PL207005B1 - Bis- (N,N'-bis-(2-fluorowcoetylo) amino) fosforoamidy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, sposoby wytwarzania tych związków, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zwłaszcza raka - Google Patents
Bis- (N,N'-bis-(2-fluorowcoetylo) amino) fosforoamidy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, sposoby wytwarzania tych związków, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zwłaszcza rakaInfo
- Publication number
- PL207005B1 PL207005B1 PL358155A PL35815501A PL207005B1 PL 207005 B1 PL207005 B1 PL 207005B1 PL 358155 A PL358155 A PL 358155A PL 35815501 A PL35815501 A PL 35815501A PL 207005 B1 PL207005 B1 PL 207005B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lower alkyl
- compound
- phenyl
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 6
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- -1 1 -substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003139 biocide Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2408—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyalkyl compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Podstawa wynalazku (a) Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki bis-(N,N'-bis-(2-fluorowcoetylo)amino)fosforoamidy o wzorze ogólnym (I), kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, sposoby wytwarzania tych związków, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zwłaszcza raka.
(b) Stan techniki
Obecnie stosowana w chorobach raka chemioterapia obejmuje podawanie pacjentowi leków antymitotycznych (hamujących podział komórek) takich jak adriamycyna, winkrystyna, cisplatyna, doksorubicyna, daunomycyna i metotreksat, toksyn takich jak toksyna błonicza, toksyna pseudomonas i rycyna, oraz leków przeciw-nowotworowych takich jak cyklofosfamid i izofosfamid. Cyklofosfamid jest jednym z najbardziej szeroko stosowanych na świecie środków przeciw-rakowych i jest podawany w połączeniu z innymi lekami do leczenia w szerokim zakresie róż nych hematologicznych i litych guzów nowotworowych. Jednak pewne cechy cyklofosfamidu zmniejszają jego kliniczną skuteczność. Przykładowo, lek wymaga metabolicznej aktywacji w wątrobie w celu produkowania metabolitów, które są toksyczne dla komórek rakowych. Kolejną wadą jest to, że lek jest toksyczny zwłaszcza dla pęcherza moczowego oraz wykazuje toksyczność w stosunku do szpiku kostnego, typową dla środków alkilujących klasy leków przeciw-rakowych. Cyklofosfamid jest również silnym środkiem tłumiącym układ immunologiczny w dawce stosowanej w leczeniu raka, dlatego też obniża zdolność do zwalczania zakażeń u pacjentów, których organizm i tak już jest osłabiony przez chorobę raka. Powtórne zastosowanie cyklofosfamidu często powoduje rozwinięcie odporności na lek w komórkach rakowych pacjenta, dlatego powtórne stosowanie tego leku jest nieskuteczne.
Pochodne fosforoamidu są dłużej znane w literaturze i dobrze jest udokumentowane ich działanie jako środków alkilujących. Stwierdzono, że niektóre z nich są użyteczne w leczeniu raka (patrz De Vita, „Principles of Cancer Therapy, strony 765-788, Petersdorf, i inni. „Principles of Internal Medicine, 10-edycja McGraw-Hill, NY., 1983). Analogi cyklofosfamidu i ich pochodne są dobrze znane w literaturze (Cyclophosphamide, Merck Index, 11-edycja, strony 429-430, US 5190929). Jednakż e, jest stosunkowo niewiele publikacji dotyczących bis-(N,N'-bis-(2-chloroetylo)amino)fosforoamidów (DE 19524515, US 5306727, WO 9306120, DE 3835772, GB 2207674, DE 3239858, EP 072531). Opis patentowy US 5556942 ujawnia związek o poniższym wzorze, w którym Z oznacza atom bromu,
Związek ten stanowi produkt pośredni w reakcji syntetycznej.
Streszczenie wynalazku
Jednym z przedmiotów wynalazku jest nowa klasa związków fosforamidów określona wzorem I,
w którym
X oznacza atom chloru lub brom;
Q oznacza atom tlenu, siarki lub NH;
PL 207 005 B1
R oznacza atom wodoru, niż szy alkil, podstawiony ni ż szy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, lub R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, R'NHSO2-, gdzie R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, albo R-Q oznacza chlor, oraz ich farmaceutyczne akceptowalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I w mieszaninie z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Kompozycja jest przeznaczona zwłaszcza do leczenia raka i innych schorzeń, w których można stosować środki przeciw-mitotyczne.
Przedmiotem wynalazku jest więc także zastosowanie przedmiotowych związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zwłaszcza raka, u ssaków. A także innych schorzeń, w których można stosować środki przeciw-mitotyczne.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze I.
Szczegółowy opis wynalazku
Definicje;
Niżej przedstawiono stosowane w niniejszym zgłoszeniu określenia, które powinny być dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Określenie „halogen lub „fluorowiec oznacza brom, jod, fluor lub chlor.
Określenie „alkil w definicji alkil lub „alkiloksy oznacza resztę C1-C10węglowodorową jednowartościową, o łańcuchu prostym rozgałęzionym lub cyklicznym. Określenie „niższy alkil w definicji niższy alkil, „halogeno-niższy alkil, „fenylo(niższy)alkil oznacza nasycony, jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający tylko atomy wodoru i od 1 do 10 atomów węgla, o łańcuchu prostym rozgałęzionym lub cyklicznym. Przykładami takich rodników są; metyl, etyl, izopropyl, propyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, cyklopentyl, cyklopropylometyl, cykloheksyl lub cykloheksylometyl. Niższy alkil korzystnie zawiera od 1 do 6 atomów węgla.
