PL177229B1 - Środek leczniczy zawierający cyklopentano-beta-aminokwasy - Google Patents

Abstract

1. Srodek leczniczy, zawierajacy cyklopen- tano-ß -aminokwasy jako substancja czynna w pola- czeniu z obojetna, nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna zaróbka lub rozpuszczalnikiem , znamienny tym, ze jako substancje czynna zawie- ra 0,1-99,9%, korzystnie 0,5-99,5% wagowych, w odniesieniu do calkowitego ciezaru srodka, cyklo- pentanoaminokwasu o wzorze ogólnym 1, w któ- rym A, B, D, L, L, M i T oznaczaja atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 8 atomów wegla lub grupe hydroksylowa, E i G tworza razem grupe o wzorze =C H 2, V oznacza atom tlenu, R 1 oznacza atom wodoru lub prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 8 ato- mów wegla, R 2 oznacza atom wodoru lub reszte aminokwasu o wzorze 13, w którym R 9 oznacza atom wodoru lub prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla, R 10 oz- nacza atom wodoru lub grupe ochronna dla grupy aminowej oraz R 3 oznacza atom wodoru lub jego soli addycyjnej z kwasem, jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasem jego enancjomerów W zó r 1 Wzór 13 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy zawierający cylkopentano-S-aminokwasy.

Pochodne kwasu aminopentenokarboksylowego znane są z J 63287-754 A. Ponadto z publikacji Chem. Ber. 106 (12), 2788-95 znane są 2-okso-4,5-difenylo-3,5-cyidopentadieno-1,3-dikarboksylany.

Z europejskiego opisu patentowego EP-A 0298640 znany jest kwas 2-amino-cyklopentano-karboksylowy jako przeciwbakteryjna substancja czynna.

Przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy zawierający substancję czynną w połączeniu z obojętną, nietoksyczną, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub rozpuszczalnikiem, który jako substancję czynną zawiera 0,1-99,9%, korzystnie 0,5-99,5% wagowych, w odniesieniu do całkowitego ciężaru środka, cyłkopentanoaminokwasu o wzorze ogólnym 1, w którym A, B, D, L, L, M i T oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę hydroksylową, E i G tworzą razem grupę o wzorze =CH2, V oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R 2 oznacza atom wodoru lub resztę aminokwasu o wzorze 13, w którym R9 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, R10 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną dla grupy aminowej oraz R3 oznacza atom wodoru lub jego soli addycyjnej z kwasem, jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasem jego enancjomerów.

Szczególnie korzystne są środki lecznicze, zawierające jako substancję czynną cyklopentano-S-aminokwas stanowiący chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-amino- 4-metyleno cyklopentano- 1-karboksylowego o wzorze 69 lub wolny kwas (-)- 1,2-cis-2-amino-4-metylenocyłdopentano-1-karboksylowego o wzorze 12.

Związki o wzorze 1 mogą też w środkach według wynalazku występować w postaci soli. Na ogół bierze się tu pod uwagę sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami lub kwasami.

177 229

Jako kwasy, które można stosować do addycji, wymienia się korzystnie kwasy chlorowcowodorowe jak np. kwas chlorowodorowy i kwas bromowodorowy, zwłaszcza kwas chlorowodorowy, dalej kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, mono i bifunkcyjne kwasy karboksylowe i kwasy hydroksykarboksylowe, takie jak np. kwas octowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas glukonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas sorbowy i kwas mlekowy oraz kwasy sulfonowe, jak np. kwas p-toluenosulfonowy, kwas 1,5-naftalenodisulfonowy lub kwas kamforowy.

Fizjologicznie dopuszczalnymi solami mogą też być sole metali lub sole amonowe związków o wzorze 1, które posiadają wolną grupę karboksylową. Szczególnie korzystne są np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, oraz sole amonowe wywodzące się od amoniaku lub amin organicznych, takich jak na przykład etyloamina, di- względnie trietyloamina, di- względnie trietanoloamina, dicykloheksyloamina, dimetyloaminoetanol, arginina, lizyna, etylenodiamina lub fenyloetyloamina.

Grupami chroniącymi grupę aminową są w ramach tego wynalazku aminowe grupy ochronne zwykle stosowane w chemii peptydów.

Korzystne są grupy takie, jak grupa benzyloksykarbonylowa, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, 4-nitrobenzyloksykarbonylow'a, 2-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, III-rz.butoksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, winyloksykarbonylowa, 2-nitrobenzyloksykarbonylowa, 3,4,5-trime-toksybenzyloksykarbonylow'a, ftaloilowa, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, 2,2,2-trichloro-III-rz.butoksykarbonylowa, mentyloksykarbonylowa, 4-nitrofenoksykarbonylowa, fluorenylo-9-metoksykarbonylowa (Fmoc), formylowa, acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, 2-chloroacetylowa, 2-bromoacetylowa, 2,2,2-trifluoroacetylowa, 2,2,2-trichloroacetylowa, benzoilowa, benzylowa,

4-chlorobenzoilowa, 4-bromobenzoilowa, 4-nitrobenzoilowa, ftalimidowa, izowaleroilowa albo benzyloksymetylenowa, 4-nitrobenzylowa, 2,4-dinitrobenzylowa, 4-nitrofenylowa lub 2-nitrofenylosulfenylowa.

Związki o wzorze 1, stanowiące substancję czynną środków według wynalazku, mogą występować w postaciach stereoizomeiycznych, które zachowują się na przykład jak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo nie jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery), względnie mogą występować jako mieszaniny diastereomerów albo jako czyste izomery cis lub trans. Wynalazek obejmuje zarówno antypody, postacie racemiczne, mieszaniny diastereomerów jak i czyste izomery. Postacie racemiczne, jak też diastereomery można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki. Rozdzielanie stereoizomerycznie jednorodnych związków prowadzi się na przykład drogą chromatograficznego rozszczepiania racematów diastereomeiycznych estrów i amidów na fazach optycznie czynnych. Ponadto można stosować krystalizację diastereomeiycznych soli.

Związki o ogólnym wzorze 1, w którym symbole mają wyżej podane znaczenia wytwarza się w ten sposób, że (A) związki o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, C, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w dioksanie, najpierw za pomocą azydków (C1 -C3)-trialkilosililowych, a następnie za pomocą eterów w obecności wody przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, i w następnym etapie poddaje reakcji z kwasami, korzystnie z kwasem solnym, z równoczesnym otwarciem pierścienia do związków o ogólnym wzorze la, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, i ewentualnie następnie prowadzi się eliminowanie za pomocą kwasów, korzystnie kwasu solnego, albo (B) związki o ogólnym wzorze 4, w którym A, B, D, E, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, drogą reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu przeprowadza się najpierw w związki o ogólnym wzorze 5, w którym A, B, D, E, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, i następnie za pomocą kwasów, korzystnie kwasu solnego, z równoczesnym otwarcie pierścienia uwalnia funkcję aminową i karboksylową, albo (C) związki o ogólnym wzorze 6, w którym B, D, E, G, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, a R“ oznacza rodnik C1-C4-alkilowy, drogą

177 229 reakcji z aminami o ogólnym wzorze 7, w którym R¹⁶ oznacza grupę benzylową ewentualnie podstawioną przez chlorowiec, grupę nitrową, cyjanową albo grupę C1-C4-alkilową, albo oznacza grupę o wzorze -CH(C6H4-pOCH3)2, w rozpuszczalnikach organicznych, ewentualnie w obecności zasady, przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze 8, w którym B, D, E, G, L, M, R¹⁵ i R¹⁶ mają znaczenie wyżej podane, i następnie drogą dwukrotnego uwodorniania najpierw redukuje podwójne wiązanie, następnie uwalnia funkcję aminową, a w ostatnim etapie ester kwasu karboksylowego zmydla się za pomocą kwasów, i zasadniczo podstawniki A - T, ewentualnie z uprzednim blokowaniem funkcji aminowej przez reakcję grup ochronnych znanymi metodami, przeprowadza w pochodne na przykład drogą utleniania, redukcji lub alkilowania, a w przypadku kwasów, estry zmydla znanymi metodami, a w przypadku, gdy V i R¹ mają wyżej podane inne definicje, również znanymi metodami, takimi jak na przykład amidowanie, sulfonowanie lub sulfonamidowanie, ewentualnie w obecności substancji pomocniczych, jak katalizatory i środki odwadniające, przeprowadza się w pochodne wychodząc z odpowiednich kwasów karboksylowych, ewentualnie z uprzednim aktywowaniem, i w przypadku czystych enancjomerów przeprowadza się rozszczepianie racematów.

Sposoby powyższe opisane są w niniejszym opisie w celu wyjaśnienia jak można wytworzyć substancję czynną o wzorze 1, co jest niezbędne do realizacji wynalazku. Przykłady tych sposobów ilustrują podane na rysunku schematy 1, 2 i 3.

Czyste enancjomery można otrzymywać w ten sposób, że wychodzi się z racematu, najpierw blokuje funkcję aminową grupą ochronną, korzystnie Fmoc, następnie przez reakcję z chiralnymi aminami, jak na przykład z fenyloetyloaminą lub (-)-chininą, korzystnie z fenyloetyloaminą, krystalizuje odpowiednie diastereomeryczne sole i w ostatnim etapie odszczepia grupę ochronną, na przykład za pomocą ciekłego amoniaku.

Proces ten przykładowo ilustruje schemat 4.

Związki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazują silne działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. I tak wykazują one na przykład bardzo szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego, zwłaszcza wobec dermatofitów i drożdżaków oraz wobec grzybów bifazowych, np. wobec rodzajów Candida, jak Candida albicans, wobec rodzajów Epidermophyton, jak Epidermophyton floccosum, wobec rodzajów Aspergillus, jak Aspergillus niger i Aspergillus fumigatus, wobec rodzajów Trichophyton, jak Trichophyton mantagrophytes, wobec rodzajów Microsporon, jak Microsporon felineum oraz wobec rodzajów Torulopsis, jak Torulopsis glabrata. Powyższe wyliczenie mikroorganizmów nie ma w żadnym przypadku charakteru ograniczającego zwalczane szkodniki, lecz ma jedynie znaczenie wyjaśniające.

Tabela

Związek nr	Dawka (mg/kg 2 x dziennie)	Sposób podawania	Liczba zwierząt, które przeżyły
Próba kontrolna			1/10
1	25,50	podskórnie, per os	7/10
2	25	podskórnie, per os	9/10
9	25	podskórnie	3/10
32	10	podskórnie, per os	10/10
37	10	podskórnie, per os	10/10
41	50	per os	7/10
45	25	per os	10/10
46	25	per os	8/10
47	25	per os	8/10
49	10	per os	8/10

Jako zakresy działania w medycynie ludzkiej można wymienić na przykład grzybice skóry i grzybice układowe wywołane przez Trichophyton mentagrophytes i inne rodzaje Trichophyton, rodzaje Microsporon oraz Epidermophyton floccosum, drożdżaki i grzyby bifazowe oraz pleśnie.

177 229

Jako zakresy działania w weterynarii można wymienić na przykład wszystkie grzybice skóry i grzybice układowe, zwłaszcza wywołane przez podane patogeny.

Związki o wzorze 1 wykazują ponadto nie dający się przewidzieć, cenny zakres działania przeciwbakteryjnego.

Przy nieznacznej toksyczności działają one przeciwko mikroorganizmom gramdodatnim, zwłaszcza przeciwko zarazkom odpornym na różne antybiotyki, takim jak np. penicylina, cefalosporyna, tetracyklina, makrolidy, chinolony.

Te cenne właściwości umożliwiają ich stosowanie jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz jako substancji konserwujących dla materiałów nieorganicznych i organicznych, zwłaszcza materiałów organicznych różnych rodzajów, np. polimerów, smarów, farb, włókien, skóry, papieru i drewna, a także środków spożywczych i wody.

Za pomocą związków o wzorze 1 można zwalczać bakterie gramdodatnie, a także zapobiegać, polepszać i/lub leczyć choroby wywołane przez te patogeny. Nadają się one więc szczególnie do stosowania w profilaktyce i chemoterapii miejscowych i systemicznych infekcji w medycynie i weterynarii, które zostały wywołane przez te patogeny.

Przeprowadzono następujący test, Logarytmicznie wzrastającą hodowlę S. aureus 133 rozcieńcza się fizjologicznym roztworem soli kuchennej tak, aby można było wstrzykiwać myszom śródotrzewnowo 1 x 10⁸ bakterii w 0,25 ml roztworu. Leczenie zwierząt prowadzi się po upływie 0,5 i 3 godzin po infekcji. Stopień przeżycia myszy obserwuje się do szóstego dnia po zakażeniu.

W poniższej tabeli podaje się procent zwierząt, które przeżyły w ciągu podanych w tabeli dni.

% przeżycia

Związek nr 32	Dzień
1	2	3	4	5	6
Dawkowanie 2 x 25 mg/kg	100	50	50 w	50	50	50
2 x 50 mg/kg	100	67	50	50	50	50
2 x 100 mg/kg	100	100	83	83	83	83
Próba kontrolna	33	17	17	17	17	17

Związek nr 32 w porównaniu z nietraktowaną próbą kontrolną wykazuje zależne od dawki działanie terapeutyczne.

W następującej tabeli podaje się procent zwierząt, które przeżyły przy stosowaniu innych związków według wynalazku.

% przeżycia

Związek nr 1	Próba kontrolna
dzień 1	dzień 2	dzień 1	dzień 2
2	83	50	33	16
5	67	33	33	16
16	83	50	33	16
17b	50	50	33	16
24	83	33	33	16
37	100	50	67	16

Środki lecznicze według wynalazku mogą to być zwykle stosowane preparaty, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, pasty, maści, żele, kremy, płyny, pudry lub spraye, z zastosowaniem obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozpuszczalników. Aby uzyskać podany poziom dawkowania terapeutycznie czynny związek powinien wystę6

177 229 pować w stężeniu około 0,1-99,9% wagowych, korzystnie około 0,5-95% wagowych całej mieszaniny.

Jedna lub kilka substancji czynnych może ewentualnie występować w postaci mikrokapsułek w jednym lub kilku z wyżej podanych rozpuszczalników.

Środki według wynalazku oprócz związków o wzorze 1 mogą też zawierać dalsze farmaceutyczne substancje czynne.

Preparaty według wynalazku wytwarza się na przykład przez zmieszanie substancji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nośnikami, ewentualnie z zastosowaniem emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika możną ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.

Środki stosuje się w znany sposób, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, zwłaszcza podjęzykowo lub dożylnie.

W przypadku stosowania pozajelitowego można wprowadzać roztwory substancji czynnej z zastosowaniem odpowiednich ciekłych nośników.

Na ogół zarówno w medycynie jak i w weterynarii okazało się korzystne podawanie substancji czynnych o wzorze 1 w ogólnej ilości około 0,5-500, korzystnie 5-100 mg/kg wagi ciała na 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku dawek jednostkowych, w celu uzyskania żądanego efektu. Dawka jednostkowa zawiera jedną lub kilka substancji czynnych o wzorze 1 korzystnie w ilości około 1-80, zwłaszcza 3-30 mg/kg wagi ciała.

Na ogół okazało się korzystne przy podawaniu dożylnym aplikowanie ilości około 0,001-10 mg/kg, korzystnie około 0,01-5 mg/kg wagi ciała w celu uzyskania żądanego skutku, a przy podawaniu doustnym dawkowanie wynosi około 0,01-25 mg/kg, korzystnie 0,1-10 mg/kg wagi ciała.

Pomimo to może się okazać pożądane odstąpienie od wymienionych ilości, a mianowicie w zależności od wagi ciała względnie drogi aplikowania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i czasu względnie odstępu czasowego, w którym następuje podawanie. I tak w niektórych przypadkach może się okazać wystarczające stosowanie ilości mniejszych od wymienionych ilości minimalnych, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości może się okazać zalecane dzielenie tej dawki na kilka dawek jednostkowych w ciągu dnia.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych stosowanych w syntezie związków o wzorze 1, stanowiących substancję czynną środków według wynalazku.

Przykład I. Kwas 1,2-cćs--4metyleno-cyldopentano-1,2-dikarboksylowy o wzorze 14

Do roztworu 19,0 g (84 mmoli) estru dietylowego kwasu 1,2-cis-4-metyleno-cyklopentano-1,2-dikarboksylowego w 100 ml tetrahydrofuranu (THF) wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 7,8 g (185 mmoli) LiOHxHEO w 150 ml wody. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, THF usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje raz 40 ml eteru. Fazę wodną doprowadza się do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml octanu etylu. Połączone fazy w octanie etylu suszy się nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymuje się 13,4 g (93% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 116-120°C.

C₈H₁₀O₄ (170,2)

Przykład II. Bezwodnik kwasu 1.,2-cis-4-metyleno-cyklopentano-1,2-dikarboksylowego o wzorze 15

13,0 g (76,5 mmoli) związku z przykładu I rozpuszcza się w 65 ml bezwodnika kwasu propionowego i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w temperaturze 60°C/0,5 x 1,333224 x 10² Pa, a pozostałość destyluje. Otrzymuje się 10,0 g (86% wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia 130-140°C/0,1 x 33 3 224 x 10² Pa i temperaturze topnienia 47-49°C.

CsHsOa (152,1)

177 229

Ί

Przykład III. 6-metyleno-cyklopentano(3,4-d)oksazyno-2,4-(1H)-diono wzorze 16

Roztwór 8,8 g (58 mmoli) związku z przykładu II i 7,9 g (69 mmoli) azydku trimetylosililu w 60 ml dioksanu ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 80°C. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżeniem ciśnienie, a pozostałość roztwarza w 80 ml eteru i zadaje 0,52 g (29 mmoli) wody. Mieszaninę miesza się energicznie w ciągu 5 minut i przetrzymuje w ciągu 2 dni w temperaturze 6°C. Wytrącony produkt odsącza się i przemywa eterem dietylowym. Otrzymuje się 4,2 g (43% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 145°C (rozkład).

C8H9NO3 (167,2)

Przykład IV. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(IH-rz.butyloksykarbonylo)-amino-4-(2-nitrofenylo)-selenylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 17

Roztwór 3,30 g (12,7 mmoli) związki nr 63 w 50 ml THF w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu traktuje się 3,46 g (15,2 mmoli) selenocyjanianu 2-nitrofenylowego i następnie 3,08 g (15,2 mmoli) tri-n-butylofosfiny. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym (eter:eter naftowy =2:1). Otrzymuje się 4,45 g (79% wydajności teoretycznej) produktu o stosunku diastereomerów D1D2 = 3:1.

Rf = 0,28 i 0,39 (eter/eter naftowy = 2:1)

Ci8H24N₂O6Se (443,4)

Ogólny sposób postępowania A dla estru metylowego kwasu 2-benzyloamino-cyklopent-1-eno-karboksylowego o wzorze 18

Roztwór 160 mmoli podstawionego estru metylowego kwasu 2-benzyloamino-cyklopent-1-eno-karboksyłowego i 34,2 g (320 mmoli) benzyloaminy w 540 ml dichlorometanu traktuje się 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego i 108 g sita molekularnego (4A) i ogrzewa w ciągu 24 godzin z oddzielaczem wody pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym.

Przykład V. Ester metylowy kwasu 2-benzyloamino-4,4-dimetylo-cyklopent-1eno-karboksylowego o wzorze 19

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do podanego wyżej przepisu A. Otrzymuje się 30,0 g (72% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,49 (eter naftowy/octan etylu = 3:1)

C16H21NO3 (259,3)

Przykład VI. Ester metylowy kwasu 2-ben^]^(^^^:no-5^:m(et^]^i3-^;yld(^j^<^:n^-1-enokarboksylowego o wzorze 20

Analogicznie do przepisu A otrzymuje się związek tytułowy z wydajnością 27,9 g (71% wydajności teoretycznej).

Rf = 0,42 (eter/eter naftowy = 5:1)

C15H19NO2 (245,3)

Przykład VII. Ester metylowy kwasu 2-benzyloamino-3-metylo-cyłkopent-1-enokarboksylowego o wzorze 21

Analogicznie do przepisu A otrzymuje się związek tytułowy z wydajnością 20,0 g (51 % wydajności teoretycznej).

Rf = 0,45 (eter/eter naftowy = 1:5)

C15H19NO2 (245,3)

Przykład VIII. Ester dietylowy kwasu 4-etyl(deno-cy]dopentano-1,2-dikarboksylowego o wzorze 22

Do roztworu 24,8 g (220 mmoli) III-rz.butanolanu potasu w 1000 ml eteru dietylowego wprowadza się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 100 g (270 mmoli) bromku etylotrifenylofosfoniowego i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. W temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 15,8 g (69 mmoli) estru dietylowego kwasu 4-cyklopentanono-1,2- di-karboksylowego w 120 ml eteru dietylowego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Mieszaninę zadaje się 300 ml wody, fazę organiczną przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Pozo8

177 229 stałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/eter = 2:1). Otrzymuje się 13,1 g (79%) mieszaniny diastereomerów cis/trans.

Ή NMR (CDCl₃): δ 1,23 (t, 6H), 1,58 (m, 3H), 2,3-2,6 (m, 4H), 3,0-3,22 (m, 2H), 4,17 (q, 4H), 5,35 (cm, 1H), C13H20O 4

Przykład IX. Kwas 4-etylideno-cylkopentano-1,2-dikarboksylowy o wzorze 23

Do roztworu 13,1 g (54,5 mmoli) związku z przykładu VIII w 70 ml THF wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 5,1 g (120 mmoli) LiOH x H 2O w 130 ml wody. Roztwór miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, THF usuwa w próżni, a pozostałość raz ekstrahuje 40 ml eteru. Fazę wodną doprowadza się do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml octanu etylu. Połączone fazy w octanie etylu suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymuje się 9,0 g (90%) mieszaniny diastereomerów o temperaturze topnienia T70°C.

C9H12O4 (184,2).

Przykład X. Bezwodnik kwasu 1,2-cis^-^^^t^t^liiltiin:oc^y^l^lc^p^eintcn^<^o-1,2-dikarbc^k^s;ylowego o wzorze 24

Roztwór 8,25 g (44,7 mmoli) związku z przykładu IX w 37 ml bezwodnika kwasu propionowego ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w temperaturze 60°C/0,5 x 1,333224 x 10² Pa, a pozostałość destyluje. Otrzymuje się 2,0 g (27%) produktu o temperaturze topnienia 150°C/0,1 x 1,333224x 10² Pa (destylacja w rurze kulkowej).

C9H18O2 (166,2)

Przykład XI. 6-etylideno-cy]dopentano(3,4-d)ksazyno-2,4-(1H)-dion o wzorze 25

Roztwór 2,0 g (12,0 mmoli) związku z przykładu X i 1,66 g (14,4 mmoli) azydku trimetylosililu w 12 ml dioksanu ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 80°C. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w 13 ml eteru i zadaje 0,22 g (12 mmoli) wody. Mieszaninę miesza się energicznie w ciągu 5 minut i utrzymuje się w ciągu 3 godzin w temperaturze 6°C. Wytrącony produkt odsysa się i przemywa eterem. Otrzymuje się 0,48 g (22%) mieszaniny diastereomerów o temperaturze topnienia >250°C (rozkład).

C9H11NO3 (181,2)

Przykład XII. Ester etylowy kwasu 4-benzy]ldenocy]dopentano-1,2-dikarboksylowego o wzorze 26

Do roztworu 22,0 g (196 mmoli) III-rz.butanolanu potasu w 1200 ml eteru dietylowego wprowadza się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 95,4 g (245 mmoli) chlorku benzylo-trifenylofosfoniowego i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się roztwór 14,0 g (61,3 mmoli) estru dietylowego kwasu 4-cyklopentanono-l,2-dikarboksylowego w temperaturze 0°C i ogrzewa w ciągu 8 dni pod chłodnicą zwrotną. Dalszą obróbkę prowadzi się analogicznie do przykładu VIII. Otrzymuje się 15,9 g (86%) izomerów cis/trans.

Rf = 0,37, 0,43 (eter naftowy/eter = 5:1)

Ή NMR (CDCI3): δ 1,25 (2t, 6H), 2,70-3,35 (m, 6H), 4,17 (q, 4H), 6,38 (cm, 1H), 7,12-7,40 (m, 5H).

C18H22O4 (302,37)

Przykład XIII. Kwas 4-benzylideno-cyklopentano-1,2-dikarboksyiowy o wzorze 27

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IX z wydajnością 12,8 g (100%). Temperatura topnienia produktu wynosi 172°C.

C14H14O 4 (246,26)

Przykład XIV. Ester dietylowy kwasu 1,2-cii^^-^^^inLK.o^co^tetyteno-cyklopentano1,2-dikarboksylowego o wzorze 28

Do roztworu 20,0 g (87,6 mmoli) estru dietylowego kwasu 1,2-cis-4-cykk)pentanono-1,2-dikarboksylowego i 36,8 g (175 mmoli) dibromodifluorometanu w 400 ml THF wkrapla się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu w ciągu 30 minut 57,1 g (350 mmoli) tris-(dimetyloamino)-fosfiny. Mieszaninę powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze. Następnie dodaje się 17,6 g (175 mmoli) trietyloaminy i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 500 ml

177 229 wody mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem dietylowym (3 x 500 ml), a połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl (2 x 300 ml), suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/eter dietylowy = 1:1), otrzymując 5,93 g (27%) produktu.

H NMR (CDCls): δ 1,28 (t, 6H), 2,55-2,90 (4H), 3,17 (dt, 2H), 4,17 (q, 4H).

C12H16F2O4 (262,4)

Przykład XV. Kwas l,2-cis-4-difluorometyleno-cyldopentano-1,2-dikarboksylowy o wzorze 29

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu IX. Otrzymuje się 3,86 g (85%) produktu o temperaturze topnienia 147-149°C.

C8H3F2O4 (206,1)

Przykład XVI. Bezwodnik kwasu 4-difluorometyleno-cyklopentano-1,2-dikarboksylowego o wzorze 30

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu X. Otrzymuje się 2,25 g (65%) produktu o temperaturze wrzenia 140-145°C/0,05 x 10⁵ Pa (destylacja w rurze kulkowej).

OTA (188,1)

Przykład XVII. 6-Difluorometyleno-cylkopentano(3,4-d)-oksazyno-2,4-(1H)-dio o wzorze 31

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IX. Otrzymuje się 1,40 g (59%) produktu o temperaturze topnienia 130°C (rozkład).

C8H7F2NO 3 (203,1)

Przykład XVIII. Ester dietylowy kwasu 4,4-difluoro(?ykopentano-1,2-dikarboksylowego o wzorze 32

Do roztworu 6,43 g (28,2 mmoli) estru dietylowego kwasu 4-cyHopentanono-1,2dikarboksylowego w 100 ml toluenu wkrapla się w temperaturze 0°C 11,28 g (70 mmoli) trifluorku dietyloaminosiarki i miesza w ciągu 5 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje octanem etylu (2 x 200 ml), fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość chromatografie się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/eter dietylowy = 1:1). Otrzymuje się 3,79 g (56%) mieszaniny diastereomerów.

Rf = 0,65 (eter naftowy/eter dietylowy = 1:1)

H NMR (CDCl3): δ 1,28 (t, 6H), 2,52 (cm, 4H), 3,29 (cm, 2H), 4,18 (q, 2H),

CHH16O4F2 (250,2) .

Przykład XIX. Kwas 4,4-diffuoro-cylkopentano-1,2-dikarboksylowy o wzorze 33

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XI. Otrzymuje się 4,40 g (77%) produktu o temperaturze topnienia 128°C.

C7H8O4F2 (194,1)

Przykład XX. Bezwodnik kwasu 4,4-diffuoro-cyklopentano-1,2-dikarb-ksylowego o wzorze 34

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu X, otrzymując 2,90 g (75%) produktu o temperaturze wrzenia 150°C/0,15 x 102 P_a (destylacja w rurze kulkowej).

C-H₍,I'₂O3 (176,12)

Przykład XXI. 6,6-Difluoro-cyklopentano(3,4-d)-oksazyno-2,4-(1H)-dion o wzorze 53

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XI, otrzymując 2,33 g (74%) produktu o temperaturze topnienia 116°C (rozkład).

C₇H7F2NO3(191,1)

Przykład XXII. Eter etylowy kwasu 3-benzyk-ksymetyk--cyklcιpentan-2-ono-1karboksylowego o wzorze 36

Do roztworu 138 mmoli diizopropyloamidku litu w 300 ml THF wkrapla się w temperaturze -78°C w atmosferze argonu roztwór 23,5 g (115 mmoli, wytwarzanie według S. Murata, Tetrahedron Letters, 1980,2527) 2-benzyloksymetyk--cyklopentan-2-onu w 100 ml THF i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C i w ciągu 40 minut w temperaturze

177 229

-40°C. W temperaturze -78°C wkrapla się 14,7 g (115 mmoli) 1,3-dimetylotetrahydro-2(1H)-pirymidonu i wkrapla wreszcie tak otrzymany roztwór w temperaturze -78°C do roztworu 22,8 g (230 mmoli) estru etylowego kwasu cyjanomrówkowego. Po upływie 10 minut mieszaninę reakcyjną wylewa się do 200 ml wody, THF usuwa w próżni, a pozostałość roztwarza w 1100 ml eteru dietylowego. Fazę organiczną przemywa się wodą (3 x 100 ml), suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/eter dietylowy = 2:1). Otrzymuje się 19,3 g (61%) produktu.

Rf = 0,34 (eter naftowy/eter dietylowy = 2:1).

C16H20O4 (276,3)

Przykład XXIII. Ester etylowy kwasu 2-benzyloamino-3-benzyloksymetylo-cyklopent-1-eno-1-karboksylowego o wzorze 37

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu V wychodząc ze związku z przykładu XXII. Otrzymuje się 14,2 g (54%) produktu.

Rf = 0,62 (eter naftowy/eter dielylowy = 2:1)

C24H2NO3 (377,48)

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania związków końcowych.

Przykład XXIV. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 1,2-cis-2-amino-4cmetyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 38 (związek nr 1)

Do roztworu 3,90 g (23,3 mmoli) związku z przykładu III w 48 ml EtOH wkrapla się 3,01 g (38,4 mmoli) chlorku acetylu. Roztwór miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymuje się 4,79 g (100%) produktu.

Rf = 0,48 (eter : acetonitiyd: stężony NH3 = 10:1:0,1)

C9H15NO2 x HCl (169,2 x 36,5)

Przykład XXV. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano1-karboksylowego o wzorze 39 (związek nr 2)

Roztwór 0,500 g (3,00 mmoli) związku z przykładu III w 30 ml 0,1 N HCl (3,00 mmoli) miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni w temperaturze 30°C, a pozostałość suszy w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C/0,1 x 1,333224 x 102 Pa, Otrzymuje się 0,513 g (96%) nroduktu o temperaturze topnienia 190°C.

C7H11NO3 x HCl (141,2 x 36,5) ' ‘ '

Przykład XXVI. Ester etylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 40 (związek nr 3)

Roztwór 15,4 g (75,0 mmoli) związku z przykładu XXIV i 22,8 g (225 mmoli) trietyloaminy w 225 ml CH2Cl2 traktuje się w temperaturze 0°C 24,8 g (112 mmoli) diwęglanu di-III-rz.butylowego i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym (eter/eter naftowy = 1:3). Otrzymuje się 18,0 g (91%) produktu.

Rf = 0,29 (eter/eter naftowy 1:3)

C14H23NO4 (269,3)

Przykład XXVII. Ester etylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)amino-4-okso-(yldopentano-1-karboksylowego o wzorze 41 (związek nr 4)

Przez roztwór 18,0 g (67,0 mmoli) związku z przykładu XXVI przepuszcza się w temperaturze -70°C ozon do niebieskiego zabarwienia, a następnie tlen do odbarwienia. Mieszaninę traktuje się 24,8 g (0,40 mmola) siarczku dimetylowego, pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i jeszcze miesza się w ciągu 2 godzin w tej temperaturze. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość miesza z eterem diizopropylowym, odsysa i przemywa eterem dietylowym. Otrzymuje się 15,1 g (83%) produktu o temperaturze topnienia 132°C.

C13H21NO5 (271,3)

Przykład XXVIII. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 1,2-cis-2-ammo-4-oksoc cyUopentano-1-karboksylowego o wzorze 42 (związek nr 5)

Roztwór 0,980 g (3,60 mmoli) związku z przykładu XXVII w 5 ml 4N HCl w dioksanie miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni,

177 229 a pozostałość suszy w ciągu 20 godzin w temperaturze 50°C/0,1 x 1,333224 x 10² Pa. Otrzymuje się 0,734 g (98%) produktu.

^łH NMR (DMSO-dó): δ 1,24 (t, J = 7Hz, 3H); 2,14-2,80 (m, 4H); 3,49-3,62 (m, 1H), 4,02-4,28 (m, 3H); 8,53 (s, szeroki, 3H).

C8H13NO3 x HCl (171,2 x 36,5)

Przykład XXlX. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-4-okso-cyłkopentano-1karboksylowego o wzorze 43 (związek nr 6)

Roztwór 0,500 g (2,41 mmoli) związku z przykładu XXVIII w 40 ml 3N HCl ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 80°C. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość suszy w ciągu 20 godzin w temperaturze 50°C/0,1 x 1,333224 x 10² Pa. Otrzymuje się 0,432 g (100 %) produktu.

Ή NMR (DMSO-d6): δ 2,42-2,76 (m, 4H); 3,42-3,56 (m, 1H); 4,08 (s, szeroki, 1H); 8,45 (s, szeroki, 3H).

C6H9NO3 x HCl (141,3 x 36,5)

Przykład XXX. Ester etylowy kwasu 1,2-cis-2-N-((II-rz.butylaksykarbonylo)-amino-4-hydroksy-cyklopentano-karboksylowego o wzorze 44 (związek nr 7)

Roztwór 5,00 g (18,5 mmoli) związku z przykładu XXIX w 150 ml MeOH traktuje się w temperaturze 5°C 0,345 g (9,0 mmoli) NaBH4 i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza w wodzie i ekstrahuje CH2CL Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymuje się 4,9 g (97%) produktu o stosunku diastereomerów D1D2 = 3:1.

Rf = 0,42 i 0,48 (eter)

C13H23O5 (273,3)

Przykład XXXI. Chlorowodorek estru etylowego kwasu l,2-cis-2-amino-4-hydroksy-cyldopentanokarboksylowego o wzorze 45 (związek nr 8)

Roztwór 1,10 g (4,0 mmoli) związku z przykładu XXX w 6 ml 4N HCl w dioksanie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość suszy w ciągu 20 godzin w temperaturze 50°C/0,1 x 1,333224 x 102 Pa. Otrzymuje się 0,82 g (97%) produktu o stosunku diastereomerów D1D2 = 3:1.

MS (dEI): m/z = 174 (M+H).

C8H1₅NO3 x HCl (173,2 x 36,5)

Przykład XXXII. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-4-hydroksy-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 46 (związek nr 9) _t

Roztwór 210 mg (1,0 mmol) związku z przykładu XXXI w 13 ml 3N HCl miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość suszy w ciągu 20 godzin w temperaturze 50°C/0,1 x 1,333224 x 102 Pa. Otrzymuje się 151 mg (83%) produktu o stosunku diastereomerów D1D2 = 3:1.

MS (DEI): m/z = 146 (M+H).

C6H11NO3 x HCl (145,2 x 36,5)

Przykład XXXIII. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-benzylo-amino-4,4-dimetylocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 47 (związek nr 10)

Roztwór 8,15 mmoli związku z przykładu VI w 70 ml EtOH traktuje się 1 g platyny (5% na węglu aktywnym) i uwodornia w ciągu 20 godzin w temperaturze 35°C pod ciśnieniem 105 Pa wodoru. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża w próżni, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 2,13 g (51%) produktu.

Rf = 0,49 (octan etylu/eter naftowy = 1:2)

C16H23NO2 (261,3)

Przykład XXXIV. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-benzylo-amino-5-metylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 48 (związek na 11)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXXIII, otrzymując 0,67 g (33%) diastereomeru D1 o Rf = 0,49 (octan etylu/eter naftowy = 1:2) i 0,59 g (29%) diastereomeru D2 o Rf = 0,34 (octan etylu/eter naftowy = 1:2).

C15H21NO 2 (247,34)

177 229

Przykład XXXV. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-benzylo-amino-3-metylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 49 (związek na 12)

Analogicznie do przykładu XXXIII otrzymuje się związek tytułowy z wydajnością 1,41 g (71%).

Dwa diastereomery D1D2 = 4:1

Rf = 0,49 i 0,31 (octan etylu/eter naftowy = 1:4)

C15H21NO 2 (247,34)

Przykład XXXVI. Chlorowodorek eteru metylowego kwasu 1,2-cis-2-amino-4,4dimetylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 50 (związek nr 13)

Roztwór 7,70 mmoli związku z przykładu XXXIII w 77 ml 0,1N HCl (7,70 mmoli), 80 ml wody i 110 ml EtOH traktuje się 710 mg palladu (10% na węglu aktywnym) i uwodornia w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 x 10⁵ Pa wodoru. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża w próżni, a pozostałość suszy w ciągu 12 godzin w temperaturze 50°C/0,1 x 1,333224 x 10 ra, otrzymując 1,52 g (95%) produktu o temperaturze topnienia 148°C.

C9H17NO2 x HCl (171,2 x 36,5)

Przykład XXXVII. Chlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2-cis-2-amino-5metylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 51 (związek nr 14)

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXIII z następującą wydajnością:

diastereomer A: 1,43 g (96%) o temperaturze topnienia 169°C, diastereomer B: 1,46 g (98%) o temperaturze topnienia 64°C.

C8H15NO2 x HCl (157,2 x 36,5)

Przykład XXXVIII. Chlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2-cis-2-amino-3metylo-cytdopentano-1-karboksylowego o wzorze 52 (związek nr 15)

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXIII z wydajnością 1,50 g (100%).

Dwa diastereomery: D1D2 = 4:1

Rf = 0,45 (eter/acetonitryl/stężony NH3 = 10:1:0,1)

C8H15NO2 x HCl (157,2 x 36,5)

Przykład XXXIX. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-4.4-dimetylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 53 (związek nr 16)

Roztwór 4,20 mmoli związku z przykładu XXXVI w 70 ml 3N HCl ogrzewa się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość przemywa THF i suszy w ciągu 20 godzin w temperaturze 50°C/0,1 x 1,333224 x 102 Pa. Otrzymuje się 0,81 g (100%) produktu o temperaturze topnienia 190°C (rozkład).

C8H15NO2 x HCl (157,2 x 36,5)

Przykład XLa i XLb. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-5-metylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 54 (związek nr 17a i 17b)

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXIX. Otrzymuje się następujące produkty:

diastereomer A: 0,61 g (81%) (związek 17a) o temperaturze topnienia 134°C, diastereomer B: 0,73 g (97%) (związek nr 17b) o temperaturze topnienia 200°C (rozkład). C7H13NO2 x HCl (143,2 x 36,5)

Przykład XLI. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-ammo-2-meΐyto-cykloJDent:ano-1-karboksylowego o wzorze 55 (związek nr 18)

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXIX z wydajnością 0,68 g (90%); przy czym stosunek diastereomerów D1: D2 = 4:1, a temperatura topnienia wynosi 206°C.

C7H13NO2 x HCl (143,2 x 36,5)

Przykład XLII. Chlorowodorek kwasu l,2-ci:^^2--ami^c^^i2-r^m^1^tttc^^-^^^t^lcoot^In^^ιno-lkarboksylowego o wzorze 56 (związek nr 19) g (0,12 mola) 2-metylo-6-azabicyklo(3.2.0)heptan-7-onu (np. T. Sasaki i inni, Tetrahedron 32, 437 (1976)) zwiesza się porcjami w 100 ml stężonego kwasu solnego i

177 229 zawiesinę miesza do klarowności w temperaturze 40°C. Roztwór ekstrahuje się raz eterem dietylowym, a fazę wodną zatęża do sucha. Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się

20,7 g (96%) białej substancji stałej o temperaturze topnienia 194°C.

C7H13NO 2 x HCl (143 x 36,5)

Przykład XLIII. Kwas 1,2-cis-2-amino-4-metyjo-cyl·dopentano-1-karboksylowy o wzorze 57 (związek nr 20) g (0,024mol4)4-metylo-6-azabicakloi3.2.0)(iepton-e-onu (wytwarzawia:T. Sasaki i inni, Tetrahedron 32, (19(6)) i 15 ml stężonego kwasu solnego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór ekstrahuje się eterem, po czym zatęża do sucha. Pozostałość suszy się w temperaturze 40°C w wysokiej próżni, otrzymując 2,9 g (67%) produktu o temperaturze topnienia 188,5°C.

C7H13NO 2 x HCl (143 x 36,5)

Przykład XLIV. Kwas 1,2-cis-2-N-(9-fluo)enylometyjo-k;ykarbonylo)-amino-4metylenaccyjdopentano-1-karboksalowy o wzorze 58 (związek nr 21)

Do roztworu 0,500 g (2,81 mmoli) związku z przykładu XXV w 20 ml 10% wodnego roztworu Na2CC3 wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 0,995 g (2,95 mmoli) N-(9fluarenalometaloksykarbonyloksy)-sukcynimidu w 10 ml dioksanu. Mieszaninę miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 10 ml eteru. Fazę wodną zakwasza się w temperaturze 0°C do pH 2 za pomocą stężonego kwasu solnego i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml eteru. Fazy eterowe suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa w próżni, otrzymując 0,940 g (92%) produktu o temperaturze topnienia 137°C.

C22H21NO4 (363,4)

Przykład XLV i przykład XLVI. Kwas 1,2-cis-2-N'-(9-fluorenalometaloksykar0onylo)-amino-y-metalo-cyklopent-3-eno-1-kar0oksalowy o wzorze 59 (związek nr 22) oraz kwas 1,2-cis-2-N-(9-fluorenylometaloksykarbanylo)-EU4ino-4-metyjocyjdopent-4-eno-1-karboksylowy o wzorze 60 (związek nr 23)

Roztwór 0,870 g (4,90 mmoli) związku z przykładu XXV w 20 ml 10% kwasu solnego miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej i następnie odparowuje w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 25 ml 10% roztworu Na₂CO 3 i w temperaturze 0°C zadaje roztworem 1,65 g (4,30 mmoli) N-(9-fluorenalometyloksykarbonaloksy)-sukcynimidu w 15 ml dioksanu. Mieszaninę miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 50 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml eteru. Fazę wodną nastawia się na pH 2 w temperaturze 0°C i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru. Fazy eterowe suszy się nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik usuwa w próżni, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu/metanol = 20:1). Otrzymuje się 0,211 g (12%) związku nr 22, Ri = 0,31 (chlorek metylenu/metanol = 20:1) i 0,187 g (11%) związku nr 23, Ri = 0,28 (chlorek metylenu/metanol = 20: 1).

CppHp₁NO4 (363,4)

Przykład XLVII. Kwas t,2-cis-2-amiΩo-4-metyjo-cyklopent-4-eno-1-karbυk^ylowa o wzorze 61 (związek nr 24)

Roztwór 0,870 g (4,90 mmoli) związku z przykładu XXV w 20 ml 10% kwasu solnego miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 8 ml etanolu, zadaje 15 ml eteru i pozostawia na okres 5 dni w temperaturze 5°C. Wytrącony osad odsysa się i przemywa eterem. Otrzymuje się 0,246 g (28%) produktu o temperaturze topnienia 196°C.

C7HHNO2 x HCL (141,2 x 36,5)

Przykład XLVIII. Kwas 1,2-cis-2-ar4ino-4-c4etyjo-cyjdopent-4-eno-1-karboksalowy o wzorze 62 (związek nr 25)

Roztwór 0,380 g (1,05 mmoli) związku z przykładu XLVI w 30 ml ciekłego amoniaku miesza się w ciągu 10 godzin. Amoniak odparowuje się, pozostałość traktuje 50 ml eteru, miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, sączy i pozostałość przemywa 20 ml eteru. Pozostałość roztwarza się w 5 ml wody i miesza w ciągu 10 minut. Następnie sączy się,

177 229 przemywa 3 ml wody i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość przekrystalizowuje się z 80% wodnego etanolu. Otrzymuje się 0,082 g (55%) produktu o temperaturze topnienia 190°C.

C7H11NO2 (141,2)

Przykład XLIX. Kwas l,2-cis-2-amino-4-mety(o-cykklpent-3-eno-l-karboksylowy o wzorze 63 (związek nr 26)

Roztwór 0,410 g (1,13 mmoli) związku z przykładu XLV w 30 ml ciekłego amoniaku miesza się w ciągu 10 godzin. Następnie amoniak odparowuje się, pozostałość zadaje 50 ml eteru, miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, sączy i pozostałość przemywa 20 ml eteru. Pozostałość roztwarza się w 5 ml wody i miesza w ciągu 10 minut. Następnie sączy się, przemywa trzykrotnie wodą i zatęża przesącz w próżni. Pozostałość przekrystalizowuje się z 80% wodnego etanolu. Otrzymuje się 0,112 g (70%) produktu o temperaturze topnienia 221°C.

C7H11NO2 (141,2)

Przykład L. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-ammo-4-metylo-cy]kopent-3-eno-1karboksylowego o wzorze 64 (związek nr 27)

0,110 g (0,78 mmoli) związku z przykładu XXV rozpuszcza się w (7,80 mmoli) 0,1 N HCl. Następnie roztwór odparowuje się w próżni. Otrzymuje się 0,138 g (100%) produktu o temperaturze topnienia 188°C (rozkład).

Przykład LI. Sól (R)-fenyloetyloamoniowa kwasu (+)-1,2-cis-2-(9-fluoreny(ometylok-ykarbonylo)-amino-4-mety]enocy]kopentano-1-karboksylowego o wzorze 65 (związek nr 28)

Roztwór 10,0 g (27,5 mmoli) związku z przykładu XLIV w 4,5 ml eteru III-rz.butylometylowego i 15 ml EtOH traktuje się 3,33 g (27,5 mmoli) (R)-(+)-fenyloetyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną i wkrapla około 80 ml EtOH do utworzenia klarownego roztworu. Mieszaninę powoli chłodzi się przez noc do temperatury pokojowej, odsysa wytrącony surowy produkt i przemywa 20 ml eteru nI-rz.butylometylowego/EtOH (3:1). Surowy produkt przekrystalizowuje się następnie jeszcze raz z 30 ml eteru III-rz..butylometylowego i 70 ml etanolu. Otrzymuje się 3,49 g (26%) produktu o temperaturze topnienia 163°C.

(a)-⁰D = + 17,1 (c = 1, MeOH)

C20H21NO4 x C8H11N (363,4 x 121,2)

Przykład LII. Sól (S^fenyloetyloamoniowa kwasu (-)-1,2-cis-2)(9-fluoreny(ometyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cy]kopentano-1-karboksy(owego o wzorze 66 (związek nr 29)

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu LI, stosując (S^fenyloetyloaminę zamiast (R^fenyloetyloaminy. Otrzymuje się 3,48 g (26%) produktu o temperaturze topnienia 165°C.

(a )-°d = -17.8 (c = 0,73, MeOH)

C-0H₂iNO₄ xCsHnN(363, X x 222,2)

Przykład LIII. Kwas; (-)-X,2-cis-2-(9-fluorenylometyloksykarbonylo))ammo-4-mftylfnO)Cy]kopentano-X)karbol(S5y(owy o wzorze 67 (związek nr 30)

3,49 g (7,20 mmoli) związku z przykładu LII zawiesza się w 40 ml wody i 40 ml octanu etylu, traktuje się 1N HCl do pH 2, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje jeszcze dwukrotnie porcjami po 40 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa . rozpuszczalnik w próżni. Otrzymuje się 2,46 g (94%) produktu o temperaturze topnienia 137°C.

(a)-°iD = -18,8 (c = 1, MeOH)

Nadmiar enancjomerów e.e. = 99,5% (HPLC, Chiralpak AS)

C-zH-i^ (363,4)

Przykład LIV. Kwas (+)-X,2-cis-2-(9-fluorenyklmetyklksykarbonykl)-amlno-3mftyleno-cykk>pentano-1-karboksylowy o wzorze 68 (związek nr 31)

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu LIII, otrzymując 2,46 g (94%) produktu o temperaturze topnienia 137°C.

(a )-°d = + 18,4 (c = 0,48, MeOH)

177 229

Nadmiar enancjomerów e.e. = 99,0% (HPLC, Chiralpak AS)

C22H21NO4 (363,4)

Przykład LV. Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 69 (związek nr 32)

1,35 g (3,71 mmoli) związku z przykładu LIV traktuje się 100 ml ciekłego amoniaku, miesza się w ciągu około 10 godzin i następnie odparowuje amoniak. Pozostałość traktuje się 120 ml eteru i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę sączy się, a pozostałość roztwarza w 5 ml wody, ponownie sączy, pozostałość przemywa 3 ml wody i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość przekrystalizowuje się z 80% wodnego etanolu. Otrzymany wolny aminokwas w ilości 0,451 g (3,19 mmoli) traktuje się 31,9 ml (3,19 mmoli) 1N HCl i otrzymany roztwór zatęża w próżni, a pozostałość suszy w próżni w temperaturze 50°C/0,1 x 1,333224 x 10² Pa, otrzymując 0,567 g produktu o temperaturze topnienia 184°C.

(a)D = -11,6 (c = 1, H2O)

C7H11NO 2 x HCl (141,2 x 36,5)

Przykład LVI. Chlorowodorek kwasu (+)-1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 70 (związek nr 33)

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu LV. Otrzymuje się 0,566 g (86%) produktu o temperaturze topnienia 186°C.

C7H11NO 2 x HCl (141,2 x 36,5)

Przykład LVII. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-armno-4-etylldeno-cy]kopentano-1-karboksylowego o wzorze 71 (związek nr 34)

0,30 g (1,66 mmoli) związku z przykładu XI traktuje się 0,1N HCl (16,6 ml, 1,66 mmoli). Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin do powstania klarownego roztworu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni w temperaturze 30°C, a pozostałość suszy w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C/0,1 x 1,333224 x 10² Pa. Otrzymuje się 0,32 g (100%) mieszaniny diastereomerów o temperaturze topnienia 188°C.

C8H13NO2 x HCl (155,2 x 36,5)

Przykład LVIII. Kwas (-)-1,2-c^^^i2-(i[]^i^-^-^:^.1^i^'t^ll^]^i^;/l^i^rbonylo)-amino-4-me1tyleno-1-karboksylowy o wzorze 72 (związek nr 35)

Roztwór 2,0 g (11,3 mmoli) związku z przykładu LV w 20 ml dioksanu traktuje się

16,8 ml IM roztworu Na2CO3 i w temperaturze 0°C traktuje 2,,68 g (12,3 mmoli) diwęglanu di-III-rz.butylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 30 ml octanu etylu i doprowadza roztwór do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie porcjami po 30 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,73 g (100%) produktu.

(a)2°_D = -41,3 (c = 0,72 ,CH3OH)

C12H19NO4 (241,3)

Przykład LIX. Ester etylowy kwasu (-)-1,2-cis-2-(III-rz.butyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cylkopentano-1-karboksylowego o wzorze 73 (związek nr 36)

Do roztworu 2,73 g (11,3 mmoli) związku z przykładu LVIII, 0,14 g (1,1 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny i 1,09 g (34 mmoli) metanolu w 30 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 2,57 g (12,5 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, odsysa wytrącony dicykłoheksylomocznik i przemywa 50 ml dichlorometanu. Przesącz przemywa się 30 ml 0,1N HCl i 30 ml nasyconego roztworu NaHCO3, suszy nad Na2SO 4 i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/octan etylu = 3:1). Otrzymuje się 2,36 g (82%) produktu o temperaturze topnienia 64°C.

(α)2% = -86,8 (c = 1,02 CH3OH)

C13H2lNO4

Przykład LX. Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)-1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyldopentano-1-karboksylowego o wzorze 74 (związek nr 37)

177 229

Do roztworu 2,10 g o (8,20 mmoli) związku z przykładu LIX i 1,76 g (16,5 mmoli)

2,6-lutydyny w 50 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 3,27 g (12,3 mmoli) estru (III-rz.butylodimetylo)-sililowego kwasu trifluorometanosulfonowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, traktuje 100 ml nasyconego roztworu NH4Cl i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru. Fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO₄ i zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml THF i traktuje 0,30 g (16,5 mmoli) wody i 7,5 ml (8,2 mmoli) 1,1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, dodaje 100 ml wody, roztwór doprowadza do pH 9 za pomocą stężonego NH3, dodaje 15 g NaCl i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml octanu etylu. Fazy organiczne suszy się na MgSO4 i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter/acetonitiyl/stężony NH3 = 10:1:0,1). Otrzymuje się 1,15 g (73%) produktu o temperaturze topnienia 146°C.

= -4,2 (c = 1,23, H2O)

C8H13NO2 x HCl (155,2 x 36,5)

Przykład LXI. Ester metylowy kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(III-rz.butyloksykarbonylo)glieylylo--amino-4-metyleno-cydopentano-1-karboksylowego o wzorze 73 (związek nr 38)

Do roztworu 0,40 g (2,09 mmoli) związku z przykładu LIX, 0,282 g (2,09 mmoli) 1 -hydroksy-1H-benzotriazolu x H20,0,261 g (2,09 mmoli) N-etylomorfoliny i 0,366 g (2,09 mmoli) Nc(Π[-rz.butyloksykarbonylo)-glicyny w 18 ml THF wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze 0°C roztwór 0,430 g (2,09 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu w 2 ml THF. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, sączy, przemywa, 10 ml THF i zatęża przesącz w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 40 ml octanu etylu, przemywa 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 20 ml nasyconego roztworu NaCl, suszy nad Na2SO4 i zatęża w próżni. Otrzymuje się 0,585 g (100 %) produktu.

Ή NMR (dó-DMSO): a = 1,38 (s, 5H); 2,18-2,73 (m, 4H); 3,08 (dt, 1H); 3,18 i 3,46 (AB z ABX, 2H); 3,57 (s, 3H); 4,40 (ddt, 1H); 4,90 (m, 2H); 6,88 (X z ABX, 1H), 7,71 (d, 1H)

C15H—N2O5 (312,4)

Przykład LxiI. Ester metylowy kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(III-rz.butyloksykarbonylo(S)-alanylo)-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 76 (związek nr 39)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXI. Otrzymuje się 0,630 g

-DMSO): a = 1,09 (d, 3H); 1,36 (s, 9H); 2,22-2,72 (m, 4H); 3,10 (dt, 1H);

3,52 (s, 3H); 3,95 (dg, 1H); 4,40 (ddt, 1H); 4,90 (cm, 2H); 6,78 (d, 1H), 7,83 (d, 1H). C16H2₆N2O₅ (326,4)

Przykład LXIlI. Chlorowodorek esteru metylowego kwasu (-)-1,2ccis-2-(N-glicyπylo)-ammo-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 77 (związek nr 40)

Do roztworu 0,52 g (1,66 mmoli) związku z przykładu LXI i 0,59 g (5,50 mmoli)

2,6-lutydyny w 10 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu 1,10 g (4,15 mmoli) estru (In-rz.butylodimetylo)-sililowego kwasu trifluorometanosulfonowego i miesza jeszcze w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zadaje się 20 ml nasyconego roztworu NH4Cl, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru, faze organiczną przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO 4 i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość roztwarza się w 10 ml THF, zadaje 0,06 g (3,3 mmoli) wody i wkrapla 1,1M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w THF (3,0 ml, 3,3 mmoli) w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, traktuje 20 ml wody i doprowadza roztwór do pH 9 za pomocą stężonego NH3. Następnie dodaje się 4 g NaCl, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml octanu etylu, fazy organiczne przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (octan etylu(MeOH)stężony NH3 = 10:1:0,1). Tak otrzymaną wolną zasadę roztwarza się w 10 ml 0,1N HCl i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość suszy wciągu 12 godzin w temperaturze 30°C/0,1x 1,333224 x 102 p_a. Otrzymuje się 0,202 g (49%) produktu.

(86 %) produktu. 1HNMR (d6

177 229 η

Ή NMR (DMSO): α = 2,25-2,72 (m, 4H), 3,12 (dt, 1H), 3,40-3,62 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,49 (ddt, 1H), 4,92 (cm, 2H), 8,05 (s, szeroki, 3H), 8,42 (d, 1H).

C₁₍)H₁₆N2O3 (212,12x36,50)

Przykład LXIV. Chlorowodorek esteru metylowego kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)alanylo)-amino-4-metyleno-cy]dopentano-1-karboksylowego o wzorze 78 (związek nr 41)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXIII, otrzymując 0,249 g (57%) produktu.

(α)2°ο = -66,3 (c = 1,1 H2O)

C11H18N2O3 xHCl

Przykład LXV. Kwas (-)-1,,2-ci.s-^-^^[ł^-((^--fllco't^n^lll^τ^e^'tyl(^r^ί^-^l^^^I'bonyl<^-)-(S)-nrrwalinyk---amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowy o wzorze 79 (związek nr 42)

Do roztworu 3,00 g (16,9 mmoli) związku z przykładu LV i 2,84 g (33,8 mmoli) NaHCO3 w 60 ml wody wkrapla się roztwór 7,38 g (16,9 mmoli) FMOC-norwalino-O-sukcynimidu w 72 ml dimetoksyetanu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 180 ml THF i roztwór doprowadza do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahuje się eterem (3 x 300 ml, połączone fazy eterowe przemywa 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu NaCl i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol = 10:1). Otrzymuje się 4,58 g (59%) produktu o temperaturze topnienia 124°C.

Rf = 0,43 (CH₂Cl2/MeOH = 10:1)

C27H30N2O5 (462,54)

Przykład LXVI. Kwas (-)-1,2-cis-2-[N-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-(S)-norleucylo]-amino-4-metyleno-cylkopentano-1-karboksylowy o wzorze 80 (związek nr 43)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXV. Otrzymuje się 4,97 g (75%) produktu o temperaturze topnienia 151°C.

Rf = 0,45 (CH2CI2 (MeOH) = 10:1)

C28H32N2O5 (467,57)

Przykład LXVII. Kwas (-)-1,2-cis-2--N-(9-ffuorenykrmetyloksykarbonyk-)-(S)leucylo]-amino-4-metyleno-cyldαpentano-1-karboksylowy o wzorze 81 (związek nr 44)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXV, otrzymując 3,17 g (47%) produktu.

(a)20_D = -28,3 (c= 1,24, MeOH)

Rf = 0,21 (CH2Cl2/MeOH = 20:1)

C2.Jk₂\₂O5 (467,57)

Przykład LXVIII. Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-norwalinylo)-amino-4-metyłeno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 82 (związek nr 45)

4,53 g (9,80 mmoli) związku z przykładu LXV traktuje się 150 ml ciekłego amoniaku, miesza w ciągu około 10 godzin i następnie odparowuje amoniak. Pozostałość zadaje się 200 ml eteru i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się, pozostałość roztwarza w 60 ml wody, ponownie sączy, pozostałość przemywa 20 ml wody i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 89 ml 0,1N kwasu solnego, ropuszczalnik usuwa w próżni, a pozostałość suszy w próżni nad P2O5. Otrzymuje się 2,50 g (92%) produktu o temperaturze topnienia 130-135°C.

(α )20d = -27,1 (c= 1,05, MeOH)

C12H20N2O3 x HCl (240,3 x 36,5)

Przykład LXIX. Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-norleucylo)-amino-4-metyleno-cyldopentano-1-karboksylowego o wzorze 83 (związek nr 46)

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu LXVIII. Otrzymuje się 1,63 g (54%) produktu o temperaturze topnienia 108°C.

(a )2d = -34,3 (c= 1,27, MeOH)

C13H-N2O3 x HCl (254,3 x 36,5)

Przykład LXX. Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-leucylo)-amino-4-metylenr-cy]kopentano-1-karboksylowegr o wzorze 84 (związek nr 47)

177 229

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu LXVIII. Uzyskuje się 1,82 g (96%) produktu o temperaturze topnienia 70-80°C.

(a)2°D = -21,5 (c= 1,4, MeOH)

C13H22N2O3 x HCl (254,3 x 36,5)

Przykład LXXI. Ester metylowy kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(III-rz.butyloksykarbonylo)-(S)-leucylo)-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 85 (związek nr 48)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXI, otrzymując 0,584 g (56%) produktu o temperaturze topnienia 124°C.

Ci₈H30N₂O5 (354,5)

Przykład LXXII. Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)leucylio)-^m^^o-^^i^(^1t^li^i^c^^cc^yk(^I^{^i^^i^no-1-karboksylowego o wzorze 86 (związek nr 49)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXIII, otrzymując 0,259 g (65%) produktu o temperaturze topnienia 70°C.

(<z)20d = -52,1 (c= 1,04, H2O)

C14H—N2O3 x HCl (268,4 x 36,5)

Przykład LXXIII. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-4-benzylideno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 87 (związek nr 50)

Roztwór 12,53 g (50,9 mmoli) związku z przykładu XIII w 43 ml bezwodnika kwasu propionowego ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w temperaturze 60°C/0,5 x 1,333224 x 102 Pa, pozostałość suszy w ciągu 30 minut w temperaturze 100°C/0,1 x 1,333224 x 102 Pa i rozpuszcza w 60 ml dioksanu. Po dodaniu 6,84 g (59,4 mmoli) azydku trimetylosililu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 80°C. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w 200 ml eteru i zadaje 0,78 g (43,4 mmoli) wody. Następnie miesza się energicznie w ciągu 30 minut i mieszaninę utrzymuje w ciągu 2 dni w temperaturze 5°C. Osad odsysa się i odrzuca. Osad stanowi głównie związek z przykładu XIII. Przesącz zatęża się do objętości około 50 ml i chłodzi w ciągu 12 godzin w temperaturze 0°C, przy czym wykrystalizowuje 2,52 g 6-benzylideno-cyklopentano(3,4)-oksazyno-2,4-(1H)-dionu, kryształy odsysa się, przemywa niewielką ilością eteru, a substancję stałą zadaje 103 ml 0,1N kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, sączy i zatęża przesącz w próżni. Pozostałość suszy się w próżni nad P4P10. Otrzymuje się 0,95 g (7%) mieszaniny izomerów E/Z 5:1 o temperaturze topnienia 234°C.

¹H NMR (DMSO-dó): α = 2,70-3,55 (m, 5H), 3,70 (cm, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,12-7,42 (m, 5H)

C13H15NO2 x HCl (217,3 x 36,5)

Przykład LXXIV. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-4-difluorometyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 88 (związek nr 51)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXV, otrzymując 1,26 g (96%) produktu o temperaturze topnienia 215°C (rozkład).

C7H 9F2NO2 x HCl (177,2 x 36,5)

Przykład LXXV. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-4,4-difluorocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 89 (związek nr 52)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXV, otrzymując 1,85 g (83%) produktu o temperaturze topnienia 222°C (rozkład).

C6H9F2NO2 x HCl (165,1 x 36,5)

Przykład LXXVI. Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-ammo-4-metylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 90 (związek nr 53)

Roztwór 400 mg (2,25 mmoli) związku z przykładu LV w 30 ml EtOH i 5 ml wody uwodarnia się w obecności 50 mg palladu na węglu aktywnym (10%) pod ciśnieniem 3 x 105 Pa i w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie sączy się przez ziemię okrzemkową i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość suszy się w ciągu 12 godzin w temperaturze 25°C/0,1 x 1(1² Pa. Otrzymuje się 396 mg (98%) mieszaniny diastereomerów przy C-4 5:1 o temperaturze topnienia 156°C.

C7H13NO2 x HCl (143,2 x 36,5)

177 229

Przykład LXXVII. Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-amino-4-etylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 91 (związek nr 54)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXXVI wychodząc ze związku z przykładu LVII. Otrzymuje się 140 g (93%) mieszaniny diastereomerów 16:1 o temperaturze topnienia 205°C (rozkład).

C8H15NO2 x HCl (157,2 x 36,5)

Przykład LXXVIII. Chlorowodorek kwasu 1,2-c^:^-^;^-^-u^ri^o-4-benzylo-^^kkopentano-1-karboksylowego o wzorze 92 (związek nr 55)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXXVI wychodząc ze związku z przykładu LXXIII. Otrzymuje się 198 mg (90%) mieszaniny 3:1 diastereomerów przy C-4 o temperaturze topnienia 104°C (rozkład).

C13H17NO2 x HCl (219,3 x 36,5)

Przykład LXXIX. Kwas l,2-cis-2-N-(III-rz.butyloksykarbonyto)-ammo-4-metyleno-cyldopentano-1-karboksylowy o wzorze 93 (związek nr 56)

Roztwór 30,0 g (170 mmoli) związku z przykładu XXV w 350 ml dioksanu i 252 ml 1N roztworu Na2CO3 traktuje się w temperaturze 0°C 40,5 g (185 mmoli) diwęglanu di-IIIrz.butylowego i miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dioksan usuwa się z próżni, a wodną pozostałość traktuje się 200 ml octanu etylu. Po dodaniu 1N wodnego roztworu KHSO4 wartość pH wodnej fazy nastawia się na 2-3. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (2 x 100 ml), suszy się nadsiarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 38,3 g (93%) produktu.

Ή NMR (DMSO-d₆): α = 1,39 (s, 9H), 2,30-2,72 (m, 4H), 3,00 (dt, 1H), 4,12 (dt, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 12,08 (s, 1H).

C12H19NO 4 (214,3)

Przykład LXXX. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)amino-4-metyleno-cyldopentano-1-karboksylowego o wzorze 94 (związek nr 57)

Roztwór 54,5 g (226 mmoli) związku z przykładu LXXIX, 21,8 g (680 mmoli) metanolu i 2,76 g (22,6 mmoli) 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydyny w 600 ml CH2Cl2 zadaje się powoli w temperaturze 0°C roztworem 51,4 g (250 mmoli) dicyłdoheksylokarbodiimidu w 200 ml CH2Cl2. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę sączy się, przesącza przemywa 0,1N HCl (300 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (300 ml) i wodą (300 ml), suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/octan etylu = 3:1). Otrzymuje się 42,0 g (73%) produktu o temperaturze topnienia 55°C.

Rf = 0,30 (eter naftowy/octan etylu = 3:1)

C13H21NO4 (255,3)

Przykład LXXXI. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)ammo-4-okso-cytkopentano-1-karboksylowego o wzorze 95 (związek nr 58)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXVII wychodząc ze związku z przykładu LXXX. Otrzymuje się 34,4 g (92%) związku o temperaturze topnienia 135°C.

C12H19NO 5 (257,3)

Przykład LXXXII. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)amino-4-oksimino-cyklo{pentano-'1-karboksylowego o wzorze 96 (związek nr 59)

Roztwór 500 mg (1,94 mmoli), związku z przykładu LXXXI, 0,80 g (9,80 mmoli) pirydyny i 148 mg (2,25 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy w 10 ml EtOH ogrzewa się w ciągu 20 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza w 20 ml wody i ekstrahuje eterem (3 x 20 ml). Połączone fazy eterowe przemywa się wodą (1 x 10 ml), suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter dietylowy). Otrzymuje się 269 mg (51%) produktu.

Rf = 0,67/0,71 (eter dietylowy)

C12H20N2O5 (272,3)

177 229

Przykład LXXXIII. Chlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2-cis(2-amino(4( oksimino-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 97 (związek nr 60)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXVIII wychodząc ze związku z przykładu LXXXII. Otrzymuje się 103 mg (54%) produktu o temperaturze topnienia 90-95°C (rozkład).

C7H12N2O 3 x HCl (223,1 x 36,5)

Przykład LXXXIV. Ester metylowy kwasu 1,2-trans-2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)(amino-4-metyleno-cylkopentano-1-karboksylowego o wzorze 98 (związek nr 61)

Roztwór 1,00 g (3,9 mmoli) związku z przykładu LXXX i 0,90 g (5,9 mmoli) 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-enu w 20 ml MeOH ogrzewa się w ciągu 12 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza w octanie etylu, przemywa 10 ml 1N HCl i 10 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/octan etylu = 3:1). Otrzymuje się 520 mg (52%) produkt o temperaturze topnienia 140°C.

Rf = 0,26 (eter naftowy/octan etylu = 3:1)

C13H21NO4 (255,3)

Przykład LXXXV. Ester metylowy kwasu 1,2-trans-2-amino-4-metyleno-cykiopentano-1-karboksylowego o wzorze 99 (związek nr 62)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LX wychodząc ze związku z przykładu LXXXIV. Otrzymuje się 141 mg (30%) produktu.

NMR (DMSO): δ = 2,30-2,50,2,67-2,90 (2m, 4H); 3,08 (dt, 1H); 3,68 (s, 3H), 3,72 (dt, 1H), 4,95 (s, 2H), 8,40 (s, 3H).

C₈H_nNO2 x HCl (155,2 x 36,5)

Przykład LXXXVI. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(III-rz.butyloksykarboityio)-amino-4-hy(lroksy-cyklopentano-1-karboksyiowego o wzorze 100 (związek nr 63)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXX wychodząc ze związku z przykładu LXXXI. Otrzymuje się 3,30 g (97%) mieszaniny 3:1 diastereomerów.

²H NMR (CDCl3): δ = 1,45 (s, 9H), 3,14 i 3,32 (2dt, 1H), 3,68 i 3,70 (2s, 3H), 4,40 i 4,46 (2dt, 1H), 5,40 (d, 1H).

C12H21NO5 (259,3)

Przykład LXXXVII. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)-amino-4-cy'klopentano-1-karboksylowego o wzorze 101 (związek nr 64)

Do roztworu 3,90 g (8,80 mmoli) związku z przykładu IV w 87 ml THF wprowadza się powoli w temperaturze 0°C 5,23 g (46,3 mmoli) 30% H2O2 i miesza jeszcze w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 100 ml wody z lodem ekstrahuje się CH2CI2 (3 x 100 ml), połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu NaCl, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/eter dietylowy = 2:1, Rf = 0,33). Otrzymuje się 1,32 (62%) mieszaniny 34:65 związku tytułowego i odpowiedniego izomeru 3-cyldopentenu. Po frakcjonowanej krystalizacji z n-heksanu otrzymuje się związek tytułowy (związek tytułowy występuje każdorazowo w ługu macierzystym).

Otrzymuje się 142 mg (7%) produktu.

Ή NMR (CDCfe): δ = 1,48 (s, 9H), 2,37,2,70 (część AB układu ABX, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,62 (dt, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,96 (m, 1H).

C12H19NO4 (241,3)

Przykład LXXXVIII. Chlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2-cis-2-amino4-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 102 (związek nr 65)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXVIII wychodząc ze związku z przykładu LXXXVII. Otrzymuje się 93 mg (89%) produktu.

*H NMR (dć-DMSO): δ = 2,40-2,85 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,01 (dt, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 8,10 (s, 3H).

C7H11NO2 x HCl (141,2 x 36,5)

Przykład LXXXIX. Ester etylowy kwasu 1,2-cis-2-benzylo-ammo-3-benzyloksy( metylo-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 103 (związek nr 66)

177 229

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXXIII ze związku z przykładu XXIII. Otrzymuje się 8,38 g (76%) produktu o temperaturze topnienia 215°C (rozkład).

Stosunek diastereomerów: D1D2 = 6:1

Ri = 0,43 (D1), 0,34 (D2), eter naftowy/eter dietylowy = 1:1.

C24H29NO3 (379,50)

Przykład XC. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 1,2-cis-2-a4l·ino-3-hadroksymetala-cyjdopentano-1-kar0oksalowego o wzorze 104 (związek nr 67)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXXVI wychodząc ze związku z przykładu LXXXIX. Otrzymuje się 3,14 g (97%) produktu o stosunku diastereamerów D1D2 = 6:1.

Ή NMR (CDCfe): δ = 1,28, 1,29 (2t, 3H), 1,72-2,30 (m, 4H), 2,71 (D1) i 2,88 (D) (2m, 1H), 3,06 (D) i 3,27 (D), (2m, 1H), 3,50-3,90 (m, 3H), 4,10-4,32 (m, 3H), 8,40 (s, 3H).

C9H17NO3 x HCl (187,2 x 36,5)

Przykład XCI. Ester etylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(III-rz.butaloksykar0onylo)-amino-3-hydroksy4etalo-cyjkαpentano-1-karboksalowego o wzorze 105 (związek nr 68)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXVI wychodząc ze związku z przykładu XC. Otrzymuje się 2,98 g (98%) produktu o stosunku diastereamerów D1D2 = 5:1.

¹H NMR (CDCl3): 1,28 (2t, 3H), 1,45 (2s, 9H), 1,65-2,38 (m, 5H), 3,02 (D2), 3,06 (D1) (2dt, 1H), 3,22-3,60 (m, 2H), 3,95-4,40 (m, 4H), 4,95 (D1), 5,61 (D2) (2d, 1H),

C14H25NO5 (287,4)

Przykład XCII. Ester etylowy kwasu 1,2-cis-2-N-(III-rz.butyloksykar0onalo)-amino-3-metaleno-cyjkopenΐano-1-kar0oksalowego o wzorze 106 (związek nr 69)

Do roztworu 2,25 g (7,83 mmoli) związku z przykładu XCI w 210 ml THF wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej 3,56 g (15,7 mmoli) selenocyjanianu P-nitrofenalawego i roztwór 3,17 g (15,7 mmoli) tri-n-butylofosfiny w 20 ml THF. Po 20 minutach mieszania wkrapla się 1,33 g (39,2 mmoli) 30% H2O2 i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 500 ml wody ekstrahuje się octanem etylu (3 x 250 ml), połączone fazy organiczne przemywa się 200 ml nasyconego roztworu NaHCO^ suszy nad MgSO4 i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemiankawam (eter naftowy/eter dietalowa 2:1). Otrzymuje się 1,67 g (79%) produktu o temperaturze topnienia 64°C.

(269,3)

Przykład XCIII. Kwas 1,2-cis-2-N-CIII-rz.butyjoksykarbonylo)-amino-3-metyleno-cylkopentana-1-karboksylowy o wzorze 107 (związek nr 70)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu IX wychodząc ze związku z przykładu XCII. Otrzymuje się 1,71 g (97%) produktu o temperaturze topnienia 135°C.

C12H19NO4 (241,3)

Przykład XCIV. Ester metylowy kwasu 1,2-cis-2-N-CIΠ-rz.butaloksykar0onala)ammo-3-metyleno-cyklopentano-1-kar0oksalowego o wzorze 108 (związek nr 71)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXXX wychodząc ze związku z przykładu XCIII. Otrzymuje się 1,59 g (91%) związku o temperaturze topnienia 44°C.

Ci₃HpiNO4 (255,3)

Przykład XCV. Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-3-metyleno-cyklopentano1-kar0oksylowego o wzorze 109 (związek nr 72)

Do roztworu 500 mg (2,07 mmoli) związku z przykładu XCIII i 890 mg (8,30 mmoli)

2,6-lutadyny w 5 ml CHpCb wkrapla się 1,64 g (6,21 mmoli) estru (ΠIcrz.butala-dimetylo)sililowego kwasu trifluorometanosulfonowega w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin, dodaje 10 ml nasyconego roztworu NHłCl, ekstrahuje eterem (2 x 20 ml), przemywa połączone fazy organiczne 10 ml nasyconego roztworu NaCl, suszy nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość roztwarza się w 20,7 ml 0,1N kwasu solnego i 20 ml THF, miesza w ciągu 20 godzin, usuwa THF w próżni, pozostałość przemywa 10 ml eteru i fazę wodną zatęża w próżni.

177 222

Pozostałość rozpuszcza w 7 ml tlenku propenu i ogrzewa w ciągu 30 minut pod chłodnicą zwrotną. Wytrącony osad odsysa się, przemywa eterem i 136 mg pozostałości roztwarza w 9,6 ml 0,1N kwasu solnego. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość suszy w próżni nad P4O10. Otrzymuje się 190 mg (52%) produktu o temperaturze topnienia 208°C (rozkład).

C7H11NO2 x HCl (141,2 x 36,5)

Przykład XCVI. Chlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2-cis-2-amino-3-metyleno-cyłkopentano-1-karboksylowego o wzorze 11° (związek nr 73)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LX wychodząc ze związku z przykładu XCIv. Otrzymuje się 145 mg (39%) produktu o temperaturze topnienia 143°C.

CsHuNO- (155,2x36,5) . Przykład XCVII. Ester metylowy kwasu 1,2-trans-2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)-amino-3-metyleno-cyldopentano-1-karboksylowego o wzorze 111 (związek nr 74)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXXXIV wychodząc ze związku z przykładu XCIV. Otrzymuje się 410 mg (82%) produktu o temperaturze topnienia 74°C.

Rf = 0,43 (eter naftowy/octan etylu = 3:1)

C13H21NO4 (255,3)

Przykład XCVIII. Chlorowodorek estru metylowego kwasu 1,2-trans-2-amino-3mety(fno-cyłkopentano-1-karboksylowego o wzorze 112 (związek nr 75)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu LX wychodząc ze związku z przykładu XCVII. Otrzymuje się 228 mg (82%) produktu o temperaturze topnienia 166°C.

C8H13NO2 x HCl (155,2 x 36,5)

Przykład XCIX. Ester metylowy kwasu 2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)-aminocyklopentano^-ono-karboksylowego o wzorze 113 (związek nr 76)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXVII wychodząc ze związku z przykładu XCIV. Otrzymuje się 898 mg (89%) produktu o temperaturze topnienia 98°C w postaci 2 diastereomerów cis:trans = 2:1.

C12H19NO5 (257,3)

Przykład C. Ester metylowy kwasu 2-amino-cyklopentan-3-ono-1-karboksy(owego o wzorze 114 (związek nr 77)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXVIII wychodząc ze związku z przykładu XCIX. Otrzymuje się 139 mg (92%) produktu o temperaturze topnienia -50°C w postaci 2 diastereomerów cis:trans = 2:1.

C7H11NO3 x HCl (157,2 x 36,5)

Przykład CI. Ester metylowy kwasu 2-N-(III-rz.butyloksykarbonylo)-^m^i^c^-3,3difluoro-cyklopentano-X-karboksylowego o wzorze 10 (związek nr 78)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XVIII wychodząc ze związku z przykładu XCIX. Otrzymuje się 176 mg (32%) produktu o stosunku izomerów cisdrans 2:1.

¹H NMR (CDa3): δ = 1,46 (s, 9H), 2,10-2,42 (m, 2H), 2,49-2,70 (m, 2H), 2,72 (dt, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,30-4,52 (m, 1H), 4,85 (cis, s, 1H), 5,20 (trans, s, 1H).

Ci2H19F^O4 (279,3)

Przykład CII. Ester metylowy kwasu 2-aminO)3,3-diffuorocyldopeniano-l-karboksylowego o wzorze 11 (związek nr 79)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXVIII wychodząc ze związku z przykładu CI. Otrzymuje się 61 mg (48%) produktu o temperaturze topnienia 118°C w postaci mieszaniny izomerów cis/trans = 2:1.

C7H11F2NO2 x HCl (176,2 x 36,5).

177 229

E G

R3R2N CO-V-R₁

W

Wzór 1

Α-Ί

HChł^N >T

CO2H

Wzór 1a —T

CTO^o Wzór 2

D u L

HN >0 FO O

Wzór 3

177 229

h₂n-r¹⁶

Wzór 7

Wzór 6

D ii L a5-T

H5C2O2C CO2C2H5 Wzór 9

177 229

BOC-HN CO₂CH₃

h₂n co₂h

Wzór 12

R⁹

CO-^NHR¹⁰ Wzór 13

177 229

HO₂C CO₂H Wzór 14

Wzór 15

O

Wzór 16

no₂

Boc-HN CO2CH3 Wzór 17

177 229

Wzór 18

Wzór 21

Wzór 19

H₃CH₂CO₂C CO₂CH₂CH₃ Wzór 22

Wzór 20

HO₂C co₂h Wzór 23

177 229

Wzór 24

© ho₂c co₂ ^h Wzór 27

CH₃

HN >0 W 0

Wzór 25

EtO₂CC0₂Et Wzór 28

ΖΛ

EtO₂C C0₂Et Wzór 26

HO2C CO2H

Wzór 29

177 229

R .F

0 0 Wzór 30

F^F

H0₂C co₂h Wzór 33

HN >0 0^° Wzór 31

Wzór 34

EtO₂C C0₂Et Wzór 32

177 229

Wzór 36

HCl χ H₂N CO₂H Wzór 39 _r NHCH₂Ph

Ph

Wzór 37

4-0₂C-HN CO₂C₂H₅ Wzór 40

BocHN CO₂C₂H₅

Wzór 41

HCl^xH₂N CO₂C₂Hg

Wzór 38

177 229

Ο

HClxH₂N CO₂C₂H5 Wzór 42

O

OH

Λ

HCl χ H₂N CO₂C₂H5 Wzór 45

OH

HCl χ H₂N CO₂H Wzór 43

HClxH₂N co₂h Wzór 46

H3C CH3

OH

HN CO₂CH₃

Boc-HN CO₂C₂Hs

Wzór 44

177 229

HN CO2CH3

Wzór 48 a^cH3

HCI^xH₂N C0₂CH3 Wzór 51 ^H3CO

HN CO2CH3	HClxH2N	CO2CH3
A	Wzór	52
Wzór 19
	H3k	CHo 1
Η3^/Η3	r	—*
K	HCE^N^	ło2h
t x H2N C02CH3
. . / 1— Λ	Wzór	53

177 229 ch₃

hci*h₂n co₂h

Wzór 54

H₂N co₂h Wzór 57

,o₂c-nh co₂h

Wzór 58

NH₂* HCl Wzór 56

o₂c-nh co₂h

CE

Wzór 59

177 229

FmocHN CO₂H Wzór 60

h₂n co₂h

Wzór 63

HCl χ H₂N CO₂H Wzór 61

HCl χ H₂N’ ’CO₂H Wzór 64

CH3

h₂ n co₂h

Wzór 62

H₃C

FMOC-HN COo® ^H3©

Wzór 65

177 229

FMOC-HN C0₂

Wzór 66

H3C ,Η

ΝΗ₃ C5H5

HCl χ H₂N CO₂H Wzór 69

CH2

CH₂

FMOC-HN CO₂H Wzór 67

ΗαχΗΧ' ^%CO2H

Wzór 70

CH₃

fmoc-hn co₂h

Wzór 68

HCl χ H2N CO2H

Wzór 71

177 229

(H3O3CO2CHN co₂h Wzór 72

(ch₃)₃co₂chn co₂ch₃

Wzór 73

HClxH₂N co₂ch₃

Wzór 74

177 229

O NH s

HN

OKOCIĆ Η₃)₃ Wzór 75

CO2CH3

NH CO₂CH₃ >.....CH3

HN ⁰ 0^<5kOC(CH₃)3

Wzór 76

NH CO₂CH3 CO

ĆH₂ nh₂*hci

Wzór 77

177 229 ch₂

HN CO₂CH₃ >=0

ΗίΙχΗ₂Ν^Ζ^Η₃ Wzór 78

HN CO₂H o v

HN^Z

FMOC

Wzór 81

Wzór 79

HN CO₂H

O<

3^llkx /

HCl*H₂N^z Wzór 82

HN °5 co₂h

FMOC

Wzór 80

HN CO2H

NH2 ^x HCl Wzór 83

177 229

HN C02H 0=4 zik /

HClxH₂N' X Wzór 84

HI

ΗΝ

0=(

ΗΝ CO₂CH₃

OC(CH₃)₃ Wzór 85

K„F

HCl * H?N C0₂H Wzór 88

HN' C0₂CH₃ °S.....γ

HCl* H₂N

Wzór 86

X

HCl x Η₂Ν^/ΈΟ₂Η Wzór 89

177 229

ch3 ύ HCL χ H2N CO2H	& (ch3)co2c-hn co2h
Wzór 90	Wzór 93
ó HCUH2N CO2H	ó BOC-HN CO2CH3
Wzór 91	Wzór 94
	0 A
Z“\ HCl*H2N CO2H	K BOC-HN CO2CH3
Wzór 92	Wzór 95

177 229

/Η Ν ύ	A hci.h2n co2ch3
BOC-HN CO2CH3	Wzór 99
Wzór 96
%Η ή HCl.H2NCO2CH3	OH & BOC-HN CO2CH3
Wzó'r 97	Wzór 100
Boc-HN <:o2ch3	0 BOC-HNy\o2CH3
Wzór 98	Wzór 101

177 229

HCl.H₂N CO₂CH3 Wzór 102

HO

HfT Yo₂Ei BOC

Wzór 105

EtO₂C

NHCH₂Ph

O

BOC-HN CO₂Ef Wzór 106

Wzór 103

NH₂. HCl ^Et°^2CY^O_H

Wzór 104

BOC-HN CO₂H Wzór 107

BOC-HN CO₂CH₃ Wzór 108

177 229

HCLHzN

CO₂H

Wzór 109

HCl.H₂N co₂ch₃ Wzór 110

BOC-HN tO₂CH₃ Wzór 111

177 229

HCl.H₂Ni CO₂CH₃

Wzór 112

BOC-HN CO₂CH₃ Wzór 113

HCl.H₂N CO₂CH₃ Wzór 111+

177 229

CJ

ZE

2:

m co

CM m

L_J

ΣΓΞ

X !_n

ΞΕ oj

LJ

OJ o

UJ m

CO

ΣΖ

O c_?

Φ ·+“· ω

CM

LU □Σ

LJ

OJ o

L_J

OJ <x ^s<x

OJ

177 229

ę^H3 ę^H3 ch₃

1. CISC^CO HCl

2, NC12SO3 |-1

HN-Cq H₂N co₂h SCHEMAT 2

HN

PhCH2NH2

-fc=*

CO₂CH₃ HN CO₂CH₃

H2(3atm) Pd?C i co₂ch_{3 H2}n

O

-5Ss»

hy 80 atm.) Pt/C

HCl

CO₂CH₃ h₂n co₂h

SCHEMAT 3

177 229

177 229

CU

Ε ο

ΰΤ* c

ΰ c

α>

Ξ X

OJ

Ο

csi

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek leczniczy, zawierający cyklopentano-jS-aminokwasy jako substancję czynną w połączeniu z obojętną, nietoksyczną, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub rozpuszczalnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 0,1-99,9%, korzystnie 0,5-99,5% wagowych, w odniesieniu do całkowitego ciężaru środka, cylkopentanoaminokwasu o wzorze ogólnym 1, w którym A, B, D, L, L, M i T oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę hydroksylową, E i G tworzą razem grupę o wzorze =CH2, V oznacza atom tlenu, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R2 oznacza atom wodoru lub resztę aminokwasu o wzorze 13, w którym R9 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, R10 oznacza atom wodoru lub grupę ochronną dla grupy aminowej oraz R3 oznacza atom wodoru lub jego soli addycyjnej z kwasem, jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasem jego enancjomerów.

2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cyklopentano-S-aminokwas zawiera chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 69.

3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cyklopentano-S-aminokwas zawiera kwas (-)-1,2-c.is-2-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 12.