CZ412898A3 - Substituované cyklopentanové sloučeniny, použitelné jako inhibitory neuraminidázy - Google Patents

Substituované cyklopentanové sloučeniny, použitelné jako inhibitory neuraminidázy Download PDF

Info

Publication number
CZ412898A3
CZ412898A3 CZ984128A CZ412898A CZ412898A3 CZ 412898 A3 CZ412898 A3 CZ 412898A3 CZ 984128 A CZ984128 A CZ 984128A CZ 412898 A CZ412898 A CZ 412898A CZ 412898 A3 CZ412898 A3 CZ 412898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
amino
acid
mmol
methylcarbonylamino
Prior art date
Application number
CZ984128A
Other languages
English (en)
Inventor
Yarlagadda S. Babu
Pooran Chand
John A. Montgomery
Original Assignee
Biocryst Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocryst Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Biocryst Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ412898A3 publication Critical patent/CZ412898A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/12—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group, wherein Cn means a carbon skeleton not containing a ring; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(57) Anotace:
Sloučeniny vzorce /1/, kde symboly X, Ri, R2, Ra, R4, Re a R9 mají specifický význam, jejich farmaceuticky přijatelné soli a způsoby jejich přípravy. Sloučeniny shora uvedeného vzorce jsou inhibitory neuramlnidázy chřipkového viru a mohou se použít při léčení pacientů, nakažených chřipkovým virem.
CZ 4128-98 A3
Substituované cy klopentanové sloučeniny, použitelné jako inhibitory neuraminidázy
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných cyklopentanových sloučenin a jejich derivátů použitelných jako inhibitory neuraminidázy, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené sloučeniny vhodných pro prevenci léčení a odstraňování vírových, bakteriálních a jiných infekcí a způsobů použití uvedených sloučenin Vynález se také týká nových meziproduktů nebo prekursorů pro výrobu nových substituovaných cyklopentanových sloučenin podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Navzdory bohatství dostupných informaci zůstává stále chřipka potenciálně pro člověka, nižší savce a ptáky velmi ničivou chorobou. Neexistuje proti ní účinná vakcína a není dostupný žádný léčebný postup, pokud již chřipka začala.
Virus chřipky sestává z osmi dílů RNA s jedním řetězcem, sbalených obvyklým způsobem uvnitř virionu. Každý díl kóduje jeden z hlavních virových proteinů Replikační komplex je uzavřen do membrány, která je složena z proteinové matrice spojené s lipidovou dvouvrstvou. V lipidové dvouvrstvě jsou přítomny dvě povrchové glykoproteinové látky, hemaglutinin (HA) a enzym neurammidáza (NA). Všechny tyto virové geny už byly klonovány a jsou už také známé trojrozměrné struktury uvedených povrchových protein ů.
- 2 Viry chřipky se kontinuálně antigenově mění Tyto změny nastávají právě v uvedených dvou povrchových antigenech HA a NA, proti kterým jsou zaměřeny neutralizační protilátky. Z tohoto důvodu nebývají vakcíny ani imunitní systém jedince příliš účinné. Současný výzkum zaměřuje pozornost na hledání jiných potenciálně antivirových činidel, která působí na jiná místa virionu. Tento vynález je zaměřen na nové sloučeniny, které jsou použitelné pro inhibici virového povrchového enzymu NA.
Kromě toho nese NA mnoho dalších organizmů. Mnoho těchto organizmů, které nesou NA, patří mezi významné lidské a/nebo savčí patogeny. Mezi tyto patogeny patří Vibraeo cholerae, Clostridium perfringes, Streptococcus pneumonia, Arthrobacter sialophilas, a další viry, jako je virus parachřipky, virus příušnic, virus newcastelské choroby, virus slepičího moru a virus Sendai. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také zaměřeny na inhibici NA u těchto organizmů.
Ve vírech je NA přítomna ve formě tetrameru, tvořeného čtyřmi zhruba kulovitými podjednotkami a centrálně připojenou stopkou, obsahující hydrofobní oblast, pomocí které je molekula uložena v membráně organizmu. Dosud bylo navrženo několik rolí, které NA údajně hraje. Jednou z nich je enzymatická katalýza štěpeni α-ketosid ické vazby mezi koncovou sialovou kyselinou a napojeným zbytkem sacharidu. Odstraněni kyseliny sialové snižuje viskozitu a umožňuje přístup viru k buňkám epitelu. NA také ničí HA receptor na hostitelské buňce, což umožňuje eluovat progenové částice viru z infikovaných buněk
Výzkumy ukazují, že aktivní místa pro chřipkové neuraminidázy zůstávají v podstatě nezměněna u hlavních kmenů chřipky. Tak * ·· · · · · • ♦ « · · · · · · · · ·«·**· * · · · » ··· « · · · • · · « *4 ··« · · ·* například srovnání sekvencí chřipky A a chřipky B ukazuje, že zbytky s křížovou strukturou a funkce jsou stejné. Dokonce i když stupen homologie sekvencí je pouze asi 30 %, mnoho katalytických zbytků je stejných. Dále, trojrozměrné struktury neuraminidáz chřipky A a chřipky B byly již stanoveny. Srovnání těchto jednotlivých struktur ukazuje výraznou strukturní podobnost aktivních míst. Vzhledem k tomu, že aminokyselinové zbytky aktivních míst neuraminidáz všech známých druhů chřipky A, u kterých byla do současné doby stanovena sekvence, jsou stejné, lze navrhnout inhibitor neuraminidáz účinný pro různé kmeny chřipky A a/nebo chřipky B, založený na trojrozměrné struktuře neuraminidázy.
Obecně se předpokládá, že NA ovlivňuje pohyblivost viru k místu infekce a od místa infekce. Sloučeniny, které inhibují aktivitu neuraminidázy, by proto mohly chránit jedince před infekcí a/nebo by ho mohly vyléčit pokud již infekce vznikla. Dalším úkolem vynálezu je tudíž vyřešení způsobu použití sloučenin podle vynálezu k vyléčení anebo k zmírnění i virové infekce. Analogy neuraminové kyseliny, jako je například 2deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminová kyselina (DANA) a její deriváty inhibují podle dosavadních znalostí HA in vitro. Nicméně tyto sloučeniny jsou in vivo neaktivní Citované informace lze nalézt v publikaci Palese and Schulman, v CHEMOPROPHYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRÁTORY TRACT,
V o i. 1 (J . S. Oxford. E d.) C R C Press, 1 977, m st ·; - 1 8 9 - 2 0 5.
Von Itzstein et al. popisují cyklohexanové analogy n-Dneuraminové kyseliny vzorce:
» · • · · * • · « « r4.
\\
-Rl
R5.
R3' R (b) kde
A je O, C nebo S ve vzorci (a), a N nebo C ve vzorci (b);
R1 je CO2H, PO3H2, NO2, SO2H, SO3H, tetrazolyl, CH2CHO, CHO, nebo CH(CHO)2;
R:’ je H, ORS, F, Cl, Br, CN, NHRá, SR6 nebo CH2X, kde X je NHR^ halogen nebo OR6;
R3 a R3i jsou H, CN, NHR6, SR6, =NOR6, OR6, guanidino, NR;
R4 je NHR6, SR6, OR6, CO2R6, NO?, C(R6)3, CH2CO?R6, CH2NO2 nebo CH2NHR6 ;
R5 je CH2YR6, CHYR6CH2YR6 nebo CHYR6CHYR6CH2YR6;
R6 je H, acy!, alkyl, allyl, nebo aryl;
Y je O, S, NH, nebo H;
a jejich farmaceutické soli, použitelné jako antivirová činidla ·· · * • · ·
Dále je známo, že některé benzenové deriváty byly navrženy jako Inhibitory n e u r aTfíiníBÁzyfvU. S. patentu 5,453,533 a další jsou popsány v americké patentové přihlášce číslo 08/413,886. Yamamoto et al. popisuje různé izomery sialové kyseliny, o kterých uvádí, že mají inhibiční aktivitu vůči neuraminidáze, v publikaci Synthesis of Sialic Acid Isomers With Inhibitory Activity Against Neuraminidase, TETRAHEDRON LETTERS, Vol. 33, No. 39, pp. 5791-5794, 1 992.
WO 96/26933^ jejímž přihlašovatelem je Gilead Sciences, lne. Popisuje určité sloučeniny s 6-člennými kruhy jako možné inhibitory neuraminidázy.
Nicméně žádný ze shora uvedených odkazů neuvádí cyklopentanové deriváty podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce:
kde:
X je CH2, O nebo S;
Ri je H, OH, ΝH?, nebo OR11;
- 6 • · « · » · · <
» « · ( • « · « · ' • I • · · ·
Rs je CO2H, SC^H, PO3H2l NO2, estery nebo soli těchto skupin;
OSO O
II II II II
R2 je H, NHCR5, NHCR5, NHSO2R5, CNHRĚ, SO2NHR5, CH2SR5
O
II nebo CH2SR5; II O každý ze substituentů R3 a R3 jednotlivě znamená H, (CH2)hCO2R10, (CH2)mORio, CON(R10)m. (CΗ2)πN(R10)m, CH(R10)m. (CH2)n(Rio)m, CH2CH(OR10)CH2OR10, CHíORt0)CH(ORi0)CH2OR10, CH2OR10, CH(OR10)CH2NHR10, CH2CH - (OR10) - ch2nhr10, CH(ORi0)CH (OR10) CH2NHR10 nebo NR10C ( = NR10) N (R10)^ s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R2, R3 a Ra je jiný než H;
R4 je H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)C( = NH)NH2, (CH2)riNHC(>NR7)NH2, (CH2)nCN nebo (CH2)nN3;
Rs je H, nižší alkyl, alkyl s rozvětveným řetězcem, cyklický alkyl nebo CF3;
R7 je Η , OH , CN, NH2 nebo NO2 ;
R10 je H, nižší alkyl, nižší alkylen, rozvětvený alkyl, cyklický alkyl, substituovaný cyklický alkyl, (CH2)n-aromatická skupina, {CH2)r,substituovaná aromatická skupina a pokud m je 2, obě skupiny R10 mohou být navzájem spojeny a tvořit dusíkatý h ete rocy kl i cký kruh;
- 7 • ··«··· · · «· • ««· · · · · • · * * ··« · * · · ···· » « · v · ··« ··· • · · · · » • < · » · · · · · ··
Rh je nižší alkyl, rozvětvený alkyl nebo (C H2)m-a romatická skupina;
m je 1 nebo 2;
n je 0 až 4;
a dále s podmínkou, že když X je O nebo S, tak R3 a Re jsou jiné než CH(OR10)CH(OR10)CH3ORi0;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Tento vynález se dále týká prostředků pro inhibici neuramínidáz chřipkového viru, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, jak byla definována shora, v množství účinném pro inhibici neuramínidázy chřipkového viru.
Dalším předmětem vynálezu je způsob inhibice viru chřipky, při kterém se podává pacientovi, který to potřebuje, sloučenina definovaná shora v množství, které je účinné pro inhibici neuramínidázy chřipkového viru.
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob léčeni infekce chřipkovým virem, při kterém se podává pacientovi, který to potřebuje, sloučenina definovaná shora v množství, které je účinné pro inhibici neuramínidázy chřipkového viru.
Tento vynález se dále týká způsobů výroby sloučenin, které byly shora definovány
- 8 • · ««»·*· φ 9 9 9
9 9 ·*« · » · · • · · · · 9 99 · 9 9 9 • ···* · · « · v ·· «·« ***** 9 V ··« * «*·«» «· · ·
Varianty a nejtepši provedení podle vynálezu
Podle nejlepšího provedeni vynález spočívá ve sloučeninách charakterizovaných vzorcem:
kde
X je CH2, O nebo S;
Ri je H, OH, NH?, nebo ORn;
Rg je CO?H, SO3H, PO3H2, NO2, estery nebo soli těchto skupin:
OSO o
II II II II
R2 je H, NHCR6, NHCR5, NHS02R5i CNHR5, SO2NHR5i CH2SR5 o
II nebo CH2SR5, každý ze substituentů R3 a R8 jednotlivě znamená H, (CH .;,OR· í SH.' OR · CONíR·,;.·. (C Η ;· i N (K . HH,R·..:..
(CHsMRwU CH7CH(OR,o)CH?OR10l C H (OR ·, 0)CH(OR, 0)C H2O R , 0,
CH2OR,0. CH(OR10)CH2NHR,0, CH2CH(OR10)CH2NHR10,
CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR,0 nebo NR]0C(=NRi0)N(R10)m;
« · * ► · · · · » · · v » * * • · M· * · · · • » « • · · · « · » v • * « · s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentú R2 jiný než H;
R4 je H, (CH2)„OH, (CH2)nNH2, (CH2)C( = NH)NH2, (CHz)nNHC( = NR7)NH2, (CHz)nCN nebo (CH2)nN3;
R5 je H, nižší alkyl, alkyl s rozvětveným řetězcem, nebo CF3;
R7 je Η , OH , CN, NHZ nebo NO2 ;
R10 je H, nižší alkyl, nižší alkylen, rozvětvený alkyl, cyklický alkyl, substituovaný cyklický alkyl, (CH2)n-aromatická skupina, (CH2)nsubstituovaná aromatická skupina a pokud m je 2, obě skupiny R10 mohou být navzájem spojeny a tvořit dusíkatý heterocyklický kruh;
R11 je nižší alkyl, rozvětvený alkyl nebo (C H2)m-aromatická skupina;
m je 1 nebo 2;
n je 0 až 4;
a dále s podmínkou, že když X je O nebo S, tak R3 a Re jsou jiné než CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10;
a farmaceuticky přijatelnv! soliHitěchto sloučenin.
Když m = 2, může být každý jednotlivý zbytek R10 jiný, nebo mohou být tyto zbytky stejné.
Rj, a R9 je cyklický alkyl
- 10 • · ·«·«· • · · · « · fl · ♦ · flfl·· flfl····· · · • · flflfl flflfl * flfl flflfl • fl flfl • · · • · · » · · flflfl fl fl
Nižší aíkylové skupiny obsahují jeden až asi osm uhlíků a výhodně asi jeden až tři uhlíkové atomy a mohou to být lineární, rozvětvené nebo cyklické nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny.
Mezi příklady vhodných alkylových skupin patří methyl, ethyl a propyl. Příklady rozvětvených alkylových skupiny jsou isopropyl a ř-butyl. Příklady vhodných cyklických alifatických skupin jsou obvykle skupiny se třemi až osmi uhlíkovými atomy a patří mezi ně cyklopentyl a cyklohexyl. Aromatickými nebo arylovými skupinami jsou výhodně fenyl nebo alkylem substituované aromatické skupiny (aralkyly) jako je fenyl C 1-3 alkyl; příkladem může být benzyl.
Mezi příklady substituovaných cykloalkyových skupin patří cyklické alifatické skupiny obvykle obsahující 3-8 uhlíkových atomů v kruhu, substituované alkylovými skupinami , obvykle obsahujícími 1-6 uhlíkových atomů a/nebo hydroxy skupinami, Obvykle jsou přítomny 1 nebo 2 substituované skupiny.
Nižší alkylenová skupina může mít lineární řetězec, větvený řetězec nebo to může být cyklická nenasycená uhlovodíková skupina Obsahuje dva až osm uhlíkových atomů, výhodně dva až tři uhlíkové atomy. Mezi příklady alkylenových skupin patři vinyl· 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 2 - m e i h y i-2propenyl a cyklopentenyl
N-heterocyklické kruhy obsahují 3-7 atomů v kruhu.
Heterocyklické kruhy mohou být substituované jako například nižší alkylovou skupinou. Příklady vhodných heterocyklických skupin jsou pyrroíidinová skupina, azetidinová • · · · · · v • · · · · · • · « * * <»· ·*»··· « < a · · • »· « ·« · · · skupina, piperidinová skupina, 3,4-didehydropiperidinová skupina,
2-methylpiperidinová skupina a 2-ethylpíperidinová skupina.
Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin vzorce I jsou takové sloučeniny, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných, anorganických a organických kyselin a zásad. Příklady takových vhodných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, glykolová, mléčná, salicylová, jantarová, toluen-p-su Ifonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2-sulfonová, trifIuoroctová a kyseliny benzensulfonové.
Mezi soli odvozené od vhodných bází patří alkalické soli jako jsou sodné a amonné.
Příklady některých konkrétních sloučenin, které patří do rozsahu vynálezu jsou následující:
c/s-3-[(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentankarboxylová kyselina;
ífans-3-am i no-c-4-(methyl karbony lam ino jmethyl-r-cyklopentankarboxylová kyselina;
(rans-3-{[(amino)(imino)methyl]amino}-c-4-[(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentan-r-karboxylové kyselina;
4-(3-{[(amino){imino)methyl]amino}-3a-[(2-hydroxy-1-methylkarbonylamino)ethyl]-1 -cyklopentankarboxylová kyselina;
- 12 • * «««··» 4 4 4 4 · ·
4·· 4 · 4 4 4 • «44444 4 4 «44·· « fl 4 4« 444 • 4
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4
4 4 4 sodná sůl 3B-{[amino)(imino)methyl]amino}-4a-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)ethyl]cyklopentan-r-karboxy lové kyseliny;
írans-3-am ino-írans-1 - hyd roxy-c/s-4-[(hyd roxymethyl) (methy ΙΙο rbony lam ino)methyl] cyk lopentan-r-k a rboxylová kyselina;
řrans-3’{[(amino)(imino)methyl]amino}-írans-1-hydroxy-c/s-4-[(2-hydroxymethyl)(1 -methyl karbony lamí n o)et h y I] cy klopen ta n-r-karboxylová kyselina;
3p-amino-4a-[(1-methylkarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyklopentankarboxylová kyselina;
3B-{[(amino)(imino)methyl]amÍno}-4a-[(1-methylkarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyklopentankarboxylová kyselina;
c/'s-3-{[(amino)(im ino)methyl]am i no}-trans-1 -hydroxy-trans-4[(1-methylkarbonylamino)(2-trifluormethylkarbonyloxy)ethyl]cykiopentan-r~karboxylové kyselina;
t-3-amino-c-4-[(1-methylkarbonylamino)(2-fenylmethoxy)ethyl]-t-1- hydroxy cy klopen ta n-r-karboxylové kyselina;
o3-{[(amino(imino)methyl]amino}-í-1-hydroxy-f-4-{(methylkarbonylamino){[(methyl)(methoxy)amíno]karbonyl}methyljcyklopentan r karboxylové kyselina,
3B-{[(amino)(imino)methyl]amino}-4a-{{4-[(methoxy)(methyl)amin o]-1 - (methy Ikarbony lamí no)-2-oxo}butyl}cyklopen ta nkarboxylová kyselina;
• * ·«»«·· fc·* · · ♦ * « 4 · » · · « t · fc · · · · » « *fcfc· fr · · « · frfct ··· • · · · 1 < « • fcfc fc · · *«« ·· fcfc
- 13 «« t-3-{[( amino)(imino)methyl]amino}-c-4-[(d iethylaminokarbonyl) (methylkarbonylamino)methyl]-ř-1-hydroxycyklopentan-rkarboxylová kyselina;
t-3-amino-c-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-M- hydroxy-cyklopentan-r-karboxylové kyselina;
t-3-{[(amino)(imino)methyl]amino}-c-4-[di-n-propylanninokarbonyl)(methylkarbony!amino)methyl]-ř-hydroxycyklopentan-r-karboxylová kyselina;
c-3-{[(amino)(imino)methyl]amino}-f-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-í-1- hydro xycyklopen ta n-r-karboxylová kyselina;
3ft-{[(amino){imino)methyl]amino}-4c(-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)-m ethyl] cyklopentankarboxylová kyselina;
3&-{[(amino)(imino)methyl]amino}-4a-((methylkarbonylamino)(3-pentylaminokarbonyl)methyl]cyklopentankarboxylová kyselina;
3B-{[Amino)(imino)methyl]amino}-4a-((diethylaminokarbony!)(methylkarbonylamino)methyl] cyklopentankarboxylová kyselina;
3&-{[(Amino)(irnino}methy lamino} 4a-{[(ethyi)(propyi)aniinokarbonyl](methyl-karbonylamino)methyl}cyklopentankarboxylová kyselina;
3β-{[(ΑπΊίηο)(ίηΊίηο)πΊθίΐΊγΙ]3ηΐίηο}-4α-{[(θίΙ^Ι)(ρΓοργΙ)3Γηίηοkarbonyl](met hyl-karbonylamino)m ethyl} cyklopentankarboxylová kyselina;
- 14 3e-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4a-[1-(1-methylkarbonylamino)pent-2-enyl]cyklopentankarboxylová kyselina;
3E-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4a-[1-(1-methylkarbonylamino)pentyljcyklopentankarboxylová kyselina.
Klíčový meziprodukt, kterým je methylester kyseliny 3-/-butoxykarbonylamino-4-formylcyklopentankarboxylové6 (Schéma 4), může být připraven z methylesteru kyseliny 3hydroxy-4-hydroxymethylcyklopentankarboxylové ý (syntéza je na přiloženém schématu znázorněna), Primární hydroxylové skupina sloučeniny 1 může být chráněna te rc. b uty I d i m ethy Is i I o vo u skupinou (TBDMS). Sekundární hydroxylové skupiny mohou být chráněny Mitsunobuovou reakcí , působením Ph3P, diethylazod ikarboxy látu (DEAD) a N3H, což poskytuje azidosloučeninu. Azidosloučenina 3 se redukuje (H2, Pd/C za přítomnosti (t-boc)2O, čímž vznikne chráněný amin 4. Primární hydroxylové skupina se může zbavit chránící skupiny a oxidace poskytne klíčový meziprodukt, kterým je aldehyd 6.
Jak je znázorněno na schématu 5, aldehyd 6 se může dále uvádět do reakce s libovolnou allyl nebo vinyl tributylcímčitou sloučeninou, čímž se zavede skupina, která se dále stává základem pro glykolový nebo glycerolový postranní řetězec. Schéma je znázorněno s vinyl tributyicinem. Skupina í-boc ve sloučenině 7 se může odstranit (trifluoroctovou kyselinou), čímž vznikne amin 8 a amin se může uvést do reakce s boc (-OC( = 0)C(CH3)3 thiomočovinou, čímž vznikne chráněný guanidin 9. Hydroxyl ve sloučenině 9 poskytuje Mitsunobuovou reakci azíd 1 0. Azíd 10 se dá redukovat na amin 11 a dále acylovat vhodnou alkylovou kyselinou nebo « · • · · · • 4 · • · · « aIkyIsuIfonyIchIoridem, čímž se připraví požadovaná sloučenina 1 2. Dihydroxylace dvojné vazby allylové nebo vinylové skupiny v postranním řetězci na osmiovém katalyzátoru může poskytnout sloučeninu 1 3, ve které se dále odstraní chránící skupiny a tím vzniká cílová sloučenina 14.
Před fází odstraňování chránících skupin ve sloučenině 13 se může primární hydroxylová skupina převést na tosyl (4CH3-fenylSO2). Konverzí tosylové skupiny na azidovou skupinu a azidu na amin se získají sloučeniny, kde R3 = CH(OH)CH2NH2, CH(OH)CH(OH)CH2NH2 nebo CH2CH(OH)CH2NH2.
Syntetická cesta přípravy sloučenin, kde R7 je OH, CN, NH2, nebo NO2, je znázorněna na schématu 6. Amin 8 může reakcí s bromkyanem poskytnout kyanamin 15 a postranní řetězec může reagovat stejným způsobem jak je znázorněno na schématu 5, čímž vznikne kyanamin 16. Další reakcí kyanaminu 16 s hydroxylamin hydrochloridem, hydrazinem nebo kyanamidem může poskytnout vhodnou sloučeninu 1 7, která poskytne po odstranění chránících skupin cílovou sloučeninu 18.
Reakce sloučeniny 8 s 2-methyl-l-nitro-2-thiopseudomočovinou vede ke sloučenině 1 8 (R7 = NO2). Pokud R2 je -NHCRe, sloučeniny typu 12 poskytují reakcí s P2Ss nebo
S s Lawssonovým činidlem (2,4-bj's(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) sloučeninu 19, která další reakcí může být převedena na požadované cílové sloučeniny, • · · ·· ··· · • · • 9 · · » 9 • » ft* »· ** • 9 ·* * · * β • 9 * · • 9 · · 9 · • · ·* · ·
Další způsoby přípravy ekvivalentu klíčového meziproduktu 5 jsou znázorněny na schématech 8 a 9. Meziprodukt 25 se může připravit dvěma různými postupy:
i) Schéma 8: Reakcí dimethylmalonátu s hydridem sodným a následně s cis-1,4-dichlor-2-butenem poskytuje 1,1-dimethyl-3-cyklopentendikarboxylát 20, který se saponifikuje, dekarboxyluje a esterifikuje, čímž poskytne benzylester 3-cyklopentenu 22. Sloučenina 22 reakcí s Phl = NTS poskytne aziridin 32.. Aziridin může být otevřen b/sfenylthiomethanem a n-butyllithiem čímž vznikne sloučenina 24 a sloučenina 24 reakcí s oxidem měďnatým a chloridem měďnatým může poskytnout sloučeninu 25.. Sloučenina 25 se dá připravit podle schématu 5 a zpracovat stejným způsobem jako sloučenina 5, čímž se získají požadované cílové sloučeniny, ii) Schéma 9 : Cykopenten ester 22 se podrobí hydroxyaminační reakci s chloraminem T za přítomnosti OsO4, čímž poskytne sloučeninu 26. Sloučenina 26 se rozdělí na jednotlivé izomery, vybraný izomer se podrobí reakci s 4-nitrobenzensulfonylchloridem, což poskytne sloučeninu 27, a ONS skupina se může podrobit reakci s b/sfenylthiomethanem, čímž vznikne sloučenina
24. Konverze na sloučeninu 25 se provádí způsobem, který byl již popsán shora.
Schéma 4
R je benzyl. nižší alkyl, acetyl, benzylkarbonyl nebo nižší alkylkarbonyl.
·· ·· · · · » · « « · · *·« · a · ♦ * · · · · » ···· · * · · · ·· ···
I* · · · · •» ·«· · · ·»
Schéma 5 když
R3 = CH(OH)CH2OH ch2
COzMe
NHdoc
CH I
HO—CH CO2Me i X1
SnBu3 · ch=ch2,
Sn3uj · CH=CH ' CHíOBn t»eb<? SnBu3 CH?. 1 CH=CH2
NHboc
CH?
II
CH
I
HO —CH CO?ř·
CH·:
II
CH
HO--CK CO?Mo
C ' Ό
HN NCBoc tBoc
CH?
II
Cli
N-.—CH CO?Me
NH tlNZ HCBoc I
t.Doc
CH?
II
CH h2n- CH co?Me
NH
I r
HN NrBoc
I
H(.)C
I
Schéma 5 (pokračování)
Clh
r.Hoc o
II
R-CRs, SOjR.,
CH?OH
R -Ή (011)
NH «HNZ VNť.Roc
L3oc
Rs je nižší alkyl R je C(=O)R5 nebo SO2R5
« · »·· 9 ··
4
9 * 9
Schéma 6
Když R7 je OH, CN, NH? nebo NO2
nh2oh,
NHyNHy
NH?CN
CHyOH
NH i
Z \J·.
H2N N \
CHCH l!
N- -CH CO,H
NH
I cg ííyN VN \
Ri
R je nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, nižší aIkylsulfonyl
Schéma 7 ch2
CK2
R-,- Č
CO2Me
NH i
ΗΝΖ SlLBoc LBoc
L a wssppwo činidlo
CBoc
1‘R5 je nižší alkyl • « •
r flflfl· i fl « ř · ’ » » ··*
Schéma 8
HCCK.-C1
HCCHjCl (UC
CO2M<?
NdH
COjMe / * ,co2h
CO'H
PhI=NTs
CQ2Bn -► Ts— \—CO2Bn
PhS SPh
Úc'
C02Bri
NI i Ts
2-1
Bn je benzyl
Ts je toluensulfonyl
Ph£
Schéma 9
NHTs
COjBn ;ph
COíRri
CO2B:i co^ari
NHTs
Bn je benzyl
Ts je toluensulfonyl Ns je 4-nitrofenylsulfonyl
NjSchéma 1 O e:g;c C0;Et Hc
E1O2C CO3Et H C ; ‘r°
FfO2C rO?F,f. K'cz
C(SCH,) 1
HO—C CO?Et hV
C(SCHj) j
N3
O
HI r> xir* ο'Γι.Γγ
Hc'
NHboc
OH
NHboc y_/ ob
NHboc
CfSCÍlJi Z '''Z \ í 'ok
NHboc
COjEt
RsNC COjH h\:z
7\
C(SCH3)3
OH
NHboc
C OH H|1
RsNC H'C
C(HCH ,) , f Y, \_l OH
NHboc
CHCHíOH
Cil' ΙΟΠΙ
I o CH(om
Re,NC
IUNC CH H C
C(SCHj) ,
HII I RtNC CH (OH) hV
X.
OH ·, /
Λ ('(SCI! j)
NHboc
I
NHboc
OH v « « « • · · 1 • ♦ * I
9 4 4 4 · 4 • 4 ♦ · 4 » ^glycerol
CO,H r y \ J OH r
NHboc !’ií
Ri,řJC glycerol·
Hrr co,-h hH
Rí.NC
H,011 ,glycerol
CO ? Η 'Ύοη
NH?
H;N
NH i
C — NH
Rg je H nebo nižší alkyl
- 25 ··♦··* «« ··♦ «·«
Ι· * * · · • « · ♦ · «V » ·
Následující schéma 11 ilustruje způsob přípravy sloučenin z příkladů 6, 7 20. 27. 28 a 29, které lze shrnout obecným vzorcem:
P 1
cq2h
Příklad:
č.
guanidin; R' guanidin; R'
CH-OH- ÍÍPfoer £>
f
Ql-I OH ' l-Svniec P) Dq Q
R - guanidin, R'- C-CH2CH2N<
OMe
Me
O
II
R - guamdin; R'= C-N(Et)2
O
II
R = guanidin; R'- C-N(Pr)2
O
II
R ~ guanidin, R'= C-NH-CH(Et)·,?
O
II
R = guanidin; R ’ = C-NH-CH(Et)·-.
isomer A isomer B
4 ** « 4 a« · 4 4 ••••44 4 44 *«·
Schéma 11 \—P, l) HUS Mj-./ X^q NaOE
COiEt
I
ACN--C—COjEC p '\=O NaBH<
i i) NaN ]
ACH —C|COzEt i
ΟΟ2^
AcN—· C — CO-Et II i ,4^'
CO2Et I
OH
i) NaOH
AcN- CH
AcN—CH H
N) i i) AcOH
CChEL
AcN—C^H
H I
NH ,L
BocN ’ HBOC H eo?H
AcN —oH !: I /X
-^=C
NH
Hn,-N MRnr H
Ni
PxkMy fsiiΙn Β’,Λι ο;··;
ii) HiCS—C''
AcN — Cl!
C —NRiR?
AcN —CH ií ClCO2Me i i ) R iRjNír
NH r HBOC
NEJoc
H
CCHEt
I
OH
NH
BccN NBoc K
Γ ΝίΐϋΗ
NH
BocN N3oc H £—Η’
AcN—CH H
C- NRiR? I
BocN r-Jtíuc
Ί ! HCl/MťrOH i i) NaOH/MeCH iii) HC1/MtfOH *γ—~ CQ^CH j /
NH i
£
H;.NZ XNI1
- 27 t · « * » ·
V « « « 9 * á · · · «V »·· » · · | · · » · ♦ · ··
9 9 9 • · · · • * · · · · * « « » « «
Následující schéma 12A nebo schéma 12B ilustrují způsob přípravy sloučenin z příkladů 16, 17. 19, 24 a 25, které lze znázornit obecným vzorcem:
Příklad
č.
O
II
R = guanidin, R'= CH2OCCF3
O
R = guanidin; R'= CHjOCCFa
R = guanidin
O
II OMe R' = CN<
Me
O
II
R = guanidin: R'= CN(Pr)2
O
II
R - guanidin: R'= CN(Pr)2 • » · · · • · • · »· »« ·· • · « ι · · ι • ·« · « 1 • i · · ·
Schéma 1 2A
Ac — NH '->=0 \
NH
I
C ur/ Z;
I I
Dor 3oc
HC ISiMe) j
Π-BuLi co?e: Ac — N 7h ři k
,0H
C(SMel ,
NH
I
Itř/ rior έο co2h
Ac - rr —in
NaOH r H ’ '-CÍSMeH
ClCO2Me, Et lA
Uj íí,K;.MIt
R:, K;-Γ1 · CiH-í Ri, R2“OMe (Me)
O (í-NRiR;
Ar —N—<J)H
H l/\ /Jíl
C(SMe) 3
Ni·
HN '/ 7c Boc
O
CNHR; a··· r. é«
OH.