Podstawiony niższy alkil oznacza niższy alkil podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, R1-podstawiony fenyl, grupę nitro, cyjano, fluorowiec, -OR1, -SR1 -C(O)R1 -OC(O)R1, -C(O)OR1, -NR12, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR12, -NR1SO2R1 -CONR12, lub -NR1C(O)R1 gdzie każdy R1 niezależnie oznacza atom wodoru, niższy alkil, R2 - podstawiony niższy alkil, fenyl, R2 - podstawiony fenyl, fenylo(niższy)alkil, lub R2 - podstawiony fenylo(niższy)alkil, i każdy R2 niezależnie oznacza grupę OH, fluorowiec, niższy alkiloksyl, cyjano, tio, nitro, niższy alkil, halogeno-niższy alkil lub amino;
Podstawiony fenyl oznacza fenyl zawierający od 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fluorowiec, grupę nitro, cyjano, -OR1, -SR1 -C(O)R1 -OC(O)R1, -C(O)OR1, -NR12, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR12, -NR1SO2R1 -CONR12, lub -NR1C(O)R1 albo dwa sąsiednie podstawniki na fenylu tworzą razem niższy alkilenodioksy; gdzie każdy R2 niezależnie oznacza atom wodoru, niższy alkil, R2 - podstawiony niższy alkil, fenyl, R2 - podstawiony fenyl, fenylo(niższy)alkil, lub R2 - podstawiony fenylo(niższy)alkil, i każdy R2 niezależnie oznacza grupę OH, fluorowiec, niższy alkiloksyl, cyjano, tio, nitro, niższy alkil, halogeno-niższy alkil lub amino;
Szczególnie korzystne podstawione alkile lub podstawione niższe alkile są takie, które są podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjano, fluorowiec, niższy alkiloksyl, tio, nitro, amino, i hydroksyl.
Określenie „fluorowco-niższy alkil oznacza niższy alkil podstawiony 1-3 atomami fluorowca, korzystnie oznacza takie rodniki jak -CF3, -CH2CF3, i -CH2CCI3.
Określenie „fenylo(niższy)alkil oznacza niższy alkil podstawiony fenylem. „Podstawiony fenylo(niższy)alkil oznacza fenylo(niższy)alkil zawierający od 1 do 3 podstawników w części fenylowej lub alkilowej, lub w obu tych częściach rodnika.
Określenie „niższy alkiloksy oznacza rodnik -OR3, gdzie R3 oznacza niższy alkil.
Ponadto, dwa podstawniki sąsiadujące ze sobą w pierścieniu fenylu mogą ewentualnie tworzyć wspólnie niższy alkilenodioksyl. Szczególnie korzystnymi podstawnikami heteroarylu są grupa hydroksy, fluorowiec, niższy alkiloksyl, cyjano, tio, nitro, niższy alkil, halogeno-niższy alkil lub amino.
Określenie „grupa estrowa oznacza R'C(O)-O-, R'CO-S-, sulfonian, lub karbaminian, gdzie R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, aryl, lub heterocykl.
Określenie „choroba czy schorzenie w niniejszym zgłoszeniu wynalazku odnosi się do nowotworów, w szczególności do raka, oraz innych schorzeń, w których stosuje się środki anty-mitotyczne, obejmujących, ale nie ograniczając, do nich rozrost komórek nowotworowych i zakażenia wywołane przez środki chorobotwórcze, takie jak zakażenia wywołane grzybami i pasożytami.
PL 207 005 B1
Określenie „farmaceutycznie akceptowalne sole odnosi się do soli, które mogą być utworzone w reakcjach grup kwasowych, bardziej dokł adniej protonów kwasowych, z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Protony kwasowe są, przykładowo, obecne w grupach -OR1 -SO2OR1 lub -C(O)OR1. Na ogół związek macierzysty poddaje się reakcji z nadmiarem reagenta zasadowego, takiego jak wodorotlenek, węglan lub alkoholan, zawierającym odpowiedni kation. Przykładami kationów obecnych w farmaceutycznie akceptowalnych solach są kationy Na+, K+, Ca2+ i NH4+. Szczególnie korzystne są sole Na+. Akceptowalne nieorganiczne zasady obejmują wodorotlenek glinu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek potasu, węglan sodu i wodorotlenek sodu. Sole można również utworzyć stosując organiczne zasady, takie jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, N-metyloglukamina, trometamina. Jeżeli związki według wynalazku zawierają grupę zasadową, można wytworzyć addycyjne sole kwasowe. Przykładami grup zasadowych są grupy -NR12. Addycyjne sole kwasowe związków według wynalazku wytwarza się w standardowy sposób, w odpowiednim rozpuszczalniku, stosując związek macierzysty i nadmiar kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy (powstają wówczas sole siarczanowe lub wodorosiarczanowe), kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, oraz kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, szczawiowy, jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, kwas salicylowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas heksanowy, kwas heptanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas mlekowy, kwas o-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4-metylo-bicyklo[2.2.2.]okt-2-eno-1-karboksylowy, kwas glukoheptonowy, kwas glukonowy, kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftenowy), kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetyloctowy, kwas t-butyloctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glukuronowy, kwas glutaminowy, kwas 3-hydroksy-2-naftenowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy, i tym podobne. Określenie „farmaceutycznie akceptowalne sole odnosi się także do soli wewnętrznych lub dwubiegunowych (amfoterycznych). Sole dwubiegunowe mogą być utworzone w przypadku, kiedy związek o wzorze I zawiera zarówno protony kwasowe jak i grupy zasadowe. „Sole wewnętrzne lub „sole dwubiegunowe mogą być utworzone poprzez przeniesienie protonu z grupy karboksylowej do wolnej pary elektronów atomu azotu w grupie aminowej.
Określenie „stereoizomery” oznacza związki posiadające tę samą sekwencję wiązań kowalencyjnych oraz różny rozkład ich atomów w przestrzeni.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość podawaną osobnikowi podczas leczenia, która jest skuteczna w działaniu przeciw chorobie.
Określenie „antymitotycznych” odnosi się do leku lub środka, który interferuje z podziałem jąder eukariotowej komórki.
Określenie „leczenie choroby ssaka odnosi się do (1) zapobiegania chorobie występującej u ssaka, który może być podatny na tę chorobę ale jeszcze jej nie doświadcza, lub jeszcze nie występują objawy tej choroby, (2) hamowanie choroby, tzn. powstrzymanie jej rozwoju, lub (3) złagodzenie objawów choroby, tzn. spowodowanie cofnięcia się choroby.
Niektóre związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej chiralnych centrów. W takich przypadkach, zakres wynalazku obejmuje także wszystkie stereoizomery. Należy przez to rozumieć wyodrębnione pojedyncze izomery jak również mieszaniny takich izomerów.
Realizacja wynalazku
W zakresie związków według wynalazku, włącznie z ich farmaceutycznie akceptowalnymi solami, korzystne stanowią takie o wzorze I, w którym (1) X oznacza atom chloru lub bromu, zwłaszcza chloru;
(2) Q oznacza atom tlenu lub NH;
(3) R oznacza R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, R'NHSO2-, gdzie R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, zwłaszcza R oznacza acetyl, benzoil, benzenosulfonyl, p-bromobenzenosulfonyl, p-nitro-benzenosulfonyl, p-toluenosulfonyl, lub metanosulfonyl; albo (3') R oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, zwłaszcza R oznacza atom wodoru, metyl, lub benzyl.
PL 207 005 B1
W zakresie zwią zków wedł ug wynalazku, związki opisane są bardziej korzystne od tych, które nie mają odnośników, związki mające więcej odnośników są bardziej korzystne od tych związków, które mają mniejszą ilość odnośników.
Szczególnie korzystne są te związki o wzorze I, w którym X oznacza atom chloru, Q oznacza atom tlenu, i R oznacza atom wodoru, benzyl, acetyl, benzoil, benzenosulfonyl, p-bromobenzenosulfonyl, p-nitro-benzenosulfonyl, p-toluenosulfonyl, lub metanosulfonyl, albo R-Q oznaczają wspólnie atom chloru; oraz szczególnie korzystne są 2-hydroksyetylo-N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroetylo)fosforodiamid i 2-chloroetylo-N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroetylo)fosforodiamid.
Ponadto, korzystnymi związkami są te, w których X oznacza atom chloru, i R oznacza grupę R'SO2-, gdzie R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fenyl, podstawiony fenyl. Bardziej korzystne są związki, w których R oznacza benzoil, metanosulfonyl, p-nitro-benzenosulfonyl, lub p-bromobenzenosulfonyl. Najbardziej korzystne są związki, w których R oznacza p-bromobenzenosulfonyl.
Farmakologia i zastosowanie
Związki o wzorze I posiadają działanie przeciw-nowotworowe lub można je modyfikować w celu uzyskania takiego działania przeciw-nowotworowego. Część cząsteczki związku według wynalazku stanowiąca 2-fluorowcoetyl, a korzystniej 2-chloroetyl może bezpośrednio działać jako alkilator DNA lub może być przekształcona w azyrydynyl. Postać azyrydynylowa jest postacią cząsteczki o dużej aktywności i stanowi proponowany mechanizm dla związków klasy iperytów azotowych. Dlatego, przedmiotowe związki są skuteczne w działaniu przeciwko nowotworom i innym chorobom, w których stosowane są środki anty-mitotyczne, takich jak rozrost komórek nowotworowych i zakażenia wywołane przez środki chorobotwórcze. Związki te nie muszą być metabolicznie aktywne w wątrobie do wywołania pożądanego działania przeciw-nowotworowego, i dlatego nie mają profilu toksycznego jak cyklofosfamidy.
Kompozycje farmaceutyczne i ich podawanie
Związki według wynalazku mogą być podawane w terapeutycznie skutecznej ilości, dowolną drogą akceptowalną przez leczonego pacjenta. Drogi podawania obejmują, ale nie ograniczają do nich, podanie leku przez wstrzyknięcie dożylne, domięśniowe, śródotrzewnowo i podskórnie, podanie przez śluzówkę, podanie przezskórne, poprzez podanie miejscowe, aerozolowe do nosa, przez czopki i tym podobne, albo związki mogą też być podawane doustnie.
Terapeutycznie skuteczna ilość mieści się w szerokim zakresie zależąc od rodzaju choroby, wieku i stanu zdrowia pacjenta, siły działania konkretnego stosowanego związku i od innych czynników. Na ogół, zakres ten wynosi od około 1 miligrama na kg (mg/kg) ciężaru ciała dziennie do 1000 mg/kg ciężaru ciała dziennie, korzystnie od 1 do 100 mg/kg/dzień.
Na ogół związki według wynalazku podaje się w formie kompozycji farmaceutycznej, która może mieć postać tabletki, pigułki, kapsułki, postać półstałą, proszku, preparatu o przedłużonym uwalnianiu, roztworu, zawiesiny, eliksiru, albo przedmiotowe związki można podawać w formie innej odpowiedniej kompozycji. Na ogół, kompozycje zawierają związek o wzorze I w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, który jest nietoksyczny i nie szkodzi lub nie obniża korzystnego terapeutycznego działania związku o wzorze I. Takie zaróbki mogą mieć postać stałą, ciekłą lub półstałą.
Zaróbki farmaceutyczne o stałej postaci obejmują skrobię, celulozę, talk, glukozę, laktozę, sacharozę, żelatynę, słód, mączkę ryżową, mąkę, kredę, żel silikonowy, stearynian magnezu, stearyninian sodu, monostearynian glicerolu, chlorek sodu, odtłuszczone mleko i tym podobne. Ciekłe i półstałe zaróbki mogą być wybrane z grupy obejmującej wodę, etanol, glicerol, glikol propylenu i różne oleje obejmujące oleje skalne, zwierzęce, roślinne, lub syntetyczne (przykładowo olej kokosowy, olej sojowy, olej mineralny, olej sezamowy, itp.). Korzystne są nośniki ciekłe, zwłaszcza do roztworów przeznaczonych do wstrzyknięcia, takie jak woda, sól fizjologiczna, wodna dekstroza i glikole.
Ilość związku o wzorze I w kompozycji mieści się w szerokim zakresie zależąc od rodzaju kompozycji, wielkości dawki, rodzaju zaróbki i innych czynników znanych specjalistom z danej dziedziny techniki farmaceutycznej. Na ogół, kompozycja w ostatecznym składzie zawiera od 1% wag/wag. do 99% wag/wag. czynnego związku, bardziej korzystnie od 10% wag/wag. do 90% wag/wag., najbardziej korzystnie od 25% do 75 wag/wag, pozostałość stanowi zaróbka lub zaróbki.
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się konwencjonalnymi technikami farmaceutycznymi.
PL 207 005 B1
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze o wzorze I, albo ich farmaceutyczne akceptowalne sole, oraz co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I, może być wykorzystywana pojedynczo, jak również w połączeniu z innymi farmakologicznymi środkami. Korzystne wykonanie wynalazku obejmuje terapię łączoną, w której kompozycja farmaceutyczna zawierające jeden lub więcej związków o wzorze I stosowana jest w połączeniu z innymi farmakologicznie czynnymi środkami wybranymi z grupy obejmującej antybiotyki, środki przeciwnowotworowe, środki niszczące nowotwór, środki nowotworowo-statyczne. Terapia łączona może być łatwo stosowana przez specjalistów danej dziedziny techniki przy stosowaniu akceptowalnych standardowych metod medycznych i zasad klinicznych.
Przedmiotowy wynalazek obejmuje zastosowanie wyżej określonego przedmiotowego związku o wzorze (I), do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zwłaszcza raka, u ssaków.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (I).
Syntezy związków o wzorze I.
Związki o wzorze I można wytwarzać według schematu reakcji 1, opisanego niżej.
Związek B można wytworzyć w reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem A, bis(2-fluorowcoetylo)amino halogenkiem. Reakcję przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku. Obojętnym rozpuszczalnikiem mogą być aromatyczne węglowodory. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się zasadę, korzystnie zasadę organiczną taką jak organiczna amina, bardziej korzystnie trietyloaminę, mieszaninę reakcyjną następnie miesza się w temperaturze 0-50°C. Mieszaninę, często w postaci zawiesiny, ogrzewa się w temperaturze 0-100°C przez pewien okres czasu. Mieszaninę następnie chłodzi się, dodaje adsorbent, przykładowo węgiel drzewny, miesza w temperaturze pokojowej i przesącza. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się związek B.
Związek B poddaje się reakcji ze związkiem C. Reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku. Mieszaninę reakcyjną miesza się a następnie chłodzi. Dodaje się alkaliczny alkoholan, mieszaPL 207 005 B1 ninę powoli ogrzewa się do temperatury 0-50°C, miesza pewien okres czasu. Do mieszaniny dodaje się wodny roztwór halogenku, na przykład HCl. Zbiera się frakcję organiczną, a frakcję wodną ekstrahuje aprotonowym polarnym rozpuszczalnikiem mieszalnym z wodą (2 x 4 L). Aprotonowym polarnym rozpuszczalnikiem mieszalnym z wodą może być dichlorometan, chloroform i tym podobne. Połączone frakcje organiczne przemywa się, rozpuszczalniki usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt reakcji stanowi związek o wzorze I, który przemywa się i oczyszcza typowymi metodami.
Bardziej dokładniej, związek 2 (według schematu reakcji 2, opisanego niżej) wytwarza się poprzez reakcję tlenochlorku fosforu ze związkiem 1, mianowicie chlorowodorkiem bis (2-fluorowcoetylo)aminy. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak toluen, benzen, ksylen itp. i miesza regulując szybkość mieszania, do uzyskania klarownego roztworu. Następnie dodaje się trietyloaminę przez około 5-30 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez pewien okres czasu w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się dodatkową ilość chlorowodorku bis(2-fluorowcoetylo)aminy i trietyloaminę. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się w temperaturze refluksu przez około 16-24 godzin. Mieszaninę następnie chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje węgiel drzewny, miesza w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, potem przesącza pod zmniejszonym ciśnieniem przez złoże Celitu. Po usunięciu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem (30 mm Hg, temperatura łaźni 50°C) otrzymuje się związek 2.
Związek 2 poddaje się reakcji ze związkiem 3. Reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dioksan, t-butylometyloeter itp. Mieszaninę reakcyjną miesza się regulując szybkość mieszania, do uzyskania klarownego roztworu, a następnie chłodzi do temperatury 0°C stosując łaźnię wodno-lodową. Do ochłodzonego roztworu dodaje się roztwór tert-butoksylanu potasu (362 g, 3,22 mole) przez około 20 minut. Następnie mieszaninę powoli ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza pewien okres czasu (16-24 godziny). Do mieszaniny dodaje się wodny roztwór HCl. Zbiera się frakcję organiczną, a frakcję wodną ekstrahuje octanem etylu (2 x 4 L). Połączone frakcje organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (1 x 4 L), rozpuszczalniki usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem (30 mm Hg, temperatura łaźni 50°C) na wyparce obrotowej. Otrzymany surowy produkt reakcji stanowi związek o wzorze I, który przemywa się i oczyszcza typowymi metodami.
Stosowane w tej reakcji odczynniki takie jak tlenochlorek fosforu, związek 1 i związek 3 są ogólnie dostępne w takich firmach jak Aldrich, Fluka i Alfa.
W syntezie niektórych związków o wzorze I, może być potrzebne wprowadzenie grup ochronnych a następnie ich usunięcie. Odpowiednimi grupami są; grupa aminowa, hydroksy, karboksy, opisane przez Green'a i innych w publikacji „Protective Groups in Organic Synthesis, 2-gie wydanie, John Wiley and Sons, Nowy Jork 1991. Niektóre pochodne wymagają estryfikacji alkoholami, są to metody znane w stanie techniki (patrz np. Larock, „Comprehensive Organic Transformations VCH Publishers, Nowy Jork 1989).
Sposób wytwarzania związku o wzorze I obejmuje jeden lub więcej następujących etapów;
(a) reakcję związku o wzorze (2)
ze związkiem o wzorze (3)
lub (b) wytworzenie podstawników związku o wzorze I w znany sposób per se; lub (c) przekształcenie związku o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru i Q oznacza atom tlenu, w związek o wzorze I, w którym R-Q razem oznaczają grupę estrową; lub (d) reakcję związku o wzorze I w postaci wolnej zasady, z kwasem do wytworzenia farmaceutycznie akceptowalnej addycyjnej soli; lub
PL 207 005 B1 (e) reakcję addycyjnej soli związku o wzorze I z zasadą do utworzenia odpowiedniej wolnej zasady; lub (f) przekształcenie soli związku o wzorze I w inną farmaceutycznie akceptowalną sól związku o wzorze I; lub (g) rozpuszczenie racemicznej mieszaniny w dowolnych proporcjach związku o wzorze I do wytworzenia stereoizomerów.
P r z y k ł a d y
Poniższe przykłady przedstawiono dla lepszego zrozumienia wynalazku i jego praktycznego wykonania. Nie stanowią one ograniczenia zakresu wynalazku, a tylko ilustrację wynalazku. W poniższych przykładach, chromatografię cienkowarstwową wykonano na płytkach stosując żel krzemowy 1 x 3 Analtech GF 350 ze wskaźnikiem fluorescencyjnym. Obserwację wizualną płytek TLC prowadzono w oparach jodu. Widmo protonowego i węglowego rezonansu magnetycznego otrzymano za pomocą spektrometru Bruker AC 300 MHz Nuclear Magnetic Resonance, stosując tetrametylosilan jako odnośnik. Temperatury topnienia oznaczono stosując elektrotermiczny aparat do oznaczania temperatury topnienia i uzyskanych danych nie korygowano. Widmo w podczerwieni otrzymano (KBr) za pomocą spektrofotometru podczerwieni marki Perkin-Elmer Spektrum 1000 FT-Infrared. Spektroskopową analizę masową wykonano na spektrometrze masowym Shimadzu QP-5000 GC/Mass (CI, metan) poprzez bezpośrednie wstrzyknięcie. Analizę termiczną wykonano za pomocą Różnicowego Kalorymetru Skaningowego typu Mettler Toledo DSC821e.
Synteza związku o wzorze I
Schemat 2
Cl
P r z y k ł ad 1
Wytworzenie związku 3 (według schematu 2)
Chlorek N,N,N',N'-Tetrakis(2-chloroetylo)fosforodiamidu (2)
L okrągłodenną trójszyjną kolbę umieszczono w elektrycznym płaszczu i zaopatrzono w mechaniczne mieszadło, chłodnicę z refluksem oraz 1 L lejek wyrównujący ciśnienie nakrywany bełkotką z wejściem i wyjściem dla azotu. Do kolby załadowano tlenochlorek fosforu (258 ml, 2,77 moli), chlorowodorek bis(2-chloroetylo)aminy (495 g, 2,77 moli), (1), oraz toluen (5 L) . Zamocowano mieszadło do umiarkowanego stopnia bełtania (w celu otrzymania klarownego roztworu) i wprowadzano trietyloaminę (812 ml, 5,82 mola) przez około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 26 godzin. Do tej mieszaniny dodano chlorowodorek bis(2-chloroetylo)aminy (505 g, 2,83 moli) i trietyloaminę (830 g, 6,11 mola) przez około 10 minut. Otrzymaną zawiesinę koloru opalonego ogrzewano w toluenie w warunkach refluksu (110°C) i mieszano przez 22 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano węgiel drzewny (500 g), mieszano w tempePL 207 005 B1 raturze pokojowej przez 2 godziny, następnie przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez złoże Celitu (1 kg). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (30 mm, Hg, łaźnia o temperaturze 50°C) na wyparce obrotowej. Otrzymano chlorek N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroetylo)fosforodiamidu, 2 w postaci czerwonawo-brązowego oleju (979 g, 97% wydajności). Analiza TLC pokazała jedną plamę (Rf = 0,71; octan etylu:heksan 1:1), Widmo protonowe NMR było zgodne z handlowo dostę pnym materiałem.
P r z y k ł ad 2
Wytworzenie 2-Hydroksyetylo-N,N,N',N'-Tetrakis(2-chloroetylo) fosforodiamidu (3)
L okrągłodenną trójszyjną kolbę umieszczono w elektrycznym płaszczu i zaopatrzono w mechaniczne mieszadł o, termometr, oraz beł kotką z wejś ciem i wyjś ciem dla azotu. Do kolby zał adowano chlorek N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroetylo)-fosforodiamidu (979 g, 2,68 moli), glikol etylenowy (1,5 L 26,8 moli), (4) i tetrahydrofuran (3 L).
Zamocowano mieszadło z umiarkowanym stopniem bełtania (w celu otrzymania klarownego roztworu) i mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C za pomocą łaźni wodno-lodowej. Do oziębionego roztworu dodawano przez 20 minut butanolan potasu (362 g, 3,22 mola). Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 19 godzin.
Następnie do butli dodawano przez 10 minut wodny roztwór chlorowodoru (8 L, 1M). Frakcję organiczną zebrano, a frakcję wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 4 L). Połączone frakcje organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (1 x 4 L), rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (30 mm Hg, temperatura łaźni 50°C) na wyparce obrotowej. Otrzymano surowy produkt reakcji w postaci ciemnego czerwonawo-brązowego oleju. Produkt rozpuszczono w ciepłym (40°C) eterze metylo tert-butylowym (2 L) i pozostawiono do chłodzenia do temperatury pokojowej, cały czas mieszając przez 14 godzin. Następnie otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czym wytrącony osad przesączono pod próżnią i przemyto zimnym eterem metylo tert-butylowym (1 L). Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (30 mm Hg próżni, końcowa temperatura łaźni 50°C) na wyparce obrotowej do objętości 500 ml i mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Wytrącony osad zebrano i przesączono pod próżnią, przemyto zimnym eterem metylo tert-butylowym (200 mL). Dwa zbiory połączono i suszono przez całą noc (30 mm Hg, 40°C). Otrzymano 2-hydroksyetylo-N,N,N',N'-Tetrakis(2-chloroetylo)fosforodiamid (3), w postaci proszku barwy opalonej (526 gm, 50% wydajności). Analiza TLC pokazała jedną plamę (Rf = 0,62; metanol:chloroform 1:9). Temperatura topnienia 76-78°C;
IR (KBr) 3372, 2957, 1459, 1344, 1206, 1098, 1053, 929 cm-1; MS (Cl, metan) m/z 391 (MH+), 353, 339, 248, 106, 106. Analiza termiczna (DSC) pokazała dwa egzotermiczne zakresy rozkładu 164=179 oraz 222-231°C.
Tabela 1 przedstawia związki uzyskane w podobny sposób.
T a b e l a 1
| Związek | R-Q | X | MW |
| 5 | OH | Br | 568 |
| 6 | NH2 | Cl | 389 |
| 7 | SH | Cl | 406 |
| 8 | Br | Cl | 453 |
| 9 | Cl | Cl | 408 |
| 10 | Br | Br | 631 |
PL 207 005 B1
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku 11 Schemat 3
Do roztworu związku 3 (0,780 gm, 2 mmole) w THF/H2O (1:1) i NaOH (2 ml) dodano roztwór chlorku p-toluenosulfonylu (TsCl, 0,40 gm, 2,1 mnola) w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto 1N HCl. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono K2CO3 i zatężono do postaci lepkiego oleju. Otrzymano związek 11 (1,04 gm, 96%).
Tabela 2 przedstawia związki uzyskane w podobny sposób.
T a b e l a 2
| Związek | R | Q | X |
| 12 | Ac | 0 | Cl |
| 13 | PhCO | 0 | Cl |
| 14 | PhSO2 | 0 | Cl |
| 15 | p-BrPhSO2 | 0 | Cl |
| 16 | p-NO2PhSO2 | 0 | Cl |
| 17 | Me | 0 | Cl |
| 18 | Benzyl | 0 | Cl |
| 19 | Benzyl | 0 | Br |
| 20 | p-MePhSO2 | 0 | Br |
| 21 | Ac | NH | Cl |
| 22 | PhCO | NH | Cl |
| 23 | p-MePhSO2 | NH | Cl |
P r z y k ł a d 4
Żywotność komórek
Ludzkie komórki czerniaka RPMI8322 (ATCC) hodowano w temperaturze 37°C w MEM z dodatkiem 10% płodowej surowicy bydlęcej, 1% L-glutaminianu i 0,1% gentamycyny. Komórki rozmieszczono na 96-dołkowej płytce przy gęstości 2 x 106 na płytkę. Po 24 godzinach medium zastąpiono tym samym medium do którego dodano testowane związki o końcowym stężeniu od 1 μΜ do 10 mM, oraz 1% DMSO. Komórki hodowano w obecności związków przez następne 4 dni. Każde stężenie związku badano w trzech próbach. Żywotność komórek mierzono za pomocą standardowej próby polegającej na monitorowanej metabolicznej konwersji barwnika (CellTiter 96™, Promega).
| Związek | pM do 50% żywotności komórek |
| 3 | 410 |
| 6 | >500 |
| 9 | 490 |
| 15 | >500 |
| 16 | >500 |
| 23 | >500 |
PL 207 005 B1
P r z y k ł a d 5
Działanie przeciw-nowotworowe na myszach
Badaniom poddano 7-tygodniowe myszy płci żeńskiej NCr-nu nagie, chorobliwie bierne, dostarczone z laboratorium Charles River (Raliegh, NC) i aklimatyzowano w laboratorium przez tydzień przed doświadczeniami. Zwierzęta trzymano w mikroizolacyjnych klatkach, po 5 sztuk w klatce, w cyklu 12 godzinnym światło/ciemność. Zwierzęta otrzymywały przefiltrowaną wyjałowioną wodę i wyjał owione jedzenie dla gryzoni ad libitum.
Zwierzęta obserwowano codziennie i notowano objawy kliniczne takie jak nowotworowe pomarszczenia.
Model nowotworowy. 30-40 mg fragmentów nowotworu ludzkiego sutka wszczepiono podskórnie myszy w pobliżu prawej powierzchni pachowej stosując 12-pomiarowy trójgraniec igłowy i pozostawiono do wzrostu. Badanie prowadzono po osiągnięciu przez nowotwory 75-196 mg wagi (rozmiar 75-196 mm3).
Działanie lekiem. Związek 3 podawano wewnątrzotrzewnowo przez pięć kolejnych dni w dawkach 55, 75 i 100 mg/kg. Związek 3 podawano codziennie świeży w stężeniu 10 mg/ml w 5% EtOH/45% glikol propylenowy/50% PBS. Dawkowany roztwór podawano w ciągu 4 godzin od jego przygotowania. Związki podawano w ilości obliczonej na ciężar ciała, we wstrzykiwanej objętości 0,1 ml/10 g ciężaru ciała.
Pomiary wielkości nowotworu. Zwierzęta ważono dwa razy w tygodniu, rozpoczynając od pierwszego dnia leczenia. Objętość nowotworu określano za pomocą sprawdzianu szczękowego (w milimetrach) stosując wzór na elipsoidalną sferę L X W2/2 = mm3, gdzie L i W odnoszą się do większych i mniejszych wymiarów zebranych dla każdego pomiaru. Wzór ten jest również stosowany do obliczenia ciężaru nowotworu, zakładając jednostkę gęstości (1 mm3 = 1 mg).
Badania prowadzono przez 28 dni od wszczepienia nowotworu. Każde zwierzę u którego nowotwór osiągnął ciężar 4 g uśmiercano przed wykonaniem badania.
| Dawka mg/Kg) | Uśmiercanie niespecyficzne | Regresja nowotworu | Nowotwór wolny | Dni do zdwojenia | |
| Częściowa regresja | Całkowita regresja | ||||
| 100 | 0/8 | 0 | 0 | 0/8 | 7,7 |
| 75 | 0/8 | 0 | 0 | 0/8 | 8,1 |
| 55 | 0/8 | 0 | 0 | 0/8 | 7,2 |
| PBS kontrola | 6,6 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Bis-(N,N'-bis(2-fluorowcoetylo)amino)fosforoamidy w którymX oznacza atom chloru lub brom;Q oznacza atom tlenu, siarki lub NH;R oznacza atom wodoru, niż szy alkil, podstawiony ni ż szy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, lub R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, R'NHSO2-, gdzie R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, alboR-Q oznacza chlor,PL 207 005 B1 gdzie podstawiony niż szy alkil oznacza niż szy alkil podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmują cej fenyl, R1-podstawiony fenyl, grupę nitro, cyjano, fluorowiec, -OR1, -SR1 -C(O)R1 -OC(O)R1, -C(O)OR1, -NR12, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR12, -NR1SO2R1 -CONR12, lub -NR1C(O)R1 gdzie każdy R1 niezależnie oznacza atom wodoru, niższy alkil, R2 - podstawiony niższy alkil, fenyl, R2 - podstawiony fenyl, fenylo(niższy)alkil, lub R2 - podstawiony fenylo(niższy)alkil, i każdy R2 niezależnie oznacza grupę OH, fluorowiec, niższy alkiloksyl, cyjano, tio, nitro, niższy alkil, halogeno-niższy alkil lub amino;i gdzie podstawiony fenyl oznacza fenyl zawieraj ą cy od 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fluorowiec, grupę nitro, cyjano, -OR1, -SR1 -C(O)R1-OC(O)R1, -C(O)OR1, -NR12, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR12, -NR1SO2R1 -CONR12, lub -NR1C(O)R1 albo dwa sąsiednie podstawniki na fenylu tworzą razem niższy alkilenodioksy; gdzie każdy R1 niezależnie oznacza atom wodoru, niższy alkil, R2 - podstawiony niższy alkil, fenyl, R2 - podstawiony fenyl, fenylo(niższy)alkil, lub R2 - podstawiony fenylo(niższy)alkil, i każdy R2 niezależnie oznacza grupę OH, fluorowiec, niższy alkiloksyl, cyjano, tio, nitro, niższy alkil, halogeno-niższy alkil lub amino; oraz jego farmaceutyczne akceptowalne sole.
- 2. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którymX oznacza atom chloru lub brom;Q oznacza atom tlenu, siarki lub NH;R oznacza atom wodoru, niż szy alkil, podstawiony ni ż szy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, lub R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, R'NHSO2-, gdzie R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, albo jego farmaceutyczne akceptowalne sole.
- 3. Zwią zek według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza chlor.
- 4. Zwią zek wedł ug dowolnego poprzedniego zastrzeż enia, w którym Q oznacza atom tlenu.
- 5. Związek według dowolnego poprzedniego zastrzeż enia, w którym R oznacza R'CO-,R'NHCO-, R'SO2-, R'NHSO2-, gdzie R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fenyl, podstawiony fenyl.
- 6. Zwią zek według zastrz. 5, w którym R oznacza acetyl, benzoil, benzenosulfonyl, p -bromobenzenosulfonyl, p-nitro-benzenosulfonyl, p-toluenosulfonyl, lub metanosulfonyl.
- 7. Związek według dowolnego poprzedniego zastrzeż enia, w którym R atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fenyl, lub podstawiony fenyl.
- 8. Zwią zek wedł ug zastrz. 7, w którym R oznacza atom wodoru, metyl, lub benzyl.
- 9. Związek według zastrz. 8, którym jest 2-hydroksyetylo N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroetylo)fosforodiamid.
- 10. Związek według dowolnego zastrz. 1-3, w którym Q oznacza NH.
- 11. Związek według dowolnego zastrz. 1-5, w którym X oznacza atom chloru, i R oznacza grupę R'SO2-.
- 12. Związek według zastrz. 11, w którym R oznacza, metanosulfonyl, p-nitro-benzenosulfonyl, lub p-bromobenzenosulfonyl.
- 13. Związek według zastrz. 12, w którym R oznacza p-bromobenzenosulfonyl.
- 14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, określonych w zastrzeżeniu 1-13, albo jego farmaceutyczne akceptowalne sole.
- 15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że jest przeznaczona do leczenia nowotworów, zwłaszcza raka, u ssaków.
- 16. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera inne farmakologicznie czynne środki wybrane z grupy obejmującej antybiotyki, środki przeciwnowotworowe, środki niszczące nowotwór, oraz środki nowotworowo-statyczne.
- 17. Sposób wytwarzania związku o wzorze IPL 207 005 B1 w którymX oznacza atom chloru lub brom;Q oznacza atom tlenu, siarki lub NH;R oznacza atom wodoru, niż szy alkil, podstawiony ni ż szy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, lub R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, R'NHSO2-, gdzie R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, fenyl, podstawiony fenyl, albo R-Q oznacza chlor, albo jego farmaceutyczne akceptowalne sole, znamienny tym, że obejmuje (a) reakcję związku o wzorze (2) ze związkiem o wzorze (3)o.Q/VOK lub (b) wytworzenie podstawników związku o wzorze I w znany sposób per se; lub (c) przekształcenie związku o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru i Q oznacza atom tlenu, w związek o wzorze I, w którym R-Q razem oznaczają grupę estrową; lub (d) reakcję związku o wzorze I w postaci wolnej zasady, z kwasem do wytworzenia farmaceutycznie akceptowalnej addycyjnej soli; lub (e) reakcję addycyjnej soli związku o wzorze I z zasadą do utworzenia odpowiadającej wolnej zasady; lub (f) przekształcenie soli związku o wzorze I w inną farmaceutycznie akceptowalną sól związku o wzorze I; lub (g) rozpuszczenie racemicznej mieszaniny w dowolnych proporcjach związku o wzorze I do wytworzenia stereoizomerów.
- 18. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1-13 do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zwłaszcza raka, u ssaków.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56318100A | 2000-05-02 | 2000-05-02 | |
| PCT/US2001/014290 WO2001083496A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-02 | Bis-(n,n'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358155A1 PL358155A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL207005B1 true PL207005B1 (pl) | 2010-10-29 |
Family
ID=24249433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358155A PL207005B1 (pl) | 2000-05-02 | 2001-05-02 | Bis- (N,N'-bis-(2-fluorowcoetylo) amino) fosforoamidy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, sposoby wytwarzania tych związków, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zwłaszcza raka |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1607399B1 (pl) |
| JP (1) | JP4249928B2 (pl) |
| KR (1) | KR100729980B1 (pl) |
| CN (1) | CN1182143C (pl) |
| AR (1) | AR029072A1 (pl) |
| AT (2) | ATE313549T1 (pl) |
| AU (2) | AU6115301A (pl) |
| BR (1) | BR0110553A (pl) |
| CA (1) | CA2407606C (pl) |
| CZ (1) | CZ20023615A3 (pl) |
| DE (2) | DE60116081T2 (pl) |
| DK (2) | DK1278759T3 (pl) |
| EA (1) | EA006852B1 (pl) |
| ES (2) | ES2337154T3 (pl) |
| HK (2) | HK1050368A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0300688A3 (pl) |
| IL (2) | IL152325A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02010813A (pl) |
| NO (2) | NO328854B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522189A (pl) |
| PL (1) | PL207005B1 (pl) |
| PT (1) | PT1607399E (pl) |
| TW (1) | TWI308569B (pl) |
| UA (1) | UA74574C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001083496A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200208591B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200600091A (en) | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
| US8198247B2 (en) | 2004-12-21 | 2012-06-12 | Telik, Inc. | Process for and intermediates in the preparation of canfosfamide and its salts |
| US7655799B2 (en) | 2006-11-29 | 2010-02-02 | Telik, Inc. | 2{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| US7872134B2 (en) | 2007-12-12 | 2011-01-18 | Telik, Inc. | 2-{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| KR20160066557A (ko) * | 2008-03-14 | 2016-06-10 | 제넨테크, 인크. | 약물 저항성과 관련된 유전적 변이 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5556942A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione S-transferase-activated compounds |
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2002119554A patent/UA74574C2/uk unknown
- 2001-05-01 TW TW090110381A patent/TWI308569B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 AT AT01935025T patent/ATE313549T1/de active
- 2001-05-02 DK DK01935025T patent/DK1278759T3/da active
- 2001-05-02 AT AT05020467T patent/ATE455779T1/de active
- 2001-05-02 BR BR0110553-1A patent/BR0110553A/pt active Search and Examination
- 2001-05-02 ES ES05020467T patent/ES2337154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CA CA002407606A patent/CA2407606C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 WO PCT/US2001/014290 patent/WO2001083496A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 HU HU0300688A patent/HUP0300688A3/hu unknown
- 2001-05-02 CZ CZ20023615A patent/CZ20023615A3/cs unknown
- 2001-05-02 EP EP05020467A patent/EP1607399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 DE DE60116081T patent/DE60116081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CN CNB018089623A patent/CN1182143C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 PT PT05020467T patent/PT1607399E/pt unknown
- 2001-05-02 JP JP2001580921A patent/JP4249928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 PL PL358155A patent/PL207005B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 EA EA200201154A patent/EA006852B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 IL IL15232501A patent/IL152325A0/xx unknown
- 2001-05-02 AR ARP010102067A patent/AR029072A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 DE DE60141181T patent/DE60141181D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 EP EP01935025A patent/EP1278759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 MX MXPA02010813A patent/MXPA02010813A/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 AU AU6115301A patent/AU6115301A/xx active Pending
- 2001-05-02 AU AU2001261153A patent/AU2001261153B2/en not_active Ceased
- 2001-05-02 ES ES01935025T patent/ES2253380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 DK DK05020467.6T patent/DK1607399T3/da active
- 2001-05-02 KR KR1020027014577A patent/KR100729980B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 NZ NZ522189A patent/NZ522189A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-16 IL IL152325A patent/IL152325A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-23 ZA ZA200208591A patent/ZA200208591B/en unknown
- 2002-11-01 NO NO20025240A patent/NO328854B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-31 HK HK03102283A patent/HK1050368A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-04 HK HK06104167.3A patent/HK1084119A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-18 NO NO20093371A patent/NO331833B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH03505725A (ja) | 水溶性抗腫瘍性タキソール誘導体 | |
| US8183247B2 (en) | Boron compounds useful in BNCT | |
| US6506739B1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents | |
| US20090075945A1 (en) | Phosphate-bearing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents | |
| EP2691402B1 (fr) | Derives d'acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels | |
| PL207005B1 (pl) | Bis- (N,N'-bis-(2-fluorowcoetylo) amino) fosforoamidy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, sposoby wytwarzania tych związków, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zwłaszcza raka | |
| JPH0253795A (ja) | 新規なエステル | |
| AU2001261153A1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| US6479472B1 (en) | Methods of using therapeutic phospholipid derivatives | |
| WO2016168118A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| WO2019042443A1 (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| CA2100228C (en) | Phospholipid derivatives | |
| WO2018085263A1 (en) | Compounds for treatment of neurodegenerative diseases | |
| TW202339766A (zh) | 非環狀硫醇前藥 | |
| NZ726105A (en) | Dipicolylamine derivatives and their pharmaceutical uses | |
| CZ20004310A3 (cs) | Sloučenina sestávající z proaktivní alkylační části a bioreduktivní části a chinonový derivát |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130502 |