MX2008010394A - Tratamientos antivirales intravenosos. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona formas de dosificación, kits y métodos útiles para tratar infecciones virales.

Description

TRATAMIENTOS ANT1VIRALES INTRAVENOSOS Antecedentes de la Invención El peramivir inhibidor de neuraminidasa para el virus de influenza ha marcado actividad en contra del virus de influenza in vitro y en ratones infectados de manera experimental (Govorkova y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(10), 2723-2732 (2002); y Smee y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(3), 743-748 (2001)). Desafortunadamente, las pruebas clínicas utilizando este fármaco mostraron un efecto terapéutico subóptimo en infección con influenza en humanos siguiendo la administración oral durante un periodo de días. Actualmente se necesitan métodos y formulaciones que sean útiles para tratar las infecciones virales (e.g. infecciones de influenza) en humanos. Breve descripción de la Invención Ha sido descubierto inesperadamente que una sola administración intravenosa de peramivir a un ratón es efectiva para tratar influenza. Estos hallazgos son inesperados no solamente a causa de la alta efectividad de una sola administración del compuesto, pero también a causa de dosis baja del compuesto que se ha encontrado, que proporcione tratamiento efectivo. La habilidad de obtener efectos útiles terapéuticamente con una sola administración es importante ínter alia a causa de que minimiza las cuestiones de conformidad del paciente que resulta de la necesidad de múltiples administraciones. Además, la administración de una dosis baja es importante porque minimiza el costo y los efectos lateras potenciales. También ha sido inesperadamente descubierto que las inyecciones intravenosas y intramusculares de peramivir a humanos proporcionan concentraciones de plasma elevados de peramivir con una media vida extendida. Por lo consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una infección viral (e.g. una infección con influenza) en un humano comprende administrar una cantidad antiviral efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al humano por vía intravenosa. La invención también proporciona un método para inhibir una neuraminidasa en un humano que comprende administrar una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, II, o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un humano por vía intravenosa. La invención también proporciona una forma de dosificación unitaria que es apropiada para administración intravenosa a un humano que comprende hasta aproximadamente 400 mg de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona una forma de dosificación unitaria que es apropiada para administración intravenosa a un humano que comprende hasta aproximadamente 1,000 mg (por ejemplo hasta aproximadamente 800, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 100 ó 75 mg) de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un kit que comprende materiales de empaque, un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para administrar el compuesto a un humano por vía intravenosa. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intravenosa para aumentar la expectativa de vida o reducir la mortalidad en un grupo de mamíferos expuestos a una fuente de virus de influenza, por inyección intravenosa de una dosis del medicamento en cada miembro del grupo que presenta síntomas clínicas de infección. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, II, II o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intravenosa para aumentar la expectativa de vida o reducir la mortalidad en un grupo de mamíferos expuestos a una fuente de virus de influenza, por inyección intravenosa de una dosis del medicamento en cada miembro del grupo. Breve descripción de las Figuras Figura 1. La figura 1 muestra las curvas de tiempo de concentración de peramivir en plasma después de 15 minutos de las infusiones intravenosas de peramivir a voluntarios humanos saludables. Figura 2. la Figura 2 muestra las curvas de tiempo de concentración de peramivir en plasma después de inyecciones intramusculares de peramivir a voluntarios humanos saludables. Descripción Detallada de la Invención El peramivir inhibidor de neuraminidasa del virus de influenza ha sido previamente mostrado que tenga actividad en contra del virus de influenza in vitro y en ratones infectados experimentalmente (Govorkova y col., (2001) y Smee y col., (2001)). Desafortunadamente, las pruebas clínicas utilizando este fármaco mostraron un efecto inhibitorio inadecuado en influenza en humanos. Este efecto fue atribuido a una absorción escasa del medicamento cuando se administra por vía oral a los pacientes. Ha sido descubierto que peramivir es bien absorto cuando se administra por vía intravenosa (v.i.) en ratones y que el compuesto se queda a niveles relativamente altos en plasma de al menos durante 6 horas. Una serie de experimentos presentados aquí indican que un solo tratamiento de peramivir administrado v.i. protegería a los ratones infectados con virus de influenza. Por lo consiguiente, algunas modalidades de la presente invención proporcionan un método para tratar una infección viral en un humano que comprende administrar una cantidad antiviral efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al humano por vía intravenosa. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la infección viral es una infección de influenza. En algunas modalidades, la infección viral es influenza infección de influenza de tipo A y tipo B. En algunas modalidades, la infección viral es causada por una cepa de virus representada por la fórmula HxNy, en donde X es un número entero desde 1-16 e Y es un número entero desde 1-9. En algunas modalidades, la influenza es H3N2, H1N1, H5N1, aviar o influenza de temporada. En algunas modalidades, la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades, la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 300 mg. En algunas modalidades, la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, la dosis efectiva entera es administrada en una sola administración intravenosa. En algunas modalidades, la dosis efectiva entera es administrada en administraciones intravenosas múltiples. En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administrado.

En algunas modalidades, la concentración de plasma del compuesto es más alta de Cl50 de virus que causa la infección viral, 12 horas después de la administración del compuesto. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan un método para inhibir una neuraminidasa en un humano que comprende administrar una cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al humano por vía intravenosa. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula 1, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, Na, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades, la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 300 mg. En algunas modalidades, la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, la dosis inhibitoria efectiva entera es administrada en una administración intravenosa. En algunas modalidades, la dosis inhibitoria efectiva entera es administrada en múltiples administraciones intravenosas. En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado. En algunas modalidades, los métodos pueden además comprender administrar por vía oral un inhibidor de neuraminidasa al humano. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa que es administrada por vía oral es un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: (IHa) OVa), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es administrado hasta 20 días. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es administrado hasta 10 días. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es administrado hasta 5 días. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan una forma de dosificación unitaria que es apropiada para administración intravenosa a un humano, que comprende hasta aproximadamente 800 mg de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: (m) (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende hasta aproximadamente 400 mg del compuesto o de sal. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende hasta 300 mg del compuesto o la sal. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende hasta aproximadamente 200 mg del compuesto o de la sal. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan un kit, que comprende materiales de empaque, un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y instrucciones para administrar el compuesto a un humano por vía intravenosa.

En algunas modalidades, el compuesto es proporcionado en una formulación apropiada para administración intravenosa. En algunas modalidades, el kit comprende hasta aproximadamente 800 mg del compuesto o de la sal. En algunas modalidades, el kit comprende hasta aproximadamente 400 mg del compuesto o de la sal. En algunas modalidades, el kit comprende hasta aproximadamente 300 mg del compuesto o de la sal. En algunas modalidades, el kit comprende hasta aproximadamente 200 mg del compuesto o de la sal. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan un kit que comprende materiales de empaque, una forma de dosificación unitaria como aquí se describe, e instrucciones para administrar el compuesto a un humano por vía intravenosa. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan un uso de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intravenosa para aumentar la expectativa de vida y reducir la mortalidad en un grupo de mamíferos expuestos a una fuente de virus de influenza, por inyección intravenosa de una dosis del medicamento en cada miembro del grupo que presenta síntomas clínicas de infección. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: , o una sal farmacéuticamente del mismo. En algunas modalidades, el virus de influenza es un virus de influenza aviar. En algunas modalidades, el virus de influenza es un virus de influenza de tipo A o B. En algunas modalidades, el virus de influenza es H5N1, o una cepa mutante del mismo. En algunas modalidades, el virus de influenza es una cepa del virus representada por la fórmula HXNX en donde X es un número entero del 1-16 e Y es un número entero del 1-19. En algunas modalidades, el virus de influenza es un H3N2, H1N1, H5N1, aviar o virus de influenza de temporada. En algunas modalidades, cada miembro del grupo que presenta síntomas de infección recibe solamente una dosis intravenosa de medicamento. En algunas modalidades, cada miembro del grupo que presenta síntomas de infección recibe múltiples dosis intravenosas de medicamento. En algunas modalidades, los miembros del grupo que presenta síntomas clínicas de infección son tratados por vía oral con inhibidor de neuraminidasa. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa es carboxilato de oseltamivir. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula l, II, III o IV: (?) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la fuente de virus es un ave infectada. En algunas modalidades, la fuente de virus es un mamífero que presenta síntomas de infección.

En algunas modalidades, el uso es para reducir la mortalidad. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan un uso de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intravenosa para aumentar la expectativa de vida o reducir la mortalidad en un grupo de mamíferos expuestos a una fuente de virus de influenza, por inyección intravenosa de una dosis del medicamento en cada miembro del grupo. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: (Ha) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el virus de influenza es un virus de influenza aviar. En algunas modalidades, el virus de influenza aviar es H5N1, o una cepa muíante del mismo. En algunas modalidades, el virus de influenza es una cepa de virus representada por la fórmula NxHy en donde X es número entero del 1-16 e Y es un número entero del 1-9. En algunas modalidades, el virus de influenza es un virus de influenza de tipo A o tipo B. En algunas modalidades, el virus de influenza es un H3N2, H1N1, H5N1, aviar o virus de influenza de temporada. En algunas modalidades, cada miembro del grupo recibe solamente una dosis intravenosa del medicamento. En algunas modalidades, cada miembro del grupo recibe dosis múltiples intravenosas del medicamento. En algunas modalidades, los miembros del grupo son tratados por vía oral con inhibidor de neuraminidasa. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa es carboxilato de oseltamivir. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. En algunas modalidades el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la fuente del virus es un ave infectada. En algunas modalidades, la fuente de virus es un mamífero que presenta síntomas de infección. En algunas modalidades, el uso es para reducir la mortalidad. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan el uso del compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intravenosa para obtener una concentración de plasma en un humano del compuesto1 que es efectiva para tratar un virus por inyección intravenosa de una dosis del medicamento en humano. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan un uso del compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intramuscular para obtener la concentración de plasma en un humano del compuesto que es efectivo para tratar un virus por inyección intramuscular de una dosis del medicamento en un humano. En algunas modalidades, la concentración de plasma del compuesto es más alta que Cl50 del virus, 12 horas después de la inyección del compuesto. Los ratones infectados con virus de influenza A/Duck/MN/1525/81 (H5N1) fueron tratados una sola vez v.i. 1 hora después de la exhibición a pre-virus con peramivir a dosis de 20, 10 y 30 mg/kg. Peramivir fue significativamente protectivo para los ratones en las dos dosis más altas, como se ve por la prevención de muertes, reduciendo la consolidación de pulmones y inhibición de títulos de virus de pulmón. La dosis de 3 mg/kg fue inhibitoria moderadamente para los parámetros del pulmón. El compuesto se toleró muy bien concomitante con los controles de toxicidad. Esta información indica que un tratamiento con peramivir sencillo v.i. es eficaz en los ratones infectados con influenza. Los compuestos utilizados en la invención son conocidos en la técnica y pueden ser sintetizados por el trabajador de la técnica utilizando métodos disponibles (ver, por ejemplo la patente norteamericana No. 6,562,861). Valores específicos aquí listados para radicales, sustitutos y rangos, son solamente para ilustración solamente; los mismos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los rangos definidos por los radicales y los sustitutos. Un compuesto específico de fórmula I, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa, o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto especifico de la fórmula I, II, III o IV es (1 S,2S,3ft,4f?)-3-(1-acetamido-2-etilbutil)-4-guanidino-2-hidroxiciclopentano-ácido carboxílico; (1 S,2S,3f?,4f?)-3-(1 -acetamido-2-propilpentil)-4-guanidino-2-ácido hidroxiciclopentanocarboxílico; (1 R,3R,4R)-3-(1 - aceta m id o-2-propilpentil)-4-acido guanidinociclopentanocarboxílico; o (1 R,3R,4R)-3-(1-acetamido-2-etilbutil)-4-ácido guanidinociclopentanocarboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto especifico de la fórmula I es un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se apreciaría por los expertos en la técnica que los compuestos que tienen uno o más centros quirales pueden existir y ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se debe de entender que la presente invención abarca el uso de cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica o mezclas de las mismas, de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, el cual posee propiedades útiles aquí descritas, siendo bien conocido en la técnica preparar formas activas ópticamente (por ejemplo por resolución de forma racémica por técnicas de re-cristalización, por síntesis de materias primas activas ópticamente, por síntesis quiral o por separación de cromatografía utilizando un fase estacionaria quiral) y como determinara actividad antiviral (por ejemplo antiinfluenza) utilizando las pruebas estándar aquí descritas, o utilizando pruebas similares las cuales son bien conocidas en la técnica. En los casos cuando los compuestos son suficientemente básicos o acidices para formar acido no tóxico estable o sales de base, administración de los compuestos como sales pueden ser apropiados. Ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente son las sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos, los cuales forman un anión aceptable fisiológico, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y a-glicerofosfato. Las sales inorgánicas apropiadas pueden también ser formadas, incluyendo hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato bicarbonato y sales de carbonato. Las sales aceptables farmacéuticamente se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, reaccionando un compuesto básico suficientemente, tal como una amina con un ácido apropiado obteniendo un anión aceptable fisiológicamente. Los metales alcalinos (por ejemplo, sodio potasio o litio) o sales de metales terrestres alcalinos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos también pueden ser elaborados. Los compuestos de la fórmula I, II, III o IV pueden ser formulados como composiciones farmacéuticas y administrados a un huésped mamífero, tal como un paciente humano, por vía intravenosa. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden ser preparadas en agua, opcionalmente mezcladas con surfactantes no-tóxicos. Las dispersiones pueden ser preparadas en glicerol, glicoles de polietileno líquido, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas de dosificación farmacéuticas apropiadas para la inyección o infusión pueden incluir soluciones acuosas estériles o dispersiones, o polvos estériles que comprenden ingrediente(s) activo(s) el cual (los cuales) es (son) adaptado(s) para preparación extemporánea de soluciones infusibles o inyectables estériles o dispersiones, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe de ser estéril, fluida y estable bajo condiciones de elaboración y almacenamiento. El portador líquido o vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión de líquido que comprende, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, esteres de gliceril no tóxicos y mezclas apropiadas de los mismos. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento de la medida de partícula requerida en el caso de dispersiones o por el uso de surfactantes, La prevención de la acción de microorganismos puede ocurrir por varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorbutanol, fenol, ácido sórbico, timerasol y similares. En muchos casos, sería preferible incluir un agente isotónico, por ejemplo azucares, soluciones salinas o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ocurrir por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables pueden ser preparadas incorporando el compuesto activo en un solvente apropiado con otros ingredientes opcionales enumerados anteriormente, opcionalmente seguidas por esterilización con filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son por secado de vacío y técnicas de secado por congelación, los cuales producen un polvo de ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas-estériles antes mencionadas. Como aquí se utiliza, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" incluyen administrar un compuesto antes de obtener los síntomas clínicas de una condición / estado de enfermedad para prevenir el desarrollo de cualquier síntoma, así como administrar un compuesto después de tener uno o más síntomas clínicas de una condición / estado de enfermedad para reducir o eliminar cualquiera de eso síntomas, aspecto o característica del estado / condición de la enfermedad. Este tratamiento no es necesario que sea absoluto para ser útil. Como aquí se ilustra, los compuestos activos pueden ser administrados antes de exponerse ai virus. Los agentes pueden ser administrados posteriormente (por ejemplo dentro de 1, 2, 3, 4 ó 5 días) a la exposición al virus. Como aquí se utiliza, el término "forma de dosificación unitaria" se refiere a una formulación intravenosa que contiene una cantidad específica de fármaco, el total del cual se propone administrarse como una dosis única. Se distingue de un suministro de una cantidad indefinida de un medicamento, por ejemplo una botella de medicina, de la cual se tiene que extraer y medir una dosis. En una modalidad de la invención se proporciona un método para tratar una infección viral en un humano que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al humano por administración intravenosa. Típicamente, la cantidad efectiva es administrada en una administración intravenosa única.

En algunas modalidades, la cantidad efectiva es administrada en múltiples administraciones.

Por lo consiguiente, los métodos de la invención proporcionan para conformidad alta del paciente y requieren una dosis baja de agente efectivo. En una modalidad de la invención, la cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV es de hasta aproximadamente 1,000 mg. En una modalidad de la invención, la cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV es de hasta aproximadamente 800 mg. En una modalidad de la invención, la cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV es de hasta aproximadamente 600 mg. En una modalidad de la invención, la cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV es de hasta aproximadamente 500 mg. En una modalidad de la invención, la cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV es de hasta aproximadamente 400 mg. En una modalidad de la invención, la cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV es de hasta aproximadamente 300 mg. En una modalidad de la invención, la cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV es de hasta aproximadamente 200 mg. En una modalidad de la invención, la cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV es de hasta aproximadamente 150 mg. En una modalidad de la invención, la cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV es de hasta aproximadamente 75 mg. De acuerdo con los métodos de la invención, un compuesto de la fórmula I, II, III o IV es administrado a un humano por vía intravenosa. En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es administrado una vez a un humano por vía intravenosa. En otra modalidad de la invención, un inhibidor de neuraminidasa es también administrado a un humano por vía oral. En una modalidad de la invención, el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es carboxilato de oseltamivir. En una modalidad de la invención, el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la invención, el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la presente invención, el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con los métodos de la invención, el compuesto de la fórmula I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser también administrado en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tal como agentes antivirales (por ejemplo agentes activos en contra de la influenza) o antibióticos. Las formulaciones intravenosas de la invención pueden además comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antivirales (por ejemplo agentes activos en contra de la influenza) y antibióticos. De esta manera, la administración intravenosa de peramivir para tratar una infección viral es aquí descrita. La administración intramuscular de peramivir para tratar una infección viral es también descrita (ver, por ejemplo, el Ejemplo 2), la cual posteriormente ejemplifica la administración intramuscular de peramiyir para tratar una infección viral, como se describe en la Solicitud Internacional No. PCT/US2006/013535, presentada en Abril 12, 2006, la descripción de la cual es incorporada por referencia. Posteriormente, como aquí se describe, ha sido descubierto inesperadamente que las inyecciones intravenosas e intramusculares de peramivir a humanos proporcionan concentraciones de plasma elevados de peramivir con una media vida de plasma extendida. Como aquí se describe, los compuestos aquí descritos pueden ser utilizados para tratar un virus, por ejemplo un virus de influenza. Por ejemplo, los compuestos pueden ser utilizados para tratar cualquier combinación de las siguientes cepas. En la tabla a continuación, "H" es un tipo de hemaglutinina y "N" es un tipo de neuraminidasa. La fórmula HXNX en donde X es un número entero desde 1-16 e Y es un número entero desde 1-9, puede también ser utilizado para describir las combinaciones presentadas en la tabla.

Tabla 1 El virus puede ser, por ejemplo, un virus aviar o un virus aviar humanizado. De esta manera, el término "virus aviar" incluye ambas formas: aviar y humanizado de un virus aviar. Algunas modalidades de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intravenosa para obtener una concentración de plasma en un humano del compuesto que es efectivo para tratar un virus por inyección intravenosa de una dosis del medicamento en el humano.

Algunas modalidades de la presente invención también proporcionan el uso de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: ? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intramuscular para obtener una concentración de plasma en un humano del compuesto que es efectivo para tratar un virus por inyección intramuscular de una dosis del medicamento en el humano. Algunas modalidades de la invención también proporcionan composiciones que comprenden peramivir formulado por administración intravenosa a un humano. Algunas modalidades de la invención también proporcionan composiciones que comprenden peramivir formulado por administración intravenosa para el uso en tratamiento de un virus obteniendo una concentración de plasma en un humano de peramivir que es efectiva para tratar el virus. Algunas modalidades de la invención también proporcionan composiciones que comprenden peramivir formulado para administración intramuscular a un humano. Algunas modalidades de la invención también proporcionan composiciones que comprenden peramivir formulado para administración intramuscular para el uso en tratamiento de un virus obteniendo una concentración de plasma en un humano de peramivir que es efectiva para tratar el virus. En algunas modalidades de la invención, la concentración de plasma del compuesto es más alta que Cl50 del virus de al menos 12 horas después de la inyección. En algunas modalidades de la invención, la concentración de plasma del compuesto es más alta que Cl50 del virus de al menos 24 horas después de la inyección. En algunas modalidades de la invención, la concentración de plasma del compuesto es más alta que Cl50 del virus de al menos 36 horas después de la inyección. En algunas modalidades de la invención, la concentración de plasma del compuesto es más alta que Cl50 del virus de al menos 48 horas después de la inyección. En algunas modalidades de la invención, la concentración de plasma del compuesto es más alta que Cl50 del virus de al menos 60 horas después de la inyección. En algunas modalidades de la invención, la concentración de plasma del compuesto es más alta que Cl50 del virus de al menos 72 horas después de la inyección. En algunas modalidades de la invención, el virus es un virus de influenza. En algunas modalidades de la invención, el virus es un virus de influenza aviar. En algunas modalidades de la invención, el virus es H5N1, o una cepa mutante del mismo. La invención sería ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitadores. Ejemplo 1. Efecto del Tratamiento V.l. con Peramivir en Infección del Virus de Influenza de tipo A Diseño del experimento: Los ratones fueron infectados i.n. con una dosis pensada ser LD100 del virus de influenza. Los grupos de 10 ratones fueron tratados v.i. con peramivir en dosis de 20, 10 y 3 mg/kg una sola vez después de 1 hora de exposición al pre-virus. Placebo (salino estéril) fue administrado v.i. en paralelo con lo anterior a 20 ratones infectados. Los ratones infectados tratados con fármaco y los controles tratados con placebo fueron observados diariamente para muerte durante 21 días. De acuerdo al control de toxicidad, 3 ratones no infectados fueron tratados con la dosis más alta de los compuestos en paralelo con los animales infectados. Todos los controles de toxicidad fueron observados para muerte a través de 21 días y fueron pesados inmediatamente antes del tratamiento inicial y 18 horas después del tratamiento final. Cinco controles normales fueron pesados. Tabla 2. Efecto del Tratamiento V.l. Único con Peramivir en una infección con Virus de Influenza A en ratones Animales: Hembras 18-21 gramos Horario de tratamiento: ratones BALB/c Peramivir,: Tratamiento único, 1 hora después de exposición a pre-virus Virus: Influenza Vía de tratamiento: Peramivir i.v. A/Duck/MN/152518 (H5N1) Diluyente de fármaco; Salina Duración del experimento: 21 estéril días Controles Ratones Infectados, Tratados Toxicidad Tratamiento Dosis Sobrev/ Sobrev/ Medio Día a Muerte" (mg/kg) Total Total ±SD 20 3/3 10/10** >21.0± 0.0*** 10 3/3 10/10** >21.0± 0.0*** 3 3/3 5/10 9.6±1.3 Salina - - 9/20 9.1±1.4 Controles - 5/5 - - Normales b Medio día hasta morir de ratones que mueren antes del día 21 **P<0.01 ¡***P<0.001 comparado con los controles tratados con salino La infección inducida en este experimento fue letal para 55% de los ratones (Tabla 1), con un medio día hasta la muerte de 9.1 días. La única inyección v.i. con peramivir a 20 y 10 mg/kg fue altamente protectora para los animales infectados, con 100% sobreviviendo a la infección (P<0.01). Los controles de toxicidad se efectúan en paralelo con los sobrevivientes y los que ganaron peso, indicando que' el compuesto fue bien tolerado en este experimento. Esta información indica que peramivir es un inhibidor de influenza significante cuando se utilizan en una sola inyección v.i. Ejemplo 2. Efectos de Tratamiento intravenoso (IV) e Intramuscular (IM) con Peramivir en Humanos Peramivir fue estudiado en estudio clínico de la fase controlada por placebo en voluntarios humanos saludables para evaluar los parámetros de seguridad y farmacocinéticos utilizando administraciones intravenosas e intramusculares. Las muestras de sangre fueron recolectadas de los sujetos a diferentes puntos en tiempo después de la administración del fármaco para determinar la concentración del fármaco en plasma. Las duraciones de tiempo son mostradas en la Figura 1 y 2 para administraciones intravenosa e intramuscular, respectivamente. En el estudio intravenoso, las concentraciones de peramivir siguieron cinéticas lineares con una media vida de plasma extendida inusualmente de mayor de 12 horas. Con dosis de 2mg/kg y más, el nivel de peramivir en plasma a 48 horas después de la dosis es mayor de Cl50 para todas las cepas del virus de influenza tratadas, incluyendo los tipos de virus H5. Para dosis mayores de 4 mg/kg, aún a 72 horas, los niveles del fármaco son mayores de los valores Cl50. En el estudio intramuscular, las concentraciones de peramivir también siguieron cinéticas lineares con una media vida de plasma extendida inusualmente. Aún a 72 horas después de la dosis, los niveles de peramivir son más altos de los valores Cl50 para todas las cepas del virus de influenza probadas. Los niveles de media vida de plasma y altos de peramivir en voluntarios humanos son hallazgos inusuales e inesperados que indican que las administraciones intravenosas e intramusculares de peramivir son benéficas en el tratamiento de influenza en humanos.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente aquí citadas son incorporadas por referencia. Mientras la descripción de la invención haya sido descrita en relación con algunas modalidades de la misma, y muchos detalles han sido establecidos para propósitos de ilustración, sería obvio para los expertos en la técnica que la invención es susceptible a modalidades adicionales y que algunos de los detalles aquí descritos pueden ser variados considerablemente sin partir de los principios básicos de la invención. El uso de términos "uno", "una" y "el, la, los" son referencias similares en el contexto para describir la invención y son interpretados para cubrir las formas singular y plural, hasta que se indique diferentemente o claramente se contradiga por el contexto. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" son interpretados como términos de significado abierto (i.e. significa "que incluye, pero no es limitado a") hasta que se note diferentemente. La recitación de rangos de valores sirven como método corto para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del rango, hasta que se indique diferentemente, y cada valor separado es incorporado en la descripción como si fuera individualmente citado. Todos los métodos aquí descritos pueden ser llevados a cabo en cualquier orden apropiado hasta que se indique diferentemente o se contradiga claramente por el contexto. El uso de algunos y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplo (por ejemplo, "tal como") aquí proporcionado, se propone para iluminar la invención y no pone limitaciones en el alcance de la invención al menos que se reclame otra cosa.

Claims (78)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar una infección viral en un humano comprende administrar una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV:

(IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al humano por vía intravenosa. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o I a: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la infección viral es una infección con influenza.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la infección viral es una infección de influenza de tipo AoB.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la infección viral es causada por una cepa de virus representada por la fórmula HXNX en donde X es un número entero desde 1-16 e Y es un número entero del 1-9.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la influenza es un H3N2, H1N1, H5N1, aviar o influenza de temporada.

7. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 800 mg.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 400 mg.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 300 mg.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad antiviral efectiva es de hasta aproximadamente 200 mg.

11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la dosis efectiva total es administrada en una administración intravenosa.

12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la dosis efectiva total es administrada en múltiples administraciones intravenosas.

13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en donde un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administrado.

14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la concentración de plasma del compuesto es mayor a Cl50 del virus que causa la infección viral, 2 horas después de la administración del compuesto.

15. Un método para inhibir una neuraminidasa en un humano que comprende administrar una cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, al humano por vía intravenosa.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, lia, MIA o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El método de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16, en donde la cantidad inhibitoria efectiva es de hasta aproximadamente 800 mg.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la cantidad inhibitoria efectiva es de hasta aproximadamente 400 mg.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cantidad inhibitoria efectiva es de hasta aproximadamente 300 mg.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la cantidad inhibitoria efectiva es de hasta aproximadamente 200 mg.

21. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-20 en donde la dosis inhibitoria efectiva total es administrada en una administración intravenosa.

22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-20, en donde la dosis inhibitoria efectiva total es administrada en múltiples administraciones intravenosas.

23. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-22, en donde un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable, es administrado.

24. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, que además comprende administrar por vía oral un inhibidor de neuraminidasa a un humano.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es carboxilato de oseltamivir.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 24 en donde el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa, o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27 en donde el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-28, en donde el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es administrado hasta durante 20 días.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 29 en donde el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es administrado hasta durante 10 días.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 30 en donde el inhibidor de neuraminidasa que es administrado por vía oral es administrado hasta durante 5 días.

32. Una forma de dosificación unitaria que es apropiada para administración intravenosa a un humano, comprende hasta aproximadamente 800 mg de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. La forma de dosificación unitaria de acuerdo reivindicación 32, en donde el compuesto de la fórmula I, IV es un compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 32 ó 33, que comprende hasta aproximadamente 400 mg del compuesto o de la sal.

35. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 34, que comprende hasta aproximadamente 300 mg del compuesto o de la sal.

36. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 35, que comprende hasta aproximadamente 200 mg del compuesto o de la sal.

37. Un kit que comprende materiales de empaque, un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e instrucciones para administrar el compuesto a un humano por vía intravenosa.

38. Un kit de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el compuesto es proporcionado en una formulación apropiada para administración intravenosa.

39. El kit de acuerdo con la reivindicación 37 ó 38, que comprende hasta aproximadamente 800 mg del compuesto o de la sal.

40. El kit de acuerdo con la reivindicación 39, que comprende hasta aproximadamente 400 mg del compuesto o de la sal.

41. El kit de acuerdo con la reivindicación 40, que comprende hasta aproximadamente hasta 300 mg del compuesto o de la sal.

42. El kit de acuerdo con la reivindicación 41, que comprende hasta aproximadamente 200 mg del compuesto o de la sal.

43. Un kit que comprende materiales de empaque, una forma de dosificación unitaria como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 32-36, e instrucciones para administrar el compuesto a un humano por vía intravenosa.

44. El uso del compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intravenosa para aumentar la expectativa de vida o reducir la mortalidad en un grupo de mamíferos expuestos a una fuente de virus de influenza, por inyección intravenosa de una dosis del medicamento a cada miembro del grupo que presenta síntomas clínicas de infección

45. El uso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

46. El uso de acuerdo con la reivindicación 44 ó 45, en donde el virus de influenza es un virus de influenza aviar.

47. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 44 ó 45, en donde el virus de influenza es un virus de influenza de tipo A o tipo B.

48. El uso de acuerdo con la reivindicación 44 ó 45, en donde el virus de influenza es H5N1 o una cepa muíante del mismo.

49. El uso de acuerdo con la reivindicación 44 ó 45, en donde el virus de influenza es una cepa de virus representada por la fórmula HXNX en donde X es un número entero desde 1-16 e Y es un número entero desde 1-9.

50. El uso de acuerdo con la reivindicación 44 ó 45, en donde el virus de influenza es un H3N2, H1N1, H5N1, aviar o virus de influenza de temporada.

51. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44-50, en el cual cada miembro del grupo que presenta síntomas de infección recibe solamente una dosis intravenosa del medicamento.

52. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44-50, en el cual cada miembro que presenta síntomas de infección recibe dosis intravenosas múltiples del medicamento.

53. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44-52, para incrementar la expectativa de vida o reducir la mortalidad en un grupo de mamíferos en donde los miembros del grupo que presentan síntomas clínicas de infección son trataos por vía oral con inhibidor de neuraminidasa.

54. El uso de acuerdo con la reivindicación 53, en el cual el inhibidor de neuraminidasa es un carboxilato de oseltamivir.

55. El uso de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: (?) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

56. El uso de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

57. El uso de acuerdo con la reivindicación 56, en el cual el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

58. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 44-57, en el cual una fuente de virus es un ave infectada.

59. El uso de acuerdo con la reivindicaciones 44-57, en el cual la fuente del virus es un mamífero que presenta síntomas de infección.

60. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44-59, el cual es destinado reducir la mortalidad.

61. El uso de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para inyección intravenosa para aumentar la expectativa de vida o reducir la mortalidad en un grupo de mamíferos expuestos a una fuente de virus de influenza, por inyección intravenosa de una dosis del medicamento a cada miembro del grupo.

62. El uso de acuerdo con la reivindicación 61 en donde el compuesto de la fórmula I, II, III o IV es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

63. El uso de acuerdo con la reivindicación 61 ó 62, en done el virus de influenza es un virus de influenza aviar.

64. El uso de acuerdo con la reivindicación 63 en donde el virus de influenza aviar es H5N1 o una cepa mutante del mismo.

65. El uso de acuerdo con la reivindicación 61 ó 62, en donde el virus de influenza es una cepa de virus representada por la fórmula HXNX en donde X es un número entero desde 1-16 e Y es un número entero desde 1-9.

66. El uso de acuerdo con la reivindicación 61 ó 62, en donde el virus de influenza es un virus de influenza de tipo A o tipo B.

67. El uso de acuerdo con la reivindicación 61 ó 62, en donde el virus de influenza es un virus H3N2, H1N1, H5N1, aviar o virus de influenza de temporada.

68. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 61-67, en donde cada miembro del grupo recibe solamente una dosis intravenosa del medicamento.

69. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 61-67, en el cual cada miembro del grupo recibe dosis intravenosas múltiples del medicamento.

70. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 61-69, para aumentar la expectativa de vida o reducir la mortalidad en un grupo de mamíferos en donde los miembros del grupo son tratados por vía oral con inhibidor de neuraminidasa.

71. El uso de acuerdo con la reivindicación 70, en el cual el inhibidor de neuraminidasa es un carboxilato de oseltamivir.

72. El uso de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: (??) (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

73. El uso de acuerdo con la reivindicación 70 en donde el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula la, lia, Illa o IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

74. El uso de acuerdo con la reivindicación 73 en donde el inhibidor de neuraminidasa es un compuesto de la fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

75. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 61-74 en donde la fuente de virus es un ave infectada.

76. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 61-74 en donde la fuente del virus es un mamífero que presenta síntomas de infección.

77. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 61-76 el cual es destinado para reducir mortalidad.

78. El uso de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: (??) (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para inyección intravenosa para obtener una concentración de plasma en un humano del compuesto que es efectivo para tratar un virus por inyección intravenosa de una dosis del medicamento en el humano. 7. El uso de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV: (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para inyección intramuscular para obtener una concentración de plasma en un humano del compuesto que es efectivo para tratar un virus por inyección intramuscular de una dosis del medicamento en el humano. 80. El uso de acuerdo con la reivindicación 78 o 79 en donde la concentración de plasma del compuesto es más alto que Cl50 del virus 12 horas después de la inyección del compuesto.