/ 7 C°’H
TFA
NH ,ξ hn’ ''h I I
Boc Boc
NH !
!!l/ VN
I I Boc Bnc v 14
O lí
CNR1R2 Ac - N — ifí
Hgc, HgCl
Ar — N— CH
O i,,
ČNR*R2 ,t„ _/CH \O>H
NH
Á
H2NZ 'NH iOH
NaOH
NI i
H.K t.
Boc 7c
Produkt podle příkladů 19, 24 a 25 závisí na
R, a R, a na tom jaký iscms prekursoru byl použit.
- 29 • · • · »· ·· ·· • · · ♦ · · ··· ·φφ
Schéma 12B
Ac —N—<!?h Η Ιχ\^0Η
CH jOll Ac —N —Íh i C ! SMe) ] rv
OH 'C(SMe) j
NH !1NZ 'ti !
Boc Soc
NH
ΗΪ-’ Oj I I Boc Boc
CKjOH
I
Ac —N—CK Η \ / CO2Me r
NH / ko
HN N Éoc Boc
Otáčivost produktu přikladu 16 a 17 závisí na tom, jaký isomer prekursoru byl použit.
··
• Φ ··
ΦΦΦ
Sloučeniny z příkladů 6 a 7:
cozeí.
i
AcN—CH
I
NH
C
BoefJ NBor
CH2CH
BocN' ''hBoc
H
Výtěžky sloučenin z příkladů 6 a 7 závisí na isomeru
Sloučeniny z příkladů
26, 27, 28 a 29:
CO,II
Hne NDoc H
NH
C
BocN Nboc U
Sloučeniny z příkladu 26, 27, 28 nebo 29. v závislosti na R'·
R' = N(C3H7)2 -»Pr, 27 R' = N(C2H5) ►Př.26
R' = NHCH(C2HJ?->Př.28&29
Sloučenina z příkladu 20:
CO? OH
AcN —CH Η I
VNH
BOcN ‘NBoc H
0 't-n' OCH i
1 AcN - < Ή Clb
11 1
1 Cl<’n ,Me , EL iM V— ? — l·..
—_. ► / 3 —
OMe NH ' %Hfi BocN 1 NH 1 c ' NBOC
CMe oni
AcN—CH
NH.
AcN —CH i: I , un c
8001/ '“'nBoc
H
0
Sloučenina z příkladu 20
BccN NBor:
li ♦ · • ·
Následující schéma 13 ilustruje způsob přípravy sloučenin z příkladů 8, 9, 18, 21, 22 a 23, které representuje následující vzorec:
R'
Příklad: 8 R = nh2, R’ = CH2OH
9 R = guanidin, R' = CH?OH
18 R = NH2l R' = ch2och2c6h5
21 R = guanidin R' 0 II - CN(C?H5)2
22 R = NH? R' 0 II = CN(C3H7)2
23 R = guanidin R' 0 II = CN(C3H/b
·· ·· • · · 9 • · · · • ·· Ml ·· *«» *· Μ
Schéma 1 3
AcN rl
CO;Zt
I
-C — COjEt
CO?Ec
Λ
Hz, Pd/C
--— ► (Boc!2O
II
AcN—C — COjEL 1^ >—o co2ei /Níi
Boc
I!
AcN — HCISMe) , n bulí
i) NaOH li) AcOIi
CO;H H 1 AcN — ČH
Y
OH
C(SMe),
O 'o -NX|K, Η I
AcN —CH
i) ClCOjMe
Γ (SMc I j
Á'- -NR,k2 Η I
AcN —OH \ / OH
NH
BKr il) r,r?nh
i) TFA
C—NRjR;.
I
ACN—Cil
Η | ,-x ,C0?Mp
O
Ύ-NRiK;. acn—Jih
NH
Boc i> Mp.SC r N3oc
NH
N3oc
OH
1’ NaOH i i) TFA ti ^Y
CO2I!
OH
II
HN N líce Boc
NH
Λ1, h?n' ^nh
Schéma 13 (pokračování)
AcN
Η
CO-· EL
• 9 9 9 ·«·
9 » · · 9 < 9 · *
94·· 9 · 9 9 9 «·9 ··· • 99 « · * 9· · · *· « «
ι·:
Ach'
CC;Et. I CH;OH h l
CH AcN —CH
I \ / .CISCibH __r 'Z ri
\ _./ OH
Ňrí ! NH
Bor boc
přiklad 9 • · · • ·*
Schéma 13 (pokračováni)
CO^ct;
AcN-t—CO;Et Η I χ'χ r >=o \_j H;C (SPll) j , r. Hul.i
CO2Kl
AcN-L-CO;Et » I CH(SPh)
NH
Ror
i) NaOH ch2oh
CH(SPh) 2 '011
NH
Boc
CQ2Ef
AcN-^H H ij) AcOH
Γ
Boc .Cil (SPh.) 2
OH
CHjOCHjCsHi „CH (SPh! ;___
NaH
C H s C H 2 H r
příklad 18
K2,Pd/C příklad 8 :o2Lt
Schéma 13 (pokračování)
AcNH
-co2e;.
'C-N(CjH=) ;
'\S
-i
AcN —CH 'OH
NH
Boc
O '''c-NtCzHs) i ACH — i^H
Boc Boc
NaOH
CO-JI
ΌΗ • · · · • · · · • ·* ··* • « • * · ·
NH i
(
HNZ A Boc Bot:
příklad 21 ·» *11· * » • · · 1 · k 1 · • · * * · · · * •« · • · · • · · * * * A • ♦ * « ·· 11 * · · 1 • · · · • 1 · » »<« • V » · ·♦
Schéma 13 (pokračování)
CO;Et
AcN—
H co2Et /X C (3Me) / ΌΗ
NH
Bor
0,
X-N{CjH-,)2
NH
HK ' VN Boc Boc
C —N (C3H7) Ac'l -Cil
Boc Boc příklad 2 3 • * · · ·· ·« ► · · «
Schéma 13 (pokračování)
AcN
Η
COjEt
Boc
ΆΙ i) NaOH , 11} AcOH
bi Cl CO jMC: . NEC j, HN(C3Ht)2
o) HqCl?., HgO
d) e) NaOH TFA
příklad 22
- 38 flfl · flflfl fl fl··· • · flflfl « ·· »««* • fl · • flfl flfl • · · « flfl « · · · fl* ·« * flfl fl • flfl fl •flfl ·«« fl « ·» flfl
Následující schéma 14 ilustruje způsob při pravý sloučenin z příkladů 10. 11, 12, 13, 14 a 15, které lze znázornit vzorcem.
•Nil /2
MH·/
ACNH COjEt CO?Ec
Pd/C, K2 (BOC) 20
Schéma 14
AcNH
eco2c^/
AcNH
1) n·BuLi
2) TMS1,3 di thian ·· · • * · • ···· * · • · · φφφ ·
CO2Et ·· φφφφ • · * φφφ φ φφφ ·· φφ φ φ · • φ φ • φ φφφ φφφ • φ φ ·« ΦΦ
H.
AcNH ’
HaOH
CO2H
Ca
O, OCH) VCK ťJH \
Hor x UClCO.Et AcNH' z> TEA
2) NU (OCH OCHi.HCl
-1 'CH’
Υ-Λ
f)H
V
Búc
TEA, LiBH 4 THF
5__/ Vinylmaqnesiutr: inornid
THE i ec
Boc
HO.
H
AeN.4
3nc
OsO4
NMO
ACNH
Oil
OCH i
HO.
AcNH'
Ofl
RH
Γ
HH
Γ<;1 i
Boc
Í)4N HC3 / MeQLL^
2)1N NaOH/ MeOH
1)NaOH
2) TEA
(Sloučenina z přikladu 10 nebo 11) / : ) ΙΤΛ/ΓΗ ,r i , / 2!BocN — C(S--CH}) NHBoc, TEA, HijCl .?
OCHj '0
N Boc
ΟΪ!
AcNH1) NaOH
2) TFA/CH 2C12
OH OH V — / >~co2h ( Sloučenina z přikladu 1 ? 13. 14a 15)
NH NH • · • v* · · 9 99·· · 9 « Φ · · ♦ · 9 · · • »999 · 9 · 9 · 999 ·9* ·99«9 9 9 • 99 9 «9 99« 99 99
Schéma 1 5
Schéma 15 kterých X je O nebo S.
ilustruje způsob přípravy sloučenin, ve
NR]R2
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady nepředstavují omezeni, ale pouze dále ilustrují tento vynález:
Příklad 1
0=0 i
nu
CH, co2h c/s-3-[(methylkarbonylamino)methvl1cvklopentankarb o xy_ lová kyselina
Ke směsi c/s-3-(metoxykarbonyl)cyklopentankarboxylové kyseliny (připravené postupem publikovaným Tucjanem J. J. Horonowskim a Walterem A. Shorekem v časopise Can. J. Chem. 66 61 -70 (1 988): 1 7,2 g, 0,1 mmol) a triethylaminu (10,1 g, 0,1 mmol) v tetrahydrofuranu (300ml) byl přidán ethylchlorformiát(10,9 g. 0,1 mmol) při asi -5 C v průběhu asi 30 minut. Směs byla dále míchána asi 15 minut při asi -5 C. Výsledná hustá kase byla zfiltrována a pevne složky byly promyty tetrahydrofuranem. Spojené filtráty byly ochlazeny na asi 10 °C a byl k nim přidán borohydrid sodný ( 10,5 g, 0,38 mol) za stálého míchání a to v jednom podílu. Směs byla pak dále míchána asi 10 min a byl po kapkách přidán metanol (62 ml) v prúběhu asi 1 hodiny při asi 10 °C. Když bylo přidávání metanolu ukončeno, byla pomalu přidána 6N kyselina chlorovodíková až k neutralizaci
- 42 * ·«·«·· * · * * # · · · * « • 9 « · · «·· «· 9 9 směsi. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována třikrát do etheru. Spojené organické extrakty byly vysušeny, zfiitrovány a zahuštěny. Zbytek byl rozpuštěn v etheru (asi 300 ml) a vykrystalizovaný pevný bílý produkt byl odstraněn filtrací. Filtrát byl zahuštěn a zbytek byl přečištěn na silikagelové koloně s použitím asi 2% metanolu v chloroformu. Vhodné frakce byly spojeny a zahuštěny, čímž vzniklo 12,5 g (79%) methyl cis-3hydroxymethylcyklopentankarboxylátu.
Ke směsi methyl c/s-3-hyd roxymethylcyklopentankarbo- xylátu (4,74 g, 30 mmol) v suchém benzenu (asi 250 ml) byl přidán trifenyifosfin (7,86 g, 30 mmol), diethylazodikarboxylát (5,22 g, 30 mmol) a kyselina azidovodíková ( 2,5 M v toluenu, 14,0 ml, 25 mmol). Tato směs byla míchána při pokojové teplotě asi 16 hodin.
Reakční smés byla zahuštěna a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, načež byl k němu přidán hexan. Sraženina, vytvořená asi po dvou hodinách ponechání roztoku v klidu, byla poté odstraněna filtrací. Filtrát byl pak zahuštěn a zbytek byl přečištěn na silikagelové koloně s použitím chloroformu jako elučního činidla. Vhodné frakce byly spojeny a zahuštěny, čímž vzniklo 2,6 g (47 %) methyl c/s-3-azidomethylcyklopentankarboxylátu.
Směs methyl c/s-3-azidomethylcyklopentankarboxylátu (1.2 g, 6,5 mmol ) a 1N hydroxidu sodného (12,0 ml, 12 mmol) pyia michana při pokojové teplotě asi 8 hodin. Alkalická směs byla extrahována chloroformem. V odná vrstva pak byla okyselena kyselinou ch lofovod íkovou a dvakrát extrahována chloroformem. Spojené chloroformové extrakty z kyselé směsi byly vysušeny nad síranem sodným, filtrovány a zahuštěny, čímž vzniklo asi 1.0 g (91 %) cis-3-azidomethylcyklopentankarboxylové kyseliny.
• · • ·
Analýza: Vypočteno pro C7HnN3O2: C, 49,70, H, 6,55, N, 24,84 Nalezeno: C, 49,92, H, 6,49, N, 24,58
Směs c/s-3-azidomethylcyklopentankarboxylové kyseliny (0,9 g, 5,3 mmol) v metanolu (asi 30 ml) byla hydrogenována při tlaku asi 345 kPa a při pokojové teplotě v přítomnosti 10ti procentního Pd na uhlíku (asi 40 mg) po dobu asi 1 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn, což poskytlo sirup. Po rozpuštění sirupu v dimethylformamidu a dichlormethanu pro acetylaci, což je další reakční stupeň, byla pozorována tvorba bílé sraženiny. Tato sraženina byla odstraněna filtrací, promyta dichíormetanem a sušena, čímž vznikla 3-aminomethylcyklopentan^karboxylová kyselina jako bílý prášek, teplota tání 186 až 188 UC. Výtěžek sirupu byl 0,7 g (100 %). Bílá pevná látka, která byla získána, měla hmotnost asi 0,35 g. Nevykrystalovaný zbytek produktu nebyl ze směsi dimethylformamidu a dichloromethanu získáván, neboť byl použit dále v acetylačním stupni.
Analýza:
Vypočteno pro C7H13NO2.0,1 H2O: C, 57,99, H, 9,18, N, 9,66 Nalezeno: C, 57,70, H, 9,01, N, 9,50
Ke směsi c/s-3-aminomethylcyklopentankarboxylové kyseliny (0,2 g, 1,4 mmol) v pyridinu (asi 5 ml) byl přidán anhydrid kyseliny octové (asi 1 ml) směs byla míchána asi při 70 C pro dobu asi 2 hodin. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno ve vakuu, několikrát byla přidána voda a poté zase odpařena ve vakuu. Získaný světlý viskózní olej byl sušen ve vakuu při refluxu acetonu, což poskytlo 0,25 g (97 %) ďs-3((methylkarbonylamino)methyl)cyklopentankarboxylové kyseliny ·
Nalezeno:
» · * 9 » · * 9
9 9 9 9 9
9
9· · »
Analýza: Vypočteno pro C9H15NO3: C, 58,36, H, 8,16, N, 7,56 C, 58,90, H, 7,94, N, 6,90 • ·
- 45 Příklad 2
ř-3-Amino-c-4-(m ethyl karbonylam ino)methyl-r-cyklopentankarboxylová kyselina a trifluoroctová kyselina (1:1)
Ke směsi c-2-acetyloxy-c-4-methoxykarbonyl-rcyklopentankarboxylové kyseliny (připravené postupem, popsaným Tucjanem J. J. Horonowskim a Walterem A. Szorekem v Can. J. Chem. 63 2787-2797 (1 985), 23,4 g, 101,64 mmol) v tetrahydrofuranu (asi 250 ml) a triethylaminu (asi 14,96 ml,
106,7 mmol), byl přidán v průběhu asi 15 minut při asi 0 ° C ethylchlorformiát (asi 10,2 mi, 106,7 mmol). Směs byla promíchávána dalších 30 minut při téže teplotě, poté byla zfiltrována pomocí sání a filtrační koláč byl promyt tetrahydrofu raném (3 x 10 ml).
K filtrátu získaného shora popsaným postupem byl rychle přidán borohydrid sodný (15,7 g, 406,56 mmol) Poté byl přidán ke směsi po kapkách methanol (asi 64 ml ) v průběhu asi jedné hodiny při asi 10 “C. Po míchání dalších 30 minut byla reakční směs opatrné zneutralizována při 1 N HCl r.a pH 7. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu čímž se získala bílá tuhá látka. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve vodě (asi 50 ml) a přidán jednonormální roztok kyseliny chlorovodíkové, až do nastavení pH na hodnotu asi 6. Roztok by! homogenní Poté byl
- 46 roztok extrahován ethylacetatem {4 x 150 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty solankou (asi 150 ml) a sušeny síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což poskytlo bílou pevnou látku. Bílá pevná látka byla rozpuštěna v etheru (asi 200 ml) a filtrována za účelem odstranění nerozpustných nečistot. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu a získalo se 21,5 g (97 %) směsí methyl-4-c-methylkarbony!oxymethyl-c-3-hydroxycyklopentankarboxylátu, methyl-c-3-methylkarbonyloxy-c-4-hydroxymethylcyklopentan-rkarboxy latu a methyl c-3-hyd roxy-c-4-hydroxymethylcyklopentan-r-karboxylátu.
Směs získaná postupem uvedeným shora byla rozpuštěna v methanolu (asi 200 ml) a po kapkách byl k tomuto roztoku při pokojové teplotě přidán roztok methoxidu sodného (asi 7 ml, 25 % hmot v methanolu). Reakční směs byla míchána asi 90 min, a bylo odstraněno rozpouštědlo ve vákuu. Světlý zbytek byl přečištěn mžikovou sloupcovou chromatog rafií {20-40 % [chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (80:18:2)] v dichlormethanu} čímž se získalo 13,2 g (76 %) čistého methyl/c3-hydroxy-c-4-hydroxmethylcyklopentan-r-karbo- xylátu jako bílého pevného produktu.
K methyl c-3-hydroxy-c-4-hydroxymethylcyklopentan-r-karboxylátu (13,2 g, 76,6 mmo I), trifenylfosfínu (44,5 g, 167,86 mmol) a diethyl azodikarboxylátu (27,82 ml, 167,86 mmol) v bezvodém benzénu (asi 800 ml) byla po kapkách přidána za stálého míchání v průběhu asi 30 min.při pokojové teplotě kyselina azidovodíková (1M roztok v toluenu, 1 90,75 ml, 190,75 mmol) Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě a zahuštěna ve vákuu na polovinu původního objemu. Látka, která byla získána ponecháním roztoku v klidu, byla pak odstraněna filtrací a filtrát byl zahuštěn ve vakuu na oranžový zbytek. Zbytek • · · » · · · « «
- 47 byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát/hexan aby se odstranil trifenylfosfinoxid a 1,2-ethoxykarbonylhydrazin. Filtrát byl zahuštěn ve vákuu a čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (5-25 % ethylacetátu v hexanu) čímž se získalo 8,8 g (52 %) methyl ř-3-azido-c-4-azidomethylcyklopentan-r- karboxy látu.
K methyl ř-3-azido-c-4-azidomethylcyklopentan-rcarboxylátu (asi 8,4 g, 37,5 mmol) byl přidán 1N hydroxid sodný (112,5 ml, 112,5 mmol) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla poté extrahována chloroformem (3 x 20 ml). Vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí kyseliny chlorovodíkové (koncentrované) a extrahována chloroformem (4 x 25 ml). Organické vrstvy byiy spojeny, vysušeny pomocí síranu hořečnatého, filtrovány přes lože z oxidu křemičitého a zahuštěny ve vákuu, čímž se získalo 7,58 g (96 %) ř-3-az id o-c-4-az id om eth yl-c-cy klopen ta n-r-kar boxy lové kyseliny jako bezbarvého oleje.
Analýza:Vypočteno pro C7H10N6O2: C,40,00, H, 4,80, N, 39,98 Nalezeno: 0,40,24, H, 4,88, N, 39,73
K roztoku f-3-azido-c-4-azidomethylcyklopentan-rkarboxylové kyseliny (1,05 g, 5.0 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (2,5 g, 12 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (60 mg, 0 5 mmol) v dichlormethanu (asi 25 ml), byl přidán po kapkách v průběhu asi 15 min. při pokojové teplotě terč.butanol (0,97 ml, 10,0 mmol). Poté co byla směs míchána při pokojové teplotě přes noc, byla přefiltrována s použitím podtlaku a filtrační koláč byl promyt etherem (3x5 ml). Filtrát byl zahuštěn ve vákuu a ke zbytku byl přidán ether (asi 25 ml). Organická vrstva byla promyta studenou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vodou (20 ml), • ·» ·
- 48 * ♦ · · ····
V* · » · · « * · · «*·*«· · · * ··· <·« ta·* · • ·«« ·« ·· sušena síranem horečnatým, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž se získalo 2,92 g oleje. Čištění surového produktu bylo provedeno mžikovou sloupcovou chromatografií (2-5 % ether v hexanu) čímž se získalo 0,39 g (29 %) ř-2-azido-c-4-azidomethyl-r-1-terc.butoxykarbonylcyklopentanu jako bezbarvého oleje.
Analýza: Vypočteno pro CnH-igNsCH: C, 49,61 ,H, 6,81 ,N, 31,56 Naiezeno: C, 49,83,H, 6,76,N, 31,38
K roztoku ř-3-azidomethyl-r-· 1 -terc.butoxykarbonylcyklopentanu (0,33 g, 1,22 mmol) v methanolu (asi 10 ml) byl pod dusíkovou atmosférou přidán katalyzátor Pd/C (0,1 g , 10 % obsahu palladia) a výsledná směs byla hydrogenována při tlaku asi 345 kPa po dobu asi 20 minut. Vodík byl poté odčerpán a po přidáni čerstvého vodíku byla výsledná směs hydrogenována při asi 345 kPa po dobu asi 40 min, Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž se získalo aá 0,25 g (97 %) í-3-amino-c-4-aminomethyl-r-1 -terč.butoxykarbonyl cyklopentanu.
K roztoku takto získaného derivátu (0,25 g, 1,22 mmol), v dichlormethanu (asi 10 ml), ochlazenému na 0 °C se po kapkách přidá za stalého míchaní v průběhu asi 5 min. anhydrid kyseliny octové (0,09 ml, 1,04 mmol). Po míchání při 0 ’ C po dobu jedne hodiny, byla reakční směs ještě daie míchána při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu, čímž byl získán světlý tuhý produkt. Tento surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií (30-100 % (chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (80:18:2)) v dichlormethanu) což poskytlo :
- 49 • ·V·* ·· 9 9 • · 9 9 9 9 • · · · v · 9 « • · » 9 · ·« 9
9 · a • ·« * 9 »
1. f-3-methylkarbonylamino-c-4-(methylkarbonylamino)methyl-r-terc.butoxykarbonyl-cyklopentan, 0,04 g (11 %) jako bílou tuhou látku, t.t = 170-172 ’ C.
Analýza:
Vypočteno pro Cí5H26N2O4.0,25H20 C, 59,48, H, 8,82, N, 9,25 Nalezeno: C, 59,59, H, 8,82, N, 9,17
2. í-3-am i n o-c-4-( met hylkarbony lamino) methy i-r-1 -terc.butoxykarbonylcyklopentan, 0,12 g (39%) jako bílou pevnou látku, t.t. = 86-87 ’ C.
Analýza: Vypočteno pro Ci3H24N2O3: C, 60,91, H, 9,44, N, 10,93 Nalezeno: . C, 60,69, H, 9,40, N, 10,87
3. í-3-amino-c-4-aminomethyl-r- 1-terc.butoxykarbonylcyklopentan, 0,05 g (20%) jako bezbarvý olej. Olej byl rozpuštěn dichloromethanu (2ml) a byla přidána kyselina octová (3 ekvivalenty). Výsledný roztok byl míchán 15 minut a získaná pevná látka byla oddělena filtrací, čímž byl získán produkt ve formě octanu, t.t. = 124-127 Celsia.
Analýza:
Vypočteno pro Cí 1 H22N202.2C2H402.0,25H20:
C, 53,16, H, 9,07, N, 8,27 Nalezeno: C, 53,34, H, 8,81, N, 8,46
K roztoku ř-3-amino-c-4-(methylkarbonylamino)methyl-r-1-terc.butoxykarbonylcyklopentanu (0,09 g. 0,32 mmol) v dichloromethanu (asi 3 ml) byla po kapkách přidána trifIuoroctová kyselina (asi 0,67 ml, 8,8 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu asi dvou hodin. Rozpouštědlo pak bylo
- 50 9 9 9 odstraněno ve vákuu a přebytek kyseliny trifluoroctové byl odstraněn společnou trojitou destilací ve vákuu s dichlormethanem ( asi 5 ml) , čímž se získalo 0,1 g ( 99 %) ř-3amino-c-4-((methylkarbonylamino)methyl)-cyklopentan-r-karboxylové kyseliny ve formě hydroskopické, nahnědlé pevné látky.
Analýza:
Vypočteno pro CgHi6N2O3CF3CO2H: C, 42,04, H, 5,45, N, 8,90 Nalezeno: C, 41,75, H, 5,53, N, 8,59 * ·*« · « · « • · · · · ♦ · · · » · ··«· · « « · ··· ··· • a » · · · • ·* »·· «· « ·
Příklad 3
O
NH t-3-{f(Amino)(irninQjmethv!1amino}-c-4-[(methyikarbonyiamino)methylj-cyklopentan-r-karboxylová kyselina a trifluoroctová kyselina (1:1,25).
K míchanému roztoku í-3-azido-c-4-azidomethylcyklopentan-r-karboxylové kyseliny z přikladu 2 (asi 4,0 g, 19,05 mmol) v dichlormetanu (asi 40 ml) byl rychle přidán zkapalněný izobutylen (asi 20 ml) a poté po kapkách kyselina fosforečná (připravená sycením 2,5 ml 85% H3PO4 oxidem fosforečným P2O5) v dichlormethanu (2,5 ml) a bortrifluoridéíherat (0,9 ml). Poté co byla směs míchána pří asi -78 Celsia po dobu asi dvou hodin při pokojové teplotě přes noc, byla přidána voda s ledem a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného, v čemž se pokračovalo tak dlouho, dokud směs nebyla zásaditá. Vodná vrstva byla pak extrahována dichlormethanem (2 x 20 ml). Oi gauické vrstvy byiy spojeny, promyty vodou (20 ml) a solankou (20 ml), sušeny nad bezvodým MgSO4, a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo 1,7 y bezbarvého oieje. Čištění suroviny bylo provedeno mžikovou sloupcovou chromatografií (5 až 10% ether v hexanu), která poskytla 1,2 g (24%) ř-3-azido-c-4-azídomethyl-r-1-terc.butoxykarbonylcykiopentanu.
K roztoku získaného í-3-azido-c-4-azióomethyl-r-1 •terc.butoxykarbonylcyklopentanu 1,22 g, 4,6 mmol) v metanolu • · · · • ·
Γ Λ ·*··♦··· · * (20 ml) byl přidán pod dusíkem katalyzátor Pd/C (OJ g, 10 % obsah paladia) a výsledná směs byla hvdrogenována při asi 345 kPa po dobu asi 30 minut. Vodík byl poté odčerpán, po přidání čerstvého vodíku byla výsledná směs hydrogenována, ale při asi 345 kPa po dobu asi 30 minut. Katalyzátor byl poté odstraněn filtrací pres celit, filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo asi 0,94 g (96%) ř-3-amino-c-4-aminomethyl-r-1-terc.butoxykarbonylcyklopentanu.
K roztoku f-3-amino-c-4-aminomethyl-r-1 -terc.butoxykarbonylcyklopentanu (0,63 g, 2,95 mmol), v dichloromethanu (30 ml), ochlazenému na asi -5 “Celsia byl přidán acetanhydrid (0,25 ml, 2,65 mmol) za stálého míchání v průběhu asi 5 minut Po míchání při 0 Celsia po dobu aši 1 hodiny byla reakční směs míchána při teplotě místnosti pres noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu, čímž byl získán světlý pevný produkt Čištění surového produktu bylo provedeno mžikovou sloupcovou chromatografií {30-100% [chloroform/methanol/koncentro váný hydroxid amonný (80J8:2)] v dichlormethanu} poskytlo 0,33 g (44%) ř-3-amino-r-1-terc.butoxykarbonyl-c-4-(methylkarbonylamino)methylcy klopen ta nu.
K roztoku ř-3-amino-r-1-terč.butoxykarbonyl-c-4-(methylkarbonylamino)methylcyklopentanu (0,33 g, 1,29 mmol) v dimethylformamidu (asi 5 ml) byl přidán triethylamin (0,63 ml,
4,52 mmol) a b/s-boc-thiomočovina (0,4 g, 1,42 mmol) Výsledná směs byla ochlazena na 0 Celsia a byl přidán chlorid ríuťnatý (0,39 g, 1.42 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 Celsia po dc bu asi 30 minut a pak při pokojové teplotě přes noc Dále k ní byl přidán ethylacetát (asi 50 ml) a kaše byla přefiltrována přes celit. Filtrát byl promyt vodou (2 x 20 ml) a solankou (20 ml), organická vrstva byla sušena síranem horečnatým, filtrována, a »· • · • · * · ·
- 53 rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu, což poskytlo asi 0,7 g surového produktu. Tento surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (30 až 50 % ethylacetát v hexanu) a rekrystalizován ze směsi ether/hexan, čímž se získalo 0,51 g (79 %) bezbarvého oleje. Olej byl rekrystalován z petroletheru, čímž se získal f-3-{[(terc.butoxyí<.arbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c/s-1 -terč. but oxy kar bony l-c-4-[( methyl karbonylaminojmethyljcyklopentan jako bílá tuhá látka, která má t.t. = 145-146 C.
Analýza: Vypočteno pro C24H42N4O7:C, 57,81, H, 8,49, N,11,24
Nalezeno: C, 57,70, H, 8,52, N,10,98
K roztoku ř-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c/s-1 -terč. butoxy karbon yl-c-4-[(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentanu (0,44 g, 0,88 mmol) v dichlormetanu (asi 9 ml) se po kapkách přidá kyselina trifluoroctová (1,7 ml, 22,1 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu asi 1 hodiny. Poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a přebytek kyseliny trifluoroctové se odstraní trojitou společnou destilací ve vákuu s dichlormethanem (asi 5 ml), čímž se získá bílá tuhá látka. Tato bílá tuhá látka poté byla triturována s etherem a vysušena ve vákuu při refluxu acetonu, čímž se získalo 0.21 g (67 %/) ř-3-{[(amino)(imino)methyl]amino}-c-4ITmethvIkarbonvlAminnlmethvIVrvklnnpntan-r-kqrhnvvInvá b « j J - f · - I , « . « W / 1 J ‘ --r. — kyseltna-trifluoroctová kyselina jako hygroskopická pevná látka
Analýza:
Vypočteno:proCgNi6N2O3-1,25CF3CO2H:C,39.30, H.5.04, N.14,56
Nalezeno: C,39,2 1 . H, 5,29, N, 1 4.26
- 54 • · V fl • · • · flfl · · • · · • flfl flflfl « · fl* flfl
Příklad 4
HtN NH
I
NH
I
CH, CO2H c-3-f[((Amino) (imino)methyl)amino1methvÍ)cyklopentan-r-karboxylová kyselina
Ke směsi c-3-aminomethylcyklopentan karboxylové kyseliny z příkladu 1 (0,07 g, 0,5 mmol) a uhličitanu draselného (0,07 g, 0,5 mmol) ve vodě (asi 1,5 ml) byla přidána aminoimino methan sulfonová kyselina (0,06 g, 0,5 mmol) a tato směs byla míchána po dobu asi 17 hodin při pokojové teplotě. Vznikl pevný bílý produkt, který byl oddělen filtrací, promyt malým množstvím vody a sušen ve vákuu, což poskytlo 0,04 g (49 %) c-3-{[((amino)(im ino jmethy I jam i no)methyl)cy klopě ntan karboxy love kyseliny jako bílý prášek, t.t. = 280 ° Celsia (tmavne).
Analýza: Vypočteno pro C3H15N3O2: C 51 88, H, 8,16, N, ??,69
Nalezeno: C, 51,79, H. 8,09, N, 22,63
- 55 ·· ·» ·· «ν • · · 9 « 9 • · 9 · · · 9 ·* 9 9 9 9 9 9
9·· 9 9 «999» 99 99
9·99 9 ·
Přiklad 5
Η
Nlí t-3-([(Amino) (imino)methyllamino)~c-4-(([(aminp) (imino)methyll amino)methyl)cyklopentan-r-karboxylová kyselina dihydrochlorid hydrát 2-propanol (5:10:5:2)
K míchanému roztoku ř-3-azido-c-4-azidomethyl· cyklopentan-r-karboxylové kyseliny z příkladu 2 (asi 4,0 g, 19,05 mmol) v dichlormethanu (asi 40 mi) byl rychle přidán zkapalněný izobutylen (asi 20 ml), a poté po kapkách kyselina fosforečná, (připravená sycením 2,5 ml 85 % H3PO4 oxidem fosforečným Ρ2Ο5) v dichlormethanu (2,5 ml) a bortrifIuoridetherát (0,9 ml) Poté co byla směs míchána při asi -78 °C po dobu 2 hodin při pokojové teplotě přes noc, byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného v ledem chlazené vodě. Tento roztok byl přidáván tak dlouho, až směs měla zásadité pH. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 20 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou (20 ml) a solankou (20 ml), sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zahuštěny ve vákuu, čímž vzniklo asi 1,7 g bezbarvého oleje. Čištění surového produktu bylo prováděno mžikovou sloupcovou chromatografií (5 - 10 % ether v hexanu) a poskytlo 1,2 g (24 %) (-3-azido-c-4azidomethyl-r-1 -terc.butoxykarbonylcyklopentanu
- 56 • * ♦ «··
K roztoku t - 3 - a z i d o - c-4 - a z i d o m e t h y I - r-1 -1 e r c. b u t o x ykarbonylcyklopentanu (1,22 g, 4,6 mmoí ) v methanolu (asi 20 ml) byl pod atmosférou dusíku přidán katalyzátor na bázi Pd/C (0,1 g, 10% obsahu paladia) a získaná směs byla hydrogenována při asi 345 kPa po dobu asi 30 minut. Poté byl vodík odčerpán a po přidání čerstvého vodíku byla směs dále hydrogenována při asi 345 kPa po dobu asi 30 minut. Katalyzátor byl pak odstraněn filtrací na celitu. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu , což poskytlo asi 0,94 g (96 %) í-3-amino-c-4-aminomethyi-r-terc.butoxykarbonyl· cyklopentanu.
K roztoku ř-3-amino-c-4-ammomethyl-r-1 -terc.butoxykarbonylcyklopentanu (0,32 g, 1,5 mmol) v dimethylformamidu (asi 5 ml) byly přidány triethylamin (1,5 ml, 10,5 mmol) a bis-boc-thiomočovina (0,91 g, 3,3 mmol). Výsledná směs byla ochlazena na 0 Ό a byl k ní přidán chlorid rtuťnatý (0,9 g, 3,3 mmol). Reakční směs byla poté míchána při 0 ‘ C po dobu 30 minut a pak při pokojové teplotě přes noc. Byl přidán ethyl acetát (asi 25 ml) a kaše byla zfiltrována přes celit. Filtrát byl promyt vodou (2 x 20 ml) a solankou (20 ml), organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu, což poskytlo 1,22 g surového produktu. Tento surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (25-36 % ether v hexanu), což poskytlo 0,75 g (71%) bezbarvěno oleje, lento olej byl rekrystalován z petroletheru, čímž byl získán ř-3{((terc.butoxykarbony!amirio)(íerc.buíoxykarbonyiimino)methyl]amino}-c-4-{{terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}m ethyl}- r-terc. butoxykarbonylcyklopentan jako bílá tuhá látka t.t. = 1 52-154 ’ C.
Analýza: Vypočteno pro C33H58N6Oio:C, 56,72, H, 8,37, N,12,03 Nalezeno: C, 56,96, H, 8,51 , N,1 2,06
I 9 • 4 4
- 57 «·** 4 «
Roztok t-3-{[ (terč. butoxykarbonylamino)(terc. butoxykarbonyl imino)methyl]am i no}-c-4-{{terc.butoxy karbony lam i no)(te rc.butoxy karbony li mino )methyl] a mi no}methy l}-r-terc.butoxykarbonyicyklopentanu (0,56 g, 0,88 mmol) v 5N kyselině chlorovodíkové (asi 1 ml) byl míchán při pokojové teplotě asi 2 hodiny. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno ve vakuu, což poskytlo hygroskopický zbytek. Zbytek byl promyt několikrát etherem a sušen ve vakuu při tepiotě refiuxu acetonu, čímž se získalo 0,18 g (64%) ř-3-{[(amino)(imino)methyl]amino}-c-4-{{[(amino)(imino)methyl]amino}methyl}cyklopentan-r-karboxylové kyseliny dihydrochloridu hydrátu 2-propanolu (5:10:5:2) jako hygroskopická pevná látka.
Analýza:
Vypočteno pro: CgH16N2O3.2HCI.2H 2O.0,4C3H3O:
C, 34,29, H, 7,11 , N, 23,52
Nalezeno. C, 34,38, H, 6,84, N, 23,94 • * ·· ·9
- 58 «»· ·· ·« • · * · 9 9 9 • · «99 · «Φ * « 9 · · β 9 *· * •«99 9 « ♦* · 9 99 · · » *· 99
Příklad 6
4P-{[(Amino)(imino)methvnamino}-3a-f(2-hvdroxy-1-methylkarbonvlaminojethyll-l-cyklopentankarboxylová kyselina (isomer A na C-6) mmol) °C, byl po míchání 4E i I e r s, K. L., 21,7 mmol)
K roztoku azidu sodného (2,12 g 32,6 v dimethylformamidu (15 ml), ochlazenému na 0 kapkách v průběhu 5 minut přidán za stálého bromcyklopent-2-enon (DePuy,C.H., Isaks.M.,
Morris.G.F. J Org. Chem. 1964. 29, 3503, 3,5 g, v dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs byla míchána při 0 ’C 30 minut a poté zředěna ethylacetátem (20 ml). Reakční směs pak byla promyta vodou (2 x 20 ml) a solankou (20 ml), sušena síranem hořečnatým, filtrována p7ě~7ákuu, což poskytlo olejovitý zbytek. Čištění olejovitého zbytku mžikovou sloupcovou p h r n m o + π π r o f i / Ί f) L/iliWillUťUj^lCílII 1, I U % elhyiacetát v hexanu) poskytlo 1,9 g (71 %) 4-azidocyklopent-2-enonu ve formě světle žlutého oleje.
K roztoku diethylacetamidomalonátu (Aldrich, 1,25 g,
5,7 mmol) v ethanolu (10 ml) byl pod atmosférou dusíku rychle přidán kovový sodík ve formě nasekaných kousků (0.03 g,
1.4 mmol). Reakční směs byla potom míchána při pokojové teplotě, dokud se veškerý sodík nerozpustil. Reakční směs pak byla ochlazena na -40 ’C (suchý led/acetonitril) a byl kní po
- 59 • 4 · · • 4 4 4 4 4 4 4 44 ··*· 44 « 44 »44 • 4 * »4 • 44 444 »4 «4 kapkách v průběhu 10 minut přidán roztok 4-azidocyklopent-2enonu (0,7 g, 5,7 mmol) v ethanolu (5 ml). Reakční směs byla míchána při -40 =C po dobu 30 minut a poté ochlazena přidáním trifluoroctové kyseliny (0,1 ml, 1,4 mmol). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu , což poskytlo bílý, tuhý produkt. Čištění surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografií (60 % éter v hexanu) poskytlo 1,2 g (63 %) trans-3-azido-4[(methy I karbony lamin o)Ď/s(ethoxy karbon yl)methyl]cy klopentanonu ve formě bílého pevného produktu, t.t. = 121-122 ~C.
Analýza: Vypočteno pro C14H2oN406: C, 49,41, H, 5,92, N,16,46 Nalezeno: C, 49,47, H, 5,95, N,16,48
Ke směsi takto získaného produktu ( 8,2 g, 24,1 mmol) v methanolu (100 ml) byl po dílech přidán borohydrid sodný (0,46 g, 12,1 mmol) v průběhu 5 minut při pokojové teplotě.
Reakční směs byla dál míchána dalších 10 minut a poté byla přidána kyselina octová (1 ml) a směs byla zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml) a promyt vodou (1 x 100 ml) a solankou (1 x 100 ml). Poté byl produkt sušen síranem hořečnatým a filtrován, filtrát byl zahuštěn, což poskytlo 8,2 g (100%) 3 - β - a z i d o-4a-(b/s(ethoxykarbonyl) (methy Ikarbony lamí no)methyl)cyklopentanolu, ve formě směsi izomerů, v podobě světle hnědého oleje.
Analýza: Vypočteno pro 0ι4Η22Ν4ϋ6: 0,49,12, H, 6,48, N.16,37
Nalezeno: C,49,16, H, 6,51, N,16,11
Směs 3-P-azido-4a-[b/s(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentanolu, který je tvořen směsí izomerů (8,0 g, 23,4 mmol), a hydroxidu sodného (1 N, 72,0 ml, 72,0 mmol) byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě. Poté byla k této ··· « · · • · · * * · · «»«·«» · ··
I · « « • · « • · · · · I » 4 • · · · směsi přidána ledová kyselina octová (20 ml) a směs byla opatrně zahřáta k refluxu na dobu 2 hodin. Poté byla směs extrahována etylacetátem (3 x 100 ml), spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 100 ml) a solankou (1 x 100 ml) a sušeny (MgSO4). Po filtraci byl filtrát zahuštěn a zbytek byl přečištěn na silikagelové koloně pomocí ethylacetátu jako eluentu, což poskytlo 4,0 g (63 %) 3p-azido-4a-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentanolu ve formě směsi izomerů jako bezbarvého sirupu.
Analýza:
Vypočteno pro CiiHibN4O4: Nalezeno:
C, 48,89, H, 6,71, N, 20,72 C, 48,76, H, 6,72, N, 20,65
Směs shora uvedeného alkoholu, ve formě směsi izomerů (3,8 g, 14,0 mmol) s ethylacetátem (120 ml) byla hydrogenována za přítomnosti Pd/C (250 mg, 10% obsah palladia) při tlaku 276 kPa při pokojové teplotě 16 hodin. Katalyzátor byl pak odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn, což poskytlo 2,8 g (82 %) 33-amino-4a-((ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino) methyQcyklopentanolu ve formě sirupu.
Ke směsi 33-amino-4a-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyi]cy kiopentariolu (2,8 g, 11,5 mmoij v dimethylformamidu (25 ml) byl přidán triethylamin (4,06 g, 40,02 mmol). SiTiGs byla ochlazena na ledove lázni d uyio přioána u/sboc-thiomočovina (3,17 g, 11,5 mmol), směs byla míchána 10 minut a poté byl přidán chlorid rtuťnatý (3,12 g, 11,5 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě olejové lázně jednu hodinu, rozpuštěna v ethylacetátu (100 ml) a filtrována na celitu Filtrát byl promyt vodou (1 x 100 ml) a solankou (1 x 100 ml) a sušen síranem horečnatým. Po filtraci byl filtrát zahuštěn a zbytek byl rozdělen na silikagelové koloně (100 g) pomocí ethylacetátu jako elu čního činidla, což poskytlo 5,0 g (89%) 3β{[(terč.butoxykarbonylamino)( terč.butoxykarbonyliminojmethyl]amino}-4a-{(ethoxykarbonyl)(methyl-karbonylamino)methyQcyklopentanolw ve formě směsi izomerů, jako bílou pěnu. Analytický vzorek byl připraven rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu.
Analýza; Vypočteno pro Ο22Η38Ν4Ο8: 0,54,31 ,H,7,87:N,11,51
Nalezeno: C,54,47,H,7,95,N,11,39
Ke směsi 38-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentanolu (4,02 g, 8,27 mmol) v dichlormethanu (75 ml) byl přidán pyridiniumchlorchroman (5,3 g, 24,0 mmol) a míchán při pokojové teplotě 16 h. Směs byla zředěna étherem, filtrována přes Celit a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl dělen na koloně plněné silikagelem (200 g) s použitím eluentu ethylacetát/hexan (1:1) což poskytlo;
1. 0,62 g (15 %) isomeru A , vyšší skvrna při analýze kapalinovou chromatografií na tenké vrstvě s použitím ethylacetátu, jako bílý prášek, t.t. = 175 °C, Analytický vzorek 3β{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4u-í(e thoxy karbony i) (methyl karbonylaminojmethyljcykiopentanonu, isomer A, byl připraven překrystalováním z eí h y I a ceí a í u / h exa n u.
Analýza: Vypočteno pro 022Η36Ν408·.0, 54,53; H, 7,49; N, 11,56
Nalezeno: C, 54,50; H, 7,44; N. 1 1,43
2. 0,1 g (2,5 %) isomeru B, nižší skvrna při analýze kapalinovou chromatografií na tenké vrstvě s použitím ethylacetátu, jako bílý
- 62 ···* ·· · · • · ♦ · · · ·«·* · · · * , * « ·*· · · · • · · · • · · ♦· *· prášek, t.t. = 139 °C. Analytický vzorek 3 β - {[ (t e rc. b u t o xy karbonylamino) (terč.butoxy karbonylimino)methyl]amino}-4a-[(ethoxykarbonyl)(methyl karbonylamino)methyl]cyklo pentanonu, isomer B, byl připraven překrystalováním z ethylacetátu/hexanu.
Analýza: Vypočteno pro C22H36N4O8:C, 54,53; H, 7,49; N, 11,56
Nalezeno: C, 53,94; H, 7,44; N, 11,26
Ke směsi 2-trimethyls ilyl-1,3-dithianu (0,67 g, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranw(6 ml) bylo při 0 °C přidáno n-butyllithium (1,6 M, 2,5 ml, 3,7 mmol) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 0,75 h. Poté, co byla směs ochlazena na -42 DC, byla k ní přidána směs4-(/-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentanonu, směs isomerů (0,24 g, 0,5 mmol), v tetrahydrofuranu (4 ml) a reakční směs byla dále míchána při 42 °C po dobu 2 h. Směs byla pak zředěna nasyceným vodným chloridem amonným (2 ml) a zahřáta na pokojovou teplotu. Organická vrstva byla oddělena, voda (5 ml) přidán*k vodné- fází a extrahována ethylacetátem (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (1 x 20 ml), solankou (1 x 20 ml) a sušený (MgSO4) Po filtrování, filtrát byl zahuštěn a zbytek rozdělen na silikagelové koloně (50 g) s použitím ethyl acetátu/hexanu (1:2) jako elučního činidla což poskytlo:
1. 0.15 g (50 %) isomeru A, vyšší skvrna při analýze kapalinovou chromatografií na tenké vrstvě s použitím ethylacetátu/hexanu (1:2), jako bílý prášek, t.t. - 190-19í°C.
Analytický vzorek 2-{36-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}4a-[(ethoxy karbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentyliden}-1,3-dithianu, isomer A, byl připraven překrystalováním z ethylacetátu/hexanu.
- 63 Analýza:
Vypočteno pro C26H42N4O7S2: C, 53,22; H, 7,21; N, 9,55 Nalezeno: C, 53,44; H, 7,27; N, 9,31
2. 0,06 g (20 %) isomeru B, nižší skvrna při analýze kapalinovou chromatografií na tenké vrstvě s použitím ethylacetátu/hexanu (1:2), jako bílý prášek, t.t. = 185-186 °C. Analytický vzorek 2-{3ft-{j(terc.butoxykarbony lam ino) (terč. butoxykarbonylimino) methyl] amino}-4a-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbon y I a m I n o) m et h y I ] -1 - cy k I o p e n ty I i d e n} -1,3 - d i t h i a n u, isomer B, byl připraven překrystalováním z ethylacetátu/hexanu.
Analýza:
Vypočteno pro: C26H42NaO7S2:
C, 53,22; H, 7.21; N, 9,55 Nalezeno; C, 53,19; H, 7,20; N, 9,52
K roztoku 2-{3&-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentyliden}-1,3-dithianu, isomeru A, (1,2 g, 2,0 mmol), v tetrahydrofuranu (40 ml) byl přidán po kapkách pod dusíkem lithiumborohydrid (Aldrich, 2M roztok v tetrahydrofuranu, 2,0 ml, 4,0 mmol) a I i t h i u m 9 - b o r a b i cy k I o [ 3,3,1 ]nonanhydrid (Aldrich, 1M roztok v tetrahydrofuranu, 0,2 ml, 0,2 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Dodatečné tři podíly lithiumborohydridu (2M roztok v tetrahydrofuranuu, 2,0 ml, 4,0 mmol) a Iithium9borabicyklo[3,3,1] nonanhydridu (1 M roztok v tetrahydrofuranu, 0,2 ml, 0,2 mmol) byly přidány v průběhu doby 36 h.
Reakční směs byla pak zředěna 1N hydroxidem sodným (10 ml), solankou (10 ml) a míchána 5 minut Reakční směs byla poté » · · · · « * /1
- 64 • · · · * * » · • « · · • « • · · · okyselena na pH = 4 s použitím ledové kyseliny octové, byl přidán éter (20 ml) a vodná vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla pak extrahována etherem (2 x 20 ml), organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán surový produkt Ten byl čištěn na zařízení Chromaíotron (50-100 ethylacetát v hexanu) což poskytlo 0,34 g (31 %) 2-{Aí(t ercbutoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(2-hydro xy)(1 -methyl karbony lam i no )ethyl]cy klopen tyliden}-1,3-dithiany ( isomer A, po rekrystalizací z éteru jako bílý pevný produkt t.t. = 209-210 °C.
Analýza
Vypočteno pro C24H40N4O6S2: C, 52,92; H, 7,40; N, 10,29 Nalezeno: C, 53,03; H, 7,30; N, 10,19
K roztoku 2-{3ft-{((terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)ethyl]cyklopentyliden}-1,3-dithianu, isomeru A (0,23 g, 0,4 mmol), v methanolu (6,7 ml) byla přidána 6N HCl (0,83 mi, 4,99 mmol) a míchána při pokojové teplotě dokud nevymizely všechny výchozí látky (analýza tenkovrstevnou kapalinovou chromatografií s použitím ethylacetátu —3,0 h). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu (vodní lázeň o teplotě '40 °C), což poskytlo surový 3(3-{[(amino)(imino)methyl]amino}-af(2-hydroxy)(1-methykarbonylamino)ethyll-1-[(3-thiopropyl)thiokarbonyl]cyklopentan {MS (ES + 1) 363,5 [100 %, (M + 1)]}.
K výše uvedenému surovému produktu byla přidána voda (1,4 ml) a koncentrovaný hydroxid amonný (1,4 ml) a reakční směs byla míchána 3h při pokojové teplotě.
a « *
Rozpouštědlo bylo pak odstraněno ve vákuu, což poskytlo 0,6 g titulní sloučeniny, smíšené se solemi,
MS (ES + 1) 272,4[ 1 00 %,(M + 1)].
a ·
- 66 ι * a · » «a i • · · ·»ι a a • ♦ * ·
Příklad 7
Sodná sůl kyseliny 30-[(amino)(imino)methyljamino-a-[2(hydroxy)(1- methyl karbonylaminojethyllcyklopentan-r-karboxylo vé :d ieth yl éter: hyd rát (12:4:3), isomer B
K roztoku 2-{3B-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc. butoxykarbonylimino) methyl] amino-^a-[(ethoxykarbonyI) (methyl karbonylamino) methyl] cyklopentyliden}-1, 3-dithianp) z přikladu 6, isomer A (6,74 g, 11,5 mmol), v ethanolu (57,5 ml) a tetrahydrofuranu (115 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný (23 ml, 23 mmol) a voda (35 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 5 h. Tetrahydrofuran byl pak odstraněn ve vákuu a vodná vrstva byla promyta ethylačetatem (2 x 10 ml) a okyselí až pH 5 ledovou kyselinou octovou, pevný produkt získaný byl oaděien filtraci coz poskytlo 5,95 g (93 %) 2-{3R{[(terc.butoxykarbonylamino) (terč.butoxy karbonylimino) methyl] arnino}4a-j(karboxy) (methyikarbonyl amino) methyl] -1cyklopentyliden)-1, 3 dithian« jako bílý pevný produkt.
Analýza:
Vypočteno pro: C?dH38N4O7S2.0,5C?H60.1 H2O:
C, 50,07; H, 7,23; N, 9.34 nalezeno: C, 50,28, H, 6,85, N, 9,04
- 67 • · · « * • 4
4 • 4 ·
K roztoku výše uvedené kyseliny (1,12 g, 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) ochlazené na 0 “C byl za stálého míchání přidán po kapkách triethylamin (0,32 ml, 2,2 mmol) a ethyl chloroformiát (0,21 ml, 2,1 mmol). Reakční směs byla 1 hodinu míchána při 0 °C. Reakční směs pak byla zfiltrována přes Celit a filtrační koláč byl promyt tetrahydrofuranem (2x5 ml). Filtrát byl ochlazen na 0 °C a po kapkách k němu byl přidán v průběhu 1 hodiny borohydria sodný (v práškovém stavu 0,23 g, 6,0 mmol) v methanolu (1,3 ml). Reakční směs byla zředěna solankou (10 ml) a okyselena ledovou kyselinou octovou na pH - 5, byl k ní přidán éter (10 ml) a organická vrstva byia oddělena. Vodná vrstva byla.extrahována étherem (2 x 10 ml) Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 1,1 g (100 %) 2-{3C{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}43-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)]-1-cyklopentyliden}-1,3-dithianu.
K roztoku výše uvedeného pevného produktu (3,67 g,
6,75 mmol) v dimethylformamidu (16 ml) byl přidán terc.butyldimethylchlorsilan (1,15 g, 7,4 mmol) a imidazol (0,92 g,
13,5 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, naiita do vody (20 ml) a extrahována étherem (3 x 20 ml). Organické vrstvy byly spojeny, získaný spojený roztok byl promyt vodou (20 mi) a solankou (25 mi), sušen, a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu, což poskytlo 4,4 g bezbarvé^oleje. Čištění surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografií (15 - 25 % ethyl acetát v hexanu) poskytlo:
- 68 • · • · · »
1. lsomerA2,5 g (57 %) jako bílý pevný produkt t.t. = 129-1 30 °C (Rf = 0,36, 25% ethylacetát ve hexanu); MS (ES +) 444,9 [100 %, (M + 1)- terč.butyldimethyIsilyl].
Analýza:
Vypočteno pro C30H54N4O5S2Si: C, 54,68; H, 8,26; N, 8,50
Nalezeno: C, 54,71; H, 8,05; N, 8,61
2. Isomer B, 1,21 g (27 %) 2-{3ft-{[(terc.butoxykarbonyiamino)(terc.butoxy-karbonylimino)methyl]amino}-4a-[(2-terc.butyldimet hylsilyloxy)(1- met hykarbonylamino)ethyl]cy klopen ty liden}-1,3-dithian(/ř isomer B, jako bílý pevný produkt t.t. = 94-96 °C, (Rf=0,28, 25 % ethyl acetát ve hexanu);
MS (ES +) 659,4 [100 %, (M + 1)].
Analýza:
Vypočteno pro C30H54N4O5S2: C, 54,68; H, 8,26; N, 8,50 Nalezeno: C, 55,06; H, 8,18; N, 8,40
K roztoku 1,21 g (27 %) výše uvedeného isomeru B (1,11 g, 1,68 mmol) v methanolu (50,4 ml) byla přidána 6N HCl (4,2 ml, 25,2 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě dokud nevymizely všechny výchozí látky (analýza tenkovrstevnou kapalinovou chromatografií s použitím ethylacetátu -30 h).
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu (teplota vodní lázně -35 nC), což poskytlo surový 3B-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino)“4a-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)ethyl]-1-[(3-thiopropyl)thiokarbonyljcyklopentan {MS (ES + 1 ) 563,5[100 %, (M + 1)], 463,5 [80 %, (M + 1 jterc.butoxykarbonyij. 363,4[50 %, (M + 1)-di-terc.butoxykarbonyl]}.
- 69 Výše uvedený surový produkt byl sušen ve vákuu, aby se z něho odstranily stopy vody; a pak byl rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml). Poté byla přidána kyselina trifluoroctová (1,29 ml, 16,8 mmol) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno ve vákuu, což poskytlo jako zbytek surový 3ft-[(amino)(imino)methyl]amino)-4a-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)ethyl]-1-[(3-thiopropyl)t h i o k a r b o n y I ] cy k I o p e n ta n {MS (ES + 1) 363,4 [100 %, (M + 1)]}.
Výše uvedený surový zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (8,5 ml), byly k němu přidány methanol (4,2 ml) a 1N hydroxid sodný (8,4 ml, 3,4 mmol) a reakční směs byla míchána 35 minut při pokojové teplotě. Tetrahydrofuran a methanol byly odstraněny ve vákuu a vodná vrstva byla promyta ethylacetátem (2x10 ml). Vodná vrstva b y la z f i 11 r o v á n a a filtrát byl okyselen na pH 6,5 (1N HCI). Okyselená vodná vrstva byla promyta ethylacetátem (2 x 10 ml) a zahuštěna ve vákuu, což poskytlo 1,3 g surového produktu
Výše uvedený surový produkt (1,0 g) byl dělen na koloně plněné silikagelem (50 g) s použitím eluentu o složení chloroform:methanol:konc. hydroxid amonný (5:4:1 ) (1 000 ml) pro odstranění organických a anorganických nečistot. Kolona byl pak vymyta 25% vodou v 2-propanolu, což poskytlo 0,21 g (43 %) oleje. Olej byl triturován směsi ethanol/éter a éter (5 x 10 ml), což poskytlo titulní sloučeninu jako bily pevný produkt t.t. = 65 “C (taje) (Rf = 0.36, 25% voda ve 2-propanolu, TLC destička, vyvoláni skvrn postřikem roztokem Κ Μ n O 4) «» ····
Η · « * · ·
- 70 Nalezeno:
Analýza:
Vypočteno pro Cí 1 Hi9N4 Na 04.0,35C4HioO.O,25H20: C, 45,86; H, 7,14; N, 17,25 C, 46,14; H, 7,50; N, 17,55
Příklad 8
•CF,CO2ll.0 srr.cn.NH4 t-3-Amino-M - hydroxv-c-4-[(hydroxvmethvlHmethylkarbonylamino)methyllcyklopentan-f-karboxylová kyselina trifluoroctová kyselina trifluoracetát amonný (1:1:0,5)
Směs ř rans-3-azid 0-4-[b/s(ethoxy karbon yl) (methy Ikarbonylamino)methy!]cyklopentanonu (z příkladu 6, 0,50 g, 1,5 mmol), di-terc.butyldikarbonátu (Aldrich, 0,39 g, 1,77 mmol), a Pd/C, 10 % (0,140 g) v ethylacetátu (25 ml) byla hodinu hydrogenována při tlaku 310 kPa, poté byl katalyzátor odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž vzniklo 0,69 g surového meziproduktu. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagelu, 75 % ethyl acetát/hexany) poskytlo polotuhý produkt. Překrystalováním zbytku z éter/hexany poskytlo 0,275 g (45 %) í/ant;-3-teic.butyioxykarbonylamtno-4-[(b/s(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentanonn jako bílý μ C v 1 1 y μ i v U U M l.L. — I ΰ O - I 5 O LAnalýza:
Vypočteno pro Ci9H3oN?04: C, 55,06; H. 7,30: N, 6,76 Nalezeno: C. 54,63, H, 7,17: N, 6,74 • 44«
K míchanému roztoku Ď/s-(fenylthio)methanu (Aldrich, 1,12 g,
4.84 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při 0 °C bylo přidáno po kapkách n-butyllithium (1,6M, 3,0 ml, 4,84 mmol). Po 30 min míchání byla reakční směs ochlazena na -78 °C a po kapkách byl přidán tran s-3 -terč. -butyloxykarbony lam i no-4-[ě/s(et hoxy karbon y I) (methylkarbonyl-amino)methyl]cyklopentanon (0,50 g, 1,2 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h, pak zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (10 ml). Oddělená vodná vrstva byla extrahována etherem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány přes Celit a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo
1,25 g surového produktu. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 75 g, 25% ethyiacetát/hexany) poskytlo 0,16 g (20 %) c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-ř-4-[b/s(ethoxykarbony I) (m e th y I karbony lamino) methy I ] -t-1 -[é/s-(fenylt h i o)methyl] cyklopentan-r-1-olu jako bílý pevný produkt t.t. = 36 - 37 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C32H42N2O8S2: C, 59,42; H, 6,54; N, 4,33 nalezeno: C, 59,64; H, 6,45; N, 3,94 X .1 **
Směs c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-ř-4-[fc>/s(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)m ethyl]- f-1 - [ě/s-(fe nylthio)methyl]cy klopentan-r-1-olu (0,63 g, 0,97 mmol) a hydroxidu draselného (1N, 3,4 ml, 3,4 mmol) v 50% vodném roztoku ethanolu (24 ml) byla míchána pří pokojové teplotě 12 h a pak byla zahuštěna ve vakuu. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (12 ml) a tato reakční směs byla zahřívána při refluxu 1 h a ponechána zchladnout na pokojovou teplotu. K této reakční směsi byla přidána ledová kyselina octová (0,2 ml, 3,4 mmol) a vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, spojený roztok byl *· ···
- 73 • · · · · · · · • ♦ « ·« · · · sušen (MgSO4), filtrován přes Cellit a zahuštěn ve vakuu, což poskytlo 0,54 g surového produktu. Čištění radiální PLC (silikagel, 25-50 % ethyl acetát/hexany) poskytlo 0,35 g (63 %) c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-f-4-[(ethoxy-karbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-/-1-[b/s-(fenylthio)methyl]cyklopentan-r-1-olujako bílý pevný produkt t.t. = 58-59 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C29H30N2O6S2. C, 60,60; H, 6,66; N, 4,87 Nalezeno: C, 60,76; H, 6,79; N, 4,88
K míchanému roztoku c-3- (terc.butoxykarbonylamino)-f-4-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-M - [b/s-(fenylthio)methyl]cyklopentan-r-1-olu (0,17 g, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml) byl při pokojové teplotě přidán lithium borohydrid (2M, 0,3 ml, 0,6 mmol). Po 12 h míchání byla reakční směs zahřívána při 50 °C po dobu 45 min. K této reakční směsi byla přidán 1N HCI (6 ml). Oddělená vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (4x5 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány přes Celit a takto získaný roztok byl zahuštěn ve vakuu, což poskytlo0,16 g surového produktu, Čištění radiální PLC (silikagel , 50 % ethyl acetát/hexany) poskytlo 0,08 g (50%) c-3“(terc.butoxykarbonyiamino)-ř-4-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)ethyl]-f-1-[b/s(fenylthio)methyl]cyklo-pentan-r-1-olu (isomer A) jako bílý pevný produkt t.t. = 66-6/ C.
Analýza.
Vypočteno pro C?7H36N2O5S2: C, 60,88: H, 6,62; N, 5,26
Nalezeno: C, 60,95; H, 6,94; N, 5,14
K míchanému roztoku c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-í-4-[b/s(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-f-1 -[b/s-(fenylthio)methyl]cyklopentan-r-1 -olu (0,76 g, 1,2 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při pokojové teplotě byl přidán lithium borohydrid (0,03 g, 1,4 mmol). Reakční směs byla zahřívána při refluxu 12 h a ponechána zchladnout na pokojovou teplotu. K této reakční směsi byla přidána 1N HCI (10 ml). Oddělená vodná vrstva byla extrahována etherem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány přes Celit, a takto získaný roztok byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo 0,54 g surového produktu. Čištění radiální PLC (silikagel, 70 % ethyl acetát/hexany) poskytlo 0,15 g (21 %) c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-ř-4-[(2-hydroxy)(1 -methy I karbony lam ino)ethyl]-ř-1 -[b/s-(fenylthio)methyl]cyklopentan-r-1 -olu (isomer B) jako bílý pevný produkt t.t. = 176-177 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C27H36N2O5S2: C, 60,88; H, 6,62; N, 5,26
Nalezeno: C, 60,85; H, 6,72; N, 5,03
K míchanému roztoku směsi A a B isomerů c-3-(terc.butoxy karbony lamí no)-M-[(2-hyd roxy)(1-methylkarbonylamino)ethyl]-í-1-[b/s-(fenylthio)methyl]cyklopentan-r-1-olu (5,65 g, 10,6 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) při -23 °C byl přidán hydroxid sodný (95 %, 0,345 g, 13,8 mmol) a tetrabutylammoniumjodid (0,40 g, 1,1 mmol). Po 30 minutách míchání byl po kapkách přidán benzylbromid (2,0 ml, 15,8 mmol) Reakční směs byla míchána při -23 °C po dobu 3 h, pak zředěna ledovou kyselinou octovou (2,5 ml) a vodou (100 ml). Oddělená vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (7 x 15 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány přes Celit a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo 9,1 g surového
9
- 75 • · « · 9 • 9 99 9 9 « *9 9 • 9 9 9
9 9 9 9
9 produktu. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 210 g. 50-75 % ethyl acetát/hexany) poskytlo 2,98 g (45 %) c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-f-4-[(1-methyikarbonylamino)(2-fenylmethoxy)ethyl]-M - [b/s-(fenylthio) methy l]cy klopě n ta n-r-1 - olu jako bílý pevný produkt t.t. = 52-54 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C34H42N2OsS2: C, 65,57, H, 6,79; N, 4,49 Nalezeno: C, 65,52, H, 6,80; N, 4,45
Směsc-3-(terc.butoxykarbonylamino)-ř-4-[(1-methylka rbonyla mi n o)(2-fe ny Imet hoxy)eth y I ]-M - [b/'s-(fenylt hio)m ethyl] cyklopentan-r-1-olu (2,53 g, 4,1 mmol), oxidu rtuťnatého (1,90 g,
8,8 mmol), a bortrifIuoridétherátu. (1,1 ml, 8,9 mmol) v 15% vodném roztoku tetrahydrofuranu (70 ml) byla míchána při pokojové teplotě 2 h. Reakční směs byla filtrována přes Celitové lože a Florisil. Filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo 2,74 g surového produktu. Do výše uvedeného surového produktu v methanolu (50 ml) byl přidán jód (1,9 g, 7,5 mmol) a reakční směs byla zahřívána na 50 °C. K této směsi byl přidán po kapkách roztok hydroxidudraseln&n(0,71 M/methanol, 50 ml, 35,7 mmol). Po 2 h míchání při 50 °C, reakční směs byla filtrována přes Celit. Filtrát byl zahuštěn ve vákuu a získaný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (30 ml) a vodě (20 mi). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány přes Celit, a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 3,6 g surového produktu. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (sílikagel, 200 g, 50-100 % ethyl acetát/hexany) poskytlo 0,224 g (14 %) požadované7 hydroxykyseliny jako bílý pevný produkt. Do roztoku hydroxykyseliny (0,244 g, 0,56 mmol) v dichlormethanu (15 ml) byla přidána trifluoroctové kyselina ( 0,86
- 76 · · » · ♦*· • · V * * · • « · *·· ·· ·· mi, 11,2 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 12 h. Reakční směs byla zahuštěna ve vákuu, což poskytlo surový produkt. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (silíkagel, 60 g, chloroform/methanol/hydroxid amonný: 80/18/2) poskytlo 0,241 g viskozního, žlutého oleje. Roztírání žlutého oleje s etherem poskytlo 0,185 g (51 %) ř-3-amino-c-4-[(1-methylkarbonylamino)(2-fenylmethoxy)ethyl]-í-1 -hydroxycyklopentan-r-karboxylove kyseliny jakcnahnědlý pevný produkt t.t. = 37-39 °C.
