DE69735634T2 - Substituierte cyclopentanderivate die als neuramidase-inhibitoren nuetzlich sind - Google Patents

Substituierte cyclopentanderivate die als neuramidase-inhibitoren nuetzlich sind Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neue substituierte Cyclopentanverbindungen und Derivate derselben, die als Hemmstoffe der Neuraminidase nützlich sind, für pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, die für die Vorbeugung, die Behandlung oder die Verbesserung viraler, bakterieller oder anderer Infektionen nützlich sind, sowie Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen. Die vorliegende Erfindung ist auch mit neuen Zwischenprodukten oder Vorläufern für die Herstellung der neuen substituierten Cyclopentanverbindungen der vorliegenden Erfindung befasst.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Trotz der Fülle an verfügbaren Informationen bleibt Influenza eine möglicherweise verheerende Krankheit für den Menschen, für niedere Säugetiere und Vögel. Es gibt keinen wirksamen Impfstoff, und es ist keine Heilung möglich, sobald die Infektion erst einmal erfolgt ist.
  • Influenzaviren bestehen aus acht Stücken einzelsträngiger RNA, die in gewöhnlicher Art innerhalb des Virions gepackt sind. Jedes Stück kodiert für eines der größeren viralen Proteine. Der Replikations-Komplex ist von einer Membran umgeben, die aus einem Matrixprotein zusammengesetzt ist, die im Zusammenhang mit einer Lipid-Doppelschicht steht. In die Lipid-Doppelschicht sind zwei Dorne eines Glykoproteins an der Oberfläche, Hämagglutinin (HA) und das Enzym Neuraminidase (NA) eingebettet. Alle virale Gene wurden kloniert und die dreidimensionalen Strukturen der Glykoproteine der Oberfläche wurden bestimmt.
  • Influenza-Viren unterliegen fortwährend der antigenen Variation bezüglich der zwei Oberflächen-Antigene, HA und NA, gegen welche neutralisierende Antikörper gerichtet sind. Aus diesem Grund waren Impfstoffe und das natürliche Immunsystem eines Betroffenen nicht sehr erfolgreich. Die Aufmerksamkeit richtet sich nunmehr auf das Auffinden anderer möglicher antiviraler Mittel, die an anderen Stellen des Virions wirken. Diese Erfindung ist auf neue Verbindungen gerichtet, welche bei der Inhibition des viralen Oberflächenenzyms NA nützlich sind.
  • Darüber hinaus weisen viele andere Organismen NA auf. Viele dieser NA-aufweisenden Organismen sind ebenfalls bedeutende Pathogene für den Menschen und/oder für Säugetiere, einschließlich Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae, Arthrobacter sialophilus, und andere Viren, wie z.B. den Parainfluenzavirus, den Mumps-Virus, den Virus der Newcastle-Krankheit (atypische Geflügelpest), den Geflügelpest-Virus und den Sendai-Virus. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch auf die Inhibition von NA aus diesen Organismen gerichtet.
  • In Viren liegt NA als ein Tetramer vor, das aus vier grob kugelförmigen Untereinheiten und einem mittig angeordneten Stiel aufgebaut ist, der eine hydrophobe Region enthält, durch welchen er in die Membran des Organismus eingebunden ist. Mehrere Funktionen wurden für NA vorgeschlagen. Das Enzym katalysiert die Spaltung von α-ketosidischen Verknüpfungen zwischen endständiger Sialinsäure und einem benachbarten Zucker-Rest. Die Entfernung der Sialinsäure vermindert die Viskosität und erlaubt einen Zugang des Virus zu den Epithelzellen. NA zerstört auch den HA-Rezeptor auf der Wirtszelle und ermöglicht so die Freisetzung von Viruspartikeln aus infizierten Zellen.
  • Forschungen weisen darauf hin, dass das aktive Zentrum von Influenza-Neuraminidase bei den wichtigen Stämmen von Influenza im wesentlichen unverändert bleibt. Zum Beispiel zeigt ein Vergleich der Sequenzen von Subtypen des Influenza A- und des Influenza B-Virus' konservierte Reste mit entscheidenden strukturellen und funktionellen Funktionen. Auch wenn die Sequenzhomologie lediglich etwa 30% beträgt, sind viele katalytische Reste konserviert. Darüber hinaus wurden die dreidimensionalen Strukturen der Neuraminidasen von Influenza A und B bestimmt. Die Überlagerung verschiedener Strukturen zeigt eine bemerkenswerte strukturelle Ähnlichkeit des aktiven Zentrums. Da die Aminosäure-Reste des aktiven Zentrums in allen bekannten Neuraminidasen von Influenza A konserviert sind, die bisher sequenziert wurden, kann ein Inhibitor, welcher gegenüber Neuraminidase aus verschiedenen Stämmen von Influenza A und/oder B wirksam ist, auf der Grundlage der dreidimensionalen Struktur einer Neuraminidase entworfen werden.
  • Im allgemeinen glaubt man, dass die Aufgabe von NA darin besteht, für die Mobilität des Virus sowohl zum Ort der Infektion hin als auch vom Ort der Infektion weg zu sorgen. Verbindungen, welche die Aktivität der Neuraminidase inhibieren, können einen Betroffenen vor einer Infektion schützen und/oder einen Betroffenen heilen, sobald die Infektion eingesetzt hat. Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zur Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung und/oder zur Heilung einer viralen Infektion bereitzustellen.
  • Analoga der Neuraminsäure, wie z.B. 2-Deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminsäure (DANA) und ihre Derivate, sind dafür bekannt, HA in vitro zu inhibieren; jedoch sind diese Verbindungen in vivo inaktiv (Palese und Schulman, in CHEMOPROPHYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRATORY TRACT, Bd. 1, (J.S. Oxford, Hrsg.), CRC Press, 1977, auf S. 189–205).
  • WO 91/16320 von Itzstein et al. beschreibt Cyclohexan-Analoga von α-D-Neuraminsäure der Formel
    Figure 00040001
    wobei:
    A in der Formel (a) ein O, C oder S darstellt, und in der Formel (b) ein N oder C darstellt;
    R1 ein CO2H, PO3H2, NO2, SO2H, SO3H, Tetrazolyl, CH2CHO, CHO oder CH(CHO)2 darstellt;
    R2 ein H, OR6, F, Cl, Br, CN, NHR6, SR6 oder CH2X darstellt, wobei X NHR6-Halogen oder OR6 darstellt;
    R3 und R3' ein H, CN, NHR6, SR6, =NOR6, OR6, Guanidino, NR6 darstellen;
    R4 ein NHR6, SR6, OR6, CO2R6, NO2, C(R6)3, CH2 CO2R6, CH2NO2 oder CH2NHR6 darstellt;
    R5 ein CH2YR6, CHYR6CH2YR6 oder CHYR6CHYR6CH2YR6 darstellt;
    R6 ein H, Acyl, Alkyl, Allyl oder Aryl darstellt;
    Y ein O, S, NH oder H darstellt;
    und pharmazeutische Salze derselben, die als antivirale Mittel nützlich sind ("A study of the active site of influenza virus sialidase...", J. Medicinal Chemistry, Bd. 39, 2, 19. Jan. 1996, S. 388–391).
  • Darüber hinaus werden bestimmte Benzol-Derivate im US-Patent 5 453 533 als Inhibitoren der Neuraminidase eines Influenzavirus' vorgeschlagen, und zahlreiche andere sind in dem US-Patent Nr. 5 602 277 offenbart. Yamamoto et al. beschreibt verschiedene Isomere der Sialinsäure mit inhibitorischer Wirkung gegenüber Neuraminidase in Synthesis of Sialic Acid Isomers With Inhibitory Activity Against Neuraminidase; TETRAHEDRON LETTERS, Bd. 33, Nr. 39, S. 5791–5794, 1992.
  • WO 96/26933 von Gilead Sciences, Inc. beschreibt bestimmte Verbindungen mit einem 6-gliedrigen Ring als mögliche Inhibitoren der Neuraminidase.
  • Jedoch offenbart keine dieser Referenzen die Cyclopentan-Derivate der vorliegenden Erfindung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist auf Verbindungen gerichtet, die durch die folgende Formel dargestellt werden:
    Figure 00050001
    wobei
    X ein CH2, O oder S darstellt;
    R1 ein H, OH, NH2 oder OR11 darstellt;
    R9 ein CO2H, SO3H, PO3H2, NO2, Ester derselben oder Salze derselben darstellt;
    R2 ein H, NH-(C=O)-(R5), NH-(C=S)-(R5), NHSO2R5, (C=O)-NHR5, SO2NHR5, CH2-(S=O)-(R5), oder (CH2)-(O=S=O)-(R5) darstellt;
    R3 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein H, (CH2)nCO2R10, (CH2)mOR10, CON(R10)m, (CH2)nN(R10)m, CH(R10)m, (CH2)n(R10)m, CH2CH(OR10)CH2OR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10, CH2OR10, CH(OR10)CH2NHR10, CH2CH(OR10)CH2NHR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10 oder NR10C(=NR10)N(R10)m darstellen;
    vorausgesetzt, dass mindestens eine der Gruppen R2, R3 und R8 von H verschieden ist;
    R4 ein H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)nC(=NH)NH2, (CH2)nNHC(=NR7)NH2, (CH2)nCN oder (CH2)nN3 darstellt;
    R5 ein H, niederes Alkyl, verzweigtkettiges Alkyl, Cykloalkyl oder CF3 darstellt;
    R7 ein H, OH, CN, NH2 oder NO2 darstellt;
    R10 jeweils unabhängig ein H, niederes Alkyl, niederes Alkylen, verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, einen (CH2)n-Aromaten, oder einen (CH2)n-substituierten Aromaten darstellt, und wobei, wenn m = 2 ist, beide Gruppen R10 ebenso miteinander verbunden sein können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden;
    R11 ein niederes Alkyl, verzweigtes Alkyl, oder einen (CH2)m-Aromaten darstellt;
    m 1 oder 2 darstellt;
    n 0 bis 4 darstellt;
    und darüber hinaus vorausgesetzt, dass, wenn X = O oder S darstellt, R3 und R8 von CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10 verschieden sind; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen zur Inhibition von Neuraminidase aus einem Influenzavirus, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung, wie vorstehend definiert, zur Inhibition der Neuraminidase eines Influenzavirus'.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Inhibition eines Influenzavirus', welches die Verabreichung einer vorstehend definierten Verbindung an einen Patienten, der sie benötigt, in einer Menge umfasst, die für die Inhibition der Neuraminidase des Influenzavirus' wirksam ist.
  • Darüber hinaus betrifft ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung die Behandlung einer Infektion mit einem Influenzavirus, welche die Verabreichung einer vorstehend definierten Verbindung an einen Patienten, der sie benötigt, in einer Menge umfasst, die für die Inhibition der Neuraminidase aus einem Influenzavirus wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen gerichtet, die durch die folgende Formel dargestellt werden:
    Figure 00070001
    wobei
    X ein CH2, Ooder S darstellt;
    R1 ein H, OH, NH2 oder OR11 darstellt;
    R9 ein CO2H, SO3H, PO3H2, NO2, Ester derselben oder Salze derselben darstellt;
    R2 ein H, NH-(C=O)-(R5), NH-(C=S)-(R5), NHSO2R5, (C=O)-NHR5, SO2NHR5, CH2-(S=O)-(R5), oder (CH2)-(O=S=O)-(R5) darstellt;
    R3 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein H, (CH2)nCO2R10, (CH2)mOR10, CON(R10)m, (CH2)nN(R10)m, CH(R10)m, (CH2)n(R10)m, CH2CH(OR10)CH2OR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10, CH2OR10, CH(OR10)CH2NHR10, CH2CH(OR10)CH2NHR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10 oder NR10C(=NR10)N(R10)m darstellen;
    vorausgesetzt, dass mindestens eine der Gruppen R2, R3 und R8 von H verschieden ist;
    R4 ein H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)nC(=NH)NH2, (CH2)nNHC(=NR7)NH2, (CH2)nCN oder (CH2)nN3 darstellt;
    R5 ein H, niederes Alkyl, verzweigtkettiges Alkyl, Cykloalkyl oder CF3 darstellt;
    R7 ein H, OH, CN, NH2 oder NO2 darstellt;
    R10 jeweils unabhängig ein H, niederes Alkyl, niederes Alkylen, einen (CH2)n-Aromaten, verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, einen (CH2)n-substituierten Aromaten darstellt, und wobei, wenn m = 2 ist, beide Gruppen R10 ebenso miteinander verbunden sein können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden;
    R11 ein niederes Alkyl, verzweigtes Alkyl, oder einen (CH2)m-Aromaten darstellt;
    m 1 oder 2 darstellt;
    n 0 bis 4 darstellt;
    und darüber hinaus vorausgesetzt, dass, wenn X = O oder S darstellt, R3 und R8 von CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10 verschieden sind;
    sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • In Bezug auf R10 kann R10 jeweils gleich oder verschieden sein, wenn m = 2 ist.
  • Die niederen Alkylgruppen enthalten 1 bis 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und sie können geradkettig, verzweigtkettig oder cyclische, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen sein.
  • Beispiele für geeignete Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl und Propyl. Beispiele für verzweigte Alkylgruppen umfassen Isopropyl und t-Butyl. Beispiele geeigneter cyclischer aliphatischer Gruppen enthalten typischerweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome und umfassen Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die aromatischen oder Arylgruppen sind vorzugsweise Phenyl oder mit Alkyl substituierte aromatische Gruppen (Aralkyl), wie z.B. Phenyl-C1-3-Alkyl, wie z.B. Benzyl.
  • Beispiele substituierter Cycloalkylgruppen umfassen cyclische aliphatische Gruppen, die typischerweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthalten, welcher mit Alkylgruppen substituiert ist, die typischerweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und/oder eine Hydroxylgruppe aufweisen. Üblicherweise sind 1 oder 2 substituierte Gruppen vorhanden.
  • Die niedere Alkylengruppe kann geradkettig, verzweigtkettig oder eine cyclische, ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe sein, und sie enthält 2 bis 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkylengruppen sind vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methyl-2-propenyl und Cyclopentenyl.
  • Die N-heterocyclischen Ringe enthalten 3 bis 7 Atome im Ring. Die heterocyclischen Ringe können substituiert sein, z.B. mit einer niederen Alkylgruppe. Beispiele geeigneter heterocycli scher Gruppen sind Pyrrolidin, Azetidin, Piperidin, 3,4-Didehydropiperidin, 2-Methylpiperidin und 2-Ethylpiperidin.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen solche, die sich von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen ableiten. Beispiele geeigneter Säuren umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon-, Trifluoressig- und Benzolsulfonsäuren.
  • Salze, die sich von geeigneten Basen ableiten, umfassen Alkali, wie z.B. Natrium und Ammoniak.
  • Beispiele für einige konkrete Verbindungen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen, sind:
    cis-3-[(Methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure,
    trans-3-Amino-cis-4-(methylcarbonylamino)methyl-rac-cyclopentancarbonsäure,
    trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan-rac-carbonsäure,
    4β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-3α-[(2-hydroxy-1-methylcarbonylamino)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure,
    Natrium-3β-{[(amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentan-rac-carboxylat,
    trans-3-Amino-trans-1-hydroxy-cis-4-[(hydroxymethyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan-rac-carbonsäure,
    trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxycis-4-[(2-hydroxymethyl)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentan-rac-carbonsäure,
    3β-Amino-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure,
    3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure,
    cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-trifluormethylcarbonyloxy)ethyl)cyclopentan-rac-carbonsäure,
    trans-3-Amino-cis-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-phenylmethoxy)ethyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure,
    cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-{(methylcarbonylamino){[(methyl)(methoxy)amino]carbonyl}methyl}cyclopentan-rac-carbonsäure,
    3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-{{4-[(methoxy)(methyl)amino]-1-(methylcarbonylamino-2-oxo}butyl}cyclopentancarbonsäure,
    trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure,
    trans-3-Amino-cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure,
    trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure,
    cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure,
    3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-cyclopentancarbonsäure,
    3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(methylcarbonylamino)(3-pentylaminocarbonyl)methyl]cyclopentancarbonsäure,
    3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(diethylaminocarbonyl)methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure,
    3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-{[(ethyl)(propyl)aminocarbonyl](methylcarbonylamino)methyl}cyclopentancarbonsäure,
    3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-{[(ethyl)(propyl)aminocarbonyl](methylcarbonylamino)methyl}cyclopentancarbonsäure,
    3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pent-2-enyl]cyclopentancarbonsäure,
    3β-{((Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pentyl]cyclopentancarbonsäure,
  • Darüber hinaus kann als ein beispielhaftes Schlüssel-Zwischenprodukt 3-t-Butoxycarbonylamino-4-formylcyclopentancarbonsäuremethylester 6 (Schema 4) aus 3-Hydroxy-4-hydroxymethylcyclopentancarbonsäuremethylester 1 hergestellt werden (die Synthese ist in den beiliegenden Blättern angegeben). Die primäre Hydroxylgruppe von 1 kann mit der TBDMS-Gruppe (tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe) geschützt werden; die sekundäre Hydroxylgruppe kann durch die Mitsunobu-Reaktion (Ph3P, DEAD (Diethylazodicarboxylat), N3H) das Azid 3 ergeben. Das Azid 3 wird reduziert (H2, Pd/C in Gegenwart von ((t-Boc)2O), um das geschützte Amin 4 zu ergeben; die primäre Hydroxylgruppe kann entschützt werden und durch Oxidation das Schlüssel-Zwischenprodukt des Aldehyds 6 ergeben.
  • Wie in Schema 5 gezeigt, kann der Aldehyd 6 darüber hinaus mit einer geeigneten Allyl- oder Vinyltributylzinnverbindung gekoppelt werden, um den Rest für die Glykol- oder Glycerin-Seitenkette einzuführen. Das Schema wurde mit Vinyltributylzinn ausgearbeitet. Die t-Boc-Gruppe in Verbindung 7 kann entfernt werden (Trifluoressigsäure), um ein Amin 8 zu ergeben, und das Amin kann mit Bis(Boc)-Thioharnstoff (Thioharnstoff(-(C=O)-O-C(CH3)3)2) umgesetzt werden, um das geschützte Guanidin 9 zu ergeben. Die Hydroxylgruppe von 9 kann durch eine Mitsunobu-Reaktion das Azid 10 ergeben; das Azid kann zum Amin 11 reduziert werden, und darüber hinaus kann es mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Alkylsulfonylchlorid acyliert werden, um das gewünschte Produkt 12 zu ergeben. Die Doppelbindung der Allyl- oder Vinylgruppe in der Seitenkette kann bei einer durch Osmium katalysierten Dihydroxylierung die Verbindung 13 ergeben, welche durch weitere entschützende Reaktionen das gewünschte Zielprodukt 14 liefern kann.
  • Auf der Stufe vor der Entschützungsreaktion kann die primäre Hydroxylgruppe in Verbindung 13 in eine Tosylgruppe (4-CH3-Phenyl-SO2-Gruppe) überführt werden; die Überführung einer Tosylgruppe in eine Azidgruppe, und die Überführung einer Azidgruppe in ein Amin ergeben die gewünschten Verbindungen, wobei R3 = CH(OH)CH2NH2, CH(OH)CH(OH)CH2NH2 oder CH2CH(OH)CH2NH2.
  • Wenn R7 ein OH, CN, NH2 oder NO2 darstellt, ist der Syntheseweg für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen in Schema 6 gezeigt. Das Amin 8 kann bei der Reaktion mit Bromcyan das Cyanamin 15 ergeben; die Seitenkette kann in derselben Weise wie in Schema 5 bearbeitet werden, um Verbindung 16 zu ergeben; die weitere Reaktion des Cyanamins 16 mit Hydroxylamin-Hydrochlorid, Hydrazin oder Cyanamid kann die entsprechenden Verbindungen 17 ergeben, welche beim Entschützen die Zielverbindungen 18 liefern können.
  • Die Reaktion von 8 mit S-Methyl-N-nitro-2-isothioharnstoff führt zu 18 (R7 = NO2). Wenn R2 = NH-(C=S)-R6 darstellt, können die Verbindungen vom Typ 12 bei der Reaktion mit P2S5 oder Lawsson's-Reagens (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) die Verbindung 19 ergeben, welche durch weitere Reaktionen zu den gewünschten Zielverbindungen umgesetzt werden kann.
  • Andere Verfahren zur Herstellung eines Äquivalents des Schlüssel-Zwischenproduktes 5 werden in den Schemata 8 und 9 vorgestellt. Das Zwischenprodukt 25 kann durch zwei unterschiedliche Verfahren hergestellt werden:
    • i) Schema 8: Die Reaktion von Malonsäuredimethylester mit Natriumhydrid und anschließend mit cis-1,4-Dichlor-2-buten ergibt 3-Cyclopenten-1,1-dicarbonsäuredimethylester 20, welcher verseift, decarboxyliert und verestert wird, um den Benzylester von 3-Cyclopenten 22 zu ergeben. Verbindung 22 ergibt bei Reaktion mit PhI=NTs das Aziridin 23. Das Aziridin kann mit Bis(phenylthio)methan und n-Butyllithium geöffnet werden, um die Verbindung 24 zu ergeben, und die Verbindung 24 kann durch Reaktion mit Kupferoxid und Kupferchlorid die Verbindung 25 liefern. Die Verbindung 25 kann in Schema 5 eingesetzt und in derselben Weise wie 5 ausgearbeitet werden, um die gewünschten Zielverbindungen zu ergeben.
    • ii) Schema 9: Der Cyclopentenester 22 ergibt bei der Hydroxyaminierungs-Reaktion mit Chloramin-T in Gegenwart von OsO4 die Verbindung 26; die Isomere werden getrennt. Das gewünschte Isomer ergibt bei Reaktion mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid die Verbindung 27, und die 4-Nitrobenzolsulfonyloxy-Gruppe kann durch Bis(phenylthio)methan verdrängt werden, um die Verbindung 24 zu ergeben. Die Umsetzung zur Verbindung 25 erfolgt wie vorstehend beschrieben.
    Schema 4
    Figure 00140001
    R ist ein Benzyl-, niederer Alkyl-, Acetyl-, Benzylcarbonyl- oder niederer Alkylcarbonyl-Rest. Schema 5
    Figure 00150001
    Schema 5 (Fortsetzung)
    Figure 00160001
    Schema 6
    Figure 00170001
    R ist ein niederer Alkyl-, niederer Alkylcarbonyl-, niederer Alkylsulfonyl-Rest Schema 7
    Figure 00180001
    R5 ist ein niederer Alkyl-Rest. Schema 8
    Figure 00180002
    Bn ist Benzyl
    Ts ist p-Toluolsulfonyl Schema 9
    Figure 00190001
    Bn ist Benzyl
    Ts ist p-Toluolsulfonyl
    Ns ist 4-Nitrophenylsulfonyl Schema 10
    Figure 00200001
    R6 ist H oder ein niederer Alkyl-Rest.
  • Die folgenden Schemata 11 erläutern ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 6, 7, 20, 26, 27, 28 und 29, welche durch die folgende Formel dargestellt werden:
    Figure 00210001
    Schema 11
    Figure 00220001
  • Das folgende Schema 12A oder Schema 12B erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 16, 17, 19, 24 und 25, welche durch die folgende Formel dargestellt werden:
    Figure 00230001
    Schema 12A
    Figure 00240001
    Schema 12B
    Figure 00240002
  • Das Produkt der Beispiele 16 und 17 ist abhängig von dem Isomer des Vorläufer-Moleküls.
  • F – Verbindungen der Beispiele 6 und 7
    Figure 00250001
  • F – Verbindungen der Beispiele 26, 27, 28 und 29
    Figure 00250002
  • F – Die Verbindung von Beispiel 20
    Figure 00250003
  • Das folgende Schema 13 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 8, 9, 18, 21, 22 und 23, welche durch die folgende Formel dargestellt werden:
    Figure 00260001
    Schema 13
    Figure 00270001
    Schema 13 (Fortsetzung)
    Figure 00270002
    Schema 13 (Fortsetzung)
    Figure 00280001
    Schema 13 (Fortsetzung)
    Figure 00280002
    Schema 13 (Fortsetzung)
    Figure 00290001
    Schema 13 (Fortsetzung)
    Figure 00290002
  • Das folgende Schema 14 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 10, 11, 12, 13, 14 und 15, welche durch die folgende Formel dargestellt werden:
    Figure 00300001
    Schema 14
    Figure 00310001
    Schema 15 Schema 15 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, worin X ein O oder S ist.
    Figure 00320001
  • Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele werden vorgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern.
  • Beispiel 1
    Figure 00330001
  • cis-3-[(Methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer Mischung von cis-3-(Methoxycarbonyl)cyclopentancarbonsäure [hergestellt gemäß einem Verfahren, das von Tucjan J. J. Horonowski und Walter A. Szorek, Can. J. Chem. 66, 61–70 (1988) offenbart wurde; 17,2 g, 0,1 mmol] und Triethylamin (10,1 g, 0,1 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde Chlorameisensäureethylester (10,9 g, 0,1 mmol) bei etwa –5°C über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten gegeben. Die Mischung wurde weiterhin für etwa 15 Minuten bei etwa –5°C gerührt. Der erhaltene dicke Brei wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf etwa 10°C gekühlt, und Natriumborhydrid (14,5 g, 0,38 mmol) wurde unter Rühren in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde weiterhin für etwa 10 Minuten gerührt, und Methanol (62 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bei etwa 10°C zugegeben. Wenn die Zugabe des Methanols vollständig war, wurde 6 N Chlorwasserstoffsäure langsam bis zur Neutralisation zugegeben. Eine organische Schicht wurde gesammelt, und eine wässerige Schicht wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether (etwa 300 ml) aufgenommen, und ein weißer Feststoff war ausgefallen, der durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand auf eine Säule mit Silika-Gel aufgetragen, wobei etwa 2% Methanol in Chloroform verwendet wurden. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, um 12,5 g (79%) cis-3-Hydroxymethylcyclopentancarbonsäuremethylester zu ergeben.
  • Zu einer Mischung von cis-3-Hydroxymethylcyclopentancarbonsäuremethylester (4,74 g, 30 mmol) in trockenem Benzol (etwa 250 ml) wurden Triphenylphosphin (7,86 g, 30 mmol), Diethylazodicarboxylat (5,22 g, 30 mmol) und Stickstoffwasserstoffsäure (2,5 M in Toluol, 14,0 ml, 35 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, und Hexan wurde zugegeben. Ein Präzipitat bildete sich beim Stehen für etwa 2 Stunden und wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel aufgetragen, wobei Chloroform als ein Eluent verwendet wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, um 2,6 g (47%) cis-3-Azidomethylcyclopentancarbonsäuremethylester zu ergeben.
  • Eine Mischung von cis-3-Azidomethylcyclopentancarbonsäuremethylester (1,2 g, 6,5 mmol) und 1 N Natriumhydroxid-Lösung (12,0 ml, 12 mmol) wurde bei Raumtemperatur für etwa 8 Stunden gerührt. Die alkalische Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte aus der sauren Mischung wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um etwa 1,0 g (91%) cis-3-Azidomethylcyclopentancarbonsäure zu ergeben. Analyse:
    Berechnet für C7H11N3O2: C 49,70; H 6,55; N 24,84
    Gefunden: C 49,92; H 6,49; N 24,58
  • Eine Mischung von cis-3-Azidomethylcyclopentancarbonsäure (0,9 g, 5,3 mmol) in Methanol (etwa 30 ml) wurde bei etwa 50 psi und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Tierkohle (etwa 40 mg) für etwa 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Wenn der Sirup in Dimethylformamid und Dichlormethan für die Acetylierung gelöst wurde (nächster Schritt), trat die Bildung einer bestimmten Menge eines weißen Präzipitates auf. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet, um cis-3-Aminomethylcyclopentancarbonsäure als ein weißes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt: 186–188°C. Die Ausbeute an Sirup betrug 0,7 g (100%). Der weiße erhaltene Feststoff wog etwa 0,35 g. Der Rückstand des Materials aus der Mischung von Dimethylformamid und Dichlormethan wurde nicht wiedergewonnen, sondern wurde für den Acetylierungsschritt verwendet. Analyse:
    Berechnet für C7H13NO2·0,1 H2O: C 57,99; H 9,18; N 9,66
    Gefunden: C 57,70; H 9,01; H 9,50
  • Zu einer Mischung von cis-3-Aminomethyl-cyclopentancarbonsäure (0,2 g, 1,4 mmol) in Pyridin (etwa 5 ml) wurde Essigsäureanhydrid (etwa 1 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei etwa 70°C für etwa 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, Wasser wurde etliche Male zugegeben und im Vakuum verdampft. Ein helles viskoses Öl wurde erhalten und im Vakuum bei der Rückflusstempertaur von Aceton getrocknet, um 0,25 g (97%) cis-3-[(Methylcarbonylamino)methyl)cyclo-pentancarbonsäure zu ergeben. Analyse:
    Berechnet für C9H15NO3: C 58,36; H 8,16; N 7,56
    Gefunden: C 58,90; H 7,94; N 6,90
  • Beispiel 2
    Figure 00360001
  • trans-3-Amino-cis-4-(methylcarbonylamino)methyl-raccyclopentancarbonsäure : Trifluoressigsäure [1:1]
  • Zu einer Mischung von cis-2-Acetyloxy-cis-4-methoxycarbonyl-rac-cyclopentancarbonsäure [hergestellt gemäß einem Verfahren, das von Tucjan J.J. Horonowski und Walter A. Szorek, Can. J. Chem. 63, 2878–2797 (1985) offenbart wurde; 23,4 g, 101,64 mmol] in Tetrahydrofuran (etwa 250 ml) wurden Triethylamin (etwa 14,96 ml, 106,7 mmol) und Chlorameisensäureethylester (etwa 10,2 ml, 106,7 mmol) über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bei etwa 0°C zugegeben. Nach dem Rühren für weitere 30 Minuten bei derselben Temperatur wurde die Mischung durch Saugen filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen (3 × 10 ml).
  • Natriumborhydrid (15,7 g, 406,56 mmol) wurde zu dem Filtrat in einer Portion gegeben. Anschließend wurde Methanol (etwa 64 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bei etwa 10°C zugegeben. Nach dem Rühren für weitere 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung sorgfältig mit 1 N HCl versetzt, bis der pH 7 erreicht war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst (etwa 50 ml), und HCl (1 N) wurde zugegeben, um den pH auf etwa 6 einzustellen. Die Lösung war homogen. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 × 150 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen (etwa 150 ml) und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der weiße Feststoff wurde in Ether gelöst (etwa 200 ml) und filtriert, um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 21,5 g (97%) einer Mischung von cis-4-Methylcarbonyloxymethyl-cis-3-hydroxycyclopentancarbonsäure-methylester, cis-3-Methylcarbonyloxy-cis-4-hydroxymethylcyclopentanrac-carbonsäuremethylester, und cis-3-Hydroxy-cis-4-hydroxymethylcyclopentan-rac-carbonsäuremethylester zu ergeben.
  • Die vorstehende Mischung wurde in Methanol (etwa 200 ml) gelöst, und eine Lösung von Natriummethoxid (etwa 7 ml, 25 Gew.-% in Methanol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für etwa 90 Minuten gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der weiße Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck {20–40% [Chloroform : Methanol : konz. Ammoniumhydroxid (80:18:2)] in Dichlormethan} gereinigt, um 13,2 g (76%) reinen cis-3-Hydroxy-cis-4-hydroxymethylcyclopentan-raccarbonsäuremethylester als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • Zu cis-3-Hydroxy-cis-4-hydroxymethylcyclopentan-rac-carbonsäuremethylester (13,2 g, 76,3 mmol), Triphenylphosphin (44,5 g, 167,86 mmol) und Diethylazodicarboxylat (27,82 ml, 167,86 mmol) in wasserfreiem Benzol (etwa 800 ml) wurde Stickstoffwasserstoffsäure (1 M Lösung in Toluol, 190,75 ml, 190,75 mmol) tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Der beim Stehen lassen erhaltene Feststoff wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen organischen Rückstand zu liefern. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um Triphenylphosphinoxid und 1,2-Ethoxycarbonylhydrazin zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und mittels Säulenchromatographie unter Druck (5–25% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 8,8 g (52%) trans- 3-Azido-cis-4-azidomethylcycopentan-rac-carbonsäuremethylester zu ergeben.
  • Zu trans-3-Azido-cis-4-azidomethylcycopentan-rac-carbonsäuremethylester (etwa 8,4 g, 37,5 mmol) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (112,5 ml, 112,5 mmol) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert (3 × 20 ml). Die wässerige Schicht wurde unter Verwendung konzentrierter HCl auf einen pH 4 angesäuert und mit Chloroform extrahiert (4 × 25 ml). Die organischen Schichten wurde vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, über ein Kissen von Siliciumdioxid filtriert und im Vakuum eingeengt, um 7,58 g (96%) trans-3-Azido-cis-4-azidomethylcycopentan-rac-carbonsäure als ein farbloses Öl zu ergeben. Analyse:
    Berechnet für C7H10N6O2: C 40,00; H 4,80; N 39,98
    Gefunden: C 40,24; H 4,88; N 39,73
  • Zu einer Lösung von trans-3-Azido-cis-4-azidomethylcyclopentan-rac-carbonsäure (1,05 g, 5,0 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (2,5 g, 12 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (60 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (etwa 25 ml) wurde tert-Butanol (0,97 ml, 10,0 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung durch Saugen filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen (3 × 5 ml). Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und Ether (etwa 25 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde mit kalter HCl (1%, 20 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 × 20 ml), Wasser (20 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2,92 g eines Öls zu ergeben. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie unter Druck (2–5% Ether in Hexan) ergab 0,39 g (29%) trans-3-Azido-cis-4-azidomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan als ein farbloses Öl. Analyse:
    Berechnet für C11H18N6O2: C 49,61; H 6,81; N 31,56
    Gefunden: C 49,83; H 6,76; N 31,38
  • Zu einer Lösung von trans-3-Azido-cis-4-azidomethyl-1-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan (0,33 g, 1,22 mmol) in Methanol (etwa 10 ml) wurde Pd/C (0,1 g, 10% Palladium-Gehalt) unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei etwa 50 psi für etwa 20 Minuten hydriert. Der Wasserstoff wurde durch Evakuieren entfernt, und nach dem Einleiten von frischem Wasserstoff wurde die erhaltene Mischung bei etwa 50 psi für etwa 40 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um etwa 0,25 g (97%) trans-3-Amino-cis-4-aminomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan zu liefern.
  • Zu einer Lösung von trans-3-Amino-cis-4-aminomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan (0,25 g, 1,22 mmol) in Dichlormethan (etwa 10 ml), die auf 0°C gekühlt worden ist, wird Essigsäureanhydrid (0,098 ml, 1,04 mmol) tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für etwa 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck gereinigt {30–100% [Chloroform : Methanol : konz. Ammoniumhydroxid (80:18:2)] in Dichlormethan} und ergab:
    1. trans-3-Methylcarbonylamino-cis-4-(methylcarbonylamino)methyl-rac-tert-butoxycarbonylcyclopentan, 0,04 g (11%), als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 170–172°C. Analyse:
    Berechnet für C15H26N2O4·0,25 H2O: C 59,48; H 8,82; N 9,25
    Gefunden: C 59,59; H 8,82; N 9,17
    2. trans-3-Amino-cis-4-(methylcarbonylamino)methyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan, 0,12 g (39%), als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 86–87°C. Analyse:
    Berechnet für C13H24N2O3: C 60,91; H 9,44; N 10,93
    Gefunden: C 60,69; H 9,40; N 10,87
    3. trans-3-Amino-cis-4-aminomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan, 0,05 g (20%), als ein farbloses Öl. Das Öl wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst, und Essigsäure (3 Äquivalente) wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, und der erhaltene Feststoff wurde filtriert, um das Produkt als ein Acetat zu ergeben, Schmelzpunkt: 124–127°C Analyse:
    Berechnet für C11H22N2O2·2 C2H4O2·0,25 H2O: C 53,16; H 9,07; N 8,27
    Gefunden: C 53,34; H 8,81; N 8,46
  • Zu einer Lösung von trans-3-Amino-cis-4-(methylcarbonylamino)methyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan (0,09 g, 0,32 mmol) in Dichlormethan (etwa 3 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (etwa 0,67 ml, 8,8 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Überschuss an Trifluoressigsäure wurde durch dreimalige Co-Destillation mit Dichlormethan (etwa 5 ml) im Vakuum entfernt, um etwa 0,1 g (99%) trans-3-Amino-cis-4-[(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure als einen hydroskopischen, bräunlichen Feststoff zu ergeben. Analyse:
    Berechnet für C9H16N2O3·CF3CO2H: C 42,04; H 5,45; N 8,90
    Gefunden: C 41,75; H 5,58; N 8,59
  • Beispiel 3
    Figure 00410001
  • trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure [1:1,25]
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-3-Azido-cis-4-azidomethylcyclopentan-rac-carbonsäure von Beispiel 2 (etwa 4,0 g, 19,05 mmol) in Dichlormethan (etwa 40 ml) wurde verflüssigtes Isobutylen (etwa 20 ml) rasch zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von Phosphorsäure (hergestellt durch Sättigen von 2,5 ml 85%iger H3PO4 mit P2O5) in Dichlormethan (2,5 ml) und Bortrifluorid-Etherat (0,9 ml). Nachdem die Mischung bei etwa –78°C für etwa 2 Stunden gerührt worden war, ließ man sie über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen, und es wurden Eiswasser und gesättigte wässerige NaHCO3-Lösung zugegeben, bis die Mischung basisch wurde. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,7 g eines farblosen Öls zu liefern. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie unter Druck (5–10% Ether in Hexan) ergab 1,2 g (24%) trans-3-Azido-cis-4-azidomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan.
  • Zu einer Lösung von trans-3-Azido-cis-4-azidomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan (1,22 g, 4,6 mmol) in Methanol (20 ml) wurde Pd/C (0,1 g, 10% Palladium-Gehalt) unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei etwa 50 psi für etwa 30 Minuten hydriert. Der Wasserstoff wurde entfernt, und nach dem Einleiten von frischem Wasserstoff wurde die erhaltene Mischung bei etwa 50 psi für etwa 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um etwa 0,94 g (96%) trans-3-Amino-cis-4-aminomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan zu liefern.
  • Zu einer Lösung von trans-3-Amino-cis-4-aminomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan (0,63 g, 2,95 mmol) in Dichlormethan (30 ml), die auf etwa –5°C gekühlt worden war, wurde Essigsäureanhydrid (0,25 ml, 2,65 mmol) tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für etwa 1 Stunde wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie unter Druck {30–100% [Chloroform : Methanol : konz. Ammoniumhydroxid (80:18:2)] in Dichlormethan} ergibt 0,33 g (44%) trans-3-Amino-rac-1-tert-butoxycarbonyl-cis-4-[(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan.
  • Zu trans-3-Amino-rac-1-tert-butoxycarbonyl-cis-4-((methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan (0,33 g, 1,29 mmol) in Dimethylformamid (etwa 5 ml) wurden Triethylamin (0,63 ml, 4,52 mmol) und Bis(boc)-thioharnstoff (0,4 g, 1,42 mmol) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 0°C gekühlt, und Quecksilber(II)chlorid (0,39 g, 1,42 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für etwa 30 Minuten gerührt, und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (etwa 50 ml) wurde zugegeben, und der Brei wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um etwa 0,7 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck (30–50% Ethylacetat in Hexan) gereinigt und aus Ether/Hexan umkristallisiert, um 0,51 g (79%) eines farblosen Öls zu ergeben. Das Öl wurde aus Petrolether umkristallisiert, um trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)-methyl]amino}-cis-1-tert-butoxycarbonyl-cis-4-[(methylcarbonyl-amino)methyl]cyclopentan als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 145–146°C. Analyse:
    Berechnet für C24H42N4O7: C 57,81; H 8,49; N 11,24
    Gefunden: C 57,70; H 8,52; N 10,98
  • Zu einer Lösung von trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-1-tert-butoxycarbonylcis-4-[(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan (0,44 g, 0,88 mmol) in Dichlormethan (etwa 9 ml) wird Trifluoressigsäure (1,7 ml, 22,1 mmol) tropfenweise gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur für etwa 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Überschuss an Trifluoressigsäure wurde durch dreimalige Co-Destillation mit Dichlormethan (etwa 5 ml) im Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der weiße Feststoff wurde mit Ether verrieben und im Vakuum bei der Rückfluss-Temperatur des Acetons getrocknet, um 0,21 g (67%) trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan-raccarbonsäure : Trifluoressigsäure als einen hygroskopischen Feststoff zu ergeben. Analyse:
    Berechnet für C9H16N2O3·1,25 CF3CO2H: C 39,30; H 5,04; N 14,56
    Gefunden: C 39,21; H 5,29; N 14,26
  • Beispiel 4
    Figure 00440001
  • cis-3-{{[(Amino)(imino)methyl]amino}methyl}cyclopentan-rac-carbonsäure
  • Zu einer Mischung von cis-3-Aminomethylcyclopentancarbonsäure von Beispiel 1 (0,07 g, 0,5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,07 g, 0,5 mmol) in Wasser (etwa 1,5 ml) wurde Aminoiminomethansulfonsäure (0,06 g, 0,5 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Feststoff setzte sich ab, der durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um 0,04 g (49%) cis-3-{{[(Amino)(imino)methyl]amino}methyl}cyclopentancarbonsäure als ein weißes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt: 280°C (wird dunkler). Analyse:
    Berechnet für C3H15N3O2: C 51,88; H 8,16; N 22,69
    Gefunden: C 51,79; H 8,09; N 22,63
  • Beispiel 5
    Figure 00450001
  • trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-{{[(amino)(imino)methyl]amino}methyl}cyclopentan-rac-carbonsäure : Dihydrochlorid : Hydrat : 2-Propanol (5:10:5:2)
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-3-Azido-cis-4-azidomethylcyclopentan-rac-carbonsäure von Beispiel 2 (etwa 4,0 g, 19,05 mmol) in Dichlormethan (etwa 40 ml) wurde verflüssigtes Isobutylen (etwa 20 ml) rasch zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Phosphorsäure (hergestellt durch Sättigen von 2,5 ml 85%iger H3PO4 mit P2O5) in Dichlormethan (2,5 ml) und von Bortrifluorid-Etherat (0,9 ml). Nachdem die Mischung bei etwa –78°C für etwa 2 Stunden gerührt worden war, ließ man sie über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen; es wurden Eiswasser und gesättigte wässerige NaHCO3-Lösung zugegeben, bis die Mischung basisch wurde. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um etwa 1,7 g eines farblosen Öls zu liefern. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie unter Druck (5–10% Ether in Hexan) ergab 1,2 g (24%) trans-3-Azido-cis-4-azidomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan.
  • Zu einer Lösung von trans-3-Azido-cis-4-azidomethyl-rac-1-tert-butoxycarbonylcyclopentan (1,22 g, 4,6 mmol) in Methanol (etwa 20 ml) wurde Pd/C (0,1 g, 10% Palladium- Gehalt) unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei etwa 50 psi für etwa 30 Minuten hydriert. Der Wasserstoff wurde durch Evakuieren entfernt, und nach dem Einleiten von frischem Wasserstoff wurde die erhaltene Mischung bei etwa 50 psi für etwa 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um etwa 0,94 g (96%) trans-3-Amino-cis-4-aminomethyl-rac-tert-butoxycarbonylcyclopentan zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von trans-3-Amino-cis-4-aminomethyl-rac-tert-butoxycarbonylcyclopentan (0,32 g, 1,5 mmol) in Dimethylformamid (etwa 5 ml) wurden Triethylamin (1,5 ml, 10,5 mmol) und Bis(boc)-thioharnstoff (0,91 g, 3,3 mmol) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 0°C gekühlt und Quecksilber(II)chlorid (0,9 g, 3,3 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für etwa 30 Minuten und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ethylacetat (etwa 25 ml) wurde zugegeben, und der Brei wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um etwa 1,22 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie unter Druck (25–36% Ether in Hexan) gereinigt, um 0,75 g (71%) eines farblosen Öls zu ergeben. Das Öl wurde aus Petrolether umkristallisiert, um trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-{{[(tert-butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}methyl}-rac-tert-butoxycarbonylcyclopentan als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 152–154°C. Analyse:
    Berechnet für C33H58N6O10: C 56,72; H 8,37; N 12,03
    Gefunden: C 56,96; H 8,51; N 12,06
  • Eine Lösung von trans-3-{[(tert-Butoxycaronylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-{{[(tert-butoxycarbonyl amino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}methyl}-rac-tert-butoxycarbonylcyclopentan (0,56 g, 0,88 mmol) in 5 N Chlorwasserstoffsäure (etwa 1 ml) wurde bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen hygroskopischen Rückstand zu liefern. Der Rückstand wurde einige Male mit Ether gewaschen und im Vakuum bei der Rückflusstemperatur des Acetons getrocknet, um 0,18 g (64%) trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-{{[(amino)(imino)methyl]amino}methyl}cyclopentan-rac-carbonsäure : Dihydrochlorid : Hydrat : 2-Propanol (5:10:5:2) als einen hygroskopischen Feststoff zu ergeben. Analyse:
    Berechnet für C9H16N2o3·2 HCl·H2O·0,4 C3H8O: C 34,29; H 7,11; N 23,52
    Gefunden: C 34,38; H 6,84; N 23,94
    Beispiel 6
    Figure 00470001
  • 4β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-3α-[2-hydroxy-1-(methylcarbonylamino)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure (Isomer A bei C-6)
  • Zu einer Lösung von Natriumazid (2,12 g, 32,6 mmol) in Dimethylformamid (15 ml), die auf 0°C gekühlt worden war, wurde 4-Bromcyclopent-2-enon (DePuy, C.H.; Isaks, M.; Eilers, K.L.; Morris, G.F., J. Org. Chem., 1964, 29, 3503; 3,5 g, 21,7 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt und mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 × 20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen öligen Rückstand zu liefern. Die Reinigung des rohen Öls mittels Säulenchromatographie unter Druck (10–15% Ethylacetat in Hexan) ergab 1,9 g (71%) 4-Azidocyclopent-2-enon als ein hellgelbes Öl.
  • Zu einer Lösung von Acetamidomalonsäurediethylester (Aldrich, 1,25 g, 5,7 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde frisch geschnittenes Natrium-Metall (0,03 g, 1,4 mmol) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Natrium gelöst war. Die Reaktionsmischung wurde auf –40°C (Trockeneis/Acetonitril) gekühlt und eine Lösung von 4-Azidocyclopent-2-enon (0,7 g, 5,7 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –40°C für 30 Minuten gerührt und mit Trifluoressigsäure (0,1 ml, 1,4 mmol) versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff zu liefern. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie unter Druck (60% Ether in Hexan) ergab 1,2 g (63%) trans-3-Azido-4-[(methylcarbonylamino)-bis(ethoxy-carbonyl)methyl]cyclopentanon als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 121–122°C Analyse:
    Berechnet für C14H20N4O6: C 49,41; H 5,92; N 16,46
    Gefunden: C 49,47; H 5,95; N 16,48
  • Zu einer Mischung von trans-3-Azido-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon (8,2 g, 24,1 mmol) in Methanol (100 ml) wurde Natriumborhydrid (0,46 g, 12,1 mmol) portionsweise über einen Zeitraum von 5 Minuten bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde weiterhin für 10 Minuten gerührt, und anschließend wurde Essigsäure (1 ml) zugegeben und die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen und mit Wasser (1 × 100 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, um 8,2 g (100%) 3β-Azido-4α-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanol, eine Mischung der Isomere, als ein hellbraunes Öl zu ergeben. Analyse:
    Berechnet für C14H22N4O6: C 49,12; H 6,48; N 16,37
    Gefunden: C 49,16; H 6,51; N 16,11
  • Eine Mischung von 3β-Azido-4α-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanol, eine Mischung der Isomere (8,0 g, 23,4 mmol), und Natriumhydroxid-Lösung (1 N, 72,0 ml, 72,0 mmol) wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Essigsäure (konzentriert, 20 ml) zugegeben, und die Mischung wurde zu leichtem Rückflusskochen für 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde anschließend mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 100 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel aufgetragen, wobei Ethylacetat als ein Eluent verwendet wurde, um 4,0 g (63%) 3β-Azido-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonyl-amino)methyl]cyclopentanol, eine Mischung der Isomere, als einen farblosen Sirup zu ergeben. Analyse:
    Berechnet für C11H18N4O4: C 48,89; H 6,71; N 20,72
    Gefunden: C 48,76; H 6,72; N 20,65
  • Eine Mischung des vorstehenden Alkohols, eine Mischung der Isomere (3,8 g, 14,0 mmol) in Ethylacetat (120 ml) wurde in Gegenwart von Pd/C (250 mg, 10% Palladium-Gehalt) bei 40 psi und Raumtemperatur für 16 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde einge engt, um 2,8 g (82%) 3β-Amino-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanol als einen Sirup zu ergeben.
  • Zu einer Mischung von 3β-Amino-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanol (2,8 g, 11,5 mmol) in Dimethylformamid (25 ml) wurde Triethylamin (4,06 g, 40,02 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und Bis(boc)-thioharnstoff (3,17 g, 11,5 mmol) wurde zugegeben, für 10 Minuten gerührt, und Quecksilber(II)chlorid (3,12 g, 11,5 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der Temperatur des Eisbads für 1 Stunde gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (1 × 100 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (100 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat als ein Eluent verwendet wurde, um 5,0 g (89%) 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanol, eine Mischung der Isomere, als einen weißen Schaum zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan hergestellt. Analyse:
    Berechnet für C22H38N4O8: C 54,31; H 7,87; N 11,51
    Gefunden: C 54,47; H 7,95; N 11,39
  • Zu einer Mischung von 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanol (4,02 g, 8,27 mmol) in Dichlormethan (75 ml) wurde Pyridinchlorchromat (5,3 g, 24,8 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (200 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat/Hexan (1:1) als ein Eluent verwendet wurde, um zu ergeben:
    1. 0,62 g (15%) eines Isomers A, das einen schneller laufenden Fleck auf der Dünnschichtchromatographie in Ethylacetat ergab, als ein weißes Pulver, Schmelzpunkt: 175°C. Eine analytische Probe von 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon, Isomer A, wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan hergestellt. Analyse:
    Berechnet für C22H36N4O8: C 54,53; H 7,49; N 11,56
    Gefunden: C 54,50; H 7,44; N 11,43
    2. 0,1 g (2,5%) eines Isomers B, das einen langsamer laufenden Fleck auf der Dünnschichtchromatographie in Ethylacetat ergab, als ein weißes Pulver, Schmelzpunkt: 139°C. Eine analytische Probe von 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon, Isomer B, wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan hergestellt. Analyse:
    Berechnet für C22H36N4O8: C 54,53; H 7,49; N 11,56
    Gefunden: C 53,94; H 7,44; N 11,26
  • Zu einer Mischung von 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (0,67 g, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) bei 0°C wurde n-Butyllithium (1,6 M, 2,5 ml, 3,7 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei 0°C für 0,75 Stunden gerührt. Nachdem die Mischung auf –42°C gekühlt worden war, wurde eine Mischung von 4β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon, Mischung der Isomere (0,24 g, 0,5 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zugegeben, und die Mischung wurde weiterhin bei –42°C für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung (2 ml) versetzt und auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, Wasser (5 ml) wurde zu der wässerigen Phase gegeben, und diese wurde zweimal mit Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1 × 20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (50 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat/Hexan (1:2) als ein Eluent verwendet wurde, um zu ergeben:
    1. 0,15 g (50%) eines Isomers A, das einen schneller laufenden Fleck auf der Dünnschichtchromatographie in Ethylacetat/Hexan (1:2) ergab, als ein weißes Pulver, Schmelzpunkt: 190–191°C. Eine analytische Probe von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian, Isomer A, wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan hergestellt. Analyse:
    Berechnet für C26H42N4O7S2: C 53,22; H 7,21; N 9,55
    Gefunden: C 53,44; H 7,27; N 9,31
    2. 0,06 g (20%) eines Isomers B, das einen langsamer laufenden Fleck auf der Dünnschichtchromatographie in Ethylacetat/Hexan (1:2) ergab, als ein weißes Pulver, Schmelzpunkt: 185–186°C. Eine analytische Probe von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian, Isomer B, wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan hergestellt. Analyse:
    Berechnet für C26H42N4O7S2: C 53,22; H 7,21; N 9,55
    Gefunden: C 53,19; H 7,20; N 9,52
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-((ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian, Isomer A (1,2 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurden Lithiumborhydrid (Aldrich, 2 M Lösung in Tetrahydrofuran, 2,0 ml, 4,0 mmol) und Lithium-9-borbicyclo[3.3.1]nonan-hydrid (Al drich, 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,2 ml, 0,2 mmol) unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere drei Portionen von Lithiumborhydrid (2 M Lösung in Tetrahydrofuran, 2,0 ml, 4,0 mmol) und Lithium-9-borbicyclo[3.3.1]nonan-hydrid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,2 ml, 0,2 mmol) wurden über einen Zeitraum von 36 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (10 ml) versetzt, und 5 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf einen pH 4 angesäuert, wobei konzentrierte Essigsäure verwendet wurde; es wurde Ether (20 ml) zugegeben, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 20 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde auf einem Chromatotron (50–100% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 0,34 g (31%) 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-ethyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian, Isomer A, zu ergeben, das aus Ether als ein weißer Feststoff umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt: 209–210°C. Analyse:
    Berechnet für C24H40N4O6S2: C 52,92; H 7,40; N 10,29
    Gefunden: C 53,03; H 7,30; N 10,19
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian, Isomer A, (0,23 g, 0,4 mmol) in Methanol (6,7 ml) wurde 6 N HCl (0,83 ml, 4,99 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Ausgangsmaterial verschwunden war (dünnschichtchromatographische Analyse, Ethylacetat, ca. 3 Stunden). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Wasserbadtemperatur ca. 40°C), um rohes 3β-{[(Amino)(imino)methyl)amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-1-[(3-mercaptopropyl) thiocarbonyl]cyclopentan zu liefern {MS (ES+1) 363,5 [100%, (M+1)]}.
  • Zu dem vorstehenden Rohprodukt wurde Wasser (1,4 ml) und konz. Ammoniumhydroxid (1,4 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 0,6 g der Titelverbindung, die mit Salzen gemischt war, zu ergeben; MS (ES+1) 272,4 [100%, (M+1)].
  • Beispiel 7
    Figure 00540001
  • Natrium-3β-{[(amino)(imino)methyl)amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentan-rac-carboxylat Diethylether : Hydrat (12:4:3), Isomer B
  • Zu einer Lösung von 2-(3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian von Beispiel 6, Isomer A (6,74 g, 11,5 mmol) in Ethanol (57,5 ml) und Tetrahydrofuran (115 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (23 ml, 23 mmol) und Wasser (35 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) gewaschen und mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 5,95 g (93%) 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxy carbonylimino)methyl]amino}-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopent-1-yliden)-1,3-dithian als einen weißen Feststoff zu ergeben. Analyse:
    Berechnet für C24H38N4O7S2·0,5 C2H6O·1 H2O: C 50,07; H 7,23; N 9,34
    Gefunden: C 50,28; H 6,85; N 9,04
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (1,12 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml), die auf 0°C gekühlt worden war, wurden Triethylamin (0,32 ml, 2,2 mmol) und Chlorameisensäureethylester (0,21 ml, 2,1 mmol) tropfenweise unter Rühren gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran (2 × 5 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf 0°C gekühlt, Natriumborhydrid (Pulver, 0,23 g, 6,0 mmol) wurde zugegeben und Methanol (1,3 ml) wurde anschließend tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (10 ml) versetzt und mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Es wurde Ether (10 ml) zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,1 g (100%) 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian zu liefern.
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Feststoffes (3,67 g, 6,75 mmol) in Dimethylformamid (16 ml) wurden tert-Butyldimethylchlorsilan (1,15 g, 7,4 mmol) und Imidazol (0,92 g, 13,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in Wasser (20 ml) gegossen und mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid- Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 4,4 g eines farblosen Öls zu liefern. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie unter Druck (15–25% Ethylacetat in Hexan) ergab:
    1. Isomer A, 2,5 g (57%) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 129–130°C (Rf = 0,36, 25% Ethylacetat in Hexan); MS (ES+) 444,9 [100%, (M+1)-tert-Butyldimethylsilyl]. Analyse:
    Berechnet für C30H54N4O5S2Si: C 54,68; H 8,26; N 8,50
    Gefunden: C 54,71; H 8,05; N 8,61
    2. Isomer B, 1,21 g (27%) von 2-{-3β{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(2-tert-butyldimethylsilyloxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian, Isomer B, als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 94–96°C (Rf = 0,28, 25% Ethylacetat in Hexan); MS (ES+) 659,4 [100% (M+1)]. Analyse:
    Berechnet für C30H54N4O5S2Si: C 54,68; H 8,26; N 8,50
    Gefunden: C 55,06; H 8,18; N 8,40
  • Zu einer Lösung von 1,21 g (27%) des vorstehenden Isomers B (1,11 g, 1,68 mmol) in Methanol (50,4 ml) wurde 6 N HCl (4,2 ml, 25,2 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Ausgangsmaterial verschwunden war (Dünnschicht-chromatographische Analyse, Ethylacetat, ca. 30 Stunden). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt (Wasserbadtemperatur ca. 35°C), um rohes 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-1-[(3-mercaptopropyl)thiocarbonyl]cyclopentan zu ergeben {MS (ES+1) 563,5 [100%, (M+1)], 463,5 [80%, (M+1) – tert-Butoxycarbonyl, 363,4 [50%, (M+1) – Di-tert-butoxycarbonyl]}.
  • Das vorstehende Rohprodukt wurde im Vakuum getrocknet, um Spurenmengen von Wasser zu entfernen, und anschließend in Dichlormethan (25 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (1,29 ml, 16,8 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen rohen Rückstand von 3β-[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-1-[(3-mercaptopropyl)thiocarbonyl]cyclopentan zu ergeben {MS (ES+1) 363,4 [100%, (M+1)]}.
  • Der vorstehende rohe Rückstand wurde in Tetrahydrofuran in (8,5 ml), Methanol (4,2 ml) gelöst, und 1 N Natriumhydroxid-Lösung (8,4 ml, 8,4 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Tetrahydrofuran und Methanol wurden im Vakuum entfernt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 6,5 (1 N HCl) angesäuert. Die angesäuerte wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt, um 1,3 g des Rohprodukts zu liefern.
  • Das vorstehende Rohprodukt (1,0 g) wurde auf eine Säule mit Silika-Gel aufgetragen (50 g) und mit Chloroform : Methanol konz. Ammoniumhydroxid (5:4:1) (1000 ml) eluiert, um organische und anorganische Verunreinigungen zu entfernen. Die Säule wurde anschließend mit 25% Wasser in 2-Propanol eluiert, um 0,21 g (43%) eines Öls zu liefern. Das Öl wurde mit Ethanol/Ether und Ether (5 × 10 ml) verrieben, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern, Schmelzpunkt: 65°C (schmilzt) (Rf = 0,36, 25% Wasser in 2-Propanol, die dünnschicht-chromatographische Platte wurde mit KMnO4-Spray entwickelt). Analyse:
    Berechnet für C11H19N4NaO4·0,35 C4H10O·0,25 H2O: C 45,86; H 7,14; N 17,25
    Gefunden: C 46,14; H 7,50; N 17,55
  • Beispiel 8
    Figure 00580001
  • trans-3-Amino-trans-1-hydroxy-cis-4-[(hydroxymethyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure : Ammoniumtrifluoracetat (1:1:0,5)
  • Eine Mischung von trans-3-Azido-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon (von Beispiel 6, 0,50 g, 1,5 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (Aldrich, 0,39 g, 1,77 mmol) und Pd/C, 10% (0,140 g) in Ethylacetat (25 ml) wurde bei 45 psi für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 0,69 g des Rohprodukts zu liefern. Die Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 75% Ethylacetat/Hexan) und ergab einen halbfesten Stoff. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Ether/Hexan ergab 0,275 g (45%) trans-3-tert-Butyloxycarbonylamino-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 135–136°C. Analyse:
    Berechnet für C19H30N2O4: C 55,06; H 7,30; N 6,76
    Gefunden: C 54,63; H 7,17; N 6,74
  • Zu einer gerührten Lösung von Bis(phenylthio)methan (Aldrich, 1,12 g, 4,84 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde n-Butyllithium (1,6 M, 3,0 ml, 4,84 mmol) tropfenweise bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wurde die Reaktionsmi schung auf –78°C gekühlt, und trans-3-tert-Butyloxycarbonylamino-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon (0,50 g, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt und anschließend mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid (10 ml) versetzt. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Ether extrahiert (4 × 10 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 1,25 g des Rohprodukts zu liefern. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 75 g, 25% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,16 g (20%) cis-(3-tert-Butoxycarbonylamino)trans-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 36–37°C. Analyse:
    Berechnet für C32H42N2O8S2: C 59,42; H 6,54; N 4,33
    Gefunden: C 59,64; H 6,45; N 3,94
  • Eine Mischung von cis-(3-tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol (0,63 g, 0,97 mmol) und Kaliumhydroxid (1 N, 3,4 ml, 3,4 mmol) in einer 50%igen wässerigen Lösung von Ethanol (24 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (12 ml) aufgenommen. Diese Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde zum Rückflusskochen erhitzt, und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Zu dieser Reaktionsmischung wurde konzentrierte Essigsäure (0,2 ml, 3,4 mmol) gegeben. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,54 g des Rohprodukts zu liefern. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (Silika-Gel, 25–50% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,35 g (63%) cis-(3-tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 58–59°C. Analyse:
    Berechnet für C29H38N2O6S2: C 60,60; H 6,66; N 4,87
    Gefunden: C 60,76; H 6,79; N 4,88
  • Zu einer gerührten Lösung von cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol (0,17 g, 0,29 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde Lithiumborhydrid (2 M, 0,3 ml, 0,6 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 50°C für 45 Minuten erhitzt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde 1 N HC1 (6 ml) gegeben. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,16 g des Rohprodukts zu liefern. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (Silika-Gel, 50% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,08 g (50%) cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol (Isomer A) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 66–67°C. Analyse:
    Berechnet für C27H36N2O5S2: C 60,88; H 6,62; N 5,26
    Gefunden: C 60,95; H 6,94; N 5,14
  • Zu einer gerührten Lösung von cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol (0,76 g, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Lithiumborhydrid (0,03 g, 1,4 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 12 Stunden zum Rückflusskochen er hitzt, und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Zu dieser Reaktionsmischung wurde 1 N HCl (10 ml) gegeben. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Ether (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,54 g des Rohprodukts zu liefern. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (Silika-Gel, 70% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,15 g (21%) cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol (Isomer B) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 176–177°C. Analyse:
    Berechnet für C27H36N2O5S2: C 60,88; H 6,62; N 5,26
    Gefunden: C 60,85; H 6,72; N 5,03
  • Zu einer gerührten Lösung einer Mischung der Isomere A und B von cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol (5,65 g, 10,6 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurden Natriumhydroxid (95%, 0,345 g, 13,8 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (0,40 g, 1,1 mmol) bei –23°C gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wurde Benzylbromid (2,0 ml, 15,8 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –23°C für 3 Stunden gerührt und anschließend mit konzentrierter Essigsäure (2,5 ml) und Wasser (100 ml) versetzt. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (7 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 9,1 g des Rohprodukts zu liefern. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 210 g, 50–75% Ethylacetat/Hexan) ergab 2,98 g (45%) cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-phenylmethoxy)-trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentanrac-1-ol als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 52–54°C. Analyse:
    Berechnet für C34H42N2O5S2: C 65,57; H 6,79; N 4,49
    Gefunden: C 65,52; H 6,80; N 4,45
  • Eine Mischung von cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-phenylmethoxy)ethyl]-trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol (2,53 g, 4,1 mmol), Quecksilber(II)oxid (1,90 g, 8,8 mmol) und Bortrifluorid-Etherat (1,1 ml, 8,9 mmol) in einer 15%igen wässerigen Lösung von Tetrahydrofuran (70 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über ein Kissen aus Celite und Florisil filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 2,74 g des Rohproduktes zu ergeben. Zu dem vorstehenden Rohprodukt in Methanol (50 ml) wurde Iod (1,9 g, 7,5 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erhitzt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,71 M in Methanol, 50 ml, 35,7 mmol) tropfenweise gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei 50°C wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) und Wasser (20 ml) aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 3,6 g des Rohprodukts zu liefern. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 200 g, 50–100% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,224 g (14%) der gewünschten Hydroxysäure als einen weißen Feststoff. Zu einer Lösung der Hydroxysäure (0,244 g, 0,56 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,86 ml, 11,2 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 60 g, Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid (80/18/2) ergab 0,241 g eines dicken gelben Öls. Die Verreibung des gelben Öls mit Ether lieferte 0,185 g (51%) trans-3-Amino-cis-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-phenylmethoxy)ethyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure als einen bräunlichen Feststoff, Schmelzpunkt: 37–39°C. Analyse:
    Berechnet für C17H24N2O5·C2HF3O2·1,5 C2H4F3NO2 C 40,84; H 4,83; N 7,58
    Gefunden: C 40,86; H 5,08; N 7,90
  • Eine Mischung von trans-3-Amino-cis-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-phenylmethoxy)ethyl]-trans-1-hydroxycyclopentanrac-carbonsäure (0,09 g, 0,14 mmol) und Palladiumhydroxid (0,15 g) in Ethanol (20 ml) wurde über Nacht bei 40 psi hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 0,078 g des Rohproduktes zu ergeben. Eine Mischung des vorstehenden rohen Amins und Trifluoressigsäure (0,2 ml, 2,6 in Dichlormethan (10 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, um 0,08 g eines braunen Feststoffs zu ergeben, der mit Ether verrieben wurde, um 0,045 g (75%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 83–85°C. Analyse:
    Berechnet für C10H18N2O5·C2HF3O2·0,5 C2H4F3NO2: C 36,67; H 4,97; N 8,22
    Gefunden: C 36,40; H 5,15; N 7,95
  • Beispiel 9
    Figure 00640001
  • trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-cis-4-[(2-hydroxymethyl)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentanrac-carbonsäure : Trifluoressigsäure : Diethylether (20:15:2) (Isomer A am C-6)
  • Zu Tris(methylthio)methan (21,27 g, 138 mmol) in Tetrahydrofuran (350 ml) wurde bei –78°C n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexan, 90 ml, 144 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und bei –78°C für 40 Minuten gerührt. Zur Lösung des gebildeten Anions wurde bei –78°C eine Lösung von 3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon von Beispiel 6 (Isomer A, 8,34 g, 17,23 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) versetzt, und man ließ sie auf Raumtemperatur aufwärmen; es wurde Ether (50 ml) zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu liefern. Das rohe Öl wurde in Ethylacetat (50 ml) und Hexan (400 ml) aufgenommen und über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Ein kristalliner Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Die Mutterlauge wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 240 g, 30–45% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 2,7 g (24%) von 3β- {[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentanol als eine Mischung von Isomeren zu ergeben.
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Mischung (2,69 g, 4,22 mmol) in Tetrahydrofuran (42 ml) wurden Lithiumborhydrid (0,74 g, 33,73 mmol) und Lithium-9-borbicyclo[3.3.1]nonan-hydrid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,84 ml, 0,84 mmol) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) versetzt und für 5 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, wobei konzentrierte Essigsäure verwendet wurde. Es wurde Ether (10 ml) zugegeben, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3,3 g eines gelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [Silika-Gel (200 g), 10% Chloroform Methanol : konz. Ammoniumhydroxid (80:18:2) in Dichlormethan] gereinigt, um 1,5 g (60%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(2-hydroxymethyl)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol als einen weißen Feststoff zu ergeben [Rf = 0,17, 20% Chloroform : Methanol : konz. Ammoniumhydroxid (80:18:2) in Dichlormethan].
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Feststoffs (1,2 g, 2,0 mmol), von Quecksilber(II)chlorid (2,02 g, 7,45 mmol) und Quecksilber(II)oxid (0,65 g, 3,02 mmol) wurde Methanol/Wasser (46,2 ml/3,8 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde über ein Kissen aus Celite und Florisil (20 g) filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (20 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 2,1 g eines weißen halbfesten Stoffes zu liefern. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [Silika-Gel, (60 g); 75% Ethylacetat in Hexan und 10% Methanol in Ethylacetat] gereinigt, um 0,55 g (55%) trans-4-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-3-[(2-hydroxymethyl)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäuremethylester als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 94–96°C.
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Feststoffs (0,47 g, 0,93 mmol) in Tetrahydrofuran (9,3 ml) wurden 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,86 ml, 1,86 mmol) und Wasser (7,4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 10 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Essigsäure angesäuert (pH = 5), mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 0,33 g (73%) eines Rohproduktes zu ergeben, das mit Ether/Hexan verrieben wurde, um trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-cis-4-[(2-hydroxymethyl)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentanrac-carbonsäure (Isomer A) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 238–240°C. Analyse:
    Berechnet für C21H36N4O9: C 51,63; H 7,43; N 11,47
    Gefunden: C 51,31; H 7,48; N 11,07
  • Zu einer Lösung von trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-cis-4-[(hydroxymethyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanrac-carbonsäure, Isomer A (0,2 g, 0,41 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,63 ml, 8,2 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,32 ml, 4,1 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von überschüssiger Trifluoressigsäure wurden im Vakuum entfernt, indem der Rückstand zweimal mit Dichlormethan (10 ml) co-destilliert wurde. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgenommen und im Vakuum eingeengt, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der mit Ether verrieben wurde, um 0,13 g (83%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 162–166°C. Analyse:
    Berechnet für C13H19F3N4O4·0,75 C2HF3O2·0,1 C4H10O: C 40,64; H 5,75; N 14,70
    Gefunden: C 40,77; H 5,80; N 14,67
  • Beispiel 10
    Figure 00670001
  • 3β-Amino-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure : Trifluoressigsäure (1:1) (Isomer A bei C-6)
  • Zu 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (Aldrich, 7,88 g, 41,5 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde n-Butyllithium (1,6 M-Lösung in Hexan, 28,6 ml, 45,7 mmol) bei 0°C tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und bei 0°C für 45 Minuten gerührt. Die Lösung mit dem gebildeten Anion wurde auf –40°C gekühlt, und eine Lösung von 3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-(bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon (von Beispiel 8; 4,3 g, 10,4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde anschließend tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –40°C für 5 Stunden gerührt und auf –20°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde Ether (20 ml) zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 25 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 320 g, 30–35% Ethylacetat in Hexan) ergab 3,16 g (59%) 2-(3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian als ein farbloses Öl, das sich beim Trocknen im Vakuum bei der Rückflusstemperatur des Acetons verfestigte, um einen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 66–68°C. Analyse:
    Berechnet für C23H36N2O7S2: C 53,47; H 7,02; N 5,42
    Gefunden: C 53,50; H 7,07; N 5,41
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian (7,5 g, 14,53 mmol) in Ethanol (75 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (50,9 ml, 50,9 mmol) und Wasser (25 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde zum Rückflusskochen für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, es wurde konzentrierte Essigsäure (4,6 ml, 76,3 mmol) zugegeben; die Mischung wurde zu einem leichten Rückflusskochen für 1 Stunde erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Feststoff, welcher sich abgesetzt hat, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei der Rückflusstemperatur des Toluols getrocknet, um 1,63 g (27%) eines Feststoffs zu ergeben. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3,5 g eines Rückstands zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation der vereinigten Feststoffe aus Ethanol hergestellt, um 5,1 g (85%) von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 174–176°C. Analyse:
    Berechnet für C18H28N2O5S2·0,75 H2O: C 50,27; H 6,91; N 6,51
    Gefunden: C 50,03; H 6,54; N 6,41
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian (5,13 g, 12,3 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml), die auf 0°C gekühlt worden war, wurden Chlorameisensäuremethylester (1 ml, 13,5 mmol) und Triethylamin (2,2 ml, 15,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 40 Minuten gerührt, und eine gekühlte Lösung von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (1,84 g, 18,5 mmol) und Triethylamin (3,5 ml, 24,6 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml), die bei 0°C für 30 Minuten gerührt worden war, wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, und sie wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran (10 ml) gewaschen. Zu dem Filtrat wurde eine gekühlte Lösung von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (1,84 g, 18,5 mmol) und Triethylamin (3,5 ml, 24,66 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml), die bei 0°C für 30 Minuten gerührt worden war, gegeben und erneut über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und zu dem Rückstand wurden Natriumhydroxid-Lösung (0,1 M, 100 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4,73 g rohes Amin als einen halbfesten Stoff zu ergeben. Die Reinigung des Rohproduktes mit tels Säulenchromatographie unter Druck [200 g Silika-Gel, 90% Ethylacetat in Hexan und 25% Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid (80:18:2) in Methylenchlorid] ergab 4,2 g (74%) 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-{(methylcarbonylamino){[(methyl)(methoxy)amino]carbonyl}methyl}cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian. Eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 122–126°C wurde als ein weißer Feststoff durch Umkristallisation aus Ether/Hexan hergestellt. Analyse:
    Berechnet für C20H33N3O5S2: C 52,26; H 7,24; N 9,41
    Gefunden: C 52,34; H 7,20; N 9,09
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-{(methylcarbonylamino){[(methyl)(methoxy)amino]carbonyl}methyl}cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian (0,26 g, 0,57 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml), die auf 0°C gekühlt worden war, wurde Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid (Aldrich, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 1,4 ml, 1,4 mmol) tropfenweise gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sorgfältig mit 1 N HCl (1,0 ml, der pH-Wert sollte nicht unterhalb von 4,0 liegen) versetzt, und für 5 Minuten gerührt. Es wurden Ether (20 ml) und 1,0 M wässerige Lösung des Salzes von Natrium-Kalium-tartrat (10 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die organischen Schichten wurden abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,3 g eines weißen Feststoffes zu ergeben. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie unter Druck (20 g Silika-Gel, 50–80% Ethylacetat in Hexan) ergab zwei Isomere (am C-6) von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(formyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian:
    1. 0,09 g (40%) eines Isomers A am C-6, einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 188–192°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C18H28N2O4S2: C 53,97; H 7,05; N 6,99
    Gefunden: C 53,93; H 7,09; N 6,93
    2. 0,08 g (35%) eines Isomers B am C-6, einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: > 180°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C18H28N2O4S2: C 53,97; H 7,05; N 6,99
    Gefunden: C 54,03; H 7,05; N 6,97
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(formyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian (0,17 g, 0,43 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml), die auf –78°C gekühlt worden war, wurde Vinylmagnesiumbromid (Aldrich, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 2,2 ml, 2,2 mmol) tropfenweise gegeben, und die Mischung wurde bei –78°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sorgfältig mit gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung (5,0 ml) versetzt. Es wurden Ether (10 ml) und gesättigte Natriumchlorid-Lösung (5 ml) zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die organischen Schichten wurden abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,17 g des Rohprodukts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie unter Druck (10 g Silika-Gel, 50–100% Ethylacetat in Hexan) ergab 0,06 g (33%) 2-(3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian (Isomer A am C-6) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt > 210°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C20H32N2O4S2: C 56,05; H 7,53; N 6,54
    Gefunden: C 56,18; H 7,50; N 6,47
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer A, 0,55 g, 1,28 mmol) in Methanol (19,3 ml) wurde 6 N HCl (3,2 ml, 19,28 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Ausgangsmaterial verschwunden war (Dünnschichtchromatographie mit Ethylacetat und massenspektroskopische Analyse nach ca. 20 Stunden). Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt, und Natriumhydroxid (1,02 g, 25,7 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Essigsäure (0,8 ml, 12,85 mmol) versetzt und im Vakuum eingeengt, um einen rohen Rückstand zu ergeben. Zu dem Rückstand wurden Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 0,4 g des Rohprodukts zu ergeben.
  • Das vorstehende Rohprodukt wurde in wasserfreiem Methanol (20 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von trockenem HCl in Ether (Aldrich, 1,0 M Lösung, 5 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung in Methanol versetzt, um den pH-Wert der Reaktionsmischung auf 6 bis 7 einzustellen, und im Vakuum eingeengt, um einen rohen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen (10 ml) und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,2 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [10–50% Chloroform : Methanol : konz. Ammoniumhydroxid (80:18:2) in Dichlormethan] gereinigt, um 0,12 g (24%) 3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (Isomer A am C-6) als ein Öl zu ergeben, MS (ES+) 371,4 [100% (M+1)] und 353,4 [100% (M+1)-H2O].
  • Das vorstehende Öl (0,1 g, 0,27 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/tert-Butanol (2 ml, 1:1) gelöst, und es wurden N-Methylmorpholinoxid (50 ml), Osmiumtetraoxid (0,05 Gew.-% in tert-Butanol, 0,2 ml) und Wasser (1 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumsulfit (2 ml) wurde zugegeben und für 30 Minuten kräftig gerührt. Es wurde eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung (2 ml) zugegeben, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,1 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [0, 5, 10, 50, 100% Methanol in Ethylacetat] gereinigt, um 0,06 g (59%) Triol als einen halbfesten Stoff zu ergeben, MS (ES+) 405,4 [100% (M+1)] und 387,5 [60% (M+1)-H2O]. Zu einer Lösung des vorstehenden Feststoffs (0,06 g, 0,16 mmol) in Tetrahydrofuran (1,6 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,0 ml, 1,0 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Es wurden Ether (5 ml) und Wasser (1 ml) zugegeben, und die organischen Schichten wurden abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 5 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde anschließend auf einen pH-Wert von 5 bis 4 angesäuert, wobei 1 N HCl verwendet wurde, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,027 g (43%) 3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure (Isomer A am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 391,4 [55% (M+1)], 373,6 [40% (M+1)-H2O] und 100% 317,3 [(M+1)-tert-Butyl].
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,027 g, 0,07 mmol) in Dichlormethan (1,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,11 ml, 1,4 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,11 ml, 1,4 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von Trifluoressigsäure wurden im Vakuum entfernt, indem der Rückstand zweimal mit Dichlormethan (10 ml) co-destilliert wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen (0,5 ml), im Vakuum eingeengt und bei der Rückflusstemperatur des Acetons im Vakuum getrocknet, um 0,017 g (60%) der Titelverbindung (Isomer A) als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 291,4 [100% (M+1)].
  • Beispiel 11
    Figure 00740001
  • 3β-Amino-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure : Trifluoressigsäure (1:2) (Isomer B am C-6)
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(formyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer B an C-6) von Beispiel 10 (0,45 g, 1,13 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml), die auf –78°C gekühlt worden war, wurde tropfenweise Vinylmagnesiumbromid (Aldrich, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 5,6 ml, 5,6 mmol) gegeben und bei –78°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sorgfältig mit gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) versetzt. Es wurden Ether (20 ml) und gesättigte Natriumchlorid-Lösung (5 ml) zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die organischen Schichten wurden abgetrennt, und anschließend wurde die wässerige Schicht mit Ether (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,5 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Druck (10 g Silika-Gel, 60100% Ethylacetat in Hexan) ergab 0,21 g (44%) 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian (Isomer B am C-6) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: > 210°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C20H32N2O4S2·0,25 H2O: C 55,46; H 7,56; N 6,47
    Gefunden: C 55,20; H 7,47; N 6,41
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithian (Isomer B am C-6) (0,58 g, 1,36 mmol) in Methanol (21 ml) wurden 6 N HCl (3,4 ml, 20,46 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Ausgangsmaterial verschwunden war (ca. 20 Stunden). Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt und Natriumhydroxid (1,1 g, 27,6 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Essigsäure (0,83 ml, 13,79 mmol) versetzt und im Vakuum eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 0,41 g eines Rückstands zu ergeben.
  • Das vorstehende Rohprodukt wurde in wasserfreiem Methanol (20 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von trockenem HCl in Ether (Aldrich, 1,0 M Lösung, 5 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung in Methanol versetzt, um den pH-Wert der Reaktionsmischung auf 6 bis 7 einzustellen, und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,17 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [10–50% Chloroform : Methanol : konz. Ammoniumhydroxid (80:18:2) in Dichlormethan] gereinigt, um 0,14 g (28%) 3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (Isomer B am C-6) als ein Öl zu ergeben, MS (ES+) 371,4 [90% (M+1)].
  • Das vorstehende Öl (0,12 g, 0,32 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/tert-Butanol (2 ml, 1:1) gelöst, und N-Methylmorpholinoxid (50 mg), Osmiumtetraoxid (0,05 Gew.-% in tert-Butanol, 0,2 ml) und Wasser (1 ml) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumsulfit (2 ml) wurde zugegeben und kräftig für 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung (2 ml) wurde zugegeben, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,1 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [0, 5, 10, 50, 100% Methanol in Ethylacetat] gereinigt, um 0,08 g (62%) eines Triols als einen halbfesten Stoff zu ergeben, MS (ES+) 405, 2 [100% (M+1)].
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Feststoffs (0,08 g, 0,2 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,2 ml, 1,2 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Es wurden Ether (5 ml) und Wasser (2 ml) zugegeben, und die organischen Schichten wurden abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 5 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 5 bis 4 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt, und mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Schich ten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,02 g (26%) 3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure (Isomer B am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 391,4 [20% (M+1)] und 373,6 [100% (M+1) – H2O].
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,02 g, 0,05 mmol) in Dichlormethan (1,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,08 ml, 1,1 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,08 ml, 1,1 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von Trifluoressigsäure wurden entfernt, indem der Rückstand zweimal mit Dichlormethan (10 ml) im Vakuum co-destilliert wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen (0,5 ml), im Vakuum eingeengt und bei der Rückflusstemperatur des Acetons im Vakuum getrocknet, um 0,2 g (77%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 58–62°C. Analyse:
    Berechnet für C12H22N2O6·2 C2HF3O2: C 37,08; H 4,67; N 5,40
    Gefunden: C 37,50; H 4,43; N 5,28
  • Beispiel 12
    Figure 00780001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure : Trifluoressigsäure (1:2) (Isomer A am C-1, Isomer A am C-6, Isomer B am C-7)
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(formyl)methylcarbonylamino)methyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer A am C-6) von Beispiel 10 (1,75 g, 4,4 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml), die auf –78°C gekühlt worden war, wurde tropfenweise Vinylmagnesiumbromid (Aldrich, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 44 ml, 44 mmol) gegeben und bei –78°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sorgfältig mit gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) versetzt, und es wurden Ether (100 ml) und gesättigte Natriumchlorid-Lösung (20 ml) zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die organischen Schichten wurden abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ether (3 × 50 ml) und Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2,0 g eines weißen Feststoffs zu ergeben.
  • Zu dem vorstehenden Feststoff (2,0 g, 4,4 mmol), der in Dimethylformamid (20 ml) gelöst worden war, wurden tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,86 g, 5,5 mmol), Imidazol (0,6 g, 0,8 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,14 g, 0,11 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) versetzt und mit Ether (3 × 25 ml) extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2,48 g des Rohprodukts zu ergeben. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie unter Druck (150 g Silika-Gel, 10–30% Ethylacetat in Hexan) ergab die folgenden Isomere von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-{2-{[(tert-butyl)(dimethyl)silyl]oxy}-3-butenyl}cyclopentyliden}-1,3-dithian:
    1. 0,22 g (9%) des Isomers A am C-6 bzw. des Isomers A am C-7, als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 72–76°C (Zersetzung) Analyse:
    Berechnet für C26H46N2O4S2Si·0,5 H2O: C 56,59; H 8,59; N 5,08
    Gefunden: C 56,61; H 8,43; N 4,97
    2. 0,86 g (36%) des Isomers A am C-6, bzw. des Isomers B am C-7, als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 116–118°C. Analyse:
    Berechnet für C26H46N2O4S2Si: C 57,53; H 8,54; N 5,16
    Gefunden: C 57,84; H 8,59; N 5,23
  • Zu einer Lösung des Isomers A am C-6 bzw. des Isomers B am C-7 aus dem vorstehenden Absatz (0,58 g, 1,07 mmol) in Methanol (16,6 ml) wurden 6 N HCl (2,8 ml, 16,6 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt, und Natriumhydroxid (0,86 g, 10,7 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Essigsäure (0,64 ml, 10,7 mmol) versetzt und im Vakuum eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde 1 N HCl (2,14 ml, 2,14 mmol), Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt, und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wur den vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 0,33 g (85%) des Rohprodukts zu ergeben.
  • Das vorstehende Rohprodukt wurde in wasserfreiem Methanol (8 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von trockenem HCl in Ether (Aldrich, 1,0 M Lösung, 1,6 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt (Badtemperatur 25°C), um einen rohen Rückstand von 3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopentancarbonsäuremethylester als ein Öl zu ergeben, MS (ES+) 371,5 [100% (M+1)].
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Verbindung in Dichlormethan (8,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,26 ml, 16,4 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,63 ml, 8,2 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im vakuum entfernt, und Spuren von Trifluoressigsäure wurden entfernt, indem der Rückstand zweimal mit Dichlormethan (5 ml) co-destilliert wurde. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und Triethylamin (0,58 ml, 4,1 mmol) 1,3-Bis(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl-isothioharnstoff (0,29 g, 0,98 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (0,27 g, 0,98 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und filtriert, um anorganische Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 10 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,4 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [Silika-Gel (20 g), 40–50% Ethylacetat in Hexan] gereinigt, um die beiden Isomere am C-1 von 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopentancarbonsäuremethylester zu ergeben:
    • 1. 0,15 g (27%) des Isomers A am C-1 als einen halbfesten Stoff, MS (ES+) 495,5 (100% (M+1) – H2O] und 513, 6 [100% (M+1)].
    • 2. 0,07 g (13%) des Isomers B am C-1 als einen halbfesten Stoff, MS (ES+) 513,5 [100% (M+1)].
  • Das vorstehende Isomer A (0,15 g, 0,29 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/tert-Butanol (2 ml, 1:1) gelöst, und N-Methylmorpholinoxid (50 mg), Osmiumtetraoxid (wenige Kristalle) und Wasser (1 ml) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumsulfit (2 ml) und Natriumsulfit (1 g) wurden zugegeben und kräftig für 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung (2 ml) wurde zugegeben, und die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,15 g (94%) reinen 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (Isomer A am C-1) zu ergeben, MS (ES+) 529,4 [100% (M+1) – H2O] und 547,4 [50% (M+1)].
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Feststoffs (0,15 g, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,4 ml, 1,4 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Es wurden Ether (2 ml) und Wasser (2 ml) zugegeben, und die organischen Schichten wurden abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 5 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,13 g (84%) einer Säure als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 515,4 [80% (M+1) – H2O] und 533,5 [30% (M+1)].
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,13 g, 0,24 mmol) in Dichlormethan (2,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,04 ml, 0,48 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,02 ml, 0,24 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und die Spuren von überschüssiger Trifluoressigsäure wurden entfernt, indem der Rückstand zweimal mit Dichlormethan (10 ml) im Vakuum co-destilliert wurde. Der Rückstand wurde in Wasser (1,0 ml) aufgenommen, im Vakuum eingeengt und bei der Rückflusstemperatur des Acetons im Vakuum getrocknet, um 0,07 g (46%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 76–80°C. Analyse:
    Berechnet für C13H24N4O6·2 C2HF3O2 C 36,44; H 4,67; N 9,99
    Gefunden: C 36,81; H 4,24; N 9,55
  • Beispiel 13
    Figure 00830001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure : Trifluoressigsäure (1:2) (Isomer B am C-1, Isomer A am C-6, Isomer B am C-7)
  • 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (Isomer B am C-1 von Beispiel 12) (70 mg, 0,14 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/tert-Butanol (2 ml, 1:1) gelöst, und N-Methylmorpholinoxid (50 mg), Osmiumtetraoxid (wenige Kristalle) und Wasser (1 ml) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumsulfit (2 ml) und Natriumsulfit (1 g) wurden zugegeben und kräftig für 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung (2 ml) wurde zugegeben, und die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,07 g (86%) von 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (Isomer B am C-1) zu ergeben, MS (ES+) 547,4 [100% (M+1)].
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Feststoffs (0,07 g, 0,13 mmol) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde 1 N Natriumhydro xid-Lösung (0,64 ml, 0,64 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Es wurden Ether (2 ml) und Wasser (2 ml) zugegeben, und die organischen Schichten wurden abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 5 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,017 g (26%) der Säure als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 533,2 [60% (M+1)].
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,017 g, 0,03 mmol) in Dichlormethan (2,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,06 ml, 0,6 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,03 ml, 0,3 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von überschüssiger Trifluoressigsäure wurden entfernt, indem der Rückstand zweimal mit Dichlormethan (10 ml) im Vakuum co-destilliert wurde. Der Rückstand wurde in Wasser (1,0 ml) aufgenommen, im Vakuum eingeengt und bei der Rückflusstemperatur des Acetons im Vakuum getrocknet, um 0,01 g (60%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 124–128°C. Analyse:
    Berechnet für C13H24N4O6·2 C2HF3O2: C 36,44; H 4,67; N 10,00
    Gefunden: C 35,84; H 4,24; N 10,51
  • Beispiel 14
    Figure 00850001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-((1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure : Trifluoressigsäure (4:9) (Isomer B am C-6, Isomer A am C-1, C-7 und/oder C-8)
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(formyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer B am C-6) (2,58 g, 6,45 mmol) von Beispiel 10 in Tetrahydrofuran (64 ml), die auf –78°C gekühlt worden war, wurde tropfenweise Vinylmagnesiumbromid (Aldrich, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 64,5 ml, 64,5 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei –78°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sorgfältig mit gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) versetzt. Es wurden Ether (100 ml) und gesättigte Natriumchlorid-Lösung (20 ml) hinzugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen. Die organischen Schichten wurden abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3,7 g eines weißen Feststoffs zu ergeben.
  • Zu dem vorstehenden Feststoff (2,0 g, 4,4 mmol), der in Dimethylformamid (30 ml) gelöst worden war, wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,31 g, 8,44 mmol), Imidazol (0,92 g, 13,5 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,21 g, 1,69 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (30 ml) versetzt und mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (30 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3,8 g des Rohprodukts zu ergeben. Die Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie unter Druck (210 g Silika-Gel, 25% Ethylacetat in Hexan) ergab 1,44 g (41%) 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(1-methylcarbonylamino)-2-{[(tert-butyl)(dimethyl)silyl]oxy}-3-butenyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer B am C-6, 85 : 15-Mischung von Isomeren am C-7) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 76–84°C. Analyse:
    Berechnet für C26H46N2O4S2Si: C 57,53; H 8,54; N 5,16
    Gefunden: C 57,29; H 8,52; N 5,09
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(1-methylcarbonylamino)-2-{[(tert-butyl)(dimethyl)silyl]oxy}-3-butenyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian (1,4 g, 2,58 mmol) in Methanol (39,0 ml) wurden 6 N HCl (6,5 ml, 39,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt, und Natriumhydroxid (2,07 g, 51,7 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Essigsäure (1,6 ml, 27 mmol) versetzt und im Vakuum eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 1 N HCl (5,2 ml, 5,2 mmol), Ethylacetat (10 ml) und Wasser (20 ml) gegeben. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 0,68 g (74%) des Rohprodukts zu ergeben.
  • Das vorstehende Rohprodukt wurde in wasserfreiem Methanol (19 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von trockenem HCl in Ether (Aldrich, 1,0 M Lösung, 3,8 ml) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt (Badtemperatur 25°C), um 3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopentancarbonsäuremethylester als ein Öl zu ergeben, MS (ES+) 371,5 [100% (M+1)].
  • Zu der Lösung des vorstehenden Esters in Dichlormethan (19 ml) wurde Trifluoressigsäure (2,94 ml, 38,0 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (1,5 ml, 17 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von Trifluoressigsäure wurden entfernt, indem der Rückstand zweimal mit Dichlormethan (5 ml) im Vakuum co-destilliert wurde. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst, und Triethylamin (1,4 ml, 10 mmol), 1,3-Bis(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl-2-isothioharnstoff (0,66 g, 2,28 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (0,62 g, 2,28 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und filtriert, um anorganische Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 10 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,78 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [Silika-Gel (40 g), 40–50% Ethylacetat in Hexan] gereinigt, um zwei Isomere von 3β-{[tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopentancarbonsäuremethylester zu ergeben:
    • 1. 0,15 g (16%) eines Isomers A als einen halbfesten Stoff, MS (ES+) 495,5 [100% (M+1) – H2O] und 513,6 [30% (M+1)].
    • 2. 0,12 g (13%) eines Isomers B als einen halbfesten Stoff, MS (ES+) 513,5 [100% (M+1)].
  • Das vorstehende Isomer A (0,13 g, 0,25 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/tert-Butanol (2 ml, 1:1) gelöst und N-Methylmorpholinoxid (50 mg), Osmiumtetraoxid (wenige Kristalle) und Wasser (1 ml) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumsulfit (2 ml) und Natriumsulfit (1 g) wurden zugegeben und kräftig für 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung (2 ml) wurde zugegeben, und die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,12 g (92%) 3β-{[tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäuremethylester zu ergeben, MS (ES+) 547,4 [20%, M+1)] und 529,4 [100% (M+1) – H2O].
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Feststoffs (0,12 g, 0,23 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,1 ml, 1,1 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Es wurden Ether (2 ml) und Wasser (2 ml) zugegeben; die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,033 g (25%) einer Säure als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 515,4 [25% (M+1) – H2O] und 533,4 [5% (M+1)].
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,033 g, 0,06 mmol) in Dichlormethan (2,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,1 ml, 1,2 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,05 ml, 0,6 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von überschüssiger Trifluoressigsäure wurden im Vakuum durch zweimalige Co-De stillation des Rückstands mit Dichlormethan (10 ml) entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (1,0 ml) aufgenommen, im Vakuum eingeengt und bei der Rückflusstemperatur des Acetons im vakuum getrocknet, um 0,018 g (49%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 125–135°C. Analyse:
    Berechnet für C13H24N4O6·2,25 C2HF3O2 C 35,69; H 4,49; N 9,51
    Gefunden: C 36,02; H 4,19; N 9,58
  • Beispiel 15
    Figure 00890001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(1-methylcarbonylamino)-(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure : Trifluoressigsäure (5:13) (Isomer B am C-6, Isomer B am C-1, C-7 und/oder C-8)
  • 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)-3-butenyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (Isomer B am C-6, Isomer B am C-1 und C-7 von Beispiel 14) (0,12 g, 0,24 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/tert-Butanol (2 ml, 1:1) gelöst, und N-Methylmorpholinoxid (60 mg), Osmiumtetraoxid (wenige Kristalle) und Wasser (1 ml) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumsulfit (2 ml) und Natriumsulfit (1 g) wurden zugegeben; und die Reaktionsmischung wurde kräftig für 30 Minuten gerührt. Es wurde gesättigte Na triumchlorid-Lösung (2 ml) zugegeben, die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,11 g (87%) 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäuremethylester zu ergeben, M (ES+) 547,5 [100% (M+1)].
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Feststoffs (0,11 g, 0,2 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,1 ml, 1,1 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Es wurden Ether (2 ml) und Wasser (2 ml) zugegeben, und die organischen Schichten wurden abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether gewaschen (2 × 5 ml). Die wässerige Schicht wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,013 g (12%) einer Säure als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 533,5 [100% (M+1)].
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,013 g, 0,24 mmol) in Dichlormethan (2,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,04 ml, 0,48 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,02 ml, 0,24 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von überschüssiger Trifluoressigsäure wurden im Vakuum durch zweimalige Co-Destillation des Rückstands mit Dichlormethan (10 ml) entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen (1 ml), im Vakuum eingeengt und bei der Rückflusstemperatur des Acetons im Vakuum getrocknet, um 0,01 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt: 140–145°C. Analyse:
    Berechnet für C13H24N4O6·2,6 C2HF3O2 C 34,76; H 4,26; N 8,91
    Gefunden: C 34,52; H 4,20; N 9,16
  • Beispiel 16
    Figure 00910001
  • cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-trifluormethylcarbonyloxy)-ethyl]cyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure (4:1) (Isomer A am C-6)
  • Zu einer Mischung von Tris(methylthio)methan (1,08 g, 7,0 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde n-Butyllithium (1,6 M, 4,4 ml, 7,0 mmol) bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 2 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde weiterhin für 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, und dazu wurde eine Mischung von 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon (Isomer A von Beispiel 6; 0,49 g, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) versetzt, nachdem sie für 1 Stunde bei –78°C gerührt worden war. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde darüber hinaus mit Ether (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um einen Sirup zu ergeben, welcher durch Auftragen auf eine Säule mit Silika-Gel (25 g) gereinigt wurde, wobei Ether/Hexan (3:1) als Eluent verwendet wurde, um 0,42 g (66%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-((ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (Isomer A am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Ether/Hexan hergestellt, Schmelzpunkt: 155°C (Zersetzung) Analyse:
    Berechnet für C26H46N4O8S3: C 48,88; H 7,26; N 8,77
    Gefunden: C 49,00; H 7,34; N 8,64
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Verbindung (1,5 g, 2,4 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurden Lithiumborhydrid (Aldrich, 0,22 g, 9,6 mmol) und Lithium-9-borbicyclo[3.3.1]nonan-hydrid (Aldrich, 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,24 ml, 0,24 mmol) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weiteres Lithiumborhydrid (0,16 g, 7,2 mmol) und Lithium-9-borbicyclo[3.3.1]nonan-hydrid (Aldrich, 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,24 ml, 0,24 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (3 ml), gesättigter Natriumchlorid-Lösung (3 ml) versetzt und für 5 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Es wurde Ether (10 ml) zugegeben und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und mit Ether (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,55 g eines gelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [20% Chloroform : Methanol : konz. Ammoniumhydroxid (80:18:2) in Dichlormethan] gereinigt. Das Öl wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, um 0,6 g (42%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (Isomer A am C-6) als einen weißen Stoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 108–112°C. Analyse:
    Berechnet für C24H44N4O7S3: C 48,30; H 7,43; N 9,39
    Gefunden: C 48,37; H 7,49; N 9,25
  • Zu einer Mischung der vorstehenden Verbindung (1,0 g, 1,69 mmol), von Quecksilber(II)chlorid (1,69 g, 6,23 mmol) und Quecksilber(II)oxid (0,48 g, 2,53 mmol) wurde Methanol/Wasser (40 ml/3 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Celite und Florisil (17 g) filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (20 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 1,8 g eines weißen halbfesten Stoffes zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [Silika-Gel (33 g); 75% Ethylacetat in Hexan und 10% Methanol in Ethylacetat] gereinigt, um 0,47 g (68%) cis-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentan-rac-carbonsäuremethylester (Isomer A am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 72–74°C [Rf = 0,47, 5% Methanol in Ethylacetat]. Analyse:
    Berechnet für C22H38N4O9: C 52,58; H 7,62; N 11,15
    Gefunden: C 52,85; H 7,82; N 10,93
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Esters (0,5 g, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden 1 N Natriumhydroxid-Lösung (2,0 ml, 2,0 mmol) und Wasser (3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Essigsäure sauergestellt (pH = 5). Die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (5 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 0,43 g (88%) cis-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonyl imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentan-rac-carbonsäure (Isomer A am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 489,5 [50% (M+1)].
  • Die vorstehende Säure (0,29 g, 0,6 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (0,91 ml, 11,8 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,45 ml, 5,9 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von überschüssiger Trifluoressigsäure wurden im Vakuum durch zweimalige Co-Destillation des Rückstands mit Dichlormethan (10 ml) entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, um 0,14 g (56%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 148–160°C. Analyse:
    Berechnet für C13H19F3N4O9·0,25 C2HF3O2: C 39,28; H 4,70; N 13,57
    Gefunden: C 39,34; H 5,00; N 13,26
  • Beispiel 17
    Figure 00950001
  • cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-trifluormethylcarbonyloxy)ethyl]cyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure (4:3) (Isomer B am C-6)
  • Zu Tris(methylthio)methan (Aldrich, 18,9 ml, 142 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexan, 98 ml, 156 mmol) bei –78°C tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die Mischung wurde bei –78°C für 40 Minuten gerührt. Zu der Lösung des Anions wurde bei –78°C eine Lösung von 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon, Isomer B von Beispiel 6 (8,58 g, 17,7 mmol) in Tetrahydrofuran (85 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde Ether (50 ml) zugegeben, und die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 660 g, 30–50% Ethylacetat in Hexan) ergab 3,8 g (34%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}cis-4-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (Isomer B am C-6) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 94–96°C. Analyse:
    Berechnet für C26H48F3N4O8S3: C 48,88; H 7,26; N 8,77
    Gefunden: C 49,08; H 7,05; N 8,75
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Verbindung (1,4 g, 2,2 mmol) in Tetrahydrofuran (22 ml) wurden Lithiumborhydrid (Aldrich, 0,38 g, 16,43 mmol) und Lithium-9-borbicyclo[3.3.1]nonan-hydrid (Aldrich, 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,44 ml, 0,44 mmol) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (3 ml), gesättigter Natriumchlorid-Lösung (3 ml) versetzt, und für 5 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und Ether (10 ml) wurde zugegeben, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und mit Ether (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,44 g eines gelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [20% Chloroform : Methanol konz. Ammoniumhydroxid (80:18:2) in Dichlormethan] gereinigt. Das Öl wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, um 0,47 g (36%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (Isomer B am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 108–110°C. Analyse:
    Berechnet für C24H44N4O7S3: C 48,30; H 7,43; N 9,39
    Gefunden: C 48,58; H 7,51; N 9,20
  • Zu einer Mischung der vorstehenden Verbindung (0,78 g, 1,32 mmol), Quecksilber(II)chlorid (1,34 g, 4,9 mmol) und Quecksilber(II)oxid (0,43 g, 1,97 mmol) wurde Methanol/Was ser (29,5 ml/2,5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde über ein Kissen aus Celite und Florisil (13 g) filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (20 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 1,1 g eines weißen halbfesten Stoffes zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [Silika-Gel (30 g); 75% Ethylacetat in Hexan und 10% Methanol in Ethylacetat] gereinigt, um 0,42 g (63%) cis-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentanrac-carbonsäuremethylester (Isomer B am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 194–198°C. Analyse:
    Berechnet für C22H38N4O9·0,5 H2O: C 51,65; H 7,68; N 10,95
    Gefunden: C 51,37; H 7,50; N 10,93
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Esters (0,38 g, 0,76 mmol) in Tetrahydrofuran (7,5 ml) wurden 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,5 ml, 1,5 mmol) und Wasser (2,25 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Essigsäure sauer gestellt (pH = 5). Die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (5 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 0,325 g (87%) einer Säure zu ergeben. Diese wurde mit Ethylacetat in Hexan verrieben, um 0,18 g cis-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}trans-1-hydroxy-trans-4-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentan-rac-carbonsäure (Isomer B am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 489,4 [100% (M+1)].
  • Die vorstehende Säure (0,15 g, 0,31 mmol) wurde in Dichlormethan (6 ml) gelöst, und es wurde Trifluoressigsäure (0,48 ml, 6,3 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,24 ml, 3,2 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren vonüberschüssiger Trifluoressigsäure wurden im Vakuum durch zweimalige Co-Destillation des Rückstands mit Dichlormethan (10 ml) entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethanol/Ether verrieben, um 0,125 g (86%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 210–220°C. Analyse:
    Berechnet für C13H19F3N4O9·0,75 C2HF3O2: C 37,07; H 4,24; N 11,93
    Gefunden: C 37,33; H 4,45; N 12,22
  • Beispiel 18
    Figure 00980001
  • trans-3-Amino-cis-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-henylmethoxy)ethyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure : Ammoniumtrifluoracetat (2:2:3)
  • Eine Mischung von cis-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-([1-methylcarbonylamino)(2-phenylmethoxy)ethyl]-trans-1-[bis(phenylthio)methyl]cyclopentan-rac-1-ol von Beispiel 8 (2,53 g, 4,1 mmol), Quecksilber(II)oxid (1,90 g, 8,8 mmol) und Bortrifluorid-Etherat (1,1 ml, 8,9 mmol) in einer 15%igen wässerigen Lösung von Tetrahydrofuran (70 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über ein Kissen von Celite und Florisil filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 2,74 g des Rohprodukts zu ergeben. Zu dem vorstehenden Rohprodukt in Methanol (50 ml) wurde Iod (1,9 g, 7,5 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erhitzt. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,71 M in Methanol, 50 ml, 35,7 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei 50°C wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) und Wasser (20 ml) aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im vakuum eingeengt, um 3,6 g des Rohprodukts zu liefern. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 200 g, 50–100% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,224 g (14%) der vorstehenden Hydroxysäure als einen weißen Feststoff. Zu einer Lösung der Hydroxysäure (0,244 g, 0,56 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,86 ml, 11,2 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Druck (Silika-Gel, 60 g, Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid (80:18:2) ergab 0,241 g eines dicken gelben Öls. Die Verreibung des gelben Öls mit Ether lieferte 0,185 g (51%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff, Schmelzpunkt: 37–39°C. Analyse:
    Berechnet für C17H24N2O5·C2HF3O2·1,5 C2H4F3NO2: C 40,84; H 4,83; N 7,58
    Gefunden: C 40,86; H 5,08; N 7,90
  • Beispiel 19
    Figure 01000001
  • cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-[(methylcarbonylamino){[(methyl)(methoxy)amino]carbonyl}methyl}cyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure (1:1)
  • Zu einer Lösung von trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(ethoxycarbonyl)methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (Isomer B am C-6) (von Beispiel 17; 2,1 g, 3,3 mmol) in Ethanol (4 ml) und Tetrahydrofuran (16,5 ml) wurden 1 N Natriumhydroxid-Lösung (6,6 ml, 6,6 mmol) und Wasser (4 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im vakuum entfernt, und die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 4 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei der Rückflusstemperatur des Toluols getrocknet, um 1,78 g (87%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 611,5.
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,92 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan/Tetrahydrofuran (12 ml/3 ml), die auf 0°C gekühlt worden war, wurden Chlorameisensäuremethylester (0,13 ml, 1,58 mmol) und Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, und eine gekühlte vorbereitete Lösung von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,22 g, 2,25 mmol) und Triethylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml), welche bei 0°C für 30 Minuten gerührt worden war, wurde zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen, und sie wurde über Nacht gerührt. Es wurden Ether (20 ml), Tetrahydrofuran (5 ml) und 0,5 N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das rohe Amid als ein Öl zu ergeben. Die Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie unter Druck (60 g Silika-Gel, 50–100% Ethylacetat in Hexan) ergab 0,63 g (64%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-{(methylcarbonylamino){[(methoxy)(methyl)amino]carbonyl}methyl}-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol als einen weißen Feststoff. Eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 200°C wurde durch Umkristallisation aus Ether hergestellt. Analyse:
    Berechnet für C26H47N5O8S3: C 47,76; H 7,25; N 10,71
    Gefunden: C 47,96; H 7,28; N 10,63
  • Zu einer Mischung der vorstehenden Verbindung (0,5 g, 0,77 mmol), Quecksilber(II)chlorid (0,78 g, 2,8 mmol) und Quecksilber(II)oxid (0,25 g, 1,15 mmol) wurden Methanol/Wasser (16,3 ml/1,4 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde über ein Kissen aus Celite und Florisil (7 g) filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (20 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 1,8 g eines weißen halbfesten Stoffes zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck [Silika-Gel (20 g); 75% Ethylacetat in Hexan und 10% Methanol in Ethylacetat] gereinigt, um 0,35 g (82%) cis-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans- 4-{(methylcarbonylamino){[(methoxy)(methyl)amino]carbonyl}methyl}cyclopentan-rac-carbonsäuremethylester als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 72–74°C [Rf = 0,29 und 0,15; Ethylacetat]; MS (ES+) 560,6.
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Feststoffs (0,352 g, 0,63 mmol) in Tetrahydrofuran (6,3 ml) wurden 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,3 ml, 1,3 mmol) und Wasser (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 10 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 4 angesäuert, und mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,23 g (67%) cis-4-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-trans-1-hydroxytrans-4-{(methylcarbonylamino){[(methoxy)(methyl)amino]carbonyl}methyl}cyclopentan-rac-carbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 546,6.
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,18 g, 0,33 mmol) in Dichlormethan (6,6 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,51 ml, 6,6 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,25 ml, 3,3 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von überschüssiger Trifluoressigsäure wurden im Vakuum durch zweimalige Co-Destillation des Rückstands mit Dichlormethan (10 ml) entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgenommen und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der mit Ether verrieben wurde, um 0,14 g (92%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 160–162°C. Analyse:
    Berechnet für C13H23N5O6·C2HF3O2: C 39,22; H 5,26; N 15,25
    Gefunden: C 39,09; H 5,29; N 14,95
  • Beispiel 20
    Figure 01030001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-{{4-[(methoxy)(methyl)amino]-1-(methylcarbonylamino)-2-oxo}butyl}cyclopentancarbonsäure : Trifluoressigsäure (1:1)
  • Zu einer Lösung von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian von Beispiel 6 (6,74 g, 11,5 mmol) in Ethanol (57,5 ml) und Tetrahydrofuran (115 ml) wurden 1 N Natriumhydroxid-Lösung (23 ml, 23 mmol) und Wasser (35 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 4 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei der Rückflusstemperatur des Acetons getrocknet, um 5,95 g (93%) 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian als einen weißen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe, Schmelzpunkt: 158°C, wurde durch Umkristallisation aus Ethanol hergestellt. Analyse:
    Berechnet für C24H38N4O7S2·0,75 C2H6O: C 51,63; H 7,22; N 9,44
    Gefunden: C 51,70; H 7,26; N 9,18
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,63 g, 1,13 mmol) in Dichlormethan/Tetrahydrofuran (8 ml/2 ml), die auf 0°C gekühlt worden war, wurden Chlorameisensäuremethylester (0,1 ml, 1,24 mmol) und Triethylamin (0,19 ml, 1,36 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, und eine kalte Lösung von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,17 g, 1,7 mmol) und Triethylamin (0,32 ml, 2,26 mmol) in Dichlormethan (5 ml), welche bei 0°C für 30 Minuten gerührt worden war, wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur aufwärmen, und sie wurde über Nacht gerührt. Es wurden gesättigte Natriumchlorid-Lösung (5 ml), Wasser (5 ml) und gesättigte Natriumcarbonat-Lösung (5 ml) zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Die Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie unter Druck (34 g Silika-Gel, 50–75% Ethylacetat in Hexan) ergab 0,48 g (63%) 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-{{[(methoxy)(methyl)amino]carbonyl}methyl}cyclopentyliden}-1,3-dithian. Eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 190–192°C wurde durch Umkristallisation aus Ether/Hexan hergestellt. Analyse:
    Berechnet für C26H43NSO7S2: C 51,89; H 7,20; N 11,64
    Gefunden: C 52,32; H 7,24; N 11,33
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Verbindung (3,4 g, 5,7 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise Vinylmagnesiumbromid (Aldrich, 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 33,94 ml, 33,94 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten ge rührt und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1:1, 30 ml) versetzt. Es wurde Ether (25 ml) zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (25 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Die Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie unter Druck (180 g Silika-Gel, 20–70% Ethylacetat in Hexan) ergab 2,0 g (56%) 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-{{4-[(methoxy)(methyl)amino]-1-(methylcarbonylamino)-2-oxo}butyl}cyclopentyliden}-1,3-dithian als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 99–101°C. Analyse:
    Berechnet für C28H47N5O7S3: C 53,40; H 7,52; N 11,12; S 10,18
    Gefunden: C 53,81; H 7,48; N 10,96; S 10,25
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Verbindung (0,55 g, 0,9 mmol) in Methanol (26,4 ml) wurde 6 N HCl (2,2 ml, 13,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Ausgangsmaterial verschwunden war (dünnschicht-chromatographische Analyse, Ethylacetat, ca. 30 h). Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt, und Natriumhydroxid (0,72 g, 18 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Essigsäure (0,5 ml) versetzt, und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben. Zu dem Rückstand wurden Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Das vorstehende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Druck (50–80% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 0,29 g (56%) 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-{{4-[(methoxy)(methyl)amino]-1-(methylcarbonylamino)-2-oxo}butyl}cyclopentancarbonsäure methylester als ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde aus Ether als ein weißer Feststoff umkristallisiert. Analyse:
    Berechnet für C26H45N5O9: C 54,63; H 7,93; N 12,25
    Gefunden: C 54,66; H 7,87; N 11,94
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Esters (0,2 g, 0,35 mmol) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) wurden 1 N Natriumhydroxid-Lösung (0,88 ml, 0,88 mmol) und Wasser (2 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und Wasser (5 ml) wurde zugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 5 ml) gewaschen und mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 4 angesäuert. Die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,18 g der entsprechenden Cyclopentancarbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben, MS (ES+) 558, 3 [100% (M+1)].
  • Zu einer Lösung der vorstehenden Säure (0,18 g, 0,33 mmol) in Dichlormethan (6,6 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,51 ml, 6,6 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (0,25 ml, 3,3 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Spuren von überschüssiger Trifluoressigsäure wurden im Vakuum durch zweimalige Co-Destillation des Rückstands mit Dichlormethan (10 ml) entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether (2 × 10 ml) gewaschen, mit Methanol/Ether präzipitiert und bei der Rückflusstemperatur des Toluols im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 189–192°C. Analyse:
    Berechnet für C15H27N5O5·C2HF3O2: C 43,31; H 5,99; N 14,85
    Gefunden: C 43,38; H 5,74; N 14,42
  • Beispiel 21
    Figure 01070001
  • trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure (3:5)
  • Zu einer gerührten Lösung von Tris(methylthio)methan (1,6 ml, 12 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M, 5,3 ml, 13,3 mmol) bei –78°C gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wurde 3β-tert-Butoxycarbonyl-4α-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentanon von Beispiel 8 (1,0 g, 2,4 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) tropfenweise gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 3 Stunden gerührt und anschließend mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid (15 ml) versetzt. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Ether (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu liefern. Die Reinigung mittels radialer, präparativer Schicht-Chromatographie (Silika-Gel, 25–35% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,48 g (35%) cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)trans-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 98–100°C. Analyse:
    Berechnet für C23H40N2O8S3: C 48,57; H 7,09; N 4,93
    Gefunden: C 48,74; H 7,00; N 4,91
  • Zu einer Mischung der vorstehenden Verbindung (1,71 g, 3,0 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (15 ml) gegeben und zum Rückflusskochen für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure angesäuert und erneut zum Rückflusskochen für 1 Stunde erhitzt und eingeengt. Zum Rückstand wurde Wasser (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-(tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (1,2 g, 85%) zu ergeben.
  • Zu einer Mischung der vorstehenden Säure (1,2 g, 2,56 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurden Triethylamin (0,29 g, 2,8 mmol) und Chlorameisensäureethylester (0,31 g, 2,8 mmol) bei –5°C gegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde anschließend Diethylamin (0,38 g, 5,2 mmol) gegeben und bei 0°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (75 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (100 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, um 1,1 g (82%) rohes cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol zu ergeben.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden rohen Amids (1,10 g, 2,10 mmol) in einer Mischung von 12 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser (51,0 ml) wurden Quecksilber(II)chlorid (2,10 g, 7,75 mmol) und Quecksilber(II)oxid (0,69 g, 3,18 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration über Celite entfernt und mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Zu dem Filtrat wurde Wasser (100 ml) gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde darüber hinaus mit Dichlormethan (2 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um 0,9 g (100%) eines Sirups des rohen trans-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-cis-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäuremethylesters zu ergeben.
  • Eine Mischung des vorstehenden rohen Esters (0,9 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5,0 ml) für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und im Vakuum getrocknet, um 0,93 g (100%) des entsprechenden rohen trans-3-Amino-cis-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäuremethylesters zu ergeben. Er wurde in diesem Zustand für den nächsten Schritt eingesetzt.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Amins (0,93 g, 2,1 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurden Triethylamin (1,06 g, 10,5 mmol), N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff (0,61 g, 2,1 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (0,57 g, 2,1 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Waser (2 × 100 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um einen Sirup zu ergeben, der durch Auftragen auf eine Säule mit Silika-Gel (50 g) gereinigt wurde, wobei 5% Methanol in Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, um 0,65 g (54%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäuremethylester als ein weißes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt: > 120°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C26H45N5O9: C 54,63; H 7,93; N 12,25
    Gefunden: C 54,56; H 7,97; N 12,04
  • Eine Mischung des vorstehenden Esters (0,88 g, 0,66 mmol) in 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung (eine Mischung von 1 Teil Wasser, 1 Teil Tetrahydrofuran, 1 Teil Ethanol; 13,0 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach der Filtration über ein Baumwollkissen wurde sie mit Essigsäure neutralisiert und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das erhaltene Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,33 g (90%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}cis-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: > 235°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C25H43N5O9: C 53,85; H 7,77; N 12,56
    Gefunden: C 53,74; H 7,83; N 12,56
  • Eine Mischung von trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure (0,9 g, 0,16 mmol) in Dichlormethan (5,0 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde anschließend eingeengt und im vakuum getrocknet, um 0,8 g (90%) der Titelverbindung als ein braunes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt: 99–103°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C15H27N5O5·1,67 C2HF3O2: C 40,23; H 5,27; N 12,79
    Gefunden: C 40,38; H 5,28; N 12,38
  • Beispiel 22
    Figure 01110001
  • trans-3-Amino-cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure (1:1) (Isomer A am C-6)
  • Zu einer Mischung von trans-3-(tert-Butoxycarbonylamino)trans-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol von Beispiel 21 (1,46 g, 2,6 mmol) in Ethanol (20 ml) und Wasser (10 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml, 10 mmol) gegeben, und die Mischung wurde zum Rückflusskochen für 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und mit konzentrierter Essigsäure (1,0 ml, 17,5 mmol) angesäuert. Zu dem Konzentrat wurde Ethylacetat (20 ml) gegeben und zum Rückflusskochen für 1 Stunde erhitzt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ether (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (0,98 g, 76%) zu liefern.
  • Zu einer gerührten Mischung der vorstehenden Säure (0,97 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurden Chlorameisensäureethylester (2,1 ml, 2,2 mmol) und Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 20 Minuten ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen, und sie wurde für weitere 30 Minuten gerührt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 0,85 g (100%) des rohen gemischten Anhydrids zu ergeben.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden gemischten Anhydrids (0,84 g, 1,56 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Di-n-propylamin (0,6 ml, 4,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 1,0 g des Rohproduktes zu liefern. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (Silika-Gel, 35–50% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,23 g (27%) cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (Isomer A am C-6) als ein einziges Isomer.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Amids (0,17 g, 0,31 mmol) in Methanol (16,5 ml) und Wasser (1,5 ml) wurden Quecksilber(II)oxid (0,10 g, 0,47 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (0,31 g, 1,2 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung über ein Kissen aus Florisil und Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 0,26 g des Rohprodukts zu ergeben. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (Silika-Gel, 50–75% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,14 g (96%) trans-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäuremethylester.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Esters (0,13 g, 0,29 mmol) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (0,6 ml, 0,6 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 4 angesäuert und mit Ethylacetat (5 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,13 g (100%) rohes trans-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-cis-3-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure zu ergeben.
  • Eine Mischung der vorstehenden rohen Säure (0,13 g, 0,29 mmol) in Dichlormetehan (10 ml) mit Trifluoressigsäure (0,45 ml, 5,8 mmol) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, um 0,16 g eines dicken Öls zu ergeben, das mit Ether verrieben wurde, um 0,083 g (63%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 168–170°C. Analyse:
    Berechnet für C16H29N3O5·C2HF3O2: C 47,26; H 6,61; N 9,19
    Gefunden: C 47,47; H 6,83; N 9,33
  • Beispiel 23
    Figure 01140001
  • trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure (4:5)
  • Zu einer Mischung von cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[bis(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol von Beispiel 21 (1,46 g, 2,6 mmol) in Ethanol (20 ml) und Wasser (10 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml, 10 mmol) gegeben, und die Mischung wurde zum Rückflusskochen für 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und mit konzentrierter Essigsäure (1,0 ml, 17,5 mmol) angesäuert. Zu dem Konzentrat wurde Ethylacetat (20 ml) gegeben und zum Rückflusskochen für 1 Stunde erhitzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ether (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-trans-4-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (0,98 g, 76%) zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Mischung des vorstehenden Feststoffs (0,97 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurden Chlorameisensäureethylester (0,21 ml, 2,2 mmol) und Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren für 20 Minuten ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen, und sie wurde für weitere 30 Minuten gerührt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 0,85 g (100%) des rohen gemischten Anhydrids zu ergeben.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden gemischten Anhydrids (0,84 g, 1,56 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Di-n-propylamin (0,6 ml, 4,4 mmol) bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 1,0 g des Rohprodukts zu ergeben. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (Silika-Gel, 35–50% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,58 g (68%) cis-3-(tert-Butoxycarbonylamino)trans-3-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)trans-1-[tris(methylthio)methyl)cyclopentan-rac-ol.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Amids (0,34 g, 0,63 mmol) in Methanol (16,5 ml) und Wasser (1,5 ml) wurden Quecksilber(II)oxid (0,210 g, 0,97 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (0,64 g, 2,4 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung über ein Kissen aus Florisil und Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 0,44 g des Rohprodukts zu ergeben. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (Silika-Gel, 50% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,27 g (94%) trans-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäuremethylester.
  • Eine Mischung des vorstehenden Esters (0,15 g, 0,32 mmol) in Dichlormethan (10 ml) mit Trifluoressigsäure (0,5 ml, 6,6 mmol) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, um 0,16 g trans-3-Amino-cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäuremethylester als ein dickes Öl zu ergeben.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Amins (0,16 g, 0,33 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurden N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-S-methyl-isothioharnstoff (0,11 g, 0,37 mmol), Triethylamin (0,3 ml, 2,2 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (0,10 g, 0,37 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde Wasser (5 ml) gegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,22 g eines gelben Feststoffs zu ergeben. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (Silika-Gel, 50–75% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,13 g (67%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentanrac-carbonsäuremethylester.
  • Zu einer Mischung der vorstehenden Verbindung (0,13 g, 0,22 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) und Wasser (2 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (0,5 ml, 0,5 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde mit konzentrierter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 4 angesäuert und mit Ethylacetat (5 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,13 g (100%) rohes trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure zu ergeben.
  • Eine Mischung der vorstehenden Säure (0,13 g, 0,22 mmol) und Trifluoressigsäure (0,5 ml, 6,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, um 0,2 g des Rohprodukts zu ergeben. Die Verreibung mit Ether ergab 0,08 g (74%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff, Schmelzpunkt: 153–155°C. Analyse:
    Berechnet für C17H31N5O5·1,25 C2HF3O2: C 44,36; H 6,16; N 13,26
    Gefunden: C 44,34; H 6,17; N 13,19
  • Beispiel 24
    Figure 01170001
  • cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure (1:1) (Isomer-A am C-6)
  • Zu einer Mischung von trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(ethoxycarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (Isomer A am C-6) von Beispiel 16 (2,55 g, 4,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 1 N wässerige Natriumhydroxid-Lösung (7,0 ml, 7,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nach der Neutralisierung mit Essigsäure wurde die Mischung eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Wasser (50 ml) gegeben und für 4 Stunden gerührt. Das erhaltene weiße Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C für 24 Stunden getrocknet, um 2,1 g (86%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)-methyl]cyclopentan-rac-ol (Mischung der Isomere) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 228–230°C (Zersetzung) Analyse:
    Berechnet für C24H42N4O8S3·H2O: C 45,84; H 7,05; N 8,91
    Gefunden: C 45,31; H 6,64; N 9,05
  • Zu einer Mischung der vorstehenden Säure (0,61 g, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurden Triethylamin (0,1 g, 1 mmol) und Chlorameisensäureethylester (0,11 g, 1 mmol) bei –5°C gegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde anschließend Di-n-propylamin (0,1 g, 1 mmol) gegeben, die Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt und der Rückstand auf eine Säule mit Silika-Gel (25 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat/Hexan (1:1) als ein Eluent verwendet wurde, um 0,37 g (53%) trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (Isomer A am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 88–90°C. Analyse:
    Berechnet für C30H55N5O7S3: C 51,92; H 7,99; N 10,09
    Gefunden: C 52,15; H 8,04; N 9,95
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Amids (0,6 g, 0,9 mmol) in einer Mischung von 12 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser (22,0 ml) wurden Quecksilber(II)chlorid (0,91 g, 3,35 mmol) und Quecksilber(II)oxid (0,3 g, 1,40 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration über Celite entfernt und mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Zu dem Filtrat wurde Wasser (50 ml) gegeben, und eine organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde darüber hinaus mit Dichlormethan (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, um einen Sirup zu ergeben, der durch Auftragen auf eine Säule mit Silika-Gel (50 g) gereinigt wurde, wobei Ethylacetat als ein Eluent verwendet wurde, um 0,07 g (13%) cis-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-trans-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäuremethylester (Isomer A am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 128–130°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C28H49N5O9: C 56,08; H 8,23; N 11,68
    Gefunden: C 56,20; H 8,10; N 11,84
  • Eine Mischung des vorstehenden Esters (0,13 g, 0,22 mmol) in Tetrahydrofuran (2,0 ml) und Ethanol (1,0 ml) wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (0,5 ml, 0,5 mmol) für 1 Stunde gerührt. Sie wurde mit Essigsäure neutralisiert, und das erhaltene Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,08 g (67%) cis-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-trans-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methyl carbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure (Isomer A am C-6) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 225–230°C (Zersetzung) Analyse:
    Berechnet für C27H47N5O9·0,5 H2O: C 54,53; H 8,13; N 11,78
    Gefunden: C 54,25; H 7,90; N 11,48
  • Eine Mischung der vorstehenden Säure (0,66 g, 0,10 mmol) in Dichlormethan (4,0 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1,0 ml) für 16 Stunden gerührt. Sie wurde anschließend eingeengt und im Vakuum getrocknet, um 0,04 g (80%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 128–130°C (Zersetzung) Analyse:
    Berechnet für C17H31N5O5·C2HF3O2: C 45,69; H 6,46; N 14,02
    Gefunden: C 46,37; H 6,69; N 14,13
  • Beispiel 25
    Figure 01200001
  • cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure : Trifluoressigsäure (1:1) (Isomer-B am C-6)
  • Zu einer Mischung von trans-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(di-n-propyl aminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-[tris(methylthio)methyl]cyclopentan-rac-ol (Isomer B am C-6) (0,51 g, 0,73 mmol), das als ein Nebenprodukt bei der Herstellung des Isomers A in Beispiel 24 isoliert wurde, in einer Mischung von 12 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser (18,0 ml) wurden Quecksilber(II)chlorid (0,75 g, 2,75 mmol) und Quecksilber(II)oxid (0,24 g, 1,12 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration über Celite entfernt und mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Zu dem Filtrat wurde Wasser (50 ml) gegeben, und eine organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde darüber hinaus mit Dichlormethan (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde, um 0,35 g (80%) cis-3-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-trans-4-[(din-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäuremethylester (Isomer B am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 170–172°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C28H49N5O9: C 56,08; H 8,23; N 11,68
    Gefunden: C 55,96; H 8,29; N 11,70
  • Die Mischung des vorstehenden Esters (0,25 g, 0,42 mmol) in Tetrahydrofuran (3,0 ml) und Ethanol (1,3 ml) wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,0 ml, 1,0 mmol) für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser (1 ml) aufgenommen und mit Essigsäure neutralisiert. Das erhaltene Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,20 g (79%) der entsprechenden Säure zu ergeben.
  • Eine Mischung der vorstehenden Säure (0,15 g, 0,26 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1,2 ml) für 16 Stunden gerührt. Sie wurde anschließend eingeengt und im Vakuum getrocknet, um 0,11 g (85%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 202–205°C (Zersetzung) Analyse:
    Berechnet für C17H31N5O5·C2HF3O2: C 45,69; H 6,46; N 14,02
    Gefunden: C 45,84; H 6,51; N 13,82
  • Beispiel 26
    Figure 01220001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure (Isomer A am C-6)
  • Zu einer Mischung von 2-(3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian von Beispiel 20 (0,56 g, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurden Triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) und Chlorameisensäuremethylester (0,1 g, 1,1 mmol) bei 0°C zugegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde anschließend Diethylamin (0,11 g, 1,5 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (50 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat/Hexan (1:1) als ein Eluent verwendet wurde, um 0,21 g (34%) des gewünschten 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithians als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Eine Mischung des vorstehenden Amids (0,1 g, 0,016 mmol) in 0,5 N HCl in Methanol (5,0 ml, 2,5 mmol) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur und für 2 Stunden bei 45°C gerührt. Zu der Mischung wurde 6,0 N HCl gegeben (0,2 ml, 1,2 mmol), und die Mischung wurde für weitere 2 Stunden auf 45°C erhitzt. Die Reaktiosmischung wurde anschließend eingeengt, und der Rückstand wurde mit 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung (5,0 ml, 0,5 mmol) für 1 Stunde gerührt, eingeengt und anschließend erneut mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,0 ml, 1,0 mmol) für 0,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde anschließend über ein Baumwollkissen filtriert und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, um die Titelverbindung, vermischt mit Natriumchlorid, zu ergeben, MS (ES+) 342,3 (M+1, 100%).
  • Beispiel 27
    Figure 01230001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure (Isomer A am C-6)
  • Zu einer Mischung von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl)amino}-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer A) von Beispiel 20 (0,56 g, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurden Triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) und Chlorameisensäuremethylester (0,1 g, 1,1 mmol) bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde anschließend Di-n-propylamin (0,15 g, 1,5 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (50 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat/Hexan (1:1) als ein Eluent verwendet wurde, um 0,22 g (34%) des gewünschten 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl)amino}-4α-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbanylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithians (Isomer A) als einen weißen Feststoff zu ergeben; Schmelzpunkt: 125–126°C. Analyse:
    Berechnet für C30H51N5O6S2: C 56,14; H 8,01; N 10,91
    Gefunden: C 56,72; H 8,05; N 10,76
  • Eine Mischung der vorstehenden Verbindung (0,11 g, 0,016 mmol) in 0,5 N HCl in Methanol (5,0 ml, 2,5 mmol) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur und für 2 Stunden bei 45°C gerührt. Zu der Mischung wurde darüber hinaus 6,0 N HCl gegeben (0,2 ml, 1,2 mmol), und sie wurde für weitere 2 Stunden auf 45°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt, und der Rückstand wurde mit 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung (5,0 ml, 0,5 mmol) für 1 Stunde gerührt, konzentriert und anschließend erneut mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,0 ml, 1,0 mmol) für 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend über ein Baumwollkissen filtriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und eingeengt, um die Titelverbindung, vermischt mit Natriumchlorid, zu ergeben, MS (ES+) 370,4 (M+1, 100%).
  • Beispiel 28
    Figure 01250001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(methylcarbonylamino)(3-pentylaminocarbonyl)methyl]cyclopentancarbonsäure (Isomer A am C-6)
  • Zu einer Mischung von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer A) von Beispiel 20 (0,56 g, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurden Triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) und Chlorameisensäuremethylester (0,1 g, 1,1 mmol) bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde anschließend 3-Pentylamin (0,2 g, 2,3 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (50 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat/Hexan (1:1) als ein Eluent verwendet wurden, um 0,28 g (45%) des gewünschten 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(methylcarbonylamino)(3-pentylaminocarbonyl)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithians (Isomer A am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben; Schmelzpunkt: > 230°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C29H49N5O6S2: C 55,48; H 7,86; N 11,15
    Gefunden: C 55,96; H 7,92; N 10,99
  • Eine Mischung der vorstehenden Verbindung (0,1 g, 0,016 mmol) in 0,5 N HCl in Methanol (5,0 ml, 2,5 mmol) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur und für 2 Stunden bei 45°C gerührt. Zu der Mischung wurde darüber hinaus 6,0 N Chlorwasserstoffsäure (0,2 ml, 1,2 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für weitere 2 Stunden auf 45°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt, und der Rückstand wurde mit 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung (5,0 ml, 0,5 mmol) für 1 Stunde gerührt, eingeengt und anschließend erneut mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,0 ml, 1,0 mmol) für 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend über ein Baumwollkissen filtriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und eingeengt, um die Titelverbindung, vermischt mit Natriumchlorid, zu ergeben, MS (ES+) 356,5 (M+1, 100%).
  • Beispiel 29
    Figure 01260001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(methylcarbonylamino)(3-pentylaminocarbonyl)methyl]cyclopentancarbonsäure (Isomer B am C-6)
  • Zu einer Mischung von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer A) von Beispiel 20 (0,56 g, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurden Triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) und Chlorameisensäure methylester (0,1 g, 1,1 mmol) bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde anschließend 3-Pentylamin (0,2 g, 2,3 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach der Filtration wurde das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (50 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat/Hexan (1:1) als ein Eluent verwendet wurde, um 0,06 g (10%) des gewünschten 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(methylcarbonylamino)(3-pentylaminocarbonyl)methyl]cyclopent-1-yliden}-1,3-dithians (Isomer B am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben; Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C29H49N5O6S2: C 55,48; H 7,86; N 11,15
    Gefunden: C 55,21; H 7,72; N 11,06
  • Eine Mischung der vorstehenden Verbindung (Isomer B, 0,035 g, 0,005 mmol) in 0,5 N HCl in Methanol (3,0 ml, 1,5 mmol) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur und für 2 Stunden bei 45°C gerührt. Zu der Mischung wurde darüber hinaus 6,0 N Chlorwasserstoffsäure gegeben (0,2 ml, 1,2 mmol), und die Mischung wurde für weitere 2 Stunden auf 45°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt, und der Rückstand wurde mit 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung (0,4 ml, 0,4 mmol) für 4 Stunden gerührt. Sie wurde anschließend über ein Baumwollkissen filtriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und eingeengt, um die Titelverbindung, vermischt mit Natriumchlorid, zu ergeben, MS (ES+) 356,4 (M+1, 100%).
  • Beispiel 30
    Figure 01280001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure (Isomer A am C-1)
  • Zu einer Mischung von 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian (von Beispiel 10) (10 g, 24,0 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurden Triethylamin (3,03 g, 30,0 mmol) und Chlorameisensäuremethylester (2,84 g, 30,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu dieser Mischung wurde Diethylamin (4,4 g, 60,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um 9,1 g (81%) einer Mischung der Isomere am C-6 als Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 1,9 g 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer B am C-6) zu ergeben.
  • Zu dem vorstehenden Feststoff (1,88 g, 4,0 mmol) wurde methanolische Chlorwasserstoffsäure (100 ml, 0,5 N) gegeben, und die Mischung wurde für 16 Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit methanolischem Natriumhydroxid neutralisiert und bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (100 g) aufgetragen, wobei eine Mischung von 90 Teilen Chloroform, 9 Teilen Methanol und 1 Teil Ammoniumhydroxid als ein Eluent verwendet wurde, um 0,6 g (50%) 3β-Amino-4α-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (Isomer B am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 95°C. Analyse:
    Berechnet für C15H27N3O4: C 57,49; H 8,68; N 13,41
    Gefunden: C 57,38; H 8,63; N 13,33
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Amins (0,7 g, 2,23 mmol) in Dimethylformamid (13 ml) wurden Triethylamin (0,81 g, 8,01 mmol), N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-S-methyl-isothioharnstoff (714 mg, 2,46 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (665 mg, 2,46 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, über Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 100 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (100 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat als ein Eluent verwendet wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, um 0,7 g (56%) einer Mischung der Isomere zu ergeben. Die Mischung wurde aus Ether-Hexan dreimal umkristallisiert, um 0,16 g (13%) trans-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-tritoxycarbonylimino)methyl]amino}-cis-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-cyclopentan-rac-carbonsäuremethylester (Isomer A am C-6 und C-1) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 140°C. Analyse:
    Berechnet für C26H45N5O8: C 56,20; H 8,16; N 12,60
    Gefunden: C 55,50; H 8,16; N 12,48
  • Eine Mischung des vorstehenden Esters (0,14 g, 0,25 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Natriumhydroxid-Lösung (1 N, 1,5 ml) bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser (2 ml) aufgenommen, über ein Baumwollkissen filtriert, und das Filtrat wurde mit Essigsäure angesäuert. Das erhaltene Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,11 g (81%) der entsprechenden Säure zu ergeben.
  • Eine Mischung der vorstehenden Säure (0,08 g, 0,15 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1,0 ml) für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ether (2 × 20 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen, und es wurde Ether zugegeben. Die Mischung ließ man im Kühlschrank für 24 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, und der Rückstand wurde zweimal mit Ether gewaschen und getrocknet, um 0,06 g des Trifluoressigsäure-Salzes der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt: > 110°C (Zersetzung). Analyse:
    Berechnet für C15H27N5O4·CF3COOH: C 44,83; H 6,20; N 15,38
    Gefunden: C 44,71; H 6,37; N 14,77
  • Beispiel 31
    Figure 01310001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(ethyl)(propyl)aminocarbonyl](methylcarbonylamino)methyl}cyclopentancarbonsäure (Isomer A am C-6)
  • Zu einer Mischung von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian (von Beispiel 7) (0,5 g, 0,9 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurden Triethylamin (0,12 g, 1,15 mmol) und Chlorameisensäuremethylester (0,11 g, 1,15 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu dieser Mischung wurde Ethylpropylamin (0,32 g, 3,6 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (70 ml) verdünnt und mit Wasser (75 ml) und gesättiger Natriumchlorid-Lösung (75 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (50 g) aufgetragen, wobei eine Mischung von Ethylacetat : Hexan (1:1) als ein Eluent verwendet wurde, um 0,17 g (30%) 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethylpropylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer A am C-6) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 115–116°C. Analyse:
    Berechnet für C29H49N5O6: C 55,48; H 7,87; N 11,15
    Gefunden: C 55,60; H 7,84; N 11,23
  • Eine Probe von 0,24 g (43%) des Isomers B am C-6 wurde ebenso als ein weißer Feststoff isoliert, Schmelzpunkt: 122–123°C. Analyse:
    Berechnet für C29H49N5O6: C 55,48; H 7,87; N 11,15
    Gefunden: C 55,57; H 7,89; N 11,21
  • Eine Mischung des vorstehenden Isomers A (0,14 g, 0,226 mmol) und von Chlorwasserstoffsäure in Methanol (0,75 N, 6,0 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert, und 2 weitere Tropfen 1 N Natriumhydroxid-Lösung wurden zugegeben und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Nach der Neutralisation mit 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde die Mischung eingeengt, die Salze wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (20 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat Hexan (3:1) als ein Eluent verwendet wurde, um 0,05 g (39%) 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethylpropylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentancarbonsäuremethylester zu ergeben (Isomer A am C-6).
  • Eine Mischung des vorstehenden Esters (0,04 g, 0,07 mmol) und Natriumhydroxid-Lösung (1 N, 0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 ml) verdünnt und über ein Baumwollkissen filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,03 g (77%) 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethylpropylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure zu ergeben (Isomer A am C-6).
  • Eine Mischung der vorstehenden Säure (0,012 g, 0,02 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,2 ml) für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und das Dichlormethan wurde zweimal verdampft, um die Titelverbindung als Rückstand zu ergeben [MS (ES+): 356,4].
  • Beispiel 32
    Figure 01330001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(ethyl)(propyl)aminocarbonyl](methylcarbonylamino)methyl}cyclopentancarbonsäure (Isomer B am C-6)
  • Eine Mischung von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethylpropylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian (Isomer B am C-6) (von Beispiel 31) (0,18 g, 0,288 mmol) und Chlorwasserstoffsäure in Methanol (0,75 N, 6,0 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert, und weitere 2 Tropfen einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung wurden zugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Nach der Neutralisation mit 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde die Mischung eingeengt, die Salze wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Säule mit Silika-Gel (20 g) aufgetragen, wobei Ethylacetat : Hexan (3:1) als ein Eluent verwendet wurde, um 0,06 g (36%) 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethylpropylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentancarbonsäuremethylester (Isomer B am C-6) zu ergeben.
  • Eine Mischung des vorstehenden Esters (0,06 g, 0,1 mmol) und von Natriumhydroxid-Lösung (1 N, 0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 ml) verdünnt und über ein Baumwollkissen filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,045 g (80%) 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(ethylpropylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure zu ergeben (Isomer A am C-6).
  • Eine Mischung der vorstehenden Säure (0,03 g, 0,05 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und das Dichlormethan wurde zweimal verdampft, um die Titelverbindung als Rückstand zu ergeben [MS (ES+): 356,3 (100%)].
  • Beispiele 33–64
    Figure 01340001
  • Allgemeine Anleitung für die Herstellung von Amiden durch parallele Synthese, welche zu einer Mischung der Isomere am C-1 und C-6 führt.
  • Zu einer Mischung von 2-{3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[(carboxy)(methylcarbonylamino)methyl]-1-cyclopentyliden}-1,3-dithian (von Beispiel 7) (0,093 g, 0,16 mmol) in Tetrahydrofuran (3,0 ml) wurden Triethylamin (35 μl, 0,25 mmol) und Chlorameisensäuremethylester (20 μl, 0,25 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Rautemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu dieser Mischung wurde das geeignete Amin (0,8 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
  • Zu diesem Rückstand wurde methanolische Chlorwasserstoffsäure (4,5 ml, 0,75 N) gegeben, und die Mischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Natriumhydroxid basisch gestellt und für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde erneut mit HCl neutralisiert, zur Trockne eingeengt und mit Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde anschließend zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde durch massenspektrometrische Analyse charakterisiert. Durch dieses Verfahren wurden folgende Amide isoliert:
    Figure 01360001
    Beispiel 65
    Figure 01370001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pent-2-enyl]cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer Suspension von Propyltriphenylphosphoniumbromid (0,28 g, 0,73 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (1 M in Tetrahydrofuran, 0,73 ml, 0,73 mmol) tropfenweise bei –78°C gegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten ließ man die Reaktionsmischung auf 0°C aufwärmen, sie wurde für 20 Minuten gerührt und auf –78°C gekühlt. Zu dieser Mischung wurde 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[(formyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian (0,097 g, 0,24 mmol) (von Beispiel 10) in Tetrahydrofuran (6 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt. Es wurde Wasser (10 ml) zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,16 g des Rohprodukts zu ergeben. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (SiO2, 50–75% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,093 g (91%) 2-{3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pent-2-enyl]cyclopentyliden}-1,3-dithian als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt: 175–177°C. Analyse:
    Berechnet für C21H34N2O3S2: C 59,12; H 8,03; N 6,57
    Gefunden: C 59,21; H 8,04; N 6,51
  • Zu einer gerührten Lösung des vorstehenden Feststoffs (0,64 g, 1,5 mmol) in Methanol (44 ml) wurden 6 N HCl (3,8 ml, 22,8 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 25 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt, und Natriumhydroxid (1,0 g, 25 mmol) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 50 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Essigsäure (0,41 ml, 7,0 mmol) versetzt und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben. Zu diesem Rückstand wurde Ethylacetat (15 ml) und Wasser (10 ml) gegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 15 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,37 g (66%) 3β-(tert-Butoxycarbonylamino)-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pent-2-enyl]cyclopentancarbonsäuremethylester zu ergeben.
  • Eine Mischung des vorstehenden Esters (0,28 g, 0,66 mmol) und von Trifluoressigsäure (1,0 ml, 13,0 mmol) in Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 5,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, um 0,29 g (100%) 3β-Amino-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pent-2-enyl]cyclopentancarbonsäuremethylester zu ergeben.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Amins (0,29 g, 0,66 mmol) in Dimethylformamid (7 ml) wurden N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-S-methyl-isothioharnstoff (0,24 g, 0,81 mmol), Triethylamin (3,0 ml, 21,5 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (0,22 g, 0,81 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu dieser Mischung wurden Ethylacetat (20 ml) und Wasser (15 ml) gegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,35 g des Rohprodukts zu liefern. Die Reinigung mittels radialer präparativer Schicht-Chromatographie (PLC) (SiO2, 50–75% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,214 g (64%) 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pent-2-enyl]cyclopentancarbonsäuremethylester.
  • Zu einer Mischung des vorstehenden Esters (0,116 g, 0,23 mmol) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) und Wasser (2 ml) wurde 1 N NaOH (0,6 ml, 0,6 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde mit konzentrierter Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat (4 ×10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,114 g (100%) 3β-{[(tert-Butoxycarbonylamino)(tert-butoxycarbonylimino)methyl]amino}-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pent-2-enyl]cyclopentancarbonsäure zu ergeben.
  • Eine Mischung der vorstehenden Säure (0,114 g, 0,23 mmol) und Trifluoressigsäure (0,35 ml, 4,5 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Verreibung mit Ether ergab 0,064 g (59%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff, Schmelzpunkt: 62–64°C. Analyse:
    Berechnet für C14H24N4O3·1,5 CF3CO2H: C 43,68; H 5,50; N 11,99
    Gefunden: C 43,48; H 5,84; N 12,03
  • Beispiel 66
    Figure 01400001
  • 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pentyl]cyclopentancarbonsäure
  • Eine Mischung der Verbindung von Beispiel 65 (0,021 g, 0,045 mmol) und Platinoxid (0,05 g) in Ethanol (6 ml) wurde bei 50 psi über Nacht hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Verreibung mit Ether ergab 0,020 g (95%) der Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff, Schmelzpunkt: 65–67°C. Analyse:
    Berechnet für C14H26N4O3·1,5 CF3CO2H: C 43,50; H 5,91; N 11,95
    Gefunden: C 43,63; H 6,16; N 12,20
  • Biochemie
  • Der in-vitro-Assay beruht auf dem Verfahren, welches von Itzstein et al. (EP-Anmeldung 92 309 634.6) beschrieben wurde. Die Neuraminidase aus dem Stamm H1N9 von Influenza wurde durch das Verfahren erhalten, welches von Laver et al., Virology 1984, 137, S. 314–323, beschrieben wurde. Die Werte für IC50 wurden durch ein spektralfluormetrisches Verfahren gemessen, welches das fluorogene Substrat 2'-(4-Methylumbelliferyl)-α-D-acetylneuraminsäure verwendet. Dieses Substrat wird durch Neuraminidase gespalten, um ein fluoreszierendes Produkt zu ergeben, das quantitativ bestimmt werden kann. Die Assay-Mischung enthält Inhibitoren in verschiedenen Konzentrationen (vier bis sechs Messpunkte) und das Enzym in 32,5 mM MES-Puffer (2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure]-Puffer, 4 mM CaCl2 bei einem pH-Wert von 6,5 (Gesamtvolumen = 80 μl). Die Reaktion wird durch die Zugabe von 20 μl des Substrats zu einer Endkonzentration von 75 μM gestartet. Nach 10 Minuten bei 37°C werden 2,4 ml 0,1 M Glycin/NaOH (pH = 10,2) zu 0,1 ml der Reaktionsmischung gegeben, um die Reaktion zu beenden. Eine Negativkontrolle wird mit derselben Substratlösung, jedoch ohne Enzym, durchgeführt. Die Fluoreszenz wird mit einem Aminco-Bowman-Fluoreszenz-Spektralphotometer (Anregung: 360 nm und Emission: 450 nm) abgelesen, und der durch das Substrat verursachte Nullwert wurde von den Messwerten abgezogen. Der IC50-Wert wird berechnet, indem der Prozentsatz der Inhibition gegenüber der Konzentration des Inhibitors aufgetragen wird, und die Bestimmung eines jeden Messpunktes erfolgt zweifach.
  • Kristallographie
  • Komplexe von Neuraminidase und Inhibitor-Molekülen wurden durch Überführen von H1N9-Neuraminidase-Kristallen in 2 ml Phosphatpuffer-Lösung hergestellt, in welcher der Inhibitor gelöst worden war. Die Konzentration der Inhibitorverbindung wurde auf 2 mM eingestellt. Man ließ den Kristall in der Pufferlösung für etwa 1 Tag equilibrieren, und anschließend wurde er aus der Lösung entfernt und in einer Glaskapillare für die Aufnahme der Röntgenbeugungsdaten befestigt. Sämtliche Messungen für die Intensität der Röntgenstrahlung wurden mit einem Flächendetektor mit einem Siemens X-100-Multidraht-Flächen-Detektor (multiwire area detector) auf einem Rigaku RU-300-Generator mit einem rotierenden Anodengenerator aufgezeichnet, der bei 100 mA und 50 kV betrieben wurde und mit einer Kupferanode ausgestattet war. Der Abstand des Kristalls zum Detektor betrug 160 mm, und der Detektor wurde versetzt, um die 2,4 Å-Daten zu sammeln. Die Intensität wurde auf 0,1° Schwingungsrahmen bei 240 Sekunden Belichtung pro Rahmen gemessen. Jeder Kristall ergab 600 bis 700 Rahmen von Daten, ehe die die Kristalle zerstörende Strahlung die Sammlung weiterer Daten verhinderte.
  • Die Intensitätsdaten wurden mit Hilfe des Programmpakets XENGEN verarbeitet. Die integrierten Intensitäten wurden skaliert und zusammengeführt, um einen endgültigen Datensatz herzustellen, der lediglich eindeutige Reflexionen enthält. Die endgültigen Datensätze wurden für eine Auflösung von 2,5 Å vervollständigt. Alle Datenverbesserungen wurden mit dem Programm XPLOR ausgeführt. Das Startmodell für die Datenverbesserung war die verbesserte native N9-Struktur mit einer Auflösung von 2,0 Å. Differenz-Fourier-Karten für 2,5 Å wurden mittels der berechneten Phasen aus dem verbesserten Modell berechnet. Die Analyse der Elektronendichte-Karten wurde auf der Computer Graphics Workstation Silicon Graphics Indigo Extreme 2 durchgeführt, wobei das Graphikprogramm QUANTA verwendet wurde. Idealisierte Modelle für die Inhibitor-Moleküle wurden von Hand an die Differenz-Elektronendichte angepasst. Die Inhibitor-Modelle wurden später in die Verbesserung mittels XPLOR eingebunden. Biologische Daten
    Beispiel Nr. Inhibition von H1N9 Influenza-Neuraminidase: IC50 (μM)
    3 115
    5 280
    6 90
    7 3800
    9 600
    10 600
    12 7,5
    13 4,3
    14 40
    15 50
    16 70
    17 2000
    19 16
    20 8
    21 1,6
    23 0,47
    24 4,9
    25 2300
    26 0,041
  • Dosierung und Formulierung
  • Die antiviralen Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung viraler Infektionen durch beliebige Mittel verabreicht werden, welche einen Kontakt der aktiven Stelle des wirksamen Mittels mit der viralen Neuraminidase im Körper eines Menschen, eines Säugetiers, eines Vogels oder eines anderen Tiers herstellen. Sie können durch herkömmliche Mittel verabreicht werden, die für die Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbar sind, entweder als einzelne therapeutische Mittel oder in Kombination mit therapeutischen Mitteln. Sie können allein verabreicht werden, jedoch werden sie im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wurde.
  • Die verabreichte Dosierung wird selbstverständlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren schwanken, wie z.B. von den pharmakodynamischen Eigenschaften des besonderen Wirk stoffs und seiner Art und seinem Weg der Verabreichung; von dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers; von dem Wesen und dem Ausmaß der Symptome, der Art der gleichzeitigen Behandlung; und von der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Eine tägliche Dosierung des wirksamen Bestandteils kann bei etwa 0,001 bis 1000 Milligram (mg) pro Kilogramm (kg) des Körpergewichts liegen, wobei die bevorzugte Dosis 0,1 bis etwa 30 mg/kg beträgt.
  • Die Dosierungsformen (Zusammensetzungen, die für die Verabreichung geeignet sind) enthalten etwa 1 mg bis etwa 100 mg des wirksamen Bestandteils pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird der wirksame Bestandteil gewöhnlicherweise in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
  • Der wirksame Bestandteil kann oral in festen Dosierungsformen verabreicht werden, wie z.B. Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Dosierungsformen, wie z.B. Elixieren, Sirupen und Suspensionen. Er kann ebenso in Dosierungsformen einer sterilen Flüssigkeit parenteral verabreicht werden. Der wirksame Bestandteil kann ebenfalls intranasal (Nasentropfen) oder durch Inhalation verabreicht werden. Andere Dosierungsformen sind potentiell möglich, wie z.B. die transdermale Verabreichung über einen Pflastermechanismus oder eine Salbe.
  • Gelatinekapseln enthalten den wirksamen Bestandteil sowie Träger in Pulverform, wie z.B. Lactose, Stärke, Cellulose-Derivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Streckmittel können verwendet werden, um gepresste Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffs hergestellt werden, um eine kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs über einen Zeitraum von Stunden zu gewährleisten. Gepresste Tabletten können mit Zucker beschichtet oder mit einem Film beschichtet sein, um jeglichen unangenehmen Geschmack zu maskieren, und um die Tablette vor den Umwelteinflüssen zu schüt zen, oder sie können mit einem gegen Magensäure beständigen Überzug beschichtet sein, um einen selektiven Zerfall im gastrointestinalen Trakt zu ermöglichen.
  • Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung können Färbe- und Geschmacksmittel enthalten, um die Akzeptanz durch den Patienten zu erhöhen.
  • Im allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Saline, wässerige Dextrose (Glucose) und Lösungen verwandter Zucker sowie Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykole, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten bevorzugt ein wasserlösliches Salz des wirksamen Bestandteils, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls nötig, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel, wie z.B. Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, die entweder einzeln oder als Kombination eingesetzt werden können, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenso werden Citronensäure und ihre Salze sowie Natrium-EDTA verwendet. Darüber hinaus können parenterale Lösungen Konservierungsstoffe enthalten, wie z.B. Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol.
  • Geeignete pharmazeutische Träger werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, beschrieben, einem Standard-Referenztext auf diesem Gebiet.
  • Nützliche pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung können nachfolgend erläutert werden:
  • Kapseln
  • Eine große Zahl von Einheitskapseln werden hergestellt, indem standardmäßige Hartgelatinekapseln aus zwei Teilen jeweils mit 100 mg des pulverförmigen wirksamen Bestandteils, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat befüllt werden.
  • Weiche Gelatinekapseln
  • Eine Mischung des wirksamen Bestandteils in einem verdaulichen Öl, wie z.B. Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, wird hergestellt und mittels einer positiven Verdrängungspumpe in Gelatine eingespritzt, um weiche Gelatinekapseln zu bilden, die 100 mu des wirksamen Bestandteils enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
  • Tabletten
  • Eine große Zahl von Tabletten wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, so dass die Dosierungseinheit 100 mg aktiven Bestandteil, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose aufweist. Geeignete Überzüge können aufgebracht werden, um die Schmackhaftigkeit zu erhöhen oder die Absorption zu verzögern.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Nasentropfen oder als nasaler Inhalator verabreicht werden.
  • Die vorstehende Offenbarung umfasst sämtliche Information, welche als wesentlich angesehen wird, um den Fachmann in die Lage zu versetzen, die beanspruchte Erfindung auszuführen.

Claims (32)

  1. Verbindung, dargestellt durch die Formel
    Figure 01470001
    wobei X CH2, O oder S darstellt; R1 H, OH, NH2 oder OR11 darstellt; R9 CO2H, SO3H, PO3H2, NO2, Ester derselben oder Salze derselben darstellt; R2 H, NH-(C=O)-(R5), NH-(C=S)-(R5), NHSO2R5, (C=O)-NHR5, SO2NHR5, CH2-(S=O)-(R5), oder (CH2)-(O=S=O)-(R5) darstellt; R3 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, (CH2)nCO2R10, (CH2)mOR10, CON(R10)m, (CH2)nN(R10)m, CH(R10)m, (CH2)n(R10)m, H2CH(OR10)CH2OR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10, CH2OR10 CH(OR10)CH2NHR10, CH2CH(OR10)CH2NHR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10 oder NR10C(=NR10)N(R10)m darstellen; vorausgesetzt, dass mindestens eine der Gruppen R2, R3 und R8 von H verschieden ist; R4 H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)nC(=NH)NH2, (CH2)nNHC(=NR7)NH2, (CH2)nCN oder (CH2)nN3 darstellt; R5 H, niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkyl, Cykloalkyl oder CF3 darstellt; R7 H, OH, CN, NH2 oder NO2 darstellt; R10 H, niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, niederes Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, das mit einer Alkylgruppe und/oder mit einer Hydro xylgruppe substituiert ist, einen (CH2)n-Aromaten, einen (CH2)n-substituierten Aromaten, der mit einer Alkylgruppe substituiert ist, darstellt, und wobei, wenn m = 2 ist, beide Gruppen R10 ebenso miteinander verbunden sein können, um einen heterozyklischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist; R11 niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, verzweigtes Alkyl, oder einen (CH2)m-Aromaten darstellt; m 1 oder 2 darstellt; n 0 bis 4 darstellt; und darüber hinaus vorausgesetzt, dass, wenn X = O oder S ist, R3 und R8 von CH (OR10)CH(OR10)CH2OR10 verschieden sind; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die niedere Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält; und die niedere Alkylengruppe 2 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Alkylgruppe aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl besteht; wobei die aromatische Gruppe aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Phenyl und Alkyl-substituierten aromatischen Gruppen besteht; wobei die substituierte Cycloalkylgruppe 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthält, und mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe oder beiden substituiert ist; und wobei die Alkylengruppe aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methyl-2-propenyl und Cyclopentenyl besteht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Salz von einer Säure stammt, die aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon-, Trifluoressig- und Benzolsulfon-Säure besteht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Salz ein Natrium- oder Ammoniumsalz ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-3-[(Methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Amino-cis-4-(methylcarbonylamino)methyl-rac-cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die 4β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-3α-[(2-hydroxy-1-methylcarbonylamino)ethyl]-1-cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, die Natrium-3β-{[(amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(2-hydroxy)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentan-rac-carboxylat ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Amino-trans-1-hydroxy-cis-4-[(hydroxymethyl)(methylcarbonylamino)methyl]cyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-cis-4-[(2-hydroxymethyl)(1-methylcarbonylamino)ethyl]cyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-Amino-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(1-methylcarbonylamino)(2,3,4-trihydroxy)butyl]-cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-trifluormethyl-carbonyloxy)ethyl]cyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Amino-cis-4-[(1-methylcarbonylamino)(2-phenylmethoxy)ethyl]trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-1-hydroxy-trans-4-{(methylcarbonylamino){[(methyl)-(methoxy)amino]carbonyl}methyl}cyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-{{4-[(methoxy)(methyl)amino]-1-(methylcarbonylamino-2-oxo}butyl}cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[(diethylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Amino-cis-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxy-cyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-cis-4-[di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-3-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-trans-4-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-trans-1-hydroxycyclopentan-rac-carbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(di-n-propylaminocarbonyl)(methylcarbonylamino)methyl]-cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(methylcarbonylamino)(3-pentylaminocarbonyl)methyl]cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[(diethylaminocarbonyl)methylcarbonylamino)methyl]cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-{[(ethyl)(propyl)aminocarbonyl](methylcarbonylamino)methyl}cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-{(ethyl)(propyl)aminocarbonyl](methylcarbonylamino)methyl}cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 1 dargestellt durch die Formel:
    Figure 01520001
  29. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)(pent-2-enyl]-cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 1, die 3β-{[(Amino)(imino)methyl]amino}-4α-[1-(1-methylcarbonylamino)pentyl]cyclopentancarbonsäure oder ein Salz derselben ist.
  31. Zusammensetzung zur Hemmung der Neuraminidase eines Influenzavirus', umfassend: einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine zur Hemmung der Neuraminidase eines Influenzavirus' wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
  32. Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion mit einem Influenzavirus, umfassend: einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine zur Hemmung der Neuraminidase eines Influenzavirus' wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
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