CN110128288B - 一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法。该制备方法以双羰基化合物为原料，经构建环戊烷结构后，进一步的Curtius反应，水解反应即能制备得到氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物。这条路线无需使用剧毒的氰化钠，是一条安全环保适合于产业化的工艺路线。

Description

一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法。
背景技术
甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯在美国专利申请中，公开号为US20160002251(申请日：2015-9-14，申请人：Chugai Seiyaku Kabushik)，作为一种药物中间体，最终合成二羟基邻二氮杂苯-3,5-二酮衍生物。该衍生物是钠依赖型的磷转移抑制剂。
并且，该美国申请进一步公开了甲氨基取代的环戊烷甲酸甲酯盐酸盐的制备方法，反应路线如下：
考虑到该中间体在制备钠依赖型的磷转移抑制剂中的作用，有必要开发更多的该中间体的制备工艺，以用于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法，该方法起始原料价廉易得，反应路线经济，节约成本，适于产业化。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
本发明一方面提供的氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物结构式如下：
其中，L为空或羰基，R或R1相同或不同地为烷基或氢，n为0-3的整数，较优选地，n为1。
当L为羰基时，氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物结构式如下：
其中，R或R1相同或不同地为烷基或氢，n为0-3的整数，较优选地，n为1。
本发明另一方面提供了氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物式I化合物的制备方法，由二羰基化合物与式a化合物反应制备，反应式如下：
其中，R或R1相同或不同地为烷基或氢，n为0-3的整数，较优选地，n为1。
所述反应在碱的作用下进行，所述碱可以为有机碱或无机碱；所述有机碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅胺烷基锂、正丁基锂、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU等；所述无机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等。
所述反应在有机溶剂的作用下进行，所述有机溶剂为DMF、NMP、THF、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈，较优选地为NMP或DMF等。
本发明进一步提供了式I化合物的应用，经Curtius反应制备式II化合物，反应式如下：
其中，R或R1相同或不同地为烷基或氢，n为0-3的整数，较优选地，n为1。
所述反应在碱的作用下进行，所述碱可以为有机碱或无机碱；所述有机碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅胺烷基锂、正丁基锂、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU等；所述无机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等。
所述Curtius反应在有机溶剂的作用下进行，所述有机溶剂为DMF、NMP、THF、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈等。
所述Curtius反应的反应温度为0℃至回流温度，较优选地为50-110℃。
本发明进一步提供了氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物式I’化合物的制备方法，由式II化合物经烷基化反应，水解开环反应和酯化反应制备，反应式如下：
其中，R或R1相同或不同地为烷基或氢，n为0-3的整数。
本发明以双羰基化合物为原料，经构建环戊烷结构后，进一步的Curtius反应，水解反应即能制备得到氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物。这条路线无需使用剧毒的氰化钠，是一条安全环保适合于产业化的工艺路线。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
向250ml干燥洁净的四口瓶中投入NMP100ml，搅拌下投入原料二羰基化合物(20g，138mmol)，冷却至0-10℃，投入叔丁醇钾(34g，303mmol)，搅拌，滴加1,4-二溴丁烷(32.8g，152mmol)，滴毕，升温至40-50℃保温，中控反应结束,得式I化合物(R为乙基)，向反应液中滴加氢氧化钠溶液(8.3g，207.5mmol),于40-50℃保温搅拌，中控反应结束。向反应液中滴加盐酸(52g,512.9mmol)调pH，搅拌，.分层，下层料层。水层用二氯甲烷(30ml)提取一次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式I化合物(R为氢)20.1g,收率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58～1.73(m，4H)，2.06-2.15(m，2H)，2.17-2.27(m，2H)，2.74-2.76(d，3H,J＝4.8HZ),6.74(br,H),9.88-9.97(br,H)。MS(ESI)：m/z 171.0895[M+H]+
实施例2：
向250ml干燥洁净的四口瓶中投入DMF100ml，搅拌下投入原料二羰基化合物(20g，138mmol)，冷却至0-10℃，投入叔丁醇钠(29.2g，303mmol)，搅拌，滴加1,4-二溴丁烷(32.8g，152mmol)，滴毕，升温至40-50℃保温，中控反应结束,得式I化合物(R1为乙基)，向反应液中滴加氢氧化钠溶液(8.3g，207.5mmol),于40-50℃保温搅拌，中控反应结束。向反应液中滴加盐酸(52g,512.9mmol)调pH，搅拌，.分层，下层料层。水层用二氯甲烷(30ml)提取一次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式I化合物(R1为氢)19g,收率80.5％。
实施例3：
向250ml干燥洁净的四口瓶中投入DMF100ml，搅拌下投入原料二羰基化合物(20g，138mmol)，冷却至0-10℃，滴加HMSLi，搅拌，滴加1,4-二溴丁烷(32.8g，152mmol)，滴毕，升温至40-50℃保温，中控反应结束,得式I化合物(R1为乙基)，向反应液中滴加氢氧化钠溶液(8.3g，207.5mmol),于40-50℃保温搅拌，中控反应结束。向反应液中滴加盐酸(52g,512.9mmol)调pH，搅拌，.分层，下层料层。水层用二氯甲烷(30ml)提取一次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式I化合物(R1为氢)19.6g,收率83％。
实施例4：
向500ml四口瓶中投入式I化合物(R1为氢)(6.83g，39.9mmol)、甲苯(30ml)、三乙胺(5.2g，51.5mmol)，搅拌滴加DPPA(13.2g，48mmol)与甲苯(15ml)的混合溶液，滴毕，升温至90-110℃，保温。中控反应结束。冷却至30-40℃，向反应液中加乙酸，搅拌，向反应液中加水，加甲苯提取。合并有机层，浓缩至干制备得到式II-1化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74～1.82(m，4H)，1.86-1.91(m，2H)，2.11-2.18(m，2H)，3.01(s，3H),6.18(br,H)。
将式II-1化合物投入高压釜中，加入碳酸二甲酯(55g，611mmol),碳酸钾(0.55g，4mmol)，封好高压釜，搅拌升温至160-180℃，搅拌反应，冷却，取样中控，反应结束。反应液加水搅拌溶解，分层，有机层浓缩，得油状物式II-2化合物6.2g，收率：85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80～1.90(m，6H)，1.98-2.04(m，2H)，·2.87(s，3H),2.98(s，3H)。
实施例5：
向500ml四口瓶中投入式I化合物(R为氢)(6.83g，39.9mmol)、NMP(30ml)、二异丙基乙胺(6.6g，51.5mmol)，搅拌滴加DPPA(13.2g，48mmol)与甲苯(15ml)的混合溶液，滴毕，升温至90-110℃，保温。中控反应结束。冷却至30-40℃，向反应液中加乙酸，搅拌，向反应液中加水，加甲苯提取。合并有机层，浓缩至干制备得到式II-1化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74～1.82(m，4H)，1.86-1.91(m，2H)，2.11-2.18(m，2H)，3.01(s，3H),6.18(br,H)。
将式式II-1化合物投入高压釜中，加入碳酸二甲酯(55g，611mmol),碳酸钾(0.55g，4mmol)，封好高压釜，搅拌升温至160-180℃，搅拌反应，冷却，取样中控，反应结束。反应液加水搅拌溶解，分层，有机层浓缩，得油状物式II-2化合物6.2g，收率：85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80～1.90(m，6H)，1.98-2.04(m，2H)，·2.87(s，3H),2.98(s，3H)。
实施例6：
将式II-2化合物(10g,54.9mmol)加入高压釜，再加入水50g，搅拌下加入氢氧化钾(12.3g,219.6mmol)。固体溶清后，拧紧高压釜。外温升至130-140℃，并保温反应。冷却，反应液用DCM(20ml)萃取，有机层三废处理。水层用盐酸调节pH，蒸馏除水。所得固体用异丙醇打浆提取产品。过滤，滤饼用异丙醇淋洗。滤液旋干得目标产品式I’化合物，白色固体9.5g，收率:95.9％1H NMR(400MHz，D2O)δ1.84～1.89(m，4H)，1.96-2.01(m，2H)，2.29-2.26(m，2H),2.71(s，3H)。
实施例7：
将式II-2化合物(10g,54.9mmol)加入高压釜，再加入水50g，搅拌下加入氢氧化钠(8.8g，219.6mmol)。固体溶清后，拧紧高压釜。外温升至130-140℃，并保温反应。冷却，反应液用DCM(20ml)萃取，有机层三废处理。水层用盐酸调节pH，蒸馏除水。所得固体用异丙醇打浆提取产品。过滤，滤饼用异丙醇淋洗。滤液旋干得目标产品式I’化合物，白色固体9.5g，收率:95.9％1H NMR(400MHz，D2O)δ1.84～1.89(m，4H)，1.96-2.01(m，2H)，2.29-2.26(m，2H),2.71(s，3H)。

Claims (3)

1.一种式I’-1化合物的制备方法，其特征在于，向250ml干燥洁净的四口瓶中投入NMP100ml，搅拌下投入原料二羰基化合物20g，138mmol，冷却至0-10℃，投入叔丁醇钾34g，303mmol，搅拌，滴加1,4-二溴丁烷32.8g，152mmol，滴毕，升温至40-50℃保温，中控反应结束，向反应液中滴加氢氧化钠溶液8.3g，207.5mmol，于40-50℃保温搅拌，中控反应结束，向反应液中滴加盐酸52g，512.9mmol，调pH，搅拌，分层，下层料层，水层用二氯甲烷30ml提取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式I化合物，20.1g，收率85％；
向500ml四口瓶中投入式I化合物6.83g，39.9mmol，甲苯30ml，三乙胺5.2g，51.5mmol，搅拌滴加DPPA 13.2g，48mmol与甲苯15ml的混合溶液，滴毕，升温至90-110℃，保温，中控反应结束，冷却至30-40℃，向反应液中加乙酸，搅拌，向反应液中加水，加甲苯提取，合并有机层，浓缩至干制备得到式II-1化合物；
将式II-1化合物投入高压釜中，加入碳酸二甲酯55g，611mmol，碳酸钾0.55g，4mmol，封好高压釜，搅拌升温至160-180℃，搅拌反应，冷却，取样中控，反应结束，反应液加水搅拌溶解，分层，有机层浓缩，得油状物式II-2化合物6.2g，收率：85％；
将式II-2化合物10g,54.9mmol加入高压釜，再加入水50g，搅拌下加入氢氧化钾12.3g,219.6mmol，固体溶清后，拧紧高压釜，外温升至130-140℃，并保温反应，冷却，反应液用DCM20ml萃取，有机层三废处理，水层用盐酸调节pH，蒸馏除水，所得固体用异丙醇打浆提取产品，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，滤液旋干得目标产品式I’-1化合物，白色固体9.5g，收率:95.9％；
2.一种式I’-1化合物的制备方法，其特征在于，向250ml干燥洁净的四口瓶中投入DMF100ml，搅拌下投入原料二羰基化合物20g，138mmol，冷却至0-10℃，投入叔丁醇钠29.2g，303mmol，搅拌，滴加1,4-二溴丁烷32.8g，152mmol，滴毕，升温至40-50℃保温，中控反应结束，向反应液中滴加氢氧化钠溶液8.3g，207.5mmol，于40-50℃保温搅拌，中控反应结束，向反应液中滴加盐酸52g,512.9mmol，调pH，搅拌，分层，下层料层，水层用二氯甲烷30ml提取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式I化合物19g，收率80.5％；
向500ml四口瓶中投入式I化合物，6.83g，39.9mmol，NMP 30ml，二异丙基乙胺6.6g，51.5mmol，搅拌滴加DPPA 13.2g，48mmol与甲苯15ml的混合溶液，滴毕，升温至90-110℃，保温，中控反应结束，冷却至30-40℃，向反应液中加乙酸，搅拌，向反应液中加水，加甲苯提取，合并有机层，浓缩至干制备得到式II-1化合物；
将式II-1化合物投入高压釜中，加入碳酸二甲酯55g，611mmol，碳酸钾0.55g，4mmol，封好高压釜，搅拌升温至160-180℃，搅拌反应，冷却，取样中控，反应结束，反应液加水搅拌溶解，分层，有机层浓缩，得油状物式II-2化合物6.2g，收率：85％；
将式II-2化合物10g,54.9mmol加入高压釜，再加入水50g，搅拌下加入氢氧化钠8.8g，219.6mmol，固体溶清后，拧紧高压釜，外温升至130-140℃，并保温反应，冷却，反应液用DCM20ml萃取，有机层三废处理，水层用盐酸调节pH，蒸馏除水，所得固体用异丙醇打浆提取产品，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，滤液旋干得目标产品式I’-1化合物，白色固体9.5g，收率:95.9％；
3.一种式I’-1化合物的制备方法，其特征在于，向250ml干燥洁净的四口瓶中投入DMF100ml，搅拌下投入原料二羰基化合物20g，138mmol，冷却至0-10℃，滴加HMSLi，搅拌，滴加1,4-二溴丁烷32.8g，152mmol，滴毕，升温至40-50℃保温，中控反应结束,向反应液中滴加氢氧化钠溶液8.3g，207.5mmol,于40-50℃保温搅拌，中控反应结束，向反应液中滴加盐酸52g,512.9mmol，调pH，搅拌，分层，下层料层，水层用二氯甲烷30ml提取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式I化合物19.6g，收率83％；
向500ml四口瓶中投入式I化合物6.83g，39.9mmol，甲苯30ml，三乙胺5.2g，51.5mmol，搅拌滴加DPPA 13.2g，48mmol与甲苯15ml的混合溶液，滴毕，升温至90-110℃，保温，中控反应结束，冷却至30-40℃，向反应液中加乙酸，搅拌，向反应液中加水，加甲苯提取，合并有机层，浓缩至干制备得到式II-1化合物；
将式II-1化合物投入高压釜中，加入碳酸二甲酯55g，611mmol，碳酸钾0.55g，4mmol，封好高压釜，搅拌升温至160-180℃，搅拌反应，冷却，取样中控，反应结束，反应液加水搅拌溶解，分层，有机层浓缩，得油状物式II-2化合物6.2g，收率：85％；
将式II-2化合物10g,54.9mmol加入高压釜，再加入水50g，搅拌下加入氢氧化钾12.3g,219.6mmol，固体溶清后，拧紧高压釜，外温升至130-140℃，并保温反应，冷却，反应液用DCM20ml萃取，有机层三废处理，水层用盐酸调节pH，蒸馏除水，所得固体用异丙醇打浆提取产品，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，滤液旋干得目标产品式I’-1化合物，白色固体9.5g，收率:95.9％；
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