Analýza
Vypočteno pro C17H24N2O5.C2HF30.1,5C2H4F3NO2 C, 40,84; H, 4,83; N, 7,58
Nalezeno: C, 40,86; H, 5,08; N, 7,90
Směs ř-3-amino-c-4'[(1 -methyikarbonylamino)(2-feny(methoxy)ethyl]-ř~1 -hydroxycyklopentan-r-karboxylové kyseliny (0,09 g, 0,14 mmol) a hydroxidu palladnatého (0,15 g) v ethanolu (20 ml) byla hydrogenována pří 276 kPa přes noc. Reakční směs byla filtrován pres Celit a filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo 0,078 g surového produktu. Směs výše uvedeného surového aminu a trifluoroctové kyseliny (0,2 ml, 2,6 mmol v dichlormethanu (10 ml) byla míchána pres noc a pak byla zahuštěna ve vákuu, což poskytlo 0,08 g hnědého pevného produktu který byl triturován étherem, což poskytlo 0,045 g (75 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt, který měl t.t. = 83-85 °C.
Analýza:
Vypočteno pro CioH,8N?05 C2H3.20 5C2H4F3NO;.
C, 36,67;H, 4,97: N, 8.22 nalezeno: C, 36,40; H, 5,15, N, 7,95 « ·· • 1 9 · • · · · Β ••99*9 · • 9 9 » · · 9 ·
Příklad 9
f-3-{[(Am ino)(im ino) methyl lamin o)-M - hyd roxv-c-4-f(2hydroxvmethyl)(2-methylkarbonvlamino)ethyncyklopentan-r-karboxylové kyselina : trifluoroctové kyselina : diethyléter [20:15:21 (isomer A na C-6)
K řf/s(methylthio)methanu (21,27 g, 138 mmol) v tetrahydrofuranu (350 ml) bylo při -78 °C přidáno po kapkách v průběhu 10 min pod dusíkem n-butyllithium (1,6M roztok v hexanu, 90 ml, 144 mmol) a získaná směs byla míchána při -78 DC po dobu 40 min. K tomuto aniontu byl při -78 °C přidán roztok 3p(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentanonu z příkladu 6 (isomer A, 8,34 g, 17,23 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) v průběhu 10 min a reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 1.5 h. Reakční směs byla zředěna nasyceným chloridem amonným (50 ml) a zahřáta na pokojovou teplotu, byl přidán ether (50 ml a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována etherem (2 x 50 ml), organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad MgSO4 a zahuštěny ve vakuu, čímž vznikl olej. Surový olejovitý produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml) a hexanu (400 ml) a uložen přes noc v mrazničce. Krystalický pevný produkt byl oddělen filtrací. Matečný roztok byl
Φ · φ ·« φ ·» · čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 240 g, 30-45 % ethylacetat v hexanu), až se získalo 2,7 g (24 %) 3β{[(terc. butoxy karbony lamino) (terč. butoxykarbonylimi no) methy I]amíno)-4a-((ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino) methyl]-1 - ((řr/smethythio)methyl)cyklopentanolu jako směs isomerů.
Do roztoku výše uvedené směsi (2,69 g, 4,22 mmol) v tetrahydrofuranu (42 ml) byl přidán po kapkách pod dusíkovou atmosférou lithiumborohydrid (0,74 g,33,73 mmol) a lithium 9borabícyklo[3,3,1 ]nonanhydrid (1M roztok v tetrahydrofuranu, 0,84 ml, 0,84 mmol) a reakční směs byla míchána pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zředěna 1N hydroxidem sodným (1 ml), solankou (20 ml) a míchána 5 min. Pak byla okyselena na pH = 4 s použitím ledové kyseliny octové. Byl přidán ether (10 ml) a vodná vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla neutralizována nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml), organické vrstvy byly spojeny a získaný produkt byl sušen a zahuštěn ve vakuu, čímž se získalo 3,3 g žlutého oleje. Olej byl pak dále čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [silikagel (200 g), 10 % chloroformtmethanol:
konc. hydroxid amonný (80:18:2) v dichlormethanu], což poskytlo
1,5 g (60 %) f-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c-4-[(2-hydroxy)(1met hy I karbony lam i n o)ethy l]-ř-1 - [řr/s(meth y Ith ío)methyl]cyklopentan-r-olu, bílý pevný produkt [Rf= 0,17, 20 % chloroform:methanol:konc. hydroxid amonný (80:18:2) v dichlormethanu].
Ke směsi shora získané pevné látky (1,2 g, 2,0 mmol), chloridu rtuťnatého (2,02 g, 7,45 mmol) a oxidu rtuťnatého (0,65 g,
3,02 mmol) byla přidána směs methanol/voda (46,2/3,8 ml) a reakční «·· « · »·· * · · · a · · ·♦· ·»· • · · · · · · «*· · ·« · >· ·· · směs byla míchána při pokojové teplotě 30 minut. Směs byla filtrována přes lože Celitu a Florisilu (20 g). Filtrační koláč byl promyt methanolem (20 ml) a filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo 2,1 g bílého polotuhého produktu. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [silikagel ( 60 g); 75 % ethylacetát ve hexanu a 10% methanol v ethylacetátu] což poskytlo 0,55 g (55 %} methyl ř-4-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c-3-[(2-hydroxymethyl)(1 - methyl karb onylamino)ethyl]-f-1 -hydroxy cyklopentan-rkarboxyiátu jako bílý pevný produkt t.t. = 94-96°C.
K roztoku takto získané pevné látky (0,47 g, 0,93 mmol) v tetrahydrofuranu (9,3 ml) byly přidány 1N hydroxid sodný (1,86 ml, 1,86 mmol) a voda (7,4 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Tetrahydrofuran byl pak odstraněn ve vakuu a vodná vrstva byla promyta etherem (2 x 10 ml). Vodná vrstva byla okyselena ledovou kyselinou octovou (pH = 5), nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (3 x 15 ml). Organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo 0,33 g (73 %) surového produktu, který byl rozetřen se směsí ether/hexan, což poskytlo f-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-M-hydroxy-c-4-[(2-hydroxymethyl)(1methylkarbonylamino)ethyl]cy klopen ta n-r-karboxylovou kyselinu (isomer A) jako bílý pevný produkt t.t. = 238-240 °C.
Analýza: Vypočteno pro C2iH36N4O9.· C, 51,63; H, 7,43; N, 11,47 Nalezeno: C, 51,31; H, 7,48; N, 11,07
K roztoku ř-3-{[(terc,butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-M-hydroxy-c-4-[(hydroxymethyl)(methylkarbonylamino)methyljcyklopentan-r-karboxylové
- 80 • * « « · • · · * · · · • · ··· ··· · · • » · · * 9 · kyseliny, isomeru A (0,2 g, 0,41 mmol) v dichlormethanu (10 ml), byla přidána trifluoroctová kyselina (0,6.3 ml, 8,2 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pres noc. Byla přidána další trifluoroctová kyselina (0,32 ml, 4,1 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo odstraněno ve vákuu a přebytek tnfluoroctové kyseliny byl odstraněn ve vákuu azeotropickou destilací zbytek dvakrát s dichloromethan (10 ml). Zbytek byl rozpuštěn ve vodé (5 ml) a zahuštěn ve vákuu, což poskytlo olejnatý zbytek, který byl triturován étherem, čímž se získalo 0,13 g (83 %) titulní sloučeniny jako bílý pevný produkt t.t. = 162-166 °C.
Analýza:
Vypočteno pr:o Ci3Hi9F3N4O9.0,75C2HF3O2.0,1 C4H10O:
C,40,64; H, 5,75; N, 14,70
Nalezeno: C, 40,77; H, 5,80; N, 14,67 ·* * ·
Příklad 10
3p-a m i no-4a-f(1 - methyl karbonylam i no)(2,3,4-trihydroxy) butyl 1cyklopentankarboxylová kyselina trif luoroctová kyselina (1:1) (isomer A na C-6)
K 2-tnmethylsilyl-1,3-dithianu (Aldrich, 7,88 g, 41,5 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 0 QC bylo přidáno po kapkách v průběhu intervalu 10 min pod dusíkovou atmosférou n-butyllithium (1,6M roztok v hexanu, 28,6 ml, 45,7 mmol) a míchalo se při 0 °C po dobu 45 min. Anion byl ochlazen na ~4Q':'C a byl přidán roztok 3C-(terc.butoxykarbony1amino)-4a-[b/s(ethoxykarbonyl) (methyl karbony lamino) methyl]cyklopentano nu (podle příkladu 8, 4,3 g, 10,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) po kapkách v průběhu intervalu 15 min. Reakční směs byla míchána při -40 °C po dobu 5h a zahřáta na -0 ’C. Reakční směs byla zředěna nasyceným chloridem amonným (50 ml) a zahřáta na pokojovou teplotu. Byl přidán éter (20 ml) a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva bylaextrahována étherem ( 2 x 25 ml), organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad MgSO4 a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo surový produkt Čištěni surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 320 g, 30-35 % ethyl acetát v hexanu) poskytlo 3.16 g (59 %) 2·
4 4 «4
4 4 4
4 4 ·
4 444 444 ·
4 4 4 {3β-(te rc. butoxykarb on ylamino)-4a-ó/'s(et hoxy karbony 1)(methylkarbonylamino)methyl]cy klopen ty lidin)-1,3-dithianu jako bezbarvý olej, který tuhnutím při sušení ve vakuu při tepiotě refiuxu acetonu poskytl tuhý produkt, t.t. = 66-68 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C23H36N2O7S2: C, 53,47; H, 7,02; N, 5,42 nalezeno: C, 53,50; H, 7,07; N, 5,41
K roztoku 2-{3p-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[b/s (et hoxy karbony l)(methyl-karbonylam i no) methy l]cy klopen ty liden}-1,3-dithianu (7,5 g,14,53 mmol) v ethanolu (75 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný (50,9 ml, 50,9 mmol) a voda (25 ml) a reakční směs byla zahřívána při refiuxu 2 h. Reakční směs byla ochlazena, byla přidána ledová kyselina octová (4,6 ml, 76,3 mmol), směs byla zahřívána při mírném refiuxu 1 h a míchána při pokojové teplotě přes noc. Pevný produkt byl oddělen filtrací, promyt vodou a sušen ve vakuu při teplotě refiuxu toluenu, což poskytlo 1,63 g (27 %) pevného produktu. Filtrát byl extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml), organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo 3,5 g zbytku. Analytický vzorek byl připraven krystalizací spojených podílů pevného produktu z ethanolu, což poskytlo 5,1 g (85 %) 2-{3p-(terc.butoxykarbonylamino)-4a[(ka rboxy)( methyl karbony lam ino) methy l]cyklopentyliden}-1,3dithianu jako bílý pevný produkt t.t. = 174-176 ’C.
Analýza: Vypočteno pro CieH2eN2O5S2,0,75H2O:
C, 50,27; H, 6,91 N, 6,51
Nalezeno. C, 50,03; H, 6,54 N, 6,41 »»·
- 83 K roztoku 2-{3B-(terc.butoxykarbonylamíno)-4a-[(karboxy )(methylkarbonylamino)methyl]cyklopenty lide η}-1,3-dithianu (5,13 g, 12,3 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml), ochlazenému na 0 °C, byl přidán methylchlorformiát (1 ml, 13,5 mmol) a triethylamin (2,2 ml, 15,4 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 40 min a byř k ní přidán studený roztok N,O-dimethylhydroxylaminu hydrochloridu (1,84 g, 18,5 mmol ) a triethylaminu (3,5 ml, 24,6 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) který byl před tím míchán při 0 °C po dobu 30 min. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Poté byla reakční směs zfiltrována přes Celit a filtrační koláč byl promyt tetrahydrofuranem (10 ml). K filtrátu byl přidán studený roztok Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu hydrochloridu (1,84 g, 18,5 mmol) a triethylamin (3,5 ml, 24,66 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) který byl před tím míchán při 0 °C po dobu 30 min, a dále míchán pres noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu a ke zbytku byly přidány hydroxid sodný (0,1 M, 100 ml) a ethylacetát (100 ml). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 75 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty solankou (100 ml), sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 4,73 g surového amidu jako polotuhý produkt. Čištění surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografií [200 g silíkagel, 90 % ethyl,acetát v hexanu a 25% chloroform/methanol/hydroxid amonný (80:18:2) v methylenchlorid u] poskytlo 4,2 g (74 %) 2-{3β~ (terč. butoxy karbony lam ino)-4a-{(methy!karboriy lamino ){[(methyí)(methoxy )amino] karbon yl}methyl}cyklopentyliden}-1,3-dithianu, Analytický vzorek, t.t. - 122-126 °C, byl připraven jako bílý pevný produkt rekrystalizaci z éter/hexanu.
Analýza. Vypočteno pro C20H33N3O5S2:
C, 52,26; H, 7,24; N, 9.14
- 84 ·* Φ· · · · • · · • · # · · « nalezeno: C, 52,34; Η, 7,20; N, 9,09
K roztoku 2-{3R-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-{(methylkarbonyl)amino{[(methyl)(methoxy)amino]karbonyl} methyl}cyklopentyliden}-1,3-dithianu (0,26 g, 0,57 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml), ochlazenému na 0 °C, byl přidán po kapkách lithium tri-terc.butoxyaluminohydrid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 1,4 ml, 1,4 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc 3 zředěna opatrně 1N HCl (1,0 ml, pH nemá být pod 4,0) a míchán po dobu 5 min. Byl přidán éter (20 ml) a 1,0 M vodný roztok sodno-draselné soli kyseliny vinné (10 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 30 min. Organické vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována etherem (2 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou (20 ml) sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,3 g bil pevn produkt4 Čištění surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografiř (20 g silikagel, 50-80 % ethyl acetát v hexanu) poskytlo dva isomery (na C-6) 2{3B(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(formyl)(methylkarbonyl-amino)methyl]cyklopentyliden}-1,3-dithianu:
1. 0,09 g (40 %) isomeru A na C-6, bílý pevný produkt t.t. = 188-1 92°C.
Analýza;
Vypočteno pro Ci«H7SN;O-S2: C, 53,97; H, 7,05; N, 6,93 nalezeno: C, 53,93; H, 7,09; N, 6,93
2. 0,08 g (35 %) isomeru B na C-6, bílý pevný produkt t.t. > 1 80 3C.
Analýza:
·· ··
- 85 • · · * • · · fefe·· ······ · • · · • fefe · fefe • fefe · fefe fe*
Vypočteno pro C1BH28N2O4S2: C, 53,97; H, 7,05; N, 6,99 nalezeno: C, 54,03; H, 7,05; N, 6,97
K roztoku 2-{3B-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(formyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentyliden}-1,3-dithianu (0,17 g, 0,43 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) ochlazenému na -78 °C byl přidán po kapkách vinylmagnesiumbromid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 2,2 ml, 2,2 mmol) a získaná směs byla míchána při -78 °C po dobu 2 h. Reakční směs byla opatrně zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (5,0 ml). Byly přidány éter (10 ml) a solanka (5 ml) a reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Organické vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována etherem (2 x 10 ml), firganické vrstvy byly spojeny, promyty solankou (20 ml) sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,17 g surového produktu jako bílý pevný produkt. Čištění surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografií (10 g silikagel, 50-100 % ethyl acetát v hexanu) poskytlo 0,06 g (33 %) 2-(3(3(terc.butoxykarbonylamino)-4a[(2-hydroxy)(1-methylkarbonyl· amino)-3-butenyl]cyklopentyliden}-1,3-díthianM (isomer A na C-6) jako bílý pevný produkt t.t. > 210 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C20H32N2O4S2: C, 56,05; II, 7,53, N, 6,54 nalezeno: C, 56,18; H, 7,50; N, 6,47
K roztoku 2-{3p-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(2hydro xy) (1 -methylkarbonyl-amino)-3~butenyl]cyklopentyliden}-1,3-dithianu (isomer A, 0,55 g, 1,28 mmol) v methanolu (19,3 ml) byla přidána 6N HCl (3,2 ml, 19,28 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě dokud veškeré výchozí látky nezmizely (TLC, ethylacetát a MS analýza, ~20 h). Reakční směs byla ochlazena • · φ · · na Ο °C, byl přidán hydroxid sodný (1,02 g, 25,7 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Reakční směs byla zředěna ledovou kyselinou octovou (0,8 ml, 12,85) a zahuštěna ve vakuu, což poskytlo surový zbytek. K tomuto zbytku byl přidán ethylacetát (10 ml) a voda (10 ml). Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo 0,4 g surového produktu.
Shora získaný surový produkt byl rozpuštěn v bezvodém methanolu (20 ml) a ochlazen na 0 °C. Byl přidán suchý roztok HCl v éteru (Aldrich, 1,0 M roztok, 5 ml) a reakční směs byla míchána pres noc. Reakční směs pak byla zředěna s 1N hydroxidem sodným v methanolu a když se pH reakční směsi upravilo na 6-7, byla zahuštěna ve vakuu, čímž se získal surový zbytek, který byl extrahován dichlormethanem (3 x 10 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, čímž se získalo 0,2 g surového produktu. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [10-50 % chloroform:methanol:konc. hydroxid amonný (80:18:2) v dichlormethanu] což poskytlo 0,12 g (24 %) methylesteru kyseliny 3p-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(2hydroxy)(1-methylkarbonylamino)-3-butenyl]cyklopentankarboxylové (isomer A na C-6) jako olej, MS (ES + ) 371,4 [100 %, (M + 1)] a 353,4 [100 %, (M + 1) H2O],
Výše uvedený olej (0,1 g, 0,27 mmol) byl rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuran/terc,butanol (2 ml, 1:1) a byly přidány Nmethylmorfolinoxid (50 mg), oxid osmičelý (0,05 hmot. % v terč.butanolu, 0,2 ml) a voda (1 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojově teplotě, Byl přidán nasycený vodný roztok siřičitanu sodného a směs byla živě míchána po dobu 30 minut. Byla přidána solanka (2 ml) a vodná vrstva byla extrahována • · « » « · « ·
- 87 • · · · • * * * • · · 44 9 • *
4 9 9 ethylacetatem (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, čímž se získalo 0,1 g surového produktu Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [0, 5, 10, 50, 100 % methanol v ethylacetátu] což poskytlo 0,06 g (59 % ) triolifjako polotuhý produkt, MS (ES +) 405,4(100 %, (M + 1)] a 387,5(60 %,(M + 1) H2O], Do roztoku získané pevné látky ( 0,06 g, 0,16 mmol) v tetrahydrofuranu (1,6 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný (1,0 ml, 1,0 mmol) a míchán při pokojové teplotě 1,5 h. Byly přidány ether (5 ml) a voda (1 ml) a organické vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla promyta ethylacetátem (2 x 5 ml). Vodná vrstva byl? pak okyselena na pH 5-4 s použitím 1N HCl, nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (3 x 5 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,027 g (43 %) 3β(terc.butoxykarbonylamino)-4a[(1 - methyl karbonylamino)(2,3,4trihydroxy)butyl]cyklopentankarboxylové kyseliny (isomer A na C6) jako bílý pevný produkt, MS (ES +) 391,4 [55 %, (M + 1)], 373,6(40 % (M + 1)-H2O] a 100 % 317,3 [(M + 1 )-tertbutyl]. Do roztoku íYtc kyseliny (0,027 g, 0,07 mmol) v dichlormethanu (1,0 ml) byla přidání trifIuoroctová kyselina (0,11 ml, 1,4 mmol), a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pres noc. Poté byl přidán další podíl trifluoroctové kyseliny (0J1 ml, 1,4 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu a zbytky trifiuoroctové kyseliny byly odstraněny ve vákuu azeotropickou destilací zbytku dvakrát s dichloromethanem (IQ ml). Zbytek byl íuzpuštěn ve vodě (0,5 ml), zahuštěn ve vákuu a sušen při teplotě refluxu acetonu ve vákuu, čímž se získalo 0,017 g (60 %) titulní sloučeniny (isomer A ) jako nahnědlý pevný produkt MS (ES +)
291,4 [100 %, (M + 1)].
* · · • · * 9 4 99 • 949 4 · * * * ··· ··*
4· ·
Příklad 11
-/3B-amino-4a-f(^thvlkarbonylamino)(2,3,4-trilivdroxy)butvncvklopentankarboxylová kyselina trifluoroctová kyselina (1:2) (isomer B na C-6)
K roztoku 2-{3p-(terc.butoxykarbonylamino)-4a[ (to rm yl)( methyl karbony lam i no) meth yl]cyklopentyliden}-1,3-dithianu (isomer B na C-6) z příkladu 10 (0,45 g, 1,13 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), ochlazenému na -78 ’C, byl přidán po kapkách vinylmagnesiumbromid (Aldrich, 1,0M roztok v tetrahydrofuranu, 5,6 ml, 5,6 mmol) a získaná směs byla míchána při -78 °C po dobu 1 h. Reakční směs pak byla opatrně zředěna nasyceným vodným chloridem amonným (5,0 ml), načež byly přidány éter (20 ml) a solanka (5 ml) a reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu Organické vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována etherem (2 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou (20 ml), sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,5 g bílého pevného produktu. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (10 g silíkagel, 60-100 % ethyl acetát v hexanu) poskytlo 0,21 g (44 %) 2-{3B-(terč butoxy karbon y lamí no )-4a-[(2-hydro xy)(1 - me• · 9«
- 89 thylkarbonylamino)-3-buteny1]cyklopentyliden}-1,3-dithianu (isomer B na C-6) jako bílý pevný produkt t.t. = > 210 °C
Analýza:
Vypočteno pro C20H32N2O4S20,25H2O: C,55,46; H,7,56; N,6,47 Nalezeno. C,55,20; H,7,47; N,6,41
K roztoku 2-{3ft-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(2-hydroxy)(1- methyl karbonylamino)-3-butenyljcyklopentyliden}-1,3-dithianu (isomer B na C-6) (0,58 g, 1,36 mmol) v methanolu (21 ml) byla přidána 6N HCl (3,4 ml, 20,46 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě tak dlouho, dokud byl přítomen výchozí materiály Reakční směs byla ochlazena na 0 °C, byl přidán hydroxid sodný (1,1 g, 27,6 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Reakční směs byla zředěna ledovou kyselinou octovou (0,83 ml, 13,79 mmol) a zahuštěna ve vákuu. Ke zbytku, který byl takto získán, byly přidány ethylacetát (10 ml) a voda (10 ml). Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,41 g zbytku.
Shora uvedeným postupem získaný surový produkt byl rozpuštěn v bezvodém methanolu (20 ml) a ochlazen na 0°C načež byl k němu přidán suchý roztok HCl v étheru (Aldrich, 1.0M roztok 5 mí) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla pak zředěna 1N hydroxidem sodným v methanolu, aby se pH reakční směsi upravilo na 6-7, a pak byla směs zahuštěna ve vákuu. Odparek byt rozpuštěn ve vodě (10 ml) a extrahován dichlormethanem (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, čímž se získalo 0,17 g surového produktu Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [10-50 % chloroform: methanol: konc.
• · · •·flfl · ·
- 90 • fl · flfl • · · · · · • v·· fl fl· · • flfl ··· V · * · · · · v · ·« · · ·· hydroxid amonný (80,18:2) v dichlormethanu] což poskytlo 0,14 g (28 %) methyl 38- (terc.butoxykarbonylammo)-4a[(2-hydroxy)(1meíhylkarbonylami-no)-3-butenyl]cyklopentankarboxylátvt(isomer B na C-6)jak olej, MS (ES +) 371,4 [90 %, (M + 1)].
Výše uvedený olej (0,12 g, 0,32 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu/terc. butanolu (2 ml, 1:1) a byly přidány N-methylmorfolinoxid (50 mg), oxid osm i celý (0,05 hmot % v terč.butanolu 0,2 ml) a voda (1 ml), Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, byl přidán nasycený vodný roztok siřičitanu sodného (2 ml) a intenzivně mícháno po dobu 30 min. Pak byla přidána solanka (2 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, čímž se získalo 0,1 g surového produktu. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [0, 5, 10, 50, 100 % methanol v ethylacetátu] což poskytlo 0,08 g (62 % ) trio-kfjako polotuhý produkt, MS (ES +) 405,2 [100 %, (M + 1)],
Do roztoku získané pevné látky (0,08 g, 0,2 mmol) v tetrahydrofuranu ( 2 ml) byl přidán 1 N hydroxid sodný (1,2 ml,
1,2 mmol) a míchán při pokojové teplotě 1,5 h. Poté byly přidány éter (5 ml) a voda (2 ml) a organické vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla promyta ethylacetátem (2x5 ml) a okyselena na pH ~ 5-4 s použitím 1N HCI nasycené chloridem sodným, a extrahována ethylacetátem (3x5 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo
0,02 g (26 %) 38-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(1-methylkarbonylamino)(2,314-tri-hydroxy)butyl]cyklopentankarboxylove/ kyseliny (isomer B na C-6) jako bílý pevný produkt MS (ES + )
391,4 [20 %, (M + 1)] a 373,6 [100 %, (M + 1)-H2O] · « 4 «·4 · 44 44 • · β »·· 4 4 ♦ · ··· * · 4 · · 4« * • *444 * * · 44 ··· 44«
4··· · · « · 4 4 · 4 ··· ·4 4 ·
Do roztoku shora uvedené kyseliny (0,02 g, 0,05 mmol) v dichlormethanu (1,0 ml ) byla přidána kyselina trifluoroctové (0,08 ml, 1,1 mmol) a reakční směs byla míchána pří pokojové teplotě přes noc. Pak byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (0,08 ml, 1,1 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1h, načež byly zbytky kyseliny trifluoroctové odstraněny ve vákuu dvojí azeotropickou destilací zbytku s dichlormethanem (10 ml). Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (0,5 ml), zahuštěn ve vákuu a sušen při teplotě refluxu acetonu ve vákuu, až se získalo 0,2 g (77 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt t.t. = 58-62 °C.
Analýza: vypočteno pro: C12H22N2O6.2C2HF3O2·.
C, 37,08; H, 4,67; N, 5,40 nalezeno: C, 37,50; H, 4,43; N, 5,28 * 4
4
- 92 4· t»·· • · · • 4 4 · · · • 44« · *
4 · * » · ·<« • 4 · 4 ♦ 4 ♦ · 4 4
4
4· 44
Příklad 12
HN (2,3,4-trihydroxv)butyl]-cvklopentankarboxylovákyselina .'kyselina trifluoroctová (1:2) (isomer A na C-1, isomer A na C-6, isomer B na C-7)
K roztoku 2-{3p-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(formyl)methylkarbonylamino) methyl]cyklopentyliden}-1,3-dithianu (isomer A na C-6) z příkladu 10 (1,75 g, 4,4 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) ochlazenému na -78 °C byl přidán po kapkách vinylmagnesiumbromid (Aldrich, 1,0M roztok v tetrahydrofuranu(44 ml, 44 mmol) a míchán při -78 °C po dobu 2 h. Reakční směs byla opatrně zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (20 ml), byl přidán éter (100 ml) a solanka (20 ml) a reakční směs byla ponechána ohřál na pokojovou teplotu. Organické vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována étherem (3 x 50 ml) a dichlorometiianem (100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo 2,0 g bílého pevného produktu
K získané pevné látce (2.0 g, 4,4 mmol) rozpuštěné ve dimethylformamidu (20 ml) byly přidány te rc. b u ty I d i m eth y I s i ly I chlorid (0,86 g, 5,5 mmol). irnidazol (0,6 g, 8,8 mmol) a 4• 9 9 9 9 9 · · ·
9*9 9 999« 9 9 9 9 _ QO _ 9 9999 «99 · · ··· »99
9999··« *«9 9 »9··· * · >9 dimethylaminopyridin (0,14 g, 0,11 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zředěna vodou (20 ml) a extrahována etherem (3 x 25 ml), sušena a zahuštěna ve vákuu, což poskytlo sloupcovou chromatografií (150 g silikagel^ 10-30 % ethyl acetát v hexanu) 2-{3β(terč. butoxy karbonylamino)-4a-{2-{[( terč, butyl)(dimethyl)silyl]oxy}-3-butenyl}cyklopentyliden}-1,3-díthian ve formě následujících isomerů:
1. 0,22 g (9 %) isomerů A na C-6, isomer A na C-7 jako bílý pevný produkt t.t. = 72-76 “C (dec).
Analýza:
Vypočteno pro C76H46N2O4S2S1.O,5H2O:
C, 56,59; H, 8,59; N, 5,08
Nalezeno: C, 56,61; H, 8,43; N, 4,97
2. 0,86 g (36 %) isomerů A na C-6, isomer B na C-7 jako bílý pevný produkt t.t. = 116-118 °C.
Analýza
Vypočteno pro C26H46N2O4S2Si: C, 57,53; H, 8,54; N,5,16 Nalezeno: C, 57,84; H, 8,59; N, 5,23
K roztoku shora získaného isomerů A na C-6, isomerů
Rt J A « ϊ: J Λ , mi; uy id μ iIU d 11 d
B na C-7 (0.58 g , 1,07 mmol) v methanolu (16,6 6N HCl (2,8 ml, 16,6 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla ochlazena na 0 DC byl k ní přidán hydroxid sodný (0.86 g, 10,7 mmol) a takto připravená reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Reakční směs byla pak zředěna ledovou kyselinou octovou (0,64 ml, 10,7 mmol) a zahuštěna ve vákuu. K získanému zbytku byly přidány 1N • · »4 4··« «· 4· “ *4 “ · · 4 4«··· 4*4« • «·*«·« «4 ·»· 4 · · • » 4 4 · » * t 4 · « il *44 «4 ··
HCI (2,14 mi, 2,14 mmol), ethyl acetát (10 ml) a voda (10 ml).
Vodná vrstva byla oddělena, nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,33 g (85 %) surového produktu.
Získaný surový produkt byl rozpuštěn v bezvodém methanolu (8 ml) a ochlazen na 0 °C. Byl přidán suchý roztok HCI v éteru (Aldrich, 1,0 M roztok, 1,6 ml) a reakční směs byla míchána pres noc při pokojové teplotě. Směs byla pak zahuštěna ve vákuu (teplota lázně 25 °C) čímž se získal zbytek, který tvořil surový produkt methyl 3B-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)-3-butenyl]cyklopentankarboxylát jak olej, MS (ES +) 371,5 [100 %, (M + 1)].
Do roztoku výše připravené sloučeniny v dichlormethanu (8,0 ml) byla přidána (1,26 ml, 16,4 mmol) kyselina trifluoroctová a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Další podíl kyselina trifluoroctové (0,63 ml, 8, 2 mmol) byl přidán ihned poté a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu a zbytky kyseliny trifluoroctové byly odstraněny ve vákuu azeotropickou destilací zbytku, která byla provedena dvakrát, vždy s dichlormethanem (5 ml). Zbytek byl rozpuštěn v dimethylformamidu (5 ml), byly přidány triethylamin (0,58 mí, 4,1 mmol), 1,3-h/s(terc.b utoxy karbon yl)-2-methy i-2-tniopseudomočovina (0,29 g. 0,98 mmol) a chlorid ríuťnatý (0,27 g, 0,98 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě.
Reakční směs byla pak zředěna ethylacetátem (20 ml) a filtrována pro odstranění neorganických nečistot. Filtrát byl promyt vodou (2 x 10 ml) a solankou (10 ml), sušen a zahuštěn ve vákuu. čímž se získalo 0,4 g surového produktu. Surový produkt byl čištěn
4· «»« β · • 4·*
4« • · 4 « · « 4 •·4 4*4 • ·44· *4 • 44 4 4« ·*· ·· ·· mžikovou sloupcovou chromatografií [silikagel (20 g), 40-50 % ethylacetát v hexanu], což poskytlo dva isomery methyl 3p{[(terc.butoxykarbonylamino)(tercbutoxykarbonylimino)methyl]amino)-4a-[(2-hydroxy)-(1-methylkarbonylamino)-3-butenyl]cyklopentankarboxylátu na C-1:
1. 0,15 g (27 %) isomeru A na C-1, jako polotuhý produkt, MS (ES+) 495,5 [100 %,(M + 1) H2O] a 513,6 [10 %, (M + 1)],
2. 0,07 g (13 %) isomeru B na C-1, jako polotuhý produkt, MS (ES + ) 513,5 [100 %, (M + 1)].
Výše připravený isomer A (0,15 g, 0,29 mmol) byl rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuran/terc.butanol (2 ml, 1:1) a byly přidány Nmethylmorfolinoxid (50 mg), oxid osmičelý (malé množství krystalů) a voda (1 ml), směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, byl přidán nasycený vodný roztok siřičitanu sodného (2 ml) a dále byl přidán siřičitan sodný (1 g) a směs byla živě míchána 30 minut.
Byla přidána solanka (2 ml) a vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetatem (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, čímž se získalo 0,15 g (94 %) čistého methyl 3β{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(1 -methylkarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyllcyklopentankarboxylátu (isomer A na C-1),
MS (ES +) 529,4 [100 %, (M + 1 )-H2O] a 547,4 [50 %; (M + 1)].
Do roztoku získané pevné látky (0,15 g, 0,27 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný (1,4 ml,
1,4 mmol) a míchán při pokojové teplotě 2,0 h, Byly přidány éter (2 ml) a voda (2 ml) a organické vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla promyta etherem (2x5 ml). Vodná vrstva byla • · · ·
- 96 okyselena na pH 4 s použitím 1N roztoku HCl nasyceného chloridem sodným a extrahována ethylacetatem (3x5 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,13 g (84 %) kyseliny jako bílý pevný produkt.
MS (ES +) 515,4 [80 %, (M + 1 )-H2O] a 533,5 [30 %, (M + 1)]
K roztoku výše připravené kyseliny (0,13 g, 0,24 mmol) v dichlormethanu (2,0 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,04 ml, 0,48 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, Pak byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (0,02 ml, 0.24 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu a zbytky přebytečné kyseliny trifluoroctové byly odstraněny ve vákuu dvojí azeotropickou destilací zbytku s dichlormethanem (10 ml), Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (1,0 ml), zahuštěn ve vákuu a sušen při teplotě refluxu acetonu ve vákuu, čímž se získalo 0,07 g (46 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt t.t. = 76-80 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C13H29NaO6,2C2HF3O2: C, 36,44; H, 4,67; N, 9,99 Nalezeno: C, 36,81; H, 4,24; N, 9,55 • * · « ··«· • ·····« · • · · 9 • * * * » v *9«
Příklad 13
3P-ff(Amino)(imino)methynamino)-4a-[(1-methvlkarbonylamino)(2,3,4-trihvdroxv)butyllcyklopentankarboxvlová kyselina : kyselina trifluoroctová (1:2) (isomer B na C-1, isomer A na C-6, isomer B na
Cíli
Methyl 3p-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino)-4a-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)-3-butenyl]cyklopentankarboxylát (isomer B na C-1, z příkladu 12) (70 mg, 0,14 mmol) byl rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuran/terc.butanol (2 ml, 1:1) a byly přidány Nmethylmorfolinoxid (50 mg), oxid osmičelý (málo krystalů) a voda (1 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Byl přidán nasycený vodný roztok siřičitanu sodného (? ml) a siříčitan sodný (1 g) a směs se intenzivně míchala po dobu 30 min. Pak byla přidána solanka (2 ml) a vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, čímž se získalo 0,07 g (86 %) methyl 3p-{[(terc.butoxykarbonytamino)(tercbutoxykarbonylimino)methyl]amino)-4a-[(1 - methy Ika rbony la m ino) (2,3,4-tri hyd roxyjb uty l]cyk lope n ta nkarboxylátu (isomer B na C-1), MS (ES +) 547,4 [100 %, (M + 1)].
• · • · fe · · · · · ··· · · « · · fe · · · · * · ·*· · · · ·
9X · ···· » · · * * ··· ··· w ·*····* ♦ · · β · · * · · < · · <
Do roztoku pevné látky získané postupem uvedeným shora (0,07 g, 0,13 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný (0,64 ml, 0,64 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 2 h. Dále byly přidány éther (2 ml) a voda (2 ml) a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla promyta etherem (2x5 ml), okyselena na pH 4 s použitím 1N HCl, nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetatem (3x5 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo 0,017 g (26 %) kyseliny jako bílý pevný produkt MS (ES +) 533,2 [60 %, (M + 1)].
Do roztoku shora uvedené kyseliny (0,017 g, 0,03 mmol) v dichlormethanu (2,0 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,06 ml, 0,6 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Poté byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (0,03 ml, 0,3 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, načež byl přebytek kyseliny trifluoroctové odstraněn ve vakuu dvojí azeotropickou destilací zbytku s dichlormethanem (10 ml). Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (1,0 ml), zahuštěn ve vakuu a sušen při teplotě refluxu acetonu ve vakuu, čímž se získalo 0,01 g (60 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt
t.t. = 124-128 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C13H24N4O6.2C2HF3O2; C, 36,44; H, 4,67; N, 10,00 Nalezeno: C, 35,84; H, 4,24; N, 10,51 * · « «
- 99 ·«««·« · * · • · · » e « * » *
Příklad 14
UN ·2.25(:Τ-Χ.Ό·,1Ι
ΝΗτ
HN
3P-{í(Amino)(imino)methyllaminol-4a-[(1 - methylkarbonylamino)Y,3,4-trihydroxy)butyllcyklopentankarboxylová kyselina kyselina trifiuoroctové (4:9) (isomer B na C-6, isomer A na C-1.
C-7 a/nebo C-8)
K roztoku 2-{3B-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(formyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentyliden)-1,3-ciithianu (isomer B na C-6) (2,58 g, 6,45 mmol) z příkladu 10 v tetrahydrofuranu (64 ml), ochlazenému na -78 °C, byl přidán po kapkách vinylmagnesiumbromid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 64,5 ml, 64,5 mmol) a směs byla míchána při -78 °C po dobu 1 h. Reakční směs pak byla opatrně zředěna vodným roztokem chloridu amonného (20 ml). Byly přidány ether (100 ml) a solanka (20 ml) a reakční směs byla
P O ΓΊ C L· í i CJ i í G UilicÍL II a pokojovou teplotu. Organické vrstvy Pyly
Do získané pevné látky (2,0 g, 4,4 mmol) rozpuštěné v dimethylformamidu (30 ml) byl přidán terc.butyldimethylsilyl odděleny a vodná vrstva bylaextrahována étherem (3 x 50 ml).
Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 3,7 g bílého pevného produktu · 4 4 ·
- 100 t* 4 4 4 chlorid (1,31 g, 8,44 mmol), imidazol (0,92 g, 13,5 mmol) a dimethylaminopyridin (0,21 g, 1,69 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byla tato reakční směs zředěna vodou (30 ml) a extrahována étherem (3 x 30 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou (30 ml) a solankou (30 ml), sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 3,8 g surového produktu. Čištění surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografií (210 g silikagel, 25 % ethyl acetát v hexanu) poskytlo 1,44 g (41 %) 2-{3B-(tercb utoxy karbony lam i no)-4a-[(1 -methy Ikarbony lam ino)-2-{[(terc. buty l)(dimethyl)silyl]oxy}-3-butenyl]cyklopentyliden}-1, 3-dithianu (isomer B na C-6, 85:15 směs isomerů na C-7) jako bílý pevný produkt, t.t. = 76-84 °C.
Analýza
Vypočteno pro C26H46N2O4S2SÍ: C, 57,53; H, 8,54; N, 5,16 Nalezeno: C, 57,29; H, 8,52; N, 5,09
K roztoku 2-{3(3-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(1-methylkarbonylamino)-2-{[(terc.butyl)(dimethyl)sily!]oxy}-3-bute n y I Jcy k I ope nty l ide n}-1,3-díthianu (1,4 g, 2,58 mmol) v methanolu (39,0 ml) byla přidána 6N HCl (6,5 ml,39,0 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a by! přidán hydroxid sodný (2,07 g, 51,/ mmol). Reakční směs byla pak míchána při pokojové teplotě 1 h, zředěna ledovnu kyselinou octovou (1,6 ml, 27 rnmoi) a zahuštěna ve vákuu. Ke zbytku byla přidána 1N HCl (5,2 ml, 5,2 mmol), ethylacetát (10 ml) a voda (20 ml). Vodná vrstva byla oddělena, nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,68 g (74 %) surového produktu.
- 101 «· ·· • · » ♦ • · · · • · · · · · • · • · · ·
Získaný surový produkt byl rozpuštěn v bezvodém methanolu (19 ml) a ochlazen na 0 5C. Byl přidán suchý roztok HCl v éteru (Aldrich, 1,0 M roztok, 3,8 ml) a reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla pak zahuštěna ve vákuu (teplota lázně 25 °C), čímž se získal methyl 3β(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(2hydroxy)(1 - methyl karbonylamino)-3-butenyl]cyklopentankarboxylát jak olej, MS (ES + ) 371,5 (100 %, (M + 1)].
K roztoku výše uvedeného esteru v dichlormethanu (19 ml) byla přidána (2,94 ml , 38,0 mmol) kyselina trifluoroctová a reakční směs byla míchána pří pokojové teplotě přes noc. Poté byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (1,5 ml, 17 mmol) a reakční směs byla míchána . při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu a zbytky kyseliny trifluoroctové byly odstraněny ve vákuu dvojí azeotropickou destilací zbytku s dichlormethanem (5 ml). Zbytek byl rozpuštěn v dimethylformamidu (10 ml) a triethylaminu (1,4 ml, 10 mmol), byly přidány 1,3-břs( terč. butoxy karbony l)-2-met hy I-2-thiopseudomočovina (0,66 g, 2,28 mmol) a chlorid rtuťnatý (0,62 g, 2,28 mmol) a reakční směs byla zředěna ethylacetatem (30 ml) a filtrována pro odstranění anorganických nečistot. Filtrát byl promyt vodou (2 x 10 ml) a solankou (10 ml), sušen a zahuštěn ve vákuu, až se získalo 0,78 g surového produktu, který byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [silikágel (40 g), 40-50 % ethyl acetát ve hexanu], což poskytlo dva isomery methyl 3ft-[[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)-3-butenyl]cy klopen ta nkarboxylátu:
1. 0,15 g (16 %) isomeru A jako polotuhý produkt, MS (ES +)
495,5 [100 %, (Μ + 1)-Η2Ο] a 513,6 [30 %, (Μ + 1)].
2. 0,12 g (13 %) isomeru Β jako polotuhý produkt, MS (ES + ) 513,5 [100 %, (M + 1)] .
Isomer A (0,13 g, 0,25 mmol), připravený postupem uvedeným shora, byl rozpuštěn ve směsi o složení tetrahydrofuran/terc.butanol (2 ml, 1:1) a byly k němu přidány Nmethylmorfolinoxid (50 mg), oxid osmičelý (několik krystalů) a voda (1 ml). Reakční směs byla pak míchána přes noc při pokojové teplotě. Poté byl přidán nasycený vodný roztok sířičitanu sodného (2 ml) a siričitan sodný (1 g) a směs byla intenzivně míchána po dobu 30 min. Pak byla k této směsi přidána solanka (2 ml) a vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, čímž se získalo 0,12 g (92 %) methyl 3β{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyljamino}-4a-[(1-methylkarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyljcyklopentankarboxylátu, MS (ES +) 547,4 [20 %, M + 1)] a 529,4 [100 %, (M + 1)-H20j.
K roztoku získané pevné látky (0,12 g, 0,23 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný (1,1 ml, 1,1 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 2,0 h. Byly přidány ether (2 ml) a voda (2 ml), vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (3x5 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo 0,033 g (25 %) kyseliny jako bílý pevný produkt MS (ES +) 515,4 [25 %, (M + 1 )-H2O] a 533 .4 [5 %, (M + 1 )]
K roztoku shora uvedené kyseliny (0,033 g, 0,06 mmol) v dichlormethanu (2,0 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,1 • 4 · 4 *
Nalezeno.
103 : ··:· · : : : * • · » · 4-4 44« ml, 1,2 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pres noc. Poté byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (0,05 ml, 0,6 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a stopy přebytečné kyseliny trifluoroctové byly odstraněny ve vákuu dvojí azeotropickou destilací zbytku s dichlormethanem (10 ml). Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (1,0 ml), zahuštěn ve vakuu a sušen při teplotě refiuxu acetonu ve vakuu, čímž se získalo 0,018 g (49 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt t.t. = 125-135 °C.
Analýza: Vypočteno pro C13H24N4O6.25C2HF3O2:
C, 35,69; H, 4,49; N, 9,51 C, 36,02; H, 4,19; N, 9,58
104 fe· fefefe* « · fe·· ··* fefe ·· · fefefefe · · • ···*·· « fefe fefefe • · · · · · • fefe · fefe fefefe fefe
Příklad 15
3P-f[(Amino)(imino)methvl1amino}-4cÍ-[(1-methvlkarbonylamino)(2,3,4-trihydroxv)butyl1cyklopentankarboxvlová kyselina : kyselina trifluoroctová (5:13) (isomer B na C-6, isomer B na C-1, C-7 a/nebo na C-8)
Methyl 3p-{[(terc.bu to xykarbonylamino)(terc.butoxy karbony lim i no) methyl]amino}-4a-[(2-hydroxy)( 1 -methylkarbonylamino)-3-butenyl]cyklopentankarboxylát (isomer B na C-6, isomer B na C-1 a c-7, z příkladu 14) (0,12 g, 0,24 mmol) byl rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuran/terc. butanol (2 ml, 1:1) a byly přidány Nmethylmorfolinoxid (60 mg), oxid osmičelý (několik krystalů) a voda (1 ml). Reakční směs byla míchána pres noc při pokojové teplotě. Poté byl přidán nasycený vodný roztok siríčitanu sodného (2 ml) a siřičitan sodný (1 g) a reakční směs byla intenzivně míchána po dobu 30 min. Pak byla přidána solanka (2 ml), vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetatem (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vakuu, čímž se získalo 0,11 g (87 %) methyl 3p-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]-amíno}-4«-[(1methylkarbonylamino)-(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyklopentankarboxylátu, MS (ES +) 547,5 [100 % , (M + 1)].
-105mmol) v (1,1 ml,
K roztoku získané pevné látky (0,11 g, 0,2 tetrahydrofuranu (1 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný
1,1 mmol) a smés byla míchána při pokojové teplotě 2 h. Byly přidány éther (2 ml) a voda (2 ml) a organické vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla promyta etherem (2x5 ml). Vodná vrstva byla okyselena na pH 4 s použitím 1N HCl, nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (3x5 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,013 g (12%) kyseliny jako bílý pevný produkt MS (ES + ) 533,5 [100 %, (M + 1)].
Do roztoku výše připravené kyseliny (0,013 g, 0,24 mmol) v dichlormethanu (2,0 . ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,04 ml, 0,48 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Poté byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (0,02 ml, 0,24 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu a zbylý přebytek kyseliny trifluoroctové byl odstraněn ve vákuu dvojí azeotropickou destilací zbytku s dichlormethanem (10 ml). Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (1,0 ml), zahuštěn ve vákuu a sušen při teplotě refluxu acetonu ve vákuu, čímž se získalo 0,01 g titulní sloučeniny, t = 140-145° C.
AnalýzaVypočteno pro Ci3H24N4O6 2,6C2HF3O2:C, 34,76; H, 4,26; N, 8,91 Nalezeno: C, 34,52; H, 4,20; N, 9.16
- 106 «4 444*
4 ·
4 4 4 4
4· · · · · • 4 **« <· 4* · 4 • 4 · • > · 4 4 4
Příklad 16
c-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-f-l-hydroxy-f-4-[(1methylkarbonylamino)(2-trifluormethyl-karbonyloxy)ethyl]cyklopentan-r-karboxylová kyselina trifluoroctová kyselina (4:1) (isomer A na C-6)
Ke směsi íns-(methylthio)methanu (1,08 g, 7,0 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) bylo při -78 °C pod dusíkovou atmosférou v průběhu intervalu 2 min přidáno nbutyllithium (1,6 M, 4,4 ml, 7,0 mmol). Směs byla dále míchána po dobu 0,5 h při stejné teplotě a byla k ní přidána směs 3β-{((terč. bu to xykarbonylamino) (terč. butoxykarbonyl i mino)methyl]amino)-4a-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentanonu (isomer A z příkladu 6, 0,49 g, 1,0 mmol) a tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs byla po míchání po dobu 1 h při -78 °C zředěna nasyceným roztokem chloridu amonného (5 ml), načež byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla dále extrahována étherem (10 ml) Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4), filtrovány a filtrát byl zahuštěn což poskytlo sirup, který byl čištěn na silikagelové koloně (25 g) s použitím směsi éter/hexan (3:1) jako elučního činidla což poskytlo
4 »fí« • 4* r · 4 •4« < 4 4 4 ·
44«44· * · • I 4 4*
444 « 44 · · *
- 107 • 4 « » » 4 4 4 • 4 »
4 4 4 * «
0,42 g (66 %) ř-3{[(terc. butoxykarbonylamino) (terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c-4-[(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-í-1 - [íns(methylthio)methyl]cy klopen ta n-r-olu (isomer A na C-6) jako bílý pevný produkt. Analytický vzorek byl připraven překrystalováním (éter/hexan), t.t. - 155 °C.
Analýza; Vypočteno pro C26H46N4OsS3:C, 48,88; H, 7,26; N,8,77 Nalezeno: C, 49,00; H, 7,34; N, 8,64
K roztoku výše připravené sloučeniny (1,5 g, 2,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) byl přidán po kapkách pod dusíkovou atmosférou lithiumborohydrid (Aldrich, 0,22 g, 9,6 mmol) a lithium 9-borabicyklo[3,3,1 jnonan hydrid (Aldrich, 1 M roztok v tetrahydrofuranu, 0,24 ml, 0,24 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byly přidány další podíly lithium borohydridu (0,16 g, 7,2 mmol) a lithium 9-borabicyklo[3,3,1 jnonan hydridu (Aldrich, 1M roztok v tetrahydrofuranu, 0,24 ml, 0,24 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 4 h. Reakční směs byla. pak zředěna 1N hydroxidem sodným (3 ml) a solankou (3 ml) a míchána po dobu 5 minut. Reakční směs byla pak okyselena na pH 4 s použitím ledové kyseliny octové. Byl přidán ether (10 ml) a vodná vrstva byla oddělena. Oddělená vodná vrstva byla pak neutralizována nasyceným vodným hydrogenuhiíčitanem sodným a extrahována etherem (2 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, čímž se získalo 1,55 g žlutěno oleje. Olej byl čištěn mžikovou sloupcovou chromá tografií [20 % chloroform:methanol:konc. hydroxid amonný (80:18:2) v dichlormethanu]. Olejovitý produkt byl vykrystalován ze směsi éter/hexan, což poskytlo 0,6 g (42 %) ř-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amíno}-c- 108 * fl fl • · fl • fl fl · fl • fl flflfl fl flflfl· • flfl • «flflfl • « flfl • · · flfl flflfl • fl ♦ ·· 9 · · fl • ♦> flflfl • ♦ *· flfl
-4-[(2-hydroxy)(1 -meth yl-karbony lam i no) ethy I ]-f-1 -[řf/s( methy Ithio)methyl]cyklopentan-r-olLj (isomer A na C-6) jako bílý pevný produkt, t.t. = 108-112 °C.
Analýza: Vypočteno pro C24H44N4O7S3. C, 48,30; H, 7,43; N, 9,39 Nalezeno: C, 48,37; H, 7,49; N, 9,25
Ke směsi výše připravené sloučeniny (1,0 g, 1,69 mmol) s chloridem rtuťnatým (1,69 g, 6,23 mmol) a oxidem rtuťnatým (0,48 g, 2,53 mmol) byla přidána směs methanol/voda (40/3 ml) a takto získaná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 30 min. Směs byla filtrována přes lože Celitu a Florisilu (17 g), filtrační koláč byl promyt methanolem (20 ml) a filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo 1,8 g bílého polotuhého produktu. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [silikagel (33 g); 75 % ethyl acetát ve hexanu a 10 % methanol v ethylacetátu], což poskytlo 0,57 g (68 %) methylesteru kyseliny c-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimíno)methyl]amino)-ř-1-hydroxy-f-4-[(2-hydroxy)(1- methyl karbonylamino)ethyl]-cyklopentan-r-karboxylové (isomer A na C- 6) jako bílý pevný produkt t.t. = 72-74 °C [Rf=0,47, 5 % methanol v ethylacetátu].
Analýza Vypočteno pro Ο^Η^μΟθ: C, 52,58; Ή, 7,62; N,11,15 Nalezeno: C, 52,85; H, 7,82; N, 10,93
K roztoku výše uvedeného esteru (0,5 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml,) byly přidány 1N hydroxid sodný (2,0 ml, 2,0 mmol) a voda (3 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h, tetrahyd rofuran byl odstraněn ve vákuu a vodná vrstva byla okyselena ledovou kyselinou octovou (pH =5). Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována
9 9
9 9
- 109 * · « « ιΙ·i • · · » * 9
9 9 · 9 9 · * • 999999 · *
9 · 9 9 • 9 9 9 » · 9 9 9 ethylacetátem (5 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,43 g (85 %) c-3{[(terč.butoxykarbonyiamino)(terc.butoxy karbonylimino)methyl]amino}-ř-1 -hyd roxy-í-4-[( 2-hydroxy) (1 - methylkarbonyla mino)ethyljcyklopentan-r-karboxylové kyseliny (isomer A na C-6, jako bílý pevný produkt MS (ES +) 489,5 [50 %, (M + 1)].
Výše uvedeným postupem připravená kyselina (0,29 g, 0,6 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (12 ml), byla kní přidána kyselina trifluoroctová (0,91 ml, 11,8 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byla ke směsi přidána další trifIuoroctová kyselina (0,45 ml, 5,9 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu. Zbytky přebytečné kyseliny trifluoroctové byly odstraněny ve vákuu dvojí azeotropickou destilací zbytku s dichlormethanem (10 ml). Zbytek byl triturován etherem, čímž se získalo 0,14 g (56 %) titulní sloučeniny jako bílý pevný produkt t.t. = 148-160 °C.
Analýza; Vypočteno pro C13HigF3N4O9.0,25C2HF3O2:
C, 39,28; H, 4,70; N, 13,57 Nalezeno; C, 39,34; H, 5,00; N, 13,26
-110Příklad 17
c-3-{(Amino)(imino)methyltamino}-f-1-hvdroxy-f-4-{[1-methylkar| t i_thylk b yl y) thyl] ykl t_k boxylová kyselina-kyselina trifluoroctová (4:3) (isomer B na C-6)
Ke ír/s(methylthio)methan u (Aldrich, 18,9 ml, 142 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) bylo při -78 “C pridánopo kapkách v průběhu intervalu 10 min pod dusíkovou atmosférou n-butyllithium (1,6M roztok ve hexanu, 98 ml, 156 mmol) a směs byla míchána při -78 °C po dobu 40 min. K takto připravenému aniontu byl při -78 °C po kapkách v průběhu intervalu 10 min přidán roztok 3p-{[(terc.butoxykarbonylamino)(t-butoxykarbonylÍmino)methyl]amino}-4a-[ (ethoxykarbonyl)ímethy!karbony!amino)methyi]cykiopentanonu isomer B z příkladu 6 (8,58 g, 17,7 mmol) v tetrahydrofuranu (85 ml) a reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 1,5 h. Reakční směs byla pak zředěna nasyceným chloridem amonným (50 ml) a ohm na pokojovou teplotu. Byl přidán éther (50 ml) a organické vrstvy byly spojeny, sušenynad MgSCty a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo surový produkt. Čištění surový produkty mžikovou sloupcovou chromatografií (silíkagel, 660 g, 30-50 % ethyl acetát v hexanu) poskytlo 3,8 g (34 %) ř-3- {[(terc.butoxykarbonyl
-ni• · 9 · • 9 9 · • « · 9 9 9
9
9 9 9 amino) (terc.butoxykarbonylimino) methyl] amino}-c-4- [(ethoxykarbonyl) (methylkarbonylamino) methyl] -ř-1- [řr/s (methylthio)methyl] cyklopentan-r-olu (isomer B na C-6) jako bílý pevný produkt t.t. = 94-96 °C.
Analýza: Vypočteno pro C26H48N4O8S3: C, 48,88; H, 7,26; N, 8,77 Nalezeno: C, 49,08; H, 7,05; N, 8,75
K roztoku výše uvedeným postupem připraveně sloučeniny (1,4 g, 2,2 mmol) v tetrahydrofuranu (22 ml) byl po kapkách pod dusíkovou atmosférou přidán lithiumborohydrid (Aldrich, 0,38 g, 16,43 mmol) a lithium-9-borabicyklo[3.3.1]nonan hydrid (Aldrich, 1M roztok v tetrahydrofuranu, 0,44 ml, 0,44-mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byla reakční směs zředěna 1N hydroxidem sodným (3 ml) a solankou (3 ml) a míchána po dobu 5 min. Reakční směs byla pak okyselena na pH = 4 s použitím ledové kyseliny octové, byl k ní přidán éther (10 ml) a vodná vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla poté neutralizována nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahována etherem (2 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, čímž se získalo 1,44 g žlutého oleje. Olej byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [20 % chloroform:methanol:konc. hydroxid amonný (80:18:2) v dichlormethanu]. Přečištěný olej byl krysiaiován (eter/hexan), což poskytlo 0.47 g (36 %) f-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(te rc.butoxv k.arbonylim ino) methyl] amino}-c-4-[ (2-hydroxy )(1-methy Ikarbony lam ino)ethyl]-ř-1 -[fn's(methylthio)methyl]cyklopentan-r-olu(isomer B na C-6) jako bílý pevný produkt t.t = 108-110 °C.
Analýza: Vypočteno pro C24H49N4O7S3: C, 48,30; H, 7,43; N,9,39 Nalezeno: C, 48,58; H, 7,51; N, 9,20
-112Ke směsi výše připravené sloučeniny (0,78 g, 1,32 mmol) s chloridem rtuťnatým (1,34 g, 4,9 mmol) a oxidem rtuťnatým (0,43 g, 1,97 mmol) byla přidána směs methanol/voda (29,5/2,5 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 30 minut. Získaná směs byla pak filtrována přes Celitové a Florisilové lože (13 g), filtrační koláč byl promyt methanolem (20 ml) a filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo 1,1 g bílého polotuhého produktu. Takto získaný surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií [silikagel (30 g); 75% ethylacetát v hexanu a10 % methanol v ethylacetátu], což poskytlo 0,42 g (63 %) methyl c-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimÍno)methyl]amino}-ř-1-hydroxy-ř-4[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)ethyl]-cyklopentan-r-karboxylátu(isomer B na C-6) jako bílý pevný produkt
t.t. = 194-198 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C22H38N4O9.0,5H2O: C, 51,65; H, 7,68; N, 10,95 Nalezeno: C, 51,37; H, 7,50; N, 10,93
K roztoku výše uvedeného esteru (0,38 g, 0,76 mmol) v tetrahydrofuranu (7,5 ml) byly přidány 1N hydroxid sodný (1,5 ml, 0,5 mmol) a voda (2,25 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Tetrahydrofuran byí odstraněn ve vákuu a vodná vrstva byla okyselena ledovou kyselinou octovou (pH = 5). Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (5 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,325 g (87 %) kyseliny. Ta byla triturována v ethylacetátu a v hexanu, což poskytlo 0,18 g c3-{[(terc.butoxykarbony lamino) (terč. butoxykarbonyli min o)methyl]amino)-ř-1 -hydroxy -f-4-[( 2-hydroxy)(1 -ethy (karbony lamin o)ethyl]« » ♦*··
- 113 cyklopentan-r-karboxyloveZ kyseliny (isomer B na C-6) jako bílý pevný produkt MS (ES +) 489,4 [100 %, (M + 1)].
Výše připravená kyselina (0,15 g, 0,31 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (6 ml), byla k ní přidána kyselina trifluoroctová (0,48 ml, 6,3 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Poté byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (0,24 ml, 3,2 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu a nezreagovaný přebytek kyseliny trifluoroctové byl odstraněn ve vákuu azeotropickou destilací zbytku dvakrát s dichlormethanem (10 ml). Zbytek byl triturován se směsí ethanol/éther, čímž se získalo 0,125 g (86 %) titulní sloučeniny jako bílý pevný produkt t.t. = 21 0-220 °C.
Analýza; Vypočteno pro Ci3Hi9F3N4O9.0,75C2HF3O2. C, 37,07; H, 4,24; N, 11,93
Nalezeno: C, 37,33; H, 4,45; N, 12,22 • · · · • *
- 114 Příklad 18
t-3-Amino-c-4-í(1 -methy Ikarbonylam inol(2-fenylmeth oxy)ethyl1-M-hydroxycyklopentan-r-karboxylová kyselina ; kyselina trifluoroctováttrifluoroctan amonný (2:2:3)
Směs c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-f-4-[(1-methylkarbonylamino)(2-fenylmethoxy)ethyl]-M-[ó/s(fenylthio)methyl]cyklopentan-r-1 -olu z příkladu 8 (2,53 g, 4,1 mmol), oxidu rtuťnatého (1,90 g, 8,8 mmol) a bortrifluoridetherátu (1,1 ml,
8,9 mmol) v 15% vodném roztoku tetrahydrofuranu (70 ml) byla míchána při pokojové teplotě 2 h Takto získaná reakční směs byla pak filtrována přes Celítové a Florisilové lože a filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo 2,74 g surového produktu K takto získanému surovému produktu v methanolu (50 ml) byl přidán jód (1,9 g, 7,5 mmol) a reakční směs byla zahřívána na 50 °C. K této směsi by! přidán po kapkách roztok hydroxidu draselného (0,71 M/methanol, 50 ml, 35,7 mmol). Po 2 h mícháni při 50 °C byla reakční směs zfiltrována přes Celit. Filtrát byl zahuštěn ve vákuu a získaný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (30 ml) a vodě (20 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla, extrahována ethylacetatem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO.i), •
• 4
115 • 444 « 4 ► 4 · 1 » · 4 4 • * · « « <
filtrovány přes Celit a zahuštěny ve vakuu, což poskytlo 3,6 g surového produktu. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 200 g, 50-100 % ethylacetát/hexany) poskytlo 0,224 g (14 %) požadované hydroxykyseliny jako bílý pevný produkt. Do roztoku hydroxykyseliny (0,244 g, 0,56 mmol) v dichlormethanu (15 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,86 ml, 11,2 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 12 h. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu, což poskytlo surový produkt. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 60 g, chloroform/methanol/hydroxid amonný: 80/18/2) poskytlo 0,241 g hustého žlutého oleje. Roztírání žlutého oleje étherem poskytlo 0,185 g (51 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt t.t. = 37-39 °C.
Analýza
Vypočteno pro C17H24N2O5.C2HF3O.1,5C2H4F3NO2: C, 40,84; H, 4,83; N, 7,58
Nalezeno: C, 40,86; H, 5,08; N, 7,90 ·
“1164 4 » · 4 « ’ * 4 «
444 «4« ·
4 4 4
Příklad 19
c-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-ř-1-hvdroxy-ř-4-{(methylkarbonylamino){[(methyl)(methoxy)aminolkarbonyl}methyl}cvklopentanr-karboxylová kyselina kyselina trifluoroctová (1:1)
K roztoku f-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxyk3rbonylimino)methyl]-amíno)-c-4-[(ethoxykarbonyl)(methyl· karbony lam i no)methyl]-ř-1 -[řns(methylthio)methyl]cyklo-pentan-r-olu (isomer B na C-6) (z příkladu 17, 2,1 g, 3,3 mmol) v ethanolu (4 ml) a tetrahydrofuranu (16,5 ml) byly přidány 1N hydroxid sodný (6,6 ml, 6,6 mmol) a voda (4 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 h. Tetrahydrofuran byl pak odstraněn ve vákuu a vodná vrstva byla okyselena na pH = 54 s použitím ledové kyseliny octově. Získaná pevná iatka byla oddělena filtrací a sušena ve vákuu při teplotě refluxu toluenu, což poskytlo 1,7 S g (87 %) í-3“{í(teič.-buíoxykarbonyiamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]aminO“C-4-[(karboxy)(methy Ikarbony lam ino)methyl]-f-1 - [ír/s( methy lthio)-methyl] cyk lopentan-r-olujako bílý pevný produkt MS (ES +) 611,5.
K roztoku výše připravené kyseliny (0.92 g, 1,5 mmol) v dichlormethanu/tetrahydrofuranu (12/3 ml) ochlazenému na 0 ’C
117 ·* ···· 99 99 • · 9 9 9 9
9 9 9 · 99 9 • · * · 9 · 999 • · »9 «· » · · 99 99 byl přidán methylchlorformiát (0,13 mí, 1,58 mmol) a triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 min a byl přidán studený předem připravený roztok N,Odimethylhydroxylaminhydrochloridu (0,22 g, 2,25 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,0 mmol) v dichlormethanu (5 ml), který byl před tím míchán při 0 °C po dobu 30 min. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Pak byly přidány ether (20 ml), tetrahydrofuran (5 ml) a 0,5 N hydroxid sodný (20 ml) a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla pak promyta solankou (20 ml), sušena a zahuštěna ve vákuu, což poskytlo surový výsledný amid jak olej. Čištění surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografií (60 g silikagel, 50100 % ethyl acetát v hexanu) poskytlo 0,63 g (64 %) í-3-{[(terc butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c-4{(meth ylkarbony lam ino){[(methoxy) (methy l)a min ojkarbonyl}methyl}-ř-1 -[ řr/s( methy Ith i o) met hyl]-cy klopen ta π-r-olu jako bílý pevný produkt.
Analytický vzorek, t.t. = 200 °C, byl připraven krystalizaci z etheru.
Analýza.Vypočteno pro C26H47NO8S3; C, 47,76; H, 7,25; N, 10,71 Nalezeno: C, 47,96; H, 7,28; N, 10,63
Ke směsi výše připravené sloučeniny (0,5 g, 0,77 mmol), chloridu rtuťnatého (0,78 g, 2,8 mmol) a oxidu rtuťnatého (0,25 g,
1,15 mmol) byla přidána směs methanoi/voda (16,3/1,4 ml) a takto připravená reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 30 min.
Směs byla filtrována přes Celitové a Florisilové lože (7 g), filtrační koláč byl promyt methanolem (20 ml) a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, což poskytlo 1,8 g bílého polotuhého produktu. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií
- 118 ·· ··· ( « · t · · * · • · a · • · « a * · *· · «· · [silikagel (20 g); 75% ethylacetát v hexanu a 10% methanol v ethylacetátu], což poskytlo 0,35 g (82 %) methyl c-3-{[(terc.buto xy karbonylamino)] terc.bu to xykarbonyliminojmethyl]- amino}-1-1 - hydro xy-ř-4-{(methylka rbonylamino){[(methoxy) (met hyljamino]k a rbo π y I} m e t h y I}cy k I o pe n ta n-r-ka rb o xy I áttf j a ko bílý pevný produkt t.t. = 72-74 °C [Rf=0,29 a 0,15, ethyl acetát]; MS (ES +) 560,6.
K roztoku pevného produktu z předchozího kroku (0,352 g, 0,63 mmol) v tetrahydrofuranu (6,3 ml) byly přidány 1N hydroxid sodný (1,3 ml, 1,3 mmol) a voda (5 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Poté byl ve vákuu odstraněn tetrahydrofuran a vodná vrstva byla promyta étherem (2 x 10 ml). Vodná vrstva byla pak okyselena na pH 5-4 s použitím ledové kyseliny octové, nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,23 g (67 %) c-4-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino)-ř-1-hydroxy-ř-4-{[methylkarbonylamíno){[(methoxy)(methyl)aminojkarbonyl}methyl)cy klopen ta π-r-karboxylové kyseliny jako bílý pevný produkt MS(ES +) 546,6.
K roztoku shora uvedené kyseliny (0,18 g, 0,33 mmol) v dichlormethanu (6,6 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,51 mi, 6,6 rnrnoi) a reakční směs byia míchána pri pokojové teplotě přes noc. Poté byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (0,25 mi, 3,3 mmoi) a reakční směs byia míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu a přebytek kyseliny trifluoroctové byl odstraněn ve vákuu dvojí azeotropickou destilací zbytku s dichlormethanem (10 ml). Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a zahuštěn ve vákuu, čímž se získal bílý pevný produkt který byl triturován s étherem až se získalo
-119• 4 4 « 4 4 4· • · ·
4 4 • 4 · · · • · · · • «4 4 • · · 4 4 4
4
4 4 4
0,14 g (92 %) titulní sloučeniny jako bílý pevný produkt t.t. - 160162 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C13H23N5O6.C2HF2O2: C, 39,22; H, 5,26;N, 15,25 Nalezeno: C, 39,09: H, 5,29; N,14,95 » ·
- 120 * · · · * · · · •·· ·«* « a • a a ·
Příklad 20
3B-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4a-{{4-[(methoxy)(methyl)amino]-1-(methylk a rbony I amino)-2 - oxojbuty Qcyklopentankarboxylová kysel i naikyselina trif luoroctová (1:1)
K roztoku 2-{3ft-{[(těrc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(ethoxykarbonyl)(methyl· karbonylamino)methyl]-1-cyklopentyliden}-1,3-dithianu z příkladu 6 (6,74 g, 11,5 mmol) v ethanolu (57,5 ml) a tetrahydrofuranu (115 ml) byly přidány 1N hydroxid sodný (23 ml, 23 mmol) a voda (35 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 5 h. Tetrahydrofuran byl odstraněn ve vákuu a vodná vrstva byla extrahována ethylacetatem (2 x 10 ml). Vodná vrstva byla okyselena na pH 5-4 s použitím ledové kyseliny octové. Vzniklá pevná látka byla oddělena filtrací a sušena ve vákuu při teplotě refluxu acetonu, což poskytlo 5,95 g (93 %) 2-{3B{[(terc. butoxykarbony lamino) (terč. butoxykarbonylímino)methyl]a m i no) -4a- [ (karboxy )(niethyÍkarbonyiamino)methyl]-1-cyklopentyliden}-1,3-dithiankjako bílý pevný produkt. Analytický vzorek, t.t. = 158 °C, byl připraven krystalizaci z ethanolu.
Analýza: Vypočteno pro C?4H38N4O7S2.0,75C?H6O:
Nalezeno:
C, 51,63; H, 7,22; N, 9,44 C, 51,70, H, 7,26, N, 9,18
- 121 · ·*«»«· * · · » · Λ • « ♦ » 9 · · » • 999··» * 9 • * 9 · V «*· · 9· 9 9 · ·» ·· > · · a ‘ *9 « • · · · * a
K roztoku výše připravené kyseliny (0,63 g, 1,13 mmol) v dichlormethanu/tetrahydrofuranu (8/2 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán methylchlorformiát (0,1 ml, 1,24 mm) a triethylamin (0,19 ml, 1,36 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C 30 minut a byl k ní přidán chladný roztok Ν,Ο-dimethylhydroxylamin hydrochloridu (0,17 g, 1,7 mmol) a triethylaminM (0,32 ml, 2,26 mmol) v dichlormethanu (5 ml), který byl před tím míchán 30 minut při 0 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Poté byla ke směsi přidána solanka (5 ml), voda (5 ml) a nasycený uhličitan sodný (5 ml) a byla oddělena organická vrstva. Tato organická vrstva pak byla sušena a zahuštěna ve vakuu, Čímž vznikl olej. Čištění takto připraveného surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografií (34 g silikagel, 50-75% ethylacetát v hexanu) poskytlo 0,48 g (63 %) 2-{33-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-{{[(methoxy)(methyl)am i no]karbonyl}methyl}cyklopen tyl iden}-1,3-dithianu. Analytický vzorek, t.t. = 1 90-192 °C, byl připraven krystalizací z éteru/hexanu.
Analýza:
Vypočteno pro C26H43N5O7S2'. C, 51,89; H, 7,20, N, 11,64 Nalezeno. C, 52,32; H, 7,24; N, 1 1,33
K roztoku výše připravené sloučeniny (3,4 g, 5,7 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl v průběhu intervalu 10 min přidán po kapkách vinylmag nesiumbromid (Aldrich, 1M roztok v tetrahydrofuranu, 33,94 ml, 33,94 mmol). Reakční směs byla pak míchána při pokojové teplotě 10 min a zředěna nasyceným roztokem chloridu amonného a solankou (1:1, 30 ml). Byl přidán éther (25 ml) a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla
- 122 • · »» »»»» « «· • · « 4 · · 4*44 • * 4 4 4444 4 44 4 «444 4 · 4 · · »44 »«* • 4 4 4 4 · · •44 4 44 4 44 4» «· promyta étherem (25 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo olej. Čištění tohoto surového produktu mžikovou sloupcovou chromatografií (180 g silikagelu, 20-70 % ethylacetát v hexanu) poskytlo 2,0 g (56 %) 2-{3C-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4ci-{{4-[(methoxy)(methyl)aminoj-1-(methylkarbonylamino)-2-oxo}butyl}cyklopentyliden}-1,3-dithianu jako bílý pevný produkt t.t. = 99-101 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C28H47N5O7S3:C, 53,40; H, 7,52; N, 11,12; S,10,18 Nalezeno: C, 53,81; H, 7,48; N, 10,96; 5,10,25
K roztoku výše připravené sloučeniny (0,55 g, 0,9 mmol) v methanolu (26,4 ml) byl přidán 6N HCI (2,2 ml, 13,0 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě dokud veškeré výchozí látky nezmizely (TLC analýza, ethyl acetát, -30 h). Reakční směs byla pak ochlazena na 0 °C, byl přidán hydroxid sodný (0,72 g, 18 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Reakční směs byla pak zředěna ledovou kyselinou octovou (0,5 ml) a zahuštěna ve vákuu, což poskytlo zbytek. Ke zbytku byl přidán ethyl acetát (10 ml) a voda (10 ml). Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem (10 ml). Organické vrstvy byiy spojeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo surový produkt. Získaný surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou ch ro ϊϊι a log raf i í (50-80 % ethylacetát v hexanu), což poskytlo 0,29 g (56 %) methyl 3C-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-{{4-[(methoxy)(methyl)amino]-1-(methylkarbonylamino)-2-oxo}butyl}cyklopentankarboxylátu jakcolej. Získaný olej byl krystalován z éteru, čímž byl získán jako bílý pevný produkt.
- 123 * · ·«·«> ·« «« • · · · · # fc « fc fc ··· · ···· « fc· fc • ·««·«· · · « · « fc fcfc · * I fc · · « « • · · · · · · · · fcfc fce
Analýza:
Vypočteno pro C26H45N5O9: C, 54,63; H, 7,93; N, 12,25
Nalezeno: C, 54,66; H, 7,87; N, 11,94
K roztoku výše uvedeného esteru (0,2 g, 0,35 mmol) v tetrahydrofuranu (3,5 ml) byly přidány 1N hydroxid sodný (0,88 ml, 0,88 mmol) a voda (2 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 2 h. Tetrahydrofuran byl odstraněn ve vákuu a ke zbytku byla přidána voda (5 ml). Vodná vrstva byla promyta étherem (2x5 mi) a okyselena na pH 5-4 s použitím ledové kyseliny octové. Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,18 g produktu, odpovídající cyklopentankarboxylové kyseliny jako bílý pevný produkt,MS (ES +) 558,3 [100 %, (M + 1)].
K roztoku výše připravené kyseliny (0,18 g, 0,33 mmol) v dichlormethanu (6,6 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,51 ml, 6,6 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Poté byl přidán další podíl kyseliny trifIuoroctové (0,25 ml, 3,3 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vákuu a zbytky přebytečné kyseliny trifluoroctové byly odstraněny dvojí azeotropickou destilací zbytku s dichioi methanem (10 ml). Zbytek byl promyt étherem (2 x 10 ml), přesrážen z methanolu/éteru a sušen při teplotě refluxu toluenu ve vákuu, čímž se získala titulní sloučenina jako nahnědlý pevný produkt t.t. = 189-1 92 °C.
Analýza:
Vypočteno pro CisH^NsOs.CsHFaCh: C, 43,31; H, 5,99; N, 14,85
Nalezeno: C, 43,38; H, 5,74; N, 14,42
- 124 » Μ Φ«·Φ ΦΦ 9· * » · Λ 9 φ · Φ Φ >
• · 9 φ * Φ ·· ♦ Φ « « • Μ»· Φ · · « Φ 999 ··· • Φ Φ Φ Φ · » »< * 9 ΦΦ ΦΦΦ *9 99
Příklad 21
IkCOCHN
CON(CH2CHj)2
CO ΟΙ i
NH l
h2n-c=nh .1.67 CFjCOjH t-3-{(Amino)(imino)methyl[amino)-c-4-(diethylaminokarbonyl)(meth vlka rbonylamino)methyll-M -hyd roxycyklopentan-r-karboxylová kyselina; kyselina trifluoroctová (3.5)
K míchanému roztoku řf/'s(methylthio)methanu [1,6 ml, 12 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) pří -78 °C bylt? přidáno po kapkách n-butyl lithium (2,5M, 5,3 ml, 13,3 mmol). Po 30 minutách mícháni byl po kapkách přidán 3É-terc.butoxykarb ony lam ino-4a-[b/s-(ethoxy karbony l)(methylkarbony lam i no)methyljcyklopentanon z přikladu 8 (1,0 g, 2,4 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakčni směs byla míchána při -78 °C po dobu 3 h, pak zředěna nasyceným vodným roztok^chloridu amonného (15 ml). Oddělená vodná vrstva byla extrahována étherem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány přes Ceiit, a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo surový produkt. Čištění radiální PLC (silikagel. 25-35% ethylacetát/hexan) poskytlo 0,48 g (35 %) c-3(tertbutoxykarbonylamino)-ř-4-[b/s(ethoxykarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-ř-1 - [íf/s(methylthio)methyi]cyklopentan~r-oto jako bílý pevný produkt, t.t. = 98-100 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C23H40N2O8S3: C, 48,57; H, 7,09; N, 4,93 Nalezeno: C, 48,74, H, 7,00; N, 4.91
- 125 * · · · « « « « * ♦ · ··«««· » · · « « · · • »9 999
Ke směsi výše připravené sloučeniny (1,71 g, 3,0 mmol) v ethanolu (15 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný(15 ml) a směs byla zahřívána při refluxu po dobu 2 h. Pak byla získaná směs okyselena kyselinou octovou^ zahřívána při teplotě refluxu po dobu 1 h a zahuštěna. Ke zbytku byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4), filtrovány a zahuštěny, což poskytlo c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-ř-4-[(karboxy)(methylkarbonylamino)methyl]-í-1 -[řr/'s( methy Ithio) methy Ijcyklopentan-r-ol (1,2 g, 85 %).
Ke směsi výše připravené kyseliny (1,2 g, 2,56 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) při -5 °C byl přidán triethylamin (0,29 g,
2,8 mmol) a ethylchlorformiát (0,31 g, 2,8 mmol) a byla míchána po dobu 0,5 h. K této směsi byl pak přidán diethylamin (0,38 g,
5,2 mmol) a byla míchána při 0 °C po dobu 1 h a při pokojové teplotě 3 h. Směs byla pak zředěna ethylacetátem (100 ml) a vodou (75 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (100 ml) a solankou (100 ml) a sušena (MgSO4). Poté byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn, což poskytlo 1,1 g (82 %) surového produktu, tedy c-3-(tertbutoxykarbonylamino)-ř-4-[(diethylam i n oka rb on y I) (m ethy I karbony lamin o )methyl-ř-1 -[řr/s(methylthio) methyIjcyklopentan-r-oIw.
Ke směsi získaného surového amidu (1,10 g, 2,10 mmol) v 51,0 ml smíšeného rozpouštědla o složení methanol (12 dílů) a voda (1 díl) byl přidán chlorid rtuťnatý (2,10 g, 7,75 mmol) a oxid rtuťnatý (0,69g, 3,18 mmol) a takto připravená směs byla míchána po dobu 2 h. Pevné složky pak byly odstraněny filtrací přes Celit a promyty dichlormethanem (100 ml). K filtrátu byla přidána voda (100 ml) a organická vrstva byla oddělena.
- 126 Vodná vrstva byl^dále extrahována dichlormethanem (2 x 80 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSCU), filtrovány a filtrát byl zahuštěn, což poskytlo 0,9 g (100 %) sirupovitého surového produktu, kterým byl methyl ř-3-(terc.butoxykarbonylamino)-c-4[(diethylaminokarbonyl)[methylkarbonylamino)methyl]-M-hydroxycyklopentan-r-karboxylát.
Směs shora získaného surového esteru (0,9 g) v dichlormethanu (50 ml) byla míchána s kyselinou trifluoroctovou (5,0 ml) po dobu 16 h, pak byla zahuštěna a sušena ve vákuu, což poskytlo 0,93 g (100 %) materiálu, odpovídajícího surovému produktu, tedy methyl ř-3-amino-c-4-[(diethylamínokarbony()(methylkarbonyla mino) methyl j-ř-1 - hydroxycyklopentan-r-karboxylátif,Tento materiál byl použit bez dalšího čištění v následujícím dalším stupni.
Ke směsi výše uvedeného aminu (0,93 g, 2,1 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) byly přidány triethylamin (1,06 g, 10,5 mmol), N,N'-á/'s-terc.butoxykarbonyI-S-methylisothiomočo- vina (0,61 g, 2,1 mmol) a chlorid rtuťnatý (0,57 g, 2,1 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 h. Směs byla pak zředěna ethylacetátem (100 ml) a filtrována přes Celit. Filtrát byl promyt vodou (2 x 100 ml), a solankou (1 x 100 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), íiitrovánaa zahuštěna což poskytlo sirup, který byl čištěn na silikagelové koloně (50 g) s použitím 5 % methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, což poskytlo 0,65 g (54 %) methyl ř-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(tercbutoxykarbonyiimino)methyl]amino}-c-4-[(diethylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methylj-ř-1 -hydroxycyklopentan-r-karboxylátyjako bílý prášek, t.t, => 120 C.
Analýza:
- 127 » 4*4 • « • » · « * · · ·
I « · 4 * · · 4 • · · »41
Vypočteno pro C26H45N5O9: C, 54,63; H, 7,93; N, 12,25 Nalezeno: C, 54,56; H, 7,97; N, 12,04
Směs výše uvedeného esteru (0,88 g, 0,66 mmol) s 0,1N hydroxidem sodným (13,0 ml ve směsi: voda-1 díl, tetrahydrofuran-1 díl, ethanoí-1 díl) byla míchána při pokojové teplotě 2 h. Pak byla po filtraci přes bavlněný smotek neutralizována kyselinou octovou a míchána při pokojové teplotě 16 h. Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu, což poskytlo 0,33 g (90 %) ř-3-{[(terc. bu to xykarbonylamino) (terč.bu to xykarbonylimino)methyl]amino}-c4-[ (d iethylaminokarbonyl) (methy Ikarbony lam i no)methyl]-f-1 -hydroxycyklopentan-r-karboxylovez kyseliny jako bílý pevný produkt t.t. => 235 °C(dec).
Analýza: Vypočteno pro C25H43N5O9: C, 53,85; H, 7,77; N, 12,56 Nalezeno: C, 53,74; H, 7,83; N, 12,56
Směs í-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c-4-[(diethylaminokarbonyl)(methylkarbony lamin o)m ethyl]-ř-1 - hydro xycyklopentan-r-karboxyiové kyseliny (0,9 g, 0,16 mmol) a dichlormethanu (5,0 ml) byla míchána s kyselinou trifluoroctovou (0,5 ml) po dobu 48 h. Získaná směs byla pak zahuštěna a sušena ve vakuu, což poskytlo 0,8 g (90 %) titulní sloučeniny jako hnědý prášek, t.t. = 99-1 03 °C (dec).
Analýza: Vypočteno pro C15H27N5O5.1,67C2HFSO2: C, 40,23; H,5,27; N,12,79
Nalezeno. C, 40,38; H, 5,28;N. 12,38 • · * · • · · · a * · · · ·
- 128
Příklad 22
.CJCČUI t-3-Amino-c-4-C(di-n-propylaminokarbonvl)(methylkarbonvlamino)methyll-Μ-hydroxycyklopentan-f-karboxylová kyselina : kyselina trifluoroctová (1:1) (isomer A na C-6)
Ke směsi c-3-(terc.butoxykarbonylamíno)-ř-4[ó/s(e thoxy karbonyl)(me thyl karbonylamino)met byl]- ř-1 (í/7s (methylthio)methyl]cyklopentan-r-olu z přikladu 21 (1,46 g, 2,6 mmol) s ethanolem (20 ml) a vodou (10 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný (10 ml, 10 mmol) a směs byla zahřívána při teplotě refluxu po dobu 2 h. Směs byla pak zahuštěna ve vákuu a okyselena ledovou kyselinou octovou (1,0 ml, 17,5 mmol). Do koncentrátu byl přidán ethylacetát (20 ml) a směs byla zahřívána při refluxu po dobu 1 h. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byuexírahovana étherem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MqSOJ, filtroványpřes Celit, a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-ř-4-[(karboxy)(methylkarbonylamino)methyl]-ř-1 - [řr/s(methylthio)methyl]cyklopentan-/'-ol (0,98 g, 76 %)
K míchanc směs· výše uvedené kyseliny (0,97 g, 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) při 0 °C byl přidán
- 129 # · · » · · · * 0
0 • 9 9 9 ethyIchIorformiát(2,1 ml, 2,2 mmol) a triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol). Po míchání po dobu 20 min, reakční směs byla ponechány ohřát na pokojovou teplotu, míchánspo dobu dalších 30 min, a filtrováni přes Celit, Filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo 0,85 g (100 %) surového produktu, kterým je smíšený anhydrid.
Ke směsi výše uvedeného smíšeného anhydridu (0,84 g, 1,56 mmol) a tetrahydrofuranu (20 ml) při 0 °C byl přidán di-npropylamin (0,6 ml,4,4 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 min a při pokojové teplotě 3 h. Pak byla zředěna vodou (10 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSCty), filtrovány přes Celit a zahuštěny ve vákuu, čímž vzniklo 1,0 g surového produktu. Čištění radiální PLC (silíkagel, 35-50 % ethylacetát/hexan) poskytlo 0,23 g (27%) c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-ř-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)m ethyl]-í-1 - [řr/s( m ethy It h io) m eth yljcyklopent a n-r-olu (isomer A na C-6) jako jediný isomer.
Ke směsi výše uvedeného amidu (0,17 g, 0,31 mmol) v methanolu (16,5 ml) a vody (1,5 ml) byl při pokojové teplotě přidán oxid rtuťnatý (0,10 g, 0,47 mmol) a chlorid rtuťnatý (0,31 g, 1,2 mmol) Po mícháni po dobu 2 h byla reakční směs filtrována přes lože Florisilu a Celitu. Filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo 0,26 g surového produktu. Čištění radiální PLC (silíkagel, 50-75 % ethyl acetát/hexanu) poskytlo 0,14 g (96 %) methyl ř-3-(tertbutoxykarbonylamino)-c-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(m ethylkarbonylaminoj-m ethyl]- í-1 - hyd roxycyklopentan-r-karboxylátu.
• · · • · · · « ·
130 • fc · · • · · fcfc • · · · fc fc · · fcfc ··· fcfc· • · · fcfc fcfc
Ke směsi výše uvedeného esteru (0,13 g, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (3,5 ml) a vody (2,5 ml) byl při pokojové teplotě přidán 1N hydroxid sodný (0,6 ml, 0,6 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h a zahuštěna ve vákuu. Koncentrát byl okyselen na pH 5-4 ledovou kyselinou octovou a extrahován ethylacetátem (5 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány přes Celit a získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž vzniklo 0,13 g (100 %) surové ř-3(terc.butoxy karbony lam i no)-c-3-[(di-n-propy lamin oka rbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-t-1 -hy dr oxy cy klopě ntan-rkarboxylové kyseliny.
Směs získané surové kyseliny (0,13 g, 0,29 mmol) v dichlormethanu (10 ml) s kyselinou trifluoroctovou (0,45 ml, 5,8 mmol) byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu, což poskytlo 0,16 g hustého oleje, který byl triturován etherem, což poskytlo 0,083 g (63 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt t.t. = 168-170 °C.
Analýza;
Vypočteno pro C16H29N3O5.C2HF3O2 C, 47,26; H, 6,61; N, 9,19 Nalezeno; C, 47,47; H, 6,83; N, 9,33 ··· 4 * · ·4
4 4 4 4 4 •444 4 4« 4 • 4 · 444 444
4 4 • 4 4 4 · · · ·*
- 131
Příklad 23
η2ν ^νιι 1.25CF3CO2H t-3-{f(Am ino) (imino)methyllamino}-c-4-f(di-n-propyl aro i nokarbonvl)(methylkarbonvlamino)-methyl)-ř-hvroxvcvk topen ta n-r-ka rboxylová kyselina^kyselina trifluoroctová (4:5)
Ke směsi c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-f-4-[b/s~ (ethoxykarbonyl){methylkarbonylamino)methyl]-ř-1 - [řr/s( methylthio)methyl)cyklopentan-r-olu z příkladu 21 (1,46 g, 2,6 mmol) v ethanolu (20 ml) a vody (10 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný (10 mi, 10 mmol) a směs byla zahřívána při refluxu po dobu 2 h. Směs byla zahuštěna ve vákuu a okyselena ledovou kyselinou octovou (1,0 ml, 17,5 mmol). Do koncentrátu byl přidán ethylacetát (20 ml) a směs byla zahřívána při refluxu po dobu 1 hodiny. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva uyia. extrahována etherem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSOí), filtrovány přes Celit a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-ř-44(karboxy)(m ethyl karbonylamino)methyl]-ř-1 - [řr/s( meth ylthio)methyl]cyklopentan-r-ol (0,98 g, 76 %).
K míchané směsi získané pevné látky (0,97 g, 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) byly při 0 ° C přidány v v v · · · «·· « · fl · · fl flfl·»*· · « • « · · « •flfl · ·« «··
132 ethylchlorformiát (0,21 ml,2,2 mmol) a triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol). Po míchání po dobu 20 min byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu, míchána dalších 30 minut a zfiltrována přes Celit. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu, což poskytlo 0,85 g (100 %) surového produktu, kterým je smíšený anhydrid.
Ke směsi výše uvedeného smíšeného anhydridu (0,84 g, 1,56 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl při 0 °C přidán di-n-propylamin (0,6 ml,4,4 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 min a při pokojové teplotě 3 hodiny, načež byla zředěna vodou (10 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány přes Celit a zahuštěny ve vakuu, čímž vzniklo 1,0 g surového produktu. Čištění radiální PLC (silikagel, 35-50 % ethyl acetát/hexan) poskytlo 0,58 g (68 %) c-3-(terc.butoxykarbonylamino)-f-3-[(di-n-propylaminokarbony I) (methy Ika rbo ny la mino)-í-1 -[fns(methylthio) methy I]cyklopentan-r-olu.
Ke směsi výše uvedeného amidu (0,34 g, 0,63 mmol) v methanolu (16,5 ml) a vodě [1,5 ml) při pokojové teplotě byl přidán oxid rtuťnatý (0,210 g, 0,97 mmol) a chlorid rtuťnatý (0,64 g, 2,4 mmol). Po míchání po dobu 2 h byla reakční směs filtrována přes lože Florisilu a Celitu. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu, což poskytlo 0,44 g surového produktu. Čištění radiální PLC (silikagel, 50 % ethyl acetát/hexan) poskytlo 0,27 g (94 %) methylř-3-(terc.butoxykarbonylamino)-c-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-M - hydroxycyklopentan-rkarboxylátu.
Směs shora uvedeného esteru (0,15 g, 0,32 mmol) v dichlormethanu (10 ml) s kyselinou trifluoroctovou (0,5 ml, 6,6 mmol) byla míchána při * ·
- 133 pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zahuštěna ve vákuu, což poskytlo 0,16 g methyl ř-3-amíno-c-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-ř-1-hydroxycyklopentan-r-karboxylátyjako hustý olej.
Ke směsi výše uvedeného aminu (0,16 g, 0,33 mmol) a dimethylformamidu (3 ml) byly přidány N,N'-Ď/s-terc.butoxy- karbonyl-S-methylisothiomočovina (0,11 g, 0,37 mmol), triethylamin (0,3 ml, 2,2 mmol) a chlorid rtuťnatý (0,10 g, 0,37 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 h K této směsi byla přidána voda (5 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (MgSO4), filtrována pres Celit a zahuštěna ve vákuu, čímž vzniklo 0,22 g žlutého pevného produktu. Čištění radiální PLC (silíkagel, 50-75 % ethyl acetát/hexan ) poskytlo 0,13 g (67 %) methyl ř-3{[(terc. butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-t-1-hydroxycyklopentan-r-karboxylátu,
Ke směsi výše připravené sloučeniny (0,13 g, 0,22 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (2 ml) při pokojové teplotě byl přidán 1N hydroxid sodný (0,5 ml, 0,5 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h a zahuštěna ve vákuu Koncentrát by! okyselen na pH 5-4 ledovou kyselinou octovou a extrahován ethylacetátem (5 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSCh), filtrovány přes Celit a zahuštěny ve vákuu. Vzniklo 0,13 g (100 %) surové ř-3-{[(terc.butoxykarbonylammo)(terc. butoxy karbonylimino)met hyl]amino)-c-4-[(di-n-propylamino karbonyl) (methylkarbonylamino)-methyl]-f-1-hydroxycyklopentan-r-karboxylové kyseliny.
- 134 • · 9· φ
9 9
Φ * 9 99 9 ·
9 »9
Směs výše uvedené kyseliny (0,13 g, 0,22 mmol) a kyseliny trifluoroctové (0,5 ml, 6,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla pak zahuštěna ve vákuu, což poskytlo 0,2 g surového produktu. Roztírání s etherem poskytlo 0,08 g (74 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt t.t. = 153-1 55 °C
Nalezeno:
Analýza: Vypočteno pro Cí7H31N5O5.1,25C2HF3O2: C,44,36; H,6,16; N, 13,26 C, 44,34; H, 6,17; N, 13,19 ·♦
135
Příklad 24
HjCOCHN—CH
ΏΗ
CO2H
ŇH
c-3-{[(Amino)(imino)methyl1amino)-f-4-f(di-n-propylaminokarbonyl)(methvlkarbonylamino)-methyl1t-1-hvdroxycvklopentan-f-karboxylová kyselina : trifluoroctová kyselina (1:1) (isomer A na C-6)
Ke směsi ř-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarb ony lim ino) methyl]amino}-c-4-[(ethoxykarbonyl) (methy Ikarbonylamino)methyl]-ř-1 -[ř/7s(methylthio)methyl]cyklo-pentan-r-olu (isomer A na C-6) z příkladu 16 (2,55 g, 4,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (10 ml) by! přidán 1N vodný roztok hydroxidu (7,0 ml, 7,0 mmol) a míchán při pokojové teplotě 4 h. Po neutralizaci s kyselinou octovou byla směs zahuštěna a míchána po dobu 4 h. Ke zbytku byla přidána voda (50ml) a směs míchána 4 h. Vzniklá bílá sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu při 60 °C po dobu 24 h, což poskytlo 2,1 g (86 %) f-3-{[( terč.butoxykarbonylamino) (terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c-4-[(karboxy)(methyl-karbonylamino)methyljí-1-[řns[methylthio)methyl]cyklopentan-r-olu (směs isomerů) jako bílý pevný produkt t.t. = 228-230 “C (dec.).
Analýza:
Vypočteno pro Cadh^NíOsS^HkO: C, 45,84; H, 7,05; N, 8,91 Nalezeno: C, 45,31; H, 6,64; N, 9,05 « · fe · * ·
-136fefefefe fe
Ke směsi výše uvedené kyseliny (0,61 g, 1 mmol) s tetrahydrofuranem (5 ml) byly při -5 C přidány triethylamin (0,1 g, 1 mmol) a ethylchlorformiát (0,11 g, 1 mmol) a směs byla míchána po dobu 0,5 h. K této směsí byl pak přidán di-n-propylamin (0,1 g, 1 mmol), směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h a při pokojové teplotě 1 h a pak byla zředěna ethylacetatem (40 ml) a vodou (40 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (50 ml) a solankou (50 ml) a sušena (MgSO4). Po filtraci byl filtrát zahuštěn a zbytek rozdělen na silikagelové koloně (25 g) s použitím směsi ethylacetát/hexan (1:1) jako elučního činidla, což poskytlo 0,37 g (53 %) í-3-{[(terč.butoxy karbony lamin o) (terč. butoxyk a rbony lim ino)methyl]amino}-c-4-[(d i-n-propyla mino-ka rbony l)( methyl karbon y lamino) methyl]-ř-1-[ řrřs(methylthio)methyl]cyklopentan-r-olu (isomer A na C-6) jako bílý pevný produkt t.t. = 88-90 °C.
Analýza: ,
Vypočteno pro C30H55N5O7S3: C, 51,92; H, 7,99; N, 10,09 Nalezeno: C, 52,15; H, 8,04; N, 9,95
Ke směsi výše uvedeného amidu (0,6 g, 0,9 mmol) ve směsi (22,0 ml) methanol (12 dílůj.voda (1 díl) byl přidán chlorid rtuťnatý (0,91 g, 3,35 mmol) a oxid liuťnatý (0,3 g, 1,40 mmol) a směs byla míchána po dobu 0,5 h. Pevné složky pak byly odstraněny filtrací přes Celit a promyty dichlormethanem (50 ml). K filtrátu byla přidána voda (50 ml) a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byl^dále extrahována dichlormethanem (2x40 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO^, filtrovány a filtrát byl zahuštěn, což poskytlo sirup, který byl čištěn na silikagelové koloně (50 g) s použitím ethylacetátu jako elučního činidla, což poskytlo 0,07 g (13 %) methyl c-3- 137 I 9 ·· 9 9 · 9 9 » · · 9
I 9 9 9 ··· 9 9 9 {[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylamino)methyl]amino}- ř-4-[di-n-pro pylamínokarbonyl)(methylkarbonylamino)methylj-f-1-hydroxycyklopentan-r-karboxylátu (isomer A na C-6) jako bílý pevný produkt t.t. = 128-130 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C28H49N5O9: C, 56,08; H, 8,23; N, 11,68
Nalezeno: C, 56,20; H, 8,10; N, 11,84
Směs výše uvedeného esteru (0,13 g, 0,22 mmol) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) a ethanolu (1,0 ml) byla míchána s 1N hydroxidem sodným (0,5 ml, 0,5 mmol) po dobu 1 h. Pak byla neutralizována kyselinou octovou a získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vákuu, což poskytlo 0,08 g (67 %) c-3-([(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino)-í-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-M -hyd roxycyklopentan-r-karboxy love kyseliny (isomer A na C-6) jako skoro bílý pevný produkt t.t. = 225-230 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C27H47N5O9.0,5H2O: C, 54,53; H, 8,13; N, 11,78 Nalezeno: C, 54,25; H, 7,90; N, 11,48
Směs výše uvedené kyseliny (0,66 g. 0,10 mmol) v dichlormethanu (4,0 ml) byla míchána s kyselinou trifluoroctovou (1,0 ml)76 h, zahuštěna a sušena ve vákuu, což poskytlo 0,04 g (80 %) titulní sloučeniny jako bílý pevný produkt t.t. =128-130 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C17H3i N5O5.C2HF3O2 C, 45,69; H, 6,46; N, 14,02 Nalezeno: C, 46,37; H, 6,69; N, 14,13
-1389 • · 9
9999 9 9
9« • ·
C 999 9 * »
9 9 • 9 9·* · 99 • · · 9 • ·9 9 • · · ♦ ♦ 9
· 99
Příklad 25
Η2Ν^ <:'ΝΗ .CF3CO2H c-3-{[(Amino)(imino)methvl1amino)-ř-4-[(di-n-propylaminQkarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl1-ř-1 -hydrQxycyklopentan-r-karboxylová kyselinarkyselina trifluoroctová (1.1) (isomer B na C-6)
Ke směsi ř-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-c-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methy lkarbonylamino)methyl]-f-1 -[ tris( methy Ith io) methy Ijcyklopentan-r-olu (isomer B na C-6) izolovaného jako vedlejší produkt z přípravy isomeru A v příkladu 24 (0,51 g, 0,73 mmol) se směsí (18,0 ml) methanol (12 dílů) : voda (1 díl) byl přidán chlorid rtuťnatý (0,75 g, 2,75 mmol) a oxid rtuťnatý (0,24 g, 1,12 mmol) a směs byla míchána po dobu 2 h. Pevné složky byly odstraněny filtrací nřes Celit a promyty dichlormelnanem (50 ml). K filtrátu byla přidána voda (50 ml) a organická vrstva byla oddělena Vodná vrstva byb.dále extrahována dichlormethanem (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSCM, filtrovány a filtrát byl zahuštěn, což poskytlo bílý pevný produkt, který byl rekrystalizován z éteru/hexanu, což poskytlo 0.35 g (80 %) methyl c-3-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino)-f-4-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonyl139 fc · · * fcfc · · · fc · •••fcfc · * • · · · • fcfc fcfc· • · · * fcfc · • fcfc · fc fc amino)methyl]-f-1 -hydroxy cy klopen ta n-r-karb oxy latu C-6) jako bílý pevný produkt t.t. = 170-172 °C (dec.' (isomer B na
Analýza:
Vypočteno pro CjeH^gNjOg: Nalezeno:
C, 56,08; H, 8,23; N, 11,68 C, 55,96; H, 8,29; N, 11,70
Ke směsi výše uvedeného esteru (0,25 g, 0,42 mmol) v tetrahydrofuranu (3,0 ml) s ethanolem (1,3 ml) byl přidán 1N hydroxid sodný (1,0 ml, 1,0 mmol) a směs míchána po dobu 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (1 ml) a neutralizován kyselinou octovou. Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu, což poskytlo 0,20 g (79 %) odpovídající kyseliny.
Směs shora uvedené kyseliny (0,15 g, 0,26 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byla míchána s kyselinou trifluoroctovou (1,2 ml) po dobu 16 h. Směs byla pak zahuštěna a sušena ve vakuu, což poskytlo 0,11 g (85 %) titulní sloučeniny jako bílý pevný produkt t.t. = 202-205 °C (dec).
Analýza:
Vypočteno pro C17H31NSOS.C2HF3O2:C, 45,69; H, 6,46; N, 14,02 Nalezeno: C, 45,84; H, 6,51; N, 1 3,82 • ·
- 140 • « · · • · · · * * · ·+·«·* · * φ · · · • « · * · *
Příklad 26
HjCOCHN
Λ
ΜΗ
Η2Ν
3R-fí(Amino)(imino)methyl1amino)-4a-r-(diethylaminokarbonyl) (methvlkarbonylamino)methyncyklopentankarboxylová kyselina (isomer A na C-6)
Ke směsi 2-{3p-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbony!imino)methyl]-amino}-4a-[(karboxy)(methylkarbonylamino)methyl]-1-cyklopentyliden}-1,3-dithianu z příkladu 20 (0,56 g, 1 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) byly při 0 °C přidány triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a methylchlorformiát (0,1 g,
1,1 mmol) a míchánypo dobu 0,5 h. K této směsi byl pak přidán diethylamin (0,11 g, 1,5 mmol) a byla hodinu míchána při 0 °C a hodinu při pokojové teplotě, pak byla zředěna ethy iacetátem (40 ml) a voÓ8U(40 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (50 ml) a solankou (50 ml) a sušena (MgSO4). Po fiiiiaci byl filtrát zahuštěn a zbytek rozdělen na silikagelové koloně (50 g) s použitím ethylacetátu/hexanu (1:1) jako elučního činidla, což poskytlo 0,21 g (34 %) požadovarf^^HSfš-ÍKterc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[{diethylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-1-cyklopentyliden)-1 ,3-dithiarAjako bílý pevný produkt.
- 141 «««««· * · ' • · ♦ · « ·« · ··
Směs výše uvedeného amidu (0,1 g, 0,016 mmol) s 0,5 N methanolickým roztokem HCI (5,0 ml, 2,5 mmol) byla míchána po dobu 24 h při pokojové teplotě a 2 h při 45 °C. Do směsi byl přidán 6,ON HCI (0,2 ml, 1,2 mmol) a směs byla zahřívána při 45 °C další 2 hodiny. Reakční směs byla pak zahuštěna a zbytek míchán s 0JN hydroxidem sodným (5,0 ml, 0,5 mmol) po dobu 1 h, opět zahuštěna a opět míchána s 1N hydroxidem sodným (1,0 ml, 1,0 mmol) po dobu 0,5 h. Pak byla zfiltrována pres bavlněný smotek a neutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, což poskytlo titulní sloučeninu ve směsi s chloridem sodným, MS (ES +) 342,3 (M + 1, 100 %).
• * · φ « • · · φφ • · φ φ φ · » φ φ φφφ φφφ φ · ·· φφ
Příklad 27
H?bKC^NH
3β-( [(Amino)(imino)methyl]amino)-4a-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)m ethy llcy klopen ta nkarboxy lová kyselina (isomer A při C-6)
Ke směsi 2-{36-{[(terc,butoxykarbonylamino)(terc.butoxy karbony limino)methyl]am i no}-4a-[(karboxy)(methylkarbonylamino)methyl]-1-cyklopentyliden}-1,3-dithianu (isomer A) z příkladu 20 (0,56 g, 1 mmol) s tetrahydrofuranem (8 mí) při 0 ŮC byl přidán triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a methylchlorformiát (0,1 g, 1,1 mmol) a směs byla míchána 0,5 hod. K této směsi byl pak přidán di-n-propylamin (0,15 g, 1,5 mmol) a byla míchána při 0 °C po dobu 1 h a při pokojové teplotě 1 h. -Směs byla pak zředěna ethylacetátem (40 ml) a vodou (40 ml). Organická vrstva byla oddělena, promytavodou (50 ml) a solankou (50 ml), a sušena (Mg SO4). Po filtraci byl filtrát zahuštěn a zbytek rozdělen na silikagelové koloně (50 g) s použitím směsi ethyl acetát/hexan (1:1) jako elučního činidla což poskytlo 0,22 g (34 %) 2-(36{l(terc.butoxyka[bonylamino)[terc.butoxykarbonylimíno)methyl]a ni i n o} -4 a - [ (d i - n - ρ í o p y I a m i n o k a r b o n y I) (m e t h y I k a r b o n y I a m i n o) 143 ·· · * • » ► · · . . i i i b i « ► « • « · * * methyl]-1 -cyklopentyliden}-1,3-dithianu (isomer A) jako bílý pevný produkt t.t. = 125-126 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C30H51 Ν5Ο5δ2: C, 56,14; H, 8,01; N, 10,91 Nalezeno: C, 56,72; H, 8,05; N, 10,76
Směs výše připravené sloučeniny (0,11 g, 0,016 mmol) a 0,5N HCI v methanolu (5,0 ml, 2,5 mmol) byla míchána po dobu 24 h při pokojové teplotě a 2 h při 45 °C. Do směsi byla dále přidána 6,ON kyselina chlorovodíková (0,2 ml, 1,2 mmol) a směs byla zahřívána při 45 °C další 2 h. Reakční směs byla pak zahuštěna a zbytek míchán s 0,1N hydroxidem sodným (5,0 ml, 0,5 mmol) po dobu 1 h, zahuštěn a opět míchán s 1N hydroxidem sodným (1,0 ml, 1,0 mmoi) po dobu 0,5 h. Směs byla pak filtrována přes bavlněný smotek, neutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zahuštěna, což poskytlo titulní sloučenina smíšenou s chloridem sodným, MS (ES +) 370,4 (M + 1, 100 %),
-144···· • * · · * · · • · · · · · • « • · · ·
Příklad 28
c
Η,Ν'' ^NH
3B-{f(Amino)(imino)methyl1amino)-4a-(methvlkarbonylamino)(3pentylaminokarbonyl)methyl1cvklopentankarboxylová kyselina (isomer A na C-6)
Ke směsi 2-{3 β - {[ (te r c butoxykarbonylam ino)(terc.
butoxykarbonylimino)methyl]amino)-4a-[(karboxy)(methylkarbonylamino)methyl]-1 - cy k I o p e n ty I i d i n} -1,3-dithianu (isomer A) z příkladu 20 (0,56 g, 1 mmol) s tetrahydrofuranem (8 ml) byl při 0 °C přidán triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a methylchlorformiát (0,1 g, 1,1 mmol) a směs byla míchána po dobu 0,5 h. K této směsi byl pak přidán 3-pentylamin (0,2 g, 2,3 mmol) a míchán při 0°C po dobu 1 h a při pokojové teplotě 1 h. Směs byla pak zředěna ethylacetátem (40 ml) a vodou (40 ml) Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (50 ml) a solankou (50 ml) a sušena (MgSO4). Po filtraci byl filtrát zahuštěn a zbytek rozdělen na silikagelové koloně (50 g) s použitím směsi ethyl acetát/hexan (1:1) jako elučního činidla což poskytlo 0,28 g (45 %) 2-{3ft-{[(tercbutoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(methylkarbonylamíno)(3-pentylaminok a r b o n y I) m e t h y I ] -1 c y k I o p e n t y 11 d e n} -1.3 - d i t h i a nu (i s o m e r A na C - 6) jako bílý pevný produkt t t. = > 230 ;C (dec).
145 « · 4 4 4 ** 4 · «ι·« ·
Analýza:
Vypočteno pro C2gH49NSO6S2 Nalezeno:
C, 55,48; H, 7,86; N, 11,15 C, 55,96; H, 7,92; N, 10,99
Směs výše uvedené sloučeniny (0,1 g, 0,016 mmol) a 0,5N HCI v methanolu (5.0 ml, 2,5 mmol) byla míchána po dobu 24 h při pokojové teplotě a 2 h při 45 °C. Do směsi byla dále přidána 6,ON kyselina chlorovodíková (0, 2 ml, 1,2 mmol) a směs byla zahřívána při 45 °C další 2 h. Reakční směs byla pak zahuštěna a zbytek míchán s 0,1N hydroxidem sodným (5,0 ml, 0,5 mmol) po dobu 1 h, pak byla směs zahuštěna a opět míchána s 1N hydroxidem sodným (1,0 ml, 1,0 mmol) po dobu 0,5 h. Pak byla filtrována přes smotek bavlny, neutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zahuštěna, což poskytlo titulní sloučeninu smíšenou s chloridem sodným, MS (ES +) 356,5 (M + 1, 100 %).
- I • · fc · • · ·· •« · ··· · · · · « v fc ♦ fc » · fcfc · « fcfcfcfcfc· · fcfc fc·· ··· fr a v · * * · ««· fc ·· «·· · ·«
Přiklad 29
IljCOCIIN
il/ NH
3B-{(Amino)(imino)methyl1amino-4a-[(niethylkarbonvlamino)(3-pentylaminokarbonyljmethyl]cyklopentankarboxylová kyselina (isomer B na C-6)
Ke směsi 2-{3j$-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(karboxy)(methy!karbonylamino)methyl]-1 -cyklopentyliden)-1,3-d ithianu (isomer A) z příkladu 20 (0,56 g, 1 mmol) a tetrahydrofuranu (8 ml) byl při 0 °C přidán triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a methylchlorformiát (0,1 g,
1,1 mmol) a takto získaná reakční směs byla míchána po dobu 0,5 h. K této směsi byl pak přidán 3-pentylamin (0,2 g, 2,3 mmol) a bylo mícháno při Q °C po dobu 1 h a při pokojové teplotě 4 h. Směs byla pak zředěna ethylacetátem (40 ml) a vodou (40 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (50 ml) a solankou (50 ml), a sušena (MgSO4). Po filtraci byl filtrát zahuštěn a zbytek rozdělen na silikagelové koloně (50 g) s použitím směsi ethylacetát/hexan (1:1) jako elučního činidla, což poskytlo 0.06 g (10 %) 2-{3P-{[(terc.butoxykarbonylamino) (terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(methylkarbonyiamino)(3-pentylaminokarbonyí)methyl]-1 -cyklopentyliden}-1,3147 : ··:· · : : : ' ««fe fe fefe fefefe dithianu (isomer B na C-6) jako bílý pevný produkt t.t. => 200 °C (d ec.).
Analýza:
Vypočteno pro C29H49N6O6S2: C, 55,48; H, 7,86; N, 11,15
Nalezeno: C, 55,21; H, 7,72; N, 11,06
Směs výše připravené sloučeniny (isomer B, 0,035 g, 0,005 mmol) v 0,5N HCl v methanolu (3,0 ml,1,5 mmol) byla míchána po dobu 24 h při pokojové teplotě a 2 h při 45 °C. Do směsi byla dále přidána 6,ON kyselina chlorovodíková (0,2 ml, 1,2 mmol) a směs byla zahřívána při 45 °C další 2 h. Reakční směs byla pak zahuštěna a míchána s 1N hydroxidem sodným (0,4 ml, 0,4 mmol) po dobu 4 h. Pak byla filtrována přes bavlněný smotek, neutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zahuštěna, což poskytlo titulní sloučeninu smíšenou s chloridem sodným, MS (ES +) 356,4 (M + 1, 100 %).
*« ···»
-1 Xl 0 i -r kJ • a » • 9 9 *11 • V
4« 4 4
Příklad 30
k2n—p=nh
3-8(Amino)(imino)methyllamino}-4a-f(diethylaminokarbonyl)(methylkarbonylaminojmethyllcyklopentankarboxylová kyselina (isomer A na C-6, isomer A na C-1)
Ke směsi 2-{3S-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(karboxy)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentyliden}-1,3-dithianu (z příkladu 10) (10 g, 24,0 mmol) s tetrahydrofuranem (150 ml) byl přidán triethylamin (3,03 g, 30,0 mol) a methylchlorformiát(2,84 g, 30,0 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. K této směsi byl přidán diethylamin (4,4 g, 60,0 mmol) a směs byla míchána po dobu 16 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (2 00 ml) a promyta vodou (200 ml). Organická vrstva by ía oddělena, sušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna, což poskytlo
3,1 g [81 %) směsi isomerů na C-6 jako zbytek. Tento zbytek by! rekrystalizován z ethylacetátu, což poskytlo 1,9 g 2-{3β(terc.butoxykarbonylamino)-4ci-[(diethylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentylidin-1,3-dithianu (isomer B na C-6) • fl « · « · • · * · · »
K získané pevné látce (1,88 g, 4,0 mmol) byl přidán methanolový roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml, 0,5N) a směs byla míchána po dobu 16 h při 50 °C. Směs byla pak neutralizována methanolovým roztokem hydroxidu sodného a míchána po dobu 0,5 h při pokojové teplotě. Směs byla pak zahuštěna a zbytek rozdělen na silikagelové koloně (100 g) s použitím směsi chloroform(90).methanol(9):hydroxid amonný(1) jako elučního činidla, což poskytlo 0,6 g (50 %) methyl 3fi,-amino-4a-[(diethylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentankarboxylátw(isomer B na C-6) jako bílý pevný produkt t.t. = 95 °C.
Analýza: Vypočteno pro C15H27N, O4: C, 57,49; H, 8,68; N, 13,41 Nalezeno: . C, 57,38; H, 8,63; N, 13,33
Ke směsi výše uvedeného aminu (0,7 g, 2,23 mmol) a dimethylformamidu (13 ml) byly přidány triethylamin (0,81 g, 8,01 mmol), S-methyl-N,N'-Ďřs-terc.butoxykarbonylisothiomočovina (714 mg, 2,46 mmol) a chlorid rtuťnatý (665 mg, 2,46 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 16 h. Reakční směs byla pak zředěna ethylacetátem (100 ml), filtrována přes Celit a filtrát promyt vodou (2 x 100 ml) a solankou [1 x 100 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), filtrována a filtrát byl zahuštěn ethylacetátem jako eluentem. Požadované frakce byly spojeny a zahuštěny, což poskytlo 0,7 g (56 %) směsi isomerů. Směs byla třikrát rekrystalována z etheru-hexanu, což poskytlo 0,16 g (13 %) methyl-ř-3 8-{[(terc.butoxylkarbonylamino)(terc.tritoxykarbonylimino)methyl]amino}-c-4-[(diethylaminokarbonyl)(methy!karbonylamino)methyl]cyklopentan-r-karboxylát<j(isomer A na C- 6 a C-1) jako bílý pevný produkt, t.t. = 140 °C.
• · cn
I -tj V ♦ * · · · « *
• · • · « · ·
Analýza: Vypočteno pro C26H45NSO8:C, 56,20: H, 8,16; N, 12,60 Nalezeno: C, 55,50; H, 8,16; N, 12,48
Smés výše uvedeného esteru (0,14 g, 0,25 mmol) a tetrahydrofuranu (5 ml) 4 hjbyla míchána s hydroxidem sodným (1 N,,5 ml) při pokojové teplotě. Směs byla pak zahuštěna, zbytek rozpuštěn ve vodě (2 ml), filtrován přes smotek bavlny a filtrát byl okyselen kyselinou octovou. Získaná sraženina byla oddělena filtraci, promyta vodou a sušena, což poskytlo 0,11 g (81 %) odpovídající kyseliny.
Směs výše uvedené kyseliny (0,08 g, 0,15 mmol) a dichlormethanu (5 ml) byla po dobu 16 h míchána při pokojové teplotě s kyselinou trifluoroctovou. (1,0 ml). Reakční směs byla pak zahuštěna a zbytek byl promyt etherem (2 x 20 ml). Zbytek byl rozpuštěn v methanolu a byl přidán éter. Směs byla ponechána v lednici po dobu 24 h. Rozpouštědlo bylo dekantováno a zbytek promyt dvakrát etherem a sušen, což poskytlo 0,06 g soli titulní sloučeniny s kyselinou trifluoroctovou jako bílý prášek, t.t. => 110 °C(Ac.)
Analýza
Vypočteno pro C15H27N5O4.CF3COOH: C, 44,83; H, Nalezeno' C, 44,71; H,
6,20; N, 15,38 *·*· • 4 4 4 4 4 • 4 4 •·* 444 ·
< 4 4
Přiklad 31
H2N—fc=Ní!
3p-{f(Amino)(imino)methvllamino}-4a-{[(ethvl)(propyl)aminokarbonyI1(methylkarbonylamino)methyl}cy klopení ankarboxylová kyselina (isomer A na C-6)
Ke směsi 2-{3B-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.but oxyka rbonylimino)met hyl]amino}-4a-[( karboxy )(methylkarbonylamino)methy(]-1 -cyklopentyliden}-1,3-dithianu (z příkladu 7) (0,5 g, 0,9 mmol) a tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán triethylamin (0,12 g, 1,15 mmol) a methylchlorformiát (0,11 g,
1,15 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. K této , měsi byl přidán ethy I propy lamin (0,32 g , 6 111 h i o I) a směs byla míchána po dobu 3 h při pokojové teplotě a pak zředěna ethylacetátem (70 m!) a promyta vodou (75 ml) a solankou (7 5 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna. Zbytek byl rozdělen na silikagelové koloně (50 g) s použitím směsi ethylacetat: hexanu (1:1) jako elučního čmidla což poskytlo 0,17 g (30 %) 2 - {3 β - {[ (te rtb u t o xykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a[ (e t h y I p r o p y I a m i n o k a r b o n y I) (m e t h y I k a r b o n y I a m i n o) m e t h y I ] -1 99 *··· *t ♦ ·
999999 999» «99 9 ···· 9 9 * «
99····· 9«9·#9·9
99999 99
999« 999*9 ·««*
-cyklopentyliden}-1,3-dithianu (isomer A na C-6) jako bílý pevný produkt t.t. = 115-116 ’C.
Analýza: Vypočteno pro C29H49N5O6: C, 55,48; H, 7,87; N, 11,15
Nalezeno: C, 55,60; H, 7,84; N, 11,23
Bylo izolováno také 0,24 g (43 %) vzorku isomeru B na C-6, a to jako bílý pevný produkt t.t. = 122-123 °C.
Analýza: Vypočteno pro C29H49N5O6: C, 55,48; H, 7,87; N, 11,15
Nalezeno: C, 55,57; Η, 7,89; N, 11,21
Směs výše uvedeného isomeru A (0,14 g, 0,226 mmol) s kyselinou chlorovodíkovou v methanolu (0,75N, 6,0 ml) byla míchána při pokojové teplotě 24 h, pak byla zneutralizována 1N hydroxidem sodným a byly přidány ještě 2 kapky 1N hydroxidu sodného a směs byla míchána 2 h. Po neutralizaci 1N kyselinou chlorovodíkovou byla směs zahuštěna, soli byly odstraněny filtrací a filtrát byl zahuštěn Zbytek byl rozdělen na silikagelové koloně (20 g) s použitím směsi ethylacetát:hexan (3:1) jako elučního činidla, což poskytlo 0,05 g (39 %) methyl 3p-{[(terc.
butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(ethylp ropy lami nokarbonyl) (methy Ikar bony lamino)methyl]-1-cykiopentankarboxylátu (isomer A na C-6).
Směs výše uvedeného esteru (0,04 g, 0,07 mmol) a hydroxidu sodného (1N, 0,5 ml) byla míchána při pokojové teplotě 2 h.
Reakční směs byla zředěna vodou (2 ml) a filtrována přes bavlněný smotek. Filtrát byl neutralizován kyselinou octovou. Sraženina, která se vytvořila, byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena, což poskytlo 0,03 g (77 %) 3[)-{[(terc.butoxykarbonylamino)(tercbutoxykarbonylimino)methyl]amino}-4 a-[(ethylp ropylaminokarbo·« fefefefe • fe ♦ · • fefe fefe·· • fefe·· · fefe fe • » « *·· ··· • fefe * · fefe fefefe fefe fefe nyí)(methylkarbonylamíno)methyl]cyktopen ta nkarb oxylové kyseliny (isomer A na C-6).
Směs výše uvedené kyseliny (0,012 g, 0,02 mmol) a dichlormethanu (2 ml) byla míchána s kyselinou trifluoroctovou (0,2 ml) po dobu 24 h při pokojové teplotě. Reakční směs byla pak zahuštěna a odpařena dvakrát s dichloromethanem, což poskytlo titulní sloučeninu jako zbytek [MS (ES +): 356,4], ·· fefefefe ř fe *
I fefe·· ·«
I fefe I fefe • * fefefe fefefe «
fe « fefefe fe «
Příklad 32
h2n—>=NH
3B-f[(Amino)(imino)methyllaminol-4a-{f(ethyl)(propyl)aminokarbonvIHmethylkarbonylaminojmethyllcvklopentankarboxylová kyselina (isomer B na C-6)
Směs 2-{3B-{[(terc.butoxykarbonylamino)(tercbutoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(ethylpropylaminokarbonyl)(methylkarbonylamíno)methyl]-1-cyklopentyliden}-1,3-dithianu (isomer B na C-6) (z příkladu 31) (0,18 g, 0,288 mmol) s kyselinou chlorovodíkovou v methanolu (0,75N,6,0 ml) byla míchána při pokojové teplotě 24 h, pak byla neutralizována 1N hydroxidem sodný, byly přidány ještě 2 kapky 1N hydroxidu sodného a směs byla míchána 2 h. Po neutralizaci 1N kyselinou chlorovodíkovou byla taiiUPlClId, soli byly odstraněny filtraci a filtrát byl zahuštěn. Zbytek by! rozdělen na silikagelové koloně (20 g) s použitím ethy! acetát: hexanu (3:1) jako elučního činidla, což poskytlo 0,06 g (36 %) methyl 3IŠ-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4a-[(ethylpropylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-1-cyktopentankarboxyláW(isomer B na C-6). Směs výše uvedeného esteru (0,06 g, 0,1 mmol) a hydroxid^ sod rr °(1N, 0,5 ml) byl# mícháni při pokojové teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna
- 155 ·» *·*· *·· ♦ · · «··» « » « · · * » * · · «··· · « · * · *·* ·** • a · « · · ·
4 · · ♦ · · · ·· · · vodou (2 ml) a filtrována pres smotek bavlny. Filtrát byl neutralizován kyselinou octovou. Vytvořená sraženina byla oddělen filtrací, promyta vodou a sušena, což poskytlo 0,045 g (80 %) 3β-{[(terc.butoxykarboπylamino)(terc.butoxy-kaΓbonylimino)methyl]amino}-4a-[(ethylpropylaminokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentankarboxylové kyseliny (isomer A na C-6).
Směs výše uvedené kyseliny (0,03 g, 0,05 mmol) a dichlormethanu (2 ml) byla míchána s kyselinou trifluoroctovou (0,3 ml) po dobu 24 h při pokojové teplotě. Reakční směs byla zahuštěna a dvakrát odpařena s dichlopjriethan^což poskytlo titulní sloučeninu jako zbytek [MS (ES +): 356,3 (100 %)] « ·
- 156 Příklady 33-64
H2N—tzzNH • · · • a a • · * · · • · • · a
Obecný způsob přípravy amidů paralelní syntézou, jejímž výsledkem je směs Isomeru na C-1 a C-6.
Ke směsi 2-{36-{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]a mino}-4 a-[(karboxy)(m ethyl karbonylamino)methyl]-1 -cykIopentyIiden}-1,3-dithianu (z příkladu 7) (0,093 g, 0,16 mmol) a tetrahydrofuranu (3,0 ml) byly přidány triethylamin (35 μΙ, 0,25 mmol) a methylchlorformiát (20 μΙ 0,25 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 1 h. K této směsi byl přidán vhodný amin (0,8 mmol) a míchán po dobu 16 h Reakční směs byla zředěna ethylacetatem (20 ml) a promyta vodou (20 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna.
K tomuto zbytku byl přidán methanolový roztok kyseliny chlorovodíkové {4,5 ml, 0.75N), směs byla míchána po dobu 20 h při pokojové teplotě, směs byla zalkalizována hydroxidem sodným a míchána 4 h při pokojové teplotě Směs byla pak zpět neutralizována HCl, zahuštěna do sucha a m í c h á n a s dichlormethanem (5 ml) a s kyselinou trifluoroctovou (1 ml) po dobu 4 h. Pak byla směs zahuštěna do sucha a zbytek byl
157• * · « · 4 • 1 ·* ·« analyzován hmctcV-Ά spektroskopií, Tímto způsobem byly izolovány následující amidy:
Příklad R 10 P 1 o
MS (ES + )
33 CH3 (CH2)2Ph 404,4
34 CH3 (CH2)3CH3 356,4
35 C2HsCH2Ph 404,4
36 CH3 (CH2)ďCH3 384,4
37 pyrrolidino 340,5
38 (CH2)2CH3 CH2-cyklopropyl 382,4
39 C2H5 (CH2)2OH 358,5
40 C2H5 (CH2)3CH3 370,4
41 CH3 (CH2)2OH 344,2
42 azetidino 326,4
43 H CH(CH3)(C2H5) 342,3
44 c2h5 ch2c=ch2 368,4
II
CH3
45 ch3 ch2ch=ch2 340,3
46 ch3 CH(CH3)2 342,3
47 ch3 (CH2)2CH3 342,3
48 c2h 5 (CH2)2CH3 356,4
49 H CH(C2H5)2 356,3
50 C2H 5 C2 H5 342,3
51 H CH(CH3)2 328,4
52 H CH(CH3)(CH2 CH2Ph) 418,5
53 H CH(CH3)[CH2CH(CH3)2] 370,4
54 H CH(CH2OH)(C3H7) 372,3
55 H CH(CH3)(C4H9) 370,5
56 H CH[(CH2)2C(OH)(CH3)2] I ch3 414,6
57 H CH(CH3){CH2OCH3) 358,0
58 H CH(C2H3)(CH2OCH3) 372,0
59 H CH(CH3)(C3H7) 356,0
ou H CH(C2H5)(C3H7) 384,0
61 piperidinyl 354,0
62 3,' 4-didehydropiperidinyl 352,0
63 2-methylpíperidinyl 368,0
64 2-ethylpiperidinyl 382,0
- 1 i>8 • · « · i St 9 • · * a * · • · ·· 9 ·
M· • ‘ 49 * * * » · · • · ♦ » ft · • · ·· ··
Příklad 65
h2n
3p-([(Amino)(imino)methvl1amino}-4a-1-(1-methvlkarbonylamino) pent-2-enyllcyklo-pentankarboxylová kyselina
K suspenzi propyltrifenylfosfonium bromidií(0,28 g, 0,73 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při -78 °C byl po kapkách přidán natrium br's(trimethyIsilyl)amid (1 M/tetrahydrofuran, 0,73 ml, 0,73 mmol). Po míchání po dobu 10 min, byla reakční směs ponechána ohřát na 0 °C, míchána po dobu 20 min, a ochlazena na -78 °C.
K této směsi byl přidán 2-{3&-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[(formyl)(methylkarbonylamino)methyl]cy klopen ty liden}-1,3-dithian (0,097 g, 0,24 mmol) (z příkladu 10) v tetrahydrofuranu (6 ml) a reakční smés byla míchána po dobu 1 h. Dále byla přidána voda (10 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována etherem (4x10 mi). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSOJ. filtrovány přes Celit a což poskytlo 0,16 g surového produktu.
Čištění radiální PLC (SiO2, 50-75 % ethyJacetát/hexany) poskytlo
0,093 g (91 %) 2-{3B-(terc.butoxykarbonylamino)-4a-[1-(1-methylkarbonylamino)pent-2-enyl]cyk1opentyliden}-1,3-dithian jako bílý pevný produkt t.t. = 175-177 l,C.
• fl flfl·· • fl ·* , ť flfl * flflfl · · · ·
Ί hO * - - 5-*““ * 5 i i 1 « flflfl· · · flfl ··· flfl· • •flflfl ·· • flfl · flfl flfl* >· flfl
Analýza
Vypočteno pro C2iH34N2O3S2: C, 59,12; H, 8,03; N, 6,57
Nalezeno: C, 59,21; H, 8,04; N, 6,51
K míchanému roztoku získané pevné látky (0,64 g, 1,5 mmol) v methanolu (44 ml) byl při pokojové teplotě přidán 6N roztok HCl (3,8 ml, 22,8 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 25 h. Reakční směs byla pak ochlazena na 0 °C a byl přidán hydroxid sodný (1,0 g, 25 mmol). Po míchání po dobu 50 min při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna ledovou kyselinou octovou (0,41 ml, 7,0 mmol) a zahuštěna ve vákuu, což poskytlo zbytek. K tomuto zbytku z odpařováni byl přidán ethylacetát (15 ml) a dále byla přidána voda (10 ml) a vrstvy byly odděleny.
Vodná vrstva bylaextrahována ethylacetátem (4 x 15 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány přes Celit, a zahuštěny ve vákuu, což poskytlo 0,37 g (66 %) methyl 3β-(terc.butoxykaΓbonylamino)-4cι-[1-(1-methylkarbonytamino)pent-2-enyl] cyklopentankarboxy latuSměs výše uvedeného esteru (0,28 g, 0,66 mmol) a kyseliny trifluoroctové (1,0 ml, 13,0 mmol) v dichlormethanu byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5,5 h. Reakční směs byla zahuštěna ve vákuu, což poskytlo 0,29 g (100 %) m ethyl 3 β amino-4a-[1-(1-methylkarbonylamino)pent-2-enyi]cyklopentankarboxylátu.
Ke směsi výše uvedeného aminu (0,29 g, 0,66 mmol) a dimethylformamidu (7 ml) byla přidána N, N'-b/s-terc. butoxykarbonyl-S-methyl isothiomočovina (0,24 g. 0,81 mmol) a dále byly přidány triethylamin (3,0 ml, 21,5 mmol) a chlorid rtuťnatý (0,22 g, 0.81 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové *
• · · rt · · • · · · • · ·
- 160 teplotě přes noc. K této směsi byl přidán ethylacetát (20 ml) a voda (15 ml) a vrstvy byly odděleny, Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (MgSO4), filtrována pres Celit, a zahuštěna ve vákuu, což poskytlo 0,35 g surového produktu. Čištění radiální PLC (SiOz, 5075 % ethyl acetát/hexany) poskytlo 0,214 g (64 %) methyl 3B{[(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimíno)methyl]amino}-4a-[1-(1-methylkarbonylamino)pent-2-enyl]cyklopentankarboxylátu· Ke směsi výše uvedeného esteru (0,116 g, 0,23 mmol), tetrahydrofuranu (3,5 ml) a vody (2 ml) byl při pokojové teplotě přidán 1N NaOH (0,6 ml, 0,6 mmol). Reakční směs byla míchána 2 hodiny a zahuštěna ve vákuu. Koncentrát byl okyselen ledovou kyselinou octovou a extrahován ethylacetátem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (M.gSO4), filtrovány přes Celit, a zahuštěny ve vákuu a vzniklo 0,114 g (100 %) 3β([(terc.butoxykarbonylamino)(terc.butoxykarbonylimino)methyl]amino}-4 a-[1-(1'methylkarbonylamino)pent-2-enyl]cy klopen ta nkarboxylové kyseliny. Směs výše uvedené kyseliny (0,114 g, 0,23 mmol) a kyseliny trifluoroctové (0,35 ml, 4,5 mmol) v dichlormethanu (8 m|) byla míchána při pokojové teplotě 24 h. Reakční směs pak byla zahuštěna ve vákuu, což poskytlo surový produkt. Roztírán í étherem poskytlo 0,064 g (59 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt t.t. = 62-64 °C.
Analýza: Vypočteno pro C14H24N4O3.1,5CF3CO2H:
C, 43,68; H, 5,50; N,11,99
Nalezeno: C, 43,48; H, 5,84; N, 12,03 • 4 4
4
4 · 4 4« ·
«4 44
4 4 4 • 4444*4 « • 4 4 * • 44 4 · 4 444
Příklad 66
co2h
3B-{[(Amiηoj(imino)methyl) amino}-4a-ff(1-methylkarbonvl amino) pentyl) cyklo-pentankarboxylová kyselina
Směs podle příkladu 65 (0,021 g, 0,045 mmol) a oxid platičitý (0,05 g) v ethanolu (6 ml) byl hydrogenován při 345 kPa přes noc. Reakční směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl zahuštěn ve vákuu, což poskytlo surový produkt. Roztírání s étherem poskytlo 0,020 g (95 %) titulní sloučeniny jako nahnědlý pevný produkt, t.t. = 65-67 °C.
Analýza;
Vypočteno pro C 14H26N4O3.1,5CF3CO2H
J /Ί Γ- | I f- O J «, I Λ Λ j— x, ου, η, □, y 1, iv, 1 1, a o Nalezeno: C, 43,63; H, 6,16; N, 12,20 · 99999» 9 99 ··· > > 9 9 9 V · * * 9 9994* ·♦
Biochemie
Testy in vitro byly prováděny způsobem, založeným na metodě popsané von Itzsteinem et al. {EPA 92309634.6). Neuraminidáza byla získána z chřipkového kmene H1N9 metodou popsanou Laverem et al. v časopise Virology 1984, 137, p. 314323. Hodnoty IC50 byly stanoveny pomocí spektrofluorometrie, která využívá jako fluorogenní substrát kyselinu 2’-(4methyllumbelliferyl)-a-D — acetylneuramovou. Tato látka se štěpí neuraminidázou za vzniku fluorescenčního produktu, který se dá kvantitativně stanovit. Pro testování byly použity směsi s různými koncentracemi inhibitorů (4 až 6 bodů) za přítomnosti enzymu v pufru, tvořeném 32,5 mM MES [(2-(N-morfolino)ethansulfonová kyselina], 4 mM CaCH při pH - 6,5 (celkový objem = 80 ml). Reakce se nastartuje přidáním 2 μΙ testované látky k takovému množství uvedené směsi, aby byla koncentrace této testované látky 75 μΜ Po 10 minutách při 37 °C se přidá k 0,1 ml reakční směsi
2,4 ml 0,1M glycinu v roztoku NaOH (pH = 1,2), čímž se reakce ukončí. Srovnávací test se provede bez přítomnosti enzymu. Fluorescence se měří pomocí spektrofotometru Aminco-Bowman (excitace: 360 nm, emise: 450 nm), přičemž od získaných hodnot byly odečteny hodnoty, získané při srovnávacích testech provedených se samotnou testovanou látkou ve stejné směsi, ale bez přítomností enzymu. Hodnota IC50 se získá z grafického vynesení závislosti inhibice na koncentraci inhibitoru, přičemž stanovení každého bodu se provádí dvakrát.
Krystalografie
Komplexy neuraminidázy s molekulami inhibitoru byly připraveny přenesením krystalů neuraminidázy H1N9 do 2 ml roztoku fosfátového pufru, ve kterém byl před tím rozpuštěn · · ·
- 163 inhibitor. Koncentrace testované inhibíčně účinné látky byla upravena na 2 mM. Pro ustálení rovnováhy byly krystaly ponechány v roztoku pufru asi 1 den, a pak byly z roztoku vyjmuty a vloženy do skleněné kapiláry pro měření rentgenové difrakce. Všechna měření intenzit rentgenového záření byla prováděna mnohovodičovým detektorem Siemens X-100 na rentgenovém generátoru Rigaku RU-300 s rotující anodou při proudu 100 mA a napětí 50 kV s použitím měděné anody. Vzdálenost mezi krystalem a detektorem byla 160 mm a detektor byl nastaven na 2,4 A. Intenzity byly měřeny oscilačními rámci 0,1 při expozici 240 s na jeden rámec. Z každého krystalu byly, dokud nedošlo k jeho porušení vlivem záření, získány hodnoty z 600 až 700 rámců.
Naměřené intenzity byly zpracovány souborem programů XENGEN. Hodnoty byly přepočteny na srovnatelné veličiny a spojeny, čímž se získal výsledný soubor dat, který obsahuje jen intenzity odrazů. Tento výsledný soubor byl zpracován na matematický model s rozlišením 2,5 Á. Veškeré výpočty byly provedeny pomocí programu XPLOR. Výchozím modelem pro zjemnění hodnot byla nativní struktura N9 s rozlišením 2,0 A. Diference na Furierových mapách, uváděné po dobu 2,5 A, jsou hodnoty vypočtené z těchto matematických modelů. Analýza map elektronových hustot byla prováděna na grafické počítačové stanici Silikon Graphics Indigo Extreme 2 s použitím grafického programu QUAN1A. Idealizované modely molekul inhibitorů byly ručně přizpůsobeny a spojeny s diferencemi elektronové hustoty. Tyto modely inhibitorů pak byly zpracovány pomocí programu XPLOR na jemnější rozlišeni.
Výsledky biologických testů jsou uvedeny v následující tabulce.
• 4 4 *
- 164 4* 4 4444 4 «4 4 • 4 4 4 *44 4 4 »44 444
4 4 4 4 4 ·
4· · « 4 4 *· ·« ··
Biologické vlastnosti
Příklad č. Inhibice neuraminidázy viru chřipky H1N9
IC5o (pm)
3 115
5 280
6 90
7 3800
9 600
10 600
12 7,5
I3 4,3
14 40
15 50
16 70
17 2000
19 16
20 8
21 %6
23 0,47
24 4,9
25 2300
26 ___ 0,041
Dávkováni a složeni prostředků
Antivirové sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jako léky proti vírovým infekcím jakýmkoliv způsobem, který zajistí kontakt místa působení účinné látky s virovou
- 165 Wft · » · · · * ·*··«« * · «· · ·» a · « v · · a ««*·· · · · · neuraminidázou v těle člověka, savce, ptáka nebo jiného živočicha. Lze je podávat libovolným vhodným obvyklým způsobem v kombinací s jinými farmaceutickými látkami individuálně jako samostatné účinné látky nebo ve směsi s jinými farmaceuticky účinnými látkami. Lze podávat samotné účinné (átkyi, ale obecně platí, že se používá směsí s farmaceutickým nosičem, který se volí rra-)testy, kterou se látka podávána obvyklé farmaceutické praxe.
Dávkování se pochopitelně mění v závislosti na známých faktorech jako jsou farmokodynamické vlastnosti jednotlivé konkrétní látky a cesta, která se zvolí pro podávání, dále věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce léku, povaha a rozsah příznaků, druh souběžné léčby, frekvence podávání a požadovaný účinek. Lze očekávat denní dávku účinné látky asi 0,001 až asi 30 mg/kg.
Dávkové formy (kompozice, vhodné pro podávání) obsahuje od asi 1 mg do asi 10 mg účinné látky na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích je obvykle účinná látka přítomna v množství asi 0,5 až 95 % hmotnostních celkové hmotnosti kompozice.
Účinná látka může být podávána orálně v pevných dávkových formách jako jsou kapsle, tablety a práškové formy nebo v kapalných dávkových formách jako jsou tinktury, sirupy a suspenze. Mohou být také podávány parenterálně ve sterilních kapalných dávkových formách. Aktivní složka se může také podávat intranasálně (nosní kapky) nebo inhalačně. Další dávkové formy jsou potenciálně také možné. Jde například o řransdermální podávání prostřednictvím náplastí a mastí.
• * · · · *
- 166 Želatinové kapsle obsahují aktivní přísady a práškových nosičů jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát hořečnatý, kyselina stearová a podobně, Podobné ředící přísady se mohou použít při výrobě lisovaných tablet. Tablety i kapsle se mohou vyrábět jako prostředky s pomalým uvolňováním, které umožňuji kontinuální uvolňování léčivé složky v průběhu několika hodin. Lisované tablety mohou být potaženy cukrem nebo filmem aby se maskovala nepříjemná chuť a aby se tablety chránily před atmosférickým vlivem, nebo mohou mít povlak, který se rozpouští až ve střevu, čímž se cíleně dosáhne rozpadu tablety v určitém místě zažívacího traktu.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou obsahovat barviva a příchutě pro zlepšení poživatelnosti pro pacienta.
Pro parenterální roztoky jsou obecně vhodnými nosiči voda, vhodný olej, roztok soli, vodný roztok dextrózy (glukózy) a příbuzných cukrů a glykoly jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podávání výhodně obsahují účinnou látku ve formě soli, která je rozpustná ve vodě, vhodné stabilizační přísady a pokud je to nutné také pufry. Vhodnými stabilizačními přísadami jsou antioxidanty jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, přičemž mohou být přidány samostatně nebo v kombinaci. Jako přísady se také používají kyselina citrónová a sodná sůl EDTA. Kromě toho mohou parenterální roztoky obsahovat také konzervační přísady jako je benzalkonium chlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington§’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing ·
♦ · · • 4
I * 4
4 4 4
- 167 se • 4444·· · · · · · · » • · 4 4 4· «44
Company, což je standartní literatura v této oblasti, na kterou tímto odkazujeme
Vhodné farmaceutické dávkové formy pro podávání sloučenin podle vynálezu lze ilustrovat následujícími příklady;
Kapsle:
Naplněním běžných žeiatinových dvoudílných kapslových obalů se připraví větší množství jednotek kapslí, přičemž do jedné kapsle se dá 100 mg práškové účinné látky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.
Měkké želatinové kapsle
Pomocí přesného dávkovacího čerpadla se do želatiny vstřikuje směs účinné látky v jedlém oleji jako je sojový olej, olej ze semínek bavlny nebo olivový olej se připraví želatinové kapsle s obsahem 100 mg účinné látky. Kapsle se pak promyjí a suší.
Tablety
Běžným způsobem se připraví větší množství tablet, aby dávková jednotka obsahovala 100 mg aktivní složky, 0,2 g koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokrystalické oeiuiózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Pro zlepšení chuťových vlastností nebo za účelem odložení vstřebávání se může se mohou tablety povlékat požadovanou vrstvou.
Kromě toho lze podávat sloučeniny podle vynálezu ve formě nosních kapek nebo nosního inhalačního prostředku.
- 168 • · · · • a > · « • a a · · · a « ««· ··· * » · • · · a« · ♦
Kromě zde popsaných provedení může mít vynález různé modifikace, které jsou pro odborníka po prostudování popisu vynálezu již zřejmé. Takovéto modifikace spadají do rozsahu vynálezu, jak je definován v následujících patentových nárocích.
Shora uvedené informace jsou pro odborníka dostatečné pro pochopení podstaty vynálezu a pro praktické využití vynálezu, který je chráněn. Vzhledem k tomu, že zde citované publikace mohou představovat další cenné informace, zahrnují se tímto v celém rozsahu tyto materiály do popisu.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce
    K, kde
    X je CH2l O nebo S;
    Ri je H, OH, NH2, nebo ORn;
    R9 je CO2H, SOsH, POsH2, NO2] estery nebo soli těchto skupin;
    R2 je H, NHCRs, NHCR5, NHSO2R5, CNHR6, SO2NHR5, CH2SR5,
    O
    I!
    nebo C H 2 S R g;
    II
    O každý ze substituentů R3 a Rg jednotlivě znamená H.
    (CH2)CO?R10l (CH2)mOR10. CON(R10)m, (CH2)nN(R10)m, CH{R10), (CH2)r,(R,oU CH2CH(ORi0)CH2ORio. CH (OR t o)C H (ORί o)C H2O R Kí
    CH2OR10, CH{OR1c)CH2NHRio, CH2CH(OR10)CH2NHR10,
    CH(OR1G)CH(ORio)CH2NHR,o nebo NR10C( = NR10)N(Ri0)m;
    ·· 441*
    4 «4
    4 4 4 4 4
    4 · • 4 4 fl
    4 4 < 4 4 I
    4 > 4 <
    4 4 4 4 4 1
    4 «
    4 4 4« , R3, a Re je jiný
    170 : · • 4 4 s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R2 než H;
    R4 je H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)C( = NH)NH2, (CH2)nNHC( = NR7)NH2, (CH2)nCN nebo (CH2)nN3;
    R5 je H, nižší alkyl, alkyl s rozvětveným řetězcem, cyklický alkyl nebo CF3;
    R7 je Η , OH , CN, NH2 nebo NO2 ;
    R10 je H, nižší alkyl, nižší alkylen, rozvětvený alkyl, cyklický alkyl, substituovaný cyklický alkyl, (CH2)n-aro matická skupina, (CH2)nsubstituovaná aromatická skupina a pokud m je 2, obě skupiny R10 mohou být navzájem spojeny a tvořit dusíkatý heterocyklický kruh;
    R11 je nižší alkyl, rozvětvený alkyl nebo (CH2)m-aromatícká skupina;
    m je 1 nebo 2;
    π je 0 až 4;
    a dále s podmínkou, že když X je O nebo S, tak R3 a Rg jsou jiné než CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10 a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
  2. 2, Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená nižší alkylová skupina obsahuje 1 až asi 8 atomů uhlíku; a uvedená nižší alkylenová skupina obsahuje 2 až asi 8 atomů uhlíku.
    • » • i a ·
    - 171 »» ·«
    A » « · · · · • · · · · · « · · · • · · · » · · ·· · «· f · Φ · · » • ·· «·· ·· · ·
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená nižší alkylová skupina obsahuje 1 až asi 3 atomy uhlíku; a uvedená nižší alkylenová skupina obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená alkylová skupina je vybraná ze souboru, do kterého patří methyl, ethyl, propyl, isopropyl, /-butyl, cyklopentyl a cyklohexyl, aromatická skupina je vybraná ze souboru, do kterého patří fenyl a alkyl substituované aromatické skupiny; substituovaná cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 8 atomu uhlíku v kruhu a jejími substituenty jsou 1 až 2 alkylové skupiny, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina nebo oboje; a alkylenová skupina je vybraná ze souboru, do kterého patří vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 2-methyl-2-propenyl a cyklopentenyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou solí je sůl s kyselinou, vybranou ze souboru, do kterého patří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina salicylová, kyselina jantarová, kyselina toluen-psulfonová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina meíansuifonova, Kyselina mravenčí, kyselina benzoová, kyselina malonová, kyselina naftalen-2-sulfonová, kyselina trifluoroctová a kyselina benzensulfonová.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou solí je sodná nebo amonná sůl.
    4« • · · • · · · « · • · • · · · ·>·»
    - 172
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 kterou je c/s-3-[(methylkarbonylamino)methyl]cyklopentankarboxylová kyselina nebo její sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 kterou je řfaas-3-amino-c-4-(methyl karbony lam inojmethyl-r-cyklopent a nkarboxy lové kyselina nebo její sůl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 kterou je írans-3-{[(amino)(imino)methyl]amino}-c-4-[(methylkarbonylamíno)methyl]cyklopentan-r-karboxylová kyselina nebo její sůl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4ft-{[(amino)(imino)methyl]amino}-3a-[(2-hydroxy-1-(methylkarbonylamino)ethyl]-1 -cyklopentankarboxylová kyselina nebo její sůl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1 kterou je sodná sůl 3β{[(amino)([mino)methyl]amíno}-4a-[(2-hydroxy)(1-methylkarbonylamino)ethyl]cyklopentan-r-karboxylové kyselí ny.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1 kterou je řrarts-3-aminotrans-1 -hyd roxy-c/s-4-[( hyd roxymethyl)(methyl karbony lam ino)methyljcykiopentan-r-karboxylová kyselina nebo její sůl.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1 kterou je trarts-3{[(amino)(!mirio)methyijamino}ťrans-1 - hydroxy-c/'s-4~[(2-hydroxymethyl)( 1 ~methylkarbonylamíno)ethyl]cyklopentan-r-karboxylová kyselina nebo její sůl.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3β amino 4a-[(1 -met hylkarbonylamino)(2T3,4-tri hyd roxy) b u t y I ] cyklopentankarboxylová kyselina nebo její sůl.
    9« *·
    - 173 9*9 • 9 · V 9 • 9 • · 9 » •
    V • 9 9 9 9
  15. 15, Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3β{[(amino)(imino)methyl]amino}-4a-[(1-methylkarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)buty,]cyklopentankarboxylová kyselina nebo její sůl.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1 kterou je c/s-3-{[(amino)(imino)methyl]amino}-frans-1-hydroxy-írans-4-[(1-methylkarbonylamino)(2-trifl uormethyl-karbonyloxy)ethyl]cyklopentan-r-karboxylová kyselina nebo její sůl.
  17. 17, Sloučenina podle nároku 1 kterou je í-3-amino-c-4[(1-methylkarbonylamino)(2-fenylmethoxy)ethyl]-ř-1-hydroxycyklopentan-r-karboxylová kyselina nebo její sůl.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1 kterou je c-3-{[(amino(imino)methyl]amino}-f-1-hydroxy-ř-4-{(methylkarbonylamino){[(methy!)(methoxy)amino]karbonyl}methyl}cyklopentan-f-karboxylová kyselina nebo její sůl.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3S-{[(amino)(imino)methyl]am i no}-4a-{{4-[( meth oxy )(methyl)am ino ]-1 - (methylkarbonylamino-2-oxo}butyl}cyklopentankarboxylová kyselina nebo její sůl.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1 kterou je f-3-{[(amino)(imino)methy!]3mino}-c-4-[(diethylaminokarbonyl)(methylkarbonylam ino) met hyl]-f-1 - hydroxy cyklopentan-r-karboxylová kyselina nebo její sůl.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 1 kterou je f-3-amino-c-4[ (d i-n-propylam i nokarbonyl)( methylkarbonyla mi no) m ethyl]-/-1 hydroxycyklopentan-r-karboxylová kyselina nebo její sůl.
    - 174 » · 9 9 9 9
    999 9 9999 * ····» » • 9 9 9 • 9 9 « 9 9 9 99
    9· 9
  22. 22. Sloučenina podle nároku 1 kterou je ř-3-{[(amino)(ímino)methyl]amino}-c-4-[di-(n-propylaminokarbony!)(methylkarbonylam i no) methyl]-í-hydroxycyklopentan-r karboxylové kyselina nebo její sůl.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 1 kterou je c-3-{((amino)(imino)methyl]amino}-f-4-[(di-n-propylamínokarbonyl)(methylkarbonylamino)methyl]-f-1 -hydroxycyklopentan-r-karboxylová kyselina nebo její sůl.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3β{[(amino)(ímino)methyl)amino}-4a-[(di-n-propylaminokarbonyl)(methylka rbony !amino)methyl]cyklopentankarboxylová kyselina nebo její sůl.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3β-{((amino){imino)methyl]amino}-4a-((methylkarbonylamino)(3-pentylaminokarbonyl)methyl]cyklopentankarboxylová kyselina nebo její sůl.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3p-{[(amino)(imino)methyl]amino}-4a-[(diethylaminokarbonyl)methylkarbo~ ny!amino)methy!jcyklopentankarboxyiová kyselina nebo její sůl.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3β-{[(amino)(imíno)methyl]amino}-4a-{[(ethyl)(propyl)aminokarbonyl](methylkarbonylamino)methyl}cy klopen ta nkarboxylová kyselina nebo její sůl.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3β- {[(amino)(imino)methyl]amino}-4a-{((ethyl)(propyl)aminokarbonyl]4 4 4 ·
    4 · 4 ·
    4 «4 4 4 4
    - 175 • 4 4 4 4
    4· ·
    4 · 4
    4« · 4 * (methylkarbonylamino)methyl}cyklopentankarbcxylová kyselina nebo její sůl.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 1 která má vzorec;
    ][2N
  30. 30. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3β{[(amjno)(imino)methyl]amino}-4a-[1 -(1 -methylkarbonylamino)pent-2-enyl]cyklopentankarboxylová kyselina nebo její sůl.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3B-{[(amino)(imíno)metbyl)amino}-4a-( 1 -(1 - m ethy Ikarbony lam i no) pen tyl ]cyklopentankarboxylová kyselina nebo její sůl.
  32. 32. Prostředek k inhibici neruaminidázy chřipkového viru vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1 v množství, účinném pro inhibici neuraminidázy chřipkového viru.
  33. 33. Způsob inhibice neuraminidázy chřipkového viru vyznačující se tím, že zahrnuje krok, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává prostředek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1 v množství, účinném pro inhibici neuraminidázy chřipkového viru.
    *· flfl »»»·
    I « fl » · « fl ·
    - 176 34. Způsob léčení infekce chřipkovým virem, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává prostředek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1 v množství, účinném pro inhibici neuraminidázy chřipkového viru.
CZ984128A 1996-06-14 1997-06-13 Substituované cyklopentanové sloučeniny, použitelné jako inhibitory neuraminidázy CZ412898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1993096P 1996-06-14 1996-06-14
US4401097P 1997-05-02 1997-05-02
PCT/US1997/009309 WO1997047194A1 (en) 1996-06-14 1997-06-13 Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ412898A3 true CZ412898A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=26692776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ984128A CZ412898A3 (cs) 1996-06-14 1997-06-13 Substituované cyklopentanové sloučeniny, použitelné jako inhibitory neuraminidázy

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6410594B1 (cs)
EP (1) EP0933993B1 (cs)
JP (1) JP3481255B2 (cs)
KR (1) KR20000016669A (cs)
CN (1) CN1227466A (cs)
AT (1) ATE322163T1 (cs)
AU (1) AU723360B2 (cs)
BR (1) BR9711095A (cs)
CA (1) CA2258217C (cs)
CZ (1) CZ412898A3 (cs)
DE (1) DE69735634T2 (cs)
DK (1) DK0933993T3 (cs)
ES (1) ES2263179T3 (cs)
NO (1) NO311885B1 (cs)
NZ (1) NZ333437A (cs)
PL (1) PL330407A1 (cs)
PT (1) PT933993E (cs)
RO (1) RO121027B1 (cs)
SK (1) SK171698A3 (cs)
WO (1) WO1997047194A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2200199A (en) * 1997-12-17 1999-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
US6518305B1 (en) * 1998-04-23 2003-02-11 Abbott Laboratories Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
TR200003065T2 (tr) * 1998-04-23 2001-02-21 Abbott Laboratories Nöraminidazların inhibitörleri olarak pirolidinler.
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
CA2329660A1 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
AU1520300A (en) * 1998-11-05 2000-05-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
PL352675A1 (en) 1999-06-28 2003-09-08 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing (-)-(1s,4r) n-protected 4-amino-2-cyclopentene-1-carboxylate esters
US6593314B1 (en) 1999-10-19 2003-07-15 Abbott Laboratories Neuraminidase inhibitors
US6627396B1 (en) 1999-10-28 2003-09-30 The Regents Of The University Of California Influenza sensor
WO2001062242A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO2001080892A1 (fr) * 2000-04-25 2001-11-01 Sankyo Company, Limited Substances preventives de la grippe
AUPR001000A0 (en) 2000-09-08 2000-10-05 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
JP4851185B2 (ja) 2003-05-16 2012-01-11 ジェレックスインターナショナル株式会社 アレルギー症状抑制剤及び空気濾過フィルター
KR102194015B1 (ko) * 2006-02-13 2020-12-22 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 정맥내 항바이러스 치료
US20070203241A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-30 Babu Yarlagadda S Antiviral treatments
US20070244193A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 Babu Yarlagadda S Intramuscular antiviral treatments
US20080063722A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Advanced Inhalation Research, Inc. Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI)
US20080194801A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-14 Swanson Basil I Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses
IN2012CN10271A (cs) * 2010-05-27 2015-04-10 Reddy’S Lab Ltd Dr
AT510585B1 (de) 2010-11-18 2012-05-15 Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase
CN102584637B (zh) * 2011-01-17 2014-07-09 天津药物研究院 帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途
CN102603577A (zh) * 2011-01-19 2012-07-25 董慧珍 一种抗流感和禽流感药物的衍生物及其用途
CN102863359B (zh) * 2012-05-16 2014-05-07 常州制药厂有限公司 一种抗流感药物的合成方法
CN104402754B (zh) * 2014-11-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104387288B (zh) * 2014-11-25 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104496839B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104447390B (zh) * 2014-12-03 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496857B (zh) * 2014-12-10 2016-10-12 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN110128288B (zh) * 2018-02-02 2023-07-28 浙江九洲药业股份有限公司 一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法
WO2023192165A1 (en) * 2022-03-27 2023-10-05 Tranexamic Technologies, Llc Tranexamic class arginine and histidine mimics as therapeutic agents

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT979736B (it) 1972-03-07 1974-09-30 Ethyl Corp Detersivo contenente un sequestran te e relativo metodo di impiego
US4426391A (en) 1982-09-15 1984-01-17 Merck & Co., Inc. [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa
JPS59163365A (ja) 1983-03-08 1984-09-14 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物
DE3475065D1 (en) 1983-06-23 1988-12-15 Merck & Co Inc (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JPS63179835A (ja) 1986-12-20 1988-07-23 メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング シクロペンタン誘導体
WO1991011437A1 (en) 1990-02-02 1991-08-08 Schering Corporation 4,5-cycloalkano-3-benzazepin-7-ol-derivatives and their use
WO1992016541A1 (en) 1991-03-12 1992-10-01 Mect Corporation Synthesis of sialic acid and synthetic intermediate therefor
JP2951765B2 (ja) 1991-09-10 1999-09-20 三共株式会社 エナミノエステル類およびその製法
AU673824B2 (en) 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
US5453533A (en) * 1994-04-14 1995-09-26 The University Of Alabama At Birmingham Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5602277A (en) * 1995-03-30 1997-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors
CA2176414A1 (en) 1995-05-18 1996-11-19 S. David Kimball Acyl guanidine and amidine prodrugs
EP1023295A4 (en) 1997-02-06 2001-01-24 Merck & Co Inc PRODUCTS BY FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2200199A (en) 1997-12-17 1999-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
CA2329660A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
TR200003065T2 (tr) 1998-04-23 2001-02-21 Abbott Laboratories Nöraminidazların inhibitörleri olarak pirolidinler.

Also Published As

Publication number Publication date
US6410594B1 (en) 2002-06-25
CN1227466A (zh) 1999-09-01
JP2000505088A (ja) 2000-04-25
WO1997047194A1 (en) 1997-12-18
DE69735634T2 (de) 2007-05-03
AU723360B2 (en) 2000-08-24
EP0933993B1 (en) 2006-04-05
BR9711095A (pt) 2001-07-17
AU3475097A (en) 1998-01-07
KR20000016669A (ko) 2000-03-25
RO121027B1 (ro) 2006-11-30
DE69735634D1 (de) 2006-05-18
PL330407A1 (en) 1999-05-10
SK171698A3 (en) 1999-10-08
ATE322163T1 (de) 2006-04-15
NO311885B1 (no) 2002-02-11
PT933993E (pt) 2006-10-31
JP3481255B2 (ja) 2003-12-22
NO985821L (no) 1999-02-10
EP0933993A1 (en) 1999-08-11
DK0933993T3 (da) 2006-08-14
EP0933993A4 (en) 2004-09-08
NO985821D0 (no) 1998-12-11
ES2263179T3 (es) 2006-12-01
CA2258217A1 (en) 1997-12-18
NZ333437A (en) 2000-05-26
CA2258217C (en) 2005-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ412898A3 (cs) Substituované cyklopentanové sloučeniny, použitelné jako inhibitory neuraminidázy
JP4102022B2 (ja) ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物
RU2135515C1 (ru) Карбаматы и карбамиды, индуцирующие производство цитокинов
PT98673B (pt) Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de benzimidazole e de seus intermediarios
BG64902B1 (bg) IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ
AU9288998A (en) New npy antagonists
KR20230152779A (ko) 폴리믹신 유도체 및 상이한 항생제와의 조합 요법에 있어서의 이들의 용도
EP1117652B1 (de) Tan-1057 derivate
HU210218A9 (en) Heterobicyclic containing benzene sulfonamides which are platelet activating factor antagonists
CZ20012482A3 (cs) Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii
JP6125425B2 (ja) 微生物によって媒介される疾患の治療に用いるプレウロムチリン誘導体
DE19500120A1 (de) Neue acylierte Pseudopeptide mit trifluormethyl-subsstituiertem 2-Azabicyclooctan
WO2023168240A1 (en) Small molecule inhibitors of enpp1
EP4103551A1 (en) Compounds, compositions, and methods for modulating calcium ion homeostasis
WO2023150374A1 (en) Inducers of klf2 and methods of use thereof
WO1998042700A1 (fr) Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques
MXPA98010617A (en) Cyclopentine compounds substituted useful as inhibitors of neuraminid
GB2447190A (en) Novel trihalomethionine derivative and pharmaceutical product containing the same
DE19500122A1 (de) Neue Pseudopeptide mit trifluormethyl-substituierten 2-Azabicyclooctan
CZ2001742A3 (cs) Nové deriváty přírodních látek

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic