CN101420948A - 静脉内抗病毒治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗病毒感染的单位剂型、药剂盒和方法。

Description

静脉内抗病毒治疗
相关申请
本专利文件要求于2006年2月13日提交的美国申请No.60/772,748和于2006年4月12日提交的国际申请No.PCT/US2006/013535的优先权，所述申请通过参考并入本文。
背景技术
流感病毒神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦(peramivir)在体外和实验性感染的小鼠中具有显著的抗流感病毒活性(Govorkova等，Antimicrobial Agents andChemotherapy，45(10)，2723-2732(2001)；和Smee等，Antimicrobial Agents andChemotherapy，45(3)，743-748(2001))。遗憾的是，使用该药物的临床试验显示，在对人口服施用数天时期后，对人的流感感染并没有达到最佳的治疗效果。当前对用于治疗人的病毒感染(例如流感感染)的方法和制剂存在着需求。
发明概述
出乎意料地发现，单次静脉内给予小鼠帕拉米韦可有效治疗流感。这些发现之所以出乎意料不仅因为单次给予该化合物的高效性，而且还因为发现低剂量的该化合物可提供有效的治疗。利用单次给药获得有益治疗效果的能力尤其重要，因为这使因需要多次给药而引起的患者顺应性问题达到最低。此外，低剂量给药很重要，因为它使成本和潜在的副作用达到最低。还出乎意料地发现，对人静脉内和肌内注射帕拉米韦提供了高血浆浓度的帕拉米韦，并延长了半衰期。
因此，在本发明的一种实施方案中，提供了一种用于治疗人的病毒感染(例如流感感染)的方法，其包括通过静脉内途径给予人有效抗病毒量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00161
Figure A200780013022D00171
本发明还提供一种用于抑制人的神经氨酸酶的方法，其包括通过静脉内途径给予所述人有效抑制量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种适合静脉内给予人的单位剂型(unit dosage form)，其包含至多约400毫克的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种适合静脉内给予人的单位剂型，其包含至多约1,000毫克(例如至多约800、600、500、400、300、200、150、100或75毫克)的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药剂盒，其包含包装材料，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，以及通过静脉内途径给予人所述化合物的说明书。
本发明还提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，通过将一定剂量的所述药物静脉注射入表现临床感染症状的哺乳动物群组的各个成员来增加暴露于流感病毒源的所述群组的期望寿命或降低其死亡率。
本发明还提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，通过将一定剂量的所述药物静脉注射入哺乳动物群组的各个成员来增加暴露于流感病毒源的所述群组的期望寿命或降低其死亡率。
附图简述
图1.图1示出了给健康的志愿人静脉内输注帕拉米韦15分钟后的帕拉米韦血浆浓度的时间曲线。
图2.图2示出了给健康的志愿人肌内注射帕拉米韦后的帕拉米韦血浆浓度的时间曲线。
发明详述
先前已表明流感病毒神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦在体外和实验性感染的小鼠中具有显著的抗流感病毒活性(Govorkova等，(2001)；和Smee等，(2001))。遗憾的是，使用该药物的临床试验显示对人的流感的抑制作用不充分。这种效果归因于当向患者每日一次口服给予该药物时，其吸收差。
已发现，当向小鼠静脉注射(i.v.)时，帕拉米韦被充分吸收，并且该化合物在血浆中保持相对高的水平至少6小时。本文所提供的一系列实验表明，静脉内给予帕拉米韦的单次治疗将保护小鼠不被流感病毒感染。
因此，本发明的某些实施方案提供一种治疗人的病毒感染的方法，其包括通过静脉内途径给予所述人有效抗病毒量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00181
某些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00191
某些实施方案中，病毒感染是流感感染。某些实施方案中，病毒感染是A型或B型流感感染。某些实施方案中，病毒感染是由式HxNy表示的病毒株引起的，其中X是1-16的整数，Y是1-9的整数。某些实施方案中，流感是H3N2流感、H1N1流感、H5N1流感、禽流感或季节性流感。
某些实施方案中，有效抗病毒量为至多约800毫克。某些实施方案中，有效抗病毒量为至多约400毫克。某些实施方案中，有效抗病毒量为至多约300毫克。某些实施方案中，有效抗病毒量为至多约200毫克。
某些实施方案中，以一次静脉内给药的方式给予全部有效剂量。某些实施方案中，以多次静脉内给药的方式给予全部有效剂量。
某些实施方案中，给予式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案中，给予所述化合物后12小时所述化合物的血浆浓度高于引起病毒感染的病毒的IC50
本发明的某些实施方案提供一种抑制人中神经氨酸酶的方法，其包括通过静脉内途径给予所述人有效抑制量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00201
某些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00202
某些实施方案中，有效抑制量为至多约800毫克。某些实施方案中，有效抑制量为至多约400毫克。某些实施方案中，有效抑制量为至多约300毫克。某些实施方案中，有效抑制量为至多约200毫克。
某些实施方案中，以一次静脉内给药的方式给予全部有效抑制剂量。某些实施方案中，以多次静脉内给药的方式给予全部有效抑制剂量。
某些实施方案中，给予式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案中，进一步包括口服给予所述人神经氨酸酶抑制剂。
某些实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂是奥塞米韦羧酸盐。
某些实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂是式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00211
某些实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00212
某些实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂至多给予20天。某些实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂至多给予10天。某些实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂至多给予5天。
本发明的某些实施方案提供一种适合静脉内给予人的单位剂型，其包含至多约800毫克的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00221
某些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00231
某些实施方案中，所述单位剂型包含至多约400毫克的所述化合物或盐。某些实施方案中，所述单位剂型包含至多约300毫克的所述化合物或盐。某些实施方案中，所述单位剂型包含至多约200毫克的所述化合物或盐。
本发明的某些实施方案提供一种药剂盒，其包含包装材料、式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐、以及通过静脉内途径给予人所述化合物的说明书：
某些实施方案中，以适合静脉给予的制剂形式提供所述化合物。
某些实施方案中，药剂盒包含至多约800毫克的所述化合物或盐。某些实施方案中，药剂盒包含至多约400毫克的所述化合物或盐。某些实施方案中，药剂盒包含至多约300毫克的所述化合物或盐。某些实施方案中，药剂盒包含至多约200毫克的所述化合物或盐。
本发明的某些实施方案提供一种药剂盒，其包含包装材料、本文所述的单位剂型、以及通过静脉内途径给予人所述化合物的说明书。
本发明的某些实施方案提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，用于通过将一定剂量的所述药物静脉注射入表现临床感染症状的哺乳动物群组的各个成员来增加暴露于流感病毒源的所述群组的期望寿命或降低其死亡率：
某些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00242
Figure A200780013022D00251
某些实施方案中，流感病毒是禽流感病毒。某些实施方案中，流感病毒为A型或B型流感病毒。某些实施方案中，流感病毒是H5N1或其变异株。某些实施方案中，流感病毒是式HxNy表示的病毒株，其中X是1-16的整数，Y是1-9的整数。某些实施方案中，流感病毒是H3N2、H1N1、H5N1、禽流感病毒或季节性流感病毒。
某些实施方案中，表现感染症状的群组的每个成员只接受一次静脉内剂量的所述药物。某些实施方案中，表现感染症状的群组的每个成员接受多次静脉内剂量的所述药物。
某些实施方案中，用神经氨酸酶抑制剂对表现感染症状的群组成员进行口服治疗。某些实施方案中，神经氨酸酶抑制剂是奥塞米韦羧酸盐。某些实施方案中，神经氨酸酶抑制剂是式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00252
某些实施方案中，神经氨酸酶抑制剂是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
某些实施方案中，神经氨酸酶抑制剂是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案中，病毒的来源是受感染的鸟。某些实施方案中，病毒的来源是表现感染症状的哺乳动物。
某些实施方案中，所述用途用于降低死亡率。
本发明的某些实施方式提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，用于通过将一定剂量的所述药物静脉注射入哺乳动物群组的各个成员来增加暴露于流感病毒源的所述群组的期望寿命或降低其死亡率：
Figure A200780013022D00262
Figure A200780013022D00271
某些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00272
某些实施方案中，流感病毒是禽流感病毒。某些实施方案中，流感病毒是H5N1或其变异株。某些实施方案中，流感病毒是式HxNy表示的病毒株，其中X是1-16的整数，Y是1-9的整数。某些实施方案中，流感病毒是H3N2流感病毒、H1N1流感病毒、H5N1流感病毒、禽流感病毒或季节性流感病毒。
某些实施方案中，群组每个成员只接受一次静脉内剂量的所述药物。某些实施方案中，群组的每个成员接受多次静脉内剂量的所述药物。
某些实施方案中，用神经氨酸酶抑制剂对群组成员进行口服治疗。某些实施方案中，神经氨酸酶抑制剂是奥塞米韦羧酸盐。某些实施方案中，神经氨酸酶抑制剂是式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00281
某些实施方案中，神经氨酸酶抑制剂是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00282
某些实施方案中，神经氨酸酶抑制剂是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案中，病毒的来源是受感染的鸟。某些实施方案中，病毒的来源是表现感染症状的哺乳动物。
某些实施方案中，所述用途用于降低死亡率。
本发明的某些实施方案提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，用于通过将一定剂量的所述药物静脉注射入人以使所述化合物在人中达到有效治疗病毒的血浆浓度：
本发明的某些实施方案提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于肌内注射的药物中的用途，用于通过将一定剂量的所述药物肌内注射入人以使所述化合物在人中达到有效治疗病毒的血浆浓度：
Figure A200780013022D00292
Figure A200780013022D00301
某些实施方案中，注射该化合物后12小时，该化合物的血浆浓度高于病毒的IC50。
在与病毒流感病毒A/Duck/MN/1525/81(H5N1)接触感染之前1小时，单次静脉内给予剂量为20、10和3mg/kg的帕拉米韦来处理小鼠。在所使用的两种最高剂量下，帕拉米韦对小鼠有显著的保护作用，如所观察到的，帕拉米韦防止了小鼠死亡、减少了肺实变并抑制了肺部病毒滴度。3mg/kg剂量对肺部参数具有适度抑制作用。在同时进行的毒性对照(toxicity controls)中，该化合物看来被很好地耐受。这些数据表明单次静脉注射帕拉米韦的治疗对于受流感病毒感染的小鼠是有效的。
本发明中使用的化合物为本领域所已知，并能够由本领域技术人员使用现有方法(见，例如美国专利No.6,562,861)来合成。
本文关于基团、取代基所列举的具体数值和范围仅仅用于说明；其并不排除用于所述基团和取代基的其它限定数值或落入所限定范围内的其它数值。
式I、II、III或IV的具体化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00302
Figure A200780013022D00311
式I、II、III或IV的具体化合物是(1S，2S，3R，4R)-3-(1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-4-胍基-2-羟基环戊烷-羧酸；(1S，2S，3R，4R)-3-(1-乙酰氨基-2-丙基戊基)-4-胍基-2-羟基环戊烷-羧酸；(1R，3R，4R)-3-(1-乙酰氨基-2-丙基戊基)-4-胍基环戊烷羧酸或(1R，3R，4R)-3-(1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-4-胍基环戊烷羧酸；或其药学上可接受的盐。
式I的具体化合物是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
本领域技术人员将理解，具有一个或多个手性中心的化合物可以光学活性和外消旋形式存在并得到分离。一些化合物可呈现多晶现象。应理解，本发明涵盖了具有本文所述有用特性的式I、II、III或IV的化合物的任何外消旋形式、光学活性形式、多晶型形式或立体异构体形式，或其混合物的使用，本领域熟知如何制备光学活性形式(例如，通过用重结晶技术对外消旋形式进行拆分、通过由光学活性原料合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相进行色谱分离)以及如何使用本文所述的标准测试或使用本领域熟知的其它类似测试来测定抗病毒(例如抗流感病毒)活性。
如果化合物具有足够的碱性或酸性来形成稳定的无毒酸式盐或碱式盐，那么以盐的形式施用该化合物可能是合适的。药学上可接受的盐的例子是与酸形成的有机酸加成盐，所述酸形成生理上可接受的阴离子，例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、乙酸根、柠檬酸根、丙二酸根、酒石酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、抗坏血酸根、α-酮戊二酸根和α-甘油磷酸根。也可形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
也可用本领域熟知的标准程序获得药学上可接受的盐，例如通过使具有足够碱性的化合物(例如胺)与提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应。也可制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
可将式I、II、III和IV的化合物配制为药物组合物，并通过静脉内途径给予哺乳动物宿主(例如病人)。可在水中制备活性化合物或其盐(任选与无毒的表面活性剂混合)的溶液。也可在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯和它们的混合物以及油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散体或含有活性成分的无菌粉末，所述粉末适于即时配制成无菌可注射或可输注的溶液或分散体，其任选包裹在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应是无菌、流体、并在制造和储存条件下稳定。液体载体或赋形剂可以是溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。例如可通过形成脂质体、通过保持分散体所需的粒径或通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可用各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。在很多情况下，优选包含等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来延长可注射组合物的吸收。
可通过以下方法制备无菌可注射溶液：将一种或多种活性化合物加入合适的溶剂中，所述溶剂含有以上列举的其它任选的成分，然后任选进行过滤除菌。对于用来制备无菌可注射溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其得到存在于先前灭菌过滤的溶液中的活性成分和任何其它所需成分的粉末。
本文所用术语“治疗”包括在疾病状态/状况的临床症状发作之前给予化合物，以防止任何症状的发展，以及包括在疾病状态/状况的一种或多种临床症状发作之后给予化合物，以减轻或消除疾病状态/状况的任何此类症状、情况(aspect)或特征。这些治疗需要不是绝对有用的。如下文所述，可在与病毒接触之前给予活性化合物。也可在与病毒接触之后(例如1、2、3、4或5天内)给予所述药剂。
本文所用术语“单位剂型”涉及一种含有具体量的药物的静脉制剂，有意以单剂量给予整个制剂。这不同于供给不确定量的药物(例如一瓶药物)，必须从中量出某一剂量。
一种实施方案中，本发明提供一种治疗人中病毒感染的方法，其包括通过静脉内给药方式给予所述人有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。代表性地，以一次静脉内给药的方式给予所述有效量。一些实施方案中，以多次给药的方式给予所述有效量。因此本发明方法具备高的患者依从性，且他们需要低剂量的有效药剂。
本发明的一种实施方案中，式I、II、III或IV的化合物的有效抑制量为至多约1000毫克。
本发明的一种实施方案中，式I、II、III或IV的化合物的有效抑制量为至多约800毫克。
本发明的一种实施方案中，式I、II、III或IV的化合物的有效抑制量为至多约600毫克。
本发明的一种实施方案中，式I、II、III或IV的化合物的有效抑制量为至多约500毫克。
本发明的一种实施方案中，式I、II、III或IV的化合物的有效抑制量为至多约400毫克。
本发明的一种实施方案中，式I、II、III或IV的化合物的有效抑制量为至多约300毫克。
本发明的一种实施方案中，式I、II、III或IV的化合物的有效抑制量为至多约200毫克。
本发明的一种实施方案中，式I、II、III或IV的化合物的有效抑制量为至多约150毫克。
本发明的一种实施方案中，式I、II、III或IV的化合物的有效抑制量为至多约75毫克。
根据本发明方法，静脉内给予人式I、II、III或IV的化合物。本发明的一种实施方案中，静脉内一次给予人式I、II、III或IV的化合物。本发明的另一种实施方案中，还通过口服给予所述人神经氨酸酶抑制剂。本发明的一种实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂是奥塞米韦羧酸盐。本发明的一种实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂是式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00331
Figure A200780013022D00341
本发明的一种实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022D00342
本发明的一种实施方案中，口服给予的神经氨酸酶抑制剂是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明方法，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐还可与一种或多种另外的治疗剂，例如抗病毒剂(例如抗流感的活性剂)或抗生素)联合施用。
本发明的静脉制剂还可包含一种或多种另外的治疗剂，例如抗病毒剂(例如抗流感的活性剂)和抗生素。
因此，本文描述了静脉内给予帕拉米韦，以治疗病毒感染。本文还描述了肌内给予帕拉米韦，以治疗病毒感染(见，例如实施例2)，肌内给予帕拉米韦以治疗病毒感染的进一步的举例，如2006年4月12日申请的国际申请号PCT/US2006/013535(其内容通过参考并入本文)中所描述。另外，如本文所述，已出乎意料地发现，向人静脉注射和肌内注射帕拉米韦，提供了延长了血浆半衰期的高血浆浓度的帕拉米韦。
如本文所述，本文所述化合物能用于治疗病毒，例如流感病毒。例如，所述化合物能用于治疗以下病毒株的任意一种或其组合。下表中，“H”代表一类血凝素，“N”代表一类神经氨酸酶。式HxNy也能用于描述表中所示的组合，其中X是1-16的整数，Y是1-9的整数。
表1
 
N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9
H1 H1N1 H1N2 H1N3 H1N4 H1N5 H1N6 H1N7 H1N8 H1N9
H2 H2N1 H2N2 H2N3 H2N4 H2N5 H2N6 H2N7 H2N8 H2N9
H3 H3N1 H3N2 H3N3 H3N4 H3N5 H3N6 H3N7 H3N8 H3N9
H4 H4N1 H4N2 H4N3 H4N4 H4N5 H4N6 H4N7 H4N8 H4N9
H5 H5N1 H5N2 H5N3 H5N4 H5N5 H5N6 H5N7 H5N8 H5N9
H6 H6N1 H6N2 H6N3 H6N4 H6N5 H6N6 H6N7 H6N8 H6N9
H7 H7N1 H7N2 H7N3 H7N4 H7N5 H7N6 H7N7 H7N8 H7N9
H8 H8N1 H8N2 H8N3 H8N4 H8N5 H8N6 H8N7 H8N8 H8N9
H9 H9N1 H9N2 H9N3 H9N4 H9N5 H9N6 H9N7 H9N8 H9N9
H10 H10N1 H10N2 H10N3 H10N4 H10N5 H10N6 H10N7 H10N8 H10N9
H11 H11N1 H11N2 H11N3 H11N4 H11N5 H11N6 H11N7 H11N8 H11N9
H12 H12N1 H12N2 H12N3 H12N4 H12N5 H12N6 H12N7 H12N8 H12N9
H13 H13N1 H13N2 H13N3 H13N4 H13N5 H13N6 H13N7 H13N8 H13N9
H14 H14N1 H14N2 H14N3 H14N4 H14N5 H14N6 H14N7 H14N8 H14N9
H15 H15N1 H15N2 H15N3 H15N4 H15N5 H15N6 H15N7 H15N8 H15N9
H16 H16N1 H16N2 H16N3 H16N4 H16N5 H16N6 H16N7 H16N8 H16N9
病毒可以是例如禽病毒或人源化禽病毒。因此，术语“禽病毒”既包括该病毒的禽形式也包括禽病毒的人源化形式。
本发明的某些实施方案提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，用于通过将一定剂量的所述药物静脉注射入人以使所述化合物在人中达到有效治疗病毒的血浆浓度：
Figure A200780013022D00361
本发明的某些实施方案还提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于肌内注射的药物中的用途，用于通过将一定剂量的所述药物肌内注射入人以使所述化合物在人中达到有效治疗病毒的血浆浓度：
本发明的某些实施方案还提供包含帕拉米韦的组合物，所述组合物配制成用于静脉内对人施用。本发明的某些实施方案还提供包含帕拉米韦的组合物，所述组合物配制成用于静脉给药，用于通过使帕拉米韦在人中达到有效治疗病毒的血浆浓度来治疗病毒。
本发明的某些实施方案还提供包含帕拉米韦的组合物，所述组合物配制成用于静脉内对人施用。本发明某些实施方案还提供包含帕拉米韦的组合物，所述组合物配制成用于肌内给药，用于通过使帕拉米韦在人中达到有效治疗病毒的血浆浓度来治疗病毒。
本发明某些实施方案中，注射后至少约12小时，所述化合物的血浆浓度高于病毒的IC50。
本发明某些实施方案中，注射后至少约24小时，所述化合物的血浆浓度高于病毒的IC50。
本发明某些实施方案中，注射后至少约36小时，所述化合物的血浆浓度高于病毒的IC50。
本发明某些实施方案中，注射后至少约48小时，所述化合物的血浆浓度高于病毒的IC50。
本发明某些实施方案中，注射后至少约60小时，所述化合物的血浆浓度高于病毒的IC50。
本发明某些实施方式中，注射后至少约72小时，所述化合物的血浆浓度高于病毒的IC50。
本发明某些实施方案中，所述病毒是流感病毒。本发明某些实施方案中，所述病毒是禽流感病毒。本发明某些实施方案中，所述病毒是H5N1或其变异株。
现在将通过以下非限制性实施例阐释本发明。
实施例1.静脉注射帕拉米韦治疗A型流感病毒感染的效果
实验设计：i.n.据认为是流感病毒的LD100的剂量对小鼠进行感染。在接触病毒前1小时，以20、10和3毫克/千克的剂量单次静脉注射帕拉米韦来处理各组小鼠(10只/组)。与上述平行，对20只受感染的小鼠静脉注射安慰剂(无菌盐水)。21天内每天观察药物处理的感染小鼠和安慰剂处理的对照鼠的死亡情况。作为毒性对照，与受感染动物平行，用最高剂量的化合物处理3只未感染小鼠。在21天内观察所有毒性对照的死亡情况，并在最初处理之前和最终处理之后18小时立即称重。对5只正常对照鼠称重。
表2.单次静脉注射帕拉米韦治疗小鼠感染A型流感病毒的效果
 
动物：18～21克，雌性BALB/c小鼠 治疗方案：帕拉米韦，接触病毒前1小时，单次处理               
病毒：流感病毒A/Duck/MN/152518(H5N1) 治疗途径：静脉注射帕拉米韦
药物稀释剂；无菌盐水 实验期间：21天
Figure A200780013022D00381
b在第21天前死亡的小鼠的平均死亡日(mean day to death)。
＊＊P<0.01；＊＊＊P<0.001，与盐水处理的对照鼠相比
本实验中诱发的感染使55％的小鼠死亡(表1)，平均死亡日是9.1天。单次静脉注射20和10mg/kg的帕拉米韦高度保护了受感染的动物，且感染存活率为100％(P<0.01)。平行进行的毒性对照鼠全部存活且体重增加，表明本实验中化合物被很好地耐受。
这些数据表明，当以单次静脉注射方式使用时，帕拉米韦是显著的流感抑制剂。
实施例2.对人静脉注射和肌内注射帕拉米韦治疗的效果
在健康志愿人的安慰剂对照的I期临床研究中研究帕拉米韦，以评价使用静脉内给药和肌内给药的安全性和药代动力学参数。在给药后的不同时间点从受试者中收集血样以测定血浆中的药物浓度。图1和图2分别显示了静脉内和肌内给药的时间过程图。
在静脉内给药研究中，帕拉米韦浓度遵循线性动力学，其血浆半衰期非同寻常地延长为大于12小时。在大于等于2mg/kg的剂量，在剂量给药后48小时，帕拉米韦的血浆水平大于所测试的所有流感病毒株(包括H5病毒型)的IC50。对于大于4mg/kg的剂量，即使在72小时时，药物的水平仍然大于IC50值。
在肌内给药研究中，帕拉米韦浓度也遵循线性动力学，具有非同寻常延长的血浆半衰期。即使在剂量给药后72小时，帕拉米韦水平高于所测试的所有流感病毒株的IC50值。
志愿人中帕拉米韦的这种长血浆半衰期和高水平是非同寻常和意想不到的发现，其表明静脉内和肌内给予帕拉米韦对治疗人的流感是有益的。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过参考纳入本文。虽然在前述说明书中结合某些实施方案描述了本发明，并出于阐释的目的公开了很多细节，但对于本领域技术人员显而易见的是，本发明还有其他实施方式，并且本文描述的某些细节可以有很大的改变而不偏离本发明的基本原则。
除非本文另有说明或根据上下文明显有矛盾之处，描述本发明的上下文中使用的术语“一”(“一个”、“一种”)和“该”以及类似的表述均解释为包括单数和复数形式。除非另有说明，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应理解为是开放式术语(即表示“包括但不限于”)。除非本文另有说明，本文所用的数值范围只是用于分别提及落入该范围内的各独立数值的一种快捷方式，各独立数值均包括在本说明书中，就如同它们被分别提及一样。除非本文另有说明或根据上下文明显有矛盾之处，本文所述的所有方法均可以任意合适的顺序进行。除非另有说明，本文使用的任何和所有例子或示例性语言(例如“如”)仅仅是为了更好地描述本发明，而并非限制本发明的范围。

Claims (80)

1.一种治疗人的病毒感染的方法，其包括通过静脉内途径给予所述人有效抗病毒量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00021
2.权利要求1所述的方法，其中所述式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00022
Figure A200780013022C00031
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述病毒感染是流感感染。
4.权利要求3所述的方法，其中所述病毒感染是A型流感感染或B型流感感染。
5.权利要求1或2所述的方法，其中所述病毒感染是由式HxNy表示的病毒株引起的，其中X是1-16的整数，Y是1-9的整数。
6.权利要求3所述的方法，其中所述流感是H3N2流感、H1N1流感、H5N1流感、禽流感或季节性流感。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述有效抗病毒量为至多约800毫克。
8.权利要求7所述的方法，其中所述有效抗病毒量为至多约400毫克。
9.权利要求8所述的方法，其中所述有效抗病毒量为至多约300毫克。
10.权利要求9所述的方法，其其中所述有效抗病毒量为至多约200毫克。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中以一次静脉内给药的方式给予全部有效剂量。
12.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中以多次静脉内给药的方式给予全部有效剂量。
13.权利要求2-12中任一项所述的方法，其中给予式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中给予所述化合物后12小时所述化合物的血浆浓度高于引起病毒感染的病毒的IC50。
15.一种抑制人中神经氨酸酶的方法，其包括通过静脉内途径给予所述人有效抑制量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00041
16.权利要求15所述的方法，其中所述式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00042
17.权利要求15或16所述的方法，其中所述有效抑制量为至多约800毫克。
18.权利要求17所述的方法，其中所述有效抑制量为至多约400毫克。
19.权利要求18所述的方法，其中所述有效抑制量为至多约300毫克。
20.权利要求19所述的方法，其中所述有效抑制量为至多约200毫克。
21.权利要求15-20中任一项所述的方法，其中以一次静脉内给药的方式给予全部有效抑制量。
22.权利要求15-20中任一项所述的方法，其中以多次静脉内给药的方式给予全部有效抑制量。
23.权利要求16-22中任一项所述的方法，其中给予式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
24.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中进一步包括口服给予所述人神经氨酸酶抑制剂。
25.权利要求24所述的方法，其中所述口服给予的神经氨酸酶抑制剂是奥塞米韦羧酸盐。
26.权利要求24所述的方法，其中所述口服给予的神经氨酸酶抑制剂是式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00051
27.权利要求24所述的方法，其中所述口服给予的神经氨酸酶抑制剂是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
28.权利要求27所述的方法，其中所述口服给予的神经氨酸酶抑制剂是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
29.权利要求24-28中任一项所述的方法，其中给予所述口服给予的神经氨酸酶抑制剂至多20天。
30.权利要求29所述的方法，其中给予所述口服给予的神经氨酸酶抑制剂至多10天。
31.权利要求30所述的方法，其中给予所述口服给予的神经氨酸酶抑制剂至多5天。
32.一种适合静脉内给予人的单位剂型，其包含至多约800毫克的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00062
Figure A200780013022C00071
33.权利要求32所述的单位剂型，其中所述式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00072
34.权利要求32或33所述的单位剂型，其包含至多约400毫克的所述化合物或盐。
35.权利要求34所述的单位剂型，其包含至多约300毫克的所述化合物或盐。
36.权利要求35所述的单位剂型，其包含至多约200毫克的所述化合物或盐。
37.一种药剂盒，其包含包装材料、式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐、以及通过静脉内途径给予人所述化合物的说明书：
Figure A200780013022C00081
38.权利要求37所述的药剂盒，其中以适合静脉给予的制剂形式提供所述化合物。
39.权利要求37或38所述的药剂盒，其包含至多约800毫克的所述化合物或盐。
40.权利要求39所述的的药剂盒，其包含至多约400毫克的所述化合物或盐。
41.权利要求40所述的的药剂盒，其包含至多约300毫克的所述化合物或盐。
42.权利要求41所述的的药剂盒，其包含至多约200毫克的所述化合物或盐。
43.一种药剂盒，其包含包装材料、如权利要求32-36中任一项所述的单位剂型、以及通过静脉内途径给予人所述化合物的说明书。
44.式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，用于通过将一定剂量的所述药物静脉注射入表现临床感染症状的哺乳动物群组的各个成员来增加暴露于流感病毒源的所述群组的期望寿命或降低其死亡率：
Figure A200780013022C00091
45.权利要求44所述的用途，其中所述式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00092
46.权利要求44或45所述的用途，其中所述流感病毒是禽流感病毒。
47.权利要求44或45所述的用途，其中所述流感病毒是A型流感病毒或B型流感病毒。
48.权利要求44或45所述的用途，其中所述流感病毒是H5N1或其变异株。
49.权利要求44或45所述的用途，其中所述流感病毒是式HxNy表示的病毒株，其中X是1-16的整数，Y是1-9的整数。
50.权利要求44或45所述的用途，其中所述流感病毒是H3N2流感病毒、H1N1流感病毒、H5N1流感病毒、禽流感病毒或季节性流感病毒。
51.权利要求44-50中任一项所述的用途，其中所述表现感染症状的群组的每个成员只接受一次静脉内剂量的所述药物。
52.权利要求44-50中任一项所述的用途，其中所述表现感染症状的群组的每个成员接受多次静脉内剂量的所述药物。
53.权利要求44-52中任一项所述的用途，用于增加哺乳动物群组的期望寿命或降低其死亡率，其中用神经氨酸酶抑制剂对表现临床感染症状的群组成员进行口服治疗。
54.权利要求53所述的用途，其中所述神经氨酸酶抑制剂是奥塞米韦羧酸盐。
55.权利要求53所述的用途，其中所述神经氨酸酶抑制剂是式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
56.权利要求53所述的用途，其中所述神经氨酸酶抑制剂是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
57.权利要求56所述的用途，其中所述神经氨酸酶抑制剂是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
58.权利要求44-57中任一项所述的用途，其中所述病毒的来源是受感染的鸟。
59.权利要求44-57中任一项所述的用途，其中所述病毒的来源是表现感染症状的哺乳动物。
60.权利要求44-59中任一项所述的用途，用于降低死亡率。
61.式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，用于通过将一定剂量的所述药物静脉注射入哺乳动物群组的各个成员来增加暴露于流感病毒源的所述群组的期望寿命或降低其死亡率：
Figure A200780013022C00112
62.权利要求61所述的用途，其中所述式I、II、III或IV的化合物是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00122
63.权利要求61或62所述的用途，其中所述流感病毒是禽流感病毒。
64.权利要求63所述的用途，其中所述禽流感病毒是H5N1或其变异株。
65.权利要求61或62所述的用途，其中所述流感病毒是式HxNy表示的病毒株，其中X是1-16的整数，Y是1-9的整数。
66.权利要求61或62所述的用途，其中所述流感病毒是A型流感病毒或B型流感病毒。
67.权利要求61或62所述的用途，其中所述流感病毒是H3N2流感病毒、H1N1流感病毒、H5N1流感病毒、禽流感病毒或季节性流感病毒。
68.权利要求61-67中任一项所述的用途，其中所述群组的每个成员只接受一次静脉内剂量的所述药物。
69.权利要求61-67中任一项所述的用途，其中所述群组的每个成员接受多次静脉内剂量的所述药物。
70.权利要求61-69中任一项所述的用途，用于增加哺乳动物群组的期望寿命或降低其死亡率，其中用神经氨酸酶抑制剂对群组成员进行口服治疗。
71.权利要求70所述的用途，其中所述神经氨酸酶抑制剂是奥塞米韦羧酸盐。
72.权利要求70所述的用途，其中所述神经氨酸酶抑制剂是式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00131
73.权利要求70所述的用途，其中所述神经氨酸酶抑制剂是式Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013022C00132
Figure A200780013022C00141
74.权利要求73所述的用途，其中所述神经氨酸酶抑制剂是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
75.权利要求61-74中任一项所述的用途，其中所述病毒的来源是受感染的鸟。
76.权利要求61-74中任一项所述的用途，其中所述病毒的来源是表现感染症状的哺乳动物。
77.权利要求61-76中任一项所述的用途，用于降低死亡率。
Figure A200780013022C00142
I、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，用于通过将一定剂量的所述药物静脉注射入人以使所述化合物在人中达到有效治疗病毒的血浆浓度：
Figure A200780013022C00143
79.
Figure A200780013022C00144
I、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于肌内注射的药物中的用途，通过将一定剂量的所述药物肌内注射入人以使所述化合物在人中达到有效治疗病毒的血浆浓度：
80.权利要求78或79所述的用途，其中注射所述化合物后12小时所述化合物的血浆浓度高于病毒的IC50。
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