JP2013501804A - カテプシンｓ阻害剤の調製プロセス - Google Patents
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Abstract
カテプシンＳ酵素阻害剤及びその合成プロセス。
Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮出願特許第６１／２３３，２３１号（２００９年８月１２日出願）の利益を主張するものである。
本出願は、米国仮出願特許第６１／２３３，２３１号（２００９年８月１２日出願）の利益を主張するものである。
（発明の分野）
本発明は、カテプシンＳ酵素阻害剤などの化合物の調製プロセス、並びにこのような化合物の一部を目的とする。これらの化合物の一部は、これまでに例えば、ループス、関節リウマチ及び喘息などの自己免疫疾患を処置するための候補物質として提案されており、本発明に関しては、更に組織移植拒絶反応を予防、抑制及び／又は処置するための候補物質として提案される。
本発明は、カテプシンＳ酵素阻害剤などの化合物の調製プロセス、並びにこのような化合物の一部を目的とする。これらの化合物の一部は、これまでに例えば、ループス、関節リウマチ及び喘息などの自己免疫疾患を処置するための候補物質として提案されており、本発明に関しては、更に組織移植拒絶反応を予防、抑制及び／又は処置するための候補物質として提案される。
カテプシンＳ（ＥＣ ３．４．２２．２７）はパパインファミリーのシステインプロテアーゼであり、主にリソソームで見られる（Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．；ＭｃＧｒａｔｈ，Ｍ．Ｅ．Ｈｉｇｈ Ｌｅｖｅｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６，５，７８９〜７９１）。
免疫応答におけるカテプシンＳの役割は、その組織分布により予測される：カテプシンＳは主にリンパ組織、リンパ節、脾臓、Ｂリンパ細胞及びマクロファージで見られる（Ｋｉｒｓｃｈｋｅ，Ｈ．Ｃｈａｐｔｅｒ ２１１．Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ．Ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．；Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．；Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ｅｄｓ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９８．ｐｐ．６２１〜６２４．）。カテプシンＳ阻害剤は、動物モデルにおいて抗原提示を調節することが示されており、喘息の動物モデルで有効である（Ｒｉｅｓｅ，Ｒ．Ｊ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｒ．Ｎ．；Ｖｉｌｌａｄａｎｇｏｓ，Ｊ．Ａ．；Ｓｈｉ，Ｇ．−Ｐ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｔ．；Ｋａｒｐ，Ｅ．Ｒ．；Ｄｅ Ｓａｎｃｔｉｓ，Ｇ．Ｔ．；Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｌ．；Ｃｈａｐｍａｎ，Ｈ．Ａ．Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８，１０１，２３５１〜２３６３ ａｎｄ Ｓｈｉ，Ｇ．−Ｐ．；Ｖｉｌｌａｄａｎｇｏｓ，Ｊ．Ａ．；Ｄｒａｎｏｆｆ，Ｇ．；Ｓｍａｌｌ，Ｃ．；Ｇｕ，Ｌ．；Ｈａｌｅｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｒｉｅｓｅ，Ｒ．；Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｌ．；Ｃｈａｐｍａｎ，Ｈ．Ａ．Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｎｏｒｍａｌ ＭＨＣ Ｃｌａｓｓ ＩＩ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｏａｄｉｎｇ ａｎｄ Ｇｅｒｍｉｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１０，１９７〜２０６．）。
カテプシンＳをコードしている遺伝子をノックアウトさせたマウスは、コラーゲン誘導性の関節炎にかかりにくくなる。このマウスの免疫系では抗原に対する応答能に障害が生じている（Ｎａｋａｇａｗａ，Ｔ．Ｙ．；Ｂｒｉｓｓｅｔｔｅ，Ｗ．Ｈ．；Ｌｉｒａ，Ｐ．Ｄ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｐｅｔｒｕｓｈｏｖａ，Ｎ．；Ｓｔｏｃｋ，Ｊ．；ＭｃＮｅｉｓｈ，Ｊ．Ｄ．；Ｅａｓｔｍａｎ，Ｓ．Ｅ．；Ｈｏｗａｒｄ，Ｅ．Ｄ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｒ．Ｍ．；Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ，Ｅ．Ｆ．；Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｅ．Ａ．；Ｒｕｄｅｎｓｋｙ，Ａ．Ｙ．Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｃｈａｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ Ｃｏｌｌａｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ Ｎｕｌｌ Ｍｉｃｅ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１０，２０７〜２１７）。
これらのデータは、ヒトカテプシンＳのタンパク質分解活性を阻害する化合物を、慢性自己免疫疾患（限定するものではないが、ループス、関節リウマチ及び喘息が挙げられる）の処置用の候補物質として、並びに組織移植に対する免疫応答の制御用の候補物質として提案する裏付けとなる。
Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．は、米国特許第６，９５３，７９３号（２００５年１０月１１日承認）において、置換ピラゾール、置換ピラゾールを含む製薬組成物、並びにカテプシンＳ酵素により介在される自己免疫疾患（ループス、関節リウマチ及び喘息）などの疾患又は状態を処置する方法を開示しており、本発明に関しては、組織移植拒絶反応の予防、抑制又は処置が開示される。米国特許第６，９５３，７９３号は、更にこのような置換ピラゾールの調製プロセスを開示する。しかしながら、上記案件で開示されたプロセスは、大規模な製造には不向きである。したがって、置換ピラゾールの調製プロセスが未だに必要とされている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又はそれらの立体異性体形態、の調製プロセスを目的とし、
Ａｒ2は、不飽和、飽和又は芳香族であり、場合により縮合され、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ2及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択された１〜５個のヘテロ原子環を含む、単環系であるか又は二環系であり；このＡｒ2環系は、場合により１〜４個の置換基で置換されており；
ＷはＯ、Ｓ、ＮＲ27、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＨＲ28又は共有結合を表し；
Ｒ27は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ29ＯＣ＝Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；あるいはＲ27と、Ａｒ2の一部とが一緒になって、場合によりＯ、ＮＲ9、ＮＲ10、Ｎ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ及びＳから選択される１〜３個の更なるヘテロ原子部分を環中に含む、場合により置換された５〜６員の複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；ここで、Ｒ9及びＲ10はＨ、Ｃ1〜3アルキル及び−ＣＨ2ＣＯ2（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ28は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｒ29Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；
Ｒ29はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル（akenyl）、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ30及びＲ31はそれぞれ水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル及びＣ1〜5ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ30とＲ31とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
ＲzはＨ又はＯＨでありかつ破線は存在せず、あるいはＲzが存在しない場合には破線はｓｐ2結合であり；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素及びＣ1〜5アルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは０、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキルチオ、ハロゲン、又は４〜７員の炭素環又は複素環であり；
あるいは、Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により置換された５〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく、この場合、環は不飽和又は芳香族であり得、かつ場合によりハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ4、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4Ｓ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ1〜5アルキレン）−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4ＳＯ2、ＮＨＲ44（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ44ＳＯ2−、ＮＨＲ44（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；ここでＲ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ｒ44はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；Ｒ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ１〜５複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又は立体異性体の調製プロセスを更に目的とし；
Ａｒ2は、不飽和、飽和又は芳香族であり、場合により縮合され、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ2及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択された１〜５個のヘテロ原子環を含む、単環系であるか又は二環系であり；このＡｒ2環系は、場合により１〜４個の置換基で置換されており；
ＷはＯ、Ｓ、ＮＲ27、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＨＲ28又は共有結合を表し；
Ｒ27は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ29ＯＣ＝Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；あるいはＲ27と、Ａｒ2の一部とが一緒になって、場合によりＯ、ＮＲ9、ＮＲ10、Ｎ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ及びＳから選択される１〜３個の更なるヘテロ原子部分を環中に含む、場合により置換された５〜６員の複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；ここで、Ｒ9及びＲ10はＨ、Ｃ1〜3アルキル及び−ＣＨ2ＣＯ2（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ28は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｒ29Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；
Ｒ29はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル（akenyl）、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ30及びＲ31はそれぞれ水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル及びＣ1〜5ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ30とＲ31とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
ＲzはＨ又はＯＨでありかつ破線は存在せず、あるいはＲzが存在しない場合には破線はｓｐ2結合であり；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素及びＣ1〜5アルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは０、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキルチオ、ハロゲン、又は４〜７員の炭素環又は複素環であり；
あるいは、Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により置換された５〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく、この場合、環は不飽和又は芳香族であり得、かつ場合によりハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ4、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4Ｓ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ1〜5アルキレン）−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4ＳＯ2、ＮＨＲ44（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ44ＳＯ2−、ＮＨＲ44（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；ここでＲ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ｒ44はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；Ｒ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ１〜５複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とは共に、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物
本発明は、式（Ｖ−Ａ）の化合物、あるいは本明細書で以下に詳述されるスキーム及び実施例に記載のような、式（Ｖ−Ａ）の化合物の製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又は立体異性体の、調製プロセスを目的とし、
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されている。
一実施形態では、本発明は式（Ｖ−Ｓ）の化合物、あるいは本明細書で以下に詳述されるスキーム及び実施例に記載のような、それらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又は立体異性体の、調製プロセスを目的とする。
本発明は更に、式（ＶＩ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
別の実施形態では、本発明は式（ＶＩ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、ＬＧ1は−Ｏ−ＳＯ2−（３−ニトロフェニル）である。別の実施形態では、本発明は式（ＶＩ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、ＬＧ1は−Ｏ−ＳＯ2−（３−ニトロフェニル）である。別の実施形態では、本発明は式（ＶＩ−Ｒ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、ＬＧ1は−Ｏ−ＳＯ2−（３−ニトロフェニル）である。
本発明は更に、式（Ｘ−Ａ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素及びＣ1〜5アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ50及びＲ51はそれぞれ水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、本明細書で以下に詳述されるスキームに記載の通りである。一実施形態では、本発明は、本明細書で以下に詳述されるスキーム及び実施例に記載のような、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
本発明は更に、本明細書に記載される方法のいずれかに従って調製された製品を目的とする。
本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶塩を更に目的とする。一実施形態では、本発明は式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶ＨＣｌ塩を目的とする。別の実施形態では、本発明は式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶ＨＣｌ塩を目的とし、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶ＨＣｌ塩は六水和物である。別の実施形態では、本発明は式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶硫酸塩を目的とする。
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製された有効な量の生成物と、製薬上許容され得る賦形剤とをそれぞれ含む製薬組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、カテプシンＳ酵素により介在される疾患（ループス、関節リウマチ及び喘息からなる群から選択される）を処置する方法を目的とし、治療に有効な量の、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製された生成物又は本明細書に記載されるような製薬組成物を、これらの組成物を必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は組織移植拒絶反応を治療、抑制又は予防する方法を目的とし、治療に有効な量の、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製された生成物又は本明細書に記載されるような製薬組成物を、これらの組成物を必要としている患者に投与することを含む。本発明の方法の一実施形態では、カテプシンＳ酵素により介在される疾病、疾患又は医学的状態は、関節リウマチ又は喘息である。
別の態様では、本発明はカテプシンＳ酵素を制御する方法を目的とし、カテプシンＳ酵素を、有効な量の、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製された生成物に曝露することを含む。
本発明の別の例は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製された生成物を、それらの生成物を必要としている患者の、カテプシンＳ酵素により介在される疾患を処置するための、薬剤の調製時に使用することである。本発明の別の例は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製された生成物を、それらの生成物を必要としている患者の、移植組織拒絶反応を処置、抑制又は予防するための、薬剤の調製時に使用することである。
本発明の１つの目的は、通常の方法及び／又は従来の技術が有する欠点の中の少なくとも１つを克服又は軽減するかあるいはそれの有用な代替を提供することにある。
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって、本発明の追加的態様、特徴及び利点が明らかになるであろう。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又はそれらの立体異性体形態、の調製プロセスを目的とし、
更に本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体の調製プロセスを目的とする。より具体的には、本発明は、式（Ｖ−Ａ）の化合物の調製プロセス
一実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物を目的とし、式中、Ａｒ2は、５〜７員の単環、並びに［５，６］、［６，６］、［６，５］及び［５，５］縮合二環系から選択され、上記環又は環系は炭素環又は複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、場合によりハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ2〜4アルコキシカルボニル、Ｃ2〜6アシル、Ｃ2〜6アシロキシ、Ｃ1〜5アルキルスルホニル、Ｃ1〜5アルコキシカルボニルＣ1〜4アルコキシ、シアノ、及びモノ又はジ−（Ｃ1〜6アルキル）カルバモイルで置換されている。
別の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物を目的とし、式中、（ａ）Ａｒ2は、２，５−ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノピロリルか、又は以下の６つの式のうちの１つの構造から選択され、
破線はそれぞれ存在せず、あるいはｓｐ2結合であってよく；
ｍは整数０であるか又は１であり；並びにｐは整数０であるか又は１であり；
ＸcはＯ、Ｓ又はＮであり；ＸdはＯ又はＳであり；
Ｙeは窒素又はＲ20Ｃであり；Ｚeは窒素又はＲ21Ｃであり；
ＸfはＣＨＲ1f、＝Ｎ−、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2、ＣＨＳＲ1fであり；式中、Ｒ1fは水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ39Ｒ40Ｎ、Ｃ2〜8アシル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜5アルキレン、Ｒ41Ｓ、Ｒ41ＳＯ、Ｒ41ＳＯ2、Ｒ39ＯＣ＝Ｏ、Ｒ39Ｒ40ＮＣ＝Ｏ、Ｒ39Ｒ40ＮＳＯ2、Ｒ41ＳＯ3−又はＲ39（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；式中、Ｒ39及びＲ40はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5ヘテロアリールから選択され；Ｒ41はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
ＹfはＣＨ2、ＣＨＲ2f、＝ＣＲ2f、Ｏ又はＮＲ2fであり、式中、Ｒ2fはＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、Ｃ2〜8アシル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）−Ｃ1〜5アルキレン、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5シアノアルキル、（Ｃ1〜5アルコキシカルボニル）Ｃ1〜5アルキレン又は（フェニルカルボニル）ＮＨ−であり；
Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲaＲbＮ、Ｃ2〜8アシル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜5アルキレン、Ｒ11Ｓ、Ｒ11ＳＯ、Ｒ11ＳＯ2、ＲcＯＣ＝Ｏ、ＲcＲdＮＣ＝Ｏ又はＲcＲdＮＳＯ2であり；
Ｒaは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、ＲjＯＣ＝Ｏ、ＲiＲjＮＣ＝Ｏ、Ｒ12ＳＯ、Ｒ12ＳＯ2、Ｒ12Ｓ及びＲiＲjＮＳＯ2から選択され；式中、Ｒi及びＲjはそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5ヘテロアリールであり；あるいは、ＲiとＲjとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；Ｒ12はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒbは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、及びＣ1〜5ヘテロアリールから選択され；
あるいは、ＲaとＲbとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5ヘテロアリールであり；あるいは、ＲcとＲdとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ11はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲeＲfＮ、Ｃ1〜5複素環又はＣ2〜8アシルであり；
Ｒeは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ32ＯＣ＝Ｏ、Ｒ32Ｒ33ＮＣ＝Ｏ、Ｒ13ＳＯ、Ｒ13ＳＯ2、Ｒ13Ｓ及びＲ32Ｒ33ＮＳＯ2から選択され；式中、Ｒ32及びＲ33はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、及びＣ1〜5ヘテロアリールから選択され；Ｒ13はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒfは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、及びＣ1〜5ヘテロアリールから選択され；
あるいは、ＲeとＲfとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲgＲhＮ、Ｃ2〜8アシル、Ｃ1〜5複素環、ＲhＯＣ＝Ｏ、ＲgＲhＮＣ＝Ｏ、又はＲgＲhＮＳＯ2であり；
Ｒgは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ17ＯＣ＝Ｏ、Ｒ17Ｒ18ＮＣ＝Ｏ、Ｒ16Ｓ、Ｒ16ＳＯ、Ｒ16ＳＯ2又はＲ17Ｒ18ＮＳＯ2であり；かつＲhは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、ＲgとＲhとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ17とＲ18とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成し、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；かつＲ16はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ20は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲmＲnＮ、Ｃ2〜8アシル、ＲmＯＣ＝Ｏ、Ｒ14Ｓ、Ｒ14ＳＯ、又はＲ14ＳＯ2であり；
Ｒmは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1-複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ34ＯＣ＝Ｏ、Ｒ34Ｒ35ＮＣ＝Ｏ、Ｒ15ＳＯ、Ｒ15ＳＯ2、Ｒ15Ｓ、及びＲ34Ｒ35ＮＳＯ2から選択され；式中、Ｒ34及びＲ35はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、及びＣ1〜5ヘテロアリールから選択され；Ｒ15はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒnは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、及びＣ1〜5ヘテロアリールから選択され；
あるいは、ＲmとＲnとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ14はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ21は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、ニトロ、ＲoＲpＮ、Ｃ2〜8アシル、Ｒ16ＯＣ＝Ｏ、Ｒ11Ｓ、Ｒ11ＳＯ、又はＲ11ＳＯ2であり；
Ｒoは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2-アシル、アロイル、Ｒ36ＯＣ＝Ｏ、Ｒ36Ｒ37ＮＣ＝Ｏ、Ｒ19ＳＯ、Ｒ19ＳＯ2、Ｒ19Ｓ、及びＲ36Ｒ37ＮＳＯ2から選択され；式中、Ｒ36及びＲ37はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、及びＣ1〜5ヘテロアリールから選択され；かつＲ19はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒpは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、及びＣ1〜5ヘテロアリールから選択され；
あるいは、ＲoとＲpとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ16はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はＣ1〜5複素環であり；
あるいは、Ｒ3とＲ20とが、又はＲ3とＲ21とが一緒になって、場合により置換された５又は６員の炭素環又は複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；上記環は、場合によりハロ、ジ（Ｃ1〜5アルキル）アミノ、Ｃ2〜5アシル、及びＣ1〜5アルコキシで置換されてもよく；
並びに（ｂ）Ｒ27は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ29ＯＣ＝Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ2、又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；
あるいは、Ｒ27とＲ1とが一緒になって、Ｏ、ＮＲ9、ＮＲ10、Ｎ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ、及びＳから選択された１〜３個の更なるヘテロ原子部位を場合により有する、場合により置換された５又は６員の複素環を形成し；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であってよく；式中、Ｒ9及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜3アルキル、及び−ＣＨ2ＣＯ2（Ｃ1〜4アルキル）から選択され；
並びに、別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2-アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシから選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されている。
更なる実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物を目的とし、式中、
（ａ）Ａｒ2は式（ｅ）から選択され；
（ｂ）Ａｒ2は式（ｆ）から選択され；
（ｃ）Ａｒ2は式（ａ）〜（ｄ）から選択され；
（ｄ）Ｒ1はハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、ＲaＲbＮであるか、あるいはＲ27と一緒になっており；
（ｅ）Ｒ1はＲ27と一緒になっており；
（ｆ）Ｒ1とＲ27とが一緒になって、（１）−ＣＨ2ＮＲ9−（Ｃ＝Ｏ）−、（２）ＯＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（３）−ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（４）−ＣＨ2−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（５）−ＣＨ2Ｓ（Ｃ＝Ｏ）−、（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（７）−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（８）−ＮＲ9（Ｃ＝Ｏ）−、（９）−ＮＲ9（ＳＯ2）−、（１０）−ＣＨ2ＮＲ9ＳＯ2−、（１１）−ＮＲ9ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−及び−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；
（ｇ）Ｒ1とＲ27とが一緒になって、（１）−ＣＨ2−（Ｃ＝Ｏ）−、（２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（３）−ＣＨ2ＣＨ2−、（４）−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）−、（５）−Ｎ＝Ｎ−、（６）−ＮＲ9ＳＯ2−、（７）−Ｎ＝ＣＲ9−、（８）−ＮＲ9（Ｃ＝Ｏ）−及び（９）−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；
（ｈ）Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、又はＲeＲfＮであり、ここでＲe及びＲfはＨ若しくはＣ1〜5アルキルであるか、あるいは一緒になって５〜７員の複素環を形成し；
（ｉ）Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、又はＲgＲhＮであり、ここでＲe及びＲfはＨ若しくはＣ1〜5アルキルであるか、あるいは一緒になって５〜７員の複素環を形成し；
（ｊ）Ｒ5及びＲ6は独立して水素及びＣ1〜3アルキルから選択され；
（ｋ）Ｒ5及びＲ6のうちの１つはＨであり；
（ｌ）Ｒ5及びＲ6はそれぞれＨであり；
（ｍ）Ｒ7及びＲ8のうちの一方はＨであり、他方は５〜７員の炭素環又は複素環であり；
（ｎ）Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により置換された５〜７員の炭素環又は複素環を形成し；
（ｏ）Ｒ7とＲ8とが６員の複素環を形成し；
（ｐ）Ｒ7とＲ8とが一緒になって、ピリジニル、ピリミジニル、又は場合により−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4、ＳＯ2−Ｒ4、若しくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ4でＮ−置換されたピペラジニルを形成し；
（ｑ）Ｒa、Ｒe、Ｒm、及びＲoはそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜8アシル、並びに、各ＲＯＣ＝Ｏ、ＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳＯ、ＲＳＯ2、及びＲＲＮＳＯ2基から選択され；
（ｒ）Ｒa、Ｒe、Ｒm、Ｒo、Ｒb、Ｒf、Ｒn及びＲpはそれぞれ独立して水素及びＣ1〜5アルキルから選択され；あるいは独立して、ＲaとＲb、ＲeとＲf、ＲmとＲn、並びにＲoとＲpは一緒になって、場合により置換された４〜７員の炭素環又は複素環を形成し；
（ｓ）（１）一緒になっているＲa及びＲbは独立してモルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり；（２）一緒になっているＲe及びＲfはモルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり；あるいは（３）（１）及び（２）のどちらも当てはまり；
（ｔ）ＲcとＲd、ＲiとＲjのそれぞれは、独立して、水素又はＣ1〜5アルキルであるか、あるいはＲcとＲd、ＲiとＲｊは独立して一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成し、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
（ｕ）ＲcとＲd、ＲiとＲjは独立して一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成し、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
（ｖ）Ｒb、Ｒf、Ｒn、Ｒp、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ39及びＲ40のそれぞれは、独立して、Ｈ又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｗ）Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ38、及びＲ41のそれぞれは、独立して、Ｈ又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｘ）ＲgはＣ1〜5アルキル、Ｃ2〜8アシル、Ｒ17ＯＣ＝Ｏ、Ｒ17Ｒ18ＮＣ＝Ｏ、Ｒ16Ｓ、Ｒ16ＳＯ、Ｒ16ＳＯ2又はＲ17Ｒ18ＮＳＯ2であり；並びにＲhは水素又はＣ1〜5アルキルであり；あるいは、ＲgとＲhとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；
（ｙ）Ｒ17及びＲ18は独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｚ）ｎは１であり；
（ａａ）ｎは０であり；
（ｂｂ）Ｒ20及びＲ21のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、並びにＲmＲnＮ又はＲoＲpＮの各々から選択され；
（ｃｃ）Ｒ20及びＲ21のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、並びにＲmＲnＮ又はＲoＲpＮの各々から選択され；
（ｄｄ）Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、ハロメチル及びハロメトキシから選択された１〜２個の置換基で置換された単環を表し；
（ｅｅ）Ａｒは、独立して、メチル、ハロゲン、ＣＦ3及びＯＣＦ3から選択された１〜２個の置換基で置換された６員環であり、上記置換基は４位に、又は３位と４位とにそれぞれあり；
（ｆｆ）Ｒ22、Ｒ23、及びＲ24のそれぞれは水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｇｇ）Ｒ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；あるいはＲ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；
（ｈｈ）Ｒ25及びＲ26のそれぞれは独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｉｉ）ＷはＮＲ27であり；
（ｊｊ）ＷはＣＨＲ28であり、かつＲ28は水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｋｋ）Ｒ29はＣ1〜5アルキルであり；あるいはＲ30及びＲ31は独立して水素及びＣ1〜5アルキルから選択され、又はＲ30とＲ31とが一緒になって、５〜６員の複素環を形成し；
（ｌｌ）Ａｒ2は式（ｅ）であり、かつＲ1はハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、及びＲaＲbＮであり、あるいはＲ1は次の場合に限りＲ27と一緒になってもよく；Ｒ2が水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル又はＲeＲfＮである場合；Ｒ3が水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ＲgＲhＮである場合；Ｒ5及びＲ6が水素及びＣ1〜3アルキルから選択される場合；
（ｍｍ）Ｒ7とＲ8とが独立して一緒になって、場合により置換された５〜７員の炭素環又は複素環を形成し、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
（ｎｎ）Ｒa、Ｒe、Ｒm及びＲoのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜8アシル、並びに各々ＲＯＣ＝Ｏ、ＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ2及びＲＲＮＳＯ2基から選択され；
（ｏｏ）Ｒb、Ｒf、Ｒn及びＲpのそれぞれは、独立して水素及びＣ1〜5アルキルから選択され；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ19及びＲ38のそれぞれは、独立してＣ1〜5アルキルであり；ＲcとＲd、ＲiとＲj、Ｒ32とＲ33、Ｒ34とＲ35、Ｒ36とＲ37のそれぞれは、独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり、あるいは一緒になって場合により置換された４〜７員の複素環を形成し；
（ｐｐ）Ｒgは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜8アシル、Ｒ17ＯＣ＝Ｏ、Ｒ17Ｒ18ＮＣ＝Ｏ、Ｒ16Ｓ、Ｒ16ＳＯ、Ｒ16ＳＯ2又はＲ17Ｒ18ＮＳＯ2であり；Ｒhは水素又はＣ1〜5アルキルであり；
あるいは、ＲgとＲhとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；Ｒ17及びＲ18は、独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；ｎは０又は１であり；
（ｑｑ）Ｙeは窒素又はＲ20Ｃであり；Ｚeは窒素又はＲ21Ｃであり；
（ｒｒ）Ｒ20及びＲ21は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、及びＲmＲnＮ又はＲoＲpＮから各々選択され；あるいは、Ｒ3とＲ20、又はＲ3とＲ21は一緒になって、場合により置換された５又は６員の炭素環又は複素環を形成し；
（ｓｓ）Ａｒは、場合により、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3Ｓ及びＣ1〜5アルキルチオから選択された１〜３個の置換基で置換された単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し；Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＳＯ2又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；Ｒ23は水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｔｔ）あるいは、Ｒ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；Ｒ24は水素又はＣ1〜5アルキルであり；Ｒ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；ＷはＮＲ27又はＣＨＲ28であり；Ｒ27は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｒ29ＯＣ＝Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29ＳＯ2、又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；あるいは、Ｒ27とＲ1とが一緒になって、場合により置換された５又は６員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；Ｒ28は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜5複素環、フェニル、又はＣ1〜5アルキルであり；Ｒ29はＣ1〜5アルキルであり；Ｒ30及びＲ31は独立して、水素、Ｃ1〜5アルキルから選択され；あるいは、Ｒ30とＲ31とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；
（ｕｕ）Ｒ5及びＲ6のうちの一方はＨであり；Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により置換された６員の炭素環又は複素環を形成し；並びにＡｒは場合によりハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から選択された１〜２個の置換基で置換された単環を表し；
（ｖｖ）Ｒ5及びＲ6どちらもそれぞれＨであり、並びにＡｒは、ハロゲン、メチル、ＣＦ3、及びＯＣＦ3から選択された１〜２個の置換基で独立して置換された６員環であり、上記置換基は４位に、又は３位と４位とにあり；
（ｗｗ）Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4、ＳＯ2−Ｒ4、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ4でＮ置換された、テトラヒドロピリジニルを形成し；
（ｘｘ）ＸfはＣ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣＨＲ1fであり、並びにＹfはＯ又はＮＲ2fであり、この場合Ｒ2fはＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5複素環、Ｃ1〜5シアノアルキル、又は（Ｃ1〜5アルコキシカルボニル）Ｃ1〜5アルキレンであり；
（ｙｙ）Ｒ2fはＨ、Ｃ1〜3アルキル、又はＣ2〜5複素環であり；
（ｚｚ）ＸfはＣ＝Ｏであり、並びにＹfはＯ、ＣＨＲ2f又はＮＲ2fであり、この場合Ｒ2fはＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5複素環、Ｃ1〜5シアノアルキル、又は（Ｃ1〜5アルコキシカルボニル）Ｃ1〜5アルキレンであり；
（ａａａ）ＸfはＣ＝Ｏであり、並びにＹfはＯであり；
（ｂｂｂ）ｍは０でありかつｐが０であるか；ｍは０でありかつｐが１であるか；又はｍは１でありかつｐが０であり；
（ｃｃｃ）ｐは０であり；
（ｄｄｄ）ＲzはＨであり；
（ｅｅｅ）ＲzはＯＨであり；
（ｆｆｆ）Ｒzは存在せず；
（ｇｇｇ）Ｒ20及びＲ3は一緒になって、場合により、独立して、ハロ、Ｃ1〜3アルコキシ、ジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノ、及びＣ2〜5アシルから選択された１〜３個の置換基で置換された、６員の炭素環又は複素環を形成し；
（ｈｈｈ）Ｒ20及びＲ3のそれぞれはＨであり；並びに
（ｉｉｉ）上記の条件の組み合わせ、である。
（ａ）Ａｒ2は式（ｅ）から選択され；
（ｂ）Ａｒ2は式（ｆ）から選択され；
（ｃ）Ａｒ2は式（ａ）〜（ｄ）から選択され；
（ｄ）Ｒ1はハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、ＲaＲbＮであるか、あるいはＲ27と一緒になっており；
（ｅ）Ｒ1はＲ27と一緒になっており；
（ｆ）Ｒ1とＲ27とが一緒になって、（１）−ＣＨ2ＮＲ9−（Ｃ＝Ｏ）−、（２）ＯＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（３）−ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（４）−ＣＨ2−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（５）−ＣＨ2Ｓ（Ｃ＝Ｏ）−、（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（７）−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（８）−ＮＲ9（Ｃ＝Ｏ）−、（９）−ＮＲ9（ＳＯ2）−、（１０）−ＣＨ2ＮＲ9ＳＯ2−、（１１）−ＮＲ9ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−及び−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；
（ｇ）Ｒ1とＲ27とが一緒になって、（１）−ＣＨ2−（Ｃ＝Ｏ）−、（２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（３）−ＣＨ2ＣＨ2−、（４）−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）−、（５）−Ｎ＝Ｎ−、（６）−ＮＲ9ＳＯ2−、（７）−Ｎ＝ＣＲ9−、（８）−ＮＲ9（Ｃ＝Ｏ）−及び（９）−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；
（ｈ）Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、又はＲeＲfＮであり、ここでＲe及びＲfはＨ若しくはＣ1〜5アルキルであるか、あるいは一緒になって５〜７員の複素環を形成し；
（ｉ）Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、又はＲgＲhＮであり、ここでＲe及びＲfはＨ若しくはＣ1〜5アルキルであるか、あるいは一緒になって５〜７員の複素環を形成し；
（ｊ）Ｒ5及びＲ6は独立して水素及びＣ1〜3アルキルから選択され；
（ｋ）Ｒ5及びＲ6のうちの１つはＨであり；
（ｌ）Ｒ5及びＲ6はそれぞれＨであり；
（ｍ）Ｒ7及びＲ8のうちの一方はＨであり、他方は５〜７員の炭素環又は複素環であり；
（ｎ）Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により置換された５〜７員の炭素環又は複素環を形成し；
（ｏ）Ｒ7とＲ8とが６員の複素環を形成し；
（ｐ）Ｒ7とＲ8とが一緒になって、ピリジニル、ピリミジニル、又は場合により−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4、ＳＯ2−Ｒ4、若しくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ4でＮ−置換されたピペラジニルを形成し；
（ｑ）Ｒa、Ｒe、Ｒm、及びＲoはそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜8アシル、並びに、各ＲＯＣ＝Ｏ、ＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳＯ、ＲＳＯ2、及びＲＲＮＳＯ2基から選択され；
（ｒ）Ｒa、Ｒe、Ｒm、Ｒo、Ｒb、Ｒf、Ｒn及びＲpはそれぞれ独立して水素及びＣ1〜5アルキルから選択され；あるいは独立して、ＲaとＲb、ＲeとＲf、ＲmとＲn、並びにＲoとＲpは一緒になって、場合により置換された４〜７員の炭素環又は複素環を形成し；
（ｓ）（１）一緒になっているＲa及びＲbは独立してモルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり；（２）一緒になっているＲe及びＲfはモルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり；あるいは（３）（１）及び（２）のどちらも当てはまり；
（ｔ）ＲcとＲd、ＲiとＲjのそれぞれは、独立して、水素又はＣ1〜5アルキルであるか、あるいはＲcとＲd、ＲiとＲｊは独立して一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成し、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
（ｕ）ＲcとＲd、ＲiとＲjは独立して一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成し、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
（ｖ）Ｒb、Ｒf、Ｒn、Ｒp、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ39及びＲ40のそれぞれは、独立して、Ｈ又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｗ）Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ38、及びＲ41のそれぞれは、独立して、Ｈ又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｘ）ＲgはＣ1〜5アルキル、Ｃ2〜8アシル、Ｒ17ＯＣ＝Ｏ、Ｒ17Ｒ18ＮＣ＝Ｏ、Ｒ16Ｓ、Ｒ16ＳＯ、Ｒ16ＳＯ2又はＲ17Ｒ18ＮＳＯ2であり；並びにＲhは水素又はＣ1〜5アルキルであり；あるいは、ＲgとＲhとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；
（ｙ）Ｒ17及びＲ18は独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｚ）ｎは１であり；
（ａａ）ｎは０であり；
（ｂｂ）Ｒ20及びＲ21のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、並びにＲmＲnＮ又はＲoＲpＮの各々から選択され；
（ｃｃ）Ｒ20及びＲ21のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、並びにＲmＲnＮ又はＲoＲpＮの各々から選択され；
（ｄｄ）Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、ハロメチル及びハロメトキシから選択された１〜２個の置換基で置換された単環を表し；
（ｅｅ）Ａｒは、独立して、メチル、ハロゲン、ＣＦ3及びＯＣＦ3から選択された１〜２個の置換基で置換された６員環であり、上記置換基は４位に、又は３位と４位とにそれぞれあり；
（ｆｆ）Ｒ22、Ｒ23、及びＲ24のそれぞれは水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｇｇ）Ｒ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；あるいはＲ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；
（ｈｈ）Ｒ25及びＲ26のそれぞれは独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｉｉ）ＷはＮＲ27であり；
（ｊｊ）ＷはＣＨＲ28であり、かつＲ28は水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｋｋ）Ｒ29はＣ1〜5アルキルであり；あるいはＲ30及びＲ31は独立して水素及びＣ1〜5アルキルから選択され、又はＲ30とＲ31とが一緒になって、５〜６員の複素環を形成し；
（ｌｌ）Ａｒ2は式（ｅ）であり、かつＲ1はハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、及びＲaＲbＮであり、あるいはＲ1は次の場合に限りＲ27と一緒になってもよく；Ｒ2が水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル又はＲeＲfＮである場合；Ｒ3が水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ＲgＲhＮである場合；Ｒ5及びＲ6が水素及びＣ1〜3アルキルから選択される場合；
（ｍｍ）Ｒ7とＲ8とが独立して一緒になって、場合により置換された５〜７員の炭素環又は複素環を形成し、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
（ｎｎ）Ｒa、Ｒe、Ｒm及びＲoのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜8アシル、並びに各々ＲＯＣ＝Ｏ、ＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ2及びＲＲＮＳＯ2基から選択され；
（ｏｏ）Ｒb、Ｒf、Ｒn及びＲpのそれぞれは、独立して水素及びＣ1〜5アルキルから選択され；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ19及びＲ38のそれぞれは、独立してＣ1〜5アルキルであり；ＲcとＲd、ＲiとＲj、Ｒ32とＲ33、Ｒ34とＲ35、Ｒ36とＲ37のそれぞれは、独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり、あるいは一緒になって場合により置換された４〜７員の複素環を形成し；
（ｐｐ）Ｒgは水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜8アシル、Ｒ17ＯＣ＝Ｏ、Ｒ17Ｒ18ＮＣ＝Ｏ、Ｒ16Ｓ、Ｒ16ＳＯ、Ｒ16ＳＯ2又はＲ17Ｒ18ＮＳＯ2であり；Ｒhは水素又はＣ1〜5アルキルであり；
あるいは、ＲgとＲhとが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；Ｒ17及びＲ18は、独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；ｎは０又は１であり；
（ｑｑ）Ｙeは窒素又はＲ20Ｃであり；Ｚeは窒素又はＲ21Ｃであり；
（ｒｒ）Ｒ20及びＲ21は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、及びＲmＲnＮ又はＲoＲpＮから各々選択され；あるいは、Ｒ3とＲ20、又はＲ3とＲ21は一緒になって、場合により置換された５又は６員の炭素環又は複素環を形成し；
（ｓｓ）Ａｒは、場合により、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3Ｓ及びＣ1〜5アルキルチオから選択された１〜３個の置換基で置換された単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し；Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＳＯ2又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；Ｒ23は水素又はＣ1〜5アルキルであり；
（ｔｔ）あるいは、Ｒ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；Ｒ24は水素又はＣ1〜5アルキルであり；Ｒ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1〜5アルキルであり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；ＷはＮＲ27又はＣＨＲ28であり；Ｒ27は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｒ29ＯＣ＝Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29ＳＯ2、又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；あるいは、Ｒ27とＲ1とが一緒になって、場合により置換された５又は６員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；Ｒ28は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜5複素環、フェニル、又はＣ1〜5アルキルであり；Ｒ29はＣ1〜5アルキルであり；Ｒ30及びＲ31は独立して、水素、Ｃ1〜5アルキルから選択され；あるいは、Ｒ30とＲ31とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく；
（ｕｕ）Ｒ5及びＲ6のうちの一方はＨであり；Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により置換された６員の炭素環又は複素環を形成し；並びにＡｒは場合によりハロゲン、Ｃ1〜5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から選択された１〜２個の置換基で置換された単環を表し；
（ｖｖ）Ｒ5及びＲ6どちらもそれぞれＨであり、並びにＡｒは、ハロゲン、メチル、ＣＦ3、及びＯＣＦ3から選択された１〜２個の置換基で独立して置換された６員環であり、上記置換基は４位に、又は３位と４位とにあり；
（ｗｗ）Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4、ＳＯ2−Ｒ4、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ4でＮ置換された、テトラヒドロピリジニルを形成し；
（ｘｘ）ＸfはＣ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣＨＲ1fであり、並びにＹfはＯ又はＮＲ2fであり、この場合Ｒ2fはＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5複素環、Ｃ1〜5シアノアルキル、又は（Ｃ1〜5アルコキシカルボニル）Ｃ1〜5アルキレンであり；
（ｙｙ）Ｒ2fはＨ、Ｃ1〜3アルキル、又はＣ2〜5複素環であり；
（ｚｚ）ＸfはＣ＝Ｏであり、並びにＹfはＯ、ＣＨＲ2f又はＮＲ2fであり、この場合Ｒ2fはＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5複素環、Ｃ1〜5シアノアルキル、又は（Ｃ1〜5アルコキシカルボニル）Ｃ1〜5アルキレンであり；
（ａａａ）ＸfはＣ＝Ｏであり、並びにＹfはＯであり；
（ｂｂｂ）ｍは０でありかつｐが０であるか；ｍは０でありかつｐが１であるか；又はｍは１でありかつｐが０であり；
（ｃｃｃ）ｐは０であり；
（ｄｄｄ）ＲzはＨであり；
（ｅｅｅ）ＲzはＯＨであり；
（ｆｆｆ）Ｒzは存在せず；
（ｇｇｇ）Ｒ20及びＲ3は一緒になって、場合により、独立して、ハロ、Ｃ1〜3アルコキシ、ジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノ、及びＣ2〜5アシルから選択された１〜３個の置換基で置換された、６員の炭素環又は複素環を形成し；
（ｈｈｈ）Ｒ20及びＲ3のそれぞれはＨであり；並びに
（ｉｉｉ）上記の条件の組み合わせ、である。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒ又はＡｒ1が、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモフェニル，４−クロロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル及び３，４−ジクロロフェニルからなる群から選択された、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
更なる実施形態では、本発明は、以下のものからなる群から独立して選択された、１種以上の化合物を目的とする：１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；［３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル；［３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；５−クロロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；３−（１−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び４−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。
本発明に従う合成法及び他の特徴には、以下のものが含まれる：
１．式（Ｉ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又はそれらの立体異性体形態、の調製プロセスであって：
１．式（Ｉ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又はそれらの立体異性体形態、の調製プロセスであって：
Ａｒ2は、不飽和、飽和又は芳香族であり、場合により縮合され、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ2及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択された１〜５個のヘテロ原子環を含む、単環系であるか又は二環系であり；上記Ａｒ2環系は、場合により１〜４個の置換基で置換されており；
ＷはＯ、Ｓ、ＮＲ27、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＨＲ28又は共有結合を表し；
Ｒ27は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ29ＯＣ＝Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；あるいはＲ27と、Ａｒ2の一部とが一緒になって、場合によりＯ、ＮＲ9、ＮＲ10、Ｎ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ及びＳから選択される１〜３個の更なるヘテロ原子部分を環中に含む、場合により置換された５〜６員の複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；ここで、Ｒ9及びＲ10はＨ、Ｃ1〜3アルキル及び−ＣＨ2ＣＯ2（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ28は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｒ29Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；
Ｒ29はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル（akenyl）、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ30及びＲ31はそれぞれ水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル及びＣ1〜5ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ30とＲ31とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
ＲzはＨ又はＯＨでありかつ破線は存在せず、あるいはＲzが存在しない場合には破線はｓｐ2結合であり；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素及びＣ1〜5アルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは０、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキルチオ、ハロゲン、又は４〜７員の炭素環又は複素環であり；
あるいは、Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により置換された５〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく、この場合、環は不飽和又は芳香族であり得、かつ場合によりハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ4、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4Ｓ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ1〜5アルキレン）−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4ＳＯ2、ＮＨＲ44（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ44ＳＯ2−、ＮＨＲ44（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；ここでＲ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ｒ44はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；Ｒ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ１〜５複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
２．式（Ｉ−Ｓ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又はそれらの立体異性体形態、の調製プロセスであって：
３．ＬＧ1が４−ニトロフェニル−スルホニル、３−ニトロフェニル−スルホニル、メシル、トシル、トリフルオロメタンスルホニル、３−フルオロ−ベンゼンスルホニル、３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル及び３−クロロ−ベンゼンスルホニルからなる群から選択される、上記項目２に記載のプロセス。
４．ＬＧ1が３−ニトロフェニル−スルホニルである、上記項目３に記載のプロセス。
５．式（ＶＩ−Ｅ）の化合物が、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する、上記項目２に記載のプロセス。
６．式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が、約１．０〜約１．５モル当量存在する、上記項目５に記載のプロセス。
７．有機又は無機塩基が、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びＣｓＦからなる群から選択される、上記項目２に記載のプロセス。
８．有機又は無機塩基がＣｓ2ＣＯ3である、上記項目７に記載のプロセス。
９．式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、有機溶媒中で式（ＶＩ−Ｅ）の化合物と反応させ、有機溶媒がＤＭＦである、上記項目２に記載のプロセス。
１０．式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、約０℃〜約５℃の範囲の温度にて式（ＶＩ−Ｅ）の化合物と反応させた後に、ほぼ室温〜約６０℃の範囲の温度に加熱する、上記項目２に記載のプロセス。
１１．式（Ｘ−Ｓ）の化合物が、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する、上記項目２に記載のプロセス。
１２．式（Ｘ−Ｓ）の化合物が、約１．１モル当量の量で存在する、上記項目１１に記載のプロセス。
１３．式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を、有機溶媒中で式（Ｘ−Ｓ）の化合物と反応させ、有機溶媒が、ＤＣＥ、エタノール、イソプロピルアルコール及びＤＭＦからなる群から選択される、上記項目２に記載のプロセス。
１４．有機溶媒がエタノールである、上記項目１３に記載のプロセス。
１５．式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を、ほぼ溶媒還流温度にて式（Ｘ−Ｓ）の化合物と反応させる、上記項目２に記載のプロセス。
１６．式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を、チタン（ＩＶ）テトラプロポキシド、Ｙｂ（ＯＴｆ）3及びＡｌ（ＯＴｆ）3からなる群から選択されたルイス酸の存在下で式（Ｘ−Ｓ）の化合物と反応させる、上記項目２に記載のプロセス。
１７．ルイス酸が触媒量で存在する、上記項目１６に記載のプロセス。
１８．式（Ｉ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又はそれらの立体異性体形態の調製プロセスであって：
Ａｒ2は、不飽和、飽和又は芳香族であり、場合により縮合され、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ2及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択された１〜５個のヘテロ原子環を含む、単環系であるか又は二環系であり；このＡｒ2環系は、場合により１〜４個の置換基で置換されており；
ＷはＯ、Ｓ、ＮＲ27、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＨＲ28又は共有結合を表し；
Ｒ27は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ29ＯＣ＝Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；あるいはＲ27と、Ａｒ2の一部とが一緒になって、場合によりＯ、ＮＲ9、ＮＲ10、Ｎ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ及びＳから選択される１〜３個の更なるヘテロ原子部分を環中に含む、場合により置換された５〜６員の複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；ここで、Ｒ9及びＲ10はＨ、Ｃ1〜3アルキル及び−ＣＨ2ＣＯ2（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ28は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｒ29Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；
Ｒ29はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル（akenyl）、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ30及びＲ31はそれぞれ水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル及びＣ1〜5ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ30とＲ31とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
ＲzはＨ又はＯＨでありかつ破線は存在せず、あるいはＲzが存在しない場合には破線はｓｐ2結合であり；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素及びＣ1〜5アルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは０、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキルチオ、ハロゲン、又は４〜７員の炭素環又は複素環であり；
あるいは、Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により置換された５〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく、この場合、環は不飽和又は芳香族であり得、かつ場合によりハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ4、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4Ｓ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ1〜5アルキレン）−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4ＳＯ2、ＮＨＲ44（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ44ＳＯ2−、ＮＨＲ44（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；ここでＲ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ｒ44はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；Ｒ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ１〜５複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
１９．式（Ｉ−Ｓ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又はそれらの立体異性体形態の調製プロセスであって：
２０．式（ＶＩ−ＲＡ）の化合物が、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で存在する、上記項目１９に記載のプロセス。
２１．式（ＶＩ−ＲＡ）の化合物が、約１．０〜約１．１モル当量の範囲の量で存在する、上記項目２０に記載のプロセス。
２２．ルイス酸が、チタン（ＩＶ）テトラプロポキシド、Ｙｂ（ＯＴｆ）3及びＡｌ（ＯＴｆ）3からなる群から選択される、上記項目１９に記載のプロセス。
２３．ルイス酸が、約０．０１〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する、上記項目１９に記載のプロセス。
２４．ルイス酸が、約０．０１〜約０．５モル当量の範囲の量で存在する、上記項目２３に記載のプロセス。
２５．ルイス酸が触媒量で存在する、上記項目２４に記載のプロセス。
２６．式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、有機溶媒中で式（ＶＩ−ＲＡ）の化合物と反応させ、有機溶媒がトルエンである、上記項目１９に記載のプロセス。
２７．式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、ほぼ室温〜約８０℃の範囲の温度にて式（ＶＩ−ＲＡ）の化合物と反応させる、上記項目１９に記載のプロセス。
２８．式（Ｘ−Ｓ）の化合物が、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する、上記項目１９に記載のプロセス。
２９．式（Ｘ−Ｓ）の化合物が、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する、上記項目２８に記載のプロセス。
３０．式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、有機又は無機塩基の存在下で式（Ｘ−Ｓ）の化合物と反応させる、上記項目１９に記載のプロセス。
３１．有機又は無機塩基が、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3及びＮａ2ＣＯ3からなる群から選択される、上記項目３０に記載のプロセス。
３２．有機又は無機塩基がＫ2ＣＯ3である、上記項目３１に記載のプロセス。
３３．式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、有機溶媒中で式（Ｘ−Ｓ）の化合物と反応させ、有機溶媒がエタノール、メタノール、及びイソプロパノールからなる群から選択される、上記項目１９に記載のプロセス。
３４．有機溶媒がイソプロパノールである、項目３３に記載のプロセス。
３５．式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、約５０℃〜ほぼ還流温度の範囲の温度にて式（Ｘ−Ｓ）の化合物と反応させる、上記項目１９に記載のプロセス。
３６．式（Ｉ−Ｓ）の化合物のＨＣｌ塩：
３８．塩が結晶質のモノＨＣｌ結晶であり、かつ六水和物である、上記項目３６に記載の式（Ｉ−Ｓ）の化合物のＨＣｌ塩。
３９．以下のＸ線回折ピークを含む：
４１．式（Ｉ−Ｓ）の化合物の硫酸塩：
４３．以下のＸ線回折ピークを含む：
４５．式（Ｖ−Ａ）の化合物の調製プロセスであって、
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
４６．式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
４７．式（Ｖ−Ａ）の化合物の調製プロセスであって、
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
４８．式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
４９．式（Ｖ−Ａ）の化合物の調製プロセスであって、
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
あるいは
対応する式（ＸＶＩ）の化合物と対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物との混合物を、約０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度に加熱することで、混合物を熱転化し、対応する式（Ｖ−Ａ）の化合物を生成することと；を含む、プロセス。
５０．式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
対応する式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物と対応する式（ＸＶＩＩ−Ｓ）の化合物との混合物を約０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度に加熱することで、混合物を熱転化し、対応する式（Ｖ−Ｓ）の化合物を生成することと；を含む、プロセス。
５１．活性化剤がＢｒ2であり、ＬＧ1がＢｒである、上記項目５０に記載のプロセス。
５２．式（Ｖ−Ａ）の化合物の調製プロセスであって、
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
有機溶媒中で、対応する式（ＸＩＶ）の化合物と対応する式（ＸＶ）の化合物との混合物を酸化剤と反応させた後、有機溶媒中で、有機又は無機塩基により処理することで、対応する式（Ｖ−Ａ）の化合物を生成することと；を含む、プロセス。
５３．式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
有機溶媒中で、対応する式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物と対応する式（ＸＶ−Ｓ）の化合物との混合物を酸化剤と反応させた後、有機溶媒中で、有機又は無機塩基により処理することで、対応する式（Ｖ−Ｓ）の化合物を生成することと；を含む、プロセス。
５４．式（Ｘ−Ａ）の化合物の調製プロセスであって、
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素及びＣ1〜5アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ50及びＲ51はそれぞれ独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
５５．式（Ｘ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
５６．式（ＶＩ−Ａ）の化合物の調製プロセスであって、
５７．活性化剤が４−ニトロフェニル−スルホニルクロリドであり、かつ対応する脱離基ＬＧ1が４−ニトロフェニル−スルホニルであるか；あるいは活性化剤が３−ニトロフェニル−スルホニルクロリドであり、かつ対応する脱離基ＬＧ1が３−ニトロフェニル−スルホニルである、上記項目５６に記載のプロセス。
５８．式（ＶＩ−Ａ）の化合物が、鏡像体過剰の対応する（Ｓ）鏡像異性体として調製される、上記項目５６に記載のプロセス。
５９．式（ＶＩ−Ａ）の化合物が、鏡像体過剰の対応する（Ｒ）鏡像異性体として調製される、上記項目５６に記載のプロセス。
６０．式（ＶＩ−Ｐ）の化合物の調製プロセスであって、
以下の用語は、下記に、及び本開示を通じてのそれらの慣用法により定義される。
「アルキル」は、少なくとも１個の水素が取り除かれ、ラジカル基を形成している、場合により置換された直鎖及び分岐鎖炭化水素を含む。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどのシクロアルキルも含まれる。
「アルケニル」は、上記のように炭素−炭素二重結合（ｓｐ2）を少なくとも１つ有する、場合により置換された直鎖及び分岐鎖炭化水素ラジカルを含む。アルケニルとしては、エテニル（又はビニル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（又はアリール）、イソプロペニル（又は１−メチルビニル）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが挙げられる。二重結合及び三重結合の混合を有する、２−ペンテン−４−イニルなどの炭化水素ラジカルは、本明細書ではアルキニルとして分類される。アルケニルにはシクロアルケニルも含む。シス及びトランス又は（Ｅ）及び（Ｚ）形態も本発明内に含まれる。
「アルキニル」は、上記のように炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１つ有する、場合により置換された直鎖及び分岐鎖炭化水素ラジカルを含む。アルキニルとしては、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びペンチニルが挙げられる。二重結合及び三重結合の混合を有する、２−ペンテン−４−イニルなどの炭化水素ラジカルは、本明細書ではアルキニルとして分類される。アルキニルにはシクロアルキニルは含まれない。
「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、場合により置換された直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」、及び「スルホニルアルキル」は、アルコキシの末端酸素原子を各々ＮＨ（又はＮＲ）、Ｓ及びＳＯ2で置換したアルコキシ類似体である。ヘテロアルキルとしては、アルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが挙げられる。
「アリール」としては、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられ、これらはいずれも場合により置換され得る。同様に、アリールには、ベンジル、フェネチル、及びフェニルプロピルなどのアリールアルキル基も含まれる。アリールとしては、場合により置換された６員の芳香族炭素環を含有する環系が挙げられ、この系は二環系、架橋系及び／又は縮合系であってよい。この系には、芳香環、又は部分的に若しくは完全に飽和された環を含むことができる。環系の例としては、インデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが挙げられる。
「複素環」としては、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）又はヘテロ原子部分（ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環中に含む、場合により置換された芳香環及び非芳香環が挙げられる。別段の記載が無い限り、複素環ラジカルは、３−フリル又は２−イミダゾリルのように炭素原子を介して、あるいはＮ−ピペリジル又は１−ピラゾリルのようにヘテロ原子を介して分子の残部に結合する原子価を有してもよい。例えば、単環式複素環は、環原子を４〜７個有し、又は環原子を５〜６個有し；環中には、１〜５個の、例えば１〜３個のヘテロ原子又はヘテロ原子部分が存在してよい。複素環は、飽和型、不飽和型、芳香族（例えば、ヘテロアリール）、非芳香族、又は縮合型であり得る。
同様に、複素環としては、縮合型の、例えば、場合により置換された炭素環式又は複素環式５又は６員芳香環と場合により縮合しているような、二環式も挙げられる。例えば、「ヘテロアリール」としては、場合により置換された５又は６員の炭素環又は複素芳香環と縮合している、１、２又は３個の窒素原子を含有している場合により置換された６員のヘテロ芳香環が挙げられる。上記５又は６員の芳香環と縮合させた上記複素環式５又は６員の芳香環は、６員環である場合には窒素原子を１、２又は３個含有し得、５員環である場合には酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２又は３個含有し得る。
複素環の例としては、チアゾリニル（thiazoylyl）、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル（imdazolidinyl）、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル（pyrazolinyl）、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、及びモルホリニルが挙げられる。例えば、複素環又は複素環ラジカルとしては、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、及び更には、例えばピペリジルが挙げられる。
ヘテロアリールの具体例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
「アシル」は、水素原子（すなわちホルミル基）、あるいは場合により置換されたアルキル鎖若しくはアルケニル鎖、又は複素環に結合しているカルボニル部分を指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられ、例えばクロロ又はブロモは置換基として挙げられる。
「アルカンジイル」又は「アルキレン」は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンなどの、場合により置換された二価のアルカンラジカルの直鎖又は分岐鎖を表す。
「アルケンジイル」は、例えば、プロぺニレン、ブテニレン、ペンテニレン又はヘキセニレン（hexenylene）などの、上記の、場合により置換された二価のアルケンラジカルの直鎖又は分岐鎖の類似体を表す。このようなラジカルでは、例えば窒素を結合している炭素原子は不飽和であってはならない。
「アロイル」は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール基を結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリール及びヘテロアリールは上記に提供された定義を有するものである。具体的には、ベンゾイルはフェニルカルボニルである。
本明細書で定義されるように、結合している１個又は複数個の原子で一緒になっている２つのラジカルは、場合により置換された４〜７員、５〜７員、又は５〜６員の炭素環又は複素環を形成することができ、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得る。この環は、上記の「課題を解決するための手段」に定義されている通りであり得る。このような環の具体例は、次節に記載されるようなものである。
「製薬上許容され得る塩、エステル及びアミド」としては、過度の毒性、刺激又はアレルギー応答をもたらすことのない、利益／リスク比率が妥当であり、薬理学的に有効であり、かつ患者の組織に接触するのに好適である、カルボキシラート塩（例えば、Ｃ1〜8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は非複素芳香環）アミノ酸付加塩、エステル、及びアミドが挙げられる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、ベンゾアート、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩（lactiobionate）及びラウリルスルホン酸塩が挙げられる。これらの塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属カチオン及びアルカリ土類金属カチオン、並びにテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミン、及びエチルアミンなどの無毒なアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。例えば、引用により本案件に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９を参照されたい。本発明の、代表的な製薬上許容され得るアミドとしては、アンモニア、一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンより誘導されるものが挙げられる。第二級アミンとしては、少なくとも１個の窒素原子と、場合により１〜２個の更なるヘテロ原子を含有している、５又は６員の複素環又はヘテロ芳香環部分が挙げられる。代表的なアミドは、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル一級アミン、及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンに由来するものである。本発明の、代表的な製薬上許容され得るエステルとしては、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ1〜6）アルキルエステルが挙げられる。例えば、エステルとしてはメチルエステルが挙げられる。
「患者（patient）」又は「患者（subject）」としては、関係のある疾患又は病状に関する、観察、実験、処置又は予防を必要としているヒト及び動物（イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、ヒト以外の霊長類）などの哺乳類が挙げられる。例えば患者（patient or subject）はヒトである。
「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含する。
「治療上有効な量」又は「有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体応答又は薬物反応を引き出す活性化合物又は製剤（pharmaceutical agent）の量を意味する。
本開示及び本案件の請求項中の様々なラジカルに関して、３つの概論がなされる。第１の概論は価数に関する。飽和、不飽和又は芳香族のいずれであっても、及び環式、直鎖又は分枝鎖のいずれであっても又はなくても、全ての炭化水素ラジカルと同様に、並びにまた全ての複素環式ラジカルについてと同様に、それぞれのラジカルには、これらの種類の置換ラジカルと、請求項の文脈により指定されるような一価、二価及び多価のラジカルが含まれる。当該文脈は、置換基が、水素原子を少なくとも２個除去された（二価の）又は水素原子を２個以上除去された（多価の）、アルキレン又は炭化水素ラジカルであることを示す。
第２の概論は、本明細書で定義されるようなラジカル又は構造フラグメントには、置換ラジカル又は構造フラグメントが含まれることが理解されるというものである。ヒドロカルビルには、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル（芳香族又は不飽和のいずれか）のような、炭素及び水素を含有している一価のラジカル、並びにアルキレン、アルケニレン、フェニレンなどのような、対応する二価のラジカルが含まれる。ヘテロカルビルには、炭素、水素、及び少なくとも１個のヘテロ原子を含有している一価及び二価のラジカルが含まれる。一価のヘテロカルビルの例としては、アシル、アシロキシ、アルコキシアシル、複素環、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが挙げられる。
一例として「アルキル」。を用いると、「アルキル」には、１個以上の置換基を有する、例えば１〜５個の、１〜３個の、又は２〜４個の置換基を有する置換アルキルが含まれることを理解すべきである。置換基は、同一のもの（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似のもの（クロロフルオロ）、又は異なるもの（クロロベンジル又はアミノメチル置換）であってよい。置換アルキルの例としては、ハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ペルクロロメチル、２−ブロモエチル、ペルフルオロメチル及び３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、及び２−アミノプロピル）、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが挙げられる。ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノ及びイソプロピルメチルアミノ、並びに２個の同じアルキル基を有するジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ又はジエチルアミノなど）を形成させるために、独立して選択されたアルキル基を含む。
第３の概論は、安定な化合物のみが意図されるというものである。例えば、ＮＲ’Ｒ”基が存在し、かつＲがアルケニル基であり得る場合、エナミンの形成を避けるために、二重結合では窒素から少なくとも１個の炭素が除去される。同様に、破線は場合によりｓｐ2結合であり、存在しない場合には、適切な水素原子が含まれる。
例えば、Ａｒ又はＡｒ1に関する置換基としては、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ペルフルオロメチル（トリフルオロメチル）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、エトキシ、フルオロ、クロロ、及びブロモが挙げられ、特にメチル、ブロモ、クロロ、ペルフルオロメチル、ペルフルオロメトキシ、メトキシ、及びフルオロが挙げられる。別の例では、Ａｒ又はＡｒ1に関する置換パターンは、４位置換したフェニル、又は３位、４位で２置換したフェニルである。
その形態の１つを取り上げることによる本明細書での化学物質への言及は、（ａ）このような化学成分の実際に示された形態と、（ｂ）その化合物が取り上げられたときに考慮されている媒質におけるこのような化学成分の形態のいずれかと、のいずか１つへの言及を表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨのような化合物に言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)及びＲ−ＣＯＯ- (sol)の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の製薬組成物又は製剤などの中に存在していてもよく、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ- (sol)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するかあるいは媒質中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかにかかわらず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に曝露する」のような表現は、そのような曝露を起こさせる媒質中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨに物質を曝露することを指す。また別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物と反応させる」のような表現は、（ａ）このような反応が起こる媒質中において存在する、その化学的に該当する形態の物質が、（ｂ）このような反応が起こる媒質中において存在する、化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に該当する形態と、反応を起こすことを指す。これに関して、このような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒質中に存在することで物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ- (aq)［ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す］のような種に曝露されると理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素構成要素、例えばアミンの中の窒素構成要素、及び当該化合物が入っている媒質中で既知様式に従って相互作用又は変換を起こす任意の他の基も含まれる。そのような相互作用及び変換としては、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解など）、溶媒和（水和など）、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられる。別の例では、明確に両性イオンの形態で命名されていなくとも、両性イオンを生成せしめることが知られる化合物への参照により、本明細書にその両性イオン性化合物が包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、良く知られ定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この点で、両性イオンという名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）化合物辞書により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｃｈｅｂｉ／ｉｎｉｔ．ｄｏでオンライン版を参照されたい）。一般に周知のように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。ときに、これらの化合物は、用語「分子内塩」と呼ばれる。他のソースは、これらの化合物を「双極子イオン」（dipolar ions）と呼んでいるが、この用語は更に他の情報源からは誤称とみなされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒質（この場合には中性媒質）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。既知の確立した意味における、これらの用語、両性イオン、両性イオン性化合物、内塩、及び双極イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当該技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者により理解され得る、それぞれ及び全ての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明の化合物に付随する両性イオン性化合物の構造は本明細書には明確には示されない。しかしながら、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、所与の媒質中での相互作用及び変換がいかなる当業者にも周知であるため、所与のこの件についての更なる例は本明細書には提供されない。
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべく鏡像異性体として存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。一実施形態では、化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は約８０％以上の鏡像異性体過剰率で、例えば、約９０％以上の鏡像異性体過剰率で、例えば、約９５％以上の鏡像異性体過剰率で、例えば、約９８％以上の鏡像異性体過剰率で、例えば、約９９％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率、例えば、約９０％以上のジアステレオマー過剰率、例えば、約９５％以上のジアステレオマー過剰率、例えば、約９８％以上のジアステレオマー過剰率、例えば、約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書で使用されるように、別段の注記がない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ）の化合物は単離形態として調製される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで式（Ｉ−Ｓ）の化合物は単離形態として調製される。
本明細書で使用するとき、別段の注記がない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、例えば、約２モルパーセント未満、例えば、約０．５モルパーセント未満、例えば、約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な状態で調製される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、実質的に純粋な状態で調製される。
本明細書で使用するとき、別段の注記がない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、例えば、約２モルパーセント未満、例えば、約０．５モルパーセント未満、たいていは例えば、約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで式（Ｉ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で調製される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で調製される。
記載された説明においてより広範囲に与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物が名付けられるときに考慮されている媒質中でのこうした化学物質の任意形態、のいずれか１つである化学物質を参照して本明細書で使用される。
当業者は、別途記載のない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われ、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者であれば、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、かかる反応工程はまた、好適な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（即ち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されている場合には、範囲は列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はこの内の任意の範囲を含むと理解される。
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の「特許請求の範囲」に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性基又は反応性基を保護する必要があり及び／又はその方が望ましい可能性がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるような、従来の保護基による手法で実施することができる。保護基は、後続の都合のよい段階で、当該技術分野にて既知の方法を用いて除去されてよい。
本明細書で使用されるように、別段の注記がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合することで、窒素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、限定するものではないが、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒのカルバメート基（式中、Ｒは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル及びＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−である）；式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’のアミド基（式中、Ｒ’は例えばメチル、フェニル及びトリフルオロメチルである）；式−ＳＯ2−Ｒ”のＮ−スルホニル誘導体基（式中、Ｒ”は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−及び２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンである）が挙げられる。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などの教科書に見出すことができる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の、原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例としてはＤＭＦ、ＤＭＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン又はアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、以下のスキーム１に概要を述べるような、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
上記スキーム１のように、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、酢酸エチル、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、例えばＤＭＦ中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3又はＣｓＦなどの有機又は無機塩基の存在下で、例えば、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下で、約０℃〜約６０℃の範囲の温度にて、例えば、約０℃〜約５℃の範囲の温度にて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ）の化合物と反応させて、次いでほぼ室温〜約６０℃の範囲の温度に、例えば、約３０℃に約１２時間にわたって加熱することで、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。式中、ＬＧ1は４−ニトロフェニル−スルホニル、３−ニトロフェニル−スルホニル、メシル、トシル、トリフルオロメタンスルホニル、３−フルオロ−ベンゼンスルホニル、３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル又は３−クロロ−ベンゼンスルホニルなどの好適に選択された脱離基であり、例えば３−ニトロフェニル−スルホニルである。式（ＶＩ）の化合物は約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在し、例えば、この化合物は約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で存在し、例えば式（ＶＩ）の化合物は約１．０〜約１．１モル当量の範囲の量で存在し、例えば、式（ＶＩ）の化合物は約１．０５モル当量で存在する。
当業者は、本発明の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させる際に、脱離基ＬＧ1が、任意の望ましくないカップリング副産物の生成が最小化されるよう、式（ＶＩ）の化合物上に非常に反応性の高い反応中心をもたらすよう選択されることを認識するであろう。
式（ＶＩＩ）の化合物を、ＤＣＥ、ＤＣＭ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＤＭＡｃなどの有機溶媒中で、例えばエタノール中で、場合により、チタン（ＩＶ）テトラプロポキシド、Ａｌ（ＯＴｆ）3、又はＹｂ（ＯＴｆ）3などのルイス酸の存在下で、ほぼ室温〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、約７８℃（エタノール還流温度）にて既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。式（Ｘ）の化合物は約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．１モル当量で存在する。
この場合、ルイス酸は約０．０１〜約１．０モル当量の範囲の量で、例えば、約０．０１〜約０．５モル当量の範囲の量で、例えば、約０．０４モル当量の量で、例えば触媒量で存在する。
あるいは、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＥ又は塩化メチレンなどの有機溶媒中で、例えば、トルエン中で、チタン（ＩＶ）テトラプロポキシド、Ａｌ（ＯＴｆ）3、又はＹｂ（ＯＴｆ）3などのルイス酸の存在下で、ほぼ室温〜約８０℃の範囲の温度にて、例えば、約６５℃にて、好適に置換された式（ＶＩ−Ａ）の化合物と反応させて、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する。式（ＶＩ）の化合物は、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在し、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で存在し、例えば式（ＶＩ−Ａ）の化合物は、約１．０〜約１．５モル当量で存在し、例えば式（ＶＩ）の化合物は約１．０５モル当量で存在する。
ルイス酸は約０．０１〜約１．０モル当量の範囲の量で、例えば、約０．０１〜約０．５モル当量の範囲の量で、例えば、約０．０４モル当量の量で、例えば触媒量で存在する。
本発明の実施例では、この式（ＶＩＩＩ）の化合物は単離されない。
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＩＰＡ、エタノール、メタノール、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、例えば、ＩＰＡ中で、場合により、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＮａ2ＣＯ3などの有機又は無機塩基の存在下で、例えば、Ｋ2ＣＯ3の存在下で、約５０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、ほぼ溶媒還流温度にて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。式（Ｘ）の化合物は、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．１モル当量の量で存在する。
当業者は、上記スキーム１に概説されるようなプロセスで、式（ＶＩ）の化合物は鏡像異性体（記号「*」により表示される立体中心により定義される）のうちの１つが鏡像体過剰の状態で存在すること、そして、式（Ｉ）の化合物は対応する鏡像異性体が鏡像体過剰の状態で調製されることを認識するであろう。例えば、式（ＶＩ）の化合物が、（Ｓ）鏡像異性体が鏡像体過剰である状態で存在する場合、式（Ｉ）の化合物は、対応する（Ｓ）鏡像異性体が鏡像体過剰である状態で調製される。
一実施形態では、本発明は、下記スキーム２に概説される通りの式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
上記スキーム２のように、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、酢酸エチル、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、例えば、ＤＭＦ中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3又はＣｓＦなどの有機又は無機塩基の存在下で、例えば、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下で、約０℃〜約６０℃の範囲の温度にて、例えば、約０℃〜約５℃の範囲の温度にて好適に置換された式（ＶＩ−Ｅ）の化合物、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、次いでほぼ室温〜約６０℃の範囲の温度に、例えば、約３０℃に約１２時間にわたって加熱することで、対応する式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を生成する。式中、ＬＧ1は４−ニトロフェニル−スルホニル、３−ニトロフェニル−スルホニル、メシル、トシル、トリフルオロメタンスルホニル、３−フルオロ−ベンゼンスルホニル、３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル又は３−クロロ−ベンゼンスルホニルなどの適切な脱離基であり、例えば、３−ニトロフェニル−スルホニルである。式（ＶＩ−Ｅ）の化合物は約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在し、例えば化合物は約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．１モル当量で、例えば、約１．０５モル当量の量で存在する。
当業者は、本発明の実施形態では、式（ＶＩ−Ｅ）の化合物を式（Ｖ−Ｓ）の化合物と反応させる際に、脱離基ＬＧ1が、任意の望ましくないカップリング副産物の生成が最小化されるよう、式（ＶＩ−Ｅ）の化合物上に非常に反応性の高い反応中心をもたらすよう選択されることを認識するであろう。
式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を、ＤＣＥ、ＤＣＭ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＤＭＡｃなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、場合により、チタン（ＩＶ）テトラプロポキシド、Ａｌ（ＯＴｆ）3、又はＹｂ（ＯＴｆ）3などのルイス酸の存在下で、ほぼ室温〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、約７８℃（エタノール還流温度）にて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ−Ｓ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成する。式（Ｘ−Ｓ）の化合物は約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．１モル当量の量で存在する。
ルイス酸は、約０．０１〜約１．０モル当量の範囲の量で存在し、例えば、約０．０１〜約０．５モル当量の範囲の量で、例えば、約０．０４モル当量の量で、例えば触媒量で存在する。
あるいは、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＥ又は塩化メチレン、などの有機溶媒中で、例えば、トルエン中で、チタン（ＩＶ）テトラプロポキシド、Ａｌ（ＯＴｆ）3、又はＹｂ（ＯＴｆ）3などのルイス酸の存在下で、ほぼ室温〜約８０℃の範囲の温度にて、例えば、約６５℃にて、好適に置換された式（ＶＩ−ＲＡ）の化合物と反応させて、対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を生成する。式（ＶＩ−ＲＡ）の化合物は、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在し、例えば、この化合物は、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で存在し、例えば、約１．０〜約１．５モル当量で存在し、例えば、約１．０５モル当量で存在する。
ルイス酸は約０．０１〜約１．０モル当量の範囲の量で、例えば、約０．０１〜約０．５モル当量の範囲の量で、例えば、約０．０４モル当量の量で、例えば触媒量で存在する。
本発明の実施例では、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物は単離されない。
式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、ＩＰＡ、エタノール、メタノール、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、例えば、ＩＰＡ中で、場合により、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＮａ2ＣＯ3などの有機又は無機塩基の存在下で、例えばＫ2ＣＯ3の存在下で、約５０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、ほぼ溶媒還流温度にて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ−Ｓ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成する。式（Ｘ−Ｓ）の化合物は約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．１モル当量の量で存在する。
星印を付けた位置にて（Ｓ）鏡像異性体である、式（Ｉ）の化合物が所望されることを当業者は認識するであろう。この化合物は、式（ＶＩ）の化合物の、好適に選択された鏡像異性体を用いることにより、スキーム１及び２に概要を述べるようなプロセスに従って調製され得る。
本発明は、以下のスキーム３に概要を述べるような、式（ＶＩ）の化合物の調製プロセスを更に目的とする。式中、ＬＧ1は好適に選択された脱離基であり、例えば、４−ニトロフェニル−スルホニル、３−ニトロフェニル−スルホニル、メシル、トシル、トリフルオロメタンスルホニル、３−フルオロ−ベンゼンスルホニル、３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル又は３−クロロ−ベンゼンスルホニル（クロロ又はブロモは除外）などの好適に選択された脱離基などある。
上記スキーム３のように、既知の化合物であるオキシラニル−メタノール（ラセミ化合物としてか、又はその対応する鏡像異性体のうちの１つが鏡像体過剰であるものとしてのいずれかとして）を、既知の方法に従い３−ニトロフェニル−スルホニルクロリドなどの好適に選択された活性化剤と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成する。式中、ＬＧ1は対応する脱離基である。例えば、活性化剤が３−ニトロフェニル−スルホニルクロリドである場合、式（ＶＩ）の化合物において、ＬＧ1（対応する脱離基）は３−ニトロフェニル−スルホニルである。
一実施形態では、本発明は式（ＶＩ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。式中、ＬＧ1は３−ニトロフェニル−スルホニルである。一実施形態では、本発明は式（ＶＩ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。式中、ＬＧ1は３−ニトロフェニル−スルホニルであり、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物は、約０％を超える（Ｓ）鏡像異性体の鏡像体過剰率で、例えば、約５０％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約７５％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約８５％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約９０％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約９５％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約９８％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約９９％を超える鏡像体過剰率で存在する。
別の実施形態では、本発明は式（ＶＩ−Ｒ）の化合物の調製プロセスを目的とする。式中、ＬＧ1は３−ニトロフェニル−スルホニルである。一実施形態では、本発明は式（ＶＩ−Ｒ）の化合物の調製プロセスを目的とする。式中、ＬＧ1は３−ニトロフェニル−スルホニルであり、式（ＶＩ−Ｒ）の化合物は、約０％を超える（Ｒ）鏡像異性体の鏡像体過剰率で、例えば、約５０％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約７５％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約８５％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約９０％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約９５％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約９８％を超える鏡像体過剰率で、例えば、約９９％を超える鏡像体過剰率で存在する。
本発明は、以下のスキーム４に詳細に概要を述べる、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。式中、ＬＧ1は３−ニトロフェニルスルホニルである。
上記スキーム４のように、既知の化合物である（Ｒ）−グリシドールを、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はＤＭＡなどの有機溶媒中で、Ｃｓ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジンなどの有機又は無機塩基の存在下で、例えば有機塩基の存在下で、例えば、約０℃〜約５℃の範囲の温度にて、既知の化合物である３−ニトロフェニル−スルホニルクロリドと反応させて、対応する３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸（Ｓ）−オキシラニルメチルエステルを生成する。当業者は、同様のプロセスにおいて、上記のように、（Ｒ）−グリシドールを４−ニトロフェニルスルホニルクロリドと反応させて、対応する４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸（Ｓ）−オキシラニルメチルエステルを生成できることを認識するであろう。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の任意のプロセスにおいて、式（ＶＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約０％ｅｅ以上である、鏡像体過剰の状態（対応する（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体）で存在する。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約５０％ｅｅ以上である、鏡像体過剰（（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体のいずれか）の状態で存在する。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約７５％ｅｅ以上である、鏡像体過剰（（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体のいずれか）の状態で存在する。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約８５％ｅｅ以上である、鏡像体過剰（（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体のいずれか）の状態で存在する。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約９０％ｅｅ以上である、鏡像体過剰（（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体のいずれか）の状態で存在する。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約９５％ｅｅ以上である、鏡像体過剰（（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体のいずれか）の状態で存在する。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約９８％ｅｅ以上である、鏡像体過剰（（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体のいずれか）の状態で存在する。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約９９％ｅｅ以上である、鏡像体過剰（（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体のいずれか）の状態で存在する。
本発明は、下記スキーム５で概説される、式（Ｖ−Ａ）の化合物の調製プロセスを更に目的とする。
上記スキームのように、既知の化合物であるピペリジン−４，４−ジオールＨＣｌを、アセトニトリル、塩化メチレン、又はクロロホルムなどの有機溶媒中で、例えば、アセトニトリル中で、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジンなどの有機又は無機塩基の存在下で、例えば、ＮａＨＣＯ3水溶液の存在下で、既知の化合物であるメタンスルホニルクロリドと反応させて、対応する１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンを生成する。ピペリジン−４，４−ジオールＨＣｌは、約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、又はこの中の任意の範囲の量、例えば、約１．５モル当量で存在する。塩基は、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約３．０〜約４．０モル当量の範囲の量、例えば、約３．４モル当量で存在する。
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンを、酢酸エチル、ベンゼン、又はトルエンなどの有機溶媒中で、例えばトルエン中で、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下で、既知の化合物である４−メチル−ピペリジンと反応させて、対応する１’−メタンスルホニル−４−メチル−３，４，５，６，１’，２’，３’，６’−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニルを生成する。ここで、反応混合物を加熱し、共沸により任意の水を除去する。４−メチル−ピペリジンは、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．１モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量の量で存在する。１’−メタンスルホニル−４−メチル−３，４，５，６，１’，２’，３’，６’−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニルはこのプロセスの例では単離されない。
あるいは、当業者は、ベンゼンなどの有機溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下で、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンをモルホリン（４−メチル−ピペリジンの代わりに）と反応させることで、４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−モルホリンを生成することができ、これはプロセスの次工程で１’−メタンスルホニル−４−メチル−３，４，５，６，１’，２’，３’，６’−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニルと置き換えられ得ることを認識するであろう。
１’−メタンスルホニル−４−メチル−３，４，５，６，１’，２’，３’，６’−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニルを、トルエン、ＤＣＥ又はＤＣＭなどの有機溶媒中で、例えば、トルエン中で、例えば、前述の反応工程で用いられたものと同一の溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、例えば、ＴＥＡの存在下で、好適に置換された酸塩化物であり、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成する。式（ＸＩ）の化合物は約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の量で、例えば、１．０５モル当量の量で存在する。塩基は約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．１モル当量の量で存在する。
あるいは、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンを、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はクロロホルムなどの有機溶媒中で、例えば、ＤＣＭ中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの塩基の存在下で、例えば、ＴＥＡの存在下で、例えば、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度にて、ＭｇＩ2又はＭｇＢｒ2などの好適に選択されたマグネシウム源と、例えば、ＭｇＩ2と、反応させて、対応するマグネシウム１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−オラートを生成する。例えば、マグネシウム源がＭｇＢｒ2である場合、マグネシウム源中の水の重量％は約０．１重量％である。マグネシウム源がＭｇＩ2である場合、マグネシウム源中の水の重量％は約１重量％である。マグネシウム源は、約０．７５〜約３．０モル当量の範囲の量で（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンのモル量に対して）、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２モル当量の量で存在する。
塩基は、例えば、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンのモル量に対して）、例えば、約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、例えば、約３．０モル当量の量で存在する。マグネシウム１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−オラートは、本発明の実施例では単離されない。
マグネシウム１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−オラートを、トルエン、ＤＣＥ、ＤＣＭ又はクロロホルムなどの有機溶媒中で、例えば、ＤＣＭ中で、例えば、前述の反応工程で用いられたものと同一の溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、例えば、ＴＥＡの存在下で、好適に置換された酸塩化物であり既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成する。式（ＸＩ）の化合物は、約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の量で、例えば、約１．２モル当量で存在する。
塩基は約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、例えば、約３．０モル当量の量で存在する。
式（ＸＩＩ）の化合物を、エタノール、メタノール、ＩＰＡ又はエタノール／水混合物などの溶媒又は溶媒混合物中で、例えばエタノール／水混合物中で、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの無機又は有機塩基の存在下で、例えば１ＮのＮａＯＨ水溶液の存在下で、既知の化合物であるヒドラジン又はその対応する塩、例えば、ヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩又はヒドラジン硫酸塩と、例えば、ヒドラジン塩酸塩と反応させて、対応する式（Ｖ−Ａ）の化合物を生成する。ヒドラジン又は対応する塩は、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約０．５〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば約１．０モル当量の量で存在する。
塩基は約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で存在し、例えば、塩基は約１．０〜約１．５モル当量の量で、例えば、約１．１モル当量の量で存在する。
式（Ｖ−Ａ）の化合物は、場合により例えば濾過などの既知の方法により単離される。式（Ｖ−Ａ）の化合物は、更に場合により、例えば、カラムクロマトグラフィー又は再結晶化などの既知の方法により更に精製される。
一実施形態では、本発明は、以下のスキーム６に概要を述べるような、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
上記スキームのように、既知の化合物であるピペリジン−４，４−ジオールＨＣｌを、アセトニトリル、塩化メチレン、又はクロロホルムなどの有機溶媒中で、例えば、アセトニトリル中で、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジンなどの有機又は無機塩基の存在下で、例えば、ＮａＨＣＯ3水溶液の存在下で、既知の化合物であるメタンスルホニルクロリドと反応させて、対応する１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンを生成する。ピペリジン−４，４−ジオールＨＣｌは、約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、又はこの中の任意の範囲の量、例えば、約１．５モル当量で存在する。塩基は、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約３．０〜約４．０モル当量の範囲の量、例えば、約３．４モル当量で存在する。
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンを、酢酸エチル、ベンゼン、又はトルエンなどの有機溶媒中で、例えばトルエン中で、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下で、既知の化合物である４−メチル−ピペリジンと反応させて、対応する１’−メタンスルホニル−４−メチル−３，４，５，６，１’，２’，３’，６’−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニルを生成する。ここで、反応混合物を加熱し、共沸により任意の水を除去する。４−メチル−ピペリジンは、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．１モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量の量で存在する。１’−メタンスルホニル−４−メチル−３，４，５，６，１’，２’，３’，６’−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニルはこのプロセスの例では単離されない。
あるいは、当業者は、ベンゼンなどの有機溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下で、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンをモルホリン（４−メチル−ピペリジンの代わりに）と反応させることで、４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−モルホリンを生成することができ、これはプロセスの次工程で１’−メタンスルホニル−４−メチル−３，４，５，６，１’，２’，３’，６’−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニルと置き換えられ得ることを認識するであろう。
１’−メタンスルホニル−４−メチル−３，４，５，６，１’，２’，３’，６’−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニルを、トルエン、ＤＣＥ又はＤＣＭなどの有機溶媒中で、例えば、トルエン中で、例えば、前述の反応工程で用いられたものと同一の溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、例えば、ＴＥＡの存在下で、好適に置換された酸塩化物であり、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生成する。式（ＸＩ−Ｓ）の化合物は約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の量で、例えば、１．０５モル当量の量で存在する。塩基は約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．１モル当量の量で存在する。
あるいは、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンを、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はクロロホルムなどの有機溶媒中で、例えば、ＤＣＭ中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの塩基の存在下で、例えば、ＴＥＡの存在下で、例えば、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度にて、ＭｇＩ2又はＭｇＢｒ2などの好適に選択されたマグネシウム源と、例えば、ＭｇＩ2と、反応させて、対応するマグネシウム１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−オラートを生成する。例えば、マグネシウム源がＭｇＢｒ2である場合、マグネシウム源中の水の重量％は約０．１重量％である。例えば、マグネシウム源がＭｇＩ2である場合、マグネシウム源中の水の重量％は約１重量％である。マグネシウム源は約０．７５〜約３．０モル当量の範囲の量で（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンのモル量に対して）、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２モル当量の量で存在する。
塩基は例えば、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンのモル量に対して）、例えば、約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、例えば、約３．０モル当量の量で存在する。マグネシウム１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−オラートは本発明の実施例では単離されない。
マグネシウム１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−オラートを、トルエン、ＤＣＥ、ＤＣＭ又はクロロホルムなどの有機溶媒中で、例えば、ＤＣＭ中で、例えば、前述の反応工程で用いられたものと同一の溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、例えば、ＴＥＡの存在下で、好適に置換された酸塩化物であり既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生成する。式（ＸＩ−Ｓ）の化合物は、約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の量で、例えば、約１．２モル当量の量で存在する。
塩基は約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約１．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、例えば、約３．０モル当量の量で存在する。
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を、エタノール、メタノール、ＩＰＡ又はエタノール／水混合物などの溶媒又は溶媒混合物中で、例えばエタノール／水混合物中で、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの無機又は有機塩基の存在下で、例えば１ＮのＮａＯＨ水溶液の存在下で、既知の化合物であるヒドラジン又はその対応する塩、例えばヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩又はヒドラジン硫酸塩と、例えば、ヒドラジン塩酸塩と反応させて、対応する式（Ｖ−Ｓ）の化合物を生成する。ヒドラジン又は対応する塩は、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約０．５〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば約１．０モル当量の量で存在する。
塩基は約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で存在し、例えば、塩基は約１．０〜約１．５モル当量の量で、例えば、約１．１モル当量の量で存在する。
式（Ｖ−Ｓ）の化合物は、場合により例えば濾過などの既知の方法により単離される。式（Ｖ−Ｓ）の化合物は、更に場合により、例えば、カラムクロマトグラフィー又は再結晶化などの既知の方法により更に精製される。
本発明は、下記スキーム７で概要を詳述する、式（Ｖ−Ａ）の化合物の調製プロセスを更に目的とする。
上記スキーム７のように、既知の化合物である、又は例えば、上記スキーム５に概説されるプロセスに従って調製された化合物である１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンを、メタノール、エタノール又はＩＰＡなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、既知の化合物であるヒドラジン又はその対応する塩の存在下で、例えば、ヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩又はヒドラジン硫酸塩の存在下で、例えば、ヒドラジン塩酸塩の存在下で、例えば約１０℃〜約６５℃の範囲の温度にて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物と、対応する式（ＸＶ）の化合物との混合物を生成する。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンのモル量に対して）、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量の量で存在する。
ヒドラジン又はその対応する塩は、約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンのモル量に対して）、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量の量で存在する。
本発明の一例では、式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物は分離されない。本発明の別の例では、式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物は単離されない。
式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との混合物を、以下のいずれかの反応順序、すなわち以下に詳細に説明される方法Ａ〜Ｄにより、対応する式（Ｖ−Ａ）の化合物へと転化する。
方法Ａ：式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約１０℃〜ほぼ室温の範囲の温度にて、Ｂｒ2、Ｃｌ2、Ｉ2、Ｉ2／ＮａＯＣＨ3などの好適に選択された活性化剤、例えばＢｒ2と反応させて、対応する式（ＸＶＩ）の化合物と、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物との混合物を生成する。臭素は約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２５モル当量の量で存在する。
式中、ＬＧ1は対応する脱離基である。式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との混合物を、Ｂｒ2と反応させる場合、ＬＧ1はＢｒであり、Ｃｌ2と反応させる場合、ＬＧ1はＣｌであり、又はＩ2若しくはＩ2／ＮａＯＣＨ3と反応させる場合、ＬＧ1はＩである。
式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、ほぼ室温にて、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機及び無機塩基と、例えば、ナトリウムメトキシドの３０％アルコール溶液と反応させて、対応する式（Ｖ−Ａ）の化合物を生成する。アルコール性塩基は、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、例えば、約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、例えば、約２．５モル当量の量で存在する。
方法Ｂ：式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約１０℃〜ほぼ室温の範囲の温度にて、Ｂｒ2、Ｃｌ2、Ｉ2、Ｉ2／ＮａＯＣＨ3などの好適に選択された活性化剤、例えばＢｒ2と反応させて、対応する式（ＸＶＩ）の化合物と、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物との混合物を生成する。臭素は約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在し、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２５モル当量の量で存在する。式中、ＬＧ1は対応する脱離基である。
式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との混合物を、Ｂｒ2と反応させる場合、ＬＧ1はＢｒであり、Ｃｌ2と反応させる場合、ＬＧ1はＣｌであり、又はＩ2若しくはＩ2／ＮａＯＣＨ3と反応させる場合、ＬＧ1はＩである。
式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、約２５℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、ほぼ室温にて、熱転化にかけることで、対応する式（Ｖ−Ａ）の化合物を生成する。
方法Ｃ：式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約１０℃〜ほぼ室温の範囲の温度にて、ＭｎＯ2、ＤＤＱ、クロラニル、Ｈ2Ｏ2、Ｆｅ（ＮＯ3）3又はＫ3［Ｆｅ（ＣＮ）6］などの好適に選択された酸化剤と反応させ、次いでメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、ほぼ室温にて、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機及び無機塩基で、例えば、ナトリウムメトキシドの３０％アルコール溶液で処理することで、対応する式（Ｖ−Ａ）の化合物を生成する。酸化剤は、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２５モル当量の量で存在する。アルコール性塩基は、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、例えば約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で例えば、約２．５モル当量の量で存在する。
方法Ｄ：式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約１０℃〜ほぼ室温の範囲の温度にて、ＭｎＯ2、ＤＤＱ、クロラニル、Ｈ2Ｏ2、Ｆｅ（ＮＯ3）3又はＫ3［Ｆｅ（ＣＮ）6］などの好適に選択された酸化剤と反応させ、次いでメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、約２５℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、ほぼ室温にて熱転化することで、対応する式（Ｖ−Ａ）の化合物を生成する。酸化剤は、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２５モル当量の量で存在する。
式（Ｖ−Ａ）の化合物は場合により単離され、及び更に場合により、例えば濾過などの既知の方法により混合物から分離される。
一実施形態では、本発明は、以下のスキーム８により詳細に概要を述べる、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
上記スキーム８のように、既知の化合物である、又は例えば、上記スキーム５に概説されるプロセスに従って調製される化合物である１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンを、メタノール、エタノール又はＩＰＡなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、既知の化合物であるヒドラジン又はその対応する塩の存在下で、例えば、ヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩又はヒドラジン硫酸塩の存在下で、例えば、ヒドラジン塩酸塩の存在下で、例えば約１０℃〜約６５℃の範囲の温度にて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物と、対応する式（ＸＶ−Ｓ）の化合物との混合物を生成する。式（ＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物は、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンのモル量に対して）、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量の量で存在する。
ヒドラジン又は対応する塩は、約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンのモル量に対して）、例えば、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量の量で存在する。
本発明の一例では、式（ＸＩＶ−Ｓ）及び（ＸＶ−Ｓ）の化合物は分離されない。本発明の別の例では、式（ＸＩＶ−Ｓ）及び（ＸＶ−Ｓ）の化合物は単離されない。
式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物と式（ＸＶ−Ｓ）の化合物との混合物を、以下のいずれかの反応順序、すなわち以下に詳細に説明される方法Ａ〜Ｄにより、対応する式（Ｖ−Ｓ）の化合物へと転化する。
方法Ａ：式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物と式（ＸＶ−Ｓ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約１０℃〜ほぼ室温の範囲の温度にて、Ｂｒ2、Ｃｌ2、Ｉ2、Ｉ2／ＮａＯＣＨ3などの好適に選択された活性化剤、例えば、Ｂｒ2と反応させて、対応する式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物と、対応する式（ＸＶＩＩ−Ｓ）の化合物との混合物を生成する。臭素は約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２５モル当量の量で存在する。
式中、ＬＧ1は対応する脱離基である。式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物と式（ＸＶ−Ｓ）の化合物との混合物を、Ｂｒ2と反応させる場合、ＬＧ1はＢｒであり、Ｃｌ2と反応させる場合、ＬＧ1はＣｌであり、又はＩ2若しくはＩ2／ＮａＯＣＨ3と反応させる場合、ＬＧ1はＩである。
式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物と式（ＸＶＩＩ−Ｓ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、ほぼ室温にて、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機及び無機塩基と、例えば、ナトリウムメトキシドの３０％アルコール溶液と反応させて、対応する式（Ｖ−Ｓ）の化合物を生成する。アルコール性塩基は、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、例えば、約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、例えば、約２．５モル当量の量で存在する。
方法Ｂ：式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物と式（ＸＶ−Ｓ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約１０℃〜ほぼ室温の範囲の温度にて、Ｂｒ2、Ｃｌ2、Ｉ2、Ｉ2／ＮａＯＣＨ3などの好適に選択された活性化剤、例えばＢｒ2と反応させて、対応する式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物と、対応する式（ＸＶＩＩ−Ｓ）の化合物との混合物を生成する。臭素は約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２５モル当量の量で存在する。
式中、ＬＧ1は対応する脱離基である。式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物と式（ＸＶ−Ｓ）の化合物との混合物を、Ｂｒ2と反応させる場合、ＬＧ1はＢｒであり、Ｃｌ2と反応させる場合、ＬＧ1はＣｌであり、又はＩ2若しくはＩ2／ＮａＯＣＨ3と反応させる場合、ＬＧ1はＩである。
式（ＸＶＩ−Ｓ）の化合物と式（ＸＶＩＩ−Ｓ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えばエタノール中で、例えば、約０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、約２５℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、ほぼ室温にて、熱転化にかけることで、対応する式（Ｖ−Ｓ）の化合物を生成する。
方法Ｃ：式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物と式（ＸＶ−Ｓ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約１０℃〜ほぼ室温の範囲の温度にて、ＭｎＯ2、ＤＤＱ、クロラニル、Ｈ2Ｏ2、Ｆｅ（ＮＯ3）3又はＫ3［Ｆｅ（ＣＮ）6］などの好適に選択された酸化剤と反応させ、次いでメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、ほぼ室温にて、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機及び無機塩基で、例えば、ナトリウムメトキシドの３０％アルコール溶液で処理することで、対応する式（Ｖ−Ｓ）の化合物を生成する。酸化剤は、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２５モル当量の量で存在する。アルコール性塩基は、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、例えば約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で例えば、約２．５モル当量の量で存在する。
方法Ｄ：式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物と式（ＸＶ−Ｓ）の化合物との混合物を、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば約１０℃〜ほぼ室温の範囲の温度にて、ＭｎＯ2、ＤＤＱ、クロラニル、Ｈ2Ｏ2、Ｆｅ（ＮＯ3）3又はＫ3［Ｆｅ（ＣＮ）6］などの好適に選択された酸化剤と反応させ、次いでメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、例えば、約０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、約２５℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、ほぼ室温にて熱転化することで、対応する式（Ｖ−Ｓ）の化合物を生成する。酸化剤は、約０．５〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２５モル当量の量で存在させる。
式（Ｖ−Ｓ）の化合物は場合により単離され、及び更に場合により、例えば濾過などの既知の方法により混合物から分離される。
本発明は、下記スキーム９で概要を詳述する、式（Ｘ−Ａ）の化合物の調製プロセスを更に目的とする。
上記スキームのように、既知の化合物である２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジンを、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＥ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、例えば、アセトニトリル中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの有機又は無機塩基の存在下で、例えば、ＤＩＰＥＡの存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、又はこの中の任意の範囲の温度にて、例えば、約２０℃にて、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＸＸ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩ）の化合物を生成する。式中、ＰＧ5は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル又は−Ｃ（Ｏ）−メチルなどの好適に選択された窒素保護基、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルである。式（ＸＸ）の化合物は、約０．７５〜約２．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約０．９５〜約１．１モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量の量で存在する。
塩基は約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約２．０〜約２．５モル当量の範囲の量で、例えば、約２．３５モル当量の量で存在する。
このプロセスの例では、式（ＸＸＩ）の化合物は単離されない。
式（ＸＸＩ）の化合物を、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノールなどの有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、例えばアセトニトリル中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を生成する。式（ＸＸＩＩ）の化合物は気体として、又は溶液で存在し得る。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、約０．７５〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．６モル当量の範囲の量で、例えば約１．１５モル当量の量で存在する。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、酢酸エチル、エタノール、トルエン、又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、例えば、酢酸エチル中で、例えば、触媒量のＰｔ／Ｃの存在下の水素ガスなどのように、好適に選択された触媒などの、好適に選択された触媒の存在下で、Ｈ2ガスなどの好適に選択された還元剤と反応させて、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を生成する。
このプロセスの例では、式（ＸＸＩＶ）の化合物は単離されない。
式（ＸＸＩＶ）の化合物を、酢酸エチル、ＴＨＦなどの有機溶媒中で、例えば、酢酸エチル中で、ＣＤＩ、Ｎ−メチルカルボジイミド、ホスゲン又はトリホスゲンなどの好適に選択された剤と、例えば、ＣＤＩと反応させて、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生成する。剤は約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．１〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．２５〜約１．３モル当量の量で存在する。
式（ＸＸＶ）の化合物を、ＤＭＦ又はＤＭＡなどの有機溶媒中で、例えば、ＤＭＦ中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3などの無機塩基の存在下で、例えば、Ｋ2ＣＯ3の存在下で、約５０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、ほぼ溶媒還流温度にて、既知の化合物である炭酸ジメチルエステルと反応させて、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を生成する。炭酸ジメチルエステルは、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約２．２モル当量の量で存在する。
塩基は約０．７５〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約０．８〜約１．２５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量の量で存在する。
あるいは、式（ＸＸＶ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は塩化メチレンなどの有機溶媒中で、例えば、ＴＨＦ中で、ＫＨＭＤＳ又はＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、既知の化合物であるＣＨ3Ｉと反応させて、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を生成する。ＣＨ3Ｉは約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．２モル当量の範囲の量で存在する。塩基は約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．１〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する。
式（ＸＸＶＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（Ｘ−Ａ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ5が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルである場合、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、エタノール、メタノール、又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、ＫＯＨ又はＮａＯＨなどの好適に選択された塩基、例えば、ＫＯＨ水溶液と反応させて、対応する式（Ｘ−Ａ）の化合物を生成する。塩基は約５．０〜約１０．０モル当量の範囲の量で、例えば、約７．０〜約９．０モル当量の範囲の量で、例えば約８．７モル当量の量で存在する。
一実施形態では、本発明は、以下のスキーム１０に更に詳細に概要を述べる、式（Ｘ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
上記スキーム１０のように、既知の化合物である２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジンを、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＥ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、例えば、アセトニトリル中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの有機又は無機塩基の存在下で、例えば、ＤＩＰＥＡの存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、又はこの中の任意の範囲の温度にて、例えば、約２０℃にて、既知の化合物である４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルとしても知られる、式（ＸＸ−Ｓ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩ−Ｓ）の化合物を生成する。式（ＸＸ−Ｓ）の化合物は約０．７５〜約２．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約０．９５〜約１．１モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量で存在する。
塩基は約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、又はこの中の任意の範囲の量で、例えば、約２．０〜約２．５モル当量の範囲の量で、例えば、２．３５モル当量の量で存在する。
このプロセスの例では、式（ＸＸＩ−Ｓ）の化合物は単離されない。
式（ＸＸＩ−Ｓ）の化合物を、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノールなどの有機溶媒又は有機溶媒混合物中で、例えば、アセトニトリル中で、既知の化合物であるジメチルアミンとしても知られる、式（ＸＸＩＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物を生成する。式（ＸＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、気体として、又は溶液で、例えば、１０％ ＴＨＦ溶液で、若しくは６０％水溶液で存在し得る。式（ＸＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、約０．７５〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．６モル当量の範囲の量で、例えば約１．１５モル当量の量で存在する。
式（ＸＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、酢酸エチル、エタノール、トルエン、又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、例えば、酢酸エチル中で、例えば、触媒量のＰｔ／Ｃの存在下の水素ガスなどのように、好適に選択された触媒などの、好適に選択された触媒の存在下で、Ｈ2ガスなどの好適に選択された還元剤と反応させて、対応する式（ＸＸＩＶ−Ｓ）の化合物を生成する。
このプロセスの例では、式（ＸＸＩＶ−Ｓ）の化合物は単離されない。
式（ＸＸＩＶ−Ｓ）の化合物を、酢酸エチル、ＴＨＦなどの有機溶媒中で、例えば、酢酸エチル中で、ＣＤＩ、Ｎ−メチルカルボジイミド、ホスゲン又はトリホスゲンなどの好適に選択された剤と、例えば、ＣＤＩと反応させて、対応する式（ＸＸＶ−Ｓ）の化合物を生成する。剤は約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば約１．１〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば約１．２５〜約１．３モル当量の量で存在する。
式（ＸＸＶ−Ｓ）の化合物を、ＤＭＦ又はＤＭＡなどの有機溶媒中で、例えば、ＤＭＦ中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3などの無機塩基の存在下で、例えば、Ｋ2ＣＯ3の存在下で、約５０℃〜ほぼ溶媒還流温度の範囲の温度にて、例えば、ほぼ溶媒還流温度にて、既知の化合物である炭酸ジメチルエステルと反応させて、対応する式（ＸＸＶＩ−Ｓ）の化合物を生成する。炭酸ジメチルエステルは、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約２．２モル当量の量で存在する。
塩基は約０．７５〜約１．５モル当量の範囲の量で、例えば、約０．８〜約１．２５モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０モル当量の量で存在する。
あるいは、式（ＸＸＶ−Ｓ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は塩化メチレンなどの有機溶媒中で、例えば、ＴＨＦ中で、ＫＨＭＤＳ又はＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、既知の化合物であるＣＨ3Ｉと反応させて、対応する式（ＸＸＶＩ−Ｓ）の化合物を生成する。ＣＨ3Ｉは約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．０〜約１．２モル当量の範囲の量で存在する。塩基は約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で、例えば、約１．１〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する。
式（ＸＸＶＩ−Ｓ）の化合物を、エタノール、メタノール又はイソプロパノールなどの有機溶媒中で、例えば、エタノール中で、ＫＯＨ又はＮａＯＨなどの好適に選択された塩基と、例えば、ＫＯＨ水溶液と反応させて、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を生成する。塩基は約５．０〜約１０．０モル当量の範囲の量で、例えば、約７．０〜約９．０モル当量の範囲の量で、例えば、約８．７モル当量の量で存在する。
本発明は更に、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶塩を、より具体的には式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶モノＨＣｌ塩及び結晶硫酸塩を目的とする。
一実施形態では、本発明は式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶モノＨＣｌ塩を目的とする。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶モノＨＣｌ塩は六水和物である。式（Ｉ−Ｓ）の化合物のＨＣｌ塩は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を、水、エタノール又はメタノールなどの溶媒中で、例えば、水中で、ＨＣｌ酸と反応させて調製され得る。
一実施形態では、本発明は式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶硫酸塩を目的とする。式（Ｉ−Ｓ）の化合物の硫酸塩は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を、水、エタノール又はメタノールなどの溶媒中で、硫酸と反応させて調製され得る。
微小長焦点ＣｕＫα照射源１．５４０６Å、４５ＫＶ、４０ｍＡ；１°の発散スリットの光学素子；走査速度０．０１７０°２θ及びスキャン工程時間１０．１６秒での３°２θ〜３５°２θの走査を使用して、粉末Ｘ線回折計を用い、本発明の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶モノＨＣｌ六水和物塩を各々の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴づけた。
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶モノＨＣｌ六水和物塩の代表的な試料に対する、代表的な粉末Ｘ線回折スペクトルを以下に記載の図１に示す。式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶モノＨＣｌ六水和物塩は、以下のピークを含む、Ｘ線回折パターンにより特徴づけることができる。
一実施形態では、本発明は、ＸＲＤピークにより特徴づけられる式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶モノＨＣｌ六水和物塩を目的とする。以下の表２に列挙されるようにＸＲＤピークの相対強度は約１０％以上である。
別の実施形態では、本発明は、ＸＲＤピークにより特徴づけられる式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶モノＨＣｌ六水和物塩を目的とする。以下の表３に列挙されるようにＸＲＤピークの相対強度は約２０％以上である。
微小長焦点ＣｕＫα照射源１．５４０６Å、４５ＫＶ、４０ｍＡ；０．２５°の発散スリットの光学素子；走査速度０．０１７０°２θ及びスキャン工程時間１９．６８秒での３°２θ〜４０°２θの走査を使用して、粉末Ｘ線回折計を用い、本発明の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶硫酸塩を各々の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴づけた。
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶硫酸塩の代表的な試料に対する、代表的な粉末Ｘ線回折スペクトルを以下に記載の図２に示す。式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶硫酸塩は、以下のピークを含む、Ｘ線回折パターンにより特徴づけることができる。
一実施形態では、本発明は、ＸＲＤピークにより特徴づけられる式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶硫酸塩を目的とする。以下の表５に列挙されるようにＸＲＤピークの相対強度は約２０％以上である。
更に、本発明には、本明細書に記載の任意の方法に従って調製された生成物を、製薬上許容され得る賦形剤と共に含有する、製薬組成物を含む。活性成分として本明細書に記載した本発明の化合物の１つ以上を含有する製薬組成物は、従来の製薬配合技術に従って、化合物（単数又は複数）を製薬賦形剤とよく混合することによって製造できる。賦形剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、懸濁液、エリキシル及び液剤のような経口液体製剤では、好適な賦形剤及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定化剤、着色剤が挙げられ、散剤、カプセル及び錠剤のような経口固形製剤では、好適な賦形剤及び添加剤としては、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤が挙げられる。固体経口製剤は、吸収の主要部位を調節するために、糖のような物質でコーティングされるか、又は腸溶コーティングしてもよい。非経口投与では、賦形剤は通常、滅菌水から構成され、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の懸濁液又は溶液はまた、水性賦形剤を適切な添加剤と共に用いて調製してもよい。
本発明の製薬組成物を調製するために、活性成分としての１つ以上の本発明の生成物を、製薬分野の従来の配合技術に従って、製薬賦形剤と共にしっかりと混合するが、この賦形剤は、例えば経口又は筋肉内のような非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。組成物の経口剤形への調製では、任意の通常の製薬媒質を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤では、好適な賦形剤及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤が挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤のような経口固形製剤では、好適な賦形剤及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤が挙げられる。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬単位形態であり、これらの場合には固形の製薬賦形剤が使用されることは明らかである。所望により、錠剤には、標準的な技術により糖衣をコーティングするか又は腸溶コーティングすることができる。非経口の場合、賦形剤は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存性のために他の成分を含んでよい。注入可能な懸濁剤も調製することができ、この場合、適切な液状賦形剤又は懸濁化剤を用いることができる。本明細書の製薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、又は茶さじ一杯当たりに、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含有する。本明細書の製薬組成物は、単位用量、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、又は茶さじ一杯当たり、約０．０１〜１０００ｍｇ又はその中の任意の範囲を含有し、また、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日又はその中の任意の範囲、例えば、約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又はその中の任意の範囲、例えば、約１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日又はその中の任意の範囲の投与量で付与されるであろう。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
例えば、これらの組成物は、経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは組成物は、週に１回若しくは月に１回の投与に好適な形態で与えることができ、例えば、デカン酸塩のような、活性化合物の不溶性の塩を筋肉内注射用のデボー製剤を提供するために適応させることができる。錠剤のような固形組成物を製造するために、主な活性成分を製薬賦形剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム若しくはガムのような従来の錠剤成形成分及び他の製薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物若しくはそれらの製薬上許容され得る塩の均質な混合物を含有する固形の予配合組成物を生成する。これらの予配合組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な剤形に容易に再分割することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予配合組成物は、次に０．０１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述した種類の単位剤形に分割される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングするか又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば錠剤若しくは丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離することができる。様々な物質をそのような腸溶性の層又はコーティングに用いることができ、そのような物質には、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多数のポリマー酸が包含される。
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の製薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤の適当な分散剤若しくは沈殿防止剤には、合成及び天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン若しくはゼラチンを含む。
本発明に記載される方法は、また、本明細書に定義される任意の化合物及び製薬上許容され得る賦形剤を含む製薬組成物を用いて実施してもよい。製薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ又はこの内の任意の範囲の化合物、あるいは約１．０〜５００ｍｇ又はこの内の任意の範囲の化合物、例えば約１０〜５００ｍｇ又はこの内の任意の範囲の化合物を含有してもよく、選択された投与方法に関して好適な任意の形態で構成することができる。賦形剤としては、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味剤、甘味剤、保存剤、着色剤、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされかつ不活性な製薬賦形剤が挙げられる。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
有利なことに、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日あたり２、３、又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知な適切な鼻内賦形剤の局所的使用を介して、又は経皮的な皮膚パッチを介して鼻に投与することができる。経皮的送達系の状態で投与するためには、投薬はもちろん投薬計画を通して断続的というよりむしろ連続的である。
例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール又は水などの経口用の無毒の製薬上許容され得る不活性な賦形剤と合わせることができる。更に、所望若しくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、グルコース若しくはβ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント若しくはオレイン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、又は塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト又はキサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、又はメチル−セルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与には、滅菌懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
本発明の化合物は、小ユニラメラ小胞（small unilamellar vesicles）、大ユニラメラ小胞（large unilamellar vesicles）、及びマルチラメラ小胞（multilamellar vesicles）などのリポソーム送達システムの形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物は、化合物分子が結合する個々の賦形剤としてのモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。本発明の化合物は、標的とすることのできる薬物賦形剤としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。更に、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合することができる。
本発明の製薬組成物を調製するために、活性成分として本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物を、製薬分野の従来の配合技術に従って、製薬賦形剤と共にしっかりと混合する。賦形剤は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、多様な形態をとることができる。製薬上許容され得る好適な賦形剤は、当該技術分野にて周知である。これらの製薬上許容され得る賦形剤のいくつかの説明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見出すことができる。
製薬組成物を配合する方法は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」（Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，Ａｖｉｓら；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版などの多数の出版物に記載されている。
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、そして添付する特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定するものと解釈されるべきではない。
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残渣として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残渣」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップ又は他の形態を包含し得ることを理解するであろう。
実施例１〜１１は、表題化合物を合成するための処方／手順である。これら化合物のいくつかのバッチは、以下に記載されるような処方／手順に従って調製した。前述の実験の説明の最後に列挙した物理特性は、先の実験の説明で調製した代表的な化合物試料について測定された物理特性に対応する。
実施例１：４−（６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
アセトニトリル（１．００２Ｌ）を３Ｌのフラスコに添加した。次いでこのフラスコに２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１８８．２６ｇ，０．８７８ｍｏ）及びＤＩＰＥＡ（３５３ｍＬ，２．００７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃に冷却した。得られた混合物に４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（１５０．０ｇ，０．８３６ｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。得られた懸濁液を、０〜５℃にて１時間にわたって撹拌し、次いで約９０分かけて室温に加温した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物にジメチルアミン（６６０ｍＬ，１．３２ｍｏｌ）の２ＭのＴＨＦ溶液を約２０分かけて滴加した。得られた混合物を等量ずつ２部に分けた。次いで各部に約１５分かけて蒸留水（７６０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを４〜２４時間にわたって撹拌し、次いで濾過し、黄色固体を生成した。フラスコ及び濾過ケークを、アセトニトリル：水（４００ｍＬ）の１：１混合物を用いてすすいだ。濾過ケークを５０℃にて乾燥させ、表題化合物を黄色固体として生成した。
実施例２：４−（５−ジメチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
１Ｌの容器に、４−（６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１２０．０ｇ，０．３５５ｍｏｌ）及び酢酸エチル（６００．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を撹拌した。得られたスラリーにＥｎｇｌｅｈａｒｄ触媒４３１９１（１％ Ｐｔ／Ｃ，４０．４２％水，３２．８ｇ）を添加し、反応容器を窒素（３ｘ）でパージし、次いで水素でパージした。反応混合物を２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）に加圧し、水素がそれ以上消費されなくなるまで４５℃に加熱した。次いで反応混合物を窒素でパージした（３ｘ）。得られた懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッド（１２０ｇ，５．１ｃｍ（２”）高さ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した（１２０ｍＬ，２Ｘ）。濾液を飽和食塩水で洗浄した（３００ｍＬで１回，１５０ｍＬで１回）。真空下で酢酸エチル溶媒（約３００ｍＬ）を除去し（槽温度４０℃）、得られた残渣を４℃で一晩保管した。次いで、残渣を１Ｌのフラスコに加え、撹拌した。次いで混合物に、６回に分け、時間をかけて等量ずつ１，１’−カルボニルジイミダゾール（７１．９ｇ，０．４３０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで０〜５℃にて３時間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタン（１２０ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を完全な真空下で（under full vacuum）５０℃にて一晩乾燥させ、表題化合物を固体として生成した。
実施例３：４−（５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
３Ｌの丸底フラスコに、４−（５−ジメチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１００．０ｇ，０．２６７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．０ｇ，０．２５５ｍｏｌ）、ＤＭＦ（５００ｍＬ）及び炭酸ジメチル（５０ｍＬ，０．５８７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して、約１時間にわたって還流した。次いで反応混合物を室温に冷却した。次いで、得られた混合物に約１５分かけて水（８００ｍＬ）を滴加し、得られた懸濁液を、氷水浴を用いて０〜５℃に冷却した。この冷懸濁液を濾過し、濾過ケークを水（３００ｍＬ）で洗浄した。この濾過ケークを３０分にわたって空気乾燥させ、次いで、完全な真空下で２５℃にて一晩真空乾燥させ、表題化合物を赤色固体として生成した。
実施例４：５−ジメチルアミノ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
容器にＫＯＨ（３．０８５ｋｇ）及び水（２．２Ｌ）を充填し、発熱性の混合物を氷浴中で冷却した。次いで混合物にエタノール（８．８Ｌ）を加え、この混合物を再度氷浴で冷却した。
機械的撹拌、加熱マントル及び熱電対を装備した、２２Ｌの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、上記で調製した混合物及び４−（５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．２０ｋｇ）を添加し、得られた懸濁液を加熱し、約１０．５時間にわたって還流した（８４〜８５℃）。次いで反応混合物を一晩室温に冷却した。懸濁液を形成した反応混合物を、５０Ｌの相分離器に移した。水（６．６Ｌ）を添加し、固体を溶解させた。混合物を１０分にわたって撹拌し、３０分にわたって相分離させた。水層を除去し、廃棄した。暗赤色の有機層を、２０Ｌのロータリーエバポレーターに移し、加熱及び真空下でエタノール／水溶媒を除去し、懸濁液を生成した。懸濁液を、濾紙を取り付けたステンレス鋼製の濾過器で濾過し、湿潤固体を生成した。固体を水（４．４Ｌ）と共に２つの１２ＬのＭｏｒｔｏｎフラスコに充填した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を２つの焼結ガラス漏斗（Ｄ型，１０〜２０μｍ）で濾過し、濾過ケークをそれぞれ２×２．２Ｌ及び１×１Ｌ洗浄した。得られた固体を漏斗上で３０分にわたって空気乾燥させた。次いで湿潤ケークを真空オーブンに移し、５０℃及び６．０ｋＰａ（４５Ｔｏｒｒ）にて一晩窒素供給しながら乾燥させ、表題化合物を桃色／バラ色固体として生成した。
実施例５：１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オンの調製
２０ガロンの反応容器に、アセトニトリル（２０Ｌ）を入れ、撹拌しながら４−ピペリドン一水和物塩酸塩（４ｋｇ，２５．５ｍｏｌ）及び固体ＮａＨＣＯ3（７．５ｋｇ，８９．２５ｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を６５℃に加熱した。約５〜６時間かけて、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（２．９６Ｌ，４．３８ｋｇ，３８．２５ｍｏｌ）を測定して反応混合物に加えた。次いで反応混合物を６５℃にて１時間にわたって撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリル（４Ｌ）で洗浄した。アセトニトリル母液を回収し、反応容器に戻し、ほぼ乾燥状態に濃縮させた。得られた残渣を室温に冷却した。残渣に酢酸イソプロピル（８Ｌ）を添加して、懸濁液を生成し、約３０分にわたって撹拌した。追加の酢酸イソプロピル（１２Ｌ）を添加し、混合物を約３０分にわたって撹拌した。ヘプタンを２回（それぞれ１２Ｌ）反応混合物に加え、それぞれの添加後に約３０分撹拌した。得られた混合物を濾過し、表題化合物を固体として生成し、空気乾燥させた。
実施例６：１−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オンの調製
機械的撹拌機、滴加漏斗、及びコンデンサーを装備したＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付けた、５ＬのＲＢ ３口フラスコに、トルエン（３Ｌ）、４−メチルピペリジン（１２８．２ｍＬ．１．０４ｍｏｌ）、Ｎ−メタンスルホニルピペリドン（２００．０ｇ，０．９９ｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・５Ｈ2０（５％ ｍｏｌ，９．５１ｇ，０．０５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して還流し、水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用い共沸により除去した。約５〜６時間後、反応混合物からＨ2Ｏがそれ以上留去されなくなり、約２０ｍＬのＨ2Ｏが回収された。反応混合物を冷ＩＰＡ浴で−２０℃に冷却した。次いで反応混合物に約１５分かけてＴＥＡ（１５１．９ｍＬ，１．０９ｍｏｌ）を加え、次いで４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２１６．９０ｇ，１．０４ｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液を約９０分かけてゆっくりと添加した。添加速度を調節することにより、反応開始温度を約−２０℃に維持した。添加後に、反応懸濁液を−２０℃にて２時間にわたって撹拌し、次いで約４時間かけてゆっくりと室温へと加温した。得られた茶色懸濁液を室温で約１２〜１８時間にわたって撹拌した。次いで反応混合物を酢酸イソプロピル（０．５Ｌ）で希釈し、反応を１ＮのＨＣｌ水溶液（１Ｌ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、分液漏斗に移し、更に酢酸イソプロピル（０．５Ｌ）及び水（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物を５分にわたって撹拌し、次いで約１時間にわたって静置した。層を分取し、微細な固体をいくらか含有している有機層を水で洗浄し（１Ｌ，２Ｘ）、ロータリーエバポレーターでほとんど乾燥状態に濃縮させ、粘稠なスラリーを生成した。スラリーをＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈し、一晩撹拌した。得られた固体生成物を真空濾過により回収し、ＭＴＢＥ（０．３Ｌ）で洗浄し、一晩空気乾燥させることで、表題化合物を固体として生成した。
実施例７：４−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
機械的撹拌機及び滴加漏斗を取り付けた、２２ＬのＲＢ ４口フラスコに、９５％エタノール（４．５Ｌ）及び１，３−ジケトン（８６８．４ｇ，１．８７ｍｏｌ）を充填し、得られた混合物を１５分にわたって撹拌した。得られた混合物に水（２Ｌ）を添加し、次いでヒドラジンＨＣｌ（１３０ｇ，１．８７ｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）溶液を添加した。得られた懸濁液に、室温にて２０分かけてゆっくりと１ＮのＮａＯＨ水溶液（２．０６Ｌ，２．０６ｍｏｌ）を添加した。わずかに発熱が観察された。得られた懸濁液を室温で約１時間にわたって撹拌した。次いで真空濾過により固体生成物を回収し、９５％ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（２Ｌ）の１：１混合物で洗浄した。固体生成物を３日間にわたって空気乾燥させた。
固体をＭＴＢＥ（２．７Ｌ）に懸濁し、得られた混合物を、還流下で４５分にわたって、次いで室温で約６時間にわたって撹拌した。次いで固体生成物を真空濾過により回収し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、一晩（約１８時間）空気乾燥させることで、表題化合物を固体として生成した。
実施例８：５−メタンスルホニル−１（Ｒ）−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製
機械的撹拌機、アルゴン流入／流出アダプタ、温度計及び栓を取り付けた、２２Ｌの３口フラスコに、ＤＭＦ（５．４Ｌ）、５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５５０ｇ，１．５６ｍｏｌ）及び（Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸塩を充填した。得られた混合物を氷浴にて８℃に冷却した。次いで反応混合物に炭酸セシウム（５２０ｇ，１．５９ｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。添加後５〜１０分以内に氷浴を取り外し、得られた混合物を、アルゴン下で、周囲温度にて約２２時間にわたって撹拌した。追加の炭酸セシウム（１３２ｇ，０．４０５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約２〜４時間にわたって撹拌し、次いで氷浴で冷却した。次いで、得られた混合物に冷脱イオン水（１０．８Ｌ）をゆっくりと加え、氷浴を取り外し、得られた混合物を周囲温度にて約１〜２時間にわたって撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾過ケークを脱イオン水（２Ｌ）で洗浄し、空気乾燥させ、表題化合物を固体として生成した。
固体試料を、下記のように２つの入れ替えられる方法により、イソプロパノール／酢酸イソプロピル／ヘプタン溶液から更に再結晶化した。
再結晶化Ａ：５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５４．５ｇ）を、還流条件下でイソプロパノール（６００ｍＬ）中で撹拌し、透明な溶液を生成した。得られた混合物に次いで酢酸イソプロピル（ispropyl acetate）（１００〜１５０ｍＬ）を加え、溶解を完了させるために持続的に加熱した。得られた混合物にｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）を添加し、得られた赤みを帯びた茶色混合物を室温に冷却させた。得られた沈殿を濾過し、２０％ ｎ−ヘプタン／イソプロパノール冷溶液で洗浄し、固体を生成した。この固体を空気乾燥させ、表題化合物を黄褐色固体として生成した。
再結晶化Ｂ：５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１１５ｇ）をイソプロパノール（５５０ｍＬ）中でスラリー化した。得られた混合物を還流させながら加熱した。次いで混合物に酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）をゆっくりと加え、透明な溶液を生成した。溶液を室温に冷却させ、沈殿を形成させた。この沈殿を濾過し、冷イソプロパノール（約５０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥させ、表題化合物を明るい黄褐色の固体として生成した。
実施例９：５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
５０Ｌの反応容器に、エタノール（３４Ｌ）、５−ジメチルアミノ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（８５６ｇ，３．１１ｍｏｌ）及び５−メタンスルホニル−１（Ｒ）−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１４５７ｇ，３．１１ｍｏｌ）を充填した。得られた桃色の反応混合物を還流下で約６時間にわたって加熱し、次いで室温に冷却させ、周囲温度にて更に１〜２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを冷（６〜８℃）エタノールで洗浄し、空気乾燥させ、表題化合物を桃色固体として生成した。
実施例１０：５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの再結晶化
５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（５０ｇ，９１．３重量％，０．０６７ｍｏｌ）をエタノール（９５％，６００ｍＬ）及びアセトン（２００ｍＬ）の混合物中でスラリー化した。得られた混合物を、撹拌しながら加熱し還流させた。約１０〜１５分後、追加のアセトン（１００ｍＬ増分）を添加し、続いて全ての固体が溶解したことが観察されるまで約１０〜１５分撹拌した。合計約８００ｍＬのアセトンを添加した。得られた混合物の容量は約１２００ｍＬに減少した。熱を除去し、得られた茶色溶液を周囲温度で静置した。静置させた溶液から固体が析出して沈殿するのが観察された。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを冷９５％エタノール（約１００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、表題化合物（２度に分けて回収）を明るい桃色の固体として生成した。
実施例１１：５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンのＨＣｌ六水和物塩の調製
５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（５６ｇ，０．０８２７ｍｏｌ）を、加熱しながら蒸留水（１Ｌ）中でスラリー化した。得られた混合物に、１ＮのＨＣｌ（１６０ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を添加した。酸を加えると、ほとんどの固体が溶解し、次いで桃色固体が沈殿した。得られた混合物を加熱し、全ての固体が溶解したことが観察されるまで撹拌しながら還流させた。得られた溶液をカートリッジ／濾過助剤により熱時濾過し、次いで温水（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を、撹拌しながら一晩室温に冷却させた。溶液から固体が析出して沈殿するのが観察された。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを冷水（３００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、表題化合物を桃色固体として生成した。
下記のような手順及びパラメーターを用い、実施例１２〜２５を記載されるように完了させた。
全般的な実験パラメーター
別段の注記がない限り、以降の全般的な実験パラメーター及び手順は、本明細書中の以下の実施例ＬＪ１〜ＬＪ１４と関連させて用いられる。
別段の注記がない限り、以降の全般的な実験パラメーター及び手順は、本明細書中の以下の実施例ＬＪ１〜ＬＪ１４と関連させて用いられる。
Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ融点測定装置で融点（ｍｐ）を測定した。質量スペクトルはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＬＣ／ＭＳＤ装置で得た。実施した全てのＨＰＬＣは、以下の条件を用い、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズの装置で記録した；Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８，５μｍ，４．６×１５０ｍｍカラム，２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのλ，及び０．１％ ＴＦＡの流速０．７５ｍＬ／分。勾配条件：
ａ）８．０分１％〜９９％アセトニトリル
ｂ）１０．０分９９％アセトニトリル
ｃ）１０．５分１％アセトニトリル
ｄ）１２．０分１％アセトニトリル
合計実施時間１２分
ａ）８．０分１％〜９９％アセトニトリル
ｂ）１０．０分９９％アセトニトリル
ｃ）１０．５分１％アセトニトリル
ｄ）１２．０分１％アセトニトリル
合計実施時間１２分
実施したキラルＨＰＬＣは、以下の条件を用い、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤを使用して記録した；４．６×２５０ｍｍカラム，２２０及び２５４ｎｍのλ，９５／５のＥｔＯＨ／ヘキサンの流速１ｍＬ／分。
内部標準としてＴＭＳを添加した、記載の溶媒を用い、Ｂｒｕｋｅｒ製の４００ＭＨｚの装置でＮＭＲスペクトルを測定した。
実施例１２：４−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた５００ｍＬの丸底１口フラスコで、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（９７．０ｇ，０．４６２５ｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６６．０ｇ，０．４７７５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に混合し、次いで０℃に冷却した。滴加漏斗を用い、エチル−４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシラート（７４ｍＬ，４２２７ｍｏｌ）／ＤＭＦ（５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加えた（反応時の発熱量を最小限にするため）。反応物を１８時間にわたって室温で撹拌させ、Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、黄色固体に濃縮した。黄色固体を濾過クロマトグラフィーにより精製した（シリカゲルカラム：１４ｃｍ ＯＤ，１０ｃｍ高さ，ＣＨ2Ｃｌ2を９５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨへと勾配させて溶出）。表題化合物を含有している所望の画分を組み合わせた。表題化合物と混在している不純物を含有している他の画分を組み合わせ、濾過クロマトグラフィーを再度繰り返し残りの追加の化合物を回収した。表題化合物を残渣として単離した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ13Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ4（Ｍ+＋Ｋ）のｍ／ｚ：３６３．０
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３７−８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，４Ｈ），３．０９−３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．１−２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：９．８分
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３７−８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，４Ｈ），３．０９−３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．１−２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：９．８分
実施例１３：４−（６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた１Ｌの丸底１口フラスコで、４−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（６９．４５ｇ，０．２１１２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１１０ｍＬ／２０ｍＬ）中でスラリー化した。滴加漏斗を用い、２Ｍ（ＣＨ3）2ＮＨのＴＨＦ（３２５ｍＬ，０．６２５０ｍｏｌ）溶液をスラリー混合物にゆっくりと加えた。スラリー反応混合物は穏やかに発熱し、透明な液体になった。室温で一晩１８時間にわたって撹拌した後、反応混合物は黄色スラリー溶液へと変化した。得られた混合物を黄色固体に濃縮し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として生成した。生成物は、更なる精製はせずに次の工程で使用した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ15Ｈ23Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋Ｎａ）のｍ／ｚ：３６０．１
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５−８．７４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７〜８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６〜５．９８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５〜４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：９．１９分
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５−８．７４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７〜８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６〜５．９８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５〜４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：９．１９分
実施例１４：４−（３−アミノ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
２Ｌの水素添加フラスコで、Ｎ2（ｇ）下で４−（６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（７１．３ｇ，．２１１２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を慎重に１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒（９．７５ｇ）で処理し、次いで圧力を２０６．８〜２４１．３ｋＰａ（３０〜３５ｐｓｉ）に維持して１８時間にわたって一晩水素化した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドで濾過し、次いでＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１００／１００ｍＬ）で洗浄した。得られた暗色の濾液をロータリーエバポレータにより濃縮し、表題化合物を暗色固体として生成した。生成物は、更なる精製はせずに直ちに次工程に使用した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ15Ｈ25Ｎ5Ｏ2（Ｍ+＋Ｈ）のｍ／ｚ：３０８．１
ＨＰＬＣ保持時間：６．５６分
ＨＰＬＣ保持時間：６．５６分
実施例１５：４−（５−ジメチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた１Ｌの丸底１口フラスコで、４−（３−アミノ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（６４．９４ｇ，０．２１１３）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液をＣＤＩ（３８．０ｇ，０．２３４３ｍｏｌ）で４回に分けて処理した。添加完了後に、穏やかな発熱が観察された。反応混合物を９８℃にて２４時間にわたって還流させ、次いで室温で更に３６時間にわたって撹拌した。暗色反応混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、暗色固体を生成した。次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中でこの固体をスラリー化した。固体を濾過し、表題化合物を残渣として生成した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して追加の化合物を生成した。２つの単離物からの生成物を組み合わせ、２時間かけてＥｔ2Ｏ（１Ｌ）中でスラリー化し、次いで濾過し、表題化合物を固体として生成した。この材料を、更なる精製はせずに次の反応工程に使用した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ16Ｈ23Ｎ5Ｏ3（Ｍ+−Ｈ）のｍ／ｚ：３３２．１
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：６．８８分
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：６．８８分
実施例１６：４−（５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた１Ｌの丸底１口フラスコで、４−（５−ジメチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（６６．２ｇ，０．１９８６ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液をＫＨＭＤＳ（４６．０ｇ，０．２１９１ｍｏｌ）で４回に分けて処理し、スラリー混合物を調製した。滴加漏斗を用い、ＣＨ3Ｉ（２５ｍＬ，０．４０１６ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え（反応の発熱量を最小限にするため）、得られた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで反応混合物を油性の固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。水層を量（４００ｍＬ）に応じてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油性の黒色固体を生成した。固体を最小量のＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過クロマトグラフィーにより精製した（シリカゲルカラム：１４ｃｍ ＯＤ，１０ｃｍ高さ，４／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）。表題化合物を含有している所望の画分を組み合わせ、表題化合物を明るい茶色の固体として生成した。ジエチルエーテル／ヘキサン（１７５ｍＬ／１７５ｍＬ）の１／１混合物で固体を一晩かけてスラリー化し、濾過し、乾燥させ表題化合物を残渣として生成した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ17Ｈ25Ｎ5Ｏ3（Ｍ+＋Ｎａ）のｍ／ｚ：３７０．２
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０４−７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７−６．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３３，１４．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：７．９２分
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０４−７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７−６．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３３，１４．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：７．９２分
実施例１７：５−ジメチルアミノ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた１Ｌの丸底１口フラスコで、４−（５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルをＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）／２０％のＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで３６時間にわたって９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１／２量をロータリーエバポレータにより除去した。得られた混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で処理し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。抽出した水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を生成した。２時間かけて固体をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）中でスラリー化し、濾過し、表題化合物を桃色固体として生成した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ14Ｈ21Ｎ5Ｏ（Ｍ+＋Ｈ）のｍ／ｚ：３７６．３
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０４−７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７−６．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：５．６３分
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０４−７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７−６．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：５．６３分
実施例１８：５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンＨＣｌ塩の調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた、窒素をフラッシュした丸底フラスコで、５−ジメチルアミノ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１２．３５ｇ，０．０４４８ｍｏｌ）、５−メタンスルホニル−１（Ｒ）−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２ｇ，０．０２９９ｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏ−Ｉ−Ｐｒ）4（１３．４ｍＬ，０．０４５０ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）溶液を組み合わせた。反応混合物を６５時間にわたって６０℃に加熱し、次いで、１時間にわたって室温に冷却した。次いで反応混合物を、一晩撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で処理した。沈殿した塩を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液中の有機層を抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して油を生成した。この油をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した（カラム：１０ｃｍ｛ＯＤ｝，シリカゲル高さ１５ｃｍ，９５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶出）。所望の分画を組み合わせ、油性発泡体を生成した。この油性発泡体を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ（４／１）で処理し、２時間にわたって撹拌した後、白色スラリーを生成した。白色固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、表題化合物を対応する遊離塩基として生成した。この遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨＣｌ3（１２５ｍＬ／１２５ｍＬ）に希釈し、次いで１．１当量の２Ｍのエーテル含ＨＣｌで処理した。得られた混合物を４時間にわたって撹拌した。沈殿が１．５時間で生じた。得られた混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、白色固体を生成し、次いで一晩Ｅｔ2Ｏ（４５０ｍＬ）中で撹拌した。固体を濾過により回収し、常圧下で乾燥させ、表題化合物を固体として、その対応するＨＣｌ塩として生成した。
［α］20 589−６．９°（ｃ０．０１，ＣＨ2Ｃｌ2）
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ31Ｈ39Ｎ8Ｆ3Ｏ4Ｓ，計算値６７６．７０；ｍ／ｚ実測値：６７７．５［Ｍ＋１］+。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ31Ｈ39Ｎ8Ｆ3Ｏ4Ｓ，計算値６７６．７０；ｍ／ｚ実測値：６７７．５［Ｍ＋１］+。
表題化合物の遊離塩基：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．７３−７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．０３〜７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５〜６．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２〜４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９９〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６８〜３．１５（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１７〜２．２３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３〜１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）。
表題化合物のＨＣｌ塩：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６６〜７．８７（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５〜４．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１９〜４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２〜３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９９〜３．４０（ｍ，２０Ｈ），１．９７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９：４−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｒｅｇ−Ａ１：所望の化合物）と４−（６−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｒｅｇ−Ａ２：所望されない化合物）の混合物の調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた５００ｍＬの丸底１口フラスコで、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（４２．０ｇ，０．２１８７ｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３０．２ｇ，０．２１８５ｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に混合し、次いで０℃に冷却した。滴加漏斗を用い、エチル−４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシラート（２５．０ｍＬ，０．１４５７ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を反応混合物にゆっくりと加えた（反応時の発熱量を最小限にするため）。撹拌性を改善させるために追加のＤＭＦ（２５ｍＬ）を反応物に加えた。反応混合物を１８時間にわたって室温で撹拌させ、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を生成した。油を濾過クロマトグラフィーにより精製した（シリカゲルカラム：１４ｃｍ ＯＤ，１０ｃｍ高さ，ＣＨ2Ｃｌ2を９５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨへと勾配させて溶出）。所望の分画を組み合わせ、濃縮して油を生成した。油をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）と撹拌し、３０分にわたって氷浴に配置させるとすぐに沈殿が展開された。得られた黄色固体を濾過し、４／１のＥｔ2Ｏ／ヘキサンで洗浄し、化合物（Ｒｅｇ−１）：（Ｒｅｇ−２）の約８５：１５の混合物を黄色固体として生成した。調製した化合物の混合物を、更なる精製はせずに次の工程で使用した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ13Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ4（Ｍ+＋Ｋ）のｍ／ｚ：３６３．０
1Ｈ ＮＭＲ ｏｆ（Ｒｅｇ−１）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３７−８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，４Ｈ），３．０９−３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．１−２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｅｇ−Ａ１）：９．８１分
ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｅｇ−Ａ２）：９．０５分
1Ｈ ＮＭＲ ｏｆ（Ｒｅｇ−１）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３７−８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，４Ｈ），３．０９−３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．１−２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｅｇ−Ａ１）：９．８１分
ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｅｇ−Ａ２）：９．０５分
実施例２０：４−（６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｒｅｇ−Ｂ１：所望の化合物）と４−（６−ジメチルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｒｅｇ−Ｂ２：所望されない化合物）の混合物の調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた１Ｌの丸底１口フラスコで、上記実施例１９のように調製した混合物（３８．１５ｇ，０．１１６０ｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ／２０ｍＬ）中でスラリー化した。滴加漏斗を用い、２Ｍ（ＣＨ3）2ＮＨのＴＨＦ（１８０ｍＬ，０．３６００ｍｏｌ）溶液をスラリー混合物にゆっくりと加えた。スラリー反応混合物は穏やかに発熱し、透明な液体になった。一晩室温にて１８時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、黄色固体を生成した。黄色固体をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した（２×１８０ｍＬ）。抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物（Ｒｅｇ−Ｂ１）：（Ｒｅｇ−Ｂ２）の約８５：１５の混合物を生成した。調製した化合物の混合物を、更なる精製はせずに次の工程で使用した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ15Ｈ23Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋Ｎａ）のｍ／ｚ：３６０．１
1Ｈ ＮＭＲ ｏｆ（Ｒｅｇ−Ｂ１）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５−８．７４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７〜８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６〜５．９８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５〜４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒｅｇ−Ｂ１）のＨＰＬＣ保持時間：９．１７分
（Ｒｅｇ−Ｂ２）のＨＰＬＣ保持時間：８．７０分
1Ｈ ＮＭＲ ｏｆ（Ｒｅｇ−Ｂ１）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５−８．７４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７〜８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６〜５．９８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５〜４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒｅｇ−Ｂ１）のＨＰＬＣ保持時間：９．１７分
（Ｒｅｇ−Ｂ２）のＨＰＬＣ保持時間：８．７０分
実施例２１：４−（３−アミノ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｒｅｇ−Ｃ１：所望の化合物）と４−（５−アミノ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｒｅｇ−Ｃ２）：所望されない化合物）の混合物の調製
２Ｌの水素添加フラスコで、上記実施例２０のように調製した混合物（３９．１４ｇ，０．１１６０ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）溶液をＮ2（ｇ）下で注意深く１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒（４．０ｇ）で処理し、次いで圧力を１８時間にわたって２０６．８〜２４１．３ｋＰａ（３０〜３５ｐｓｉ）に維持して一晩水素化した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドで濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた暗色濾液をロータリーエバポレータにより濃縮し、化合物（Ｒｅｇ−Ｃ１）：（Ｒｅｇ−Ｃ２）の約８５：１５の混合物を暗色固体として生成した。調製した化合物の混合物を、更なる精製はせずに次の工程で使用した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ15Ｈ25Ｎ5Ｏ2（Ｍ+＋Ｈ）のｍ／ｚ：３０８．１
（Ｒｅｇ−Ｃ１）のＨＰＬＣ保持時間：６．６８分
（Ｒｅｇ−Ｃ２）のＨＰＬＣ保持時間：６．３４分
（Ｒｅｇ−Ｃ１）のＨＰＬＣ保持時間：６．６８分
（Ｒｅｇ−Ｃ２）のＨＰＬＣ保持時間：６．３４分
実施例２２：４−（５−ジメチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた５００ｍＬの丸底１口フラスコで、上記実施例２１のように調製した混合物（３５．６２ｇ，０．１１５９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を２回に分けてＣＤＩ（２０．０ｇ，０．１２３３ｍｏｌ）で処理した。添加後に、穏やかな発熱が観察され、完了した。反応混合物を９８℃にて２４時間にわたって還流し、次に室温に冷却した。得られた暗色反応混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、暗色固体を生成した。次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で３時間にわたってこの固体をスラリー化した。固体を濾過し、表題化合物を固体として生成した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、追加の表題化合物を固体として生成した。生成物材料を組み合わせ、濾過クロマトグラフィーにより精製した（シリカゲルカラム：１４ｃｍ ＯＤ，１０ｃｍ高さ，９／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）。表題化合物を含有している所望の画分を組み合わせ、濃縮して固体を生成した。固体を温ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と撹拌し、一晩室温に冷却させた。固体を濾過し、表題化合物を固体として生成した。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ16Ｈ23Ｎ5Ｏ3（Ｍ+−Ｈ）のｍ／ｚ：３３２．１
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：６．８８分
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：６．８８分
実施例２３：（Ｓ）−グリシドールメチルベンゼンスルホン酸の調製
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２９５〜１３０４に開示される手順を参照し、以下に記載のように表題化合物を調製した。
１Ｌの３口丸底フラスコに（Ｒ）−グリシドール（１５．０ｇ，２０２．７ｍｍｏｌ）及び無水塩化メチレン（２２５ｍＬ）を充填した。得られた混合物を約−２０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（２２．５ｇ，２２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間かけて４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４７．２ｇ，２１２．８ｍｍｏｌ）を約５ｇ部添加した。得られた懸濁液を約−５℃にて６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を中程度の多孔性ガラスフリットで濾過した。濾液を無水塩化メチレン（１７５ｍＬ）で希釈し、２％ Ｈ2ＳＯ4水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）及び次いで食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色−茶色の固体を生成した。固体を無水トルエン（２５０ｍＬ）に溶解させ、得られた懸濁液を約５５℃に加温した。得られた透明な溶液に、溶液が濁るまでヘキサンを滴加した。得られた溶液を、撹拌しながら１６時間周囲温度に冷却した。得られたスラリーを０℃に冷却し、撹拌しながら２時間にわたってこの温度で維持した。得られた沈殿を、中程度の多孔性ガラスフリットを用い吸引濾過により回収した。この濾過ケークを破砕し、オフホワイトの粉末を減圧下で十分に乾燥させて、表題化合物を固体として生成した。
ＴＬＣ（Ｒf＝０．６８，ＳｉＯ2，酢酸エチル）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ），３．２１〜３．２３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．１３〜８．１５（ｍ，２Ｈ），８．４１〜８．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：８．２１分
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ），３．２１〜３．２３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．１３〜８．１５（ｍ，２Ｈ），８．４１〜８．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：８．２１分
実施例２４：５−メタンスルホニル−１（Ｒ）−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製
１Ｌの３口丸底フラスコに５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２５．４ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物に無水ジメトキシエタン（２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を磁気撹拌しながら塩／氷水浴で約−５℃に冷却した。予め冷却させた、ＫＯｔ−Ｂｕ（９．０ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）の無水ジメトキシエタン（５０ｍＬ）溶液（０℃）を、滴加漏斗により０．５時間かけて添加した。得られた淡黄色溶液を、約−５℃にて１５分にわたって維持した。予め冷却させた、（Ｓ）−グリシドールメチルベンゼンスルホン酸（２０．０ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）の無水ジメトキシエタン（６０ｍＬ）溶液（０℃）を滴加漏斗により３０分かけて添加した。次いで反応混合物を０〜５℃にて約４時間にわたって撹拌した。次いで反応混合物をガラスフリットにより濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、黄色褐色の固体を生成した。固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し（２×１００ｍＬ）、続いてＨ2Ｏで洗浄した（１×１００ｍＬ）。得られた混合物を濾過し、濃縮して、黄褐色の固体を生成した。固体をＥｔＯＡｃ（約７５ｍＬ）に懸濁し、水浴で５０℃に加温した。５０℃にてヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１６時間周囲温度に冷却させた。ヘキサン（５０ｍＬ）を滴加し、得られた懸濁液を周囲温度で約１時間にわたって撹拌した。ヘキサン（２５ｍＬ）を滴加し、懸濁液を０℃に冷却し、撹拌しながら２時間にわたってこの温度に維持した。沈殿をガラスフリットを用い、吸引濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの粉末として生成した。沈殿後の濾液を濃縮させ油性の固体を生成した。油性固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理し、追加の表題化合物を固体として生成した。
ＭＰ １５０〜１５１℃
ＴＬＣ（Ｒf＝０．５２，ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ）
ＭＳ（エレクトロスプレー法，ポジティブモード），Ｍ+ ４０２
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．５３〜４．５７（２Ｈ），７．６７〜７．７２（４Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：８．７８分
ＴＬＣ（Ｒf＝０．５２，ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ）
ＭＳ（エレクトロスプレー法，ポジティブモード），Ｍ+ ４０２
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．５３〜４．５７（２Ｈ），７．６７〜７．７２（４Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間：８．７８分
実施例２５：５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
磁気撹拌棒を入れた、乾燥させた、窒素をフラッシュした丸底フラスコで、５−ジメチルアミノ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１２．３５ｇ，０．０４４８ｍｏｌ）、５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２ｇ，０．０２９９ｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏ−Ｉ−Ｐｒ）4（１３．４ｍＬ，０．０４５０ｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液を組み合わせた。反応混合物を６５時間にわたって６０℃に加熱し、次いで、１時間にわたって室温に冷却した。次いで反応混合物を、一晩撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で処理した。沈殿した塩を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液中の有機層を抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して油を生成した。この油をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した（カラム：１０ｃｍ｛ＯＤ｝，シリカゲル高さ１５ｃｍ，９５／５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶出）。所望の画分を組み合わせ、表題化合物を油性発泡体として生成した。この油性発泡体をＣＨ3ＯＨ／Ｅｔ2Ｏ（４／１）で処理し、２時間にわたって撹拌した後、白色スラリーを生成した。白色固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、表題化合物を固体として、遊離塩基として生成した。
遊離塩基ｍｐ １４５°〜１５０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．７３−７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．０３〜７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５〜６．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２〜４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９９〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６８〜３．１５（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１７〜２．２３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３〜１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［α］20 589−６．９°（ｃ０．０１，ＣＨ2Ｃｌ2）
Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ31Ｈ38Ｎ8Ｆ3Ｏ4Ｓ，計算値６７６．７０；ｍ／ｚ実測値：６７７．５［Ｍ＋１］+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．７３−７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．０３〜７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５〜６．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２〜４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９９〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６８〜３．１５（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１７〜２．２３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３〜１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［α］20 589−６．９°（ｃ０．０１，ＣＨ2Ｃｌ2）
Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ31Ｈ38Ｎ8Ｆ3Ｏ4Ｓ，計算値６７６．７０；ｍ／ｚ実測値：６７７．５［Ｍ＋１］+。
遊離塩基として表題化合物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨＣｌ3（１２５ｍＬ／１２５ｍＬ）に希釈し、次いで１．１当量の２Ｍのエーテル含ＨＣｌで処理した。得られた混合物を４時間にわたって撹拌した。沈殿が１．５時間で生じた。得られた混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、白色固体を生成し、次いで一晩Ｅｔ2Ｏ（４５０ｍＬ）中で撹拌した。固体を濾過により回収し、常圧下で乾燥させ、表題化合物を固体として、その対応するＨＣｌ塩として生成した。
ＨＣｌ塩ｍｐ ２２５°〜２３０℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６６〜７．８７（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５〜４．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１９〜４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２〜３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９９〜３．４０（ｍ，２０Ｈ），１．９７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６６〜７．８７（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５〜４．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１９〜４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２〜３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９９〜３．４０（ｍ，２０Ｈ），１．９７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６〜３０は、標題化合物の合成手順を記載する。別段の注記がない限り、これらの実施例の単離生成物の同定及び純度は、ＨＰＬＣで計測した。別段の注記がない限り、実施例２６〜３０の最後に列挙される物理特性（例えば1Ｈ ＮＭＲ，ＭＳなど）は、表題化合物の代表的な試料に関して測定された物理特性を列挙するものである。
実施例２６：５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
５００ｍＬの丸底４口フラスコに、窒素雰囲気下でジクロロメタン（２０ｇ）、Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリジン（１５ｇ）、４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（２１．１５ｇ）及びヨウ化マグネシウム（２８．２６ｇ，１％ Ｈ2Ｏ）を撹拌しながら充填した。混合物の温度を２５〜３５℃の範囲に維持しながら、得られた混合物に次いで約２５分かけてトリエチルアミン（２５．６ｇ）を滴加した。得られた混合物を５０分にわたって２７〜３０℃にて撹拌した。次いで脱イオン水（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２７〜３０℃にて更に１５分にわたって撹拌した。２５〜３０℃にて濃ＨＣｌ（３５〜３７％，１７ｇｍ）を滴加し、混合物のｐＨを約１にした。得られた二相混合物を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（３×１３５ｇ）。合わせた有機層をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５０ｇｍ）で乾燥させた。得られた混合物を留去してジクロロメタン溶媒を除去し、残渣を生成した。残渣に脱イオン水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空下で再度留去して水（２５ｍＬ）を除去した。エタノール（６０ｇ）及びヒドラジン一塩酸塩（８．４３ｇ）の脱イオン水（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を５５℃に加熱した。得られた混合物に５５〜６０℃にて水酸化ナトリウム（水（４０ｍＬ）中５．３７ｇ）を加えた。次いで得られた混合物を加熱して１時間にわたって還流させ（８０〜８５℃）、次いで５℃未満に冷却し、この温度で更に３０分にわたって撹拌した。次いで得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、７００ｍｍで５０〜５５℃にて２時間にわたって乾燥させ、表題化合物を固体として生成した。
再結晶化
１００ｍＬの丸底４口フラスコに上記のように調製した固体（１８．５ｇ）及びアセトニトリル（２６ｇ）を撹拌しながら充填し、得られた混合物を加熱して３０分にわたって還流させた（８０℃）。得られた混合物を熱時濾過し、濾液を０℃に冷却させ、撹拌しながら１時間にわたって１〜５℃にて保持した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを冷アセトニトリル（３×４ｇ）で洗浄し、次いで５０〜５５℃、７６０ｍｍにて２時間にわたって乾燥させ、表題化合物を固体として生成した。
１００ｍＬの丸底４口フラスコに上記のように調製した固体（１８．５ｇ）及びアセトニトリル（２６ｇ）を撹拌しながら充填し、得られた混合物を加熱して３０分にわたって還流させた（８０℃）。得られた混合物を熱時濾過し、濾液を０℃に冷却させ、撹拌しながら１時間にわたって１〜５℃にて保持した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを冷アセトニトリル（３×４ｇ）で洗浄し、次いで５０〜５５℃、７６０ｍｍにて２時間にわたって乾燥させ、表題化合物を固体として生成した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）：δ １．９４（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ14Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓ：計算値３４５．３，ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋１］+３４６．２
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ14Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓ：計算値３４５．３，ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋１］+３４６．２
実施例２７：（Ｒ）−２−グリシジル−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
工程１：１−クロロ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン２（Ｒ）−オール
オーバーヘッド型機械的撹拌機、漏斗、シリンジポンプ及び温度計を取り付けた、４口の２５０ｍＬダブルジャケットガラス容器に、２５℃にて５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２０ｇ，５８ｍｍｏｌ）、イッテルビウムトリフラート水和物（１．４ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）及びトルエン（３８．５ｇ）を充填した。得られた懸濁液を６０〜６１℃に加温した。約１０分後、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（ｅｅ＜９９％，６．４ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を、撹拌している混合物に滴加した。得られた混合物を３時間にわたって撹拌し、３０℃に冷却し、次いで２−メチルテトラヒドロフラン（１４．５ｇ）で希釈した。次いで得られた混合物に３７％の塩酸（２．４ｇ）の水（１４ｇ）溶液混合物を滴加した。得られた懸濁液を６５〜６７℃に加温した。得られた二相性の混合物を分離し、残渣有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１−クロロ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン２（Ｒ）−オールを含有している有機相を生成した。これを更なる精製又は単離せずに、次工程で使用した。
オーバーヘッド型機械的撹拌機、漏斗、シリンジポンプ及び温度計を取り付けた、４口の２５０ｍＬダブルジャケットガラス容器に、２５℃にて５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２０ｇ，５８ｍｍｏｌ）、イッテルビウムトリフラート水和物（１．４ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）及びトルエン（３８．５ｇ）を充填した。得られた懸濁液を６０〜６１℃に加温した。約１０分後、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（ｅｅ＜９９％，６．４ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を、撹拌している混合物に滴加した。得られた混合物を３時間にわたって撹拌し、３０℃に冷却し、次いで２−メチルテトラヒドロフラン（１４．５ｇ）で希釈した。次いで得られた混合物に３７％の塩酸（２．４ｇ）の水（１４ｇ）溶液混合物を滴加した。得られた懸濁液を６５〜６７℃に加温した。得られた二相性の混合物を分離し、残渣有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１−クロロ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン２（Ｒ）−オールを含有している有機相を生成した。これを更なる精製又は単離せずに、次工程で使用した。
工程２：（Ｒ）−２−グリシジル−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
上記工程Ａで単離した有機相を３０℃に冷却し、３０％ ＮａＯＨ（１１．５ｇ，２９５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加し（滴加の結果、温度は約４０℃に上昇した）、得られた混合物を４０℃にて１２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を２５℃に冷却し、次いで硫酸（１．２）の水（１４．４ｇ）溶液を加えてｐＨ＝７．０に中和させた。得られた混合物から溶媒を留去し残渣を生成した。残渣に水（５７ｇ）を加え、得られた懸濁液を２５℃にて１２時間にわたって撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークをプレスし、水で洗浄し（１０ｇ）、６０℃、０．３ｋＰａ（３ｍｂａｒ）にて５時間にわたって乾燥させ、表題化合物をベージュ固体として生成した。
上記工程Ａで単離した有機相を３０℃に冷却し、３０％ ＮａＯＨ（１１．５ｇ，２９５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加し（滴加の結果、温度は約４０℃に上昇した）、得られた混合物を４０℃にて１２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を２５℃に冷却し、次いで硫酸（１．２）の水（１４．４ｇ）溶液を加えてｐＨ＝７．０に中和させた。得られた混合物から溶媒を留去し残渣を生成した。残渣に水（５７ｇ）を加え、得られた懸濁液を２５℃にて１２時間にわたって撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークをプレスし、水で洗浄し（１０ｇ）、６０℃、０．３ｋＰａ（３ｍｂａｒ）にて５時間にわたって乾燥させ、表題化合物をベージュ固体として生成した。
工程３：再結晶化
３５０ｍＬの丸底３口フラスコに（Ｒ）−２−グリシジル−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２４．３２ｇ，上記工程Ｂで調製されたもの）を充填し、還流条件下でエタノール（１４３ｇ）に溶解させた。次いで脱イオン水（１５１ｇ）を滴加し、得られた溶液を３時間かけて２０℃に冷却し、２０℃にて１２時間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿をガラス製の濾過漏斗（Ｄ３，９０ｍｍ）で回収し、十分にプレスした。濾過ケークを脱イオン水（１０．０ｇ）で洗浄し、６０℃にて５時間にわたって０．５〜１ｋＰａ（５〜１０ｍｂａｒ）で乾燥させ、表題化合物をオフホワイト固体として生成した。
３５０ｍＬの丸底３口フラスコに（Ｒ）−２−グリシジル−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２４．３２ｇ，上記工程Ｂで調製されたもの）を充填し、還流条件下でエタノール（１４３ｇ）に溶解させた。次いで脱イオン水（１５１ｇ）を滴加し、得られた溶液を３時間かけて２０℃に冷却し、２０℃にて１２時間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿をガラス製の濾過漏斗（Ｄ３，９０ｍｍ）で回収し、十分にプレスした。濾過ケークを脱イオン水（１０．０ｇ）で洗浄し、６０℃にて５時間にわたって０．５〜１ｋＰａ（５〜１０ｍｂａｒ）で乾燥させ、表題化合物をオフホワイト固体として生成した。
単離材料のＨＰＬＣ純度は９６％で計測された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．５３〜４．５７（２Ｈ），７．６７〜７．７２（４Ｈ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー法，ポジティブモード），Ｍ+４０２
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．５３〜４．５７（２Ｈ），７．６７〜７．７２（４Ｈ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー法，ポジティブモード），Ｍ+４０２
実施例２８：１−クロロ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン２−（Ｒ）−オール
１Ｌのダブルジャケットガラス容器に、２５℃にて５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１３２．５５ｇ，３８０ｍｍｏｌ）、イッテルビウムトリフラート水和物（９．４３ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びトルエン（３４７ｇ）を充填した。次いで、得られた混合物に約２０分かけて（Ｒ）−エピクロロヒドリン（ｅｅ＜９９％，４３．０５ｇ，４５６ｍｍｏｌ）のトルエン（５２ｇ）溶液を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、この温度で約４．５時間にわたって撹拌した。次いで約７５℃にて約５９ｇ（７０ｍＬ）の混合物溶媒を留去し、スラリーを生成した。このスラリーを２−メチル−ＴＨＦ（１２５ｇ）で希釈した。次いで、得られた混合物に３７％のＨＣｌ（３７．４６ｇ）の水（１５０ｇ）溶液混合物を滴加した。得られた懸濁液を約６５〜６７℃に加熱し、二相混合物を生成した。下側の酸性の水相を分離し、残渣の有機層を水で３回洗浄した（１８０ｇ）。約３５２ｇ（４１０ｍＬ）の溶媒を、約７５℃にて有機相から留去した。次いで、得られたスラリーに最終容量約８１０ｍＬのイソプロパノール（４９５ｇ）を加え、得られた混合物を約７３℃に加熱した。次いで得られた混合物を約７時間室温に冷却させ、次いで約４８時間にわたって撹拌し、時間の経過と共に沈殿の形成を観察した。この沈殿を濾過により回収し、イソプロパノール（１１８ｇ）で洗浄し、７０℃、５〜０．２ｋＰａ（５０〜２ｍｂａｒ）にて２時間にわたって乾燥させ、次いで更に８５℃、０．２ｋＰａ（２ｍｂａｒ）にて３時間にわたって乾燥させ、表題化合物を固体として生成した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２．９３（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，２Ｈ），４．０７〜４．２５（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー法，ポジティブモード）：Ｃ17Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）のｍ／ｚ：４３８
ＭＳ（エレクトロスプレー法，ポジティブモード）：Ｃ17Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）のｍ／ｚ：４３８
実施例２９：５−ジメチルアミノ−３−（１−｛２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
１Ｌのダブルジャケットガラス容器に、１−クロロ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−（Ｒ）−オール（６６．７１ｇ，１５０ｍｏｌ；例えば、上記実施例２９に記載のように調製）、５−ジメチルアミノ−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４３．７５ｇ，０．１５３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７６３ｇ，０．１５０ｍｏｌ）及び温（２５℃）イソプロパノール（７８６ｇ）を充填し、得られた混合物を約６５℃に加熱し、約５．５時間にわたって撹拌した。撹拌中に、時間の経過と共に沈殿の形成を観察した。次いで得られた混合物を８時間室温に冷却させ、次いで２５℃にて２日間にわたって撹拌した。得られた混合物をガラス製の濾過漏斗を用いて濾過し、固体を回収した。この濾過ケークをイソプロパノール（２３６ｇ）で洗浄し、十分にプレスした。得られた白色／オフホワイト湿潤固体を水（９００ｇ）と混合し、得られた混合物を撹拌しながら約１時間にわたって６５℃に加熱した。得られた温懸濁液をガラス製の濾過漏斗で濾過し、容器を温（５０〜６０℃）水（１１００ｇ）で洗浄し、回収した材料を通してこの洗浄水を濾過した。回収した組み合わせた固体を８５℃、０．２〜５ｋＰａ（２〜５０ｍｂａｒ）にて約１８時間にわたって乾燥させ、表題化合物を固体として生成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６６〜７．８７（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５〜４．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１９〜４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２〜３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９９〜３．４０（ｍ，２０Ｈ），１．９７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０：５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
１Ｌの反応用ダブルジャケットガラス容器をアルゴン雰囲気でフラッシュし、次いでＮ−メタンスルホニルピペリジン−４−オン（１０６．３３ｇ，０．６ｍｏｌ）及びヒドラジン一塩酸塩（４１．１１ｇ，０．６ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物をＥＴ＝２５℃にてメタノール（２４０．０ｇ）と懸濁した。混合物を撹拌しながら懸濁している間、軽度の吸熱反応が観察された。２５℃にて約２０分撹拌した後、反応混合物の内部温度が約４７〜４８℃に上昇した。次いで、得られた混合物に、約５０℃にて４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１０３．４７ｇ，０．６ｍｏｌ）をシリンジポンプにより滴加した。滴加は反応混合物を激しく撹拌しながら行った。滴加を完了した後、得られたオパール色のオレンジ−ベージュ溶液を１．５時間にわたって撹拌した。次いで得られた混合物を約１０℃に冷却した。時間の経過と共に混合物が懸濁液に変化するのが観察され、この懸濁液は、冷却に応じて実質的に粘度が上昇した。次いで得られた混合物に、撹拌を続け、内部温度を約２０℃以下に維持ながら臭素（１１９．９ｇ，０．７５ｍｏｌ）を滴加した。次いで得られた混合物をほぼ室温に加温し、１時間にわたって撹拌した。得られた黄色−オレンジ懸濁液に、約２０℃にてナトリウムメトキシド（３７７．３ｇ，０．２１ｍｏｌ）の３０％メタノール溶液を滴加することで中和した。得られたベージュ混合物を約２０℃にて１時間にわたって撹拌し、約−８℃にゆっくりと冷却し、この温度で約１０時間にわたって撹拌し、時間の経過と共に沈殿の形成を観察した。この沈殿をガラス製の濾過漏斗（Ｄ３，９０ｍｍ）で回収し、プレスし、表題化合物をベージュ固体として生成した。
再結晶化
回収した湿潤ベージュ固体（１６５．８７ｇ，０．２４ｍｏｌ）を、反応用０．５Ｌダブルジャケットガラス容器中でアセトン（２１５８．４ｇ）及び脱イオン水（１３３．０ｇ）に溶解させ、得られた混合物を７０℃に加熱した。約３０分後に全ての固体材料が溶解したことが観察され、二相混合物が形成された。二相混合物を撹拌し持続的にｒｐｍで撹拌し、約４時間かけて２０℃に冷却し、次いで撹拌しながらこの温度に１１時間にわたって維持した。時間の経過と共に沈殿の形成を観察した。この沈殿をガラス製の濾過漏斗（Ｄ３，９０ｍｍ）で回収し、プレスし、表題化合物を生成した。沈殿を脱イオン水（１２０．０ｇ）及びアセトン（５５．４ｇ）で洗浄し、約５０℃、約０．５〜１ｋＰａ（５〜１０ｍｂａｒ）にて３．５時間にわたって乾燥させ、次いで８０℃にて６．５時間にわたって乾燥させ、最終的に、１００℃にて５時間にわたって乾燥させることで、表題化合物を白色の固体として生成した。
回収した湿潤ベージュ固体（１６５．８７ｇ，０．２４ｍｏｌ）を、反応用０．５Ｌダブルジャケットガラス容器中でアセトン（２１５８．４ｇ）及び脱イオン水（１３３．０ｇ）に溶解させ、得られた混合物を７０℃に加熱した。約３０分後に全ての固体材料が溶解したことが観察され、二相混合物が形成された。二相混合物を撹拌し持続的にｒｐｍで撹拌し、約４時間かけて２０℃に冷却し、次いで撹拌しながらこの温度に１１時間にわたって維持した。時間の経過と共に沈殿の形成を観察した。この沈殿をガラス製の濾過漏斗（Ｄ３，９０ｍｍ）で回収し、プレスし、表題化合物を生成した。沈殿を脱イオン水（１２０．０ｇ）及びアセトン（５５．４ｇ）で洗浄し、約５０℃、約０．５〜１ｋＰａ（５〜１０ｍｂａｒ）にて３．５時間にわたって乾燥させ、次いで８０℃にて６．５時間にわたって乾燥させ、最終的に、１００℃にて５時間にわたって乾燥させることで、表題化合物を白色の固体として生成した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）：δ １．９４（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ14Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓ：計算値３４５．３，ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋１］+３４６．２
ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｃ14Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓ：計算値３４５．３，ｍ／ｚ実測値：［Ｍ＋１］+３４６．２
実施例３１：経口製剤−予想される実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例７で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たす総量５８０〜５９０ｍｇを提供する。
経口組成物の特定の実施形態として、実施例７で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たす総量５８０〜５９０ｍｇを提供する。
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
Claims (4)
- 式（Ｉ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又はそれらの立体異性体形態、の調製プロセスであって、
Ａｒ2は、不飽和、飽和又は芳香族であり、場合により縮合され、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＳＯ2及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択された１〜５個のヘテロ原子環を含む、単環系であるか又は二環系であり；前記Ａｒ2環系は、場合により１〜４個の置換基で置換されており；
ＷはＯ、Ｓ、ＮＲ27、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＨＲ28又は共有結合を表し；
Ｒ27は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ29ＯＣ＝Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；あるいはＲ27と、Ａｒ2の一部とが一緒になって、場合によりＯ、ＮＲ9、ＮＲ10、Ｎ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ及びＳから選択される１〜３個の更なるヘテロ原子部分を環中に含む、場合により置換された５〜６員の複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；ここで、Ｒ9及びＲ10はＨ、Ｃ1〜3アルキル及び−ＣＨ2ＣＯ2（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ28は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｒ29Ｏ、Ｒ30Ｒ31ＮＣ＝Ｏ、Ｒ29Ｓ、Ｒ29ＳＯ、Ｒ29ＳＯ2又はＲ30Ｒ31ＮＳＯ2であり；
Ｒ29はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル（akenyl）、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ30及びＲ31はそれぞれ水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル及びＣ1〜5ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ30とＲ31とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく；この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
ＲzはＨ又はＯＨでありかつ破線は存在せず、あるいはＲzが存在しない場合には破線はｓｐ2結合であり；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素及びＣ1〜5アルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは０、１又は２から選択される整数であり；
Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキルチオ、ハロゲン、又は４〜７員の炭素環又は複素環であり；
あるいは、Ｒ7とＲ8とが一緒になって、場合により置換された５〜７員の炭素環又は複素環を形成してもよく、この場合、環は不飽和又は芳香族であり得、かつ場合によりハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ4、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4Ｓ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ1〜5アルキレン）−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ4（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ4Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ4ＳＯ2、ＮＨＲ44（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ44ＳＯ2−、ＮＨＲ44（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；ここでＲ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ｒ44はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ1〜5複素環、（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、ベンジル、フェネチル、ＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜6アルキル）Ｎ−、（Ｃ1〜6アルコキシ）カルボニル−又はＲ42ＯＲ43−であり；Ｒ42はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1〜5複素環又は（Ｃ1〜5複素環）Ｃ1〜6アルキレン−であり、かつＲ43はＣ1〜5アルキレン、フェニレン又は二価のＣ1〜5複素環であり；
Ａｒは単環又は二環のアリール環又はヘテロアリール環を表し、ハロゲン、Ｃ1〜5アルコキシ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ22Ｒ23Ｎ、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ、Ｒ24ＯＣ＝Ｏ、Ｒ22Ｒ23ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1〜5ハロアルキル、Ｃ1〜5ハロアルコキシ、Ｃ1〜5ハロアルキルチオ及びＣ1〜5アルキルチオからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ22は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、Ｃ1〜5複素環、Ｃ2〜8アシル、アロイル、Ｒ38ＯＣ＝Ｏ、Ｒ25Ｒ26ＮＣ＝Ｏ、Ｒ38ＳＯ、Ｒ38ＳＯ２、Ｒ38Ｓ、又はＲ25Ｒ26ＮＳＯ2であり；
Ｒ23は水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ１〜５複素環であり；あるいはＲ22とＲ23とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ24はＣ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；
Ｒ25及びＲ26は独立して水素、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル又はＣ1〜5複素環であり；あるいは、Ｒ25とＲ26とが一緒になって、場合により置換された４〜７員の複素環を形成してもよく、この場合、環は飽和、不飽和又は芳香族であり得；
Ｒ38はＨ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣ1〜5複素環であり；
別段の記載が無い限り、上記のそれぞれのヒドロカルビル基又はヘテロカルビル基、及びこれらに加え指定された置換基のいずれかは、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2〜6アシル、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキレン、［ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ］Ｃ2〜5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、及びＣ1〜5ハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
- 式（Ｉ−Ｓ）の化合物、又はそれらの製薬上許容され得る塩、アミド若しくはエステル、又はそれらの立体異性体形態、の調製プロセスであって、
- 以下のＸ線回折ピークを含む：
- 式（Ｘ−Ｓ）の化合物の調製プロセスであって、
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