PL196674B1 - Podstawione cyklopentany i cyklopenteny, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione cyklopentany i cyklopenteny, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL196674B1
PL196674B1 PL341431A PL34143198A PL196674B1 PL 196674 B1 PL196674 B1 PL 196674B1 PL 341431 A PL341431 A PL 341431A PL 34143198 A PL34143198 A PL 34143198A PL 196674 B1 PL196674 B1 PL 196674B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetylamino
ethyl
methyl
amino
compound
Prior art date
Application number
PL341431A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341431A1 (en
Inventor
Yarlagadda S. Babu
Pooran Chand
John A. Montgomery
Original Assignee
Biocryst Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocryst Pharmaceuticals filed Critical Biocryst Pharmaceuticals
Publication of PL341431A1 publication Critical patent/PL341431A1/xx
Publication of PL196674B1 publication Critical patent/PL196674B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/14—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwi azki o wzorze I, II lub III, w których U oznacza CH, Z oznacza CH-C(R 3 )(R 8 )(CH 2 ) n R 2 , R 1 oznacza H albo (CH 2 ) n OH, R 9 oznacza (CH 2 ) n CO 2 H, estry albo sole tej grupy, R 2 oznacza H albo NHC(O)R 5 , R 3 i R 8 oznaczaj a oddzielnie H, (CH 2 ) n C(O)R 10 , (CH 2 ) n CO 2 R 10 , (CH 2 ) m OR 10 , C(O)N(R 10 ) m , CH(R 10 ) m , R 4 oznacza H, (CH 2 ) n NHC(=NR 11 )NHR 11 , (CH 2 ) n NH 2 , (CH 2 ) n C(=NH)(NH 2 ), R 5 oznacza H, ni zsza grup e alkilow a albo grup e alkilow a podstawion a atomem fluorowca, R 10 oznacza H, ni zsza grup e alkilow a, rozga lezion a grup e alkilow a, cykliczn a grup e alkilow a, aromatyczn a grup e (CH 2 ) n , podstawion a aromatyczn a grup e (CH 2 ) n , R 11 oznacza ni zsza grup e alkilow a, C(O)R 10 lub C(O)OR 10 ; R 12 oznacza (CH 2 ) n OH, R 13 oznacza H albo OH, m oznacza 1 lub 2; n oznacza od 0 do 4; p oznacza liczb e 1; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwi azków. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196674 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 341431 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 17.12.1998 (51) Int.Cl.
C07C 69/74 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07C 61/06 (2006.01)
17.12.1998, PCT/US98/26871 C07C 61/20 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/195 (2006.01) 08.07.1999, WO99/33781 PCT Gazette nr 27/99
Podstawione cyklopentany i cyklopenteny, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: BIOCRYST PHARMACEUTICALS, INC.,
17.12.1997,US,60/069,956 13.05.1998,US,60/085,252 Birmingham,US (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Yarlagadda S. Babu,Birmingham,US
09.04.2001 BUP 08/01 Pooran Chand,Birmingham,US John A. Montgomery,Birmingham,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik: Sławomira Łazewska, Łazewska & Łazewski
(57) 1. Związki o wzorze I, II lub III,
w których
U oznacza CH,
Z oznacza CH-C(R3)(R8)(CH2)nR2,
R1 oznacza H albo (CH2)nOH,
R9 oznacza (CH2)nCO2H, estry albo sole tej grupy,
R2 oznacza H albo NHC(O)R5,
R3 i R8 oznaczają oddzielnie H, (CH2)nC(O)R10, (CH2)nCO2R10, (CH2)mOR10, C(O)N(R10)m, CH(R10)m,
R4 oznacza H, (CH2)nNHC(=NR11)NHR11, (CH2)nNH2, (CH2)nC(=NH)(NH2),
R5 oznacza H, niższą grupę alkilową albo grupę alkilową podstawioną atomem fluorowca,
R10 oznacza H, niższą grupę alkilową, rozgałęzioną grupę alkilową, cykliczną grupę alkilową, aromatyczną grupę (CH2)n, podstawioną aromatyczną grupę (CH2)n,
R11 oznacza niższą grupę alkilową, C(O)R10 lub C(O)OR10;
R12 oznacza (CH2)nOH,
R13 oznacza H albo OH, m oznacza 1 lub 2;
n oznacza od 0 do 4;
p oznacza liczbę 1;
oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
PL 196 674 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy podstawionych cyklopentanów i cyklopentenów, kompozycji zawierających te związki oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków. Związki według wynalazku mogą być wykorzystywane jako inhibitory neuraminidazy. Kompozycje zawierające te związki są użyteczne przy zapobieganiu, leczeniu lub poprawianiu stanu pacjenta w przypadku infekcji wirusowych, bakteryjnych i innych infekcji. Przedmiotem wynalazku s ą również nowe związki poś rednie lub prekursory wykorzystywane do wytwarzania nowych podstawionych cyklopentanów i cyklopentenów według wynalazku.
Mimo bogactwa dostępnej informacji, grypa pozostaje niszczącą chorobą człowieka, niższych ssaków i ptaków. Nie ma skutecznej szczepionki i nie jest dostępna żadna kuracja, jeśli infekcja jest już zapoczątkowana.
Wirusy grypy składają się z ośmiu kawałków pojedynczego łańcucha RNA, upakowanych w uporzą dkowany sposób w wirionie. Każ dy kawałek koduje jedno z głównych białek wirusowych. Kompleks replikacyjny jest otoczony błoną, składającą się białka matrycowego związanego z lipidową dwuwarstwą. W lipidowej dwuwarstwie osadzone są dwa powierzchniowe glikoproteidowe kolce, hemagluty i enzym neuraminidaza (NA). Wszystkie geny wirusa są sklonowane i wyznaczone są trójwymiarowe struktury powierzchniowych glikoproteid.
Wirusy grypy ciągle podlegają antygenowym zmianom w dwóch powierzchniowych antygenach, HA i NA, przeciwko którym ukierunkowane są neutralizujące przeciwciała. Z tego powodu szczepionki i naturalny układ immunologiczny są nie zbyt skutecznie. Obecnie uwaga jest skierowana na znalezienie innych potencjalnych czynników przeciwwirusowych, działających w innych miejscach wirionu. Wynalazek ukierunkowany jest na znalezienie nowych związków, użytecznych przy inhibitowaniu wirusowego enzymu powierzchniowego NA.
Ponadto, wiele innych organizmów również posiada NA. Wiele z tych organizmów wyposażonych w NA jest również głównymi czynnikami chorobotwórczymi u ludzi i/lub ssaków, włączając w to Vibraeo Cholerne, Clostridium perfringes, Streptococcus pneumonia, Arthrobacter sialophilas i inne wirusy, takie jak wirus parainfluenca (grypy rzekomej), wirus zapalenia ślinianki przyusznej, wirus choroby „newcastle”, wirus pomoru drobiu i wirus „Sendai”. Związki według wynalazku są również ukierunkowane na inhibitowanie NA tych organizmów.
W wirusach NA wystę puje jako tetramer utworzony z czterech w przybliż eniu kulistych podjednostek i centralnie przyłączonej szypułki, zawierającej hydrofobowy region, przez który osadzony jest on w błonie organizmu. Sugerowano kilka ról odgrywanych przez NA. Enzym katalizuje rozszczepienie wiązania α-ketonowego pomiędzy końcowym kwasem sjalowym i sąsiadującą grupą cukrową. Usunięcie kwasu sjalowego obniża lepkość i umożliwia dostęp do komórek nabłonka. NA niszczy również receptor HA na komórce gospodarza, zezwalając w ten sposób na elucję potomnych cząstek wirusa z zarażonych komórek.
Badania wskazują na to, że aktywne miejsca dla neuraminidazy grypy pozostają zasadniczo niezmienione dla głównych szczepów grypy. Na przykład, porównanie sekwencji podtypu grypy A i grypy B pokazuje zachowane grupy o istotnych strukturach i funkcyjnych rolach. Chociaż homologia sekwencji wynosi tylko pkoło 30%, zachowanych jest wiele grup katalitycznych. Ponadto wyznaczono trójwymiarową budowę neuraminidaz grypy A i B. Nałożenie różnych struktur pokazuje znaczne podobieństwo budowy miejsca aktywnego. Ponieważ grupy aminokwasowe miejsca aktywnego są zachowane we wszystkich znanych neuraminidazach grypy A, które do tej pory sekwencjonowano, inhibitor skuteczny w stosunku do neuraminidaz różnych szczepów grypy A i/lub B może być przypisany, bazując na trójwymiarowej strukturze neuraminidazy.
Ogólnie, sądzi się, że rola NA związana jest z ruchliwością wirusa do i z miejsca infekcji. Związki inhibitujące aktywność neuraminidazy mogą chronić pacjentów przed infekcją i/lub leczyć ich po wystąpieniu infekcji. Dalszym przedmiotem wynalazku jest opracowanie sposobu stosowania związków według wynalazku, w celu leczenia infekcji wirusowej.
Analogi kwasu nuraminowego takie jak kwas 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminowy (DANA) i jego pochodne są znane jako hamujące HA in vitro; jednakże związki te są nieaktywne in vivo. Palese i Schulman w: CHEMOPROPHYLAXIX AND VIRUS INFECTIONS OF THE UPPER RESPIRATORY TRACT, Vol. l (J.S. Oxford, Ed.), CRC Press, 1977, w PS 189-205.
Von Itzstein i wsp. opisał cykloheksanowe analogi kwasu /-D-neuraminowego o wzorach (a) i (b) (patrz załączony arkusz wzorów), w których:
A oznacza O, C lub S we wzorze (a), i N lub C we wzorze (b);
PL 196 674 B1
R1 oznacza CO2H, PO3H2, NO2, SO2H, SO3H, tetrazolil-, CH2CHO, CHO, lub CH(CHO)2;
R2 oznacza H, OR6, F, Cl, Br, CN, NHR6, SR6 lub CH2X, gdzie X oznacza NHR6, atom chlorowca lub OR6
NOR6, OR6, grupę guanidinową, NR
R3 i R3' oznaczaj ą H, CN, NHR6, SR6,
R4 oznacza NHR6, SR6, OR6, CO2R6, NO2, C(R6)3, CH2CO2R6, CH2NO2 lub CH2NHR6;
R5 oznacza CH2YR6,
CHYR6CH2YR6 lub CHYR6CHYR6CH2YR6
R6 oznacza H, acyl, alkil, allil lub aryl;
Y oznacza O, S, NH lub H;
i ich farmaceutyczne sole uż yteczna jako czynniki przeciwirusowe.
Dodatkowo, w opisie patentowym nr U.S. 5 453 533 zasugerowano, że pewne pochodne benzenu są inhibitorami neuraminidazy wirusa grypy, a różne inne ujawniono w opisie patentowym nr U.S 5 602 277. Yamamoto i wsp. opisał różne izomery kwasu sjalowego wykazujące działanie inhibitujące w stosunku do neuraminidazy w Synthesis of Sialic Acid Isomers With Inhibitory Activity Against Neuraminidase, Tertrahedron Letters, Vol. 33, nr 39, strony 5791-5794,1992.
W zgł oszeniu patentowym WO 96/26933, należącym do Gilead sciences. Inc. Opisano pewne 6-członowe związki pierścieniowe, jako możliwe inhibitory neuraminidazy.
Jednakże w żadnym z tych źródeł literaturowych nie ujawniono pochodnych cyclopentanu i cyclopentenu według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I, II lub III,
w których U oznacza CH,
Z oznacza CH-C(R3)(R8)(CH2)nR2,
R1 oznacza H albo (CH2)nOH,
R9 oznacza (CH2)nCO2H, estry albo sole tej grupy,
R2 oznacza H albo NHC(O)R5,
R3 i R8 oznaczają oddzielnie H, (CH2)nC(O)R10, (CH2)nCO2R10, (CH2)mOR10, C(O)N(R10)m,
CH(R10)m,
R4 oznacza H, (CH2)nNHC(=NR11)NHR11, (CH2)nNH2, (CH2)nC(=NH)(NH2),
R5 oznacza H, niższą grupę alkilową albo grupę alkilową podstawioną atomem fluorowca,
R10 oznacza H, niższą grupę alkilową, rozgałęzioną grupę alkilową, cykliczną grupę alkilową, aromatyczną grupę (CH2)n, podstawioną aromatyczną grupę (CH2)n,
R11 oznacza niższą grupę alkilową, C(O)R10 lub C(O)OR10;
R12 oznacza (CH2)nOH,
R13 oznacza H albo OH, m oznacza 1 lub 2; n oznacza od 0 do 4; p oznacza liczbę 1;
oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Korzystnie, niższe grupy alkilowe zawierają 1 do 8 atomów węgla.
W innym korzystnym wariancie, niższe grupy alkilowe zawierają 1 do 3 atomów węgla. Korzystnie, grupa alkilowa jest wybrana z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, t-butyl, cyklopentyl i cykoheksyl, grupa aromatyczna jest wybrana z grupy obejmującej fenyl i grupy aromatyczne podstawione grupą alkilową, podstawione grupy cykloalkilowe zawierają w pierścieniu od 3 do 8 atomów węgla i są podstawione 1 lub 2 grupami alkilowymi mającymi od 1 do 6 atomów węgla oraz/lub grupami hydroksylowymi.
Korzystnie, że sole pochodzą od kwasów wybranych z grupy obejmującej kwas chlorowodorowy i trifluorooctowy.
PL 196 674 B1
W innym korzystnym wariancie, sole są solami sodowymi lub amonowymi.
Korzystnie, związki według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu;
(1R,2R,3S,4R,1'R)-(+)-3-(1'-Acetyloamino-2-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
t-3-(1'-Acetylamino-2'-propylo)pentylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-n-butylo)-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
(±) f-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-f-butoksykarbonyloamino-f-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-metylo)propylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu;
Chlorowodorek (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu metylu;
Chlorowodorek (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu metylu;
Trifluorooctan (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloammo-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu etylu;
Trifluorooctan (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu etylu;
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu metylu;
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu metylu;
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1 -karboksylanu metylu;
Trifluorooctan (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylanu metylu;
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu etylu;
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu etylu;
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)propylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu etylu;
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
Kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloammo-2'-propylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
PL 196 674 B1
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloammo-n-butylo)-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy; Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)propylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonylo-amino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloammo-3'-etylo)pentylo-c-4-[(t-butoksykarbonyloarnino-t-butoksykarbonyloimino)-metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metyl]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-(-butoksykarbonylo-N'-metyloamino-N'-(-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-2-hydroksycyklo-pentano-1-karboksylan etylu;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloammo-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloaminoimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-ydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy ;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan metylu;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan metylu;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan etylu;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan metylu;
(±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-r-1-karboksylan metylu ;
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-metanosulfonyloksycyklopentano-1-karboksylan metylu;
(3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloammo-cyklopent-1-eno-1-karboksylan metylu;
Chlorowodorek (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklo-pent-1-eno-1-karboksylanu metylu;
Kwas (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopent-1-eno-1-karboksylowy;
PL 196 674 B1 (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopent-1-eno-1-karboksylan metylu;
Kwas (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopent-1-eno-1-karboksylowy;
Chlorowodorek kwasu (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopent-1-eno-1-karboksylowego;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W innym korzystnym wariancie, związki według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej
Kwas-(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksy-cyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(r-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloaminoimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
Chlorowodorek kwasu (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopent-1-eno-1-karboksylowego;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, związkiem według wynalazku jest (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)-butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, zwią zkiem według wynalazku jest (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem wedł ug wynalazku jest (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)-metylo]amino-2-hydroksy-cyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest (1S,2S,3R,4R,1)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloaminoimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1karbo-ksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 196 674 B1
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopent-1-eno-1-karboksylan metylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopent-1-eno-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopent-1-eno-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]-amino-2-hydroksycyklopentano-1karboksy-lowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloaminoimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1S,2S,3R4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetylomino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylan metylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-aminocyklo-pentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-amino-2-hydroksy-cyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem według wynalazku jest kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 196 674 B1
W innym korzystnym wariancie, zwią zkiem wedł ug wynalazku jest kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)-metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, zwią zkiem wedł ug wynalazku jest kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, zwią zkiem wedł ug wynalazku jest kwas (1S,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, zwią zkiem wedł ug wynalazku jest kwas (1S,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(ammoimino)metylo]-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związkiem wedł ug wynalazku jest kwas (S,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja hamująca neuraminidazę wirusa grypy.
Istotą wynalazku jest to, że kompozycja zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i związek określony powyżej, w ilości skutecznie hamującej neuraminidazę wirusa grypy.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku do hamowania neuraminidazy wirusa grypy.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusem grypy.
Niższe grupy alkilowe zawierają korzystnie od 1 do 8 atomów węgla, korzystnie 1 do 3 atomów węgla i mogą być prostoliniowymi, rozgałęzionymi lub cyklicznymi nasyconymi alifatycznymi grupami węglowodorowymi.
Przykładami odpowiednich grup alkilowych są metyl, etyl i propyl. Przykładami rozgałęzionych grup alkilowych są izopropyl i t-butyl. Przykłady odpowiednich cyklicznych grup alifatycznych typowo zawierają 3-8 atomów węgla i obejmują cyklopentyl i cykloheksyl. Grupami aromatycznymi lub arylowymi są korzystnie fenyl lub grupy aromatyczne podstawione alkilem (aralkile), takie jak fenylo Cl3 alkil taki jak benzyl, albo grupy arylowe podstawione chlorowcem.
Przykładami podstawionych grup cykloalkilowych są cykliczne grupy alifatyczne, typowo zawierające w pierścieniu 3-8 atomów węgla podstawionych grupami alkilowymi, składającymi się typowo z 1-6 atomów wę gla i/lub grup hydroksylowych. Zazwyczaj obecne są 1 lub 2 podstawione grupy.
Estrami są zwykle niższe estry alkilowe posiadające od 1 do 12 atomów węgla, a korzystnie 1 do 3 atomów wę gla i estry arylowe zawierające od 6 do 14 atomów wę gla. Estry alkilowe mogą być estrami o prostym łańcuchu, rozgałęzionym łańcuchu lub cyklicznymi nasyconymi alifatycznymi węglowodorami.
Przykładami estrów alkilowych są estry metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, t-butylowe, cyklopentylowe i cykloheksylowe. Estrami arylowymi są korzystnie estry fenylowe lub estry aromatyczne podstawione alkilem (alkiloaryle), włącznie z fenylem podstawionym C1-3 alkilem, takim jak benzyl.
Określenie „grupa węglowodorowa” obejmuje nasycone i nienasycone, proste lub rozgałęzione grupy węglowodorowe, włączając w to grupy arylowe, oraz kombinacje takich grup.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) obejmują sole wywodzące się z farmaceutycznie dopuszczalnych, nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad. Przykł adami odpowiednich kwasów są kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, tolueno-p-sulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy, trifluorooctowy i benzenosulfonowy.
Sole wywodzące się z właściwych zasad obejmują sole alkaliczne, takie jak sodowe i amonowe.
Należy oczywiście rozumieć, że związkami według wynalazku są wszystkie optyczne izomery i izomery przestrzenne, przy różnych możliwych atomach cząsteczki.
Przykłady poszczególnych wzorów mieszczących się w zakresie wynalazku reprezentują wzory VI - XVI.
System nazewnictwa stosowany w opisie dla pewnych związków według wynalazku przedstawiono na wzorze XVII. W pewnych przypadkach używano oznaczeń α i β dla pokazania, że grupy te
PL 196 674 B1 są względem siebie w położeniu trans. Są to przypadki, w których jest więcej niż dwa podstawników przy pierścieniu cyklopentanowym, a tylko dwa z nich są ustalone.
Numerację w skondensowanym układzie cyklopent[d]izoksazolu przedstawiono we wzorze XVIII.
Przykłady niektórych związków według wynalazku i związków pośrednich zidentyfikowano w przykładach II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LII, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LIX, LX, LXI, LXII, LXIII, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, LXXIX, LXXX, LXXXI, LXXXII, LXXXIII, LXXXIV, LXXXV, LXXXVI, LXXXVII, LXXXVIII, LXXXIX, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV, CVI, CVII, CVIII, CIX, CX, CXI, CXII, CXIII, CXIV, CXV, CXVI, CXVII, CXVIII, CXIX, CXX, CXXI, CXXII, CXIII, CXIV, CXXV, CXXVI, CXXVII, CXXVIII, CXXIX, CXXX, CXXXI, CXXII, CXXXIII, CXXXIV, CXXXV, CXXXVI, CXXXVII, CXXXVIII, CXXXIX, CXL, CXLI, CXLII, CXLIII, CXLIV, CXLV, CXLVI, CXLVII, CXLVIII, CXLIX, CL, CLI, CLII, CLIII, CLIV, CLV, CLVI, CLVII, CLVIII, CLIX, CLX, CLXI, CLXII, CLXIII, CLXIV, CLXV, CLXVI, CLXVII, CLXVIII, CLXIX, CLXX, CLXXI, CLXXII, CLXXIII, CLXXIV, CLXXV, CLXXVI, CLXXVII, CLXXVIII, CLXXIX, CLXXX, CLXXXI, CLXXXII, CLXXXIII, CLXXXIV, CLXXXV, CLXXXVI, CLXXXVII, CLXXXVIII, CLXXXIX, CXC, CXCI, CXCII, CXCIII, CXCIV, CXCV, CXCVI, CXCVII, CXCVIII, CXCIX, CC, CCI, CCII, CCIII, CCIV, CCV, CCVI, CCVII, CCVIII i CCIX.
Sposoby wytwarzania związków według wynalazku zilustrowano na schematach 1 do 18.
Dodatkowo, ważne związki pośrednie według wynalazku, związki 125-136, mogą być wytworzone przez przereagowanie cyklopentenu o wzorze XIX z odpowiednim tlenkiem nitrylu (wytwarzanym z izocyjanianu fenylu i nitroalkanu, w obecności trietyloaminy, albo z chloro-oksymu i trietyloaminy), w wyniku czego powstaje układ pierścieniowy cyclopent[d]izoksazolu. Produkt może być uwodorniony w obecności PtO2 w alkoholu z HCl, z otwarciem pierścienia i utworzeniem odpowiedniego związku aminowego.
Sposób wytwarzania związków według wynalazku można znaleźć w zgłoszeniu patentowym USA seria nr 60/085252, z 13 maja 1998, należącym do Chanda i wsp, zatytułowanym „Preparation of substituted Cyclopentane and Cyclopentene Compounds and Certain Intermediates”. Zgłoszenie to włączone jest w całości do wynalazku jako źródło literaturowe.
Następujące przykłady o charakterze nie ograniczającym przedstawione są dla dalszej ilustracji wynalazku.
P r z y k ł a d I (±) 4-Azydocyklopent-2-en-1-on (wzór 2, schemat 1)
Do roztworu azydku sodowego (2,12 g, 32,6 mmol) w DMF (15 ml) oziębionego do 0°C, mieszając, dodano kroplami w czasie 5 minut 4-bromocyklopent-2-en-1-on (wzór 1, 3,5 g, 21,7 mmol, wytworzony metodą DePuy i wsp. J. Org. Chem. 29, 3503, 1964) w DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym rozcieńczono ją octanem etylu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 20 ml) i solanką (2x 20 ml), wysuszono (MgSCU) i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując oleistą pozostałość. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 10-15% octan etylu w heksanie) dało w rezultacie 1,9 g (71%) związku o wzorze 2, w postaci oleju.
1H NMR (CDCl3): δ 2,35 (dd, J = 18,6 i 2,4 Hz, 1H), 2,77 (dd, J-18,6 i 6,6 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 4,9 i 2,6 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 5,6 i 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 5,5 i 2,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d II (±) 3e-[1'-Acetylamino-1'-bis(etoksykarbonylo)]metylo-4a-azydocyklopentan-1-on (wzór 3, schemat 1)
W atmosferze azotu do roztworu dietyloacetamidomalonianu (1,25 g, 5,7 mmol) w etanolu (10 ml) dodano świeżo pocięty sód metaliczny (0,03 g, 1,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej do rozpuszczenia się metalicznego sodu, po czym mieszaninę oziębiono do -40°C i dodano kroplami roztwór związku o wzorze 2 (0,7 g, 5,7 mmol) w etanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -40°C przez 30 minut i zastopowano reakcję kwasem trifluorooctowym (0,1 ml, 1,4 mmol). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy związek o wzorze 3, w postaci białej substancji stałej. Substancję tę rozpuszczono w octanie etylu, roztwór przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną substancję stałą krystalizowano z mieszaniny eteru i heksanu, otrzymując 1,2 g (63%) związku o wzorze 3, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 121-122°C.
PL 196 674 B1 1H NMR (CDCl3): δ 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 18 i 8 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 18 i 8 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6,78 (br s, 1H); IR (KBr): 3331, 2981, 2107, 1744, 1605, 1525 cm-1;
MS (ES+): 341,2 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C14H20N4O6: C, 49,41; H, 5,92; N, 16,46 znaleziono C, 49,47; H, 5,95; N, 16,48
P r z y k ł a d III (±) 3e-[1'-Acetylamino-1'-bis(etoksykarbonylo)]metylo-4a-f-butoksykarbonyloaminocyklopentan-1-on (wzór 4, schemat 1)
Mieszaninę związku o wzorze 3 (0,5 g, 1,5 mmol), di-t-butyldiwęglanu (0,39 g, 1,77 mmol) i 10% Pd/C (0,14 g) w octanie etylu (25 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 314 kPa (45 psi) przez 1 godzinę. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy związek o wzorze 4. Krystalizacja z mieszaniny eteru i heksanu doprowadziła do otrzymania 0,28 g (45%) związku o wzorze 4, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 135-136°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1,27 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 4,83 (s, 1H), 6,98 (s, 1H); IR. (KBr) 3365, 2980, 1739, 1689, 1519, 1394, 1275 cm-1;
MS (CI-): 413 (10%, M-1).
Analiza: obliczono dla C19H30N2O8: C, 55,06; H, 7,30; N, 6,76 znaleziono: C, 54,63; H, 7,17; N, 6,74
P r z y k ł a d IV (±) 2-{3e-[1'-Acetyloamino-1'-bis(etoksykarbonylo)]metylo-4a-i-butoksykarbonyloamino-1-cyklopentylideno}-1,3-ditiacykloheksan (wzór 5, schemat 1)
W atmosferze azotu do mieszaniny 2-trimetylosililo-1,3-ditiacykloheksanu (7,88 g, 41,5 mmol) w THF (100 ml) w temperaturze 0°C dodano kroplami n-BuLi (1,6 M roztwór w heksanie, 28,6 ml, 45,7 mmol) i otrzymany roztwór mieszano w 0°C przez 45 minut. Roztwór oziębiono do -40°C, dodano kroplami roztwór związku o wzorze 4 (4,3 g, 10,4 mmol) w THF (50 ml), mieszaninę mieszano w -40°C przez 5 godzin i ogrzano ją do -20°C. Przebieg reakcji zatrzymano nasyconym NH4Cl (50 ml), mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, dodano eteru i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano eterem (2x 50 ml). znaleziono Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 30-35% octan etylu w heksanie), uzyskując 3,16 g (59%) związku o wzorze 5, w postaci bezbarwnego oleju zestalającego się podczas przechowywania, temperatura topnienia 66-68°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1,26 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,84 (m, 5H), 2,98 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,85 (d, 1H), 6.95 (br s, 1H); IR (KBr): 3388, 2979,
2934, 1743, 1690, 1512, 1368, 1242, 1169 cm-1;
MS (ES+): 517,7(35%,M+1).
Analiza: obliczono dla C23H36N2O7S2: C, 53,47; H, 7,02; N, 5,42 znaleziono: C, 53,50; H, 7,07; N, 5,41
Pr z y k ł a d V (±) 2-{3e-(1-Acetyloamino-1'-karboksy)metylo-4a-f-butoksykarbonyłoamino-1-cyklopentylideno}-1,3-ditiacykloheksan (wzór 6, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 1)
Do roztworu związku o wzorze 5 (7,5 g, 14,53 mmol) w mieszaninie etanolu (75 ml) i wody (25 ml) dodano 1N NaOH (50,9 ml, 50,9 mmol) i roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zastopowano lodowatym kwasem octowym (4,6 ml, 76, mmol) i przez 2 godziny roztwór ogrzewano łagodnie pod chłodnicą zwrotną. Otrzymaną substancję stałą oddzielono przez odsączenie, przemyto ją wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze wrzenia toluenu, uzyskując 1,63 g (27%) związku o wzorze 6, w postaci białej substancji stałej. Przesącz ekstrahowano octanem etylu (3x 100 ml), wysuszono (MgSO4) i po przesączeniu przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,5 g (58%) związku o wzorze 6. W wyniku krystalizacji z etanolu otrzymano związek o wzorze 6, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 174-176°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1,35 i 1,36 (dwa s, 9H), 1,82 (s, 3H), 2,08 (m, 5H), 2,27 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,54 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,06 (m, 0,6H), 4,22 (m, 0,4H), 6,48 (d, J = 6 Hz, 0,6H), 6,98 (m, 0,4H) 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H). Stosunek izomerów przy atomie węgla NHAc (A i B) wynosił 3:2; IR (KBr): 3371, 2977, 1689, 1530, 1172 cm-1.
PL 196 674 B1
Analiza: obliczono dla C18H28N2O5S2 · 0,75H2O: C, 50,27; H, 6,91; N, 6,5 1 znaleziono: C, 50,03; H, 6.54; N, 6.41
P r z y k ł a d VI (±) 2-{3e-[1'-Acetyloamino-1'-[(N-metoksy-N-metylo)aminokarbonylo]metylo]-4a-f-butoksykarbonyloamino-1-cyklopentylideno}-1,3-ditiacykloheksan (wzór 7, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 1)
W temperaturze 0°C do roztworu związku o wzorze 6 (5,13 g, 12,33 mrnol) w THF (120 ml) dodano kroplami chloromrówczan metylu (1,01 ml, 13,56 mmol) i trietyloaminę (2,2 ml, 15,42 mmol) i otrzymany roztwór mieszano w 0°C przez 45 minut. Do mieszaniny tej dodano roztwór chlorowodorku
N, O-dimetylohydroksyloaminy (3,68 g, 37 mmola) i trietyloaminy (7 ml) w THF (25 ml), który uprzednio mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 16 godzin, po czym ją zatężono i do pozostałości dodano 0,1 N NaOH (100 ml) i octan etylu (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu (2 x 75 ml). Fazy organiczne połączono i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono i otrzymaną pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” {żel krzemionkowy, 90% octan etylu w heksanie i 25% [chlororform: metanol: wodorotlenek amonowy (80:18:2)] w chlorku metylenu}, otrzymując 4,2 g (74%) związku o wzorze 7, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 122-126°C. Próbkę analityczną przygotowano przez krystalizację z mieszaniny eteru i heksanu.
1H NMR (CDCl3): δ 1,44 (s, 9 x 0,5H), 1,45 (s, 9 x 0,5H), 2,02 (s, 3 x 0,5H), 2,03 (s, 3 x 0,5H), 2,17 (m, 4H), 2,35 (m, 0,5H), 2,58 (m, 2H), 2,77 (m, 6H), 3,19 (s, 3 x 0,5H), 3,22 (s, 3 x 0,5H), 3,57 (m, 0,5H), 3,77 (s, 3 x 0,5H), 3,78 (s, 3 x 0,5H), 3,90 (m, 0,5H), 4,60 (d, J - 8 Hz, 0,5H), 4,89 (br s,
O, 5H), 5,01 (br s, 0,5H), 5,16 (m, 0,5H) 6,34 (br s, 0,5H), 6,89 (br s, 0,5H). Stosunek izomerów przy atomie węgla NHAc (A i B) wynosił 1:1; IR(KBr): 3341,3269,2978,2936, 1715, 1681, 1653, 1521, 1156, 1171 cm-1.
Analiza: obliczono dla C20H33N3O5S2: C, 52,26; H, 7,24; N, 9,14 znaleziono: C, 52,34; H, 7,20; N, 9,09
P r z y k ł a d VII (±) 2-{3β (3-(1 '-Acetyloamino-1 '-formylo)metylo-4a-f-butoksykarbonyloamino-1-cyklopentylideno}-1,3-ditiacykloheksan (wzór 8, izomer-A przy C-1' i wzór 9, izomer-B przy C-1', schemat 1)
W temperaturze 0°C do roztworu związku o wzorze 7 (0,23 g, 0,5 mmola) w THF (5 ml) dodano kroplami wodorek tri-t-butoksyglinowo-litowy (1M roztwór w THF, 1,1 ml, 1,1 mmol) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Przebieg reakcji w mieszaninie reakcyjnej ostrożnie zastopowano 1N HCl (1,0 ml, pH 4) i mieszaninę tę mieszano przez 5 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter (10 ml) i 1,0 M wodny roztwór winianu potasowego (10 ml) i mieszano ją w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano dalej eterem (2 x 10 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy aldehyd, w postaci białej substancji stałej. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 50-80% octan etylu w heksanie), otrzymując 0,08 g (40%, izomeru A) związku o wzorze 8, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 188-192°C (rozkład).
1H NMR (CDCl3): δ 1,41 (s, 9H), 2,10 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 17,5 i 7,7 Hz, 1H), 2,83 (m, 5H), 3,73 (m, 1H), 4,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 9,6 i 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H); IR (KBr): 3337, 2982, 1729, 1681, 1535, 1166 cm-1;
MS (ES+): 401,4 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C18H28N2O4S2 C, 53,97; H, 7,05; N, 6,99 znaleziono: C, 53,93; H, 7,09; N, 6,93
Dalsze wymywanie doprowadza do uzyskania związku o wzorze 9 (0,07g, 35%, izomeru B), temperatura topnienia > 180°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,13 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 17,2 i 8 Hz, 1H), 2,84 (m, 5H), 3,70 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,76 (br s, 1H), 9,65 (s, 1H); IR (KBr): 3335, 2979, 1730, 1686, 1533, 1165 cm-1;
MS (ES+): 401,2 (20%, M+1).
Analiza: obliczono dla C18H28N2O4S2 C, 53,97; H, 7,05; N, 6,99 znaleziono: C, 54,03; H, 7,05; N, 6,97
P r z y k ł a d VIII (±) 2-{3 β-(1 '-Acetyloamino-1'-etoksykarbonylo)metylo-4a-Fbutoksykarbonylo-amino-1-cyklopentylideno}-1,3-ditiacykloheksan (wzór 10, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 2)
PL 196 674 B1
Do roztworu związku o wzorze 5 (3,06 g, 5,94 mmola) w mieszaninie etanolu (20 ml) i wody (15 ml) dodano 1N NaOH (19,29 ml, 19,29 mmola) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Przebieg reakcji w mieszaninie reakcyjnej zatrzymano lodowatym kwasem octowym (1,74 ml, 28,94 mmol), po czym mieszaninę ogrzewano w 80-90°C przez 1 godzinę. Otrzymaną substancję stałą oddzielono przez odsączenie, przemyto ją wodą i heksanem i wysuszono, uzyskując 1,43 g (54%) związku o wzorze 10, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 157-167°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1,86 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,04 (s, 1,2H), 2.09 (s, 1,8H), 2,14 (m, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,87 (m, 5H), 3,67 (m, 0,4H), 3,87 (m, 0,6H), 4,19 (m, 2H), 4,49 (d, J = 8,6 Hz, 0,6H), 4,68 (m, 0,4H), 4,77 (dd, J = 8,9 i 3,6 Hz, 1H), 6,48 (br s, 0,4H), 6,99 (d, 3 = 8,5 Hz, 0,6H) Stosunek izomerów A i B wynosił 3:2; IR (KBr): 3338, 2982, 1740, 1681, 1545, 1530, 1170 cm-1;
MS (ES+): 445,6 (20%, M+1).
Analiza: obliczono dla C20H32N2O5S2: C, 54,02; H, 7,25; N, 6,30 znaleziono: C, 54,15; H, 7,26; N, 6,30
P r z y k ł a d IX (±) 2-{3e-(1'-Acetyloamino-2'-hydroksy)etylo-4a-/-butoksykarbonyloamino-1-cyklopentylideno}-1,3-ditiacykloheksan (wzór 11, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 2)
W temperaturze 0°C do roztworu związku o wzorze 10 (0,44 g, 1 mmol) w THF (10 ml) dodano kroplami borowodorek litu (2M roztwór w THF, 1,0 ml, 2,0 mmole) i 9-BBN litu (1M roztwór w THF, 0,1 ml, 0,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym reakcję zatrzymano ostrożnie 1N NaOH (3 ml) i solanką (3 ml) i mieszaniną mieszano dodatkowo przez 5 minut. Mieszaninę zakwaszono lodowatym kwasem octowym i dodano eteru (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej eterem (2 x 10 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy alkohol w postaci białej substancji stałej. Surowy produkt krystalizowano z etanolu, uzyskując 0,09 g (22%) związku o wzorze 11, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 222-226°C. Przesącz oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 75% octan etylu w heksanie), otrzymując 0,21 g (52%) związku o wzorze 11, w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (DMSOd6): δ 1,34 (s, 9H), 1,81 (s, 3H), 2,07 (m, 6H), 2,69 (dd, J = 17,3 i 6,9 Hz, 1H), 2,82 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,66 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H); IR (KBr): 3350, 1685, 1535, 1173, 1050 cm-1;
MS (ES+): 403,5 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C18H30N2O4S2: C, 53,70; H, 7,51; N, 6,96 znaleziono: C, 53,69; H, 7,56; N, 6,88
P r z y k ł a d X (±) 2-{3e-(1'-Acetyloamino-2'-etoksy)etylo-4a-(/-butoksykarbonylo)amino-1-cyklopentylideno}-1,3-ditiacykloheksan (wzór 12, izomer-A przy C-1' i wzór 13, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 2)
Do mieszanego roztworu związku o wzorze 11 (1,5 g, 3.73 mmola) w DMF (20 ml) w temperaturze 0°C dodano 95% NaH (0,125 g, 4,95 mmola). Po 1 godzinnym mieszaniu dodano kroplami jodek etylu (0,4 ml, 6,4 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Do tej mieszaniny dodano wody (20 ml) i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną dalej ekstrahowano EtOAc (4 x15 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Oczyszczanie metodą radialnej PLC (SiO2, 50% EtOAc/heksan) najpierw dostarczyło związku o wzorze 12 (0,75 g, 47%, izomer A), w postaci białej substancji stałej, a następnie mieszaniny izomerów A i B związku o wzorze 13 (11%).
P r z y k ł a d XI (±) Metylo-3e-(1'-acetytoamino-2'-etoksy)etylo-4a-(/-butoksykarbonylo)aminocyklopentano-1-karboksylan (wzór 14, izomer-A przy C-1' i mieszanina przy C-1, schemat 3) oraz (±) metylo-3e-(1'-acetyloamino-2'-etoksy)etylo-4a-aminocyklopentano-r-1-karboksylan (wzór 15, izomer-A przy C-1' i mieszanina przy C-1, schemat 3)
W temperaturze pokojowej do mieszanego roztworu związku o wzorze 12 (0,7 g, 1,63 mmola) w MeOH (48 ml) dodano 6N HCl (4,0 ml, 24 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, po czym do mieszaniny tej dodano NaOH (1,4 g, 35 mmole) i mieszano ją przez dodatkową 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono lodowatym kwasem octowym, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt. Oczyszczanie metodą kolumnowej
PL 196 674 B1 chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 75% EtOAc/heksan) doprowadziło do uzyskania 0,15 g (34%) związku o wzorze 14, w postaci brązowego oleju. Dalsze wymywanie (CHCl3/MeOH/NH4OH, 8:1.8:0.2) doprowadziło do uzyskania 0,163 g (37%) związku o wzorze 15, w postaci żółtego oleju.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,11 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,14-1,83 (m, 3H), 3,28-2,73 (m, 3H), 3,49-3,30 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,84-3,78 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 7,79-7,94 (m, 1H); IR (Nad): 3256, 3065, 2975, 1732, 1657, 1556, 1440, 1376, 1298 cm-1;
MS (ES+): 273,0 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C13H24N2O4: C, 57,33; H, 8,88; N, 10,29 obliczono dla C13H24N2O4-CHCl3: C, 53,52; H, 8,23; N, 9,45 znaleziono: C, 53,24; H, 8,46; N, 9,04
P r z y k ł a d XII
Kwas (±) 3e-(1'-acetyloamino-2'-etoksy)etylo-4a-aminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 6, izomer-A przy C-1, i mieszanina przy C-1 schemat 3)
W temperaturze pokojowej mieszaninę związku o wzorze 15 (0,124 g, 0,046 mmola), 1N NaOH (0,2 ml, 0,2 mmola) i wody (0,2 ml) mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono lodowatym kwasem octowym i rozcieńczono wodą, co doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 16, jako 29,2 mmolowego roztworu wodnego.
MS (ES+): 259,0 (100%, M+1).
P r z y k ł a d XIII
Kwas (±) 3e-(1'-acetyloamino-2'-etoksy)etylo-4a-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 17, izomer-A przy C-1' i mieszanina przy C-1, schemat 3)
W temperaturze pokojowej mieszaninę związku o wzorze 15 (0,0166 g, 0,0611 mmola), kwasu aminoiminometanosulfonowego (0,1 g, 0,81 mmola) węglanu potasowego (0,1 g, 0,72 mmola) w wodzie mieszano przez 6 godzin. Do mieszaniny tej dodano 1N NaOH (2 ml, 2 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono lodowatym kwasem octowym, przesączono przez zatyczkę bawełnianą i rozcieńczono wodą, co doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 17, jako 4,4 mmolowego roztworu wodnego.
MS (ES+): 301,0 (100%, M+1).
P r z y k ł a d XIV (±) t-3-[1'-Acetyloamino-1'-di(etoksykarbonylo)]metylo-c-4-t-butoksykarbonylo-amino-t-1-[(trismetylotio)metylo]cyklopentan-r-1-ol (wzór 18, schemat 4)
W atmosferze azotu do tris(metylotio)metanu (1,6 ml, 12 mmola) w THF (20 ml), w temperaturze -78°C dodano kroplami n-BuLi (2,5 M roztwór w heksanie, 5,3 ml, 13,3 mmoli) i roztwór mieszano w -78°C przez 30 minut. Do tego roztworu w -78°C dodano kroplami roztwór związku o wzorze 4 (1,0 g, 2,4 mmola) w THF (15 ml) i mieszaninę reakcyjna mieszano w tej temperaturze przez 3 godziny. Następnie przebieg reakcji zatrzymano nasyconym NH4Cl (15 ml) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Dodano eteru i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano eterem (4 x 10 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą radialnej PLC (50% octan etylu w heksanie), uzyskując związek o wzorze 18 (0.48 g, 35%), w postaci bezbarwnej substancji półstałej.
1H NMR (CDCl3): δ 1,28 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,76 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,25 (s, 9H), 2,42 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,26 (m, 4H), 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H); IR (NaCl): 3383, 2981, 1738, 1688, 1526, 1369, 1274, 1206,1168 cm-1;
MS (ES+): 569,3 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C23H40N2O8S3: C, 48,57; H, 7,09; N, 4,93 znaleziono: C, 48,74; H, 7,00; N, 4,91
P r z y k ł a d XV (±) t-3-[1'-Acetyloamino-1'-karboksy)]metylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-1-[(tris metylotio)-metylo]cyklopentan-r-1-ol (wzór 19, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 4)
Reakcja związku o wzorze 18 (3,66 g, 6,4 mmola) w sposób opisany dla związku o wzorze 6 doprowadziła do otrzymania 2,25 g (75%) związku o wzorze 19, w postaci brązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 220-223°C (rozkład).
1H NMR (CDCl3): δ 1,36 (s, 9H), 1,49 (m, 1H), 1,81 (m, 5H), 2,16 (s, 9H), 2,48 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 7,52 (m, 1H); IR (KBr) 3400, 2979, 2921, 1684, 1585, 1417, 1368, 1250, 1168 cm-1;
MS (ES+): 469,3 (20%, M+1)
PL 196 674 B1
Analiza: obliczono dla C18H32N2O6S2-1,5H2O: C, 43,62; H, 6,71; N, 5,65 znaleziono: C, 43,88; H, 6,47; N, 5,28
P r z y k ł a d XVI (±) t-3-[1'-Acetyloamino-1'-[(N-metoksy-N-metylo)aminokarbonylo]metylo]-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-1-[(trismetylotio)metylo]cyklopentan-r-1-ol (wzór 20, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 4)
Reakcja związku o wzorze 19 (6,34 g, 13,5 mmoli) w sposób opisany dla związku o wzorze 7 doprowadziła do otrzymania 3,85 g (56%) związku o wzorze 20, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 142-143°C.
1Η NMR (CDCl3): δ 1,41 (s, 9Η), 1,77 (m, 1Η), 2,01 (m, 5Η), 2,39 (s, 9Η), 2,49 (m, 2Η), 3,21 (s, 3Η), 3,36 (m, 1Η), 3,85 (s, 3Η), 4,34 (br s, 1Η), 5,11 (br s, 1Η), 5,51 (m, 1Η), 7,26 - 7,69 (m, 1Η); IR (KBr): 3427, 3315, 1681, 1637 cm-1;
MS (ES+): 512,5 (M+1).
Analiza: obliczono dla C20H37N3O6S3: C, 46,94; H, 7,29; N, 8,21 znaleziono: C, 47,13; Η, 7,34; N, 8,16
P r z y k ł a d XVII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-1'-formylo)metylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-1-[(tris metylotio)metylo]cyklopentan-r-1-ol (wzór 21, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 4)
Reakcja związku o wzorze 20 (1,12 g, 2,18 mmoli) w sposób opisany dla związku o wzorze 8 i 9 doprowadziła do otrzymania 0,29 g (25%) związku o wzorze 21, w postaci jasno żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 78-79°C.
1H NMR (CDCl3): δ 1,44 (s, 9H), 1,75-2,18 (m, 5H), 2,08 (s, 9H), 2,46 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,10 (s, 0,5H), 3,26 (s, 0,5H), 3,82 (m, 1H), 4,13 (m, 0,5H), 4,53 (m, 0,5H), 5,37 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 5,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 8,03 (m, 1H), 9,42 (s, 0,5H), 9,61 (s, 0,5H); IR (KBr): 3329, 2979, 2921, 1683, 1527, 1367, 1169 cm-4;
MS (ES+): 453,4 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C18H32N2O5S3: C, 47,76; H, 7,13; N, 6,19 znaleziono: C, 47,70; H, 7,17; N, 6,11
P r z y k ł a d XVIII (±) t-3-[(1'-Acetyloamino-3'-etylo-2'-okso)pentylo]-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-1-[(trismetylotio)metylo]cyklopentan-r-1-ol (wzór 22, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 4)
Suchy Mg (17,1 g, 704 mmoli) i jod (1 kryształ) ogrzewano w suchej kolbie okrągłodennej, aż do sublimacji jodu. Ogrzewanie zatrzymano i zezwolono purpurowym parom osiąść na Mg. Do mieszaniny reakcyjnej dodano THF (250 ml) i kilka kropli 3-bromopentanu i ogrzano ją dla zainicjowania reakcji. Pozostały 3-bromopentane (100 ml, 805 mmoli) wkraplano do mieszaniny reakcyjnej z szybkością zezwalające na łagodne ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu do temperatury pokojowej roztwór przeniesiono do czystej, suchej kolby. Do tej mieszaniny dodano związek o wzorze 21 (4,0 g, 8,84 mmoli) w bezwodnym THF (100 ml) i mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Przebieg reakcji zatrzymano dodaniem wody (100 ml) i ekstrahowano mieszaninę reakcyjną EtaO (3 x 50 ml). Połączone warstwy eterowe przemyto solanką (3 x 50 ml) i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surową mieszaninę, którą oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 20% EtOAc/heksan), uzyskując 1,44 g (33%) związku o wzorze 22.
P r z y k ł a d XIX (±) t-3-[(1'-Acetyloamino-3'-etylo-2'-hydroksy)pentylo]-c-4-t-butoksykarbonylo-amino-t-1-[(trismetyltio)metylo]cyklopentan-r-1-ol (wzór 23, mieszanina izomerów przy C-1' i C-2', schemat 4)
Związek o wzorze 22 (1,4 g, 2,62 mmola) połączono z NaBH4 (0,2 g, 5,29 mmoli) w bezwodnym MeOH (20 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zobojętniono lodowatym kwasem octowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w H2O i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując surową mieszaninę reakcyjną, którą oczyszczono metodą chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan, a następnie 10% MeOH/EtOAc), co doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 23 (0,75 g, 53%).
P r z y k ł a d XX (±) c-3-[(1'-Acetyloamino-3'-etylo-2'-hydroksy)pentylo]-t-4-t-butoksykarbonyloamino-t-1-hydroksycyklopentan-r-1-karboksylan metylu (wzór 24, mieszanina izomerów przy C-1' i C-2', schemat 4)
PL 196 674 B1
Mieszaninę związku o wzorze 23 (0,74 g, 1,38 mmola) w MeOH/H2O (12:1, 35 ml), HgCl2 (1,43 g, 5,27 mmoli) i HgO (0,49 g, 2,26 mmoli) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i celit przemyto MeOH (25 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując białą pozostałość, którą rozdzielono pomiędzy H2O (50 ml) i EtOAc (50 ml). Warstwę EtOAc oddzielono, a warstwę wodną dalej ekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (2 x 50 ml) i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu przesącz zatężono, uzyskując surową mieszaninę reakcyjną. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 60% EtOAc/heksan), otrzymując związek o wzorze 24 (0,27 g, 43%).
P r z y k ł a d XXI (±) c-3-[(1'-Acetyloamino-3'-etylo-2'-hydroksy)pentylo]-t-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-t-1-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 25, jeden izomer przy C-1' lub C-2' i mieszanina przy innych oraz wzór 26, mieszanina przy C-1' i C-2', schemat 5)
Mieszaninę związku o wzorze 24 (0,23 g, 0,52 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) i TFA (1 ml) mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i ślady TFA usunięto przez odparowanie z CH2Cl2 (2 x 5 ml). Pozostałość wysuszono po wysoką próżnią. Do pozostałości dodano bezwodnego DMF (5 ml), EtaN (0,5 ml, 3,6 mmola), bis-(t-butoksykarbonylo)-2-metylo-2-tiopseudomocznik (0,15 g, 0,52 mmola) i HgCl2 (0,15 g, 0,55 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym rozcieńczono ją EtOAc i przesączono przez celit. Przesącz przemyto H2O (2 x 50 ml), solanką (2 x 50 ml) i wysuszono (Na2SO4). Po przesączeniu przesącz zatężono, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą radialnej PLC (SiO2), stosując jako eluent 30% EtOAc/heksan i uzyskując najpierw 0,06 g (20%) związku o wzorze 25, a następnie 0,085g (28%) związku o wzorze 26.
P r z y k ł a d XXII
Kwas (±) c-3-[(1'-acetyloamino-3'-etylo-2'-hydroksy)pentylo]-t-4-[aminoimino-metylo]-amino-t-1-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 27, mieszanina izomerów przy C-1' i C-2', schemat 5]
Mieszaninę związku o wzorze 26 (0,075 g, 0,13 mmola) w CH2Cl2 (3 ml) mieszano z TFA (0,5 ml) mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wysuszono pod wysoką próżnią, otrzymując c-3-[(1'-acetyloamino-3'-etylo-2'-hydroksy)pentylo]-t-4-[aminoiminometylo]amino-t-1-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
MS (ES+): 373 (M+1).
Powyższy produkt (0,015 g, 0,04 mmola) mieszano z 1N NaOH (0,1 ml, 0,1 mmola) i wodą (0,2 ml) przez 16 godzin. Roztwór zobojętniono kwasem octowym, przesączono przez bawełnę i rozcieńczono H2O, uzyskując 13,2 mmolowy roztwór związku o wzorze 27.
P r z y k ł a d XXIII
Kwas (±) c-3-[(1'-acetyloamino-3'-etylo-2'-hydroksy)pentylo]-t-4-[aminoimino-metylo]-amino-t-1-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 28, jeden izomer przy C-1' lub C-2' i mieszanina przy innych, schemat 5)
Reakcja związku o wzorze 25 (0,045 g, 0,078 mmola) w sposób opisany dla związku o wzorze 27 doprowadziła do uzyskania 5,37 mmolowego roztworu związku o wzorze 28.
P r z y k ł a d XXIV (±) 2-{3e-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)-2'-pentenylo-4a-t-butoksykarbonyloammo-1-cyklopentylideno}-1,3-ditiacykloheksan (wzór 29, izomer-A przy C-1', mieszanina przy C-2', schemat 6)
W temperaturze -78°C do zawiesiny bromku propylotrifenylofosfoniowego (0,5 g, 1,3 mmola) w THF (15 ml) dodano kroplami bis(trimetylosililo)amid sodowy, NaHMDS (1M roztwór w THF, 1,3 ml,
1,3 mmola). Po mieszaniu przez 30 minut, pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do 0°C i mieszano ją dalej przez 30 minut. Do tej mieszaniny dodano związek o wzorze 8 (0,21 g, 0,52 mmola) w THF (10 ml) i kontynuowano mieszanie przez 1 godzinę. Kroplami dodano dodatkową ilość NaHMDS (2,6 ml, 2,6 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym kroplami dodano bromek etylu (0,3 ml). Mieszaninie reakcyjnej zezwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 2 godziny. Dodano wody (20 ml) i oddzielono utworzone warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano eterem (4 x 15 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt. Oczyszczanie metodą radialnej PLC (żel krzemionkowy, 50-75% EtOAc/heksan) doprowadziło do otrzymania związku o wzorze 29 (0,045 g, 20%) w postaci białej substancji stałej.
PL 196 674 B1 1H NMR (CDCl3): δ 0,99-0,94 (m, 3H), 1,19-1,12 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,74-1,52 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,15-2,02 (m, 6H), 2,78-2,55 (m, 2H), 2,99-2,82 (m, 4H), 3,22-3,16 (m, 2H), 5,13-4,93 (m, 1H), 5,49-5,47 (m, 1H), 5,58-5,57(m, 1H), 6,96 (bs, 1H);
MS (ES+): 455,6 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C23H38N2O3S2 C, 60,75; H, 8,42; N, 6,16 obliczono dla C23H38N2O3S2-0,2 CH2Cl2 C, 59,08; H, 8,21; N, 5,94 znaleziono: C, 58,92; H, 8,21; N, 6,02
P r z y k ł a d XXV (±) 3e-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)-2'-pentenylo-4a-(f-butoksykarbonylo)aminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 30, izomer-A przy C-1', mieszanina izomerów przy C-1 i C-2', schemat 6)
W temperaturze pokojowej do mieszanego roztworu związku o wzorze 29 (0,019 g, 0,042 mmola) w MeOH (1 ml) dodano 6N HCl (0,1 ml, 0,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązową pozostałość związku o wzorze 30, który w takiej postaci wykorzystano w następnym przykładzie.
P r z y k ł a d XXVI (±) 3e-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)-2'-pentenylo-4a-aminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 31, izomer-A przy C-1', mieszanina izomerów przy C-1 i C-2', schemat 6)
Do mieszaniny związku o wzorze 30 (0,042 mmol) w CH2Cl2 (1 ml) dodano CF3CO2H (0,1 ml,
1,3 mmola) i mieszaninę tę mieszano przez 4 godziny, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze 31, w postaci brązowej substancji stałej, którą bez oczyszczania wykorzystano w następnym przykładzie.
P r z y k ł a d XXVII
Kwas (±) 3e-(1'-acetyloamino-3'-etylo)-2'-pentenylo-4a-aminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 32, izomer-A przy C-1', mieszanina izomerów przy C-1 i C-2', schemat 6)
Do roztworu związku o wzorze 31 (0,042 mmola) w MeOH (1 ml) dodano 1N NaOH (0,7 ml, 0,7 mmola) i mieszaninę tę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono lodowatym kwasem octowym i rozcieńczono wodą, uzyskując 20 mmolowy roztwór związku o wzorze 32.
P r z y k ł a d XXVIII (±) 3e-(1'-acetyloamino-3'-etyl)pentylo-4a-aminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 33, izomer-A przy C-1', mieszanina przy C-1, schemat 6)
Mieszaninę związku o wzorze 31 (0,2 mmol) i PtO2 (0,1 g) w EtOH (10 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 314 kPa (45 psi) przez 16 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek o wzorze 33 (59%), w postaci żółtego oleju.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 8,40-8,45 (bs, 2H), 7,73-7,70 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,28-2,50 (m, 3H), 2,10-1,87 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,44-1,24 (m, 3H), 1,19-1,15 (m, 8H), 0,85-0,84 (m, 3H); IR (NaCl): 3358, 2946, 2834, 1451, 1418, 1029 cm-1;
MS (ES+): 299,0 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C16H30N2O3: C, 64,39; H, 10,13; N, 9,39 obliczono dla C16H30N2O3-2,25CF3CO2H: C, 44,37; H, 5,86; N, 5,05 znaleziono: C, 44,25; H, 6,04; N, 5,17
P r z y k ł a d XXIX (±) 3e-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)pentylo-4a-aminocyklopentano-1-karboksylan (wzór 34, izomerA przy C-1', mieszanina przy C-1, schemat 6)
Mieszaninę związku o wzorze 33 (0,0089 g, 0,03 mmola) i 1N NaOH (0,2 ml, 0,2 mmola) w wodzie (0,4 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.
Mieszaninę reakcyjną zobojętniono AcOH i rozcieńczono wodą, uzyskując związek o wzorze 34, w postaci 12,1 mmolowego roztworu wodnego.
MS (ES+): 285,1 (100%, M+1).
P r z y k ł a d XXX (±) 3 β-(1 '-Acetyloammo-3'-etylo)-2'-pentenylo-4a-aminocyklopentano-1 -karboksylanu metylu (wzór 35, mieszanina izomerów przy C-1, C-1' i C-2', schemat 7)
Związek ten wytworzono z mieszaniny związków o wzorach 8 i 9 (1,74 g, 4,5 mmoli), postępując zgodnie z procedurą opisaną dla związków 29, 30 i 31. Związek ten otrzymano w postaci żółtego oleju.
PL 196 674 B1
P r z y k ł a d XXXI (±) 3e-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)pentylo-4a-aminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 36, mieszanina izomerów przy C-1' i C-1, schemat 7)
Związek ten wytworzono ze związku o wzorze 35, postępując zgodnie z procedurą opisaną dla związku o wzorze 33.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 0,85-0,84 (m, 3H), 1,15-1,51 (m, 11H), 1,83 (s, 3H), 2,10-1,92 (m, 4H), 3,01-2,86 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 7,4-7,71 (m, 1H), 8,40-8,45 (bs, 2H); IR (NaCl) 3358, 2946, 2834, 1451, 1418, 1029 cm-1;
MS (ES+): 299,0 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C16H30N2O3 C, 64,39; H, 10,13; N, 9,39 obliczono dla C16H30N2O3 -2H2O: C, 39,05; H, 5,51; N, 4,41 znaleziono: C, 38,79; H, 5,13; N, 4,34
P r z y k ł a d XXXII
Kwas (±) 3e-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-4a-aminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 37, mieszanina izomerów przy C-1 i C-1', schemat 7)
Reakcja związku o wzorze 36 (0,010 g, 0,034 mmola), taka jaką opisano dla związku o wzorze 34, doprowadziła do uzyskania 9,8 mmolowego roztworu związku o wzorze 37.
MS (ES+): 285,1 (100%, M+1).
P r z y k ł a d XXXIII (±) 2-{3e-(1'-Acetyloamino)-2'-pentenylo-4a-/-butoksykarbonyloamino-1-cyclopentylideno}-1,3-ditiacykloheksan (wzór 38, izomer-A przy C-1', mieszanina przy C-2', schemat 8)
W temperaturze -78°C do zawiesiny bromku propylotrifenylofosfoniowego (0,28 g, 0,73 mmola) w THF (10 ml) dodano kroplami NaHMDS (1M roztwór w THP, 0,73 ml, 0,73 mmola). Po 10 minutowym mieszaniu, zezwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do 0°C, po czym mieszano ją przez 20 minut i oziębiono do -78°C. Do mieszaniny tej dodano związek o wzorze 8 (0,097 g, 0,24 mmola) w THF (6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Dodano wody 10 ml) i rozdzielono utworzone warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano eterem (4 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i przesączono przez celit. Po przesączeniu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,16 g surowego produktu. Oczyszczanie metodą radialnej PLC (żel krzemionkowy, 50-75% EtOAc/heksan) doprowadziło do uzyskania 0,093 g (91%) związku o wzorze 38, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 175-177°C.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 0,95-1,0 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,97-2,27 (m, 10H), 2,56-2,72 (m, 1H), 2,82-2,86 (m, 5H), 3,82-3,88 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,33-5,44 (m, 1H), 5,58-5,75 (m, 1H) 6,54-6,61 (m, 1H); IR (KBr): 3342, 2970, 2935, 1683, 1646,1537, 1367, 1296, 1170 cm-1;
MS (ES+): 427,5 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C21H34N2O3S2: C, 59,12; H, 8,03; N, 6,57 znaleziono: C, 59,21; H, 8,04; N, 6,51
P r z y k ł a d XXXIV (±) 3 β-(1 '-Acetyloamino)-2'-pentenylo-4a-/-butoksykarbonyloaminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 39, izomer-A przy C-1' i mieszanina przy C-2', schemat 8)
Reakcja związku o wzorze 38 (4,0 g, 9,4 mmoli), taka jaką opisano dla związku o wzorze 30, doprowadziła do uzyskania 2,7 g (78%) związku o wzorze 39, w postaci oleju.
P r z y k ł a d XXXV (±) 3β-(1 '-Acetyloamino)pentylo-4a-/-butoksykarbonyloaminocyklopentano-1 -karboksylanu metylu (wzór 40, izomer-A przy C-1', mieszanina przy C-1, schemat 8)
Reakcja związku o wzorze 39 (0,145 g, 0,39 mmola), taka jaką opisano dla związku o wzorze 33, doprowadziła do uzyskania 0,14 g (97%) związku o wzorze 40, w postaci gęstego oleju.
P r z y k ł a d XXXVI (±) 3e-(1'-Acetyloamino)pentylo-4a-/-aminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 41, izomer-A przy C-1', mieszanina przy C-1, schemat 8)
Mieszaninę związku o wzorze 40 (0,08 g, 0,22 mmola) i TFA (0,5 ml, 6,5 mmoli) w CH2Cl2 (8 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,112 g związku o wzorze 41.
P r z y k ł a d XXXVII
Kwas (±) 3e-(1'-acetyloamino)pentylo-4a-aminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 42, izomer-A przy C-1', mieszanina przy C-1, schemat 8)
PL 196 674 B1
Reakcja związku o wzorze 41 (0,112 g), taka jaką opisano dla związku o wzorze 34, doprowadziła do uzyskania 31,9 mmolowego roztworu związku o wzorze 42.
MS (ES+): 257,4 (100%, M+1).
P r z y k ł a d XXXVIII (±) Cyklopent-3-eno-1-karboksylan metylu (wzór 43, schemat 9), oraz (±) cyklopent-3-eno-1-karboksylan etylu (wzór 44, schemat 9),
Związki te wytworzono z cis-1,4-dichloro-2-butenu i malonianu dimetylu, zgodnie z metodą Depres i wsp., J. Org. chem. 1984, 49, 928-931. Powstały kwas estryfikowano standardowymi metodami, uzyskując związek o wzorze 43 lub 44.
P r z y k ł a d XXXIX (±) 3-Butylo-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-5-karboksylan metylu (wzór 45, schemat 9, grupa estrowa i pierścień izoksazolinowy są względem siebie w położeniu cis), oraz (±) 3-Butylo-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-5-karboksylan metylu (wzór 46, schemat 9, grupa estrowa i pierścień izoksazolinowy są względem siebie w położeniu trans)
Do ogrzewanego pod chłodnicą zwrotną roztworu 3-cyklopenteno-1-karboksylanu metylu o wzorze 43 (10,21 g, 80,9 mmoli) i izocyjanianu fenylu (17,5 ml, 161 mmoli) w bezwodnym benzenie (50 ml) dodano kroplami w czasie 1 godziny mieszaninę 1-nitropentanu (10,8 ml, 87,8 mmoli) i Et3N (20 kropli) w bezwodnym benzenie (30 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez dodatkową godzinę. Substancje stałe usunięto przez odsączenie, po czym przemyto je Et2O. Połączone przesączę zatężono, uzyskując pomarańczowy olej, który oczyszczano metodą chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 0 do 50% octanu etylu w heksanie). Frakcje zawierające pożądany związek połączono ze sobą i odparowano, co doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 46 (8,1 g, 45%), w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24-1,38 (m, 2H), 1,39-1,58 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 4H), 2,22-2,39 (m, 2H), 2,62-2,73 (m, 1H), 3,54-3,67 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,95-5,03 (m, 1H);
MS (ES+): 225,9 (M+1).
Analiza: obliczono dla C12H19NO3: C, 63,97; H, 8,52; N, 6,21 znaleziono: C, 63,77; H, 8,46; N, 6,25
Dalsze wymywanie doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 45 (2,0 g, 11%), w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,90 (t, J = 15,0 Hz, 3H), 1,27-1,40 (m, 2H), 1,41-1,63 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,13-2,45 (m, 5H), 2,78-2,86 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,91-5,03 (m, 1H);
MS (ES+): 225,8 (M+1)
Analiza: obliczono dla C12H19NO3: C, 63,97; H, 8,52; N, 6,21 znaleziono: C, 63,80; H, 8,54; N, 6,16
P r z y k ł a d XL (±) 3-(1'-Etylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-5-karboksylan metylu (związek 47, schemat 9, grupa estrowa i pierścień izoksazolinowy są względem siebie w położeniu trans)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną dla związku o wzorze 46, stosując 1-nitro-2-etylobutan (20,3 g, 0,156 mola) i związek o wzorze 43 (20 g, 0,158 mola), z 53% wydajnością, w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,8 (m, 6H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H);
MS (ES+): 240 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C13H21NO3: C, 65,28; H, 8,78; N, 5,85 znaleziono: C, 65,26; H, 8,78; N, 5,92
P r z y k ł a d XLI (±) 3-(1'-Propylobutylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-5-karboksylan metylu (wzór 48, schemat 9, grupa estrowa i pierścień izoksazolinowy są względem siebie w położeniu trans)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną dla związku o wzorze 46, stosując 1-nitro-2-propylopentan (73,06 g, 460 mmole) i związek o wzorze 43 (63 g, 515 mmole), z 45% wydajnością, w postaci żółtego oleju.
PL 196 674 B1 1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,24-1,37 (m, 4H), 1,42-1,55 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 5,01 (dd, J - 8,5 i 5,3 Hz, 1H);
MS (ES+): 225,8 (M+1).
Analiza: obliczono dla C15H25NO3: C, 67,39; H, 9,42; N, 5,24 znaleziono: C, 67,25; H, 9,36; N, 5,17
P r z y k ł a d XLII (±) 3-(Cykloheksylometylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-5-karboksylan etylu (wzór 49, schemat 9, grupa estrowa i pierścień izoksazolinowy są względem siebie w położeniu trans)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną dla związku o wzorze 46, stosując 1-nitro-2-cykloheksyloetan (3,3 g, 21 mmole) i związek o wzorze 44 (2,68 g, 19,1 mmoli), z 31% wydajnością, w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,97 (m, 2H), 1,22 (m, 6H), 1,63 (m, 6H), 2,01 (m, 4H), 2,23 (dd, J - 8,9 i 15 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 6,2 i 14 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,62 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 5,03 (dd, J = 5,5 i 8,6 Hz);
MS (ES+): 280,4 (M+1).
Analiza: obliczono dla C16H25NO3: C, 68,79; H, 9,02; N, 5,01 znaleziono: C, 68,81; H, 8,96; N, 5,06
P r z y k ł a d XLIII (±) 3-(1'-Etylopentylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-5-karboksylan etylu (wzór 50, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 9, grupa estrowa i pierścień izoksazolinowy są względem siebie w położeniu trans)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną dla związku o wzorze 46, stosując 1-nitro-2-etyloheksan ( 5,75 g, 36 mmoli) i związek o wzorze 44 (4,6 g, 33 mmoli), z 34% wydajnością, w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d XLIV (±) 3-(1'-Metyloetylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-5-karboksylan etylu (wzór 51, schemat 9, grupa estrowa i pierścień izoksazolinowy są względem siebie w położeniu trans)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną dla związku o wzorze 46, stosując 1-nitro-2-metylopropan (6,2 g, 60 mmoli) i związek o wzorze 44 (0,7 g, 50 mmoli), z 41,5% wydajnością, w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d XLV (±) 3-Cykloheksylo-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-5-karboksylan etylu (wzór 52, schemat 9, grupa estrowa i pierścień izoksazolinowy są względem siebie w położeniu trans)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną dla związku o wzorze 46, stosując 1-nitro-2-propylopentan (2,86 g, 20 mmoli) i związek o wzorze 44 (2,8 g, 20 mmoli), z 39,6% wydajnością, w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d XLVI (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 53, izomer-A przy C-1', schemat 9)
Do roztworu związku o wzorze 46 (3,0 g, 13,3 mmol) w THF (10 ml) dodano bezwodnik octowy (25 ml, 27 mmoli) i nikiel Raneya (3 g). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 245 kPa (35 psi) przez 16 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 40% do 100% EtOAc w heksanie). Pożądane frakcje połączono ze sobą i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w MeOH (10 ml), dodano pastylki sodu (10 mg) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono AcOH i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu wody (20 ml), mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x 20 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii typu „flash (żel krzemionkowy, 50 - 80% EtOAc w heksanie). Odpowiednie frakcje połączono ze sobą i zatężono, uzyskując związku o wzorze 53 z 20% wydajnością, w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,90 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,32 (m, 6H), 1,90 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,52 (s, 1H,), 5,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H); IR (NaCl) 3285, 2952, 1733, 1626, 1549, 1436, 1202 cm-1;
PL 196 674 B1
MS (ES+): 272,3 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C14H25NO4: C; 61,97; H; 9,29; N; 5,16 obliczono dla C14H25NO4-0,25H2O: C; 60,96; H; 9,31; N; 5,08 znaleziono: C; 60,79; H; 9,01; N; 5,13
P r z y k ł a d XLVII (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 54, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Do roztworu związku o wzorze 46 (3,5 g, 15,6 mmol) w THF (150 ml) dodano bezwodnik octowy (29 ml, 31 mmoli) i tlenek platyny (0,8 g). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 345 kPa (50 psi) przez 24 godziny. Katalizator usunięto przez przesączenie przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w EtOAc (50 ml), zobojętniono stężonym NH4OH i dodano wody (25 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną dalej ekstrahowano EtOAc (2 x 20 ml). Organiczne warstwy połączono i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z eteru, otrzymując związek o wzorze 54 z 24% wydajnością, w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,89 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,35 (m, 5H), 1,97 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,73 (s, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H); IR (KBr) 3537, 3286, 2951, 1700, 1640, 1559, 1219 cm-1;
MS (ES+): 272,4 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C14H25NO4: C, 61,97; H, 9,29; N, 5,16 znaleziono: C, 61,78; H, 9,09; N, 5,08
P r z y k ł a d XLVIII (±) t-3-(2-Acetyloamino-2-etylo)butylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 55, izomer-A przy C-1', schemat 9)
Do roztworu związku o wzorze 47 (0,5 g, 2 mmole) w mieszaninie CH3CN:H2O (15:1, 50 ml) dodano Mo(CO)6 (0,2 g, 0,8 mmola) i NaBH4 (91 mg, 2,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 3 godziny, oziębiono do temperatury pokojowej i odparowano do sucha. Do wytworzonej mieszanki dodano EtOAc (50 ml), bezwodnik octowy (3,78 ml, 40 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę tę następnie odparowano do sucha i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 0 do 100% EtOAc w heksanie). Odpowiednie frakcje połączono ze sobą i zatężono, uzyskując związek o wzorze 55, z 20% wydajnością, w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,8 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,0 (m, 1H) 1,2 (m, 2H),
1.4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 2H),
4.5 (s, 1H), 7,5 (d, J = 9,5 Hz, 1H);
MS (ES+): 244,13 (M+1).
P r z y k ł a d XLIX (±) t-3-[(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo]-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 56, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano z 61% wydajnością, w postaci bezbarwnego oleju, ze związku o wzorze 47 (15 g, 62,7 mmoli), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 54.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,8 (m, 6 H), 1,0 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (s, 3H), 1,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3, (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (dd, J = 1,4 i 10,4Hz, 1H), 4,5 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,3 (d, J = 10,2 Hz, 1H);
MS (ES+): 286,3 (100% M+1).
Analiza: obliczono dla C15H27NO4 0,75 H2O: C: 60,31; H: 9,54; N: 4,69 znaleziono: C: 60,24; H: 9,51; N: 4,59
P r z y k ł a d L (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 57, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Do mieszaniny związku o wzorze 48 (14 g, 52 mmoli) rozpuszczonego w MeOH/H2O/AcOH (120/15/15 ml) dodano PtO2 (1,4 g) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 345 kPa (50 psi) przez 16 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono, uzyskując pochodną aminową. Surowy produkt rozpuszczono w CH2Cl2 (250 ml), dodano bezwodnik octowy (55 ml, 520 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Do tej mieszaniny dodano stężonego NH4OH do osiągnięcia pH 8. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuPL 196 674 B1 szono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej krystalizowano z mieszaniny eter/heksan, uzyskując związek o wzorze 57, z 64% wydajnością, w postaci białej substancji stałej.
1H NMR(CDCl3): δ ppm 0,9 (m, 6 H), 1,06 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,96 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 2,59 (d, J = 3,1 HZ, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,27 (m 1H), 5,29 (d, J = 10 Hz, 1H); IR (KBr): 3493, 3277, 2955, 2930, 2870, 1734, 1713, 1642, 1560, 1442, 1372, 1216 cm-1;
MS (ES+): 314,5 (20%,M+1).
Analiza: obliczono dla C17H31NO4: C: 65,14; H: 9,97; N: 4,47 znaleziono: C: 65,19; H: 10,04; N: 4,50
P r z y k ł a d LI (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-cykloheksylo)etylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu (wzór 58, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano z 68,5% wydajnością, w postaci żółtego oleju, ze związku o wzorze 49 (0,5 g, 1,79 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 54.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,82-0,99 (m, 2H), 1,10-1,23 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 1,28-1,42 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 4H), 1,97-2,05 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 4,26 (m, 2H), 5,18 (d, 1H);
MS (ES+): 326,5 (M+1).
Analiza: obliczono dla C18H31NO4-0,25 H2O: C, 65,52; H, 9,62; N, 4,25 znaleziono: C, 65,48; H, 9,63; N, 4,27.
P r z y k ł a d LII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)heksylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu (związek 59, izomer-B przy C-1' i mieszanina przy C-21, schemat 9)
Związek ten otrzymano z 34% wydajnością, w postaci oleju, ze związku o wzorze 50 (1,0 g, 3,55 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 54.
P r z y k ł a d LIII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-metylo)propylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu (związek 60, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano z 15,5% wydajnością, w postaci oleju, ze związku o wzorze 51 (0,98 g, 4,1 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 54.
MS (ES+): 272,1 (M+1).
P r z y k ł a d LIV (±) t-3-(1'-Acetyloamino-1'-cykloheksylo)metylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu (związek 61, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano z 17% wydajnością, w postaci oleju, ze związku o wzorze 52 (1 g, 3,77 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 54.
MS(ES+):312,0(M+1)
P r z y k ł a d LV
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloaminopentylo)-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 62, izomer-A przy C-1', schemat 9)
Do mieszaniny związku o wzorze 53 (0,1 g, 0,37 mmola) w THF (2 ml) i EtOH (2 ml) dodano 1N NaOH (0,93 ml, 0,93 mmola) i wodę (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, usunięto rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w H2O i ekstrahowano EtOAc (5 ml). Warstwę wodną zakwaszono (pH 4) i ekstrahowano EtOAc (2 x 5 ml). Ekstrakty organiczne kwaśnej mieszaniny połączono ze sobą i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono i utarto z mieszaniną eter/heksan, uzyskując związek o wzorze 62 (84%), w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,85 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 6 H), 1,74 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,96 (s, 1H); IR (KBr): 3259, 3112, 1727, 1607, 1200 cm-1;
MS (ES+) 258,4 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C13H23NO4: C, 60,68; H, 9,01; N, 5,44 znaleziono: C, 60,63; H, 9,00; N, 5,45
P r z y k ł a d LVI
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloaminopentylo)-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 63, mieszanina izomerów przy C-1', schemat 9)
PL 196 674 B1
Do mieszaniny związku o wzorze 46 (3,0 g, 13,3 mmoli) w THF (100 ml) dodano bezwodnik octowy (25 ml, 270 mmoli) i nikiel Raneya (3 g). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 245 kPa (35 psi) przez 16 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 40% -100% EtOAc w heksanie). Odpowiednie frakcje połączono ze sobą i zatężono.
Do powyżej otrzymanego estru (0,15 g) dodano THF (2 ml), EtOH (2 ml) i 1N NaOH (2 ml, 2 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu usunięcia rozpuszczalnika organicznego. Warstwę wodną przemyto EtOAc i zakwaszono do pH 4 stosując 1N HCl. Warstwę wodną nasycono chlorkiem sodowym i ekstrahowano EtOAc (2 x 5 ml). Organiczne ekstrakty warstwy kwaśnej połączono ze sobą i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z mieszaniną eter/heksan (1:1), uzyskując związek o wzorze 63, w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (m, 3H), 1,3 (m, 5H), 1,9 (m, 6H), 2,9 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,5 (m, 0,4H), 3,85 (m, 0,6H), 3,95 (s, 0,4H), 4,05 (s, 0,6H), 4,6 (s, 0,6H), 4,7 (s, 0,4H), 7,44 (d, J = 9,5 Hz, 0,6H), 8,0 (d, J = 9,5 Hz, 0,4H), 12,0 (s, 1H); IR (KBr) 3303, 2951, 2934,1726,1688, 1650, 1550,1202 cm-1;
MS (ES+): 258,4 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C13H23NO4: C, 60,68; H, 9,01; N, 5,44 znaleziono: C, 60,67; H, 8,96; N, 5,42
P r z y k ł a d LVII
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloaminopentylo)-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 64, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano z 61% wydajnością, w postaci higroskopijnej substancji stałej ze związku o wzorze 54 (0,15 g, 0,48 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 62.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,83 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,26 (m, 5H), 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 13,0 i 6,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 11,8 (brs, 1H); IR (NaCl) 3303, 2957, 2934, 1708, 1628, 1556, 1376 i 1221 cm-1;
MS (ES+): 258,3 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C13H23NO4: C, 60,68; H, 9,01; N, 5,44 obliczono dla C13H23NO4-0,33H2O: C, 59,30; H, 9,06; N, 5,32 znaleziono: C, 59,08; H, 8,85; N, 5,13
P r z y k ł a d LVIII
Kwas (±) t-3-(1'-acetyłoamino-2'-etylo)butylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 65, izomer-A przy C-1', schemat 9)
Mieszaninę związku o wzorze 55 (8,4 mg, 0,03 mmola), 1N wodorotlenku sodowego (0,1 ml, 0,1 mmola) i wody (0,2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę zobojętniono 1N kwasem solnym i rozcieńczono wodą, co doprowadziło do uzyskania 29,4 mmolowego roztworu.
MS (ES+): 272,2 (M+1).
P r z y k ł a d LIX
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 66, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 56 (5,3 mg, 0,0177 mmola) jako 44,2 mmolowy roztwór, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 65.
MS (ES+): 272,2 (M+1).
P r z y k ł a d LX
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 67, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Do roztworu związku o wzorze 57 (0,15 g, 0,48 mmola) w THF (2 ml) i MeOH (2 ml) dodano 1N NaOH (1,9 ml, 1,9 mmola) i wodę (1 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę zakwaszono do pH 3 stosując 6N HCl. Substancję stałą oddzielono przez odsączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze 67 z 96% wydajnością, w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,41 (m, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,83 (m, 3H), 1,92
PL 196 674 B1 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,07 (dt, J = 10,8 i 1,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H); IR (KBr) 3369, 2962, 2934, 1695, 1596, 1548, 1217 cm-1;
MS (ES+): 300,4 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C16H29NO4: C, 64,19; H, 9,76, N; 4,68 znaleziono: C, 64,04; H, 9,73, N; 4,68
P r z y k ł a d LXI
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-cykloheksylo)etylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 68, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 58 (6,5 mg, 0,02 mmola) jako 50 mmolowy roztwór, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 65.
MS (ES+): 320,4 (M+Na).
P r z y k ł a d LXII
Kwas(±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)heksylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 69, izomer-B przy C-1' i mieszanina przy C-2', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 59 (10 mg, 0,0306 mmola) jako 76 mmolowy roztwór, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 65.
MS (ES+): 300,5 (M+1).
P r z y k ł a d LXIII
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)propylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 70, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 60 (10 mg, 0,032 mmola) jako 80 mmolowy roztwór, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 65.
MS (ES+): 266,0 (M+Na).
P r z y k ł a d LXIV
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloamino-1'-cykloheksylo)metylo-t-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 71, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 61 (10 mg, 0,032 mmola) jako 80 mmolowy roztwór, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 65.
MS (ES+): 305,9 (M+Na).
P r z y k ł a d LXV (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-t-4-metanosulfonyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 72, izomer-A przy C-1', schemat 9)
Do oziębionej do 4°C mieszaniny związku o wzorze 53 (0,59 g, 2,17 mmole) i DMAP (30 mg, 0,24 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (10 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,3 ml, 3,87 mmole) i Et3N (0,75 ml, 5,38 mmoli). Po mieszaniu w tej temperaturze przez noc, przebieg reakcji zatrzymano dodatkiem H2O, po czym mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2 (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze 72 ( 83%), w postaci oleju.
P r z y k ł a d LXVI (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-t-4-metanosulfonyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 73, Izomer-B przy C-1', schemat 9).
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 54 (2,13 g, 7,85 mmoli) z 41% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 72. Związek ten następnie krystalizowano z mieszaniny eter/heksan, uzyskując pożądany związek w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,91 (m, 3H), 1,20-1,45 (m, 4H), 1,53-1,80 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,01-2,21 (m, 4H), 2,48-2,51 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,00-4,15 (m, 1H), 5,15-5,25 (m, 2H);
MS (ES+): 350,4 (M+1).
Analiza: obliczono dla C15H27NO6S: C, 51,56; H, 7,79; N, 4,01 znaleziono: C, 51,44; H, 7,75; N, 4,25
P r z y k ł a d LXVII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-t-4-metanosulfonyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 74, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 56 (5,18 g, 18,2 mmoli) z 20% wydajnością, w postaci żółtego oleju, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 72.
PL 196 674 B1
P r z y k ł a d LXVIII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-t-4-metanosulfonyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 75, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 57 (1,92 g, 6,13 mmoli) z 81% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 72.
P r z y k ł a d LXIX (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-c-4-azydocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 76, izomer-A przy C-1', schemat 9)
Do mieszaniny związku o wzorze 72 (0,6 g, 1,72 mmola) w bezwodnym DMF (6 ml) dodano azydek sodowy (0,47 g, 7,2 mmoli) i mieszaninę tę ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Przebieg reakcji zatrzymano dodatkiem H2O (5 ml) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x10 ml). Połączone ekstrakty przemyło H2O (2 x 5 ml) i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono, uzyskując surowy olej, który rozdzielono na żelu krzemionkowym metodą kolumnowej chromatografii typu „flash, stosując jako eluent mieszaninę 8 części dichlorometanu i 2 części mieszanki [chloroform (80): metanol (18): wodorotlenek anionowy (2)], co doprowadziło do uzyskania 0,45 g (88%) związku o wzorze 76, w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d LXX (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-c-4-azydocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 77, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 73 (2,4 g, 6,87 mmoli) z 85% wydajnością, w postaci białej substancji stałej, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 76.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,90 (m, 3H), 1,20-1,40 (m, 5H), 1,58-1,69 (m, 2H), 1,95-2,13 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,75-2,80 (m, 1H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,05-4,10 (m, 1H), 5,20 (d, 1H, J = 6 Hz); MS (ES+): 297,4 (M+1); IR (KBr): 3200, 3085, 2091, 1737, 1645 cm-1.
Analiza: obliczono dla C14H24N4O3: C, 56,74; H, 8,16; N, 18,90 znaleziono: C, 56,83; H, 8,14; N, 18,81
P r z y k ł a d LXXI (+) t-3-[(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo]-c-4-azydocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 78, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 74 (1 g, 2,7 mmola) z 74% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 76.
P r z y k ł a d LXXII (±) t-3-(2'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-azydocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 79, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 75 (0,56 g, 1,44 mmola) z 31% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 76.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,9 (m, 6H), 1,04 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 1,37 (m, 7 H), 1,69 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 15 i 7,5 HZ, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 5,17 (d, J = 10 Hz, 1H); IR (KBr): 3280, 2959, 2872, 2104, 1725, 1645, 1560, 1438, 1372 cm-1;
MS (ES+): 339,5 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C17H30N4O3: C, 60,33; H, 8,93; N, 16,55 znaleziono: C, 60,60; H, 8,85; N, 16,31
P r z y k ł a d LXXIII (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-c-4-aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 80, izomer-A przy C-1', schemat 9)
Do mieszaniny związku o wzorze 76 (0,45 g, 1,5 mmola) w MeOH (10 ml) dodano PtO2 (50 mg) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 345 kPa (50 psi) przez 12 godzin. Katalizator odsączono, przemyto MeOH i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [żel krzemionkowy, wymywanie EtOAc, a następnie mieszaniną chloroform (80): metanol (18): wodorotlenek amonowy (2)], co doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 78 (27%).
MS (ES+): 257,4 (M+1).
P r z y k ł a d LXXIV (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-c-4-aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 81, izomer-B przy C-1', schemat 9)
PL 196 674 B1
Związek ten w postaci chlorowodorku otrzymano ze związku o wzorze 77 (95 mg, 0,32 mmola) z 65% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 80.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,85 (t, 3H), 1,10-1,45 (m, 5H), 1,71-1,90 (m, 5H), 1,91 (s, 3H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,92-3,05 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,90-4,01 (m, 1H), 7,95-8,15 (m, 3H); MS (ES+): 271,4 (M+1); IR (KBr): 3400, 3240, 1733, 1645 cm-1.
Analiza: obliczono dla C14H26N2O3-HCl: C, 54,80; H, 8,87; N, 9,11 znaleziono: C, 54,77; H, 8,80; N, 8,72
P r z y k ł a d LXXV (±) t-3-[(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo]-c-4-aniinocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 82, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 78 (0,5 g, 1,6 mmol) z 35% wydajnością, w postaci białej substancji stałej, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 80.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,75 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,2 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 8,0 (m, 3H).
P r z y k ł a d LXXVI (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 83, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano w postaci chlorowodorku ze związku o wzorze 79 (0,7 g, 2,1 mmola) z 90% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 80.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,85 (m, 6 H), 1,26 (m, 8 H), 1,4 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,83 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,98 (s, 2H); IR (KBr): 3321, 2958, 2933, 2872,1725, 1641, 1614, 1368,1166 cm-1;
MS (ES+): 313,4 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C17H32N2O.-HCl: C, 58,52; H, 9,53; N, 8,03 obliczono dla C17H32N2O3-HCl-0,75H2O: C, 56,50; H, 9,34; N, 7,75 znaleziono: C, 56,33; H, 9,24; N, 7,48.
P r z y k ł a d LXXVII
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloaminopentylo)-c-4-aminocyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 84, izomer-A przy C-1', schemat 9)
Mieszaninę związku o wzorze 80 (4,6 mg, 0,0017 mmola), 1N wodorotlenku sodowego (0,1 ml, 0,1 mmola) i wody (0,2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę zobojętniono 1N kwasem solnym i rozcieńczono wodą, uzyskując pożądany związek w postaci 10,6 mmolowego roztworu. MS (ES+): 257,0 (M+1).
P r z y k ł a d LXXVIII
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloaminopentylo)-c-4-aminocyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 85, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 81 (10,9 mg, 0,036 mmola), w postaci 35,4 mmolowego roztworu, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 84.
MS (ES+): 257,3 (M+1).
P r z y k ł a d LXXIX
Kwas (±) t-3-[(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo]-c-4-aminocyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 86, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 82 (10 mg, 0,036 mmola), w postaci 35,9 mmolowego roztworu, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 84.
MS (ES+):271,4 (M+1).
P r z y k ł a d LXXX
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-aminocyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 87, izomer-B przy C-1', schemat 9)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 83 (10,5 mg, 0,03 mmola), w postaci 13,4 mmolowego roztworu, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 84.
MS (ES+): 299,4 (M+1).
P r z y k ł a d LXXXI (±) c-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-c-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 88, izomer-B przy C-1', schemat 10)
PL 196 674 B1
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 45 (2,0 g, 8,9 mmoli) z 88% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 54. Produkt rekrystalizowano z eteru.
P r z y k ł a d LXXXII
Kwas (±) c-3-(1'-acetyloaminopentyło)-c-4-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 89, izomer-B przy C-1', schemat 10)
Do mieszaniny związku o wzorze 88 (174 mg, 0,64 mmola) w THF/MeOH (4 ml, 1:1) dodano 1N NaOH (1,6 ml, 1,6 mmola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Usunięto rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w H2O (10 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Warstwę wodną zakwaszono (pH 4), ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Połączono ekstrakty organiczne warstwy kwaśnej i je wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono. Pozostałość utarto z mieszaniną eter/heksan, co doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 89 z wydajnością 69%, w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,85 (t, 3H), 1,13-1,28 (m, 5H), 1,51-1,87 (m, 5H), 1,75 (s, 3H),
I, 98-2,07 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 1H), 3,75-3,84 (m, 1H), 3,89 (br s, 1H), 4,39 (br s, 1H), 7,41 (s, 1H),
II, 90 (s, 1H); MS (ES+): 258,0 (M+1); IR (KBr): 3500-2850, 3529, 3318, 1700, 1601, 1565 cm-1.
Analiza: obliczono dla C13H23NO4: C, 60,68; H, 9,01; N, 5,44 znaleziono: C, 60,57; H, 8,95; N, 5,40
P r z y k ł a d LXXXIII (±) c-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-c-4-metanosulfonyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 90, izomer-B przy C-1', schemat 10)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 88 (1,4 g, 5,16 mmoli) z 20% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 72.
1H NMR (CDCl3): δ 0,90 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 1,21-1,48 (m, 5H), 1,61-1,75 (m, 1H), 1,92-2,30 (m, 7 H), 2,50 (dd, 1H, J = 4.0 i 1,1 Hz), 2,81-2,95 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,02-4,15 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,45 (d, 8,7 Hz, 1H); IR (KBr) 3327, 1725, 1648 cm-1;
MS (ES+): 350,0 (M+1).
Analiza: obliczono dla C15H27NO6S C, 51,56; H, 7,79; N, 4,01 znaleziono: C, 51,82; H, 7,84; N, 4,02
P r z y k ł a d LXXXIV (±) c-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-t-4-azydocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 91, izomer-B przy C-1', schemat 10)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 90 (0,712 g, 2,04 mmole) z 68% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 76.
P r z y k ł a d LXXXV (±) c-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-t-4-aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 92, izomer-B przy C-1', schemat 10)
Związek ten otrzymano w postaci chlorowodorku ze związku o wzorze 91 (50 mg, 0,17 mmola) z 90% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 80.
1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 0,85 (m, 3H), 1,3 (m, 6 H), 1.5 (m, 1H), 1,8 (m, 4 H), 2,1 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (m, 3H); IR (KBr): 3249, 2955, 2933, 2871, 2361, 1732, 1645, 1548, 1437;
MS (ES+): 271,0 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C14H26N2O3-HCl-0,7H2O: C, 52,71; H, 8,99; N, 8,78 znaleziono: C, 53,09; H, 8,59; N, 8,20.
P r z y k ł a d LXXXVI
Kwas (±) c-3-(1'-acetyloaminopentylo)-t-4-aminocyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 93, izomer-B przy C-1', schemat 10)
Związek ten otrzymano w postaci 28,5 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 92 (9,3 mg, 0,029 mmola), stosując ten sam sposób posterowania, jaki opisano dla związku o wzorze 84.
MS (ES+): 257,0 (M+1).
P r z y k ł a d LXXXVII (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 94, izomer-A przy C-1', schemat 11)
Do mieszaniny związku o wzorze 80 (0,1 g, 0,38 mmola) w bezwodnym DMF (4 ml) dodano Et3N (0,19 ml, 1,32 mmola), 1,3-bis(t-butoksykarbonylo)-2-metylo-2-tiopseudomocznik (0,42 g, 0,12 mmola)
PL 196 674 B1 i HgCl2 (0,11 g, 0,42 mmola). Mieszanine reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml) i przesączono przez celit. Przesącz przemyto wodą, solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii typu „flash” (żel krzemionkowy, 60-70% EtOAc w heksanie), co doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 94 z wydajnością 34%, w postaci bezbarwnego oleju.
MS (ES+): 513,6 (M+1).
P r z y k ł a d LXXXVIII (±) t-4-(1'-Acetylaminopentylo)-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 95, izomer-B przy C-1', schemat 11)
Związek ten otrzymano w postaci białej substancji stałej ze związku o wzorze 81 (1,3 g, 4,81 mmole) z 64% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
1H NMR (CDCl3): δ 0,90 (m, 3H), 1,4 (m, 6 H), 1,48 (s, 9 H), 1,50 (s, 9 H), 1,71-1,85 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 3H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 11,30 (m, 1H); IR (KBr) 3323, 1721, 1716, 1612 cm-1;
MS (ES+): 513,7 (M+1).
Analiza: obliczono dla C25H44N4O7 C, 58,57; H, 8,65; N, 10,93 znaleziono: C, 58,30; H, 8,57; N, 10,93
P r z y k ł a d LXXXIX (±) t-3-[(1'-Acetylamino-2'-etylo)butylo]-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 96, izomer-B przy C-1', schemat 11)
Związek ten otrzymano w postaci białej substancji stałej ze związku o wzorze 82 (0,26 g, 1 mmol) z 50% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
P r z y k ł a d XC (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonylimino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 97, izomer-B przy C-1', schemat 11)
Związek ten otrzymano w postaci białej substancji stałej ze związku o wzorze 83 (0,58 g, 1,87 mmola) z 91% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,88 (m, 6 H), 0,97 (m, 1H), 1,10-1,46 (m, 7 H), 1,48 (s, 9 H), 1,49 (s, 9 H), 1,70 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,13 (m 1H), 2,42 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,66 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,44 (s, 1H); IR (KBr): 3323, 2958, 2932, 2872, 1724, 1641, 1614, 1418, 1368, 1166, 1126, 1056 cm'1;
MS (ES+): 555,8 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C28H50N4O7: C, 60,63; H, 9,09; N, 10,10 znaleziono: C, 60,69; H, 9,01; N, 10,10
P r z y k ł a d XCI (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 98, izomer-A przy C-1', schemat 11)
Do mieszaniny związku o wzorze 94 (66 mg, 0,13 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) dodano kwas trifluorooctowy (0,1 ml, 1,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie odparowano ją do sucha, uzyskując związek o wzorze 98 (63%), w postaci higroskopijnej substancji stałej.
MS (ES+): 313,0 (100%, M+1)
Analiza: obliczono dla Ci5H28N4O3OF3COOH: C, 47,88; H, 6,85; N, 13,14 obliczono dla C15H28N4O3OF3COOHO,75H2O: C, 46,41; H, 6,99; N, 12,74 znaleziono: C, 46,44; H, 6,88; N, 12,67
P r z y k ł a d XCII (±) t-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 99, izomer-B przy C-1', schemat 11)
Związek ten otrzymano w postaci białej substancji stałej ze związku o wzorze 95 (0,3 g, 0,59 mmola) z 89% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 98.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,80 (m, 3H), 1,2 (m, 6 H), 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 6 H), 2,2 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 7,0 (br s, 3H), 7,8 (m, 2H); IR (KBr) 3365, 3182, 2958, 2873, 1675, 1655, 1552 cm-1;
PL 196 674 B1
MS (ES+): 313 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C15H28N4O3-1,15 CF3CO2H: C, 46,84; H, 6,63; N, 12,62 znaleziono: C, 47,19; H, 6,83; N, 12,33
P r z y k ł a d XCIII (±) t-3-[(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo]-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 100, izomer-B przy C-1', schemat 11)
Związek ten otrzymano w postaci białej, higroskopijnej substancji stałej ze związku o wzorze 96 (0,32 g, 0,55 mmol) z 85% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 98.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,80 (m, 6 H), 1,3 (m, 5H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 7,0 (br s, 4H), 7,8 (m, 2H);
MS (ES+): 327,5 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C16H30N4O3-0,75 CF3CO2H: C, 47,40; H, 6,43; N, 1 1,34 znaleziono: C, 48,13; H, 6,94; N, 11,58
P r z y k ł a d XCIV
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-[(f-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 101, izomer-B przy C-1', schemat 11)
Do mieszaniny związku o wzorze 97 (0,3 g, 0,54 mmola) w THF (5 ml) i MeOH (5 ml) dodano 1N NaOH (2,2 ml, 2,2 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu usunięcia MeOH i THF. Warstwę wodną zakwaszono lodowatym AcOH i otrzymaną substancję stałą oddzielono przez filtrację, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, co doprowadziło do uzyskania związku o 101, z 87% wydajnością, w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,80 (m, 6H), 0,95 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 1,28 (m, 5H), 1,37 (s, 9 H), 1,46 (s, 9 H), 1,58 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,16 (m 2H), 2,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,48 (s, 1H), 12,19 (s, 1H); IR (KBr): 3317, 2958, 2933, 2872, 1724, 1641, 1614, 1418, 1368, 1156, 1127, 1056 cm-1;
MS (ES+): 541,7 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C27H48N4O7: C, 59,97; H, 8,95; N, 10,36 znaleziono: C, 59,54; H, 8,81; N, 10,29
P r z y k ł a d XCV
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloaminopentylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklo-pentano-r-1-karboksylowy (wzór 102, izomer-A przy C-1', schemat 11)
Mieszaninę związku o wzorze 98 (4,2 mg, 0,0095 mmola), 1N wodorotlenku sodowego (0,1 ml, 0,1 mmola) i wody (0,2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę zobojętniono 1N kwasem solnym i rozcieńczono wodą, co doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 102, w postaci 9,5 mmolowego roztworu.
MS (ES+): 299,2 (M+1).
P r z y k ł a d XCVI
Kwas (±) t-3-(1'-acetyloaminopentylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklo-pentano-r-1-karboksylowy (wzór 103, izomer-B przy C-1', schemat 11)
Związek ten otrzymano w postaci 19,5 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 99 (13 mg, 0,042 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 102.
MS (ES+): 299,2 (M+1).
P r z y k ł a d XCVII
Kwas (±) t-3-[(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo]-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 104, izomer-B przy C-1', schemat 11)
Związek ten otrzymano w postaci 33,4 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 100 (10,9 mg, 0,029 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 102.
MS(ES+): 313,4(M+1).
P r z y k ł a d XCVIII
Kwas (±) t-3-(1'-acetylamino-2'-propylo)pentylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 105, izomer-B przy C-1', schemat 11)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 101 (0,2 g, 0,37 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 98. Po ucieraniu z eterem, związek o wzorze 105 otrzymano z 65% wydajnością, w postaci białej substancji stałej.
PL 196 674 B1 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,82 (m, 6H), 1,22 (m, 9 H), 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 7,43 (br s, 4H), 7,67 (d, J - 9,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 12,5 (s, 1H); IR (KBr): 3318, 2959, 2933, 2872, 1724, 1641, 1615, 1419, 1369,1156,1126, 1056 cm-1;
MS (ES+): 341,5 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C17H32N4O3-0,5SCF3COOH: C, 54,39; H, 8,24; N, 14,10 obliczono dla C17H32N4O3 -0,5CF3COOH 0,2H2O: C, 53,78; H, 8,27; N, 13,94 znaleziono: C, 53,89; H, 8,00; N, 13,92
P r z y k ł a d XCIX (±) c-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-t-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 106, izomer-B przy C-1', schemat 12)
Związek ten otrzymano w postaci białej substancji stałej ze związku o wzorze 92 (0,4 g, 1,48 mmola) z 60% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
P r z y k ł a d C (±) c-3-(1'-Acetyloaminopentylo)-t-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (związek 107, izomer-B przy C-1', schemat 12)
Związek ten otrzymano w postaci brązowej substancji stałej ze związku o wzorze 106 (0,35 g, 0,68 mmol) z 80% wydajnością, stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 98.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 0,80 (m, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 7,2 (br s, 3H), 7,8 (m, 2H);
MS (ES+): 313,1 (100%, M+1).
Analiza: obliczono dla C15H28N4O3-1,15CF3CO2H: C, 46,84; H, 6,64; N, 12,62 znaleziono: C, 46,83; H, 6,74; N, 12,4
P r z y k ł a d CI
Kwas (±) c-3-(1-acetyloaminopentylo)-t-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklo-pentano-r-1-karboksylowy (wzór 108, izomer-B przy C-1', schemat 12)
Związek ten otrzymano w postaci 24,8 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 107 (11 mg, 0,0248 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 102.
MS (ES+): 299,5 (M+1).
P r z y k ł a d CII
Chlorowodorek kwasu (1S,4R)-(-)-4-aminocyklopent-2-eno-1-karboksylowego (wzór 112, schemat 13)
Mieszaninę A (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (wzór 109, 15 g, 137 mmoli) i 1N HCl (375 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono i pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze 112 z 95% wydajnością. Związek ten stosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
P r z y k ł a d CIII
Chlorowodorek kwasu (1R,4S)-(+)-4-aminocyklopent-2-eno-1-karboksylowy (wzór 113, schemat 13)
Związek ten otrzymano z (+)-(1S,4R)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (wzór 110, 4,9 g) według metody opisanej dla związku o wzorze 112.
P r z y k ł a d CIV
Chlorowodorek kwasu (±)-cis-4-aminocyclopent-2-eno-1-karboksylowego (wzór 114, schemat 13)
Związek ten otrzymano z (±)-2-azabicyklo[2.2,1]hept-5-en-3-onu (wzór 111, 3,2 g) według metody opisanej dla związku o wzorze 112.
P r z y k ł a d CV
Chlorowodorek (1S,4R)-(-)-metylo-4-aminocyklopent-2-eno-1-karboksylanu (wzór 115, schemat 13)
Mieszaninę (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (wzór 109, 600 g, 5,51 moli) i 1N metanolowy roztwór HCI (12 l) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano eteru (800 ml) i roztwór oziębiono. Otrzymaną substancję stałą oddzielono przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono, uzyskując 956 g (98%) związku o wzorze 115, w postaci białej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 106-108°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,98 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 4,15 (m 1H), 5,88 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 8,40 (m, 2H); MS (ES+): 142,11 (100%, M+1); IR (KBr): 3004, 1722,1239, 1217 cm-1.
Analiza: obliczono dla C7H9NO2: C, 47,33; H, 6,81; N, 7,89 znaleziono: C, 47,12; H, 7,12; N, 7,85
PL 196 674 B1
P r z y k ł a d CVI
Chlorowodorek (1S,4R)-(-)-etylo-4-aminocyklopent-2-eno-1-karboksylanu (wzór 116, schemat 13)
Metoda A: związek otrzymano z (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (wzór 109, 4,9 g) i etanolowego roztworu HCl, według metody stosowanej dla związku o wzorze 115.
Metoda B: związek ten otrzymano również ze związku o wzorze 112 i etanolowego roztworu HCl, według metody stosowanej dla związku o wzorze 115,
P r z y k ł a d CVII
Chlorowodorek (1R,4S)-(+)-etylo-4-aminocyklopent-2-eno-1-karboksylanu (wzór 117, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 113 (7,3 g), według metody B stosowanej dla związku o wzorze 116.
P r z y k ł a d CVIII
Chlorowodorek (±)-cis-metylo-4-aminocyklopent-2-eno-1-karboksylanu (wzór 118, schemat 13)
Związek ten otrzymano z (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (wzór 111, 11,2 g) i metanolowego roztworu HCl, według metody stosowanej dla związku o wzorze 115.
P r z y k ł a d CIX
Chlorowodorek (±)-cis-etylo-4-aminocyklopent-2-eno-1-karboksylanu (wzór 119, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 114 (4,9 g) i etanolowego roztworu HCl, według metody B stosowanej dla związku o wzorze 116.
P r z y k ł a d CX (1S,4R)-(-)-Metylo-4-t-butoksykarbonyloaminocyklopent-2-eno-1-karboksylan (wzór 120, schemat 13)
W temperaturze 0°C do mieszaniny związku o wzorze 115 (950 g, 5,35 mol) i diwęglanu di-t-butylu (1226 g, 5,62 moli) w dichlorometanie (12 l) w czasie 2,5 godziny dodano trietyloaminę i mieszaninę reakcyjną dalej mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 8 l) i solanką (2 x 4 l), po czym warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad MgSO4. Po przesączeniu, przesącz zatężono i pozostały gęsty syrop krystalizowano z heksanu, uzyskując w 3 partiach 1196 g (92%) związku o wzorze 120.
1H NMR (CDCl3): δ 1,44 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,51 (m 1H), 3,47 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 4,88 (br s, 1H), 5,86 (m, 2H);
MS (ES+): 242,25 (80%, M+1).
Analiza: obliczono dla C12H119NO4: C, 59,73; H, 7,94; N, 5,80 znaleziono: C, 59,57; H, 7,86; N, 5,79
P r z y k ł a d CXI (1S,4R)-(-)-Etylo-4-t-butoksykarbonyloaminocyklopent-2-eno-1-karboksylan (wzór 121, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 116 (17,5 g), według metody stosowanej dla związku o wzorze 120.
P r z y k ł a d CXII (1R,4S)-(+)-Etylo-4-t-butoksykarbonyloaminocyklopent-2-eno-1-karboksylan (wzór 122, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 117 (8,4 g), według metody stosowanej dla związku o wzorze 120.
P r z y k ł a d CXIII (±)-cis-Metylo-4-t-butoksykarbonyloaminocyklopent-2-eno-1-karboksylan (wzór 123, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 118 (17,8 g), według metody stosowanej dla związku o wzorze 120.
P r z y k ł a d CXIV (±)-cis-Etylo-4-t-butoksykarbonyloaminocyklopent-2-eno-1-karboksylan (wzór 124, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 119 (20,8 g), według metody stosowanej dla związku o wzorze 120.
P r z y k ł a d CXV (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-Metylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(1'-etylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro3aH-cyklopent[d]izoksazolo-6-karboksylan(wzór 125, schemat 13)
Metoda-A: Mieszaninę związku o wzorze 120 (949 g, 3,93 mola) i izocyjanianu fenylu (1,5 l, 13,8 mol) w benzenie (10 l) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Do mieszaniny tej w czasie 5 godzin dodawano mieszaninę 2-etylo-1-nitrobutanu (918 g, 5,92 moli, 85% czystości według 1H NMR) i trietyloaminy (55 ml, 0,40 mola) w benzenie (2 l). Mieszaninę reakcyjną dalej mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Po oziębieniu, usunięto substancje stałe przez przesączenie, przesącz
PL 196 674 B1 zatężono i do pozostałości dodano eter etylowy (2 l). Mieszaninę pozostawiono na noc, ponownie usunięto substancje stałe przez przesączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, co doprowadziło do uzyskania 1,991 kg ciemno brązowego syropu.
Otrzymany w powyższy sposób produkt rozpuszczono w THF (5,0 l) i etanolu (7,5 l). Do mieszaniny tej dodano NaOH (454 g w 5 l zimnej wody) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 l), ekstrahowano eterem etylowym (2 x 2 l) i odrzucono warstwy organiczne. Warstwę wodną zakwaszono kwasem octowym i ekstrahowano octanem etylu (2 x 7 l), Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono fazę organiczną, uzyskując 1,75 kg surowego kwasu.
Do otrzymanego w powyższy sposób produktu w metanolu (19,5 l) dodano stężony HCl (162 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę zobojętniono wodorotlenkiem amonowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,422 kg surowego estra. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (5 l), przemyto wodą (5 l) i solanką (5 l), i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono przepuszczając przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksan/octan etylu (95/5 do 85/15). Odpowiednie frakcje połączono ze sobą i zatężono, uzyskując 984 g (70,5%) związku o wzorze 125 o temperaturze topnienia 66°C.
Analiza: obliczono dla C18H30N2O5: C, 61,00; H, 8,53; N, 7,90 znaleziono: C, 61,13; H, 8,45; N, 7,84 1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,87-0,95 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,58-1,78 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,51 (b s, 1H), 3,21 (d, J=8,l Hz, 1H), 3,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,23 (b s, 1H), 5,21 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5.59 (b s, 1H); MS (ES+): 355,4 (M+1).
Metoda-B: Reakcję związku cyklopentenowego o wzorze 120 z 1-nitro-2-etylbutanem i izocyjanianem fenylu przeprowadzono w taki sam sposób jak opisano w metodzie-A. Po zakończeniu reakcji (24 godziny pod chłodnicą zwrotną), substancje stałe usunięto przez odsączenie i zatężono przesącz. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie, przepuszczając ją przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym i stosując jako eluent mieszaninę octan etylu: heksan.
Metoda-C: Mieszaninę związku o wzorze 120 (1,08 kg, 4,46 moli) i chlorek 2-etylbutyrohydroksiminoilu (wytworzonego z 2-etylobutyroaldoksymu i imidu kwasu N-chlorobursztynowego 614 g, 4,1 mola) w THF (8 l) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Do mieszaniny tej dodano w czasie 1,5 godziny mieszaninę trietyloaminy (340 ml, 2,4 mola) w THF. Następnie dodano dodatkową ilość chlorooksymu (550 g, 3,7 mol), a następnie w czasie l godziny mieszaninę trietyloaminy (340 ml, 2,4 mola) w THF (340 ml). To dokładne dodawanie powtórzono dwukrotnie. W czasie 30 minut dodano dodatkową ilość trietyloaminy (100 ml, 0,7 mola). Mieszaninę reakcyjną dalej ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i nierozpuszczalne substancje stałe usunięto przez odsączenie. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczano albo metodą chromatograficzną, albo przez traktowanie kwas-zasada, tak jak opisano to w metodach A i B.
P r z y k ł a d CXVI (3aS,4S,6S,6aR)-(+)-Metylo-tbutoksykarbonyloamino-3-(1'-propylobutylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]izoksazolo-6-karboksylan (wzór 126, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 120 (171 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-A).
P r z y k ł a d CXVII (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-Etylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(1'-etylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]izoksazolo-6-karboksylan (wzór 127, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 121 (5,64 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXVIII (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-Etylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(1'-propylobutylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]izoksazolo-6-karboksylan (wzór 128, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 121 (16,1 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXIX (3aS,4S,6R,6aR)-(-)-Etylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(1'-etylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]izoksazolo-6-karboksylan(wzór 129, schemat 13)
PL 196 674 B1
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 122 (5,1 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXX (±)-Metylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(1'-etylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]izoksazolo-6-karboksylan (grupa NHBoc i grupa estrowa są w stosunku do siebie w położeniu cis, ale w położeniu trans w stosunku do pierścienia izooksazoliny, wzór 130, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 123 (4,8 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXXI (±)-Metylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(1'-propylobutylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]izoksazolo-6-karboksylan (grupa NHBoc i grupa estrowa są w stosunku do siebie w położeniu cis, ale w położeniu trans w stosunku do pierścienia izooksazoliny, wzór 131, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 123 (4,0 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXXII (±)-Metylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(2'-etylobutylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]-izoksazolo-6-karboksylan (grupa NHBoc i grupa estrowa są w stosunku do siebie w położeniu cis, ale w położeniu trans w stosunku do pierścienia izooksazoliny, wzór 132, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 123 (1,18 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXXIII (±)-Metylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(n-butylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]-izoksazolo-6-karboksylan (grupa NHBoc i grupa estrowa są w stosunku do siebie w położeniu cis, ale w położeniu trans w stosunku do pierścienia izooksazoliny, wzór 133, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 123 (1,2 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXXIV (±)-Etylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(1'-etylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]-izoksazolo-6-karboksylan (grupa NHBoc i grupa estrowa są w stosunku do siebie w położeniu cis, ale w położeniu trans w stosunku do pierścienia izooksazoliny, wzór 134, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 124 (4,8 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXXV (±)-Etylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(1'-metylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]izoksazolo-6-karboksylan (mieszanina przy C-1', grupa NHBoc i grupa estrowa są w stosunku do siebie w położeniu cis, ale w położeniu trans w stosunku do pierścienia izooksazoliny, wzór 135, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 124 (3,5 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXXVI (+)-Etylo-4-t-butoksykarbonyloamino-3-(1'-metyloetylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopent[d]-izoksazolo-6-karboksylan (grupa NHBoc i grupa estrowa są w stosunku do siebie w położeniu cis, ale w położeniu trans w stosunku do pierścienia izooksazoliny, wzór 136, schemat 13)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 124 (2,9 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 125 (metoda-B).
P r z y k ł a d CXXVII (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2hydroksy-cyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 137, schemat-14)
Do mieszaniny związku o wzorze 125 (80 g, 0,226 mola) w metanolu (1,6 l) dodano stężony HCl (18,8 ml, 0,226 mola) i katalizator Adama (PtO2, 8,0 g) i mieszaninę mieszano bardzo intensywnie pod ciśnieniem wodoru 690 kPa (100 psi) przez 4 godziny. Katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz zatężono, uzyskując 82,7 g (93%) (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)3-(1'-amino-2'-etylo)butylo-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-cyklopentano-1-karboksylan metylu, który użyto do acetylowania.
Do otrzymanego powyżej opisaną metodą chlorowodorku aminy (66,2 g, 0,168 mola) w dichlorometanie (600 ml) dodano w temperaturze pokojowej trietyloaminę (23,4 ml, 0,168 mola) i bezwodnik octowy (17,5 ml, 0,184 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (600 ml) i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (200 ml). Połączone warPL 196 674 B1 stwy organiczne przemyto wodą (300 ml) i solanką (300 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu, przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono przez przepuszczanie przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksan/octan etylu (1:1). Odpowiednie frakcje połączono ze sobą i zatężono, uzyskując 45 g (67%) związku o wzorze 137.
Analiza: obliczono dla C20H36N2O6: C, 59,98; H, 9,06; N, 6,99 znaleziono: C, 59,89; H, 8,91; N, 6,94 1H NMR (CDCl3): δ ppm 0,77- 0,87 (m, 6H), 1,19-1,44 (m, 15H), 1,66-1,72 (m, 1H), 1,96-2,00 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,80-2,84 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 1H), 4,23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4,78 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J=10,0 Hz, 1H);
MS (ES+): 401,75 (M+1).
P r z y k ł a d CXXVIII (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 138, schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 126 (77 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137.
P r z y k ł a d CXXIX (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 139, schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 127 (5 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137.
P r z y k ł a d CXXX (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 140, schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 128 (15 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137.
P r z y k ł a d CXXXI (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+) 3-(1'-Acetyłoamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 141, schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 129 (5,9 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137.
P r z y k ł a d CXXXII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 142, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 130 (2,6 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137.
P r z y k ł a d CXXXIII (±) t-3-(1'-Acetylamino-2'-propylo)pentylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 143, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 131 (6,2 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137.
P r z y k ł a d CXXXIV (±) t-3-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 144, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 132 (2,4 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137, z wyjątkiem tego, że podczas acetylowania stosowano nadmiar bezwodnika octowego (2,5 równoważnika) i trietyloaminy (2,5 równoważnika).
P r z y k ł a d CXXXV (±) t-3-(1'-Acetyloamino-n-butylo)-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 145, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 133 (0,45 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137, z wyjątkiem tego, że podczas acetylowania stosowano nadmiar bezwodnika octowego (2,5 równoważnika) i trietyloaminy (2,5 równoważnika).
P r z y k ł a d CXXXVI (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu (wzór 146, izomer-A przy C-1', schemat-14)
PL 196 674 B1
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 132 (2,6 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137.
P r z y k ł a d CXXXVII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu (wzór 147, izomer-A przy C-1', mieszanina przy C-2', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 135 (1,3 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137.
P r z y k ł a d CXXXVIII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-metylo)propylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksyłan etylu (wzór 148, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 136 (1,39 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 137.
P r z y k ł a d CXXXIX
Chlorowodorek (1S,2S,3R,4R,1'R)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu metylu (wzór 149, schemat-14)
Do mieszaniny związku o wzorze 137 (150 g, 0,375 mola) w eterze (800 ml) dodano 1N HCl w eterze (1170 ml, 1,17 mola) i mieszano ją w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu, substancje stałe oddzielono przez przesączenie, przemyło eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, co doprowadziło do uzyskania 126 g związku o wzorze 149. Związek ten stosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
P r z y k ł a d CXL
Chlorowodorek (1S,2S,3R,4R,1'R)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu metylu (wzór 150, schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 138 (10,4 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 149.
P r z y k ł a d CXLI
Trifluorooctan (1S,2S,3R,4R,1'R)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu etylu (wzór 151, schemat-14)
Do mieszaniny związku o wzorze (1.3 g, 3,14 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano kwas trifluorooctowy (4,0 ml) i mieszano ją temperaturze pokojowej przez 6 godzin, po czym ją zatężono i odparowano 2 razy razem z dichlorometanem i 2 razy z eterem. Pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, co doprowadziło do uzyskania związku o wzorze 151, który stosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
P r z y k ł a d CXLII
Trifluorooctan (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu etylu (wzór 152, schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 141 (0,6 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXLIII
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksy-cyklopentano-r-1-karboksylanu metylu (wzór 153, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 142 (0,8 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXLIV
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu metylu (wzór 154, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 143 (0,39 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXLV
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylanu metylu (wzór 155, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 144 (0,47 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXLVI
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylanu metylu (wzór 156, izomer-A przy C-1', schemat-14)
PL 196 674 B1
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 145 (0,27 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXLVII
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu etylu (wzór 157, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 146 (0,8 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXLVIII
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu etylu (wzór 158, izomer-A przy C-1', mieszanina przy C-2', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 147 (0,74 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXLIX
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)propylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu etylu (związek 159, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 148 (1,0 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CL
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy (wzór 160, schemat-14)
Mieszaninę związku o wzorze 151 (14 mg, 0,0327 mmola) w 1N NaOH (0,1 ml) i wody (0,2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 1N HCl i rozcieńczono wodą, co doprowadziło do uzyskania 32,7 mmolowego roztworu
MS (ES+): 287,4 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CLI
Kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy (wzór 161, schemat-14)
Związek ten otrzymano w postaci 93,6 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 152 (100 mg, 0,234 mmol), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 287,4 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CLII
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 162, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano w postaci 30,0 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 153 (12,5 mg, 0,030 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 287,4 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CLIII
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 163, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano w postaci 7,7 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 154 (7,5 mg, 0,017 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 315,5 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CLIV
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 164, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano w postaci 21,5 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 155 (10,6 mg, 0,0225 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 301,4 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CLV
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 165, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano w postaci 11,0 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 82 156 (5,0 mg, 0,011 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 273,0 (100%, M+1).
PL 196 674 B1
P r z y k ł a d CLVI
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 166, izomer-A przy C-1', mieszanina przy C-2', schemat-14)
Związek ten otrzymano w postaci 9,36 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 158 (9,5 mg, 0,0229 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 273,5 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CLVII
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)propylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 167, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano w postaci 12,9 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 159 (9,5 mg, 0,0237 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 259,4 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CLVIII (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 168, schemat-15)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 151 (0,65 g), stosując ten sarn sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
P r z y k ł a d CLIX (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 169, izomer-A przy C-1', schemat-15)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 153 (0,6 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
P r z y k ł a d CLX (±) t-3-(1'-Acetyloarnino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 170, izomer-A przy C-1', schemat-15)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 155 (0,25 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
P r z y k ł a d CLXI (±) t-3-(1'-Acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metyl]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 171, izomer-A przy C-1', schemat-15)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 156 (0,26 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
P r z y k ł a d CLXII (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-t-butoksykarbonylo-N'-metyloamino-N'-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 172, schemat-15)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 151 (0,46 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94. Użyto 1,3-bis(t-butoksykarbonylo)-N-metylo-2-(2,4-dinitrofenylo)-2-tiopseudomocznik zamiast 1,3-bis(t-butoksykarbonylo)-2-metylo-2-tiopseudomocznika i nie było konieczne stosowanie HgCl2.
P r z y k ł a d CLXIII (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 173, schemat-15)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 168 (0,1 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CLXIV (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 174, izomer-A przy C-1', schemat-14)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 169 (0,38 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CLXV (±) t-3-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 175, izomer-A przy C-1', schemat-15)
PL 196 674 B1
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 170 (0,1 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CLXVI (±) t-3-(1'-Acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 176, izomer-A przy C-1', schemat-15)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 171 (0,08 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CLXVII (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloaminoimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 177, schemat-15)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 172 (0,3 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CLXVIII
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy (wzór 178, schemat-15)
Metoda-A: związek ten otrzymano w postaci 7,2 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 173 (7,8 mg, 0,0166 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 329,5 (M+1).
Metoda-B: Do mieszaniny związku o wzorze 149 (3,0 g, 8,9 mmoli) w DMF (20 ml) dodano chlorowodorek pirazolokarboksamidyny (1,56 g, 10,6 mmoli) i di-izopropyloetyloaminę (3,9 ml, 22,4 mmoli) i ogrzewano ją w 60°C przez 36 godzin. Dodano dodatkową ilość chlorowodorku pirazolokarboksamidyny (0,65 g) i diizopropyloetyloaminy (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez dodatkowe 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 1N NaOH (22 ml, 22 mmoli) i w temperaturze pokojowej mieszano przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml) i wodną warstwę zatężono. Otrzymano substancję stałą, którą oddzielono przez przesączenie i wysuszono, uzyskując 1,22 g (39%) związku o wzorze 178.
1H NMR (D2O): δ ppm 0,90 (m, 3H), 0,95 (m, 3H), 1,05 (m, 2H), 1,5 (m, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (m, 2H).
Analiza: obliczono dla C15H28N4O4-H2O: C, 52,01; H, 8,73; N, 16,17 znaleziono: C, 51,64; H, 8,57; N, 16,14
P r z y k ł a d CLXIX
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 179, izomer-A przy C-1', schemat-15)
Związek ten otrzymano w postaci 26,3 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 174 (12,0 mg, 0,0263 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160 (metoda-A).
MS (ES+): 329,5 (M+1).
P r z y k ł a d CLXX
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 180, izomer-A przy C-1', schemat-15)
Związek ten otrzymano w postaci 17,6 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 175 (9,0 mg, 0,0176 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160 (metoda-A).
MS (ES+): 343,5 (M+1).
P r z y k ł a d CLXXI
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór 181, izomer-A przy C-1', sshemat-15)
Związek ten otrzymano w postaci 10,0 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 176 (4,9 mg, 0,010 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160 (metoda-A).
MS (ES+):315,0 (M+1).
P r z y k ł a d CLXXII
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloaminoimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy (wzór 182, schemat-15)
PL 196 674 B1
Związek ten otrzymano w postaci 20,3 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 177 (10,4 mg, 0,0203 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160 (metoda-A).
MS (ES+): 343,6 (M+1).
P r z y k ł a d CLXXIII
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy (wzór 183, schemat-15)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 150 (8,7 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 178 (metoda-B).
P r z y k ł a d CLXXIV (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 184, schemat-16)
Mieszaninę związku o wzorze 137 (100 g, 0,25 mola) i 1,1'-tiokarbonylodiimidazolu (90 g, 0,5 mola) w bezwodnym THF (1,3 l) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (1 l) i przemyto 0,5N HCl (3 x 1 l). Warstwę octanu etylu wysuszono nad MgSO4 i po przesączeniu przesącz zatężono. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskując 76 g (59,6%) związku o wzorze 184. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczano, przepuszczając ją przez kolumnę wypełnioną żelem kremionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu, co doprowadziło do uzyskania dodatkowych 14 g (11%) związku o wzorze 184.
1H NMR (CDCl3): δ 0,75 (m, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,15 (m, 3H), 1,4 (m, 9 H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,0 (m, 1H) 6,0 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H)
Analiza: obliczono dla C24H38N4O6S: C, 56,45; H, 7,50; N, 10,97 znaleziono: C, 56,40; H, 7,50; N, 10,98
P r z y k ł a d CLXXV (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 185, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 138 (17,1 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 184.
P r z y k ł a d CLXXVI (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-(N-imidazolilo-tiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 186, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 139 (2,8 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 184.
P r zy k ł a d CLXXVII (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 187, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 140 (3,43 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 184.
P r z y k ł a d CLXXVIII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 188, izomer-A przy C-1', schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 142 (0,4 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 184.
P r z y k ł a d CLXXIX (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloaminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 189, schemat-16)
W temperaturze 70°C do mieszaniny związku o wzorze 184 (50 g, 0,098 mol) w toluenie (1,3 l) dodano wodorek tributylocyny (34 ml, 0,126 mola), a następnie azobisizobutyronitryl (AIBN, 0,1 g, 0,06 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 10 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (1 l) i przemyto heksanem (3 x 1 l). Warstwę acetonitrylową zatężono i pozostałość oczyszczano przepuszczając ją przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu: heksan (mieszanina 0-50%). Odpowiednie frakcje połączono ze sobą i zatężono, uzyskując 36 g (95%) związku o wzorze 189.
PL 196 674 B1 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,8 (m, 6 H), 1,2 (m, 5H), 1,4 (s, 9 H), 1,6 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H)
Analiza: obliczono dla C20H36N2O5-0,75H2O: C, 60,35; H, 9,50; N, 7,04 znaleziono: C, 60,60; H, 9,49; N, 7,05
P r z y k ł a d CLXXX (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonyloaminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 190, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 185 (16,0 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 189.
P r z y k ł a d CLXXXI (1R,3R,4R,1'S)-(-)3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-cyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 191, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 186 (1,9 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 189.
P r z y k ł a d CLXXXII (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonyloaminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 192, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 187 (1,2 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 189.
P r z y k ł a d CLXXXIII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloaminocyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 193, izomer-A przy C-1', schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 188 (0,2 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 189.
P r z y k ł a d CLXXXIV
Chlorowodorek (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylanu metylu (wzór 194, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 189 (10,0 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 149.
P r z y k ł a d CLXXXV
Chlorowodorek (1R,3R,4R,1'S)-(-)3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylanu metylu (wzór 195, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 190 (10,0 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 149.
P r z y k ł a d CLXXXVI
Trifluorooctan (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklo-pentano-1-karboksylanu etylu (wzór 196, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 191 (1,4 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CLXXXVII
Trifluorooctan (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetylamino-2'-propylo)pentylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylanu etylu (wzór 197, schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 192 (0,84 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CLXXXVIII
Trifluorooctan (±)-r-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-aminocyklopentano-1-karboksylanu metylu (wzór 198, izomer-A przy C-1', schemat-16)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 193 (5,7 mg), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CLXXXIX
Kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 199, schemat-16)
Związek ten otrzymano w postaci 23,3 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 196 (8,3 mg, 0,0233 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 271,4 (100%, M+1).
PL 196 674 B1
P r z y k ł a d CXC
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-aminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 200, izomer-A przy C-1', schemat-16)
Związek ten otrzymano w postaci 14,8 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 198 (4,21 mg, 0,0148 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 271,4 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CXCI (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 201, schemat-17)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 196 (1,52 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
P r z y k ł a d CXCII (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 202, schemat-17)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 197 (0,87 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
P r z y k ł a d CXCIII (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)-metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylan metylu (wzór 203, izomer-A przy C-1', schemat-17)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 198 (0,093 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94.
P r z y k ł a d CXCIV (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-t-butoksykarbonylo-N-metyloamino-N'-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylan etylu (wzór 204, schemat-17)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 196 (0,33 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 94. Użyto 1,3-bis(t-butoksykarbonylo)-N-metylo-2-(2,4-dinitrofenylo)-2-tiopseudomocznik zamiast 1,3-bis(t-butoksykarbonylo)-2-metylo-2-tiopseudomocznika.
P r z y k ł a d CXCV
Trifluorooctan (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylanu etylu (wzór 205, schemat-17)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 201 (0,9 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXCVI (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylanu etylu (wzór 206, schemat-17)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 202 (0,8 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXCVII
Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylanu metylu (wzór 207, izomer-A przy C-1', schemat-17)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 203 (0,055 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXCVIII
Trifluorooctan (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylanu etylu (wzór 208, schemat-17)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 204 (0,35 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 151.
P r z y k ł a d CXCIX
Kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-(amino-imino)metyloaminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 209, schemat-17)
Metoda-A: związek ten otrzymano w postaci 16,7 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 205 (7,6 mg, 0,0167 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 313,4 (100%, M+1).
Metoda-B: związek ten otrzymano ze związku o wzorze 194 (15,02 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 178 (metoda-B).
PL 196 674 B1 1H NMR (D2O): δ 0,90 (m, 6 H), 1,1 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,0 (m, 1H).
P r z y k ł a d CC
Kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloanimo-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 210, schemat-17)
Metoda-A: związek ten otrzymano w postaci 14,9 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 206 (9,69 mg, 0,0197 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 341,7 (100%, M+1).
Metoda-B: związek ten otrzymano ze związku o wzorze 153 (8,4 g), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 178 (metoda-B).
1H NMR (D2O): δ 0,90 (m, 6 H), 1,1 (m, 2H), 1,4 (m, 6 H), 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,9 (m, 1H)
P r z y k ł a d CCI
Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]aminocyklopentano-r-1-karboksylowy (wzór izomer-A przy C-1', schemat-17)
Związek ten otrzymano w postaci 34,2 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 207 (18 mg, 0,0342 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 313,4 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CCII
Kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylowy (wzór 212, schemat-17)
Związek ten otrzymano w postaci 30,18 mmolowego roztworu ze związku o wzorze 208 (10,7 mg, 0,0235 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 160.
MS (ES+): 327,6 (100%, M+1).
P r z y k ł a d CCIII (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-2-metanosulfonyloksycyklopentano-1-karboksylan metylu (wzór 213, schemat-18)
W temperaturze 4°C do mieszaniny związku o wzorze 137 (1,0 g, 2,4 mmola) w dichlorometanie (40 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,37 ml, 4,8 mmola) i trietyloaminę (1,0 ml, 7,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 4°C. Do mieszaniny dodano wody (10 ml) i ekstrahowano ją dichlorometanem (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (20 ml) i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczono przez przepuszczenie przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, uzyskując 0,8 g (68%) związku o wzorze 213.
MS (ES+1): 493,8 (M+1).
P r z y k ł a d CCIV (3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-cyklopent-1-eno-1-karboksylan metylu (wzór 214, schemat-18)
W temperaturze 4°C do mieszaniny związku o wzorze 213 (0,4 g, 0,81 mmola) w THF (5 ml) dodano świeżo przygotowany etanolan sodowy (2,43 mmola) w etanolu (1,5 ml) i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę zobojętniono kwasem octowym i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml), przemyto wodą i solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, uzyskując 0,11 g (37%) związku o wzorze 214.
MS (ES+): 397,8 (M+1).
P r z y k ł a d CCV
Chlorowodorek (3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklo-pent-1-eno-1-karboksylanu metylu (wzór 215, schemat-18)
Związek ten otrzymano ze związku o wzorze 214 (23 mg, 0,81 mmola), stosując ten sam sposób postępowania, jaki opisano dla związku o wzorze 149, i bez oczyszczania stosowano go w następnym etapie.
MS (ES+): 297,5 (M+1).
P r z y k ł a d CCVI
Kwas (3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopent-1-eno-1-karboksylowy (wzór 216, schemat-18)
PL 196 674 B1
Otrzymaną w sposób opisany powyżej mieszankę związku o wzorze 216, potraktowano w taki sam sposób jak związek o wzorze 160, co doprowadziło do uzyskania 58 mmolowego roztworu.
P r z y k ł a d CCVII (3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopent-1-eno-1-karboksylan metylu (wzór 217, schemat-18)
Mieszaninę związku o wzorze 215 (4,23 g, 13,6 mmol), N-t-butoksykarbonylo-N'-t-butoksykarbonylo-N-trifluorometanosulfonylguanidyny (5,87 g, 15 mmoli) i trietyloaminy (4,1 ml, 29,2 mmoli) w dichlorometanie (70 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto i nasycono roztworem kwaśnego węglanu sodowego, wodą i solanką, i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, przesącz zatężono i pozostałość przepuszczono przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, uzyskując 3,9 g (60%) związku o wzorze 217.
MS (ES+): 526,08 (M+1).
P r z y k ł a d CCVIII
Kwas (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopent-1-eno-1-karboksylowy (wzór 218, schemat-18)
Mieszaninę związku o wzorze 217 (1,8 g, 3,4 mmola), THF (10 ml), etanolu (10 ml), wody (10 ml) i 1N NaOH (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałą warstwę wodną przemyto eterem (20 ml) i zakwaszono kwasem octowym. Substancje stałe oddzielono przez przesączenie, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 1,6 g (92%) związku o wzorze 218.
MS (ES+): 512,0 (M+1).
P r z y k ł a d CCIX
Chlorowodorek kwasu (3R,4R,1'S) (-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butyIo-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopent-1-eno-1-karboksylowego (wzór 219, schemat-18)
Mieszaninę związku o wzorze 218 (1,52 g, 2,98 mmola) i 3N HCl (20 ml, 60 mmoli) mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wysuszono. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru, uzyskując 0,85 g (83%) związku o wzorze 219.
MS (ES+):311,4 (M+1).
Analiza: obliczono dla C15H26N4O3.HCl: C, 51,94; H, 7,56; N, 16,15 znaleziono: C, 51,84; H, 7,75; N, 16,03
Biochemia
Test in vitro opiera się na metodzie przedstawionej przez von Itzstein i wsp. (zgłoszenie patentowe EP 92309634.6). Neuraminidazę ze szczepu grypy H1N9 otrzymano metodą opisaną przez Laver i wsp. Virology 1984, 137, strony 314-323. Wartości IC50 mierzono metodą spektrofluorymetryczną, z zastosowaniem fluorogenicznego substratu w postaci kwasu 2'-(4-metylumbelliferylo)-a-D-acetyloneuraminowego. Substrat ten jest rozszczepiany przez neuraminidazę, z wytworzeniem fluorescencyjnego produktu, który może być oznaczany ilościowo. Testowana mieszanina zawiera inhibitory w różnych stężeniach (cztery do sześciu wartości) i enzym w 32,5 mM buforze MES [kwas (2-(N-morfolino)etanosulfonowy], 4mM CaCb w pH = 6,5 (całkowita objętość = 80 pl). Reakcję rozpoczynano dodaniem 20 pl substratu do końcowego stężenia 75 μM. Po 10 minutach w temperaturze 37°C, w celu zakończenia reakcji do 0,1 ml mieszaniny reakcyjnej dodano 150 μl 0,2 M mieszaniny glicyna/NaOH (pH = 10,2). Ślepą próbę przeprowadzano z tym samym roztworem substratu bez dodatku enzymu. Pomiary fluorescencji przeprowadzano stosując fluorometr (wzbudzenie: 360 nm i emisja: 450 nm), przy czym wynik pomiaru ślepej próby odejmowano od wyników pomiarów próbek. Wartości IC50 obliczano przez wykreślanie procentowego inhibitowania aktywności NA, w zależności od stężenia inhibitora, przy czyni każdy punkt był rezultatem dwukrotnie przeprowadzanych doświadczeń.
Dane biologiczne
Poniższa tabela przedstawia dane dotyczące inhibitowania enzymu neuraminidazy (wartości IC50).
+ > 100 pM; ++ 1-100pM +++ < 1 pM
Związek nr Flu A Flu B
1 2 3
65 ++ ++
86 ++ ++
PL 196 674 B1 cd. tabeli
1 2 3
160 +++ +++
162 +++ +++
163 +++ +++
165 ++ ++
166 +++ ++
178 +++ +++
179 +++ +++
180 +++ +++
181 +++ +++
182 +++ +++
183 +++ +++
199 +++ +++
200 +++ +++
209 +++ +++
210 +++ +++
211 +++ +++
212 +++ +++
219 +++ +++
Krystalografia
Kompleksy pomiędzy neuraminidazą i cząsteczkami inhibitującymi wytwarzano przez przenoszenie kryształów neuraminidazy H1N9 do 2 ml roztworu buforu fosforanowego, w którym rozpuszczono inhibitor. Stężenie związków inhibitorowych doprowadzano do wartości 2 mM. Umożliwiano kryształom dojście do stanu równowagi przez pozostawienie ich na około jeden dzień w roztworze buforu i następnie je z roztworu i umieszczano w szklanej kapilarze dla pomiaru dyfrakcji promieni X. Wszystkie pomiary natężenia promieniowania X zapisywano detektorem Siemens X-100 na generatorze obrotowej anody Rigaku RU-300, pracującej przy 100 mA i 50 kV, i z użyciem anody miedzianej. Odległość kryształu do detektora wynosiła 160 mm, a przesunięcie danych detektora 2,2A. Natężenie mierzono na 0,1° zdjęciach oscylacyjnych, przy 240 s naświetlania na zdjęcie. Z każdego kryształu można było dokonać 600-700 zdjęć z danymi, zanim promieniowanie uszkadzało kryształy, uniemożliwiając dalsze uzyskiwanie danych.
Dane dotyczące natężenia przetwarzano przy zastosowaniu pakietu programów XENGEN. Scałkowane natężenia były przeliczane i łączone, w celu wytworzenia końcowego zestawu danych zawierających tylko refleksy charakterystyczne. Analizę szczegółową danych przeprowadzano stosując program XPLOR. Wyjściowym modelem do analizy była 2,0 A wyjściowa udoskonalona struktura N9. Różnicowe mapy Fouriera do 2,2 A obliczano, stosując wyliczone fazy udoskonalonego modelu. Analizy map gęstości elektronowych przeprowadzano na komputerowej stacji graficznej Silicon Graphics Indigo Extreme 2, przy użyciu programu graficznego QUANTA. Wyidealizowane modele cząsteczek inhibitorów ręcznie dopasowywano do różnicowej gęstości elektronowej. Takie modele inhibitorów włączano później do programu analizy szczegółowej XPLOR.
Dawkowanie i preparaty farmaceutyczne
Przeciwwirusowe związki według wynalazku mogą być podawane przy leczeniu infekcji wirusowych dowolnym sposobem umożliwiającym czynników aktywnych z wirusową neuraminidazą w ciele ludzi, ssaków, ptaków lub innych zwierząt. Mogą być one podawane konwencjonalnymi sposobami dostępnymi w praktyce, w połączeniu z farmaceutykami albo jako jedyny czynnik leczniczy, albo razem z innymi czynnikami leczniczymi. Związki te mogą być podawane oddzielnie, ale ogólnie poda44
PL 196 674 B1 wane są z nośnikiem farmaceutycznym, wybranym w zależności od sposobu podawania, w oparciu o standardową praktykę farmaceutyczną.
Podawana dawka jest oczywiście zmienna, w zależności od znanych czynników, takich jak farmakodynamiczna charakterystyka poszczególnych środków czynnych i od sposobu ich podawania, wieku, stanu zdrowia i wagi pacjenta, charakter i rozległość objawów, rodzaj prowadzonego równolegle leczenia, częstotliwość leczenia i pożądany skutek. Należy się spodziewać, że dzienna dawka będzie wynosić około 0,001 to 1000 miligramów (mg) na kilogram (kg) wagi ciała, z korzystną dawką 0,1 do około 30 mg/kg.
Formy dawek (kompozycje odpowiednie do podawania) zawierają od około 1 mg do około 500 mg czynnego składnika na jednostkę podawanej kompozycji. W tych farmaceutycznych kompozycjach zawartość składnika czynnego wynosi zwykle około 0,5-95% wagowych, względem całkowitej wagi kompozycji.
Składnik czynny może być podawany doustnie w postaci stałej, takiej jak kapsułki, tabletki i proszki, albo w postaci ciekłej, takiej jak eliksiry, syropy i zawiesiny. Może być również podawany pozajelitowo, w postaci płynów jałowych. Składnik czynny może być również podawany donosowo (krople do nosa) lub przez inhalacje mgły utworzonej przez lek w proszku. Potencjalnie możliwe są inne postacie dawkowania, takie jak podawanie przezskórne, przez mechanizm plastra lub maści.
Kapsułki żelatynowe zawierają składnik czynny i nośniki proszkowe, takie jak laktoza, skrobia, pochodne celulozy, biozgodne polimery, stearynian magnezowy, kwas stearynowy i tym podobne związki. Podobne rozcieńczalniki mogą być używane do wytwarzania sprasowanych tabletek. Zarówno tabletki, jak i kapsułki mogą być produkowane jako produkty o przedłużonym działaniu, umożliwiające ciągłe uwalnianie leku w ciągu wielu godzin. Sprasowane tabletki mogą być powlekane cukrem lub błoną, w celu zamaskowania nieprzyjemnego smaku i ochrony tabletek przed atmosferą, albo powleczone jelitowo dla selektywnego rozkładu w drogach żołądkowo jelitowych.
Ciekłe postacie dawek przeznaczone do podawania doustnego mogą zawierać substancje barwiące i zapachowe, w celu zwiększenia akceptacji leku przez pacjentów. Mogą one zawierać również środki buforujące, środki powierzchniowo czynne i środki konserwujące. Mogą być również opracowane ciekłe produkty doustne, mające właściwości przedłużonego działania. Produkty te mogą również zawierać pochodne cyklodekstryny, w celu zwiększenia rozpuszczalności składnika czynnego i wspomagania jego doustnego wchłaniania.
Ogólnie, odpowiednimi nośnikami roztworów pozajelitowych są woda, odpowiednie oleje, solanka, wodna dekstroza (glukoza) i pokrewne roztwory cukru i glikole, takie jak glikol propylenowy lub glikol polietylenowy. Roztwory do podawania pozajelitowego korzystnie zawierają rozpuszczalną w wodzie sól składnika czynnego, odpowiednie środki stabilizujące i ewentualnie środki buforujące. Odpowiednimi środkami stabilizującymi są środki przeciwutleniające, takie jak kwaśny siarczyn sodowy, siarczyn sodowy lub kwas askorbinowy albo oddzielnie, albo w połączeniu ze sobą. Używany jest również kwas cytrynowy i jego sole oraz sól sodowa EDTA. Dodatkowo, roztwory pozajelitowe mogą zawierać środki konserwujące, takie jak chlorek alkilobenzylo-dimetyloamoniowy, metyloparaben lub propyloparaben i chlorobutanol.
Odpowiednie nośniki farmaceutyczne są opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company oraz w Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association,. Obie publikacje są standardowymi tekstami odniesienia w tej dziedzinie.
Użyteczne farmaceutyczne postacie leku do podawania związków według wynalazku są zilustrowane poniżej.
Kapsułki o twardej powłoce.
Duża liczba kapsułek wytwarzana jest przez napełnianie standardowych dwuczęściowych twardych kapsułek żelatynowych 100 mg sproszkowanego składnika czynnego, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezowego.
Miękkie kapsułki żelatynowe
Wytwarza się mieszaninę składnika czynnego w możliwym do strawienia oleju, takim jak olej sojowy, olej bawełniany lub olej z oliwek, i za pomocą pompy wyporowej wtryskuje się ją stopionej żelatyny, w celu utworzenia miękkich kapsułek żelatynowych zawierających 100 mg składnika czynnego. Kapsułki przemywa się i suszy. Dla wytworzenia mieszanki leczniczej mieszającej się z wodą, składnik czynny może być rozpuszczony w mieszaninie glikolu polietylenowego, gliceryny i sorbitolu.
PL 196 674 B1
Tabletki
Duża liczba tabletek jest wytwarzana metodami konwencjonalnymi, tak że jednostki leku przeznaczone do podawania składały się ze 100 mg składnika czynnego, 0,2 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 5 mg stearynianu magnezowego, 275 mg celulozy mikrokrystalicznej, 11 mg skrobi i 98,8 mg laktozy. W celu polepszenia smaku, wyglądu i trwałości lub opóźnienia wchłaniania, mogą być zastosowane odpowiednie powłoki wodne i niewodne.
Tabletki i kapsułki do natychmiastowego uwalniania leku
Tego rodzaju stałe formy leku przeznaczone do podawania doustnego są wytwarzane metodami konwencjonalnymi i metodami nowymi. Te jednostkowe postacie leku są podawane doustnie bez wody, dla natychmiastowego rozpuszczenia i dostarczenia lekarstwa. Składnik czynny jest wymieszany z cieczą, zawierającą takie składniki jak cukier, żelatyna, pektyna i substancje słodzące. Ciecze te są zestalane w stałe tabletki przez odparowanie w stanie zamrożenia i metody ekstrakcji w stanie stałym. Związki o właściwościach leczniczych mogą być sprasowywane z lepkosprężystymi i termoelastycznymi cukrami i polimerami lub składnikami musującymi, w celu wytworzenia porowatych matryc przeznaczonych do natychmiastowego uwalniania leku, bez potrzeby obecności wody.
Ponadto, związki według wynalazku mogą być podawane w postaci kropli do nosa lub dozujących form lekarstwa oraz inhalatorów do nosa lub policzków. Lek jest dostarczany z roztworów do nosa w postaci subtelnej mgły, albo z proszków w postaci aerozolu.
Dla specjalistów jest oczywista możliwość dokonywania różnych modyfikacji wynalazku, jako uzupełnień rozwiązań przedstawionych w powyższym opisie. Modyfikacje takie są również objęte zakresem załączonych zastrzeżeń.
Powyższe ujawnienie obejmuje wszystkie informacje umożliwiające specjalistom w tej dziedzinie realizowanie zastrzeganego wynalazku. Ze względu na to, że cytowane zgłoszenia mogą zawierać dalsze użyteczne informacje, są one włączone w całości do wynalazku jako źródła literaturowe.

Claims (42)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o wzorze I, II lub III, w których U oznacza CH,
    Z oznacza CH-C(R3)(R8)(CH2)nR2,
    R1 oznacza H albo (CH2)nOH,
    R9 oznacza (CH2)nCO2H, estry albo sole tej grupy,
    R2 oznacza H albo NHC(O)R5,
    R3 i R8 oznaczają oddzielnie H, (CH2)nC(O)R10, (CH2)nCO2R10, (CH2)mOR10, C(O)N(R10)m, CH(R10)m, R4 oznacza H, (CH2)nNHC(=NR11)NHR11, (CH2)nNH2, (CH2)nC(=NH)(NH2),
    R5 oznacza H, niższą grupę alkilową albo grupę alkilową podstawioną atomem fluorowca,
    R10 oznacza H, niższą grupę alkilową, rozgałęzioną grupę alkilową, cykliczną grupę alkilową, aromatyczną grupę (CH2)n, podstawioną aromatyczną grupę (CH2)n,
    R11 oznacza niższą grupę alkilową, C(O)R10 lub C(O)OR10;
    R12 oznacza (CH2)nOH,
    R13 oznacza H albo OH, m oznacza 1 lub 2; n oznacza od 0 do 4; p oznacza liczbę 1;
    oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
    PL 196 674 B1
  2. 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że niższe grupy alkilowe zawierają 1 do 8 atomów węgla.
  3. 3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że niższe grupy alkilowe zawierają 1 do 3 atomów węgla.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że grupa alkilowa jest wybrana z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, t-butyl, cyklopentyl i cykoheksyl, grupa aromatyczna jest wybrana z grupy obejmującej fenyl i grupy aromatyczne podstawione grupą alkilową, podstawione grupy cykloalkilowe zawierają w pierścieniu od 3 do 8 atomów węgla i są podstawione 1 lub 2 grupami alkilowymi mającymi od 1 do 6 atomów węgla oraz/lub grupami hydroksylowymi.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że sole pochodzą od kwasów wybranych z grupy obejmującej kwas chlorowodorowy i trifluorooctowy.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że sole są solami sodowymi lub amonowymi.
  7. 7. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu;
    1S,2S,3R,4R,1'S)-(+)-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    t-3-(1'-Acetylamino-2'-propylo)pentylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-n-butylo)-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-metylo)propylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan etylu;
    Chlorowodorek (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu metylu;
    Chlorowodorek (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-ammo-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu metylu;
    Trifluorooctan (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu etylu;
    Trifluorooctan (1S,2S,3R,4R,1'S)-(+) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylanu etylu;
    Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu metylu;
    Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu metylu;
    Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylanu metylu;
    Trifluorooctan (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-amino-r-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karbosylanu metylu;
    Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-ainino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu etylu;
    PL 196 674 B1
    Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu etylu;
    Trifluorooctan (±) t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)propylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylanu etylu;
    Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-ammo-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
    Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(+)-3-(1'-acetyloamino-1'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy; Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)propylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(t-butoksykarbonyloarnino-t-butoksykarbonyloimino)-metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    (1 S,2S,3R,4R,1 'S)-(-) 3-(1-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-f-butoksykarbonylo-N'-metyloaminoN'-f-butoksykarbonyloimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloammo-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-acetyloksycyklopentano-r-1-karboksylan metylu;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloaminoimino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu;
    Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-ydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
    Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy ;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan metylu;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan metylu;
    PL 196 674 B1 (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan etylu;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-1-karboksylan metylu;
    (±) t-3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-t-butoksykarbonyloamino-t-2-(N-imidazolilotiokarbonyloksy)cyklopentano-r-1-karboksylan metylu ;
    (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonylo-amino-2-metanosulfonyloksycyklopentano-1-karboksylan metylu;
    (3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-t-butoksykarbonyloamino-cyklopent-1-eno-1-karboksylan metylu;
    Chlorowodorek (3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklo-pent-1-eno-1-karboksylanu metylu;
    Kwas (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopent-1-eno-1-karboksylowy;
    (3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-Acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopent-1-eno-1-karboksylan metylu;
    Kwas (3R,4R,1'S)-(-)3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(t-butoksykarbonyloamino-t-butoksykarbonyloimino)metylo]aminocyklopent-1-eno-1-karboksylowy;
    Chlorowodorek kwasu (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopent-1-eno-1-karboksylowego;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
    Kwas-(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-c-4-amino-t-2-hydroksy-cyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-metylo)butylo-c-4-amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-3'-etylo)pentylo-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (±)-t-3-(1'-acetyloamino-n-butylo)-c-4-[(amino-imino)metylo]amino-t-2-hydroksycyklopentano-r-1-karboksylowy;
    Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
    Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy;
    Chlorowodorek kwasu (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopent-1-eno-1-karboksylowego;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan metylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    PL 196 674 B1
  13. 13. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)-metylo]amino-2-hydroksy-cyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopent-1-eno-1-karboksylan metylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopent-1-eno-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]amino-cyklopent-1-eno-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1S,2S,3R4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)-metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetylomino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylan metylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  25. 25. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-aminocyklo-pentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  26. 26. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  27. 27. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(aminoimino)-metylo]aminocyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  28. 28. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to (1R,3R,4R,1'S)-(-) 3-(1'-acetylamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylan etylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól..
  29. 29. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  30. 30. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  31. 31. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(N-metyloamino-imino)metylo]aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  32. 32. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-amino-2-hydroksy-cyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    PL 196 674 B1
  33. 33. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-amino-2-hydroksy-cyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  34. 34. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)-metylo]-amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  35. 35. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)-metylo]amino-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  36. 36. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1R,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-arninocyklo-pentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  37. 37. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1S,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1-acetyloino-2'-etylo)butylo-4-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  38. 38. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1S,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo-4-[(amino-imino)metylo]-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  39. 39. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to kwas (1S,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetyloamino-2'-propylo)pentylo-4-[(amino-imino)metylo]-aminocyklopentano-1-karboksylowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  40. 40. Kompozycja hamująca neuraminidazę wirusa grypy, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i związek określony w zastrz. 1, w ilości skutecznie hamującej neuraminidazę wirusa grypy.
  41. 41. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do hamowania neuraminidazy wirusa grypy.
  42. 42. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusem grypy.
PL341431A 1997-12-17 1998-12-17 Podstawione cyklopentany i cyklopenteny, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie PL196674B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6995697P 1997-12-17 1997-12-17
US8525298P 1998-05-13 1998-05-13
PCT/US1998/026871 WO1999033781A1 (en) 1997-12-17 1998-12-17 Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341431A1 PL341431A1 (en) 2001-04-09
PL196674B1 true PL196674B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=26750600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341431A PL196674B1 (pl) 1997-12-17 1998-12-17 Podstawione cyklopentany i cyklopenteny, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6562861B1 (pl)
EP (1) EP1040094B9 (pl)
JP (3) JP4102022B2 (pl)
KR (1) KR20010024743A (pl)
CN (1) CN1282316A (pl)
AR (1) AR016162A1 (pl)
AT (1) ATE425955T1 (pl)
AU (1) AU2200199A (pl)
BE (1) BE2018C032I2 (pl)
BR (1) BR9813480A (pl)
CA (1) CA2315262C (pl)
CY (2) CY1109153T1 (pl)
DE (1) DE69840674D1 (pl)
DK (1) DK1040094T3 (pl)
ES (1) ES2324746T3 (pl)
FR (1) FR18C1037I2 (pl)
HU (1) HUP0100142A3 (pl)
IL (1) IL136812A0 (pl)
LT (1) LTC1040094I2 (pl)
NL (1) NL300952I2 (pl)
NO (1) NO20003084L (pl)
PL (1) PL196674B1 (pl)
PT (1) PT1040094E (pl)
RO (1) RO121815B1 (pl)
SI (1) SI1040094T1 (pl)
SK (1) SK8712000A3 (pl)
WO (1) WO1999033781A1 (pl)
ZA (1) ZA9811595B (pl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL330407A1 (en) 1996-06-14 1999-05-10 Biocryst Pharmaceuticals Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidaze inhibitors
SK8712000A3 (en) * 1997-12-17 2000-11-07 Biocryst Pharm Inc Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
EP1087938A1 (en) * 1998-04-23 2001-04-04 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6518305B1 (en) * 1998-04-23 2003-02-11 Abbott Laboratories Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
AU1520300A (en) 1998-11-05 2000-05-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
HUP0202097A2 (en) * 1999-06-28 2002-10-28 Biocryst Pharm Inc Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline form of these derivatives
US6762316B1 (en) * 1999-06-28 2004-07-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Preparation of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds and certain intermediates
WO2001000558A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Preparation of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds and certain intermediates
CZ20014656A3 (cs) * 1999-06-28 2002-11-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Způsob přípravy (-)-(1S,4R) N-chráněných 4-amino-2-cyklopenten-1-karboxylát esterů
US6593314B1 (en) 1999-10-19 2003-07-15 Abbott Laboratories Neuraminidase inhibitors
US6627396B1 (en) 1999-10-28 2003-09-30 The Regents Of The University Of California Influenza sensor
WO2001062242A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
AU3740101A (en) * 2000-03-01 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
WO2001080892A1 (fr) * 2000-04-25 2001-11-01 Sankyo Company, Limited Substances preventives de la grippe
GB0015324D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Biota Scient Management Medicaments
AUPR001000A0 (en) 2000-09-08 2000-10-05 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
EP1334969A4 (en) 2000-10-18 2005-08-24 Kuraray Co PREPARATION OF 4-N SUBSTITUTED AMINO-2-AZA-1-OXYBICYCLO 3.3.0] OCT-2-ENE-6-CARBOXYLIC ACID ESTERS AND PREPARATION OF THEIR INTERMEDIATE PRODUCTS
WO2002092555A1 (fr) * 2001-05-11 2002-11-21 Sankyo Company, Limited Derives d'acides sialiques
WO2006066074A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
WO2007087056A2 (en) * 2006-01-13 2007-08-02 Scolr Pharma, Inc. Peramivir derivative for oral administration
CN101420948A (zh) 2006-02-13 2009-04-29 拜奥克里斯特制药公司 静脉内抗病毒治疗
MX2020002008A (es) * 2006-02-13 2020-07-13 Biocryst Pharm Inc Tratamientos antivirales intravenosos.
MX2008013140A (es) * 2006-04-12 2009-02-12 Biocryst Pharm Inc Tratamientos antivirales intramusculares.
US20070244193A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 Babu Yarlagadda S Intramuscular antiviral treatments
CN100432047C (zh) * 2006-07-03 2008-11-12 华南农业大学 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法
EP2125848B1 (en) 2007-01-23 2014-09-10 Therapicon Srl Antiviral compounds
US20080194801A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-14 Swanson Basil I Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses
RU2553476C2 (ru) 2007-08-02 2015-06-20 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента
CN101367750B (zh) * 2007-08-14 2012-05-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸水合物及其医药用途
EP3320921B1 (en) * 2007-11-05 2022-01-05 Ala Wai Pharma, Inc. Formulations for enhanced bioavailability of orally administered polar agents
AU2014200052B2 (en) * 2007-11-05 2016-01-07 Ala Wai Pharma, Inc. Formulations for enhanced bioavailability of orally administered polar agents
CN101538228B (zh) * 2008-03-21 2012-05-30 北京普世康医药技术有限公司 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法
CN101486664B (zh) * 2008-12-31 2013-09-04 北京大学深圳研究生院 用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂的多取代五元环小分子化合物
KR20120025519A (ko) 2009-05-15 2012-03-15 레드엑스 파마 리미티드 산화환원 약물 유도체
IT1396620B1 (it) 2009-11-25 2012-12-14 Therapicon Srl Analoghi chimerici
WO2011150205A2 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Highly selective asymmetric hydroformylation of (1s,4r) or (1r,4s)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3- one (+) or (-)-lactam
CN102584637B (zh) * 2011-01-17 2014-07-09 天津药物研究院 帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途
CN102603577A (zh) * 2011-01-19 2012-07-25 董慧珍 一种抗流感和禽流感药物的衍生物及其用途
CN102757365B (zh) * 2011-04-29 2013-10-30 上海泓博智源医药技术有限公司 一种制备帕拉米韦关键中间体的方法
WO2012145932A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd. A novel process for the preparation of peramivir and intermediates thereof
CN102964267B (zh) * 2011-09-01 2015-06-10 中山大学 一种具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的环己烯化合物及其制备方法以及其应用
CN102863359B (zh) * 2012-05-16 2014-05-07 常州制药厂有限公司 一种抗流感药物的合成方法
CN102702033A (zh) * 2012-06-11 2012-10-03 天津泰普药品科技发展有限公司 无定型帕拉米韦及其制备方法与药物组合物
CA2889903C (en) 2012-10-29 2021-03-09 Manjinder Singh Phull Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
SG10201800188SA (en) 2013-03-15 2018-02-27 Univ California Acyclic nucleoside phosphonate diesters
JP6417568B2 (ja) * 2013-05-14 2018-11-07 バイオクリスト ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッドＢｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 抗インフルエンザ組成物及び方法
CN105294589B (zh) * 2014-06-18 2017-06-30 朱靖华 一种抗病毒药物及其制备方法
ES2915381T3 (es) 2014-09-15 2022-06-22 Univ California Análogos de nucleótidos
CN104387288B (zh) * 2014-11-25 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104496838B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496839B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496857B (zh) * 2014-12-10 2016-10-12 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN105198827A (zh) * 2015-04-13 2015-12-30 广州南新制药有限公司 一种帕拉米韦中间体的合成方法
US10590070B2 (en) * 2015-08-10 2020-03-17 Alzheon, Inc. Compositions and methods for treating and preventing neurodegenerative disorders
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT979736B (it) 1972-03-07 1974-09-30 Ethyl Corp Detersivo contenente un sequestran te e relativo metodo di impiego
US4089897A (en) * 1976-05-10 1978-05-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Geminal prostaglandin analogs
US4426391A (en) 1982-09-15 1984-01-17 Merck & Co., Inc. [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa
JPS59163365A (ja) 1983-03-08 1984-09-14 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物
EP0130119B1 (en) 1983-06-23 1988-11-09 Merck & Co. Inc. (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
ZA878096B (en) * 1986-11-03 1988-04-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
US4873019A (en) 1986-12-20 1989-10-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Cyclopentane derivatives
US5362728A (en) * 1990-02-02 1994-11-08 Schering Corporation 4,5-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-ols and derivatives and compositions and methods employing such compounds
WO1992016541A1 (en) 1991-03-12 1992-10-01 Mect Corporation Synthesis of sialic acid and synthetic intermediate therefor
JP2951765B2 (ja) 1991-09-10 1999-09-20 三共株式会社 エナミノエステル類およびその製法
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
JPH07145120A (ja) * 1993-11-25 1995-06-06 Kuraray Co Ltd ｃｉｓ−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸の製造法
JPH09509664A (ja) * 1994-02-25 1997-09-30 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー ４−ｎ−置換シアル酸およびそれらのシアロシド類
US5453533A (en) * 1994-04-14 1995-09-26 The University Of Alabama At Birmingham Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
HU228450B1 (en) * 1995-02-27 2013-03-28 Gilead Sciences Inc Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases
CA2176414A1 (en) 1995-05-18 1996-11-19 S. David Kimball Acyl guanidine and amidine prodrugs
AU709127B2 (en) * 1995-05-19 1999-08-19 Biota Scientific Management Pty Ltd 6-carboxamido dihydropyran derivatives
GB9516276D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Biota Scient Management Chemical compounds
PL330407A1 (en) 1996-06-14 1999-05-10 Biocryst Pharmaceuticals Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidaze inhibitors
EP1023295A4 (en) 1997-02-06 2001-01-24 Merck & Co Inc PRODUCTS BY FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1999014185A1 (en) * 1997-09-17 1999-03-25 Gilead Sciences, Inc. Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments
SK8712000A3 (en) * 1997-12-17 2000-11-07 Biocryst Pharm Inc Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
AU3554599A (en) 1998-04-23 1999-11-08 Abbott Laboratories Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases
EP1087938A1 (en) 1998-04-23 2001-04-04 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100142A2 (hu) 2001-05-28
AR016162A1 (es) 2001-06-20
NO20003084L (no) 2000-08-14
JP5709688B2 (ja) 2015-04-30
FR18C1037I2 (fr) 2019-06-21
PT1040094E (pt) 2009-06-03
ZA9811595B (en) 2000-06-19
NO20003084D0 (no) 2000-06-15
EP1040094B1 (en) 2009-03-18
EP1040094A4 (en) 2004-12-08
US6562861B1 (en) 2003-05-13
DK1040094T3 (da) 2009-06-02
EP1040094B9 (en) 2015-09-09
JP2001527058A (ja) 2001-12-25
JP2011256196A (ja) 2011-12-22
CA2315262A1 (en) 1999-07-08
ES2324746T3 (es) 2009-08-13
IL136812A0 (en) 2001-06-14
BE2018C032I2 (pl) 2018-10-15
JP2008163035A (ja) 2008-07-17
PL341431A1 (en) 2001-04-09
ATE425955T1 (de) 2009-04-15
LTPA2018513I1 (lt) 2018-10-10
DE69840674D1 (de) 2009-04-30
CY1109153T1 (el) 2014-07-02
JP4102022B2 (ja) 2008-06-18
WO1999033781A1 (en) 1999-07-08
HUP0100142A3 (en) 2002-01-28
CN1282316A (zh) 2001-01-31
NL300952I2 (nl) 2018-09-27
CY2018023I1 (el) 2018-12-12
CA2315262C (en) 2009-11-10
BR9813480A (pt) 2000-10-10
RO121815B1 (ro) 2008-05-30
FR18C1037I1 (fr) 2018-12-10
SK8712000A3 (en) 2000-11-07
AU2200199A (en) 1999-07-19
EP1040094A1 (en) 2000-10-04
CY2018023I2 (el) 2018-12-12
KR20010024743A (ko) 2001-03-26
JP5118502B2 (ja) 2013-01-16
SI1040094T1 (sl) 2009-10-31
LTC1040094I2 (lt) 2018-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196674B1 (pl) Podstawione cyklopentany i cyklopenteny, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie
CN105153122B (zh) [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用
KR100189043B1 (ko) 갈란타민 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IL228220A (en) Tricyclic inhibitors of the gyrase enzyme
AU725786B2 (en) Novel pyrimido(1,2-a)indoles
EP3426675A1 (en) Crystalline salt forms
US20210323959A1 (en) Methods for purifying isavuconazonium sulfate
EP1626950A1 (en) Sertraline compositions
DK172753B1 (da) N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat
CA2858837C (en) Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
EP2066677B1 (en) Pyridooxazepine progesteron receptor modulators
US7008928B2 (en) Tetrapeptide derivative TZT-1027 crystal
NZ205669A (en) Anthracycline glycosides,intermediates,and pharmaceutical compositions
BG106139A (bg) Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2.2.2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амин цитрат като nk-1-рецепторни антагонисти
AU2003212040C1 (en) Substituted Cyclopentane And Cyclopentene Compounds Useful As Neuraminidase Inhibitors
US4283422A (en) 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives
PL207005B1 (pl) Bis- (N,N&#39;-bis-(2-fluorowcoetylo) amino) fosforoamidy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, sposoby wytwarzania tych związków, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zwłaszcza raka
JP2002501074A (ja) 新規な細胞毒性トリス（オキサゾール）含有マクロライド
MXPA00005890A (en) Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
PL197016B1 (pl) Krystaliczne postaci 1S-[1α(2S*,3R*),9α] 6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo) -9[[(1-izochinolilo)-karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
TW201922262A (zh) 用於治療副黏液病毒及正黏液病毒感染的β-Ｄ-２’-脫氧-２’-取代-４’-取代-２-取代-Ｎ６-取代-６氨基嘌呤核苷酸
MXPA97007834A (en) Preparation of 5-aminocarbonil-5h-dibenzo - [a, d] ciclohepten- 5,10-quiral imines, through opt separation
PL177229B1 (pl) Środek leczniczy zawierający cyklopentano-beta-aminokwasy
NZ627327B2 (en) Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives