로 2회 세척한다.

클로로포름 옹액을 무수황산나트륨 상에서 건조시켜 용매를 증발시키고 잔유물을 클로로포름 중에 채워진 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨 다음 클로로포름으로 세척하고, 3% 메탄올-클로로포름으로 용출시킨 다음 3% 메탄올-클로로포름으로부터 용출된 분획을 증발시켜 무정형 고체형태로 된 32.5g(92.1%)의 에틸(2R, 4R)-1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닌]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.

IR(KBr) : 3,250, 1,725, 1,640cm^-1

(D) (2R, 4R)-1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산.

100ml의 에탄올과 100ml의 1N 수산화나트륨 용액내 30g의 에틸(2R, 4R)-1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트 용액을 실온에서 24시간 교반한 다음 용액을 1N 염산으로 중화한 후 70ml까지 농축시킨다.

1N 수산화나트륨 용액으로 용액의 pH를 11로 조정하고 100ml의 에틸아세테이트로 세척한 후 100ml의 클로로포름으로 세척한 다음 1N 염산으로 산성화시킨다.

생성된 침전물을 여과하여 20ml의 물로 세척하면 융점이 2l1∼213℃인 27g (95% 수율)의 (2R, 4R)-1-[N^G-니트르-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4 -메틸-2-피페리딘카르복실산을 얻는다. 융점 : 211∼213℃.

I.R.(KBr) : 3,280, 1,720, 1,620cm^-l

C₂₃H₃₁N₇O₇S에 대한

계산치(%) : C, 50.26; H, 5.69; N, 17.84.

실측치(%) : C, 50.05; H, 5.45; N, 17,45.

(E) (2R, 4R)-1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산.

40ml의 에탄올과 10ml의 아세트산내 3.00g의 (2R, 4R)-1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산의 용액에 0.3g의 5% 팔라듐-탄소를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 50kg/㎠ 수소압력하에서 4시간 진탕시킨 다음 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 증발시킨다. 자유 점성유를 30ml의 클로로포름과 30ml의 포화 중탄산나트륨 용액의 혼합물과 진탕한 다음 클로로포름충을 30ml의 물로 세척한후 증발시킨다. 얻은 조결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 188∼191℃인 2.6g(94% 수율)의 (2R, 4R)-1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산을 수득한다.

IR(KBr) : 3,400, l,620, 1,460, 1,380cm^-l

NMR : CD₂OD내에서 100MHz

δ-값6.5(삼중선 1H), 7.1(이중선 1H), 7.4(이중선 1H)

C₂₃H₃₆N₆O₅S에 대한 분석

계산치(%) : C, 54.31; H, 7.13; N, 16.52.

실측치(%) : C, 54.05; H, 6.94; N, 16.65.

[실시예 3]

(2R, 4R)-1-[N^G-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산.

실시예 2 (C)에서 제조한 에틸(2R, 4R)-1-[N^G-니트로-N²-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트로부터 출발하여 실시예 2 (E)에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 에틸(2R, 4R)-1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-뮈놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트를 제조한다.

5g의 에틸(2R, 4R)-1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실레이트, 50ml의 에탄올 및 50ml의 1N NaOH 수용액의 혼합물을 실온에서 24시간 교반시킨후 반응 혼합물을 1N 염산 용액으로 중화시키고, 에탄올을 증류시킨다. 잔유물을 50ml의 클로로포름으로 추출하여 물로 세척하고 용매를 증발시킨 다음 수득한 침전액을 여과하여 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 188∼191℃인 4.0g(93% 수율)의 (2R, 4R)-1-[N²-(3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린설포닐)-L-알기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산을 수득한다.

여러가지 다른 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드도 상기 실시예들의 방법에 따라 합성하였다. 시험결과들을 표 l에 요약하였다.

* 비대칭 탄소원자를 나타냄.

[실시예 4]

경구 투여에 적당한 정제

하기에 표시된 성분들을 포함한 정제는 통상 기술에 의하여 제조될 수 있다.

[실시예 5]

경구 투여용 캡슐

하기 캡슐은 성분들을 충분히 혼합시킨 다음 혼합물을 단단한 젤라틴 캡슐에 채워서 제조한다.

[실시예 6]

주사용 멸균 용액

하기 성분들을 정맥 주사용으로 물에 용해시킨 다음 수득한 용액을 멸균시킨다.

상기 서술한 본 발명으로부터 알 수 있드시 본 발명의 기술중 많은 변화 및 모방이 본 발명의 사상으로부터 이탈됨이 없이 이루어질 수 있음이 본 분야에 숙련된 사람들에게는 자명한 일이다.

Claims

하기 일반식(Ⅷ)의 N^G-치환-N²-퀴놀린설포닐-L-아르기닌아미드로부터 N^G-치환체 및 R²기를 수소화 분해 또는 가수분해에 의해 제거함과 동시에 퀴놀린 잔기를 가수소 반응시켜 상응하는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 기로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 N²-아릴설포닐-L-알기닌아마이드 유도체 또는 그 염의 제조방법.

상기 식에서,

R은 R₁시 수소 또는 C₁∼C₅알킬인
이고,

Ar은 1종 이상의 C₁∼C₅알킬에 의해 임의로 치환된 1,2,3,4∼테트라하이드로-8-퀴놀릴 또는 그의 산부가염이고,

R' 및 R"는 수소 및 구아니디노 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R' 및 R" 중의 적어도 하나는 구아니디노 보호기이며,

R₂는 수소, 저급알킬 또는 아랄킬이며, 그리고

Q는 Ar에 상응하는 적어도 l종 이상의 C₁∼C₅알킬에 의해 임의로 치환된 8-퀴놀릴이다.