JP2018500372A - Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法 - Google Patents

Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2018500372A
JP2018500372A JP2017534909A JP2017534909A JP2018500372A JP 2018500372 A JP2018500372 A JP 2018500372A JP 2017534909 A JP2017534909 A JP 2017534909A JP 2017534909 A JP2017534909 A JP 2017534909A JP 2018500372 A JP2018500372 A JP 2018500372A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
μmol
equiv
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017534909A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018500372A5 (ja
JP6713465B2 (ja
Inventor
ハートマン，ジョージ，ディー．
クダク，スコット
Original Assignee
ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド filed Critical ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド
Publication of JP2018500372A publication Critical patent/JP2018500372A/ja
Publication of JP2018500372A5 publication Critical patent/JP2018500372A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6713465B2 publication Critical patent/JP6713465B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10171—Demonstrated in vivo effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を必要とする対象における、該治療のために有用な化合物、その医薬組成物、及び該対象においてＨＢＶ感染を阻害、抑制、又は予防する方法が提供される。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年１２月３０日に出願された米国仮出願第６２／０９７，８３５号及び２０１５年５月１８日に出願された米国仮出願第６２／１６３，１５０号に対する優先権を主張する。これらの仮出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人の患者）。
予防的なＨＢＶワクチンが存在するものの、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途上国の大部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことから、重要な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療法では治癒することはなく、２種類の薬剤（インターフェロンα及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼ阻害剤）のみに限定される、薬剤耐性、低い有効性、忍容性の問題によりその効果は限定される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤によりウイルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につながる。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止することにある。
当該技術分野では、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解、及び／又は予防することができる治療剤が必要とされている。単独療法として、又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与することにより、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及びセロコンバージョン率の向上がもたらされる。
本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を必要とする対象における、該治療のために有用な化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、該化合物は以下の構造を有する。
Figure 2018500372
一態様において、本明細書において提供するのは、以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 2018500372
一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 2018500372
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 2018500372
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 2018500372
別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を本明細書において提供する。
一態様では、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の態様では、ＨＢＶ感染の根絶の必要性がある個体において、該根絶を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の態様では、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の低減の必要性がある個体において、該低減を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の態様では、ＨＢＶ感染の再発の低減の必要性がある個体において、該再発の低減を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の態様では、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成の阻害、又はその存在の低減の必要性がある個体において、該阻害又は該低減を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の態様では、ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響の低減の必要性がある個体において、該有害な生理学的影響の低減を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の態様では、ＨＢＶ感染による肝障害の緩解の誘導の必要性がある個体において、該肝障害の緩解の誘導を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の態様では、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低減の必要性がある個体において、該生理学的影響の低減を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の態様では、個体がＨＢＶ潜伏感染に罹患している場合において、ＨＢＶ感染の予防的な処置の必要性がある該個体において、該予防的な処置を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ペグ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及び異なる又は未知の機構の薬剤、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種類の追加の治療剤を前記個体に投与することを更に含んでいてもよい。更なる実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＨＢＶ感染の予防的な治療の必要性のある個体における、少なくとも１種類の追加の治療剤の投与の用量又は頻度を、その少なくとも１種類の追加の治療剤を単独で投与した場合に、同様の結果を達成するために必要な用量又は頻度と比較して、より少なくすることが可能である。
別の実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリ調節剤、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較し、より大きな程度、又はより迅速に、個体においてウイルス量を低減させる。
別の実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリ調節剤、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりも低い発生率のウイルス変異及び／又はウイルス耐性を導く。
別の実施形態では、本明細書において提供する方法は、少なくとも１種類のＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを更に含む。
一態様では、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、単独で、又は逆転写酵素阻害剤との併用で該個体に投与することによって、ＨＢＶウイルス量を低減させることと、治療有効量のＨＢＶワクチンを該個体に更に投与することと、を含む、方法を本明細書において提供する。
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを更に含み、該方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可となる期間に渡って実施される。
化合物、例えば、対象におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用な式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を本明細書において提供する。非限定的な態様において、これらの化合物は、ＨＢＶ複製又は感染性粒子の生成に必要なＨＢＶアセンブリ及び他のＨＢＶコアタンパク質機能を調節又は破壊し得る、感染性ウイルス粒子の産生又は感染を阻害し得る、あるいは、ＨＢＶカプシドと相互作用し、感染力又は複製能力が大幅に低減した欠陥ウイルス粒子を産出し得る。換言すると、本明細書において提供する化合物は、カプシドアセンブリ調節剤として作用し得る。本明細書において提供する化合物は、強力な抗ウイルス活性を有し、良好な代謝特性、組織分布、安全性及び薬学的プロファイルを示し、ヒトでの使用に適している。
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスのライフサイクルの間に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過の間にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、また、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製、並びにビリオンの形態形成及び排出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割を果たす。カプシド構造は、また、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境合図に応答する。一貫して、カプシドのアセンブリ及び分解の適切なタイミング、適切なカプシドの安定性及びコアタンパク質の機能が、ウイルスの感染性に重要であることが見出されている。
ＨＢＶカプシドタンパク質の重要な機能により、ウイルスカプシドタンパク質配列に厳密な進化的制約が課され、観察された低い配列変動性及び高い保存性をもたらす。一貫して、そのアセンブリを破壊するＨＢＶカプシド中の変異は致死的であり、カプシドの安定性を乱す変異によりウイルス複製が著しく減弱する。多機能性ＨＢＶコア／カプシドタンパク質に対する高い機能的制約は、多くの変異が機能に有害であるため、高い配列保存性と一致する。実際に、コア／カプシドタンパク質配列は、ＨＢＶ遺伝子型にわたり９０％以上同一であり、少数の多型残基だけを示す。ＨＢＶコア／カプシドタンパク質結合化合物に対する耐性選択は、したがって、ウイルス複製の適応性に対して大きな影響を与えることなく選択することが困難であり得る。
ウイルスカプシドに結合し、ＨＩＶ、ライノウイルス、及びＨＢＶの複製を阻害する化合物を記載する報告書により、抗ウイルス薬標的としてのウイルスカプシドタンパク質に関する概念について、強い薬理学的証明が提供される。
一態様では、本明細書において提供する化合物は、正常なウイルスカプシドアセンブリ及び／又は未成熟若しくは成熟粒子の分解を破壊、促進、低減、遅延、及び／又は阻害することにより、ＨＢＶ治療において有用であり、それにより、異常なカプシド形態を誘導し、ビリオンアセンブリ体の破壊及び／又は分解、ビリオン成熟、ウイルス排出、及び／又は標的細胞の感染などの抗ウイルス効果をもたらす。一実施形態では、カプシドアセンブリの破壊因子は、成熟又は未成熟ウイルスカプシドと相互作用してカプシドの安定性を乱すことで、アセンブリ及び／又は分解に影響を及ぼす。別の実施形態では、カプシドアセンブリの撹乱物質は、ウイルスカプシドの安定性、機能、及び／又は正常形態に要求されるタンパク質フォールディング及び／又は塩橋を乱し、それにより、カプシドアセンブリ及び／又は分解を破壊及び／又は促進させる。更に別の実施形態では、本発明の化合物はカプシドに結合し、細胞のポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させ、タンパク質モノマー及び／又はオリゴマー及び／又は異常粒子の異常蓄積をもたらし、それにより細胞毒性及び感染細胞の死滅が起こる。別の実施形態では、本明細書において提供する化合物により、最適な安定性のカプシド形成の失敗が起こり、（例えば、感染の間での）ウイルスの効率的な脱殻及び／又は分解に影響を及ぼす。
一実施形態では、本明細書において提供する化合物は、カプシドタンパク質が未成熟である場合、カプシドのアセンブリ及び／又は分解を破壊及び／又は促進する。別の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合、カプシドのアセンブリ及び／又は分解を破壊及び／又は促進する。更に別の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ウイルス感染の間にカプシドのアセンブリ及び／又は分解を破壊及び／又は促進する。更に別の実施形態では、カプシドアセンブリ及び／又は分解の破壊及び／又は促進により、ＨＢＶウイルス感染性が減弱する、及び／又はウイルス量が低減する。更に別の実施形態では、カプシドのアセンブリ及び／又は分解の破壊、促進、阻害、遅延、及び／又は低減により、ウイルスを宿主生物から根絶する。更に別の実施形態では、ＨＢＶを宿主から根絶することにより、有利には、慢性長期治療の必要性が防がれ、かつ／又は長期治療の持続時間が低減される。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は単独療法に適しており、天然又は自然のＨＢＶ株に対して、及び現在知られている薬剤に耐性を有するＨＢＶ株に対して効果的である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、併用療法に適している。
別の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性、安定性、機能、及びウイルス複製特性を調節する（例えば、阻害又は破壊する）方法において使用することができる。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶのｃｃｃＤＮＡの生成を減少させるか又は防止する方法において使用することができる。
別の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例えば、阻害又は破壊する）方法において使用することができる。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶのｃｃｃＤＮＡの形成を減弱させる方法において使用することができる。
別の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成又は放出を調節、阻害、又は破壊する方法において使用することができる。更なる実施形態では、ＨＢＶ ＲＮＡ粒子の総負荷（又は濃度）を調節する。好ましい実施形態では、ＨＢＶ ＲＮＡの総負荷は減少する。
用語の定義
以下に記載されているのは、本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きな群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を一般的に有する。一般的に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いられているものである。
本明細書で使用するところの冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１乃至複数（即ち少なくとも１つ）の冠詞の文法上の目的語を指す。例として「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」とは、１つの要素又は複数の要素を意味する。更に、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」なる用語、並びに「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」及び「含んだ（included）といった他の形の使用は限定的なものではない。
本明細書で使用するところの「約」なる用語は、当業者には理解されるものであり、この用語が用いられる文脈によってある程度異なる。量、時間的な持続時間などの測定可能な値を指す際に本明細書において使用する場合、用語「約」は、特定値から±２０％又は±１０％（±５％、±１％、及び±０．１％を含む）の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示された方法を実施するのに適切であるようにする。
本明細書において使用する用語「カプシドアセンブリ調節剤」は、（例えば、成熟の間での）正常なカプシドアセンブリ又は（例えば、感染の間での）正常なカプシド分解を破壊又は促進又は阻害又は妨害又は遅延又は低減又は修飾する、あるいはカプシドの安定性を乱し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシドアセンブリ調節剤は、カプシドのアセンブリ又は分解を促進させ、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシドアセンブリ調節剤は、主要カプシドアセンブリタンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位で結合し、アロステリック部位で結合し、折り畳みなどを修飾及び／又は妨害する）、それによりカプシドのアセンブリ又は分解を破壊する。更に別の実施形態では、カプシドアセンブリ調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、アセンブリ、分解、基質への結合、適したコンフォメーションへの折り畳みなどのＣＡの能力）において撹乱を起こし、ウイルスの感染性を減弱させる、かつ／又はウイルスに致死的である。
本明細書において使用する用語「治療」又は「治療する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒する、治す、緩和する、軽減させる、変化させる、矯正する、寛解させる、改善させる、又は影響を及ぼす目的をもって、ＨＢＶに感染しているか、ＨＢＶ感染症の症状を示しているか、又はＨＢＶ感染を発症する可能性がある患者に対し、治療剤、即ち、本発明の化合物を（単独で又は別の医薬品との併用で）適用又は投与すること、あるいは、患者から単離された組織又は細胞株への治療薬の（例えば、診断又は生体外適用のための）適用又は投与として定義される。かかる治療は、医薬ゲノミクスの分野より得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変することができる。
本明細書で使用するところの「予防する」又は「予防」なる用語は、疾患若しくは病気の発症が生じていない場合には疾患若しくは病気の発症がないことを、又は既に疾患若しくは病気の発症があった場合には更なる疾患若しくは病気の発症がないことを意味する。疾患又は病気にともなう症状の一部又は全てを予防する個人の能力も考慮される。
本明細書で使用するところの「患者」、「個体」又は「対象」なる用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物のことを指す。非ヒト哺乳動物としては例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。
本明細書で使用するところの「有効な量」、「医薬的に有効な量」、及び「治療有効量」なる用語は、無毒性であるが所望の生物学的結果をもたらす上で充分な薬剤の量のことを指す。そのような結果は、病気の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は緩和、又は生物学的な系の他のあらゆる望ましい変化であってよい。いずれの個別のケースにおける適当な治療量も、当業者によって通常の実験を用いて決定することができる。
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される」なる用語は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す（即ち、かかる材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又は、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な反応をすることなく、個体に投与することができる）。
本明細書において使用する用語「薬学的に許容される塩」は、存在する酸又は塩基部分をその塩形態に変換することにより親化合物が修飾される、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩類の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；及びこれらに類するものが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の、従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を有する親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、当該文献をそれぞれ、その全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。
本明細書で使用するところの「組成物」又は「医薬組成物」なる用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１種類の化合物と薬学的に許容される担体との混合物のことを指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易とするものである。当該技術分野では、これらに限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与するための多くの方法が存在している。
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」なる用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、搬送若しくは輸送することに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。通常、かかる構築体は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に添加することもできる。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を更に含み得る。本発明を実施する上で用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は当該技術分野では周知のものであり、例えば、本明細書に参照によって援用する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。
本明細書において使用する用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（即ち、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは１〜６個の炭素原子を意味する）、直鎖、分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ6−アルキルの他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用する用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。二重結合は、別の基への付着点であってもよいし、又は付着点でなくてもよい。アルケニル基（例えば、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニル）としては、例えば、エテニル、プロペニル、プロパ−１−エン−２−イル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するところの「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
本明細書において使用する用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１つ又は２つ以上が上で定義するハロで置換されているアルキルラジカルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキルラジカルを包含する。用語「ハロアルキル」としては、これに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
本明細書で使用するところの「シクロアルキル」なる用語は、環を構成する原子のそれぞれ（即ち骨格原子）が炭素原子である単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和しているか、又は部分的に不飽和である。別の実施形態では、シクロアルキル基は芳香族環と融合している。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、３〜８個の環原子を有する基（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）、３〜７個の環原子を有する基（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）、及び３〜６個の環原子を有する基（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）が挙げられる。シクロアルキル基の代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、以下の部分が挙げられる。即ち、
Figure 2018500372
単環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタレンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチン及びノルボルナンが挙げられる。シクロアルキルなる用語には、「不飽和非芳香族カルボシクリル」又は「非芳香族不飽和カルボシクリル」基が含まれ、これらはいずれも、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合又は１個の炭素−炭素三重結合を含む、本明細書で定義される非芳香族炭素環を指す。
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ、及びＮよりそれぞれ選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含むヘテロ脂環式基を指す。一実施形態では、各ヘテロシクリル基は、該基の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まないとの条件で、その環系中に３〜１０個の原子を有する。複素環置換基は、炭素原子の数により代替的に定義してもよく、例えば、Ｃ2〜Ｃ8ヘテロシクリルは、ヘテロ原子の数を含まずに複素環基に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ2〜Ｃ8ヘテロシクリルは、追加の１〜４個のヘテロ原子を含む。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と融合している。一実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよい。複素環系は、特に断らない限り、安定した構造を与えるいずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。
３員ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されるものではないが、アジリジンが挙げられる。４員ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されるものではないが、アゼチジン及びβラクタムが挙げられる。５員ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピロリジン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンジオンが挙げられる。６員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンが挙げられる。
ヘテロシクリル基の他の非限定的な例を以下に示す。
Figure 2018500372
複素環の例としては、単環式基、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドなどが挙げられる。
本明細書において使用する用語「芳香族」は、１つ又は２つ以上の多価不飽和環を伴い、芳香族性を有する、即ち（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環又は複素環を指す。
本明細書において使用する用語「アリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせで用いるが、特に明記しない限り、１つ又は２つ以上の環（典型的には１、２、又は３環）を含む炭素環芳香族系を意味し、ここで、このような環は、ペンダント様式で一緒に付着させてもよく（ビフェニルなど）、又は融合させてもよい（ナフタレンなど）。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ6アリール）及びビフェニル（例えば、Ｃ12アリール）である。一部の実施形態では、アリール基は６〜１６個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は６〜１２個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ6〜Ｃ12アリール）。一部の実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ6アリール）。
本明細書で使用するところの「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」なる用語は、芳香族特性を有する複素環のことを指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数により定義してもよく、例えば、Ｃ1〜Ｃ9ヘテロアリールは、ヘテロ原子の数を含まずにヘテロアリール基に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ1〜Ｃ9ヘテロアリールは追加の１〜４個のヘテロ原子を含む。多環式ヘテロアリールは、部分飽和した１つ又は２つ以上の環を含むことができる。ヘテロアリールの非限定的な例として以下を挙げる。
Figure 2018500372
ヘテロアリール基の追加の非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２−及び４−ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２−ピロリルを含む）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３−及び５−ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環及びヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル（例えば、３−、４−、５−、６−、及び７インドリルを含む）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば、１−及び５−イソキノリルを含む）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば、２−及び５−キノキサリニルを含む）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５−ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、３−、４−、５−、６−、及び７−ベンゾフリルを含む）、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば、３−、４−、５−、６−、及び７−ベンゾチエニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンズイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが挙げられる。
本明細書において使用する用語「置換された」は、原子又は原子群が、別の基に付着した置換基として水素を置換していることを意味する。
本発明の化合物
本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を必要とする対象における、該治療のために有用な化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、該化合物は以下の構造を有する。
Figure 2018500372
一態様では、本明細書で提供されるのは、以下の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2018500372
 式中、
Ｗ1及びＷは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲa、及びＣＲaから選択され、Ｗ1及びＷの一方はＮＲaであり、
ＸはＮ又はＣＲbであり、
Ｙは結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され、
Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯ−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＣＲ5＝ＣＲ5−、−（ＣＲ5Ｒ6）m−Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレン−、及び−（ＣＲ5Ｒ6）m−ＮＲ7−から選択され、
Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、−ＯＲc、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、ハロ、及びＣ2〜Ｃ8−アルケニルから選択され、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルケニルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ3は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択され、
あるいは、Ｒ4及びＲ5は、結合して環を形成していてもよく、
Ｒ6は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ8は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ9は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒbは、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから選択され、
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及びＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールから選択され、
Ｒdは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒeは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、及び−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルから選択され、
あるいは、Ｒd及びＲeは、結合して複素環を形成していてもよく、
Ｒfは、それぞれの発生部位で、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
ｍは０、１、２、３、又は４であり、
ｎは０、１、２、又は３であり、
ｐは０、１、２、３、又は４である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2018500372
 式中、
Ｗ1及びＷは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲa、及びＣＲaから選択され、Ｗ1及びＷの一方はＮＲaであり、
ＸはＮ又はＣＲbであり、
Ｙは結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され、
Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯ−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＣＲ5＝ＣＲ5−、−（ＣＲ5Ｒ6）m−Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレン−、及び−（ＣＲ5Ｒ6）m−ＮＲ7−から選択され、
Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ12−アリール及びＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ3は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ6−アリールからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択され、
あるいは、Ｒ4及びＲ5は、結合して複素環を形成していてもよく、
Ｒ6は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ8は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ9は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒbは、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから選択され、
Ｒfは、それぞれの発生部位で、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
ｍは０、１、２、３、又は４であり、
ｎは０、１、２、又は３であり、
ｐは０、１、２、３、又は４である。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、
Figure 2018500372
 Ｗ1及びＷは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲa、及びＣＲaから選択され、Ｗ1及びＷの一方はＮＲaであり、
ＸはＮ又はＣＲbであり、
Ｙは結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され、
Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯ−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＣＲ5＝ＣＲ5−、−（ＣＲ5Ｒ6）m−Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレン−、及び−（ＣＲ5Ｒ6）m−ＮＲ7−から選択され、
Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ12−アリール及びＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）ＨＨからそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ3は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
あるいは、Ｒ4及びＲ5は、結合して環を形成していてもよく、
Ｒ6は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ8は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ9は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒbは、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから選択され、
Ｒfは、それぞれの発生部位で、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
ｍは０、１、２、３、又は４であり、
ｎは０、１、２、又は３であり、
ｐは０、１、２、３、又は４である。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｗ1はＮＲaであり、ＷはＮ又はＣＲaである。更なる実施形態において、Ｗ1はＮＨである。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｗ1はＮ又はＣＲaであり、ＷはＮＲaである。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＸはＮである。
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−である。
式Ｉの化合物の更なる実施形態において、Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯ−、又は−（ＣＲ5Ｒ6）m−ＮＲ7−である。
式Ｉの化合物の一実施形態において、
ｍは０又は１であり、
Ｒ5はＨ、−ＯＨ、又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ6はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである。
式Ｉの化合物の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ6−アリール又はＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよい。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ6−アリール、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピロリルであり、これらのうちの任意の基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよい。
式Ｉの化合物の一実施形態において、各Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、又はＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択される。式Ｉの化合物の更なる実施形態において、各Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル又はＨから独立して選択される。式Ｉの化合物の更なる実施形態において、Ｒ2はＨである。
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである。
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよい。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよい。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、
ｐは、０又は１であり、
Ｒ8は、Ｈ、−ＯＨ、又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ9は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである。
式Ｉの化合物の一実施形態において、ｎは１である。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、
ＸはＮであり、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＺはＮＲ7であり、
Ｒ7はＨ又はＣ1〜4−アルキルである。
式Ｉの化合物の更なる実施形態において、
ＸはＮであり、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＺはＮＲ7であり、
Ｒ7はＨ又はＣ1〜4−アルキルであり、
ｎは１である。
また、本明細書では、以下の式ＩＩの構造を有する式Ｉの化合物（「式ＩＩの化合物」とも呼ぶ）、又はその薬学的に許容される塩も提供される。
Figure 2018500372
式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−である。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯ−、又は−（ＣＲ5Ｒ6）m−ＮＲ7−である。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、
ｍは０又は１であり、
Ｒ5はＨ、−ＯＨ、又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ6はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ12−アリール又はＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈからそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ6−アリール、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピロリルであり、これらのうちの任意の基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、各Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、又はＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択される。式ＩＩの化合物の更なる実施形態において、各Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル又はＨから独立して選択される。式ＩＩの化合物の更なる実施形態において、Ｒ2はＨである。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ3はＨである。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、ｎは１である。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｚは−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯ−、又は−（ＣＲ5Ｒ6）m−ＮＲ7−であり、
Ｒ1は、Ｃ6−アリール、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピロリルであり、これらのうちの任意の基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよく、各Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、又はＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、Ｒ3はＨであり、
Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよく、
Ｒ5はＨ、−ＯＨ、又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ6はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ8は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
Ｒ9は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
Ｒfは、それぞれの発生部位で、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１であり、
ｐは０、１、又は２である。
本実施形態の一実施形態において、Ｒ1は、−ＯＨ又はハロで置換されていてもよいＣ6−アリールである。
本実施形態の一実施形態において、Ｒ1は、ハロで置換されていてもよいＣ6−アリールである。
本実施形態の一実施形態において、Ｒ4が、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つの基で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、
ｐは、０又は１であり、
Ｒ8は、Ｈ、−ＯＨ、及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、ｎは１である。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＺはＮＲ7であり、
Ｒ7はＨ又はＣ1〜4−アルキルである。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＺはＮＲ7であり、
Ｒ7はＨ又はＣ1〜4−アルキルであり、
ｎは１である。
また、本明細書では、以下の式ＩＩＩの構造を有する式Ｉの化合物（「式ＩＩＩの化合物」とも呼ぶ）、又はその薬学的に許容される塩も提供され、
Figure 2018500372
 式中、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ12−アリール又はＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈからそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ3は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つの基で置換されていてもよい。
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ8は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ9は、それぞれの発生部位で、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
ｐは０、１、２、３、又は４である。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、Ｃ6−アリール、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピロリルであり、これらのうちの任意の基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ3は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール及び（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリールから選択され、ここで、ヘテロアリール及びアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つの基で置換されていてもよい。
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ8は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ9は、それぞれの発生部位で、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
ｐは０、１、２、３、又は４である。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ1はＣ6−アリール又はＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルで置換されていてもよい。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ1はＣ6−アリール、Ｃ6−アリール、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、又はピリダジニルであり、これらのうちの任意の基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよい。
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ1はＣ6−アリールである。
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、各Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、又はＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択される。式ＩＩＩの化合物の更なる実施形態において、各Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル又はＨから独立して選択される。式ＩＩＩの化合物の更なる実施形態において、Ｒ2はＨである。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである。式ＩＩＩの化合物の更なる実施形態において、Ｒ3はＨである。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ7はＨ又は−ＣＨ3である。更に別の実施形態において、Ｒ7はＨである。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ5−ヘテロアリール若しくは（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6−アリール、又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、ここで、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、及びＣ1〜Ｃ6−アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ8はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ9はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
ｐは０又は１である。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ5−ヘテロアリール又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6−アリールであり、ここで、ヘテロアリール及びアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、及びＣ1−Ｃ6−アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ8はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ9はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
ｐは０又は１である。
式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態において、Ｒ4は、以下のいずれかである。
Figure 2018500372
式ＩＩＩの化合物の別の特定の実施形態において、Ｒ4は、以下のいずれかである。
Figure 2018500372
式ＩＩＩの化合物の別の特定の実施形態において、Ｒ4は、以下のいずれかである。
Figure 2018500372
また、本明細書では、以下の式ＩＶの構造を有する式Ｉの化合物（「式ＩＶの化合物」とも呼ぶ）、又はその薬学的に許容される塩も提供され、
Figure 2018500372
 式中、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、
ｍは０、１、又は２であり、
式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ12−アリール又はＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよい。式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒ1は、−ＯＨ又はハロで置換されていてもよいＣ6−アリールである。
式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒ2はＨである。
式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒ3はＨである。
式ＩＶの化合物の別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ5はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ6はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ5及びＲ4は、結合して環を形成していてもよい。式ＩＶの化合物の別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ6はＨ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ5及びＲ4は、結合して環を形成していてもよい。例えば、一実施形態において、
Figure 2018500372
 は、以下のいずれかである。
Figure 2018500372
式ＩＶの化合物の別の実施形態において、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリールであり、ここで、アルキル及びアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、又は３つの基で置換されていてもよい。
式ＩＶの化合物の更なる実施形態において、Ｒ4は、以下のいずれかである。
Figure 2018500372
式Ｉ〜ＩＶの特定の実施形態（それらの薬学的に許容される塩を含む）を、以下の表１に示す。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの全ての化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、並びに表１の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、「本発明の化合物」であると考えられる。
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
本明細書で提供される式Ｉの更に別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩は、表２に示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
 及びその薬学的に許容される塩。
また、以下の化合物が本明細書で提供される。
Figure 2018500372
本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の立体中心を持ち得るが、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかにおいて独立して存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療的に有用な特性を持つラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、又はそれらの組み合わせを含むことを理解すべきである。
光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む、任意の適切な方法で達成される。一実施形態では、１つ又は２つ以上の異性体の混合物が、本明細書に記載の治療化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ又は２つ以上のキラル中心を含む。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、並びに／あるいはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成される。
一実施形態では、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示する化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、また、１つ又は２つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数で置き換えられる同位体標識化合物を含む。本明細書に記載の化合物に含めるのに適した同位体の例は、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、36Ｃｌ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、及び35Ｓが含むが、これらに限定されない。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質組織分布試験において有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換によって、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は用量要件の低減）がもたらされる。更に別の実施形態において、陽電子放出同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を検証するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の適切な方法により、又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製される。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段により標識される。
本明細書に記載の化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の技術及び材料を使用して、また、例えばＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４thＥｄ．，Ｖｏｌ．Ａ及びＶｏｌ．Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、並びに、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらの全てが、そのような開示のための参照として援用される）に記載されているように合成される。本明細書に記載の化合物の一般的な調製方法は、本明細書に提供する式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変される。
本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能である、又は本明細書に記載の手順を使用して調製される化合物から開始する任意の適切な手順を使用して合成される。
一実施形態では、反応性官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基、又はカルボキシ基などは、反応における望ましくない関与を回避するために保護する。保護基を使用し、反応性部分の一部又は全部をブロックし、そのような基が、保護基が除去されるまで化学反応に関与しないようにする。別の実施形態では、各保護基は、異なる手段により除去可能である。完全に異種の反応条件下で切断される保護基は、異なる除去の要件を満たす。
本発明の方法
本発明は、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を提供する。
また、本発明は、ＨＢＶ感染の根絶の必要性がある個体において、該根絶を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の低減の必要性がある個体において、該低減を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を更に提供する。
本発明は、ＨＢＶ感染の再発の低減の必要性がある個体において、該再発の低減を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を更に提供する。
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成の阻害、又はその存在の低減の必要性がある個体において、該阻害又は該低減を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を更に提供する。
本発明は、また、ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響の低減の必要性がある個体において、該有害な生理学的影響の低減を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、ＨＢＶ感染の低減、遅延、又は阻害の必要性がある個体において、該低減、遅延、又は阻害を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を更に提供する。
本発明は、また、ＨＢＶ感染による肝障害の緩解の誘導の必要性がある個体において、該肝障害の緩解の誘導を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低減の必要性がある個体において、該生理学的影響の低減を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を更に提供する。
本発明は、個体がＨＢＶ潜伏感染に罹患している場合において、ＨＢＶ感染の予防的な処置の必要性がある該個体において、該予防的な処置を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、該個体に投与することを含む、方法を更に提供する。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機構の任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の追加の治療剤を投与する工程を更に含む。別の実施形態では、本発明の化合物及び少なくとも１種類の追加の治療剤を共配合する。更に別の実施形態では、本発明の化合物及び少なくとも１種類の追加の治療剤を同時投与する。
一実施形態では、個体は、ＨＢＶ薬物の他の治療クラス（例えば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物など、又はそれらの組み合わせ）に難治性である。別の実施形態では、本発明の方法は、ＨＢＶ感染症を患う個体においてウイルス量を、ＨＢＶ薬物の他の治療クラスが個体においてウイルス量を低減する程度と比較し、より大きな程度又はより速い速度で低減させる。
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶ感染の予防的な治療の必要性のある個体における、少なくとも１種類の追加の治療剤の投与の用量又は頻度を、その少なくとも１種類の追加の治療剤を単独で投与した場合に、同様の結果を達成するために必要な用量又は頻度と比較して、より少なくすることが可能である。
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリ調節剤、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較し、より大きな程度、又はより迅速に、個体においてウイルス量を低減させる。
一実施形態では、本発明の方法により、ＨＢＶ感染を患う個体においてウイルス量が低減するため、より低用量又は併用療法の様々なレジメンを使用することが可能になる。
一実施形態では、本発明の方法は、ＨＢＶ薬物の他のクラスと比較し、ウイルス変異及び／又はウイルス耐性の発生率を低下させ、それにより長期療法が可能になり、治療レジメンの変更の必要性が最小限に抑えられる。
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリ調節剤、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりも低い発生率のウイルス変異及び／又はウイルス耐性を導く。
一実施形態では、本発明の方法により、現在の治療レジメンを超えてセロコンバージョン率が増加する。
一実施形態では、本発明の方法により、正常な健康が増強及び／又は正常化及び／又は回復され、正常な健康状態の完全な回復を誘発し、寿命を回復させ、及び／又は、ウイルス感染の消散を必要とする個体においてウイルス感染を消散させる。
一実施形態では、本発明の方法により、ＨＢＶ感染細胞から放出されるＨＢＶ ＲＮＡ粒子がなくなるか、又はその数が低減するため、本発明の化合物の治療効果が増強、延長、又は増加される。
一実施形態では、本発明の方法により、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶが根絶され、それにより長期及び／又は生涯にわたる治療の必要性がなくなる、又は治療期間が短縮される、及び／又は他の抗ウイルス剤の投与量の低減が可能になる。
別の実施形態では、本発明の方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを更に含み、該方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可となる期間に渡って実施される。
したがって、一実施形態では、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の表１の化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の表２の化合物又はその薬学的に許容される塩を、該個体に投与することを含む、方法を本明細書において提供する。
本明細書において提供する方法のいずれかの実施形態では、該方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを更に含んでよく、該方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可となる期間に渡って実施される。
併用療法
本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療に有用な１種類又は２種類以上の追加の化合物との組み合わせで有用であることが意図される。これらの追加の化合物は、本発明の化合物、あるいはＨＢＶ感染の症状又は効果を治療、予防、又は低減することが公知である化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定しないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節剤、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲアゴニスト、並びにＨＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、かつ／又はＨＢＶ感染の転帰に影響を及ぼす異なる又は未知の機構を伴う他の薬剤が挙げられる。
非限定的な例では、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される１種類又は２種類以上の薬物（又はその塩）と併用され得る：
ＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、以下を含むが限定されない：ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ、又はＰＭＰＡ）；
インターフェロン、以下を含むが限定されない：インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンβ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
限定するものではないが、ＢＡＹ４１−４１０９などの文献記載のカプシドアセンブリ調節剤；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲアゴニストなどの免疫調節剤；及び
限定されるものではないが、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）及び類似の類似体などの異なる又は未知の機構の薬剤。
一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。用語「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、３つのクラスにグループ化される：インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−β（ＩＦＮ−β）、及びインターフェロン−ω（ＩＦＮ−ω）を含むＩ型、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロン−λ（ＩＦＮ−λ）を含むＩＩＩ型。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾インターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとしては、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンが挙げられる。インターフェロンの例としては、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−α−ｎ１、インターフェロン−β−１ａ、インターフェロン−β−１ｂ、インターフェロン−λ−１、インターフェロン−λ−２、及びインターフェロン−λ−３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロン−α−２ａ及びペグ化インターフェロン−α−２ｂが挙げられる。
したがって、一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物は、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−β（ＩＦＮ−β）、インターフェロン−λ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）からなる群から選択されるインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、又はインターフェロン−α−ｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロン−α−２ａ又はインターフェロン−α−２ｂは、ペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロン−α−２ａはペグ化インターフェロン−α−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。
別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調節剤又は免疫刺激剤療法から選択される。
更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤を含む、異なる又は未知の機構の薬剤であり得る。
別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態では、逆転写酵素阻害剤並びに／あるいはＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。
一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたらす、自然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例えば、とりわけＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＦＮα、β、及びγ並びにＴＮＦα）に影響を及ぼし得る。
更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えばＴＬＲ−７アゴニスト若しくはＴＬＲ−９アゴニストなどである。併用療法の更なる実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。
本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、該方法は、少なくとも１種類のＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ、又はＳＨＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１種類である。
別の態様では、ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、又は逆転写酵素阻害剤との併用で該個体に投与することによって、ＨＢＶウイルス量を低減させることと、治療有効量のＨＢＶワクチンを該個体に更に投与することと、を含む、方法を本明細書において提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの１種類であってよい。
本明細書に記載される任意の併用療法では、適切な方法、例えばＳｉｇｍｏｉｄ−Ｅmax式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３）、Ｌｏｅｗｅ加法の式（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６）、及びメジアン効果式（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）などを使用し、相乗効果を計算することができる。上で言及した各等式を実験データに適用し、対応するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上で言及した等式に関連付けられる対応グラフは、それぞれ濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせインデックス曲線である。
本明細書において提供する併用療法を施行する方法のいずれかの実施形態では、該方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを更に含んでよく、該方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可となる期間に渡って実施される。
投与／投与量／製剤
別の態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を本明細書において提供する。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性のないように、特定の患者、組成、及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効である量の活性成分を得るように変動し得る。
特に、選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、化合物と併用される他の薬物、化合物、又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態、及び以前の病歴、並びに医学分野で周知の同様の要因などの種々の因子に依存する。
当該技術分野における通常の技術を有する医師、例えば、医師又は獣医師は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために要求されるレベルより低いレベルで医薬組成物中に用いられる本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
特定の実施形態では、投与の容易性及び投与量の均一性のために、化合物を投薬単位形態で処方することが特に有利である。本明細書で使用する投与単位形態とは、治療される患者のための単位投与量として適した物理的に異なる単位を指し、各単位には、要求される医薬ビヒクルと関連して所望の治療効果を生じるように計算された治療化合物の所定量が含まれる。本発明の投薬単位形態は、（ａ）治療化合物の独特の特徴及び達成すべき特定の治療効果、並びに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためのそのような治療剤の配合／製剤化の技術に固有の制限により定められ、直接的に依存している。
一実施形態では、本発明の組成物は、１種類又は２種類以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
一部の実施形態では、本発明の化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物中で使用される本発明の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００ｍｇ未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物（即ち、ＨＢＶ治療のための別の薬剤）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、並びにその任意の及び全ての全体的又は部分的な増分を含む。
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、又は第２の医薬品と組み合わせて保持する容器、及び、患者におけるＨＢＶ感染の１つ又は２つ以上の症状を治療、予防、又は低減するための化合物の使用説明書を含む包装された医薬組成物に関する。
本発明の組成物のいずれかの投与経路としては、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、又は局所が挙げられる。本発明での使用のための化合物は、任意の適切な経路、経口又は非経口、例えば経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲）、鼻（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与などによる投与のために製剤化され得る。
適した組成物及び剤形は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト、軟膏、ローション、ディスク、坐剤、鼻又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用のための組成物及び製剤などが挙げられる。本発明において有用であり得る製剤及び組成物は、本明細書に記載の特定の製剤及び組成物に限定されないことを理解すべきである。
経口適用のために特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、又はカプセル、カプレット及びゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の医薬的賦形剤からなる群から選択される１種類又は２種類以上の薬剤を含み得る。そのような賦形剤としては、例えば、乳糖などの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又はそれらは、エレガンス（elegance）若しくは活性成分の放出を遅延させるための公知の技術によりコーティングされてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
非経口投与のために、本発明の化合物は、注射又は注入、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下注射又は注入、あるいはボーラス用量での投与及び／又は連続注入のために製剤化してもよい。懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの他の処方剤を含んでいてもよい、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液、又はエマルジョンを使用してもよい。
当業者は、常用の実験だけを使用し、本明細書に記載の特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識する、又は確認することがきできるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲の対象となると見なされた。例えば、当技術分野において認知された代替法を用いて、日常的な実験だけを使用し、反応条件（反応時間、反応サイズ／容積、及び実験試薬、例えば溶媒、触媒など、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元剤／酸化剤などを含むが、これらに限定されない）における改変が本出願の範囲内であることを理解すべきである。
本明細書において値及び範囲が提供される場合、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されることが意図されることを理解されたい。更に、これらの範囲内にある全ての値並びに値の範囲の上限又は下限も本願により想定されている。
以下の実施例は、本発明の態様を更に例示する。しかし、それらは、本明細書に記載する本発明の教示又は開示を決して限定するものではない。
本発明を以下の実施例を参照して記載する。これらの実施例は説明の目的のためのみに提供されており、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、むしろ本明細書で提供される教示の結果として明らかな全ての変形を包含する。
実施例１：化合物０１０及び０５９の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２フェノキシ酢酸（６４５．５０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．９３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．３７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製し、２−フェノキシ−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノンを黄色固体として得た（１．３０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率９１．９７％）。ＬＣＭＳ：３３４［Ｍ＋１］。
化合物０１０及び０５９の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フェノキシ−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（１５０．００ｍｇ、４４９．９４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（３６．００ｍｇ、８９９．８８μｍｏｌ、２．００当量）を０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次にＭｅＩ（１９１．５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で混合物に加えた。混合物を３０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水でクエンチした。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、領域異性体混合物を黄色固体として得た（８５．３４ｍｇ、２４５．６５μｍｏｌ、収率５４．６０％）。黄色固体をＳＦＣで分離し、１−（１−メチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（２１．３４ｍｇ、６１．４３μｍｏｌ）及び１−（２−メチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（３２．１１ｍｇ、９２．４３μｍｏｌ）を得た。化合物０１０の特徴付け：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．５６〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，５Ｈ），６．８４〜７．０４（ｍ，３Ｈ），４．８９〜４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７６〜４．８０（ｍ，２Ｈ），３．８７〜４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４〜３．８２（ｍ，３Ｈ），２．７３〜２．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３４８［Ｍ＋１］．化合物０５９の特徴付け：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．３９〜７．６７（ｍ，５Ｈ），７．１９〜７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８３〜７．０２（ｍ，３Ｈ），４．８８〜４．９０（ｍ，２Ｈ），４．５４〜４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８４〜４．００（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７１〜２．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４８［Ｍ＋１］。
実施例２：化合物０１１及び０６０の調製
Figure 2018500372
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フェノキシ−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（１５０．００ｍｇ、４４９．９４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（３６．００ｍｇ、８９９．８８μｍｏｌ、２．００当量）を０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次にヨードエタン（２１０．５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を混合物に０℃で加えた。混合物を３０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、１−（１−エチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（７１．２０ｍｇ、１９６．９９μｍｏｌ、収率４３．７８％）及び１−（２−エチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（２１．４９ｍｇ、５９．４６μｍｏｌ、収率１３．２１％）を白色固体として得た。
化合物０１１の特徴付け：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．５７〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８３〜７．０５（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．８３〜４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８１（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８５〜４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５〜２．８３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６２［Ｍ＋１］。
化合物０６０の特徴付け：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．４４〜７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８４〜７．０２（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．８５〜２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４〜２．８１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６２［Ｍ＋１］。
実施例３：化合物０１２及び０６１の調製
Figure 2018500372
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フェノキシ−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（１５０．００ｍｇ、４４９．９４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（３６．００ｍｇ、８９９．８８μｍｏｌ、２．００当量）を０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次に混合物に２ヨードプロパン（２２９．４６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を３０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、１−（１−イソプロピル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（２２．１８ｍｇ、５９．０７μｍｏｌ、収率１３．１３％）及び１−（２−イソプロピル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（５４．１３ｍｇ、１４４．１７μｍｏｌ、収率３２．０４％）を黄色固体として得た。化合物０１２の特徴付け：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．５７〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８４〜７．０６（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．７５〜４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４０〜４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４〜４．０４（ｍ，２Ｈ），２．７５〜３．００（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：３７６［Ｍ＋１］。化合物０６１の特徴付け：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．４３〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３４〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８２〜７．０２（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４３〜４．６３（ｍ，３Ｈ），３．８１〜４．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．９４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７６［Ｍ＋１］。
実施例４：化合物０１３、０５６、０６２、及び０６３の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３及び化合物３異性体の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フェノキシ−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（４００．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（９５．９９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、３ブロモプロプ−１−エン（３６２．９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、２．５０当量）を混合物に加え、混合物を３０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３０Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製し、１−（１−アリル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（３３０．００ｍｇ、８８３．６５μｍｏｌ、収率７３．６４％）及び１−（２−アリル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（１２０．００ｍｇ、２６７．７７μｍｏｌ、収率２２．３１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３７４［Ｍ＋１］。
化合物０５６の調製
１−（１−アリル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（１００．００ｍｇ、２６７．７７μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、２０．００ｍｇ）をＮ2下で加えた。
懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ2で数回パージした。混合物を３０℃で１２時間、Ｈ2（１５ｐｓｉ）下で攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、２−フェノキシ−１−（３−フェニル−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノンを白色固体として得た（４５．３２ｍｇ、１２０．７１μｍｏｌ、収率４５．０８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５６〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．３４（ｍ，３Ｈ），６．８５〜７．００（ｍ，３Ｈ），４．８７〜５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６０〜４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８９〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６７〜３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５〜２．７６（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．８４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７６［Ｍ＋１］。
化合物０６３の調製
１−（２−アリル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（５０．００ｍｇ、１３３．８９μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、５ｍｇ）をＮ2下で加えた。
懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ2で数回パージした。混合物を３０℃で１０時間、Ｈ2（１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ））下で攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、２−フェノキシ−１−（３−フェニル−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノンを白色固体として得た（２５．３４ｍｇ、６７．４９μｍｏｌ、収率５０．４１％）。ＬＣＭＳ：３７６［Ｍ＋１］。
化合物０１３の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１−（１−アリル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（１５０．００ｍｇ、４０１．６６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＩＯ４（１８９．００ｍｇ、８８３．６５μｍｏｌ、２．２０当量）及びＯｓＯ４（１０．２１ｍｇ、４０．１７μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を３０℃で５時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ４（１５．２０ｍｇ、４０１．６６μｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加えた。混合物を３０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−フェノキシ−エタノンを白色固体として得た（４５．３２ｍｇ、１２０．０７μｍｏｌ、収率２９．８９％）。ＬＣＭＳ：３７８［Ｍ＋１］。
化合物０６２の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１−（２−アリル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（７０．００ｍｇ、１８７．４４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物にＮａＩＯ４（８８．２０ｍｇ、４１２．３７μｍｏｌ、２．２０当量）及びＯｓＯ４（４．７７ｍｇ、１８．７４μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を３０℃で５時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ４（８．５１ｍｇ、２２４．９３μｍｏｌ、１．２０当量）を混合物に加えた。混合物を３０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−フェノキシ−エタノンを白色固体として得た（１８．２４ｍｇ、４８．３３μｍｏｌ、収率２５．７８％）。ＬＣＭＳ：３７８［Ｍ＋１］。
実施例５：化合物０２４の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１５０．００ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．００当量）の混合物にＣｂｚＣｌ（１３０．２７ｍｇ、７６３．６６μｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＥＡ（１９３．１９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、ベンジル３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色固体として得た（４８．９７ｍｇ、１４６．８９μｍｏｌ、収率２３．０８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）７．５０〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．４１（ｍ，６Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），４．６９〜４．７７（ｍ，２Ｈ），３．７８〜３．８９（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．８５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３４［Ｍ＋１］。
実施例６：化合物０１６の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ＤＣＭ（７５．００ｍＬ）中の１−フェニルエタノール（２．００ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｙ（３．２４ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物に、ＤＣＭ（７５．００ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート（３．３０ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃でＮ2下で滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に３０℃に加熱し、１２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、（４−ニトロフェニル）１−フェニルエチルカーボネートを黄色固体として得た（２．９０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、収率６１．６７％）。ＬＣＭＳ：２８８［Ｍ＋１］。
化合物０１６の調製
ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）１−フェニルエチルカーボネート（１５０．００ｍｇ、５２２．１６μｍｏｌ、１．００当量）及び３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２３．０８ｍｇ、５２２．１６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物にＴＥＡ（１５８．５１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を３０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を３０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、１−フェニルエチル３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色固体として得た（５４．４０ｍｇ、１５６．５９μｍｏｌ、収率２９．９９％）。
ＬＣＭＳ：３４８［Ｍ＋１］。
実施例７：化合物０２５〜０３０及び０５７の調製
Figure 2018500372
化合物０２５の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び２−フェニル酢酸（５７．７６ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４１．９７ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３７．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を３０℃で８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、２−フェニル−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノンを白色固体として得た（３２．５８ｍｇ、１０２．６５μｍｏｌ、収率２４．２０％）。ＬＣＭＳ：３１８［Ｍ＋１］。
化合物０２６の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び２−ヒドロキシ−２−フェニル−酢酸（６４．５５ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４１．９７ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３７．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を３０℃で８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノンを白色固体として得た（４６．１９ｍｇ、１３８．５５μｍｏｌ、収率３２．６６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．１３〜７．６９（ｍ，１０Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６２〜４．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３４［Ｍ＋１］。
化合物０２７の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び３−フェニルプロパン酸（６３．７１ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４１．９７ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３７．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、３−フェニル−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンを白色固体として得た（２４．７６ｍｇ、７４．７１μｍｏｌ、収率１７．６１％）。ＬＣＭＳ：３３２［Ｍ＋１］。
化合物０２８の調製
Figure 2018500372
３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸（７０．５０ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４１．９７ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３７．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、２−ヒドロキシ−３−フェニル−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンを白色固体として得た（５８．００ｍｇ、１６６．９５μｍｏｌ、収率３９．３５％）。ＬＣＭＳ：３４８［Ｍ＋１］。
化合物０２９の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸（７０．５０ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４１．９７ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３７．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンを白色固体として得た（９５．００ｍｇ、２７３．４５μｍｏｌ、収率６４．４６％）。ＬＣＭＳ：３４８［Ｍ＋１］。
化合物０３０の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（６８．８０ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１３７．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＨＡＴＵ（２４１．９７ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．５０当量）を３０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を３０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、（２−フェニルシクロプロピル）−（３−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノンを白色固体として得た（２７．９２ｍｇ、８１．３０μｍｏｌ、収率１９．１６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．１１〜７．６３（ｍ，１０Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．６７〜３．９９（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．９７，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），１．１８〜１．２８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４４［Ｍ＋１］。
化合物０５７の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｅ）−３−フェニルプロップ−２−エン酸（６２．８６ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４１．９７ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３７．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、（Ｅ）−３−フェニル−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た（６１．８５ｍｇ、１８７．７７μｍｏｌ、収率４４．２６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．６３〜１３．１４（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．８０（ｍ，１２Ｈ），４．７５〜５．００（ｍ，２Ｈ），３．８６〜４．０６（ｍ，２Ｈ），２．６７〜２．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３０［Ｍ＋１］。
実施例８：化合物０１７〜０２３の調製
Figure 2018500372
化合物０１７の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルメタンアミン（４５．４６ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（５１．５２ｍｇ、５０９．１０μｍｏｌ、１．２０当量）及びＣＤＩ（６８．７９ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−ベンジル−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２９．０９ｍｇ、８７．５２μｍｏｌ、収率２０．６３％）。ＬＣＭＳ：３３３［Ｍ＋１］。
化合物０１８の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び１−フェニルエタンアミン（５１．４１ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（５１．５２ｍｇ、５０９．１０μｍｏｌ、１．２０当量）及びＣＤＩ（６８．７９ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、３−フェニル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（３９．９１ｍｇ、１１５．２１μｍｏｌ、収率２７．１６％）。ＬＣＭＳ：３４７［Ｍ＋１］。
化合物０１９の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−メチル−１−フェニル−メタンアミン（５１．４１ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２１４．６５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物に、トリホスゲン（５０．３６ｍｇ、１６９．７０μｍｏｌ、０．４０当量）を０℃でＮ2下で加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、次に３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）を加え、０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２３．５１ｍｇ、６７．８７μｍｏｌ、収率１６．００％）。ＬＣＭＳ：３４７［Ｍ＋１］。
化合物０２０の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物５の調製：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−フェニルエタノン（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びチタンエトキシド（３．８０ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、メタンアミン（２．５８ｇ、８３．２０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を３０℃でＮ2下で加えた。混合物を３０℃で５時間攪拌し、次にＮａＢＨ4（４７２．１２ｍｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃でＮ2下で加え、１０分間攪拌した。混合物を３０℃まで加熱し、１９時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物に水（２０ｍＬ）に一度に加え、１０分間攪拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−メチル−１−フェニル−エタンアミン（７００．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物を精製することなく直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：１３６［Ｍ＋１］。
工程２：化合物０２０の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及びフェノール（３９．９３ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（５１．５２ｍｇ、５０９．１０μｍｏｌ、１．２０当量）及びＣＤＩ（６８．７９ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、フェニル３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色固体として得た（４２．８３ｍｇ、１３４．１１μｍｏｌ、収率３１．６１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）ｐｐｍ ７．１１〜７．６６（ｍ，１０Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２〜４．５８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ５．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６１［Ｍ＋１］。
化合物０２１の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及びフェノール（３９．９３ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（５１．５２ｍｇ、５０９．１０μｍｏｌ、１．２０当量）及びＣＤＩ（６８．７９ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、フェニル３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色固体として得た（４２．８３ｍｇ、１３４．１１μｍｏｌ、収率３１．６１％）。ＬＣＭＳ：３２０［Ｍ＋１］。
化合物０２２の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及びアニリン（３９．５１ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（５１．５２ｍｇ、５０９．１０μｍｏｌ、１．２０当量）及びＣＤＩ（６８．７９ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ，３−ジフェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２０．２３ｍｇ、６３．５４μｍｏｌ、収率１４．９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ １２．５８〜１３．１１（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，５Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０〜６．９７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：３１９［Ｍ＋１］。
化合物０２３の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮメチルアニリン（４５．４６ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２１４．６５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物に、トリホスゲン（５０．３６ｍｇ、１６９．７０μｍｏｌ、０．４０当量）を０℃でＮ2下で加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、次に３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）を加え、０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−メチル−Ｎ，３−ジフェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（３２．１０ｍｇ、９６．５７μｍｏｌ、収率２２．７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ １２．４７〜１３．０４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．００，８．０９Ｈｚ，７Ｈ），７．１０〜７．２２（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３３［Ｍ＋１］。
実施例９：化合物０１４の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
アセトン（３０ｍＬ）中のメチル２−ブロモプロパノエート（２．００ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びフェノール（１．１３ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（２．４８ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を４５℃で減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル２−フェノキシプロパノエート（３．３０ｇ、粗製）を得た。粗生成物を精製することなく直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：１８１［Ｍ＋１］。
工程２：化合物４の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−フェノキシプロパノエート（３．３０ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（８７７．０５ｍｇ、３６．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に。混合物を３０℃で１５時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌し、希塩酸で酸性化し、次に水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２フェノキシプロパン酸を得た（１．０３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、収率３３．８５％）。
化合物０１４の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び２−フェノキシプロパン酸（７０．５０ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４１．９７ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３７．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、２−フェノキシ−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンを白色固体として得た（９６．００ｍｇ、２７６．３３μｍｏｌ、収率６５．１３％）。ＬＣＭＳ：３４８［Ｍ＋１］。
実施例１０：化合物０１５の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
アセトン（３０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−２−メチル−プロパノエート（２．００ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びフェノール（１．０４ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．２９ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を３０℃で加えた。次に６０℃に加熱し、５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を３０℃に冷却し、４５℃で減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル２−メチル−２−フェノキシプロパノエート（１．５０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物を精製することなく直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：１９５［Ｍ＋１］。
工程２：化合物４の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル２−メチル−２−フェノキシプロパノエート（１．５０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（３６９．７９ｍｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に。混合物を３０℃で１５時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌した。水相を希塩酸で酸性化し、次に水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸（８５０．００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率６１．１０％）を得た。
化合物０１５の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び２−メチル−２−フェノキシプロパン酸（７６．４５ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４１．９７ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３７．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、２−メチル−２−フェノキシ−１−（３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンを白色固体として得た（２１．３０ｍｇ、５８．９３μｍｏｌ、収率１３．８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７７〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４２〜１．６４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６２［Ｍ＋１］。
実施例１１：化合物０６７の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及びメタンアミン塩酸塩（２８．６４ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（４２９．３０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を０℃でＮ2下で加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、次にトリホスゲン（５０．３６ｍｇ、１６９．７０μｍｏｌ、０．４０当量）を加え、３０℃で１５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−メチル−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１１．６８ｍｇ、４５．５７μｍｏｌ、収率１０．７４％）。ＬＣＭＳ：２５７［Ｍ＋１］。
実施例１２：化合物１１１、１１２、１１３、及び１１４の調製
Figure 2018500372
条件１：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．６当量）及びアミン（１．０５当量）の混合物にＥｔ3Ｎ（１．０当量）を０℃で一度に加えた。混合物を０〜１０℃で２０分間攪拌し、次に中間体１（１．０当量）及びＥｔ3Ｎ（２．２当量）を０℃で加えた。混合物を０〜１０℃で５分間攪拌した。所望の生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を得た。
条件２
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のアミン（１．０５当量）の混合物に、ＣＤＩ（１．０５当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を２０分間攪拌し、次に中間体１（１．０当量）及びＥｔ3Ｎ（２．２当量）を加えた。混合物を１６〜４８時間（２５℃〜４０℃）攪拌した。所望の生成物をＬＣＭＳにより検出した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を得た。
Figure 2018500372
実施例１３：化合物２４２〜２４４の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中の２フェノキシ酢酸（７．３３ｇ、４８．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、塩化オキサリル（９．１７ｇ、７２．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃でＮ2下で滴下し、続いて触媒量のＤＭＦを加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０．００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０．００ｍＬ）中のエチル４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１０．００ｇ、４８．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１４．６２ｇ、１４４．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）に０℃でＮ2下で加えた。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製し、エチル４−オキソ−１−（２−フェノキシアセチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１４．２０ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ、収率９６．５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３０６［Ｍ＋１］。
工程２：化合物４の調製
ＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）中のエチル４−オキソ−１−（２−フェノキシアセチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１２．００ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２Ｈ４−Ｈ２Ｏ（２．３６ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、１−（３−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノンを白色固体として得た（１０．００ｇ、３６．５９ｍｍｏｌ、収率９３．１１％）。ＬＣＭＳ：２７４［Ｍ＋１］。
工程３：化合物５の調製
Ｐｙ（３０．００ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェノキシ−エタノン（３．００ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５．１０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を２０℃でＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、［５−（２−フェノキシアセチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（４．１０ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、収率９２．１２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４０６［Ｍ＋１］。
化合物２４２の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−（２−フェノキシアセチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（２００．００ｍｇ、４９３．４０μｍｏｌ、１．００当量）及び（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１３８．０７ｍｇ、９８６．８０μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．１０ｍｇ、４９．３４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１３．６８ｍｇ、２４．６７μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（３１４．２０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１１０℃で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−フェノキシ−エタノンを白色固体として得た（３５．４６ｍｇ、１００．１１μｍｏｌ、収率２０．２９％、純度９９．２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．５１〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３３（ｍ，４Ｈ），６．８３〜７．０２（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．８０〜４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６４〜４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８７〜４．００（ｍ，２Ｈ），２．７８〜２．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５２［Ｍ＋１］。
化合物２４３の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−（２−フェノキシアセチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（２００．００ｍｇ、４９３．４０μｍｏｌ、１．００当量）及び（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１３８．０７ｍｇ、９８６．８０μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．１０ｍｇ、４９．３４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１３．６８ｍｇ、２４．６７μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（３１４．２０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１１０℃で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、１−［３−（３−フルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−フェノキシ−エタノンを白色固体として得た（４５．３２ｍｇ、１２６．６１μｍｏｌ、収率２５．６６％、純度９８．１６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．３３〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１９〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，３Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８０〜４．８５（ｍ，２Ｈ），３．８６〜３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７〜２．８４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５２［Ｍ＋１］。
化合物２４４の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−（２−フェノキシアセチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、２４６．７０μｍｏｌ、１．００当量）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６９．０４ｍｇ、４９３．４０μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．０５ｍｇ、２４．６７μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１３．６８ｍｇ、２４．６７μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ３ＰＯ４（１５７．１０ｍｇ、７４０．１０μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、１分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、１−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−フェノキシ−エタノンを黄色固体として得た（８．００ｍｇ、２０．８０μｍｏｌ、収率８．４３％、純度９１．３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１４〜７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８７〜７．０３（ｍ，３Ｈ），５．００〜５．１２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５２［Ｍ＋１］。
実施例１４：化合物１４２、１４３、１４４、１４５、１４７、１４８、１５０、１６３、１６４、及び１６５の調製
Figure 2018500372
一般的な手順
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のフェノール（０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（６０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＩ（２．１７ｍｇ、１４．５１μｍｏｌ、０．０５当量）を２５℃で、続いて化合物１（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、１８時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却した。混合物を水１０ｍＬに加えた。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
Figure 2018500372
実施例１５：化合物１６９の調製
Figure 2018500372
一般的な手順
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物１（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）及びカルボン酸（０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６２．２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＡＴＵ（３０５．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で５時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水１０ｍＬに加えた。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
Figure 2018500372
実施例１６：化合物２７６の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物５の調製
Ｐｙ（３０．００ｍＬ）中のＮ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（３．６０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（６．１５ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、１．４０当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、３分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１，１／１）により精製し、［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネートを白色固体として得た（３．２０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、収率５８．４９％、純度９５．５％）。ＬＣＭＳ：４２５［Ｍ＋１］。
工程２：化合物２７６の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、２３５．４２μｍｏｌ、１．００当量）及び（２−フルオロフェニル）ボロン酸（６５．８８ｍｇ、４７０．８４μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７．２３ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１３．０５ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１４９．９２ｍｇ、７０６．２６μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１２０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、３分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１３．５６ｍｇ、３５．６９μｍｏｌ、収率１５．１６％、純度９７．５９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３４（ｍ，４Ｈ），６．９６〜７．０３（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８３〜３．９２（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７１［Ｍ＋１］。
実施例１７：化合物２７７の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、２３５．４２μｍｏｌ、１．００当量）及び（３−フルオロフェニル）ボロン酸（６５．８８ｍｇ、４７０．８４μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７．２３ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１３．０５ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１４９．９２ｍｇ、７０６．２６μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１５．３６ｍｇ、４０．９７μｍｏｌ、収率１７．４０％、純度９８．９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．３８〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７〜７．０３（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．８１（ｍ，２Ｈ），３．８４〜３．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７１［Ｍ＋１］。
実施例１８：化合物２７８の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、２３５．４２μｍｏｌ、１．００当量）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６５．８８ｍｇ、４７０．８４μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７．２３ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１３．０５ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１４９．９２ｍｇ、７０６．２６μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（３５．４２ｍｇ、９２．５３μｍｏｌ、収率３９．３０％、純度９６．８７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６２〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９７〜７．０３（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．７８（ｍ，２Ｈ），３．８３〜３．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３〜２．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７１［Ｍ＋１］。
実施例１９：化合物２７９の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０．００ｍｇ、２８２．５０μｍｏｌ、１．００当量）及びｏ−トリルボロン酸（７６．８２ｍｇ、５６５．００μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０．６７ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１５．６６ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１７９．９０ｍｇ、８４７．５０μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を密閉し、マイクロ波中で１３０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、３分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（ｏ−トリル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２５．２５ｍｇ、６８．１８μｍｏｌ、収率２４．１４％、純度９９．０６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．４７〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．３６（ｍ，６Ｈ），６．９４〜７．０３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８２〜３．９４（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
実施例２０：化合物２８０の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０．００ｍｇ、２８２．５０μｍｏｌ、１．００当量）及びｍ−トリルボロン酸（７６．８２ｍｇ、５６５．００μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０．６７ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１５．６６ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１７９．９０ｍｇ、８４７．５０μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１３０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、１分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（ｍ−トリル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１５．３２ｍｇ、４１．０５μｍｏｌ、収率１４．５３％、純度９８．３％）。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
実施例２１：化合物２８１の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０．００ｍｇ、２８２．５０μｍｏｌ、１．００当量）及びｐトリルボロン酸（７６．８２ｍｇ、５６５．００μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０．６７ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１５．６６ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１７９．９０ｍｇ、８４７．５０μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１３０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、１分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（ｐ−トリル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２０．３５ｍｇ、５４．２５μｍｏｌ、収率１９．２０％、純度９７．８％）。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
実施例２２：化合物２９１の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、２３５．４２μｍｏｌ、１．００当量）及びピリミジン−５−イルボロン酸（５８．３４ｍｇ、４７０．８４μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７．２３ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１３．０５ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１４９．９２ｍｇ、７０６．２６μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１４５℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピリミジン−５−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２５．６３ｍｇ、６９．４７μｍｏｌ、収率２９．５１％、純度９６．１６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９８〜７．０５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８５〜３．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋１］。
実施例２３：化合物３２５の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０．００ｍｇ、２８２．５０μｍｏｌ、１．００当量）及び（４−メトキシフェニル）ボロン酸（６４．３９ｍｇ、４２３．７５μｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０．６７ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１５．６６ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１７９．９０ｍｇ、８４７．５０μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１４５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（３４．２６ｍｇ、８３．８５μｍｏｌ、収率３１．６８％、純度９３．７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５５（ｓ，３Ｈ），７．１９〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，３Ｈ），４．７３〜４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８３〜２．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８３［Ｍ＋１］。
実施例２４：化合物３２６の調製
Figure 2018500372
［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０．００ｍｇ、２８２．５０μｍｏｌ、１．００当量）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（８５．８６ｍｇ、５６５．００μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０．６７ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１５．６６ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１７９．９０ｍｇ、８４７．５０μｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、ジオキサン（５．００ｍＬ）中のマイクロ波管に取った。密閉したチューブをマイクロ波下で１４５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た（２０．６２ｍｇ、５３．７５μｍｏｌ、収率１９．０３％、純度９９．８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）ｐｐｍ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２〜６．９７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８３〜３．９２（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８３［Ｍ＋１］。
実施例２５：化合物３２７の調製
Figure 2018500372
［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０．００ｍｇ、２８２．５０μｍｏｌ、１．００当量）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（８５．８６ｍｇ、５６５．００μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０．６７ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１５．６６ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１７９．９０ｍｇ、８４７．５１μｍｏｌ、３．００当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）中のマイクロ波管に取った。密閉したチューブをマイクロ波下で１４５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の物質が現れたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た（４．６２ｍｇ、１１．９８μｍｏｌ、収率４．２４％、純度９９．３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）ｐｐｍ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８２〜３．９６（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８３［Ｍ＋１］。
実施例２６：化合物２８６の調製
Figure 2018500372
［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０．００ｍｇ、２８２．５０μｍｏｌ、１．００当量）、３ピリジルボロン酸（６９．４５ｍｇ、５６５．００μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０．６７ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１５．６６ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１７９．９０ｍｇ、８４７．５０μｍｏｌ、３．００当量）の混合物をジオキサン（５．００ｍＬ）中のマイクロ波管に取った。密閉したチューブをマイクロ波下で１４５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは出発物質／所望の生成物＝１／１を示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１３．００ｍｇ、３４．０２μｍｏｌ、収率１２．０４％、純度９２．６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）ｐｐｍ ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０〜８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｔｄ，Ｊ＝１．７７，８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９８〜７．０３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋１］。
実施例２７：化合物４７２の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、２３５．４２μｍｏｌ、１．００当量）及び（２−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（６６．３５ｍｇ、４７０．８４μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７．２３ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１３．０５ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＢｒ（２．８０ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１４９．９２ｍｇ、７０６．２６μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１４５℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２−フルオロ−３−ピリジル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１７．５６ｍｇ、４６．７１μｍｏｌ、収率１９．８４％、純度９８．９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ８．２２〜８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１０〜８．１９（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９６〜７．０２（ｍ，１Ｈ），４．６２〜４．６９（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２［Ｍ＋１］。
実施例２８：化合物４７３の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、２３５．４２μｍｏｌ、１．００当量）及び（６−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（６６．３５ｍｇ、４７０．８４μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７．２３ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＰＰＦ（１３．０５ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ3ＰＯ4（１４９．９２ｍｇ、７０６．２６μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１４５℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２１．３６ｍｇ、５７．０５μｍｏｌ、収率２４．２３％、純度９９．３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）８．４６〜８．５４（ｍ，１Ｈ），８．１８〜８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９８〜７．０４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．８４〜２．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２［Ｍ＋１］。
実施例２９：化合物４９５の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００．００μＬ）中の［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（３０．００ｍｇ、７０．６２μｍｏｌ、１．００当量）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２２．０４ｍｇ、１０５．９３μｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、Ｋ3ＰＯ4（２９．９８ｍｇ、１４１．２４μｍｏｌ、２．００当量）、ＸＰＨＯＳ−ＰＤ−Ｇ2（５．５６ｍｇ、７．０６μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１１０℃で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（５．２０ｍｇ、１４．２５μｍｏｌ、収率２０．１８％、純度９７．８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）７．９０〜７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９〜７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６３〜４．６９（ｍ，２Ｈ），３．９３〜４．００（ｍ，３Ｈ），３．８１〜３．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５７［Ｍ＋１］。
実施例３０：化合物５６２の調製
Figure 2018500372
ジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００．００μＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（８０．００ｍｇ、２２４．９６μｍｏｌ、１．００当量）及び３チエニルボロン酸（５７．５７ｍｇ、４４９．９２μｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１６．４６ｍｇ、２２．５０μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ2ＣＯ3（４７．６９ｍｇ、４４９．９２μｍｏｌ、２．００当量）をＮ2下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１１０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１６．００ｍｇ、４４．０５μｍｏｌ、収率１９．５８％、純度９８．８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．６１〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９７〜７．０５（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．７８（ｍ，２Ｈ），３．８３〜３．９２（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９［Ｍ＋１］。
実施例３１：化合物４９６及び４９７の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ＭｅＯＨ（１５０．００ｍＬ）中の３アミノプロパン酸エチル（５０．００ｇ、３２０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ塩）の混合物にＮａＯＨ（１３ｇ、３２０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を７０℃まで加熱した。アクリロニトリル（２１．８ｇ、４１０．１ｍｍｏｌ、１．２６当量）を上記混合物に滴下した。そして、混合物を７０℃で４時間攪拌した。これを２５℃に冷却し、Ｂｏｃ2Ｏ（６．３９ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ、０．９０ｅｑ）を加えた。次に、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、化合物２Ａ（６．７０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ、収率７６．１５％）を得て、これを直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５０〜３．６３（ｍ，４Ｈ），２．５６〜２．７０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程２：化合物３の調製
ＰｈＭｅ（１５０．００ｍＬ）中のエチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２シアノエチル）アミノ］プロパノエート（７０．００ｇ、２５８．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（１０．４６ｇ、２６１．５４ｍｍｏｌ、１．０１当量）を３度に分けて加えた。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応物をクエンチし、水溶液をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝６に酸性化し、次に混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して化合物３を得て、これを直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝４．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒｓ．，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，９．５４Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
工程３：化合物４の調製
ＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．００ｇ、８９．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ（８．９３ｇ、１７８．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を一度に加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が良好に機能することを示した。混合物を濃縮して化合物４を得た（１９．７０ｇ、８２．６７ｍｍｏｌ、収率９２．７０％）。
工程４：化合物５の調製
５００ｍＬのアセトニトリル中の化合物４（４０．００ｇ、０．４７ｍｏｌ、１．００当量）及びＣｕＢｒ2（４４ｇ、０．５８ｍｏｌ、１．２０当量）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（２０．２ｇ、０．５８ｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下した。内容物を５０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。次に、それをＨＣｌ（１Ｍ、３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して化合物５を得た（１１．００ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、収率２１．６９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルムｄ）δ＝４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程５：化合物６の調製
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の化合物５（１１．００ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０．０２ｍＬ）を０℃で一度に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、化合物５（ＨＣｌ）を得た。
化合物２６０の調製
ＭｅＯＨ（３５０．００ｍＬ）中の３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０．５０ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１３．２０ｇ、９５．４８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。次に混合物を濾過し、濾液を直接使用した。そして、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（５．８６ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を上記濾液に２５℃でゆっくりと加えた。反応物を２５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が良好に機能することを示した。混合物を濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡの混合溶液（１０／１、２０ｍＬ）でリンスした。混合物を濾過し、ケーキを回収して化合物２６０を得た（１１．００ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ、収率８０．９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋１］。
化合物４９６の調製
ジオキサン（１．５０ｍＬ）中の、化合物２６０（１００．００ｍｇ、２８１．２０μｍｏｌ、１．００当量）と、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（７０．２１ｍｇ、３３７．４４μｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０．５８ｍｇ、２８．１２μｍｏｌ、０．１０当量）及びＮａ2ＣＯ3（６５．５７ｍｇ、６１８．６４μｍｏｌ、２．２０当量）を一度に加えた。混合物をマイクロ波を介して１００℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が主となっていることを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、化合物４９６（２２．００ｍｇ、５９．１９μｍｏｌ、収率２１．０５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．４７〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５７［Ｍ＋１］。
化合物４９７の調製
ジオキサン（１．５０ｍＬ）中の化合物２６０（８０．００ｍｇ、２２４．９６μｍｏｌ、１．００当量）１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（３０．２０ｍｇ、２６９．９５μｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１６．４６ｍｇ、２２．５０μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ2ＣＯ3（６５．５７ｍｇ、６１８．６４μｍｏｌ、２．２０当量）を一度に加えた。混合物をマイクロ波を介して１００℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳはＤＰ：ＳＭ＝１：１を示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、化合物４９７を得た（３．５０ｍｇ、１０．０１μｍｏｌ、収率４．４５％、純度９８．００％）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４３［Ｍ＋１］。
実施例３２：化合物５５５の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ジオキサン（３．００ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−ピラゾール（１００．００ｍｇ、６２１．１２μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３６．５９ｍｇ、９３１．６８μｍｏｌ、１．５０当量）、ＡｃＯＫ（１５２．３９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２２．７２ｍｇ、３１．０６μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を次の工程に直接使用した。
工程２：化合物５５５の調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（４００．００μＬ）中の化合物３（６０．００ｍｇ、１６８．７２μｍｏｌ、１．００当量）、化合物２（７０．２１ｍｇ、３３７．４４μｍｏｌ、２．００当量）、Ｎａ2ＣＯ3（３５．７７ｍｇ、３３７．４４μｍｏｌ、２．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６．１７ｍｇ、８．４４μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をマイクロ波中で１１０℃に１時間加熱した。反応混合物をブライン（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して黄色残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、不純な生成物（２０ｍｇ）を得た。不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、所望の生成物である化合物５５５を白色固体として得た（６．００ｍｇ、１６．６５μｍｏｌ、収率９．８７％、純度９９．００％）。ＬＣＭＳ：３５７／３５９［Ｍ＋１］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ＝７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９２〜７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１〜２．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３：化合物２８７の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）中の化合物１（１００．００ｍｇ、３３０．９４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２４．２１ｍｇ、３３．０９μｍｏｌ、０．１０当量）及びＮａ2ＣＯ3（７０．１５ｍｇ、６６１．８８μｍｏｌ、２．００当量）を一度に加えた。混合物をマイクロ波を介して１００℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が主となっていることを示した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、化合物２（７０．００ｍｇ、２３３．０６μｍｏｌ、収率７０．４２％）を得た。ＬＣＭＳ：３０１［Ｍ＋１］。
工程２：化合物３の調製
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物２（７０．００ｍｇ、２３３．０６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６．２１ｍＬ、１０６．６５当量）を一度に加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、化合物３（６５．００ｍｇ、粗製物）を得た。
工程３：化合物２８７の調製
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物３（５０．００ｍｇ、粗製物）の混合物に、ＴＥＡ（６４．８３ｍｇ、６４０．６４μｍｏｌ、３．５０当量）及び１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（２８．１１ｍｇ、１８３．０４μｍｏｌ、１．００当量）を一度に加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物が主となっていることを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、化合物２８７（３２．００ｍｇ、８８．６４μｍｏｌ、収率４８．４３％、純度９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋１］。
実施例３４：化合物４３６の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
３−メチルシクロヘキサノン（２．００ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（４．３９ｇ、５３．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（６．２０ｇ、８９．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）を順番に加え、次に、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了し、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、次に水（３０ｍＬ）に加え、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２を得た（２．００ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、収率８８．２０％）。
工程２：化合物３の調製
３−メチルシクロヘキサノンオキシム（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（６７．３４ｍｇ、７８６．００μｍｏｌ、０．１０当量）をアルゴン下で加え、次にＨ2（４５Ｐｓｉ）下で３０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了し、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を珪藻土で濾過し、次に濾液をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ）に加え、混合物を１０℃で５分間攪拌し、濃縮して化合物３（８００．００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、収率６８．０１、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
工程３：化合物４３６の調製
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の３−メチルシクロヘキサンアミン（６３．４９ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（４２９．３０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１０．００当量）の混合物に、トリホスゲン（５０．３６ｍｇ、１６９．７０μｍｏｌ、０．４０当量）を０℃で加え、１０分間攪拌し、３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を反応に加え、０℃で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を１０℃で２０ｍＬの添加水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、化合物４３６（４０．００ｍｇ、１１８．１９μｍｏｌ、収率２７．８６％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノールｄ４）δ ｐｐｍ ７．３０〜７．７７（ｍ，５Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ、２Ｈ）３．８８〜３．９７（ｍ，１Ｈ）３．７２〜３．８２（ｍ，２Ｈ）３．５５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）２．７５〜２．８７（ｍ，２Ｈ）１．６２〜１．９６（ｍ，４Ｈ）１．１３〜１．６１（ｍ，５Ｈ）０．９２〜１．００（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５：化合物５５９の調製
Figure 2018500372
３−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（５７．７５ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１００ｍｇ）及びトリホスゲン（５０．３６ｍｇ、１６９．７０μｍｏｌ、０．４０当量）を０℃でＮ2下で加え、この混合物をこの温度で１０分間攪拌し、次に３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に加え、それをＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（７１ｍｇ）で遊離させ、１０℃で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製し、化合物５５９を白色固体として得た（４５．００ｍｇ、１１９．５５μｍｏｌ、収率２８．１８％、純度９６％）。ＬＣＭＳ：２６２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノールｄ４）δ ｐｐｍ ７．７２〜７．８０（ｍ，１Ｈ）７．５７〜７．７０（ｍ，２Ｈ）７．４３〜７．５３（ｍ，３Ｈ）７．３３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ）３．９１（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ、２Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３６：化合物５６０の調製
Figure 2018500372
５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（５７．７５ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１２５．９０ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（４２．９３ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加え、この混合物を１０分間攪拌し、次に３フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、４２４．２５μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を加え、反応混合物を１０℃で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、１０ｍＬのＨＣｌ（０．５Ｍ）で希釈し、次にＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製し、化合物５６０を白色固体として得た（５０．００ｍｇ、１３５．６０μｍｏｌ、収率３１．９６％、純度９８％）。ＬＣＭＳ：３６２［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノールｄ４）δ ｐｐｍ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．５２，２．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．５７〜７．７２（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ、２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ、２Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２ Ｈ）。
実施例３７：化合物５５６の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５００．００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．０７ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、この混合物を１０分間攪拌し、３−ブロモアニリン（２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を反応混合物に加え、１０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了し、１つの新たな主スポットが形成されたことを示した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｍ、２０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。この有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３を白色固体として得た（４５０．００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率４９．１６％、純度９２％）。
工程２：化合物５５６の調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモフェニル）−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１３０．００ｍｇ、３２７．２３μｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１４０．５５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ，５．００当量）、Ｋ2ＣＯ3（１３５．６８ｍｇ、９８１．６９μｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２６．９７ｍｇ、２９．４５μｍｏｌ、０．０９当量）、及びジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル）ホスファン（１２．４８ｍｇ、２６．１８μｍｏｌ、０．０８当量）の混合物を、１１０℃でＮ2雰囲気下で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。この有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、所望の化合物を淡黄色固体として得た。これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により更に精製し、化合物５５６を白色固体として得た（２０．００ｍｇ、５５．２４μｍｏｌ、収率１６．８８％、純度９９％）。ＬＣＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノールｄ４）ｄ ｐｐｍ ７．６０〜７．６７（ｍ，１Ｈ）７．４３〜７．５１（ｍ，１Ｈ）７．３３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．０５〜７．１６（ｍ，３Ｈ）６．７４〜６．８０（ｍ，１Ｈ）４．７７（ｓ，２Ｈ）３．８４〜３．９１（ｍ，２Ｈ）２．８４〜２．９１（ｍ，２Ｈ）１．８０〜１．９１（ｍ，１Ｈ）０．８８〜０．９６（ｍ，２Ｈ）０．６３〜０．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８：化合物３１７及び３１８の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２Ａ及び２Ｂの調製
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１５．４７ｍＬ、２．２０当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）を−７０℃で滴下し、０．５時間攪拌し、次にＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のＰｈＣＯＣｌ（９８８．６８ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を−７０℃で滴下した。反応物を−７０℃〜１６℃で３時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、次にＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（約５％酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製し、２Ａ及び２Ｂの混合物（１．７５ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２１８［Ｍ＋１］。
工程２：化合物３Ａ及び３Ｂの調製
２Ａ及び２Ｂ（２Ａ及び２Ｂの混合物１．７５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）溶液に、Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ（３２４．５１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この溶液を９０℃で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、３Ａ及び３Ｂの混合物を淡黄色固体として得た（１．７５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率８１．０８％、純度８０％）。ＬＣＭＳ：３１４［Ｍ＋１］。
工程３：化合物４Ａ及び４Ｂの調製
ジオキサン（３．００ｍＬ）中の３Ａ及び３Ｂ（３３０．００ｍｇ、８４２．４０μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０．００ｍＬ、４７．４８当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間攪拌した。固体が形成され、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体として４Ａ及び４Ｂの混合物（２１０．００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を得た。
工程４：化合物３１７及び３１８の調製
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の６−メチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン及び４メチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２１０．００ｍｇ、８４０．８７μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１７０．１８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）及び１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（１２９．１３ｍｇ、８４０．８７μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、物質が完全に消費され、所望の生成物の検出を伴う主要なピークを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド及びＮ−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１６０．００ｍｇ、Ｈ ＮＭＲからの１：１、４３６．１６μｍｏｌ、収率５１．８７％、ＳＦＣで検出された４つの異性体）。混合物をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ８０、カラム：ＯＤ−１０μｍ、移動相：ＡはＣＯ2、ＢはＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）、勾配：Ｂ３５％、流速：６５ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ）で分離し、化合物３１８、エナンチオマー１（ピーク１、Ｒｔ＝３．００３分、２２．７６ｍｇ、純度：９８．６％）、化合物３１７、エナンチオマー１（ピーク２、Ｒｔ＝３．２１９分、２６．２７ｍｇ、純度：９９．９％）、化合物３１８、エナンチオマー２（ピーク３、Ｒｔ＝３．５０９分、２４．３ｍｇ、純度９９．１％）、及び化合物３１７、エナンチオマー２（ピーク４、Ｒｔ＝３．９３０分、２７．２１ｍｇ、純度：９９．０％）を得、これら全ては白色固体であった。
化合物３１８、エナンチオマー１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ４）ｄ ｐｐｍ ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８０，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６７／３６９［Ｍ＋１］。
化合物３１７、エナンチオマー１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ ｐｐｍ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６〜７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８１，５．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６７／３６９［Ｍ＋１］．ＬＣＭＳ：３６７／３６９［Ｍ＋１］。
化合物３１８、エナンチオマー２：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ ｐｐｍ ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２〜５．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５〜４．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７６〜２．９４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６７／３６９［Ｍ＋１］。
化合物３１７、エナンチオマー２：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ ｐｐｍ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９〜５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８１，５．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６７／３６９［Ｍ＋１］。
実施例３９：化合物５４２及び５８３の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
Ｈ２Ｏ（８．００ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（２４４．５９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１００℃で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．２５ｇ、粗製、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
工程２：化合物３の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３．００ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６６９．００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（９０４．０６ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＢｏｃ2Ｏ（８１９．１１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を１５℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を１５℃で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを黄色固体として得た（７４０．００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率８３．５８％、純度８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）９．０８〜９．４１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６３〜３．８３（ｍ，２Ｈ），２．５９〜２．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋１］。
工程３：化合物４Ａ及び４Ｂの調製
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３００．００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヨードベンゼン（３５６．３６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、Ｋ3ＰＯ4（５７０．４４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（５１．１８ｍｇ、２６８．７３μｍｏｌ、０．２０当量）、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２３６．８９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３２．００ｍｇ、１０６．８９μｍｏｌ、収率７．９８％）を黄色油状物として、ｔｅｒｔ−ブチル１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４６．００ｍｇ、１５３．６６μｍｏｌ、収率１１．４７％）を黄色油状物として得た。
化合物４Ａ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４８〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７４〜３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６〜２．７４（ｍ，２Ｈ），１．３９〜１．４９（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３００［Ｍ＋１］。
化合物４Ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，３Ｈ），４．４４〜４．５３（ｍ，２Ｈ），３．６９〜３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３００［Ｍ＋１］。
工程４ａ：化合物５Ａの調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、１００．２１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ、１５９．６６当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２３．６２ｍｇ、１００．２１μｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
工程５ａ：化合物５４２の調製
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２３．６２ｍｇ、１００．２１μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（３０．４２ｍｇ、３００．６２μｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（１５．３９ｍｇ、１００．２１μｍｏｌ、１．００当量）を１５℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を１５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１７．００ｍｇ、４７．３６μｍｏｌ、収率４７．２６％、純度９８．３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．８２〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，６Ｈ），７．１８〜７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９６〜７．０３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋１］。
工程４ｂ：化合物５Ｂの調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３６．００ｍｇ、１２０．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ、６６．５３当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を１５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２８．３４ｍｇ、１２０．２３μｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
工程５ｂ：化合物５８３の調製
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２８．３４ｍｇ、１２０．２３μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（３６．５０ｍｇ、３６０．６９μｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（１８．４６ｍｇ、１２０．２３μｍｏｌ、１．００当量）を１５℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を１５℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２４．００ｍｇ、６４．３５μｍｏｌ、収率５３．５２％、純度９４．６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ4）８．３４〜８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．５７（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋１］。
実施例４０：化合物５７６の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
トルエン（６００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６０．００ｇ、３０１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（５０．６８ｇ、４５１．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃でＮ2下で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、０℃でギ酸エチル（３３．４６ｇ、４５１．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、混合物をＮ2雰囲気下で１５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を１０％ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨを４に調整し、次に水層をＥＡ（６００×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（７０．６０ｇ、粗製）を黄色油状物として得て、次の工程で直接使用した。
工程２：化合物３の調製
ＥｔＯＨ（７００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（７０．００ｇ、３０８．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ（３６．２８ｇ、６１６．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次に混合物を９０℃でＮ2雰囲気下で５時間攪拌した。
ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ、７００ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物としてｔｅｒｔ−ブチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６５．００ｇ、２９１．１３ｍｍｏｌ、収率９４．５２％）を得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋１］。
工程３：化合物４の調製
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のＮａＨ（１６．１２ｇ、４０３．１０ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．００ｇ、２６８．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃でＮ2下で滴下した。
混合物を０℃で３０分間攪拌した。次にＳＥＭ−Ｃｌ（５８．２４ｇ、３４９．３５ｍｍｏｌ、６１．９６ｍＬ、１．３０当量）を混合物にＮ2下で０℃で滴下した。混合物をＮ2雰囲気下で１５℃で２．５時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７２．００ｇ、２０３．６６ｍｍｏｌ、収率７５．７９％）を白色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．３２（ｓ，１Ｈ），５．３２〜５．４１（ｍ，２Ｈ），４．４０〜４．５３（ｍ，２Ｈ），３．６７〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５２〜３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７２〜２．８１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．８７〜０．９２（ｍ，２Ｈ），−０．０２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，９Ｈ）。
工程４：化合物５の調製
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２０．００ｇ、５６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＭＰＡ（２５．３４ｇ、１４１．４２ｍｍｏｌ、２４．８４ｍＬ、２．５０当量）のＴＨＦ（２００．００ｍＬ）の混合物に−７８℃で加え、次にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３３．９４ｍＬ、１．５０当量）を−７８℃でＮ2下に一度に加えた。
混合物を−７８℃でＮ2下で０．５時間攪拌した。次に、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（３６．８４ｇ、１１３．１４ｍｍｏｌ、１３．５９ｍＬ、２．００当量）をＮ2下で−７８℃で一度に加えた。混合物をＮ2雰囲気下で１５℃で２．５時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜３０／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８．３０ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ、収率３３．９３％）を黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ５．４０〜５．４２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．２７〜４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５５〜３．７１（ｍ，４Ｈ），２．６６〜２．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，２Ｈ），−０．０３（ｓ，９Ｈ）。
工程５：化合物７の調製
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２３１．２５μｍｏｌ、１．００当量）及び１Ｈ−ピラゾール（２３．６２ｍｇ、３４６．８８μｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、Ｂｕ4ＮＣｕＩ2（２５．８９ｍｇ、４６．２５μｍｏｌ、０．２０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６．５８ｍｇ、４６．２５μｍｏｌ、０．２０当量）、及びｔ−ＢｕＯＫ（７７．８５ｍｇ、６９３．７５μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を１００℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ピラゾール−１−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：４２０［Ｍ＋１］。
工程６：化合物８の調製
ジオキサン（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ピラゾール−１−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２０．００ｍｇ、４７．６７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ、３３５．６４当量）を加えた。
混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、３−ピラゾール−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０．７６ｍｇ、４７．６８μｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
化合物５７６の調製
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の３−（１−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１５．８０ｍｇ、６５．９０μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（２０．０１ｍｇ、１９７．７０μｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（９．１１ｍｇ、５９．３１μｍｏｌ、０．９０当量）を１５℃でＮ2下で一度に加えた。
混合物を１５℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、３−（１−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１０．００ｍｇ、２６．９０μｍｏｌ、収率４０．８２％、純度９６．０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｐｐｍ ８．０８−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９６〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４４〜６．５２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４３／３４５［Ｍ＋１］。
実施例４１：化合物７５１の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
ジオキサン（４．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５００．００μＬ）中の［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（１２０．００ｍｇ、３０２．００μｍｏｌ、１．００当量）、５ブロモイソチアゾール（５９．４４ｍｇ、３６２．４０μｍｏｌ、１．２０当量）、ＸＰｈｏｓ（１４．４０ｍｇ、３０．２０μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１３．８３ｍｇ、１５．１０μｍｏｌ、０．０５当量）、及びＮａ2ＣＯ3（８０．０２ｍｇ、７５５．００μｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次に混合物をＮ2雰囲気下で１０５℃で１時間攪拌した。
ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−イソチアゾル−５−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色固体として得た（２９．００ｍｇ、４６．４９μｍｏｌ、収率１５．３９％、純度７０％）。
ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋１］。
工程２：化合物４の調製
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、３０１．１１当量）中のｔｅｒｔ−ブチル３−イソチアゾール−５−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２９．００ｍｇ、６６．４２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物、次にこの混合物を１５℃で０．５時間攪拌した。
ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）イソチアゾール（１４．００ｍｇ、５７．６８μｍｏｌ、収率８６．８４％、ＨＣｌ）を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
化合物７５１の調製
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）イソチアゾール（１４．００ｍｇ、５７．６８μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）、フェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（１２．８６ｍｇ、５１．９１μｍｏｌ、０．９０当量）、ＴＥＡ（８．７５ｍｇ、８６．５２μｍｏｌ、１１．９９μＬ、１．５０当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次に混合物をＮ2雰囲気下で１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−イソチアゾール−５−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１１．１０ｍｇ、３０．８５μｍｏｌ、収率５３．４８％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｐｐｍ ８．５０〜８．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．００，２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６０／３６２［Ｍ＋１］。
実施例４２：化合物５６９の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、４６２．５０μｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（チアゾール−２−イル）スタンナン（２５９．５８ｍｇ、６９３．７５μｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＸＰＨＯＳ−ＰＤ−Ｇ２（３６．３９ｍｇ、４６．２５μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。
混合物をＮ2保護下で８０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油（Peteoleum）エーテル／酢酸エチル＝５：１）は、材料が残っていることを示し、新しいスポットが検出された。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で再精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−チアゾール−２−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４０．００ｍｇ、４３．９７μｍｏｌ、収率９．５１％、純度４８％）を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９０〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６３〜３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋１］。
工程２：化合物４の調製
ｔｅｒｔ−ブチル−３−チアゾール−２−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４０．００ｍｇ、９１．６１μｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、２１８．３２当量）の混合物を２５℃で２時間攪拌した。
溶媒を蒸発させ、２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（２２．００ｍｇ、９０．６４μｍｏｌ、収率９８．９４％、ＨＣｌ）を白色固体として得て、これを精製せず、次の工程で直接使用した。
化合物５６９の調製
２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（２２．００ｍｇ、９０．６４μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（２２．４５ｍｇ、９０．６４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１８．３４ｍｇ、１８１．２８μｍｏｌ、２５．１２μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、物質が完全に消費され、主要な所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−チアゾール−２−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１４．４１ｍｇ、４０．０５μｍｏｌ、収率４４．１８％、純度１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９〜４．９７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６０／３６２［Ｍ＋１］。
実施例４３：化合物７２６の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
−７８℃、Ｎ2下における、ＴＨＦ（６０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５．７０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物。
Ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．７４ｍＬ、１．２０当量）をＮ2下で−７８℃で一度に加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次にＢ（ＯＭｅ）3（５．０３ｇ、４８．３６ｍｍｏｌ、５．４７ｍＬ、３．００当量）を−７８℃でＮ2下で一度に加えた。混合物をＮ2雰囲気下で１５℃で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質／所望の生成物＝１／３を示した。混合物を氷−ＮＨ4Ｃｌ（８０ｍＬ水溶液）に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（６．８０ｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：３９８［Ｍ＋１］。
工程２：化合物４の調製
［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（１２０．００ｍｇ、３０２．００μｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモ−２−メチル−チアゾール（６４．５３ｍｇ、３６２．４０μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１３．８３ｍｇ、１５．１０μｍｏｌ、０．０５当量）、ＸＰｈｏｓ（１４．４０ｍｇ、３０．２０μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＮａ2ＣＯ3（８０．０２ｍｇ、７５５．００μｍｏｌ、２．５０当量）をジオキサン（４．００ｍＬ）中のマイクロ波管に入れ、Ｈ2Ｏ（５００．００μＬ）を脱気し、Ｎ2で３回パージした。密封管をマイクロ波下で１０５℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３４．００ｍｇ、７５．４４μｍｏｌ、収率２４．９８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５１［Ｍ＋１］。
工程３：化合物５の調製
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ、１０６．０４当量）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３４．００ｍｇ、７５．４４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物、次に混合物を２０℃で１５分間攪拌した。
ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮し、２−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（１５．００ｍｇ、５８．４２μｍｏｌ、収率７７．４４％、ＨＣｌ）を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
化合物７２６の調製
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の２−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（１５．００ｍｇ、５８．４２μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）、フェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（１３．０２ｍｇ、５２．５８μｍｏｌ、０．９０当量）、ＴＥＡ（８．８７ｍｇ、８７．６３μｍｏｌ、１２．１５μＬ、１．５０当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次に混合物をＮ2雰囲気下で２０℃で１６時間攪拌した。
ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１２．００ｍｇ、３１．８４μｍｏｌ、収率５４．５０％、純度９９．２％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）ｐｐｍ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９８〜７．０３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８３〜３．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７４／３７６［Ｍ＋１］。
実施例４４：化合物７３０の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
４−ブロモチアゾール−２−カルバルデヒド（５００．００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮ2保護下でＤＡＳＴ（８３８．１９ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、６８７．０４μＬ、２．００当量）を滴下した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）は、物質が完全に消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１で溶出）により精製し、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）チアゾール（３００．００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率５３．９１％）を淡黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５２．００Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：化合物４の調製
４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）チアゾール（３００．００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（５５６．２９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６４．１０ｍｇ、７０．００μｍｏｌ、０．０５当量）、ＸＰｈｏｓ（６６．７４ｍｇ、１４０．００μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＮａ2ＣＯ3（２９６．７７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。
混合物をＮ2保護下で１００℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）は主生成物を示した。溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１で溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１９６．００ｍｇ、２３７．６２μｍｏｌ、収率１６．９７％、純度５９％）を淡黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７４〜７．０６（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６〜３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５２〜３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１７．０７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５〜１．５６（ｍ，９Ｈ），０．８６〜１．００（ｍ，２Ｈ），−０．０４〜０．０６（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８７［Ｍ＋１］。
工程３：化合物５の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１９０．００ｍｇ、３９０．４２μｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、５１．２３当量）の混合物を２５℃で１時間攪拌した。
溶媒を蒸発させて、２−（ジフルオロメチル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（１１４．００ｍｇ、３８９．４２μｍｏｌ、収率９９．７４％、ＨＣｌ）を白色固体として得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。
化合物７３０の調製
２−（ジフルオロメチル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（１１４．００ｍｇ、３８９．４２μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７８．８１ｍｇ、７７８．８４μｍｏｌ、１０７．９６μＬ、２．００当量）及びフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（９６．４５ｍｇ、３８９．４２μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。
混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、物質が完全に消費され、主要な所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２９．８３ｍｇ、７２．０９μｍｏｌ、収率１８．５１％、純度９９．０４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９２〜７．２３（ｍ，３Ｈ），４．７４〜４．８１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１０／４１２［Ｍ＋１］。
実施例４５：化合物６４５の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の２−ブロモチオフェン（４００．００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９３３．２３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＡｃＯＫ（６０１．１１ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＸＰｈｏｓ（１１６．８０ｍｇ、２４５．００μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（１１２．１８ｍｇ、１２２．５０μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をＮ2下で１６時間１１０℃に加熱した。反応混合物をブライン（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）により精製し、所望の生成物（４２０．００ｍｇ、粗製）を得た。
化合物６４５の調製
ジオキサン（２．５０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（３００．００μＬ）中の化合物３（６０．００ｍｇ、１６８．７２μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１２０．００ｍｇ、５７１．１６μｍｏｌ、３．３９当量）、Ｎａ2ＣＯ3（４４．７１ｍｇ、４２１．８０μｍｏｌ、２．５０当量）、ＸＰｈｏｓ（８．０４ｍｇ、１６．８７μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（７．７２ｍｇ、８．４４μｍｏｌ、０．０５当量）をマイクロ波中で１時間１１０℃に加熱した。
反応混合物をブライン（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１３．００ｍｇ、３４．９２μｍｏｌ、収率２０．７０％、純度９６．４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．５４〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８６〜３．８９（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９／３６１［Ｍ＋１］。
実施例４６：化合物５６８の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ジオキサン（２．５０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（５００．００μＬ）中の化合物１（１２０．００ｍｇ、１８１．２０μｍｏｌ、１．００当量）、５ブロモチアゾール（３５．６６ｍｇ、２１７．４４μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ2ＣＯ3（４８．０１ｍｇ、４５３．００μｍｏｌ、２．５０当量）、ＸＰｈｏｓ（８．６４ｍｇ、１８．１２μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（８．３０ｍｇ、９．０６μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をマイクロ波中で１時間１１０℃に加熱した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。黄色油状物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／３）により精製し、所望の生成物（２４．００ｍｇ、４６．７２μｍｏｌ、収率２５．７８％、純度８５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋１］。
工程２：化合物３の調製
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．８４ｍＬ、２７９．４３当量）中の化合物２（２４．００ｍｇ、５４．９７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１８℃で０．５時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して黄色残渣を得て、所望の生成物（１４．００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
化合物５６８の調製
５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（１４．００ｍｇ、５７．６８μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（２３．３５ｍｇ、２３０．７１μｍｏｌ、４．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５００．００μＬ）溶液に、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（７．９７ｍｇ、５１．９１μｍｏｌ、０．９０当量）をＮ2下で加え、この混合物を１８℃で０．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。黄色固体を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（８．００ｍｇ、２１．５７μｍｏｌ、収率３７．３９％、純度９７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．０４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．８８〜３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８〜２．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６０／３６２［Ｍ＋１］。
実施例４７：化合物５７０の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ジオキサン（２．５０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（５００．００μＬ）中の化合物１（１２０．００ｍｇ、１８１．２０μｍｏｌ、１．００当量）、４ブロモチアゾール（３５．６６ｍｇ、２１７．４４μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ2ＣＯ3（３８．４１ｍｇ、３６２．４０μｍｏｌ、２．００当量）、ＸＰｈｏｓ（８．６４ｍｇ、１８．１２μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（８．３０ｍｇ、９．０６μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をマイクロ波中で１時間１１０℃に加熱した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。黄色油状物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／３）により精製し、所望の生成物（５０．００ｍｇ、６８．７１μｍｏｌ、収率３７．９２％、純度６０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋１］。
工程２：化合物３の調製
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．６７ｍＬ、２３２．８６当量）中の化合物２（５０．００ｍｇ、１１４．５１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１８℃で０．５時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して黄色残渣を得て、所望の生成物（２８．００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
化合物５７０の調製
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（２８．００ｍｇ、１１５．３５μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（４６．６９ｍｇ、４６１．４２μｍｏｌ、４．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、Ｎ2下で１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（１５．９４ｍｇ、１０３．８２μｍｏｌ、０．９０当量）を加え、この混合物を１８℃で０．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して黄色残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１３．００ｍｇ、３５．４１μｍｏｌ、収率３０．６９％、純度９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０３〜７．０４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．８７〜３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８〜２．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６０／３６２［Ｍ＋１］。
実施例４８：化合物７２９の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ジオキサン（１５．００ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（２．００ｍＬ）中の化合物１（１．２０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモチアゾール−２−カルバルデヒド（３４７．５７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ2ＣＯ3（４７９．６０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＸＰｈｏｓ（８６．２９ｍｇ、１８１．００μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（８２．８７ｍｇ、９０．５０μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をマイクロ波中で１時間１１０℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。褐色油状物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）により精製し、所望の生成物（７２４．００ｍｇ、８５６．９９μｍｏｌ、収率４７．３５％、純度５５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：４６５［Ｍ＋１］。
工程２：化合物３の調製
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ、１３５．１７当量）中の化合物２（１００．００ｍｇ、１１８．３７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体として所望の生成物（３２．００ｍｇ、６５．０１μｍｏｌ、収率５４．９２％、純度５５％、ＨＣｌ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
工程３：化合物４の調製
化合物３（３２．００ｍｇ、６５．０１μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（１９．７３ｍｇ、１９５．０３μｍｏｌ、２７．０３μＬ、３．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５００．００μＬ）溶液に１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（９．４８ｍｇ、６１．７６μｍｏｌ、７．４６μＬ、０．９５当量）をＮ2下で加え、この混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して黄色残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３１．００ｍｇ、３１．９７μｍｏｌ、収率４９．１８％、純度４０％）。ＬＣＭＳ：３８８／３９０［Ｍ＋１］。
化合物７２９の調製
化合物４（３１．００ｍｇ、４３．９６μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（３．３３ｍｇ、８７．９２μｍｏｌ、２．００当量）を加え、この混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１０．００ｍｇ、２５．１４μｍｏｌ、収率５７．１９％、純度９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１〜７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８６〜３．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７〜２．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９０／３９２［Ｍ＋１］。
実施例４９：化合物７４１の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
オキサゾール−４−カルボン酸（５００．００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＳＯＣｌ2（１０．００ｍＬ）に加え、反応混合物を７０℃に加温し、７０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を蒸発させた。化合物オキサゾール−４−カルボニルクロライド（５７０．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工程で使用した。
工程２：化合物４の調製
三つ口丸底フラスコを−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５．２０ｍＬ、１．２０当量）をＮ2下で加え、次にｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６９０．８３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、０．８０当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃でＮ2下で１時間攪拌した。混合物に、オキサゾール−４−カルボニルクロライド（５７０．００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液を加えた。添加後、反応混合物を３０℃に加温し、３０℃で更に２時間攪拌した。いくつかの新しいピークがＬＣＭＳ上に示され、１５％の所望の化合物だけが検出された。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）の水溶液に加え、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（オキサゾール−４−カルボニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（９３０．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：２９５［Ｍ＋１］。
工程３：化合物５の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（オキサゾール−４−カルボニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ（１２０．１４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１１６．６４μＬ、純度８５％、１．２０当量）を加えた。
反応混合物を６０℃に加温し、６０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）及び水（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキサゾール−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１８０．００ｍｇ、６２０．０１μｍｏｌ、収率３６．４７ ％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２９１［Ｍ＋１］。
工程４：化合物６の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキサゾール−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、５１６．６７μｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ、２３．２３当量）を加え、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌した。
ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。ロータリーエバポレーターを使用し、減圧下で水浴上で溶液を蒸発させ、４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）オキサゾール（９５．００ｍｇ、４１９．１３μｍｏｌ、収率８１．１２％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工程で使用した。
化合物７４１の調製
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）オキサゾール（４０．００ｍｇ、１７６．４８μｍｏｌ、１．２０当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＴＥＡ（４４．６４ｍｇ、４４１．１９μｍｏｌ、６１．１６μＬ、３．００当量）、続いてフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（３６．４２ｍｇ、１４７．０６μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を３０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ｍ−ＣｌＰｈＮＨＣＯ２Ｐｈが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）及び水（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で更に精製し、化合物７４１を白色固体として得た（３９．００ｍｇ、１１２．７７μｍｏｌ、収率７６．６８％、純度９９．４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５３〜７．５４（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．００Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８４〜３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４〜２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４４／３４６［Ｍ＋１］。
実施例５０：化合物７０７の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（５００．００μＬ）中の化合物１（２００．００ｍｇ、５０３．３３μｍｏｌ、１．００当量）、化合物２（９９．４０ｍｇ、５０３．３３μｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ2ＣＯ3（１３３．３７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＸＰｈｏｓ（２３．９９ｍｇ、５０．３３μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２３．０５ｍｇ、２５．１７μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、所望の生成物（Ｒf＝０．７）が検出されたことを示した。水（１５ｍＬ）を混合物に加え、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ ５：１）により精製し、化合物３（４５．００ｍｇ、粗製）を淡黄色液体として得た。
工程２：化合物４の調製
化合物３（４５．００ｍｇ、９５．７２μｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ／ジオキサン（２２８．８４μｍｏｌ、３．００ｍＬ、２．００当量）溶液を３０℃で２０分間攪拌した。次に反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。次に、別のバッチのＨＣｌ／ジオキサン（２２８．８４μｍｏｌ、３．００ｍＬ、２．００当量）を残渣に加えた。結果として得られた混合物を３０℃で２０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の約７２％が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、化合物４（３０．００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。残渣を精製することなく、次の工程で直接使用した。
化合物７０７の調製
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の化合物４（３０．００ｍｇ、１２５．１５μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（７５．９８ｍｇ、７５０．９０μｍｏｌ、１０４．０８μＬ、６．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次に混合物をＮ2雰囲気下で３０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をｐＨ＝３に調整し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、白色固体として化合物７０７を得た。ＬＣＭＳ：３９３／３９５［Ｍ＋１］。
実施例５１：化合物７０８、７１２、７１５、及び７６９の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の化合物１（１．００当量）、Ｂ2Ｐｉｎ2（１．５０当量）、ＫＯＡｃ（２．５０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０５当量）の混合物をＮ2下で１００まで１６時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、化合物２を得た。
化合物７０８、７１２、７１５、又は７６９の調製
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０：１）中の化合物２（２．５０当量）、化合物３（１．００当量）、Ｎａ2ＣＯ3（２．５０当量）、ＸＰｈｏｓ（０．１０当量）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０５当量）の混合物を１００℃でＮ2下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で再精製し、化合物７０８、７１２、７１５、又は７６９を得た。
Figure 2018500372
実施例５２：化合物７１６及び７６６の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の化合物１（５００．００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び化合物２（９９７．９８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９５．８５ｍｇ、１３１．００μｍｏｌ、０．０５当量）及びＫＯＡｃ（５１４．２５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応混合物を１００℃に加温し、１００℃で３時間Ｎ2下で攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、化合物１が完全に消費され、より大きな極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。ロータリーエバポレーターを使用して溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）により精製し、化合物３（１．００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
化合物７１６の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（７５０．００μＬ）中の化合物４（１５０．００ｍｇ、４２１．８０μｍｏｌ、１．００当量）、化合物３（１１０．４８ｍｇ、４６３．９８μｍｏｌ、１．１０当量）、及びＸＰｈｏｓ（２０．１１ｍｇ、４２．１８μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージした。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１９．３１ｍｇ、２１．０９μｍｏｌ、０．０５当量）を混合物に加えた。結果として得られた混合物を８０℃で１５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の化合物が検出され、化合物４が残っていたことを示した。次に、別のバッチの化合物３（１１０．４８ｍｇ、４６３．９８μｍｏｌ、１．１０当量）を反応混合物に加えた。結果として得られた混合物を８０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣは所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、化合物７１６（１１３．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８７／３８９［Ｍ＋１］。
化合物７６６の調製
ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の化合物７１６（１１３．００ｍｇ、２９２．１０μｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＢＨ4（２２．１０ｍｇ、５８４．２０μｍｏｌ、２．００当量）の混合物を３０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の約８８％が検出されたことを示した。反応混合物に水１０滴を加え、１０分間攪拌した。反応混合物を濾過した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール２０：１、Ｒｆ＝０．２）で再精製して、化合物７６６を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４１１／４１３［Ｍ＋２３］。
実施例５３：化合物７４７の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ｔ−ＢｕＯＨ（２０．００ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボン酸（３．００ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＤＰＰＡ（７．０５ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＥＡ（３．４６ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応混合物を８０℃に加温し、８０℃で１６時間攪拌した。いくつかの新しいピークがＬＣＭＳ上に示され、所望の化合物の２０％が検出された。混合物をＥＡ（８０ｍＬ×３）及び水（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）カルバメート（１．７０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率３４．２８％、純度８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２４７／２４９［Ｍ＋１］。
工程２：化合物３の調製
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）カルバメート（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）2（９５２．０４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、５１４．６２μＬ、２．００当量）、Ｚｎ（５２．９７ｍｇ、８１０．００μｍｏｌ、０．２０当量）、ＤＰＰＦ（８９８．９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．４０当量）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（７４２．４７ｍｇ、８１０．００μｍｏｌ、０．２０当量）を加え、反応混合物を１２０℃でＮ2下で１６時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）及び水（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）により精製し、４−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（７５．００ｍｇ、５４７．０１μｍｏｌ、収率１３．５１％）を黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９６〜７．９７（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１〜６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，５．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：１３８［Ｍ＋１］。
工程３：化合物５の調製
ＣＨ3ＣＮ（２．００ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２５．００ｍｇ、１８２．３４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（３６．９０ｍｇ、３６４．６８μｍｏｌ、５０．５５μＬ、２．００当量）、化合物４（２８．５５ｍｇ、１．００当量）、及びＤＭＡＰ（２．２３ｍｇ、１８．２３μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を３０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは、化合物３が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）及び水（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣで更に精製し、フェニルＮ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−ピリジル）カルバメートを白色固体として得た（２３．００ｍｇ、７４．２２μｍｏｌ、収率４０．７０％、純度８３％）。ＬＣＭＳ：２５８［Ｍ＋１］。
化合物７４７の調製
Figure 2018500372
フェニルＮ−（２−シアノ−３−フルオロ−４−ピリジル）カルバメート（２０．００ｍｇ、７７．７５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２３．６０ｍｇ、２３３．２５μｍｏｌ、３２．３３μＬ、３．００当量）及び３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１８．３３ｍｇ、７７．７５μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物５が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）及び水（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で更に精製し、化合物７４７を白色固体として得た（８．００ｍｇ、２１．９２μｍｏｌ、収率２８．１９％、純度９９．３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３１〜８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５〜７．９８（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜７．４８（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４〜７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．７９〜３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６３［Ｍ＋１］。
実施例５４：化合物７５６の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４．００ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（８．３０ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を２０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ3でゆっくりとクエンチし、次にＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．７０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、収率８９．５３％、純度９６％）を黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．６６〜４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８５〜３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５３〜２．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４４［Ｍ＋１］。
工程２：化合物３及び３Ａの調製
Ｅｔ2Ｏ（１０．００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル２−ジアゾアセテート（１．４１ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、３．００当量）の混合物に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．７５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ、３．００当量）を−４５℃でＮ2下で滴下した。混合物を−４５℃で３０分間攪拌し、次に２０℃に加温し、１０時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）に注ぎ、３分間攪拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）により精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル２−メチル−５−オキソピペリジン−１，２，４−トリカルボキシレート及び１−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル２−メチル４−オキソピペリジン−１，２，５−トリカルボキシレートの混合物（４００．００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率２９．４４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：３３０［Ｍ＋１］。
工程３：化合物４及び４Ａの調製
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル２−メチル−５−オキソピペリジン−１，２，４−トリカルボキシレート及び１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル２−メチル４−オキソピペリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（６７０．００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ（１３１．７９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１２７．９６μＬ、純度８５％、１．１０当量）をＮ2下で一度に加えた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この混合物を減圧下で濃縮し、６−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−３−ヒドロキシ−１，４，５，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボキシレート及び５−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボキシレートの混合物（６００．００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率９９．４１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２９８［Ｍ＋１］。
工程４：化合物５及び５Ａの調製
Ｐｙ（１０．００ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−３−ヒドロキシ−１，４，５，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボキシレート及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−３−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボキシレート（６００．００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．０８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、１分間攪拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１、１０／１）により精製し、５−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボキシレート（１２０．００ｍｇ、２７９．４８μｍｏｌ、収率１３．８４％）を黄色固体として、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，５，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボキシレート（２４０．００ｍｇ、５５８．９６μｍｏｌ、収率２７．６７％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４３０［Ｍ＋１］。
工程５：化合物６の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５００．００μＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボキシレート（１００．００ｍｇ、２３２．９０μｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルボロン酸（４２．６０ｍｇ、３４９．３５μｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、ＸＰＨＯＳ−ＰＤ−Ｇ２（１８．３２ｍｇ、２３．２９μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ3ＰＯ4（９８．８８ｍｇ、４６５．８０μｍｏｌ、２．００当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を１１０℃で１０時間攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）は、反応が完了し、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製し、５−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボキシレート（４０．００ｍｇ、１０５．２０μｍｏｌ、収率４５．１７％、純度９４％）を黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．５１〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．４２（ｍ，１Ｈ），５．２７〜５．４３（ｍ，１Ｈ），４．４７〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０６〜４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９〜３．１４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５８［Ｍ＋１］。
工程６：化合物７の調製
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボキシレート（４０．００ｍｇ、１１１．９２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＬｉＡｌＨ4（２１．２４ｍｇ、５５９．６０μｍｏｌ、５．００当量）を０℃でＮ2下で一度に加えた。
混合物を０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２０．００ｍｇ、６０．７２μｍｏｌ、収率５４．２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３３０［Ｍ＋１］。
工程７：化合物８の調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１０．００ｍｇ、３０．３６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ、５２７．０１当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、（３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノール（８．０７ｍｇ、３０．３７μｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
化合物７５６の調製
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノール（８．０７ｍｇ、３０．３７μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（７．５２ｍｇ、３０．３７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（７．６８ｍｇ、７５．９２μｍｏｌ、１０．５２μＬ、２．５０当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（９．３３ｍｇ、２４．２５μｍｏｌ、収率７９．８４％、純度９９．５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．６２〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９８〜７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４〜３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．９４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８３／３８５［Ｍ＋１］。
実施例５５：化合物７５４の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（５．００ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＳＯＣｌ2（２３．３１ｇ、１９５．９０ｍｍｏｌ、６．００当量）を０℃でＮ2下で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に８０℃に加熱し、１０時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮し、メチル４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−３−カルボキシレート（５．５０ｇ、粗製物、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：１６８［Ｍ＋１］。
工程２：化合物３の調製
４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−３−カルボン酸メチル（８．００ｇ、３９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＡｃＯＨ（５０．００ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ2（１．３４ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、０．１５当量）をＮ2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ2で数回パージした。混合物を６０℃で２４時間、Ｈ2（３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ））下で攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮し、メチル４−ヒドロキシ−６−メチル−ピペリジン−３−カルボキシレート（９．５０ｇ、粗製物、ＡｃＯＨ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：１７４［Ｍ＋１］。
工程３：化合物４の調製
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０．００ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシ−６−メチル−ピペリジン−３−カルボキシレート（３．００ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＯＡＣ）及びＮａＨＣＯ３（１．６２ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ、７５０．００μＬ、１．５０当量）の混合物に、Ｂｏｃ2Ｏ（３．３７ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ、１．２０当量）を０℃でＮ2下で加えた。混合物を２５℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）により精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ヒドロキシ−６−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率４２．６８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２７４［Ｍ＋１］。
工程４：化合物５の調製
ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ヒドロキシ−６−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（２．７９ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ、１．２０当量）を０℃でＮ2下で一度に加えた。
混合物を０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ3でゆっくりとクエンチし、次にＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率６７．１４％）を黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），４．５３〜４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５４〜３．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２６〜２．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４〜１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７２［Ｍ＋１］。
工程５：化合物６の調製
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．５０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ2Ｈ4−Ｈ2Ｏ（７０５．１４ｍｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、６８４．６０μＬ、純度８５％、１．３０当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を７５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．４０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。これをＳＦＣ（カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：塩基−ＭｅＯＨ）で分離して２種のエナンチオマー（Ｅ１：１．０ｇ；Ｅ２：１．１ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ４．７２〜４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５〜２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３７〜２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１０Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５４［Ｍ＋１］。
化合物７（Ｓ）の調製
Figure 2018500372
Ｐｙ（１５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．９８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．４０当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、１分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８５０．００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率５５．８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８６［Ｍ＋１］。
化合物７（Ｒ）の調製
Figure 2018500372
Ｐｙ（１５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．１０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２．１７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１．４０当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、１分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（９２０．００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率５５．０１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８６［Ｍ＋１］。
化合物９の調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００．００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１５５．７０μｍｏｌ、１．００当量）及び３−チエニルボロン酸（２９．８８ｍｇ、２３３．５５μｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［３−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１２．２５ｍｇ、１５．５７μｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ3ＰＯ4（９９．１５ｍｇ、４６７．１０μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（３−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４３．８０ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、収率８８．０７％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３２０［Ｍ＋１］。
化合物１０の調製
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（３−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４３．８０ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８．００ｍＬ、２３３．３７当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、６−メチル−３−（３−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３５．０７ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
化合物７５４（Ｅ１）の調製
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の６−メチル−３−（３−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３５．０７ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（３３．９６ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（４１．６２ｍｇ、４１１．３５μｍｏｌ、５７．０２μＬ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−（３−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２３．００ｍｇ、６０．３９μｍｏｌ、収率４４．０４％、純度９７．９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．６５〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９〜７．０５（ｍ，１Ｈ），４．９９〜５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７３／３７５［Ｍ＋１］。
化合物１１の調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００．００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１５５．７０μｍｏｌ、１．００当量）及び３−チエニルボロン酸（２９．８８ｍｇ、２３３．５５μｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［３−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１２．２５ｍｇ、１５．５７μｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ3ＰＯ4（９９．１５ｍｇ、４６７．１０μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（３−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４２．２０ｍｇ、１３２．１１μｍｏｌ、収率８４．８５％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３２０［Ｍ＋１］。
化合物１２の調製
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（３−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４２．００ｍｇ、１３１．４９μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８．００ｍＬ、２４３．３６当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、６−メチル−３−（３−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３３．６３ｍｇ、１３１．４９μｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
化合物７５４（Ｅ２）の調製
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の６−メチル−３−（３−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３３．６３ｍｇ、１３１．４９μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（３２．５７ｍｇ、１３１．４９μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（３９．９１ｍｇ、３９４．４６μｍｏｌ、５４．６８μＬ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−（３−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２５．００ｍｇ、６６．５８μｍｏｌ、収率５０．６３％、純度９９．３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．６５〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９〜７．０５（ｍ，１Ｈ），４．９９〜５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７３／３７５［Ｍ＋１］。
実施例５６：化合物７５３、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、及び８５７の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物９の調製
ジオキサン（１．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００．００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、１８１．６５μｍｏｌ、１．００当量）及び２−チエニルボロン酸（３４．８７ｍｇ、２７２．４７μｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［３−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１４．２９ｍｇ、１８．１６μｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ3ＰＯ4（１１５．６８ｍｇ、５４４．９４μｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを黄色固体として得た（１０．００ｍｇ、３１．３１μｍｏｌ、収率１７．２３％、純度１００％）。ＬＣＭＳ：３２０［Ｍ＋１］。
工程２：化合物１０の調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１０．００ｍｇ、３１．３１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、６３８．７７当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、６−メチル−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８．００ｍｇ、３１．２８μｍｏｌ、収率９９．９０％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
化合物７５３（Ｅ１）の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の６−メチル−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８．０１ｍｇ、３１．３２μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（７．７６ｍｇ、３１．３２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（１２．６８ｍｇ、１２５．２８μｍｏｌ、１７．３７μＬ、４．００当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−（２−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（７．６５ｍｇ、１９．８４μｍｏｌ、収率６３．３４％、純度９６．７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９〜５．０６（ｍ，２Ｈ），４．３３〜４．４４（ｍ，１Ｈ），３．０２〜３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６５〜２．７５（ｍ，１Ｈ），１．２２〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７３／３７５［Ｍ＋１］。
化合物７５３（Ｅ２）、８１９、８２０、８２１〜８２６及び８５１〜８５７を同じ方法で調製した。
Figure 2018500372
Figure 2018500372
Figure 2018500372
実施例５７：化合物８３０の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−メチル−アニリン（１８．２７ｍｇ、１２９．０２μｍｏｌ、１５．７５μＬ、１．１０当量）及びＴＥＡ（３５．６１ｍｇ、３５１．８７μｍｏｌ、４８．７８μＬ、３．００当量）の混合物に、トリホスゲン（２７．８５ｍｇ、９３．８３μｍｏｌ、０．８０当量）を０℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した。次に（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３０．００ｍｇ、１１７．２９μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を混合物に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１０．５５ｍｇ、２６．９９μｍｏｌ、収率２３．０１％、純度９８．９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．３２〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０２〜７．２４（ｍ，４Ｈ），４．６７〜４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５０〜４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７７〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ），１．０７〜１．１７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８７／３８９［Ｍ＋１］。
実施例５８：化合物８３１及び８３２の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物４Ａ及び４Ｂの調製
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１５６．５３μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（９．３９ｍｇ、２３４．８０μｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を０℃でＮ2下で一度に加えた。
混合物を０℃で３０分間攪拌し、次にＭｅＩ（６６．６６ｍｇ、４６９．６０μｍｏｌ、２９．２３μＬ、３．００当量）を混合物に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、１０回）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−１，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２０．００ｍｇ、５９．９８μｍｏｌ、収率３８．３２％）を黄色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−２，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１５．００ｍｇ、４４．９８μｍｏｌ、収率２８．７４％）を黄色固体として得た。
化合物４Ａ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．２６〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．１１（ｍ，１Ｈ），４．７６〜５．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８〜４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８８〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３９〜２．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３４［Ｍ＋１］。
化合物４Ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．４３〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１４〜７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．７２〜４．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９〜４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９１〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．６５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３４［Ｍ＋１］。
工程２Ａ：化合物５Ａの調製
Figure 2018500372
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−１，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２０．００ｍｇ、５９．９８μｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）の混合物中に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７２９．８１μＬ、４８．６７当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を３０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、（６Ｓ）−１，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１６．１８ｍｇ、５９．９７μｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
化合物８３１の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（６Ｓ）−１，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１６．１８ｍｇ、５９．９７μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（１４．８５ｍｇ、５９．９７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（１８．２１ｍｇ、１７９．９２μｍｏｌ、２４．９４μＬ、３．００当量）をＮ2下で一度に加えた。
混合物を３０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間攪拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１０．００ｍｇ、２５．５６μｍｏｌ、収率４２．６２％、純度９８．９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９〜７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９９〜７．０４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３１〜４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９７〜３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６７〜２．７６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８７／３８９［Ｍ＋１］。
工程２Ｂ：化合物５Ｂの調製
Figure 2018500372
ジオキサン（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−２，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１５．００ｍｇ、４４．９８μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ、３５５．７１当量）を３０℃でＮ2下で一度に加えた。
混合物を３０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、（６Ｓ）−２，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２．１４ｍｇ、４５．００μｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
化合物８３２の調製
Figure 2018500372
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の（６Ｓ）−２，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２．１４ｍｇ、４５．００μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（１１．１５ｍｇ、４５．００μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（１３．６６ｍｇ、１３４．９９μｍｏｌ、１８．７１μＬ、３．００当量）を３０℃でＮ2下で一度に加えた。
混合物を３０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、３分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−３−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１６．３８ｍｇ、４２．３４μｍｏｌ、収率９４．０８％、純度１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．６４〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９７〜７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２〜４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９８〜３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．６９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８７／３８９［Ｍ＋１］。
実施例５９：化合物７５３（Ｓ）の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
（３Ｓ）−３−アミノブタン酸（１３．００ｇ、９３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＥｔＯＨ（１３０．００ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ2（１６．６２ｇ、１３９．７０ｍｍｏｌ、１０．１３ｍＬ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃まで３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、褐色油状物としてエチル（３Ｓ）−３−アミノブタノエート（１５．６０ｇ、９３．０６ｍｍｏｌ、収率９９．９２％、ＨＣｌ）を得た。
工程２：化合物３の調製
エチル（３Ｓ）−３−アミノブタノエート（１５．６０ｇ、９３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＭｅＯＨ（１５０．００ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（４．４７ｇ、１１１．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、続いてエチルプロパ−２−エノエート（１０．２５ｇ、１０２．３７ｍｍｏｌ、１１．１４ｍＬ、１．１０当量）を加えた。混合物を８０℃まで１６時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、Ｂｏｃ2Ｏ（２０．３１ｇ、９３．０６ｍｍｏｌ、２１．３８ｍＬ、１．００当量）、続いてＴＥＡ（９．４２ｇ、９３．０６ｍｍｏｌ、１２．９０ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０％〜１５％）により精製し、メチル（３Ｓ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエート（１３．００ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ、収率４６．０５％）を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５〜３．７２（ｍ，５Ｈ），３．２９〜３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３〜１．４９（ｍ，９Ｈ），１．２２〜１．２９（ｍ，５Ｈ）。
工程３：化合物４の調製
メチル３Ｓ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエート（７．００ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２００．００ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＫ（２．８５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を−４０℃で加えた。
混合物を−４０℃で０．５時間攪拌した。混合物をＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。この有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、褐色油状物としてＯ１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ３−メチル（６Ｓ）−６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．８０ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ、収率９２．６２％）を得た。
工程４：化合物５の調製
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル（６Ｓ）−６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．８０ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（６０．００ｍＬ）溶液にＮＨ2ＮＨ2・Ｈ２Ｏ（２．５２ｇ、４２．７６ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ、純度８５％、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃まで２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ×２）及びＨ2Ｏ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−（６Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色固体として得た（１．５０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、収率２７．１４％、純度９８％）。
工程５：化合物６の調製
ｔｅｒｔ−ブチル−（６Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰｙ（１０．００ｍＬ）溶液に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．４８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。
混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）及び１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ＝１０％〜５０％により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色固体として得た（７００．００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率４５．９９％）。
工程６：化合物８の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１２９．７５μｍｏｌ、１．００当量）及び２チエニルボロン酸（２４．９０ｍｇ、１９４．６３μｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００．００μＬ）溶液にＸＰＨＯＳ−ＰＤ−Ｇ２（１０．２１ｍｇ、１２．９８μｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ3ＰＯ4（８２．６３ｍｇ、３８９．２５μｍｏｌ、３．００当量）を加えた。
混合物を１００℃まで１６時間加熱した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）及びＨ2Ｏ（８ｍＬ）（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、９３．９２μｍｏｌ、収率７２．３９％）を白色固体として得た。
工程７：化合物９の調製
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、９３．９２μｍｏｌ、１．００当量）にＴＦＡ（２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２８７．６２当量）を加えた。
混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、茶色油状物として（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４５．００ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を得た。
化合物７５３（Ｓ）の調製
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４２．００ｍｇ、９３．８９μｍｏｌ、１．００当量、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（３８．００ｍｇ、３７５．５６μｍｏｌ、５２．０５μＬ、４．００当量）、続いてフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（２３．２５ｍｇ、９３．８９μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。
混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−（２−チエニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（１６．００ｍｇ、４２．６５μｍｏｌ、収率４５．４３％、純度９９．４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．５５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜７．０７（ｍ，１Ｈ），４．９５〜５．１１（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７３／３７５［Ｍ＋１］。
実施例６０：化合物９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２３、及び９２４（Ｅ１＆Ｅ２）の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物２の調製
チアゾール−４−カルボン酸（６．００ｇ、４６．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＳＯＣｌ2（１００．００ｍＬ）に溶解し、８０℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、チアゾール−４−カルボニルクロライド（７．００ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程２：化合物４の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（９．６０ｇ、４５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００．００ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６７．５２ｍＬ、１．５０当量）を−７０℃で滴下した。この混合物を−７０℃で０．５時間攪拌した。ＴＨＦ（６０．００ｍＬ）中のチアゾール−４−カルボニルクロライド（６．６４ｇ、４５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を−７０℃で滴下した。この混合物を−６０℃で２時間攪拌した。混合物をＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−３−（チアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−５−（チアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．００ｇ、粗製）の混合物を黒色油状物として得た。
工程３：化合物５の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−３−（チアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−５−（チアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（１３．００ｇ、４０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１５０．００ｍＬ）溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３．５４ｇ、６０．１２ｍｍｏｌ、３．４４ｍＬ、純度８５％、１．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥＡ（５００ｍＬ×５）及び水（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０％〜１００％）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−チアゾール−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−チアゾール−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの混合物（５．００ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ、収率３８．９３％）を黄色固体として得た。
混合物２．６５ｇをＳＦＣ（カラム：ＡＤ−１０μｍ；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；アイソクラティック：Ｂ ５０％；流速：７０ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）で分離し、ピーク１及びピーク２の混合物（１．２ｇ）及びピーク３（６８３ｍｇ）；ピーク４（５５９ｍｇ）を得た。結果として得られたピーク１及びピーク２の混合物（１．２ｇ）をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ８０；カラム：ＡＤ−１０μｍ；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはメタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；アイソクラティック：Ｂ３５％；流速：６５ｍＬ／分；
背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）で更に分離し、ピーク１（５００ｍｇ）及びピーク２（６５０ｍｇ）を得た。
ピーク１及びピーク４の両方が、Ｈ ＮＭＲによりｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−チアゾール−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート５’のエナンチオマーとして確認され、ピーク２及びピーク３の両方が、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−チアゾール−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート５のエナンチオマーであった。
５’＿Ｅ１（ピーク１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３６（ｍ，１２Ｈ）
５＿Ｅ１（ピーク２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
５＿Ｅ２（ピーク３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
５’＿Ｅ２（ピーク４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：化合物６（Ｅ１）の調製
Figure 2018500372
ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−チアゾール−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート ５＿Ｅ１（６５０．００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５．００ｍＬ、２９．５６当量）に溶解し、２５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（６０２．００ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。
化合物９１７〜９２４（Ｅ１＆Ｅ２）の一般的調製
（例としての化合物９１７（Ｅ１））
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）チアゾール（４０．００ｍｇ、１３６．４２μｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）の混合物に、ＴＥＡ（４１．４１ｍｇ、４０９．２６μｍｏｌ、５６．７３μＬ、３．００当量）、続いてフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３６．２４ｍｇ、１３６．４２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。
ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−チアゾール−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（４３．００ｍｇ、１０９．３０μｍｏｌ、収率８０．１２％、純度９９．６％）を白色固体として得た。
Figure 2018500372
Figure 2018500372
実施例６１：化合物２８９の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（３００．００ｍｇ、７５５．００μｍｏｌ、１．００当量）及び２クロロピリミジン（１２９．７１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６９．１４ｍｇ、７５．５０μｍｏｌ、０．１０当量）、ｘｐｈｏｓ（７１．９８ｍｇ、１５１．００μｍｏｌ、０．２０当量）、続いてＮａ2ＣＯ3（２４０．０７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）のＨ2Ｏ（４００．００μＬ）溶液を加えた。混合物を９０℃まで１６時間加熱した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：０％〜３０％）により精製し、純度３０％の生成物２２０ｍｇを得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ピリミジン−２−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４６．５０ｍｇ、１０７．７４μｍｏｌ、収率１４．２７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３２。
化合物２８９の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ピリミジン−２−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１３９．０２μｍｏｌ、１．００当量）をＴＦＡ（５４．０３ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、３８８．６２当量）に溶解し、２０℃で１６時間攪拌した。
この混合物を減圧下で濃縮し、３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４４．００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。
３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３０．００ｍｇ、９５．１６μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（１８．８６ｍｇ、７６．１３μｍｏｌ、０．８０当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４８．１５ｍｇ、４７５．８０μｍｏｌ、６５．９６μＬ、５．００当量）を加えた。
混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピリミジン−２−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２２．３９ｍｇ、６２．６０μｍｏｌ、収率６５．７９％、純度９９．２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８６〜８．９７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４〜７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋１］。
実施例６２：化合物２９０の調製
Figure 2018500372
工程１：化合物３の調製
［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ボロン酸（３００．００ｍｇ、７５５．００μｍｏｌ、１．００当量）及び３−クロロピリダジン（１２９．７１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（８．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６９．１４ｍｇ、７５．５０μｍｏｌ、０．１０当量）、ＸＰｈｏｓ（７１．９８ｍｇ、１５１．００μｍｏｌ、０．２０当量）、続いてＮａ2ＣＯ3（２４０．０７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）のＨ2Ｏ溶液（２．００ｍＬ）を加えた。
混合物を８５℃まで１６時間加熱した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）及びＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０％〜５０％）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ピリダジン−３−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７５．００ｍｇ、１４７．７１μｍｏｌ、収率１９．５６％、純度８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３２。
化合物２９０の調製
ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリダジン−３−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７５．００ｍｇ、１３７．４６μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）をＴＦＡ（６．８５ｇ、６０．０９ｍｍｏｌ、４．４５ｍＬ、４３７．１９当量）に溶解し、２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色油状物として３−ピリダジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５９．００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を得た。
３−ピリダジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５９．００ｍｇ、１８７．１５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液にフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（４６．３５ｍｇ、１８７．１５μｍｏｌ、１．００当量）、続いてＴＥＡ（９４．６９ｍｇ、９３５．７５μｍｏｌ、１２９．７１μＬ、５．００当量）を加えた。
混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物３が残っていることを示した。別のバッチのフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（３０ｍｇ）を加えた。混合物を２０℃で更に１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳは３０％の所望の生成物を示した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピリダジン−３−イル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た（２５．００ｍｇ、７０．３２μｍｏｌ、収率３７．５８％、純度９９．８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）５．００（ｓ，２Ｈ）６．９９〜７．０４（ｍ，１Ｈ）７．２１〜７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋１］。
実施例６３：ＨＢＶアセンブリアッセイ
Ｚｌｏｔｎｉｃｋ及び共同研究者（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００６，２４：３５８）によって記載された方法に従って開発された、蛍光消光に基づくｉｎ ｖｉｔｒｏアセンブリアッセイを使用して、本発明の化合物によるＨＢＶカプシドアセンブリへの妨害を測定することができた。典型的なアッセイでは、変異型ＨＢＶ Ｃ１５０タンパク質（アミノ酸１−１５０、Ｃ４９Ａ、Ｃ６１Ａ、Ｃ１０７Ａ、１５０Ｃ）をＴ７ ＲＮＡポリメラーゼベースの発現ベクターにクローニングし、大腸菌で発現させ、二量体として均一に精製する。精製したＨＢＶコアタンパク質を脱塩し、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ色素で標識する。
非限定的な実施形態において、アセンブリアッセイは、９６ウェルプレート形式で実施される。アセンブリ反応は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５及び１５０ｍＭ ＮａＣｌ中で実施する。化合物をＨＢＶ ＣＡタンパク質と１５分間プレインキュベートし、会合反応（assembly reaction）をＮａＣｌの添加によって開始する。反応を室温で１時間継続させる。ＤＭＳＯ処理サンプルと化合物処理サンプルとの間での蛍光における変化を記録し、アセンブリの変調について分析する。
実施例６４：ＨＢＶ複製阻害アッセイ
本発明の化合物によるＨＢＶ複製阻害は、ＨＢＶで感染、若しくはトランスフェクトした細胞、又はＨＢＶが安定的に組み込まれた細胞、例えばＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．１９８７）などで測定することができた。この実施例では、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ジェネテシン、Ｌ−グルタミン、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含む細胞培養培地中で維持した。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、４０，０００個細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で連続希釈した化合物を単独で、又はチェッカーボックス形式で薬物を加えることにより併用で処理することができる。細胞を化合物と共に３日間インキュベートし、その後、培地を除去し、化合物を含む新鮮培地を細胞に加え、更に３日間インキュベートした。６日目に上清を除去し、３７℃で６０分間ＤＮアーゼで処理し、続いて７５℃で１５分間酵素を失活させた。２．５μｇのプロテイナーゼＫを含む溶解緩衝液（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＱＳ００１０）中で、５０℃で４０分間インキュベートすることにより、カプシド化ＨＢＶ ＤＮＡをビリオン及び共有結合したＨＢＶポリメラーゼから放出させた。ＨＢＶ ＤＮＡを０．２Ｍ ＮａＯＨの添加により変性させ、メーカー推奨条件（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）に従って分枝ＤＮＡ（ＢＤＮＡ）ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイキットを使用して検出した。ＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によるカプシド化ＨＢＶ ＤＮＡ抽出物の増幅並びにＨＢＶ ＤＮＡにハイブリダイズすることができるＨＢＶ特異的ＰＣＲプローブ及び定量化用の蛍光標識プローブを使用したＨＢＶ ＤＮＡの増幅に基づくｑＰＣＲを使用して、ＨＢＶ ＤＮＡレベルを定量化することもできる。また、試験化合物を単独又は併用でインキュベートしたＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞生存率を、製造業者のプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従ってＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ試薬を使用して測定した。式Ｅ１を使用し、０．５％ＤＭＳＯで処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞からのシグナルに対して標準化することによって、培養培地だけを含むウェルからの平均バックグラウンドシグナルを他の全てのサンプルから差し引き、各化合物濃度での阻害パーセントを算出した。
Ｅ１：阻害％＝（ＤＭＳＯａｖｅ−Ｘｉ）／ＤＭＳＯａｖｅ×１００％
式中、ＤＭＳＯａｖｅは、ＤＭＳＯコントロール（０％阻害コントロール）で処理したウェルから算出した平均シグナルであり、Ｘｉは個々のウェルから測定したシグナルである。ＥＣ５０値（５０％阻害効果を達成した有効濃度）を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及び式Ｅ２を使用した非線形適合により決定した。
Ｅ２：Ｙ＝Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）／（１＋１０（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
Ｙはパーセント阻害値を表し、Ｘは化合物濃度の対数を表す。
本発明の選択された化合物は、上記のようにＨＢＶ複製アッセイ（ＢＤＮＡアッセイ）でアッセイし、これらの活性化合物の代表的な群を表３に示す。表３において、「Ａ」は０．０１＜ＥＣ50＜０．１０を表し、「Ｂ」は０．１０≦ＥＣ50＜０．５０を表し、「Ｃ」は０．５０≦ＥＣ50＜１．０を表し、「Ｄ」は１．０≦ＥＣ50＜１．５を表し、「Ｅ」は１．５≦ＥＣ50＜５を表す。
Figure 2018500372
本明細書で引用したそれぞれの及び全ての特許、特許出願、及び刊行物の開示内容が、それらの全体を参照することにより本明細書において援用される。
本発明は、特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって本発明の他の実施形態及び変更が考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態及び同等の変更を含むと解釈されることが意図される。

Claims (54)

  1. 式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2018500372
     ［式中、
    Ｗ1及びＷは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲa、及びＣＲaから選択され、Ｗ1及びＷの一方は、ＮＲaであり、
    Ｘは、Ｎ又はＣＲbであり、
    Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され、
    Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯ−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＣＲ5＝ＣＲ5−、−（ＣＲ5Ｒ6）m−Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレン−、及び−（ＣＲ5Ｒ6）m−ＮＲ7−から選択され、
    Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ12−アリール及びＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよく、
    Ｒ2は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒ3は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ6−アリールからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよく、
    Ｒ5は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    あるいは、Ｒ4及びＲ5は、結合して複素環を形成していてもよく、
    Ｒ6は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
    Ｒ8は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒ9は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
    Ｒbは、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから選択され、
    Ｒfは、それぞれの発生部位で、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３であり、
    ｐは、０、１、２、３、又は４である］
  2. Ｗ1は、ＮＲaであり、Ｗは、Ｎ又はＣＲaである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗ1は、Ｎ又はＣＲaであり、Ｗは、ＮＲaである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘは、Ｎである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯ−、又は−（ＣＲ5Ｒ6）m−ＮＲ7−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ｍは、０又は１であり、
    Ｒ5は、Ｈ、−ＯＨ、又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
    Ｒ6は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
    Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ1は、Ｃ6−アリール又はＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される、１つ又は２つの基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ1は、Ｃ6−アリール、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピロリルであり、これらのうちの任意の基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される、１つ又は２つの基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、又はＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨであり、Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ6−アリールからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ6−アリールからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ｐは、０又は１であり、
    Ｒ8は、Ｈ、−ＯＨ、又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
    Ｒ9は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｎは、１である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｘは、Ｎであり、
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｚは、ＮＲ7であり、
    Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜4−アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｘは、Ｎであり、
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｚは、ＮＲ7であり、
    Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜4−アルキルであり、
    ｎは、１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式ＩＩの構造を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2018500372
  18. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯ−、又は−（ＣＲ5Ｒ6）m−ＮＲ7−である、請求項１７又は１８に記載の化合物。
  20. ｍは、０又は１であり、
    Ｒ5は、Ｈ、−ＯＨ、又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
    Ｒ6は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
    Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ1は、Ｃ6−アリールである、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、又はＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨであり、Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、ｎは、１である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ2〜Ｃ8−ヘテロシクリル、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよい、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−ＳＯ2Ｒf、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの基で置換されていてもよい、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. ｐは、０又は１であり、
    Ｒ8は、Ｈ、−ＯＨ、又はＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
    Ｒ9は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択される、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｚは、ＮＲ7であり、
    Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜4−アルキルである、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｚは、ＮＲ7であり、
    Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜4−アルキルであり、
    ｎは、１である、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 式ＩＩＩの構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2018500372
     ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、
    Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ12−アリール又はＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈからそれぞれ独立して選択される、１つ又は２つの基で置換されていてもよく、
    Ｒ2は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒ3は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
    Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール及び（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6〜Ｃ12−アリールから選択され、ここで、ヘテロアリール及びアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、又は３つの基で置換されていてもよく、
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから選択され、
    Ｒ8は、それぞれの発生部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒ9は、それぞれの発生部位で、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択され、
    ｐは、０、１、２、３、又は４である］
  29. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ1は、Ｃ6−アリール、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピロリルであり、これらのうちの任意の基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される、１つ又は２つの基で置換されていていてもよい、請求項２８又は２９に記載の化合物。
  31. Ｒ1は、Ｃ6−アリール、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、又はピリダジニルであり、これらのうちの任意の基は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｈから独立して選択される、１つ又は２つの基で置換されていてもよい、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、又はＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨであり、Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ4は、（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ1〜Ｃ5−ヘテロアリール又は（ＣＲ8Ｒ9）p−Ｃ6−アリールであり、ここで、ヘテロアリール及びアリールは、−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、及びＣ1〜Ｃ6−アルキルからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、又は３つの基で置換されていてもよく、
    Ｒ8は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
    Ｒ9は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
    ｐは、０又は１である、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ4は、以下の式で表される、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2018500372
  35. Ｒ4は、以下の式で表される、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2018500372
  36. 式ＩＶの構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2018500372
     ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、
    ｍは、０、１、又は２である］
  37. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ12−アリール又はＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＨ、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される、１つ又は２つの基で置換されていてもよい、請求項３６又は３７に記載の化合物。
  39. Ｒ1は、Ｃ6−アリールであり、ここで、アリールは、−ＯＨ又はハロで置換されていてもよい、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ2は、Ｈであり、かつＲ3は、Ｈである、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. ｍは、１であり、Ｒ5は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ6は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ5及びＲ4は、結合して複素環を形成していてもよい、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 以下から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2018500372
    Figure 2018500372
    Figure 2018500372
    Figure 2018500372
    Figure 2018500372
    Figure 2018500372
    Figure 2018500372
    Figure 2018500372
  43. 以下から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
    Figure 2018500372
  44. 請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
  45. ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、該治療を行う方法であって、治療有効量の請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物を、該個体に投与することを含む、方法。
  46. ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成の阻害、又はその存在の低減の必要性がある個体において、該阻害又は該低減を行う方法であって、治療有効量の請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物を、該個体に投与することを含む、方法。
  47. ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ペグ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及び異なる又は未知の機構の薬剤、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種類の追加の治療剤を前記個体に投与することを更に含む、請求項４５又は４６に記載の方法。
  48. 前記治療剤は、逆転写酵素阻害剤であり、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、及びエトラビリンのうちの少なくとも１種類である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記治療剤は、ＴＬＲアゴニストであり、該ＴＬＲアゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される、ＴＬＲ−７アゴニストである、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記治療剤は、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンβ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）からなる群から選択されるインターフェロンである、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記インターフェロンは、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、又はインターフェロン−α−ｎ１である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記インターフェロン−α−２ａ又は前記インターフェロン−α−２ｂは、ペグ化されている、請求項５１に記載の方法。
  53. 少なくとも１種類のＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを、前記個体に投与することを更に含む、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ、及びＳＨＡＮＶＡＣ Ｂからなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
JP2017534909A 2014-12-30 2015-12-30 Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法 Expired - Fee Related JP6713465B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462097835P 2014-12-30 2014-12-30
US62/097,835 2014-12-30
US201562163150P 2015-05-18 2015-05-18
US62/163,150 2015-05-18
PCT/US2015/068099 WO2016109689A2 (en) 2014-12-30 2015-12-30 Derivatives and methods of treating hepatitis b infections

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018500372A true JP2018500372A (ja) 2018-01-11
JP2018500372A5 JP2018500372A5 (ja) 2019-05-23
JP6713465B2 JP6713465B2 (ja) 2020-06-24

Family

ID=56163427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017534909A Expired - Fee Related JP6713465B2 (ja) 2014-12-30 2015-12-30 Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法

Country Status (10)

Country Link
US (11) US9527845B2 (ja)
EP (1) EP3240787A4 (ja)
JP (1) JP6713465B2 (ja)
KR (1) KR20170118706A (ja)
CN (1) CN107531691A (ja)
AU (2) AU2015373996B2 (ja)
CA (1) CA2972434A1 (ja)
MX (1) MX2017008720A (ja)
RU (1) RU2742305C2 (ja)
WO (3) WO2016109689A2 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022512870A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規尿素６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
JP2022512873A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規尿素６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン
JP2022512871A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP6505013B2 (ja) 2012-08-28 2019-04-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
AU2014222641B2 (en) 2013-02-28 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US10160743B2 (en) 2013-05-17 2018-12-25 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EP3102572B1 (en) 2014-02-06 2018-10-24 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6713465B2 (ja) 2014-12-30 2020-06-24 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
KR102398439B1 (ko) 2016-03-07 2022-05-16 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 B형 간염 항바이러스제
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
WO2017214395A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2018005883A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Novira Therapeutics, Inc. Diazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis b infections
AU2017286890B2 (en) 2016-06-29 2021-09-09 Novira Therapeutics, Inc. Oxadiazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis B infections
JP6936848B2 (ja) 2016-07-14 2021-09-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 感染症の治療のための新規テトラヒドロピラゾロピリジン化合物
CN109415368B (zh) * 2016-07-14 2021-04-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的羧基6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
WO2018011160A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
CN109476668B (zh) * 2016-07-14 2022-03-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物
HUE057254T2 (hu) 2016-09-09 2022-04-28 Novartis Ag Vegyületek és készítmények az endoszomális Toll-szerû receptorok inhibitoraiként
EP3526323B1 (en) 2016-10-14 2023-03-29 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
WO2019046271A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HEPATITIS B
MA50524A (fr) * 2017-11-02 2020-09-09 Aicuris Gmbh & Co Kg Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution amino-thiazole hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb)
WO2019086142A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
EP3712139A4 (en) 2017-11-16 2021-05-05 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. ANTIHBV TETRAHYDROISOXAZOLO [4,3-C] PYRIDINE COMPOUNDS
CN111315749A (zh) * 2017-11-17 2020-06-19 诺华股份有限公司 新颖的二氢异噁唑化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途
TW201936192A (zh) 2017-12-06 2019-09-16 美商因那塔製藥公司 B 型肝炎抗病毒試劑
CA3084569A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511747A (zh) * 2017-12-21 2020-08-07 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗与hbv感染相关的疾病的异噁唑化合物
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
ES2962605T3 (es) 2018-02-26 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
WO2019191166A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
CN110437132B (zh) * 2018-05-04 2022-04-01 上海长森药业有限公司 双并杂环核衣壳抑制剂及其药物用途
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020061435A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
BR112021006403A2 (pt) * 2018-10-05 2021-07-06 Univ Emory agentes monômeros e multiméricos anti-hbv
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
EP3873913A1 (en) 2018-11-02 2021-09-08 AiCuris GmbH & Co. KG Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
JP2022507724A (ja) 2018-11-21 2022-01-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としての官能化複素環
CN111333590B (zh) * 2018-12-18 2022-05-17 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种异恶唑烷盐酸盐的制备方法
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
JOP20210249A1 (ar) * 2019-03-14 2023-01-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co مشتقات البيرميدون الحلقية المدمجة للاستخدام في علاج عدوىhbv أو الأمراض التي يسببها فيروس hbv
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
JP2022533008A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のオキサリルピペラジン
MX2021013086A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas fenil y piridil ureas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
JP2022533007A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドリジン－２－カルボキサミド
EP3962914A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
MX2021013594A (es) 2019-05-06 2021-12-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida utiles en el tratamiento de la infeccion por vhb o de enfermedades inducidas por vhb.
CN113825758B (zh) * 2019-05-14 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
UY38705A (es) * 2019-05-23 2020-12-31 Irbm S P A Inhibidores tricíclicos sustituidos con oxalamido del virus de hepatitis b
EP3976614A1 (en) * 2019-05-28 2022-04-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Di-fluoro azepanes as hbv capsid assembly modulators
EP3976620A1 (en) * 2019-05-28 2022-04-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Fused heterocyclic derivatives
JP2022534961A (ja) * 2019-05-28 2022-08-04 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｈｂｖカプシド集合モジュレーターとしてのアゼピン
BR112021022960A2 (pt) * 2019-05-28 2022-01-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de heterociclo fundidos como moduladores da montagem do capsídeo
SG11202113167QA (en) * 2019-05-28 2021-12-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Fused heterocyclic derivatives
MX2021014576A (es) * 2019-05-28 2022-01-11 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados heterociclicos condensados como agentes antivirales.
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11472808B2 (en) 2019-06-04 2022-10-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021023662A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrazolo[4,3-c]pyridine compounds for use in the treatment of hbv infection
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
AU2020357502A1 (en) 2019-09-30 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. HBV vaccines and methods treating HBV
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN113264931B (zh) * 2020-02-17 2022-06-07 成都先导药物开发股份有限公司 一种1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物的制备方法
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
US20230174530A1 (en) * 2020-06-05 2023-06-08 Pathios Therapeutics Limited N-(phenylaminocarbonyl) tetrahydro-isoquinolines and related compounds as modulators of gpr65
KR20230048118A (ko) 2020-08-07 2023-04-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스폰아미드 뉴클레오티드 유사체의 프로드러그 및 이의 약학적 용도
TW202227435A (zh) * 2020-09-11 2022-07-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之稠合環嘧啶酮衍生物
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58152885A (ja) * 1982-02-17 1983-09-10 グルポ・レペチツト・エス・ピ−・エイ 薬理学的に活性なピラゾロ〔４，３−↓ｃ〕ピリジン類
WO2003101968A1 (fr) * 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrazole et composition medicinale le contenant
JP2004505977A (ja) * 2000-08-10 2004-02-26 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー キナーゼ阻害剤としての二環式ピラゾール、それらを製造するための方法およびそれらを含む医薬組成物
JP2004512272A (ja) * 2000-08-14 2004-04-22 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
JP2005509633A (ja) * 2001-10-26 2005-04-14 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ベンゾイミダゾールおよび類縁体および蛋白キナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2005528443A (ja) * 2002-05-30 2005-09-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼおよびｃｄｋ２プロテインキナーゼのインヒビター
JP2005536526A (ja) * 2002-07-25 2005-12-02 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー キナーゼ阻害剤として活性なビシクロ−ピラゾール類、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP2005537290A (ja) * 2002-07-25 2005-12-08 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール類、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP2009542690A (ja) * 2006-07-05 2009-12-03 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規阻害剤
JP2011526283A (ja) * 2008-06-25 2011-10-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗−ｈｉｖ薬としてのジケト縮合アゾロピペリジンおよびアゾロピペラジン
WO2012036997A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
JP2012509856A (ja) * 2008-11-25 2012-04-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 抗腫瘍および抗神経変性剤としての二環式ピラゾールおよびイソオキサゾール誘導体
JP2012516331A (ja) * 2009-01-28 2012-07-19 カラ セラピューティクス インコーポレイテッド 二環式ピラゾロ複素環類
KR20120131624A (ko) * 2011-05-26 2012-12-05 연세대학교 산학협력단 Ｐｔｋ 6의 활성 억제용 조성물 및 이를 이용한 암 예방 및 치료용 조성물
JP2013501804A (ja) * 2009-08-12 2013-01-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ カテプシンｓ阻害剤の調製プロセス
WO2013037914A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Sanofi Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
JP2014526446A (ja) * 2011-09-12 2014-10-06 サノフイ インダニル置換の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、医薬としてのその使用、及びそれらを含む医薬製剤
JP2014526479A (ja) * 2011-09-16 2014-10-06 サノフイ 置換された、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、医薬としてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬製剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001288714A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
ATE546452T1 (de) * 2003-09-23 2012-03-15 Vertex Pharma Pyrazolopyrrolderivate als proteinkinaseinhibitoren
WO2011115804A1 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2012087772A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP3495357B1 (en) * 2013-03-14 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
JP6713465B2 (ja) 2014-12-30 2020-06-24 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58152885A (ja) * 1982-02-17 1983-09-10 グルポ・レペチツト・エス・ピ−・エイ 薬理学的に活性なピラゾロ〔４，３−↓ｃ〕ピリジン類
JP2004505977A (ja) * 2000-08-10 2004-02-26 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー キナーゼ阻害剤としての二環式ピラゾール、それらを製造するための方法およびそれらを含む医薬組成物
JP2004512272A (ja) * 2000-08-14 2004-04-22 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
JP2005509633A (ja) * 2001-10-26 2005-04-14 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ベンゾイミダゾールおよび類縁体および蛋白キナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2005528443A (ja) * 2002-05-30 2005-09-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼおよびｃｄｋ２プロテインキナーゼのインヒビター
WO2003101968A1 (fr) * 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrazole et composition medicinale le contenant
JP2005536526A (ja) * 2002-07-25 2005-12-02 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー キナーゼ阻害剤として活性なビシクロ−ピラゾール類、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP2005537290A (ja) * 2002-07-25 2005-12-08 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール類、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP2009542690A (ja) * 2006-07-05 2009-12-03 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規阻害剤
JP2011526283A (ja) * 2008-06-25 2011-10-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗−ｈｉｖ薬としてのジケト縮合アゾロピペリジンおよびアゾロピペラジン
JP2012509856A (ja) * 2008-11-25 2012-04-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 抗腫瘍および抗神経変性剤としての二環式ピラゾールおよびイソオキサゾール誘導体
JP2012516331A (ja) * 2009-01-28 2012-07-19 カラ セラピューティクス インコーポレイテッド 二環式ピラゾロ複素環類
JP2013501804A (ja) * 2009-08-12 2013-01-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ カテプシンｓ阻害剤の調製プロセス
WO2012036997A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
KR20120131624A (ko) * 2011-05-26 2012-12-05 연세대학교 산학협력단 Ｐｔｋ 6의 활성 억제용 조성물 및 이를 이용한 암 예방 및 치료용 조성물
JP2014526446A (ja) * 2011-09-12 2014-10-06 サノフイ インダニル置換の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、医薬としてのその使用、及びそれらを含む医薬製剤
WO2013037914A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Sanofi Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
JP2014526479A (ja) * 2011-09-16 2014-10-06 サノフイ 置換された、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、医薬としてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬製剤

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REGISTRY(STN)[ONLINE]，RN(CAS登録番号)：1069950-13-5, JPN7019003673, 3 November 2008 (2008-11-03), ISSN: 0004153769 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]，RN(CAS登録番号)：1070291-29-0, JPN7019003672, 3 November 2008 (2008-11-03), ISSN: 0004153768 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]，RN(CAS登録番号)：1340862-20-5, JPN7019003675, 4 November 2011 (2011-11-04), ISSN: 0004153773 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]，RN(CAS登録番号)：1341016-11-2, JPN7019003674, 4 November 2011 (2011-11-04), ISSN: 0004153772 *
RODRIGUES, R. P.; SILVA, C. H. T. P.: "Pharmacophore, similarity and ADMET screening of casein kinase 1 inhibitors in Alzheimer's disease", CURRENT BIOACTIVE COMPOUNDS, vol. 9(1), JPN6019044448, 2013, pages 27 - 36, ISSN: 0004153771 *
SAMALA, GANESH; DEVI, PARTHIBAN BRINDHA; NALLANGI, RADHIKA; YOGEESWARI, PERUMAL; SRIRAM, DHARMARAJAN: "Development of 3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as novel Mycobacte", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 69, JPN6019044442, 2013, pages 356 - 364, ISSN: 0004153767 *
SHI, HUANHUAN; ZHOU, LU; BAO, GUANGKAI; YI, QIANYING; ZHOU, SUWEN; TIAN, YAHUI; LI, XIAOLI: "Identification of Potential MEK1 Inhibitors by Pharmacophore-based Virtual Screening and MD Simulati", LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY, vol. 11(7), JPN6019044445, 2014, pages 894 - 907, ISSN: 0004153770 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022512870A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規尿素６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
JP2022512873A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規尿素６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン
JP2022512871A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017008720A (es) 2018-01-25
WO2016109684A3 (en) 2016-08-25
US9550779B2 (en) 2017-01-24
US20160185777A1 (en) 2016-06-30
US10556904B2 (en) 2020-02-11
US20170158691A1 (en) 2017-06-08
CA2972434A1 (en) 2016-07-07
US9527845B2 (en) 2016-12-27
US10093669B2 (en) 2018-10-09
US10077264B2 (en) 2018-09-18
US20190077800A1 (en) 2019-03-14
US20200181142A1 (en) 2020-06-11
AU2015373996B2 (en) 2020-10-08
WO2016109684A2 (en) 2016-07-07
JP6713465B2 (ja) 2020-06-24
US9518057B2 (en) 2016-12-13
AU2020233640A1 (en) 2020-10-08
RU2017126995A3 (ja) 2019-04-22
US20160185778A1 (en) 2016-06-30
EP3240787A4 (en) 2018-06-20
CN107531691A (zh) 2018-01-02
RU2017126995A (ru) 2019-01-31
KR20170118706A (ko) 2017-10-25
WO2016109689A3 (en) 2016-08-25
US20190031653A1 (en) 2019-01-31
WO2016109689A2 (en) 2016-07-07
EP3240787A2 (en) 2017-11-08
US20190194191A1 (en) 2019-06-27
US20170121329A1 (en) 2017-05-04
US9890161B2 (en) 2018-02-13
US20170121328A1 (en) 2017-05-04
US10538519B2 (en) 2020-01-21
US10189835B2 (en) 2019-01-29
WO2016109663A2 (en) 2016-07-07
RU2742305C2 (ru) 2021-02-04
US20160185779A1 (en) 2016-06-30
WO2016109663A3 (en) 2016-10-13
US20180127415A1 (en) 2018-05-10
AU2015373996A1 (en) 2017-07-13
US10544141B2 (en) 2020-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6713465B2 (ja) Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法
US20210252014A1 (en) Oxadiazepinone derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US9400280B2 (en) Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US7365068B2 (en) Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US20180044300A1 (en) Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
KR20180050406A (ko) B형 간염 코어 단백질 조정제
WO2012037108A1 (en) Aminoquinoline derivatives as antiviral agents
JP2021523160A (ja) ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の治療におけるその使用
US20200407361A1 (en) Tricyclic compounds
KR20220015421A (ko) Hbv 캡시드 조립 조절제로서의 아제핀
AU2020321067A1 (en) Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of HBV infection or of HBV-induced diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181226

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181226

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190411

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20191010

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191119

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200218

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200512

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200603

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6713465

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees