RO121815B1 - Derivaţi pentaciclici substituiţi, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizarea acestora ca inhibitori de neuraminidază - Google Patents

Derivaţi pentaciclici substituiţi, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizarea acestora ca inhibitori de neuraminidază Download PDF

Info

Publication number
RO121815B1
RO121815B1 ROA200000635A RO200000635A RO121815B1 RO 121815 B1 RO121815 B1 RO 121815B1 RO A200000635 A ROA200000635 A RO A200000635A RO 200000635 A RO200000635 A RO 200000635A RO 121815 B1 RO121815 B1 RO 121815B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
acetylamino
methyl
ethyl
carboxylate
amino
Prior art date
Application number
ROA200000635A
Other languages
English (en)
Inventor
S. Babu Yarlagadda
Chand Pooran
John A. Montgomery
Original Assignee
Biocryst Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocryst Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Biocryst Pharmaceuticals, Inc.
Publication of RO121815B1 publication Critical patent/RO121815B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/14—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi pentaciclici cuformula:în care U este CH, O sau S; Z este C(R2)(R3), CH-N(R2)(R3), C(R3)[(CH2)nR2, CH-C(R3)(R8)(CH2)nR2, C[(CH2)nR2]-[CH(R3)(R8)], C[(R3)][CH[(CH2)nR2](R8)]; R1 este H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)nNR10R11, (CH2)nOR11, (CH2)nSR11 sau (CH2)n, la o compoziţie farmaceutică pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal ?i la utilizarea acestora pentru prepararea unui medicament pentru inhibareaneuraminidazei virusului gripal.

Description

Această invenție se referă la derivați pentaciclici, pe bază de ciclopentan și ciclopentenă substituiți și la utilizarea acestora ca inhibitori de neuraminidază, la compoziții farmaceutice care îi conțin, folositoare pentru prevenirea, tratamentul și ameliorarea infecțiilor virale, bacteriene și a altor infecții. Prezenta invenție se referă, de asemenea, la intermediari și precursori pentru obținerea derivaților pentaciclici pe bază de ciclopentan și ciclopentenă substituiți ai prezentei invenții.
în pofida abundenței informațiilor accesibile, gripa rămâne o boală, potențial, devastatoare la oameni, mamifere mici și la păsări. Nu există nici un vaccin eficient și nici un tratament nu este accesibil odată ce infecția a fost inițiată.
Virusurile gripale se compun din opt fragmente de ARN monocatenar, împachetate într-o manieră ordonată în interiorul virionului. Fiecare fragment codifică una din proteinele virale majore. Complexul de replicare este înconjurat cu o membrană compusă dintr-o proteină matrice asociată cu un bistrat lipidic. în bistratul lipidic sunt încorporate două glicoproteine de suprafață, hemaglutinina (HA) și enzima neuraminidaza (NA). Toate genele virale au fost donate și au fost determinate structurile tridimensionale ale glicoproteinelor de suprafață.
Virusurile gripale suferă în mod continuu variație antigenică la nivelul celor două antigene de suprafață, HA și NA, înspre care sunt direcționați anticorpii neutralizatori. Pentru acest motiv vaccinurile și sistemul imun natural individual nu au fost foarte eficiente. Atenția este acum orientată spre a găsi alți agenți antivirali potențiali care să acționeze în alte locuri ale virionului.
Această invenție se referă la derivați de ciclopentan și ciclopentenă utili pentru inhibarea enzimei de suprafață virală NA.
Mai mult, multe alte organisme poartă de asemenea NA. Multe dintre aceste organisme purtătoare de NA sunt, de asemenea, și patogeni majori pentru om și/sau mamifere, incluzând Vibraeo Cholerae, Clostridium perfringes, Streptococcuspneumonia, Arthrobacter sialophilas și alte virusuri, cum ar fi virusul parovirozei, virusul mups (simptome fizice neexplicate medical), virusul bolii Newcastle, virusul gripei aviare și virusul Sendai. Derivații conform prezentei invenții sunt de asemenea destinați inhibării NA a acestor organisme.
în virusuri, NA există sub forma unui tetramer format din patru subunități aproximativ sferice și o tulpină atașată central care conține o regiune hidrofobă prin care este înglobată în membrana organismului. Pentru NA au fost sugerate câteva roluri. Enzima catalizează scindarea legăturii α-cetozidice dintre acidul salicilic terminal și restul de zahar învecinat, îndepărtarea acidului salicilic reduce viscozitatea și permite accesul virusului la celulele epiteliale. NA distruge de asemenea receptorul de HA al celulei gazdă, permițând astfel eluarea particulelor virale provenite din celulele infectate.
Cercetările indică faptul că locul activ al neuraminidazei gripei rămâne în mod substanțial neschimbat pentru majoritatea tulpinilorde gripă. De exemplu, o comparație între secvențele provenite de la subtipurile de gripă A și gripă B pun în evidență resturi conservate, având structuri și roluri funcționale cruciale. Chiar dacă omologia secvenței este de numai circa 30%, sunt conservate multe dintre resturile catalitice. în plus, au fost determinate structurile tridimensionale ale neuraminidazelor gripei A și B. Suprapunerea a diferite structuri pune în evidență similitudinea structurală remarcabilă a locului activ. Dat fiind că resturile de aminoacid de la toate locurile active sunt conservate în toate neuraminidazele gripei A cunoscute, care au fost secvențiate, până în prezent, pe baza structurii tridimensionale a neuraminidazei, poate fi conceput un inhibitor care este activ împotriva neuraminidazei diferitelor tulpini de virusuri gripale A și/sau B.
RO 121815 Β1 în general, se consideră că rolul NA este acela de a conferi mobilitate virusului atât înspre, cât și dinspre locul infecției. Compușii care inhibă activitatea neuraminidazei pot proteja un individ de infecție și/sau pot vindeca un individ după instalarea infecției.
Un alt obiect al acestei invenții se referă la o metodă de utilizare a compușilor acestei invenții pentru tratarea și/sau vindecarea unei infecții virale.
Analogi ai acidului neuraminic, cum ar fi acidul 2-deoxi-2,3-didehidro-N-acetilneuraminic (DANA) și derivații săi sunt cunoscuți că inhibă HA in vitro; cu toate acestea, acești compuși sunt inactivi in vivo. Palese și Schulman, în Chemoprophylaxix and virus infections ofthe upper respiratory tract, voi. I (J. S. Oxford, Ed.), CRS Press, 1977, la pag. 189-205.
Von Itzstein și colaboratorii descriu analogi de ciclohexan ai acidului a-D-neuraminic cu formula:
în care:
A este O, C sau S în formula a, și N sau C în formula b;31
R1 este CO2H, PO3H2, NO2, SO2H, SO3H, tetrazolil-, CH2CHO, CHO, sau CH(CHO)2;
R2 este H, OR6, F, CI, Br, CN, NHR6, SR6 sau CH2X, unde X este NHR6 halogen sau 33 OR6;
R3 și R3 sunt H, CN, NHR6, SR6, = NOR6, OR6, guanidino, NR6;35
R4 este NHR6, SR6, OR6, CO2R6, NO2, C(R6)3, CH2CO2R6, CH2NO2 sau CH2NHR6;
R5 este CH2YR6, CHYR6CH2YR6 sau CHYR6CHYR6CH2YR6;37
R6 este H, acil, alchil, alil, sau arii;
Y este O, S, NH, sau H;39 și sărurile farmaceutice ale acestora, utilizate ca agenți antivirali.
în plus, în brevetul US 5453533 se sugerează că anumiți derivați de benzen sunt 41 inhibitori ai neuraminidazei virusului gripal și alții diferiți sunt descriși în brevetul US 5602277. Yamamoto și alții descriu diferiți izomeri ai acidului sialic ca având activitate inhibitoare 43 împotriva neuraminidazei în Synthesis of sialic acid isomers with inhibitory activity against Neuraminidase, Tertrahedron Letters, voi. 33, nr. 39, pag. 5731-5794, 1992. 45
WO 96/26933 (Gilead Sciences Inc.) descrie anumiți compuși cu ciclu de 6 atomi ca posibili inhibitori ai neuraminidazei. 47
Din cererea de brevet EP 0266730 se cunosc esteri de hexahidro-8-hidroxi-2,6metano-2H-chinazolin-3(4H)-onă, și în mod specific 3-ciclopenten-1 -carboxilatul de etil, care 49 sunt utilizați ca medicamente pentru tratamentul migrenei.
RO 121815 Β1
Problema tehnică, rezolvată de invenție, constă în obținerea unor agenți activi pentru inhibarea enzimei neurotransminidaza (NA) de pe suprafața virusului.
Pentru aceasta, invenția redă o clasă de derivați pentaciclici, care au potențialul de a inhiba activitatea neurotransminidazei și de a proteja de infecție și/sau de a vindeca un individ după instalarea infecției.
Un aspect al invenției se referă la un derivat pentaciclic cu formula:
(R12JP R12
sau r12 A-r.
/\ R4 Rt3
în care
U este CH, 0, sau S;
Z este C(R2)(R3), CH-N(R2)(R3), C(R3)[(CH2)nR2], CH-C(R3)(R8)(CH2)nR;
C[(CH2)nR2]-[CH(R3)(R8)], C[(R3)J [CH[(CH2)nR2](R8)J;
R., este H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH^nNR^R^, (CHJnOR^, (CH2)nSR11, sau(CH2)n halogen;
Rg este (CH2)nCO2H, (CH2)nSO3H, (CH2)nPO3H2, (CH2)nNO2, CH(SCH3)3, esterii acestora sau sărurile acestora;
sau
R-! Rg împreună reprezintă sau
S—'
R2 este H, NHC(O)R5, NHC(S)R5, NHSO2R5, C(O)NHR5, SO2NHR5, CH2S(O)R5, sau CH2SO2R5;
R3 și R8 în mod individual sunt H, (CH2)nC(O)R10, (CH2)nCO2R10, (CH2)mOR10, CH(OR10)CH(R10)m, C(O)N(R10)m, C(O)N(OR10)R10, (CH2)nN(R10)mCH(R10)m, (CH2)n(R10)m, CH2CH(OR10)CH2OR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10, CH2OR10, C(OR10)CH2NHR10, ch2ch (OR10)CH2NHR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10C(=NR10)N(R10)m, NHR10, NHC(=NR10) N(R10)m, (CH2)m-X-W-Y, CH2CH(X-W-Y)CH2OR10, CH(X-W-Y)CH(OR10) CH2OR10, CH(X-WY)CH2 (OR10), CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2OR10i CH(OR10)CH2(X-W-Y), CH2CH(X-W-Y) CH2NHR1o, CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2NHR10, CH(X-W-Y)CH2(NHR1o), CH(OR10)CH(X-W-Y) CH2NHR1o, sau CH(NHR10)CH2(X-W-Y);
cu condiția ca cel puțin unul dintre R2, R3, și R8 este diferit de H;
RO 121815 Β1
R4 este H, (CH2)nOH, (CH2)nORw (CH2)nOC(O)R11, (CH2)nNHC(NR11)NHR11, 1 (CHJnNR^UCH^nNH^ (CH2)nC(=NH)(NH2),(CH2)nNHC(=NR11)NH2, (CH2)nNHC(=NR7) NH2, (CH2)nCN, (CH2)nN3, C(=NH)NH2, C(NR7)NH2, sau C(NR11)NH2; 3
R5 este H, alchil inferior, cicloalchil, alchil substituit cu halogen, arii, arii substituit, sau CF3; 5
R7 este H, (CH2)nOH, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, sau (CH2)nNO2;
R10 este H, alchil inferior, alchenil inferior, alchil ramificat, alchil ciclic, (CH2)n aroma- 7 tic, (CH2)n aromatic substituit, sau când m este 2, ambele grupe R10 pot, de asemenea, să fie interconectate pentru a forma un inel heterociclic N substituit, sau alt inel heterociclic cu 9 5 sau 6 atomi;
R„ este alchil inferior, alchil ramificat, (CH2)m aromatic, SO2R10, C(O)R10, sau 11 C(O)OR10;
R12 și R13 sunt H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2) nNR^R^, (CH^nOR,., (CH2)nF, 13 (CH2)nOC(O)R11, (CHJnNHCiOJRn, sau X-W-Y;
m este 1 sau 2; 15 n este 0-4;
p este 0 sau 1; 17
X este O, S, CH2, sau NH;
W este o grupare de distanțare, alcătuită dintr-un lanț de 1 până la 100 de atomi și, 19 în mod opțional, de asemenea, conținând atomi de carbon și/sau azot substituiți și, în mod opțional, incluzând atomi de oxigen sau sulf; și 21
Y este H, OH, SH, NH2, CH=O, CH=CH2, CO2H, CONHNH2, sau o formă protejată a uneia dintre aceste grupări funcționale terminale și sărurile acceptabile farmaceutic ale 23 acestora.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la compoziții pentru inhibarea neurami- 25 nidazei virusului gripal, care conțin un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal, dintr-un derivat pentaciclcic, așa cum a fost 27 definit mai sus.
Un alt aspect al prezentei invenții se referă la o metodă pentru inhibarea virusului 29 gripal, care constă în administrarea, la un pacient care are nevoie, a unui compus, așa cum a fost definit mai sus, într-o cantitate eficientă pentru inhibarea neuraminidazei virusului 31 gripal. ~ în plus, un alt aspect al prezentei invenții se referă la tratarea infecției produse de 33 virusul gripal, care constă în administrarea, la un pacient care are nevoie, a unui compus, așa cum a fost definit mai sus, într-o cantitate eficientă pentru inhibarea neuraminidazei 35 virusului gripal.
Alt aspect al prezentei invenții se referă la intermediarii reprezentați de formulele care 37 urmează:
în care R4 și Rg sunt așa cum au fost definiți mai sus; și
RO 121815 Β1 în care R14, în mod individual, este H, O, (CH2)nCO2H, (CH2)nSO3H, (CH2)nPO3H2, (CH2)nNO2, CH(SCH3)3, esterii acestora sau sărurile acestora și cu condiția ca cel puțin unul dintre R14 este H și R3 și R4 sunt așa cum au fost definiți mai sus.
Un alt aspect al prezentei invenții se referă la compuși reprezentați de formulele:
sau în care
U este CH, O, sau S;
Z este-C(R2)(R3), -CH-N(R2)(R3), C(R3)[(CH2)nR2], CH-C(R3)(R8)(CH2)nR2, C[(CH2) nR2]-C[CH(R3)(R8)], C[(R3)][CH[(CH2)nR2](R8)];
(CH2)n halogen;
Rg este (CH2)nCO2H, (CH2)-nSO3H, (CH2)nPO3H2, (CH2)nNO2, CH(SCH3)3, esterii acestora sau sărurile acestora;
sau
R., Rg împreună reprezintă “O sau
R2 este H, NHC(O)R5, NHC(S)R5, NHSO2R5, C(O)NHR5, SO2NHR5, CH2S(O)R5, sau CH2SO2R5;
R3 și R8, în mod individual, sunt H, (CH2)nC(O)R10, (CH2)nCO2R10, (CH2)mOR10, CH (OR10)CH(R10)m, C(O)N(R10)m, C(O)N(OR10)R10, (CH2)nN(R10)mCH(R10)m, (CH2)n(R10)m, CH2CH(OR10)CH2OR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10, CH2OR10i CH(OR10)CH2NHR10, CH2CH (OR10)CH2NHR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10C(=NR10)N(R10)m, NHR10N, NHC (=NR10) N(R10)m, (CH2)m-X-W-Y, CH2CH(X-W-Y)CH2OR10, CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2OR10, CH(X-WY)CH2(OR10), CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2OR10, CH(OR10)CH2(X-W-Y), CH2CH(X-W-Y) CH2NHR1o, CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2NHR10, CH(X-W-Y)CH2(NHR10), CH(OR10)CH(X-W-Y) CH2NHR1o, sau CH(NHR10)CH2(X-W-Y);
cu condiția ca cel puțin unul dintre R2, R3 și R8 este altceva decât H;
RO 121815 Β1
R4este H, (CH2)nOH, (CH.jnOR^, (CH2)nOC(O)R11ț (CH2)nNHC(NR11)NHR11, (CH2)1 nNR^R, (CH2)nNH2, (CH2)nC(=NH)(NH2), (CH2)nNHC(=NR11)NH2, (CH2)nNHC(=NR7)NH2, (CH2)nCN, (CH2)nN3, C(=NH)NH2, C(NR7)NH2, sau C(NR11)NH2;3
R5 este H, alchil inferior, cicloalchil, alchil substituit cu halogen, arii, arii substituit sau CF3;5
R7 este H, (CH2)nOH, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, sau (CH2)nNO2;
R10 este H, alchil inferior, alchenil inferior, alchil ramificat, alchil ciclic, (CH2)n aroma- 7 tic, (CH2)n aromatic substituit, sau când m este 2, ambele grupe R10 pot, de asemenea, să fie interconectate pentru a forma un inel heterociclic N substituit sau alt inel heterociclic cu 9 5 sau 6 atomi;
Ru este alchil inferior, alchil ramificat, (CH2)m aromatic, SO2R10, C(O)R10 sau 11 C(O)OR10;
R12 și R13 sunt H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2) nNR^R^, (CHJnORn, (CH2)nF, 13 (CH2)nOC(O)R11, (CH2)nNHC(O)R11, sau X-W-Y;
m este 1 sau 2; 15 n este 0-4;
p este 0 sau 1; 17
X este O, S, CH2, sau NH;
W este o grupare de distanțare, alcătuită dintr-un lanț de 1 până la 100 de atomi și, 19 în mod opțional, de asemenea, conținând atomi de carbon și/sau azot substituiți și, în mod opțional, incluzând atomi de oxigen sau sulf; și 21
Y este H, OH, SH, NH2, CH=O, CH=CH2, CO2H, CONHNH2, sau o formă protejată a uneia dintre aceste grupări funcționale terminale; 23 și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
într-un aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, definit mai sus, în 25 care gruparea alchil inferior conține 1 până la 8 atomi de carbon și gruparea alchenil inferior conține 2 până la 8 atomi de carbon. 27 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, definit mai sus, în care gruparea alchil inferior conține 1 până la 3 atomi de carbon; și gruparea alchenil infe- 29 rior conține 2 până la 3 atomi de carbon.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, definit mai sus, 31 în care gruparea alchil este selectată din grupul constând din metil, etil, propil, izopropil, tbutil, ciclopentil și ciclohexil, gruparea aromatică este selectată din grupul constând din fenil 33 și grupări aromatice substituite cu alchil; grupările cicloalchil substituite conțin 3-8 atomi de carbon în ciclu și sunt substituite cu 1 sau 2 grupări alchil având 1-6 atomi de carbon, grupări 35 hidroxi sau ambele, și gruparea alchenil este selectată din grupul constând din vinii, 1propenil, 2-metil-2-propenil și cicloperitenil. 37 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, definit mai sus, sub formă de sare a unui acid selectat din grupul constând din acid clorhidric, acid brom- 39 hidric, acid sulfuric, acid azotic, acid percloric, acid fumărie, acid maleic, acid fosforic, acid glicolic, acid lactic, acid salicilic, acid succinic, acid p-toluen-sulfonic, acid tartric, acid acetic, 41 acid citric, acid metansulfonic, acid formic, acid benzoic, acid malonic, acid naftalen-2-sulfonic, acid trifluoracetic și acid benzen-sulfonic. 43 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, definit mai sus, sub formă de sare de sodiu sau de amoniu.45 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, selectat din grupul format din47 (±) 4-azidociclopent-2-en-1-onă, (±) 3 β-{1 '-acetilamino-1 -bis(etoxicarbonil)}metil-4a-azidociclopentan-1 -onă,49 (±)3P-{r-acetilamino-r-bis(etoxicarbonil)}metil-4a-terț-butoxicarbonilamino-ciclopentan-1onă,51 (±) 2-{3β-{1 '-acetilamino-1 '-bis(etoxicarbonil)}metil-4a-fert-butoxicarbonil-amino-1 -ciclopentiliden}-1,3-ditian,53
RO 121815 Β1 (±)2-{3β-(1'-acetilamino-1 '-carboxi)metil-4a-terf-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3ditian, (±) 2-{36-{T-acetilamino-r-{(N-metoxi-N-metil)aminocarbonil}metil}-4a-tert-butoxicarbonilamino-1 -ciclopentiliden}-1,3-ditian, (±) 2-{3 (β-(1 '-acetilamino-T-formil)metil-4a-ter/-butoxicarbonilamino-1 -ciclo pentiliden}-1,3ditian, (±) 2-{3β-(1 '-acetilamino-1 '-etoxicarbonil)metil-4a-terf-butoxicarbonilamino-1 -ciclopenti I iden}1,3-ditian, (±) 2-^-(r-acetilamino-2,-hidroxi)etil-4a-fe4-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3ditian, (±) 2-^-(1'-acetilamino-2'-etoxi)etil-4a-(tert-butoxicarbonil)amino-1-ciclopentiliden}-1,3ditian, (±) 3β-(1 '-acetilamino-2'-etoxi)etil-4a-(tert-butoxicarbonil)aminociclopentan-1-carboxilat de metil și (±) 3β-(Τ-3θβύΐ3ηΊΪηο-2'-θίοχΐ)βίΐΙ-4α-3ΐ·ηΐηοάοΙορβηΐ3η-Γ-1-θ3ΐ±>οχΐΐ3ΐ de metil, acid (±) 3β-(Τ-3θβΙΐΐ3ΐ'ηΐηο-2'-βίοχΐ)βίίΙ-4α-3η'ΊΐηοάοΙορβηί3η-1 -carboxilic, acid (±)33-(T-acetilamino-2'-etoxi)etil-4a-{(aminoimino)metil}aminociclopentan-1 -carboxilic, (±) t-3-{ 1 '-acetilamino-1 '-di(etoxicarbonil)}metil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-1 -(trismetiltio)metil}ciclopentan-r-1-ol, (±) t-3-[T-acetilamino-T-carboxi)}metil-c-4-te/ț-butoxicarbonilamino-t-1-[(trismetiltio) metil] ciclopentan-r-1-ol, (±)t-3-[T-acetilamino-r-[(N-metoxi-N-metil)aminocarbonil]metil]-c-4-terf-butoxicarbonilaminot-1 -[(trismeti ltio)metil]ciclopenta n-r-1 -ol, (±) t-3-( 1 '-acetilamino-1 '-formil)metil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-1 -[(trismetiltio) metil] ciclopentan-r-1-ol, (±) t-3-{(T-acetilamino-3'-etil-2'-oxo)pentil}-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-1-{(trismetiltio) metil]ciclopentan-r-1-ol, (±)t-3-{(1'-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil}-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-1-{(trismetiltio) metil}ciclopentan-r-1 -ol, (±) 3-{(T-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil}-t-4-terf-butoxicarbonil-amino-t-1-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (±)c-3-{(r-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil}-t-4-{(tert-butoxicarbonil-amino-terf-butoxicarbonilimino)metil}amino-t-1-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, acid (±)c-3-{(1'-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil}-t-4-{aminoiminometil}-amino-t-1-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid (±)c-3-{(r-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil)-t-4-{aminoiminometil)-amino-t-1-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, (±) 2-{3β-( 1 '-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-tert-butoxicarbonilamino-1 -ciclopentiliden}-1,3ditian, (±)0-(T-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-(tert-butoxicarbonil)amino-ciclopentan-1-carboxilat de metil, (±) 3P-(T-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-aminociclopentan-1-carboxilat de metil, acid (±) 3β-(Γ-3θ6ίίΐ3η'ΐίηο-3'-βίίΙ)-2,-ρβηίβηίΙ-4α-3ΠΊίηοάοΙορβηΐ3η-1-θ3ή}θχίΙϊο, (+) 3β-(1'-3θθ1ϊΐ3ΐ·ηΐηο-3,-βύΙ)ρβηίίΙ-4α-3ΐτιΐηοάοΙορβηΐ3η-1-θ3ή3θχίΐ3ί de metil, (±) 3β-(Τ-3θθΙΐΐ3ΠΊΪηο-3,-βίίΙ)ρβη1ίΙ-4α-3ΠΐίηοοίοΙορβηΐ3η-1-θ3ώοχίΐ3ί de metil,
RO 121815 Β1 (±) 3p-(T-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-aminociclopentan-1 carboxilatde metil,1 (±) 3P-(T-acetilamino-3'-etil)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilat de metil, acid(±) 3P-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilic,3 (±)2-{3P-(r-acetilamino)-2'-pentenil-4a-te/ț-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian, (±) 3P-(1'-acetilamino)-2'-pentenil-4a-te/ț-butoxicarbonilaminociclopentan-1-carboxilat de5 metil, (±) 33-(r-acetilamino)pentil-4a-fert-butoxicarbonilaminociclopentan-1-carboxilat de metil,7 (±) 3P-(r-acetilamino)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilat de metil, acid (±) 3p-(r-acetilamino)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilic,9 (+) ciclopent-3-enă-1-carboxilat de metil, și (±) ciclopent-3-enă-1 -carboxilat de etil,11 (±) 3-butil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de metil, și (±) 3-butil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de metil,13 (±) 3-(1'-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de metil, (±) 3-(1 ’-propilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de metil, 15 (±) 3-(ciclohexilmetil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de etil, (±) 3-(1 '-etilpentil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de etil,17 (±) 3-(1'-metiletil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de etil, (±) 3-ciclohexil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de etil,19 acid (1S,4R)-(-)-4-aminociclopent-2-en-1-carboxilic, acid (1R,4S)-(±)-4-aminociclopent-2-en-1-carboxilic,21 acid (±)-cis-4-aminociclopent-2-en-1-carboxilic, (1S,4R)-(-)-4-aminociclopent-2-en-1-carboxilat de metil,23 (1S,4R)-(-)-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil, (1 R,4S)-(±)-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil,25 (±)-cis-4-aminociclopent-2-en-1-carboxilat de metil, (±)-cis-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil,27 (1 S,4R)-(-)-4-tert-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de metil, (1 S,4R)-(-)-4-te/j-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil,29 (1 R,4S)-(±)-4-tert-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil, (±)-cis-4-tert-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de metil,31 (±)-cis-4-fert-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil, (3aR,4R,6S,6aS)-(±)-4-te/ț-butoxicarbonilarnino-3-(T-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-33 ciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de metil, (3aR,4R,6S,6aS-(±)-4-tert-butoxicarbonilamino-3-(r-propilbiitil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-35 ciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de metil, (3aR,4R,6S,6a4S)-(±)-4-te/ț-butoxicarbonilamino-3-(T-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-37 ciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de etil, (3aR,4R,6S,6aS)-(±)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-(T-propilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-39 ciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de etil, (3aS,4S,6R,6aR)-(-)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-(T-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-41 ciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de etil, (±)4-tert-butoxicarbonilamino-3-(r-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6-43 carboxilat de metil, (±)4-te/ț-butoxicarbonilamino-3-(T-propilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-45
6-carboxilat de metil, (±)4-tert-butoxicarbonilamino-3-(2'-etilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6-47 carboxilat de metil,
RO 121815 Β1 (±)4-fe/j-butoxicaibonilamino-3-(n-butil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de metil, (±)4-te/î-butoxicarbonilamino-3-(T-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6carboxilat de etil, (±)4-fert-butoxicarbonilamino-3-(1'-metilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol6-carboxilat de etil, (±)4-terf-butoxicarbonilamino-3-(î-metiletil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6carboxilat de etil, (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1 -carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-ferf-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil, (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-propil)peritil-4-terț-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de metil, (1R,2R,3S,4S,1'R)-(±)-3-(r-acetilamino-2,-etil)butil-4-tefț-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil, (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilat de metil, (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilat de metil, (±)-t-3-(T-acetilamino-3'-etil)pentii-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1carboxilat de metil, (+)-t-3-(r-acetilamino-n-butil)-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-acetiloxi-ciclopentan-r-1carboxilat de metil, (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilat de etil, (±)-t-3-(r-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-terî-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilat de etil, (±)-t-3-(r-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilat de etil, (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1 -carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclo-pentan-1-carboxilat de etil,
1R,2R,3S,4S,TR)-(±)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilat de etil, (±)-t-3-( 1 '-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil, (±)-t-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (±)-t-3-{r-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (±)- t-3-(r-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de etil, (±)-t-3-(r-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de etil, (±)-t-3-(r-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de etil,
RO 121815 Β1 acid(1S,2S,3R,4R,1’S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1-1 carboxilic, acid (1 R,2R,3S,4S,TR)-(±)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-3 carboxilic, acid (±)-t-3-(î-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilic,5 acid (±)-t-3-(r-acetilamino-2’-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic,7 acid (±)-t-3-(T-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic,9 acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-amino-r-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(tert-butoxicarbonil-amino-te/ț-butoxicar-11 bonilimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1 -carboxilat de etil, (±)-t-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(terț-butoxicarbonilamino-terț-butoxicarbonilimino)13 metil} amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil, (±)-t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(terț-butoxicarbonilamino-fert-butoxicarbonilimino)15 metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil, (±)-t-3-( 1 '-acetilamino-n-butil)-c-4-{(tert-butoxicarbonilamino-tert-butoxicarbonilimino) metil}17 amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2,-etil)butil-4-{(N-tert-butoxicarbonil-N-metilamino-N'-19 tert-butoxicarbonilimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1 -carboxilat de etil, (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(amino-imino)metil}-amino-2-21 hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil, (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-23 carboxilat de metil, (±)-t-3-(T-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-25 carboxilat de metil, (±)-t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-27 carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2,-etil)butil-4-{(N-metilamino-imino)metil}amino-2-29 hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil, acid(1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(aminoimino)metil}amino-2-hidroxi-31 ciclopentan-1 -carboxilic, acid(±)-t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-33
1- carboxilic, acid(±)-t-3-(T-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-35 r-1-carboxilic, acid(+)-t-3-(T-acetilamino-n-butil)-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-37 carboxilic, acid (IS^S.SR^R.rSJ-ț-j-S-ir-acetilamino^'-etiQbutil^-țfN-metilamino-iminojmetiQamino-39
2- hidroxiciclopentan-1-carboxilic, acid(1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-4-{(amino-imino)metil}amino-2-41 hidroxiciclopentan-1-carboxilic, (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-fert-butoxicarbonil-amino-2-(N-43 imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1 -carboxilat de metil, (1 S,2S,3R,4R,1'S)-(-)- 3-(1 '-acetilamino-2'-propil)pentil-4-tert-butoxicarbonilamino-2-(N-45 imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2-(N-47 imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1 -carboxilat de etil,
RO 121815 Β1 (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2-(N-imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilat de metil, (±)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-fert-butoxicarbonilamino-t-2-(N-imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2,-etil)butil-4-terf-butoxi-carbonilamino-2metansulfoniloxiciclopentan-1-carboxilat de metil, (3R,4R,TS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-ciclopent-1-en-1-carboxilat de metil, (3R,4R,rS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(tert-butoxicarbonil-amino-ferț-butoxicarbonilimino)metil}aminociclopent-1-en-1-carboxilat de metil, acid (3R,4R, 1 'S )-(-)-3-( 1 '-acetilamino^'-etiObutiM-^terț-butoxicarbonilamino-ferf-butoxicarbonilimino)metil}aminociclopent-1 -en-1 -carboxilic, acid (3R,4R,TS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(amino-imino)metil}amino-ciclopent-1-en1-carboxilic;
și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic,selectat din grupul format din acid (1S,2S,3R,4RrS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1 -carboxilic, acid (±)-t-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hÎdroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid(1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-{aminoimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-
1- carboxilic, acid (±)-t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentanr-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-[(amino-imino)metil]amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilic, acid(1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(r-Acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-metilamino-imino)metil}amino-
2- hidroxiciclopentan-1-carboxilic, acid(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-{(amino-imino)metil}amino-2hidroxiciclopentan-1 -carboxilic și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este (IS^S.SR^R.TSH-J-S-îl'-acetilamino^'-etilîbutiM-amino^-hidroxi-ciclopentan-l-carboxilat de metil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilat de metil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este (1 R,2R,3S,4S,1 'R)-(+)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1 carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
RO 121815 Β1 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid 1 (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 3 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1R,2R,3S,4S,rR)-(+)-3-(T-aceÎilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1- 5 carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este 7 (IS^S.SR^R.TSX-î-S-ÎT-acetilamino-Z-etiljbutil^-Kaminoiminoj-metil] amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 9 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este (1S,2S,3R,4R,1'S)-(- )-3-(1 '-acetilamino-2,-etil)butil-4-[(N-metilamino-imino)metil]amino-2- 11 hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este 13 (SR^R.rSH-î-S-țT-acetilamino-Z-etilîbutiH-aminociclopent-l-en-l-carboxilat de metil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 15 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (3R,4R,rS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopent-1-en-1-carboxilic sau o sare 17 acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid 19 (3R,4R,TS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)metil]amino-ciclopent-1-en-1carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 21 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(amino-imino)metil]amino-2- 23 hidroxiciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid 25 (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilamino-imino)metil]amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 27 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)-metil]amino-2- 29 hidroxiciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este 31 (1 R,3R,4R,1'S)-(-)-3-{1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1 -carboxilat de metil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 33 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1-carboxilatdeetil sau 35 o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este 37 (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-aminociclopentan-1-carboxilatde etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 39 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1 R,3R, 4R,rS)-(-)-3-(1,-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1-carboxilic sau o sare 41 acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este (1R, 43 3R,4R,1'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)-metil]aminociclopentan-1carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 45 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este (1 R,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilamino-imino) metil] aminociclo- 47 pentan-1 -carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
RO 121815 Β1 într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(r-acetilamino-2,-etil)butil-4-[(aminoimino)metil]-aminociclopentan-1carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1 R,3R,4R, 1 ’S)-(-)-3-( 1 '-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)metil]-aminociclopentan1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1R,3R,4R,1,S)-(-)-3-(T-acetilamino-2,-etil)butil-4-[(N-metilamino-imino)metil] aminociclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1S,2S,3R,4R,TSX-)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1R,2R,3S,4S,rR)-(+)-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1R,2R,3S,4S,TR)-(+)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)-metil]-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)-metil]amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1R,3R,4R,rS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-aminociclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1S,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetilaiTiino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1 -carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1S,3S,4S,TR)-(+)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)metil]aminociclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat pentaciclic, care este acid (1S,3S,4S,TR)-(+)-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)metil]-aminociclopentan1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la intermediarii reprezentați de formulele care urmează:
sau
RO 121815 Β1 în care R3 este H, (CH2) nC(O)R10, (CH2) nCO2R10, (CH2)mOR10, CH(OR10)CH(R10)m, C(O) N(R10)m, C(O)N(OR10)R10, (CH2)nN(R10)m CH(R10)m, (CH2)n(R10)m, CH2CH(OR10)CH2OR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10, CH2OR10, CH(OR10)CH2NHR10i CH2CH (OR10) CH2NHR1o, CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10C(=NR10)N(R10)m, NHR10, NHC(=NR10)N(R10)m, (CH2)m-X-W-Y, CH2CH(X-W-Y)CH2OR10, CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2OR10, CH(X-W-Y)CH2 (OR10), CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2OR10, CH(OR10)CH2(X-W-Y), CH2CH(X-W-Y)CH2NHR10, CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2NHR10, CH(X-W-Y)CH2(NHR1o), CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2NHR10i sau CH(NHR10)CH2(X-W-Y);
R4este H, (CH2)nOH, (CH^nOqOjRn, (CHJnOR^, (CHJnNHCÎNRJNHR^, (CH2) nNR10R11) (CH2)nNH2, (CH2)nC(=NH)(NH2), (CH2)nNHC(=NR11)NH2, (CH2)nNHC(=NR7)NH2, (CH2)nCN, (CH2)nN3, C(=NH)NH2, C(NR7)NH2, sau C(NRn)NH2;
R9 este(CH2)nCO2H, (CH2)nSO3H, (CH2)nPO3H2, (CH2)nNO2, CH(SCH3)3, == O , sau
esterii acestora sau sărurile acestora;
fiecare R14, în mod individual, este H, (CH2)nCO2H, (CH2)nSO3H, (CH2)nPO3H2, (CH2)nNO2, CH(SCH3)3,
esterii acestora sau sărurile acestora, cu condiția ca cel puțin unul dintre R14 să fie H; R7 este H, (CH2)nOH, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, sau (CH2)nNO2;
R10 este H, alchil inferior, alchenil inferior, alchil ramificat, alchil ciclic, (CH2)n aromatic, (CH2)n aromatic substituit, sau când m este 2, ambele grupe R10 pot, de asemenea, să fie interconectate, pentru a forma un inel heterociclic N substituit, sau alt inel heterociclic cu 5 sau 6 atomi;
R„ este alchil inferior, alchil ramificat, (CH2)m aromatic, SO2R10, C(O)R10, sau C(O)OR10;
m este 1 sau 2;
n este 0-4;
W este o grupare de distanțare, alcătuită dintr-un lanț de 1 până la 100 de atomi și, în mod opțional, de asemenea, conținând atomi de carbon și/sau azot substituiți și, în mod opțional, incluzând atomi de oxigen sau sulf; și
Y este H, OH, SH, NH2, CH=O, CH=CH2, CO2H, CONHNH2, sau o formă protejată a uneia dintre aceste grupări funcționale terminale.
într-un aspect preferat, în intermediarii pentaciclici de mai sus, gruparea alchil inferior conține 1 până la 8 atomi de carbon și gruparea alchenil inferior conține 2 până la 8 atomi de carbon.
într-un alt aspect preferat, în intermediarii pentaciclici de mai sus, gruparea alchil inferior conține 1 până la 3 atomi de carbon și gruparea alchenil inferior conține 2 până la 3 atomi de carbon.
într-un alt aspect preferat, în intermediarii pentaciclici de mai sus, gruparea alchil este selectată din grupul format din metil, etil, propil, izopropil, t-butil, ciclopentil și ciclohexil, gruparea aromatică este selectată din grupul constând din fenil și grupări aromatice alchil substituite; grupările cicloalchil substituite conțin 3-8 atomi de carbon în ciclu și sunt substituite cu 1 sau 2 grupări alchil având 1-6 atomi de carbon, grupări hidroxi sau ambele; și gruparea alchenil este selectată din grupul constând din vinii, 1-propenil, 2-metil-2-propenil și ciclopentenil.
RO 121815 Β1
Grupările alchil inferior conțin 1 până la aproximativ 8 atomi de carbon și, de preferință, 1 până la aproximativ 3 atomi de carbon și pot fi grupări de hidrocarburi cu catena liniară, ramificată, sau alifatice, saturate, ciclice.
Exemple de grupări alchil adecvate includ metil, etil și propil. Exemple de grupări alchil ramificate includ izopropil și t-butil. Exemple de grupări alifatice ciclice adecvate sunt acelea care, în mod tipic, conțin 3-8 atomi de carbon și includ ciclopentil și ciclohexil. Grupările aromatice sau arii sunt, de preferință, fenil sau grupări aromatice alchil substituite (aralchil), cum ar fi fenil alchil C^, cum ar fi benzii sau grupări arii substituite cu halogen.
Exemple de grupări cicloalchil substituite includ grupări alifatice ciclice, conținând, în mod tipic, 3-8 atomi de carbon în ciclu, substituite cu grupări alchil având, în mod tipic, 1-6 atomi de carbon și/sau grupare hidroxi. Sunt prezente, în mod uzual, 1 sau 2 grupări substituite.
Esterii sunt, în mod tipic, esteri de alchil inferior având 1 până la aproximativ 12 atomi de carbon și, de preferință, 1 până la aproximativ 3 atomi de carbon și arii esteri care conțin 6 până la 14 atomi de carbon. Esterii alchilici pot fi hidrocarburi alifatice saturate ciclice sau cu catena liniară sau cu catena ramificată.
Exemple de esteri alchilici sunt esteri metilic, etilic, propilic, izopropilic, f-butilic, ciclopentilic și ciclohexilic. Esterii arilici sunt, de preferință, fenilici sau esteri aromatici alchil substituiți (alcaril), incluzând fenil alchil Cv3 substituit, cum ar fi benzii.
Gruparea alchenil inferior poate fi o grupare de hidrocarbură nesaturată ciclică sau cu catenă liniară sau ramificată și conține 2-8 atomi de carbon și, de preferință, 2-3 atomi de carbon. Exemple de grupări alchenil sunt vinii, 1-propenil, alil, izopropenil, 2-metil-2-propenil și ciclopentenil.
Inelele N-heterociclice conțin 3-7 atomi în ciclu. Inelele heterociclice pot fi substituite, cum ar fi cu o grupare alchil inferior. Exemple de grupări heterociclice adecvate sunt pirolidino, azetidino, piperidino, 3,4-didehidropiperidino, 2-metilpiperidino și 2-etilpiperidino.
Grupări de distanțare W adecvate includ, dar nu se limitează la grupări de peptide liniare, de oligozaharide, de polioli, de polietilenglicol, grupări de hidrocarburi și grupări de hidrocarburi legate împreună cu atomi de oxigen sau sulf sau cu grupări funcționale, cum ar fi carbonil, amido, uree sau hidrazidă. Grupările de distanțare W pot conține, de asemenea, combinații ale acestor grupări variate. Grupările de distanțare pot fi cu catena liniară sau ramificată.
Grupări protectoare adecvate pentru gruparea funcțională Y includ, dar nu se limitează la esteri ai grupărilor OH, SH, CO2H, carbamați ai grupărilor NH2 și CONHNHZ și acetali ai grupării CH=O.
Așa cum este utilizat în descriere, termenul “grupare de hidrocarbură” include grupări de hidrocarburi liniare sau ramificate, saturate și nesaturate, incluzând grupări arii și combinații ale unor astfel de grupări.
Sărurile acceptabile farmaceutic ale compușilor cu formula I includ pe acelea derivate de la acizi și baze organice și anorganice, acceptabile farmaceutic. Exemple de acizi adecvați includ acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, azotic, percloric, fumărie, maleic, fosforic, glicolic, lactic, salicilic, succinic, p-toluen-sulfonic, tartric, acetic, citric, metansulfonic, formic, benzoic, malonic, naftalen-2-sulfonic, trifluoracetic și benzensulfonic.
Sărurile derivate de la baze adecvate includ alcalii, cum ar fi sodiu și amoniac.
Este de înțeles că, bineînțeles, derivații pentaciclici conform prezentei invenții se referă la toți izomerii optici și la toți stereoizomerii posibili de la diferiți atomi ai moleculei.
RO 121815 Β1
Invenția se referă de asemenea la o compoziție farmaceutică pentru inhibarea neur- 1 aminidazei virusului gripal, care conține o cantitate eficientă pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal, dintr-un derivat pentaciclic definit în revendicarea 1 și un purtător acceptabil 3 farmaceutic.
Invenția se referă de asemenea la utilizarea unui derivat pentaciclic, definit mai sus, 5 împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal la un pacient care necesită aceasta. 7
Exemple de câteva formule specifice, care fac parte din obiectul prezentei invenții, sunt reprezentate de cele ce urmează: 9
RO 121815 Β1
Sistemul de denumire care a fost utilizatîn descriere pentru compușii de tipul următor este după cum urmează:
în unele cazuri, s-a utilizat a și β, pentru a arăta că aceste grupări sunttrans, una față de cealaltă. Acestea sunt cazurile când avem mai mult decât doi substituenți la ciclul de ciclopentan și numai doi sunt ficși.
în sistemul condensat ciclopent[d]izoxazol, numerotarea este după cum urmează:
Exemple de anumiți compuși și intermediari specifici, conform prezentei invenții, sunt identificate în exemplele 2, 3,4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21,
22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45,46,
47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69,70,
71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93,94,
95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117,118, 119, 120, 121, 122,123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130,131,
132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145,146, 147, 148,149,
150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166,167,
168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184,185,
186, 187, 188, 189,190, 191, 192, 193, 194,195, 196, 197, 198, 199, 200, 201,202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 și 209.
Schemele care urmează ilustrează metodele pentru prepararea compușilor prezentei invenții.
RO 121815 Β1
SCHEMA1
IZOMERA 8(ΐ)
IZOMERB «<*)
RO 121815 Β1 .AcHN
5(t)
SCHEMA 2
11(-9
V ch2och2ch3
NHBoc (t) (t)
RO 121815 Β1
SCHEMA 3
AcHN
NH.
17(t)
AcHN
RO 121815 Β1
SCHEMA 4
COjEt CO7Et
NHBoc NHBOC (t) 18 (+)
RO 121815 Β1
RO 121815 Β1 o
AcHN-
(+)
SCHEMA6
NHBoc
RO 121815 Β1
SCHEMA 7
AcHN
8(ΐ) + 9(+)
AcHN
36(+)
AcHN
37( t)
RO 121815 Β1
SCHEMA 8
NHBoc (t)
NHBoc (+)
AcHN
NHa (t)
RO 121815 Β1
SCHEMA 9
PhN.-.C-o 43, 44 (t) AcHN^X* HO \ Λ >__f co2h 62-71 (i) H W 45 (*)
---
- m Ns ZC02X 3 5 7
16-52 1 (t)
T 9
42 <\o2x 11 13
53-61 (t)
15
72-75 [*)
SO2CH3
Y
AcHN
8083 <*)
ACHN
45, 46, 53, 54, 62-64, 72, 73, 76, 77, 80, 81, 84, 85
47, 55, 56, 65, 66, 74, 78, 82, 86
48, 57, 67, 75, 79, 83, 87
RO 121815 Β1
49, 58, 68
50, 59, 69
51,60, 70
52, 61, 71
55, 62, 65, 72, 76, 80, 84: izomer A la C-1'
54, 56-61, 64, 66-71,73-75, 77-79, 81-83, 85-87: izomer B la C-1'
63: amestec de izomeri A și B la C-T
44,49, 50, 51, 52, 58, 59, 60, 61
X = CH3 în compușii:
45, 46, 47, 48, 53, 54, 55, 56, 57, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83
X = C2H5în compușii:
44,49, 50,51,52,58, 59, 60,61
(t)
SCHEMA 10
(i)
R =
RO 121815 Β1
SCHEMA11
AcHN
80-83(+)
NBoc
94-87(1)
98-100(1)
NBoc
101 (1)
NH
102-105(1)
80,81,94,05,98,99,102,103 R»
82.96.100.104 R=~
83.97.101.105 R=
80,94,98,102: izomer A st C-1'
81-83,96,97,99-101,103-105: izomer B at C-1'
RO 121815 Β1
ACHN
(+)
SCHEMA 12
NBoC
106 (+}
NH
107(1)
V
NH
108 (+)
92, 106 -108 : izomer B la C-1'
RO 121815 Β1
SCHEMA 13
109-111 112-114
ΗώΙ ΟΟ,Χ 3
— π 5
115-119 7
9
1 11
13
120-124
10 9,112:..(-.) 125:(+)X - M®,
110,113: (4 ) 126:(T’X - Me,
111,114:(±) 127:(+)X = Et,
115,120:(~)X=Me 126:(+)X - Et,
116,121:(-)X=Et 129:(-)X = Et,
117,122:(+)X=Et 130: (±)X =· Me, 119,123ς(±)Χ.=Μι?
119,124:(±)X=Et
131:(±)X = Me, R-<
R-- 132:(+}X - Me, R
R =-“<2 133:(±>X = Me, R -—
R-- 134: i+)X - Et, R-<
R =-C 135: |+)X = Et, R =
R --(2 136: (+')X - Et, R s—
RO 121815 Β1
160-167
SCHEMA 14
141, 152 : (+) X = Et, Η = -G,R' = h
142, 153 : (±) X =Me, R — —, R' = H
143,154 : (i) X = Mc, R = —> R' - H
144,15S:(*)X = Me, R-_>G -R’ = Ac
161 : (+)R=
162: (*) R =' “C
163: (*) R
164;(s)R = _XZ
165 î (±) R =
167 : (±) R
145, 156: (*) X = Me, R « —' x , R'=Ac
146, 157 : (*) X = Et, R a “C R' =H 147 158 : (±) X = Et, R - —C . R* - H
148, 159 : (i) X = Et, R - —<( , R’ « H
RO 121815 Β1
SCHEMA 15
150, 15.1, 153, 155, 156
R'HN^NH
HN CO„H
Π R-( OH
NHAc
178-183
168,173: (-)X = Et, R = ,R’ = H, R” = H
169,174 :(=)X = Me, R =
170,175;(±}X = Me, R= , R‘- Ac, R - H
171,17S:(±)X = Me,R= —,R' = Ac, R = H
172, 177; (-) X = El, R = —, R* = Η, H = CHj
R”[Boc)Nx^.NBoc 3 5
H N C0,X
R- p -/ OR' 7 9
NHAc 168-172 11
f 13
R’HN^^NH 15 17
HN co,x i 2
p / pR' 19 21
NHAc 173-177 23
178 : (-) R = ~O=H 25 27 29
•.79:(±)R = -{> = h 31
180:(±) R= , R’’=H 33
181 : (±) R = , R = H 35
182: (-) R = ~C ,R”=CH3 37
'83:0 R = -p.R- = H
RO 121815 Β1
SCHEMA 16
NHAc
137-140, 142
198-200
194-198
129-193
64,189, 194 : (-) X= Me, R= -<Cl·
185, 190,195 : (-) X= Me, R-
186, 191,196:(-) X = Et,R = —(2
187, 192, 197: {-) X= Et, R=
188, 193, 198: (-) X=Me, R=
199: (-) R= -G.
200: ’ij
R=
RO 121815 Β1
SCHEMA 17
194-158
R'XBocjN^^NBoc
201-204 'f
209-212
R”HN «*
205-208
RO 121815 Β1
SCHEMA 18
RO 121815 Β1 în plus, un intermediar important în prezenta invenție, compușii 125-136, pot fi 1 preparați prin reacția unei ciclopentene cu formula:
BocHN cu oxidul nitrilic corespunzător (obținut din fenil izocianat și un nitroalcan în prezență de trietilamină sau din cloroximă și trietilamină) pentru a obține un sistem de ciclu ciclopent [d] izoxazolic.
Produsul poate fi apoi hidrogenat în prezență de PtO2 într-un alcool, împreună cu HCI, pentru a deschide ciclul și a forma un compus amino corespunzător.
De asemenea, procedeul pentru prepararea compușilor prezentei invenții poate fi găsit în Cererea de brevet US 60/085252, depusă pe 13 mai 1998, intitulată “Preparation of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds and certain intermediates” (Prepararea compușilor pe bază de ciclopentan și ciclopentenă substituiți și a anumitor intermediari”), autori Chand și alții, a cărei descriere, în totalitate, este dată aici la referințe.
Exemplele nelimitative care urmează sunt prezentate pentru a ilustra, suplimentar, prezenta invenție.
Exemplul 1. f+) 4-Azidociclopent-2-en-1-ona (2, schema 1)
La o soluție de azidă de sodiu (2,12 g, 32,6 mmoli) în DMF (15 ml), răcită la 0°C, s-a adăugat, în picături, cu agitare, 4-bromciclopent-2-en-1-onă (1,3,5 g, 21,7 mmoli), preparată cu metoda lui DePuy și alții J. Org. Chem. 29, 3503,1964) în DMF (5 ml), într-o perioadă de 5 min. Amestecul de reacție a fost agitat la 0°C, timp de 30 min și diluat cu acetat de etil (20 ml). Amestecul de reacție a fost spălat cu apă (2 x 20 ml) și saramură (2 x 20 ml), uscat (MgSO4) și filtrat. Filtratul a fost concentrat la vid, pentru a da un reziduu uleios. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel, 10-15% acetat de etil în hexan) a dat 1,9 g (71%) de compus 2, ca un ulei.
1H RMN (CDCIj): δ ppm 2,35 (dd, J = 18,6 și 2,4 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J = 18,6 și 6,6 Hz, 1 H), 4,67 (dd, J = 4,9 și 2,6 Hz, 1 H), 6,35 (dd, J = 5,6 și 1,5 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 5,5 și 2,4 Hz, 1H).
Exemplul 2. (±) 3fi-[r-Acetilamino-1'-bis{etoxicarbonil)]metil-4a-azidociclopentan-15 ona (3, schema 1)
La o soluție de dietilacetamido malonat (1,25 g, 5,7 mmoli) în etanol (10 ml), sub azot, s-a adăugat sodiu metalic, proaspăt tăiat (0,03 g, 1,4 mmoli). Amestecul de reacție a 47 fost agitat la temperatura camerei până când tot sodiul metalic a fost dizolvat.
RO 121815 Β1
Amestecul de reacție a fost răcit la -40°C și s-a adăugat, în picături, o soluție de compus 2 (0,7 g, 5,7 ramoli) în etanol (5 ml). Amestecul de reacție a fost agitat la-40”C, timp de 30 min și stopat cu acid trifluoracetic (0,1 ml, 1,4 mmoli). Solventul a fost îndepărtat la vid, pentru a da compusul 3 brut, ca un solid alb. Solidul a fost dizolvat în acetat de etil și spălat cu apă, uscat și concentrat la vid, și solidul obținut a fost cristalizat din eter/hexan, pentru a da 1,2 g (63%) de compus 3, ca un solid alb, p.t.: 121-122°C.
1H RMN (CDCI3): δ ppm 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 2,27 (m, 2 H), 2,54 (dd, J = 18 și 8 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J = 18 și 8 Hz, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 4,30 (m, 4 H), 4,38 (m, 1 H), 6,78 (br s, 1 H).
IR (KBr): 3331,2981, 2107, 1744, 1605, 1525 cm’1.
MS (ES+): 341,2(100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C14H20N4O6: C, 49,41; H, 5,92; N, 16,46;
Găsit: C, 49,47; H, 5,95; N, 16,48.
Exemplul 3. (±) 3p-[1'-Acetilamino-1'-bis(etoxicarbonil)}metH-4a-terț-butoxicarbonilamino-ciclopentan-1-ona (4, schema 1)
Un amestec de compus 3 (0,5 g, 1,5 mmoli), d/-tert-butil dicarbonat (0,39 g, 1,77 mmoli) și 10% Pd/C (0,14 g) în acetat de etil (25 ml) a fost hidrogenat la 45 psi, timp de 1 h. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare și filtratul a fost concentrat la vid, pentru a da compusul 4 brut. Recristalizarea din eter/hexan a dat 0,28 g (45%) de compus 4, ca un solid alb, p.t.: 135-136°C.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,27 (m, 6 H), 1,45 (s, 9 H), 2,10 (s, 3 H), 2,33 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 3,25 (m, 1H), 4,14 (m, 1 H), 4,28 (m, 4 H), 4,83 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H).
IR (KBr); 3365, 2980, 1739, 1689,1519, 1394, 1275 cm1.
MS (CI-): 413 (10%, M-1).
Analiză: Calculat pentru C19H30N2O8: C, 55,06; H, 7,30; N, 6,76;
Găsit: C, 54,63; H, 7,17; N, 6,74.
Exemplul 4. (±) 2-{3fi-[T-Acetilamino-1'-bis(etoxicarbonil)]metil-4a-terț-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian (5, schema 1)
La un amestec de 2-trimetilsilil-1,3-ditian (7,88 g, 41,5 mmoli) în THF (100 ml) la 0’C, s-a adăugat, în picături, sub azot, n-BuLi (soluției ,6 M în bexan, 28,6 ml, 45,7 mmoli) și s-a agitat la 0°C, timp de 45 min. Anionul a fost răcit la -40°C și s-a adăugat, în picături, o soluție de compus 4 (4,3 g, 10,4 mmoli) în THF (50 ml) și amestecul de reacție a fost agitat la -40°C, timp de 5 h și încălzit la -20°C. Reacția a fost stopată cu NH4CI saturată (50 ml) și
RO 121815 Β1 amestecul a fost încălzit la temperatura camerei, s-a adăugat eter și a fost separat stratul organic. Stratul apos a fost extras cu eter (2 x 50 ml). Straturile organice au fost combinate, uscate (MgSO4) și concentrate. Reziduul obținut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel, 30-35% acetat de etil în hexan), pentru a da 3,16 g (59%) de compus 5, ca un ulei incolor care se solidifică prin ședere, p.t.: 66-68°C.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,26 (m, 6 H), 1,44 (s, 9 H), 2,05 (s, 3 H), 2,11 (m, 2 H), 2,22 (m, 2 H), 2,84 (m, 5 H), 2,98 (m, 2 H), 3,77 (m, 1 H), 4,23 (m, 4 H), 4,85 (d, 1 H), 6,95 (br s, 1 H).
IR (KBr): 3388, 2979, 2934, 1743, 1690, 1512, 1368,1242, 1169 cm Λ
MS (ES+): 517,7 (35%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C23H36N2O7S2: C, 53,47; H, 7,02; N, 5,42;
Găsit: C, 53,50; H, 7,07; N, 5,41.
Exemplul 5. (+) 2-{3fi-{r-Acetilamino-1'-carboxi)metil-4a-teri-butoxicarboni!amino-1ciclopentiliden}-1,3-ditian (6, amestec de izomeri la C-T, schema 1)
La o soluție de compus 5 (7,5 g, 14,53 mmoli) în etanol (75 ml) și apă (25 ml), s-a adăugat NaOH 1N (50,9 ml, 50,9 mmoli) și s-a încălzit la reflux timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost stopat cu acid acetic glacial (4,6 ml, 76,3 mmoli) și încălzit la reflux încet, timp de 2 h. Solidul obținut a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă și uscat la vid, la temperatura de reflux a toluenului, pentru a da 1,63 g (27%) de compus 6, ca un solid alb. Filtratul a fost extras cu acetat de etil (3 x 100 ml), uscat (MgSO4) și după filtrare, filtratul a fost concentrat la vid, pentru a da 3,5 g (58%) de compus 6. Recristalizarea din etanol a dat compusul 6, ca un solid alb, p.t.: 174-176°C.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,35 și 1,36 (doi s, 9 H), 1,82 (s, 3 H), 2,08 (m, 5 H), 2,27 (m, 2 H), 2,80 (m, 4 H), 3,54 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 4,06 (m, 0,6 H), 4.22 (m, 0,4 H), 6,48 (d, J = 6 Hz, 0,6 H), 6,98 (m, 0,4 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1 H). Raportul izomerilor la atomul de carbon NHAc (A și B) a fost 3:2.
IR (KBr): 3371, 2977, 1689, 1530, 1172 cm'1.
Analiză: Calculat pentru C18H28N2O5S2.0,75H2O: C, 50,27; H, 6,91; N, 6,51;
Găsit: C, 50,03; H, 6,54; N, 6,41.
Exemplul 6. (+) 2-{3f-[r-Acetilamino-T-[(N-metoxi-N-metil)aminocarbonil]metil]-4aterț-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian (7, amestec de izomeri la C- 1', schema 1)
RO 121815 Β1
La o soluție de compus 6 (5,13 g, 12,33 mmoli) în THF (120 ml) la 0°C, s-a adăugat, în picături, cloroformiat de metil (1,01 ml, 13,56 mmoli) și trietilamină (2,2 ml, 15,42 mmoli) și s-a agitat la O’C, timp de 45 min. O soluție de clorhidrat de N,0-dimetilhidroxilamină (3,68 g, 37 mmoli) și trietilamină (7 ml) în THF (25 ml), care a fost agitată inițial timp de 30 min, a fost adăugată, în picături, la amestecul de mai sus. Amestecul de reacție s-a agitat suplimentar, la temperatura camerei, timp de 16 h. Acesta a fost apoi concentrat și la reziduu s-au adăugat NaOH 0,1N (100 ml) și acetat de etil (100 ml). Stratul organic a fost colectat. Stratul apos a fost extras suplimentar cu acetat de etil (2 x 75 ml).
Straturile organice au fost combinate și uscate (MgSOJ. După filtrare, filtratul a fost concentrat și reziduul obținut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană {silicagel, 90% acetat-de etil în hexan și 25% [cloroform:metanol: hidroxid de amoniu (80:18:2) ] în clorură de metilen}, pentru a da 4,2 g (74%) de compus 7, ca un solid alb, p.t.: 122-126’C.
O mostră analitică a fost preparată prin recristalizare din eter-hexan.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,44 (s, 9 x 0,5 H), 1,45 (s, 9 x 0,5 H), 2,02 (s, 3 x 0,5 H), 2,03 (s, 3 x 0,5 H), 2,17 (m, 4H), 2,35 (m, 0,5 H), 2,58 (m, 2 H), 2,77 (m, 6 H), 3,19 (s, 3 x 0,5 H), 3,22 (s, 3 x 0,5 H), 3,57 (m, 0,5 H), 3,77 (s, 3 x 0,5 H), 3,78 (s, 3 x 0,5 H), 3,90 (m, 0,5 H), 4,60 (d, J = 8 Hz, 0,5 H), 4,89 (br s, 0,5 H), 5,01 (br s, 0,5 H), 5,16 (m, 0,5 H), 6,34 (brs, 0,5 H), 6,89 (brs, 0,5 H).
Raportul izomerilor la atomul de carbon NHAc (A și B) a fost 1:1.
IR(KBr): 3341, 3269, 2978, 2936, 1715, 1681, 1653, 1521, 1156, 1171 cm1.
Analiză: Calculat pentru C20H33N3O5S2: C, 52,26; H, 7,24; N, 9,14;
Găsit: C, 52,34; H, 7,20; N, 9,09.
Exemplul 7. (±) 2-{3fi-(r-Acetilamino-1'-formil)metil-4a-terț-butoxicarbonilamino-1ciclopentiliden}-1,3-ditian (8, izomer-A la C-Γ și 9, izomer-B la C-T, schema-1)
La o soluție de compus 7 (0,23 g, 0,5 mmoli) în THF (5 ml) la O’C, s-a adăugat, în picături, tri-te/t-butoxialuminohidrură de litiu (soluție 1M în THF, 1,1 ml, 1,1 mmoli) și s-a agitat, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost stopat cu grijă cu HCI IN (1,0 ml, pH 4) și agitat timp de 5 min. La amestecul de reacție s-au adăugat eter (10 ml) și tartrat de sodiu și potasiu apos 1,0 M (10 ml) și s-a agitat, la temperatura camerei, timp de 30 min. Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras, suplimentar, cu eter (2 x 10 ml). Straturile organice au fost combinate, uscate (MgSO4) și concentrate la vid, pentru a da aldehida brută, ca un solid alb. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel, 50-80% acetat de etil în hexan), pentru a da 0,08 g (40% izomer A) de compus 8, ca un solid alb, p.t.: 188-192’C (dese).
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,41 (s, 9 H), 2,10 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,52 (m, 1 H), 2,69 (dd, J = 17,5 și 7,7 Hz, 1 H), 2,83 (m, 5 H), 3,73 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,77 (dd, J-9,6 și 2,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H).
IR(KBr): 3337, 2982, 1729, 1681, 1535, 1166 cm'1.
MS (ES+): 401,4 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C18H28N2O4S2: C, 53,97; H, 7,05; N, 6,99;
Găsit: C, 53,93; H, 7,09; N, 6,93.
Eluția suplimentară a dat compusul 9 (0,07g, 35% izomer B), p. t. > 180°C.
1H RMN (CDCI3): δ ppm 1,45 (s, 9 H), 2,08 (s, 3 H), 2,13 (m, 3 H), 2,41 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 17,2 și 8 Hz, 1 H), 2,84 (m, 5 H), 3,70 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 6,76 (brs, 1 H), 5,65 (s, 1 H).
RO 121815 Β1
IR (KBr): 3335, 2979, 1730, 1686, 1533, 1165 cm'1.1
MS (ES+): 401,2 (20%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C18H28N2O4S2: C, 53,97; H, 7,05; N, 6,99;3
Găsit: C, 54,03; H, 7,05; N, 6,97.
Exemplul 8. (±) 2-{3/3-(r-Acetilamino-T-etoxicarbonil)metil-4a-terț-butoxicarbonil-5 amino-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian (10, amestec de izomeri la C-1', schema 2)
COjEi
AcHN^ S--s9 prO
NHBoc
La o soluție de compus 5 (3,06 g, 5,94 mmoli) în etanol (20 ml) și apă (15 ml) s-a adăugat NaOH 1N (19,29 ml, 19,29 mmoli) și s-a agitat, la temperatura camerei, timp de 15 16 h. Amestecul de reacție a fost stopat cu acid acetic glacial (1,74 ml, 28,94 mmoli) și încălzit la 80-90’C timp de 1 h. Solidul obținut a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă și 17 hexan și uscat, pentru a da 1,43 g (54%) de compus 10, ca un solid alb, p.t.: 157-167°C.
1H RMN (CDCI3): δ ppm 1,86 (m, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 2,04 (s, 1,2 H), 2,09 (s, 1,8 H),19
2,14 (m, 3 H), 2,57 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 2,87 (m, 5 H), 3,67 (m, 0,4 H), 3,87 (m, 0,6 H), 4,19 (m, 2 H), 4,49 (d, J = 8,6 Hz, 0,6 H), 4,68 (m, 0,4 H), 4,77 (dd, J = 8,9 și 3,6 Hz, 1 H),21
6,48 (br s, 0,4 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 0,6 H).
Raportul izomerilor A și B a fost 3:2.23
IR (KBr): 3338, 2982,1740,1681, 1545, 1530, 1170 cm’1.
MS (ES+): 445,6 (20%, M+1).25
Analiză: Calculat pentru C20H32N2O5S2: C, 54,02; H, 7,25; N, 6,30;
Găsit: C, 54,15; H, 7,26; N, 6,30.27
Exemplul 9. (+) 2-{3fi-(T-Acetilamino-2'-hidroxi)etil-4a-terț-butoxicarbonilamino-1ciclopentiliden}-1,3-ditian (11, amestec de izomeri la C-T, schema 2)29
La o soluție de compus 10 (0,44 g, 1 mmol) în THF (10 ml) la 0°C s-a adăugat, în37 picături, borohidrură de litiu (soluție 2 M în THF, 1,0 ml, 2,0 mmoli) și litiu 9-BBN (soluție 1 M în THF, 0,1 ml, 0,1 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat, la temperatura camerei, timp39 de 16 h și stopat cu grijă cu NaOH 1N (3 ml) și saramură (3 ml) și agitat timp de 5 min. Amestecul de reacție a fost acidifiat cu acid acetic glacial și s-a adăugat eter (10 ml). Stratul41 organic a fost separat și stratul apos a fost extras suplimentar cu eter (2x10 ml). Straturile organice au fost combinate, uscate (MgSO4) și concentrate la vid, pentru a da alcoolul brut, 43 ca un solid alb. Produsul brut a fost cristalizat din etanol, pentru a da 0,09 g (22%) de compus 11, ca un solid alb, p.t.: 222-226°C. Filtratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe 45 coloană {silicagel, 75% acetat de etil în hexan), pentru a da 0,21 g (52%) de compus 11, ca un solid alb. 47
RO 121815 Β1 1H RMN(DMSOd6): δ ppm 1,34 (s, 9 H), 1,81 (s, 3 H), 2,07 (m, 6 H), 2,69 (dd, J = 17,3 și 6,9 Hz, 1 H), 2,82 (m, 4 H), 3,62 (m, 2 H), 3,66 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 4,59 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1 H).
IR (KBr): 3350, 1685, 1535, 1173, 1050 cm’1.
MS (ES+): 403,5 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C18H30N2O4S2: C, 53,70; H, 7,51; N, 6,96;
Găsit: C, 53,69; H, 7,56; N, 6,88.
Exemplul 10. (±) 2-{3/3-(T-Acetilamino-2'-etoxi)etil-4a-(terț-butoxicarbonil)amino-1ciclopentiliden}-1,3-ditian (12, izomer-A la C-1'și 13, amestec de izomeri la C-T, schema 2)
La o soluție de compus 11 (1,5 g, 3,73 mmoli) în DMF (20 ml) la 0°C, s-a adăugat, sub agitare, NaH 95% (0,125 g, 4,95 mmoli). După agitare timp de 1 h, s-a adăugat, în picături, iodură de etil (0,4 ml, 6,4 mmoli) și amestecul de reacție a fost agitat timp de 3 h. La amestecul de reacție, s-a adăugat apă (20 ml) și stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras suplimentar cu EtOAc (4x15 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate prin Celită și filtratul a fost concentrat la vid, pentru a da produsul brut. Purificarea prin PLC radială (SiO2,50% EtOAc/hexan) inițial a dat compusul 12, (0,75 g, 47% izomer A), ca un solid alb, urmat de un amestec de izomeri A &B, compus 13 (11%).
Exemplul 11. (±) 3/3-( 1 '-Acetilamino-2'-etoxi)etil-4a-(terț-butoxicarbonil) aminociclopentan- 1-carboxilat de metil (14, izomer A laC-1' și amestec la C-1, schema 3) și (±) 3(3-( 1 ’acetilamino-2'-etoxi)etil-4a-aminociclopentan-r-1-carboxilatde metil (15, izomer-A la C-1'și amestec la C-1, schema 3)
La o soluție de compus 12 (0,7 g, 1,63 mmoli) în MeOH (48 ml) sub agitare, la temperatura camerei, s-a adăugat HCI 6 N (4,0 ml, 24 mmoli) și amestecul de reacție a fost agitat timp de 24 h. La acest amestec, s-a adăugat NaOH (1,4 g, 35 mmoli) și s-a agitat timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost acidifiat cu acid acetic glacial, filtrat și filtratul a fost concentrat la vid, pentru a da produsul brut. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel, 75% EtOAc/hexan) a dat 0,15 g (34%) de compus 14, ca un ulei cafeniu. Eluția suplimentară cu (CHCI3/MeOH/NH4OH, 8:1,8:0,2) a dat 0,163 g (37%) de compus 15, ca un ulei galben.
RO 121815 Β1 1H RMN(DMSOd6): δ ppm 1,11 (m, 3 H), 1,58 (m, 2 H), 1,82 (s, 3 H), 2,14-1,83 (m,1
H), 3,28-2,73 (m, 3 H), 3,49-3,30 (m, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,84-3,78 (m, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 7,79-7,94 (m, 1 H).3
IR (NaCI): 3256, 3065, 2975, 1732, 1657, 1556, 1440, 1376, 1298 cm’1.
MS (ES+): 273,0 (100%, M+1).5
Analiză: Calculat pentru C13H24N2O4: C, 57,33; H, 8,88; N, 10,29;
Calculat pentru7
C13H24N2O4.0,2 CHCI3: C, 53,52; H, 8,23; N, 9,45;
Găsit: C, 53,24; H, 8,46; N, 9,04.9
Exemplul 12. Acid (±) 3p-(T-acetilamino-2'-etoxi) etil-4a-aminociclo-pentan-1-carboxilic (16, izomer-A la C-1' și amestec la C-1, schema 3)11
Un amestec de compus 15 (0,124 g, 0,046 mmoli), NaOH 1 N (0,2 ml, 0,2 mmoli) și apă (0,2 ml) a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost 21 neutralizat cu acid acetic glacial și diluat cu apă, pentru a da compusul 16, ca soluție apoasă 29,2 mmolar. 23
MS (ES+): 259,0 (100%, M+1).
Exemplul 13. Acid (+) 3fi-(T-acetilamino-2’-etoxi)etil-4a-[(aminoimino) metil] amino- 25 ciclopentan-1-carboxilic (17, izomer-A la C-1' și amestec la C-1, schema 3)
Un amestec de compus 15 (0,0166 g, 0,0611 mmoli), acid aminoiminometansulfonic 35 (0,1 g, 0,81 mmoli) și carbonat de potasiu (0,1 g, 0,72 mmoli) în apă a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 6 h. La acest amestec s-a adăugat NaOH 1N (2 ml, 2 mmoli) 37 și amestecul a fost agitat timp de 45 min. Amestecul de reacție a fost neutralizat cu acid acetic glacial, filtrat printr-un filtru cu cartuș de bumbac și diluat cu apă pentru a da compusul 39 17, ca soluție apoasă 4,4 mmolar.
MS (ES+): 301,0 (100%, M+1). 41
Exemplul 14. (±) t-3-[1 '-acetilamino-1 '-di(etoxicarbonil)]metil-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-1-[(trismetiltio)metil]ciclopentan-r-1-ol (18, schema 4) 43
NHBoc
RO 121815 Β1
La tris(metiltio)metan (1,6 ml, 12 mmoli) în THF (20 ml) la -78°C s-a adăugat, în picături, sub azot, n-BuLi (soluție 2,5 M în h-exan, 5,3 ml, 13,3 mmoli) și s-a agitat, la -78°C, timp de 30 min. La acest anion, la -78°C, s-a adăugat, în picături, o soluție de compus 4 (1,0 g, 2,4 mmoli) în THF (15 ml) și amestecul de reacție a fost agitat, la -78’C, timp de 3 h. El a fost apoi stopat cu NH4CI saturată (15 ml) și încălzit la temperatura camerei. S-a adăugat eter și stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras cu eter (4x10 ml). Straturile organice au fost combinate, uscate (MgSO4) și concentrate la vid. Reziduul obținut a fost purificat prin PLC radială (50% acetat de etil în hexan) pentru a da compusul 18 (0,48 g, 35%), ca un semisolid incolor.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,28 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,76 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,25 (s, 9H), 2,42 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,26 (m, 4H), 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H).
IR (NaCI): 3383, 2981, 1738, 1688, 1526, 1369, 1274, 1206, 1168 cm1.
MS (ES+): 569,3 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C23H40N2O8S3: C, 48,57; H, 7,09; N, 4,93;
Găsit: C, 48,74; H, 7,00; N, 4,91.
Exemplul 15. (±) t-3-[1 '-Acetilamino-1 '-carboxi)]metil-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-1[(trismetiltio)metil]ciclopentan-r-1-ol (19, amestec cfe izomeri la C-1', schema 4)
Reacția compusului 18 (3,66 g, 6,4 mmoli), așa cum a fost descrisă pentru compusul 6, a dat 2,25 g (75%) de compus 19, ca un solid cafeniu deschis, p.t.: 220-223’C (dese).
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,36 (s, 9 H), 1,49 (m, 1 H), 1,81 (m, 5 H), 2,16 (s, 9 H), 2,48 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H).
IR(KBr): 3400, 2919, 2921, 1684, 1585, 1417, 1368, 1250, 1168 cm’1.
MS (ES+): 469,3 (20%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C18H32N2O6S2.1,5H2O: C, 43,62; H, 6,71; N, 5,65;
Găsit: C, 43,88; H, 6,47; N, 5,28,
Exemplul 16. (±) t-3-[T-Acetilamino-1’-[(N-metoxi-N-metH)aminocarbonil]metil]-c-4tert-butoxicarbonilamino-t-1-[(trismetiltio)metil]ciclopentan-r-1-ol (20, amestec de izomeri la
C-1', schema 4)
Reacția compusului 19 (6,34 g, 13,5 mmoli) așa cum a fost descrisă pentru compusul 7 a dat 3,85 g (56%) de compus 20, ca un solid alb, p.t.: 142-143°C.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,41 (s, 9 H), 1,77 (m, 1 H), 2,01 (m, 5 H), 2,39 (s, 9 H), 2,49 (m,2H), 3,21 (s, 3 H), 3,36 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,34 (brs, 1 H), 5,11 (brs, 1 H), 5,51 (m, 1 H), 7,2 6-7,69 (m, 1 H).
RO 121815 Β1
IR (KBr): 3427, 3315, 1681, 1637 cm’1.1
MS (ES+): 512,5 (M+1).
Analiză: Calculat pentru C20H37N3O6S3: C, 46,94; H, 7,23; N, 8,21;3
Găsit: C, 47,13; H, 7,34; N, 8,16.
Exemplul 17. (±) t-3-(1'-Acetilamino-T-formil)metil-c-4-terț-butoxicarbo-nilamino-t-1- 5 [(trismetiltio)metil]ciclopentan-r-1-ol (21, amestec de izomeri la C-Γ, schema 4)
NHBoc
Reacția compusului 20 (1,12 g, 2,18 mmoli), așa cum a fost descrisă pentru compușii15 și 9, a dat 0,29 g (25%) de compus 21, ca un solid galben deschis, p.t.: 78-79°C.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,44 (s, 9 H), 1,75-2,18 (m, 5 H), 2,08 (s, 9 H), 2,46 (m, 2 H),17
2,58 (m, 1 H), 3,10 (s, 0,5 H), 3,26 (s, 0,5 H), 3,82 (m, 1 H), 4,13 (m, 0,5 H), 4,53 (m, 0,5 H), 5,37 (d, J = 8,8 Hz, 0,5 H), 5,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 8,03 (m, 1 H), 9,42 (s, 0,5 H), 9,61 (s,19
0,5 H).
IR (KBr): 3329, 2979, 2921, 1683, 1527, 1367, 1169 cm'1.21
MS (ES+): 453,4 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C18H32N2O5S3: C, 47,76; H, 7,13; N, 6,19;23
Găsit: C, 47,70; H, 7,17; N, 6,11.
Exemplul 18. (±) t-3-[(T-Acetilamino-3'-etil-2'-oxo)pentil]-c-4-terț-butoxicarbonil- 25 amino-t-1-[(trismetiltio)metil]ciclopentan-r-1-ol (22, amestec de izomeri la C-1', schema 4)
NHBOC
Magneziu uscat (17,1 g, 704 mmoli) și iod (1 cristal) au fost încălziți într-un balon cu 35 fund rotund, uscat până când iodul a sublimat. încălzirea a fost oprită și vaporii de culoare purpurie au fost lăsați să se așeze pe Mg. THF (250 ml) și câteva picături de 3-brompentan 37 au fost adăugate la amestecul de reacție, care a fost apoi încălzit pentru a iniția reacția. 3brompentanul rămas (100 ml, 805 mmoli) a fost adăugat, în picături, la amestecul de reacție 39 cu o viteză care menține un reflux încet. După răcire la temperatura camerei, soluția a fost transferată într-un balon uscat, curat. La acest amestec a fost adăugat compusul 21 (4,0 g, 41 8,84 mmoli) în THF uscat (100 ml) și amestecul a fost lăsat să se agite, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost stopat cu apă (100 ml) și extras cu Et2O 43 (3 x 50 ml). Straturile eterice combinate au fost spălate cu saramură (3 x 50 ml) și uscate (Na2SO4). Solventul a fost îndepărtat la vid, pentru a da un amestec brut, care a fost purificat 45 prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel, 20% EtOAc/hexan), pentru a da 1,44 g (33%) de compus 22. 47
RO 121815 Β1
Exemplul 19. (+) t-3-[(r-Acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil]-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-1-[(trismetiltio)metil]ciclopentan-r-1-ol (23, amestec de izomeri la C-1' si C-2', schema 4)
Compusul 22 (1,4 g, 2,62 mmoli) a fost combinat cu NaBH4 (0,2 g, 5,29 mmoli) în MeOH uscat (20 ml) și agitat, la temperatura camerei, timp de 1 h și neutralizat cu acid acetic glacial. Solventul a fost îndepărtat la vid, pentru a da un reziduu, care a fost preluat în H2O și extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Extractele organice combinate au fost uscate (MgSCu) și concentrate, pentru a da un amestec de reacție brut, care a fost purificat prin cromatografie rapidă (silicagel, 50% EtOAc/hexan urmat de 10% MeOH/EtOAc), pentru a da compusul 23 (0,75 g, 53%).
Exemplul 20. (±) c-3-[(1'-Acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil]-t-4-terț-butoxicarbonilamino-t-1-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (24, amestec de izomeri la C-Τ și C-2',' schema 4)
Un amestec de compus 23 (0,74 g, 1/38 mmoli), în MeOH/H2O (12:1, 35 ml), HgCI2 (1,43 g, 5,27 mmoli) și HgO (0,49 g, 2,26 mmoli) a fost agitat la temperatura camerei, timp de 2 h.
Amestecul de reacție a fost filtrat prin Celită și Celita a fost spălată cu MeOH (25 ml). Filtratul a fost concentrat la vid, lăsând un reziduu alb, care a fost separat între H2O (50 ml) și EtOAc (50 ml).
Stratul de EtOAc a fost separat și stratul apos a fost extras suplimentar cu EtOAc (2 x 50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (2 x 50 ml) și uscate (MgSO4). După filtrare, filtratul a fost concentrat, pentru a da un amestec de reacție brut.
Amestecul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă de separare (silicagel, 60% EtOAc/hexan), pentru a da compusul 24 (0,27 g, 43%).
Exemplul 21. (±) c-3-[( 1 '-Acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil]-t-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terț-butoxicarbonilimino)metil] amino-t-1 -hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil (25, un izomer la C-1' sau C-2' și amestec la celălalt și 26, amestec atât la C-1'cât și la C-2',
RO 121815 Β1
Un amestec de compus 24 (0,23 g, 0,52 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) și TFA (1 ml) a fost agitat, timp de 16 h, la temperatura camerei. Amestecul a fost concentrat la vid și urmele de TFA au fost îndepărtate prin coevaporare cu CH2CI2 (2x5 ml).
Reziduul a fost uscat la vid înaintat La reziduu s-au adăugat DMF uscată (5 ml), Et3N (0,5 ml, 3,6 mmoli), bis-(tert-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree (0,15 g, 0,52 mmoli) și HgCI2 (0,15 g, 0,55 mmoli). Amestecul a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 4 h.
Amestecul a fost diluat cu EtOAc și filtrat prin Celită. Filtratul a fost spălat cu H2O (2 x 50 ml), saramură (2 x 50 ml) și uscat (Na2SO4).
După filtrare, filtratul a fost concentrat pentru a da un produs brut, care a fost purificat prin PLC radială (SiO2), utilizând 30% EtOAc/hexan ca eluant, pentru a da, inițial, 0,06 g (20%) de compus 25, urmat de 0,085 g (28%) de compus 26.
Exemplul 22. Acid (+) c-3-[(T-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil]-t-4-[aminoiminometil]-amino-t-1-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (27, amestec de izomeri la C-1' și C-2', schema 5)
Un amestec de compus 26 (0,075 g, 0,13 mmoli) în CH2CI2 (3 ml) a fost agitat cu TFA (0,5 ml) timp de 16 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost concentrat și uscat la vid înaintat, pentru a da c-3-[(T-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil]-t-4-aminoiminometil]amino-t-1-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil.
MS (ES+): 373 (M+1).
Produsul de mai sus (0,015 g, 0,04 mmoli) a fost agitat cu NaOH 1N (0,1 ml, 0,1 mmoli) și apă (0,2 ml) timp de 16 h. Soluția a fost neutralizată cu acid acetic, filtrată prin bumbac și diluată cu H2O pentru a obține o soluție 13,2 mmolar de compus 27.
Exemplul 23. Acid (±) c-3-[(T-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil]-t-4-[aminoiminometil]-amino-t-1-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (28, unizomerla C-1'sau C-2'-șiamestec la celălalt, schema 5)
Reacția compusului 25 (0,045 g, 0,078 mmoli), așa cum a fost descrisă pentru compusul 27, a dat soluția 5,37 mmolar de compus 28.
RO 121815 Β1
Exemplul 24. (+) 2-{3/3-(T-Acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-terț-butoxicarbonilamino1-ciclopentiliden}-1,3-ditian (29, izomer-A la C-1', amestec la C-2', schema 6)
NHBoc
La o suspensie de bromură de propiltrifenilfosfoniu (0,5 g, 1,3 ramoli) în THF (15 ml) la -78°C, s-a adăugat, în picături, bis (trimetilsilil) amidă de sodiu, NaHMDS (soluție 1 M în THF, 1,3 ml, 1,3 mmoli). După agitare timp de 30 min, amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzească la 0“C și a fost agitat timp de 30 min. La acest amestec s-a adăugat compus 8 (0,21 g, 0,52 mmoli) în THF (10 ml) și amestecul de reacție a fost agitat timp de 1 h. S-a adăugat o cantitate adițională de NaHMDS (2,6 ml, 2,6 mmoli), în picături, și amestecul de reacție a fost agitat timp de 30 min, urmat de o adăugare de bromură de etil (0,3 ml), în picături. Amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei și a fost agitat timp de 2 h. S-a adăugat apă (20 ml) și straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu eter (4 x 15 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate prin Celită și filtratul a fost concentrat la vid, pentru a da produsul brut. Purificarea prin PLC radială (silicagel, 50-75% EtOAc/hexan) a dat compusul 29, (0,045 g, 20%), ca un solid alb.
1H RMN (CDCI3): δ ppm 0,99-0,94 (m, 3 H), 1,19-1,12 (m, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 1,741,52 (m, 2 H), 2,00 (s, 3 H), 2,15-2,02 (m, 6 H), 2,78-2,55 (m, 2 H), 2,99-2,82 (m, 4 H), 3,223,16 (m, 2 H), 5,13-4,93 (m, 1 H), 5,49-5,47 (m, 1 H), 5,58-5,57(311, 1 H), 6,96(bs, 1H).
MS (ES+): 455,6 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C23H38N2O3S2: C, 60.75; H, 8.42; N, 6.16;
Calculat pentru
C23H38N2O3S2.0,2 CH2CI2: C, 59.08; H, 8.21; N, 5.94;
Găsit: C, 58,92; H, 8,21; N, 6,02.
Exemplul 25. (±) 3β-{1 '-Acetilamino-3'-etil)-2’-pentenil-4a-(terț-butoxi-carbonil)aminociclopentan-1-carboxilat de metil (30, izomer-A la C-T, amestec de izomeri la C-1 și C-2', schema 6)
La o soluție de compus 29 (0,019 g, 0,042 mmoli) în MeOH (1 ml) sub agitare, la temperatura camerei, s-a adăugat HCI6 N (0,1 ml, 0,6 mmoli) și amestecul de reacție a fost agitat timp de 24 h. Amestecul de reacție a fost concentrat la vid, pentru a da un reziduu cafeniu de compus 30, care a fost utilizat ca atare pentru reacția din exemplul care urmează.
RO 121815 Β1
Exemplul 26. (±) 3P-(1'-Acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-aminociclopentan-1-car- 1 boxilat de metil (31, izomer-A la C-1', amestec de izomeri la C-1 și C-2', schema 6)
La un amestec de compus 30 (0,042 mmoli) în CH2CI2 (1 ml), s-a adăugat CF3CO2H 11 (0,1 ml, 1,3 mmoli) și amestecul a fost agitat timp de 4 h și concentrat la vid, pentru a da compus 31, ca un solid cafeniu și utilizat ca atare pentru reacția din exemplul care urmează. 13
Exemplul 27. Acid (+) 3β·( 1 '-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-aminociclopentan-1carboxilic (32, izomer-A la C-1', amestec de izomeri la C-1 și C-2‘, schema 6) 15
La o soluție de compus 31 (0,042 mmoli) în MeOH (1 ml), s-a adăugat NaOH 1 N (0,7 ml, 0,7 mmoli) și s-a agitat timp de 1 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție27 a fost neutralizat cu acid acetic glacial și diluat cu apă, pentru a obține o soluție 20 mmolar de compus 32.29
Exemplul 28. (+) 3fi-(T-Acetilamino-3'-etil)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilat de metil (33, izomer-A la C-Γ, amestec la C-1, schema 6)31
Un amestec de compus 31 (0,2 ramoli) și PtO2 (0,1 g)în EtOH (10 ml) a fost hidroge- 41 nat la o presiune de 45 psi, timp de 16 h.
Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare și filtratul a fost concentrat la vid, pentru a 43 da compusul 33 (59%), ca un ulei galben.
1H RMN (360 MHz, CDCI3): δ ppm 8,40-8,45 (bs, 2 H), 7,73-7,70 (m,1 H), 3,62 (s, 345
H), 3,28-2,50 (m, 3 H), 2,10-1,87 (m, 4 H), 1,83 (s, 3 H), 1,44-1,24 (m, 3 H), 1,19-1,15 (m, 8 H), 0,85-0,84 (m, 3 H).47
IR (NaCI): 3358, 2946, 2834, 1451, 1418, 1029 cm’1.
MS (ES+): 299,0 (100%, M+1).49
RO 121815 Β1
Analiză: Calculat pentru θ15^30^2θ3'
Calculat pentru C16H30N2O3-2,25 CF3CO2H: Găsit:
C, 64,39; H, 10,13; N, 9,39;
C, 44,37; H, 5,86; N, 5,05;
C, 44,25; H, 6,04; N, 5,17.
Exemplul 29. Acid (±) 3fi-(T-acetilamino-3'-etil)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilic (34, izomer-A la C-Γ, amestec la C-1, schema 6)
Un amestec de compus 33 (0,0089g, 0,03 mmoli) și NaOH 1N (0,2 ml, 0,2 mmoli) în apă (0,4 ml) a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost neutralizat cu AcOH și diluat cu apă, pentru a obține compusul 34, ca soluție apoasă, 12,1 mmolar.
MS (ES+): 285,1 (100%, M+1).
Exemplul 30. (±) 3/3-(1'-Acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-aminociclopentan-1carboxilat de metil (35, amestec de izomeri la C-1, C-Γ și C-2', schema 7)
Acesta a fost preparat din amestecul de compuși 8 și 9 (1,74 g, 4,5 mmoli), urmând aceleași proceduri ca pentru compușii 29, 30 și 31. Acesta a fost obținut ca un ulei galben.
Exemplul 31. (±) 3/3-(1'-Acetilamino-3'-etil)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilat de metil (36, amestec de izomeri la C-Γ și C-1, schema 7)
Acesta a fost preparat din compusul 35, urmând aceleași proceduri ca pentru compusul 33.
1H RMN (360 MHz, CDCI3): δ ppm 0,85-0,84 (m, 3 H), 1,15-1,51 (m, 11 H), 1,83 (s, 3 H), 2,10-1,92 (m, 4 H), 3,01-2, 86 (m, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 7,4-7,71 (m, 1 H), 8,40-8,45 (bs, 2 H).
IR (NaCI): 3358, 2946, 2834, 1451,1418,1029 cm’1.
MS (ES+): 299,0 (100%, M+1).
RO 121815 Β1
Analiză:
Calculat pentru θ16^30^2θ3’
Calculat pentru
C15H30N2O3.3CF3CO2H.2H2O:
Găsit:
C, 64,39; H, 10,13; N, 9,39;
C, 39,05; H, 5,51; N, 4,41;
C, 38,79; H, 5,13; N, 4,34.
Exemplul 32. Acid (±) 3fi-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilic (37, amestec de izomeri la C-1 și C-Γ, schema 7)
NH,
Reacția compusului 36 (0,010 g, 0,034 mmoli), așa cum a fost descrisă pentru compusul 34, a dat o soluție 9,8 mmolar de compus 37.
MS (ES+): 285,1 (100%, M+1).
Exemplul 33. (±) 2-{3fi-(1'-Acetilamino)-2'-pentenil-4cr-terț-butoxicarbonilamino-1ciclopentiliden}-1,3-ditian (38, izomer-A la C-Γ, amestec la C-2', schema 8)
La o suspensie de bromură de propiltrifenilfosfoniu (0,28 g, 0,73 mmoli) în THF 29 (10 ml) la -78°C, s-a adăugat, în picături, NaHMDS (soluție 1 M în THF, 0,73 ml, 0,73 ramoli).
După agitare timp de 10 min, amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzească la 0°C și 31 a fost agitat timp de 20 min și răcit la -78”C. La acest amestec s-a adăugat compus 8 (0,097 g, 0,24 mmoli) în THF (6 ml) și amestecul de reacție a fost agitat timp de 1 h. S-a 33 adăugat apă (10 ml) și straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu eter (4 x ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate (MgSOJ, filtrate 35 prin Celită. După filtrare, filtratul a fost concentrat la vid, pentru a da 0,16 g de produs brut. Purificarea prin PLC radială (silicagel, 50-75% EtOAc/hexan) a dat 0,093 g (91 %) de compus 37
38, ca un solid alb, p.t.: 175-177’C.
1H RMN (360 MHz, CDCI3): δ ppm 0,95-1,0 (m, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,97-2,27 (m, 1039
H), 2,56-2,72 (m, 1 H), 2,82-2,86 (m, 5 H), 3,82-3/88 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 5,33-5,44 (m, 1 H), 5,58-5,75 (m, 1 H), 6,54-6,61 (m, 1 H).41
IR (KBr): 3342, 2970, 2935, 1683, 1646, 1537, 1367, 1296, 1170 cm'1.
MS (ES+): 427,5 (100%, M+1).43
Analiza: Calculat pentru C21H34N2O3S2: C, 59,12; H, 8,03; N, 6,57;
Găsit: C, 59,21; H, 8,04; N, 6,51.45
RO 121815 Β1
Exemplul 34. (+) 3fl-(T-Acetilamino)-2'-pentenil-4a-terț-butoxicarbonilaminociclopentan-1-carboxilat de metil (39, izomer-A la C-T și amestec la C-2', schema 8)
Reacția compusului 38 (4,0 g, 9,4 mmoli), așa cum a fost descrisă pentru compusul 30, a dat 2,7 g (78%) de compus 39, ca un ulei.
Exemplul 35. (±) 3/3-(1'-Acetilamino) pentil-4a-terț-butoxicarbonilaminociclopentan-1carboxilat de metil (40, izomer-A la C-T, amestec la C-1, schema 8)
Reacția compusului 39 (0,145 g, 0,39 mmoli), așa cum a fost descrisă pentru compusul 33, a dat 0,14 g (97%) de compus 40, ca un ulei gros.
Exemplul 36. (±) 3β-( 1 '-Acetilamino)pentil-4-a-aminociclopentan-1-carboxilat de metil (41, izomer-A la C-T, amestec la C-1, schema 8)
Un amestec de compus 40 (0,08 g, 0,22 mmoli) și TFA (0,5 ml, 6,5 mmoli) în CH2CI2 (8 ml) a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost concentrat la vid, pentru a da 0,112 g de compus 41.
Exemplul 37. Acid (+) 3β-( 1 ’-acetilamino)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilic (42, izomer-A la C-1', amestec la C-1, schema 8)
RO 121815 Β1
Reacția compusului 41 (0,112 g), așa cum a fost descrisă pentru compusul 34, a dat 1 o soluție 31,9 mmolar de compus 42.
MS (ES+): 257,4 (100%, M+1). 3
Exemplul 38. (±) Ciclopent-3-en-1-carboxilatde metil(43, schema 9) și(+) ciclopent3-en-1-carboxilat de etil (44, schema 9) 5
Acești compuși au fost preparați din c/s-1,4 diclorbutenă-2 și dimetilmalonat urmând procedeul lui Depres și alții, J. Org. Chem., 1984,49,928-931. Acidul rezultat a fost esterificat conform metodelor standard, pentru a da compusul 43 sau 44.
Exemplul 39. (±) 3-Butil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d]izoxazol-5-carboxilat de metil (45, schema 9, gruparea esterică și ciclul izoxazol sunt cis unul față de altul) și (±) 3-Butil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d]izoxazol-5-carboxilat de metil (46, schema 9, gruparea esterică și ciclul izoxazol sunt trans unul față de altul)
La o soluție de 3-ciclopenten-1-carboxilatde metil (compus 43) (10,21 g, 80,9 mmoli) 25 și fenil izocianat (17,5 ml, 161 mmoli) în benzen uscat (50 ml), la reflux, a fost adăugat, în picături, un amestec de 1-nitropentan (10,8 ml, 87,8 mmoli) și de Et3N (20 de picături) în 27 benzen uscat (30 ml), într-o perioadă de 1 h.
Amestecul a fost încălzit la reflux pentru încă o oră. Solidul a fost îndepărtat prin 29 filtrare și spălat cu Et2O.
Filtratul combinat a fost concentrat pentru a da un ulei portocaliu, care a fost purificat 31 prin cromatografie rapidă de separare (silicagel, 0 la 50% acetat de etil în hexani).
Fracțiile care conțin compusul dorit au fost strânse împreună și evaporate pentru a 33 da compus 46 (8,1 g, 45%), ca un ulei galben.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,24-1,38 (m, 2 H), 1,39-1,58 (m, 235
H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,22-2,39 (m, 2 H), 2,62-2,73 (m, 1 H), 3,54-3,67 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 4,95-5,03 (m, 1 H).37
MS (ES+): 225,9 (M + 1).
Analiză: Calculat pentru C12H19NO3: C, 63,97; H, 8,52; N, 6,21;39
Găsit: C, 63,77; H, 8,46; N, 6,25.
Eluția în continuare a dat compusul 45 (2,0 g, 11%), ca un ulei galben.41
Ή RMN(CDCI3): δ ppm 0,90 (t, J= 15,0 Hz, 3 H), 1,27-1,40 (m, 2 H), 1,41-1,63 (m,
H), 1,92-2,05 (m, 1 H), 2,13-2,45 (m, 5 H), 2,78-2,86 (m, 1 H), 3,48-3,58 (m, 1 H), 3,62 (s,43
3H), 4,91-5,03 (m, 1 H).
MS (ES+): 225,8 (M + 1),45
Analiză: Calculat pentru C12H19NO3: C, 63,97; H, 8,52; N, 6,21;
Găsit: C, 63,80; H, 8’; 54; N, 6,16.47
RO 121815 Β1
Exemplul 40. (+) 3-(1'-Etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d]izoxazol-5carboxilat de metil (47, schema 9, gruparea esterică și ciclul izoxazol sunt trans unul față de altul)
Compusul a fost preparat urmând procedura pentru compusul 46, folosind 1-nitro-2etilbutan (20,3 g, 0,156 moli) și compusul 43 (20 g, 0,158 moli) cu randament 53%, ca un ulei galben.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,8 (m, 6 H), 1,5 (m, 4 H), 1,9 (m, 2 H), 2,0 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 2, 5 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 3,7 (m, 1 H), 4,8 (m, 1 H).
MS (ES+): 240 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C13H21NO3: C, 65,28; H, 8,78; IM, 5,85;
Găsit: C, 65,26; H, 8,78; N, 5,92.
Exemplul 41. (±) 3-(r-Propilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d]izoxazol-5carboxilat de metil (48, schema 9, gruparea esterică și ciclul izoxazol sunt trans unul față de
Compusul a fost preparat urmând procedura pentru compusul 46, folosind 1 -nitro-2propilpentan (73,06 g, 460 mmoli) și compusul 43 (63 g, 515 mmoli) cu randament 45 %, ca un ulei galben.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,24-1,37 (m, 4 H), 1,42-1,55 (m, 3 H), 1,63 (m, 1 H), 1,98 (m, 2 H), 2,06 (m, 1 H), 2,39 (m, 2 H), 2,79 (m, 1 H), 3,61 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 5,01 (dd, J = 8,5 și 5,3 Hz, 1 H).
MS (ES+): 225,8 (M+1).
Analiză: Calculat pentru C15H25NO3: C, 67,39; H, 9,42; N, 5,24;
Găsit: C, 67,25; H, 9,36; N, 5,17.
Exemplul 42. (+) 3-(Cic!ohexilmetil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d]-izoxazol-5carboxilat de etil (49, schema 9, gruparea esterică si ciclul izoxazol sunt trans unul față de altul)
Compusul a fost preparat urmând procedura pentru compusul 46, folosind 1-nitro-2ciclohexiletan (3,3 g, 21 mmoli) și compusul 44 (2,68 g, 19,1 mmoli) cu randament 31%, ca un ulei galben.
RO 121815 Β1 1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,97 (m, 2 H), 1,22 (m, 6 H), 1,63 (m, 6 H), 2,01 (m, 4 H), 2,23 (dd, J = 8,9 și 15 Hz, 1 H), 2,33 (dd, J = 6,2 și 1,4 Hz, 1 H), 2,74 (m, 1 H), 3,62 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 5,03 (dd, J= 5,5 și 8,6 Hz).
MS (ES+): 280,4 (M+1).
Analiză: Calculat pentru C1SH25NO3: C, 68,79; H, 9,02; N, 5,01;
Găsit: C, 68,81; H, 8,96; N, 5,06.
Exemplul 43. (+) 3-(1'-Etilpentil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d]-izoxazol-5carboxilat de etil (50, amestec de izomeri la C-1', schema 9, gruparea esterică și ciclul izoxazol sunt trans unul față de altul)
Compusul a fost preparat urmând procedura pentru compusul 46, folosind 1-nitro-2etilhexan (5,75 g, 36 ramoli) și compusul 44 (4,6 g, 33 mmpli) cu randament 34%, ca un ulei galben.
Exemplul 44. (+) 3-(T-Metiletil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d]-izoxazol-5carboxilat de etil (51, Schema 9, gruparea esterică și ciclul izoxazol sunt trans unul față de celălalt)
Compusul a fost preparat urmând procedura pentru compusul 46, folosind 1 -nitro-2metilpropan (6,2 g, 60 mmoli) și compusul 44 (0,7 g, 50 mmoli), cu randament 41,5%, ca un ulei galben.
Exemplul 45. (±) 3-Ciclohexil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d]izoxazol-5-car boxilat de etil (52, schema 9, gruparea esterică și ciclul izoxazol sunt trans unul față de celălalt)
Compusul a fost preparat urmând procedura pentru compusul 46, folosind 1 -nitro-2propilpentan (2,86 g, 20 mmoli) și compusul 44 (2,8 g, 20 mmoli) cu randament 39,6%, ca un ulei galben.
Exemplul 46. (±) t-3-(T-Acetilaminopentil)-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat da metil (53, izomer-A la C-1', schema 9)
RO 121815 Β1
La o soluție de compus 46 (3,0 g, 13,3 mmoli) în THF (100 ml), a fost adăugată anhidridă acetică (25 ml, 270 mmoli) și nichel Kaney (3 g). Amestecul a fost hidrogenat la 35 psi, timp de 16 h. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare pe Celită și filtratul a fost concentrat la vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel, 40% până la 100% EtOAc în hexani). Fracțiile dorite au fost colectate împreună și concentrate. Reziduul a fost dizolvat în MeOH (10 ml) și au fost adăugați peleți de sodiu (10 mg) și s-a agitat timp de 4 h. Amestecul de reacție a fost neutralizat cu AcOH și concentrat la vid. După adăugarea apei (20 ml), amestecul a fost extras cu EtOAc (2 x 20 ml). Straturile organice au fost combinate, uscate (MgSOJ și concentrate la vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel, 50-80% EtOAC în hexani). Fracțiile corespunzătoare au fost colectate împreună și concentrate, pentru a da compusul 53, cu randament 20%, ca un ulei incolor.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,90 (t, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,32 (m, 6 H), 1,90 (m, 4 H), 2,05 (s, 3 H), 2,09 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 5,38 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
IR (NaCI): 3285, 2952, 1733, 1626, 1549, 1436, 1202 cm’1.
MS(ES+): 272,3 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C14H25NO4: C; 61,97; H; 9,29; N; 5,16;
Calculat pentru
C14H25NO4.0,25 H2O: C; 60,96; H; 9,31; N; 5,08;
Găsit: C; 60,79; H; 9,01; N; 5,13.
Exemplul 47. (±) t-3-(T-Acetilaminopentil)-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (54, izomer-B la C-1\ schema 9)
La o soluție de compus 46 (3,5 g, 15,6 mmoli) în THF (150 ml) a fost adăugată anhidridă acetică (29 ml, 31 mmoli) și oxid de platină (0,8 g). Amestecul a fost hidrogenat la 50 psi, timp de 24 h. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare pe Celită și filtratul a fost concentrat la vid. Produsul brut a fost dizolvat în EtOAc (50 ml), neutralizat cu NH4OH concentrat și a fost adăugată apă (25 ml). Stratul organic a fost separat, stratul apos a fost extras suplimentar cu EtOAc (2 x 20 ml). Straturile organice au fost combinate și uscate (MgSO4). După filtrare, fitratul a fost concentrat la vid. Reziduul a fost recristalizat din eter pentru a da compusul 54, cu randament 24%, ca un solid alb.
1H RMN (CDCI3): δ ppm 0,89 (t, J= 6,5 Hz, 3H), 1,35 (m, 5 H), 1,97 (m, 6 H), 2,00 (s, 3 H), 2,73 (s, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 4,13 (m, 1 H), 4,28 (d. J = 2,6 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 9,2 Hz, 1 H).
IR (KBr): 3537, 3286, 2951, 1700, 1640, 1559, 1219 cm1.
MS (ES+): 272,4 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C14H25NO4: C, 61,97; H, 9,29; N, 5,16;
Găsit: C, 61,78; H, 9,09; N, 5,08.
RO 121815 Β1
Exemplul 48. (±) t-3-(1-Acetilamino-2-etil)butil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (55, izomer-A la C-Γ, schema 9)
La o soluție de compus 47 (0,5 g, 2 mmoli) într-un amestec de CH3CN:H2O (15:1, 50 ml) a fost adăugat Mo (CO)6 (0,2 g, 0,8 mmoli) și NaBH4 (91 mg, 2,4 mmoli). Amestecul de reacție a fost refluxat timp de 3 h, răcit la temperatura camerei și evaporat la sec. La amestecul care a rezultat au fost adăugate EtOAc (50 ml), anhidridă acetică (3,78 ml, 40 mmoli) și amestecul de reacție a fost agitat timp de 16 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost apoi evaporat la sec și reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel, 0 până la 100% EtOAC în hexani). Fracțiile corespunzătoare au fost colectate împreună și concentrate pentru a da compusul 55, cu randament 20 %, ca un solid alb.
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,8 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,0 (m, 1 H), 1,2 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 1,6 (m, 1 H, 1,7 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,88 (s, 3 H), 3,0 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 3,9 (m, 2 H), 4,5 (s, 1 H), 7,5 (d, J = 9,5 Hz, 1 H).
MS (ES+): 244,13 (M+1).
Exemplul 49. (±)t-3-[(1'-Acetilamino-2'-etil)butil]-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (56, izomer-B la C-Γ, schema 9)
Acest compus a fost obținut cu randament 61%, ca un ulei incolor din compusul 47 (15 g, 62,7 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 54.
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,8 (m, 6 H), 1,0 (m, 2 H), 1,3 (m, 2 H), 1,4 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,8 (s, 3 H), 1,9 (m, 3 H), 2,0 (m, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 4,0 (m, 1 H), 4,1 (dd, J = 1,4 și 10,4 Hz, 1 H), 4,5 (d, 1 H, J = 4,3 Hz), 7,3 (d, J = 10,2 Hz, 1 H).
MS (ES+): 286,3 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C15H27NO4.0,75 H2O: C: 60,31; H: 9,54; N: 4,69;
Găsit: C: 60,24; H: 9,51 ;N: 4,59.
Exemplul 50. (+) t-3-(1\Acetilamino-2'-propil)pentil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (57, izomer-B la C-T, schema 9)
RO 121815 Β1
La un amestec de compus 48 (14 g, 52 mmoli) dizolvat în MeOH/H2O/AcQH (120/15/15 ml), a fost adăugat PtO2 (1/4 g) și amestecul a fost hidrogenat la 50 psi, timp de 16 h. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare și filtratul a fost concentrat pentru a da derivatul amino. Produsul brut de mai sus a fost dizolvat în CH2CI2 (250 ml), a fost adăugată anhidridă acetică (55 ml, 520 mmoli) și amestecul de reacție a fost agitat, timp de 45 min, la temperatura camerei. La amestec s-a adăugat NH4OH concentrat până la pH 8. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat și concentrat la vid. Uleiul rezidual a fost cristalizat din eter/hexan, pentru a da compusul 57, cu randament 64%, ca un solid alb.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,9 (m, 6 H), 1,06 (m, 1 H), 1,14 (m, 1 H), 1,32 (m, 4 H), 1,44 (m, 2 H), 1,52 (m, 1 H), 1,96 (m, 5 H), 2,00 (s, 3 H), 2,59 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 4,21 (m, 1 H), 4,27 (m 1 H), 5,29 (d, J = 10 Hz, 1 H).
IR (KBr): 3493, 3277, 2955, 2930, 2870,1734,1713,1642,1560, 1442,1372,1216 cm-1.
MS (ES+): 314,5 (20%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C17H31NO4: C: 65,14; H: 9,97; N: 4,47;
Găsit: C: 65,19; H:10,04; N: 4,50.
Exemplul 51. (±) t-3-(T-Acetilamino-2'-ciclohexil)etil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de etil (58, izomer-B la C-Γ, schema 9)
Acest compus a fost obținut cu randament 68,5%, ca un ulei galben din compusul 49 (0,5 g, 1,79 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 54.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,82-0,99 (m, 2 H), 1,10-1,23 (m, 4 H), 1,25 (t, 3 H), 1,281,42 (m, 4 H), 1,58-1,70 (m, 4 H), 1,97-2,05 (m, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 2,80 (d, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 4,12 (m, 3 H), 4,2 6 (m, 2 H), 5,18 (d, 1 H).
MS(ES+): 326,5 (M+1).
Analiză: Calc.ptr. C18H31NO4.0,25 H2O: C, 65,52; H, 9,62; N, 4,25;
Găsit: C, 65,48; H, 9,63; N,4,27.
Exemplul 52. (±) t-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)hexil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carbpxilat de etil (59, izomer-B la C-1'și amestec la C-2', schema 9)
Acest compus a fost obținut cu randament 34%, ca un ulei din compusul 50 (1,0 g, 3,55 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 54.
RO 121815 Β1
Exemplul 53. (+) t-3-(r-Acetilamino-2'-metil)propil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de etil (60, izomer-B la C-1', schema 9)
Acest compus a fost obținut cu randament 15,5%, ca un ulei din compusul 51 (0,98 g, 4,1 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 54.
MS(ES+): 272,1 (M+1).
Exemplul 54. (±) t-3-(r-Acetilamino-1'-ciclohexil)metil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de etil (61, izomer-B la C-Γ, schema 9)
Acest compus a fost obținut cu randament 17%, ca un ulei din compusul 52 (1 g, 23 3,77 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 54.
MS(ES+): 312,0 (M+1).25
Exemplul 55. Acid (+) t-3-(r-acetilaminopentil)-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (62, izomer-A la C-Γ, schema 9)27
AcHN-^X*31
A ' C O2H
La un amestec de compus 53 (0,1 g, 0,37 mmoli) în THF (2 ml) și EtOH (2 ml), s-a adăugat NaOH 1N (0,93 ml, 0,93 mmoli) și apă (2 ml).37
Amestecul a fost agitat timp de 30 min. Solventul a fost îndepărtat, reziduul a fost preluat în H2O și extras cu EtOAc (5 ml). Stratul apos a fost acidifiat (pH 4) și extras cu 39 EtOAc (2x5 ml).
Extractele organice din amestecul acid au fost combinate și uscate (MgSOJ. După 41 filtrare, filtratul a fost concentrat și triturat cu eter/hexan, pentru a da compusul 62 (84%), ca un solid alb.43 1H RMN(DMSO-d6): δ ppm 0,85 (t, J = 5,0 Hz, 3 H), 1,26 (m, 6 H), 1,74 (m, 5 H), 1,86 (s, 3 H), 2,92 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1 H),45
11,96 (s, 1 H).
RO 121815 Β1
IR(KBr): 3259, 3112, 1727, 1607, 1200 cm’1.
MS (ES+): 258,4 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C13H23NO4: C, 60,68; H, 9,01; N, 5,44;
Găsit: C, 60,63; H, 9,00; N, 5,45.
Exemplul 56. Acid (+) t-3-(T-acetilaminopentil)-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (63, amestec de izomeri la C-1', schema 9)
La un amestec de compus 46 (3,0 g, 13,3 mmoli) în THF (100 ml) a fost adăugată anhidridă acetică (25 ml, 270 mmoli) și nichel Raney (3 g). Amestecul a fost hidrogenat la 35 psi, timp de 16 h. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare pe Celită și filtratul a fost concentrat la vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel, 40%-100% EtOAc în hexani). Fracțiile corespunzătoare au fost combinate împreună și concentrate.
La esterul obținut mai sus (0,15 g), au fost adăugate THF (2 ml), EtOH (2 ml) și NaOH 1N (2 ml, 2 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 30 min și concentrat la vid, pentru a îndepărta solventul organic. Stratul apos a fost spălat cu EtOAc și acidifiat la pH 4, utilizând HC11 N. Stratul apos a fost saturat cu clorură de sodiu și extras cu EtOAc (2x5 ml). Extractele organice din stratul acid au fost combinate și uscate (MgSO4). După filtrare, filtratul a fost concentrat la vid. Reziduul a fost triturat cu eter/hexan (1:1), pentru a da compusul 63, ca un solid alb.
1H RMN (DHSO-d6): δ ppm 0,83 (m, 3 H), 1,3 (m, 5 H), 1,9 (m, 6 H), 2,9 (m, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,5 (m, 0,4 H), 3,85 (m, 0,6 H), 3,95 (s, 0,4 H), 4,05 (s, 0,6 H), 4,6 (s, 0,6 H), 4,7 (s, 0,4 H), 7,44 (d, J = 9,5 Hz, 0,6 H), 8,0 (d, J = 9,5 Hz, 0,4 H), 12,0 (s, 1H).
IR (KBr): 3303, 2951, 2934, 1726, 1688, 1650, 1550, 1202 cm’1.
MS (ES+): 258,4(100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C13H23NO4: C, 60,68; H, 9,01; N, 5,44;
Găsit: C, 60,67; H, 8,96; N, 5,42.
Exemplul 57. Acid (+) t-3-(1'-acetilaminopentil)-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic
Acest compus a fost obținut cu randament 61 %, ca un solid higroscopic din compusul 54 (0,15 g, 0,48 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 62.
1H RMN (DMSO-de): δ ppm 0,83 (t, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,26 (m, 5 H), 1,47 (m, 2 H), 1,61 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,79 (s, 3 H), 1,91 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,80 (dd, J = 13,0 și 6,6 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 11,8 (br s, 1 H).
RO 121815 Β1
IR(NaCI): 3303, 2957, 2934, 1708, 1628, 1556, 1376 și 1221 cm’1.1
MS (ES+): 258,3 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C13H23NO4: C, 60,68; H, 9,01; N, 5,44;3
Calculat pentru C13H23NO4.0,33 H2O:C, 59,30; H, 9,06; N, 5,32;
Găsit: C, 59,08; H, 8,85; N, 5,13.5
Exemplul 58. Acid (±) t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (65, izomer-A la C-1', schema 9)7
Un amestec de compus 55 (8,4 mg, 0,03 mmoli), hidroxid de sodiu 1 N (0,1 ml, 0,1 mmoli) și apă (0,2 ml) a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul a fost neutralizat cu acid clorhidric 1 N și diluat cu apă, pentru a obține o soluție 29,4 mmolar.
MS (ES+): 272,2 (M+1).
Exemplul 59. Acid (±) t-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (66, izomer-B la C-1', schema 9)
Acest compus afost obținut ca soluție 44,2 mmolar din compusul 56 (5,3 mg, 0,0177 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 65.
MS (ES+): 272,2(M+1).
Exemplul 60. Acid (+) t-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1carboxilic (67, izomer-B la C-1', schema 9)
La o soluție de compus 57 (0,15 g, 0,48 mmoli) în THF (2 ml) și MeOH (2 ml) s-a adăugat NaOH 1 N (1,9 ml, 1,9 mmoli) și apă (1 ml).
După agitare la temperatura camerei timp de 1 h, amestecul a fost acidifiat la pH 3, folosind HCI 6 N.
Solidul a fost colectat prin filtrare și uscat la vid, pentru a da compusul 67 cu randament 96%, ca un solid alb.
1H RMN(DMSO-d6): δ ppm 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,99 (m, 2H), 1,11 (m, 1 H), 1,22 (m, 2 H), 1,41 (m, 3 H), 1,52 (m, 1 H), 1,66 (m, 1 H), 1,78 (s, 3 H), 1,83 (m, 3 H), 1,92 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 3,95 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 4,07 (dt, J = 10,8 și 1,4 Hz, 1 H), 4,42 (d,J = 4,2Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 11,92 (s, 1 H).
RO 121815 Β1
IR (KBr): 3369, 2962, 2934, 1695, 1596, 1548, 1217 cm’1.
MS (ES+): 300,4 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C16H29NO4: C, 64,19; H, 9,76, N; 4,68;
Găsit: C, 64,04; H, 9,73, N; 4,68.
Exemplul 61. Acid (+) t-3-( 1 '-acetilamino-2'-ciclohexil)etil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1carboxilic (68, izomer-B la C-1', schema 9)
Acest compus a fost obținut ca soluție 50 mmolar din compusul 58 (6,5 mg, 0,02 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 65.
MS (ES+): 320, 4 (M+Na).
Exemplul 62. Acid (+) t-3-(r-acetilamino-2'-etil)hexil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (69, izomer-B la C-1'și amestec la C-2', schema 9)
Acest compus a fost obținut ca soluție 76 mmolar din compusul 59 (10 mg, 0,0306 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 65.
MS (ES+): 300,5 (M+1).
Exemplul 63. Acid (+) t-3-(r-acetilamino-2'-metil)propil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1carboxilic (70, izomer-B la C-1', schema 9)
Acest compus a fost obținut ca soluție 80 mmolar din compusul 60 (10 mg, 0,032 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 65.
MS (ES+): 266,0 (M+Na).
Exemplul 64. Acid(±) t-3-( 1 '-acetilamino-1'-ciclohexil)metil-t-4-hidroxiciclopentan-r-1carboxilic (71, izomer-B la C-Γ, schema 9)
RO 121815 Β1
Acest compus a fost obținut ca soluție 80 mmolar din compusul 61 (10 mg, 1 0,032 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 65.
MS (ES+): 305,9 (M+Na). 3
Exemplul 65. (±) t-3-(1'-Acetilaminopentil)-t-4-metansulfoniloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (72, izomer-A la C-1', schema 9) 5
Clorură de metansulfonil (0,3 ml, 3,87 mmoli) și Et3N (0,75 ml, 5,38 mmoli) au fost adăugate la un amestec de compus 53 (0,59 g, 2,17 mmoli) și DMAP (30 mg, 0,24 mmoli) în CH2CI2 uscată (10 ml), răcită la 4’C. După agitare la această temperatură peste noapte, reacția a fost stopată cu H2O și s-a extras cu CH2CI2 (2 x 50 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură și uscate (MgSO4). După filtrare, filtratul a fost concentrat la vid, pentru a da compusul 72 (83%), ca un ulei.
Exemplul 66. (+) t-3-(1'-Acetilaminopentil)-t-4-metansulfoniloxicic!opentan-r-1-carboxilat de metil (73, izomer-B la C-1', schema 9)
Acest compus a fost preparat din compusul 54 (2,13 g, 7,85 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 72, cu randament 41%. Acesta a fost recristalizat din eter/hexan, pentru a da compusul dorit, ca un solid alb.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,91 (m, 3 H), 1,20-1,45 (m, 4 H), 1,53-1,80 (m, 2 H), 1,98 (s, 3 H), 2,01-2,21 (m, 4 H), 2,48-2,51 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 3,04-3,10 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,00-4,15 (m, 1 H), 5,15-5,25 (m, 2 H).
MS (ES+): 350,4 (M+1).
Analiză: Calculat pentru C15H27NO6S: C, 51,56; H, 7,73, N, 4,01;
Găsit: C, 51,44; H, 7,75; N, 4,25.
Exemplul 67. t-3-(T-Acetilamino-2'-etil)butil-t-4-metansulfoniloxiciclopentan-r-1carboxilat de metil (74, izomer-B la C-Γ, schema 9)
Acest compus a fost preparat din compusul 56 (5,18 g, 18,2 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 72, cu randament 20%, ca un ulei galben. 47
RO 121815 Β1
Exemplul 68. (+) t-3-(r-Acetilamino-2'-propil)pentil-t-4-metansulfoniloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (75, izomerBIa C-1', schema 9)
Acest compus a fost preparat din compusul 57 (1,92 g, 6,13 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 72, cu randament 81%.
Exemplul 69. (+) t-3-(1'-Acetilaminopentil)-c-4-azidociclopentan-r-1-carboxilat de metil (76, izomer-A la C-1', schema 9)
La un amestec de compus 72 (0,6 g, 1,72 mmoli) în DMF anhidru (6 ml) a fost adăugată azidă de sodiu (0,47 g, 7,2 mmoli) și s-a încălzit la 80°C, timp de 3 h.
Reacția a fost stopată cu H2O (5 ml) și s-a extras cu EtOAc (2x10 ml).
Extractele combinate au fost spălate cu H2O (2x5 ml) și uscate (MgSO4).
După filtrare, filtratul a fost concentrat pentru a da un ulei brut, care a fost separat pe o coloană de separare rapidă cu silicagel, utilizând un amestec de 8 părți de diclormetan și 2 părți de [cloroform (80): metanol (18): hidroxid de amoniu (2)], ca eluant, pentru a da 0,45 g (88%) de compus 76, ca un solid alb.
Exemplul 70. (±) t-3-(1'-Acetilaminopentil)-c-4-azidociclopentan-r-1 -carboxilat de metil (77, izomer-B la C-Γ, schema 9)
Acest compus a fost preparat din compusul 73 (2,4 g, 6,87 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 76, cu randament 85%, ca un solid alb.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,90 (m, 3 H), 1,20-1,40 (m, 5 H), 1,58-1,69 (m, 2 H), 1,952,13 (m, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,75-2,80 (m, 1 H), 3,50-3,61 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,05-4,10 (m, 1 H), 5,20 (d, 1 H, J = 6 Hz)
MS (ES+X.: 297,4 (M+1).
IR (KBr): 3200, 3085, 2091,1737, 1645 cnT1.
Analiză: Calculat pentru C14H24N4O3: C, 56,74; H, 8,16; N, 18,90;
Găsit: C, 56,83; H, 8,14; N, 18,81.
RO 121815 Β1
Exemplul 71. (+) t-3-[(T-Acetilamino-2'-etil)butil]-c-4-azidociclopentan-r-1-carboxilat 1 de metil (78, izomer-B la C-1', schema 9)
Acest compus a fost preparat din compusul 74 (1 g, 2,7 mmoli), folosind aceeași 11 procedură ca pentru compusul 76, cu randament 74%.
Exemplul 72. (+) t-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-azidociclopentan-r-1-car- 13 boxilat de metil (79, izomer-B la C-1', schema 9)
Acest compus a fost preparat din compusul 75 (0,56 g, 1,44 mmoli), folosind aceeași 23 procedură ca pentru compusul 76, cu randament 31%.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,9 (m, 6 H), 1,04 (m, 1 H), 1,17 (m, 2 H), 1,37 (m, 7 H),1,6925 (m, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 2,02 (m, 1H), 2,08 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 ,H), 3,52 (dd, J = 15 și 7,5 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,07 (m,1H), 5,17 (d, J = 10 Hz,1 H).27
IR (KBr): 3280, 2353, 2872, 2104.,1725, 1645, 1560, 1438,1372 cm1.
MS (ES+): 339,5 (100%, M+1).29
Analiză: Calculat pentru C17H30N4O3: C,60,33; H, 8,93; N, 16,55;
Găsit: C,60,60; H, 8,85; N, 16,31.31
Exemplul 73. (+) t-3-(1'-Acetilaminopentil)-c-4-aminociclopentan-r-1-caxboxilat de metil (80, izomer-A la C-Γ, schema 9)33
La un amestec de compus 76 (0,45 g, 1,5 mmoli) în MeOH (10 ml), a fost adăugat 41 PtO2 (50 mg) și amestecul a fost hidrogenat la 50 psi, timp de 12 h. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, spălat cu MeOH și filtratul a fost concentrat la sec. Reziduul a fost43 purificat,utilizând cromatografia pe coloană de separare [silicagel, eluție cu EtOAc, urmat de un amestec de cloroform (80): metanol (18): hidroxid de amoniu (2)], pentru a da compus 7845 (27%).
MS (ES+): 257,4 (M+1).47
RO 121815 Β1
Exemplul 74. (+) t-3-(1'-Acetilaminopentil)-c-4-aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil (81, izomer-B la C-Γ, schema 9)
Acest compus a fost preparat din compusul 77 (95 mg, 0,32 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 80, cu randament 65%, sub formă de clorhidrat.
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,85 (t, 3 H), 1,10-1,45 (m, 5 H), 1,71 -1,90 (m, 5 H), 1,91 (s, 3 H), 2,00-2,09 (m, 1 H), 2,15-2,28 (m, 1 H), 2,75-2,85 (m, 1 H), 2,92-3,05 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,90-4,01 (m, 1 H), 7,95-8,15 (m, 3 H).
MS (ES+): 271,4 (M+1).
IR (KBr): 3400, 3240, 1733, 1645 cm1.
Analiză: Calculat pentru C14H26N2O3.HCI: C, 54,80; H, 8,87; N, 9,11;
Găsit: C, 54,77; H, 8,80; N, 8,72.
Exemplul 75. (+) t-3-[( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil]-c-4-aminociclopentan-r- 1-caxboxilat
Acest compus a fost preparat din compusul 78 (0,5 g, 1,6 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 80, cu randament: 35%, ca un solid alb.
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,75 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 0,8 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,2 (m,
H), 1,3 (m, 1 H), 1,4 (m, 2 H), 1,8 (m, 3 H), 1,9 (s, 3 H), 2,2 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 3,6 (m,
H), 3,8 (m, 1 H), 8,0 (m, 3 H).
Exemplul 76. (±) t-3-(1'-Acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-aminociclopentan-r-1carboxilat de metil (83, izomer-B la C-T, schema 9)
Acest compus a fost preparat din compusul 79 (0,7 g, 2,1 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 80, cu randament 90%, sub formă de clorhidrat.
1H RMN (DMSO-dg): δ ppm 0,85 (m, 6 H), 1,26 (m, 8 H), 1,4 (m, 1 H), 1,77 (m, 2 H), 1,84 (m, 1 H), 1,88 (s, 3H), 2,20 (m, 2 H), 2,83 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,83 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,98 (s, 2 H).
RO 121815 Β1
IR(KBr): 3321, 2958, 2933, 2872, 1725, 1641, 1614, 1368, 1166 cm’1.
MS (ES+): 313,4 (100%, M+1)
Analiză: Calculat pentru C17H32N2O3.HCI: C, 58,52; H, 9,53; N, 8,03;
Calculat pentru C17H32N2O3.HCI.0,75H2O: C, 56,50; H, 9,34; N, 7,75;
Găsit: C, 56,33; H, 9,24; N, 7,48.
Exemplul 77. Acid (±) t-3-(T-acetilaminopentil)-c-4-aminociclopentan-r-1-carboxilic (84, izomer-A la C-T, schema 9)
AcHN
Un amestec de compus 80 (4,6 mg, 0,0017 mmoli), hidroxid de sodiu 1N (0,1 ml, 0,1 mmoli) și apă (0,2 ml) a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul a fost neutralizat cu acid clorhidric 1 N și diluat cu apă, pentru a da compusul dorit ca soluție 10,6 mmolar.
MS (ES+): 257,0 (M+1).
Exemplul 78. Acid (±) t-3-(T-acetilaminopentil)-c-4-aminociclopentan-r-1-carboxilic (85, izomer-B la C-1', schema 9)
AcHN
Acest compus a fost preparat din compusul 81 (10,9 mg, 0,036 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 84, ca soluție 35,4 mmolar.
MS (ES+): 257,3 (M+1).
Exemplul 79. Acid (±) t-3-[(T-acetilamino-2'-etil)butil]-c-4-aminociclopentan-r-1carboxilic (86, izomer-B la C-T, schema 9)
Acest compus a lost preparat din compusul 82 (10 mg, 0,036 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 84, ca soluție 35,9 mmolar.
MS (ES+): 271,4 (M+1).
Exemplul 80. Acid (+) t-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-aminociclopentan-r-1carboxilic (87, izomer-B la C-T, schema 9)
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 83 (10,5 mg, 0,03 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 84, ca soluție 13,4 mmolar.
MS (ES+): 299,4 (M+1).
Exemplul 81. (±) c-3-(T-Acetilaminopentil)-c-4-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (88, izomer-B la C-Γ, schema 10)
Acest compus a fost preparat din compusul 45 (2,0 g, 8,9 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 54. Produsul a fost recristalizat din eter.
Exemplul 82. Acid (+) c-3-(T-acetilaminopentil)-c-4-hidroxiciclopentan-r-1-cartjoxilic (89, izomer-B la C-Γ, schema 10)
La un amestec de compus 88 (174 mg, 0,64 mmoli) în THF/MeOH (4 ml, 1:1), s-a adăugat NaOH 1 N (1,6 ml, 1,6 mmoli) și amestecul a fost agitat timp de 30 min. Solventul a fost îndepărtat, reziduul a fost preluat în H2O (10 ml și extras cu EtOAc (2 x 10 ml). Stratul apos a fost acidulat (pH 4), extras cu EtOAc (2x10 ml).
Extractele organice combinate din stratul acid au fost uscate (MgSO4). După filtrare, filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost triturat cu eter/hexan, pentru a da compusul 89, cu randament 69%, ca un solid alb.
1H RMN(DMSO-ds): δ ppm 0,85 (t, 3 H), 1,13-1,28 (m, 5 H), 1,51-1,87 (m, 5 H), 1,75 (s, 3 H), 1,98-2,07 (m, 1 H), 2,52-2,68 (m, 1H), 3,75-3,84 (m, 1H), 3,89 (s larg, 1 H), 4,39 (s larg, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 11,30 (s, 1 H).
MS (ES+): 258,0 (M+1).
IR (KBr): 3500, 2850, 3529, 3318, 1700, 1601, 1565 cm’1.
Analiză: Calculat pentru C13H23NO4: C, 60,68; H, 9,01; N, 5,44;
Găsit: C, 60,57; H, 8,95; N, 5,40.
Exemplul 83. (+) c-3-(1'-Acetilaminopentil)-c-4-metansulifoniloxiciclopentan-r-1carboxilat de metil (90, izomer-B la C-Γ, schema 10)
Acest compus a fost preparat din compusul 88 (1,4 g, 5,16 mmoli), cu randament 20%, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 72.
1H RMN (CDCI3): δ ppm 0,90 (t, 3 H, J = 6,5 Hz), 1,21-1,48 (m, 5 H), 1,61-1,75 (m, 1 H), 1,92-2,30 (m, 7 H), 2,50 (dd, 1 H, J = 4,0 și 1,1 Hz), 2,81-2,95 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 4,02-4,15 (m, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 5,45 (d, 8,7 Hz, 1 H).
RO 121815 Β1
IR (KBr): 3327, 1725, 1648 cm’1.
MS (ES+): 350,0 (M+1).
Analiză: Calculat pentru C15E27NO6S: C, 51,56; H, 7,73; N, 4,01;
Găsit: C, 51,82; H, 7,84; N, 4,02.
Exemplul 84. (±) c-3-(1'-Acetilaminopentil)-t-4-azidociclopentan-r-1-carboxilat de metil (91, izomer-B la C-1', schema 10)
Acest compus a fost preparat din compusul 90 (0,712 g, 2,04 mmoli), cu randament 68%, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 76.
Exemplul 85. (±) c-3-(r-Acetilaminopentil)-t-4-aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil (92, izomer-B, la C-1', schema 10)
AcHN
Acest compus a fost preparat din compusul 91 (50 mg, 0,17 mmoli), cu randament 90%, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 80 și a fost obținut sub formă de clorhidrat.
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,85 (m, 3 H), 1,3 (m, 6 H), 1,5 (m, 1 H), 1,8 (m, 4 H), 2,1 (m, 3 H), 3,1 (m, 2 H), 3,6 (s, 3 H), 74,0 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 8,2 (m, 3 H).
IR (KBr): 3249, 2955, 2933, 2871,2361, 1732, 1645, 1548, 1437 cm’1.
MS (ES+): 271,0 (100%, M+1).
Analiză: Calcu lat pentru C14H26N2O3.HCI.0,7H2O: C, 52,71; H, 8,99; N, 8,78;
Găsit: C, 53,09; H, 8,59; N, 8,20.
Exemplul 86. Acid (+) c-3-(r-acetilaminopentil)-t-4-aminociclopentan-r-1-carboxilic (93, izomer-B la C-1', schema 10)
Acest compus a fost preparat din compusul 92 (9,3 mg, 0,029 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 84, ca o soluție 28,5 mmolar.
MS (ES+): 257,0 (M+1).
RO 121815 Β1
Exemplul 87. (+) t-3-(1'-Acetilaminopentil)-c-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terț-butoxicarbonilimino)metil]aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil (94, izomer-A la C-T, schema 11)
La un amestec de compus 80 (0,1 g, 0,38 mmoli) în DMF uscată (4 ml), au fost adăugate Et3N (0,19 ml, 1,32 mmoli), 1,3-bis-(tert-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree (0,42 g, 0,12 mmoli) și HgCI2 (0,11 g, 0,42 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul a fost diluat cu EtOAc (20 ml) și filtrat prin Celită. Filtratul a fost spălat cu apă, saramură și uscat (MgSOJ. După filtrare, filtratul a fost concentrat la vid.
Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de separare (silicagel, 60-70% EtOAc în hexan), pentru a da compusul 94, cu randament 34%, ca un ulei incolor.
MS (ES+) 513,6 (M+1).
Exemplul 88. (±) t-4-(T-Acetilaminopentil)-c-4-[(terț-butoxicait)onilamino-terț-butoxicarboniHmino)metil]aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil (95, izomer-B la
C-T, schema 11)
Acest compus a fost preparat din compusul 81 (1,3 g, 4,81 mmoli), cu randament 64%, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94 și a fost obținut ca un solid alb.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,90 (m, 3 H), 1,4 (m, 6 H), 1,48 (s, 9 H), 1,50 (s, 9 H), 1,711,85 (m, 1 H), 1,88 (s, 3 H), 2,15-2,30 (m, 3H), 2,75-2,85 (m, 1 R), 3,70 (s, 3 H), 3,91-4,00 (m, 1 H), 4,42-4,51 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 8,25 (m, 1H), 11,30 (m, 1H).
IR (KBr): 3323, 1721, 1716, 1612 cm1.
MS (ES+): 512,7 (M+1).
Analiză: Calculat pentru C25H44N4O7: C,58,57; H, 8,65; N, 10,93.
Găsit: C, 58,30; H, 8,57; N, 10,93.
Exemplul 89. (±) t-3-[(T-AcetHamino-2'-etil)butil]-c-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terțbutoxicarbonilimino)metil]aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil (96, izomer-B la C-T, schema 11)
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 82 (0,26 g, 1 mmol), cu randament 50%, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94 și a fost obținut ca un solid alb.
Exemplul 90. (±) t-3-(1'-AcetHamino-2'-propil)pentil-c-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terțbutoxicarbonilimino)metil]aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil (97, izomer-B la C-T, schema 11)
Acest compus a fost preparat din compusul 83 (0,58 g, 1,87 mmoli), cu randament 15 9,1%, ca un solid alb, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94.
Ή RMN(CDCI3): δ ppm 0,88 (m, 6 H), 0,97 (m, 1 H), 1,10-1,46 (m, 7 H), 1,48 (m, 917
H), 1,49 (s, 3 H), 1,70 (m, 1 H), 1,33 (m, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 2,06 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,95 (m, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 5,66 (d, J = 9,9 Hz, 1 H),19
8,56 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 11,44 (s, 1 H).
IR (KBr): 3323, 2958, 2932,2812,1724,1641,1614,1418,1368, 1166,1126,105621 cm'1.
MS (ES+): 555,8 (100%, M+1).23
Analiză: Calculat pentru C28H50N4O7: C, 60,63; H, 9,09; N, 10,10;
Găsit: C, 60,69; H, 9,01; N, 10,10.25
Exemplul 91. (+) t-3-( 1 '-Acetilaminopentil-c-4-[(aminoimino)metil]aminociclopentan-r1-carboxilat de metil (98, izomer-A la C-Γ, schema 11)27
La un amestec de compus 94 (66 mg, 0,13 mmoli) în CH2CI (2 ml), a fost adăugat acid trifluoracetic (0,1 ml, 1,3 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost apoi evaporat la sec, pentru a da compusul 98 (63%), ca un solid higroscopic. MS (ES+): 313,0 (100%., M+1). Analiză: Calculat pentru
C15H28N4O3. CF3COOH: Calculat pentru C15H28N4.O3.CF3COOH.0,75H2O Găsit:
C, 47,88; H, 6,85; N, 13,14;
C, 46,41 ; H, 6,99; K, 12,74; 0,46,44; H, 6,88; N, 12,67.
RO 121815 Β1
Exemplul 92. f±) t-3-( 1 '-Acetilaminopentil)-c-4-[(aminoimino)metil] aminociclopentanr-1-carboxilat de metil (99, izomer-B la C-T, schema 11)
NH
Acest compus a fost preparat din compusul 95 (0,3 g, 0,59 mmoli), cu randament 89%, ca un solid alb, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 98.
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,8 0 (m, 3 H), 1,2 (m, 6 H), 1,5 (m, 1 H), 1,8 (m, 6 H), 2,2 (m, 1 H), 2,7 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 3,8 (m, 1 H), 7,0 (s larg, 3 H), 7,8 (m, 2 H).
IR (KBr): 3365, 3182, 2958, 2873, 1675, 1655, 1552 cm’1.
MS(ES+): 313(100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru
C15H28N4O3.1,15 CF3CO2H; C, 46,84; H, 6,63; N, 12,62;
Găsit: C, 47,19; H, 6,83; N, 12,33.
Exemplul 93. f±) t-3-[(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-[(aminoimino)metil]aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil (100, izomer-B la C-1', schema 11)
Acest compus a fost preparat din compusul 96 (0,32 g, 0,55 mmoli), cu randament 85%, ca un solid alb, higroscopic, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 98.
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,80 (m, 6 H), 1,3 (m, 5 H), 1,6 (m, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 1,9 (s, 3 H), 2,2 (m, 2 H), 2,7 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,6 (m, 3 H), 3,8 (m, 1 H), 7,0 (s larg, 4 H), 7,8 (m, 2 H).
MS (ES+): 327,5 (100%, H+1).
Analiză: Calculat pentru
C16H30N4O3.0,75CF3CO2H: C, 47,40; H, 6,43; N, 11,34;
Găsit: C, 48,13; H, 6,94; N, 11,58.
Exemplul 94. Acid (±) t-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terț-butoxicarbonilimino)metil]aminociclopentan-r-1 -carboxilic (101, izomer-B la C-1', schema 11)
AcHN
BucHNs, >·ΊΗ
I
NBOC
RO 121815 Β1
La un amestec de compus 97 (0,3 g, 0,54 mmoli) în THF (5 ml) și MeOH (5 ml), a fost adăugat NaOH 1N (2,2 ml, 2,2 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 1 h și concentrat la vid, pentru a se îndepărta MeOH și THF. Stratul apos a fost acidulat cu AcOH glacial și solidul obținut a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă, hexan și uscat la vid, pentru a da compusul 101, cu randament 87%, ca un solid alb.
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,80 (m, 6 H), 0,95 (m, 2 H), 1,06 (m, 2H), 1,28 (m, 5 H), 1,37 (s, 9 H), 1,46 (s, 9 H), 1,58 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,78 (s, 3 H), 1,93 (m, 1 H), 2,16 (m, 2 H), 2,70(m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 11,48 (s, 1 H), 12,19 (s, 1 H).
IR(KBr): 3317, 2958, 2933, 2872,1724, 1641, 1614, 1418, 1368,1156, 1127,1056 cm'1.
MS (ES+): 541,7 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru C27H48N4O7: C, 59,97; H, 8,95; N, 10,36;
Găsit: C, 59,54; H, 8,81; N, 10,29.
Exemplul 95. Acid (+) t-3-(1'-acetilaminopentil)-c-4-[(aminoimino)metil]-aminociclopentan-r-1-carboxilic (102, izomer-A la C-T, schema 11)
Un amestec de compus 98 (4,2 mg, 0,0095 mmoli), hidroxid de sodiu 1 N (0,1 ml, 0,1 mmoli) și apă (0,2 ml) a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul a fost neutralizat cu acid clorhidric 1 N și diluat cu apă, pentru a da compusul 102, ca soluție 9,5 mmolar.
MS (ES+): 299,2 (M+1).
Exemplul 96. Acid (+) t-3-(1'-acetilaminopentil)-c-4-[(aminoimino)metil]-aminociclopentan-r-1-carboxilic (103, izomer-B la C-T, schema 11)
Acest compus a fost preparat din compusul 99 (13 mg, 0,042 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 102, ca soluție 19,5 mmolar.
MS (ES+): 299,2 (M+1).
RO 121815 Β1
Exemplul 97. Acid (+) t-3-[( 1 ‘-acetilamino-2'-etil)butil]-c-4-[(aminoimino)metil] aminociclopentan-r-1-carboxilic (104, izomer-B la C-1', schema 11)
Acest compus a fost preparat din compusul 100 (10,9 mg, 0,029 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 102, ca soluție 33,4 mmolar.
MS (ES+): 313,4 (M+1).
Exemplul 98. Acid (+) t-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-[(aminoimino)metil] aminociclopentan-r-1-carboxilic (105, izomer-B la C-1', schema 11)
Acest compus a fost preparat din compusul 101 (0,2 g, 0,37 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 98. După triturare cu eter, compusul 105 a fost obținut ca un solid alb, cu randament 65%.
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,82 (m, 6 H), 1,22 (m, 9 H), 1,62 (m, 2 H), 1,82 (m, 1 H), 1,87 (s, 3 H), 2,11 (m, 2 H), 3,38 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 7,43 (s larg, 4 H), 7,67 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 8,43 (s, t H), 12,5 (s, 1 H).
IR(KBr): 3318, 2959, 2933, 2872, 1724, 1641, 1615, 1419,1369, 1156, 1126, 1056 cm'1.
MS (ES+): 341,5 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru
C17H32N4O3.0,5CF3COOH: C, 54,39; H, 8,24; N, 14,10;
Calculat pentru
C17H32N4O3.0,5CF3COOH.O,25H2O: C, 53,78; H, 8,27; N, 13,94; Găsit: C, 53,89; H, 8,00; N, 13,92.
Exemplul 99. (±) c-3-(1'-Acetilaminopentil)-t-4-[(terț-butoxicarbonilamino-tert-butoxicarbonilimino)metil]aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil (106, izomer-B la C-Γ, schema 12)
NBoc
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 92 (0,4 g, 1,48 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94 și a fost obținut cu randament 60%, ca un solid alb.
Exemplul 100. (±) c-3-(1'-Acetilaminopentil)-t-4-[(aminoimino)metil]aminociclopentanr-1-carboxililat de metil (107, izomer-B la C-1', schema 12)
NH
Acest compus a fost preparat din compusul 106 (0,35 g, 0,68 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 98 și a fost obținut cu randament 80%, ca un solid cafeniu deschis.
Ή RMN (DMSO-d6): δ ppm 0,80 (m, 3 H), 1,3 (m, 6 H), 1,6 (m, 2 H), 1,8 (s, 3H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 3,9 (m, 2 H), 7,2 (s larg, 3 H), 7,8 (m, 2 H).
MS (ES+): 313,1 (100%, M+1).
Analiză: Calculat pentru
Ci5H28N4O3.1,15CF3CO2H:
Găsit:
Exemplul 101. Acid (+) c-3-(1-acetilaminopentil)-t-4-[(aminoimino) metil] aminociclopentan-r-1-carboxilic (108, izomer-B la C-1’, schema 12)
C, 46,84; H, 6,64; N, 12,62; C, 46,83; H, 6,74; N, 12,4.
Acest compus a fost preparat din compusul 107 (11 mg, 0,0248 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 102 și a fost obținut ca soluție 24,8 mmolar.
MS (ES+): 299,5 (M+1).
Exemplul 102. Acid (1S,4R)-(-)-4-aminociclopent-2-en-1-carboxilic clorhidrat (112, schema 13)
RO 121815 Β1
Un amestec de (-)-(1 R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onă (compus 109, 15 g, 137 mmoli) și HCI 1 N (375 ml) a fost încălzit la reflux timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat și reziduul uscat la vid, pentru a da compusul 112, cu randament 95%. Acest compus a fost utilizat ca atare în etapa care urmează.
Exemplul 103. Acid (1R, 4S)-(+)-4-aminociclopent-2-en-1-carboxilicclorhidrat (113, schema 13)
Acest compus a tost preparat din (+)-(1 S, 4R)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onă (compus 110, 4,9 g), conform metodei folosite pentru compusul 112.
Exemplul 104. Acid (+)-cis-4-aminociclopent-2-en-1-carboxilic clorhidrat (114, schema 13)
Acest compus a fost preparat din (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onă (compus 111, 3,2 g), conform metodei folosite pentru compusul 112.
Exemplul 105. (1S,4R)-(-)-4-Aminociclopent-2-en-1-carboxilat de metil clorhidrat (115, schema 13)
Un amestec de (-)-(1 R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onă (compus 109, 600 g, 5,51 moli) și HCI metanolic 1N (12 I) a fost încălzit la reflux timp de 10 h. Solventul a fost evaporat la presiune redusă și la reziduu a fost adăugat eter (800 ml) și s-a răcit. Solidul obținut a fost colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat, pentru a da 956 g (98%) de compus 115, ca un solid alb, cristalin, p.t.: 106-108°C.
Ή RMN (DMSO-dg): δ ppm 1,98 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 3,68 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 5,88 (d, 1 H), 6,08 (d, 1 H), 8,40 (m, 2 H).
MS (ES+): 142,11 (100%, M+1).
IR (KBr): 3004, 1722, 1239, 1217 cm'1.
Analiză: Calculat pentru C7H9NO2: C, 47,33; H, 6,81; N, 7,89;
Găsit: C, 47,12; H, 7,12; N, 7,85.
Exemplul 106. (1S,4R)-(-)-4-7-Aminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil clorhidrat (116, schema 13)
RO 121815 Β1
Metoda A: Acest compus a fost preparatdin (-)-(1 R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en3-onă (compus 109, 4,9 g) și HCI etanolic, conform metodei folosite pentru compusul 115.
Metoda B: Acest compus a fost preparat, de asemenea, din compusul 112 și HCI etanolic, conform metodei folosite pentru compusul 115.
Exemplul 107. (1R,4S)-(+)-4-Aminociclopent-2-en-1-carboxilatde etil clorhidrat (117, schema 13)
Acest compus a fost preparat din compusul 113 (7,3 g), conform metodei B, folosită pentru compusul 116.
Exemplul 108. (±)-cis-4-Aminociclopent-2-en-1-carboxililatde metil clorhidrat (118, schema 13)
Acest compus a fost preparat din (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onă-(compus 111,11,2 g) și HCI metanolic, conform metodei folosite pentru compusul 115.
Exemplul 109. (±)-cis-4-Aminociclopent-2-en-1-carboxililat de etil clorhidrat (119, schema 13)
HON CO,Et
Acest compus a fost preparat din compusul 114 (4,9 g) și HCI etanolic, conform 29 metodei B, folosită pentru compusul 116.
Exemplul 110. (1S,4R)-(-)-4-terț-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1-carboxilatde 31 metil (120, schema 13)
BocHN CO2Mb 33
La un amestec de compus 115 (950 g, 5,35 moli) și di-te/ț-butildicarbonat (1226 g, 37 5,62 moli) în diclormetan (12 I) la O’C, a fost adăugată trietilamină într-o perioadă de 2,5 h și amestecul de reacție a fost agitat timp de încă o oră. Amestecul de reacție a fost spălat 39 cu apă (2 x 81) și saramură (2 x 41) și stratul organic a fost separat și uscat pe MgSO4. După filtrare, filtratul a fost concentrat și siropul gros rezidual a fost cristalizat din hexan, pentru a 41 da 1196 g (92%) de compus 120 în 3 recolte.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 1,44 (s, 9 H), 1,85 (m, 1 H), 2,51 (m 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,7143 (s, 3 H), 4,78 (m, 1 H), 4,88 (s larg, 1 H), 5, 86 (m, 2 H).
MS (ES+): 242,25 (80%, M+1).45
Analiză: Calculat pentru C12H19NO4: C, 59,73; H, 7,94; N, 5,80;
Găsit: C, 59,57; H, 7,86; N, 5,79.47
RO 121815 Β1
Exemplul 111. (1S,4R)-(-)-4-terț-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1-carboxilat de etil (121, schema 13)
BOCHN CO2£t
Acest compus a fost preparat din compusul 116 (17,5 g), conform metodei folosite pentru compusul 120.
Exemplul 112. (1R,4S)-(+)-4-terț-butoxicarbonilarninociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil (122, schema 13)
Acest compus a fost preparat din compusul 117 (8,4 g), conform metodei folosite pentru compusul 120.
Exemplul 113. (±)-cis-4-terț-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de metil (123, schema 13)
Acest compus a fost preparat din compusul 118 (17,8 g), conform metodei folosite pentru compusul 120.
Exemplul 114. (±)-cis-4-terț-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil (124, schema 13) fîOcHN CO,Et ''/J
Acest compus a fost preparat din compusul 119 (20,8 g), conform metodei folosite pentru compusul 120.
Exemplul 115. (3aR,4R, 6S, 6aS)-(+)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-( 1 -etilpropil)4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de metil (125, schema 13)
Metoda A: Un amestec de compus 120 (94 9 g, 3,93 moli) și fenilizocianat (1,51,13,8 moli) în benzen (10 I) a fost încălzit la reflux. La acest amestec a fost adăugat un amestec de 2-etil-1-nitrobutan (918 g, 5,92 moli, 85% puritate determinată prin H1 RMN și trietilamină (55 ml, 0,40 moli) în benzen (2 I) într-o perioadă de 5 h. Amestecul de reacție a fost agitat,
RO 121815 Β1 la reflux, timp de încă 24 h. La răcire, solidul a fost îndepărtat prin filtrare, filtratul a fost con- 1 centrat și la reziduu a fost adăugat eter etilic (2 I). Amestecul a fost lăsat să stea peste noapte, solidul a fost, din nou, îndepărtat prin filtrare și filtratul a fost concentrat la vid, pentru 3 a da 1, 991 kg de sirop cafeniu închis.
Produsul obținut mai sus a fost dizolvat în THF (5,01) și etanol (7,51). La acest ames- 5 tec a fost adăugat NaOH (454 g în 5 I apă rece) și amestecul a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul a fost apoi concentrat la vid. Reziduul a fost dizolvat în apă 7 (101), extras cu eter etilic (2 x 2 I) și straturile organice au fost separate. Stratul apos a fost acidulat cu acid acetic și extras cu acetat de etil (2x71). Extractele organice combinate au 9 fost uscate (MgSO4) și stratul organic a fost concentrat, pentru a da 1,75 kg de acid brut.
La produsul de mai sus în metanol (19,51) a fost adăugat HCI concentrat (162 ml) și 11 amestecul a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul a fost neutralizat cu hidroxid de amoniu și solventul a fost evaporat la vid, pentru a da 1,422 kg de ester brut. 13 Produsul brut a fost dizolvat în acetat de etil (51), spălat cu apă (51) și saramură (51) și uscat (MgSO4). După filtrare, filtratul a fost concentrat și reziduul a fost purificat prin trecere pe o 15 coloană cu silicagel, utilizând ca eluant amestecul hexan/acetat de etil (95/5 până la 85/15). Fracțiile corespunzătoare au fost colectate împreună și concentrate, pentru a da 984 g 17 (70,5%) de compus 125, p.t.: 66°C.
Analiză: Calculat pentru C18H30N2O5: C, 61,00; H, 8,53; N, 7,90;19
Găsit: C, 61,13; H, 8,45; N, 7,84.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,87-0,95 (m, 6 H), 1,44 (s, 9 H), 1,58-1,78 (m, 4 H), 2,0-2,1521 (m, 2 H), 2,51 (b s, 1 H), 3,21 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,23 (b s, 1 H), 5,21 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 5,59 (b s, 1 H).23
MS (ES+): 355, 64 (M+1).
Metoda B: Reacția compusului 120 pe bază de ciclopentenă cu 1 -nitro-2-etilbutan 25 și fenilizocianat a fost făcută în același mod ca cel descris în metoda A. După ce reacția a fost completă (reflux 24 h), solidul a fost îndepărtat prin filtrare și filtratul a fost concentrat. 27 Reziduul a fost purificat de două ori prin trecere pe o coloană cu silicagel, utilizând ca eluant amestec acetat de etil :hexan. 29
Metoda C: Un amestec de compus 120 (1,08 kg, 4,46 moli) și clorură de 2-etilbutirohidroximinoil (preparată din 2-etil-butiraldoximă și N-clorsuccinimidă (614 g, 4,1 moli) 31 în THF (8 I) a fost încălzit la reflux. La acest amestec a fost adăugat un amestec de trietilamină (340 ml, 2,4 moli) în THF într-o perioadă de 1,5 h. A fost adăugată o cantitate 33 adițională de cloroximă (550 g, 3,7 moli), urmată de un amestec de trietilamină (340 ml, 2,4 moli) în THF (340 ml) într-o perioadă de 1 h. Această adăugare exactă a fost repetată de 35 două ori. Trietilamină adițională (100 ml, 0,7 moli) a fost adăugată în 30 min. Amestecul de reacție a fost încălzit, la reflux, timp de încă 16 h. Amestecul de reacție a fost răcit și solidul 37 insolubil a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost concentrat și reziduul a fost purificat fie prin cromatografie, fie prin tratament acid-bază, așa cum a fost descris în metodele A și B. 39
Exemplul 116. (3aR,4R, 6S, 6aS)-(+)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-( 1 '-propilbutil)4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de metil (126, schema 13) 41
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 120 (171 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 125 (metoda A).
Exemplul 117. (3aR,4R, 6S, 6aS)-(+)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-( 1 '-etilpropil)4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de etil (127, schema 13)
Acest compus a fost preparat din compusul 121 (5,64 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 125 (metoda B).
Exemplul 118. (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-(T-propilbutil)4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de etil (128, schema 13)
Acest compus a fost preparat din compusul 121 (16,1 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 125 (metoda B).
Exemplul 119. (3aS,4S,6R, 6aR)-(-)-4-tert-butoxicarbonilamino-3-(1'-etilpropil)4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de etil (129, schema 13)
Acest compus a fost preparat din compusul 122 (5,1 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 125 (metoda B).
Exemplul 120. (+)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-(T-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aHciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de metil (NHBoc și grupările ester cis una față de cealaltă însă trans față de ciclul izoxazolinic (130, schema 13)
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 123 (4,8 g), folosind aceeași procedură 1 ca pentru compusul 125 (metoda B).
Exemplul 121. (+)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-(1'-propilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro- 3 3aH-ciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de metil (NHBoc și grupările ester cis una față de cealaltă însă trans față de ciclul izoxazolin (131, schema 13) 5
Acest compus a fost preparat din compusul 123 (4,0 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 125 (metoda B).
Exemplul 122. (±)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-(2'-etilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aHciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de metil (NHBoc și grupările ester cis una față de cealaltă însă trans față de ciclul izoxazolin, 132, schema 13)
Acest compus a fost preparat din compusul 123 (1,18 g), folosind aceeași procedură 25 ca pentru compusul 125 (metoda B).
Exemplul 123. (±)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-(n-butil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH- 27 ciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de metil (NHBoc și grupările ester cis una față de cealaltă însă trans față de ciclul izoxazolin, 133, schema 13) 29
Acest compus a fost preparat din compusul 123 (1,2 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 125 (metoda B).
Exemplul 124. (±)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-( 1 '-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aHciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de etil (NHBoc și grupările ester cis una față de cealaltă însă trans față de ciclul izoxazolin, 134, schema 13)
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 124 (4,8 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 125 (metoda B).
Exempiui 125. (±)-4-terț-butoxicarbonilamlno-3-( 1 '-metilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro3aH-ciclopent[d]izoxazol-6-carboxilat de etil (amestec la C-1', NHBoc și grupările ester cis una față de cealaltă însă trans față de ciclul izoxazolin, 135, schema 13)
Acest compus a fost preparat din compusul 124 (3,5 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 125 (metoda B).
Exemplul 126. (±)-4-terț-butoxicarbonilamino-3-(T-metiletil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aHcic!opent[d]izoxazol-6-carboxilat de etil (NHBoc și grupările ester cis una față de cealaltă însă trans față de ciclul izoxazolin, 136, schema 13)
Acest compus a fost preparat din compusul 124 (2,9 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 125 (metoda B)
Exemplul 127. (1S,2S,3R,4R, 1 'S)-(-)-3~(1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de metil (137, schema 14)
La un amestec de compus 125 (80 g, 0,226 moli) în metanol (1,61), au fost adăugați HCI concentrat (8,8 ml, 0,226 moli) și catalizator Adam (PtO2,8,0 g) și amestecul a fost agitat foarte energic la o presiune de hidrogen de 100 psi., timp de 4 h. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare și filtratul concentrat, pentru a da 82,7 g (93%) de (1S,2S,3R,4R,T S)(-)-3-(T-amino-2'-etil)butil-4-te/Ț-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-caxboxilat de metil, care a fost utilizat ca atare pentru acetilare.
La clorhidratul de amină obținut mai sus (66,2 g, 0,168 moli) în diclormetan (600 ml), au fost adăugate trietilamină (23,4 ml, 0,168 moli) și anhidridă acetică (17,5 ml, 0,184 moli) la temperatura camerei și s-a agitat timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost spălat cu apă (600 ml). Stratul de apă a fost extras înapoi cu diclormetan ( 200 ml). Straturile organice
RO 121815 Β1 combinate au fost spălate cu apă (300 ml) și saramură (300 ml) și uscate pe sulfat de mag- 1 neziu. După filtrare, filtratul a fost concentrat și reziduul purificat prin trecere printr-o coloană cu silicagel, folosind drept eluant hexan/acetatde etil (1:1). Fracțiile corespunzătoare au fost 3 strânse împreună și concentrate, pentru a da 45 g (67%) de compus 137.
Analiză: Calculat pentru C20H36N2O6: C, 59,98; H, 9,06; N, 6,99;5
Găsit: C, 59,89; H, 8,91; N, 6,94.
1H RMN(CDCI3): δ ppm 0,77-0,87 (m, 6 H), 1,19-1,44 (m, 15 H), 1,66-1,72 (m, 1 H),7
1,96-2,00 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 2,45-2,53 (m„ 1 H), 2,80-2,84 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,994,04 (m, 1 H), 4,11-4,15 (m, 1 H), 4,23 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,55 (d,9
J = 10,0 Hz, 1 H).
MS (ES+): 401,75 (M+1).11
Exemplul 128. (7S,2S,3R,4R, 1 'S)-(-)-3-( 1 '-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-terț-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de metil (138, schema 14)13
Acest compus a fost preparat din compusul 126 (77 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137.
Exemplul 129. (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-Acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil (139, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 127 (5 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137. 35
Exemplul 130. (1 S,2S,3R,4R, 1 'S)-(-)-3-( 1 '-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-terț-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil (140, schema 14) 37
Acest compus a fost preparat din compusul 128 (15 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137.
RO 121815 Β1
Exemplul 131. (1R, 2R,3S, 4S,1R)-(+)-3-(T-Acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil (141, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 129 (5,9 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137.
Exemplul 132. (±)-t-3-(1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-terț-butoxicarboniiamino-t-2hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (142, izomer-A la C-1', schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 130 (2,6 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137.
Exemplul 133. (±)-t-3-( 1 '-Acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-2hidroxiciclopentan-r-1-carboxilatde metil (143, izomer-A la C-1', schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 131, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137, 6,2 g).
Exemp I u 1134. (±)-t-3-(1 '-Acetilamino-3 '-etil)pentil-c-4-texț-butoxicarbonilamino-t-2acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (144, izomer-A la C1', schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 132 (2,4 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137, cu excepția că, în timpul acetilării, a fost utilizat exces de anhidridă acetică (2,5 echivalent) și de trietilamină (2,5 echivalent).
RO 121815 Β1
Exemplul 135. (+)-t-3-(T-Acetilamino-n-butil)-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-2-acetil- 1 oxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (145, izomer-A la C-1', schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 133 (0,45 g), folosind aceeași procedură 11 ca pentru compusul 137, cu excepția că, în timpul acetilării, a fost utilizat exces de anhidridă acetică (2,5 echivalent) și de trietilamină (2,5 echivalent). 13
Exemplul 136. (±)-t-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-terț-butoxicarbonil-amino-t-2hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de etil (146, izomer-A la C-Γ, schema 14) 15
Acest compus a fost preparat din compusul 134 (2,6 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137. 25
Exemplul 137. (±)-t-3-(1'-Acetilamino-2'-metil)butil-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-2hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de etil (147, izomer-A la C-1’, amestec la C-2', schema 14) 27
Acest compus a fost preparat din compusul 135 (1,3 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137.
Exemplul 138. (±)-t-3-( 1 '-Acetilamino-2'-metil)propil-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-2hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilat de etil (148, izomer-A la C-1\ schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 136 (1,39 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 137.
RO 121815 Β1
Exemplul 139. (1S, 2S,3R,4R, 1 'S)-(-)-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de metil clorhidrat (149, schema 14)
La un amestec de compus 137 (150 g, 0,375 moli) în eter (800 ml), a fost adăugat HC11 N în eter (1170 ml, 1,17 moli) și s-a agitat, la temperatura camerei, timp de 24 h și apoi s-a încălzit, la reflux, timp de 2 h. După răcire, solidul a fost colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat la vid, pentru a da 126 g de compus 149. Acest compus a fost utilizat ca atare pentru etapa următoare.
Exemplul 140. (1S,2S,3H,4R,TS)-(-)-3-(T-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat-de metil clorhidrat (150, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 138 (10,4 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 149.
Exemplul 141. (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil trifluoracetat (151, schema 14)
La un amestec de compus 139 (1,3 g, 3,14 mmoli) în diclormetan (20 ml), a fost adăugat acid trifluoracetic (4,0 ml) și s-a agitat, la temperatura camerei, timp de 6 h. Amestecul a fost concentrat și coevaporat de două ori cu diclormetan și de două ori cu eter. Reziduul a fost uscat la vid, pentru a da compusul 151, care a fost utilizat ca atare pentru etapa următoare.
Exemplul 142. (1R,2R,3S,4S,TR)-(+)-3-(T-Acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil trifluoracetat (152, schema 14)
Μ N
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 141 (0,6 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 143. (±)-t-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxi-ciclopentan-r1-carboxilat de metil trifluoracetat (153, izomer-A la C-Γ, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 142 (0,8 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 144. (±)-t-3-(1 '-Acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil trifluoracetat (154, izomer-A la C-Γ, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 143 (0,39 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151. 25
Exemplul 145. (±)-t-3-( 1 '-Acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-amino-t-2-acetiloxiciclopentanr-1-carboxilat de metil trifluoracetat (155, izomer-A la C-Γ, schema 14) 27
Acest compus a fost preparat din compusul 144 (0,47 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 146.6(+)-t-3-(r-Acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1carboxilat de metil trifluoracetat (156, izomer-A la C-Γ, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 145 (0,27 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
RO 121815 Β1
Exemplul 147. (+)-/-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilat de etil trifluoracetat (157, izomer-A la C-T, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 146 (0,8 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemp\u\148.(±)-t-3-(T-Acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxicic!opentan-r1-carboxilat de etil trifluoracetat (158, izomer-A la C-T, amestec la C-2', schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 147 (0,74 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 149. (+)-t-3-(T-Acetilamino-2'-metil)propil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentanr-1-carboxilat de etil trifluoracetat (159, izomer-A la C-T, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 148 (1,0 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 150. Acid (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilic (160, schema 14)
Un amestec de compus 151 (14 mg, 0,0327 mmoli) în NaOH 1N (0,1 ml) și apă (0,2 ml) a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost neutralizat cu HCI1N și diluat cu apă, pentru a da o soluție 32,7 mmolar.
MS(ES+): 287,4 (100%, M+1).
RO 121815 Β1
Exemplul 151. Acid (1R,2R, 3S,4S, 1 'R)-(+)-3-( 1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2- 1 hidroxiciclopentan-1-carboxilic (161, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 152 (100 mg, 0,234 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 93,6 mmolar.
MS(ES+): 287,4 (100%, M+1).
Exemplul 152. Acid (+)-t-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (162, izomer-A la C-Γ, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 153 (12,5 mg, 0,030 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 30,0 mmolar.
MS(ES+): 287,4 (100%, M+1).
Exemplul 153. Acid (±)-t-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (163, izomer-A la C-Γ, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 154 (7,5 mg, 0,017 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 7,7 mmolar.
MS (ES+): 315,5 (100%, M+1).
Exemplul 154. Acid (+)-t-3-(r-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (164, izomer-A la C-Γ, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 155 (10,6 mg, 0,0225 mmoli), folosind 47 aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 21,5 mmolar.
MS(ES+): 301,4 (100%, M+1). 49
RO 121815 Β1
Exemplul 155. Acid (±)-t-3-(T-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-hidroxi-ciclopentanr-1-carboxilic (165, izomer-A la C-1', schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 156 (5,0 mg, 0,011 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 11,0 mmolar.
MS(ES+): 273,0 (100%, M+1).
Exemplul 156. Acid (±)-t-3-(1'-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (166, izomer-A la C-1', amestec la C-2\ schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 158 (9,5 mg, 0,0229 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 9,36 mmolar.
MS (ES+): 273,5 (100%, M+1).
Exemplul 157. Acid (±)-t-3-( 1 ’-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (167, izomer-A la C-Γ, schema 14)
Acest compus a fost preparat din compusul 159 (9,5 mg, 0,0237 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 12,9 mmolar.
MS (ES+): 259,4 (100%, M+1).
Exemplul 158. (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(T-Acetilamino-2'-etil)butil-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terț-butoxicarbonilimino)metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil (168, schema 15)
NHAc
Acest compus a fost preparat din compusul 151 (0,65 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94.
RO 121815 Β1
Exemplul 159. (+)-/-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-[(terț-butoxicarbonHamino-terțbutoxicarbonilimino)metil]amino-t-2-hidroxici-clopentan-r-1 -carboxilat de metil (169, izomer-A la C-1', schema 15)
Acest compus a fost preparat din compusul 153 (0,6 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94.
Exemplul 160. (+)-t-3-(1'-Acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terțbutoxicarbonilimino)metil]amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil (170, izomerA la C-Γ, schema 15)
BocHN
Acest compus a fost preparat din compusul 155 (0,25 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94.
Exemplul 161. (±)-t-3-(1'-Acetilamino-n-butil)-c-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terțbutoxicarbonilimino)metil]amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (171, izomerA la C-Γ, schema 15) BocHN
Acest compus a fost preparat din compusul 156 (0,26 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94.
Exemplul 162. (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-terț-butoxicarbonil-N-metilamino-N'-tert-butoxicarbonil-imino)metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 151 (0,46 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94. Reactivul utilizat a fost 1,3-bis(te/ț-butoxicarbonil)-N-metil-2-(2, 4dinitrofenil)-2-tiopseudourea în loc de 1, 3-bis(tert-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree și nu a fost cerută HgCI2.
Exemplul 163. (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-4-[(amino-imino) metil]-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil (173, schema 15)
Acest compus a fost preparat din compusul 168 (0,1 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 164. (±)-t-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-[(amino-imino)metil]amino-t-2hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (174, izomer-A la C-1', schema 15)
Acest compus a fost preparat din compusul 169 (0,38 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 165. (+)-t-3-( 1 '-Acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-[(aminoimino)metil] amino-t-2acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (175, izomer-A la C-1', schema 15)
Acest compus a fost preparat din compusul 170 (0,1 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 166. (+)-t-3-(T-Acetilamino-n-butil)-c-4-[(aminoimino)metil]amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil (176, izomer-A la C-1', schema 15)
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 171, folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151 (0,08 g).
Exemplul 167. (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilaminoimino)metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil (177, schema 15)
Acest compus a fost preparat din compusul 172 (0,3 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 168. Acid (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic (178, schema 15)
Metoda A: Acest compus a fost preparat din compusul 173 (7,8 mg, 0,0166 mmoli), 25 folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 7,2 mmolar.
MS (ES+): 329,5 (M+1). 27
Metoda B: La un amestec al compusului 149 (3,0 g, 8,9 mmoli) în DMF (20 ml), a fost adăugat clorhidrat de pirazolcarboxamidină (1,56 g, 10,6 mmoli) și diizopropiletilamină 29 (3,9 ml, 22,4 mmoli) și s-a încălzit la 60°C, timp de 36 h. Cantități adiționale de clorhidrat de pirazolcarboxamidină (0,65 g) și diizopropiletilamină (1 ml) au fost adăugate și s-au încălzit 31 la 60°C, timp de alte 12 h. Solventul a fost evaporat la presiune redusă. La reziduu a fost adăugat NaOH 1 N (22 ml, 22 mmoli) și s-a agitat, la temperatura camerei, timp de 5 h.33
Amestecul de reacție a fost extras cu acetat de etil (3 x 25 ml) și stratul apos a fost concentrat. A fost obținut un solid, care a fost colectat prin filtrare și uscat, pentru a da 1,22 g (39%)35 de compus 178.
1H RMN(D2O): δ ppm 0,90 (m, 3 H), 0,95 (m, 3 H), 1,05 (m, 2 H), 1,5 (m, 3 H), 1,8 (m,37
H), 2,0 (s, 3 H), 2,3 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,4 (m, 2 H).
Analiză: Calculat pentru C15H28N4O4.H2O: C, 52,01; H, 8,73; N, 16,17;39
Găsit: C, 51,64; H, 8,57; N, 16,14.
Exemplul 169. Acid (±)-t-3-( 1 '-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-[(amino-imino)-metil]amino-41 t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (179, izomer-A la C-1', schema 15)
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 174 (12,0 g, 0,0263 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 (metoda A) și a fost obținut ca soluție 26,3 mmolar.
MS (ES+): 329,5 (M+1).
Exemplul 170. Acid (+)-t-3-( 1 '-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-[(amino-imino)metil]aminot-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (180, izomer-A la C-1', schema 15)
Acest compus a fost preparat din compusul 175 (9,0 mg, 0,0176 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 (metoda A) și a fost obținut ca soluție 17,6 mmolar.
MS (ES+): 343,5 (M+1).
Exemplul 171. Acid (±)-t-3-( 1 '-acetilamino-n-butil)-c-4-[(amino-imino)metil]amino-t-2hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic (181, izomer-A la C-Γ, schema 15)
Acest compus a fost preparat din compusul 176 (4,9 mg, 0,010 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 (metoda A) și a fost obținut ca soluție 10,0 mmolar.
MS (ES+): 315,0 (M+1).
Exemplul 172. Acid (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilamino-imino)metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic (182, schema 15)
Acest compus a fost preparat din compusul 177 (10,4 mg, 0,0203 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 (metoda A) și a fost obținut ca soluție 20,3 mmolar.
MS (ES+): 343,6 (M+1).
RO 121815 Β1
Exemplul 173. Acid (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic (183, schema 15)
Acest compus a fost preparat din compusul 150 (8,7 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 178 (metoda B).
Exemplul 174. (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxicarbonilamino-2-(N-imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilatde metil (184, schema 16)
Un amestec de compus 137 (100 g, 0,25 moli) și Ι,Γ-tiocarbonildiimidazol (90 g, 0,5 moli) în THF anhidru (1,3 I) a fost încălzit, la temperatura de reflux, timp de 16 h. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă și reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (11) și spălat cu HCI 0,5 N (3 x 11). Stratul de acetat de etil a fost uscat pe MgSO4 și după filtrare, filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost recristalizat din acetat de etil/hexan, pentru a da 76 g (59,6%) de compus 184. Filtratul a fost concentrat și reziduul purificat prin trecere printr-o coloană cu silicagel, folosind acetat de etil/hexan ca eluant, pentru a da adițional 14 g (11%) de compus 184.
1H RMN (CDCI3): δ ppm 0,75 (m, 3 H), 0,9 (m, 3 H), 1,15 (m, 3 H), 1,4 (m, 9 H), 1,9 (m, 2 H), 2,0 (s, 3 H), 2,5 (m, 2 H), 3,1 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,25 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 5,0 (m, 1 H), 6,0 (m, 1 H), 6,4 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H).
Analiză: Calculat pentru
C24H38N4O6S: C, 56,45; H, 7,50; N, 10,97;
Găsit: C, 56,40; H, 7,50; N, 10,98.
Exemplul 175. (1S,2S,3R, 4R, TS)-(-)-3-(T-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-terț-butoxicarbonilamino-2-(N-imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilat de metil (185, schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 138 (17,1 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 184.
RO 121815 Β1
Exem piui 176. (1S,2S,3R,4R, 1 'S)-(-)-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxicarbonilamino-2-(N-imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilat de etil (186, schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 139 (2,8 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 184.
Exemplul 177. (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-terț-butoxicarbonilamino-2-(N-imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilatde etil (187, schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 140 (3,43 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 184.
Exemplul 178. 1 ’-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-terț-butoxicarbonil-amino-t-2-(Nimidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-r-1-carboxilat de metil (188, izomer-A la C-1', schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 142 (0,4 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 184.
Exemplul 179. (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-Acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxicarbonilaminociclopentan-1-carboxilat de metil (189, schema 16)
La un amestec al compusului 184 (50 g, 0,098 moli) în toluen (1,3 I) la 70°C, a fost adăugată hidrură de tributilstaniu (34 ml, 0,126 moli), urmată de azobisizobutironitril (AIBN, 0,1 g, 0,06 mmoli) și amestecul a fost agitat, la 70°C, timp de 10 min. Solventul a fost îndepărtat la vid și reziduul a fost dizolvat în acetonitril (1 I) și spălat cu hexani (3 x 1 I).
RO 121815 Β1
Stratul de acetonitril a fost concentrat și reziduul purificat prin trecere printr-o coloană cu 1 silicagel, folosind acetat de etihhexani (0-50% amestec) ca eluant. Fracțiile corespunzătoare au fost strânse împreună și concentrate, pentru a da 36 g (95%) de compus 189. 3 1H RMN(DMSO-d6): δ ppm 0,8 (m, 6 H), 1,2 (m, 5 H), 1,4 (s, 9 H), 1,6 (m, 2 H),1,85 (s, 3 H), 1,9 (m, 1 H), 2,1 (m, 2 H), 2,7 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 6,725 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,2 0 (d, J = 9, 9 Hz, 1 H).
Analiză: Calculat pentru7
C20H36N2O5.0,75 H2O: C, 60,35; H, 9,50; N, 7,04;
Găsit: C, 60,60; H, 9,49; N, 7,05.9
Exemplul 180. (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-terț-butoxicarbonilaminociclopentan-1-carboxilat de metil (190, schema 16)11
Acest compus a fost preparat din compusul 185 (16,0 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 189. 19
Exempl ul 181. (1R,3R,4R,1 'S)-(-)-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butH-4-terț-butoxicarbonilaminociclopentan-1-carboxilat de etil (191, schema 16) 21
Acest compus a fost preparat din compusul 186 (1,9 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 189.
Exemplul 182. (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-terț-butoxicarbonilaminociclopentan-1-carboxilat de etil (192, schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 187 (1,2 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 189. 39
Exemplul 183. (+)-t-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-terț-butoxicarbonil-aminociclopentan-1-carboxilat de metil (193, izomer-A la CT, schema 16) 41
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 188 (0,2 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 189.
Exemplul 184. (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1carboxilat de metil clorhidrat (194, schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 189 (10,0 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 149.
Exemplul 185. (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-ciclopentan-1 -carboxilat de metil clorhidrat (195, schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 190 (10,0 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 149.
Exemplul 186. (1R,3R,4R,rS)-(-)-3-(r-Acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1carboxilat de etil trifluoracetat (196, schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 191 (1,4 g), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 151.
Exemplul 187. (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-ciclopentan-1-carboxilat de etil trifluoracetat (197, schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 192 (0,84 g), conform cu aceeași procedură folosita pentru compusul 151.
RO 121815 Β1
ExempluM88. (+)-t-3-(T-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-aminociclopentan-1-carboxilat de metil trifluoracetat (198, izomer-A la C-1', schema 16)
Acest compus a fost preparat din compusul 193 (5,7 mg), conform cu aceeași procedură folosită pentru compusul 151.
Exemplul 189. Acid (1R,3R,4R, 1 'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopen1
Acest compus a fost preparat din compusul 196 (8,3 mg, 0,0233 mmoli), folosind 21 aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 23,3 mmolar.
MS (ES+): 271,4 (100%, M+1). 23
Exemplul 190. Acid (+)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-aminociclopentan-1-carboxilic (200, izomer-A la C1’, schema 16) 25
Acest compus a fost preparat din compusul 198 (4,21 mg, 0,0148 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 14,8 mmolar.
MS (ES+): 271,4 (100%, M+1).
Exemplul 191. (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-Acetilamino-2'-etil)butil-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terț-butoxicarbonilimino)metil]amino-ciclopentan-1-carboxilatde etil (201, schema 17)
BocHN
Acest compus a fost preparat din compusul 196 (1,52 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94.
RO 121815 Β1
Exemplul 192. (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terț-butoxicarbonilimino)metil]aminoiclopentan-1-carboxilat de etil (202, schema 17)
Acest compus a fost preparat din compusul 197 (0,87 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94.
Exemplul 193. (+)-t-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terțbutoxicarbonilimino)metil]aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil (203, izomer-A la C-T, schema 17)
NBoc
BocHN
Acest compus a fost preparat din compusul 198 (0,093 g), folosind aceeași proced ură ca pentru compusul 94.
Exemplul 194. (1R, 3R,4R,TS)-(-)-3-(T-Acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-terț-butoxicarbonil-N-metilamino-N'-terț-butoxicarbonilimino)metil]aminociclopentan-1-carboxilat de etil (204, schema 17)
H3C(Bcc)N
NBoc
Acest compus a fost preparat din compusul 196 (0,33 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 94. Reactivul utilizat a fost 1,3-bis(te/î-butoxicarbonil)-N-metil-2-(2, 4dinitrofenil)-2-tiopseudourea în loc de 1,3-bis(fe/ț-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree.
Exemplul 195. (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(1'-Aceti!amino-2'-etil)butil-4-[(amino-imino)metil] aminociclopentan-1-carboxilat de etil trifluoracetat (205, schema 17)
100
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 201 (0,9 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 196. (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(amino-imino) metil]aminociclopentan-1-carboxilat de etil trifluoracetat (206, schema 17)
Acest compus a fost preparat din compusul 202 (0,8 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 197. (+)-t-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-c-4-[(amino-imino) metil] aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil trifluoracetat (207, izomer-A la C-Γ, schema 17)
Acest compus a fost preparat din compusul 203 (0,055 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 198. (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-Acetilamino-2'-eti!)butil-4-[(N-metil aminoimino)metil]aminociclopentan-1-carboxilat de etil trifluoracetat (208, schema 17)
Acest compus a fost preparat din compusul 204 (0,35 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 151.
Exemplul 199. Acid (1R,3R, 4R, 1 'S)-(-)-3-( 1 ’-acetilamino-2'-etil)butil-4-(amino-imino) metil-aminociclopentan-1-carboxilic (209, schema 17)
101
RO 121815 Β1
Metoda A: Acest compus a fost preparat din compusul 205 (7,6 mg, 0,0167 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 16,7 mmolar. MS (ES+): 313,4 (100%, M+1).
Metoda B: Acest compus a fost preparat din compusul 194 (15,02 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 178 (metoda B).
1H RMN (D2O): δ ppm 0,90 (m, 6 H), 1,1 (m, 2 H), 1,4 (m, 1 H), 1,5 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 2,35 (m, 2 H), 2,8 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H).
Exemplul 200. Acid (1R,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)metil]aminociclopentan-1-carboxilic (210, schema 17)
Metoda A: Acest compus a fost preparat din compusul 206 (9,69 mg, 0,0197 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 14,9 mmolar.
MS (ES+): 341,7 (100%, M+1).
Metoda B: Acest compus a fost preparat din compusul 153 (8,4 g), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 178 (metoda B).
1H RMN (D2O): δ ppm 0,90 (m, 6 H), 1,1 (m, 2 H), 1,4 (m, 6 H), 1,6 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 2,4 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H).
Exemplul 201. Acid (+)-t-3-( 1 '-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-[(amino-imino)metil]aminociclopentan-r-1-carboxilic (211, izomer-A la C-Γ, schema 17)
Acest compus a fost preparat din compusul 207 (18 mg, 0,0342 mmoli), folosind aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 34,2 mmolar. MS (ES+): 313,4 (100%, M+1).
Exemplul 202. Acid(1R,3R,4R,rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilaminoimino)metil]aminociclopentan-1-carboxilic; (212, schema 17)
h3chn
102
RO 121815 Β1
Acest compus a fost preparat din compusul 208 (10,7 mg, 0,0235 mmoli), folosind 1 aceeași procedură ca pentru compusul 160 și a fost obținut ca soluție 30,18 mmolar.
MS (ES+): 327,6 (100%, M+1). ’ 3
Exemplul 203. (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(r-Acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxicarbonilamino-2-metansulfoniloxiciclopentan-1-carboxilat de metil (213, schema 18) 5
La un amestec al compusului 137 (1,0 g, 2,4 mmoli) în diclormetan (40 ml), a fost adăugată clorură de metansulfonil (0,37 înL, 4,8 mmoli) și trietilamină (1,0 ml, 7,2 mmoli) la 4°C. Amestecul de reacție a fost agitat, timp de 16 h, la 4°C. La amestec a fost adăugată apă (10 ml) și s-a extras cu diclormetan (3 x 10 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură (20 ml) și uscate (MgSO4). După filtrare, filtratul a fost concentrat și reziduul purificat prin trecere printr-o coloană cu silicagel, pentru a da 0,8 g (68%) de compus 213.
MS (ES+): 493,8 (M+1).
Exemplul 204. (3R,4R, 1 'S)-(-)-3-(1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxicarbonilamino-ciclopent-1-en-1-carboxilat de metil (214, schema 18)
La un amestec al compusului 213 (0,4 g, 0,81 mmoli) în THF (5 ml) la 4’C, a fost adăugat etoxid de sodiu proaspăt preparat (2,43 mmoli) în etanol (1,5 ml) și s-a agitat timp 31 de 30 min. Amestecul a fost neutralizat cu acid acetic și concentrat.
Reziduul a fost preluat în diclormetan (20 ml) și s-a spălat cu apă și cu saramură și 33 s-a uscat (MgSO4). După filtrare, filtratul a fost concentrat și reziduul purificat pe coloană cu silicagel, pentru a da 0,11 g (37%) de compus 214. 35
MS (ES+): 397,8 (M+1).
Exemplul 205. (3R,4R,rS)-(-)-3-(1'-Acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclo-pent-1-en-1- 37 carboxilat de metil clorhidrat (215, schema 18)
Acest compus a fost preparat din compusul 214 (23 mg, 0,81 mmoli) conform cu 47 metoda folosită pentru compusul 149 și utilizat ca atare în etapa următoare.
MS (ES+): 297,5 (M+1). 49
103
RO 121815 Β1
Exemplul 206. Acid (3R, 4R, 1 'S)-(-)-3-( 1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-ciclopent-1-
CO2H
Amestecul de compus 216, obținut mai sus, a fost tratat în același mod ca și compusul 160 și a fost obținut ca soluție 58 mmolar.
Exemplul 207. (3R,4R, 1 'S)-(-)-3-( 1 '-Acetilamino-2'-etil)butil-4-[(terț-butoxicarboniiamino-terț-butoxicarbonilimino)metil]aminociclopent-1-en-1-carboxilat de metil (217, schema 18)
Un amestec de compus 215 (4,23 g, 13,6 mmoli), N-fert-butoxicarbonil-N'-tert-butoxicarbonil-N-trifluormetansulfonilguanidină (5,87 g, 15 mmoli) și trietilamină (4,1 ml, 29,2 mmoli) în diclormetan (70 ml) a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost spălat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, apă și saramură și uscat (MgSO4). După filtrare, filtratul a fost concentrat și reziduul purificat prin trecere printr-o coloană cu silicagel, pentru a da 3,9 g (60%) de compus 217.
MS (ES+): 526,08 (M+1).
Exemplul 208. Acid (3R,4R,1'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(terț-butoxicarbonilamino-terț-butoxicarbonilimino)metil]aminociclo-pent-1-en-1 -carboxilic (218, schema 18)
Un amestec de compus 217 (1,8 g, 3,4 mmoli), THF (10 ml), etanol (10 ml), apă (10 ml) și NaOH 1 N (10 ml) a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 8 h. Amestecul de reacție a fost concentrat și stratul apos rezidual a fost spălat cu eter (20 ml) și acidifiat cu acid acetic. Solidul a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă și uscat pentru a da 1,6 g (92%) de compus 218.
MS (ES+): 512,0 (M+1).
104
RO 121815 Β1
Exemplul 209. Acid (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(amino-imino) metil]aminociclopent-1 -en-1 -carboxilic clorhidrat (219, schema 18)
Un amestec de compus 218 (1,52 g, 2,98 mmoli) și HCI 3 N (20 ml, 60 mmoli) a fost agitat timp de 24 h. Amestecul de reacție a fost concentrat și uscat. Reziduul la cristalizarea cu etanol/eter a dat 0,85 g (83%) de compus 219.
MS (ES+): 311,4 (M+1).
Analiză: Calculat pentru C15H2SN4O3.HCI: C, 51,94; H, 7,56; N, 16,15;
Găsit: C, 51,84; H, 7,75; N, 16,03.
Biochimie
Evaluarea in vitro se bazează pe metoda raportată de von Itzstein și alții (Cerere de brevet EP 92309634.6). Neuraminidaza din tulpina Η1N9 de virus gripal a fost obținută prin metoda descrisă de Laverși alții, Virology, 1954,137, p.314-323. Valorile pentru CI50 au fost măsurate cu ajutorul tehnicii spectrofluorometrice, care utilizează substratul fluorogenic, acidul 2'-(4-metilumbeliferil)-a-D-acetilneuramic. Acest substrat este clivatde neuraminidază, pentru a da un produs fluorescent care poate fi determinat cantitativ. Amestecul de testare conține inhibitori în concentrații diferite (patru până la șase puncte) și enzima în soluție tampon MES [acid 2-(N-morfolino)etansulfonic] 32,5 mM, CaCI2 4 mM la pH = 6,5 (volum total = 80 pl). Reacția este pornită prin adăugarea de 20 μΙ de substrat la o concentrație finală de 75 μΜ. După 10 min la 37’C, sunt adăugați 150 μΙ de glicină/NaOH 0,2 M (pH = 10,2) la 0,1 ml de amestec de reacție pentru a termina reacția. Un martor este realizat cu aceeași soluție de substrat fără enzimă. Fluorescența este determinată folosind un Spectrafluor Fluormetru (excitație: 360 nm și emisie: 450 nm) și citirile de la probele martor de substrat au fost scăzute din citirile mostrelor. Valoarea CI50 este calculată prin reprezentarea grafică a inhibării procentuale a activității NA în funcție de concentrația de inhibitor și determinarea fiecărui punct este realizată în duplicat.
Date biologice
Tabelul care urmează prezintă datele privind inhibarea enzimei neuraminidază (valori CI50).
Compus nr. Virus gripal A Virus gripal B
65 ++ ++
86 ++ ++
160 +++ +++
162 +++ +++
163 +++ +++
165 +4- ++
166 +++ ++
105
RO 121815 Β1
Tabel (continuare
Compus nr. Virus gripal A Virus gripal B
178 +++ +++
179 +++ +++
180 +++ +++
181 +++ +++
183 +++ +++
199 +++ +++
200 +++ +++
209 +++ +++
210 +++ +++
211 +++ +++
212 +++ +++
219 +++ +++
+ >100 uM; ++ 1-100 uM; +++ < 1 uM.
Cristalografie
Complecși între neuraminidază și molecule de inhibare au fost preparați prin transferarea cristalelor de neuraminidază H1N9în 2 ml de soluție tampon fosfat în care inhibitorul a fost dizolvat. Concentrația de compus inhibitor a fost ajustată pentru a fi 2 mM. Cristalul a fost lăsat să se echilibreze în soluția tampon timp de aproximativ o zi și apoi îndepărtat din soluție și montat într-o capilară de sticlă, pentru colectarea datelor de difracție de raze X. Toate măsurătorile de intensitate de raze X au fost înregistrate cu un detector multifilar de suprafață Siemens X-100 pe un generator anodic rotativ Rigaku RU-300 care operează la 100 mA și 50 KV și un anod de cupru. Distanța cristal la detector a fost de 160 mm și detectorul a fost reglat pentru date de 2,2 Â. Datele de intensitate au fost măsurate pe cadre de oscilație de 0,1° la 240 s de expunere per cadru. Fiecare cristal a dat 600-700 seturi de date, înainte ca distrugerea radioactivă a cristalelor să împiedice colectarea suplimentară de date.
Datele de intensitate au fost prelucrate utilizând pachetul de programe XENGEN. Intensitățile integrate au fost măsurate și interpolate, pentru a produce setul de date finale care conțin numai reflexiile unice. Toate operațiile de curățire au fost efectuate utilizând programul XPLOR. Modelul inițial pentru curățire a fost structura N9 nativă purificată obținută cu X 2,0 Â.
Imaginile Fourier diferențiale obținute cu X 2,2 Â au fost calculate utilizând fazele calculate din modelul îmbunătățit. Analiza imaginilor de densitate de electroni a fost efectuată pe un terminal de prezentare sub formă grafică a datelor, Silicon Graphics Indigo Extreme 2, utilizând programul de grafice QUANTA. Modelele idealizate pentru moleculele de inhibitor au fost filtrate, manual, la densitate de electroni diferențială. Aceste modele de inhibitori au fost mai târziu incluse în programul de curățire XPLOR.
Dozare și formulare
Compușii antivirali ai prezentei invenții pot fi administrați ca tratament pentru infecții virale, prin orice mijloc care realizează contactul centrului activai agentului activ cu neuraminidaza virală în corpul unui om, mamifer, pasăre sau alt animal. Ei pot fi administrați prin mijloace convenționale disponibile pentru utilizare în domeniul farmaceutic, fie ca agenți
106
RO 121815 Β1 terapeutici individuali, fie într-o combinație de agenți terapeutici. Ei pot fi administrați singuri,1 însă, în general, administrați cu un purtător farmaceutic selectat pe baza căii de administrare alese și practicii farmaceutice standard.3
Dozajul administrat va varia, bineînțeles, depinzând de factori cunoscuți, cum ar fi caracteristicile farmacodinamice ale agentului particular și modul și calea lui de administrare,5 de vârsta, sănătatea și greutatea pacientului, de natura și extinderea simptomelor, de tipul de tratament concurent, de frecvența tratamentului și de efectul dorit. Dozajul zilnic al ingre- 7 dientului activ poate fi așteptat să fie aproximativ 0,001 până la 1000 miligrame (mg) per kilogram (kg) de greutate corporală, doza preferată fiind 0,1 până la aproximativ 30 mg/kg. 9 Formele de dozare (compozițiile adecvate pentru administrare) conțin de la aproximativ 1 până la aproximativ 500 mg de ingredient activ per unitate. în aceste compoziții farma- 11 ceutice, ingredientul activ va fi prezent, în mod normal, într-o cantitate de aproximativ 0,5-95% în greutate, raportat la greutatea totală a compoziției. 13
Ingredientul activ poate fi administrat oral în forme solide de dozaj, cum ar fi capsule, tablete și pulberi sau în forme lichide de dozaj, cum ar fi elixiruri, siropuri și suspensii. El 15 poate fi administrat, de asemenea, parenteral, în forme de dozaj lichide, sterile. Ingredientului activ poate fi administrat, de asemenea, intranazal (picături pentru nas) sau prin inha- 17 larea de aerosoli conținând medicamentul sub formă de pulbere. Alte forme de dozaj sunt, potențial, posibile, cum ar fi administrarea transdermică, cu mecanism tip plasture sau alifie. 19
Capsulele de gelatină conțin ingredientul activ și purtători sub formă de pulbere, cum ar fi lactoză, amidon, derivați de celuloză, polimeri biocompatibili, stearat de magneziu, acid 21 stearic și alții asemănători. Pot fi utilizați diluanți similari pentru a face tablete comprimate.
Atât tabletele, cât și capsulele pot fi fabricate ca produși cu eliberare susținută, pentru a 23 furniza eliberarea continuă a medicației pe o perioadă de ore. Tabletele comprimate pot fi acoperite cu zahăr sau acoperite cu film, pentru a masca orice gust neplăcut și pentru a pro- 25 teja tabletele de atmosferă sau de tip enterosolubil pentru dezintegrarea selectivă în tractul gastrointestinal. 27
Formele de dozaj lichide pentru administrarea orală pot conține coloranți și arome, pentru a crește acceptarea de către pacient. Ele pot conține, de asemenea, agenți de tam- 29 ponare, agenți tensioactivi și agenți de conservare. Produsele lichide orale pot fi dezvoltate, pentru a avea proprietăți de eliberare susținută. Ele pot conține, de asemenea, derivați de 31 ciclodextrină, pentru a crește solubilitatea ingredientului activ și pentru a favoriza biodisponibilitatea sa orală. 33 în general, apa, un ulei adecvat, serul fiziologic, soluție apoasă de dextroză (glucoza) și soluții analoage de zaharuri și glicoli, cum ar fi propilenglicol sau polietilenglicol, sunt 35 purtători adecvați pentru soluții parenterale. Soluțiile pentru administrare parenterală, de preferință, conțin o sare solubilă în apă a ingredientului activ, agenți de stabilizare adecvați 37 și, dacă este necesar, agenți de tamponare. Agenți antioxidanți cum ar fi bisulfit de sodiu, sulfit de sodiu, sau acid ascorbic, fie singuri, fie combinați, sunt agenți de stabilizare adec- 39 vați. De asemenea utilizați sunt acidul citric și sărurile sale și sodiu EDTA. în plus, soluțiile parenterale pot conține agenți de conservare cum ar fi clorură de benzalconiu, metil sau pro- 41 pilparaben și clorbutanol.
Purtători farmaceutici adecvați sunt descriși în Remington's PharmaceuticalSciences,43
Mack Publishing Company și în Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association, ambele, texte de referință standard în acest domeniu.45
Forme de dozaj farmaceutice folositoare pentru administrarea compușilor conform prezentei invenții pot fi ilustrate după cum urmează:47
Capsule cu învelișul tare
Un număr mare de capsule unitare sunt preparate prin umplerea capsulelor tari, 49 standard, de gelatină, din două bucăți, fiecare cu câte 100 mg de ingredient activ sub formă de pulbere, 150 mg de lactoză, 50 mg de celuloză și 6 mg de stearat de magneziu. 51
107
RO 121815 Β1
Capsule gelatinoase moi
Un amestec de ingredient activ într-un ulei digestibil, cum ar fi ulei de soia, ulei de semințe de bumbac sau ulei de măsline, este preparat și injectat, cu ajutorul unei pompe volumetrice, în gelatină topită, pentru a forma capsule de gelatină moi, care conțin 100 mg de ingredient activ. Capsulele sunt spălate și uscate. Ingredientul activ poate fi dizolvat întrun amestec de polietilenglicol, glicerină și sorbitol, pentru a prepara un dozaj de medicament miscibil cu apa.
Tablete
Un număr mare de tablete sunt preparate prin procedee convenționale astfel că unitatea de dozaj are 100 mg de ingredient activ, 0,2 mg de dioxid de siliciu coloidal, 5 mg de stearat de magneziu, 275 mg de celuloză microcristalină, 11 mg de amidon și 98,8 mg de lactoză. Pot fi aplicate învelișuri apoase și neapoase, potrivite pentru a crește calitățile gustative, pentru a îmbunătăți eleganța și stabilitatea sau pentru a întârzia absorbția.
Tablete/Capsule cu eliberare imediată
Acestea sunt forme de dozaj oral solide, făcute prin procedee convenționale și noi. Aceste unități sunt luate oral fără apă, pentru dizolvarea și eliberarea imediată a medicamentului. Ingredientul activ este amestecatîn lichidul care conține ingredienți cum ar fi zahăr, gelatină, pectină și agenți de îndulcire. Aceste lichide sunt solidificate în tablete sau comprimate solide prin tehnici de uscare prin congelare și de extracție în stare solidă. Compușii medicamentoși pot fi comprimați cu zaharuri și polimeri termoelastici și viscoelastici sau cu componenți efervescenți, pentru a produce matrice poroase, destinate pentru eliberare imediată, fără a fi necesară apă.
Mai mult decât atât, derivații pentaciclici conform prezentei invenții pot fi administrați sub formă de picături nazale și inhalator nazal sau bucal, cu doză măsurată.
Medicamentul este eliberat dintr-o soluție nazală, ca o pulverizare fină, sau dintr-o pulbere ca un aerosol.
Diferite modificări ale invenției, în plus față de cele arătate și descrise, vor fi evidente acelora care sunt specialiști în domeniu, din descrierea precedentă. Astfel de modificări sunt, de asemenea, destinate să fie incluse în sfera revendicărilor atașate.
Descrierea precedentă include toate informațiile socotite esențiale, pentru a da posibilitatea acelora care sunt specialiști în domeniu să aplice în practică invenția revendicată. Deoarece cererea de brevet citată poate furniza informații folositoare suplimentare, aceste materiale citate sunt încorporate aici ca referințe, în totalitatea lor.
Revendicări

Claims (41)

1. Derivat pentaciclic cu formula:
sau
108
RO 121815 Β1 caracterizat prin aceea că 1
U este CH, O, sau S;
Z este C(R2)(R3), CH-N(R2)(R3), C(R3)[(CH2)nR2], CH-C(R3)(R8)(CH2)nR2, C[(CH2)n 3 R2]-[CH(R3)(R8)], C[(R3)] [CH[(CH2)nR2](R8)j;
R, este H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH^nNR^, (C^jnOR^, (CHJnSR^, sau 5 (CH2)n halogen;
R9 este (CH2)nCO2H, (CH2)nSO3H, (CH2)nPO3H21 (CH2)nNO2, CH(SCH3)3, esterii 7 acestora sau sărurile acestora;
sau 9
R, R9 împreună reprezintă sau
R2este H, NHC(O)R5, NHC(S)R5, NHSO2R5, C(O)NHR5, SO2NHR5, CH2S(O)R5, sau CH2SO2R5;15
R3 și R8, în mod individual, sunt H, (CH2)nC(O)R10, (CH2)nCO2R10, (CH2)mOR10, CH(OR10)CH(R10)m, C(O)N(R10)m, C(O)N(OR10)R10, (CH2)nN(R10)mCH(R10)m, (CH2)n(R10)m,17
CH2CH(OR10)CH2OR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10, CH2OR10i C(ORw)CH2NHR10, ch2ch (OR10)CH2NHR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10C(=NR10)N(R10)m, NHR10, NHC (=NR10)19
N(R10)m, (CH2)m-X-W-Y, CH2CH(X-W-Y)CH2OR10, CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2OR10, CH(X-WY)CH2(OR10), CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2OR10i CH(OR10)CH2(X-W-Y), CH2CH(X-W-Y)21
CH2NHR10, CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2NHR10, CH(X-W-Y)CH2(NHR1o), CH(OR10)CH(X-W-Y) CH2NHR1o, sau CH(NHR10)CH2(X-W-Y);23 cu condiția ca cel puțin unul dintre R2, R3, și R8 este diferit de H;
R4 este H, (CH2)nOH, (CH^nOR^, (CH2)nOC(O)R11, (CH^nNHCțNR^NHRn, (CH2)25 nNR^Rn, (CH2)nNH2, (CH2)nC(=NH)(NH2), (CH2)nNHC(=NR11)NH2, (CH2) nNHC(=NR7)NH2, (CH2)nCN, (CH2)nN3, C(=NH)NH2, C(NR7)NH2, sau CțNR^NH/,27
R5 este H, alchil inferior, cicloalchil, alchil substituit cu halogen, arii, arii substituit, sau
CF3;29
R7 este H, (CH2)nOH, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, sau (CH2)nNO2;
R10 este H, alchil inferior, alchenil inferior, alchil ramificat, alchil ciclic, (CH2)n aroma- 31 tic, (CH2)n aromatic substituit, sau când m este 2, ambele grupe R10 pot, de asemenea, să fie interconectate pentru a forma un inel heterociclic N substituit, sau alt inel heterociclic cu 33 5 sau 6 atomi;
Rn este alchil inferior, alchil ramificat, (CH2)m aromatic, SO2R10, C(O)R10, sau 35 C(O)OR10;
R12 Și rb sunt H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2) nNR^R^, (CH^nOR^, (CH2)nF, 37 (CHJnOCfOjR^, (CH^nNHCțOJRn, sau X-W-Y;
m este 1 sau 2; 39 n este 0-4;
p este 0 sau 1; 41
X este O, S, CH2, sau NH;
W este o grupare de distanțare, alcătuită dintr-un lanț de 1 până la 100 de atomi și, 43 în mod opțional, de asemenea, conținând atomi de carbon și/sau azot substituiți și, în mod opțional, incluzând atomi de oxigen sau sulf; și 45
Y este H, OH, SH, NH2, CH=O, CH=CH2, CO2H, CONHNH2, sau o formă protejată a uneia dintre aceste grupări funcționale terminale; 47 și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
109
RO 121815 Β1
2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că gruparea alchil inferior conține 1 până la 8 atomi de carbon și gruparea alchenil inferior conține 2 până la 8 atomi de carbon.
3. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că gruparea alchil inferior conține 1 până la 3 atomi de carbon; și gruparea alchenil inferior conține 2 până la 3 atomi de carbon.
4. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că gruparea alchil este selectată din grupul constând din metil, etil, propil, izopropil, t-butil, ciclopentil și ciclohexil, gruparea aromatică este selectată din grupul constând din fenil și grupări aromatice substituite cu alchil; grupările cicloalchil substituite conțin 3-8 atomi de carbon în ciclu și sunt substituite cu 1 sau 2 grupări alchil având 1-6 atomi de carbon, grupări hidroxi sau ambele și gruparea alchenil este selectată din grupul constând din vinii, 1 -propenil, 2-metil-2-propenil și ciclopentenil.
5. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este sub formă de sare a unui acid selectat din grupul constând din acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid percloric, acid fumărie, acid maleic, acid fosforic, acid glicolic, acid lactic, acid salicilic, acid succinic, acid p-toluen-sulfonic, acid tartric, acid acetic, acid citric, acid metansulfonic, acid formic, acid benzoic, acid malonic, acid naftalen-2-sulfonic, acid trifluoracetic și acid benzen-sulfonic.
6. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că sarea este o sare de sodiu sau de amoniu.
7. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat din grupul format din (±)4-azidociclopent-2-en-1 -onă, (±)3p-{T-acetilamino-1'-bis(etoxicarbonil)}metil-4a-azidociclopentan-1-onă, (±) 3β-{ 1 '-acetilamino-1 '-bis(etoxicarbonil)}metil-4a-fert-butoxicarbonilamino-ciclopentan-1 onă, (±)2-{3β-{ 1 '-acetilamino-1 '-bis(etoxicarbonil)}metil-4a-terf-butoxicarbonil-amino-1 ciclopentiliden}-1,3-ditian, (±) 2-{33-(r-acetilamino-T-carboxi)metil-4a-tert-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3ditian, (±)2-^-{1'-acetilamino-1'-{(N-metoxi-N-metil)aminocarbonil}metil}-4a-terțbutoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian, (±) 2-^-(T-acetilamino-r-formil)metil-4a-tert-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3ditian, (±)2-{3p-(r-acetilamino-1'-etoxicarbonil)metil-4a-terf-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}1,3-ditian, (±) 2-^-(T-acetilamino-2'-hidroxi)etil-4a-tert-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3ditian, (±) 2-{3P-(T-acetilamino-2'-etoxi)etil-4a-(tert-butoxicarbonil)amino-1-ciclopentiliden}-1,3ditian, (±)33-(1'-acetilamino-2'-etoxi)etil-4a-(terf-butoxicarbonil)aminociclopentan-1-carboxilat de metil și (±) 3β-(1'-acetilamino-2'-etoxi)etil-4α-aminociclopentan-r-1-carboxilat de metil, acid (±) 3β-(Γ-3θβ1ΐΐ9Π)ίηο-2,-6ίοχΐ)βίΐΙ-4α-3ΠΐίηοάοΙορβηί3η-1-θ3Λ)θχίΙΐο, acid (±)33-(r-acetilamino-2'-etoxi)etil-4a-{(aminoimino)metil}aminociclopentan-1 -carboxilic, (±)t-3-{1'-acetilamino-T-di(etoxicarbonil)}metil-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-1(trismetiltio)metil}ciclopentan-r-1-ol, (±)t-3-[1 '-acetilamino-1 '-ca rboxi)}metil-c-4-ferf-butoxicarboni la mino-t-1 [(trismetiltio)metil]ciclopentan-r-1-ol,
110
RO 121815 Β1 (±)t-3-[r-acetilamino-T-[(N-metoxi-N-metil)aminocarbonil]metil]-c-4-terf-butoxicarbonilamino- 1 t-1 -[(trismetiltio)m etil]ciclopentan-r-1 -ol, (±)t-3-(1'-acetilamino-1 ’-formil)metil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-1 -[(trismetiltio) metil] ciclo-3 pentan-r-1-ol, (+)t-3-{(1,-acetilamino-3'-etil-2'-oxo)pentil}-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-1-{(trismetiltio)5 metil]ciclopentan-r-1-ol, (±)t-3-{(T-acetilamino-3,-etil-2'-hidroxi)pentil}-c-4-terț-butoxicarbonilamino-t-1 -7 {(trismetiltio)metil}ciclopentan-r-1-ol, (±)c-3-{(1'-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil}-t-4-terț-butoxicarbonil-amino-t-1-9 hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (±)c-3-{(1,-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil}-t-4-{(tert-butoxicarbonil-amino-terț-11 butoxicarbonilimino)metil}amino-t-1-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, acid(±)c-3-{(r-acetilamino-3'-etil-2'-hidroxi)pentil}-t-4-{aminoiminometil}-amino-t-1-hidroxi-13 ciclopentan-r-1 -carboxilic, acid(±)c-3-{(T-acetilamino-3’-etil-2'-hidroxi)pentil}-t-4-{aminoiminometil}-amino-t-1-hidroxi-15 ciclopentan-r-1 -carboxilic, (±)2-{3P-(T-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-terf-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3-17 ditian, (±)3 β-(1 '-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-(terț-butoxicarbonil)amino-ciclopentan-1 -carboxilat19 de metil, (±)3P-(T-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-aminociclopentan-1 carboxilat de metil,21 acid (±) 3β-( 1 '-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-aminociclopentan-1 -carboxilic, (±)3β-( 1 '-acetilamino-3'-etil)pentil-4a-aminociclopentan-1 -carboxilat de metil,23 (±)3β-( 1 '-acetilamino-3'-etil)pentil-4a-aminociclopentan-1 -carboxilat de metil, (+) 3P-(r-acetilamino-3'-etil)-2'-pentenil-4a-aminociclopentan-1-carboxilat de metil,25 (±) 3P-(r-acetilamino-3'-etil)pentMa-aminociclopentan-1 -carboxilat de metil, acid (±) 3p-(T-acetilamino-3'-etil)pentil-4a-aminociclopentan-1-carboxilic,27 (±) 2-{3p-(r-acetilamino)-2'-pentenil-4a-tert-butoxicarbonilamino-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian, (±) 3P-(1'-acetilamino)-2'-pentenil-4a-terț-butoxicarbonilaminociclopentan-1 -carboxilat de 29 metil, (±) 3p-(T-acetilamino)pentil-4a-tert-butoxicarbonilaminociclopentan-1-carboxilat de metil,31 (±) 3P-(r-acetilamino)pentil-4a-aminociclopentan-1 -carboxilat de metil, acid (±) 3β-(1 '-acetilamino)penti!-4a-aminociclopentan-1 -carboxilic,33 (±) ciclopent-3-enă-1-carboxilat de metil, și (+) ciclopent-3-enă-1-carboxilat de etil,35 (±) 3-butil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de metil, și (±) 3-butil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de metil,37 (±) 3-(T-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de metil, (±) 3-( 1 '-propilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de metil,39 (±) 3-(ciclohexilmetil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de etil, (±) 3-(1 '-etilpentil)-4,5,6,6a-tetrahidra-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de etil,41 (±) 3-(T-metiletil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de etil, (±) 3-ciclohexil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta(d)isoxazol-5-carboxilat de etil,43 acid (1S,4R)-(-)-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilic, acid (1R,4S)-(±)-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilic,45 acid (±)-cis-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilic, (1S,4R)-(-)-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilat de metil,47
111
RO 121815 Β1 (1S,4R)-(-)-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil, (1R,4S)-(±)-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil, (±)-cis-4-aminociclopent-2-en-1-carboxilat de metil, (±)-cis-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil, (1S,4R)-(-)-4-tert-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de metil, (1S,4R)-(-)-4-iert-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1-carboxilat de etil, (1 R,4S)-(±)-4-tert-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil, (±)-cis-4-tert-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de metil, (±)-cis-4-tert-butoxicarbonilaminociclopent-2-en-1 -carboxilat de etil, (3aR,4R,6S,6aS)-(±)-4-terț-butoxicarbonilarnino-3-(r-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aHciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de metil, (3aR,4R,6S,6aS-(±)-4-fert-butoxicarbonilamino-3-(T-propilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aHciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de metil, (3aR,4R,6S,6a4S)-(+)-4-tert-butoxicarbonilamino-3-(T-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aHciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de etil, (3aR,4R,6S,6aS)-(±)-4-tert-butoxicarbonilamino-3-(1'-propilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aHciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de etil, (3aS,4S,6R,6aR)-(-)-4-tert-butoxicarbonilamino-3-(1’-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aHciclopent(d)isoxazol-6-carboxilat de etil, (±)4-tert-butoxicarbonilamino-3-(1'-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6carboxilat de metil, (±)4-tert-butoxicarbonilamino-3-(r-propilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol6-carboxilat de metil, (+)4-tert-butoxicarbonilamino-3-(2'-etilbutil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6carboxilat de metil, (±) 4-tert-butoxicarbonilamino-3-(n-butil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6carboxilat de metil, (±)4-tert-butoxicarbonilamino-3-(T-etilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6carboxilat de etil, (±)4-terț-butoxicarbonilamino-3-(î-metilpropil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol6-carboxilat de etil, (±)4-tert-butoxicarbonilamino-3-(r-metiletil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopent(d)isoxazol-6carboxilat de etil, (1S,2S,3R,4R,1,S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-te/Ț-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-terț-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de metil, (1 S,2S,3R,4R, 1 ’S)-(-)-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-terf-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil, (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-terț-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de metil, (1 R,2R,3S,4S, 1 'R)-(±)-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil, (±)t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-fert-butoxicarbonÎlamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (±)t-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilat de metil,
112
RO 121815 Β1 (±)t-3-(T-acetîlamino-3,-etil)pentil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1- 1 carboxila t de metil, (+)t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-terf-butoxicarbonilamino-t-2-acetiloxi-ciclopentan-r-1-car-3 boxilat de metil, (±)t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-fert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-car-5 boxilat de etil, (±) t-3-(T-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-fert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-7 carboxilat de etil, (±)t-3-(î-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-9 carboxilat de etil, (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilat11 de metil, (1 S,2S,3R,4R, 1 'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1 -car-13 boxilat de metil, (1 S,2S,3R,4R, 1 'S )-(-)-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclo-pentan-1 -carboxilat 15 de etil, (1 R,2R,3S,4S, 1 'R)-(±)-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1 -17 carboxilat de etil, (±) t-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil,19 (±) t-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil, (±)t-3-{r-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil,21 (±) t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (±) t-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilat de etil,23 (±) t-3-( 1 '-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilat de etil, (±) t-3-(T-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilat de etil,25 acid (IS^S.SR^R.rSjȚ-J-S-ÎT-acetilamino^'-etiQbutiM-amino^-hidroxiciclopentan-l-carboxilic,27 acid (1 R,2R,3S,4S,TR)-(±)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1 -carboxilic,29 acid (±)-t-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic,31 acid (±)-t-3-(r-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic,33 acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic,35 (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(terf-butoxicarbonil-amino-terfbutoxicarbonilimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1 -carboxilat de etil,37 (±) t-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(tert-butoxicarbonilamino-tert-butoxicarbonilimino) metil)amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil,39 (±) t-3-(T-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(fert-butoxicarbonilamino-tert-butoxicarbonilimino) metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil,41 (±)t-3-(r-acetilamino-n-butil)-c-4-{(tert-butoxicarbonilamino-te/j-butoxicarbonilimino)metil} amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1 -carboxilat de metil43 (1S,2S,3R,4R,1'S )-(-)-3-( T-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-tert-butoxicarbonil-N-metilamino-N'terț-butoxicarbonilimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1 -carboxilat de etil,45 (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(amino-imino)metil}-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil,47
113
RO 121815 Β1 (±) t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilat de metil, (±)t-3-(T-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1carboxilat de metil, (±)t-3-(r-acetilamino-n-butil)-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-metilamino-imino)metil}amino-2hidroxiciclopentan-1-carboxilat de etil, acid(1S,2S,3R,4R,îS)-(-)-3-(î-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(aminoimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1 -carboxilic, acid(±)-t-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-
1- carboxilic, acid (±)-t-3-(î-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentanr-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-n-butil)-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilic, acid(1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-metilamino-imino)metil}amino-
2- hidroxiciclopentan-1-carboxilic, acid (1 S,2S,3R,4R,1 OH-J-S-O'-acetilamino^'-propiQpentM-^amino-iminoJmetilJamino^hidroxiciclopentan-1-carboxilic, (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2,-etil)butil-4-te/'ț-butoxicarbonil-amino-2-(Nimidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-te/î-butoxicarbonilamino-2-(N-imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2-(Nimidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilat de etil, (1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-terț-butoxicarbonil-amino-2-(Nimidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-1-carboxilat de metil, (±)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-terf-butoxicarbonilamino-t-2-(N-imidazolil-tiocarboniloxi)ciclopentan-r-1-carboxilat de metil, (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-terț-butoxi-carbonilamino-2metansulfoniloxiciclopentan-1 -carboxilat de metil, (3R,4R,rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-ciclopent-1-en-1-carboxilat de metil, (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1 ,-acetilamino-2,-etil)butil-4-{(tert-butoxicarbonil-amino-terțbutoxicarbonilimino)metil}aminociclopent-1-en-1-carboxilat de metil, acid (3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(tert-butoxicarbonilamino-tenf-butoxicarbonilimino)metil}aminociclopent-1-en-1-carboxilic, acid (3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(amino-imino)metil}amino-ciclopent-1-en1-carboxilic;
și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
8. Derivat conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că este selectat din grupul format din acid (1 S,2S,3R,4R1 'S)-(-)-3-( 1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic, acid (±)-t-3-(T-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1 -carboxilic,
114
RO 121815 Β1 acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilic,1 acid (1 S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-{aminoimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic,3 acid (±)-t-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-
1- carboxilic, 5 acid (±)-t-3-(T-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan- r-1-carboxilic,7 acid (±)-t-3-(T-acetilamino-n-butil)-c-4-[(amino-imino)metil]amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1carboxilic,9 acid(1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-metilamino-imino)metil}amino-
2- hidroxiciclopentan-1-carboxilic,11 acid(1S,2S,3R,4R,TS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-{(amino-imino)metil}amino-2hidroxiciclopentan-1 -carboxilic,13 și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
9. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1 S,2S, 3R, 4R,15
1 'S)-(-)-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1 -carboxilat de metil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.17
10. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1S,2S,3R,4R,
1 'S)-(-)-3-(1 '-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1 -carboxilat de metil19 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
11. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1 S,2S,3R,4R,21
TS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.23
12. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1R,2R,3S,4S,
1 'R)-(+)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1 -carboxilat de etil sau 25 o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
13. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1S,2S,27
3R,4R,rS)-(-)-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.29
14. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 R,2R, 3S, 4S,rR)-(+)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilic sau o 31 sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
15. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1S,2S,3R,33
4R, 1 'S)-(-)-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)-metil] amino-2-hidroxi-ciclopentan-1 carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.35
16. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1S,2S,3R, 4R, rSX-J-S-ir-acetilamino-Z-etiljbutiM-KN-metilamino-iminojmetilJamino^-hidroxiciclopentan- 37 1-carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
17. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (3R,4R, 1 'S)-(-)-3-39 (1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopent-1 -en-1 -carboxilat de metil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.41
18. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (3R,4R, 1 ’S)- (-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopent-1-en-1-carboxilic sau o sare acceptabilă 43 farmaceutic a acestuia.
19. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (3R,4R,1 ’S)- 45 (-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)metil]amino-ciclopent-1 -en-1 -carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 47
115
RO 121815 Β1
20. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 S,2S,3R, 4R,rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2,-etil)butil-4-[(amino-imino)metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
21. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1S.2S, 3R,4R,TS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilamino-imino) metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
22. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 S,2S,3R, 4R,rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)-metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
23. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1 R,3R,4R, 1 'S)-()-3-{r-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1-carboxilat de metil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
24. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este(1R,3R,4R,1'S)-()-3-( 1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1 -carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
25. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1 R,3R,4R,rS)-()-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-aminociclopentan-1-carboxilatde etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
26. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 R,3R, 4R, 1 ’S)-(-)-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
27. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este(1R,3R,4R,1'S)-()-3-( r-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)-metil]aminociclopentan-1-carboxilat de etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
28. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1 R,3R,4R,1'S)-()-3-(T-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilamino-imino)metil]aminociclopentan-1-carboxilatde etil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
29. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 R,3R, 4R, rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)metil]-aminociclopentan-1-carboxilicsau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
30. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 R,3R,4R, rS)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)metil]-aminociclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
31. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 R,3R, 4R, rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilamino-imino)metil] aminociclopentan-1carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
32. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 S,2S,3R, 4R,rS)-(-)-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
33. Derivat conform'revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 R,2R, 3S, 4S,TR)-(+)-3-(r-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilicsau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
34. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 R,2R, 3S, 4S,rR)-(+)-3-(r-acetilamino-2,-etil)butil-4-[(aminoimino)-metil]-amino-2-hidroxiciclopentan-1carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
35. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 R,2R,3S, 4S,1’R)-(+)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)-metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
116
RO 121815 Β1
36. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 R,3R, 4R,1
1 'S)-(-)-3-(1 '-acetilamino-2'-propil)pentil-4-aminociclopentan-1 -carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.3
37. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1S,3S,4S,
1 'R)-(+)-3-(1 '-acetilamino-2'-etil)butil-4-aminociclopentan-1 -carboxilic sau o sare acceptabilă5 farmaceutic a acestuia.
38. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (1 S,3S, 4S,7
1 'R)-(+)-3-(r-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)metil] aminociclopentan-1 -carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.9
39. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid(1S,3S,4S,
TR)-(+)-3-(T-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)metil]-aminociclopentan-1 -carboxilic11 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
40. Compoziție farmaceutică pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal, carac- 13 terizată prin aceea că aceasta conține o cantitate eficientă pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal, dintr-un derivat pentaciclic, definit în revendicarea 1, și un purtător acceptabil 15 farmaceutic.
41. Utilizare a unui derivat pentaciclic, definit în revendicarea 1, împreună cu un 17 purtător acceptabil farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal, la un pacient care necesită aceasta. 19
ROA200000635A 1997-12-17 1998-12-17 Derivaţi pentaciclici substituiţi, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizarea acestora ca inhibitori de neuraminidază RO121815B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6995697P 1997-12-17 1997-12-17
US8525298P 1998-05-13 1998-05-13
PCT/US1998/026871 WO1999033781A1 (en) 1997-12-17 1998-12-17 Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121815B1 true RO121815B1 (ro) 2008-05-30

Family

ID=26750600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200000635A RO121815B1 (ro) 1997-12-17 1998-12-17 Derivaţi pentaciclici substituiţi, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizarea acestora ca inhibitori de neuraminidază

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6562861B1 (ro)
EP (1) EP1040094B9 (ro)
JP (3) JP4102022B2 (ro)
KR (1) KR20010024743A (ro)
CN (1) CN1282316A (ro)
AR (1) AR016162A1 (ro)
AT (1) ATE425955T1 (ro)
AU (1) AU2200199A (ro)
BE (1) BE2018C032I2 (ro)
BR (1) BR9813480A (ro)
CA (1) CA2315262C (ro)
CY (2) CY1109153T1 (ro)
DE (1) DE69840674D1 (ro)
DK (1) DK1040094T3 (ro)
ES (1) ES2324746T3 (ro)
FR (1) FR18C1037I2 (ro)
HU (1) HUP0100142A3 (ro)
IL (1) IL136812A0 (ro)
LT (1) LTC1040094I2 (ro)
NL (1) NL300952I2 (ro)
NO (1) NO20003084L (ro)
PL (1) PL196674B1 (ro)
PT (1) PT1040094E (ro)
RO (1) RO121815B1 (ro)
SI (1) SI1040094T1 (ro)
SK (1) SK8712000A3 (ro)
WO (1) WO1999033781A1 (ro)
ZA (1) ZA9811595B (ro)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1227466A (zh) 1996-06-14 1999-09-01 生物晶体药品股份有限公司 用作神经氨酸酶抑制剂的取代环戊烷化合物
BR9813480A (pt) * 1997-12-17 2000-10-10 Biocryst Pharm Inc Compostos inibidores de neuraminidase de ciclopentano substituìdo, composição e métodos de inibição da neuraminidase do vìrus da influenza- e de tratamento de infecção por vìrus da influenza-
EP1087938A1 (en) * 1998-04-23 2001-04-04 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6518305B1 (en) 1998-04-23 2003-02-11 Abbott Laboratories Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
WO2000028328A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
US6762316B1 (en) * 1999-06-28 2004-07-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Preparation of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds and certain intermediates
BR0011902A (pt) * 1999-06-28 2002-03-19 Biocryst Pharm Inc Compostos derivados de ciclopentano substituìdo, respectivos processos de preparação e formas cristalinas
AU5479700A (en) * 1999-06-28 2001-01-31 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing (-)-(1s,4r) n-protected 4-amino-2-cyclopentene-1-carboxylate esters
EP1189862A1 (en) * 1999-06-28 2002-03-27 Biocryst Pharmaceuticals Inc. Preparation of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds and certain intermediates
US6593314B1 (en) 1999-10-19 2003-07-15 Abbott Laboratories Neuraminidase inhibitors
US6627396B1 (en) 1999-10-28 2003-09-30 The Regents Of The University Of California Influenza sensor
WO2001062242A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
DE60136530D1 (de) * 2000-03-01 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituierte thiazolyl derivate
WO2001080892A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Sankyo Company, Limited Preventives for influenza
GB0015324D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Biota Scient Management Medicaments
AUPR001000A0 (en) 2000-09-08 2000-10-05 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
WO2002032885A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Kuraray Co., Ltd. Process for preparation of 4-n-substituted amino-2-aza-1-oxabicyclo[3.3.0]oct-2-ene-6-carboxylic acid esters and process for preparation of their intermediates
WO2002092555A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Sankyo Company, Limited Sialic acid derivatives
US8101745B2 (en) 2004-12-16 2012-01-24 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
WO2007087056A2 (en) * 2006-01-13 2007-08-02 Scolr Pharma, Inc. Peramivir derivative for oral administration
CN101420948A (zh) 2006-02-13 2009-04-29 拜奥克里斯特制药公司 静脉内抗病毒治疗
MX2008010394A (es) * 2006-02-13 2009-01-12 Biocryst Pharm Inc Tratamientos antivirales intravenosos.
US20070244193A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 Babu Yarlagadda S Intramuscular antiviral treatments
MX2008013140A (es) * 2006-04-12 2009-02-12 Biocryst Pharm Inc Tratamientos antivirales intramusculares.
CN100432047C (zh) * 2006-07-03 2008-11-12 华南农业大学 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法
EP2125848B1 (en) 2007-01-23 2014-09-10 Therapicon Srl Antiviral compounds
US20080194801A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-14 Swanson Basil I Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses
MX2010001126A (es) 2007-08-02 2010-03-01 Millennium Pharm Inc Proceso para la sintesis de inhibidores de enzima de activacion de e1.
CN101367750B (zh) * 2007-08-14 2012-05-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸水合物及其医药用途
AU2014200052B2 (en) * 2007-11-05 2016-01-07 Ala Wai Pharma, Inc. Formulations for enhanced bioavailability of orally administered polar agents
CN102014878B (zh) 2007-11-05 2013-10-23 夏威夷大学 用于口服给药极性药剂的提高生物利用度的制剂
CN101538228B (zh) * 2008-03-21 2012-05-30 北京普世康医药技术有限公司 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法
CN101486664B (zh) * 2008-12-31 2013-09-04 北京大学深圳研究生院 用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂的多取代五元环小分子化合物
NZ596492A (en) 2009-05-15 2013-08-30 Redx Pharma Ltd Redox drug derivatives
IT1396620B1 (it) 2009-11-25 2012-12-14 Therapicon Srl Analoghi chimerici
WO2011150205A2 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Highly selective asymmetric hydroformylation of (1s,4r) or (1r,4s)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3- one (+) or (-)-lactam
CN102584637B (zh) * 2011-01-17 2014-07-09 天津药物研究院 帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途
CN102603577A (zh) * 2011-01-19 2012-07-25 董慧珍 一种抗流感和禽流感药物的衍生物及其用途
CN103827082B (zh) * 2011-04-29 2016-01-20 上海泓博智源医药技术有限公司 一种制备帕拉米韦及其中间体的新工艺
CN102757365B (zh) * 2011-04-29 2013-10-30 上海泓博智源医药技术有限公司 一种制备帕拉米韦关键中间体的方法
CN102964267B (zh) * 2011-09-01 2015-06-10 中山大学 一种具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的环己烯化合物及其制备方法以及其应用
CN102863359B (zh) * 2012-05-16 2014-05-07 常州制药厂有限公司 一种抗流感药物的合成方法
CN102702033A (zh) * 2012-06-11 2012-10-03 天津泰普药品科技发展有限公司 无定型帕拉米韦及其制备方法与药物组合物
CA2889903C (en) 2012-10-29 2021-03-09 Manjinder Singh Phull Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
KR20150130355A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르
CA2911424C (en) 2013-05-14 2021-11-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Anti-influenza imino-ribose pyrrolopyrimidine derivatives
CN105294589B (zh) * 2014-06-18 2017-06-30 朱靖华 一种抗病毒药物及其制备方法
SG11201701957XA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Univ California Nucleotide analogs
CN104387288B (zh) * 2014-11-25 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104496839B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496838B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496857B (zh) * 2014-12-10 2016-10-12 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN105198827A (zh) * 2015-04-13 2015-12-30 广州南新制药有限公司 一种帕拉米韦中间体的合成方法
CN108026049B (zh) * 2015-08-10 2021-08-31 阿尔泽恩股份有限公司 用于治疗和预防神经退化性病症的组合物和方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
CN115025080A (zh) * 2021-03-08 2022-09-09 合肥合源药业有限公司 一种抗流感病毒的药物组合物及其用途

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT979736B (it) 1972-03-07 1974-09-30 Ethyl Corp Detersivo contenente un sequestran te e relativo metodo di impiego
US4089897A (en) * 1976-05-10 1978-05-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Geminal prostaglandin analogs
US4426391A (en) 1982-09-15 1984-01-17 Merck & Co., Inc. [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa
JPS59163365A (ja) 1983-03-08 1984-09-14 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物
EP0130119B1 (en) 1983-06-23 1988-11-09 Merck & Co. Inc. (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
ZA878096B (en) * 1986-11-03 1988-04-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
US4873019A (en) 1986-12-20 1989-10-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Cyclopentane derivatives
US5362728A (en) * 1990-02-02 1994-11-08 Schering Corporation 4,5-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-ols and derivatives and compositions and methods employing such compounds
WO1992016541A1 (fr) 1991-03-12 1992-10-01 Mect Corporation Synthese de l'acide sianique et intermediaire synthetique utilise pour cette synthese
JP2951765B2 (ja) 1991-09-10 1999-09-20 三共株式会社 エナミノエステル類およびその製法
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
JPH07145120A (ja) * 1993-11-25 1995-06-06 Kuraray Co Ltd ｃｉｓ−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸の製造法
JPH09509664A (ja) * 1994-02-25 1997-09-30 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー ４−ｎ−置換シアル酸およびそれらのシアロシド類
US5453533A (en) * 1994-04-14 1995-09-26 The University Of Alabama At Birmingham Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
CN100409844C (zh) * 1995-02-27 2008-08-13 吉里德科学公司 神经氨酸苷酶抑制剂
CA2176414A1 (en) 1995-05-18 1996-11-19 S. David Kimball Acyl guanidine and amidine prodrugs
JP4162712B2 (ja) * 1995-05-19 2008-10-08 バイオタ、サイアンティフィック、マネージメント、プロプライエタリ、リミテッド ６−カルボキサミドジヒドロピラン誘導体
GB9516276D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Biota Scient Management Chemical compounds
CN1227466A (zh) 1996-06-14 1999-09-01 生物晶体药品股份有限公司 用作神经氨酸酶抑制剂的取代环戊烷化合物
EP1023295A4 (en) 1997-02-06 2001-01-24 Merck & Co Inc PRODUCTS BY FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2001516739A (ja) * 1997-09-17 2001-10-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ６員環を含む化合物、それらの調製プロセス、および医薬としてのそれらの使用
BR9813480A (pt) * 1997-12-17 2000-10-10 Biocryst Pharm Inc Compostos inibidores de neuraminidase de ciclopentano substituìdo, composição e métodos de inibição da neuraminidase do vìrus da influenza- e de tratamento de infecção por vìrus da influenza-
EP1087938A1 (en) 1998-04-23 2001-04-04 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
CA2329422A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 Abbott Laboratories Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases

Also Published As

Publication number Publication date
NO20003084L (no) 2000-08-14
ES2324746T3 (es) 2009-08-13
IL136812A0 (en) 2001-06-14
AR016162A1 (es) 2001-06-20
FR18C1037I2 (fr) 2019-06-21
JP2008163035A (ja) 2008-07-17
KR20010024743A (ko) 2001-03-26
PT1040094E (pt) 2009-06-03
CY2018023I2 (el) 2018-12-12
FR18C1037I1 (fr) 2018-12-10
PL196674B1 (pl) 2008-01-31
JP2001527058A (ja) 2001-12-25
HUP0100142A3 (en) 2002-01-28
LTC1040094I2 (lt) 2018-11-26
CA2315262C (en) 2009-11-10
PL341431A1 (en) 2001-04-09
LTPA2018513I1 (lt) 2018-10-10
EP1040094A1 (en) 2000-10-04
DE69840674D1 (de) 2009-04-30
NL300952I2 (nl) 2018-09-27
ATE425955T1 (de) 2009-04-15
BE2018C032I2 (ro) 2018-10-15
EP1040094B9 (en) 2015-09-09
SI1040094T1 (sl) 2009-10-31
NO20003084D0 (no) 2000-06-15
HUP0100142A2 (hu) 2001-05-28
JP5118502B2 (ja) 2013-01-16
SK8712000A3 (en) 2000-11-07
EP1040094A4 (en) 2004-12-08
CA2315262A1 (en) 1999-07-08
EP1040094B1 (en) 2009-03-18
CY1109153T1 (el) 2014-07-02
JP5709688B2 (ja) 2015-04-30
CN1282316A (zh) 2001-01-31
JP4102022B2 (ja) 2008-06-18
AU2200199A (en) 1999-07-19
WO1999033781A1 (en) 1999-07-08
US6562861B1 (en) 2003-05-13
JP2011256196A (ja) 2011-12-22
CY2018023I1 (el) 2018-12-12
ZA9811595B (en) 2000-06-19
DK1040094T3 (da) 2009-06-02
BR9813480A (pt) 2000-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121815B1 (ro) Derivaţi pentaciclici substituiţi, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizarea acestora ca inhibitori de neuraminidază
EP3835296A1 (en) Ketoamide compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
AU723360B2 (en) Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
EP2186795B1 (en) (1s, 2s, 3s, 4r)-3-ý(1s)-1-acetylamino-2-ethyl-butyl¨-4-guanidino-2- hydroxyl-cyclopentyl-1-carboxylic acid hydrates and pharmaceutical uses thereof
CN115087653A (zh) 一种醛基类化合物的药物用途
JPH07179414A (ja) サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類
EP2128125A1 (en) Caffeoyl quinic acid derivatives containing nitrogen, and preparation method, pharmaceutically composition and usage thereof
US20110065762A1 (en) Methods of use of antiviral compounds
EP1431290A1 (en) Novel nitrogenous compound and use thereof
RU2181123C2 (ru) Фармацевтическая композиция с фунгицидной активностью и производные дипептида из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного
AU2003212040C1 (en) Substituted Cyclopentane And Cyclopentene Compounds Useful As Neuraminidase Inhibitors
RU2649406C1 (ru) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
US6762316B1 (en) Preparation of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds and certain intermediates
CZ20002119A3 (cs) Substituované cyklopentany a cyklopenteny účinné jako inhibitory neuraminidasy
CA2377287A1 (en) Preparation of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds and certain intermediates
CN109206389A (zh) 异土木香内酯衍生物，其药物组合物及其用途
MXPA00005890A (en) Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
EA050094B1 (ru) Синтез (2s,5r)-5-(2-хлорфенил)-1-(2&#39;-метокси-[1,1&#39;-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
JPH072773A (ja) 新規なピペリジン誘導体及び抗ウイルス剤
HK1139922A (en) (1s,2s,3s,4r)-3y(1s)-1-acetylamino-2-ethyl-butyl-4-guanidino-2-hydroxyl-cyclopentyl-1-carboxylic acid hydrates and pharmaceutical uses thereof
MXPA98010617A (en) Cyclopentine compounds substituted useful as inhibitors of neuraminid
HK1139922B (en) (1s,2s,3s,4r)-3y(1s)-1-acetylamino-2-ethyl-butyl-4-guanidino-2-hydroxyl-cyclopentyl-1-carboxylic acid hydrates and pharmaceutical uses thereof