KR20120062752A - 카텝신 ｓ 억제제의 제조 방법 - Google Patents

카텝신 ｓ 억제제의 제조 방법 Download PDF

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KR20120062752A
KR20120062752A KR1020127006093A KR20127006093A KR20120062752A KR 20120062752 A KR20120062752 A KR 20120062752A KR 1020127006093 A KR1020127006093 A KR 1020127006093A KR 20127006093 A KR20127006093 A KR 20127006093A KR 20120062752 A KR20120062752 A KR 20120062752A
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alkenyl
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지미 티. 리앙
닐라칸다 에스. 마니
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

카텝신 S 효소의 억제제 및 그의 합성 방법.

Description

카텝신 Ｓ 억제제의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF CATHEPSIN S INHIBITORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2009년 8월 12일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/233,231호의 이득을 주장한다.
본 발명은 카텝신 S 효소의 억제제와 같은 화합물의 제조 방법, 및 일부의 그러한 화합물에 관한 것이다. 일부의 이러한 화합물은, 예를 들어, 루푸스, 류마티스 관절염 및 천식과 같은 자가면역 질환의 치료를 위한 후보로서, 또한 조직 이식 거부의 예방, 억제 및/또는 치료를 위한 후보로서 제안되어 왔다.
카텝신 S (EC 3.4.22.27)는 리소좀에서 주로 발견되는 파파인 계열의 시스테인 프로테아제이다 (문헌 [Bromme, D.; McGrath, M. E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791]).
면역 반응에서의 카텝신 S의 역할은 그의 조직 분포에 의해 예상된다. 카텝신 S는 림프 조직, 림프절, 비장, B 림프구, 및 대식세포에서 주로 발견된다 (문헌[Kirschke, H. Chapter 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A. J.; Rawlings, N. D.; Woessner, J. F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998. pp. 621-624]). 카텝신 S 억제제는 동물 모델에서 항원 표출을 조절하는 것으로 나타났으며 천식의 동물 모델에서 효과적이다 (문헌[Riese, R. J.; Mitchell, R. N.; Villadangos, J. A.; Shi, G.-P.; Palmer, J. T.; Karp, E. R.; De Sanctis, G. T.; Ploegh, H. L.; Chapman, H. A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363] 및 문헌[Shi, G.-P.; Villadangos, J. A.; Dranoff, G.; Small, C.; Gu, L.; Haley, K. J.; Riese, R.; Ploegh, H. L.; Chapman, H. A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999, 10, 197-206]).
카텝신 S를 인코딩하는 유전자가 녹 아웃(knock out)된 생쥐는 콜라겐-유도 관절염에 덜 민감하며 그의 면역계는 항원에 반응하는 능력이 약화된다 (문헌[Nakagawa, T. Y.; Brissette, W. H.; Lira, P. D.; Griffiths, R. J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J. D.; Eastman, S. E.; Howard, E. D.; Clarke, S. R. M.; Rosloniec, E. F.; Elliott, E. A.; Rudensky, A. Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice. Immunity 1999, 10, 207-217]).
이러한 데이터는, 인간 카텝신 S의 단백질 가수분해 활성을 억제하는 화합물이 루푸스, 류마티스 관절염, 및 천식을 포함하지만 이로 한정되지 않는 만성 자가면역 질환의 치료에 있어서, 그리고 조직 이식에 대한 면역 반응을 조절하는 데 있어서 후보로서 제안되는 것을 뒷받침한다.
2005년 10월 11일자로 등록된 미국 특허 제6,953,793호에서 버틀러(Butler) 등은 치환된 피라졸, 상기 치환된 피라졸을 포함하는 약학적 조성물, 및 카텝신 S 효소에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예를 들어, 루푸스, 류마티스 관절염, 및 천식과 같은 자가면역 질환을 치료하는 방법, 및 조직 이식 거부를 예방, 억제, 또는 치료하기 위한 방법을 개시한다. 미국 특허 제6,953,793호는 상기 치환된 피라졸의 제조 방법을 추가로 개시한다. 그러나, 개시된 방법은 대규모 제조에는 적합하지 않다. 그러므로, 치환된 피라졸의 제조 방법이 여전히 요구된다.
본 발명은 하기 화학식 (I):
[화학식 (I)]
Figure pct00001
[상기 식에서,
Ar2는 O, S, N, SO2 및 C=O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 부분(moiety)을 선택적으로 포함하며, 선택적으로 융합된, 불포화, 포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템이며, 여기서, 상기 Ar2 고리 시스템은 선택적으로 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
W는 O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O),CHR28, 또는 공유 결합을 나타내고;
R27은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2 - 8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 또는 R30R31NSO2이거나; 또는 대안적으로, R27과 Ar2의 일부가 함께 취해져서 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자 부분을 고리 내에 선택적으로 갖는, 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고; 여기서, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1 - 3알킬, 및 -CH2CO2(C1 - 4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 하이드록시, 페닐, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 또는 R30R31NSO2이고;
R29는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸, 및 C1 - 5헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 R30과 R31은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 고리 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있고;
Rz가 H 또는 OH이고 점선이 부재하거나; 또는 점선이 sp2 결합인 경우에 Rz는 부재하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬티오, 할로겐, 또는 4-원 내지 7-원 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
대안적으로, R7과 R8은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, R4, R4O-, R4S-, R4O(C1-5알킬렌)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 H, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1 - 6알킬)N-, (C1 - 6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서, R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R44는 H, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1 - 6알킬)N-, (C1 - 6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서, R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1 - 5할로알킬, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R22는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다]
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
Figure pct00002
유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, LG1은 이탈 기임)과 반응시켜 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00003
유기 용매 중에서, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-S):
[화학식 (I-S)]
Figure pct00004
(5-다이메틸아미노-3-(1-{2S-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온으로도 알려있음)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
Figure pct00005
유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (V-S )의 화합물을 화학식 (VI-E)의 화합물 (여기서, LG1은 이탈 기임)과 반응시켜 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00006
유기 용매 중에서, 화학식 (VII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 하기 화학식 (I):
[화학식 (I)]
Figure pct00007
[상기 식에서,
Ar2는 O, S, N, SO2 및 C=O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 부분을 선택적으로 포함하며, 선택적으로 융합된, 불포화, 포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템이며, 여기서, 상기 Ar2 고리 시스템은 선택적으로 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
W는 O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O),CHR28, 또는 공유 결합을 나타내고;
R27은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2 - 8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 또는 R30R31NSO2이거나; 또는 대안적으로, R27과 Ar2의 일부가 함께 취해져서 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자 부분을 고리 내에 선택적으로 갖는, 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고; 여기서, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1 - 3알킬, 및 -CH2CO2(C1 - 4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 하이드록시, 페닐, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 또는 R30R31NSO2이고;
R29는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸, 및 C1 - 5헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 R30과 R31은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 고리 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있고;
Rz가 H 또는 OH이고 점선이 부재하거나; 또는 점선이 sp2 결합인 경우에 Rz는 부재하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬티오, 할로겐, 또는 4-원 내지 7-원 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
대안적으로, R7과 R8은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, R4, R4O-, R4S-, R4O(C1-5알킬렌)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 H, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1 - 6알킬)N-, (C1 - 6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서, R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1-5헤테로사이클릴이고;
R44는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)N-, (C1-6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서, R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1-5헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1-5할로알킬, C1-5할로알콕시, C1-5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R22는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다]
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
Figure pct00008
유기 용매 중에서, 루이스 산의 존재 하에, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI-A)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00009
유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-S):
[화학식 (I-S)]
Figure pct00010
(5-다이메틸아미노-3-(1-{2S-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온으로도 알려져 있음)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
Figure pct00011
유기 용매 중에서, 루이스 산의 존재 하에, 화학식 (V-S)의 화합물을 화학식 (VI-RA)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (VIII-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00012
유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (VIII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은, 본 명세서의 이어지는 반응 도식 및 실시예에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이, 하기 화학식 (V-A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 (V-A)]
Figure pct00013
[상기 식에서,
Ar은 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1 - 5할로알킬, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R22는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다].
일 실시 형태에서, 본 발명은, 본 명세서의 이어지는 반응 도식 및 실시예에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이, 화학식 (V-S)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 (V-S)]
Figure pct00014
추가로 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 (VI-A)]
Figure pct00015
[상기 식에서, LG1은 4-니트로페닐-설포닐, 3-니트로페닐-설포닐, 메실, 토실, 트라이플루오로메탄 설포닐, 3-플루오로-벤젠설포닐, 3-(트라이플루오로메틸)-벤젠 설포닐, 4-클로로-벤젠설포닐 또는 3-클로로-벤젠설포닐과 같은, 적합하게 선택된 이탈 기이나, 클로로 또는 브로모가 아니다]. 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (VI-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 (VI-S)]
Figure pct00016
[상기 식에서, LG1은 4-니트로페닐-설포닐, 3-니트로페닐-설포닐, 메실, 토실, 트라이플루오로메탄 설포닐, 3-플루오로-벤젠설포닐, 3-(트라이플루오로메틸)-벤젠 설포닐, 4-클로로-벤젠설포닐 또는 3-클로로-벤젠설포닐과 같은, 적합하게 선택된 이탈 기이다]. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (VI-S)의 화합물 (여기서, LG1은 4-니트로페닐-설포닐 및 3-니트로페닐-설포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (VI-R)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 (VI-R)]
Figure pct00017
[상기 식에서, LG1은 4-니트로페닐-설포닐, 3-니트로페닐-설포닐, 메실, 토실, 트라이플루오로메탄 설포닐, 3-플루오로-벤젠설포닐, 3-(트라이플루오로메틸)-벤젠 설포닐, 4-클로로-벤젠설포닐 또는 3-클로로-벤젠설포닐과 같은, 적합하게 선택된 이탈 기이다]. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (VI-R)의 화합물 (여기서, LG1은 4-니트로페닐-설포닐 및 3-니트로페닐-설포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물 [여기서, LG1은 -O-SO2-(3-니트로페닐)임]의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (VI-S)의 화합물 [여기서, LG1은 -O-SO2-(3-니트로페닐)임]의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (VI-R)의 화합물 [여기서, LG1은 -O-SO2-(3-니트로페닐)임]의 제조 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은, 본 명세서의 이어지는 반응 도식 및 실시예에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이, 하기 화학식 (X-A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 (X-A)]
Figure pct00018
[상기 식에서,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다]. 일 실시 형태에서, 본 발명은, 본 명세서의 이어지는 반응 도식 및 실시예에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이, 하기 화학식 (VIII-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 (X-S)]
Figure pct00019
.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 제조되는 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 염에 관한 것이다. 일 실시 형태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 HCl 염에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 6수화물인, 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 HCl 염에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 설페이트 염에 관한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물의 유효량과 약학적으로 허용가능한 부형제를 각각 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 생성물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물을 (루푸스, 류마티스 관절염 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는) 카텝신 S 효소에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, (루푸스, 류마티스 관절염 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는) 카텝신 S 효소에 의해 매개되는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 생성물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물을 조직 이식 거부의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 조직 이식 거부의 치료, 억제 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명 방법의 일 실시 형태에서, 카텝신 S 효소에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태는 류마티스 관절염 또는 천식이다.
다른 태양에서, 본 발명은 카텝신 S 효소를 유효량의, 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 생성물에 노출시키는 단계를 포함하는 카텝신 S 효소의 조절 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 예는 카텝신 S 효소에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 카텝신 S 효소에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 생성물의 용도이다. 본 발명의 다른 예는 조직 이식 거부의 치료, 억제 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 조직 이식 거부를 치료, 억제 또는 예방하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 생성물의 용도이다.
본 발명의 목적은 종래의 방법론 및/또는 선행 기술의 단점들 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나, 또는 그에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특성, 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
<도 1>
도 1은 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질, 모노-HCL, 6수화물 염에 대한 대표적인 분말 XRD 스펙트럼을 도시한 도면.
<도 2>
도 2는 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 설페이트 염에 대한 대표적인 분말 XRD 스펙트럼을 도시한 도면.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00020
[상기 식에서, Ar2, W, R5, Rz, R6, n, R7, R8 및 Ar은 본 명세서에서 정의된 바와 같다]. 화학식 (I)의 화합물은 카텝신 S 효소의 억제제이며, 그들 중 일부는 상기 효소에 의해 매개되는 장애, 예를 들어, 루푸스, 류마티스 관절염 및 천식의 치료에 있어서 후보로서, 그리고 조직 이식 거부의 치료, 억제 및/또는 예방을 위한 후보로서 제안되어 왔다.
추가로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 합성에서의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (V-A)의 화합물의 제조 방법:
[화학식 (V-A)]
Figure pct00021
[상기 식에서, Ar은 본 명세서에서 정의된 바와 같다];
하기 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법:
[화학식 (VI-A)]
Figure pct00022
[상기 식에서, LG1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다]; 및
하기 화학식 (X-A)의 화합물의 제조 방법:
[화학식 (X-A)]
Figure pct00023
[상기 식에서, R5, R6, R50 및 R51은 본 명세서에서 정의된 바와 같다]에 관한 것이다. 화학식 (V-A)의 화합물, 화학식 (VI-A)의 화합물 및 화학식 (X-A)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성에 있어서 중간체로서 유용하다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 [여기서, Ar2는 5-원 내지 7-원 모노사이클릭 고리, 및 [5,6], [6,6], [6,5], 및 [5,5] 융합 바이사이클릭 고리 시스템으로부터 선택되고, 상기 고리 또는 고리 시스템은 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이며, 포화, 불포화, 또는 방향족이고, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4하이드록시알킬, 니트로, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-6알킬)아미노, C1-4알콕시, C2-4알콕시카르보닐, C2-6아실, C2-6아실옥시, C1-5알킬설포닐, C1-5알콕시카르보닐C1-4알콕시, 시아노, 및 모노- 또는 다이-(C1-6알킬)카르바모일로 선택적으로 치환됨]에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 [여기서, (a) Ar2는 2,5-다이(C1-6 알킬)아미노피롤릴 또는 하기 6개의 화학식 중 하나의 구조로부터 선택되고:
Figure pct00024
Figure pct00025
상기에 정의된 바와 같이 화학식 (a), 화학식 (b), 화학식 (c), 화학식 (d), 화학식 (e) 및 화학식 (f)에서,
각각의 점선은 부재하거나 또는 sp2 결합일 수 있고;
m은 0 또는 1의 정수이고; p는 0 또는 1의 정수이고;
Xc는 O, S, 또는 N이고; Xd는 O 또는 S이고;
Ye는 질소 또는 R20C이고; Ze는 질소 또는 R21C이고;
Xf는 CHR1f, =N-, NH, C=O, SO2, CHSR1f이고; 여기서, R1f는 수소, 할로겐, C1 - 5알콕시, 하이드록시, C1 -5 알킬, C3 - 5알케닐, 시아노, 니트로, R39R40N, C2 - 8아실, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-5알킬렌, R41S, R41SO, R41SO2, R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R41SO3- 또는 R39(C=O)O-이고; 여기서, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 -5 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R41은 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
Yf는 CH2, CHR2f, =CR2f, O, 또는 NR2f이고, 여기서, R2f는 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, C2 - 8아실, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)-C1 - 5알킬렌, C1 - 5할로알킬, C1 -5시아노알킬, (C1 - 5알콕시카르보닐)C1 - 5알킬렌 또는 (페닐카르보닐)NH-이고;
R1은 수소, 할로겐, C1 -5 알콕시, 하이드록시, C1 -5 알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 니트로, RaRbN, C2 - 8아실, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 5알킬렌, R11S, R11SO, R11SO2, RcOC=O, RcRdNC=O, 또는 RcRdNSO2이고;
Ra는 수소, C1 -5 알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, RjOC=O, RiRjNC=O, R12SO, R12SO2, R12S, 및 RiRjNSO2로부터 선택되고; 여기서, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로아릴이거나; 대안적으로, Ri와 Rj는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고, 여기서, R12는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
Rb는 수소, C1 -5 알킬, C 3-5 알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1 - 5헤테로아릴로부터 선택되고;
대안적으로, Ra 와 Rb는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1 -5 헤테로아릴이거나; 대안적으로, Rc 와 Rd는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R11은 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R2는 수소, 할로겐, C1 - 5알콕시, 하이드록시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 니트로, ReRfN, C1 - 5헤테로사이클릴, 또는 C2 - 8아실이고;
Re는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R32OC=O, R32R33NC=O, R13SO, R13SO2, R13S, 및 R32R33NSO2로부터 선택되고; 여기서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R13은 C1-5 알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴이고;Rf는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 선택되고;
대안적으로, Re와 Rf는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R3은 수소, 할로겐, C1 -5 알콕시, 하이드록시, C1 -5 알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 니트로, RgRhN, C2 - 8아실, C1 - 5헤테로사이클릴, RhOC=O, RgRhNC=O, 또는 RgRhNSO2이고;
Rg는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8 아실, 아로일, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이고; Rh는 수소, C1-5 알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, Rg와 Rh는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
여기서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R17과 R18은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고; R16은 C1-5 알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R20은 수소, 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 니트로, RmRnN, C2-8아실, RmOC=O, R14S, R14SO, 또는 R14SO2이고;
Rm은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1 - 헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R34OC=O, R34R35NC=O, R15SO, R15SO2, R15S, 및 R34R35NSO2로부터 선택되고; 여기서, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 선택되고; R15는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
Rn은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1 - 5헤테로아릴로부터 선택되고;
대안적으로, Rm과 Rn은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R14는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R21은 수소, 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 니트로, RoRpN, C2-8아실, R16OC=O, R11S, R11SO, 또는 R11SO2이고;
Ro는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2- 아실, 아로일, R36OC=O, R36R37NC=O, R19SO, R19SO2, R19S, 및 R36R37NSO2로부터 선택되고; 여기서, R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 선택되고; R19는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
Rp는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1 - 5헤테로아릴로부터 선택되고;
대안적으로, Ro와 Rp는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R16은 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
대안적으로, R3과 R20 또는 R3과 R21은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고; 여기서, 상기 고리는 할로, 다이(C1-5알킬)아미노, C2 - 5아실, 및 C1 - 5알콕시로 선택적으로 치환될 수 있고;
(b) R27은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2 - 8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나;
또는 대안적으로, R27과 R1은 함께 취해져서 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자 부분을 고리 내에 선택적으로 갖는, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고; 여기서, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1 - 4알킬)로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2- 알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨]에 관한 것이다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 [여기서,
(a) Ar2는 화학식(e)로부터 선택됨;
(b) Ar2는 화학식 (f)로부터 선택됨;
(c) Ar2는 화학식 (a) 내지 화학식 (d)로부터 선택됨;
(d) R1은 할로겐, C1 -5 알콕시, 하이드록시, C1 -5 알킬, 시아노, 니트로, RaRbN이거나 또는 R27과 함께 취해짐;
(e) R1은 R27과 함께 취해짐;
(f) 함께 취해진 R1과 R27은 (1) -CH2NR9-(C=O)-, (2) OCH2(C=O)-, (3) -CH2CH2(C=O)-, (4) -CH2-O(C=O)-, (5) -CH2S(C=O)-, (6) -O(C=O)-, (7) -CH2(C=O)-, (8) -NR9(C=O)-, (9) -NR9(SO2)-, (10) -CH2NR9SO2-, (11) -NR9CH2(C=O)- 및 -SCH2(C=O)-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(g) 함께 취해진 R1과 R27은 (1) -CH2-(C=O)-, (2) -O(C=O)-, (3) -CH2CH2-, (4) -S(C=O)-, (5) -N=N-, (6) -NR9SO2-, (7) -N=CR9-, (8) -NR9(C=O)- 및 (9) -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(h) R2는 수소, 할로겐, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 시아노, 또는 ReRfN이고, 여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1 -5 알킬이거나, 또는 함께 취해져서 5-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성함;
(i) R3은 수소, 할로겐, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 시아노, 니트로, 또는 RgRhN이고, 여기서, Re 및 Rf는 H 또는 C1 -5 알킬이거나, 또는 함께 취해져서 5-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성함;
(j) R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 C1 -3 알킬로부터 선택됨;
(k) R5 및 R6 중 하나는 H임;
(l) R5 및 R6은 각각 H임;
(m) R7 및 R8 중 하나는 H이고 나머지 하나는 5-원 내지 7-원 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴임;
(n) R7과 R8은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성함;
(o) 함께 취해진 R7과 R8은 6-원 헤테로사이클릴을 형성함;
(p) 함께 취해진 R7과 R8은 -(C=O)R4, SO2-R4, 또는 -(C=O)NHR4로 선택적으로 N-치환된 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피페라지닐을 형성함;
(q) 각각의 Ra , Re, Rm, 및 Ro는 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, C2 -8 아실, 및 각각 ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO2, 및 RRNSO2 기로부터 선택됨;
(r) 각각의 Ra, Re, Rm, Ro, Rb, Rf, Rn, 및 Rp는 독립적으로 수소 및 C1 -5 알킬로부터 선택되거나; 또는, 독립적으로, 함께 취해진, Ra와 Rb, Re와 Rf, Rm과 Rn, 및 Ro와 Rp는 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성함;
(s) (1) 함께 취해진 Ra와 Rb는 독립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이거나; (2) 함께 취해진 Re와 Rf는 모르폴리닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이거나; 또는 (3) (1)과 (2) 둘 모두가 적용됨;
(t) 각각의 Rc 및 Rd, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이거나, 대안적으로, Rc와 Rd, Ri와 Rj는, 독립적으로, 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있음;
(u) Rc와 Rd, Ri와 Rj는 독립적으로, 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있음;
(v) 각각의 Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, 및 R40은 독립적으로 H 또는 C1 -5 알킬임;
(w) 각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19 , R38, 및 R41은 독립적으로 H 또는 C1-5 알킬임;
(x) Rg는 C1 -5 알킬, C2 -8 아실, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이고; Rh는 수소 또는 C1 -5 알킬이거나; 대안적으로, Rg와 Rh는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음;
(y) R17 및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬임;
(z) n은 1임;
(aa) n은 0임;
(bb) 각각의 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 시아노, 니트로, 및 각각 RmRnN 또는 RoRpN으로부터 선택됨;
(cc) 각각의 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -3 알킬, 및 각각 RmRnN 또는 RoRpN으로부터 선택됨;
(dd) Ar은 할로겐, C1 -5 알킬, 시아노, 니트로, R22R23N, 할로메틸, 및 할로메톡시로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 고리를 나타냄;
(ee) Ar은 메틸, 할로겐, CF3, 및 OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 6-원 고리이며, 상기 치환기 또는 치환기들은 각각 4-위치에 있거나, 또는 3-위치와 4-위치에 있음;
(ff) 각각의 R22, R23, 및 R24는 수소 또는 C1 -5 알킬임;
(gg) R25 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이거나; 또는, 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음;
(hh) 각각의 R25 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬임;
(ii) W는 NR27임;
(jj) W는 CHR28이고, R28은 수소 또는 C1 -5 알킬임;
(kk) R29는 C1 -5 알킬이거나; 또는 R30 및 R31은 독립적으로 수소 및 C1 -5 알킬로부터 선택되거나, 또는 R30과 R31은 함께 취해져서 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성함;
(ll) Ar2는 화학식 (e)이고 R1은 할로겐, C1 -5 알콕시, 하이드록시, C1 -5 알킬, 시아노, 니트로, 및 RaRbN이거나, 또는 R1은 하기에 제공되는 바와 같은 R27과 함께 취해질 수 있고; R2는 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, C1-5 알킬, 또는 ReRfN이고; R3은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 하이드록시, C1-5 알킬, 시아노, RgRhN이고; R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 C1 -3 알킬로부터 선택됨;
(mm) R7과 R8은 독립적으로 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있음;
(nn) 각각의 Ra , Re , Rm, 및 Ro는 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, C2 -8 아실, 및 각각 ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RSO2, 및 RRNSO2 기로부터 선택됨;
(oo) 각각의 Rb, Rf ,Rn, 및 Rp는, 독립적으로 수소 및 C1 -5 알킬로부터 선택되고; 각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, 및 R38은 독립적으로 C1 -5 알킬이고; 각각의 Rc 및 Rd, Ri 및 Rj, R32 및 R33, R34 및 R35, R36 및 R37은 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이거나, 또는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성함;
(pp) Rg는 수소, C1 -5 알킬, C2 -8 아실, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이고; Rh 는 수소 또는 C1 -5 알킬이거나;
대안적으로, Rg 및 Rh는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; R17 및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고; n은 0 또는 1임;
(qq) Ye는 질소 또는 R20C이고; Ze는 질소 또는 R21C임;
(rr) R20 및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 시아노, 니트로, 및 각각 RmRnN 또는 RoRpN으로부터 선택되거나; 대안적으로, R3과 R20 또는 R3과 R21은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음;
(ss) Ar은 할로겐, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 시아노, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, CF3S, 및 C1 -5 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고; R22는 수소, C1-5 알킬, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5 헤테로사이클릴, C2-8 아실, 아로일, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2, 또는 R25R26NSO2이고; R23은 수소 또는 C1-5알킬임;
(tt) 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; R24는 수소 또는 C1 -5 알킬이고; R25 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이거나; 또는, 대안적으로, R25 및 R26는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고; W는 NR27 또는 CHR28이고; R27은 수소, C1-5 알킬, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 또는, 대안적으로, R27과 R1은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있으며; R28은 수소, 하이드록시, C1-5 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 C1-5 알킬이고; R29는 C1-5 알킬이고; R30 및 R31은 독립적으로 수소, C1-5 알킬로부터 선택되거나; 대안적으로, R30과 R31은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있음;
(uu) R5 및 R6 중 하나는 H이고; R7과 R8은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 6-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Ar은 할로겐, C1-5 알킬, 시아노, 니트로, R22R23N, CF3 및 OCF3으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 고리를 나타냄;
(vv) R5 및 R6 둘 모두는 각각 H이고, Ar은 할로겐, 메틸, CF3, 및 OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 6-원 고리이고, 상기 치환기 또는 치환기들은 4-위치에 있거나, 또는 3-위치와 4-위치에 있음;
(ww) 함께 취해진 R7과 R8은 -(C=O)R4, SO2-R4, 또는 -(C=O)NHR4로 선택적으로 N-치환된 테트라하이드로피리디닐을 형성함;
(xx) Xf는 C=O, SO2, 또는 CHR1f이고, Yf는 O 또는 NR2f이고, 여기서, R2f는 H, C1-5 알킬, C2 -5 헤테로사이클릴, C1 -5 시아노알킬, 또는 (C1 -5 알콕시카르보닐)C1 -5 알킬렌임;
(yy) R2f는 H, C1 -3 알킬, 또는 C2 -5 헤테로사이클릴임;
(zz) Xf는 C=O이고, Yf는 O, CHR2f 또는 NR2f이고, 여기서, R2f는 H, C1 -5 알킬, C2 -5 헤테로사이클릴, C1 -5 시아노알킬, 또는 (C1 -5 알콕시카르보닐)C1 -5 알킬렌임;
(aaa) Xf는 C=O이고 Yf는 O임;
(bbb) m은 0이고 p는 0이거나; m은 0이고 p는 1이거나; 또는 m은 1이고 p는 0임;
(ccc) p는 0임;
(ddd) Rz는 H임;
(eee) Rz는 OH임;
(fff) Rz는 부재함;
(ggg) 함께 취해진 R20과 R3은 할로, C1 -3 알콕시, 다이(C1-3 알킬)아미노, 및 C2-5 아실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 6-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리임;
(hhh) 각각의 R20 및 R3은 H임; 및
(iii) 상기한 것들의 조합임]에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 [여기서, Ar 또는 Ar1은 4-트라이플루오로메틸페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐 및 3,4-다이클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨]에 관한 것이다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온; [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴; [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르; 5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-다이메틸-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 아미드; 3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 5-다이메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 및 4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 합성 방법론 및 기타 특징은 하기를 포함한다:
1. 하기 화학식 (I):
[화학식 (I)]
Figure pct00026
[상기 식에서,
Ar2는 O, S, N, SO2 및 C=O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 부분을 선택적으로 포함하며, 선택적으로 융합된, 불포화, 포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템이며, 여기서, 상기 Ar2 고리 시스템은 선택적으로 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
W는 O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O),CHR28, 또는 공유 결합을 나타내고;
R27은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2 - 8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 또는 R30R31NSO2이거나; 또는 대안적으로, R27과 Ar2의 일부가 함께 취해져서 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자 부분을 고리 내에 선택적으로 갖는, 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고; 여기서, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1-4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 하이드록시, 페닐, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 또는 R30R31NSO2이고;
R29는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸, 및 C1 - 5헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 R30과 R31은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 고리 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있고;
Rz가 H 또는 OH이고 점선이 부재하거나; 또는 점선이 sp2 결합인 경우에 Rz는 부재하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬티오, 할로겐, 또는 4-원 내지 7-원 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
대안적으로, R7과 R8은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, R4, R4O-, R4S-, R4O(C1-5알킬렌)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 H, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1 - 6알킬)N-, (C1 - 6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서, R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1-5헤테로사이클릴이고;
R44는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)N-, (C1-6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서, R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1 - 5할로알킬, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R22는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
Figure pct00027
유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, LG1은 이탈 기임)과 반응시켜 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00028
유기 용매 중에서, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
2. 하기 화학식 (I-S):
[화학식 (I-S)]
Figure pct00029
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
Figure pct00030
유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (V-S)의 화합물을 화학식 (VI-E)의 화합물 (여기서, LG1은 이탈 기임)과 반응시켜 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00031
유기 용매 중에서, 화학식 (VII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
3. 상기 항목 2에 있어서, LG1은 4-니트로페닐-설포닐, 3-니트로페닐-설포닐, 메실, 토실, 트라이플루오로메탄 설포닐, 3-플루오로-벤젠설포닐, 3-(트라이플루오로메틸)-벤젠 설포닐, 4-클로로-벤젠설포닐 및 3-클로로-벤젠설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
4. 상기 항목 3에 있어서, LG1은 3-니트로페닐-설포닐인 방법.
5. 상기 항목 2에 있어서, 화학식 (VI-E)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
6. 상기 항목 5에 있어서, 화학식 (VI-S)의 화합물은 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량으로 존재하는 방법.
7. 상기 항목 2에 있어서, 유기 또는 무기 염기는 TEA, DIPEA, 피리딘, NaH, KOt-Bu, NaOt-Bu, Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3 및 CsF로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
8. 상기 항목 7에 있어서, 유기 또는 무기 염기는 Cs2CO3인 방법.
9. 상기 항목 2에 있어서, 유기 용매 중에서 화학식 (V-S)의 화합물을 화학식 (VI-E)의 화합물과 반응시키며, 유기 용매는 DMF인 방법.
10. 상기 항목 2에 있어서, 약 0℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 화학식 (V-S)의 화합물을 화학식 (VI-E)의 화합물과 반응시킨 후에, 대략 실온 내지 약 60℃ 범위의 온도로 가열하는 방법.
11. 상기 항목 2에 있어서, 화학식 (X-S)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
12. 상기 항목 11에 있어서, 화학식 (X-S)의 화합물은 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
13. 상기 항목 2에 있어서, 유기 용매 중에서 화학식 (VII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시키며, 유기 용매는 DCE, 에탄올, 아이소프로필 알코올 및 DMF로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
14. 상기 항목 13에 있어서, 유기 용매는 에탄올인 방법.
15. 상기 항목 2에 있어서, 대략 용매 환류 온도에서 화학식 (VII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시키는 방법.
16. 상기 항목 2에 있어서, 티타늄 프로폭사이드, Yb(OTf)3 및 Al(OTf)3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 루이스 산의 존재 하에 화학식 (VII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시키는 방법.
17. 상기 항목 16에 있어서, 루이스 산은 촉매량으로 존재하는 방법.
18. 하기 화학식 (I):
[화학식 (I)]
Figure pct00032
[상기 식에서,
Ar2는 O, S, N, SO2 및 C=O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 부분을 선택적으로 포함하며, 선택적으로 융합된, 불포화, 포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템이며, 여기서, 상기 Ar2 고리 시스템은 선택적으로 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
W는 O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O),CHR28, 또는 공유 결합을 나타내고;
R27은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2 - 8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 또는 R30R31NSO2이거나; 또는 대안적으로, R27과 Ar2의 일부가 함께 취해져서 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자 부분을 고리 내에 선택적으로 갖는, 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고; 여기서, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1-4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 하이드록시, 페닐, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 또는 R30R31NSO2이고;
R29는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸, 및 C1 - 5헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 R30과 R31은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 고리 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있고;
Rz가 H 또는 OH이고 점선이 부재하거나; 또는 점선이 sp2 결합인 경우에 Rz는 부재하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬티오, 할로겐, 또는 4-원 내지 7-원 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
대안적으로, R7과 R8은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, R4, R4O-, R4S-, R4O(C1-5알킬렌)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 H, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1 - 6알킬)N-, (C1 - 6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서, R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R44는 H, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1 - 6알킬)N-, (C1 - 6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서, R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌-이고, R43은 C1 - 5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1 - 5할로알킬, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R22는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
Figure pct00033
유기 용매 중에서, 루이스 산의 존재 하에, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI-A)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00034
유기 용매 중에서, 선택적으로 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
19. 하기 화학식 (I-S):
[화학식 (I-S)]
Figure pct00035
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
Figure pct00036
유기 용매 중에서, 루이스 산의 존재 하에, 화학식 (V-S)의 화합물을 화학식 (VI-RA)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (VIII-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00037
유기 용매 중에서, 화학식 (VIII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
20. 상기 항목 19에 있어서, 화학식 (VI-RA)의 화합물은 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
21. 상기 항목 20에 있어서, 화학식 (VI-RA)의 화합물은 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
22. 상기 항목 19에 있어서, 루이스 산은 티타늄 프로폭사이드, Yb(OTf)3 및 Al(OTf)3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
23. 상기 항목 19에 있어서, 루이스 산은 약 0.01 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
24. 상기 항목 23에 있어서, 루이스 산은 약 0.01 내지 약 0.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
25. 상기 항목 24에 있어서, 루이스 산은 촉매량으로 존재하는 방법.
26. 상기 항목 19에 있어서, 유기 용매 중에서 화학식 (V-S)의 화합물을 화학식 (VI-RA)의 화합물과 반응시키며, 유기 용매는 톨루엔인 방법.
27. 상기 항목 19에 있어서, 대략 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 화학식 (V-S)의 화합물을 화학식 (VI-RA)의 화합물과 반응시키는 방법.
28. 상기 항목 19에 있어서, 화학식 (X-S)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
29. 상기 항목 28에 있어서, 화학식 (X-S)의 화합물은 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
30. 상기 항목 19에 있어서, 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 화학식 (VIII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시키는 방법.
31. 상기 항목 30에 있어서, 유기 또는 무기 염기는 TEA, DIPEA, 피리딘, Cs2CO3, K2CO3 및 Na2CO3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
32. 상기 항목 31에 있어서, 유기 또는 무기 염기는 K2CO3인 방법.
33. 상기 항목 19에 있어서, 유기 용매 중에서 화학식 (VIII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시키며, 유기 용매는 에탄올, 메탄올 및 아이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
34. 상기 항목 33에 있어서, 유기 용매는 아이소프로판올인 방법.
35. 상기 항목 19에 있어서, 약 50℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서 화학식 (VIII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시키는 방법.
36. 하기 화학식 (I-S)의 화합물의 HCl 염:
[화학식 (I-S)]
Figure pct00038
.
37. 상기 항목 36에 있어서, 결정질, 모노-HCl 결정질인, 화학식 (I-S)의 화합물의 HCl 염.
38. 상기 항목 36에 있어서, 결정질, 모노-HCl 염이며 6수화물인, 화학식 (I-S)의 화합물의 HCl 염.
39. 하기 X-선 회절 피크를 포함하는, 화학식 (I-S):
[화학식 (I-S)]
Figure pct00039
의 화합물의 결정질 6수화물 모노-HCl 염:
Figure pct00040
.
40. 하기 화학식 (I-S):
[화학식 (I-S)]
의 화합물의 결정질, 모노-HCl, 6수화물 염의 제조 방법으로서,
화학식 (I-S)의 화합물을 물 중 HCl 산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
41. 하기 화학식 (I-S)의 화합물의 설페이트 염.
[화학식 (I-S)]
Figure pct00042
42. 상기 항목 41에 있어서, 결정질인, 화학식 (I-S)의 화합물의 설페이트 염.
43. 하기 X-선 회절 피크를 포함하는, 하기 화학식 (I-S):
[화학식 (I-S)]
Figure pct00043
의 화합물의 결정질 설페이트 염:
Figure pct00044
.
44. 하기 화학식 (I-S):
[화학식 (I-S)]
Figure pct00045
의 화합물의 결정질 설페이트 염의 제조 방법으로서,
화학식 (I-S)의 화합물을 황산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
45. 하기 화학식 (V-A):
[화학식 (V-A)]
Figure pct00046
[상기 식에서,
Ar은 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O C1 - 5할로알킬, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R22는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다]의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00047
가열하여 임의의 물을 공비적으로 제거하면서, 촉매량의 산의 존재 하에, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 4-메틸-피페리딘과 반응시켜, 상응하는 1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을 수득하는 단계와;
Figure pct00048
유기 용매 중에서, 유기 염기의 존재 하에, 1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을 적합하게 치환된 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00049
용매 또는 용매 혼합물 중에서, 무기 또는 유기 염기의 존재 하에, 화학식 (XII)의 화합물을 하이드라진 또는 그의 상응하는 염과 반응시켜 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
46. 하기 화학식 (V-S):
[화학식 (V-S)]
Figure pct00050
의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00051
가열하여 임의의 물을 공비적으로 제거하면서, 촉매량의 산의 존재 하에, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 4-메틸-피페리딘과 반응시켜, 상응하는 1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을 수득하는 단계와;
Figure pct00052
유기 용매 중에서, 유기 염기의 존재 하에, 1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을 적합하게 치환된 화학식 (XI-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XII-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00053
용매 또는 용매 혼합물 중에서, 무기 또는 유기 염기의 존재 하에, 화학식 (XII-S)의 화합물을 하이드라진 또는 그의 상응하는 염과 반응시켜 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
47. 하기 화학식 (V-A):
[화학식 (V-A)]
Figure pct00054
[상기 식에서,
Ar은 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1-5할로알킬, C1-5할로알콕시, C1-5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R22는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다]의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00055
유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 마그네슘의 공급원과 반응시켜, 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피이딘-4-올레이트를 수득하는 단계와;
Figure pct00056
유기 용매 중에서, 유기 염기의 존재 하에, 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피이딘-4-올레이트를 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00057
용매 또는 용매 혼합물 중에서, 무기 또는 유기 염기의 존재 하에, 화학식 (XII)의 화합물을 하이드라진 또는 그의 상응하는 염과 반응시켜 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
48. 하기 화학식 (V-S):
[화학식 (V-S)]
Figure pct00058
의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00059
유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 마그네슘의 공급원과 반응시켜, 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피이딘-4-올레이트를 수득하는 단계와;
Figure pct00060
유기 용매 중에서, 유기 염기의 존재 하에, 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피이딘-4-올레이트를 화학식 (XI-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XII-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00061
용매 또는 용매 혼합물 중에서, 무기 또는 유기 염기의 존재 하에, 화학식 (XII-S)의 화합물을 하이드라진 또는 그의 상응하는 염과 반응시켜 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
49. 하기 화학식 (V-A):
[화학식 (V-A)]
Figure pct00062
[상기 식에서,
Ar은 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1 - 5할로알킬, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R22는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다]의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00063
유기 용매 중에서, 하이드라진 또는 그의 상응하는 염의 존재 하에, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XIV)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00064
유기 용매 중에서, 상응하는 화학식 (XIV)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을 활성화제와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XVI)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII)의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계 (여기서, LG1은 상응하는 이탈 기임)와;
Figure pct00065
유기 용매 중에서, 상응하는 화학식 (XVI)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII)의 화합물의 혼합물을 유기 또는 무기 염기와 반응시켜, 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득하는 단계;
또는
상응하는 화학식 (XVI)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII)의 화합물의 혼합물을 약 0℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도로 가열하여 혼합물을 열 변환시켜서, 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
50. 하기 화학식 (V-S):
[화학식 (V-S)]
Figure pct00066
의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00067
유기 용매 중에서, 하이드라진 또는 그의 상응하는 염의 존재 하에, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 화학식 (XIII-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XIV-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00068
유기 용매 중에서, 상응하는 화학식 (XIV-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을 활성화제와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XVI-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII-S)의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계 (여기서, LG1은 상응하는 이탈 기임)와;
Figure pct00069
유기 용매 중에서, 상응하는 화학식 (XVI-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII-S)의 화합물의 혼합물을 유기 또는 무기 염기와 반응시켜, 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득하는 단계; 또는
상응하는 화학식 (XVI-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII-S)의 화합물의 혼합물을 약 0℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도로 가열하여 혼합물을 열 변환시켜서, 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
51. 상기 항목 50에 있어서, 활성화제는 Br2이고 LG1은 Br인 방법.
52. 하기 화학식 (V-A):
[화학식 (V-A)]
Figure pct00070
[상기 식에서,
Ar은 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1 - 5할로알킬, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R22는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
여기서, 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다]의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00071
유기 용매 중에서, 하이드라진 또는 그의 상응하는 염의 존재 하에, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XIV)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00072
유기 용매 중에서, 상응하는 화학식 (XIV)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을 산화제와 반응시킨 후에, 약 0℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서 열 변환시켜, 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득하는 단계; 또는
유기 용매 중에서, 상응하는 화학식 (XIV)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을 산화제와 반응시킨 후에, 유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기로 처리하여, 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
53. 하기 화학식 (V-S):
[화학식 (V-S)]
Figure pct00073
의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00074
유기 용매 중에서, 하이드라진 또는 그의 상응하는 염의 존재 하에, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 화학식 (XIII-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XIV-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00075
유기 용매 중에서, 상응하는 화학식 (XIV-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을 산화제와 반응시킨 후에, 약 0℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서 열 변환시켜, 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득하는 단계; 또는
유기 용매 중에서, 상응하는 화학식 (XIV-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을 산화제와 반응시킨 후에, 유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기로 처리하여, 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
54. 하기 화학식 (X-A):
[화학식 (X-A)]
Figure pct00076
[상기 식에서,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다]의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00077
유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘을 화학식 (XX)의 화합물 (여기서, PG5는 질소 보호 기임)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXI)의 화합물을 수득하는 단계와 ;
Figure pct00078
유기 용매 중에서, 화학식 (XXI)의 화합물을 화학식 (XXII)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00079
유기 용매 중에서, 촉매의 존재 하에, 화학식 (XXIII)의 화합물을 환원제와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIV)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00080
유기 용매 중에서, 화학식 (XXIV)의 화합물과, CDI, N-메틸카르보다이이미드, 포스젠 및 트라이포스젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시약을 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXV)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00081
유기 용매 중에서, 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (XXV)의 화합물을 탄산 다이메틸 에스테르 또는 CH3I와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVI)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00082
화학식 (XXVI)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (X-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
55. 하기 화학식 (X-S):
[화학식 (X-S)]
Figure pct00083
의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00084
유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘을 화학식 (XX-S)의 화합물 (여기서, PG5는 질소 보호 기임)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXI-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00085
유기 용매 중에서, 화학식 (XXI-S)의 화합물과 화학식 (XXII-S)의 화합물을 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIII-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00086
유기 용매 중에서, 촉매의 존재 하에, 화학식 (XXIII-S)의 화합물을 환원제와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIV-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00087
유기 용매 중에서, 화학식 (XXIV-S)의 화합물과, CDI, N-메틸카르보다이이미드, 포스젠 및 트라이포스젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시약을 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXV-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00088
유기 용매 중에서, 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (XXV-S)의 화합물을 탄산 다이메틸 에스테르 또는 CH3I와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVI-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
Figure pct00089
화학식 (XXVI-S)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (X-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
56. 하기 화학식 (VI-A):
[화학식 (VI-A)]
Figure pct00090
[상기 식에서, LG1은 4-니트로페닐-설포닐, 3-니트로페닐-설포닐, 메실, 토실, 트라이플루오로메탄 설포닐, 3-플루오로-벤젠설포닐, 3-(트라이플루오로메틸)-벤젠 설포닐, 4-클로로-벤젠설포닐 및 3-클로로-벤젠설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다]의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00091
옥시라닐-메탄올 (여기서, 옥시라닐-메탄올은 라세미체로서 존재하거나 또는 그의 상응하는 거울상이성체들 중 하나의 거울상 초과량(enantiomeric excess)으로 존재함)을 활성화제와 반응시켜, 화학식 (VI-A)의 화합물을 수득하는 단계 (여기서, LG1은 활성화제로부터의 상응하는 이탈 기임)를 포함하는 방법.
57. 상기 항목 56에 있어서, 활성화제는 4-니트로페닐-설포닐 클로라이드이고, 상응하는 이탈 기 LG1은 4-니트로페닐-설포닐이거나; 또는 활성화제는 3-니트로페닐-설포닐 클로라이드이고 상응하는 이탈 기 LG1은 3-니트로페닐-설포닐인 방법.
58. 상기 항목 56에 있어서, 화학식 (VI-A)의 화합물은 그의 상응하는 (S) 거울상이성체의 거울상 초과량으로 제조되는 방법.
59. 상기 항목 56에 있어서, 화학식 (VI-A)의 화합물은 그의 상응하는 (R) 거울상이성체의 거울상 초과량으로 제조되는 방법.
60. 하기 화학식 (VI-P):
[화학식 (VI-P)]
Figure pct00092
의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00093
유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, (R)-글리시돌과 3-니트로페닐-설포닐 클로라이드를 반응시켜, 상응하는 3-니트로-벤젠설폰산 (S)-옥시라닐메틸 에스테르를 수득하는 단계를 포함하는 방법.
다음의 용어들은 하기에 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 있는 그 용법에 따라 정의된다.
"알킬"은 라디칼 기를 형성하도록 적어도 하나의 수소가 제거된, 선택적으로 치환된 직쇄 및 분지형 탄화수소를 포함한다. 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 아이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 알킬은 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 (sp2)을 갖는, 상기와 같은 선택적으로 치환된 직쇄 및 분지형 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알케닐은 에테닐 (또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (또는 알릴), 아이소프로페닐 (또는 1-메틸비닐), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부타다이에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-다이에닐 등을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐과 같이, 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 갖는 탄화수소 라디칼은 본 명세서에서 알키닐로 분류된다. 알케닐은 사이클로알케닐을 포함한다. 시스 및 트랜스 형태, 또는 (E) 및 (Z) 형태가 본 발명에 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 (sp)을 갖는, 상기와 같은 선택적으로 치환된 직쇄 및 분지형 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 펜티닐을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐과 같이, 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 갖는 탄화수소 라디칼은 본 명세서에서 알키닐로 분류된다. 알키닐은 사이클로알키닐을 포함하지 않는다.
"알콕시"는 알킬 기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖는, 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "설포닐알킬"이 알콕시와 유사하며, 알콕시의 말단 산소 원자를 각각 NH (또는 NR), S, 및 SO2로 대체한 것이다. 헤테로알킬은 알콕시, 아미노알킬, 티오알킬 등을 포함한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐릴, 테트라하이드로나프틸 등을 포함하며, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴은 또한 아릴알킬 기, 예를 들어, 벤질, 페네틸, 및 페닐프로필을 포함한다. 아릴은 선택적으로 치환된 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리를 포함하는 고리 시스템을 포함하며, 상기 시스템은 바이사이클릭, 가교, 및/또는 융합된 것일 수 있다. 시스템은 방향족이거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리를 포함할 수 있다. 고리 시스템의 예에는 인데닐, 펜타레닐, 1-4-다이하이드로나프틸, 인다닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 아이소퀴놀리닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클릴"은 탄소 원자들과 적어도 하나의 헤테로원자 (O, S, N) 또는 헤테로 원자 부분 (SO2, CO, CONH, COO)을 고리 내에 갖는 선택적으로 치환된 방향족 및 비방향족 고리를 포함한다. 달리 표시되지 않는다면, 헤테로사이클릭 라디칼은, 3-푸릴 또는 2-이미다졸릴과 같이 탄소 원자를 통해, 또는 N-피페리딜 또는 1-피라졸릴과 같이 헤테로원자를 통해, 그를 분자의 나머지 부분에 연결하는 원자가(valence)를 가질 수 있다. 예를 들어, 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 4 내지 7개의 고리 원자, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 가지며; 고리 내에 1 내지 5개, 예를 들어, 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 부분이 있을 수 있다. 헤테로사이클릴은 포화, 불포화, 방향족 (예를 들어, 헤테로아릴), 비방향족, 또는 융합된 것일 수 있다.
헤테로사이클릴은 또한 융합된, 예를 들어, 바이사이클릭, 고리, 예를 들어, 선택적으로 치환된 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 고리와 선택적으로 축합된 것일 수 있다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 고리와 축합된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로방향족 고리를 포함한다. 상기 5-원 또는 6-원 방향족 고리와 축합된 상기 헤테로사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 고리는, 6-원 고리인 경우에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함할 수 있거나, 5원 고리인 경우에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
헤테로사이클릴의 예에는 티아졸릴, 푸릴, 피라닐, 아이소벤조푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 푸라자닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 임다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 및 모르폴리닐이 포함된다. 예를 들어, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 사이클로헥실이미노, 사이클로헵틸이미노, 및 더욱 예를 들어, 피페리딜을 포함한다.
헤테로아릴을 예시하는 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴이다.
"아실"은 수소 원자에 부착된 카르보닐 부분 (즉, 포르밀 기) 또는 선택적으로 치환된 알킬 또는 알케닐 사슬, 또는 헤테로사이클릴에 부착된 카르보닐 부분을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함하며, 예를 들어, 치환기로서의 클로로 또는 브로모를 포함한다.
"알칸다이일" 또는 "알킬렌"은 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌과 같이, 직쇄 또는 분지쇄의 선택적으로 치환된 2가 알칸 라디칼을 나타낸다.
"알켄다이일"은, 상기와 유사하게, 예를 들어, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 또는 헥세닐렌과 같이, 직쇄 또는 분지쇄의 선택적으로 치환된 2가 알켄 라디칼을 나타낸다. 그러한 라디칼에서, 질소에 결합하는 탄소 원자는 예를 들어 불포화되지 않아야만 한다.
"아로일"은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기에 부착된 카르보닐 부분을 지칭하며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 상기에 제공된 정의를 갖는다. 특히, 벤조일은 페닐카르보닐이다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 2개의 라디칼이, 그들이 부착된 원자(들)와 함께, 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원, 5-원 내지 7-원, 또는 5-원 내지 6-원 고리 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 상기 고리는 발명의 내용 부분에서 상기에 정의된 바와 같을 수 있다. 그러한 고리의 특정 예는 다음 섹션에서 하기한 바와 같다.
"약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 아미드"는, 합리적인 이익/위험 비(benefit/risk ratio) 이내이고, 약리학적으로 효과적이며, 지나친 독성, 자극, 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직에 접촉시키기에 적합한, 카르복실레이트 염 (예를 들어, C1 -8 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 비방향족 헤테로사이클릭) 아미노산 부가 염, 에스테르, 및 아미드를 포함한다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 및 라우릴설포네이트를 포함한다. 이는 알칼리 금속 및 알칼리토 양이온, 예를 들어, 소듐, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘, 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들어, 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트라이메틸아민, 및 에틸 아민을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19]을 참조한다. 본 발명의 대표적인 약학적으로 허용가능한 아미드는 암모니아, 1차 C1 -6 알킬 아민 및 2차 다이(C1 -6 알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 2차 아민은 적어도 하나의 질소 원자 및 선택적으로 1 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는, 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리 부분을 포함한다. 예시적인 아미드는 암모니아, C1 -3 알킬 1차 아민, 및 다이(C1-2 알킬)아민으로부터 유도된다. 본 발명의 대표적인 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C1 -7 알킬, C5 -7 사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6 )알킬 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다.
"환자" 또는 "대상"은 관련 질환 또는 상태와 관련하여 관찰, 실험, 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류, 예를 들어, 인간 및 동물 (개, 고양이, 말, 쥐, 토끼, 생쥐, 인간 이외의 영장류)을 포함한다. 예를 들어, 환자 또는 대상은 인간이다.
"조성물"은 특정 양의 특정 성분들을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서 및 특허청구범위에서의 다양한 라디칼과 관련하여, 일반적으로 3가지 주의사항이 있다. 첫 번째 주의사항은 원자가에 관한 것이다. 포화, 불포화 또는 방향족이든지 그리고 환형, 직쇄, 또는 분지형이든지 아니든지 모든 탄화수소 라디칼과 마찬가지로, 그리고 또한 모든 헤테로사이클릭 라디칼과 유사하게, 각각의 라디칼은 특허청구범위의 문맥에 의해 나타나는 바와 같이 그러한 형태의 치환된 라디칼 및 1가, 2가 및 다가 라디칼을 포함한다. 문맥은 치환기가 적어도 2개의 수소 원자가 제거된 (2가) 또는 다수의 수소 원자가 제거된 (다가) 탄화수소 라디칼 또는 알킬렌임을 나타낼 것이다.
둘째로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 라디칼 또는 구조체 단편은 치환된 라디칼 또는 구조체 단편을 포함하는 것으로 이해된다. 하이드로카르빌은 탄소 및 수소를 포함하는 1가 라디칼, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐 (방향족이든지 또는 불포화이든지), 뿐만 아니라 상응하는 2가 라디칼, 예를 들어, 알킬렌, 알케닐렌, 페닐렌 등을 포함한다. 헤테로카르빌은 탄소, 수소, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 1가 및 2가 라디칼을 포함한다. 1가 헤테로카르빌의 예에는 아실, 아실옥시, 알콕시아실, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아로일, 벤조일, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬 등이 포함된다.
예를 들어 "알킬"을 사용하는 경우, "알킬"은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 또는 2 내지 4개의 치환기를 갖는 치환된 알킬을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 치환기는 동일하거나 (다이하이드록시, 다이메틸), 유사하거나 (클로로플루오로), 또는 상이할 (클로로벤질- 또는 아미노메틸-치환됨) 수 있다. 치환된 알킬의 예에는 할로알킬 (예를 들어, 플루오로메틸, 클로로메틸, 다이플루오로메틸, 퍼클로로메틸, 2-브로모에틸, 퍼플루오로메틸, 및 3-요오도사이클로펜틸), 하이드록시알킬 (예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 아미노알킬 (예를 들어, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 및 2-아미노프로필), 니트로알킬, 알킬알킬 등이 포함된다. 다이(C1 -6 알킬)아미노 기는, 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노와 같이 2개의 동일한 알킬 기를 갖는 다이알킬아미노 기에 더하여, 독립적으로 선택되는 알킬 기를 포함하여, 예를 들어, 메틸프로필아미노 및 아이소프로필메틸아미노를 형성한다.
셋째로, 오직 안정한 화합물만 의도된다. 예를 들어, NR'R" 기가 있으며, R이 알케닐 기일 수 있는 경우, 엔아민의 형성을 피하기 위해 이중 결합은 질소로부터 적어도 하나의 탄소만큼 떨어져 있다. 유사하게, 점선이 선택적인 sp2 결합인 경우, 결합이 부재한다면, 적절한 수소 원자(들)가 포함된다.
예에서, Ar 또는 Ar1을 위한 치환기는 메틸, 메톡시, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 퍼플루오로메틸 (트라이플루오로메틸), 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 에톡시, 플루오로, 클로로, 및 브로모를 포함하며, 특히 메틸, 브로모, 클로로, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 메톡시, 및 플루오로를 포함한다. 다른 예에서, Ar 또는 Ar1을 위한 치환 패턴은 4-치환된 페닐 또는 3,4-이치환된 페닐이다.
본 명세서에서 화학적 실체(chemical entity)의 형태 중 하나를 거명함에 의한 화학적 실체의 언급은, 하기 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다: (a) 그러한 화학적 실체의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학적 실체의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물, 예를 들어 R-COOH에 대한 언급은, 예를 들어 R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO- (sol)중 임의의 것에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH(s)는 고체 화합물을 말하며, 이는 그것이, 예를 들어 정제 또는 어떠한 다른 고체 약학적 조성물 또는 제제 형태로 있을 수 있기 때문이며; R-COOH(sol)용매 내에서의 비해리된 형태의 화합물을 말하며, R-COO- (sol)은 용매 내에서의 해리된 형태의 화합물, 예를 들어 수성 환경 내에서의 해리된 형태의 화합물 - 그러한 해리된 형태가 R-COOH, 이의 염, 또는 고려되고 있는 매질 내에서 해리 시에 R-COO-를 산출하는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 아니든지 간에 - 을 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, 실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되고 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이러한 명명법 예에 선택되었지만; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시하기 위함이지, 제한하기 위해 의도된 것은 아니다. 유사한 예가 다른 작용기의 견지에서 제공될 수 있음이 이해되며, 이러한 다른 작용기에는 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예를 들어 아민 내의 것, 및 상기 화합물을 포함하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 상호작용 및 변형에는 해리, 회합, 상호변이성, 가용매분해 - 가수분해를 포함함 - , 용매화 - 수화를 포함함 - , 양성자화, 및 탈양성자화가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-보증 명칭이다. 이점에서, 명칭 쯔비터이온은 분자 실체의 생물학적 관심의 화학 물질 사전(Chemical Entities of Biological Inerest (ChEBI) dictionary of molecular entities)에 의해 명칭 확인 CHEBI:27369가 지정된다. (예를 들어, http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do에 있는 그의 온라인 버전을 참조한다). 일반적으로 알려진 바처럼, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 기호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이들 화합물은 용어 "분자내염(inner salt)"으로 지칭된다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "쌍극성 이온"으로 지칭하지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 미스노머(misnomer)로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH을 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 공지의 그리고 잘 확립된 이들 용어의 의미에서 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 분자내염 및 쌍극성 이온은 당업자가 그렇게 이해할 임의의 경우에서처럼, 본 발명의 범위 내이다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 그들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않으며 이는 주어진 화합물의 다양한 형태를 야기하는 주어진 매질에서의 상호작용과 변형이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
Figure pct00094
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 기호 "*"는 입체 중심의 존재를 나타낼 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 카이랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라서 그들은 거울상이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 카이랄 중심을 갖는 경우, 그들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 화합물이 거울상이성체로 존재하는 일 실시 형태에서, 거울상이성체는 약 80% 이상의 거울상 초과량으로, 예를 들어, 약 90% 이상의 거울상 초과량으로, 예를 들어, 약 95% 이상의 거울상 초과량으로, 예를 들어, 약 98% 이상의 거울상 초과량으로, 예를 들어, 약 99% 이상의 거울상 초과량으로 존재한다. 유사하게, 화합물이 부분입체이성체로 존재하는 경우에, 부분입체이성체는 약 80% 이상의 부분입체이성체 초과량(diastereomeric excess), 예를 들어, 약 90% 이상의 부분입체이성체 초과량, 예를 들어, 약 95% 이상의 부분입체이성체 초과량, 예를 들어, 약 98% 이상의 부분입체이성체 초과량, 예를 들어, 약 99% 이상의 부분입체이성체 초과량으로 존재한다.
또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정형 중 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 그러한 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물(즉, 수화물), 또는 일반적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정형 중 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 그러한 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물(즉, 수화물), 또는 일반적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "단리된 형태"는 다른 화합물(들), 용매 시스템 또는 생물학적 환경과의 임의의 철저한 혼합물(solid mixture)로부터 분리된 형태로 화합물이 존재함을 의미할 것이다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 단리된 형태로 제조되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물이 단리된 형태로 제조되는 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "사실상 순수한 형태"는 단리된 화합물 중 불순물의 몰%가 약 5 몰% 미만, 예를 들어, 약 2 몰% 미만, 더욱 예를 들어, 약 0.5 몰% 미만, 가장 예를 들어, 약 0.1 몰% 미만임을 의미할 것이다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 사실상 순수한 형태로 제조되는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물이 사실상 순수한 형태로 제조되는, 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 화학식 (I)의 화합물을 설명하기 위해 사용되는 경우 용어 "상응하는 염 형태(들)가 사실상 없는"은 화학식 (I)의 단리된 염기 중 상응하는 염 형태(들)의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 예를 들어, 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 예를 들어, 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 예를 들어, 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 상응하는 염 형태(들)가 사실상 없는 형태로서 화학식 (I)의 화합물이 제조되는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 상응하는 염 형태(들)가 사실상 없는 형태로서 화학식 (I-S)의 화합물이 제조되는, 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명에 더욱 광범위하게 제공되는 바와 같이, "반응시키는" 및 "반응된"과 같은 용어는 하기의 것 중 어느 하나인 화학적 실체와 관련하여 본 명세서에 사용된다: (a) 그러한 화학적 실체의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학적 실체의 임의의 형태.
당업자는 달리 특정되지 않는 경우 반응 단계(들)가 공지된 방법에 따라 적절한 조건 하에서 수행되어 원하는 생성물을 제공한다는 것을 인식할 것이다. 본 명세서에 제시된 상세한 설명과 특허청구범위에서, 시약 또는 시약 부류/유형 (예를 들어, 염기, 용매 등)이 공정의 하나 초과의 단계에서 언급되는 경우, 개별 시약이 각 반응 단계를 위해 독립적으로 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 당업자는 추가로 인식할 것이다. 예를 들어, 공정의 두 단계가 시약으로서 유기 또는 무기 염기를 언급하는 경우, 제1 단계를 위하여 선택되는 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실행될 수 있을 경우, 상기 반응 단계는 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서도 실행될 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다. 중간체 산물(즉, 2개의 연이은 반응 또는 방법 단계들 중 첫 번째의 산물)의 단리 없이 2개의 연이은 반응 또는 방법 단계들이 실행되는 경우에는 제1 및 제2 반응 또는 방법 단계가 동일한 용매 또는 용매 시스템 내에서 실행되거나, 또는 대안적으로 공지 방법에 따라 완수될 수 있는 용매 교환 후에 상이한 용매 또는 용매 시스템 내에서 실행될 수 있음을, 당업자는 추가로 인식할 것이다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되든 사용되지 않든, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 언급하는 것임을 의미하며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치 (그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함함)를 언급하는 것임을 의미함이 이해된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서의 양에 관한 표현들 중 일부는 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 그 범위는 언급된 상한치 및 하한치에 제한되지 않으며, 오히려 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함한다.
적합한 용매, 염기, 반응 온도, 및 다른 반응 파라미터 및 성분의 예는 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에 제공된다. 당업자는 상기 예의 목록이 이후에 나올 특허청구범위에 개시된 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 의도되지 않으며, 그렇게 해석되어서도 안 됨을 인식할 것이다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되든 사용되지 않든, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 언급하는 것임을 의미하며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치 (그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함함)를 언급하는 것임을 의미함이 이해된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체들의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별 거울상이성체는 거울상이성체 특이적 합성에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체이성체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 카이랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 카이랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것들과 같은 통상적인 보호 기에 의해 달성될 수 있다. 보호 기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "질소 보호 기"는 질소 원자에 부착되어 상기 질소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 상기 질소 원자를 보호할 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적합한 질소 보호 기는 카르바메이트 - 화학식 -C(O)O-R의 기 (여기서, R은 예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, 및 CH2=CH-CH2-임); 아미드 - 화학식 -C(O)-R'의 기 (여기서, R'는 예를 들어 메틸, 페닐, 및 트라이플루오로메틸임); N-설포닐 유도체 - 화학식 -SO2-R"의 기 (여기서, R"는 예를 들어, 톨릴, 페닐, 트라이플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 및 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠임)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 다른 적절한 질소 보호 기는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 문헌에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "이탈 기"는 치환 또는 대체(displacement) 반응 중에 이탈되는 하전되거나 또는 하전되지 않은 원자 또는 기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 Br, Cl, I, 메실레이트 또는 토실레이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "비양성자성 용매 (aprotic solvent)"는 양성자를 산출하지 않는 임의의 용매를 의미할 것이다. 적합한 예에는 DMF, DMAc 1,4-다이옥산, THF, 아세토니트릴, 피리딘, 다이클로로에탄, 다이클로로메탄, MTBE, 톨루엔 또는 아세톤이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명은 하기 반응 도식 1에 요약된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 1]
Figure pct00095
따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (V)의 화합물을, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물 [여기서, LG1은 4-니트로페닐-설포닐, 3-니트로페닐-설포닐, 메실, 토실, 트라이플루오로메탄 설포닐, 3-플루오로-벤젠설포닐, 3-(트라이플루오로메틸)-벤젠 설포닐, 4-클로로-벤젠설포닐 또는 3-클로로-벤젠설포닐과 같은 적합하게 선택된 이탈 기, 예를 들어, 3-니트로페닐-설포닐임] - 여기서, 화학식 (VI)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하며, 예를 들어, 화합물은 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물은 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량으로 존재하고, 예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물은 약 1.05 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
TEA, DIPEA, 피리딘, NaH, KOt-Bu, NaOt-Bu, Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3 또는 CsF와 같은 유기 또는 무기 염기, 예를 들어, Cs2CO3의 존재 하에; 에틸 아세테이트, DME, DMF, DMAc 또는 THF와 같은 유기 용매, 예를 들어 DMF 중에서; 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 반응시킨 후에, 대략 실온 내지 약 60℃ 범위의 온도로, 예를 들어, 약 30℃로 약 12시간에 걸쳐 가열하여, 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다.
당업자는, 본 발명의 일 실시 형태에서, 이탈 기 LG1이 화학식 (VI)의 화합물 상에 고도로 반응성인 중심을 제공하여, 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (V)의 화합물과 반응할 때, 임의의 원치 않는 커플링 부산물이 최소화되도록 선택됨을 인식할 것이다.
화학식 (VII)의 화합물을, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (X)의 화합물 - 여기서, 화학식 (X)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
선택적으로, 티타늄 프로폭사이드, Al(OTf)3, 또는 Yb(OTf)3과 같은 루이스 산의 존재 하에 - 여기서, 루이스 산은 약 0.01 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 0.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.04 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 촉매량으로 존재함 - ;
DCE, DCM, 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, EtOAc, THF, N,N-다이메틸포름아미드 또는 DMAc와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 에탄올 중에서; 대략 실온 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 78℃ (에탄올 환류 온도)에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (V)의 화합물을, 적합하게 치환된 화학식 (VI-A)의 화합물 - 여기서, 화학식 (VI)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하며, 예를 들어, 화합물은 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 예를 들어, 화학식 (VI-A)의 화합물은 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량으로 존재하며, 예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물은 약 1.05 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
티타늄 프로폭사이드, Al(OTf)3, 또는 Yb(OTf)3과 같은 루이스 산의 존재 하에 - 여기서, 루이스 산은 약 0.01 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 0.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.04 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 촉매량으로 존재함 - ;
톨루엔, THF, DCE 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 톨루엔 중에서; 대략 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 65℃에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는데, 본 발명의 일례에서는 이 화합물을 단리하지 않는다.
화학식 (VIII)의 화합물을, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (X)의 화합물 - 여기서, 화학식 (X)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
선택적으로, TEA, DIPEA, 피리딘, Cs2CO3, K2CO3 또는 Na2CO3과 같은 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에; IPA, 에탄올, 메탄올, EtOAc, THF, DMAc 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 IPA 중에서; 약 50℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어, 대략 용매 환류 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
당업자는 상기 반응 도식 1에 요약된 바와 같은 방법의 경우, 화학식 (VI)의 화합물이 ("*"표로 표시된 입체중심에 의해 정의되는 바와 같은) 거울상이성체들 중 하나의 거울상 초과량으로 존재하며, 화학식 (I)의 화합물이 상응하는 거울상이성체의 거울상 초과량으로 제조될 것임을 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물이 (S) 거울상이성체의 거울상 초과량으로 존재하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 (S) 거울상이성체의 거울상 초과량으로 제조될 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 반응 도식 2에 요약된 바와 같은 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 2]
Figure pct00096
따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (V-S)의 화합물을, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (VI-E)의 화합물 [여기서, LG1은 4-니트로페닐-설포닐, 3-니트로페닐-설포닐, 메실, 토실, 트라이플루오로메탄 설포닐, 3-플루오로-벤젠설포닐, 3-(트라이플루오로메틸)-벤젠 설포닐, 4-클로로-벤젠설포닐 또는 3-클로로-벤젠설포닐과 같은 적합하게 선택된 이탈 기, 예를 들어, 3-니트로페닐-설포닐임] - 여기서, 화학식 (VI-E)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하며, 예를 들어, 화합물은 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량으로, 예를 들어, 약 1.05 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
TEA, DIPEA, 피리딘, NaH, KOt-Bu, NaOt-Bu, Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3 또는 CsF와 같은 유기 또는 무기 염기, 예를 들어, Cs2CO3의 존재 하에; 에틸 아세테이트, DME, DMF, DMAc 또는 THF와 같은 유기 용매, 예를 들어 DMF 중에서; 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 반응시킨 후에, 대략 실온 내지 약 60℃ 범위의 온도로, 예를 들어, 약 30℃로 약 12시간에 걸쳐 가열하여, 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 수득한다.
당업자는, 본 발명의 일 실시 형태에서, 이탈 기 LG1이 화학식 (VI-E)의 화합물 상에 고도로 반응성인 중심을 제공하여, 화학식 (VI-E)의 화합물이 화학식 (V-S)의 화합물과 반응할 때, 임의의 원치 않는 커플링 부산물이 최소화되도록 선택됨을 인식할 것이다.
화학식 (VII-S)의 화합물을, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (X-S)의 화합물 - 여기서, 화학식 (X-S)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
선택적으로, 티타늄 프로폭사이드, Al(OTf)3, 또는 Yb(OTf)3과 같은 루이스 산의 존재 하에 - 여기서, 루이스 산은 약 0.01 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 0.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.04 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 촉매량으로 존재함 - ;
DCE, DCM, 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, EtOAc, THF, N,N-다이메틸포름아미드 또는 DMAc와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 에탄올 중에서; 대략 실온 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 78℃ (에탄올 환류 온도)에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (V-S)의 화합물을, 적합하게 치환된 화학식 (VI-RA)의 화합물 - 여기서, 화학식 (VI-RA)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하며, 예를 들어, 화합물은 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.05 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
티타늄 프로폭사이드, Al(OTf)3, 또는 Yb(OTf)3과 같은 루이스 산의 존재 하에 - 여기서, 루이스 산은 약 0.01 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 0.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.04 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 촉매량으로 존재함 - ;
톨루엔, THF, DCE 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 톨루엔 중에서; 대략 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 65℃에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (VIII-S)의 화합물을 수득하는데, 본 발명의 일례에서는 이 화합물을 단리하지 않는다.
화학식 (VIII-S)의 화합물을, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (X-S)의 화합물 - 여기서, 화학식 (X-S)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
선택적으로, TEA, DIPEA, 피리딘, Cs2CO3, K2CO3 또는 Na2CO3과 같은 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에; IPA, 에탄올, 메탄올, EtOAc, THF, DMAc 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 IPA 중에서; 약 50℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어 대략 용매 환류 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 수득한다.
당업자는, 별표된 위치에서 (S) 거울상이성체인 화학식 (I)의 화합물이 요구되는 경우, 적합하게 선택된 화학식 (VI)의 화합물의 거울상이성체를 사용하여 반응 도식 1 및 반응 도식 2에 요약된 바와 같은 방법에 따라 화합물을 제조할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은 또한 하기 반응 도식 3에 요약된 바와 같이 화학식 (VI)의 화합물 [여기서, LG1은 적합하게 선택된 이탈 기, 예를 들어, 4-니트로페닐-설포닐, 3-니트로페닐-설포닐, 메실, 토실, 트라이플루오로메탄 설포닐, 3-플루오로-벤젠설포닐, 3-(트라이플루오로메틸)-벤젠 설포닐, 4-클로로-벤젠설포닐 또는 3-클로로-벤젠설포닐과 같은 적합하게 선택된 이탈 기임(클로로 또는 브로모가 아님)]의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 3]
Figure pct00097
따라서, 공지의 화합물인 옥시라닐-메탄올 (라세미체로서 또는 그의 상응하는 거울상이성체들 중 하나의 거울상 초과량으로)을, 3-니트로페닐-설포닐 클로라이드와 같은 적합하게 선택된 활성화제와, 공지의 방법에 따라 반응시켜, 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, LG1은 상응하는 이탈 기임)을 수득한다. 예를 들어, 활성화제가 3-니트로페닐-설포닐 클로라이드인 경우에, 화학식 (VI)의 화합물에서 LG1 (상응하는 이탈 기)은 3-니트로페닐-설포닐이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (VI-S)의 화합물 (여기서, LG1은 3-니트로페닐-설포닐임)의 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (VI-S)의 화합물 [여기서, LG1은 3-니트로페닐-설포닐이며, 화학식 (VI-S)의 화합물은 (S)-거울상이성체의 약 0% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 50% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 75% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 85% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 90% 촉과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 95% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 98% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 99% 초과의 거울상 초과량으로 존재함]의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (VI-R)의 화합물 (여기서, LG1은 3-니트로페닐-설포닐임)의 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (VI-R)의 화합물 [여기서, LG1은 3-니트로페닐-설포닐이며, 화학식 (VI-R)의 화합물은 (R)-거울상이성체의 약 0% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 50% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 75% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 85% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 90% 촉과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 95% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 98% 초과의 거울상 초과량, 예를 들어, 약 99% 초과의 거울상 초과량으로 존재함]의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 반응 도식 4에 더욱 상세하게 요약된 바와 같은 화학식 (VI-S)의 화합물 (여기서, LG1은 3-니트로페닐설포닐임)의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 4]
Figure pct00098
따라서, 공지의 화합물인 (R)-글리시돌과 공지의 화합물인 3-니트로페닐-설포닐 클로라이드를, Cs2CO3, TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 유기 또는 무기 염기, 예를 들어, 유기 염기의 존재 하에; DCM, DCE 또는 DMA와 같은 유기 용매 중에서; 예를 들어, 약 0 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 반응시켜, 상응하는 3-니트로-벤젠설폰산 (S)-옥시라닐메틸 에스테르를 수득한다. 당업자는 유사한 방법에서, 상기에 요약된 바와 같이, (R)-글리시돌을 4-니트로페닐설포닐 클로라이드와 반응시켜, 상응하는 4-니트로-벤젠설폰산 (S)-옥시라닐메틸 에스테르를 수득할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 (VI)의 화합물은 (상응하는 (S) 거울상이성체 또는 (R) 거울상이성체 중 어느 하나의) 약 0%ee 이상의 거울상 초과량으로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 ((S) 거울상이성체 또는 (R) 거울상이성체 중 어느 하나의) 약 50%ee 이상의 거울상 초과량으로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 ((S) 거울상이성체 또는 (R) 거울상이성체 중 어느 하나의) 약 75%ee 이상의 거울상 초과량으로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 ((S) 거울상이성체 또는 (R) 거울상이성체 중 어느 하나의) 약 85%ee 이상의 거울상 초과량으로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 ((S) 거울상이성체 또는 (R) 거울상이성체 중 어느 하나의) 약 90%ee 이상의 거울상 초과량으로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 ((S) 거울상이성체 또는 (R) 거울상이성체 중 어느 하나의) 약 95%ee 이상의 거울상 초과량으로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 ((S) 거울상이성체 또는 (R) 거울상이성체 중 어느 하나의) 약 98%ee 이상의 거울상 초과량으로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 ((S) 거울상이성체 또는 (R) 거울상이성체 중 어느 하나의) 약 99%ee 이상의 거울상 초과량으로 존재한다.
본 발명은 또한 하기 반응 도식 5에 요약된 바와 같은 화학식 (V-A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 5]
Figure pct00099
Figure pct00100
따라서, 공지의 화합물인 피페리딘-4,4-다이올 HCl - 여기서, 피페리딘-4,4-다이올 HCl은 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.5 몰 당량으로 존재함 - 을 공지의 화합물인 메탄설포닐 클로라이드와;
K2CO3, NaHCO3, Na2CO3, TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 예를 들어, NaHCO3 수용액의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 3.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 3.4 당량으로 존재함 - ;
아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 반응시켜, 상응하는 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 수득한다.
1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 공지의 화합물인 4-메틸-피페리딘 - 여기서, 4-메틸-피페리딘은 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 당량의 양으로 존재함 - 과;
촉매량의 p-톨루엔 설폰산과 같은 산의 존재 하에; 에틸 아세테이트, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 톨루엔 중에서 반응시켜 - 이때, 반응 혼합물을 가열하여 임의의 물을 공비적으로 제거함 - 상응하는 1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을 수득하는데, 본 방법의 일례에서는 이것을 단리하지 않는다.
당업자는, 촉매량의 p-톨루엔 설폰산과 같은 산의 존재 하에, 벤젠과 같은 유기 용매 중에서, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 대안적으로 (4-메틸-피페리딘 대신에) 모르폴린과 반응시켜, 4-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-모르폴린을 수득할 수 있으며, 이것은 방법의 다음 단계에서 1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을 대신할 수 있음을 인식할 것이다.
1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물이며 적합하게 치환된 산 클로라이드인 적합하게 치환된 화학식 (XI)의 화합물 - 여기서, 화학식 (XI)의 화합물은 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 약 1.05 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에, 예를 들어, TEA의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
톨루엔, DCE, 또는 DCM와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 톨루엔 중에서, 예를 들어, 앞선 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을, MgI2 또는 MgBr2와 같은 적합하게 선택된 마그네슘의 공급원, 예를 들어, MgI2 - 예를 들어, 마그네슘의 공급원이 MgBr2인 경우에는, 마그네슘의 공급원 중 물의 중량 %가 약 0.1%이고, 예를 들어, 마그네슘의 공급원이 MgI2인 경우에는, 물의 중량%가 약 1%이며; 마그네슘의 공급원은 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-온의 몰에 대해) 약 0.75 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 염기, 예를 들어 TEA의 존재 하에 - 여기서, 염기는 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-온의 몰에 대해) 예를 들어 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 3.0 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
DCM, DCE 또는 클로로포름과 같은 유기 용매, 예를 들어 DCM 중에서; 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 반응시켜, 상응하는 마그네슘 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-올레이트를 수득하는데, 본 발명의 일례에서는 이 화합물을 단리하지 않는다.
마그네슘 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-올레이트를, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물이며 적합하게 치환된 산 클로라이드인 적합하게 치환된 화학식 (XI)의 화합물 - 여기서, 화학식 (XI)의 화합물은 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에, 예를 들어, TEA의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 3.0 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
톨루엔, DCE, DCM, 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, DCM 중에서, 예를 들어, 앞선 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XII)의 화합물을 공지의 화합물인 하이드라진 또는 그의 상응하는 염, 예를 들어, 하이드라진, 하이드라진 하이드로클로라이드, 하이드라진 다이하이드로클로라이드 또는 하이드라진 설페이트, 예를 들어, 하이드라진 하이드로클로라이드 - 여기서, 하이드라진 또는 상응하는 염은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
NaOH, NaOCH3, KOt-Bu, TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재 하에, 예를 들어, 1N NaOH 수용액의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로 존재하며, 예를 들어, 염기는 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
에탄올, 메탄올, IPA 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어, 에탄올/물 혼합물 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득한다.
선택적으로 화학식 (V-A)의 화합물을 공지의 방법에 따라, 예를 들어 여과에 의해서 단리한다. 또한 선택적으로, 화학식 (V-A)의 화합물을 공지의 방법에 따라, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피에 의해서, 또는 재결정에 의해서 추가로 정제한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 반응 도식 6에 요약한 바와 같은 화학식 (V-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 6]
Figure pct00101
Figure pct00102
따라서, 공지의 화합물인 피페리딘-4,4-다이올 HCl - 여기서, 피페리딘-4,4-다이올 HCl은 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.5 몰 당량으로 존재함 - 을 공지의 화합물인 메탄설포닐 클로라이드와;
K2CO3, NaHCO3, Na2CO3, TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 예를 들어, NaHCO3 수용액의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 3.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 3.4 당량으로 존재함 - ;
아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 반응시켜, 상응하는 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 수득한다.
1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 공지의 화합물인 4-메틸-피페리딘 - 여기서, 4-메틸-피페리딘은 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 당량의 양으로 존재함 - 과;
촉매량의 p-톨루엔 설폰산과 같은 산의 존재 하에; 에틸 아세테이트, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 톨루엔 중에서 반응시켜 - 이때, 반응 혼합물을 가열하여 임의의 물을 공비적으로 제거함 - 상응하는 1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을 수득하는데, 본 방법의 일례에서는 이것을 단리하지 않는다.
당업자는, 촉매량의 p-톨루엔 설폰산과 같은 산의 존재 하에, 벤젠과 같은 유기 용매 중에서, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 대안적으로 (4-메틸-피페리딘 대신에) 모르폴린과 반응시켜, 4-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-모르폴린을 수득할 수 있으며, 이것은 방법의 다음 단계에서 1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을 대신할 수 있음을 인식할 것이다.
1'-메탄설포닐-4-메틸-3,4,5,6,1',2',3',6'-옥타하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐을 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물이며 적합하게 치환된 산 클로라이드인 적합하게 치환된 화학식 (XI)의 화합물 - 여기서, 화학식 (XI-S)의 화합물은 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 약 1.05 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에, 예를 들어, TEA의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
톨루엔, DCE 또는 DCM와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 톨루엔 중에서, 예를 들어, 앞선 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XII-S)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을, MgI2 또는 MgBr2와 같은 적합하게 선택된 마그네슘의 공급원, 예를 들어, MgI2 - 예를 들어, 마그네슘의 공급원이 MgBr2인 경우에는, 마그네슘의 공급원 중 물의 중량 %가 약 0.1%이고, 예를 들어, 마그네슘의 공급원이 MgI2인 경우에는, 물의 중량%가 약 1%이며; 마그네슘의 공급원은 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-온의 몰에 대해) 약 0.75 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 염기, 예를 들어 TEA의 존재 하에 - 여기서, 염기는 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-온의 몰에 대해) 예를 들어 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 3.0 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
DCM, DCE 또는 클로로포름과 같은 유기 용매, 예를 들어 DCM 중에서; 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 반응시켜, 상응하는 마그네슘 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-올레이트를 수득하는데, 본 발명의 일례에서는 이 화합물을 단리하지 않는다.
마그네슘 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-올레이트를, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물이며 적합하게 치환된 산 클로라이드인 적합하게 치환된 화학식 (XI-S)의 화합물 - 여기서, 화학식 (XI-S)의 화합물은 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에, 예를 들어, TEA의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 3.0 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
톨루엔, DCE, DCM 또는 클로로포름과 같은 유기 용매, 예를 들어, DCM 중에서, 예를 들어, 앞선 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XII-S)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XII-S)의 화합물을 공지의 화합물인 하이드라진 또는 그의 상응하는 염, 예를 들어, 하이드라진, 하이드라진 하이드로클로라이드, 하이드라진 다이하이드로클로라이드 또는 하이드라진 설페이트, 예를 들어, 하이드라진 하이드로클로라이드 - 여기서, 하이드라진 또는 상응하는 염은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
NaOH, NaOCH3, KOt-Bu, TEA, DIPEA 또는 피리딘과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재 하에, 예를 들어, 1N NaOH 수용액의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로 존재하며, 예를 들어, 염기는 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
에탄올, 메탄올, IPA 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어, 에탄올/물 혼합물 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득한다.
선택적으로 화학식 (V-S)의 화합물을 공지의 방법에 따라, 예를 들어 여과에 의해서 단리한다. 또한 선택적으로, 화학식 (V-S)의 화합물을 공지의 방법에 따라, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피에 의해서, 또는 재결정에 의해서 추가로 정제한다.
본 발명은 또한 하기 반응 도식 7에 더욱 상세히 요약된 바와 같은 화학식 (V-A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 7]
Figure pct00103
따라서, 공지의 화합물이거나 예를 들어, 상기 반응 도식 5에 요약된 방법에 따라 제조되는 화합물인 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (XIII)의 화합물 - 여기서, 화학식 (XIII)의 화합물은 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-온의 몰에 대해) 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
공지의 화합물인 하이드라진 또는 그의 상응하는 염, 예를 들어, 하이드라진, 하이드라진 하이드로클로라이드, 하이드라진 다이하이드로클로라이드 또는 하이드라진 설페이트, 예를 들어, 하이드라진 하이드로클로라이드의 존재 하에 - 여기서, 하이드라진 또는 상응하는 염은 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-온의 몰에 대해) 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
메탄올, 에탄올 또는 IPA와 같은 유기 용매, 예를 들어 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XIV)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을 수득한다.
본 발명의 일례에서는, 화학식 (XIV)의 화합물 및 화학식 (XV)의 화합물을 분리하지 않는다. 본 발명의 다른 예에서는, 화학식 (XIV)의 화합물 및 (XV)의 화합물을 단리하지 않는다.
하기에 상세하게 요약된 바와 같이 임의의 하기 반응 경로, 방법 A 내지 방법 D에 따라, 화학식 (XIV)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물로 변환시킨다.
방법 A: 화학식 (XIV)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을, Br2, Cl2, I2, I2/ NaOCH3과 같은 적합하게 선택된 활성화제, 예를 들어 Br2 - 여기서, 브롬은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 대략 실온의 범위의 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XVI)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII)의 화합물의 혼합물 (여기서, LG1은 상응하는 이탈 기임)을 수득한다. 화학식 (XIV)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을 Br2와 반응시키는 경우에, LG1은 Br이고; Cl2와 반응시키는 경우에, LG1은 Cl이고; 또는 I2 또는 I2/NaOCH3과 반응시키는 경우에, LG1은 I이다.
화학식 (XVI)의 화합물과 화학식 (XVII)의 화합물의 혼합물을, 소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, 피리딘, TEA, DIPEA, 예를 들어, 소듐 메톡사이드의 30% 알코올 용액과 같은 유기 및 무기 염기 - 여기서, 알코올성 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.5 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 대략 실온에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득한다.
방법 B: 화학식 (XIV)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을, Br2, Cl2, I2, I2/ NaOCH3과 같은 적합하게 선택된 활성화제, 예를 들어 Br2 - 여기서, 브롬은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 대략 실온의 범위의 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XVI)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII)의 화합물의 혼합물 (여기서, LG1은 상응하는 이탈 기임)을 수득한다. 화학식 (XIV)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을 Br2와 반응시키는 경우에, LG1은 Br이고; Cl2와 반응시키는 경우에, LG1은 Cl이고; 또는 I2 또는 I2/NaOCH3과 반응시키는 경우에, LG1은 I이다.
화학식 (XVI)의 화합물과 화학식 (XVII)의 화합물의 혼합물을, 예를 들어, 약 0℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 25℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서; 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서, 예를 들어, 대략 실온에서 열 변환시켜 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득한다.
방법 C: 화학식 (XIV)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을, MnO2, DDQ, 클로라닐, H2O2, Fe(NO3)3 또는 K3[Fe(CN)6]과 같은 적합하게 선택된 산화제 - 여기서, 산화제는 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 대략 실온의 범위의 온도에서 반응시킨 후에,
소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 , 피리딘, TEA, DIPEA, 예를 들어, 소듐 메톡사이드의 30% 알코올 용액과 같은 유기 및 무기 염기 - 여기서, 알코올성 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.5 몰 당량의 양으로 존재함 - 로;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 대략 실온에서 처리하여, 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득한다.
방법 D: 화학식 (XIV)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물의 혼합물을, MnO2, DDQ, 클로라닐, H2O2, Fe(NO3)3 또는 K3[Fe(CN)6]과 같은 적합하게 선택된 산화제 - 여기서, 산화제는 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 대략 실온의 범위의 온도에서 반응시킨 후에,
예를 들어, 약 0℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 25℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서; 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서, 예를 들어, 대략 실온에서 열 변환시켜 상응하는 화학식 (V-A)의 화합물을 수득한다.
공지의 방법에 따라, 예를 들어, 여과에 의해서, 선택적으로 화학식 (V-A)의 화합물을 단리하며, 추가로 선택적으로 혼합물로부터 분리한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 반응 도식 8에 더욱 상세히 요약된 바와 같은 화학식 (V-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 8]
Figure pct00104
Figure pct00105
따라서, 공지의 화합물이거나 예를 들어, 상기 반응 도식 5에 요약된 방법에 따라 제조되는 화합물인 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온을 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (XIII-S)의 화합물 - 여기서, 화학식 (XIII-S)의 화합물은 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-온의 몰에 대해) 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
공지의 화합물인 하이드라진 또는 그의 상응하는 염, 예를 들어, 하이드라진, 하이드라진 하이드로클로라이드, 하이드라진 다이하이드로클로라이드 또는 하이드라진 설페이트, 예를 들어, 하이드라진 하이드로클로라이드의 존재 하에 - 여기서, 하이드라진 또는 상응하는 염은 (1-메탄설포닐-피페리딘-4-온의 몰에 대해) 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
메탄올, 에탄올 또는 IPA와 같은 유기 용매, 예를 들어 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XIV-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을 수득한다.
본 발명의 일례에서는, 화학식 (XIV-S)의 화합물 및 화학식 (XV-S)의 화합물을 분리하지 않는다. 본 발명의 다른 예에서는, 화학식 (XIV-S)의 화합물 및 (XV-S)의 화합물을 단리하지 않는다.
하기에 상세하게 요약된 바와 같이 임의의 하기 반응 경로, 방법 A 내지 방법 D에 따라, 화학식 (XIV-S)의 화합물과 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물로 변환시킨다.
방법 A: 화학식 (XIV-S)의 화합물과 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을, Br2, Cl2 , I2, I2/ NaOCH3과 같은 적합하게 선택된 활성화제, 예를 들어 Br2 - 여기서, 브롬은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 대략 실온의 범위의 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XVI-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII-S)의 화합물의 혼합물 (여기서, LG1은 상응하는 이탈 기임)을 수득한다. 화학식 (XIV-S)의 화합물과 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을 Br2와 반응시키는 경우에, LG1은 Br이고; Cl2와 반응시키는 경우에, LG1은 Cl이고; 또는 I2 또는 I2/NaOCH3과 반응시키는 경우에, LG1은 I이다.
화학식 (XVI-S)의 화합물과 화학식 (XVII-S)의 화합물의 혼합물을, 소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, 피리딘, TEA, DIPEA, 예를 들어, 소듐 메톡사이드의 30% 알코올 용액과 같은 유기 및 무기 염기 - 여기서, 알코올성 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.5 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 대략 실온에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득한다.
방법 B: 화학식 (XIV-S)의 화합물과 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을, Br2, Cl2 , I2, I2/ NaOCH3과 같은 적합하게 선택된 활성화제, 예를 들어 Br2 - 여기서, 브롬은 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 대략 실온의 범위의 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XVI-S)의 화합물과 상응하는 화학식 (XVII-S)의 화합물의 혼합물(여기서, LG1은 상응하는 이탈 기임)을 수득한다. 화학식 (XIV-S)의 화합물과 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을 Br2와 반응시키는 경우에, LG1은 Br이고; Cl2와 반응시키는 경우에, LG1은 Cl이고; 또는 I2 또는 I2/NaOCH3과 반응시키는 경우에, LG1은 I이다.
화학식 (XVI-S)의 화합물과 화학식 (XVII-S)의 화합물의 혼합물을, 예를 들어, 약 0℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 25℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서; 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 대략 실온에서 열 변환시켜 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득한다.
방법 C: 화학식 (XIV-S)의 화합물과 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을, MnO2, DDQ, 클로라닐, H2O2, Fe(NO3)3 또는 K3[Fe(CN)6]과 같은 적합하게 선택된 산화제 - 여기서, 산화제는 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 대략 실온의 범위의 온도에서 반응시킨 후에,
소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 , 피리딘, TEA, DIPEA, 예를 들어, 소듐 메톡사이드의 30% 알코올 용액과 같은 유기 및 무기 염기 - 여기서, 알코올성 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.5 몰 당량의 양으로 존재함 - 로;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 대략 실온에서 처리하여, 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득한다.
방법 D: 화학식 (XIV-S)의 화합물과 화학식 (XV-S)의 화합물의 혼합물을, MnO2, DDQ, 클로라닐, H2O2, Fe(NO3)3 또는 K3[Fe(CN)6]과 같은 적합하게 선택된 산화제 - 여기서, 산화제는 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 약 10℃ 내지 대략 실온의 범위의 온도에서 반응시킨 후에,
예를 들어, 약 0℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 25℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서; 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서; 예를 들어, 대략 실온에서 열 변환시켜 상응하는 화학식 (V-S)의 화합물을 수득한다.
공지의 방법에 따라, 예를 들어,여과에 의해서, 선택적으로 화학식 (V-S)의 화합물을 단리하며, 추가로 선택적으로 혼합물로부터 분리한다.
본 발명은 또한 하기 반응 도식 9에 더욱 상세히 요약된 바와 같은 화학식 (X-A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 9]
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
따라서, 공지의 화합물인 2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘을, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XX)의 화합물 (여기서, PG5는 -C(O)O-에틸, -C(O)O-메틸 또는 -C(O)-메틸과 같은 적합하게 선택된 질소 보호 기, 예를 들어, -C(O)O-에틸임) - 여기서, 화학식 (XX)의 화합물은 약 0.75 내지 약 2.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.95 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
DIPEA, TEA, 피리딘, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어 약 2.35 당량의 양으로 존재함 - ;
아세토니트릴, DMF, DME 또는 THF와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서; 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 20℃에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXI)의 화합물을 수득한다. 본 방법의 일례에서는, 화학식 (XXI)의 화합물을 단리하지 않는다.
화학식 (XXI)의 화합물을, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (XXII)의 화합물 - 여기서, 화학식 (XXII)의 화합물은 기체로서, 또는 용액 중에 존재할 수 있으며; 화학식 (XXII)의 화합물은 약 0.75 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.6 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.15 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
아세토니트릴, THF, DCM, 메탄올, 또는 유기 용매 혼합물과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XXIII)의 화합물을, 적합하게 선택된 촉매와 같은 적합하게 선택된 촉매의 존재 하에 H2 기체와 같은 적합하게 선택된 환원제와, 예를 들어 촉매량의 Pt/C의 존재 하에 수소 기체와,
에틸 아세테이트, 에탄올, 톨루엔 또는 THF와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 에틸 아세테이트 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIV)의 화합물을 수득한다. 본 방법의 일례에서는, 화학식 (XXIV)의 화합물을 단리하지 않는다.
화학식 (XXIV)의 화합물을, CDI, N-메틸카르보다이이미드, 포스젠 또는 트라이포스젠과 같은 적합하게 선택된 시약, 예를 들어, CDI - 여기서, 시약은 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 내지 약 1.3 몰 당량의 양으로 존재함 - 과; 에틸 아세테이트, THF와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 에틸 아세테이트 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXV)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XXV)의 화합물을 공지의 화합물인 탄산 다이메틸 에스테르 - 여기서, 탄산 다이메틸 에스테르는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.2 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3과 같은 무기 염기, 예를 들어, K2CO3의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 0.75 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.8 내지 약 1.25 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
DMF 또는 DMA와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, DMF 중에서; 약 50℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어, 대략 용매 환류 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVI)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 화학식 (XXV)의 화합물을, 공지의 화합물인 CH3I - 여기서, CH3I는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재함 - 와; KHMDS 또는 NaHMDS와 같은 염기의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재함 - ; THF, DMF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매, 예를 들어, THF 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVI)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XXVI)의 화합물을 공지의 방법에 따라 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (X-A)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, PG5가 -C(O)O-에틸인 경우에, 화학식 (XXVI)의 화합물을, KOH 또는 NaOH와 같은 적합하게 선택된 염기, 예를 들어, KOH 수용액 - 여기서, 염기는 약 5.0 내지 약 10.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 7.0 내지 약 9.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 8.7 몰 당량의 양으로 존재함 - 와; 에탄올, 메탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 에탄올 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (X-A)의 화합물을 수득한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 반응 도식 10에 더욱 상세히 요약된 바와 같은 화학식 (X-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응 도식 10]
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
따라서, 공지의 화합물인 2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘을, 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르로도 알려져 있는, 공지의 화합물인 화학식 (XX-S)의 화합물 - 여기서, 화학식 (XX-S)의 화합물은 약 0.75 내지 약 2.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.95 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
DIPEA, TEA, 피리딘, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.35 당량의 양으로 존재함 - ;
아세토니트릴, DMF, DME 또는 THF와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서; 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 20℃에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXI-S)의 화합물을 수득한다. 본 방법의 일례에서는, 화학식 (XXI-S)의 화합물을 단리하지 않는다.
화학식 (XXI-S)의 화합물을, 다이메틸아민으로도 알려져 있는 공지의 화합물인 화학식 (XXII-S)의 화합물 - 여기서, 화학식 (XXII-S)의 화합물은 기체로서, 또는 용액 중에, 예를 들어, 10% THF 용액 또는 60% 수용액 중에 존재할 수 있으며; 화학식 (XXII-S)의 화합물은 약 0.75 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.6 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.15 몰 당량의 양으로 존재함 - 과;
아세토니트릴, THF, DCM, 메탄올, 또는 유기 용매 혼합물과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIII-S)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XXIII-S)의 화합물을, 적합하게 선택된 촉매와 같은 적합하게 선택된 촉매의 존재 하에 H2 기체와 같은 적합하게 선택된 환원제와, 예를 들어 촉매량의 Pt/C의 존재 하에 수소 기체와,
에틸 아세테이트, 에탄올, 톨루엔 또는 THF와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 에틸 아세테이트 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIV-S)의 화합물을 수득한다. 본 방법의 일례에서는, 화학식 (XXIV-S)의 화합물을 단리하지 않는다.
화학식 (XXIV-S)의 화합물을, CDI, N-메틸카르보다이이미드, 포스젠 또는 트라이포스젠과 같은 적합하게 선택된 시약, 예를 들어, CDI - 여기서, 시약은 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.25 내지 약 1.3 몰 당량의 양으로 존재함 - 과; 에틸 아세테이트, THF와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 에틸 아세테이트 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXV-S)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XXV-S)의 화합물을 공지의 화합물인 탄산 다이메틸 에스테르 - 여기서, 탄산 다이메틸 에스테르는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 2.2 몰 당량의 양으로 존재함 - 와;
K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3과 같은 무기 염기, 예를 들어, K2CO3의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 0.75 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 0.8 내지 약 1.25 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함 - ;
DMF 또는 DMA와 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, DMF 중에서; 약 50℃ 내지 대략 용매 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어, 대략 용매 환류 온도에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVI-S)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 화학식 (XXV-S)의 화합물을, 공지의 화합물인 CH3I - 여기서, CH3I는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재함 - 와; KHMDS 또는 NaHMDS와 같은 염기의 존재 하에 - 여기서, 염기는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 1.1 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재함 - ; THF, DMF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매, 예를 들어, THF 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVI-S)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XXVI-S)의 화합물을, KOH 또는 NaOH와 같은 적합하게 선택된 염기, 예를 들어, KOH 수용액 - 여기서, 염기는 약 5.0 내지 약 10.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 7.0 내지 약 9.0 몰 당량 범위의 양으로, 예를 들어, 약 8.7 몰 당량의 양으로 존재함 - 과; 에탄올, 메탄올 또는 아이소프로판올과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어, 에탄올 중에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (X-S)의 화합물을 수득한다.
추가로 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 염, 더욱 구체적으로, 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 모노-HCl 염 및 결정질 설페이트 염에 관한 것이다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 모노-HCl 염에 관한 것이다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 모노-HCl 염은 6수화물이다. 화학식 (I-S)의 화합물의 HCl 염은 화학식 (I-S)의 화합물을, 물, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 예를 들어, 물 중에서, HCl 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 설페이트 염에 관한 것이다. 화학식 (I-S)의 화합물의 설페이트 염은 화학식 (I-S)의 화합물을, 물, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 황산과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 6수화물 모노-HCl 염은, 롱 파인-포커스(long fine-focus) Cu Kα 방사선 공급원 1.5406 Å, 45 KV, 40 mA; 1° 발산 슬릿(divergence slit)의 광학 장치(optics)를 사용하여, 3°2θ 내지 35°2θ를 0.0170°2θ의 스캔 속도 및 10.16초의 스캔 단계 시간으로 스캐닝하는 분말 X-선 회절계를 이용한 그 각각의 X-선 분말 회절 (XRD) 패턴에 의해 특징지워진다.
화학식 (I-S) 의 화합물의 결정질 6수화물 모노-HCl 염의 대표적인 샘플에 대한 대표적인 분말 XRD 스펙트럼을 하기의 도 1에 나타낸다. 화학식 (I-S) 의 화합물의 결정질 6수화물 모노-HCl 염은 하기 피크들을 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다:
[표 1]
Figure pct00114
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 표 2에 열거된 바와 같이 상대 강도가 약 10% 이상인 XRD 피크들에 의해 특징지워지는 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 6수화물 모노-HCl 염에 관한 것이다.
[표 2]
Figure pct00115
다른 실시 형태에서, 본 발명은 하기 표 3에 열거된 바와 같이 상대 강도가 약 20% 이상인 XRD 피크들에 의해 특징지워지는 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 6수화물 모노-HCl 염에 관한 것이다.
[표 3]
Figure pct00116
본 발명의 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 설페이트 염은, 롱 파인-포커스 Cu Kα 방사선 공급원 1.5406 Å, 45 KV, 40 mA; 0.25° 발산 슬릿의 광학 장치를 사용하여, 3°2θ 내지 40°2θ를 0.0170°2θ의 스캔 속도 및 19.68초의 스캔 단계 시간으로 스캐닝하는 분말 X-선 회절계를 이용한 그 각각의 X-선 분말 회절 (XRD) 패턴에 의해 특징지워진다.
화학식 (I-S) 의 화합물의 결정질 설페이트 염의 대표적인 샘플에 대한 대표적인 분말 XRD 스펙트럼을 하기의 도 2에 나타낸다. 화학식 (I-S) 의 화합물의 결정질 설페이트 염은 하기 피크들을 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다:
[표 4]
Figure pct00117
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 표 5에 열거된 바와 같이 상대 강도가 약 20% 이상인 XRD 피크들에 의해 특징지워지는 화학식 (I-S)의 화합물의 결정질 설페이트 염에 관한 것이다.
[표 5]
Figure pct00118
추가로 본 발명은 본 명세서에서 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물과 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약학적 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약학적 배합 기술에 따라 약학적 부형제와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 부형제는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우, 적합한 부형제 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정제 또는 착색제가 포함되며; 고체 경구 제제, 예컨대, 분말, 캡슐 및 정제의 경우, 적합한 부형제 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 또는 붕해제가 포함된다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 부형제는 보통 살균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 부형제를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 생성물을 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 부형제와 친밀하게 혼합하며, 여기서 부형제는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 부형제 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제 또는 착색제가 포함되며; 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 부형제 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 또는 붕해제가 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 고체의 약학적 부형제가 명백히 이용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구용의 경우, 부형제는 보통 살균수를 포함할 것이나, 예를 들어, 용해성을 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 다른 성분들이 포함될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에 적절한 액체 부형제 또는 현탁제가 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약학적 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제 또는 티스푼풀(teaspoonful) 마다, 상기에 기재된 유효 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은, 단위 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 좌약 또는 티스푼풀 마다, 약 0.01 내지 1000 mg 또는 그 안의 임의의 범위를 함유할 것이며, 약 0.01 내지 300 mg/kg/일, 또는 그 안의 임의의 범위, 예를 들어, 약 0.5 내지 100 mg/kg/일, 또는 그 안의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1.0 내지 50 mg/kg/일, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량으로 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 증상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여(post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.
예를 들어, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입(inhalation) 또는 통기법(insufflation)에 의한 투여를 위하여, 정제, 알약(pill), 캡슐, 분말, 과립, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 일주일에 한 번 또는 한 달에 한번 투여에 적절한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하도록 수정될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분을 약학적 부형제, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합하여, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 그들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.01 내지 약 1000 mg을 함유한 상기한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본 발명에서 개시된 방법은 또한, 본 명세서에서 정의된 화합물 중 임의의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.01 mg 내지 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 범위의 화합물; 예를 들어, 약 1.0 내지 500 mg, 또는 그 안의 임의의 범위의 화합물, 예를 들어, 약 10 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 범위의 화합물을 함유할 수 있으며, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 부형제는 필요한 불활성 약학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁제, 윤활제, 향미제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제형을 포함함), 과립, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물들은 단일의 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 또는 물과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적절한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 또는 소듐 클로라이드를 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트 또는 잔탄 검을 제한 없이 포함한다.
액체 형태는 적합하게 착향된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아 또는 메틸-셀룰로오스에 있다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적절한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.
본 발명의 화합물은 소형 단층 소포(small unilamellar vesicle), 대형 단층 소포(large unilamellar vesicle), 및 다층 소포(multilamellar vesicle)와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별적인 부형제로서 단클론성 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적이 될 수 있는 약물 부형제로서의 용해성 중합체와 커플링될 수 있다. 그러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신이 포함될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로젤의 가교결합되거나 양친매성인 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 본 명세서에서 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물을 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 부형제와 친밀하게 혼합하며, 여기서 부형제는 (예를 들어, 경구 또는 비경구) 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제가 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 부형제들 중 일부에 대한 설명을 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain]에서 찾아볼 수 있다.
약학적 조성물을 제형화하는 방법은 많은 출판물, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시되며, 이하에 나오는 특허청구범위에 개시된 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
하기의 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 용어 "잔류물"은 생성물이 단리되는 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어, 고체, 오일, 폼 (foam), 검, 시럽, 또는 다른 형태를 포함할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
실시예 1 내지 실시예 11은 표제의 화합물의 합성을 위한 제법/절차를 기재한다. 하기에 기재된 바와 같은 제법/절차에 따라 수 개의 배치(batch)의 상기 화합물을 제조하였다. 실험적 설명의 말미에 열거한 물리적 특성은 그에 선행하는 실험적 설명에서 제조된 화합물의 대표적인 샘플에 대해 측정한 물리적 특성에 해당한다.
실시예 1: 4-(6-다이메틸아미노-3-니트로-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00119
아세토니트릴 (1.002 L)을 3L 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크에 2,6-다이클로로-3-니트로피리딘 (188.26 g, 0.878 mol) 및 DIPEA (353 mL, 2.007 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 생성된 혼합물에 4-아미노-1-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르 (150.0 g, 0.836 mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 약 90분에 걸쳐 실온으로 가온되게 두었다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물에 약 20분에 걸쳐 2M THF 중 다이메틸아민 (660 mL, 1.32 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 동량의 두 부분으로 분리하였다. 이어서, 각각의 부분에 증류수 (760 mL)를 약 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 4 내지 24시간 동안 교반하고, 이어서 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 아세토니트릴:물의 1:1 혼합물(400 mL)을 사용하여 플라스크 및 여과케이크를 헹구었다. 여과케이크를 50℃에서 건조하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: 4-(5-다이메틸아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00120
1 L 용기에 4-(6-다이메틸아미노-3-니트로-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (120.0 g, 0.355 mol) 및 에틸 아세테이트 (600.0 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 교반하였다. 생성된 슬러리에 엥겔하르트 촉매(Englehard Catalyst) 43191 (1% Pt/C, 40.42% 물, 32.8 g)을 첨가하고 반응 용기를 질소 (3x) 및 이어서 수소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 275.8 kPa (40 psi)로 가압하고 더 이상의 수소가 소모되지 않을 때까지 45℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 (3x)로 퍼징하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트(CELITE(등록상표)) 패드 (120g, 5.1 cm (2") 높이)를 통해 여과하였고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 (120 mL, 2X)로 세척하였다. 여과액을 포화 염수로 (300 mL로 1회, 150 mL로 1회) 세척하였다. 에틸 아세테이트 용매 (~300 mL)를 진공 하에 (40℃ 조 온도에서) 제거하고 생성된 잔류물을 4℃에서 하룻밤 보관하였다. 이어서, 잔류물을 1L 플라스크에 첨가하고 교반하였다. 이어서, 혼합물에, 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (71.9 g, 0.430 mol)을 시간을 두고 6개의 동량의 부분으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 이어서, 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 n-헵탄 (120 mL)으로 세척하고, 생성된 고체를 완전 진공 하에 50℃에서 하룻밤 건조하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예 3: 4-(5-다이메틸아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00121
3L 둥근 바닥 플라스크에 4-(5-다이메틸아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100.0 g, 0.267 mol), 포타슘 카르보네이트 (36.0 g, 0.255 mol), DMF (500 mL) 및 다이메틸 카르보네이트 (50 mL, 0.587 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 혼합물에 약 15분에 걸쳐 물 (800 mL)을 적가하고 생성된 현탁액을 얼음물 조를 사용하여 0 내지 5℃로 냉각하였다. 차가운 현탁액을 여과하고 여과케이크를 물 (300 mL)로 세척하였다. 여과케이크를 30분 동안 공기 건조되게 두고, 이어서 진공 상태에서 25℃에서 완전 진공 하에 하룻밤 건조하여, 표제의 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
실시예 4: 5-다이메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 제조
Figure pct00122
용기를 KOH (3.085 kg) 및 물 (2.2 L)로 채우고 발열 혼합물을 얼음 조에서 냉각하였다. 이어서 혼합물에 에탄올 (8.8 L)을 첨가하고 얼음 조로 혼합물을 다시 냉각하였다.
기계적 교반기, 가열 맨틀 및 열전쌍이 구비된 22 L 둥근 바닥 플라스크 (RBF)에, 상기에서 제조된 혼합물 및 4-(5-다이메틸아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.20 kg)를 첨가하고 생성된 현탁액을 약 10.5시간 동안 가열 환류시켰다 (84 내지 85℃). 이어서 반응 혼합물을 하룻밤 실온으로 냉각하였다. 현탁액을 형성한 반응 혼합물을 50 L 상 분리기로 옮겼다. 물 (6.6 L)을 첨가하고 고체를 용해시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 30분 동안 분할되게 두었다. 수성 층을 따라내어 제거하였다. 진한 적색 유기 층을 20 L 회전식 증발기로 옮기고 가열 및 진공 하에 에탄올/물 용매를 제거하여 현탁액을 수득하였다. 여과지를 갖는 스테인리스 강 필터를 사용하여 현탁액을 여과하여 젖은 고체를 수득하였다. 고체를 물 (4.4 L)과 함께 2개의 12L 모튼(Morton) 플라스크에 채웠다. 생성된 현탁액을 하룻밤 교반하였다. 현탁액을 2개의 소결 유리 깔때기 (타입 D, 10-20 ㎛)에서 여과하고, 여과케이크를 각각 2 x 2.2 L 및 1 x 1 L로 세척하였다. 생성된 고체를 깔때기에서 30분 동안 공기 건조하였다. 이어서 젖은 케이크를 진공 오븐으로 옮겨, 질소 블리드(nitrogen bleed)하면서 50℃ 및 6.0 kPa (45 Torr)에서 하룻밤 건조하여, 표제의 화합물을 분홍색/장미색 고체로서 수득하였다.
실시예 5: 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온의 제조
Figure pct00123
20 갤런 반응기 용기에 아세토니트릴 (20 L)을 첨가하고, 교반하면서 4-피페리돈 1수화물 하이드로클로라이드 (4 kg, 25.5 mol) 및 고체 NaHCO3 (7.5 kg, 89.25 mol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 약 5 내지 6시간에 걸쳐, CH3SO2Cl (2.96 L, 4.38 kg, 38.25 mol)을 반응 혼합물 내로 계량하였다. 이어서 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과케이크를 아세토니트릴 (4 L)로 세척하였다. 아세토니트릴 모액을 수집하여 반응 용기로 되돌려 보내고 거의 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 실온으로 냉각하였다. 잔류물에 아이소프로필 아세테이트 (8 L)를 첨가하여 현탁액을 수득하였고, 이것을 약 30분 동안 교반하였다. 추가의 아이소프로필 아세테이트 (12 L)를 첨가하고 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 2 부분의 헵탄 (각각 12 L)을 반응 혼합물에 첨가하였는데, 각각의 첨가 후에는 약 30분간 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였고, 이것을 공기 건조되게 두었다.
실시예 6: 1-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온의 제조
Figure pct00124
기계적 교반기, 첨가 깔때기, 및 응축기를 갖는 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩이 구비된 5L RB 3구 플라스크에 톨루엔 (3L), 4-메틸피페리딘 (128.2 mL. 1.04 mol), N-메탄설포닐 피페리돈 (200.0 g, 0.99 mol) 및 p-TsOH ? 5 H20 (5% mol, 9.51 g, 0.05 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류시키고 딘-스타크 트랩에 의해 물을 공비적으로 제거하였다. 약 5 내지 6시간 후에, 더 이상의 H2O가 반응 혼합물로부터 증류되어 나오지 않았고, 약 20 mL의 H2O가 수집되었다. 반응 혼합물을 차가운 IPA 조에서 -20℃로 냉각하였다. 이어서 반응 혼합물에 TEA (151.9 mL, 1.09 mol)를 약 15분에 걸쳐 첨가한 후에, 톨루엔 (160 mL) 중 4-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드 (216.90 g, 1.04 mol)의 용액을 약 90분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 속도를 조절하여 내부 반응 온도를 약 -20℃에서 유지하였다. 첨가 후에, 반응 현탁액을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 약 4시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 생성된 갈색 현탁액을 실온에서 약 12 내지 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아이소프로필 아세테이트 (0.5 L)로 희석하고, 1N HCl 수용액 (1 L)으로 반응을 켄칭(quenching)하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 분별 깔때기로 옮기고 아이소프로필 아세테이트 (0.5 L) 및 물 (1 L)로 추가로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고 이어서 약 1시간 동안 정치하였다. 층을 분리하고, 일부 미세한 고체를 포함하는 유기 층을 물 (1 L, 2X)로 세척하고, 회전식 증발기에서 거의 건조될 때까지 농축하여 진한 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 MTBE (1 L)로 희석하고 하룻밤 교반하였다. 생성된 고체 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, MTBE (0.3 L)로 세척하고, 하룻밤 공기 건조하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예 7: 4-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 제조
Figure pct00125
기계적 교반기 및 첨가 깔때기가 구비된 22 L RB 4구 플라스크에, 95% 에탄올 (4.5 L) 및 1,3-다이케톤 (868.4 g, 1.87 mol)을 채우고 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 물 (2 L)과, 물 (800 mL) 중 하이드라진 HCl (130 g, 1.87mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 실온에서 1N NaOH 수용액 (2.06 L, 2.06 mol)을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 약간의 발열이 관찰되었으며, 생성된 현탁액을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 95% EtOH/H2O의 1:1 혼합물 (2 L)로 세척하였다. 고체 생성물을 3일 동안 공기 건조하였다.
고체를 MTBE (2.7 L) 중에 현탁하고 생성된 혼합물을 환류 하에 45분 동안, 이어서 실온에서 약 6시간 동안 교반하였다 이어서 고체 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, MTBE (100 mL)로 세척하고, 이어서 하룻밤 (약 18시간) 공기 건조하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예 8: 5-메탄설포닐-1(R)-옥시라닐메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조
Figure pct00126
기계적 교반기, 아르곤 입구/출구 어댑터, 온도계 및 스토퍼가 구비된 22 L 3구 플라스크를 DMF (5.4 L), 5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (550 g, 1.56 mol) 및 (S)-글리시딜3-니트로벤젠설포네이트로 채웠다. 생성된 혼합물을 얼음 조에서 8℃로 냉각하였다. 이어서 교반하면서 반응 혼합물에 세슘 카르보네이트 (520 g, 1.59 mol)를 첨가하였다. 첨가한 지 5 내지 10분 내에 얼음 조를 제거하고 생성된 혼합물을 약 22시간 동안 주위 온도에서 아르곤 하에 교반하였다. 추가의 세슘 카르보네이트 (132 g, 0.405 mol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 약 2 내지 4시간 동안 교반하고, 이어서 얼음 조에서 냉각하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 차가운 탈이온수 (10.8 L)를 천천히 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 약 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 탈이온수 (2 L)로 세척하고 공기 건조하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
고체의 샘플을 하기에 요약된 바와 같은 2가지 택일적인 방법에 따라 아이소프로판올/아이소프로필 아세테이트/헵탄의 용액으로부터 추가로 재결정하였다.
재결정 A: 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (54.5 g)을 환류시키면서 아이소프로판올 (600 mL) 중에서 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 완전히 용해될 때까지 계속 가열하면서, 생성된 혼합물에 아이소프로필 아세테이트 (100 내지 150 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 n-헵탄 (200 mL)을 첨가하고 생성된 적갈색 혼합물을 실온으로 냉각되게 두었다. 생성된 침전물을 여과하고 20% n-헵탄/아이소프로판올의 차가운 용액으로 세척하여 고체를 수득하였고, 이것을 공기 건조하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
재결정 B: 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (115 g)을 아이소프로판올 (550 mL) 중에 슬러리화시켰다. 생성된 혼합물을 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물에 아이소프로필 아세테이트 (200 mL)를 천천히 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 냉각되게 두어, 침전물이 형성되게 하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 아이소프로판올 (약 50 mL)로 세척하고 이어서 공기 건조하여 표제의 화합물을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 9: 5-다이메틸아미노-3-(1-{2(S)-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 제조
Figure pct00127
50 L 반응기 용기를 에탄올 (34 L), 5-다이메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (856 g, 3.11 mol) 및 5-메탄설포닐-1(R)-옥시라닐메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (1457 g, 3.11 mol)으로 채웠다. 생성된 분홍색 반응 혼합물을 약 6시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각되게 두고 주위 온도에서 추가로 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과케이크를 차가운 (6 내지 8℃) 에탄올로 세척하고, 이어서 공기 건조하여 표제의 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
실시예 10: 5-다이메틸아미노-3-(1-{2(S)-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 재결정
Figure pct00128
5-다이메틸아미노-3-(1-{2(S)-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (50 g, 91.3 wt%, 0.067 mol)을 에탄올 (95%, 600 mL)과 아세톤 (200 mL)의 혼합물 중에 슬러리화시켰다. 생성된 혼합물을 교반하면서 가열 환류시켰다. 약 10 내지 15분 후에, 고체가 모두 용해된 것으로 관찰될 때까지, 추가의 아세톤 (100 mL 증분으로)을 첨가한 다음 약 10 내지 15분간 교반하였다. 총계 약 800 mL의 아세톤을 첨가하였다. 생성된 혼합물의 부피를 대략 1200 mL로 감소시키고, 이어서 열을 제거하고 생성된 갈색 용액을 주위 온도에서 정치시켰다. 정치 시에 고체가 용액으로부터 침전하는 것으로 관찰되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 차가운 95% 에탄올 (약 100 mL)로 세척하고 공기 건조하여 (2회 수확(crop)으로) 표제의 화합물을 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다.
실시예 11: 5- 다이메틸아미노 -3-(1-{2(S)- 하이드록시 -3-[5- 메탄설포닐 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1- 메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-온의 HCl 6수화물 염의 제조
Figure pct00129
5-다이메틸아미노-3-(1-{2(S)-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (56 g, 0.0827 mol)을 가열하면서 증류수 (1 L) 중에 슬러리화시켰다. 생성된 혼합물에 1N HCl (160 mL, 0.16 mol)을 첨가하였다. 산의 첨가 시에, 대부분의 고체가 용해되었고 이어서 분홍색 고체가 침전하였다. 고체가 모두 용해된 것으로 관찰될 때까지, 생성된 혼합물을 교반하면서 가열 환류시켰다. 생성된 용액을 카트리지 / 여과 조제를 통해 고온 여과하고, 이어서 뜨거운 물 (200 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 하룻밤, 교반하면서, 실온으로 냉각되게 두었다. 고체가 용액으로부터 침전하는 것으로 관찰되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 차가운 물 (300 mL)로 세척하고 공기 건조하여 표제의 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
하기에 열거된 바와 같은 일반적인 절차 및 파라미터를 사용하여, 기재된 바와 같이 실시예 12 내지 실시에 25를 완료하였다.
일반적인 실험 파라미터
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서의 이어지는 실시예 LJ1 내지 실시예 LJ14와 관련하여 하기의 일반적인 실험 파라미터 및 절차를 사용하였다.
전열식 융점 측정기(Electrothermal Mel-Temp apparatus)에서 융점 (mp)을 결정하였다. 휴렛 패커드(Hewlett Packard) LC/MSD 기기에서 질량 스펙트럼을 얻었다. 모든 HPLC 실행은 조르박스 에클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C8, 5 ㎛, 4.6 x 150 mm 컬럼, 220 nm & 254 nm의 λ, 0.75 ml/min 유량의 0.1 % TFA를 사용하여 휴렛 패커드 1100 시리즈 기기에서 기록하였다.
구배 조건:
a) 8.0분: 1% 내지 99% 아세토니트릴
b) 10.0분: 99% 아세토니트릴
c) 10.5분: 1% 아세토니트릴
d) 12.0분: 1% 아세토니트릴
총 실행 시간: 12분
카이랄 HPLC 실행은 카이랄팩(Chiralpak) AD, 4.6 x 250 mm 컬럼, 220 및 254 nm의 λ, 1 ml/min 유량의 95/5 EtOH/헥산을 사용하여 기록하였다.
브루커(Bruker) 400 MHz 기기에서 내부 표준으로서 TMS를 사용하여, 표시된 용매 중에서 NMR 스펙트럼을 측정하였다.
실시예 12: 4-(6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00130
자석 교반 막대를 구비한, 건조된, 1구, 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 2,6-다이클로로-3-니트로피리딘 (97.0 g, 0.4625 mol) 및 K2CO3 (66.0 g, 0.4775 mol)을 DMF (150 ml) 중에서 혼합하고 이어서 0℃로 냉각하였다. 첨가 깔때기를 사용하여, DMF (50 ml) 중 에틸-4-아미노-1-피페리딘 카르복실레이트 (74 ml, 0.4227 mol)를 반응 혼합물에 (반응 중 발열의 양을 최소화하도록) 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 18시간 동안 교반되게 두고, 이어서 H2O (400 ml)로 처리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 500 ml)로 세척하고 추출하였다. 조합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체를 얻었다. 황색 고체를 여과 크로마토그래피 (실리카 겔 컬럼: 14 cm OD, 10 cm 높이, 및 95/5 CH2Cl2/MeOH로 증가하는 CH2Cl2를 사용하여 용리함)에 의해서 정제하였다. 표제의 화합물을 함유하는 원하는 분획들을 조합하였다. 불순물을 표제의 화합물과의 혼합물로 함유하는 다른 분획들을 조합하고 여과 크로마토그래피를 다시 반복하여 추가의 화합물을 회수하였다. 표제의 화합물을 잔류물로서 단리하였다.
MS (전기분무), C13H17ClN4O4에 대한 m/z: (M+ + K) 363.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.37 - 8.35 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (br d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.64 - 6.62(d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (br q, J = 7.07, 14.15 Hz, 4H), 3.09 - 3.03 (t, J = 12.13 Hz, 2H), 2.1 - 2.06 (br d, J = 13.14 Hz, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (t, J = 7.07 Hz, 3H).HPLC 체류 시간: 9.8분
실시예 13: 4-(6-다이메틸아미노-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00131
자석 교반 막대를 구비한, 건조된, 1구 1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 4-(6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (69.45 g, 0.2112 mol)를 MeOH/CH2Cl2 (110 ml/20 ml) 중에 슬러리화시켰다. 첨가 깔때기를 사용하여, THF (325 ml, 0.6250 mol) 중 2 M (CH3)2NH를 슬러리 혼합물에 천천히 첨가하였다. 슬러리 반응 혼합물은 약간 발열하였고 투명한 용액으로 발전하였다. 18시간 동안 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물이 황색 슬러리 용액으로 변하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 황색 고체를 얻었고, 이어서 CH2Cl2 (400 ml)에 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (2 x 300 ml)으로 세척하였다. 추출된 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (전기분무), C15H23N5O4에 대한 m/z: (M+ + Na) 360.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.75 - 8.74 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 8.17 - 8.19 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 5.96 - 5.98(d, J = 9.60 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (q, J = 7.07, 14.15 Hz, 2H), 4.05 - 4.07 (br d, J = 9.85 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.10 - 3.04 (br t, J = 11.12 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (br d, J = 11.12 Hz, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (t, J = 7.33 Hz, 3H).HPLC 체류 시간: 9.19분
실시예 14: 4-(3-아미노-6-다이메틸아미노-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00132
2 L 수소화 플라스크에서, EtOH (500 ml) 및 EtOAc (150 ml) 중 4-(6-다이메틸아미노-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (71.3 g, .2112 mol)를, N2 (g) 하에 10% Pd/C 촉매 (9.75 g)로 조심스럽게 처리하고 이어서 206.8 내지 241.3 kPa (30 내지 35 psi)로 압력을 유지하면서 18시간 동안 하룻밤 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고 이어서 EtOH/EtOAc (100/100 ml)로 세척하였다. 생성된 검은 여과액을 회전식 증발기에 의해 농축하여 표제의 화합물을 검은 고체로서 얻었다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 즉시 사용하였다.
MS (전기분무), C15H25N5O2에 대한 m/z: (M+ + H) 308.1
HPLC 체류 시간: 6.56분
실시예 15: 4-(5- 다이메틸아미노 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00133
자석 교반 막대를 구비한, 건조된, 1구, 1 L 둥근 바닥 플라스크에서, THF (600 ml) 중 4-(3-아미노-6-다이메틸아미노-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (64.94 g, 0.2113)를 4 부분으로 나눈 CDI (38.0 g, 0.2343 mol)로 처리하였다. 첨가를 완료한 후에 약간의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 98℃에서 24시간 동안 환류시키고 이어서 실온에서 추가로 36시간 동안 교반하였다. 검은 반응 혼합물을 회전식 증발기에 의해 농축하여 검은 고체를 수득하였고, 이어서 이것을 EtOAc (1 L) 중에 슬러리화시켰다. 고체를 여과하여 표제의 화합물을 잔류물로서 수득하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 (200 ml) 및 NaCl (200 ml) 용액으로 세척하였다. 추출된 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 추가의 화합물을 수득하였다. 2번의 단리로부터의 생성물을 조합하고 Et2O (1 L) 중에 2시간 동안 슬러리화시키고, 이어서 여과하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (전기분무), C16H23N5O3에 대한 m/z: (M+ - H) 332.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.85 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.16 - 6.14 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (br d, J = 27.8 Hz, 2H), 4.19 - 4.13 (q, J = 7.07, 14.15 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.89 (br s, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.30 - 1.26 (t, J = 7.07 Hz, 3H).
HPLC 체류 시간: 6.88분
실시예 16: 4-(5-다이메틸아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00134
자석 교반 막대를 구비한, 건조된, 1구, 1 L 둥근 바닥 플라스크에서, THF (600ml) 중 4-(5-다이메틸아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (66.2 g, 0.1986 mol)를 4 부분으로 나눈 KHMDS (46.0 g, 0.2191 mol)로 처리하여 슬러리 혼합물을 형성하였다. 첨가 깔때기를 사용하여, CH3I (25 ml, 0.4016 mol)를 (반응 중 발열의 양을 최소화하도록) 반응 혼합물에 천천히 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하여 오일성 고체를 얻었고, 이어서 이것을 EtOAc (400 ml)에 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (400 ml)으로 세척하였다. 따라서, 부피 (400 ml)에 기반하여 수성 층을 추출하고 EtOAc (2 x 100 ml)로 세척하였다. 모든 유기 층을 조합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일성 흑색 고체를 수득하였다. 고체를 최소량의 CH2Cl2에 희석하고 이어서 여과 크로마토그래피 (실리카 겔 컬럼: 14 cm OD, 10 cm 높이, 및 4/1 EtOAc/헥산으로 용리함)에 의해서 정제하였다. 표제의 화합물을 함유하는 원하는 분획들을 조합하여 표제의 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 다이에틸 에테르/헥산 (175 ml/ 175 ml)의 1/1 혼합물 중에 하룻밤 슬러리화시키고, 여과하고, 건조하여, 표제의 화합물을 잔류물로서 수득하였다.
MS (전기분무), C17H25N5O3에 대한 m/z: (M+ + Na) 370.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.04 - 7.02 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.17 - 6.15 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (br d, J = 27.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.13 (q, J = 7.33, 14.40 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.88 (br s, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 1.77 - 1.74 (br d, J = 11.62 Hz, 2H), 1.29 - 1.25 (t, J = 7.07 Hz, 3H).HPLC 체류 시간: 7.92분
실시예 17: 5- 다이메틸아미노 -1- 메틸 -3-피페리딘-4-일-1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-온의 제조
Figure pct00135
자석 교반 막대를 구비한, 건조된, 1구, 1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 4-(5-다이메틸아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 EtOH (250 ml) / 20% NaOH (250 ml)에 희석하고, 이어서 36시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 회전식 증발기에서 ㅍ 부피를 제거하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, EtOAc (400 ml)로 처리하고 H2O (100 ml)로 세척하였다. 추출된 수성 층을 EtOAc (3 x 100 ml)로 세척하였다. 조합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O (200 ml) 중에 2시간 동안 슬러리화시키고, 이어서 여과하여 표제의 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
MS (전기분무), C14H21N5O에 대한 m/z:(M+ + H) 376.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.04 - 7.02 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.17 - 6.15 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (br d, J = 12.38 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (br s, 2H).
HPLC 체류 시간: 5.63분
실시예 18: 5- 다이메틸아미노 -3-(1-{2- 하이드록시 -3-[5- 메탄설포닐 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1- 메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-온 HCl 염의 제조
Figure pct00136
자석 교반 막대를 구비한, 건조되고, 질소-플러싱된, 둥근 바닥 플라스크에서, CH2Cl2 (200 mL) 중, 5-다이메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (12.35 g, 0.0448 mol), 5-메탄설포닐-1(R)-옥시라닐메틸-3-(4-트라이플루오로메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (12 g, 0.0299 mol) 및 Ti(O-I-Pr)4 (13.4 mL, 0.0450 mol)을 조합하였다. 반응 혼합물을 65시간 동안 60℃로 가열하고, 이어서 1시간 동안 실온으로 냉각하였다. 이어서 반응 혼합물을 하룻밤 교반하면서 포화 NaHCO3 (150 mL), 1 N NaOH (150 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)로 처리하였다. 침전된 염을 여과하고 CH2Cl2 (150 mL)로 세척하였다. 여과액 중의 유기 층을 추출하고, 포화 NaCl 용액 (150 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 이어서 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 크로마토그래피 (컬럼: 10 cm {OD}, 15 cm 높이의 실리카 겔, 및 95/5 CH2Cl2/MeOH로 용리함)에 의해 정제하였다. 원하는 분획들을 조합하여 오일성 폼을 수득하였다. 오일성 폼을 MeOH/Et2O (4/1)로 처리하여 2시간 교반한 후에 백색 슬러리를 형성하였다. 백색 고체를 여과하고 Et2O로 세척하여 표제의 화합물을 그의 상응하는 유리 염기로서 수득하였다. 유리 염기를 CH2Cl2/CHCl3 (125 mL/125 mL)에 희석하고, 이어서 1.1 당량의 2M 에테르성 HCl로 처리하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였고, 그 결과 1.5시간 내에 침전이 발생하였다. 생성된 혼합물을 회전식 증발기에 의해 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이어서 Et2O (450 mL) 중에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 하우스 진공 하에 건조하여 표제의 화합물을 그의 상응하는 HCl 염으로서, 고체로서 수득하였다.
[α]20 589 - 6.9 ° (c 0.01, CH2Cl2)
MS (전기분무): C31H39N8F3O4S에 대해 계산된 m/z, 676.70; 측정된 m/z: 677.5 [M+1]+.
표제의 화합물 유리 염기: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 - 7.65 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 4H), 7.03 - 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.15 - 6.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.62 (dd, J = 14.7, 9.3 Hz, 2H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 4.20 - 4.24 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99 - 4.07 (m, 2H), 3.62 - 3.77 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.68 - 3.15 (m, 6H), 3.03 (s, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.42 - 2.53 (m, 3H), 2.17 - 2.23 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.76 (d, J = 11.4 Hz, 2H).
표제의 화합물 HCl 염: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 - 7.87 (m, 4H), 7.35 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.65 - 4.71 (br t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.57 (br s, 3H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 3.76 - 3.83 (br t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.71 (m, 2H), 2.99 - 3.40 (m, 20H), 1.97 - 2.11 (m, 2H).
실시예 19: 4-(6- 클로로 -3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르 ( Reg -A1: 원하는 화합물)와 4-(6- 클로로 -5-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (Reg-A2: 원치 않는 화합물)의 혼합물의 제조
Figure pct00137
(Reg-A1) 및
Figure pct00138
(Reg-A2)
자석 교반 막대를 구비한, 건조된, 1구, 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 2,6-다이클로로-3-니트로피리딘 (42.0 g, 0.2187 mol) 및 K2CO3 (30.2 g, 0.2185 mol)를 DMF (75 ml) 중에 혼합하고 이어서 0℃로 냉각하였다. 첨가 깔때기를 사용하여, DMF (25 ml) 중 에틸-4-아미노-1-피페리딘 카르복실레이트 (25.0 ml, 0.1457 mol)를 반응 혼합물에 (반응 중 발열의 양을 최소화하도록) 천천히 첨가하였다. 추가의 DMF (25 ml)를 반응물에 첨가하여 교반을 증진시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 18시간 동안 교반되게 두고 이어서 H2O (100 ml)로 처리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 150 ml)로 세척하고 추출하였다. 조합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 여과 크로마토그래피 (실리카 겔 컬럼: 14 cm OD, 10 cm 높이, 및 95/5 CH2Cl2/MeOH로 증가하는 CH2Cl2를 사용하여 용리함)에 의해서 정제하였다. 원하는 분획들을 조합하고 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O (150 ml) 중에서 교반하고 얼음 조에 30분 동안 놓아 두었으며 그 결과로 침전이 발생하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고 4/1 Et2O/헥산으로 세척하여 약 85:15의 화합물 (Reg-1) : 화합물 (Reg-2)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. 제조된 화합물들의 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (전기분무), C13H17ClN4O4에 대한 m/z: (M+ + K) 363.0
(Reg-1)의 1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ8.37 - 8.35 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (br d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.64 - 6.62(d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (br q, J = 7.07, 14.15 Hz, 4H), 3.09 - 3.03 (t, J = 12.13 Hz, 2H), 2.1 - 2.06 (br d, J = 13.14 Hz, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (t, J = 7.07 Hz, 3H).
HPLC 체류 시간 (Reg-A1): 9.81분
HPLC 체류 시간 (Reg-A2): 9.05분
실시예 20: 4-(6- 다이메틸아미노 -3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르 ( Reg -B1: 원하는 화합물)와 4-(6- 다이메틸아미노 -5-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르 ( Reg -B2: 원치 않는 화합물)의 혼합물의 제조
Figure pct00139
(Reg-B1) 및
Figure pct00140
(Reg-B2)
자석 교반 막대를 구비한, 건조된, 1구 1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 상기 실시예 19에서 제조된 혼합물 (38.15 g, 0.1160 mol)을 MeOH/CH2Cl2 (150 ml/20 ml) 중에 슬러리화시켰다. 첨가 깔때기를 사용하여, THF (180 ml, 0.3600 mol) 중 2 M (CH3)2NH를 슬러리 혼합물에 천천히 첨가하였다. 슬러리 반응 혼합물은 약간 발열하였고 투명한 용액으로 발전하였다. 18시간 동안 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 CH2Cl2 (250 ml)에 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (2 x 180 ml)으로 세척하였다. 추출된 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 약 85: 15의 화합물 (Reg-B1) : 화합물 (Reg-B2)의 혼합물을 수득하였다. 제조된 화합물들의 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (전기분무), C15H23N5O4에 대한 m/z: (M+ + Na) 360.1
(Reg-B1)의 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ8.75 - 8.74 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 8.17 - 8.19 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 5.96 - 5.98(d, J = 9.60 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (q, J = 7.07, 14.15 Hz, 2H), 4.05 - 4.07 (br d, J = 9.85 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.10 - 3.04 (br t, J = 11.12 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (br d, J = 11.12 Hz, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (t, J = 7.33 Hz, 3H).
(Reg-B1)의 HPLC 체류 시간 : 9.17분
(Reg-B2)의 HPLC 체류 시간 : 8.70분
실시예 21: 4-(3-아미노-6- 다이메틸아미노 -피리딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르 ( Reg - C1 : 원하는 화합물)와 4-(5-아미노-6- 다이메틸아미노 -피리딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르 ( Reg - C2 ): 원치 않는 화합물)의 혼합물의 제조
Figure pct00141
(Reg-C1) 및
Figure pct00142
(Reg-C2)
2 L 수소화 플라스크에서, EtOH (250 ml) 및 EtOAc (250 ml) 중 상기 실시예 20에서와 같이 제조된 혼합물 (39.14 g, 0.1160 mol)을 N2 (g) 하에 10% Pd/C 촉매 (4.0 g)로 조심스럽게 처리하고 이어서 206.8 내지 241.3 kPa (30 내지 35 psi)로 압력을 유지하면서 18시간 동안 하룻밤 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고 EtOAc (300 ml)로 세척하였다. 생성된 검은 여과액을 회전식 증발기에 의해 농축하여 약 85:15의 화합물 (Reg-C1) : 화합물 (Reg-C2)의 혼합물을 검은 고체로서 수득하였다 제조된 화합물들의 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (전기분무), C15H25N5O2에 대한 m/z: (M+ + H) 308.1
HPLC 체류 시간 (Reg-C1): 6.68분
HPLC 체류 시간 (Reg-C2) 6.34분
실시예 22: 4-(5- 다이메틸아미노 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00143
자석 교반 막대를 구비한, 건조된, 1구, 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, THF (250 ml) 중 상기 실시예 21에서와 같이 제조된 혼합물 (35.62 g, 0.1159 mol)을 2 부분으로 나눈 CDI (20.0 g, 0.1233 mol)로 처리하였다. 첨가를 완료한 후에 약간의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 24시간 동안 98℃에서 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 생성된 검은 반응 혼합물을 회전식 증발기에 의해 농축하여 검은 고체를 수득하였고, 이어서 이것을 EtOAc (300 ml) 중에 3시간 동안 슬러리화시켰다. 고체를 여과하여 표제의 화합물을 고체로서 얻었다. 여과액을 포화 NaHCO3 (250 ml) 및 NaCl (250 ml) 용액으로 세척하였다. 추출된 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 추가의 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다. 생성물 물질을 조합하고 여과 크로마토그래피 (실리카 겔 컬럼: 14 cm OD, 10 cm 높이, 및 9/1 EtOAc/헥산으로 용리함)로 정제하였다. 표제의 화합물을 함유하는 원하는 분획들을 조합하고 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 뜨거운 EtOAc (200 ml) 중에서 교반하고 실온으로 냉각되게 하룻밤 두었다. 고체를 여과하여 표제의 화합물을 고체로서 얻었다.
MS (전기분무), C16H23N5O3에 대한 m/z: (M+ - H) 332.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.85 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.16 - 6.14 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (br d, J = 27.8 Hz, 2H), 4.19 - 4.13 (q, J = 7.07, 14.15 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.89 (br s, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.30 - 1.26 (t, J = 7.07 Hz, 3H).
HPLC 체류 시간: 6.88분
실시예 23: (S)- 글리시돌 메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure pct00144
문헌[J. Org. Chem. 1989, 54, 1295-1304]에 개시된 절차를 참조하여, 하기에 기재된 바와 같이 표제의 화합물을 제조하였다.
1L 3구 둥근 바닥 플라스크를 (R)-글리시돌 (15.0 g, 202.7 mmol) 및 무수 메틸렌 클로라이드 (225 mL)로 채웠다. 생성된 혼합물을 약 -20℃로 냉각하고, 이어서 트라이에틸아민 (22.5 g, 223.0 mmol)을 첨가하였다. 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (47.2 g, 212.8 mmol)를 1시간에 걸쳐 약 5 g의 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 -5℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 중간 다공성 유리 프릿을 통해 여과하였다. 여과액을 무수 메틸렌 클로라이드 (175 mL)로 희석하고, 2% H2SO4 수용액 (150 mL)으로 세척한 후, 포화 NaHCO3 수용액 (150 mL) 및 이어서 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 옅은 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 무수 톨루엔 (250 mL) 중에 용해시키고 생성된 현탁액을 약 55℃로 가온하였다. 생성된 투명한 용액에, 용액이 흐리게 변할 때까지 헥산을 적가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 16시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각하였다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각하고, 2시간 동안, 교반하면서 이 온도에서 유지하였다. 생성된 침전물을 중간 다공성 유리 프릿을 통한 흡입 여과에 의해 수집하였다. 여과케이크를 분쇄하고 오프 화이트(off white) 분말을 진공에서 완전히 건조하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
TLC (Rf = 0.68, SiO2, 에틸 아세테이트)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 2.63 (dd, 1 H), 2.85 (t, 1 H), 3.21-3.23 (m, 1 H), 4.03 (dd, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 8.13-8.15 (m, 2 H), 8.41-8.43 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 8.21분
실시예 24: 5- 메탄설포닐 -1(R)- 옥시라닐메틸 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조
Figure pct00145
1L 3구 둥근 바닥 플라스크를 5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (25.4 g, 73.5 mmol)으로 채웠다. 생성된 혼합물에 무수 다이메톡시에탄 (250 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 자석 교반하면서 소금/얼음물 조에서 약 -5℃로 냉각하였다. 무수 다이메톡시에탄 (50 mL) 중 KOt-Bu (9.0 g, 80.8 mmol)의 미리 냉각된 용액 (0℃)을 0.5시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 생성된 옅은 황색 용액을 약 -5℃에서 15분 동안 유지하였다. 무수 다이메톡시에탄 (60 mL) 중 (S)-글리시돌 메틸벤젠설포네이트 (20.0 g, 77.2 mmol)의 미리 냉각된 용액 (0℃)을 30분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 유리 프릿을 통해 여과하고 회전식 증발기에서 농축하여 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc (250 mL) 중에 용해시키고 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액 (2 X 100 mL)으로 세척한 후에, H2O (1 X 100 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축하여 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc (약 75 mL) 중에 현탁하고 수조에서 50℃로 가온하였다. 헥산 (50 mL)을 50℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 16시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각되게 두었다. 헥산 (50 mL)을 적가하고 생성된 현탁액을 주위 온도에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 헥산 (25 mL)을 적가하고, 현탁액을 0℃로 냉각시키고 교반하면서 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 유리 프릿을 통한 흡입 여과에 의해 침전물을 수집하고 진공에서 건조하여 표제의 화합물을 오프 화이트 분말로서 수득하였다. 침전 후에, 여과액을 농축하여 오일성 고체를 수득하였다. 오일성 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)하여 추가의 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
MP 150-151℃
TLC (Rf = 0.52, SiO2, EtOAc)
MS (전기분무, 포지티브 모드), M+ 402
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 2.49 (dd, 1 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.92 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.53-4.57 (2H), 7.67-7.72 (4H).HPLC 체류 시간: 8.78분
실시예 25: 5- 다이메틸아미노 -3-(1-{2(S)- 하이드록시 -3-[5- 메탄설포닐 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 제조
Figure pct00146
자석 교반 막대를 구비한, 건조되고, 질소-플러싱된, 둥근 바닥 플라스크에서, 다이클로로에탄 (200 mL) 중, 5-다이메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (12.35 g, 0.0448 mol), 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (12 g, 0.0299 mol) 및 Ti(O-I-Pr)4 (13.4 mL, 0.0450 mol)를 조합하였다. 반응 혼합물을 65시간 동안 60℃로 가열하고, 이어서 1시간 동안 실온으로 냉각하였다. 이어서 반응 혼합물을 하룻밤 교반하면서 포화 NaHCO3 (150 mL), 1 N NaOH (150 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)로 처리하였다. 침전된 염을 여과하고 CH2Cl2 (150 mL)로 세척하였다. 여과액 중의 유기 층을 추출하고, 포화 NaCl 용액 (150 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 이어서 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 크로마토그래피 (컬럼: 10 cm {OD}, 15 cm 높이의 실리카 겔, 및 95/5 CH2Cl2/MeOH로 용리함)에 의해 정제하였다. 원하는 분획들을 조합하여 표제의 화합물을 오일성 폼으로서 수득하였다. 오일성 폼을 CH3OH/Et2O (4/1)로 처리하여 2시간 동안 교반한 후에 백색 슬러리를 수득하였다. 백색 고체를 여과하고 Et2O로 세척하여 표제의 화합물을 유리 염기로서 고체로서 수득하였다.
유리 염기 mp 145°-150℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 - 7.65 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 4H), 7.03 - 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.15 - 6.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.62 (dd, J = 14.7, 9.3 Hz, 2H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 4.20 - 4.24 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99 - 4.07 (m, 2H), 3.62 - 3.77 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.68 - 3.15 (m, 6H), 3.03 (s, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.42 - 2.53 (m, 3H), 2.17 - 2.23 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.76 (d, J = 11.4 Hz, 2H).
[α]20 589 - 6.9 δ (c 0.01, CH2Cl2)
휴렛 패커드 MS (전기분무): C31H38N8F3O4S에 대해 계산된 m/z: 676.70; 측정된 m/z: 677.5 [M+1]+.
유리 염기로서의 표제의 화합물을 CH2Cl2/CHCl3 (125 mL/125 mL)에 희석하고, 이어서 1.1 당량의 2M 에테르성 HCl로 처리하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였고, 그 결과 1.5시간 내에 침전이 발생하였다. 생성된 혼합물을 회전식 증발기에 의해 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이어서 이것을 Et2O (450 mL) 중에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 하우스 진공 하에 건조하여 표제의 화합물을 그의 상응하는 HCl 염으로서, 고체로서 수득하였다.
HCl 염 mp 225°-230℃
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 - 7.87 (m, 4H), 7.35 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.65 - 4.71 (br t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.57 (br s, 3H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 3.76 - 3.83 (br t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.71 (m, 2H), 2.99 - 3.40 (m, 20H), 1.97 - 2.11 (m, 2H).
실시예 26 내지 실시예 30은 표제의 화합물의 합성을 위한 절차를 기재한다. 달리 언급되지 않는다면, 이들 실시예에서 제조된, 단리된 생성물의 실체 및 순도는 HPLC로 측정하였다. 달리 언급되지 않는다면, 실시예 26 내지 실시예 30의 말미에 열거된 물리적 특성 (예를 들어, 1H NMR, MS 등)은 표제의 화합물의 대표적인 샘플에 대해 측정한 물리적 특성을 열거한 것이다.
실시예 26: 5- 메탄설포닐 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-피 라졸로[4,3-c]피리 딘
Figure pct00147
500 mL, 4구 둥근 바닥 플라스크를, 질소 분위기 하에서, 교반하면서, 다이클로로메탄 (20 g), N-메탄설포닐-4-피페리딘 (15 g), 4-(트라이플루오로메틸)-벤조일 클로라이드 (21.15 g) 및 요오드화마그네슘 (28.26 g, 1% H2O)으로 채웠다. 이어서, 생성된 혼합물의 온도를 25 내지 35℃의 범위로 유지하면서 혼합물에 약 25분에 걸쳐 트라이에틸아민 (25.6 g)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 27 내지 30℃에서 50분 동안 교반하였다. 이어서 탈이온수 (60 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 27 내지 30℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 진한 HCl (35 내지 37%, 17g)을 25 내지 30℃에서 적가하여 혼합물의 pH가 약 1이 되게 하였다. 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄 (3 X 135 g)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 다이클로로메탄 (3 X 40 mL)으로 세척하고 황산나트륨 (50 g)으로 건조하였다. 생성된 혼합물을 증류시켜 다이클로로메탄 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 탈이온수 (100 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 다시 진공 하에 증류시켜 물 (25 mL)을 제거하였다. 탈이온수 (10 ml) 중의, 에탄올 (60 g) 및 하이드라진 모노하이드로클로라이드 (8.43 g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 55℃로 가열하였다. 생성된 혼합물에 수산화나트륨 (물 (40 mL) 중 (5.37 g))을 55 내지 60℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시키고 (80 내지 85℃), 이어서 5℃ 미만으로 냉각하고, 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 물 (3 X 10 mL)로 세척하고, 이어서 50 내지 55℃에서 2시간 동안 700 mm에서 건조하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
재결정
교반하면서, 100 mL 4구 둥근 바닥 플라스크를 상기와 같이 제조된 고체 (18.5 g) 및 아세토니트릴 (26 g)로 채우고, 생성된 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다 (80℃). 생성된 혼합물을 뜨거운 채로 여과하고, 1시간 동안 교반하면서, 여과액을 0℃로 냉각하고 1 내지 5℃에서 유지하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 차가운 아세토니트릴 (3 X 4g)로 세척하고, 이어서 50 내지 55℃, 760 mm에서 2시간 동안 건조하여, 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3CN): δ 1.94 (t, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 11.13 (br s, 1H).
MS (전기분무), C14H14 F3N3O2S에 대해 계산된 m/z: 345.3, 측정된 m/z: [M+1]+ 346.2
실시예 27: (R)-2- 글리시딜 -5- 메탄설포닐 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7-테트라하이드로-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00148
단계 1: 1- 클로로 -3-[5- 메탄설포닐 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일]-프로판-2(R)-올
오버헤드 기계적 교반기, 깔때기, 시린지 펌프 및 온도계가 구비된 250 mL 4구 이중-자켓 유리 용기를, 25℃에서 5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (20 g, 58 mmol), 이테르븀 트라이플레이트 수화물 (1.4 g, 2.32 mmol) 및 톨루엔 (38.5 g)으로 채웠다. 생성된 현탁액을 60 내지 61℃로 가온하였다. 약 10분에 걸쳐, (R)-에피클로로하이드린 (ee<99%, 6.4 g, 6.96 mmol)을 교반하는 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 30℃로 냉각하고 이어서 2-메틸테트라하이드로푸란 (14.5g)으로 희석하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 물 (14 g) 중 37% 염산 (2.4 g)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 현탁액을 65 내지 67℃로 가온하였다. 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 잔류 유기 상을 물 (2 X 10 mL)로 세척하여, 1-클로로-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2(R)-올을 함유하는 유기 상을 수득하였고, 이것을 추가 정제 또는 단리 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (R)-2-글리시딜-5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
상기 단계 A에서 단리된 유기 상을 30℃로 냉각하고, 교반하면서 30% NaOH (11.5 g, 295 mmol)를 적가하고 (이는 약 40℃까지 온도를 증가시킴), 생성된 혼합물을 12시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 냉각하고, 이어서 물 (14.4g) 중 황산 (1.2)을 첨가하여 pH=7.0로 중화시켰다. 생성된 혼합물로부터 용매를 증류해 제거하여, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (57 g)에 첨가하고 생성된 현탁액을 12시간 동안 25℃에서 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과케이크를 압착하고, 물 (10 g)로 세척하고, 5시간 동안 60℃, 0.3 kPa (3 mbar)에서 건조하여 표제의 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 재결정
350 ml 3구 둥근 바닥 플라스크를 (R)-2-글리시딜-5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (24.32 g, 상기 단계 B에서와 같이 제조됨)으로 채우고 환류 하에 에탄올 (143 g)로 용해시켰다. 이어서, 탈이온수 (151 g)를 적가하고 생성된 용액을 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각하고, 이어서 12시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고; 유리 필터 깔때기 (D3, 90mm)에 침전물을 수집하고, 적절히 압착하였다. 여과케이크를 탈이온수 (10.0 g)로 세척하고, 이어서 0.5 내지 1 kPa (5 내지 10 mbar) 및 60℃에서 5시간 동안 건조하여 표제의 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
단리된 물질의 HPLC-순도를 측정하였고 96%였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 2.49 (dd, 1 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.92 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.53-4.57 (2H), 7.67-7.72 (4H).MS (전기분무, 포지티브 모드), M+ 402
실시예 28: 1- 클로로 -3-[5- 메탄설포닐 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일]-프로판-2-(R)-올
Figure pct00149
1L 이중 자켓 유리 용기를 25℃에서 5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (132.55 g, 380 mmol), 이테르븀 트라이플레이트 수화물 (9.43 g, 15 mmol) 및 톨루엔 (347 g)으로 채웠다. 이어서, 생성된 혼합물에 약 20분에 걸쳐, 톨루엔 (52 g) 중 (R)-에피클로로하이드린 (ee<99%, 43.05 g, 456 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 이 온도에서 약 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서 대략 59 g (70 mL)의 혼합물 용매를 75℃에서 증류해 제거하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 2-메틸-THF (125 g)로 희석하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 물 (150 g) 중 37% HCl (37.46 g)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 현탁액을 약 65 내지 67℃로 가열하여 2상 혼합물을 수득하였다. 아래쪽 산성 수성 상을 분리하고, 잔류 유기 상을 물 (180 g)로 3회 세척하였다. 약 75℃에서 대략 352 g (410 mL)의 용매를 유기 상으로부터 증류해 제거하였다. 이어서, 생성된 슬러리에 아이소프로판올 (495 g)을 첨가하여 최종 부피가 약 810 mL이 되게 하고, 생성된 혼합물을 약 73℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 약 7시간에 걸쳐 실온으로 냉각되게 두고, 이어서 약 48시간 동안 교반하였으며, 그 시간 동안 침전물 형성이 관찰되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 아이소프로판올 (118 g)로 세척하고, 2시간 동안 70℃, 5 내지 0.2 kPa (50 내지 2 mbar)에서 건조하고, 3시간 동안 85℃, 0.2 kPa (2 mbar)에서 추가로 건조하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.93 (br t, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.72 (dd, 2H), 4.07 - 4.25 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 5.60 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.84 (d, 2H).
MS (전기분무, 포지티브 모드), C17H19ClF3N3O3S에 대한 m/z: (M+) 438
실시예 29: 5- 다이메틸아미노 -3-(1-{2-(S)- 하이드록시 -3-[5- 메탄설포닐 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
Figure pct00150
1L 이중 자켓 유리 용기를 1-클로로-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-(R)-올 (66.71 g, 150 mol; 예를 들어, 상기 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조됨), 5-다이메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (43.75 g, 0.153 mol), 포타슘 카르보네이트 (20.763 g, 0.150 mol) 및 따뜻한 (25℃) 아이소프로판올 (786 g)로 채우고; 생성된 혼합물을 약 65℃로 가열하고 약 5.5시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 침전물 형성이 관찰되었다. 이어서, 생성된 혼합물을 약 8시간에 걸쳐 실온으로 냉각되게 두고, 이어서 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 유리 필터 깔때기를 사용하여 여과하고 고체를 수집하였다. 여과케이크를 아이소프로판올 (236 g)로 세척하고 적절히 압착하였다. 생성된 백색/오프 화이트의 젖은 고체를 물 (900 g)과 혼합하고 생성된 혼합물을 교반하면서 약 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 생성된 따뜻한 현탁액을 유리 필터 깔때기를 통해 여과하고, 용기를 따뜻한 (50 내지 60℃) 물 (1100 g)로 세척하고, 수집된 물질을 통해 세척수를 여과하였다. 조합한 수집된 고체를 85℃, 0.2 내지 5 kPa (2 내지 50 mbar)에서 약 18시간 동안 건조하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 - 7.87 (m, 4H), 7.35 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.65 - 4.71 (br t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.57 (br s, 3H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 3.76 - 3.83 (br t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.71 (m, 2H), 2.99 - 3.40 (m, 20H), 1.97 - 2.11 (m, 2H).
실시예 30: 5- 메탄설포닐 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-피 라졸로[4,3-c]피리 딘
Figure pct00151
1L 이중 자켓 반응 유리 용기를 아르곤 분위기로 플러싱하고, 이어서, N-메탄설포닐피페리딘-4-온 (106.33 g, 0.6 mol) 및 하이드라진 모노하이드로클로라이드 (41.11 g, 0.6 mol)로 채웠다. 생성된 혼합물을 ET = 25℃에서 메탄올 (240.0 g)로 현탁하였다. 교반하면서, 혼합물을 균질화하는 동안, 가벼운 발열 반응이 관찰되었다. 25℃에서 약 20분 교반한 후에, 반응 혼합물의 내부 온도가 약 47 내지 48℃로 증가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 50℃에서 격렬히 교반하면서, 생성된 혼합물에 시린지 펌프로 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드 (103.47 g, 0.6 mol)를 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 생성된 오팔색의 주황색-베이지색 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 약 10℃로 냉각하였고, 그 시간 동안, 혼합물이 현탁액으로 되는 것이 관찰되었으며, 이 현탁액은 냉각 시에 밀도가 사실상 증가하였다. 이어서, 계속 교반하고 약 20℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서, 생성된 혼합물에 브롬 (119.9 g, 0.75 mol)을 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 대략 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 황색-주황색 현탁액을, 약 20℃에서 소듐 메톡사이드의 30% 메탄올 용액 (377.3 g, 0.21 mol)을 적가하여 중화시켰다. 생성된 베이지색 혼합물을 1시간 동안 약 20℃에서 교반하고, 이어서 약 -8℃로 천천히 냉각하고 이 온도에서 약 10시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 침전물 형성이 관찰되었다. 침전물을 유리 필터 깔때기 (D3, 90 mm)에 수집하고 압착하여 표제의 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
재결정
수집된 젖은, 베이지색 고체 (165.87 g, 0.24 mol)를 0.5 L 이중 자켓 반응 유리 용기에서 아세톤 (2158.4 g) 및 탈이온수 (133.0 g) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 교반하면서 70℃로 가열하였다. 약 30분 후에, 모든 고체 물질이 용해된 것으로 관찰되었으며 2상 혼합물이 형성되었다. 2상 혼합물을 rpm으로 연속적으로 교반하고 약 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각하고, 이어서 11시간 동안 교반하면서 그 온도에서 유지하였고, 그 시간 동안 침전 형성이 관찰되었다. 침전물을 유리 필터 깔때기(D3, 90mm)에 수집하고 압착하여 표제의 화합물을 수득하였다. 침전물을 탈이온수 (120.0 g) 및 아세톤 (55.4 g)으로 세척하고, 약 0.5 내지 1 kPa (5 내지 10 mbar) 및 50℃에서 3.5시간 동안, 이어서 80℃에서 6.5시간 동안, 마지막으로 100℃에서 5시간 동안 건조하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CD3CN): δ 1.94 (t, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 11.13 (br s, 1H).
MS (전기분무), C14H14 F3N3O2S에 대해 계산된 m/z: 345.3, 측정된 m/z : [M+1]+ 346.2
실시예 31: 경구 제형 - 가공 실시예
경구용 조성물의 구체적인 실시 형태로서, 실시예 7에서와 같이 제조된 화합물 100 mg을 충분히 미분된 락토스를 이용해 제형화하여 580 내지 590 mg의 총량을 제공하여 크기 O의 경질 젤 캡슐을 채운다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 (I):
    [화학식 (I)]
    Figure pct00152

    [상기 식에서,
    Ar2는 O, S, N, SO2 및 C=O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 부분(moiety)을 선택적으로 포함하며, 선택적으로 융합된, 불포화, 포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템이며, 여기서 상기 Ar2 고리 시스템은 선택적으로 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    W는 O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28, 또는 공유 결합을 나타내고;
    R27은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, C2 - 8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 또는 R30R31NSO2이거나; 또는 대안적으로, R27과 Ar2의 일부가 함께 취해져서 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자 부분을 고리 내에 선택적으로 갖는, 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고; 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 H, C1 - 3알킬, 및 -CH2CO2(C1 - 4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R28은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 하이드록시, 페닐, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 또는 R30R31NSO2이고;
    R29는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸, 및 C1 - 5헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 대안적으로 R30과 R31은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 고리 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있고;
    Rz는 H 또는 OH이고 점선이 부재하거나; 또는 점선이 sp2 결합인 경우에 Rz는 부재하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬티오, 할로겐, 또는 4-원 내지 7-원 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
    대안적으로, R7과 R8은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, R4, R4O-, R4S-, R4O(C1-5알킬렌)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R4는 H, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1 - 6알킬)N-, (C1 - 6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고;
    여기서 R42는 H, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1 - 5헤테로사이클릴, 또는 (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌-이고, R43은 C1 - 5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
    R44는 H, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, C1 - 5헤테로사이클릴, (C1 - 5헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 다이(C1 - 6알킬)N-, (C1 - 6알콕시)카르보닐- 또는 R42OR43-이고; 여기서 R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌-이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 2가 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
    Ar은 할로겐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, C2 - 5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1 - 5할로알킬, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5할로알킬티오 및 C1-5알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    R22는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, C1 - 5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, 또는 R25R26NSO2이고;
    R23은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 대안적으로, R22와 R23은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
    R24는 C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
    R25 및 R26은 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이거나; 또는 대안적으로, R25와 R26은 함께 취해져서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고;
    R38은 H, C1 - 5알킬, C3 - 5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1 - 5헤테로사이클릴이고;
    여기서 각각의 상기 하이드로카르빌 또는 헤테로카르빌 기는, 달리 표시되지 않는다면, 그리고 임의의 명시된 치환기에 더하여, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [다이(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨]
    의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00153

    유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, LG1은 이탈 기임)과 반응시켜 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계와;
    Figure pct00154

    유기 용매 중에서, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 하기 화학식 (I-S):
    [화학식 (I-S)]
    Figure pct00155

    의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 이의 입체이성체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00156

    유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (V-S)의 화합물을 화학식 (VI-E) (여기서, LG1은 이탈 기임)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
    Figure pct00157

    유기 용매 중에서, 화학식 (VII-S)의 화합물을 화학식 (X-S)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 하기 X-선 회절 피크를 포함하는, 하기 화학식 (I-S):
    [화학식 (I-S)]
    Figure pct00158

    의 화합물의 결정질 6수화물 모노-HCl 염:
    Figure pct00159
  4. 하기 화학식 (X-S):
    [화학식 (X-S)]
    Figure pct00160
    ,
    의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00161

    유기 용매 중에서, 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 2,6-다이클로로-3-니트로-피리딘을 화학식 (XX-S)의 화합물 (여기서, PG5는 질소 보호 기임)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXI-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
    Figure pct00162

    유기 용매 중에서, 화학식 (XXI-S)의 화합물을 화학식 (XXII-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIII-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
    Figure pct00163

    유기 용매 중에서, 촉매의 존재 하에, 화학식 (XXIII-S)의 화합물을 환원제와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXIV-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
    Figure pct00164

    유기 용매 중에서, 화학식 (XXIV-S)의 화합물을, CDI, N-메틸카르보다이이미드, 포스젠 및 트라이포스젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시약과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXV-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
    Figure pct00165

    유기 용매 중에서, 무기 염기의 존재 하에, 화학식 (XXV-S)의 화합물을 탄산 다이메틸 에스테르 또는 CH3I와 반응시켜, 상응하는 화학식 (XXVI-S)의 화합물을 수득하는 단계와;
    Figure pct00166

    화학식 (XXVI-S)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (X-S)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
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CN110128288B (zh) * 2018-02-02 2023-07-28 浙江九洲药业股份有限公司 一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989707A (en) * 1974-06-21 1976-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolinone derivatives
AU1596101A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Merck & Co., Inc. Aliphatic amine substituted piperidyl diaryl pyrrole derivatives as antiprotozoal agents
CN1294130C (zh) * 2000-08-10 2007-01-10 奥索-麦克尼尔药品公司 取代的吡唑
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