JP3583469B2 - サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類 - Google Patents
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Description
【発明の背景】
メトカルフ(Metcalf),D.、サイエンス(Science)、529、(1991)並びにH.G.リンゲマン(Klingemann)およびH.J.ディーグ(Deeg)、CIPS、14、243、(1989)並びにG.モートシン(Mortsyn)およびA.W.バーゲス(Burgess)、キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、48、5624、(1988)により報告されている如く、サイトカイン類、例えばG−CSF、M−CSF、GM−CSF(コロニー刺激因子)並びにIL−1、IL−3、IL−6(インターロイキン類)は骨髄不全に関連する疾病において造血を刺激し、従って好中球減少症からの回復を促進させることができる。J.フレウンド(Freund)、Adv. Tubercl. Res.、1、130(1956);F.エロウツ(Ellouz)、A.アダム(Adam)、R.シオルバル(Ciorbaru)およびE.レデラー(Lederer)、Biochem. Biophys. Res. Commun.、59、1317、(1974);V.セント・ゲオルギエフ(St. Georgiev)、Medicinal Res. Rev.、11、81、(1991)並びにI.アズマ(Azuma)、Int. J. Immunopharmac.、14、487(1992)により記載されている如く、天然のバクテリア細胞および細胞壁を模する合成リポペプチドの一部が免疫刺激剤活性を有すると報告されている。特に、CSFの発生を誘発させるとみられそして化学療法または放射線により引き起こされる骨髄生成抑制後の骨髄回復を補助できるある種の化合物が同定されている。これらには、例えばピメラウチド(RP−40639)[F.フロッヒ(Floch’h)、J.ボウチャウドン(Bouchaudon)、C.フィザメス(Fizames)、A.ゼリアル(Zerial)、G.デュトラク−ロセット(Dutruc−Rosset)およびG.H.ウェルナー(Werner)、CIPS、763(1984)並びに特許番号FR−2,482,961、(1981)により報告されている];ムロクタシン(ダイイチ・セイヤク・カンパニー(Daiichi Seiyaku Co.))[I.アズマ(Azuma)、Int. J. Immunopharmac.、14、487(1992);R.ナカジマ(Nakajima)、Y.イシダ(Yshida)、K.アカハネ(Akahane)、M.セキグチ(Sekiguchi)およびY.オサダ(Osada)、Arzneim.−Forsch.、41、60、(1991);Scrip、22、1655(1991);並びに特許番号EP−135,788、(1985)により報告されている]、並びにFK−156およびFK−565(フジサワ(Fujisawa))[S.イズミ(Izumi)、K.ナカハラ(Nakahara)、T.ゴトウ(Gotoh)、S.ハシモト(Hashimoto)、T.キノ(Kino)、M.オクハラ(Okuhara)、H.アオキ(Aoki)、およびH.イマナカ(Imanaka)、J. Antibiotics、566、(1983);K.ナカムラ(Nakamura)、K.ナカハラ(Nakahara)、H.アオキ(Aoki)、Agric. Biol. Chem.、48、2579(1984);H.ケイジ(Keiji)、H.タケノ(Takeno)、S.オカダ(Okada)、O.ナクグチ(Nakguchi)、Y.キタウラ(Kitaura)、およびM.ハシモト(Hashimoto)、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、23、693(1982)並びに米国特許番号4,349,466および4,666,890により報告されている]が包含される。
【0002】
米国特許4,666,890は、化学療法の助剤としてよりむしろ抗腫瘍剤としての用途用の免疫調節剤としての活性を有することが報告されている合成トリペプチドを開示している。報告されている細胞壁成分およびそれらの合成同族体はリシン(Lys)またはジアミノピメリン酸(A2pm)にγ−結合されているD−グルタミン酸(D−Glu)部分を取り込む全てのペプチド類であり、追加のペプチド結合または脂肪アシル基が2個の端部をフランキングしている。
【0003】
本発明で開示されている新規なウレタン類およびウレア類はバクテリア細胞壁成分の非−ペプチド同族体の最初の例でありそして先行技術に共通のD−Glu部分が欠けている。さらに、これまでの技術はペプチド骨格上に分枝鎖を供さなかったが、本発明は特定の立体配置で合成される時に希望する活性を保持する分枝鎖状同族体およびこれらのキラル分枝鎖状同族体の合成方法も包括する。
【0004】
【発明の要旨】
本発明は、式:
【0005】
【化10】
【0006】
[式中、
R1は水素、置換されたもしくは未置換の(C1−C20)アルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキルアルキル基、ビニル基、アセチレン基、置換されたもしくは未置換のアミノ基、置換されたもしくは未置換のアシルアミノ基、置換されたもしくは未置換のアリール基、置換されたもしくは未置換のアラルキル基、置換されたもしくは未置換のアリールオキシ基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアリール基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル基、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基からなる群から選択され、
RaおよびR3は独立して、水素、置換されたもしくは未置換の(C1−C6)アルキル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアルキル、置換されたもしくは未置換のシクロアルキル、置換されたもしくは未置換のシクロアルキルアルキル、置換されたもしくは未置換のアリール、置換されたもしくは未置換のアラルキル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル、ビニル、アセチレン、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基から選択され、但し条件として、R3の場合には、該複素環中のヘテロ原子は直接−CH−X−部分の−CH−基と結合されず、そして
R2、RbおよびRcは独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級アルキルおよびカルボキシアミドから選択され、
Xは酸素または窒素であり、そして
R4はHまたはアミノ保護基である]
のウレタン類およびウレア類並びにそれの薬学的に許容可能な塩類に関するものである。
【0007】
上記の種々の定義事項およびそのような定義に入る個々の例を以下に挙げる:
(a)(C1−C20)アルキル基は炭素数1−20の直鎖もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、セカンダリー−ブチル基、ターシャリー−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基など、であることができる。
【0008】
(b)シクロアルキル基は炭素数3−6のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、であることができる。
【0009】
(c)シクロアルキルアルキル基は炭素数4−12のシクロアルキルアルキル基、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、1−シクロプロピルエチル基、2−シクロプロピルエチル基、2−シクロプロピルエチル基、1−シクロブチルエチル基、2−シクロブチルエチル基、1−シクロペンチルエチル基、2−シクロペンチルエチル基、1−シクロヘキシルエチル基、3−シクロヘキシルプロピル基、3−シクロペンチルプロピル基、4−シクロヘキシルブチル基、4−シクロペンチルブチル基、4−シクロペンチルペンチル基または4−ペンチルシクロヘキシル基、であることができる。
【0010】
(d)アシルアミノ基はアシル部分が例えば有機カルボン酸または炭酸の如き酸から誘導されるアシルアミノ基であり、それらのそれぞれは特に分子中に脂肪族、芳香族および/または複素環式基を含んでいる。これらには脂肪酸から誘導されるアシル基を有する脂肪族アシル基が包含され、それらにはアルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、α−エチル−ヘキサノイル、ヘプタノイル、ラウロイル、ステアロイル、ドコサノイル、式:CH3(CH2)31CO、[CH3(CH2)21]2CHCO、[CH3(CH2)15]2CHCO、CH3(CH2)41COなどの基);低級アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、t−ペントキシカルボニルなど)等が包含される。アシル部分は置換されたまたは未置換のアリール基を有する酸から誘導されるアシル基を意味する芳香族アシルであってもよく、ここでアリール基にはフェニル、トリル、キシリル、ナフチルなどが包含され、そしてそれらの適当な例を以下に示す:アロイル(例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフチロイル、フタロイルなど);アラルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドロロキシカルボニル、トリチロキシカルボニル、α−ナフチルメトキシカルボニルなど)等。アシル部分は複素環式基を有する酸から誘導されるアシル基を意味する複素環式アシル基であってもよく、そして複素環部分が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1−4個のヘテロ原子を含有する5−6員の複素環である複素環式カルボニル(例えば、チエノイル、フロイル、ピロールカルボニル、5−オキソ−2−ピロリジンカルボニル、ニコチノイルなど)等が包含される。
【0011】
(e)アリール基は炭素数6−15のアリール基、例えばフェニル基、ビフェニリル基、1−ナフチル基または2−ナフチル基、であることができる。
【0012】
(f)アラルキル基は炭素数7−15のアラルキル基、例えばベンジル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基または4−フェニルブチル基、であることができる。
【0013】
(g)アリールオキシ基は炭素数6−15のアリールオキシ基、例えばフェノキシ基、ビフェニルオキシ基、1−ナフチルオキシ基、または2−ナフチルオキシ基、であることができる。
【0014】
(h)アルコキシアリールまたはアルコキシアラルキル基は炭素数6−21のアルコキシアリールまたはアルコキシアラルキル基、例えばベンゾイル基、またはアルコキシフェニルメチル基であることができる。
【0015】
(i)窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される1−4個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式複素環式基は炭素数4−15の複素環式基、例えばピロリル基、フリール基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、1,4−ベンゾジオキサニル基、1,3−ベンゾジオキサニル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,3,4−トリアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,3−チアジアゾリル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、2−イミダゾリジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、ピペリジンN−オキシド基、ピペラジンN−オキシド基、モルホリンN−オキシド基、低級アルキルモルホリノ基、例えばN−メチルモルホリノ基、N−エチルモルホリノ基もしくはN−プロピルモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジノ基、ピペリジニル基、チオモルホリノ基またはチオモルホリニル基、であることができる。
【0016】
上記の群(a)−(i)中の置換基は、ハロゲン原子、例えば塩素原子、弗素原子もしくは臭素原子;ヒドロキシル基;低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、セカンダリー−ブチル基もしくはターシャリー−ブチル基;低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、セカンダリー−ブトキシ基もしくはターシャリー−ブトキシ基;アリールオキシ基、例えばフェノキシ基、1−ナフチルオキシ基もしくは2−ナフチルオキシ基;アラルキルオキシ基、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基もしくは2−ナフチルメチルオキシ基;アミノ基;モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、セカンダリー−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ターシャリー−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基もしくはジエチルアミノ基;アリールアミノ基、例えばフェニルアミノ基、1−ナフチルアミノ基もしくは2−ナフチルアミノ基;アラルキルアミノ基、例えばベンジルアミノ基、フェネチルアミノ基、1−ナフチルメチルアミノ基もしくは2−ナフチルメチルアミノ基;カルボキシル基;ホルミル基;低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、セカンダリー−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基もしくはターシャリー−ブトキシカルボニル基;アリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル基、1−ナフチルオキシカルボニル基もしくは2−ナフチルオキシカルボニル基;アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、1−ナフチルメチルオキシカルボニル基もしくは2−ナフチルメチルオキシカルボニル基;メルカプト基;低級アルキルチオ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、セカンダリー−ブチルチオ基、イソブチルチオ基もしくはターシャリー−ブチルチオ基;アリールチオ基、例えばフェニルチオ基、1−ナフチルチオ基もしくは2−ナフチルチオ基;アラルキルチオ基、例えばベンジルチオ基、フェネチルチオ基、1−ナフチルメチルチオ基もしくは2−ナフチルメチルチオ基;アリールスルフィニル基、例えばフェニルスルフィニル基、1−ナフチルスルフィニル基もしくは2−ナフチルメチルチオ基;アリールスルフィニル基、例えばフェニルスルフィニル基、1−ナフチルスルフィニル基もしくは2−ナフチルスルフィニル基;アラルキルスルフィニル基、例えばベンジルスルフィニル基、フェネチルスルフィニル基、1−ナフチルメチルスルフィニル基もしくは2−ナフチルメチルスルフィニル基;低級アルキルスルホニル基、例えばメシル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、セカンダリー−ブチルスルホニル基もしくはターシャリー−ブチルスルホニル基;アリールスルホニル基、例えばフェニルスルホニル基、1−ナフチルスルホニル基もしくは2−ナフチルスルホニル基;アラルキルスルホニル基、例えばベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、1−ナフチルメチルスルホニル基もしくは2−ナフチルメチルスルホニル基;または4−15個の炭素原子並びに酸素、窒素および硫黄から選択される1−4個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式複素環式基、例えばピロリル基、フリール基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、1,4−ベンゾジオキサニル基、1,3−ベンゾジオキサニル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,3,4−トリアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,3−チアジアゾリル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、2−イミダゾリニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、モルホリンN−オキシド基、低級アルキルモルホリノ基、例えばN−メチルモルホリノ基、N−エチルモルホリノ基もしくはN−プロピルモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジノ基、ピペリジニル基、チオモルホリノ基もしくはチオモルホリニル基、であることができる。
【0017】
ここで使用されている「低級アルキル」はC1−C6アルキル基を意味する。保護されたカルボキシまたは保護されたカルボキシ低級アルキル用の保護基には、例えばT.グリーン(Greene)、「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、J.ウィリー・アンド・サンズ、1981に示されているものの如きペプチドおよびアミノ酸化学業界の専門家により日常的に使用されているカルボキシ基用の一般的保護基が包含される。これらには、シリルエステル類、脂肪族エステル類、および芳香族エステル類、例えばトリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、アセチル、ベンゾイルなど、が包含される。
【0018】
保護されたアミノ基用の保護基には例えばT.グリーン(Greene)、上記文献、218−287頁に示されているようなペプチドおよびアミノ酸化学業界の専門家により日常的に使用されているアミノ基用の一般的保護基が包含される。適切な保護基はそれの除去条件が化合物の他の構造的特徴と相容性であるようにして選択される。適している保護基にはアシル基、例えばターシャリー−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなど、が包含される。
【0019】
【発明の詳細な記載】
上記の一般的記載に関連して、好適な式Iの化合物は
R1が置換されたもしくは未置換の(C1−C20)アルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキルアルキル基、置換されたもしくは未置換のアリール基、置換されたもしくは未置換のアラルキル基、置換されたもしくは未置換のアリールオキシ基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアリール基、および置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル基からなる群から選択され、ここで上記群中のアリール部分は置換されたもしくは未置換のフェニルから選択され、
RaおよびR3が独立して、水素、および置換されたもしくは未置換の(C1−C6)アルキルであり、
R2、RbおよびRcが独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級アルキルおよびカルボキシアミドから選択され、
Xが酸素または窒素であり、そして
R4がHまたはアミノ保護基である
ものである。
【0020】
さらに、最も好適な本発明に従う式Iの化合物は
R1が(C4−C14)アルキル基、シクロアルキル基、(C2−C8)アルキル置換されたシクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C4−C8)アルキルフェニル基、および(C1−C6)アルキルまたはアルコキシフェニルメチル基からなる群から選択され、
RaおよびR3が独立して、水素および(C1−C6)アルキルから選択され、
R2、RbおよびRcが独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級アルキルおよびカルボキシアミドから選択され、
Xが酸素または窒素であり、そして
R4がHまたはアミノ保護基である
ものである。
【0021】
特に最も好適な式Iの化合物は、
R1がn−ヘキシル基、4−n−ペンチルシクロヘキシル基からなる群から選択され、
RaおよびR3が独立して水素またはメチルから選択され、
R2、RbおよびRcがカルボキシであり、
Xが酸素または窒素であり、そして
R4がHである
ものである。
【0022】
下記の如きD−アロ−スレオニン立体配置を有する式Iの化合物が特に好適である:
【0023】
【化11】
【0024】
[式中、
R3はメチルであり、そして
R1およびR2は以上で定義されている如くである]。
【0025】
分子のジアミノピメリル−アラニン部分中に下記の立体化学性を有する化合物も特に好適である:
【0026】
【化12】
【0027】
[式中、
Raはメチルであり、そして
Rb、RcおよびR4は以上で定義されている如くである]。
【0028】
立体化学性に関すると、下記の式Iの化合物が特に最も好適である:
【0029】
【化13】
【0030】
[式中、
R3およびRaはメチルであり、
Xは酸素であり、
Rb、Rc、R1、R2およびR4は以上で定義されている如くである]。
【0031】
本発明の主題である型1のウレタン類およびウレア類は以下に概略記載されている収束(convergent)合成法により製造される。
【0032】
【化14】
【0033】
複数の官能基上に適当な保護基(一般的に使用されるアミン保護基の例はT.グリーン(Greene)、「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、J.ウィリー・アンド・サンズ、1981、218−287頁に示されている)を有する左側フラグメント(X=O、アルコール2b、またはX=NH、アミン2c)および右側フラグメント(アミン3)を別個に製造する。化合物2を最初に活性化されたカルボニル当量、YC(=O)Y、例えばホスゲン、トリホスゲン、ホスゲン/ピリジン付加物、クロロ蟻酸トリクロロメチル、または1,1′−カルボニルジイミダゾール、と一般的には0℃において反応させそして生じた中間生成物2yを3と結合させてそれぞれウレタン1a(X=O)またはウレア1b(X=NH)を与える。或いは、アミン3を最初にYC(=O)Yと反応させそして生じた中間生成物を2と結合させて1aおよび1bを与える。適用可能な場合には、保護基を標準的条件下で除去して遮蔽されていない官能性を有する型1の化合物を得る。
【0034】
左側フラグメント:左側フラグメント2aの合成用には、塩基性条件下で適当なアシル化剤4を使用してアミノアルコール5を選択的にN−アシル化する。入手可能でないなら、希望するアシル化剤を対応する酸4aから製造し、該酸は一般的方法による6の酸化または2c−1の酸化性減成により製造できる。
【0035】
【化15】
【0036】
化合物2c(2a、ここでR2=CO2H)を酸性条件下でそれぞれ適当なアルコール(R″OH)またはアミン(R″NH2)を用いてエステル2eまたはアミド2fに転化させる。或いは、2cを塩基性条件下でアルキル化剤R″Yを用いてエステル化する。
【0037】
【化16】
【0038】
種々のR3アルキル分枝鎖を有するアルコール類2cは反応式IVに従い製造される。アルコール2jを適当な保護基で遮蔽し(一方、NHは遊離状のままであるか、OHと一緒に環式N,O−アセタールとして保護されるか、または別個のアミン保護基で遮蔽されている)、そしてエステル8を一段階で(ガーナー(Garner)およびパーク(Park)、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org. Chem.)、1987、52、2361)または二段階でアルコールへの還元および再酸化を介して一般的方法を用いてアルデヒド9に還元する。もし出発物質2jがラセミ体でないなら、アルデヒドに対する適当な有機金属試薬R3Mの添加で10が単独ジアステレオマー状または2種の混合物状で得られる。11を得るための第一級アルコール(および遮蔽されているならNH)の遮蔽除去およびその後の選択的酸化(スカルゼフスキー(Skarzewski)他、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、1990、31、2177に従う)およびその後の生じたアルデヒドの標準的酸化(メールトレッター(Mehltretter)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Amer. Chem. Soc.)、1950、73、2424)で2cが生成する。或いは、10中の第二級アルコールを保護し、そして生じた12中の第一級アルコール(および遮蔽されているならNH)を選択的に遮蔽除去して13を与える。一般的技術を用いて、後者を酸化して14とし、それを2cに転化させる。11中の第一級および第二級アルコール官能性も順次保護されて12(W=H)を与える。2jから2cへの正味の変換は、カルボキシルおよびアルコール部分の置換によるカルボキシル基に対する炭素αにおける立体配置の逆転並びにキラル性を有するβ位置におけるR3基の導入を含んでいる。10、12または13のジアステレオマー類はクロマトグラフィーにより分離できる。従って、α位置にあるR立体配置の2jはS,R(α,β)およびS,S(α,β)立体配置の2cジアステレオマー類を与えることができ、そしてS立体配置の2jはR,R(α,β)およびR,S(α,β)立体配置の2cジアステレオマー類を与えることができる。
【0039】
【化17】
【0040】
或いは、11または12は反応式Vに従い5jから製造することができる。アミンを2個の保護基または環式保護基で完全に遮蔽して15を得る。15から1 6を通り17を通る19への転化は上記の8から9を通り10を通る12へのものに関して記載されているのと同じ反応順序である。17または19中のアミン保護基を除去してそれぞれ18または20を与える。後者をアシル化して11または12を得る。
【0041】
【化18】
【0042】
左側フラグメント2bの合成用には、塩基性条件下でアミン21のアシル化が22を与える。第一級アミドを(ロウドン(Loudon)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org. Chem.)、1984、49、4272;ワキ(Waki)他、シンセシス(Syntesis)、1981、53、266;またはコセル(Koser)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org. Chem.)、1988、53、5158に従い)アミン2bに転位させる。
【0043】
【化19】
【0044】
化合物2q(2b、ここでR2=CO2H)を酸性条件下でそれぞれ適当なアルコール(R″OH)またはアミン(R″NH2)を用いてエステル2hまたはアミド2i(反応式VIIに示されている)に転化させる。或いは、アミン2qを例えばBOCまたはCBZの如きウレタンとして保護し、酸を塩基性条件下でエステルまたはアミドに転化させ、そして保護基を除去して2hまたは2iを得る。
【0045】
【化20】
【0046】
種々のR3アルキル分枝鎖を有するアミン類2qは反応式VIIIに従い製造される。アルコール10は反応式IVに従いまたは入手可能な酸2cの還元およびその後の生じた第一級アルコール11の保護により得られる。化合物10を次に一般的方法により中間生成物23を介してアジド24に転化させる。アジド部分を接触水素化により還元してアミン(25)とし、そして後者を遮蔽して26を得る。或いは、10の標準的酸化で27を生成する。適当なアミン(W″′NH2)を用いるケトンの還元性アミノ化で28を与え、それをカルバメートとしてさらに保護することにより26(W″′=アルキル、W″=アルコキシカルボニル)にまたは保護基除去および再保護により26(W″=アルコキシカルボニル、W″′=H)に転化させる。13から14への転化に関する反応式IVのように、26中の第一級アルコール(および遮蔽されているならアミドNH)を遮蔽除去して29を得て、その後に酸化して30を生成する。1個または複数のアミン保護基を除去して2qを生成する。10または28を介して得られるジアステレオマー類はいずれかの中間生成物段階(28、26または29)においてクロマトグラフィーにより分離できる。
【0047】
【化21】
【0048】
或いは、26を反応式IXに従い17から製造することができる。17から31を通り32を通り33を通る34へのまたは17から35を通り36を通る34への転化はそれぞれ10から23を通り24を通り25を通る26へのまたは10から27を通り28を通る26へのものに関して以上で記載されているのと同じ反応順序である。アミン保護基WおよびW′を除去して37を生成する。後者をアシル化して26を得る。
【0049】
【化22】
【0050】
右側フラグメント:フラグメント3は酸(または保護された酸)38と適当なアミン39との結合およびその後の中間生成物40の選択的保護基除去により製造される。
【0051】
【化23】
【0052】
酸38またはアミド40はコロジエジュズク(Kolodziejczyk)他(Int. J. Pept. Prot. Res.、1992、39、382;およびその中の参考文献)、ユルゲンス(Jurgens)(テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、1992、33、4727;およびその中の参考文献)、ウィリアムズ(Williams)(ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org. Chem.)、1992、33、4727;およびその中の参考文献)、ハシモト(Hashimoto)(テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、1982、23、693;およびその中の参考文献)に従いまたは反応式XIに従い製造される。グルタミン酸(41、キラルまたはラセミ性)を標準的条件下で保護して42を得て、それをホルムアルデヒドと縮合させて43を得る。後者を一容器工程で還元してアルデヒド44とする。型45の試薬(シュミット(Schmidt)他、シンセシス(Syntesis)、1984、53に従い製造される)を用いるアルデヒドのウィティッヒ−ホルナー−エモンズ型縮合で46を生成する。ラクトンと適当なアミン39(入手可能でないなら、「光学的に活性なa−アミノ酸類の合成(Synthesis of Optically Active a−Amino Acids)」、R.M.ウィリアムズ(Williams)編集、ペラルゴン・プレス、1989;およびその中の参考文献に概略記載されている方法に従い製造される)との反応で、ホルムアルデヒドを同時に損失させながら、47を与える。二重結合の接触水素化で40を生成する。キラル41が出発物質として使用される時には、40のジアステレオマー類は分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離される。得られるジアステレオマー類の比は保護基、水素化触媒、および反応条件の選択に依存する[ノウレス(Knowles)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Amer. Chem. Soc.)、99、5947(1977);オジマ(Ojima)およびスズキ(Suzuki)、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、21、1239(1980)]。このようにして、S立体配置の41がA2pm上にS,SおよびS,R立体配置を有する40のジアステレオマー類を与え、そしてR立体配置の41がA2pm上にR,SおよびR,R立体配置を有する40のジアステレオマー類を与えることができる。
【0053】
【化24】
【0054】
反応は使用される試薬および物質に適しており且つ行われる変換に適する溶媒中で実施される。分子上に存在する種々の官能基は供される化学的変換と両立すべきであるということは有機合成技術の専門家には理解されよう。このことはしばしば合成段階の順序、必要な場合の保護基、および保護基除去条件に関する判断にとって必要なことである。出発物質上の置換基は反応条件の一部と非相容性であってもよい。反応条件と相容性である置換基に関するそのような条件は当技術の専門家に明らかであろう。
【0055】
薬学的に許容可能な塩類には金属(無機)塩類および有機塩類が包含され、それらのリストはレミントン・ファーマシューティカル・サイエンセス(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、17版、1418頁(1985)に示されている。適当な塩形は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性並びに溶解性を基にして選択される。上記の理由のために好適な本発明の塩類にはカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩類が包含される。
【0056】
上記反応式の化合物の一部は非対称性中心を有する。本発明は他の立体異性体を有していない化合物またはいずれかの割合で他の立体異性体と混合されている化合物の全ての立体異性体を包括しており、従って例えばエナンチオマー類のラセミ混合物並びに異性体のジアステレオマー混合物を包括している。
【0057】
本発明の新規化合物は下記の試験により示されている如くサイトカイン生成を誘発しそして化学療法後の骨髄を回復させるというそれらの能力のために有用である。
【0058】
生物学的検定インターロイキン6(IL−6)の記載
構造機能分析用の検定−化合物を水中に溶解させ、そして0.1−10mg/kgの投与量を分配させるように0.2mlを皮下投与する。比較的可溶性の小さい化合物を最初に100%エタノール中に溶解させそして次に水中で適当な濃度にする。注射から4時間後に、ハツカネズミを採血しそして血清を戻す。IL−6依存性細胞系7TD1を使用してIL−6含有量に関する血清の連続的希釈を検定する。7TD1細胞(1×104)を微量滴定ウェルの中に入れ、そして標準的組み換え体ハツカネズミIL−6を用いてまたは試験しようとする血清の希釈物を用いて37℃において72時間培養する。最後の6時間にわたり、細胞を3H−Tdr(μci)でパルス処置する。細胞を次に採取しそして増殖を液体シンチレーション分光計により測定された3H−Tdrの吸収により測定する。血清中のIL−6の濃度をR&Dシステム・インコーポレーテッド製の組み換え体IL−6を使用する標準曲線から計算しそして該曲線は製造業者により定義されているIL−6活性の単位で報告されている。
【0059】
顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)検定−GCSF用の生検定は、IL−6依存性7TD1細胞系の代わりにGCSF依存性細胞系NFS−60を使用したこと以外はIL−6と同一方式で行われる。ハツカネズミGCSFに対する中和用モノクローン抗体を使用して検定の特異性を証明する。
【0060】
コロニー生成検定顆粒球−大食細胞(CFU−GM)−ハツカネズミを150mg/kgの5−Fuで処置し、そして試験化合物を用いる処置を24時間後に始める。毎日、ハツカネズミを頸脱臼により死亡させ、そして大腿骨を殺菌性条件下で取り出す。大腿骨に1mlの氷冷媒体(20%のFCS、1%のペニシリン−ストレプトマイシン、1%のグルタミンおよび5×10−5Mの2−メルカプトエタノールが補充されているアイコーヴ(Iscove’s))を灌流させる。骨髄細胞(5×105)を次に12×75mm組織培養板中で100単位/mlのゲンザイム(Genzyme)(ボストン、MA)から購入された組み換え体ハツカネズミGM−CSFを含むアイコーヴ媒体の中で平板培養する。平板を5%CO2中で37℃において7日間にわたり培養した。7日後に、50個以上の細胞のコロニーを解剖用顕微鏡下を数える。
【0061】
血清コロニー刺激因子(CSF)検定−コロニー刺激因子活性を検出するがコロニー刺激因子の異なる型は区別しない検定法を使用して試験化合物を注射したハツカネズミの血清中のCSF活性の存在を検出する。骨髄細胞はCFU−GM検定に関して以上で記載されている如くして製造する。細胞を次に軟質寒天中で試験化合物の注射から4時間後にハツカネズミから採取された0.3%濃度の最終的血清を用いて培養する。37℃における7日間の培養後に、105個の平板培養された骨髄細胞当たりのコロニー生成(CFU)細胞の数を解剖用顕微鏡下で50個より多い細胞のコロニーを計数することにより測定する。データはCFU/105個の骨髄細胞として報告される。
【0062】
循環好中球検定−ハツカネズミを5−FU(150mg/kg)で処置し、そして24時間後から試験化合物で毎日処置する。ハツカネズミをヘパリン処置された毛管中での眼窩後部穿刺により毎日採血する。循環WBC計数をクルター計数器により測定する。血液スミアをライト−ゲイムサ(Wright−Geimsa)溶液で染色し、そして循環好中球の百分率を顕微鏡下での示差計数により測定する。
【0063】
ハツカネズミ中の5−フルオロウラシル(5−FU)誘発された好中球減少症−5−6日後に好中球のひどい損失を誘発する150mg/kgの化学療法剤5−FUでハツカネズミを腹腔内処置する。投与から24時間後に、試験化合物を用いる処置を開始する。骨髄中での好中球先駆体細胞の回復に対する試験化合物の影響をCFU−GM検定により測定する。循環好中球の回復は腹腔血液の示差染色により行われる。
【0064】
デルタ検定−ハツカネズミを1回投与の5−FU(150mg/kg腹腔内)で処置する。24時間後に、骨髄細胞を取り出しそして2個の部分試料に分割する。1個の部分試料は直ちに軟質寒天中で15ng/mlのIL−1および250U/mlのGM−CSFと共に平板培養する。14日後に、コロニーの数を測定する(CFU−1)。細胞の第二部分試料は液体培養物中に単独成長因子もしくは薬品またはそれぞれの組み合わせと共に入れてこれらの試薬がコロニー生成細胞プールを膨張させる能力を評価する。液体培養物中での7日後に、これらの細胞を採取しそして第一部分試料と同様に軟質寒天中でIL−1およびGM−CSFと共に平板培養する。14日後に、第二部分試料中のコロニーの数を測定する(CFU−2)。比すなわちデルタをCFU−2/CFU−1として計算し、そしてこの比を使用して液相中で使用された成長因子および/または薬品がコロニー生成細胞(CFU)の成長またはCFU先駆体からCFUへの分化を誘発する能力を確認する。
【0065】
結果−試験化合物は1回の皮下注射から4時間以内でハツカネズミの血清中でのIL−6生成を誘発できる(表1)。同様に、血清CSF活性もこれらの化合物を用いるとハツカネズミ中で検出される(表2)。IL−6検定は定量的方式で行われ、そして相対的能力を測定するために使用される。CSF検定は1回の血清濃度で行われ、従って定性的である。
【0066】
代表的化合物(実施例28)は注射されたハツカネズミの血清中でGCSFを誘発することも示される(表3)。代表的化合物(実施例28、32および84)は5−FU処置されたハツカネズミ中での好中球回復を誘発することが示される(表4)。代表的化合物(実施例28)は骨髄中の好中球先駆体であるCFU−GMの増加により進行する末梢血液好中球の回復を促進させ(表5)、その結果として試験化合物は骨髄中での効果を与える。
【0067】
代表的化合物(実施例28)は5−FU処置された霊長類の血清中でのIL−6およびGCSF生成も誘発する(表6)。代表的化合物(実施例32)は化学療法剤であるサイトキサンで処置された霊長類における好中球の回復を促進する(表7)。試験化合物処置群はサイトキサンだけの群に関する10日間の回復に対して7日間の調節基準に回復する。従って、試験化合物は同様なサイトカインも誘発しそして霊長類およびハツカネズミの両者において好中球回復を促進する。
【0068】
代表的化合物(実施例28)は試験管内で造血成長因子c−kit配位子(KL)と相乗的に作用して骨髄先駆体細胞の成長を促進する(表8)。このことはさらに、これらの化合物が骨髄中の好中球先駆体細胞の成長を促進させるために作用するという主張を支持するものである。試験化合物は代表的化合物(実施例28および32)により示されている如く経口的に投与される時には(表9)5−FU処置ハツカネズミ中での好中球回復を促進させる際にも活性である。
【0069】
臨床的意義−記載されている試験化合物に対してまとめられたデータは、それらが骨髄中の好中球生成を調節することが知られている成長因子(IL−6およびGCSF)の内因性生成を誘発できることを示している。これらの化合物を使用して癌化学療法、放射線治療、骨髄移植または感染後の好中球を回復させることができる。さらに、該化合物を組み換え体成長因子と組み合わせて使用して組み換え体分子の活性を促進させることもできる。また、これらの化合物は癌、エイズ、再生不能性貧血、脊髄形成異常症候群、感染性疾病の処置および免疫応答の促進においても有用である。組み換え体成長因子とは異なり、試験化合物は経口的に与えられた時に有効である。
【0070】
ハツカネズミ(10匹/群)に試験化合物を1回皮下注射をし、そして4時間後に採血した。血清中のGCSF水準はGCSF依存性細胞系NFS−60を用いる生検定により測定された。
【0071】
【0072】
5匹のハツカネズミ群は5−FUで150mg/kgにおいて処置されそしてそれから24時間後から始まり試験化合物で毎日0.1mg/kgで皮下処置された。報告されているデータは5−FU処置後3日からのものである。
【0073】
3匹のサイノモルガウス(cynomolgous)猿の群を5−FUで125mg/kgにおいて処置しそして24時間後から始まり試験化合物で0.05mg/kgにおいて皮下処置した。報告されているデータは試験化合物処置から4時間後に採取された血清からのものである。
【0074】
4匹のサイノモルガウス猿の群を1日目および0日目にサイトキサンで60mg/kgにおいて処置した。2回目のサイトキサン投与の24時間後から始まり、1群は50μg/kgの試験化合物でそして他方は賦形薬(水)だけで毎日皮下処置した。
【0075】
*サイトキンに対するp<0.05は学生試験により調節した。
【0076】
5−FU処置ハツカネズミからの骨髄細胞を使用して早期先駆体細胞を富栄養化させた。細胞を「デルタ検定」に関する方法部分に記載されている如くして2個の部分試料に分割した。コロニー生成細胞(CFU)上での組織培養媒体および試験化合物および/または成長因子KLと共に行う細胞の7日間の試験管内培養の影響を測定することにより折りたたみ増加を測定した。CFU数を次に試験管内で培養されなかった新たな骨髄細胞のコロニー生成と比べて折りたたみ増加を測定した。試験化合物は試験管内で0.5μg/mlにおいて使用された。
【0077】
5匹のハツカネズミ群を150mg/kgの5−FUで処置した。1日後に、試験化合物の毎日の経口的投与を開始しそして10日間続けた。示されているデータは5−FU処置から6日後からのものである。
【0078】
*5−FUから7日後
該化合物を上記の用途用に使用する時には、それらは1種以上の薬学的に許容可能な支持体、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わすことができ、そして例えば錠剤、カプセル、分散可能な粉末、粒剤、または例えば約0.05−5%の懸濁剤を含有する懸濁液、例えば約10−50%の砂糖を含有するシロップ、および例えば約20−50%のエタノールなどを含有するエリキシルの如き形状で経口的に、或いは等張性媒体中に約0.05−5%の懸濁剤を含有する殺菌性注射用溶液または懸濁液の形状で非経口的に投与することができる。そのような薬学的調合物は、例えば、約0.05から約90%までの活性成分を支持体と組み合わせて含有することができ、さらに一般的には約5%−60重量%の間である。
【0079】
使用される活性成分の有効投与量は、使用される特定化合物、投与方式および処置される状態の重さにより変動する。しかしながら、一般的には本発明の化合物を約15μg−約100μg/kgの動物体重の1日投与量で投与された時に満足のいく結果が得られ、それは好適には1日に2回−4回に分割された投与量でまたは持続放出形で与えられる。多くの大型哺乳動物用には、1日の合計投与量は約1〜50μg、好適には約1〜20μg、である。 使用に適する投与形は、固体または液体の薬学的に許容可能な支持体と密に混合された約5μg〜25μgの活性化合物を含んでいる。この投与量処方を調節して最適治療応答を供することができる。例えば、数回に分割された投与量を毎日投与することもでき、または投与量を治療状態の存続により指示されるようにそれに比例して減少させることもできる。
【0080】
これらの活性化合物は経口的に並びに静脈内、筋肉内または皮下方式により投与することができる。固体支持体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが包含され、液体支持体には殺菌水、ポリエチレングリコール類、非−イオン性表面活性剤および食用油、例えばトウモロコシ、落花生およびゴマ油、が包含され、それらは活性成分の性質および希望する特定の投与形に適しているものである。薬学的組成物の調合において一般的に使用される佐薬は有利には香味剤、着色剤、防腐剤、並びに酸化防止剤、例えばビタミンE、アスコルビン酸、BHTおよびBHA、を包含できる。
【0081】
調合および投与の容易さの観点から好適な薬学的組成物は固体組成物、特に錠剤および硬質−充填または液体−充填カプセル、である。化合物の経口的投与が好ましい。
【0082】
これらの活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または薬学的に許容可能な塩状のこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は例えばヒドロキシプロピルセルロースの如き表面活性剤と適当に混合されている水中で製造することができる。分散液もグリセロール、液体ポリエチレングリコール類およびそれらの油中混合物の中で製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調合物は微生物の成長を防止するための防腐剤を含有している。
【0083】
注射用途に適している薬学的形状には水溶液または水性分散液および殺菌性注射溶液または分散液をその場で調合するための殺菌性粉末が包含される。全ての場合、それらの形状は殺菌性でなければならずそして容易に注射できる程度まで流動性でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず且つ例えばバクテリアおよび菌・カビの如き微生物の汚染作用に対して予防しなければならない。支持体は例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、それらの適当な混合物、並びに植物性油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
【0084】
略語
IL:インターロイキン
CSF:コロニー刺激因子
G(顆粒球)−、M(大食細胞)−、およびGM(顆粒球−大食細胞)−CSF類
Ala:アラニン
A2pm:2,6−ジアミノピメリン酸
Lys:リシン
Ser:セリン
Thr:スレオニン
BOC:t−ブトキシカルボニル
BOP:ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
CBZ:カルボベンジルオキシ
TFA:トリフルオロ酢酸
MS:分子ふるい
TEA:トリエチルアミン
DMAP:ジメチルアミノピリジン
TFA:トリフルオロ酢酸
G(顆粒球)−、M(大食細胞)−、およびGM(顆粒球−大食細胞)−CSF類
本発明の化合物およびそれらの製造は下記の実施例によりさらに理解することができるが、それらは限定用のものではない。
【0085】
下記の実施例では、断らない限り、生成物はシリカゲル60 (230−400メッシュ)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより分離された。生成物の純度はシリカゲルGF(250mm)上でのTLCにより測定された。融点はメル−テンプ(Mel−Temp)装置上で得られ、そして補正されていない(全ての温度は℃である)。断らない限り、1H NMR(300MHz)スペクトルはジューテロクロロホルム溶液(1%内部標準、Me4Si;Hz単位で報告されている結合定数)に関して得られた。無水条件を必要とする反応はアルゴン雰囲気下で溶媒を使用して隔壁密封瓶の中で行われた。有機溶液を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で回転蒸発器上で除去した。
【0086】
【実施例】
実施例1
N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−アロ−スレオニン(2c−1)
塩化n−ヘプタノイル(440mL、2.83ミリモル)のTHF(250mL)中溶液を、30分間の期間にわたり、D−アロ−Thr(300mg、2.51ミリモル)および2N水性NaOH(3.5mL、7.0meq)のTHF(4.0mL)中の激しく撹拌されている混合物に滴々添加した。生じた混合物を同じ温度において2時間そして室温において一夜撹拌した。揮発分を除去し、残渣を水で希釈しそして濃HClを用いて酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、そして一緒にした有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製2c−1(420mg、10%過剰のヘプタノイル試薬含有)を与え、それは放置すると固化した。
【0087】
NMRδ1.28(d,J=6.5,3H)、4.20(m,1H)、4.61(dd,J=3.4,6.6,1H)、6.56(広いd,J=6.9,1H);
[α]D 26 −38±2(CHCl3)。
【0088】
実施例2
N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−スレオニン(2c−2)
実施例1に記載されている工程に従い、D−Thr(2.50g、20.99ミリモル)を2c−2に転化させた。
【0089】
NMRδ1.22(d,J=6.4,3H)、4.45(m,1H)、4.55(dd,J=1.9,8.3,1H)、6.30−6.80(広いs,可変性,>2H)、6.88(広いd,J=8.3,1H);
MS(HR−EI)m/z321.1939(M、C18H27NO4に関する計算値、321.1940)。
【0090】
実施例3
N− ( 1−オキソヘプチル ) −L−アロ−スレオニン(2c−3)
実施例1に記載されている工程に従い、L−アロ−Thr(150mg、1.26ミリモル)を2c−3に転化させた。NMRは2c−1のものと同じであった。
【0091】
実施例4
N− ( 1−オキソヘプチル ) −L−スレオニン(2c−4)
実施例1に記載されている工程に従い、L−Thr(300mg、2.51ミリモル)を2c−4に転化させた。NMRは2c−2のものと同じであった。
【0092】
実施例5
N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−セリン(2c−5)
実施例1に記載されている工程に従い、D−Ser(6.00g、57.09ミリモル)を2c−5に転化させた。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製した(2×21cmカラム、勾配CH2Cl2中1%CH3OHおよび0.5%HOAcから3%CH3OHおよび2%HOAc)。
【0093】
NMR(CD3OD)δ0.90(t,J=6.8,3H)、1.32(m,6H)、1.63(m,2H)、2.27(明白なt,J 7.5,2H)、3.81および3.89(ABXのAB,JAB=11.2,JAX=4.1,JBX=5.0,2H)、4.49(ABXのX,J4.2,4.8,1H);
MS(CI,NH4)m/z218(M+H)、235(M+NH4)];
[α]D 26 −8±1(MeOH)。
【0094】
実施例6
N− [ トランス ( 4−ペンチルシクロヘキシル ) カルボニル ] −D−アロ−スレオニン(2c−6)
トランス−4−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸(198mg、1.0ミリモル)の乾燥トルエン(1mL)中溶液を塩化オキサリル(760mg、5.9ミリモル)で0℃において処理し、そして混合物を同じ温度で2時間そして室温で1時間撹拌した。過剰の試薬を真空中で除去した。実施例1に記載されている工程に従い、粗製酸塩化物の乾燥アセトニトリル(2mL)中溶液をD−アロ−Thr(100mg、0.85ミリモル)、2N水性NaOH(600μl、1.20meq)およびTEA(85mg、0.85ミリモル)のTHF(1.5mL)中混合物に加えた。粗製生成物2c−6をクロマトグラフィーにより精製した(1.5×18cmカラム、CH2Cl2中5%CH3OHおよび0.4%HOAc)。
【0095】
NMRδ0.88(t,J〜7,3H)、4.15(m,1H)、4.54(m,1H)、6.49(d,1H);
MS(CI,CH4)m/z300(M+H)。
【0096】
実施例7
N− [( 4−ブトキシフェニル ) アセチル ] −D−アロ−スレオニン(2c−7)
実施例6に記載されている工程に従い、4−ブトキシフェニル酢酸(288mg、1.38ミリモル)を酸塩化物に転化させそしてD−アロ−Thr(150mg、1.26ミリモル)に加えて2c−9を得た。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製した(2.5×18cmカラム、勾配CH2Cl2中4% CH3OHおよび0.3%HOAc)。
【0097】
NMRδ0.96(t,J=7.4,3H)、1.14(d,J=5.8,3H)、1.47(m,2H)、1.74(m,2H)、3.53(広いs,2H)、3.91(t,J 6.5,2H)、4.10(広いs,1H)、4.53(広いs,1H)、4.90(広いs,>2H)、6.76(広いd,J=6.0,1H)、6.84(d,J=8.4,2H)、7.13(d,J=8.4,2H);
MS(HR−EI)m/z309.1567(M、C16H23NO5に関する計算値、309.1576);
[α]D 26 −26±2(CHCl3)。
【0098】
融点90−94℃。
【0099】
実施例8
N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−アロ−スレオニンフェニルメチルエステル(2e−1)
粗製2c−1(420mg、1.82ミリモル)をDMF(18mL)中に溶解させそして固体NaHCO3(321mg、3.82ミリモル)で処理し、そして生じた混合物を70−75℃で1時間撹拌した。混合物を40−50℃に冷却し、そして臭化ベンジル(1.13mL、9.31ミリモル)で処理した。撹拌を40℃で2時間そして周囲温度で18時間続けた。揮発分を除去し、そして残渣をH2O/EtOAc中に加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(2×24cmカラム、3:1ヘキサン/EtOAc)による粗製生成物の精製で白色固体を与え、それは2e−1(506mg、1.57ミリモル)であると同定された。
【0100】
NMRδ0.88(明白なt,J=6.8,3H)、1.09(d,J=6.4,3H)、1.20−1.40(m,6H)、1.55−1.74(m,2H)、2.27(明白なt,J〜7.5,2H)、3.20−3.80(広いs,可変性、1H)、4.21(dq,J=3.3,6.4,1H)、4.74(dd,J=3.3,6.8,1H)、5.20および5.23(AB,J=12.2,2H)、6.43(広いd,J=6.5,1H)、7.36(m,5H);
MS(HR−EI)m/z321.1939(M、C18H27NO4に関する計算値、321.1940);
[α]D 26 −29±2(CHCl3)。
【0101】
融点70−73℃。
【0102】
実施例9
N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−スレオニンフェニルメチルエステル(2e−2)
実施例10の方法に従い、粗製2c−2のベンジル化で2e−2を与えた。粗製固体をクロマトグラフィー(3.0×39cmカラム、3:1ヘキサン/EtOAc)により精製した。
【0103】
NMRδ0.88(明白なt,J〜6.8,3H)、1.20(d,J=6.4,3H)、1.23−1.38(m,6H)、1.60−1.71(m,2H)、および1.55−1.95(重複している広いs,可変性,>1H)、2.28(明白なt,J〜7.6、2H)、4.37(dq,J=2.4,6.4,1H)、4.67(dd,J=2.4,8.9,1H)、5.19および5.22(AB,J=12.3,2H)、6.21(広いd,J〜9,1H)、7.35(m,5H);
MS(HR−EI)m/z322.2011(M+H、C18H28NO4に関する計算値、322.2019);
[α]D 26 +9±1(CHCl3)。
【0104】
融点77−80℃。
【0105】
実施例10
N− ( 1−オキソヘプチル ) −L−アロ−スレオニンフェニルメチルエステル(2e−3)
実施例10の方法に従い、粗製2c−3のベンジル化で2e−3を与えた。粗製固体をクロマトグラフィー(2.5×28cmカラム、4:1ヘキサン/EtOAc)により精製した。NMRは2e−1のものと同じであった。
【0106】
MS(HR−EI)m/z321.1935(M、C18H27NO4に関する計算値、321.1940);
[α]D 26 +25±2(CHCl3)。
【0107】
融点70−73℃。
【0108】
実施例11
N− ( 1−オキソヘプチル ) −L−スレオニンフェニルメチルエステル(2e−4 )
実施例10の方法に従い、粗製2c−4のベンジル化で2e−4を与えた。粗製固体をクロマトグラフィー(2.0×20cmカラム、4:1から3:1へのヘキサン/EtOAc勾配)により精製した。NMRは2e−2のものと同じであった。
【0109】
MS(HR−EI)m/z321.1947(M、C18H27NO4に関する計算値、321.1940);
[α]D 26 −9±2(CHCl3)。
【0110】
融点78−80℃。
【0111】
実施例12
N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−セリンフェニルメチルエステル(2e−5)
実施例10の方法に従い、2c−5のベンジル化で2e−5を与えた。
【0112】
NMRδ0.88(明白なt,J 6.8,3H)、1.20−1.40(m,6H)、1.55−1.70(m,2H)、2.25(明白なt,J 7.7、2H)、2.45および2.80(広いs,1H)、3.92および3.99(ABXのAB,JAB=11.2,JAX=3.4,JBX=4.0,1H)、4.72(ddd,明白な四重線、JX−NH=7.3,JAX JBX3.7,1H)、5.21(明白なs,小さいAB副信号,2H)、6.46(広いd,J=7.1,1H)、7.36(m,5H);
MS(HR−EI)m/z307.1792(M+H、C17H25NO4に関する計算値、307.1801);
[α]D 26 −11±1(CHCl3)。
【0113】
融点62−66℃。
【0114】
実施例13
N− [ トランス ( 4−ペンチルシクロヘキシル ) カルボニル ] −D−アロ−スレオニンフェニルメチルエステル(2e−6)
実施例10の方法に従い、2c−6のベンジル化およびその後のクロマトグラフィー(2×18cmカラム、CH2Cl2中0.5%CH3OH)で2e−6を与えた。
【0115】
NMRδ0.88(m,5H)、1.07(d,J=6.4,3H)、1.10−1.35(m,8H)、1.35−1.55(m,2H)、1.64(広いs,1H)、1.64−1.97(m,4H)、2.14(m,1H)、3.67(広いs,1H)、4.20(s,1H)、4.73(dd,J=3.2および6.7,1H)、5.18および5.25(AB,JAB=12.2,2H)、6.44(d,J=6.6,1H);MS(HR−EI)m/z389.2566(M、C23H35NO4に関する計算値、389.2566);
[α]D 26 −24±2(CHCl3)。
【0116】
融点130−34℃。
【0117】
実施例14
N− [( 4−ブトキシフェニル ) アセチル ] −D−アロ−スレオニンフェニルメチルエステル(2e−7)
実施例10の方法に従い、2c−7のベンジル化およびその後のクロマトグラフィー(2×20cmカラム、3:1ヘキサン/EtOAc)で2e−7を与えた。
【0118】
NMRδ1.00(m,6H)、1.50(m,2H)、1.76(m,2H)、3.38(広いs,1H)、3.56(明白なs,小さいAB副信号,2H)、3.95(明白なt,J=6.5,2H)、4.15(m,1H)、4.72(dd,J=7.0および3.4,1H)、5.13および5.19(AB,J=12.2,2H)、6.38(広いd,J=6.8,1H)、6.87(d,J=8.7,2H)、7.15(d,J=8.6,2H);
MS(CI,CH4)m/z400(M+H);
[α]D 26 −18±2(CHCl3)。
【0119】
融点80−83℃。
【0120】
実施例15
( R ) −3− ( ヒドロキシ−N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−ノルバリンフェニルメチルエステル(2e−8)
実施例10の方法に従い、実施例51からの2c−8のベンジル化で(2e−8)を与えた。
【0121】
実施例16
( S ) −3− ( ヒドロキシ−N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−ノルバリンフェニルメチルエステル(2e−9)
実施例10の方法に従い、実施例52からの2c−9のベンジル化で(2e−9)を与えた。
【0122】
実施例17
N− [ N 2 − [( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(40b)
N−[N2−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−N6−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−(R)−6−[(メトキシ)カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン4−ニトロフェニルメチルエステル(40a、コロジエジク(Kolodziejczyk)他、Int. J. Pept. Prot. Res.、1992、39、382;683mg、1.06ミリモル)、4 分子ふるい(2.15g、粉砕)、THF(10.5mL)およびベンジルアルコール(11.0mL、105.6ミリモル)の混合物を30分間撹拌し、そして次にチタン(IV)イソプロポキシド(82μl、0.27meq)で処理した。生じた混合物を85−90℃に24時間加熱した。固体を珪藻土上での蒸留により濾過しそして溶媒を除去した。過剰のベンジルアルコールをクーゲルロル(Kugelrohr)装置(約1000μ圧力、50−75℃)上での蒸留により除去した。粗製橙色油をクロマトグラフィー(2.5×31cmカラム、4:1−2:1ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて40bを与えた(633mg、88%収率)。
【0123】
NMRδ1.39(d,J=7.2,3H)、1.43(s,9H)、1.40−1.67(m,4H)、1.84(広いs,2H)、4.07(広いs,1H)、4.40(m,1H)、4.58(明白な四重線,1H)、5.0(広いd,1H)、5.07−5.25(m,6H)、5.43(広いd,J=7.9,1H)、6.68(広いd,1H)、7.33(m);
MS(HR−FAB)m/z676.3232(M+H、C37H46N3O9に関する計算値、676.3234)。
【0124】
実施例18
N− [ N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(3b)
40b(251mg、0.37ミリモル)のTFA(870μl)中溶液を0℃において30分間撹拌した。TFAを除去し、そして油をEtOAc中に加え、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄した。乾燥および溶媒の除去で3b(225mg、わずかな過剰量)を与え、それをさらに処理せずに次の反応で使用した。
【0125】
NMRδ1.39(d,3H)および1.20−1.70(重複しているm,4H)、1.82(広いs,2H)、3.23(広いs,可変性,2H)、3.33(広いs,1H)、4.39(m,1H)、4.47(明白な四重線,1H)、5.03−5.13(m,6H)、5.27(広いd,1H)、7.35(m,15H)、7.95(広いd,1H);
MS(FAB)m/z576(M+H)、598(M+Na)。
【0126】
実施例19
[ R− ( R *, R *)] −N− [ N 2 − [[ 3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −1−メチル−3− ( フェニルメトキシ ) −プロポキシ ] カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(1a−1)
2e−1(173.6mg、0.54ミリモル)のTHF(3 MS上で再乾燥されたシュア/シール(Sure/Seal)溶媒、1.45mL)中溶液を過剰の冷たいホスゲン(トルエン中1.92M溶液、1.40mL、2.63ミリモル)にまたはTEA(81μl、0.58ミリモル)と共に0℃において15分間の期間にわたり加えた。生じた乳状混合物を同じ温度でさらに15分間そして室温で5時間撹拌した。混合物をアルゴンを用いて30分間ガス抜きし、そしてアスピレーター圧力下で30分間にわたり撹拌した。残渣を新しく製造された3b(0.37ミリモル)のCH3CN(THFの如く再乾燥されている、2.9mL)中溶液でそして次にTEA(81μl、0.58ミリモル)で処理し、両者とも全て同時に加えられた。白色スラリーを周囲温度で一夜撹拌した。混合物をEtOAc/H2O中に加え、そして層を分離した。水相をEtOAcで2回抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(3×30cmカラム、2:1−1:2ヘキサン/EtOAcの勾配)による生成物の精製で白色ワックスを与え、それは1a−1と同定された。
【0127】
NMRδ0.86(m,3H)、1.11(d,J=6.4,3H)、1.20−1.40(m,8H)、1.42(d,J=7.3,3H)、1.50−1.75(m,4H,重複しているH2O信号を有する)、1.75−2.05(広いd,2H)、2.20(m,2H)、4.15(広いs,1H)、4.47(広いs,1H)、4.62(明白な四重線,1H)、4.87(明白な広いd,J 6,1H)、5.00−5.20(m,9H)、5.23(m,1H)、5.37(広いd,1H)、6.40(広いd,1H)、7.33(m,20H)、7.77(広いd,1H);
MS(HR−FAB)m/z923.4420(M+H、C51H63N4O12に関する計算値、923.4442)。
【0128】
実施例20
[ S− ( R *, S *)] −N− [ N 2 − [[ 3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −1−メチル−3− ( フェニルメトキシ ) −プロポキシ ] カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(1a−2)
実施例19の工程に従い、化合物2e−2(20mg、0.062ミリモル)を3b(0.043ミリモル)と結合させた。粗製生成物の精製(1.5×21cmカラム、2:1ヘキサン/EtOAc)で白色ワックスを与え、それは1a−2と同定された。
【0129】
NMRδ0.87(m,3H)、1.25および1.23−1.38(重複しているd,J=6.2,3Hおよびm,8H)、1.40(d,J=7.2,3H)、1.55−1.75(m,4H,重複しているH2O信号を有する)、1.75−1.90(m,2H)、2.29(m,2H)、4.08(広いs,1H)、4.83(広いs,1H)、4.58(明白な四重線,1H)、4.83(広いd,1H)、5.05−5.30(m,9H)、5.35(広いs,1H)、5.68(広いs,1H)、6.30(広いs,1H)、6.62(広いs,1H)、7.33(m,20H);
MS(HR−FAB)m/z923.4455(M+H、C51H63N4O12に関する計算値、923.4442)。
【0130】
実施例21
[ S− ( R *, R *)] −N− [ N 2 − [[ 3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −1−メチル−3− ( フェニルメトキシ ) −プロポキシ ] カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(1a−3)
実施例19の工程に従い、化合物2e−3(27.4mg、0.085ミリモル)を3b(0.043ミリモル)と結合させた。粗製生成物の精製(1.5×16cmカラム、2:1ヘキサン/EtOAc)で白色ワックスを与え、それは1a−3と同定された。
【0131】
NMRδ0.86(m,3H)、1.20−1.35(m,1H)、1.39および
1.35−1.57(重複しているd,J=7.1,3Hおよびm,4H)、1.75−1.95(広いs,2H)、2.10−2.30(m,2H)、4.08(広いm,1H)、4.37(広いs,1H)、4.57(明白な四重線,J=7.3,1H)、4.70−5.30(重複している多重線,10H)、5.93(広いd,1H)、6.50(広いd,1H)、6.63(広いd,J=7,1H)、7.05(m,1H)、7.34(m,20H);
MS(HR−FAB)m/z945.4281(M+Na、C51H62N4O12Naに関する計算値、945.4262)。
【0132】
実施例22
[ R− ( R *, S *)] −N− [ N 2 − [[ 3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −1−メチル−3− ( フェニルメトキシ ) −プロポキシ ] カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(1a−4)
実施例19の工程に従い、化合物2e−4(27.6mg、0.085ミリモル)を3b(0.06ミリモル)と結合させた。粗製生成物の精製(1.5×16cmカラム、勾配2:1−1:1ヘキサン/EtOAc)で白色ワックスを与え、それは1a−4と同定された。
【0133】
NMRδ0.86(m,3H)、1.25および1.25−1.40(重複しているd,J=6.5,3Hおよびm,11H)、1.42(d,J=7.0,3H)、1.53−1.73(m,4H,重複しているH2O信号を有する)、1.73−1.95(広いs,2H)、2.27(明白なt,J〜7.5,2H)、4.12(広いs,1H)、4.38(広いs,微細構造,1H)、4.58(広いs,1H)、4.81(広いs,1H)、5.03−5.23(m,8H)、5.23−5.48(m,3H)、6.41(広いd,1H)、6.71(広いd,1H)、7.33(m,20H);
MS(HR−FAB)m/z945.4271(M+Na、C51H62N4O12Naに関する計算値、945.4262)。
【0134】
実施例23
( R ) −N− [ N 2 − [[ 3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −3− ( フェニルメトキシ ) プロポキシ ] カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(1a−5)
実施例19の工程に従い、化合物2e−5(99mg、0.32ミリモル)を3b(0.21ミリモル)と結合させた。粗製生成物の精製(2×21cmカラム、勾配2:1−1:1トルエン/エーテル)で白色ワックスを与え、それは1a−5と同定された。
【0135】
NMRδ0.88(m,3H)、1.20−1.38(m,8H)、1.39(d,J=7.2,3H)、1.50−1.66(m,4H)、1.85(広いs,2H)、2.21(明白なt,J 7.6,2H)、4.09(広いs,1H)、4.23−4.51(m,3H)、4.58(明白な四重線,J=7.3,1H)、4.90(広いs,1H)、5.05−5.25(m,9H)、5.55(広いt,1H)、6.55(広いd,1H)、6.90(広いd,1H)、7.33(m,20H);
MS(HR−FAB)m/z909.4270(M+H、C50H61N4O12に関する計算値、909.4285)。
【0136】
実施例24
[ R− ( R *, R *)] −N− [ N 2 − [[ 1−メチル−3−オキソ−2− [[( 4−ペンチル−シクロヘキシル ) カルボニル ] アミノ ] −3− ( フェニルメトキシ ) プロポキシ ] カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル
(1a−6)
実施例19の工程に従い、化合物2e−6(33mg、0.085ミリモル)を3b(0.06ミリモル)と結合させた。粗製生成物の精製(1.5×17cmカラム、2:1ヘキサン/EtOAc)で白色ワックスを与え、それは1a−6と同定された。
【0137】
NMRδ0.87(m,5H)、1.10(d,J=6.6,3H)、1.10−1.43(m,15H)、1.43(d,J=7.3,3H)、1.70−2.20(m,7H)、4.15(m,1H)、4.37(m,1H)、4.64(m,1H)、4.89(広いs,J=8.3,1H)、5.03−5.30(m,9H)、5.37(広いd,1H)、6.43(広いd,1H)、7.33(m,20H)、7.34(広いd,1H);
MS(HR−FAB)m/z1013.4903(M+Na、C56H70N4O12Naに関する計算値、1013.4888)。
【0138】
実施例25
[ R− ( R *, R *)] −N− [ N 2 − [[ 2− [[( 4−ブチルフェニル ) アセチル ] アミノ ] −1−メチル−3−オキソ−3− ( フェニルメトキシ ) プロポキシ ] カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(1a−7)
実施例19の工程に従い、化合物2e−7(34mg、0.085ミリモル)を3b(0.06ミリモル)と結合させた。粗製生成物の精製(1.5×14cmカラム、2:1ヘキサン/EtOAc)で白色ワックスを与え、それは1a−7と同定された。
【0139】
NMRδ0.97(m,6H)、1.10−1.60(m,重複しているd,J=7.3,9H)、1.65−2.03(m,4H)、3.45(m,2H)、3.92(明白なt,J=6.5,2H)、4.15(m,1H)、4.38(m,1H)、4.62(明白な四重線,J=7.3,1H)、4.86(広いd,J=8.0,1H)、5.05−5.25(m,9H)、5.42(広いd,J=7.5,1H)、6.33(広いd,1H)、6.84(d,J=8.5,2H)、7.13(d,J=8.5,2H)、7.33(m,20H)、7.89(広いd,1H);
MS(HR−FAB)m/z1023.4368(M+Na、C56H64N4O12Naに関する計算値、1023.4368)。
【0140】
実施例26
[ R− ( R *, R *)] −N− [ N 2 − [[ 1−エチル−3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −3− ( フェニルメトキシ ) プロポキシ ] カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−トシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(1a−8)
実施例19の工程に従い、化合物2e−8(99mg、0.32ミリモル)を3b(0.21ミリモル)と結合させた。
【0141】
実施例27
[ S− ( R *, S *)] −N− [ N 2 − [[ 1−エチル−3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −3− ( フェニルメトキシ ) プロポキシ ] カルボニル ] −N 6 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−トシル ] −D−アラニンフェニルメチルエステル(1a−9)
実施例19の工程に従い、化合物2e−9(99mg、0.32ミリモル)を3b(0.21ミリモル)と結合させた。
【0142】
実施例28
[ R− ( R *, R *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[ 2−カルボキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エトキシ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1a−11)
1a−1(140mg、0.15ミリモル)のEtOAc/EtOH(5mL:15mL)中溶液をPd(OH)2(パールマン触媒、C上20%、100mg)上でパル装置を用いて70psiの初期圧力で水素化した。5.5時間後に、濾過および蒸発により無色のガラスを与えた。後者をエーテルと共に粉砕し、そしてフラスコの側面を剥がして白色の結晶性粉末を得た。エーテル溶液を注射器を用いて除去し、そして固体をさらに2部分のエーテルで洗浄し、乾燥し、そして1a−11と同定された。
【0143】
NMR(CD3OD)δ0.89(m,3H)、1.22(d,J=6.5,3H)、1.24−1.39(m,6H)、1.42(d,J=7.3,3H)、1.45−1.99(m,8H)、2.26(t,J 7.5,2H)、3.62(m,1H)、4.06(m,1H)、4.41(m,1H)、4.89(OH,NH用の広いs,1個の隠されたCH信号)、5.14(m,1H);
MS(HR−FAB)m/z519.2671(M+H、C22H39N4O10に関する計算値、519.2666)。
【0144】
実施例29
[ S− ( R *, S *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[ 2−カルボキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エトキシ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1a−12)
実施例28の方法に従う1a−2(37.0mg、0.04ミリモル)の加水分解で1a−12を生成した。
【0145】
NMR(CD3OD)δ0.90(m,3H)、1.26(d,J=6.3,3H)、1.2−1.38(m,6H)、1.40(d,J=7.2,3H)、1.44−1.73(m,5H)、1.73−2.05(m,3H)、2.33(明白なt,J 7.3,2H)、3.92(m,1H)、4.16(広いs,1H)、4.38(m,1H)、4.64(m,1H)、5.31(m,1H);
MS(HR−FAB)m/z519.2671(M+H、C22H39N4O10に関する計算値、519.2666)。
【0146】
実施例30
[ S− ( R *, R *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[ 2−カルボキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エトキシ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1a−13)
実施例28の方法に従う1a−3(22.0mg、0.024ミリモル)の加水分解で1a−13を生成した。
【0147】
NMR(CD3OD)δ0.91(m,3H)、1.19−1.45[重複しているd(J=6.5,1.25dにおいて),m,およびd(J=7.3、1.39dにおいて)、12H]、1.47−1.72(m,5H)、1.72−2.10(m,3H)、2.29(明白なt,J=7.5,2H)、3.68(m,1H)、4.20(m,1H)、5.17(m,1H);
MS(HR−FAB)m/z519.2651(M+H、C22H39N4O10に関する計算値、519.2666)。
【0148】
実施例31
[ R− ( R *, S *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[ 2−カルボキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エトキシ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1a−14)
実施例28の方法に従う1a−4(36.6mg、0.04ミリモル)の加水分解で1a−14を生成した。
【0149】
NMR(CD3OD)δ0.90(m,3H)、1.22−1.36[重複しているd(J=6.2,1.24dにおいて)およびm,12H]、1.36−2.02(m,8H)、2.32(m,2H)、3.60−3.80(m,1H)、4.09(m,1H)、4.36(m,1H)、4.61(m,1H)、5.30(広いs,1H);
MS(HR−FAB)m/z519.2667(M+H、C22H39N4O10に関する計算値、519.2666)。
【0150】
実施例32
( R ) −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[ 2−カルボキシ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エトキシ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1a−15)
実施例28の方法に従う1a−5(247mg、0.27ミリモル)の加水分解で1a−15を生成した。
【0151】
NMR(CD3OD)δ0.90(m,3H)、1.16−1.46[重複しているd(J=7.0,1.40dにおいて)およびm,9H]、1.46−2.05(m,8H)、2.25(m,2H)、3.69(広いs,1H)、4.11(広いs,1H)、4.36(m,3H)、4.63(広いs,1H);
MS(HR−FAB)m/z505.2505(M+H、C21H37N4O10に関する計算値、505.2509)。
【0152】
実施例33
[( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[ 2−カルボキシ−1−メチル− [[( 4−ペンチルシクロヘキシル ) カルボニル ] アミノ ] エトキシ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1a−16)
実施例28の方法に従う1a−6(17mg、0.017ミリモル)の加水分解で1a−16を生成した。
【0153】
NMR(CD3OD)δ0.90(m,5H)、1.10−1.75[m,19H,重複している1.23(d,J=6.6)および1.45(d,J=7.4)]、1.75−2.05(m,8H)、2.24(m,1H)、3.60(m,1H)、4.07(m,1H)、4.44(m,1H)、4.90(m,1H,OH信号下)、5.14(m,1H);
MS(HR−FAB)m/z609.3099(M+Na、C27H46N4O10Naに関する計算値、609.3112)。
【0154】
実施例34
N− [ N 2 − [[ 2− [[( 4−ブトキシフェニル ) アセチル ] アミノ ] −2−カルボキシ−1−メチルエトキシ ] カルボニル ] − ( R ) −6−カルボキシ−L−リシル ] −D−アラニン(1a−17)
実施例28の方法に従う1a−7(33mg、0.034ミリモル)の加水分解で1a−17を生成した。
【0155】
NMR(CD3OD)δ0.99(m,3H)、1.10−2.05(m,16H)、3.55(m,2H)、3.65(m,1H)、3.96(m,2H)、4.07(m,1H)、4.38(m,1H)、4.90(m,1H,OH信号下)、5.18(m,1H)、6.85(m,J=8.6,2H)、7.22(m,J=8.6,2H);
MS(HR−FAB)m/z597.2757(M+H、C27H41N4O11に関する計算値、597.2772)。
【0156】
実施例35
[ R− ( R *, R *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[ 1− [ カルボキシ [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] メチル ] プロポキシ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1a−18)
実施例28の方法に従う1a−8(247mg、0.27ミリモル)の加水分解で1a−18を生成した。
【0157】
実施例36
[ S− ( R *, S *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[ 1− [ カルボキシ [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] メチル ] プロポキシ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1a−19)
実施例28の方法に従う1a−9(247mg、0.27ミリモル)の加水分解で1a−19を生成した。
【0158】
実施例37
N− ( 1−オキソヘプチル ) −L−セリンメチルエステル(2j)
実施例1に記載されている工程に従いL−セリンメチルエステル塩酸塩を2jに転化させた。
【0159】
NMRδ0.89(t,J=6.9,3H)、1.30(m,6H)、1.65(m,2H)、2.28(明白なt,J 7.5,3H)、3.80(s,3H)、3.96(m,2H)、4.69(m,1H)、6.80(広いd,1H);
MS(HR−EI)m/z231.1465(M、C11H21NO4に関する計算値、231.1459);
[α]D 26=+22±1(CHCl3)。
【0160】
実施例38
( S ) −2 , 2−ジメチル−3− ( 1−オキソヘプチル ) −4−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル(8a)
化合物2j(320mg、1.38ミリモル)およびp−TSA(40mg)を乾燥アセトン(2ml)および2,2−ジメトキシプロパン(2ml)の中に溶解させた。生じた溶液を還流下で一夜加熱した。固体K2CO3を加え、そして揮発分を真空中で除去して残渣を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(2×21cmカラム、6:1ヘキサン/EtOAc)により8aを油状で与えた。
【0161】
NMRδ0.88(m,3H)、1.29(m,6H)、1.57(s,3H)、1.62(m,2H)、1.70(s,3H)、2.15(m,2H)、3.81(s,3H)、4.20(m,2H)、4.46(m,1H);
[α]D 26=−47±1(CHCl3)。
【0162】
実施例39
( R ) −2 , 2−ジメチル−3− ( 1−オキソヘプチル ) −4−オキサゾリジンメタノール
8a(296mg、1.09ミリモル)の乾燥エーテル(1mL)中溶液をアルゴン雰囲気下で水素化ホウ素リチウム(THF中2M溶液、0.55mL、1.09meq)で処理した。混合物を還流下で3時間そして室温で18時間撹拌した。生じた混合物をエーテルで希釈しそしてメタノールで急冷した。揮発分を除去し、そして残渣をEtOAc/H2O中に加えた。処理して粗製アルコールを与え、それをクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/EtOAc)で精製した。NMRδ0.88(m,3H)、1.30(m,6H)、1.54(s,3H)、1.62(s,3H)、2.35(m,2H)、3.30−4.40(複雑なm,6H);
MS(HR−EI)m/z243.1837(M、C13H25NO3に関する計算値、243.1840);
[α]D 26=−5±1(CHCl3)。
【0163】
実施例40
( S ) −2 , 2−ジメチル−3− ( 1−オキソヘプチル ) −4−オキサゾリジンカルボキシアルデヒド(9a)
塩化オキサリル(105μl、1.23ミリモル)のCH2Cl2(2.75mL)中溶液を−60℃に冷却した。DMSO(192μL)のCH2Cl2(0.55mL)中溶液を5分間にわたり加え、そして生じた乳状混合物を−60℃において15分間撹拌した。CH2Cl2(0.55ml)中の実施例39からのアルコール(133mg、0.55ミリモル)を混合物に5分間にわたり加えた。浴を自然に−20℃に暖め(20分間)、そして透明溶液を−20℃で20分間撹拌した。トリエチルアミン(0.77mL)およびH2O(3.4mL)を加え、そして混合物を周囲温度で5分間撹拌した。CH2Cl2を用いる処理で粗製油を与え、それをクロマトグラフィー(1.5×20cm、3:1一緒)により精製して9aを与えた。
【0164】
NMRδ0.85(m,3H)、1.30(m,6H)、1.60(s,3H)、1.60−1.70(m,2H)、1.70(s,3H)、2.00−2.40(m,2H)、4.00−4.30(m,3H)、9.65(d,J 1,1H)。
【0165】
実施例41
( 4S ) −α−エチル−2 , 2−ジメチル−3− ( 1−オキソヘプチル ) −4−オキサゾリジンメタノール(10a)
9a(108mg、0.44ミリモル)のエーテル(1mL)中溶液をEtMgBrの冷たい(5°)溶液(エーテル中3M、0.36mL)に滴々添加した。冷たい浴を除去し、ヨウ素の結晶を混合物に加え、そして撹拌を室温において1.5時間続けた。生じた混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水相を再抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥しそして蒸発させて粗製10aを生成した。
【0166】
NMRδ0.88(m,3H)、1.05(m,3H)、1.30(m,6H)、1.45(m,2H)、1.57(s,3H)、1.50−1.75(m,5H)、2.10−2.60(m,2H)、3.50−4.50(m,4H);
MS(EI)m/z271(M)。
【0167】
実施例42
R− ( R *, S *) およびS− ( R *, R *) −N− [ 2−ヒドロキシ−1− ( ヒドロキシメチル ) ブチルヘプタンアミド
粗製10a(107mg、0.39ミリモル)をH2O( 1%)を含有する冷たいTFA(0.38mL)中に溶解させ、そして溶液を0°において撹拌した。揮発分を除去し、そして残渣をEtOAc中に加えそして飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。乾燥および溶媒の除去後に、11a(ジアステレオマー類の2:1混合物)をクロマトグラフィー(1.5×18cm、CH2Cl2中2%MeOH)により単離した。
【0168】
NMR0.85−1.05(m,6H)、1.30(m,6H)、2.23(m,2H)、3.65−4.05(m,4H)、6.20および6.40(2個の広いd,それぞれ2:1比,1H);
MS(HR−EI)m/z231.1887(M、C12H25NO3に関する計算値、231.1940)。
【0169】
実施例43
[ S− ( R *, R *)] −N− [ 1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジフェニルシリル ] オキシ ] メチル ] −2−ヒドロキシブチル ] ヘプタンアミド(10c)
11a(1.0ミリモル)、塩化t−ブチルジフェニルシリル(1.2ミリモル)、TEA(1.2ミリモル)およびDMAP(0.04ミリモル)のCH2Cl2(1.5mL)中混合物をS.K.チャウダリー(Chaudhary)およびO.ヘルナンデス(Hernandez)(テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、1979、99)に従い室温で20時間撹拌した。生じた混合物をCH2Cl2およびH2Oの間に分配させた。層を分離し、有機相を飽和NH4Cl溶液で洗浄しそして乾燥した。溶媒の除去で混合物を与え、それをクロマトグラフィーにより精製した。極性の小さい方の生成物が10cと同定された。
【0170】
実施例44
[ R− ( R *, S *)] −N− [ 1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジフェニルシリル ] オキシ ] メチル ] −2−ヒドロキシブチル ] ヘプタンアミド(10d)
実施例43中で単離された極性の大きい方の異性体が10dと同定された。
【0171】
実施例45
[ S− ( R *, R *)] −N− [ 1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジフェニルシリル ] オキシ ] メチル ] −2− ( フェニルメトキシ ) ブチル ] ヘプタンアミド(12c)
10c(1ミリモル)のDMF(0.60mL)およびBnBr(0.96mL、8ミリモル)中溶液をn−Bu4N+I−(37mg、0.1ミリモル)で処理した。NaH(油中60%、1.3meq)の分散液を一部分ずつ溶液に1時間にわたり加えた。混合物を室温において一夜撹拌した。エーテル処理で粗製油を与え、それをクロマトグラフィーにより精製した。主成分は12cと同定された。
【0172】
実施例46
[ R− ( R *, S *)] −N− [ 1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジフェニルシリル ] オキシ ] メチル ] −2− ( フェニルメトキシ ) ブチル ] ヘプタンアミド(12c)
実施例45の工程を使用して、化合物12dを10dから製造した。
【0173】
実施例47
[ S− ( R *, R *)] −N− [ 1− ( ヒドロキシメチル ) −2− ( フェニルメトキシ ) ブチル ] ヘプタンアミド(13c)
化合物12c(1ミリモル)をTHF(1.1mL)中に溶解させ、そしてn−Bu4N+F−溶液(THF中1N、3.0mL)で(E.J.コレー(Corey)およびヴェンカテスワル(Venkateswarlu)、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Amer. Chem. Soc.)、1972、94、6190に従い)処理した。室温における40分間後に、反応を氷で急冷しそして混合物をエーテルおよび水の間に分配させた。水層をエーテルで再抽出し、そして一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、そして溶媒を除去して13cを与え、それをクロマトグラフィーにより精製した。
【0174】
実施例48
[ R− ( R *, S *)] −N− [ 1− ( ヒドロキシメチル ) −2− ( フェニルメトキシ ) −ブチル ] ヘプタンアミド(13d)
実施例47に記載されている工程に従い、化合物13dが12dから製造された。
【0175】
実施例49
N− ( 1−オキソヘプチル ) −3− ( フェニルメトキシ ) −スレオ−D−ノルバリン(14c)
(コレー(Corey)およびシュミット(Schmidt)、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、1979、399)の方法に従い、DMF(4mL)中のアルコール13c(1ミリモル)を二クロム酸ピリジニウム(3.5meq)で処理した。18時間後に、混合物を氷上に注いだ。エーテル処理で14cを与え、それをクロマトグラフィーにより精製した。
【0176】
実施例50
N− ( 1−オキソヘプチル ) −3− ( フェニルメトキシ ) −エリスロ−D−ノルバリン(14d)
実施例49の工程に従い、化合物14dが13dから製造された。
【0177】
実施例51
3−ヒドロキシ−N− ( 1−オキソヘプチル ) −スレオ−D−ノルバリン(2c−8)
14cのEtOAc/EtOH中溶液を実施例28の工程に従い水素化した。粗製生成物は2c−8と同定されそして実施例15で使用された。
【0178】
実施例52
3−ヒドロキシ−N− ( 1−オキソヘプチル ) −エリスロ−D−ノルバリン(2c−9)
実施例51の工程に従い、化合物2c−9が14dから製造された。粗製生成物は実施例16で使用された。
【0179】
実施例53
N 2 − ( 1−オキシヘプチル ) −D−アスパラギン(22a)
D−アスパラギン21a(4.5g、29.9ミリモル)を実施例1の工程に従い22aに転化させた。水およびTHFの混合物を溶媒として使用し、そして2N水性NaOHをトリエチルアミンおよび0.5N NaHCO3の混合物で置換した。粗製固体をメチルアルコール−エーテルからの再結晶化により精製した。
NMR(CD3OD)δ0.90(t,3H)、1.61(m,2H)、2.23(t,2H)、2.75(m,2H)、4.71(dd,1H);
MS(LR−CI)m/z245(M+H)、C11H21N2O4に関する計算値、245。
【0180】
実施例54
3−アミノ−N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−アラニン(2q−1)
化合物22a(2.21g、9.0ミリモル)をビス−(トリフルオロアセトキシ)アイオドベンゼン(5.83g、13.57ミリモル)の51mLのN,N−ジメチルホルムアミドおよび41mLの水中溶液に加えた。混合物を15分間撹拌し、そしてピリジン(1.46mL、18.09ミリモル)で処理した。生じた溶液を室温において18時間撹拌した。揮発分を除去し、そして残渣を90mLの水で希釈した。混合物を3×50mLのエーテルで洗浄した。水層を分離し、そして蒸発させた。生じた液体をエーテルと共に粉砕して白色固体を与え、それは2q−1と同定された。
【0181】
NMR(CD3OH)δ0.61(t,3H)、1.35(m,2H)、2.05(t,2H)、3.0−3.2(m,2H)、4.40(m,1H);
MS(HR−FAB)m/z217.1555(M+H)、C10H21N2O3に関する計算値、217.1552)。
【0182】
実施例55
3−アミノ−N− ( 1−オキソヘプチル ) −D−アラニンフェニルメチルエステル一塩酸塩(2h−1)
塩化アセチル(3.05mL、42.87mL)を10分間の期間にわたりベンジルアルコール(10mL、96.63ミリモル)の氷冷溶液に滴々添加した。生じた溶液をさらに30分間撹拌した。氷浴を次に除去し、そして化合物2q−1(1.32g、6.12ミリモル)を加えた。溶液を室温で一夜撹拌し、そして揮発分をクーゲルロー蒸留により除去した。残渣をエーテルと共に粉砕し、そして次にエチルアルコールから再結晶化させて白色固体を与え、それは2h−1と同定された。
【0183】
NMR(CDCl3)δ0.75(t,3H)、1.45(m,2H)、2.20(t,2H)、3.40(m,2H)、4.80(広いs,1H)、5.10(s,2H)、7.62(広いs,1H);
MS(HR−FAB)m/z307.2017(M+H、C17H27N2O3に関する計算値、307.2022)。
【0184】
実施例56
[ S− ( R *, R *)] −N− [ 2−ヒドロキシ−1− ( ヒドロキシメチル ) プロピル ] ヘプタンアミド(11c)
(2e−2)(1.0g、3.11ミリモル)のエーテル中溶液に、暖めながら、室温において水素化ホウ素リチウム(1.60ml、3.2ミリモル)のテトラヒドロフラン中溶液を滴々添加した。反応混合物を3時間にわたり再還流させ、エーテルで希釈し、そして発泡が停止するまでメタノールでゆっくり処理した。揮発分を除去して残渣を与え、それを水および酢酸エチルの間に分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濾過した。濾液を蒸発させて油状残渣とし、それをクロマトグラフィーにより3:1酢酸エチル−ヘキサンを用いる溶離により精製して、560mgの希望する生成物を油状で与えた。
【0185】
NMRδ1.20(d,3H)、1.65(m,2H)、2.26(t,2H)、4.19(q,1H)、6.23(広いd,1H);
MS(CI)m/z218(M+H、C11H24NO3に関する計算値、218)。
【0186】
実施例57
[ S− ( R *, R *)] −N− [ 1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] メチル ] −2−ヒドロキシプロピル ] ヘプタンアミド(10c)
11c、(1.945g)の塩化t−ブチルジメチルシリル、(1.4165g)のトリエチルアミン(951mg、1.31mL)、および4−ジメチルアミノピリジン(42.76mg)の13mLの塩化メチレン中混合物をアルゴン下で室温において18時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして水を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、3.25gの油状残渣を与え、それをクロマトグラフィーにより1:5酢酸エチル/ヘキサンを用いる溶離により精製して、2.30gの希望する生成物を油状で与えた。
【0187】
NMRδ0.08(d,6H)、0.89(t,3H)、0.90(s,9H)、1.16(d,3H)、1.65(m,2H)、2.24(t,2H)、3.47(s,1H)、3.84(m,1H)、3.85(s,2H)、4.28(q,1H)、6.13(広いd,1H);
MS(FAB)m/z332(M+H、C17H38NO3Siに関する計算値、
332)。
【0188】
実施例58
( S ) −N− [ 1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] メチル ] −2−オキソプロピル ] ヘプタンアミド(27c)
(10c)(2.30g、6.94ミリモル)および二クロム酸ピリジニウム(10.62g、28.2ミリモル)の20mLのN,N−ジメチルホルムアミド中混合物をアルゴン下で18時間撹拌した。反応混合物を100mLの水で希釈し、そして酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、1.87gの残存褐色液体を与えた。液体をクロマトグラフィーにより1:6酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、997mgの希望する生成物を油状で与えた。
【0189】
NMRδ0.83(s,9H)、1.61(m,2H)、2.22(t,2H)、2.23(s,3H)、3.82(dd,1H)、4.09(dd,1H)、4.57(m,1H)、6.42(広いd,1H);
MS(FAB)m/z330(M+H、C17H36NO3Siに関する計算値、
330)。
【0190】
実施例59
[ R− ( R *, S *)] −N− [ 1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] メチル ] −2− [( フェニルメチル ) アミノ ] プロピル ] ヘプタンアミド(28c)
27c(960mg、2.91ミリモル)の5mLの分子ふるい含有メチルアルコール中混合物を室温において30分間撹拌した。撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(365mg)を加え、そして反応混合物をアルゴン下で18時間撹拌した。反応混合物を濾過しそして蒸発させて残渣とし、それを酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウムの間に分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、1.224gの残存黄色液体を与えた。残渣をクロマトグラフィーにより2:5酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、561.2mgの希望する生成物28cを油状で与えた。
【0191】
NMRδ0.84(s,9H)、1.09(d,3H)、1.61(m,2H)、2.20(t,2H)、3.08(m,1H)、6.22(広いd,1H)、7.32(m,5H);
MS(HR−FAB)m/z421.3245(M+H、C24H44N2O2Siに関する計算値、421.3250)。
【0192】
実施例60
[ R− ( R *, R *)] −N− [ 1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] メチル ] −2− [( フェニルメチル ) アミノ ] プロピル ] ヘプタンアミド(28d)
実施例59中のクロマトグラフィーカラムをさらに溶離して239.4gの希望する生成物28dを油状で与えた。
【0193】
NMRδ0.84(s,9H)、1.18(d,3H)、1.61(m,2H)、2.18(t,2H)、2.80(m,1H)、6.47(広いd,1H)、7.31(m,5H);
MS(HR−FAB)m/z421.3253(M+H、C24H44N2O2Siに関する計算値、421.3250)。
【0194】
実施例61
[ R− ( R *, S *)] −N− [ 2−アミノ−1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] メチル ] プロピル ] ヘプタンアミド(25c)
28c(208.6g、0.50ミリモル)および104mgのPd(OH)2の15mLのメチルアルコール中混合物をパル装置中で水素圧下で18時間にわたり振盪した。反応混合物を珪藻土を通して濾過しそして濾液を濃縮して、169mgの希望する生成物25cを油状で与えた。
【0195】
NMRδ0.84(s,9H)、1.05(d,3H)、1.60(m,2H)、2.10(t,2H)、3.31(m,1H)、6.47(広いd,1H)。
【0196】
実施例62
[ R− ( R *, R *)] −N− [ 2−アミノ−1− [[[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] メチル ] プロピル ] ヘプタンアミド(25d)
25cを製造するために使用された工程に従い、化合物25dが28dから製造された。
【0197】
実施例63
[ S− ( R *, S *)] − [ 3− [[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] −1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノプロピル ] フェニルメチルエステルカルバミン酸(26c)
25c(164mg、0.496ミリモル)の1mLの塩化メチレン中溶液に0℃においてアルゴン下でトリエチルアミン(201mg、276.5μl、1.98ミリモル)を加え、その後にクロロ蟻酸ベンジル(169mg、142μl、0.992ミリモル)を滴々添加した。反応混合物を自然に室温に暖め、次に18時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして水を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、230mgの残存薄黄色油を与えた。残渣をクロマトグラフィーにより1:5酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、92mgの希望する生成物26cを与えた。
【0198】
NMRδ0.90(s,9H)、1.21(d,3H)、1.56(m,2H)、2.09(t,2H)、3.69(2dd,2H)、3.84(m,1H)、3.93(m,1H)、5.07(q,2H)、5.17(d,1H)、6.15(広いd,1H)、7.34(m,5H);
MS(FAB)m/z465(M+H、C25H45N2O4Siに関する計算値、465)。
【0199】
実施例64
[ R− ( R *, R *)] − [ 3− [[( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] −1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノプロピル ] フェニルメチルエステルカルバミン酸(26d)
26cを製造するために使用された工程に従い、化合物25dを保護して26dを与えた。
【0200】
実施例65
[ S− ( R *, S *)] − [ 3−ヒドロキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] プロピル ] −カルバミン酸フェニルメチルエステル(29c)
実施例47中の方法に従い、化合物26cを脱アシル化して29cを与えた。
実施例66
[ R− ( R *, R *)] − [ 3−ヒドロキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] プロピル ] −カルバミン酸フェニルメチルエステル(29d)
実施例65の如くして、化合物26dを脱シリル化して29dを与えた。
【0201】
実施例67
[ S− ( R *, S *)] −2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −3− [[( フェニルメトキシ ) カルボニル ] アミノ ] −ブタン酸(30c)
実施例49の方法に従い、化合物29cを酸化して30cを与えた。
【0202】
実施例68
[ R− ( R *, R *)] −2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −3− [[( フェニルメトキシ ) カルボニル ] アミノ ] −ブタン酸(30d)
実施例67に従い、化合物29dを30dに転化させた。
【0203】
実施例69
[ R− ( R *, S *)] −3−アミノ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −ブタン酸(2q−2)
実施例28に従う30cの水素化分解で化合物2q−2を与えた。
【0204】
実施例70
[ R− ( R *, R *)] −3−アミノ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −ブタン酸(2q−3)
実施例69に従い化合物30dを2q−3に転化させた。
【0205】
実施例71
[ R− ( R *, S *)] −3−アミノ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −ブタン酸メチルエステル
実施例55に従うアルコールとしてMeOHを使用する2q−2のエステル化で2h−2をそれの塩酸塩として与えた。
【0206】
実施例72
[ R− ( R *, R *)] −3−アミノ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −ブタン酸 メチルエステル(2h−3)
実施例71の如くして化合物2q−3をエステル化して2h−3をそれの塩酸塩として与えた。
【0207】
実施例73
( S ) −5−オキソ−3− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −4−オキサゾリジンプロパン酸(43c)
100g(355ミリモル)のN−ベンジルオキシカルボニル−L−Glu(42c)および213gのパラホルムアルデヒドの混合物をトルエン(1L)中で加熱還流させた。4時間後に生じた溶液を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5×150mL)で抽出した。水層を一緒にし、次に400mLの酢酸エチルを用いて分配させ、そして固体硫酸水素ナトリウムを用いて酸性化した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濃縮して、89.72gの粗製酸を粘着性の黄色油状で与えた。
【0208】
NMRδ7.38(m,5H)、5.56(広いs,1H)、5.21(d,J=4.7Hz,1H)、5.19(s,2H)、4.41(t,J=6Hz,1H)、2.6−2.1(m,4H)。
【0209】
実施例74
( S ) −5−オキソ−3− [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −4−オキサゾリジンプロパナル(44c)
27g(92.7ミリモル)の粗製酸(43c)の200mLのTHF中溶液を0℃に冷却し、そして13mL(10.7g、141ミリモル)のボラン−硫化メチル錯体を添加漏斗を介して滴々添加した。反応物を自然に徐々に室温に暖め、そして12時間撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮して白色ガラス状物質を与え、それを500mLの塩化メチレン中に加え、そして0℃において3 分子ふるいの存在下でクロロ蟻酸ピリジニウム(61g、281ミリモル)で処理した。混合物を自然に室温に暖め、そして3時間撹拌した。混合物を珪藻土を通してエーテル(200mL)と共に濾過し、次に濃縮した。残渣をエーテル中に加え、そして再び珪藻土を通してエーテルと共に濾過し、次に濃縮して、13.22gの粗製アルデヒドを薄緑色の油状で与えた。
【0210】
NMRδ9.80(広いs,1H)、7.40(m,5H)、5.55(広いs,1H)、5.20(m,3H)、4.38(t,J=6.0Hz,1H)、2.6−2.1(m,4H)。
【0211】
実施例75
4− [ 4− [[( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] アミノ ] −5−メトキシ−5−オキソ−3−ペンテニル ] −5−オキソ−3−オキサゾリジン−カルボン酸フェニルメチルエステル(46c)
−78℃の15.1gのホスホネート45の300mLの塩化メチレン中溶液に102mlの0.5MカリウムヘキサメチルジシリルアミドTHF溶液を滴々添加した。反応混合物を10分間にわたり撹拌し、そして30mLの塩化メチレン中の18gの粗製アルデヒドをエノレート溶液に加えた。混合物を室温に暖めながら3時間撹拌した。反応混合物を100mLの水で急冷し、そして2×300mLのエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、そして200mLの水および50水の食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥後に、量を減少させた。残渣を可変勾配のヘキサン/酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけた。E異性体(2.4g)が最初に溶離し、次に15.4gの希望するZ異性体46cが溶離した。
【0212】
NMRδ1.45(s,9H)、2.00−2.40(M,4H)、3.74(s,3H)、4.36(広いt,1H)、5.20(M,4H)、5.54(広いs,1H)、6.43(広いt,1H)、7.37(m,5H)。
【0213】
IR(ニート)cm−1:3350(s)、1800(s)、1740(s);
MS(CI):m/z466(M+NH4);410(M−C4H8)+;
349(M−C4H8CO2+H)+;
[α]D 26=+68±1。
【0214】
実施例76
( Z ) − [ 5 , 6−ジデヒドロ−N 6 − [( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) −カルボニル ] −6− ( メトキシカルボニル ) −N 2 − [( フェニルメトキシ ) −カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンメチルエステル(47c)
3.3gのD−アラニンメチルエステルおよび7.1gの46cの混合物を140℃に10分間加熱し、次にさらに1.6gのD−アラニンメチルエステルを加えた。加熱を140℃でさらに10分間続けた。周囲温度に冷却した後に、粗製生成物をシリカゲル上で可変勾配のヘキサン/酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけた。精製された生成物(6.7g)を回収した。物質をヘキサン−エーテルから結晶化させて5.8gの希望する生成物47cを固体状で与えた。
【0215】
NMRδ1.43(s,d,12H)、1.80−2.10(m,2H)、2.23−2.36(m,2H)、3.72(s,3H)、3.76(s,3H)、4.15−4.27(m,1H)、4.50−4.60(m,1H)、5.11(広いs,2H)、5.76(広いs,1H)、6.38(広いs,1H)、6.47(広いt,1H)、6.81(広いs,1H)、7.34(m,5H);
13C−NMR:17.82(−CHCH3、24.33(−CH2−CH2)、28.02(C(CH3)3)、30.99(−CH2CH=C)、47.94(−CHCH3)、52.17(−OCH3)、52.29(−OCH3)、54.28(OCCHNH)、66.93(−CH2Ar)、80.43(−OC(CH3)3)、126.57(−HNC=C)、127.86(フェニル環炭素)、127.94(フェニル環炭素)、135.98(フェニル環炭素)、153.45(OCONH)、156.21(OCONH−)、165.13(−CONH−)、171.04(−CO2−)、172.99(−CO2−)。
【0216】
IR(KBr,cm−1)3300(s)、1720(s)、1690(s)、
1650(s)、1510(s);
MS(CI)m/z522(MH)+;466(MH−C4H8)+;
422(MH−C4H8CO2)+;
MS(FAB)m/z544(M+Na)+、522(MH)+、
466(MH−C4H8)+;
分析、計算値:C、57.57;H、6.76;N、8.06;
実測値:C、56.98;H、6.66;N、7.88。
【0217】
[α]D 26=−7±1。
【0218】
融点120−121℃。
【0219】
実施例77
N− [ N 6 − [( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] − ( R ) −6− ( メトキシカルボニル ) −N 2 − [( フェニルメトキシ ) カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンメチルエステル(40c)
8.5gの47cの25mLの酢酸および250mLのTHF中溶液を48psiの水素圧下で0.5gの過塩素酸(ビシクロ(2.2.1.)ヘプタ−2,5−ジエン[2S,3S]ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン)ロジウム(I)上で18時間にわたり水素化した。反応物を濾過しそして蒸発させて残渣とした。残渣を可変勾配のヘキサン−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけて、7.9gの還元された生成物を残渣として与えた。複数回の結晶化で2.6gのジアステレオマー的に純粋な40cを与えた。
【0220】
NMR(CDCl3)δ1.40(d,J=6Hz,3H)、1.43(s,9H)、1.60−1.97(m,6H)、3.73(s,3H)、3.74(s,3H)、4.12−4.37(m,2H)、4.52−4.61(m,1H)、5.12(広いs,3H)、5.44−5.55(広いs,1H)、6.73(広いs,1H)、
7.36(広いs,5H);
13C−NMR:δ18.02(CH−CH3)、21.12(CH2−CH2−CH2)、28.23(−OC(CH3)3)、31.87(−CH2−CH2−)、32.29(−CH2 CH−)、47.99(−CHCH3)、52.23(−OCH3)、52.38(−OCH3)、52.75(OCCHN)、54.41(OCCHN)、67.01(−OCH2Ar)、79.97(−OC(CH3)3)、127.99(フェニル環炭素)、128.09(フェニル環炭素)、128.44(ArCH)、136.13(ArCC)、155.48(OCONH)、156.23(OCONH)、171.10(−CONH−)、173.03(−CO2−2X)。
【0221】
IR(KBr,cm−1):3340(s)、1760(s)、1740(s)、1680(s)、1660(s)、1660(s)、1520(s);
MS(FAB):m/z546(M+Na)+;524(MH)+、
424(MH−C4H8CO2)+;
分析、計算値:C、57.35;H、7.12;N、8.03;
実測値:C、57.23;H、7.27;N、8.03。
【0222】
回転[α]D 25=−9±1。
【0223】
融点120−121℃。
【0224】
実施例78
N− [ N 6 − [( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] −R−6− ( メトキシカルボニル ) −L−リシル ] −D−アラニンメチルエステル(3c)
40c(248mg、0.47ミリモル)のメタノール(8mL)中溶液を実施例28に従いPd(OH)2上で水素化した。3時間後に、濾過および蒸発により無色のガラスを与えた。
【0225】
NMR(CDCl3)δ3.50(m,1H)、3.80(s,6H)、4.30(m,1H)、4.55(m,1H)、5.15(d,1H)、7.85(広いs,1H)。
【0226】
実施例79
N− [ N 6 − [ 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] −6− ( メトキシカルボニル ) −N 2 − [[[ 3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −3− ( フェニルメトキシ ) プロピル ] アミノ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1b−1)
30(94.5mg、0.24ミリモル)の乾燥THF(3Aふるい、0.8mL)中溶液をアルゴン下で1,1′−カルボニルジイミダゾール(39.34mg、0.24ミリモル、P2O5上で乾燥されている)の1.8mLの乾燥THF中混合物に滴々添加した。混合物を2時間撹拌しそして2h−1(83.3mg、0.24ミリモル)およびTEA(34μl、0.24mm)を加えた。生じた混合物を周囲温度でて18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて残渣とした。残渣をクロマトグラフィーによりクロロホルム中1−2%メタノールを用いる溶離により精製して、109.3mgの1b−1を灰白色固体状で与えた。
【0227】
NMRδ0.88(t,3H)、2.22(t,2H)、3.59(m,2H)、3.70(s,3H)、3.73(s,3H)、4.26(m,1H)、4.52(t,1H)、4.63(m,1H)、5.32(d,2H)、5.63(d,1H)、7.07(d,1H)、7.20(d,1H);
MS(HR−FAB)m/z722.3980(M+H、C35H56N5O11に関する計算値、722.3976)。
【0228】
実施例80
N− [ 6− ( メトキシカルボニル ) −N 2 − [[[ 3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] −3− ( フェニルメトキシ ) プロピル ] アミノ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニンメチルエステル(1b−2)
16mgの1b−1をアルゴン下で0℃において100μlのTHFを加え、その後に1時間撹拌した。揮発分を蒸発させて11.1mgの(1b−2)を与えた。
【0229】
NMR(CD3OD)δ0.80(t,3H)、1.30(d,3H)、2.15(t,2H)、3.32(m,1H)、3.56(m,1H)、3.60(s,3H)、3.73(s,3H)、3.95(m,1H)、4.15(m,1H)、4.30(q,1H)、4.38(m,1H)、5.07(d,2H)、7.28(m,5H);
MS(HR−FAB)m/z622.3435(M+H、C30H48N5O9に関する計算値、622.3452)。
【0230】
実施例81
N− [ N 2 − [[[ 2−カルボキシ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エチル ] アミノ ] カルボニル ] −N 6 − [( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] −6− ( メトキシカルボニル ) −L−リシル−D−アラニンメチルエステル(1b−3)
メチルアルコール中の70mgの1b−1に31mgの炭素上のPd(OH)2を加え、そして反応混合物を実施例28に従い4時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、53.8mgの1b−3をガラス状で与えた。
【0231】
NMR(CD3OD)δ0.80(t,3H)、2.15(t,2H)、3.32(m,1H)、3.56(m,1H)、3.60(s,6H)、3.95(m,1H)、4.15(m,1H)、4.30(q,1H)、4.38(m,1H);
MS(HR−FAB)m/z632.3493(M+H、C28H50N5O11に関する計算値、632.3506)。
【0232】
実施例82
N− [ N 2 − [[[ 2−カルボキシ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エチル ] アミノ ] カルボニル ] −6− ( メトキシカルボニル ) −L−リシル−D−アラニンメチルエステル(1b−4)
実施例80の工程に従い、40.2mgの1b−3にアルゴン下で0℃において300μlのTFAを加えた。揮発分を蒸発させそして濃縮物を一夜乾燥して、47mgの1b−4を与えた。
【0233】
NMR(CD3OD)δ0.80(t,3H)、1.30(d,3H)、2.15(t,2H)、3.28(m,1H)、3.56(m,1H)、3.62(s,3H)、3.75(s,3H)、3.95(m,1H)、4.13(m,1H)、4.31(q,1H)、4.43(m,1H);
MS(HR−FAB):m/z532.2972(M+H、C23H42N5O9に関する計算値、532.2983)。
【0234】
実施例83
N− [ 6−カルボキシ−N 2 − [[[ カルボキシ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エチル ] アミノ ] カルボニル ] −N 6 − [( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] −L−リシル−D−アラニン(1b−5)
135.9mgの1b−1の2.7mLのメチルアルコール中溶液に104mgの炭酸カリウムおよび0.9mLの水を加え、その後に室温において20時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて残渣とし、それを1mLの水中に溶解させそして1N HClを用いてpH2に酸性化した。反応混合物を5分間撹拌し、そして酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させて、106mgの残渣を与えた。残渣を3×5mlのエーテルと共に粉砕し、そしてエーテルを傾斜させた。固体残渣を乾燥して91.7mgの生成物1b−5を白色固体状で与えた。
【0235】
NMR(CD3OD)δ0.80(t,3H)、2.15(t,2H)、3.32(m,1H)、3.56(m,1H)、3.95(s,3H)、4.15(m,1H)、4.30(q,1H)、4.38(m,1H);
MS(HR−FAB)m/z604.3200(M+H、C26H46N5O11に関する計算値、604.3194)。
【0236】
実施例84
N− [ 6−カルボキシ−N 2 − [[[ 2−カルボキシ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エチル ] アミノ ] カルボニル ] −L−リシル−D−アラニン(1b−11)
実施例80に従い85.9mgの1b−5をアルゴン下で500μlのTFAで処理した。揮発分を蒸発させて残渣とし、それをエーテルと共に3回粉砕し、そしてエーテルを傾斜させた。残渣を乾燥して77.9mgの1b−11を白色固体状で与えた。
【0237】
NMR(CD3OD)δ0.80(t,3H)、2.16(t,2H)、3.22(広いs,5H)、3.58(m,2H)、3.85(m,1H)、4.15(m,1H)、4.30(d,1H)、4.40(m,1H);
MS(HR−FAB)m/z526.2482(M+H、C21H38N5O9に関する計算値、526.2489)。
【0238】
実施例85
[ S− ( R *, S *)] −N− [ N 6 − [( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル−N 2 − [[[ 3−メトキシ−1−メチル−3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] プロピル ] アミノ ] カルボニル ] − ( R ) −6− ( メトキシカルボニル ) −L−リシル ] −D−アラニン(1b−6)
実施例79に記載されている工程に従いアミン2h−2をアミン3cと結合させた。ウレアはクロマトグラフィーにより精製されそして1b−6と同定された。
【0239】
実施例86
[ R− ( R *, R *)] −N [ N 6 − [( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル−N 2 − [[ 3−メトキシ−1−メチル−3−オキソ−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] プロピル ] アミノカルボニル ]( R ) −6− ( メトキシカルボニル ) −L−リシル ] −D−アラニンメチルエステル(1b−7)
実施例85に従いアミン2h−3をウレア1b−7に転化させた。
【0240】
実施例87
[ S− ( R *, S *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[[ 2−カルボキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エチル ] アミノ ] カルボニル ] −N 6 − [( 1 , 1−ジメトキシエトキシ ) カルボニル ) −L−リシル ] −D−アラニン
(1b−8)
実施例83に従う1b−6の加水分解で1b−8を与えた。
【0241】
実施例88
[ R− ( R *, R *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[[ 2−カルボキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エチル ] アミノ ] カルボニル ] −N 6 − [( 1 , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ) −L−リシル ] −D−アラニン
(1b−9)
実施例87に従う1b−7の加水分解で1b−9を与えた。
【0242】
実施例89
[ S− ( R *, S *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[[ 2−カルボキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エチル ] アミノ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1b−12)
実施例84の工程に従うTFAを用いる1b−8のアミン基の遮蔽基除去で1b−12を与えた。
【0243】
実施例90
[ R− ( R *, R *)] −N− [( R ) −6−カルボキシ−N 2 − [[[ 2−カルボキシ−1−メチル−2− [( 1−オキソヘプチル ) アミノ ] エチル ] アミノ ] カルボニル ] −L−リシル ] −D−アラニン(1b−13)
実施例89中の工程に従い、化合物1b−9を保護基除去して1b−13を与えた。
【0244】
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【0245】
1.式I:
【0246】
【化25】
【0247】
[式中、
R1は水素、置換されたもしくは未置換の(C1−C20)アルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキルアルキル基、ビニル基、アセチレン基、置換されたもしくは未置換のアミノ基、置換されたもしくは未置換のアシルアミノ基、置換されたもしくは未置換のアリール基、置換されたもしくは未置換のアラルキル基、置換されたもしくは未置換のアリールオキシ基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアリール基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル基、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基からなる群から選択され、
RaおよびR3は独立して、水素、置換されたもしくは未置換の(C1−C6)アルキル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアルキル、置換されたもしくは未置換のシクロアルキル、置換されたもしくは未置換のシクロアルキルアルキル、置換されたもしくは未置換のアリール、置換されたもしくは未置換のアラルキル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル、ビニル、アセチレン、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基から選択され、但し条件として、R3の場合には、該複素環中のヘテロ原子は直接−CH−X−部分の−CH−基と結合されず、そして
R2、RbおよびRcは独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級アルキルおよびカルボキシアミドから選択され、
Xは酸素または窒素であり、そして
R4はHまたはアミノ保護基であり、ここで
上記の置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキルおよび複素環式基中の置換基はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボキシル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基からなる群から選択される]
の化合物およびそれの薬学的に許容可能な塩類。
【0248】
2.式I:
【0249】
【化26】
【0250】
[式中、
R1は(C4−C14)アルキル基、シクロアルキル基、(C2−C8)アルキル置換されたシクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、(C4−C8)アルキルフェニル基、および(C1−C6)アルキルまたはアルコキシフェニルメチル基からなる群から選択され、
RaおよびR3は独立して、水素および(C1−C6)アルキルから選択され、
R2、RbおよびRcは独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級アルキルおよびカルボキシアミドから選択され、
Xは酸素または窒素であり、そして
R4はHまたはアミノ保護基である]
を有する、上記1の化合物。
【0251】
3.式I:
【0252】
【化27】
【0253】
[式中、
R1はn−ヘキシル基、4−n−ペンチルシクロヘキシル基からなる群から選択され、
RaおよびR3は独立して水素またはメチルから選択され、
R2、RbおよびRcはカルボキシであり、
Xは酸素または窒素であり、そして
R4がHである]
を有する、上記1の化合物。
【0254】
4.式I:
【0255】
【化28】
【0256】
[式中、
R1は水素、置換されたもしくは未置換の(C1−C20)アルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキルアルキル基、ビニル基、アセチレン基、置換されたもしくは未置換のアミノ基、置換されたもしくは未置換のアシルアミノ基、置換されたもしくは未置換のアリール基、置換されたもしくは未置換のアラルキル基、置換されたもしくは未置換のアリールオキシもしくはアルコキシアリール基、またはアルコキシアラルキル基、または窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1−4個のヘテロ原子を含有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基からなる群から選択され、
RaおよびR3は独立して、水素、置換されたもしくは未置換の(C1−C6)アルキル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアルキル、置換されたもしくは未置換のシクロアルキル、置換されたもしくは未置換のシクロアルキルアルキル、置換されたもしくは未置換のアリール、置換されたもしくは未置換のアラルキル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル、ビニル、アセチレン、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1−4個のヘテロ原子を含有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基から選択され、但し条件として、R3の場合には、該複素環中のヘテロ原子は直接−CH−X−部分の−CH−基と結合されず、そして
R2、RbおよびRcは独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ低級アルキルおよびカルボキシアミドから選択され、
Xは酸素または窒素であり、そして
R4はHまたはアミノ保護基であり、ここで
上記の置換された基に関する置換基は上記1で定義されている如くである]
を有する、上記1の化合物。
【0257】
5.式I:
【0258】
【化29】
【0259】
[式中、
R1はn−ヘキシル基、4−n−ペンチルシクロヘキシル基からなる群から選択され、
RaおよびR3は独立して水素またはメチルから選択され、
R2、RbおよびRcはカルボキシであり、
Xは酸素または窒素であり、そして
R4はHである]
を有する、上記1の化合物。
【0260】
6.式I:
【0261】
【化30】
【0262】
[式中、
R1はn−ヘキシル基、4−n−ペンチルシクロヘキシル基からなる群から選択され、
RaおよびR3は独立して水素またはメチルから選択され、
R2、RbおよびRcはカルボキシであり、
Xは酸素または窒素であり、そして
R4はHである]
を有する、上記1の化合物。
【0263】
7.[S−(R*,S*)]−N−[(R)−6−カルボキシ−N2−[[2−カルボキシ−1−メチル−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、[S−(R*,R*)]−N−[(R)−6−カルボキシ−N2−[[2−カルボキシ−1−メチル−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、[R−(R*,S*)]−N−[(R)−6−カルボキシ−N2−[[2−カルボキシ−1−メチル−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、(R)−N−[(R)−6−カルボキシ−N2−[[2−カルボキシ−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、[(R)−6−カルボキシ−N2−[[2−カルボキシ−1−メチル−2−[[(4−ペンチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ]エトキシ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、N−[N2−[[2−[[(4−ブトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−1−メチルエトキシ]カルボニル]−(R)−6−カルボキシ−L−リシル]−D−アラニン、[R−(R*,R*)]−N−[(R)−6−カルボキシ−N2−[[1−カルボキシ[(1−オキソヘプチル)アミノ]メチル]プロポキシ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、[S−(R*,S*)]−N−[(R)−6−カルボキシ−N2−[[1−カルボキシ[(1−オキソヘプチル)アミノ]メチル]プロポキシ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、N−[6−(メトキシカルボニル)−N2−[[[3−オキソ−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]−3−(フェニルメトキシ)プロピル]アミノ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニンメチルエステル、N−[N2−[[[2−カルボキシ−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−6−(メトキシカルボニル)−L−リシル]−D−アラニンメチルエステル、N−[6−カルボキシ−N2−[[[カルボキシ−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−N6−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、N−[6−カルボキシ−N2−[[[2−カルボキシ−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、[S−(R*,S*)]−N−[(R)−6−カルボキシ−N2−[[[2−カルボキシ−1−メチル−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニン、[R−(R*,R*)]−N−[(R)−6−カルボキシ−N2−[[[2−カルボキシ−1−メチル−2−[(1−オキソヘプチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−L−リシル]−D−アラニンからなる群から選択される化合物。
【0264】
8.適当な薬学的支持体および有効量の上記1の化合物を含んでなる、哺乳動物の骨髄中での好中球生成を調節する成長因子(IL−6およびCSF25)の生成を誘発するのに有用な薬学的組成物。
【0265】
9.式:
【0266】
【化31】
【0267】
[式中、R1、R2、R3およびXは上記1に定義されている如くである]
の化合物を式:
【0268】
【化32】
【0269】
[式中、Yは脱離基である]
の活性化されたカルボニル当量と反応させて式:
【0270】
【化33】
【0271】
[式中、R1、R2、R3およびXは上記1に定義されている如くである]
の化合物を得て、それをさらに式:
【0272】
【化34】
【0273】
[式中、Ra、Rb、RcおよびR4は上記1に定義されている如くである]
の化合物と反応させて上記1の化合物を得ることを含んでなる、上記1の化合物の製造方法。
【0274】
10.式:
【0275】
【化35】
【0276】
[式中、Ra、Rb、RcおよびR4は上記1に定義されている如くである]
の化合物を式:
【0277】
【化36】
【0278】
[式中、Yは脱離基である]
の活性化されたカルボニル当量と反応させて式:
【0279】
【化37】
【0280】
[式中、Ra、Rb、RcおよびR4は上記1に定義されている如くである]
の化合物を得て、それをさらに式:
【0281】
【化38】
【0282】
[式中、R1、R2、R3およびXは上記1に定義されている如くである]
の化合物と反応させて上記1の化合物を得ることを含んでなる、上記1の化合物の製造方法。
Claims (4)
- 式I:
R1は水素、置換されたもしくは未置換の(C1−C20)アルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキル基、置換されたもしくは未置換のシクロアルキルアルキル基、置換されたもしくは未置換のアリール基、置換されたもしくは未置換のアラルキル基、置換されたもしくは未置換のアリールオキシ基、置換されたもしくは未置換のアルコキシアリール基、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子および4−15個の炭素原子を含有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基からなる群から選択され、
RaおよびR3は独立して、水素、置換されたもしくは未置換の(C1−C6)アルキル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアルキル、置換されたもしくは未置換のシクロアルキル、置換されたもしくは未置換のシクロアルキルアルキル、置換されたもしくは未置換のアリール、置換されたもしくは未置換のアラルキル、置換されたもしくは未置換のアルコキシアラルキル、ビニル、アセチレン、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子および4−15個の炭素原子を含有する置換されたもしくは未置換の単環式もしくは二環式複素環式基から選択され、但し条件として、R3の場合には、該複素環中のヘテロ原子は直接−CH−X−部分の−CH−基と結合されず、そしてR2、RbおよびRcは独立して、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ(C 1 −C 6 )アルキルおよびカルボキシアミドから選択され、
Xは酸素または窒素であり、そして
R4はHまたはアミノ保護基であり、ここで
上記の置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルコキシアリールおよびアルコキシアリールアルキル中の置換基はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C 1 −C 6 )アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボキシル、ホルミル、(C 1 −C 6 )アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、(C 1 −C 6 )アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、(C 1 −C 6 )アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、並びに窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式複素環式基からなる群から選択され、上記の置換された複素環式基中の置換基はハロゲン、ヒドロキシル、(C 1 −C 6 )アルキルおよび(C 1 −C 6 )アルコキシからなる群から選択される]
の化合物およびそれの薬学的に許容可能な塩類。 - 適当な薬学的支持体および有効量の請求項1に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物の骨髄中での好中球生成を調節する成長因子(IL−6およびCSF25)の生成を誘発するのに有用な薬学的組成物。
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