JP5118502B2 - ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な新規置換シクロペンタン、シクロペンテン化合物及びそれらの誘導体、ウイルス、微生物及びその他の感染の予防、治療又は改善に有用な上記化合物を含有する医薬用組成物、並びに、上記化合物を用いた方法に関する。本発明は、本発明の新規置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物を製造するための新規中間体又は前駆体にも関する。
利用できる情報が多いにも関わらず、インフルエンザは、未だ、ヒト、下等動物及び鳥に対し致命傷を与えうる病気である。いったん感染し始めると、効果的なワクチンはなく、効果的な治療もない。
インフルエンザウイルスは、ビリオン中、規則的に封入された一本鎖ＲＮＡ８断片からなる。各断片は、主要ウイルスタンパク質の一つをコ−ドする。複製複合体は、脂質二重層と会合したマトリックスタンパク質からなる膜で封入されている。２つの表面糖タンパク質スパイク（ｓｐｉｋｅ）、ヘマグルチニン（ＨＡ）及び酵素ノイラミニダーゼ（ＮＡ）が脂質二重層に埋め込まれている。すべてのウイルス遺伝子はクロ−ニングされており、表面糖タンパク質の三次元構造は同定されている。
インフルエンザウイルスは、中和抗体に対し、２つの表面抗原であるＨＡ及びＮＡで連続的に抗原変異する。このことより、ワクチン及び標的本来の免疫系は、大して有効でなかった。現在、ビリオンの他の部位に作用する他に可能な抗ウイルス剤を見いだすことが注目されている。本発明は、ウイルス表面酵素ＮＡを阻害するのに有用な新規化合物に関する。
さらに、多くの他の生物もＮＡを有する。上記ＮＡ含有生物の多くが、ビブリオ・コレラ、クロストリデウム・パ−フリンジ、ストレプトコッカス・シュ−モニア、アセロバクタ−・シアノフィアス、並びに、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、ニュウカッスル病ウイルス、鶏疫病ウイルス、センダイウイルス等その他のウイルスをはじめとするヒト及び／又は哺乳類の主な病原体である。本発明の化合物は、これらの生物のＮＡを阻害することも企図されている。ウイルス中、ＮＡは、４つの不完全な球状サブユニット、及び、生物膜中に埋め込まれるための疎水性領域を含有する中心に付与された軸からなる４量体として存在する。ＮＡに関し、いくつかの役割が示唆されてきた。その酵素は、末端シアル酸と近隣の糖残基との間のα−ケトシド結合の開裂を触媒する。シアル酸の除去は粘度を低下させ、上皮細胞へのウイルスの接近を可能にする。また、ＮＡは宿主細胞上のウイルスのＨＡ受容体も破壊し、感染細胞から後代ウイルス粒子の溶出を可能にする。
研究の結果、インフルエンザノイラミニダーゼの活性部位は、インフルエンザの主要な種に関し基本的に変化しないことが分かっている。例えば、インフルエンザＡサブタイプ及びインフルエンザＢ由来の配列比較により、重要な構造と機能的な役割に関する残基は保存されていることが示されている。配列相同性が約３０％にすぎない場合でも、多くの触媒残基は保存されている。その上、インフルエンザＡ及びＢのノイラミニダーゼの三次元構造は、同定されている。種々の構造を重ね合わせると、活性部位は顕著に構造が類似していることが分かる。活性部位アミノ酸残基が、これまでシークエンスされている限りの既知のインフルエンザＡノイラミニダーゼにおいて保存されているので、インフルエンザＡ及び／又はＢノイラミニダーゼの相違する種に対して効果的な阻害剤は、ノイラミニダーゼの三次元構造に基づいて設計することができる。
一般に、ＮＡの役割は、感染部位を出入りするウイルスの可動性に資するものと考えられている。ノイラミニダーゼ活性を阻害する化合物は、感染から目的物を保護し、及び／又は、いったん感染した目的物を治癒することを可能にする。本発明のさらなる目的は、ウイルス感染を治療及び／又は治癒するための本発明の化合物の使用方法を提供することである。
２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＤＡＮＡ）等のノイラミン酸類似体及びその誘導体は、試験管内でＨＡを阻害することが知られている。しかしながら、これらの化合物は生体内では不活性である。パレス及びシュルマン、ＩＮ ＣＨＥＭＯＰＲＯＰＨＹＬＡＸＩＸ ＡＮＤ ＶＩＲＵＳ ＩＮＦＥＣＴＩＯＮＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＰＰＥＲ ＲＥＳＰＩＲＡＴＯＲＹ ＴＲＡＣＴ Ｖｏｌ．１ （Ｊ．Ｓ．Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｄ．）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９７７、１８９−２０５頁参照。
Ｖｏｎ Ｉｔｚｓｔｅｉｎらは、抗ウイルス剤として有用な、式
Figure 0005118502
式中、Ａは、式（ａ）においては、Ｏ、Ｃ又はＳであり、式（ｂ）においては Ｎ又はＣであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、テトラゾリル基、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨＯ又はＣＨ（ＣＨＯ）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨＲ６、ＳＲ６又はＣＨ２Ｘであり、ＸはＮＨＲ６ハロゲン又はＯＲ６を示す；
Ｒ３又はＲ３’は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨＲ６、ＳＲ６、＝ＮＯＲ６、ＯＲ６、グアニジノ基、ＮＲ６を示す；
Ｒ４は、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＮＯ２又はＣＨ２ＮＨＲ６を示す；
Ｒ５は、ＣＨ２ＹＲ６、ＣＨＹＲ６ＣＨ２ＹＲ６又はＣＨＹＲ６ＣＨＹＲ６ＣＨ２ＹＲ６を示す；
Ｒ６は、Ｈ、アシル基、アルキル基、アリール基又はアリール基であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＨを示す；
で表される∝−Ｄ−ノイラミン酸のシクロヘキサン類似体及びそれらの医薬用塩について叙述している。
さらに、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ阻害剤として、あるベンゼン誘導体が米国特許５，４５３，５３３号で提唱されており、また、その他様々なものが米国特許５，６０２，２７７号で開示されている。山本らは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．３９，５７９１−５７９４頁、１９９２年、「ノイラミニダーゼに対する阻害活性を有するシアル酸異性体の合成」において、ノイラミニダーゼに対する阻害活性を有するものとして様々なシアル酸異性体について述べている。
Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ社のＷＯ９６／２６９３３は、ノイラミニダーゼ阻害剤となりうる６員環化合物について述べている。
しかしながら、上記引例のいずれも本発明のシクロペンタン及びシクロペンテン誘導体について開示していない。
本発明は、ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物を提供することを目的とする。
本発明の１つは、式
Figure 0005118502
式中、Ｕは、ＣＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）［（ＣＨ２）ｎＲ２］、ＣＨ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ８）（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｃ［（ＣＨ２）ｎＲ２］−［ＣＨ（Ｒ３）（Ｒ８）］又はＣ［（Ｒ３）］［ＣＨ［（ＣＨ２）ｎＲ２］（Ｒ８）］であり；
Ｒ１は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１又は（ＣＨ２）ｎハロゲンであり；
Ｒ９は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ２、（ＣＨ２）ｎＮＯ２若しくはＣＨ（ＳＣＨ３）３、それらのエステル又はそれらの塩であり；
あるいは、Ｒ１、Ｒ９は、一緒になって、＝Ｏ、又は、
Figure 0005118502
を表す、Ｒ２は、Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒ５又はＣＨ２ＳＯ２Ｒ５、であり、
Ｒ３及びＲ８は、各々、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（Ｒ１０）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１０）Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）ｍ、ＣＨ（Ｒ１０）ｍ、（ＣＨ２）ｎ（Ｒ１０）ｍ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＮＨＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）ｍ、ＮＨＲ１０、ＮＨＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）ｍ、（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｗ−Ｙ、ＣＨ２ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２（ＯＲ１０）、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２（Ｘ−Ｗ−Ｙ）、ＣＨ２ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２（ＮＨＲ１０）、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２ＮＨＲ１０又はＣＨ（ＮＨＲ１０）ＣＨ２（Ｘ−Ｗ−Ｙ）であり、
ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８の少なくとも１つは、Ｈ以外のものである；
Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（ＮＲ１１）ＮＨＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ７）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＲ７）ＮＨ２又はＣ（ＮＲ１１）ＮＨ２であり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アリール基、置換アリール基又はＣＦ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２又は（ＣＨ２）ｎＮＯ２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルキレン基、分枝アルキル基、環状アルキル基、（ＣＨ２）ｎ芳香族基又は（ＣＨ２）ｎ置換芳香族基であり、ｍが２である場合、両方のＲ１０基は分子内結合を行い、Ｎ置換複素環又は５若しくは６員複素環を形成してもよく；
Ｒ１１は、低級アルキル基、分枝アルキル基、（ＣＨ２）ｍ芳香族基、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０又はＣ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＦ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１又はＸ−Ｗ−Ｙであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｗは、場合により置換炭素及び／又は窒素原子からもなり、又場合により酸素若しくは硫黄原子をも含む１〜１００原子の鎖からなるスペ−サ−基であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＮＨ２又はそれらの末端官能基の１つが保護された基を表す；
で表される化合物、及び、医薬上許容される塩に関する。
本発明は、また、医薬上許容される担体及びインフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量の上記化合物からなるインフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するための組成物にも関する。本発明のさらなる点は、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量で上記化合物をそれを必要とする患者に投与することからなるインフルエンザウイルスを阻害する方法でもある。
本発明のまたさらなる点は、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量で上記化合物をそれを必要とする患者に投与することからなるインフルエンザウイルスの感染を治療する方法でもある。
本発明の別の点は、以下の式、
Figure 0005118502
式中、Ｒ４及びＲ９は、上で定義と同じであり；
及び、
Figure 0005118502
式中、Ｒ１４は、各々、Ｈ、Ｏ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ２、（ＣＨ２）ｎＮＯ２、ＣＨ（ＳＣＨ３）３、
Figure 0005118502
それらのエステル又はそれらの塩であり、少なくとも１つのＲ１４はＨであり、Ｒ３及びＲ４は上で定義したものであるで表される中間体である。
本発明によれば、ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物を得ることができるとともに、ウイルス感染を治療及び／又は治癒するための化合物の使用方法を提供することができる。
本発明の１つは、式
Figure 0005118502
式中、Ｕは、ＣＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）［（ＣＨ２）ｎＲ２］、ＣＨ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ８）（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｃ［（ＣＨ２）ｎＲ２］−［ＣＨ（Ｒ３）（Ｒ８）］又はＣ［（Ｒ３）］［ＣＨ［（ＣＨ２）ｎＲ２］（Ｒ８）］であり；
Ｒ１は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１又は（ＣＨ２）ｎハロゲンであり、Ｒ９は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ２、（ＣＨ２）ｎＮＯ２若しくはＣＨ（ＳＣＨ３）３、それらのエステル又はそれらの塩であり；
又はＲ１、Ｒ９は、一緒になって、＝Ｏ、又は、
Figure 0005118502
を表す、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒ５又はＣＨ２ＳＯ２Ｒ５、であり、
Ｒ３及びＲ８は、各々、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（Ｒ１０）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１０）Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）ｍ、ＣＨ（Ｒ１０）ｍ、（ＣＨ２）ｎ（Ｒ１０）ｍ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＮＨＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）ｍ、ＮＨＲ１０、ＮＨＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）ｍ、（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｗ−Ｙ、ＣＨ２ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２（ＯＲ１０）、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２（Ｘ−Ｗ−Ｙ）、ＣＨ２ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ２ＮＨＲ１０、ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２（ＮＨＲ１０）、ＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ（Ｘ−Ｗ−Ｙ）ＣＨ２ＮＨＲ１０又はＣＨ（ＮＨＲ１０）ＣＨ２（Ｘ−Ｗ−Ｙ）であり、
ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８の少なくとも１つは、Ｈ以外のものである；
Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（ＮＲ１１）ＮＨＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ７）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＲ７）ＮＨ２又はＣ（ＮＲ１１）ＮＨ２であり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アリール基、置換アリール基又はＣＦ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２又は（ＣＨ２）ｎＮＯ２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルキレン基、分枝アルキル基、環状アルキル基、（ＣＨ２）ｎ芳香族基又は（ＣＨ２）ｎ置換芳香族基であり、ｍが２である場合、両方のＲ１０基は分子内結合を行い、Ｎ置換複素環又は５若しくは６員複素環を形成してもよく；
Ｒ１１は、低級アルキル基、分枝アルキル基、（ＣＨ２）ｍ芳香族基、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０又はＣ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＦ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１又はＸ−Ｗ−Ｙであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｗは、場合により置換炭素及び／又は窒素原子からもなり、又場合により酸素若しくは硫黄原子をも含む１〜１００原子の鎖からなるスペ−サ−基であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＮＨ２又はそれらの末端官能基の１つが保護された基を表す；
で表される化合物、及び、その薬学上許容される塩に関する。
本発明は、また以下の式、
Figure 0005118502
式中、Ｒ４及びＲ９は、上記定義と同じであり；
及び、
Figure 0005118502
式中、Ｒ１４は、各々、Ｈ、Ｏ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ２、（ＣＨ２）ｎＮＯ２、ＣＨ（ＳＣＨ３）３若しくは
Figure 0005118502
それらのエステル又はそれらの塩であり、少なくとも１つのＲ１４はＨであり、Ｒ３及びＲ４は上で定義したものである、で表される中間体にも関する。
低級アルキル基は、１〜約８の炭素、好ましくは１〜約３の炭素原子を含有し、直鎖、分枝鎖又は環状飽和脂肪族炭化水素基でよい。
好適な置換アルキル基の例として、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。分枝アルキル基の例として、イソプロピル基及びｔ−ブチル基があげられる。好適な環状脂肪族基の例としては、典型的には３〜８の炭素原子を含有するものが挙げられ、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。芳香族又はアリール基は、好ましくは、フェニル基、ベンジル基等のフェニルＣ１−３アルキル基等のアルキル基置換芳香族基（アラルキル基）、又は、ハロゲン置換アリール基である。
置換シクロアルキル基の例としては、典型的には１〜６の炭素原子を有するアルキル基及び／又は水酸基で置換された環内に３〜８の炭素原子を含有する環状脂肪族基が挙げられる。
エステルは、典型的には１〜約１２の炭素原子、好ましくは１〜約３の炭素原子を含有する低級アルキルエステル、及び、６〜１４の炭素原子を含有するアリールエステルが挙げられる。アルキルエステルは、直鎖、分枝鎖又は環状飽和脂肪族炭化水素が挙げられる。
アルキルエステルの例として、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、シクロペンチルエステル及びシクロヘキシルエステルが挙げられる。アリールエステルは、フェニル基、又は、好ましくはベンジル基等、炭素数１〜３のアルキル基置換フェニル基などのアルキル基置換芳香族エステル（アラルキルエステル）である。
低級アルキレン基は、直鎖、分枝鎖又は環状不飽和炭化水素基でよく、また、２〜８の炭素原子、好ましくは２〜３の炭素原子を含有している。アルキレン基の例としては、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基及びシクロペンテニル基である。
Ｎ−複素環は、環内に３〜７の原子を有する。複素環は、低級アルキル基などで置換されていてよい。好適な複素環基の例としては、ピロリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、３，４−ジデヒドロピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、及び、２−エチルピペリジノ基が挙げられる。
好適なスペ−サ−基Ｗは、特に限定されないが、直鎖ペプチド、オリゴ糖、ポリオール、ポリエチレングリコール基、炭化水素基、及び、酸素若しくは硫黄原子で、又は、カルボニル基、アミド基、尿素基若しくはヒドラジン基で連結した炭化水素基が挙げられる。スペ−サ−基Ｗは、それらの様々な基と組み合わせでなるものでも良い。スペ−サ−基は、直鎖又は分枝鎖でもよい。
官能基Ｙで表される好適な保護基は、限定されないが、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ基のエステル、ＮＨ２基及びＣＯＮＨＮＨ２基のカルバメート、ＣＨ＝Ｏ基のアセタール基が挙げられる。
本明細書においては、「炭化水素基」として、アリール基も含めた、飽和又は不飽和の直鎖又は分枝炭化水素基、及び、それらの基の組み合わせも含まれる。医薬上許容される式（Ｉ）の化合物の塩の例としては、医薬上許容される無機、有機の酸及び塩基由来のものが挙げられる。
好適な酸の例として、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。好適な塩基由来の塩は、ナトリウム、アンモニア等のアルカリが挙げられる。
本発明の化合物は、もちろん、分子中の様々な可能な原子における全ての光学異性体及び立体異性体に関するものと理解される。
本発明の範囲にある特定の式の例として、以下のものが挙げられる。
Figure 0005118502
以下の種類の化合物に対して、本明細書で使用される命名法を以下に示す。
Figure 0005118502
ある場合、α及びβはそれらの基が互いにトランス位にあることを示すために使用されている。それは、シクロペンタン環上２つを超える置換基を有し、２つだけ固定される場合である。
縮合したシクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール系において、番号付けは、以下に従う：
Figure 0005118502
本出願に従った特定の化合物及び中間体の例として、実施例２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８及び２０９で特定されている。
以下のスキームは、本発明の化合物の調製方法を描写したものである。
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
Figure 0005118502
加えて、本発明の重要な中間体である化合物１２５〜１３６は、式
Figure 0005118502
のシクロペンタンを、（トリエチルアミン存在下のフェニルイソシアネート及びニトロアルカンより、又は、クロロ−オキシム及びトリエチルアミンより製造される）対応する酸化ニトリルと反応させ、シクロペント［ｄ］イソキゾ−ル環系を製造することにより調製されるうるものである。生成物は、ＨＣｌ入りのアルコール中、ＰｔＯ２の存在下で水素化され、開環して相当するアミノ化合物を形成することができる。
本発明の化合物の調製方法は、１９９８年５月１３日出願、Ｃｈａｎｄらの「置換シクロペンタン、シクロペンテン化合物、及び、ある中間体の調製」と題するＵ．Ｓ．特許出願連続番号６０／０８５，２５２でも見いだされる。その開示内容は、参照によりここに含まれる。
以下の実施例は、本発明を限定するものでなく、さらに本発明を詳述するものである。
実施例１
（±）４−アジドシクロペント−２−エン−１−オン（２、スキーム１）
Figure 0005118502
０℃に冷却したアジドナトリウム（２．１２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）へ、４−ブロモシクロペント−２−エン−１−オン（１、３．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９，３５０３，１９６４，ＤｅＰｕｙらの方法によって調製された）ＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を、５分かけて攪拌しながら滴下した。反応溶液は、０℃で３０分間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。反応溶液は、水（２ｘ２０ｍｌ）、食塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濾過した。濾液を真空除去して、油状残渣とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜１５％酢酸エチル含有ヘキサン）により精製を行い、１．９ｇ（７１％）の化合物２を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１８．６及び２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１８．６及び６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．９及び２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．６及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び２．４Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２
（±）３β−［１’−アセチルアミノ−１’−ビス（エトキシカルボニル）］メチル−４α−アジドシクロペンタン−１−オン（３、スキーム−１）
Figure 0005118502
窒素下、ジエチルアセトアミドマロネート（１．２５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）へ、カットしたばかりの金属ナトリウム（０．０３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、金属ナトリウムが溶解するまで室温で攪拌しながら行った。反応混合物を−４０℃に冷却し、化合物２（０．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍｌ）を滴下した。反応混合液を−４０℃３０分間攪拌して、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）で反応を停止させた。溶媒は真空除去して、粗成物３を白色固体として得た。固体は、酢酸エチルで溶解して、水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、得られた固体をエーテル／ヘキサンから晶析して、白色固体である融点１２１〜１２２℃の化合物３、１．２ｇ（６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１８及び８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８及び８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９８１，２１０７，１７４４，１６０５，１５２５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．２（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ６
計算値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，５．９２；Ｎ，１６．４６
実験値：Ｃ，４９．４７；Ｈ，５．９５；Ｎ，１６．４８
実施例３
（±）３β−［１’−アセチルアミノ−１’−ビス（エトキシカルボニル）］メチル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタン−１−オン（４、スキーム−１）
Figure 0005118502
化合物３（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）の混合物の酢酸エチル溶液（２５ｍｌ）を１時間４５ｐｓｉで水素化した。触媒を濾過で除去し、濾液を真空下で濃縮して、粗成化合物４を得た。エーテル／ヘキサンで再結晶を行い、白色固体である融点１３５〜１３６℃の０．２８ｇ（４５％）化合物４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２７（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，４Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５，２９８０，１７３９，１６８９，１５１９、１３９４、１２７５ｃｍ−１；ＭＳ（ＣＩ−）：４１３（１０％，Ｍ−１）
分析：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ８
計算値：Ｃ，５５．０６；Ｈ，７．３０；Ｎ，６．７６
実験値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，７．１７；Ｎ，６．７４
実施例４
（±）２−｛３β−［１’−アセチルアミノ−１’−ビス（エトキシカルボニル）］メチル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−１−シクロペンチリデン｝−１，３−ジチアン（５、スキーム−１）
Figure 0005118502
０℃の２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン（７．８８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）ＴＨＦ混合溶液（１００ｍｌ）中に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、２８．６ｍｌ、４５．７ｍｍｏｌ）を窒素下滴下して、０℃、４５分間攪拌した。アニオンを−４０℃に冷却して、化合物４（４．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を滴下して、反応混合物を−４０℃、５時間攪拌し、−２０℃にした。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）で停止し、室温にして、エーテルを添加して、有機相を分離した。水相をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜３５％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製して、放置して凝固された無色油状物である、融点６６〜６８℃の３．１６ｇ（５９％）化合物５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，４Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８，２９７９，２９３４，１７４３，１６９０、１５１２、１３６８、１２４２、１１６９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１７．７（３５％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｓ２
計算値：Ｃ，５３．４７；Ｈ，７．０２；Ｎ，５．４２
実験値：Ｃ，５３．５０；Ｈ，７．０７；Ｎ，５．４１
実施例５
（±）２−｛３β−（１’−アセチルアミノ−１’−カルボキシ）メチル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンチリデン｝−１，３−ジチアン（６、Ｃ−１’位の異性体混合物、スキーム−１）
Figure 0005118502
化合物５（７．５ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）の溶液へ１Ｎ ＮａＯＨ（５０．９ｍｌ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えて加熱し、２時間還流した。反応混合物を氷酢酸（４．６ｍｌ、７６．３ｍｍｏｌ）で停止させ、２時間穏やかに還流した。得られた固体を濾過で集め、水で洗浄して、トルエン還流温度で真空除去して、１．６３ｇ（２７％）化合物６を白色固体として得た。濾液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濾過後、濾液を真空下で濃縮して、３．５ｇ（５８％）化合物６を得た。エタノールより再結晶して融点１７４〜１７６℃の化合物６を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３５及び１．３６（２ｓ，９Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，５Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，０．６Ｈ）、４．２２（ｍ，０．４Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ）、６．９８（ｍ，０．４Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、ＮＨＡｃ炭素原子の異性体比（Ａ及びＢ）は３：２であった；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１，２９７７，１６８９，１５３０，１１７２ｃｍ−１
分析：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ２．０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５０．２７；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．５１
実験値：Ｃ，５０．０３；Ｈ，６．５４；Ｎ，６．４１
実施例６
（±）２−｛３β−［１’−アセチルアミノ−１’−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル］メチル］−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンチリデン｝−１，３−ジチアン（７、Ｃ−１’位の異性体混合物、スキーム−１）
Figure 0005118502
化合物６（５．１３ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ溶液（１２０ｍｌ）中へ、メチルクロロフォルメ−ト（１．０１ｍｌ、１３．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．４２ｍｍｏｌ）を滴下して、０℃、４５分間攪拌した。あらかじめ３０分間攪拌したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸（３．６８ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を上記混合液に滴下した。反応混合液をさらに室温で１６時間攪拌した。それから濃縮して、残渣へ０．１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機相を回収した。水相をさらに酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー｛シリカゲル、９０％酢酸エチルのヘキサン溶液、及び、２５％［（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム（８０：１８：２）］の塩化メチレン溶液｝で精製して、融点１２２〜１２６℃の白色固体である４．２ｇ（７４％）化合物７を得た。分析サンプルは、エーテル−ヘキサンで再結晶して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４４（ｓ，９ｘ０．５Ｈ）、１．４５（ｓ，９ｘ０．５Ｈ）、２．０２（ｓ，３ｘ０．５Ｈ）、２．０３（ｓ，３ｘ０．５Ｈ）、２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，０．５Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，６Ｈ）、３．１９（ｓ，３ｘ０．５Ｈ）、３．２２（ｓ，３ｘ０．５Ｈ）、３．５７（ｍ，０．５Ｈ）、３．７７（ｓ，３ｘ０．５Ｈ）、３．７８（ｓ，３ｘ０．５Ｈ）、３．９０（ｍ，０．５Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．８９（ｂｒｓ，０．５Ｈ）、５．０１（ｂｒｓ，０．５Ｈ）、５．１６（ｍ，０．５Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ，０．５Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ，０．５Ｈ）。ＮＨＡｃ炭素原子の異性体比（Ａ及びＢ）は１：１であった；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４１，３２６９，２９７８，２９３６，１７１５、１６８１、１６５３、１５２１、１１５６、１１７１ｃｍ−１
分析：Ｃ２０Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２
計算値：Ｃ，５２．２６；Ｈ，７．２４；Ｎ，９．１４
実験値：Ｃ，５２．３４；Ｈ，７．２０；Ｎ，９．０９
実施例７
（±）２−｛３β−（１’−アセチルアミノ−１’−ホルミル）メチル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンチリデン｝−１，３−ジチアン（８、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、９、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１）
Figure 0005118502
化合物７（０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）中へ、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノハイドライド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍｌ、ｐＨ４）で慎重に停止させ、５分間攪拌した。反応混合液へ、エーテル（１０ｍｌ）及び１．０Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。有機相を分離して、水相をさらにエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、真空下で濃縮して白色固体の粗アルデヒドを得た。得られた粗成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜８０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製して、融点１８８〜１９２℃（分解）の白色固体である０．０８ｇ（４０％、異性体−Ａ）化合物８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４１（ｓ，９Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５及び７．７Ｈｚ）、２．８３（ｍ，５Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．６及び２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３７，２９８２，１７２９、１６８１、１５３５、１１６６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．４（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２
計算値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，７．０５；Ｎ，６．９９
実験値：Ｃ，５３．９３；Ｈ，７．０９；Ｎ，６．９３
さらに溶出して、化合物９（０．０７ｇ、３５％、異性体−Ｂ）、融点＞１８０℃を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４５（ｓ，９Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２及び８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，５Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３５，２９７９，１７３０、１６８６、１５３３、１１６５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．２（２０％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２
計算値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，７．０５；Ｎ，６．９９
実験値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，７．０５；Ｎ，６．９７
実施例８
（±）２−｛３β−（１’−アセチルアミノ−１’−エトキシカルボニル）メチル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンチリデン｝−１，３−ジチアン（１０、Ｃ−１’位の異性体混合物、スキーム２）
Figure 0005118502
化合物５（３．０６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の溶液へ１Ｎ ＮａＯＨ（１９．２９ｍｌ、１９．２９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を氷酢酸（１．７４ｍｌ、２８．９４ｍｍｏｌ）で停止させ、８０〜９０℃で１時間加熱した。得られた固体を濾過で回収し、水及びヘキサンで洗浄し、乾燥して、白色固体である融点１５７〜１６７℃の１．４３ｇ（５４％）化合物１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．８６（ｍ，３Ｈ）、１４４（ｓ，９Ｈ）、２．０４（ｓ，１．２Ｈ）、２．０９（ｓ，１．８Ｈ）、２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，５Ｈ）、３．６７（ｍ，０．４Ｈ）、３．８７（ｍ，０．６Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．６８（ｍ，０．４Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｂｒｓ，０．４Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ）、Ａ及びＢの異性体比は３：２であった；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，２９８２，１７４０，１６８１，１５４５、１５３０、１１７０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．６（２０％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓ２
計算値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，７．２５；Ｎ，６．３０
実験値：Ｃ，５４．１５；Ｈ，７．２６；Ｎ，６．３０
実施例９
（±）２−｛３β−（１’−アセチルアミノ−２’−ヒドロキシ）エチル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンチリデン｝−１，３−ジチアン（１１、Ｃ−１’位の異性体混合物、スキーム２）
Figure 0005118502
化合物１０（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）中に、リチウムホウ化水素（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びリチウム９−ＢＢＮ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合液を室温で１６時間攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）及び食塩水（３ｍｌ）で反応を慎重に停止させ、５分間攪拌した。反応物を氷酢酸で酸性化し、エーテル（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水相をさらにエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。それを有機相に合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、真空下で濃縮し、白色固体の粗アルコ−ルを得た。粗成物をエタノールで晶析して、白色固体である融点２２２〜２２６℃の０．０９ｇ（２２％）化合物１１を得た。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製して、白色固体である０．２１ｇ（５２％）化合物１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，６Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３及び６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，１６８５，１５３５，１１７３，１０５０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３．５（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２
計算値：Ｃ，５３．７０；Ｈ，７．５１；Ｎ，６．９６
実験値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，７．５６；Ｎ，６．８８
実施例１０
（±）２−｛３β−（１’−アセチルアミノ−２’−エトキシ）エチル−４α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−シクロペンチリデン｝−１，３−ジチアン（１２、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、１３、Ｃ−１’位の異性体混合物、スキーム２）
Figure 0005118502
攪拌した化合物１１（１．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）へ、９５％ＮａＨ（０．１２５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間の攪拌後、ヨードエチル（０．４ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合液を３時間攪拌した。反応混合液へ水（２０ｍｌ）を加え、有機相を分離した。水相をさらに酢酸エチル（４ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、セライトで濾過し、真空下で濃縮し、粗成物を得た。円形ＰＬＣ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、化合物１２（０．７５ｇ、４７％、異性体−Ａ）が最初に白色固体として供され、続いて異性体−Ａ及びＢの混合物、化合物１３（１１％）を得た。
実施例１１
（±）メチル−３β−（１’−アセチルアミノ−２’−エトキシ）エチル−４α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（１４、Ｃ−１’位の異性体−Ａ及びＣ−１位の混合物、スキーム３）、及び、（±）メチル ３β−（１’−アセチルアミノ−２’−エトキシ）エチル−４α−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１５、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−１位の混合物、スキーム３）
Figure 0005118502
攪拌した化合物１２（０．７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４８ｍｌ）へ、６Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合液を２４時間攪拌した。この混合液にＮａＯＨ（１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加して、１時間攪拌した。反応混合液を氷酢酸で酸性化し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、茶色油状物として０．１５ｇ（３４％）化合物１４を得た。さらに（クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム、８：１．８：０．２）で溶出を行い、黄色油状物として０．１６３ｇ（３７％）化合物１５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１１（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、２．１４−１．８３（ｍ，３Ｈ）、３．２８−２．７３（ｍ，３Ｈ）、３．４９−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．９４（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）：３２５６，３０６５，２９７５，１７３２，１６５７、１５５６、１４４０、１３７６、１２９８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．０（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４
計算値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，８．８８；Ｎ，１０．２９Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４・０．２ＣＨＣｌ３
計算値：Ｃ，５３．５２；Ｈ，８．２３；Ｎ，９．４５
実験値：Ｃ，５３．２４；Ｈ，８．４６；Ｎ，９．０４
実施例１２
（±）３β−（１’−アセチルアミノ−２’−エトキシ）エチル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（１６、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−１位の混合物、スキーム３）
Figure 0005118502
化合物１５（０．１２４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を氷酢酸で中和し、水で希釈して、２９．２ｍＭの化合物１６の水溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２５９．０（１００％，Ｍ＋１）
実施例１３
（±）３β−（１’−アセチルアミノ−２’−エトキシ）エチル−４α−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（１７、Ｃ−１’位の異性体−Ａ及びＣ−１位の混合物、スキーム３）
Figure 0005118502
化合物１５（０．０１６６ｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）、アミノイミノメタンスルホン酸（０．１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（０．１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の水混合液を室温で６時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をこの混合液へ加え、４５分攪拌した。反応混合液を氷酢酸で中和し、綿栓を通して濾過し、水で希釈して、４．４ｍＭ化合物１７の水溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．０（１００％，Ｍ＋１）
実施例１４
（±）ｔ−３−［１’−アセチルアミノ−１’−ジ（エトキシカルボニル）］メチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−１−［（トリスメチルチオ）メチル］シクロペンタン−ｒ−１−オール（１８、スキーム４）
Figure 0005118502
窒素下、トリス（メチルチオ）メタン（１．６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）へ、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、５．３ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、−７８℃で３０分攪拌した。このアニオンに−７８℃で、化合物４（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を滴下して、反応混合液に−７８℃で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）で停止させ、室温にした。エーテルを加えて、有機相を分離した。水相をエーテル（４ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、真空下で濃縮した。得られた残渣を円形ＰＬＣ（５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）により精製を行い、無色半固体の化合物１８（０．４８ｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２８（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，９Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，４Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）：３３８３，２９８１，１７３８、１６８８、１５２６、１３６９、１２７４、１２０６、１１６８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６９．３（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ８Ｓ３
計算値：Ｃ，４８．５７；Ｈ，７．０９；Ｎ，４．９３
実験値：Ｃ，４８．７４；Ｈ，７．００；Ｎ，４．９１
実施例１５
（±）ｔ−３−［１’−アセチルアミノ−１’−カルボキシ）］メチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−１−［（トリスメチルチオ）メチル］シクロペンタン−ｒ−１−オール（１９、Ｃ−１’位の異性体の混合物、スキーム４）
Figure 0005118502
化合物６に関する記載に関し記載したように化合物１８（３．６６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の反応を行い、融点２２０〜２２３℃（分解）の黄褐色固体の化合物１９、２．２５ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３６（ｓ，９Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，５Ｈ）、２．１６（ｓ，９Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，２９７９，２９２１、１６８４、１５８５、１４１７、１３６８、１２５０、１１６８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．３（２０％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ２．１．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，４３．６２；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．６５
実験値：Ｃ，４３．８８；Ｈ，６．４７；Ｎ，５．２８
実施例１６
（±）ｔ−３−［１’−アセチルアミノ−１’−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル］メチル］−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−１−［（トリスメチルチオ）メチル］シクロペンタン−ｒ−１−オール（２０、Ｃ−１’位の異性体の混合物、スキーム４）
Figure 0005118502
化合物７に関する記載と同様に、化合物１９（６．３４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の反応を行い、融点１４２〜１４３℃の白色固体の化合物２０、３．８５ｇ（５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４１（ｓ，９Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，５Ｈ）、２．３９（ｓ，９Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．６９（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７，３３１５，１６８１、１６３７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２．５（Ｍ＋１）
分析：Ｃ２０Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓ３
計算値：Ｃ，４６．９４；Ｈ，７．２９；Ｎ，８．２１
実験値：Ｃ，４７．１３；Ｈ，７．３４；Ｎ，８．１６
実施例１７
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−１’−ホルミル）メチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−１−［（トリスメチルチオ）メチル］シクロペンタン−ｒ−１−オール（２１、Ｃ−１’位の異性体の混合物、スキーム４）
Figure 0005118502
化合物８及び９に関する記載と同様に、化合物２０（１．１２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の反応を行い、融点７８〜７９℃の淡黄色固体の化合物２１、０．２９ｇ（２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７５−２．１８（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｓ，９Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，０．５Ｈ）、３．２６（ｓ，０．５Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，０．５Ｈ）、４．５３（ｍ，０．５Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，０．５Ｈ）、９．６１（ｓ，０．５Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２９，２９７９，２９２１、１６８３、１５２７、１３６７、１１６９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５３．４（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓ３
計算値：Ｃ，４７．７６；Ｈ，７．１３；Ｎ，６．１９
実験値：Ｃ，４７．７０；Ｈ，７．１７；Ｎ，６．１１
実施例１８
（±）ｔ−３−［（１’−アセチルアミノ−３’−エチル−２’−オキソ）ペンチル］−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−１−［（トリスメチルチオ）メチル］シクロペンタン−ｒ−１−オール（２２、Ｃ−１’位の異性体の混合物、スキーム４）
Figure 0005118502
乾燥マグネシウム（１７．１ｇ、７０４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１結晶）を、乾燥した丸底フラスコ中で、ヨウ素が昇華するまで加熱した。加熱を停止し、紫色の蒸気をマグネシウムに付着させた。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）及び２、３滴の３−ブロモペンタンを反応混合液に加え、加熱して反応を開始させた。残りの３−ブロモペンタン（１００ｍｌ、８０５ｍｍｏｌ）を、穏やかな還流を維持する速度で反応混合液へ滴下した。室温に冷却した後、溶液を清潔な乾燥フラスコへ移した。この混合液へ化合物２１（４．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を加え、混合液を室温で１６時間攪拌した。反応を水（１００ｍｌ）で停止させ、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル相を食塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させた。溶媒は真空下で除去して、粗混合物を生じさせ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、１．４４ｇ（３３％）化合物２２を得た。
実施例１９
（±）ｔ−３−［（１’−アセチルアミノ−３’−エチル−２’−ヒドロキシ）ペンチル］−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−１−［（トリスメチルチオ）メチル］シクロペンタン−ｒ−１−オール（２３、Ｃ−１’位及びＣ−２’位の異性体の混合物、スキーム４）
Figure 0005118502
化合物２２（１．４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４（０．２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール溶液（２０ｍｌ）に合わせて、室温で１時間攪拌して、氷酢酸で中和した。溶媒は真空下で除去し、残渣を生じさせ、それを水中に入れ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濃縮して、粗反応混合液を生じさせた。それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン、続いて１０％メタノール／酢酸エチル）により精製を行い、化合物２３（０．７５ｇ、５３％）を得た。
実施例２０
（±）メチル ｃ−３−［（１’−アセチルアミノ−３’−エチル−２’−ヒドロキシ）ペンチル］−ｔ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−１−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（２４、Ｃ−１’及びＣ−２’位の異性体の混合物、スキーム４）
Figure 0005118502
メタノール／水（１２：１、３５ｍｌ）中の化合物２３（０．７４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（１．４３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及びＨｇＯ（０．４９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をセライトで濾過し、セライトをメタノール（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して白色残渣とし、それを水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。酢酸エチル相を分離して、水相をさらに酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、粗反応混合液を生じさせた。粗反応混合液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、化合物２４（０．２７ｇ、４３％）を得た。
実施例２１
（±）メチル ｃ−３−［（１’−アセチルアミノ−３’−エチル−２’−ヒドロキシ）ペンチル］−ｔ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ−ｔ−１−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（２５、Ｃ−１’又はＣ−２’位の異性体及びその位置以外の異性体の混合物、並びに、２６、Ｃ−１’位及びＣ−２’位の異性体、スキーム５）
Figure 0005118502
化合物２４（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）及びＴＦＡ（１ｍｌ）の混合液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、微量のＴＦＡをジクロロメタン（２ｘ５ｍｌ）で共蒸散させて除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）、ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレア（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＨｇＣｌ２（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。混合液を室温で４時間攪拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（２ｘ５０ｍｌ）、食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、粗成物を生じさせた。溶出液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いた円形ＰＬＣ（ＳｉＯ２）により精製を行い、最初に０．０６ｇ（２０％）化合物２５を、続いて０．０８５ｇ（２８％）化合物２６を得た。
実施例２２
（±）ｃ−３−［（１’−アセチルアミノ−３’−エチル−２’−ヒドロキシ）ペンチル］−ｔ−４−［アミノイミノメチル］−アミノ−ｔ−１−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（２７、Ｃ−１’位及びＣ−２’位の異性体の混合物、スキーム５）
Figure 0005118502
化合物２６（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ）の混合液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を、高真空下で濃縮し乾燥させ、メチル ｃ−３−［（１’−アセチルアミノ−３’−エチル−２’−ヒドロキシ）ペンチル］−ｔ−４−［アミノイミノメチル］−アミノ−ｔ−１−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレートを得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋１）
上記生成物（０．０１５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）とともに室温で１６時間攪拌した。溶液を酢酸で中和して、綿を通して濾過し、水で希釈して、化合物２７の１３．２ｍＭ溶液を得た。
実施例２３
（±）ｃ−３−［（１’−アセチルアミノ−３’−エチル−２’−ヒドロキシ）ペンチル］−ｔ−４−［アミノイミノメチル］−アミノ−ｔ−１−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（２８、Ｃ−１’位又はＣ−２’位の一方の異性体及び他の位置の混合物、スキーム−５）
Figure 0005118502
化合物２７に関する記載と同様に、化合物２５（０．０４５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の反応を行い、化合物２８の５．３７ｍＭ溶液を得た。
実施例２４
（±）２−｛３β−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）−２’−ペンテニル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンチリデン｝−１，３−ジチアン（２９、Ｃ−１’ 位の異性体−Ａ、Ｃ−２’位の混合物、スキーム６）
Figure 0005118502
プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１５ｍｌ）へ、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。３０分の攪拌後、反応混合液を０℃にし、３０分攪拌した。この混合液へ化合物８（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を添加して、反応混合液を１時間攪拌した。さらに、ＮａＨＭＤＳ（２．６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）の滴下を行い、反応混合液を３０分攪拌して、続いて臭化エチル（０．３ｍｌ）を滴下した。反応混合液を室温にし、２時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、相分離した。水相をエーテル（４ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗成物を与えた。得られた残渣を円形ＰＬＣ（シリカゲル、５０−７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、白色固体の化合物２９（０．０４５ｇ、２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９９−０．９４（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．７４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．０２（ｍ，６Ｈ）、２．７８−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８２（ｍ，４Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ，２Ｈ）、５．１３−４．９３（ｍ，１Ｈ）、５．４９−５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．５８−５．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５５．６（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓ２
計算値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，８．４２；Ｎ，６．１６Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓ２・０．２ＣＨ２Ｃｌ２
計算値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，８．２１；Ｎ，５．９４
実験値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，８．２１；Ｎ，６．０２
実施例２５
（±）メチル ３β−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）−２’−ペンテニル−４α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロペンタン−１−カルボキシレート（３０、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−１位及びＣ−２’位の異性体の混合物、スキーム６）
Figure 0005118502
攪拌した化合物２９（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）へ室温で６Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２４時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、茶色残渣の化合物３０を得た。これを、そのまま以下の実験に供した。
実施例２６
（±）メチル ３β−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）−２’−ペンテニル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（３１、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−１位及びＣ−２’位の異性体の混合物、スキーム６）
Figure 0005118502
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の化合物３０（０．０４２ｍｍｏｌ）へＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を４時間攪拌し、真空下で濃縮して茶色固体の化合物３１を得、そのまま以下の実験に供した。
実施例２７
（±）３β−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）−２’−ペンテニル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（３２、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−１位及びＣ−２’位の異性体の混合物、スキーム６）
Figure 0005118502
化合物３１（０．０４２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）へ、１Ｎ ＮａＯＨ（０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を氷酢酸で中和して、水で希釈し、化合物３２の２０ｍＭ溶液を得た。
実施例２８
（±）メチル ３β−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（３３、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−１位の異性体の混合物、スキーム６）
Figure 0005118502
化合物３１（０．２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（０．１ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）を１６時間４５ｐｓｉの圧力下で水素化した。触媒を濾過で除去して、濾液を真空下で濃縮し、化合物３３（５９％）の黄色油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．４０−８．４５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．２８−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．４４−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，８Ｈ）、０．８５−０．８４（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）：３３５８，２９４６，２８３４、１４５１、１４１８、１０２９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９．０（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３
計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，１０．１３；Ｎ，９．３９Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３・２．２５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ
計算値：Ｃ，４４．３７；Ｈ，５．８６；Ｎ，５．０５
実験値：Ｃ，４４．２５；Ｈ，６．０４；Ｎ，５．１７
実施例２９
（±）３β−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（３４、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−１位の異性体の混合物、スキーム６）
Figure 0005118502
化合物３３（０．００８９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍｌ）を室温で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸で中和して、水で希釈し、化合物３４を１２．１ｍＭ水溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．１（１００％，Ｍ＋１）
実施例３０
（±）メチル ３β−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）−２’−ペンテニル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（３５、Ｃ−１位、Ｃ−１’位及びＣ−２’位の異性体混合物、スキーム７）
Figure 0005118502
化合物８及び９の混合物（１．７４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）より、化合物２９、３０及び３１に関する方法と同様の調製を行った。黄色油状物として得た。
実施例３１
（±）メチル ３β−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（３６、Ｃ−１’位及びＣ−１位の異性体混合物、スキーム−７）
Figure 0005118502
化合物３５より、化合物３３に関する方法と同様の調製を行った。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．８５−０．８４（ｍ，３Ｈ）、１．１５−１．５１（ｍ，１１Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．８６（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、７．４−７．７１（ｍ，１Ｈ）、８．４０−８．４５（ｂｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）：３３５８，２９４６，２８３４、１４５１、１４１８、１０２９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９．０（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３
計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，１０．１３；Ｎ，９．３９Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３・３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，３９．０５；Ｈ，５．５１；Ｎ，４．４１
実験値：Ｃ，３８．７９；Ｈ，５．１３；Ｎ，４．３４
実施例３２
（±）３β−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（３７、Ｃ−１位及びＣ−１’位の異性体混合物、スキーム７）
Figure 0005118502
化合物３４に関する記載と同様に化合物３６（０．０１０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の反応を行い、化合物３７の９．８ｍＭ溶液を得た。
実施例３３
（±）２−｛３β−（１’−アセチルアミノ）−２’−ペンテニル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンチリデン｝−１，３−ジチアン（３８、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、及び、Ｃ−２’位の混合物、スキーム８）
Figure 0005118502
プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド（０．２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１０ｍｌ）へ、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．７３ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。１０分の攪拌後、反応混合液を０℃に加温し、２０分攪拌し、−７８℃に冷却した。この混合液へ化合物８（０．０９７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）を添加して、反応混合液を１時間攪拌した。さらに、水（１０ｍｌ）を加え、相分離した。水相をエーテル（４ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、セライトを通して濾過した。濾過後、濾液を真空下で濃縮し、０．１６ｇ粗成物を与えた。得られた残渣を円形ＰＬＣ（シリカゲル、５０−７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、融点１７５−１７７℃の白色固体である０．０９３ｇ（９１％）化合物３８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９５−１．０（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９７−２．２７（ｍ，１０Ｈ）、２．５６−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．８６（ｍ，５Ｈ）、３．８２−３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、５．３３−５．４４（ｍ，１Ｈ）、５．５８−５．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５４−６．６１（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４２，２９７０，２９３５，１６８３，１６４６，１５３７、１３６７、１２９６、１１７０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２７．５（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ２
計算値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，８．０３；Ｎ，６．５７
実験値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，８．０４；Ｎ，６．５１
実施例３４
（±）メチル ３β−（１’−アセチルアミノ）−２’−ペンテニル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（３９、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、及び、Ｃ−２’位の混合物、スキーム８）
Figure 0005118502
化合物３０に関し記載したように化合物３８（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の反応を行い、２．７ｇ（７８％）化合物３９を油状物として得た。
実施例３５
（±）メチル ３β−（１’−アセチルアミノ）ペンチル−４α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（４０、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、及び、Ｃ−１位の異性体混合物、スキーム８）
Figure 0005118502
化合物３３に関し記載したように化合物３９（０．１４５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の反応を行い、０．１４ｇ（９７％）化合物４０を濃厚な油状物として得た。
実施例３６
（±）メチル ３β−（１’−アセチルアミノ）ペンチル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（４１、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、及び、Ｃ−１位の混合物、スキーム−８）
Figure 0005118502
化合物４０（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）混合物のジクロロメタン溶液（８ｍｌ）を１６時間室温で攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、化合物４１、０．１１２ｇを得た。
実施例３７
（±）３β−（１’−アセチルアミノ）ペンチル−４α−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（４２、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−１位の異性体混合物、スキーム−８）
Figure 0005118502
化合物３４に関し記載したように化合物４１（０．１１２ｇ）の反応を行い、化合物４２の３１．９ｍＭ溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．４（１００％，Ｍ＋１）
実施例３８
（±）メチル シクロペント−３−エン−１−カルボキシレート（４３、スキーム９）、及び（±）エチル シクロペント−３−エン−１−カルボキシレート（４４、スキーム９）
Figure 0005118502
これらの化合物は、ｃｉｓ−１，４−ジクロロ−２−ブテン、及び、ジメチルマロネートより、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，９２８−９３１頁，Ｄｅｐｒｅｓらの方法に従って調製した。得られた酸を通常の方法でエステル化して、化合物４３又は４４を得た。
実施例３９
（±）メチル ３−ブチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（４５、スキーム９、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにｃｉｓ位である）、及び（±）メチル ３−ブチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（４６、スキーム９、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにｔｒａｎｓ位である）
Figure 0005118502
１−ニトロペンタン（１０．８ｍｌ、８７．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０滴）混合物の乾燥ベンゼン溶液（３０ｍｌ）を、還流しているメチル ３−シクロペンテン−１−カルボキシレート４３（１０．２１ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）及びフェニルイソシアネート（１７．５ｍｌ、１６１ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン溶液（５０ｍｌ）へ、１時間にわたり滴下した。さらに１時間、混合液を加熱し還流した。固体を濾過で除去し、エーテルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、オレンジ色油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にして、蒸散させ、黄色油状物として化合物４６（８．１ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、４．９５−５．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２５．９（Ｍ＋１）
分析：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３
計算値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，８．５２；Ｎ，６．２１
実験値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，８．４６；Ｎ，６．２５
さらに溶出を行い、黄色油状物として４５（２．０ｇ、１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．９０（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、４．９１−５．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２５．８（Ｍ＋１）
分析：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３
計算値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，８．５２；Ｎ，６．２１
実験値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，８．５４；Ｎ，６．１６
実施例４０
（±）メチル ３−（１’−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（４７、スキーム９、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにｔｒａｎｓ位である）
Figure 0005118502
化合物４６に対する方法に従い、１−ニトロ−２−エチルブタン（２０．３ｇ、０．１５６ｍｏｌ）及び化合物４３（２０ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を用いて調製して、収率５３％で黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．８（ｍ，６Ｈ）、１．５（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４０（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３
計算値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，８．７８；Ｎ，５．８５
実験値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，８．７８；Ｎ，５．９２
実施例４１
（±）メチル ３−（１’−プロピルブチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（４８、スキーム９、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにｔｒａｎｓ位である）
Figure 0005118502
化合物４６の方法に従い、１−ニトロ−２−プロピルペンタン（７３．０６ｇ、４６０ｍｍｏｌ）及び化合物４３（６３ｇ、５１５ｍｍｏｌ）を用いて調製して、収率４５％で黄色油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２４−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び５．３Ｈｚ、１Ｈ）、；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２５．８（Ｍ＋１）
分析：Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ３
計算値：Ｃ，６７．３９；Ｈ，９．４２；Ｎ，５．２４
実験値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，９．３６；Ｎ，５．１７
実施例４２
（±）エチル ３−（シクロヘキシルメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（４９、スキーム９、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにｔｒａｎｓ位である）
Figure 0005118502
化合物４６の方法に従い、１−ニトロ−２−シクロヘキシルエタン（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び化合物４４（２．６８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を用いて調製して、収率３１％で黄色油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．６３（ｍ，６Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．２及び１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び８．６Ｈｚ）、；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８０．４（Ｍ＋１）
分析：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３
計算値：Ｃ，６８．７９；Ｈ，９．０２；Ｎ，５．０１
実験値：Ｃ，６８．８１；Ｈ，８．９６；Ｎ，５．０６
実施例４３
（±）エチル ３−（１’−エチルペンチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（５０、Ｃ−１’位の異性体混合物、スキーム９、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにｔｒａｎｓ位である）
Figure 0005118502
化合物４６の方法に従い、１−ニトロ−２−エチルヘキサン（５．７５ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び化合物４４（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を用いて調製して、収率３４％で黄色油状物を得た。
実施例４４
（±）エチル ３−（１’−メチルエチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（５１、スキーム９、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにｔｒａｎｓ位である）
Figure 0005118502
化合物４６の方法に従い、１−ニトロ−２−メチルプロパン（６．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び化合物４４（０．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を用いて調製して、収率４１．５％で黄色油状物を得た。
実施例４５
（±）エチル ３−シクロヘキシル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（５２、スキーム９、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにｔｒａｎｓ位である）
Figure 0005118502
化合物４６の方法に従い、１−ニトロ−２−プロピルペンタン（２．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び化合物４４（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用いて調製して、収率３９．６％で黄色油状物を得た。
実施例４６
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（５３、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物４６（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）へ、無水酢酸（２５ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（３ｇ）を添加した。混合液を１６時間、３５ｐｓｉで水素化した。触媒をセライトを通し濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮した。粗成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）により精製を行った。所望の画分を一緒にして濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ナトリウム粒（１０ｍｇ）を添加して、４時間攪拌した。反応混合液を酢酸で中和して、真空下で濃縮した。水（２０ｍｌ）を添加した後、混合液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０−８０％酢酸エチルのヘキサン溶液）により精製を行った。適当な画分を一緒に集め、濃縮し、２０％の収率で化合物５３を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）３２８５、２９５２、１７３３、１６２６、１５４９、１４３６、１２０２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．３（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４
計算値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，９．２９；Ｎ，５．１６Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４．０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，９．３１；Ｎ，５．０８
実験値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．１３
実施例４７
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（５４、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物４６（３．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）へ、無水酢酸（２９ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）及び酸化プラチナ（０．８ｇ）を添加した。混合液を２４時間、５０ｐｓｉで水素化した。触媒をセライトを通し濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮した。粗成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、濃水酸化アンモニウムで中和し、水（２５ｍｌ）を添加した。有機相を分離して、水相をさらに酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテルより再結晶し、２４％の収率で化合物５４を白色固体して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｍ，６Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３５３７、３２８６、２９５１、１７００、１６４０、１５５９、１２１９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．４（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４
計算値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，９．２９；Ｎ，５．１６
実験値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，９．０９；Ｎ，５．０８
実施例４８
（±）メチル ｔ−３−（１−アセチルアミノ−２−エチル）ブチル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（５５、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物４７（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１５：１、５０ｍｌ）混合溶液へ、Ｍｏ（ＣＯ）６（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（９１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３時間還流し、室温に冷却して、蒸散させて乾燥した。得られた混合物へ、酢酸エチル（５０ｍｌ）、無水酢酸（３．７８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合液を、１６時間室温で攪拌した。反応混合液を蒸散させ、乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製した。適当な画分を一緒にして濃縮を行い、２０％の収率で化合物５５を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０（ｍ，１Ｈ）、１．２（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４４．１３（Ｍ＋１）
実施例４９
（±）メチル ｔ−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（５６、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物５４に関する同様の方法を用いて、化合物４７（１５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）より、無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８（ｍ，６Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｄｄ，Ｊ＝１．４及び１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８６．３（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，９．５４；Ｎ，４．６９
実験値：Ｃ，６０．２４；Ｈ，９．５１；Ｎ，４．５９
実施例５０
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（５７、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物４８（１４ｇ、５２ｍｍｏｌ）のメタノール／Ｈ２Ｏ／酢酸（１２０／１５／１５ｍｌ）混合溶液へ、ＰｔＯ２（１．４ｇ）を添加し、混合液を１６時間５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾過で除去し、濾液を濃縮してアミノ誘導体を得た。上記粗生物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解して、無水酢酸（５５ｍｌ、５２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を４５分間室温で攪拌した。反応混合液へ濃水酸化アンモニウムを添加して、ｐＨ８とした。有機相を分離して、食塩水で洗浄し、真空下で濃縮して乾燥した。残渣油状物をエーテル／ヘキサンより晶析し、６４％の収率で化合物５７を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．９（ｍ，６Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，５Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝３．１ＨＺ、１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４９３、３２７７、２９５５、２９３０、２８７０、１７３４、１７１３、１６４２、１５６０、１４４２、１３７２、１２１６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．５（２０％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１７Ｈ３１ＮＯ４
計算値：Ｃ，６５．１４；Ｈ，９．９７；Ｎ，４．４７
実験値：Ｃ，６５．１９；Ｈ，１０．０４；Ｎ，４．５０
実施例５１
（±）エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−シクロヘキシル）エチル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（５８、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物５４に関する同様の方法を用いて、化合物４９（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）より、６８．５％の収率で黄色油状物として、これを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．８２−０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、１．２８−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，３Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２６．５（Ｍ＋１）
分析：Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ４．０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，９．６２；Ｎ，４．２５
実験値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，９．６３；Ｎ，４．２７
実施例５２
（±）エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ヘキシル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（５９、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ及びＣ−２’位の混合物、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物５４に関する同様の方法を用いて、化合物５０（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）より、３４％の収率で油状物として、これを得た。
実施例５３
（±）エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−メチル）プロピル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（６０、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物５４に関する同様の方法を用いて、化合物５１（０．９８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）より、１５．５％の収率で油状物として、これを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．１（Ｍ＋１）
実施例５４
（±）エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−１’−シクロヘキシル）メチル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（６１、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物５４に関する同様の方法を用いて、化合物５２（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）より、１７％の収率で油状物として、これを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３１２．０（Ｍ＋１）
実施例５５
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（６２、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物５３（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）の溶液へ、１Ｎ ＮａＯＨ（０．９３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）及び水（２ｍｌ）を添加した。混合液を３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水中に入れ、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。水相を酸性化して（ｐＨ４）、酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。酸性混合物から得た有機抽出液を合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、エーテル／ヘキサンで粉砕し、化合物６２（８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，５Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．９６（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２５９、３１１２、１７２７、１６０７、１２００ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．４（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４
計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．４４
実験値：Ｃ，６０．６３；Ｈ，９．００；Ｎ，５．４５
実施例５６
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（６３、Ｃ−１’位の異性体混合物、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物４６（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）へ、無水酢酸（２５ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（３ｇ）を添加した。混合液を１６時間、３５ｐｓｉで水素化した。触媒をセライトを通し濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮した。粗成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）により精製を行った。所望の画分を一緒にして濃縮した。
上記得られたエステル（０．１５ｇ）へ、ＴＨＦ（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で３０分間攪拌し、真空下で濃縮し、有機溶媒を除去した。水相を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化し、ｐＨ４とした。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。酸性相から得た有機抽出液を合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサン（１：１）で粉砕し、化合物６３を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．８３（ｍ，３Ｈ）、１．３（ｍ，５Ｈ）、１．９（ｍ，６Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，０．４Ｈ）、３．８５（ｍ，０．６Ｈ）、３．９５（ｓ，０．４Ｈ）、４．０５（ｓ，０．６Ｈ）、４．６（ｓ，０．６Ｈ）、４．７（ｓ，０．４Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、０．６Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、１２．０（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３０３、２９５１、２９３４、１７２６、１６８８、１６５０、１５５０、１２０２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．４（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４
計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．４４
実験値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，８．９６；Ｎ，５．４２
実施例５７
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（６４、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物６２に関する同様の方法を用いて、化合物５４（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）より、６１％の収率で収湿性固体として、これを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｍ，５Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０及び６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）３３０３、２９５７、２９３４、１７０８、１６２８、１５５６、１３７６及び１２２１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．３（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４
計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．４４Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４・０．３３Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，９．０６；Ｎ，５．３２
実験値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，８．８５；Ｎ，５．１３
実施例５８
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（６５、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物５５（８．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を１Ｎ塩酸で中和し、水で希釈して２９．４ｍＭの溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．２（Ｍ＋１）
実施例５９
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（６６、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物６５に関する同様の方法を用いて、化合物５６（５．３ｍｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ）より４４．２ｍＭの溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．２（Ｍ＋１）
実施例６０
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（６７、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物５７（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）との溶液へ、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．９ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）を添加した。室温で１時間攪拌し、混合液を６Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。固体を濾過で回収し、真空下で乾燥して、９６％の収率で白色固体として化合物６７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８及び１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．９２（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６９、２９６２、２９３４、１６９５、１５９６、１５４８、１２１７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３００．４（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１６Ｈ２９ＮＯ４
計算値：Ｃ，６４．１９；Ｈ，９．７６；Ｎ，４．６８
実験値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，９．７３；Ｎ，４．６８
実施例６１
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−シクロヘキシル）エチル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（６８、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物６５に関する同様の方法を用いて、化合物５８（６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）より５０ｍＭ溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３２０．４（Ｍ＋Ｎａ）
実施例６２
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ヘキシル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（６９、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ及びＣ−２’位の混合物、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物６５に関する同様の方法を用いて、化合物５９（１０ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）より７６ｍＭ溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３００．５（Ｍ＋１）
実施例６３
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−１’−メチル）プロピル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（７０、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物６５に関する同様の方法を用いて、化合物６０（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）より８０ｍＭ溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２６６．０（Ｍ＋Ｎａ）
実施例６４
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−１’−シクロヘキシル）メチル−ｔ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（７１、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物６５に関する同様の方法を用いて、化合物６１（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）より８０ｍＭ溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．９（Ｍ＋Ｎａ）
実施例６５
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−メタンスルホニルオキシシクロペンタンｒ−１−カルボキシレート（７２、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム９）
Figure 0005118502
塩化メタンスルホン酸（０．３ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７５ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ）を４℃に冷却し、化合物５３（０．５９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）へ添加した。上記温度で１晩攪拌して、反応を水で停止して、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後、濾液を真空下で濃縮し、化合物７２（８３％）を油状物として得た。
実施例６６
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（７３、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物７２に関する同様の方法を用いて、化合物５４（２．１３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）より、これを４１％の収率で調製した。エーテル／ヘキサンより再結晶して、所望の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．９１（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、２．０１−２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ）、５．１５−５．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０．４（Ｍ＋１）
分析：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ６Ｓ
計算値：Ｃ，５１．５６；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．０１
実験値：Ｃ，５１．４４；Ｈ，７．７５；Ｎ，４．２５
実施例６７
（±）メチル−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｔ−４−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（７４、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物７２に関する同様の方法を用いて、化合物５６（５．１８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）より、これを２０％の収率で黄色油状物として調製した。
実施例６８
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｔ−４−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（７５、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物７２に関する同様の方法を用いて、化合物５７（１．９２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）より、これを８１％の収率で調製した。
実施例６９
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−アジドシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（７６、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物７２（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（６ｍｌ）へ、アジドナトリウム（０．４７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃、３時間加熱した。反応を水（５ｍｌ）で停止して、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して粗油状物を得、これをシリカゲルフラッシュカラム上で、８：２のジクロロメタン：［クロロホルム（８０）メタノール（１８）水酸化アンモニウム（２）］の混合液を溶出液として用いて分離し、０．４５ｇ（８８％）化合物７６を白色固体として得た。
実施例７０
（±）メチル−ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−アジドシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（７７、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物７６に関する同様の方法を用いて、化合物７３（２．４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）より、これを８５％の収率で白色固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．１３（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９７．４（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，３０８５，２０９１，１７３７，１６４５ｃｍ−１
分析：Ｃ１４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３
計算値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１８．９０
実験値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，８．１４；Ｎ，１８．８１
実施例７１
（±）メチル ｔ−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−ｃ−４−アジドシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（７８、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物７６に関する同様の方法を用いて、化合物７４（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）より、これを７４％の収率で調製した。
実施例７２
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｃ−４−アジドシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（７９、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物７６に関する同様の方法を用いて、化合物７５（０．５６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）より、これを３１％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．９（ｍ，６Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，７Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５及び７．５ＨＺ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８０，２９５９，２８７２，２１０４，１７２５，１６４５，１５６０，１４３８，１３７２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９．５（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１７Ｈ３０Ｎ４Ｏ３
計算値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，８．９３；Ｎ，１６．５５
実験値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，８．８５；Ｎ，１６．３１
実施例７３
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（８０、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物７６（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール混合液（１０ｍｌ）へ、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）を添加して、混合物を１２時間５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾過で除去し、メタノールで洗浄して、濾液を濃縮し乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル、続いてクロロホルム（８０）：メタノール（１８）：水酸化アンモニウム（２）混合液で溶出］を使用して精製し、化合物７８（２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．４（Ｍ＋１）
実施例７４
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（８１、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物８０に関する同様の方法を用いて、化合物７７（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）より、これを６５％の収率で塩酸塩として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．１０−１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．７１−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．９０−４．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９５−８．１５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．４（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２４０，１７３３，１６４５ｃｍ−１
分析：Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ，５４．８０；Ｈ，８．８７；Ｎ，９．１１
実験値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，８．８０；Ｎ，８．７２
実施例７５
（±）メチル ｔ−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−ｃ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（８２、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物８０に関する同様の方法を用いて、化合物７８（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）より、これを３５％の収率で白色固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，３Ｈ）
実施例７６
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｃ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（８３、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物８０に関する同様の方法を用いて、化合物７９（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）より、これを９０％の収率で塩酸塩として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８５（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｍ，８Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２１，２９５８，２９３３，２８７２，１７２５，１６４１，１６１４，１３６８，１１６６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．４（１００％，Ｍ＋１）
分析：Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，９．５３；Ｎ，８．０３Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５６．５０；Ｈ，９．３４；Ｎ，７．７５
実験値：Ｃ，５６．３３；Ｈ，９．２４；Ｎ，７．４８
実施例７７
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（８４、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物８０（４．６ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を１Ｎ塩酸で中和して、水で希釈し、１０．６ｍＭ溶液として所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．０（Ｍ＋１）
実施例７８
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（８５、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物８４に関する同様の方法を用いて、化合物８１（１０．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）より、３５．４ｍＭ溶液として調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．３（Ｍ＋１）
実施例７９
（±）ｔ−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−ｃ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（８６、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物８４に関する同様の方法を用いて、化合物８２（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）より、３５．９ｍＭ溶液として調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．４（Ｍ＋１）
実施例８０
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｃ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（８７、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム９）
Figure 0005118502
化合物８４に関する同様の方法を用いて、化合物８３（１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）より、１３．４ｍＭ溶液として調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９．４（Ｍ＋１）
実施例８１
（±）メチル ｃ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（８８、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１０）
Figure 0005118502
化合物５４に関する同様の方法を用いて、化合物４５（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）より、８８％の収率で調製した。生成物をエーテルより再結晶した。
実施例８２
（±）ｃ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（８９、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１０）
Figure 0005118502
化合物８８（１７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール溶液（４ｍｌ，１：１）へ、１Ｎ 水酸化ナトリウム（１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水中（１０ｍｌ）に入れ、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。水相を酸性化して（ｐＨ４）、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。酸性相より合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンで粉砕し、化合物８９を白色固体として６９％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．１３−１．２８（ｍ，５Ｈ）、１．５１−１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、１１．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．０（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３５００−２８５０、３５２９、３３１８、１７００、１６０１、１５６５ｃｍ−１
分析：Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４
計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．４４
実験値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，８．９５；Ｎ，５．４０
実施例８３
（±）メチル ｃ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（９０、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１０）
Figure 0005118502
化合物７２に関する同様の方法を用いて、化合物８８（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）より、２０％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２１−１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．３０（ｍ，７Ｈ）、２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０及び１．１Ｈｚ）、２．８１−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．０２−４．１５（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２７、１７２５、１６４８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０．０（Ｍ＋１）
分析：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ６Ｓ
計算値：Ｃ，５１．５６；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．０１
実験値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，７．８４；Ｎ，４．０２
実施例８４
（±）メチル−ｃ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−アジドシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（９１、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１０）
Figure 0005118502
化合物７６に関する同様の方法を用いて、化合物９０（０．７１２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）より、６８％の収率で調製した。
実施例８５
（±）メチル ｃ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（９２、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１０）
Figure 0005118502
化合物８０に関する同様の方法を用いて、化合物９１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）より、９０％の収率で調製し、塩酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８５（ｍ，３Ｈ）、１．３（ｍ，６Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２４９、２９５５、２９３３、２８７１、２３６１、１７３２、１６４５、１５４８、１４３７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．０（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３．ＨＣｌ．０．７Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５２．７１；Ｈ，８．９９；Ｎ，８．７８
実験値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，８．５９；Ｎ，８．２０
実施例８６
（±）ｃ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（９３、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１０）
Figure 0005118502
化合物８４に関する同様の方法を用いて、化合物９２（９．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）より、２８．５ｍＭ溶液として調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．０（Ｍ＋１）
実施例８７
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（９４、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物８０（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）混合液へ、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレア（０．４２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨｇＣｌ２（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。混合液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後、真空下で濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−７０％酢酸エチルのヘキサン溶液）により精製を行い、無色油状物として化合物９４を３４％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３．６（Ｍ＋１）
実施例８８
（±）メチル ｔ−４−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（９５、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物８１（１．３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）より調製し、６４％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．４（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９１−４．００（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、１１．３０（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２３、１７２１、１７１６、１６１２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３．７（Ｍ＋１）
分析：Ｃ２５Ｈ４４Ｎ４Ｏ７
計算値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，８．６５；Ｎ，１０．９３
実験値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，８．５７；Ｎ，１０．９３
実施例８９
（±）メチル ｔ−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−ｃ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（９６、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物８２（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）より調製し、５０％の収率で白色固体として得た。
実施例９０
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｃ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（９７、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物８３（０．５８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）より、９１％の収率で白色固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ０．８８（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．４６（ｍ，７Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４４（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２３、２９５８、２９３２、２８７２、１７２４、１６４１、１６１４、１４１８、１３６８、１１６６、１１２６、１０５６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５．８（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ２８Ｈ５０Ｎ４Ｏ７
計算値：Ｃ，６０．６３；Ｈ，９．０９；Ｎ，１０．１０
実験値：Ｃ，６０．６９；Ｈ，９．０１；Ｎ，１０．１０
実施例９１
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（９８、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物９４（６６ｍｇ，０，１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）へ、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１６時間攪拌した。そして、反応混合液を蒸散させて乾燥し、化合物９８を吸湿性固体（６３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３．ＣＦ３ＣＯＯＨ
計算値：Ｃ，４７．８８；Ｈ，６．８５；Ｎ，１３．１４Ｃ１５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３．ＣＦ３ＣＯＯＨ・０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，４６．４１；Ｈ，６．９９；Ｎ，１２．７４
実験値：Ｃ，４６．４４；Ｈ，６．８８；Ｎ，１２．６７
実施例９２
（±）メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（９９、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物９８に関する同様の方法を用いて、化合物９５（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）より、８９％の収率で白色固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８０（ｍ，３Ｈ）、１．２（ｍ，６Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，６Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６５、３１８２、２９５８、２８７３、１６７５、１６５５、１５５２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３．１．１５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ
計算値：Ｃ，４６．８４；Ｈ，６．６３；Ｎ，１２．６２
実験値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，６．８３；Ｎ，１２．３３
実施例９３
（±）メチル ｔ−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−ｃ−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１００、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物９８に関する同様の方法を用いて、化合物９６（０．３２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）より、８５％の収率で白色吸湿性固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８０（ｍ，６Ｈ）、１．３（ｍ，５Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｂｒｓ，４Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７．５（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３．０．７５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ
計算値：Ｃ，４７．４０；Ｈ，６．４３；Ｎ，１１．３４
実験値：Ｃ，４８．１３；Ｈ，６．９４；Ｎ，１１．５８
実施例９４
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｃ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１０１、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物９７（０．３ｇ，０，５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）の混合液へ、１Ｎ 水酸化ナトリウム（２．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮し、メタノール及びＴＨＦを除去した。水相を氷酢酸で酸性化して、得られた固体を濾過で回収し、水、ヘキサンで洗浄して、真空除去して、化合物１０１を白色固体として８７％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８０（ｍ，６Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，５Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４８（ｓ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１７、２９５８、２９３３、２８７２、１７２４、１６４１、１６１４、１４１８、１３６８、１１５６、１１２７、１０５６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４１．７（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ２７Ｈ４８Ｎ４Ｏ７
計算値：Ｃ，５９．９７；Ｈ，８．９５；Ｎ，１０．３６
実験値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，８．８１；Ｎ，１０．２９
実施例９５
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１０２、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物９８（４．２ｍｇ，０，００９５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を１Ｎ塩酸で中和して、水で希釈して、化合物１０２を９．５ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９．２（Ｍ＋１）
実施例９６
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｃ−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１０３、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物１０２に関する同様の方法を用いて、化合物９９（１３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）より、１９．５ｍＭ溶液として調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９．２（Ｍ＋１）
実施例９７
（±）ｔ−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−ｃ−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１０４、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物１０２に関する同様の方法を用いて、化合物１００（１０．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）より、３３．４ｍＭ溶液として調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．４（Ｍ＋１）
実施例９８
（±）ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｃ−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１０５、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１１）
Figure 0005118502
化合物９８に関する同様の方法を用いて、化合物１０１（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）より調製した。エーテルで粉砕して、化合物１０５を、白色固体として６５％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８２（ｍ，６Ｈ）、１．２２（ｍ，９Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒｓ，４Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、１２．５（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１８、２９５９、２９３３、２８７２、１７２４、１６４１、１６１５、１４１９、１３６９、１１５６、１１２６、１０５６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．５（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３．０．５ＣＦ３ＣＯＯＨ
計算値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，８．２４；Ｎ，１４．１０Ｃ１７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３．０．５ＣＦ３ＣＯＯＨ．０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５３．７８；Ｈ，８．２７；Ｎ，１３．９４
実験値：Ｃ，５３．８９；Ｈ，８．００；Ｎ，１３．９２
実施例９９
（±）メチル ｃ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１０６、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１２）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物９２（０．４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）より調製し、白色固体として収率６０％で得た。
実施例１００
（±）メチル ｃ−３−（１’−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１０７、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１２）
Figure 0005118502
化合物９８に関する同様の方法を用いて、化合物１０６（０．３５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）より調製し、黄褐色固体として収率８０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８０（ｍ，３Ｈ）、１．３（ｍ，６Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．１（１００％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３．１．１５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ
計算値：Ｃ，４６．８４；Ｈ，６．６４；Ｎ，１２．６２
実験値：Ｃ，４６．８３；Ｈ，６．７４；Ｎ，１２．４
実施例１０１
（±）ｃ−３−（１−アセチルアミノペンチル）−ｔ−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１０８、Ｃ−１’位の異性体−Ｂ、スキーム−１２）
Figure 0005118502
化合物１０２に関する同様の方法を用いて、化合物１０７（１１ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）より調製し、２４．８ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９．５（Ｍ＋１）
実施例１０２
（１Ｓ，４Ｒ）−（−）−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩酸（１１２、スキーム−１３）
Figure 0005118502
（−）−（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０９，１５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及び１Ｎ塩酸（３７５ｍＬ）の混合液を１時間還流して加熱した。混合液を濃縮して、残渣を真空下し、化合物１１２を収率９５％で得た。それをそのまま次の操作に使用した。
実施例１０３
（１Ｒ，４Ｓ）−（＋）−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩酸（１１３、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１１２に関し用いた方法に従い、（＋）−（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１１０、４．９ｇ）より調製した。
実施例１０４
（±）−ｃｉｓ−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩酸（１１４、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１１２に関し用いた方法に従い、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１１１、３．２ｇ）より調製した。
実施例１０５
（１Ｓ，４Ｒ）−（−）−メチル−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート塩酸（１１５、スキーム−１３）
Figure 0005118502
（−）−（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０９、６００ｇ、５．５１ｍｏｌ）及び１Ｎメタノール塩酸（１２Ｌ）の混合液を１０時間還流して加熱した。溶媒を減圧下で蒸散させ、残渣にエーテル（８００ｍｌ）を添加し、冷却した。得られた固体を濾過で回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、融点１０６−１０８℃の化合物１１５を９５６ｇ（９８％）、白色結晶固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ １Ｈ）、５．８８（ｄ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１４２．１１（１００％、Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３００４、１７２２、１２３９、１２１７ｃｍ−１
分析：Ｃ７Ｈ９ＮＯ２
計算値：Ｃ，４７．３３；Ｈ，６．８１；Ｎ，７．８９
実験値：Ｃ，４７．１２；Ｈ，７．１２；Ｎ，７．８５
実施例１０６
（１Ｓ，４Ｒ）−（−）−エチル−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート塩酸（１１６、スキーム−１３）
Figure 0005118502
方法−Ａ：（−）−（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０９、４．９ｇ）及びエタノール塩酸より、化合物１１５に関して使用した方法に従い調製された。方法−Ｂ：化合物１１２及びエタノール塩酸より、化合物１１５に関して使用した方法に従う調製もした。
実施例１０７
（１Ｒ，４Ｓ）−（＋）−エチル−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩酸（１１７、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１１６に関し用いた方法−Ｂに従い、化合物１１３（７．３ｇ）より調製した。
実施例１０８
（±）−ｃｉｓ−メチル−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩酸（１１８、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１１５に関し用いた方法に従い、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１１１、１１．２ｇ）とメタノール塩酸より調製した。
実施例１０９
（±）−ｃｉｓ−エチル−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート塩酸（１１９、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１１６に関する方法−Ｂに従い、化合物１１４（４．９ｇ）及びエタノール塩酸より調製した。
実施例１１０
（１Ｓ，４Ｒ）−（−）−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート（１２０、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１１５（９５０ｇ、５．３５ｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２２６ｇ、５．６２ｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１２Ｌ）混合液へ、トリエチルアミンを２．５時間かけて添加して、反応混合液をさらに１時間攪拌した。反応混合液を水（２ｘ８Ｌ）及び食塩水（２ｘ４Ｌ）で洗浄して、分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、残渣の濃厚シロップをヘキサンより晶析し、３回にわたり１１９６ｇ（９２％）の化合物１２０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４２．２５（８０％、Ｍ＋１）
分析：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４
計算値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，７．９４；Ｎ，５．８０
実験値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，７．８６；Ｎ，５．７９
実施例１１１
（１Ｓ，４Ｒ）−（−）−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート（１２１、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２０に関し用いた方法に従い、化合物１１６（１７．５ｇ）より調製した。
実施例１１２
（１Ｒ，４Ｓ）−（＋）−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート（１２２、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２０に関し用いた方法に従い、化合物１１７（８．４ｇ）より調製した。
実施例１１３
（±）−ｃｉｓ−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート（１２３、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２０に関し用いた方法に従い、化合物１１８（１７．８ｇ）より調製した。
実施例１１４
（±）−ｃｉｓ−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート（１２４、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２０に関し用いた方法に従い、化合物１１９（２０．８ｇ）より調製した。
実施例１１５
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（１２５、スキーム−１３）
Figure 0005118502
方法−Ａ：化合物１２０（９４９ｇ、３．９３ｍｏｌ）及びフェニルイソシアネート（１．５Ｌ、１３．８ｍｏｌ）混合物のベンゼン（１０Ｌ）溶液を還流しながら加熱した。この混合液へ２−エチル−１−ニトロブタン（９１８ｇ、５．９２ｍｏｌ、１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％）及びトリエチルアミン（５５ｍｌ、０．４０ｍｏｌ）混合物のベンゼン溶液（２Ｌ）を５時間かけて添加した。反応混合液をさらに２４時間かけて還流しながら攪拌した。冷却時に、固体を濾過で除去して、濾液を濃縮して、残渣へエチルエーテル（２Ｌ）を添加した。混合液を一晩静置して、固体を再び濾過で除去して、濾液を真空下で濃縮し、１．９９１Ｋｇの暗茶色のシロップを得た。
得られた生成物をＴＨＦ（５．０Ｌ）及びエタノール（７．５Ｌ）に溶解した。その混合液へ水酸化ナトリウム（５Ｌ冷水に４５４ｇ）を添加して、混合液を室温で３時間攪拌した。そして混合液を真空下で濃縮した。残渣を水（１０Ｌ）に溶解して、エチルエーテル（２ｘ２Ｌ）で抽出して、有機相を捨てた。水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチル（２ｘ７Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥して、有機相を濃縮して１．７５Ｋｇの酸粗成物を得た。
上記生成物のメタノール液（１９．５Ｌ）へ濃塩酸（１６２ｍＬ）を添加し、混合液を１６時間室温で攪拌した。混合液を水酸化アンモニウムで中和して、溶媒を真空下で蒸散させて、１．４２２Ｋｇの粗エステルを得た。粗成物を酢酸エチル（５Ｌ）に溶解させて、水（５Ｌ）、食塩水（５Ｌ）で洗浄して、（ＭｇＳＯ４）で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、残渣をヘキサン／酢酸エチル混合液（９５／５〜８５／１５）を溶出液として用いたシリカゲルカラムに通して精製した。所望の画分を一緒にして濃縮し、融点６６℃の９８４ｇ（７０．５％）の化合物１２５を得た。
分析：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ５
計算値：Ｃ，６１．００；Ｈ，８．５３；Ｎ，７．９０
実験値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，８．４５；Ｎ，７．８４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ０．８７−０．９５（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５８−１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｂｓ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｂｓ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．５９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５．６４（Ｍ＋１）
方法−Ｂ：シクロペンテン化合物１２０と１−ニトロ−２−エチルブタン及びフェニルイソシアネートとの反応を方法−Ａに記載したのと同様の方法で行った。反応（２４時間還流）終了後、固体を濾過で除去して、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル：ヘキサン混合液を溶出液とするシリカゲルカラムに通して２度精製を行った。
方法−Ｃ：化合物１２０（１．０８Ｋｇ，４．４６ｍｏｌ）及び２−エチルブチロヒドロキシイミノイルクロライド（２−エチルブチラールドオキシム及びＮ−クロロスクシンイミドより調製、６１４ｇ，４．１ｍｏｌ）のＴＨＦ混合液（８Ｌ）を還流、加熱した。上記混合液へトリエチルアミン（３４０ｍＬ、２．４ｍｏｌ）のＴＨＦ混合液を１．５時間かけて添加した。さらに、クロロオキシム（５５０ｇ，３．７ｍｏｌ）を添加して、トリエチルアミン（３４０ｍｌ，２．４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）混合液を１時間かけて添加した。この同じ添加を２度繰り返した。さらに、トリエチルアミン（１００ｍｌ，０．７ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合液をさらに１６時間還流、加熱した。反応混合液を冷却して、不溶性固体を濾過で除去した。濾液を濃縮して、方法Ａ又はＢに記したクロマトグラフィー又は酸−塩基処理のいずれかにより、残渣を精製した。
実施例１１６
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−プロピルブチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（１２６、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ａ）を用いて、化合物１２０（１７１ｇ）より調製した。
実施例１１７
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（１２７、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２１（５．６４ｇ）より調製した。
実施例１１８
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−プロピルブチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（１２８、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２１（１６．１ｇ）より調製した。
実施例１１９
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−（−）−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（１２９、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２２（５．１ｇ）より調製した。
実施例１２０
（±）−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（ＮＨＢｏｃ及びエステル基が互いにｃｉｓ位であるが、イソオキサゾリン環に対してｔｒａｎｓ位、１３０、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２３（４．８ｇ）より調製した。
実施例１２１
（±）−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−プロピルブチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（ＮＨＢｏｃ及びエステル基が互いにｃｉｓ位であるが、イソオキサゾリン環に対してｔｒａｎｓ位、１３１、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２３（４．０ｇ）より調製した。
実施例１２２
（±）−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２’−エチルブチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（ＮＨＢｏｃ及びエステル基が互いにｃｉｓ位であるが、イソオキサゾリン環にはｔｒａｎｓ位、１３２、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２３（１．１８ｇ）より調製した。
実施例１２３
（±）−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｎ−ブチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（ＮＨＢｏｃ及びエステル基が互いにｃｉｓ位であるが、イソオキサゾリン環に対してｔｒａｎｓ位、１３３、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２３（１．２ｇ）より調製した。
実施例１２４
（±）−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（ＮＨＢｏｃ及びエステル基が互いにｃｉｓ位であるが、イソオキサゾリン環にはｔｒａｎｓ位、１３４、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２４（４．８ｇ）より調製した。
実施例１２５
（±）−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−メチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（Ｃ−１’位の異性体、ＮＨＢｏｃ及びエステル基が互いにｃｉｓ位であるが、イソオキサゾリン環に対してｔｒａｎｓ位、１３５、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２４（３．５ｇ）より調製した。
実施例１２６
（±）−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１’−メチルエチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（ＮＨＢｏｃ及びエステル基が互いにｃｉｓ位であるが、イソオキサゾリン環にはｔｒａｎｓ位、１３６、スキーム−１３）
Figure 0005118502
化合物１２５に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１２４（２．９ｇ）より調製した。
実施例１２７
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１３７、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１２５（８０ｇ、０．２２６ｍｏｌ）のメタノール溶液（１．６Ｌ）へ濃塩酸（１８．８ｍＬ，０．２２６ｍｏｌ）及びアダム触媒（ＰｔＯ２、８．０ｇ）を添加し、混合液を強く攪拌しながら４時間１００ｐｓｉで水素化を行った。触媒を濾過で除去し、濾液を濃縮して、８２．７ｇ（９３％）の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレートを得、これをこのままアセチル化に使用した。上記得られたアミン塩酸（６６．２ｇ、０．１６８ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６００ｍＬ）へトリエチルアミン（２３．４ｍＬ、０．１６８ｍｏｌ）及び無水酢酸（１７．５ｍＬ、０．１８４ｍｏｌ）を添加して、室温で２時間攪拌した。反応混合液を水（６００ｍＬ）で洗浄した。水相をさらにジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３００ｍＬ）及び食塩水（３００ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶出液として用いたシリカゲルカラムに通して精製した。所望の画分を一緒にして濃縮し、４５ｇ（６７％）の化合物１３７を得た。
分析：Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ６
計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，９．０６；Ｎ，６．９９
実験値：Ｃ，５９．８９；Ｈ，８．９１；Ｎ，６．９４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ０．７７−０．８７（ｍ，６Ｈ）、１．１９−１．４４（ｍ，１５Ｈ）、１．６６−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．７５（Ｍ＋１）
実施例１２８
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１３８、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１２６（７７ｇ）より調製した。
実施例１２９
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１３９、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１２７（５ｇ）より調製した。
実施例１３０
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１４０、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１２８（１５ｇ）より調製した。
実施例１３１
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−（＋）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１４１、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１２９（５．９ｇ）より調製した。
実施例１３２
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１４２、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１３０（２．６ｇ）より調製した。
実施例１３３
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１４３、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１３１（６．２ｇ）より調製した。
実施例１３４
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−２−アセチルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１４４、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
アセチル化の際、過剰の無水酢酸（２．５当量）及びトリエチルアミン（２．５当量）を使用した以外は、化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１３２（２．４ｇ）より調製した。
実施例１３５
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−ｎ−ブチル）−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−２−アセチルオキシ−シクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１４５、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
アセチル化の際、過剰の無水酢酸（２．５当量）及びトリエチルアミン（２．５当量）を使用した以外は、化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１３３（０．４５ｇ）より調製した。
実施例１３６
（±）−エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１４６、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１３４（２．６ｇ）より調製した。
実施例１３７
（±）−エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−メチル）ブチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１４７、Ｃ−１’位の異性体−Ａ及びＣ−２’位の混合物、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１３５（１．３ｇ）より調製した。
実施例１３８
（±）−エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−メチル）プロピル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１４８、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７に関する同様の方法を用いて、化合物１３６（１．３９ｇ）より調製した。
実施例１３９
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−カルボキシレート塩酸（１４９、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３７（１５０ｇ、０．３７５ｍｏｌ）のエーテル混合溶液（８００ｍＬ）へ１Ｎ塩酸のエーテル溶液（１１７０ｍＬ，１．１７ｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌し、それから２時間、還流、加熱した。冷却した後、固体を濾過で回収し、エーテルで洗浄、真空除去して、１２６ｇの化合物１４９を得た。これをそのまま次の操作に使用した。
実施例１４０
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート塩酸（１５０、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１４９に関する同様の方法を用いて、化合物１３８（１０．４ｇ）より調製した。
実施例１４１
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロ−ペンタン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１５１、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１３９（１．３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン混合溶液（２０ｍＬ）へトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を添加し、室温で６時間攪拌した。濃縮し、２度ジクロロメタンで、そして２度エーテルで共蒸散した。残渣を真空除去して、化合物１５１を得、これをそのまま次の操作に使用した。
実施例１４２
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−（＋）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１５２、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１４１（０．６ｇ）より調製した。
実施例１４３
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１５３、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１４２（０．８ｇ）より調製した。
実施例１４４
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１５４、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１４３（０．３９ｇ）より調製した。
実施例１４５
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−アセチルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１５５、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１４４（０．４７ｇ）より調製した。
実施例１４６
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−ｎ−ブチル）−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−アセチルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１５６、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１４５（０．２７ｇ）より調製した。
実施例１４７
（±）−エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１５７、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１４６（０．８ｇ）より調製した。
実施例１４８
（±）−エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−メチル）ブチル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１５８、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−２’位の混合物、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１４７（０．７４ｇ）より調製した。
実施例１４９
（±）−エチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−メチル）プロピル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１５９、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１４８（１．０ｇ）より調製した。
実施例１５０
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（１６０、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１（１４ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）混合溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ塩酸で中和し、水で希釈して、３２．７ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４（１００％，Ｍ＋１）
実施例１５１
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−（＋）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（１６１、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１５２（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）より調製し、９３．６ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４（１００％，Ｍ＋１）
実施例１５２
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１６２、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１５３（１２．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）より調製し、３０．０ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４（１００％，Ｍ＋１）
実施例１５３
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１６３、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１５４（７．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）より調製し、７．７ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３１５．５（１００％，Ｍ＋１）
実施例１５４
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１６４、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１５５（１０．６ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）より調製し、２１．５ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．４（１００％，Ｍ＋１）
実施例１５５
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−ｎ−ブチル）−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１６５、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１５６（５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）より調製し、１１．０ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．０（１００％，Ｍ＋１）
実施例１５６
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−メチル）ブチル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１６６、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、Ｃ−２’位の混合物、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１５８（９．５ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）より調製し、９．３６ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．５（１００％，Ｍ＋１）
実施例１５７
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−メチル）プロピル−ｃ−４−アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１６７、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１５９（９．５ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）より調製し、１２．９ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２５９．４（１００％，Ｍ＋１）
実施例１５８
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１６８、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物１５１（０．６５ｇ）より調製した。
実施例１５９
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１６９、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物１５３（０．６ｇ）より調製した。
実施例１６０
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−ｃ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ−ｔ−２−アセチルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１７０、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物１５５（０．２５ｇ）より調製した。
実施例１６１
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−ｎ−ブチル）−ｃ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ−ｔ−２−アセチルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１７１、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物１５６（０．２６ｇ）より調製した。
実施例１６２
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１７２、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物１５１（０．４６ｇ）より調製した。使用した試薬は、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレアのかわりに１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−２−（２，４−ジニトロフェニル）−２−チオプソイドウレアであり、ＨｇＣｌ２は要しなかった。
実施例１６３
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（アミノ−イミノ）メチル］−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１７３、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１６８（０．１ｇ）より調製した。
実施例１６４
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１７４、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１４）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１６９（０．３８ｇ）より調製した。
実施例１６５
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−ｃ−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−ｔ−２−アセチルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１７５、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１７０（０．１ｇ）より調製した。
実施例１６６
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−ｎ−ブチル）−ｃ−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−ｔ−２−アセチルオキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（１７６、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１７１（０．０８ｇ）より調製した。
実施例１６７
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（Ｎ−メチルアミノ−イミノ）メチル］アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１７７、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物１７２（０．３ｇ）より調製した。
実施例１６８
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（アミノイミノ）メチル］アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（１７８、スキーム−１５）
Figure 0005118502
方法−Ａ：化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１７３（７．８ｍｇ，０．０１６６ｍｍｏｌ）より調製し、７．２ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３２９．５（Ｍ＋１）
方法−Ｂ：化合物１４９（３．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）へ、塩酸ピラゾールカルボキシアミジン（１．５６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍｌ，２２．４ｍｍｏｌ）を、６０℃、３６時間で加熱した。さらに、塩酸ピラゾールカルボキシアミジン（０．６５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）を添加して、さらに１２時間、６０℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸散させた。残渣へ１Ｎ水酸化ナトリウム（２２ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で５時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出して、水相を濃縮した。固体が得られ、これを濾過で回収し、乾燥して、１．２２ｇ（３９％）の化合物１７８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ０．９０（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）
分析：Ｃ１５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４．Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５２．０１；Ｈ，８．７３；Ｎ，１６．１７
実験値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，８．５７；Ｎ，１６．１４
実施例１６９
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１７９、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法（方法−Ａ）を用いて、化合物１７４（１２．０ｍｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ）より調製し、２６．３ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３２９．５（Ｍ＋１）
実施例１７０
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−３’−エチル）ペンチル−ｃ−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１８０、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法（方法−Ａ）を用いて、化合物１７５（９．０ｍｇ，０．０１７６ｍｍｏｌ）より調製し、１７．６ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４３．５（Ｍ＋１）
実施例１７１
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−ｎ−ブチル）−ｃ−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−ｔ−２−ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（１８１、Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法（方法−Ａ）を用いて、化合物１７６（４．９ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）より調製し、１０．０ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３１５．０（Ｍ＋１）
実施例１７２
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（Ｎ−メチルアミノ−イミノ）メチル］アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（１８２、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法（方法−Ａ）を用いて、化合物１７７（１０．４ｍｇ，０．０２０３ｍｍｏｌ）より調製し、２０．３ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４３．６（Ｍ＋１）
実施例１７３
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（１８３、スキーム−１５）
Figure 0005118502
化合物１７８に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１５０（８．７ｇ）より調製した。
実施例１７４
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−（Ｎ−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート（１８４、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１３７（１００ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び１，１−チオカルボニルジイミダゾール（９０ｇ，０．５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．３Ｌ）混合液を、還流温度で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させて、０．５Ｎ塩酸（３ｘ１Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、７６ｇ（５９．６％）化合物１８４を得た。濾液を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを溶出液としたシリカゲルカラムに通して精製し、さらに１４ｇ（１１％）化合物１８４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．７５（ｍ，３Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｍ，３Ｈ）、１．４（ｍ，９Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、６．０（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）
分析：Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓ
計算値：Ｃ，５６．４５；Ｈ，７．５０；Ｎ，１０．９７
実験値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，７．５０；Ｎ，１０．９８
実施例１７５
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（Ｎ−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート（１８５、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１８４に関する同様の方法に従い、化合物１３８（１７．１ｇ）より調製した。
実施例１７６
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（Ｎ−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート（１８６、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１８４に関する同様の方法に従い、化合物１３９（２．８ｇ）より調製した。
実施例１７７
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−（Ｎ−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート（１８７、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１８４に関する同様の方法に従い、化合物１４０（３．４３ｇ）より調製した。
実施例１７８
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔ−２−（Ｎ−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート（１８８、Ｃ−１’の異性体−Ａ、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１８４に関する同様の方法に従い、化合物１４２（０．４ｇ）より調製した。
実施例１７９
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（１８９、スキーム−１６）
Figure 0005118502
７０℃にした化合物１８４（５０ｇ，０．０９８ｍｏｌ）のトルエン（１．３Ｌ）混合液へ、トリブチルスズ水和物（３４ｍｌ，０．１２６ｍｏｌ）、続いてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，０．１ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、混合液を７０℃、１０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解して、ヘキサン（３ｘ１Ｌ）で洗浄した。アセトニトリル相を濃縮して、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０−５０％混合液）を溶出液としたシリカゲルカラムに通して精製した。所望の画分を一緒にして濃縮し、３６ｇ（９５％）化合物１８９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．８（ｍ，６Ｈ）、１．２（ｍ，５Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）
分析：Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，９．５０；Ｎ，７．０４
実験値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，９．４９；Ｎ，７．０５
実施例１８０
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（１９０、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１８９に関する同様の方法に従い、化合物１８５（１６．０ｇ）より調製した。
実施例１８１
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−シクロペンタン−１−カルボキシレート（１９１、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１８９に関する同様の方法に従い、化合物１８６（１．９ｇ）より調製した。
実施例１８２
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（１９２、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１８９に関する同様の方法に従い、化合物１８７（１．２ｇ）より調製した。
実施例１８３
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（１９３、Ｃ−１’の異性体−Ａ、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１８９に関する同様の方法に従い、化合物１８８（０．２ｇ）より調製した。
実施例１８４
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート塩酸（１９４、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１４９に関する同様の方法に従い、化合物１８９（１０．０ｇ）より調製した。
実施例１８５
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート塩酸（１９５、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１４９に関する同様の方法に従い、化合物１９０（１０．０ｇ）より調製した。
実施例１８６
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１９６、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法に従い、化合物１９１（１．４ｇ）より調製した。
実施例１８７
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１９７、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法に従い、化合物１９２（０．８４ｇ）より調製した。
実施例１８８
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１９８、Ｃ−１’位の異性体−Ａ，スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法に従い、化合物１９３（５．７ｍｇ）より調製した。
実施例１８９
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（１９９、スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１９６（８．３ｍｇ，０．０２３３ｍｍｏｌ）より調製し、２３．３ｍＭ溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．４（１００％，Ｍ＋１）
実施例１９０
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（２００、Ｃ−１’位の異性体−Ａ，スキーム−１６）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物１９８（４．２１ｍｇ，０．０１４８ｍｍｏｌ）より調製し、１４．８ｍＭ溶液を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．４（１００％，Ｍ＋１）
実施例１９１
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（２０１、スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物１９６（１．５２ｇ）より調製した。
実施例１９２
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（２０２，スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物１９７（０．８７ｇ）より調製した。
実施例１９３
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボキシレート（２０３、Ｃ−１’位の異性体−Ａ，スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物１９８（０．０９３ｇ）より調製した。
実施例１９４
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート（２０４，スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物９４に関する同様の方法を用いて、化合物１９６（０．３３ｇ）より調製した。使用した試薬は、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレアのかわりに１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−２−（２，４−ジニトロフェニル）−２−チオプソイドウレアとした。
実施例１９５
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノシクロペンタン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（２０５，スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物２０１（０．９ｇ）より調製した。
実施例１９６
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−［（アミノ−イミノ）−メチル］アミノシクロペンタン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（２０６，スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物２０２（０．８ｇ）より調製した。
実施例１９７
（±）−メチル ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−［（アミノ−イミノ）メチル］−アミノシクロ−ペンタン−ｒ−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（２０７，Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物２０３（０．０５５ｇ）より調製した。
実施例１９８
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−エチル−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（Ｎ−メチルアミノ−イミノ）メチル］アミノシクロペンタン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（２０８，スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物１５１に関する同様の方法を用いて、化合物２０４（０．３５ｇ）より調製した。
実施例１９９
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−（アミノイミノ）メチル−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（２０９，スキーム−１７）
Figure 0005118502
方法−Ａ：化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物２０５（７．６ｍｇ，０．０１６７ｍｍｏｌ）より調製し、１６．７ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．４（１００％，Ｍ＋１）方法−Ｂ：化合物１７８に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１９４（１５．０２ｇ）より調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．１（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）
実施例２００
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−プロピル）ペンチル−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（２１０，スキーム−１７）
Figure 0005118502
方法−Ａ：化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物２０６（９．６９ｍｇ，０．０１９７ｍｍｏｌ）より調製し、１４．９ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．７（１００％，Ｍ＋１）
方法−Ｂ：化合物１７８に関する同様の方法（方法−Ｂ）を用いて、化合物１５３（８．４ｇ）より調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．１（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，６Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）
実施例２０１
（±）−ｔ−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−ｃ−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノシクロペンタン−ｒ−１−カルボン酸（２１１，Ｃ−１’位の異性体−Ａ、スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物２０７（１８ｍｇ，０．０３４２ｍｍｏｌ）より調製し、３４．２ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．４（１００％，Ｍ＋１）
実施例２０２
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（Ｎ−メチルアミノ−イミノ）メチル］アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（２１２，スキーム−１７）
Figure 0005118502
化合物１６０に関する同様の方法を用いて、化合物２０８（１０．７ｍｇ，０．０２３５ｍｍｏｌ）より調製し、３０．１８ｍＭ溶液として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７．６（１００％，Ｍ＋１）
実施例２０３
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−２−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（２１３，スキーム−１８）
Figure 0005118502
化合物１３７（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン混合溶液（４０ｍＬ）へ、メタンスルホニルクロライド（０．３７ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を４℃で添加した。混合液を４℃、１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を混合液へ添加して、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムに通して精製し、０．８ｇ（６８％）化合物２１３を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋１）：４９３．８（Ｍ＋１）
実施例２０４
（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−シクロペント−１−エン−１−カルボキシレート（２１４，スキーム−１８）
Figure 0005118502
化合物２１３（０．４ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）へ、調製したてのナトリウムエトキシド（２．４３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．５ｍＬ）を４℃で添加し、３０分間攪拌した。混合液を酢酸で中和して、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れ、水、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに通して精製し、０．１１ｇ（３７％）化合物２１４を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．８（Ｍ＋１）
実施例２０５
（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノシクロペント−１−エン−１−カルボキシレート塩酸（２１５，スキーム−１８）
Figure 0005118502
化合物１４９に関する同様の方法に従い、化合物２１４（２３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）より調製し、そのまま次の過程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２９７．５（Ｍ＋１）
実施例２０６
（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノシクロペント−１−エン−１−カルボン酸（２１６，スキーム−１８）
Figure 0005118502
上記で得られた化合物２１６の混合物を化合物１６０に関する同様の方法で処理して、５８ｍＭ溶液として得た。
実施例２０７
（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペント−１−エン−１−カルボキシレート（２１７，スキーム−１８）
Figure 0005118502
化合物２１５（４．２３ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’’−トリフルオロメタンスルホニルグアニジン（５．８７ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．１ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン混合液（７０ｍＬ）を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を二炭酸ナトリウム飽和溶液、水、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに通して精製し、３．９ｇ（６０％）化合物２１７を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５２６．０８（Ｍ＋１）
実施例２０８
（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノシクロペント−１−エン−１−カルボン酸（２１８，スキーム−１８）
Figure 0005118502
化合物２１７（１．８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の混合液を室温で８時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残余の水相をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、酢酸で酸性化した。固体を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥して、１．６ｇ（９２％）化合物２１８を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２．０（Ｍ＋１）
実施例２０９
（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−シクロペント−１−エン−１−カルボン酸塩酸（２１９，スキーム−１８）
Figure 0005118502
化合物２１８（１．５２ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）及び３Ｎ塩酸（２０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）の混合液を２４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、乾燥した。残渣をエタノール／エーテルで結晶化して、０．８５ｇ（８３％）化合物２１９を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３１１．４（Ｍ＋１）
分析：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，７．５６；Ｎ，１６．１５
実験値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，７．７５；Ｎ，１６．０３
生化学試験管内検定は、ｖｏｎ Ｉｔｚｓｔｅｉｎらの報告した方法（ＥＰ出願９２３０９６３４．６）に基づいて行った。インフルエンザＨ１Ｎ９種由来ノイラミニダーゼを、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９８４年，１３７，３１４−３２３頁でＬａｖｅｒらにより記述された方法により得た。ＩＣ５０の値は、螢光生成物質、２’−（４−メチルウンベリフェリル）−α−Ｄ−アセチルノイラミン酸を使用した分光螢光法により測定した。本物質は、ノイラミニダーゼによって開裂され、定量可能な螢光性生成物を生じる。検定混合物には、様々な濃度（４〜６通り）の阻害剤及び酵素を、３２．５ｍＭ ＭＥＳ［２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸］緩衝液、４ｍＭ塩化カルシウム含有、ｐＨ＝６．５（総容量＝８０μＬ）を含有させる。反応は、２０μＬ基質を添加し、最終濃度７５μＭとして開始する。１０分間３７℃にした後、０．２Ｍグリシン／ＮａＯＨ（ｐＨ＝１０．２）、１５０μｌを０．１ｍＬ反応液へ添加して、反応を終了させる。酵素を添加していない同じ基質溶液でブランクを計算する。螢光度をスペクトラフルオラー螢光光度計（励起：３６０ｎｍ、及び、エミッション：４５０ｎｍ）を用いて測定し、基質ブランクによる値を、サンプル値から差し引いた。ＩＣ５０値は、阻害剤濃度に対するＮＡ活性阻害率をプロットすることにより計算し、各々の値を２度測定した。
生化学データ
以下の表は、ノイラミニダーゼ酵素阻害データ（ＩＣ５０値）を示す。
＋ ＞１００μＭ；＋＋ １−１００μＭ；＋＋＋ ＜１μＭ
Figure 0005118502
結晶学
ノイラミニダーゼ及び阻害剤分子間の複合体は、Ｈ１Ｎ９ノイラミニダーゼ結晶を阻害剤が溶解された２ｍＬリン酸緩衝液に移して、調製した。阻害剤化合物濃度を２ｍＭに調製した。結晶を約１日緩衝液中で平衡化した後、溶液を除去し、Ｘ線回折データ収集用のガラスキャピラリー中にマウントした。Ｘ線強度測定は、すべて１００ｍＡ、５０ＫＶ及び銅陽極で操作するＲｉｇａｋｕ ＲＵ−３００回転陽極発生機上のＳｉｅｍｅｎｓ Ｘ−１００ ｍｕｌｔｉｗｉｒｅ ａｒｅａ ｄｅｔｅｃｔｅｒで記録した。結晶と検出器の距離を１６０ｍｍとして、検出器をオフセット２．２Åデータとした。強度データは、０．１°振動フレームでフレーム当たり２４０秒露出して測定した。さらなるデータ収集を妨げる結晶に対する放射破壊前に、各々の結晶で６００〜７００フレームのデータを得た。
ＸＥＮＧＥＮプログラムシステムを使用して、強度データを処理した。積分強度を図り、それを合わせて、単一反射のみ含有する最終データセットを作成した。プログラムＸＰＬＯＲを使用して、すべての精密化を行った。精密化のための開始モデルを、２．０Åに精密化した天然Ｎ９構造とした。２．２Åでの示差フーリエ地図を、精密化モデルにより計算された位相を使用して計算した。電子密度地図の分析を、グラフィックスプログラムＱＵＡＮＴＡを用いたシリコングラフィックス・インディゴ・エクストリーム２・コンピューターグラフィックス・ワークステーションで行った。阻害剤分子に対する理想モデルは、差電子密度に手動で合わせた。阻害剤モデルは、後にＸＰＬＯＲ精密化したものである。
投与及び処方
本発明の抗ウイルス化合物は、人体、哺乳類、鳥、又はその他の動物中のウイルスノイラミニダーゼに作用するように活性成分部位を接触させる全ての手段をもって、ウイルス感染に対する治療として投与することができる。それらは、単独の治療剤として又は治療剤の組み合わせで、医薬品に関する使用として利用できる従来の手段により投与することができる。それらは、単独で投与してもよいが、通常、選択した投与経路や医薬品の標準実例に基づいて選択した医薬品担体で投与してもよい。
投与されるべき服用量は、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特質、その態様及び投与経路；患者の年齢、健康状態及び体重；症状の性質、程度、同時に治療するものの種類；治療の頻度；及び望みの効果等、既知の要素に依存して変わる。有効成分の１日の投薬量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇであると考えられうる。
服用形態（投与に適した組成物）は、１ユニット当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。活性成分は、通常医薬組成物中、組成物総量に対して約０．５〜９５重量％となる。
活性成分は、カプセル、錠剤、粉末等の固体投与形態、又は、エリクシル、シロップ、懸濁液等の液体投与形態で経口投与することができる。また、滅菌液体投与形態で非経口投与も可能である。活性成分は、鼻腔中にも（点鼻剤で）、薬剤粉末ミストの吸入によって投与することも可能である。他の投薬形態は、パッチ機構又は軟膏を介して経皮投与することも潜在的に可能である。
ゼラチンカプセルは、活性成分、及び、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、生物学的適合性のあるポリマー、マグネシウムステアリン酸塩、ステアリン酸等の粉末化した担体を含有する。同様の希釈剤が圧縮錠剤を作るのに使用できる。錠剤、カプセル双方とも、何時間もかけて薬物を連続放出するための持続放出製品として製造することが可能である。圧縮錠剤は、糖被覆又は膜被覆して好ましくない味を隠し、外気から錠剤を保護することも可能であるし、胃腸管中での選択的な消化を行うために腸溶性の被覆を行うことも可能である。
経口投与のための液体投与形態は、患者の許容性を上げるために着色剤及び芳香剤を含有することも可能である。それらは、緩衝剤、界面活性剤及び保存料も含有していても良い。液体経口製品は改良して、持続放出性を有するようにすることも可能である。それらは、活性成分の溶解度を向上させ、それらの経口摂取を促進させるため、シクロデキストリン誘導体を含有してもよい。
一般的に、水、好適な油、塩水、水溶性デキストロース（グルコース）及び同類の糖溶液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコールは、非経口溶液の好適な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、及び、必要に応じて、緩衝剤を含有する。二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等の抗酸化剤は、単一で又は組み合わせで好適な安定化剤となる。クエン酸及びその塩、及びＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液は、ベンズアルコニウムクロライド、メチル−又はプロピルパラベン及びクロロブタノール等の保存剤を含有してもよい。
好適な医薬担体としては、当該分野の標準参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎに記載されている。
本発明の化合物の投与に有用な医薬品服用形態を、以下に述べる：
硬薬包カプセル
標準２ピース硬ゼラチンカプセルに、それぞれ１００ｍｇ粉末活性成分、１５０ｍｇ、ラクトース、５０ｍｇセルロース及び６ｍｇマグネシウムステアリン酸を充填して、多数のカプセルユニットが調製される。
軟ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油、オリーブ油等の消化のよい油中の活性成分混合物を調製し、容積式ポンプを用いて、融解したゼラチンへ注入し、１００ｍｇ活性成分を含有した軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄して、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトールの混合液に溶解させて、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
錠剤
多数の錠剤を、１００ｍｇ活性成分、０．２ｍｇコロイド二酸化珪素、５ｍｇステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇ微結晶セルロース、１１ｍｇデンプン、９８．８ｍｇラクトースという服用ユニットとなるように通常の方法で調製する。嗜好性の向上、見た目の向上、吸収性の安定性及び遅延のために、好適な水溶性又は非水溶性被覆をしても良い。
即時放出錠剤／カプセル
これらは、通常又は新規な方法で製造された固体経口服用形態である。
これらのユニットは、即時溶解及び薬物運搬のための水なしで経口投与される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料等の成分を含有する液体中に混合される。液体は凍結乾燥又は固体状態抽出法により固体化され、固体錠剤又はカプセルとなる。薬物化合物は、粘弾性で熱可塑性のある糖及びポリマー又は起沸性成分で圧縮し、水を要しない即時放出を目的とする多孔性マトリックスを製造してもよい。
さらに、本発明の化合物は、点鼻剤、又は計量投与及び鼻又は口吸入器の形態で投与することが可能である。薬品は、微細ミストに関しては鼻用溶液から、又は、エアロゾルに関しては粉末より運搬される。
ここで示し記載した本発明の改良に加えて、様々な改良が以上の記載より当業者にとって明らかであろう。このような改良も添付した請求の範囲内である。以上の開示は、当業者が本発明を実施可能とするために不可欠と思われる情報を全て包含する。引用された出願は、さらに有用な情報を与えうるものであるから、引用された情報は、全体として引例により本記載に組み込まれる。

Claims (12)

  1. 式
    Figure 0005118502
     （式中、
    Ｚは、ＣＨ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ８ ）（Ｒ２ ）であり；
    Ｒ９は、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｈの１〜８の炭素原子を含有するアルキルエステルであり；
    Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒ５又はＣＨ２ＳＯ２Ｒ５であり；
    Ｒ３ は、Ｈであり；
    Ｒ８は、ＣＨ（Ｒ１０） ２ 、又は、（ＣＨ２）ｎＲ １０ であり；
    Ｒ４は、ＮＨＲ １１ 、又は、ＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＮＨＲ １１ であり；
    Ｒ５は、Ｈ、１〜８の炭素原子を含有する低級アルキル基、環内に３〜８の炭素原子を含有する環状脂肪族基、１〜８の炭素原子を含有するハロゲン置換アルキル基、フェニル基、Ｃ１−３アルキル基置換フェニル基、ハロゲン置換フェニル基又はＣＦ３であり；
    Ｒ １０ は、１〜８の炭素原子を含有する低級アルキル基、１〜８の炭素原子を含有する分枝アルキル基、３〜８の炭素原子を含有する環状アルキル基、（ＣＨ２）ｎフェニル基、（ＣＨ２）ｎＣ１−３アルキル基置換フェニル基又は（ＣＨ２）ｎハロゲン置換フェニル基であり；
    Ｒ１１は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、又は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
    Ｒ１２は、Ｈであり；
    Ｒ１３は、Ｈであり；
    ｎは、０〜４である）
    で表される化合物、並びに、その医薬上許容される塩。
  2. 前記低級アルキル基は１〜３の炭素原子を含有する請求項１記載の化合物。
  3. 前記Ｒ５、Ｒ１０及びＲ１１のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群より選択され、前記環内に３〜８の炭素原子を含有する環状脂肪族基は、１つ若しくは２つの、１〜６の炭素原子を含有するアルキル基、水酸基又はそれらの両方で置換されたものである
    請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記塩は、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸及びベンゼンスルホン酸からなる群より選択される酸よりなるものである
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. （３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノシクロペント−１−エン−１−カルボキシレート、（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノシクロペント−１−エン−１−カルボン酸、（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−シクロペント−１−エン−１−カルボン酸、及び、（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−メチル−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−シクロペント−１−エン−１−カルボキシレート、並びに、それらの医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物。
  6. （３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−メチル ３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノシクロペント−１−エン−１−カルボキシレート、又は、その医薬上許容される塩。
  7. （３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−アミノシクロペント−１−エン−１−カルボン酸、又は、その医薬上許容される塩。
  8. （３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−シクロペント−１−エン−１−カルボン酸、又は、その医薬上許容される塩。
  9. （３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−メチル−（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル−４−［（アミノ−イミノ）メチル］アミノ−シクロペント−１−エン−１−カルボキシレート、又は、その医薬上許容される塩。
  10. 医薬上許容される担体、及び、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物からなるインフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するための組成物。
  11. 医薬上許容される担体、及び、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物からなる組成物からなるインフルエンザウイルスノイラミニダーゼの阻害剤。
  12. 医薬上許容される担体、及び、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物からなるインフルエンザウイルスの感染の治療薬。
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