CZ425698A3 - Antagonista IL-8 receptoru - Google Patents

Antagonista IL-8 receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ425698A3
CZ425698A3 CZ984256A CZ425698A CZ425698A3 CZ 425698 A3 CZ425698 A3 CZ 425698A3 CZ 984256 A CZ984256 A CZ 984256A CZ 425698 A CZ425698 A CZ 425698A CZ 425698 A3 CZ425698 A3 CZ 425698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
heteroaryl
alkenyl
arylc
Prior art date
Application number
CZ984256A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine L. Widdowson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ425698A3 publication Critical patent/CZ425698A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/34—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové skupiny fenylmočovinových sloučenin, způsobů pro jejich přípravu, jejich použití pro léčbu onemocnění zprostředkovaných IL-8, GROa, GRO0, GROt, , NAP-2 a ENA-78 a farmaceutických přípravků pro použití v takové léčbě.
Dosavadní stav techniky
Pro interleukin 8 (IL-8) bylo použito mnoha různých názvů, jako například neutrofilový atraktant/aktivační protein-1 (NAP-1), od monocytů odvozený chemotaktický faktor pro neutrofily (MDNCF), aktivační faktor pro neutrofily (NAF) a chemotaktický faktor T-lymfocytů. Interleukin-8 je chemotaktický faktor pro neutrofily, basofily a podskupinu T-buněk. Je produkován většinou jaderných buněk, včetně makrofágů, fibroblastů, endotelových a epitelových buněk vystavených působení TNF, IL-la, IL-Ιβ nebo LPS, a neutrofily samými při jejich expozici LPS nebo chemotaktickým faktorům jako je FMLP. M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84: 1045 (1989); J. Schroder et al., J. Immunol. 139: 3474 (1987) a J. Immunol. 144: 2223 (1990); Strieter et al., Science 243: 1467 (1989) a J. Biol. Chem. 264: 10621 (1989); Cassatella et al., L J. Immunol. 148: 3216 (1992).
Groa, ΰΓοβ, GroT a NAP-2 také patří do rodiny chemokinů a. Podobně jako IL-8 jsou tyto chemokiny také označovány různými názvy. Například, Groa, ΰΓοβ a GroT byly také označovány jako • ·
MSGAa, β a τ, v příslušném pořadí (Melanoma Growth Stimulating
Cell. Physiology 129: 375 148: 451 (1992). Všechny z
Activity), viz Richmond et al., J (1986) a Chang et al., J. Immunol těchto chemokinů patří do a-rodiny, která má ELR motif přímo před CXC motivem, který se váže na receptor pro IL-8 B.
IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78 stimulují vitro mnoho funkcí. U všech byla prokázaná chemotaktická aktivita pro neutrofily, zatímco u IL-8 a GROa byla prokázána chemotaktická aktivita pro T-lymfocyty a basofily. Kromě toho může IL-8 indukovat uvolnění histaminu z basofilů jak u normálních, tak u atopických jedinců. GRO-α a IL-8 mohou kromě toho indukovat uvolnění enzymu lysozymu a respirační vzplanutí neutrofilů. Dále bylo prokázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez syntesy proteinů de novo. Toto může způsobovat zvýšení adhese neutrofilů na cévní endotelové buňky. Mnoho známých onemocnění je charakterizováno masivní infiltrací neutrofily. Protože IL-8, GROa, GROfi, GROr a NAP-2 navozují akumulaci a aktivaci neutrofilů, předpokládá se účast těchto chemokinů na mnoha akutních a chronických zánětlivých chorobách včetně lupénky a revmatoidní artritidy. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307: 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12: 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9: 617 (1991); Seitz et al. , J. Clin. Invest. 87: 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146: 427 (1992); Dannely et al., Lancet 341: 643 (1993) . Kromě toho se předpokládá účast ELR chemokinů (které obsahují aminokyselinový ELR motiv těsně před CXC motivem) a angiostase. Strieter et al., Science 258: 1798 (1992).
In vitro indukují IL-8, GROa, GROE, GROr a NAP-2 změnu tvaru ·· ·· » · · · » · · · • · · · · · neutrofilů, chemotaxi, uvolnění granulí a respirační vzplanutí, prostřednictvím vazby na a aktivace receptorů sedmé transmembránové, na G-protein vázané rodiny, zejména prostřednictvím vazby na receptory pro IL-8, hlavně na B-receptor. Thomas et al., J. Biol. Chem. 266: 14839 (1991); a Holmes et al., Science 253: 1278 (1991). Vývoj nepeptidových antagonistů o malé molekule pro členy této receptorové rodiny předcházel. Pro přehled viz R. Freidinger v: Progress in Drug Research, svazek 40, str. 33 - 98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Proto představuje receptor pro IL-8 slibný cíl pro vývoj nových protizánětlivých činidel.
Byly charakterizovány dva vysokoafinitní lidské receptory pro IL-8 (77% homologie): IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8 a IL-8RS, který má vysokou afinitu jak pro IL-8, tak pro GROa, GROS, GROt a NAP-2. Viz Holmes et al., výše; Murphy et al., Science 253: 1280 (1991); Lee et al., J, Biol. Chem. 267: 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267: 25402 (1992); a Gayle et al., J. Biol. Chem. 268: 7283 (1993).
V léčbě stále ještě v této oblasti existuje potřeba sloučenin, které jsou schopné vazby na a nebo b receptor IL-8. Při léčbě stavů spojených se zvýšenou produkcí IL-8 (který je odpovědný za chemotaxi neutrofilů a podskupin T-buněk do místa zánětu) budou přínosem sloučeniny, které jsou inhibitory vazby na receptor pro IL-8.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob pro léčbu chemokiny zprostředkovaných onemocnění, kde chemokinem je chemokin, který • · • · ·· ·· ·· ·· se váže na a nebo b receptor pro IL-8 a kde způsob obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Konkrétně je chemokinem IL-8.
Předkládaný vynález se také týká způsobu pro inhibici vazby IL-8 na jeho receptory u savců, kteří potřebují takovou inhibici, kde způsob obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) uvedenému savci.
Sloučeniny vzorce (I) použitelné v předkládaném vynálezu jsou znázorněny strukturou:
kde
X je kyslík nebo síra;
R je funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;
R je nezávisle vybrán ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný Cx_xoalkyl; Ciioalkyl; C2ioalkenyl; alkoxy, halogenem substituovaný
Ciioalkoxy; azid; (CRaRs)^S(O)cR4; hydroxy; hydroxy C alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, aryloxy, arylCx_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus; heterocyklický C 4alkyl; heteroarylCx_4alkyloxy; arylC2_χθalkenyl; heteroaryl C2_ιθalkenyl; heterocyklický C2ioalkenyl; (CR^J^NRJ^; C2_xQalkenyl C(O)NR4Rs; (CRgRg)(O)NR^Rs; (CR^.^CÍOÍNRR^; S(O)3H; S{O)3Re; (CR.R.^CtOJR^;
C alkenyl C(O)R ; C alkenyl C(O)OR (CR„RJ _C (O) R, (CRaRe)£3OC(O)Rii;
(CR R ) NR C(O)R β q (CR R ) NHS(O) R
8 2 17 1 (CRaRa)(O)2NR4Rs; nebo mohou dvě Rx skupiny dohromady tvořit O-(CH2)sO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh;
q je 0, nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10;
t je 0, nebo celé číslo mající hodnotu l nebo 2;
s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
v je celé číslo mající hodnotu 1 až 4;
R4 a Rs jsou nezávisle vodík, volitelně substituovaný Cx_4alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylCx_4alkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroaryl Cx_4alkyl, heterocyklus, heterocyklický Cx_4alkyl, nebo R4 a Rs společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh, který volitelně obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;
a R jsou nezávisle vodík nebo C alkyl, nebo R a R
7 u 67 společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh, který volitelně obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;
Y je nezávisle vybráno ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C alkyl; C alkyl; C2ioalkenyl; Cx_xoalkoxy, halogenem substituovaný Cx_xoalkoxy; azid; (CRaRa) J3 (0)tR4; hydroxy; hydroxy Cx_4alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, aryloxy, arylCx_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylCx_4alkyloxy; heterocyklus; heterocyklický Cx_4alkyl; arylC2_xoalkenyl; heteroaryl C2_χθalkenyl; heterocyklický C2xoalkenyl; (CRaRa)^NR4Rs; C2_xoalkenyl C(O)NR4R5; (CRaRa)qC(0)NR4R5; (CRaRa)<C(0)NR4Rxq; S(O)3H; S(O)3Rs; (CRaRa) qC (0) Ri;l ; C2_xQalkenyl C(0)Rxx; C2_ioalkenyl C(O)ORxx; C(0)Rxx; (CRaRa)qC(0)Rx2;
*· • · 9 · · ·
β
99 (CRaRsU0C(°)Rxx'· «^RJ^CÍOR^; (C^RJ^NHSÍO)^;
(CReRg)(O)2NR4Rs; nebo mohou dvě Y skupiny dohromady tvořit O-(CH2)sO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh;
n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
Rq je vodík nebo Cx_4alkyl;
R je C alkyl C(0) R ;
Rxx je vodík, Cx_4alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylCx_4alkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroaryl Cx_4alkyl, volitelně substituovaný heterocyklus, nebo volitelně substituovaný heterocyklický C alkyl;
Rxa je vodík, Cx_xQalkyl, volitelně substituovaný aryl nebo volitelně substituovaný arylalkyi;
Rxa a Rx4 jsou nezávisle vodík, volitelně substituovaný Cx_4alkyl, nebo může být jeden z Rx3 a Rx4 volitelně substituovaný aryl;
Rx7 je Cx_4alkyl, aryl, arylalkyi, heteroaryl, heteroaryl Cx_4alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklický Cx_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být volitelně substituované;
Rd je NRgR7, alkyl, arylCx_4alkyl, ary1C2_4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-Cx_4alkyl, heteroaryl-C2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklický Cx_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být volitelně substituované;
s podmínkou, že
Rx není 3-fenyl nebo 4-isopropyl nebo 5-fenyl nebo 5-ethylsulfonyl, když R je OH, v je 1, Rx3 a Rx4 jsou vodík a Y je vodík;
• · • · · · ·· ·· --.
• · · · · Ϊ .
, · · · · · · , ·· ··· · * > ·· · · ·· ·· ·· · · nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jiným aspektem předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu chemokiny zprostředkovaných onemocnění, kde chemokinem je chemokin, který se váže na a nebo b receptor pro IL-8 a kde způsob obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde definována.
Předkládaný vynález se také týká způsobu pro inhibici vazby IL-8 na jeho receptory u savců, kteří potřebují takovou inhibici, kde způsob obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (II) uvedenému savci.
Předkládaný vynález se také týká nových sloučenin vzorce (II) , nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jak jsou zde definovány.
Sloučeniny podle vzorce (I) mohou být také použity ve veterinární léčbě savců jiných než lidí, kteří potřebují inhibici IL-8 nebo jiných chemokinů, které se váží na a a S receptory pro IL-8. Onemocnění zprostředkovaná chemokiny, léčená terapeuticky nebo profylakticky, u zvířat, zahrnují ta onemocnění, která jsou uvedena v části Způsoby terapie.
Ve sloučeninách podle vzorce (I) je R výhodně jakákoliv funkční skupina, která poskytuje ionizovatelný vodík mající pKa 10 nebo méně, výhodně mezi 3 a 9, lépe mezi 3 a 7. Takové funkční skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na, hydroxy skupinu, karboxylové kyseliny, thiol, SR2, 0R2, NH-C(0)Ra, C(O)NR R , substituované sulfonamidy vzorce NHS(O) R , o 7 * 2 JO • · • ·
S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRto nebo tetrazolyl, kde X2 je kyslík nebo síra, lépe kyslík. Výhodně je funkční skupina jiná než sulfonová kyselina, buď přímo, nebo jako substituentová skupina na arylu, heteroarylu nebo heterocyklickém kruhu, jako je například SR2 nebo 0R2. Výhodně je R OH, SH nebo NHS(O)2Rto. Výhodně je R2 substituovaný aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický kruh, kde kruh obsahuje funkční skupinu, která poskytuje ionizovatelný vodík mající pKa 10 nebo méně.
Výhodně jsou Rg a R^ nezávisle vodík nebo Ci4alkyl, nebo Rs a R7 společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh, který může volitelně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry. Tento heterocyklický kruh může být volitelně substituovaný jak je zde definováno.
Výhodně je Ra alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, heteroaryl, heteroarylC:L_4alkyl, heterocyklus nebo heterocyklický C alkyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být volitelně substituované, jak je zde definováno dále.
Výhodně je R NRgR7, alkyl, aryl, arylCx4alkyl, ary 1C2_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylci 4alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklický Cx_4alkyl, heterocyklický C2_4alkenyl nebo kafr, kde všechny uvedené skupiny mohou být volitelně substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným Ci 4alkylem, jako je CF3, Cx_4alkylem, jako je methyl, Ci4alkoxy, jako je methoxy, NRgC(O)Ra; C(O)NRgR7; S(O)3H, nebo C(O)OCx_4alkyl. R& je výhodně volitelně substituovaný fenyl, benzyl nebo styryl. Pokud je Rb heteroaryl, tak je to výhodně volitelně substituovaný thiazol, volitelně substituovaný
9 9
9 • 9 9* • · · 9 • 9 99 • 9 · 9 »· 9999 ·· • «9 9 • 9 9 9
999 999
9 9 9
9· 99
9
99 thienyl nebo volitelně substituovaný chinolynylový kruh.
Výhodně je Rg vodík nebo Cx_4alkyl, lépe vodík. Pokud je substituentem na R skupině NR C(O)R , tak je R výhodně alkyl, to 9 a. et j ako j e methyl.
Výhodně je Ro vodík, alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, arylCx_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCx_4alkyl, heteroarylCx_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklický Cx_4alkyl nebo heterocyklický C24alkenyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být volitelně substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným Cx_4alkylem,
C alkylem, C alkoxy, NR C(O)R ; c(O)NR R ; S(0) H, nebo C(0) 0Ci 4alkylem, kde Rg je vodík nebo Cx_4alkyl. R= je výhodně volitelně substituovaný fenyl.
Pokud je R 0R2 nebo SR2 skupina, pak je odborníkům v oboru známo, že arylový kruh musí proto obsahovat požadovaný ionizovatelný vodík. Arylový kruh může být také dále substituovaný, nezávisle, jednou až třemi skupinami, kde uvedené skupiny mohou obsahovat další ionizovatelné skupiny, a které zahrnují, ale nejsou omezeny na, halogen, nitro, halogenem substituovaným Cx_4alkyl, Cx_4alkyl, Cx_4alkoxy, hydroxy, SH, C(0)NR R ; NH-C(0)R , NHS(O) R , S (0) NR R ,
7 SU 2 JO 2 o 7
C(O)ORg nebo tetrazolylový kruh.
Ve sloučeninách vzorce (I) je výhodně Rx nezávisle vybrán ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný Cxxoalkyl, jako je CFa; Ciioalkyl, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo n-propyl; C2_xoalkenyl; Cxxoalkoxy, jako je methoxy nebo ethoxy; halogenem substituovaný Cxxoalkoxy, jako je trifluoromethoxy; azid; (CRgRg )qS(O)^.R4, kde t je 0, 1 nebo 2; hydroxy; hydroxy Ci_4alkyl, jako je methanol nebo ethanol; aryl, jako je fenyl nebo naftyl; arylC1_4alkyl, jako je benzyl; aryloxy, jako je fenoxy; arylC1_4alkyloxy, jako je benzyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC1_4alkyloxy; arylC2_10alkenyl; heteroaryl C2_10alkenyl; heterocyklický C2_10alkenyl; (CRgRg)qNR4R5; C2_10alkenyl C(O)NR4R5;
(CRgRg)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8;
(CRgRg )qC(O)Rj_j.; C2_j^alkenyl C(O)R^2_' C2_-^Qalkenyl C(O)OR·^^; C(O)Ri;l; (CRgRg )qC(O)OR12; (CRgRg )qOC(O)Ri;L;
(CRgRg)qNR4C(O)R11; (CRgRg)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; nebo mohou dvě R^_ skupiny dohromady tvořit O-(CH2)SO- nebo 5až 6-členný nenasycený kruh; a s je celé číslo od 1 do 3. Aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyklus, heterocyklický alkyl, heterocyklický alkenyl mohou být všechny volitelně substituované jak je zde definováno dále.
Výhodně je q 0, nebo celé číslo od 1 do 10.
Pokud R-^ tvoří dioxymůstek, pak je s výhodně 1. Pokud R^ tvoří další nenasycený kruh, pak je to výhodně 6-ólenný kruh vedoucí ke tvorbě naftylenového kruhu. Tento naftylenový kruh může být nezávisle substituován, 1 až 3-krát, jinými R^_ skupinami jak jsou definovány výše.
Výhodné jsou R4 a R5 nezávisle vodík, volitelně substituovaný C1_4alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylC1_4alkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroaryl C1_4alkyl, heterocyklus, heterocyklický C1_4alkyl, nebo R4 a R5 společně ¥ ♦ · « • · · * * « · ·· · • · • *
I · s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh, který volitelně obsahuje další heetroatom vybraný z O/N/S.
Výhodně je Ra nezávisle vybrán z vodíku nebo C^^alkylu;
Výhodně je Rio Ciioalkyl C(O)2Re, jako je CH2C(O)2H nebo CH2C(O)2CH3.
Výhodně je Rxx vodík, Ci4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci_4alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklický Ci_4alkyl.
Výhodně je Ria vodík, C alkyl, volitelně substituovaný aryl nebo volitelně substituovaný arylalkyl.
Výhodně je R Cx alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl Cx_4alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklický Ci4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být volitelně substituované.
Výhodně je Rx halogen, kyano, nitro, CF3, C(O)NR4Rs, alkenylC(0)NR4R__, C(0)R4Rio, alkenylC(0)0Ri2, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo S(O)NR4Rs, a výhodně jsou R4 a Rs oba vodík nebo je jeden fenyl. Výhodná substituce kruhu pro Rx je 4-pozice fenylového kruhu.
Pokud R je OH, SH nebo NSO2Rto, pak je Rx výhodně substituován ve 3-pozici, 4-pozici nebo je di-substituován ve 3,4-pozici. Substituent je výhodně skupina odštěpující elektron. Výhodně, pokud R je OH, SH nebo NS02Rto, tak je R nitro, halogen, kyano, trifluoromethylová skupina, C(0)NR4Rs.
• · · · · · «0 · 0 • 0 0 · • · 00 • 0 0 · • 0 0 · • · · 0
Pokud je R karboxylová kyselina, pak je R-l výhodně vodík, nebo je R]_ výhodně substituován v 4-pozici, lépe je substituován trifluoromethyIovou skupinou nebo chlorem.
Ve sloučeninách vzorce (I) jsou výhodně R13 a R14 nezávisle vodík, volitelně substituovaný C1_4alkyl, který může být přímý nebo rozvětvený nebo je jeden z R13 a R14 volitelné substituovaný aryl; v je celé číslo od 1 do 4.
Pokud jsou R-]_2 a R^4 volitelně substituovaný alkyl, pak může být alkylová skupina substituována jednou až třikrát nezávisle halogenem, halogenem substituovaným C1_4alkylem jako je trifluromethyl, hydroxy, hydroxyC1_4alkylem, C1_4alkoxy, jako je methoxy nebo ethoxy, halogenem substituovaným C^.^galkoxy, S(O)tR4, arylem, NR4R5, NHC(O)R4, C(O)NR4R5, nebo C(O)ORg.
Výhodně je Y nezávisle vybráno ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C-^.-^galkyl; C-^.-^Qalkyl; C2_ioalkenyl; C1_-j_0 alkoxy, halogenem substituovaný
Ci_igalkoxy; azid; (CRgRg)qS(O)tR4; hydroxy; hydroxy
C1_4alkyl, aryl, arylc1_4alkyl, aryloxy, arylC1_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC1_4alkyloxy; heterocyklus; heterocyklický C1_4alkyl; arylC2_10alkenyl; heteroaryl C2_10alkenyl; heterocyklický C2_10alkenyl;
(CRgRg )qNR4Rs; C2_^Qalkenyl C(O)NR4Rg,* (CRgRg)qC(O)NR4Rg;
(CRgRg ) qC (O) NR4Rlcj; S(O)3H; S(O)3R8; (CRgRg)qC(O)R11; C2_10alkenyl C(O)Rj_2_; C2_j_Qalkenyl C(O)ORj_·^;
(CRgRg )qC(O)OR12; (CRgRg )qOC(O)Ri:L; (CRgRg)qNR4C(O)R11;
(CRgRg)qNHS(O)2Rd; (CRgRg)qS(O)2NR4R5; nebo mohou dvě Y skupiny dohromady tvořit O-(CH2)SO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh. Pokud Y tvoří dioxymůstek, pak je s výhodně 1. Pokud
Y tvoří další nenasycený kruh, pak je to výhodně 6 členný kruh vedoucí ke tvorbě naftylenového kruhu. Tento naftylenový kruh může být substituován 1 až 3-krát jinými Y skupinami jak jsou definovány výše. Aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyklus, heterocykloalkyl, heterocykloalkenyl mohou být všechny volitelně substituované, jak je zde definováno.
Výhodně je Rd NRgR7, alkyl, arylC^_4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C _4alkyl, heteroaryl-C2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklický Ci_4alkyl nebo heterocyklický C2_4 alkenyl, kde aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyklus, heterocyklický alkyl a heterocyklický alkenyl mohou být všechny volitelně substituované, jak je zde definováno.
Y je výhodně halogen, Ci4alkoxy, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný aryloxy nebo arylalkoxy, methylendioxy, NR4Rg, thioC^_4alkyl, thioaryl, halogenem substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný C=L_4alkyl nebo hydroxyalkyl. Lépe je Y mono-substituovaný halogen, di-substituovaný halogen, mono-substituovaný alkoxy, di-substituovaný alkoxy, methylendioxy, aryl nebo alkyl, nejlépe jsou tyto skupiny mono- nebo di-substituované ve 2'-pozici nebo ve 2'-,3'-pozici.
Ačkoliv může být Y substituován v jakékoliv z 5 pozic kruhu, výhodně, pokud je R OH, SH nebo NSO2Rto, pak je Y výhodně monosubstituován ve 2'-pozici nebo 3'-pozici, kdy 4'-pozice je výhoodně nesubstituovaná. Pokud je kruh disubstituovaný, když R je OH, SH nebo NSO2Rto, tak jsou substituenty výhodně v 2' • · · *» • · · · • · · · • · ·· • · · · • · * · nebo 3' pozici mono cyklického kruhu. Ačkoliv oba Rx a Y mohou být vodík, je výhodné, aby alespoň jeden z kruhů byl substituován a lépe jsou oba kruhy substituovány.
Ve sloučeninách vzorce (I) je X výhodně kyslík nebo síra, výhodně kyslík.
Příklady sloučenin vzorce (I) zahrnují:
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(benzyl)močovina;
(R) -N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(methylbenzyl)močovina;
(S) -N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(methylbenzyl)močovina;
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Ν' -(benzyl)močovina;
N- (2-hydroxy-3-kyanofenyl) -Ν' - (benzyl)močovina;
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -(benzyl)močovina;
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-Ν' -(benzyl)močovina;
N-(2-benzensulfonylamino-3-kyanofenyl)-Ν' -(benzyl)močovina;
N-fenethyl-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;
N- (difenylmethyl) -Ν' - (2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;
N- (difenylmethyl) -Ν' - (2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-Ν' -(2-chlorbenzyl)močovina;
Ν-(l-trifluoromethyl-2-fenyl)-Ν' -(2-hydroxy-3-nitrofenyl) močovina;
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' - (2-chlorbenzyl)močovina;
N- (2-hydroxy-4-kyanofenyl) -Ν' - (2-chlorbenzyl)močovina;
N-(2-hydroxy-3-trifluoromethylfenyl)-Ν' -(benzyl)močovina;
N-(2-hydroxy-3-kyano-4-chlorofenyl)-Ν' -(benzyl)močovina.
Jak je zde uvedeno, znamená volitelně substituovaný, pokud není přesně definováno, skupiny jako je halogen, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; hydroxy; hydroxy substituovaný ·· ·· • 9 9 • · • · • · • ·
Ciioalkyl; Ciioalkoxy, jako je methoxy nebo ethoxy;
S (O)m>Ci ioalkyl, kde m’ je 0, 1 nebo 2, jako je methylthio, methylsulfiny 1 nebo methylsulfonyl; amino, mono a di-substituovaná amino, jako je tomu v NR4Rg skupině;
NHC(O)R ; C(O)NR R ; C(O)OH; S (O) NR R ; NHS (O) R ,
Ciioalkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo t-butyl; halogenem substituovaný C alkyl, jako je CF3; volitelně substituovaný aryl, jako je fenyl, nebo volitelně substituovaný arylalkyl, jako je benzyl nebo fenethyl, volitelně substituovaný heterocyklus, volitelně substituovaný heterocykloalkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroarylalkyl, kde tyto arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny mohu být substituované jednou nebo dvakrát halogenem; hydroxy; hydroxy substituovaným alkylem;
Cx_χθalkoxy; S(0)m,0χχοalkylem; amino, mono a di-substituovanou amino, jak je tomu v NR4Rg skupině; Cx_xoalkylem nebo halogenem substituovaným Cx .^alkylem, jako je CF .
Rxs 3e výhodně Cx_4alkyl, aryl, aryl C alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci4alkyl, heterocyklus nebo heterocyklieký Cx_4alkyl.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny podle vzorce (II) , nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou popsány dále, které jsou také použitelné pro inhibici vazby IL-8 na jeho receptory u savců, kteří jí potřebují. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny vzorce (II) a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič. Sloučeniny vzorce (II) jsou také použitelné pro léčbu onemocnění zprostředkovaných chemokiny, kde chemokin • · • · · ··· · ·· • · je jeden z chemokinů, které se vážou na a nebo β receptor IL-8, kde způsob obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vzorce (II) jsou znázorněny strukturou:
(Y)n (ii) kde
X je kyslík nebo síra;
R je funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;
Rx je nezávisle vybrán ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C alkyl; Cx_xoalkyl;
C2_ιθalkenyl; Cx_ioalkoxy, halogenem substituovaný C^^alkoxy; azid; (CRaRa)^S(O)tR4; hydroxy; hydroxy Cx_4alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, aryloxy, arylCx_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus; heterocyklický Cx_4alkyl; heteroarylCi4alkyloxy; arylC2_xoalkyloxy; heteroaryl C2_χοalkenyl; heterocyklický C2_iQalkenyl; (CRaRa)caNR4Rs;
nebo mohou dvě R skupiny dohromady tvořit O-(CH2)sO- nebo 5až 6-členný nenasycený kruh;
q je 0, nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10; s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
• 9 · · · • · · 9 • 9 9 · • · · 9 • 9 9 9 « · 9 9 I • ft 9 9 9 · · <
»» · «
9« ·· ·· t je O, nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2; m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
R4 a Rs jsou nezávisle vodík, volitelně substituovaný
Cx_4alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylCx_4alkyl, volitelně substituovaný hetéroaryl, volitelně substituovaný hetéroaryl Ci4alkyl, heterocyklus, heterocyklický Cx_4alkyl, nebo R4 a Rs společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh, který volitelně obsahuje další heteroatom vybraný z O/N/S;
R a R jsou nezávisle vodík nebo C alkyl, nebo R^ a R společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh, který volitelně obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;
Y je nezávisle vybráno ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C alkyl; Ci_ioalkyl;
C2_ioalkenyl; 0χ_χοalkoxy, halogenem substituovaný Cx_ioalkoxy; azid; (CRaRa)^S(0)tR4; hydroxy; hydroxy Cx_4alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, aryloxy, arylCx_4alkyloxy; hetéroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylCi4alkyloxy; heterocyklus; heterocyklický Cx4alkyl; arylC2_iQalkenyl; hetéroaryl C2_xoalkenyl; heterocyklický C alkenyl; (CR R ) NRR — 10 d ’ 8 Q cj 45 alkenyl C(O)NR R ; (CR R ) C(O)NR Rc (CR R ) C(O)NR R
S S <3 4 1O '
S(O)3H; S(O)3Ra; (CR^) ^C (O) ,
C2_XQalkenyl C(O)ORx
C(O)R (CR R ) OC(O)R β a cj □ (CRR) S(O)®R ' 11 (CR R ) NR C(O)R
C2_xoalkenyl C(O)Rxx;
(CR R ) C(O)R ; a a <3 12' (CR R ) NHS(O) R ;
8 cj K 2 a.' nebo mohou dvě Y skupiny dohromady tvořit
8 * <3 ' ' 2 4 5 1
O-(CH2) O- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh; n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
Ra je nezávisle vybrán z vodíku nebo C alkylu; R1O 3e Ci-io31^1 C<°>A'· • · · · · · • fc
• · R11 3e vodík, C1_4alkyl, volitelné substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylC-[__4alkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroaryl C1-4alkyl, volitelně substituovaný heterocyklus, nebo volitelně substituovaný heterocyklický C-j^alkyl;
r12 3e v°ůík, C-j__^oalkyl, volitelně substituovaný aryl nebo volitelně substituovaný arylalkyl;
r13 a r14 3sou nezávisle vodík, volitelně substituovaný
C1_4alkyl, nebo může být jeden z R13 a R14 volitelně substituovaný aryl;
r17 3e C-^alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl C1_4alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklický C1_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být volitelně substituované;
je NR6R7, alkyl, arylC1_4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C-j^alkyl, heteroaryl-C2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklický C1_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být volitelně substituované;
E je volitelně vybráno z » nebo
Ri
kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu;
Z je volitelně vybráno z
kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu;
kdy je přítomen alespoň jeden E kruh nebo Z kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou ve sloučeninách vzorce (II) proměnné, jako je X, R, R-jp R2 , Rg , R4 , Rg , Rg , Ry , Rg , Rg , Y, Raz R]3 z Rq z n, s, t a v atd., stejné jak je definováno výše pro sloučeniny vzorce (I). Volitelně mohou být přítomny E kruh a Z kruh, které jsou v místě vazby označeny hvězdičkou (*). Pokud není přítomna, pak je kruh fenylová skupina, která je substituována R a Rp jak jsou zde definovány. Je nutný alespoň jeden E nebo Z kruh. E kruh může být substituován R^ skupinou v jakémkoliv kruhu, nasyceném nebo nenasyceném, a pro účely této přihlášky je zde ukázán pouze jako nenasycený kruh. Z kruh může být substituován Y skupinou v jakémkoliv kruhu, nasyceném nebo nenasyceném, a pro účely této přihlášky je zde ukázán pouze jako nenasycený kruh.
Příklady sloučenin vzorce (II) zahrnují:
• ·
N-(hydroxy-3-naftyl)-Ν' -(benzyl)močovina;
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkům v oboru dobře známé a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina šúavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylové, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Dále, farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vzorce (I) mohou být také tvořeny s farmaceuticky přijatelnými kationty, například, pokud substituentová skupina obsahuje karboxy skupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkům v oboru dobře známé a zahrnují alkalické sloučeniny, alkalické zeminy, amoniak a kvarterní amonné kationty.
Následující termíny mají v této přihlášce tento význam:
- halogen - všechny halogeny, to znamená chlor, fluor, brom a jod.
- Cx_ioalkyl nebo alkyl - radikály o 1 až 10 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, pokud není délka řetězce jinak omezena, včetně, ale bez omezení, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, seir.-butyl·, iso-butyl, terc/-butyl, n-pentyl a podobně.
- termín cykloalkyl, jak je zde použit, označuje cyklické radikály, výhodně o 3 až 8 atomech uhlíku, včetně, ale bez omezení, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
« · · · • « · · ·· · • · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
- termín aikenyl, jak je zde použit, znamená radikály o 2 až 10 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, pokud není délka řetězce jinak omezena, včetně, ale bez omezení, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propeny1, 1-butenyl, 2-butenyl a podobně.
- aryl - fenyl a naftyl.
- heteroaryl (sám o sobě nebo v jakékoliv kombinaci, jako například heteroaryloxy, nebo heteroarylalkyl) - 5 až 10 členný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny skládající se z N, O nebo S, jako je například, ale bez omezení, pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol.
- heterocyklus (sám o sobě nebo v jakékoliv kombinaci, jako například heterocykloalkyl) - nasycený nebo částečně nenasycený 4-10 členný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny skládající se z N, O nebo S; jako je například, ale bez omezení, pyrrolidon, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin.
- termín arylalkyl nebo heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl znamená C ioalkyl, jak je definován výše, připojený na aryl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu, jak jsou také definovány výše, pokud není uvedeno jinak.
···· 9 9 9 4 9 0 4
9 0 4 4 4 4 ····
V 4 4 449 · 99 940444
4 0 4 0 0 4 0 9 9 •4 · · · ·
- sulfinyl - oxid S (0) odpovídajícího sulfidu, termín thio označuje sulfid a termín sulfonyl označuje plně oxidovanou S(0)a skupinu.
- termín kde dvě R skupiny (nebo dvě Y skupiny) mohou dohromady tvořit 5 až 6 členný nenasycený kruh znamená tvorbu naftylenového kruhového systému nebo fenylové skupiny s připojeným 6 členným částečně nenasyceným kruhem jako je Cg cykloalkenyl, t.j. hexen, nebo C5 cykloalkenylová skupina, cyklopenten.
Sloučeniny vzorce (I) a (II) mohou být získány za použití postupů syntézy, jak jsou některé z nich uvedeny ve Schématech uvedených dále. Syntesa uvedená v těchto schématech j e použitelná pro výrobu sloučenin vzorce (I) a (II) majících různé R, R a arylových skupin, které reagují, za využití volitelných substituentů, které jsou vhodným způsobem chráněny, pro dosažení kompatibility se zde uvedenými reakcemi. Po následném odstranění chránících skupin jsou v těchto případech získány sloučeniny, jejichž charakter je zde obecně popsán. Po vzniku močovinového jádra mohou být další sloučeniny těchto vzorců připraveny za použití standartních technik pro vnitřní konversi funkčních skupin, které jsou v oboru dobře známé. Schémata jsou uvedena pouze se sloučeninami podle vzorce (I) a slouží pouze pro ilustraci.
Schéma l
R = NH , OH, CO H, SH, 2 2
NHSO R to
H
a) fenylCH2NCO
Ort o-substituované fenylmočoviny ukázané v 2 - schéma 1 mohou být připraveny standartním způsobem obsahujícím kondenzaci komerčně dostupného orto-substituovaného anilinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) s komerčně dostupným volitelně substituovaným arylisokyanatanem (Aldrich Chemical Co. Milwaukee, WI) v aprotickém rozpouštědle (DMF, toluen). Pokud
1- (RSO2NH)2-(NH2)Ph není komerčně dostupný, může být vyroben reakcí komerčně dostupného RtoSO2Cl s odpovídajícím
2- fenylendiaminem za přítomnosti base jako je triethylamin nebo NaH v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan nebo DMF) .
Schéma 2
R
R'
R“
NO,
NH2
R' = OH, NH , NHSO R ' Z1 2 to
a) HNOa, 23 °C b) SnCl2, EtOH ·· ····
• · ··
Pokud není požadovaný 2-substituovaný anilin 5. - schéma 2 komerčně dostupný, může být odpovídající nitro sloučenina připravena z - schéma 2, za standartních nitračních podmínek (za použití HNO3 nebo BF4NO3) při 23 °C. Nitro sloučenina je potom redukována na odpovídající anilin za použití SnCl2 v EtOH (nebo případně H2/Pd nebo LiAlH4) .
a) NH4SCN, Br2 b) NaOH, EtOH
Pokud není požadovaný 2-aminobenzenthiol & - schéma 3 komerčně dostupný může být syntetizován reakcí fenylanilinu s thiokyanatanovým aniontem za přítomnosti oxidačního činidla (jako je brom) za vzniku 2-aminobenzthiazolu. Tento thiazol může být potom hydrolyzován na požadovaný 2-aminobenzenthiol & - schéma 4 za použití silné base jako je NaOH v protickém rozpouštědle (t.j. EtOH).
Schéma 4
Ο,Ν
OH
NH2
X = s, o
a) TBSC1, imid, DMF b) i) C1CXC1, NaHCO, ii) PhCH NH ,
2 2
C) Et3N.HF, CH3CN
V případě, že thioisokyanatan nebo fenylisokyanatan není komerčně dostupný, může být thiomočovina nebo močovina li schéma 4 připravena z komerčně dostupného orto-substituovaného anilinu. Tato sloučenina je nejprve chráněna ochrannou skupinou (t-butyldimethylsilyl nebo benzyl) známým způsobem (viz Greene, T. Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1981). Tento chráněný anilin potom reaguje, za přítomnosti base (jako je triethylamin nebo hydrogenuhličitan sodný), buď s thiofosgenem nebo roztokem fosgenu v aprotickém rozpouštědle (t.j. DMF, toluenu) a potom s anilinem za vzniku chráněné thiomočoviny nebo močoviny, v příslušném pořadí. Odpovídající thiomočovina nebo močovina jsou potom zbaveny ochranných skupin, za podmínek známých v oboru, za vzniku požadované thiomočoviny nebo močoviny 11 - schéma 4.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) mohou být získány známým způsobem, například reakcí těchto sloučenin • · · · · ·
s vhodným množstvím kyseliny nebo base v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Bylo publikováno mnoho způsobů konverze arylhalidů na arylkyano deriváty využívajících kyanid měďný. Nicméně, nebyly uvedeny žádné příklady arylového kruhu s hydroxy skupinou. Několik pokusů o získání kyanofenolové skupiny bylo neúspěšných. Použití známých podmínek zvýšené teploty, vyšší než 170 °C, například 180 °C až 210 °C, nevedlo k nahrazení halogenu kyano skupinou. Standartní base, jako je MDF a pyridin, dále neumožňují zisk požadovaného produktu. Byl proveden pokus s meziprodukty jako je 2-amino-5-fluorofenol, 2-nitro-5-fluorofenol, 2-nitro-5-methyl-6-bromofenol, kdy byla provedena změna halogenu, z fluoru na chlor na brom, a s použitím kyanidu měďného. Při použití bromových derivátů, jako je 2-nitro-5-methyl-6-bromofenol, s dímethylformamidem a za použití triethylaminu s katalytickým množstvím dimethylaminopyridinu a kyanidu měďného při redukovaných teplotách, t.j. < 100 °C, lépe 60 °C až 80 °C, po redukovanou dobu vzhledem ke standartním postupům, t.j. < 18 hodin, lépe od 4 do 6 hodin, vznikly požadované produkty.
V příkladech jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia (°C). Hmotnostní spektra byla získána za použití VG Zab hmotnostního spektrometru s ostřelováním rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak. ^-H-NMR (dále NMR) spektra byla zaznamenávána při 250 MHz nebo 400 MHz za použití Bruker AM 250 nebo Am 400 spektrometru, v příslušném pořadí. Ukázané multiplicity jsou: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál. Sat. znamená nasycený roztok, ekviv. znamená poměr molárního
ekvivalentu činidla ve vztahu k hlavnímu reaktantu.
Rychlá chromatografie byla provedena na Merck Silica gelu 60 (230 - 400 síto).
Příklady provedení vynálezu
Příklady syntesy
Vynález bude nyní popsán v následujících příkladech, které jsou pouze ilustrativní a nejsou vytvořeny jako omezení rozsahu předkládaného vynálezu. Všechny teploty jsou uvedené ve stupních Celsia, všechna použitá rozpouštědla jsou nejvyšší možné čistoty a všechny reakce jsou provedeny za anhydrických podmínek v argonové atmosféře, pokud není uvedeno jinak.
Obecný způsob A: Syntesa N-fenyl, Ν'-fenylmočoviny. Do roztoku fenylisokyanatanu (1,0 ekviv.) v dimethylformamidu (1 mililitr, zde dále ml) se přidá odpovídající anilin (1,0 ekviv.). Reakční směs se míchá při 80 °C do dokončení reakce (24 - 48 hodin) a potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Přečištění, zisk a spektrální charakteristiky pro jednotlivé sloučeniny jsou uvedeny dále.
Obecný způsob B: Syntesa sulfonamidu. Orto substituovaný anilin (1 ekviv.), triethylamin (1 ekviv.) a požadovaný sulfonylchlorid (1 ekviv.) se kombinují v dichlormethanu a mísí se při přibližně 23 °C do dokončení reakce (12 - 36 hodin). Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se separuje a suší se pomocí síranu hořečnatého, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Přečištění pro
jednotlivé sloučeniny jsou uvedeny dále.
Příklad 1: Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(benzyl)močoviny
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(benzyl)močovina se připraví z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (308 mg, 2,0 mmol) a benzylisokyanatanu (2 mmol) podle obecného postupu A. Produkt se přečistí ředěním v dichlormethanu a vysrážením hexany. Při filtraci se získá titulní sloučenina (362 mg, 52 %). EI-MS m/z 288 (Μ + H)*.
Příklad 2: Příprava (R)-N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(benzyl)močoviny (R) -N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(benzyl)močovina se připraví z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (308 mg, 2,0 mmol) a (R) -methylbenzylisokyanatanu (2 mmol) podle obecného postupu A. Produkt se přečistí ředěním v dichlormethanu a vysrážením hexany. Při filtraci se získá titulní sloučenina (427 mg,
71%). EI-MS m/z 300 (Μ - H)*.
Příklad 3: Příprava (S)-N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(benzyl)močoviny (S) -N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(benzyl)močovina se připraví z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (308 mg, 2,0 mmol) a (S) -methylbenzylisokyanatanu (2 mmol) podle obecného postupu A. Produkt se přečistí ředěním v dichlormethanu a vysrážením hexany. Při filtraci se získá titulní sloučenina (462 mg,
76%). EI-MS m/z 300 (Μ - H)*.
• · · · · ·
Příklad 4: Příprava N-(2-hydroxy-3,4-dichlorofenyl)-N'-(benzyl)močoviny
a) Příprava 2-nitro-5,6-dichlorfenolu
2,3-dichlorofenol (3,26 g, 20 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (40 ml) a potom se přidá dusičnan sodný (1,88 g, 22 mmol). Přidá se kyselina sírová (20 ml/3 M) a potom se přidá katalytické množství dusičnanu sodného. Směs se míchá. Po 24 hodinách se reakční směs ředí dichlormethanem a extrahuje se vodou. Organická vrstva se suší pomocí MgSO4 a filtruje se. Rozpouštědlo se odpaří a při chromatografií vzniklé pevné substance na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) se získá požadovaný produkt (1,8 g, 44%). 1H NMR (CD3COCD3) : δ 8,04 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) .
b) Příprava 2-amino-5,6-dichlorfenolu
Směs 5,6-dichlor-2-nitrofenolu (1,8 g, 8,7 mmol) a chloridu cínatého (5,8 g, 26,1 mmol) v ethanolu (50 ml) se zahřeje na 80 °C v atmosféře argonu. Po 2 hodinách počáteční materiál zmizí a roztok se ochladí a potom se nalije na led. pH se upraví na mírně zásaditou hodnotu (pH 7-8) přidáním NaOH v pevném stavu, před extrakcí s ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se pomocí MgSO4 a filtruje se. Rozpouštědlo se odpaří a při chromatografií vzniklé pevné substance na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) se získá požadovaný produkt (1,4 g, 90%). XH NMR (CD3OD): δ 6,71 (d, 1H), 6,45 (d, 1H) .
c) Příprava N-(2-hydroxy-3,4-dichlorofenyl)-Ν'-(benzyl)močoviny
2-hydroxy-3,4-dichlorofenyl)-Ν'- (benzyl)močovina se připraví z 2-amino-5,6-dichlorfenolu (80 mg, 0,50 mmol) podle obecného postupu A. Produkt se přečistí vysrážením z dichlormethy/hexan (1 ekviv.20 ekviv.) a filtrací. (120 mg, 77%). ’Ή NMR (CD3OD): δ 7,72 (d, 1H) , 7,40 - 7,25 (m, 5H), 6,97 (d, 1H), 4,40 (s,
2H) .
Příklad 5: Příprava N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-Ν' -(benzyl)močoviny
a) Příprava 2-nitro-6-kyanofenolu
2-kyanofenol (4,72 g, 40 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (80 ml) a potom se přidá dusičnan sodný (3,76 g, 44 mmol) .
Přidá se kyselina sírová (40 ml/3 M) a potom se přidá katalytické množství dusičnanu sodného. Směs se míchá. Po 24 hodinách se reakční směs ředí dichlormethanem a extrahuje se vodou. Organická vrstva se suší pomocí MgSO4 a filtruje se. Rozpouštědlo se odpaří a při chromatografií vzniklé pevné substance na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) se získá požadovaný produkt (2,8 g, 42%). XH NMR (CD3COCD3): δ 8,47 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H).
b) Příprava 2-amino-5-kyanofenolu
Směs 6-kyano-2-nitrofenolu (2,4 g, 14,6 mmol) a chloridu cínatého (9,5 g, 43,2 mmol) v kyselině octové (100 ml) se zahřeje na 80 °C v atmosféře argonu. Po 2 hodinách počáteční materiál zmizí a roztok se ochladí a potom se nalije na led. pH se upraví na mírně zásaditou hodnotu (pH 7-8) přidáním NaOH v pevném stavu, před extrakcí s ethylacetatem. Organická fáze se promyje solankou, suší se pomocí MgSO4 a filtruje se. Rozpouštědlo se odpaří a při chromatografií vzniklé pevné substance na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) se získá požadovaný ·· *···
AA «·
A · · · * • « · · · • · A · · ·
A · · · · • A ·· • 9 4 9 9 • · · · · • · ·· 9 99 9 produkt (1,50 g, 77%). 1H NMR (CD3OD): δ 6,92 (d, IH), 6,85 -6,69 (m, 2H).
c) Příprava N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-N'-(benzyl)močoviny
2-hydroxy-3-kyanofenyl)-Ν'-(benzyl)močovina se připraví z 2-amino-6-kyanofenolu (134 mg, 1,00 mmol) podle obecného postupu A. Produkt se přečistí vysrážením z dichlormethan/hexan (1 ekviv.20 ekviv.) a filtrací. (220 mg, 82%). XH NMR (CD3OD) : δ 7,61 (d, IH), 7,40 - 7,21 (m, 6H) ,
6,92 (t, IH) , 4,40 (s, 2H) .
Příklad 6: Příprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -(benzyl)močoviny
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N’-(benzyl)močovina se připraví z 2-amino-4-nitrofenolu (154 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu A. Produkt se přečistí vysrážením z dichlormethan/hexan (l ekviv./20 ekviv.) a filtrací (240 mg, 84 %) . XH NMR (CD3OD) : δ 9,03 (s, IH), 7,82 (d, IH) , 7,50 - 7,22 (m, 5H), 6,94 (d, IH), 4,45 (s, 2H) .
Příklad 7: Příprava N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-Ν' -(benzyl)močoviny
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-Ν'-(benzyl)močovina se připraví z 2-amino-6-nitrofenolu (150 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu B. Produkt se přečistí vysrážením z dichlormethan/hexan (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (235 mg, 82 %) . XH NMR (CD3OD3) : δ 8,39 (d, IH) , 7,40 - 7,28 (m, 5H) , 6,97 (t, IH) , 4,40 (s, 2H).
·· ·* « » · « • · *· • · · * • · · · ·» • · · • · · « · · · • · · · ·· »· ·» ·· • · · · • · · · > ·Φ· ··· • · ·· ··
Příklad 8: Příprava Ν-(2-benzensulfonylamino-4-kyanofenyl)-Ν' -(benzyl)močoviny
a) Syntesa 3-(fenylsulfamido)benzonitrilu
3-(fenylsulfamido)benzonitril se syntetizuje z 3-kyanoanilinu (23,9 g, 2 mol) podle způsobu B. Přečistí se rekrystalizací z EtOH (15,8 g, 31%). NMR (CDC13): δ 7,95 (S, 1H) , 7,84 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 4H).
b) Syntesa 3-(fenylsulfamido)-4-nitrobenzonitrilu
3-(fenylsulfamido)benzonitril (10 g, 39 mmol) se rozpustí v anhydridu kyseliny octové a reaguje s koncentrovanou kyselinou dusičnou po kapkách při pokojové teplotě, dokud se nespotřebuje všechen počátešní materiál. Reakční směs se utlumí opatrným nalitím na hydrogenuhličitan sodný a potom senechá stát, dokud se nepřestane vyvíjet plyn. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se suší přes síran sodný a filtruje se. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, absorbuje se na silikagel a přečistí se chromatografií na koloně (dichlormethan/hexan) za zisku titulní sloučeniny (1,7 g, 15%). EI-MS m/z 302 (Μ + H)*.
c) Syntesa 3-(fenylsulfamido)-4-aminobenzonitrilu
3-(fenylsulfamido)-4-nitrobenzonitril (1,5 g, 4,9 mmol) reaguje s dihydratem chloridu cínatého v EtOH při 80 °C po dobu 12 hodin. Potom se koncentruje s propláchne se přes siligalovou vrstvu s 5% methanol/dichlormethan. Filtrát se absorbuje se na silikagel a přečistí se rychlou chromatografií (ethylacetat/hexan) za zisku titulní sloučeniny (0,9 g, 60%). EI-MS m/z 274 (Μ + H)*.
e ·
• ·
I k
d) Syntesa N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanofenyl)-Ν' - (benzyl)močoviny
N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanofenyl)-Ν' -(benzyl)močovina se připraví z 2-benzensulfonylamino-4-kyanoanilinu (71 mg, 0,26 mmol) podle obecného postupu A. Produkt se přečistí vysrážením z dichlormethan/hexan (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (79 mg,
%) . XH NMR (CD3OD): δ 8,15 (d, 1H), 7,70 - 7,40 (m, 6H),
7,35 - 7,15 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 4,37 (s, 2H).
Příklad 9: Příprava N-fenethyl-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-močoviny
Do roztoku fenethylisokyanatanu (382 mg, 2,6 mmol) v toluenu se přidá 2-amino-5-nitrofenol (400 mg, 2,6 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Produkt se přečistí vysrážením z toluenu a filtrací (650 mg, 83 %), mp: 188,6 - 189,4 °C. EI-MS m/z 302 (Μ + H)*.
Příklad 10: Příprava N-(difenylmethyl)-Ν'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močoviny
Do roztoku aminodifenylmethanu (200 mg, 1,09 mmol) v toluenu se přidá triethylamin (0,18 ml, 1,11 mmol) a trifosgen (129,4 mg, 0,44 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Potom se ochladí na pokojovou teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Potom se přidá 2-amino-5-nitrofenol (168 mg, 1,09 mmol) v DMF (2 ml). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu (hexan:ethylacetat; 1:1) se získá produkt (210 mg, 53%). mp; 237,4 - 237,9 °C; EI-MS m/z 364 (Μ + H)*.
Příklad 11: Příprava N-(1-trifluoromethyl-2-fenyl)-N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)močoviny
N- (1-trifluoromethyl-l-fenylmethan) -Ν’ - (2—hydroxy-4nitrofenyl)močovina
a) Příprava a-(trifluormethyl)benzylmesylatu
Do roztoku a-(trifluormethyl)benzylalkoholu (2,0 g, 11,35 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá methansulfonylchlorid (1,3 ml, 17,0 mmol) a triethylamin (5,8 ml, 40 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Všechno rozpouštědlo se odpaří za zisku požadovaného produktu (2,8 g, 97%). EI-MS m/z 255 (M*).
b) Příprava a-(trifluormethyl)benzylazidu
Do roztoku a-(trifluormethyl)benzylmesylatu (2,8 g, 11,0 mmol) v DMF (15 ml) se přidá azid sodný (7,38 g, 110 mmol) Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva se suší pomocí MgSO4 a filtruje se. Rozpouštědlo se odpaří a při chromatografií vzniklé pevné substance na silikagelu se získá požadovaný produkt (849 mg, 37%) . EI-MS m/z 202 (M+) .
c) Příprava a-(trifluormethyl)benzylaminu
Do roztoku a-(trifluormethyl)benzylazidu (849 mg, 4,22 mmol) v etheru (10 ml) se přidá hydrid lithno-hlinitý (160 mg, 12,7 mmol) . Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Potom se přidá 0,46 ml H2O, 0,51 ml 15% NaOH a 1,06 ml H20. Pevná substance se filtruje. Kapalina se koncentruje za redukovaného tlaku za zisku požadovaného produktu (647 mg,
88%). EI-MS m/z 176 (Μ + H)*.
• · • · · ·
d) Příprava N-(l-trifluoromethyl-2-fenyl)-Ν'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močoviny
Do roztoku 2-terc-butyldimethylsilyloxy-4-nitroanilinu (200 mg, 0,75 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá triethylamin (0,13 ml, 0,9 mmol) a trifosgen (88,4 mg, 0,3 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Ochladí se na pokojovou teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DMF (1 ml) a přidá se a-(trifluormethyl)benzylamin (131 mg, 0,75 mmol) . Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu se získá požadovaný produkt (150 mg, 57%). EI-MS m/z 356 (M*); mp 111,5 - 112,4.
Příklad 12: Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-chlorobenzyl)močoviny
Do roztoku 2-terc-butyldimethylsilyloxy-4-nitroanilinu (300 mg, 1,12 mmol) v toluenu (10 ml) se přidá trifosgen (126 mg, 0,45 mmol) a triethylamin (0,195 ml, 1,34 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Potom se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DMF (1 ml) a přidá se 2-chlorobenzylamin (158,6 mg, 1,12 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu (30% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (210 mg, 57%). EI-MS m/z 322,8 (M*); mp 199,2 - 199,6.
Příklad 13: Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-Ν' (2-chlorbenzyl)močoviny
a) Příprava 2-chlorbenzylisokyanatanu
Do roztoku 2-chlorbenzylaminu (1,0 g, 7,06 mmol) ve směsi
• · · • · · • · · · · * • ·
CH2C12 a H20 (10 ml/10 ml) se přidá trifosgen (838 mg, 2,82 mmol) a NaHCO3 (1,78 g, 21,2 mmol). Reakční směs se rozdělí mezi CH2C12 a vodu. Kombinované organické vrstvy se suší pomocí MgSO4 a filtrují se. Rozpouštědlo se odpaří za zisku požadovaného produktu (1,1 g, 93%) . EI-MS m/z 168,7 (M*) .
b) Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanofenyl)-Ν' -(2-chlorbenzyl)močoviny
Do roztoku 2-chlorbenzylisokyanatanu (125,6 mg, 0,75 mmol) v DMF (1,0 ml) se přidá 2-hydroxy-4-kyanoanilin (100 mg, 0,75 mmol) . Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin.
Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (80 mg, 58,8%). EI-MS m/z 302,8 (M*).
Příklad 14: Příprava N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-Ν' -benzylmočoviny
a) Příprava 3-trifluormethyl-2-hydroxyanilinu
Do roztoku 2-trifluoromethyl-6-nitrofenolu (4,2 g, 20,3 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá chlorid cínatý (22,9 g, 101 mmol) . Reakční směs se míchá při refluxu po dobu přibližně 4 hodin. Potom se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se NaHCO3 (vodný) tak, aby se získalo pH = 7 a potom se směs extrahuje ethylacetatem (3x). Kombinovaná organická vrstva se suší pomocí MgSO^, filtruje se a koncentruje se za redukovaného tlaku za zisku požadovaného produktu (3,4 g, 94%) . EI-MS m/z 178 (M*) .
b) Příprava N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-Ν'-benzylmočoviny
Do roztoku benzylisokyanatanu (74,56 mg, 0,56 mmol) v DMF i
• · · • · · (1,0 ml) se přidá 2-hydroxy-3-trifluormethylanilin (100 mg,
0,56 mmol) . Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin.
Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu se získá požadovaný produkt (140 mg, 80%). EI-MS m/z 311,1 (M*).
Příklad 15: Příprava N(2-hydroxy-3-kyano-4-chlorofenyl)-Ν' -(benzyl)močoviny
a) Příprava 2-kyano-3-chlorofenolu
2-benzoyl-6-chlorobenzonitrii (10,0 g, 41 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (40 ml) a kyselině trifluoroctové (40 ml) a míchá se při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs ředí dichlormethanem a extrahuje se vodou. Organická vrstva se suší pomocí MgSO4 a filtruje se. Rozpouštědlo se odpaří a při chromatografií vzniklé pevné substance na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) se získá požadovaný produkt (4,2 g, 67%). XH NMR (CD3COCD3) : δ 10,31 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,11 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) .
b) Příprava 2-nitro-5-chloro-6-kyanofenolu
2-kyano-3-chlorofenol 2,80 g, 18,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (40 ml) a potom se přidá dusičnan sodný (1,70 g, 20,1 mmol) . Přidá se kyselina sírová (15 ml/3 M) a potom se přidá katalytické množství dusičnanu sodného. Směs se míchá. Po 24 hodinách se reakční směs ředí dichlormethanem a extrahuje se vodou. Organická vrstva se suší pomocí MgSO4 a filtruje se. Rozpouštědlo se odpaří a při chromatografií vzniklé pevné substance na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) se získá požadovaný produkt (1,05 g, 29,2%). XH NMR (CD3C0CD3): δ 8,09 (d, 1H) ,
6,55 (d, 1H).
• v • · t :
• · · · · · fc ·
c) Příprava 2-amino-5-chloro-6-kyanofenolu
Směs 2-nitro-5-chloro-6-kyanofenolu (750 mg, 3,78 mmol) a chloridu cínatého (2,6 g, 11,4 mmol) v ethanolu (50 ml) se zahřeje na 80 °C v atmosféře argonu. Po 2 hodinách počáteční materiál zmizí a roztok se ochladí a potom se nalije na led. pH se upraví na mírně zásaditou hodnotu (pH 7-8) přidáním NaOH v pevném stavu, před extrakcí s ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se pomocí MgSO4 a filtruje se. Rozpouštědlo se odpaří a při chromatografií vzniklé pevné substance na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) se získá požadovaný produkt (410 mg, 65%). 1H NMR (CDaOD) : δ 6,89 (d, IH) , 6,88 (d, IH) .
d) Příprava N-(2-hydroxy močoviny chlorofenyl)-Ν' -(benzyl)N-(2-hydroxy-3-kyanofenyl)-Ν'-(benzyl)močovina se připraví z 2-amino-6-kyanofenolu (50 mg, 0,30 mmol) podle obecného postupu B. Produkt se přečistí vysrážením z dichlormethan/hexan (1 ekviv.20 ekviv.) a filtrací. (69 mg,
77%). XH NMR (CD3SO2CD3): δ 11,94 (s, IH), 7,89 (d, IH), 7,41 (t, IH) , 7,34 (S, IH) , 7,25 - 7,18 (m, 5H), 7,04 (d, IH) .
Způsoby léčby
Sloučeniny vzorce (I) a (II), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, mohu být použity pro výrobu léku pro profylaktickou nebo terapeutickou léčbu jakéhokoliv onemocnění u lidí nebo u jiných savců, které je vyvoláno nebo způsobeno nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinů IL-8 buňkami savce, jako jsou například, ale bez omezení, monocyty a/nebo makrofágy, nebo jiného chemokinů, který se váže na < nebo β • · • ·
receptor pro IL-8, které jsou také označovány jako receptor typu I a II.
V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje způsob pro léčbu chemokiny zprostředkovaných onemocnění, kde chemokinem je chemokin, který se váže na < nebo β receptor pro IL-8 a kde způsob obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Konkrétně je chemokinem IL-8, GROa, GROS, GROr, NAP-2 a ENA-78.
Pro účely předkládaného vynálezu mají sloučeniny vzorce (I) a (II) stejné dávky a přípravky sloučenin vzorce (I) jsou použity zaměnitelným způsobem.
Sloučeniny vzorce (I) jsou podány v množství dostatečném pro inhibici funkce cytokinu, zejména IL-8, GROa, GROS, GROr, NAP-2 a ENA-78, takže jsou tyto cytokiny biologicky regulovány ve smyslu jejich snížení na hladiny normální pro fyziologické funkce, nebo v některých případech na hladiny nižší než normální, takže je zmírněno onemocnění. Abnormální hladiny IL-8, GROa, GROS, GROr, NAP-2 a ENA-78 v souvislosti s předkládaným vynálezem jsou například: (i) hladiny volného IL-8 vyšší než nebo rovné 1 pg na ml; (ii) jakákoliv buňka secernující IL-8, GROa, GROS, GROr, NAP-2 a ENA-78 v hadině vyšší než normální fyziologické; (iii) přítomnost IL-8, GROa, GROS, GROr, NAP-2 a ENA-78 ve vyšších než základních hladinách v buňkách nebo ve tkáních, ve kterých jsou IL-8, GROa, GROS, GROr, NAP-2 a ENA-78, v příslušném pořadí, produkovány.
Existuje mnoho onemocnění, u kterých se předpokládá účast nadměrné nebo neregulované produkce IL-8 při exacerbaci a/nebo • ·
vyvolání onemocnění. Mezi onemocnění zprostředkovaná chemokiny patří psoriasa, atopická dermatitida, artritida, astma, chronická obstrukční choroba plicní, syndrom dechové tísně dospělých, zánětlivá střevní onemocnění, Crohnova nemoc, ulcerosní kolitida, mrtvice, septický šok, endotoxinový šok, gram-negativní sepse, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinné reperfusní poškození, glomerulonefritida, trombosa, reakce štěpu proti hostiteli, Alzheimerova nemoc, rejekce alotransplantátu, malarie, restenosa, angiogenese nebo nežádoucí uvolnění hematopoetických kmenových buněk.
Tyto onemocnění jsou primárně charakterizovány masivní infiltrací neutrofily, infiltrací T-buňkami nebo neovaskularizací, a jsou spojeny se zvýšenou produkcí IL-8, GROa, GROS, GROt a NAP-2, která je odpovědná za chemotaxi neutrofilů do místa zánětu nebo za přímý růst endotelových buněk. Oproti jiným zánětlivým cytokinům (IL-1, TNF a IL-6) mají IL-8, GROa, GROS, GROt a NAP-2 tu jedinečnou vlastnost, že navozují chemotaxi neutrofilů, uvolnění enzymů včetně, ale nejenom, uvolnění elastasy, stejně jako produkci a aktivaci peroxidu, a-chemokiny, ale zejména GROa, GROS, GROt nebo NAP-2, působící prostřednictvím I nebo II receptoru pro IL-8, mohou podporovat neovaskularizací nádorů podporou přímého růstu endotelových buněk. Proto může inhibice IL-8 indukované chemotaxe nebo aktivace vést k přímé redukci infiltrace neutrofily.
Nové důkazy také ukazují na roli chemokinů v léčně infekce HIV, Littleman et al., Nátuře 381, str. 661 (1996) a Koup et al., Nátuře 381, str. 667 (1996).
Předkládaný vynález také poskytuje prostředek pro léčbu, jak • · • · • · · * • « ·· v · · · • · » · • · · · akutní, tak preventivní, jedinců citlivých rizikových z hlediska poškození CNS, použitím sloučenin vzorce (I), které jsou antagonisty receptoru pro chemokiny.
Poškození CNS, jak je zde definováno, zahrnuje jak otevřené, tak penetrující trauma hlavy, například způsobené chirurgickým zákrokem, nebo uzavřené trauma hlavy, jako je poranění v oblasti hlavy. Do této definice je také zahrnut ischemický iktus, zejména v oblasti mozku.
Ischemický iktus může být definován jako ložiskové neurologické onemocnění vzniklé v důsledku nedostatečného krevního zásobení určité oblasti mozku, obvykle v důsledku embolie, trombosy nebo lokálního ateromatosního uzávěru cévy. Role zánětlivých cytokinů v tomto ději byla již stanovena a předkládaný vynález poskytuje prostředek pro potenciální terapii těchto poškození. V současnosti je pro taková akutní pošškození dostupná pouze omezená terapie.
TNFa je cytokin s prozánětlivým účinkem, včetně exprese endotelových leukocytárních adhesních molekul. Leukocyty infiltrují v ischemické mozkové léze a proto budou sloučeniny, které inhibují nebo snižuji hladiny TNFa užitečné v léčbě ischemického poškození mozku. Viz Liu et al., Stoke, svazek 25, č. 7, str. 1481 - 88 (1994), jehož objevy jsou zde uvedeny jako odkaz.
Modely uzavřeného poranění hlavy a léčby směsí 5-LO/CO činidel jsou diskutovány v Shohami et al., J. of Vaisc and Clinical Physiology and Pharmacology, svazek 3, č. 2, str. 99 107 (1992), jehož objevy jsou zde uvedeny jako odkaz. Bylo zjištěno, že léčba s redukovanou tvorbou otoku zlepšuje konečný • · stav léčených zvířet.
Sloučeniny vzorce (I) jsou podány v množství dostatečném pro inhibici vazby IL-8 na eť a β receptory pro IL-8, jak je prokázáno redukcí chemotaxe a aktivace neutrofilů. Objev, že sloučeniny vzorce (I) jsou inhibitory IL-8 vazby je založen na účincích sloučenin vzorce (I) v in vitro testech receptorové vazby, které jsou zde popsány. Bylo prokázáno, že sloučeniny vzorce (I) jsou, v některých případech, duálními inhibitory jak typu I, tak typu II rekombinantních receptorů pro IL-8. Výhodně jsou sloučeniny inhibitory pouze jednoho typu receptoru, lépe typu II.
Jak je zde použit, označuje termín onemocnění nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 jakékoliv a všechny chorobné stavy, při kterých existuje úloha IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78, buď jako produkce IL-8, GROa, GROS, GROr, NAP-2 a ENA-78 samotných, nebo kdy produkce IL-8, GROa, GROS, GROr, NAP-2 a ENA-78 způsobuje uvolnění jiného monokinu, jako je například, ale bez omezení, IL-1, IL-6 nebo TNF. Onemocnění, u kterého je, například, hlavní složkou IL-1, jehož produkce nebo účinek je exacerbován nebo vyvolán v odpovědi na IL-8, bude proto považováno za onemocnění zprostředkované IL-8.
Jak je zde použit, označuje termín onemocnění nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokinem jakékoliv a všechny chorobné stavy, při kterých existuje úloha chemokinu, který se váže na << nebo β receptory pro IL-8, jako je například IL-8, GROa,
GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78. Sem budou patřit onemocnění, při kterých existuje úloha IL-8, buď IL-8 samotného, nebo kde produkce IL-8 způsobuje uvolnění jiného monokinu, jako je • · například, ale bez omezení, IL-1, IL-6 nebo TNF. Onemocnění, u kterého je, například, hlavní složkou IL-1, jehož produkce nebo účinek je exacerbován nebo vyvolán v odpovědi na IL-8, bude proto považováno za onemocnění zprostředkované IL-8.
Jak je zde použit, označuje termín cytokin jakýkoliv secemovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk a který je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami imunitní, zánětlivé a hematopoetické odpovědi. Cytokiny zahrnují, ale nejsou omezeny na, monokiny a lymfokiny, bez ohledu na buňky, kterými jsou produkovány. Například, monokin je obecně produkován mononukleárními buňkami, jako jsou makrofágy a/nebo monocyty. Nicméně, mnoho jiných buněk může také produkovat monokiny, jako například přirození zabiječi, fibroblasty, basofily, neutrofily, endotelové buňky, astrocyty mozku, stromální buňky kostní dřeně, keratinocyty epidermis a B-lymfocyty. Lymfokiny jsou obecně produkovány lymfocyty. Příklady cytokinů zahrnují, ale nejsou omezeny na, interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), faktor nekrosy nádorů a (TNF-α) a faktor nekrosy nádorů S (TNF-S).
Jak je zde použit, označuje termín chemokin jakýkoliv secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk a který je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami imunitní, zánětlivé a hematopoetické odpovědi, podobně jako termín cytokin uvedený výše. Chemokin je secernován primárně přes buněčné membrány a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických buněk krve a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endotelových buněk a buněk hladkého svalu. Příkady chemokinů zahrnují, ale nejsou omezeny na, IL-8, GROa, • ·
GROS, GROt, NAP-2, ENA-78, IP-10, MlP-la, ΜΙΡ-b, PF4 a MCP1, 2 a 3.
Pro použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii bude sloučenina obyčejně formulována do farmaceutického přípravku za použití standartních farmaceutických postupů. Předkládaný vynález se proto týká farmaceutických přípravků obsahujících účinné, netoxické množství sloučenin vzorce (I) a farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla.
Sloučeniny vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky, které je obsahují, mohou být vhodně podány jakýmkoliv způsobem, který je běžně používán pro podání léku, například orálně, lokálně, parenterálně nebo inhalačně. Sloučeniny vzorce (I) mohou být podány v běžných dávkových formách připravených smísením sloučenin vzorce (I) se standartními farmaceutickými nosiči za použití běžných postupů. Sloučeniny vzorce (I) mohou být také podány v kombinaci se známými dalšími terapeuticky aktivními sloučeninami. Mezi tyto postupy patří míšení, granulování a stlačení nebo rozpuštění přísad vhodným způsobem pro získání požadovaného přípravku. Je jasné, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je určena množstvím aktivní složky, která má být obsažena, způsobem podání a dalšími dobře známými proměnnými. Nosič musí být přijatelný ve smyslu kompatibility s dalšími složkami přípravku a nesmí být škodlivý pro příjemce.
Použité farmaceutické nosiče mohou být například kapalné nebo solidní. Příklady solidních nosičů jsou laktosa, terra alba, sacharosa, talek, želatina, agar, pektin, akacie, stearan hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Podobně mohou nosiče nebo ředidla obsahovat materiály zpomalující uvolňování, které jsou v oboru dobře známé, jako například glyceryl monostearat nebo glyceryldistearat samostatně nebo v kombinaci s voskem.
Může být použito velké množství farmaceutických forem. Tak, pokud je použit solidní nosič, může být přípravek tabletován, může být umístěn v kapsli z tuhé želatiny ve formě prášku nebo pelet nebo ve formě pastilek nebo zdravotních bonbonlů.
Množství solidního nosiče se bude velmi lišit, ale výhodně bude od přibližně 25 mg do přibližně 1 g. Pokud je použit kapalný nosič, může být přípravek ve formě sirupu, emulse, kapsle z měkké želatiny, sterilní injikovatelné kapaliny jako je ampule nebo nevodné kapalné suspense.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být podány lokálně, to znamená nesystémově. Tento způsob zahrnuje podání sloučenin vzorce (I) externě na epidermis nebo do bukální dutiny a podání takových sloučenin do ucha, oka a nosu, takže sloučenina nevstupuje významným způsobem do krevního řečiště. Naopak, systémové podání označuje orální, intravenosní, intraperitoneální a intramuskulámí podání.
Přípravky vhodné prolokální podání zahrnují kapalné nebo semikapalné přípravky vhodné pro průnik přes kůži do místa zánětu, jako jsou například tekuté masti, pleťová mléka, krémy, masti nebo pasty a kapky vhodné pro podání do ucha, oka nebo nosu. Aktivní složka může tvořit, pro lokální podání, od 0,001% do 10% hmot./hmot., například od 1% do 2% hmotnosti
Φ φ přípravku. Může nicméně tvořit až 10% hmot./hmot., ale výhodně bude tvořit méně než 5% hmot./hmot., lépe od 0,1% do 1% hmot./hmot. přípravku.
Lotio podle předkládaného vynálezu zahrnují ty, které jsou vhodné pro podání na kůži nebo do oka. Oční lotio může obsahovat sterilní vodný roztok volitelně obsahující baktericidní činidlo a může být připraveno způsobem podobným způsobu pro přípravu kapek. Lotia a tekuté nasti pro aplikaci na kůži také mohou obsahovat činidla pro vysoušení a ochlazování kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovači činidla jako je glycerol nebo oleje jako je ricinový olej nebo podzemnicový olej.
Krémy, masti a pasty podle předkládaného vynálezu jsou semisolidní přípravky aktivní složky pro zevní použití. Mohou být vyrobeny smísením aktivní složky v jemně dělené nebo práškové formě, samostatně nebo v roztoku nebo suspensi ve vodné nebo nevodné kapalině, za použití vhodného přístroje, s mastných nebo nemastných baží. Baze může obsahovat uhlovodíky jako je tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo; rostlinný sliz; olej přirozeného původu jako je mandlový, kukuřičný, podzemnicový, ricinový nebo olivový olej; vlněný tuk a jeho deriváty nebo mastné kyseliny jako je kyselina stearová nebo olejová spolu s alkoholy jako je propylenglykol nebo makrogel. V přípravku může být obsaženo jakékoliv povrchově aktivní činidlo jako jsou aniontové, katíontové nebo neiontové surfaktanty jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Suspendační činidla jako jsou přirozené gumy, deriváty celulosy nebo anorganické materiály jako jsou silikátové křemičitany a další přísady, jako je lanolin, mohou být také obsaženy.
Kapky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspense a mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jakéhokoliv jiného vhodného konzervačního činidla, a výhodně obsahujícího povrchově aktivní činidlo. Vzniklý roztok může být potom přečištěn filtrací, přenesen do vhodného zásobníku, který je potom uzavřen a sterilizován autoklavováním nebo při 98 - 100 °C po dobu půl hodiny. Alternativně může být roztok sterilizován filtrací a přenesen do zásobníku za aseptických podmínek. Příklady baktericidních a fungicidních činidel vhodných pro přípravu kapek jsou dusičnan nebo acetat fenylrtuúnatý (0,002%), benzalkoniumchlorid (0,01%) a chlorhexidinacetat (0,01%). Vhodnými rozpouštědly pro přípravu olejového roztoku jsou glycerol, ředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být podány parenterálně, to znamená intravenosně, intramuskulámě, subkutánně, itranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperitoneálně. Obecně jsou výhodné subkutánní a intramuskulární formy podání. Vhodná dávková forma pro takové způsoby podání může být připravena běžnými technikami. Sloučeniny vzorce (I) mohou být také podány inhalačně, to znamená intranasálně nebo orálním inhalačním podáním. Vhodná dávková forma pro takové způsoby podání, jako je aerosolový přípravek nebo inhalační přípravek s odměřitelnou dávkou, může být připravena běžnými technikami.
Pro všechny způsoby použití, které jsou zde popsány pro sloučeniny vzorce (I), bude denní dávkový režim výhodně od přibližně 0,01 do 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávkový režim při parenterálním podání bude výhodně od přibližné 0,001 do přibližně 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávkový režim při lokálním podání bude výhodně od přibližně 0,1 do přibližně 150 mg, s podáním ve dvou nebo třech denních dávkách. Denní dávkový režim při inhalačním podání bude výhodně od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 1 mg/kg a den. Odborníkům v oboru bude jasné, že optimální množství a rozložení jednotlivých dávek sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude určeno podle charakteru a rozsahu léčeného stavu, formy, způsobu a místa podání a podle jednotlivého léčeného pacienta a že taková optimální dávka může být určena běžnými způsoby. Odborníkům v oboru bude také jasné, že optimální terapeutický režim, t.j. počet dávek sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podaných za den po definovaný počet dní, může být určen odborníkem za použití běžných testů pro určení terapeutického režimu.
Vynález bude nyní popsán v následujících biologických příkladech, které jsou pouze ilustrativní a nejsou vytvořeny jako omezení rozsahu předkládaného vynálezu.
Biologické příklady
Inhibiční účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu na IL-8 a Gro-α chemokiny byly určeny v následujícím in vitro testu:
Test vazby na receptor:
(125I) IL-8 (lidský rekombinantní) byl získán od Amersham
Corp., Arlington Heights, IL, se specifickou aktivitou 2000 Ci/mmol. Gro-α byl získán od NEN- New England Nuclear. Všechny další chemikálie byly analytické čistoty. Vysoké koncentrace rekombinantních lidských receptorů typu a a b pro IL-8 byly jednotlivě exprivovány na ovariálních buňkách čínského křečka, jak bylo popsáno dříve (Holmes et al., Science, 1991, 253, 1278). Membrány ovariálních buněk čínského křečka byly homogenizovány podle dříve popsaného protokolu (Haour et al.,
J. Biol. Chem. 249: 2195 - 2205 (1974)), s tou výjimkou, že homogenizační pufr byl změněn na 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4,
0,5 mM EDTA (ethylen-diamintetra kyselina octová), 1 mM MPMSF (α-toluensulfonylchlorid), 0,5 mg/1 leupeptin, pH 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla určena za použití Pierce Co. mikro-test kitu za použití hovězího sérového albuminu jako standardu. Všechny testy byly provedeny na 96-jamkové mikroplotně. Každá reakční směs obsahovala 125i il-8 (0,25 nM) nebo 125I Gro-α a 0,5 μg/ml IL-8Ra nebo 1,0 μg/ml IL-8RP membrán ve 20 mM bis-Trispropanu a 0,4 mM Tris-HCl pufrech, pH 8,0, obsahujících 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl a 0,03% CHAPS. Kromě toho byl přidán požadovaný lék nebo sloučenina, která byla předem rozpuštěna v DMSO tak, že její konečná koncentrace byla mezi 0,01 nM a 100 μΜ. Test byl zahájen přidáním 125I-IL-8. Po 1 hodině při pokojové teplotě byla plotna sklízena za použití Tomtec sklízeče 96-jamkových ploten na filtr ze skleněných vláken blokovaný 1% polyethylenimin/0,5% BSA, který byl promyt 3-krát 25 mM NaCl, 10 mM TrisHCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,03% CHAPS, pH 7,4. Filtr byl potom sušen a odečítán na Betaplate kapalinovém scintilačním přístroji. Rekombinantní IL-8Ra, neboli receptor typu I, je zde také označován jako nepermisivní receptor a rekombinantní IL-8R8, neboli receptor typu II, je zde také označován jako ·· ··· · permisivní receptor.
Příklady sloučenin vzorce (I) , které jsou zde uvedené v části chemická syntesa, příklady 1 až 15, vykazovaly ICso od přibližně 45 do přibližně < 1 ^g/ml v permisivních modelech pro inhibici receptorů pro IL-8. Z těchto testovaných sloučenin, sloučeniny 1 až 12 byly také inhibitory vazby Gro-α v přibližně stejných koncentracích.
Test chemotaxe
In vitro inhibiční vlastnosti těchto sloučenin jsou určeny v testu chemotaxe neutrofilů, jak je popsán v Current Protocols in Immunology, svazek I, Suppl. 1, Unit 6.12.3, jehož objevy jsou obsaženy v této přihlášce ve své úplnosti. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v Current Protocols in Immunology, svazek I, Suppl. 1, Unit 7.23.1, jehož objevy jsou obsaženy v této přihlášce ve své úplnosti. Chemotaktické faktory IL-8, GROa, GROS, GROt a NAP-2 jsou umístěny dně komůrky 48-multijakmové komůrky (Neuro Probe, Cabin John, MD) v koncentraci mezi 0,1 a 100 nM. Dvě komůrky jsou separovány polykarbonatovým filtrem 5 μτη. Při testování sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny smíseny s buňkami (0,001 - 1000 nM) těsně před přidáním buněk do horní komůrky. Inkubace probíhá přibližně 45 až 90 minut při přibližně 37 °C ve zvlhčeném inkubátoru s 5% CO . Na konci inkubace je polykarbonatová membrána odstraněna a její vrchní strana je promyta a membrána je potom barvena za použití Diff Quick protokolu barvení (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA).
Buňky, které se díky chemotaxi pohybovaly směrem k chemokinu, jsou vizuálně počítány mikroskopicky. Obyčejně jsou pro každý • ·
vzorek počítány čtyři pole, tento počet je zprůměrován za zisku průměrného počtu buněk, které migrovaly. Každý vzorek je testován třikrát a každá sloučenina je opakována alespoň čtyřikrát. K některým buňkám (pozitivní kontrolní buňky) není přidána žádná sloučenina a tyto buňky představují maximální chemotaktickou odpověď buněk. V případech, kdy je požadována negativní kontrola (bez stimulace), není na dno komůrky přidán žádný chemokin. Rozdíl mezi pozitivní kontrolou a negativní kontrolou představuje chemotaktickou aktivitu buněk.
Test uvolnění elastasy
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou testovány na schopnost zabránit uvolnění elastasy z lidských neutrofilů. Něutrofily jsou izolovány z lidské krve způsobem popsaným v Current Protocols in Immunology, svazek I, Suppl. 1, Unit 7.23.1. PMN 0,88 x 10® buněk se suspenduje v Ringerově roztoku (NaCl 118, KC1 4,56, NaHC03 25, KH2PO4 1,03, glukosa 11,1,
HEPES 5 mM, pH 7,4) a umístí se v každé jamce 96-jamkové plotny v objemu 50 gl. Do této plotny je přidána testovaná sloučenina (0,001 - 1000 nM) v objemu 50 gl, Cytochalasin B v objemu 50 gl (20 gg/ml) a Ringrův pufr v objemu 50 gl. Tyto buňky se zahřejí (37 °C, 5% CO2, 95% RH) na dobu 5 minut před přidáním IL-8, GROa, GROE, GROt nebo NAP-2 v konečné koncentraci 0,01 - 1000 nM. Reakce probíhá po dobu 45 minut a potom se 96-jamková plotna centrifuguje (800 x g), 5 minut) a odebere se 100 gl supernatantu. Tento supernatant se přidá do druhé 96 jamkové plotny a potom se přidá arteficiální substrát pro elastasu (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) v konečné koncentraci 6 gg/ml, rozpuštěný ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku. Plotna se okamžitě umístí do fluorescenční ·· ·· ♦ · čtečky 96-jamkových ploten (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) a data se získávají v 3 minutových intervalech způsobem, který popsal Nakajima et al., J. Biol. Chem. 254: 4027 (1979). Množství elastasy uvolněné z PMN je počítáno podle rychlosti degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val -AMC.
TNFa v testu traumatického poškození mozku
Tento test umožňuje vyšetření exprese mRNA faktoru nekrosy nádorů a ve specifických oblastech mozku po experimentálně vyvoleném traumatickém poškození mozku způsobeném laterálním nárazem kapaliny (TBI) u krys. Dospělé Sprague-Dawley krysy (n = 42) byly uvedeny do anestesie pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.) a byly podrobeny traumatickému poškození mozku způsobenému laterálním nárazem kapaliny střední intenzity (2,4 atm.), který byl zaměřen na levostrannou temporoparietální kůru mozkovou (n = 18), nebo falešné léčbě (anestesii a chirurgickému zákroku bez poranění, n = 18) . Zvířata byla utracena dekapitací v 1, 6 a 24 hodinu po poranění, byly odebrány mozky a byly připraveny vzorky tkáně levé (poraněné) parietální kůry mozkové (LC), odpovídající oblasti v pravostranné kontralaterální kůře (RC), kůře sousedící s poraněnou parietální kůrou (LA), odpovídající oblasti v pravostranné kontralaterální kůře (RA), levého hippocampu (RH) a pravého hippocampu (RH). Izolovala se celková RNA a provedla se Northern Blot hybridizace a kvantifikace ve vztahu k TNF-α pozitivní kontrolní RNA (makrofág = 100%). Znatelné zvýšení exprese TNFa mRNA je pozorováno v LH (104 ± 17% pozitivní kontroly, p < 0,05 ve srovnání s kontrolou), LC (105 ± 21%, p < 0,05) a LA (69 ± 8%, p < 0,01) v traumatizováné hemisféře 1 hodinu po poranění. Zvýšení exprese TNFa mRNA je • · 44 • · · · • 4 ·4 • · · · · • · · · ·· ·· 44 • 4 4 4 • · · · • · · 4 4 ·
4 • 4 44 také pozorováno v LH (46 +8%, p < 0,05), LC (30 + 3%, p < 0,01) a LA (32 ± 3%, p < 0,01) v 6 hodinu, a normalizuje se 24 hodin po poranění. V kontralaterální hemisféře je exprese TNFa mRNA zvýšena v RH (46 ± 2%, p < 0,01), RC (4 ±3%) a RA (22 ±
8%) v 1 hodinu, a v RH (28 ± 11%), RC (7 ±5%) a RA (26 ± 6%, p < 0,05) v 6 hodinu, ale ne 24 hodin po poranění.
U kontrolních (chirurgický zákrok bez poranění) nebo naivních zvířat nebyly pozorovány významné změny v expresi TNFa mRNA v jakékoliv ze 6 oblastí mozku v obou hemisférách v jakoukoliv dobu. Tyto výsledky ukazují, že po parasagitálním poranění mozku rázem kapaliny je dočasně změněna exprese TNFa mRNA ve specifických oblastech mozku, včetně oblastí v netraumatizované hemisféře. Protože TNFa může také indukovat nervový růstový faktor (NGF) a stimulovat uvolnění jiných cytokinů z aktivovaných astrocytů, má tato post-traumatická alterace genové exprese TNFa značný význam jak u akutní, tak u regenerativní odpovědi na traumatické poranění CNS.
Model poranění CNS pro IL-β mRNA
Tento test charakterizuje regionální expresi mRNA interleukinu - 1 β (IL-Ιβ) ve specifických oblastech mozku po experimentálně vyvoleném traumatickém poškození mozku způsobeném laterálním nárazem kapaliny (TBI) u krys. Dospělé Sprague-Dawley krysy (n = 42) byly uvedeny do anestesie pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.) a byly podrobeny traumatickému poškození mozku způsobenému laterálním nárazem kapaliny střední intenzity (2,4 atm.), který byl zaměřen na levostrannou temporoparietální kůru mozkovou (n = 18), nebo falešné léčbě (anestesii a chirurgickému zákroku bez poranění, n = 18). Zvířata byla utracena v l, 6 a 24 hodinu po poranění,
ΒΒ Β Β • Β Β ·
Β Β Β · » *·β ΒΒΒ
Β ·
ΒΒ ··
Β» Β·»· ·· ΒΒ
Β Β · ·
ΒΒΒ»
Β · · ·
Β · Β Β
Β· ·»
Β· ·· byly odebrány mozky a byly připraveny vzorky tkáně levé (poraněné) parietální kůry mozkové (LC), odpovídající oblasti v pravostranné kontralaterální kůře (RC), kůře sousedící s poraněnou parietální kůrou (LA), odpovídající oblasti v pravostranné kontralaterální kůře (RA), levého hippocampu (RH) a pravého hippocampu (RH). Izolovala se celková RNA a provedla se Northern Blot hybridizace a kvantita IL-lfi mRNA v mozkové tkáni je uvedena jako procento ve vztahu k radioaktivitě IL-lfi pozitivní makrofágové RNA, která je zpracována ve stejném gelu. 1 hodinu po mozkovém poranění je pozorováno jasné a signifikantní zvýšení exprese IL-lfi mRNA v LC (20 + 0,7% pozitivní kontroly, n = 6, p < 0,05 ve srovnání s kontrolními zvířaty), LH (24,5 + 0,9%, p < 0,05) a LA (21,5 ± 3,1%, p < 0,05) v traumatizované hemisféře, a tato exprese zůstávala zvýšená do 6 hodiny po poranění v LC (4,0 ± 0,4%, n = 6, p < 0,05) a LH (5,0 ± 1,3%, p < 0, 05). U kontrolních nebo naivních zvířat nebyly pozorovány významné změny v expresi IL-lfi mRNA v jakékoliv z odpovídajících oblastí mozku. Tyto výsledky ukazují, že po TBI je ve specifických oblastech mozku regionálně stimulována exprese IL-lfi mRNA. Tyto regionální změny cytokinů, jako je IL-lfi, mají význam po traumatu.
Všechny publikace, včetně, ale bez omezení, patentů a patentových přihlášek, citované v předkládaném vynálezu, jsou zde uvedeny jako odkaz, jakoby bylo u každé jednotlivé publikace specificky a jednotlivě uvedeno, že je zde uvedena j ako odkaz.
Výše uvedený popis plně popisuje vynález včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a vylepšení provedení, která jsou zde podrobně uvedena, spadají do rozsahu následujících • · patentových nároků. Bez dalšího rozpracování může odborník v oboru, podle uvedeného popisu, využít předkládaný vynález v jeho plném rozsahu. Proto jsou příklady zde uvedené pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Provedení vynálezu, která obsahují výjimečnou vlastnost nebo jedinečnost, jsou uvedena v následujících patentových nárocích.

Claims (27)

1. Způsob pro léčbu chemokiny zprostředkovaných onemocnění, kdy se chemokin váže na a nebo β receptor pro IL-8 u savců vyznačující se tím, že uvedenému savci se podává účinné množství sloučeniny vzorce (I):
kde
X je kyslík nebo síra;
R je jakákoli funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;
R-L je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C-L_10alkyl; C-L_10alkyl; C2_10alkenyl; C-L_10alkoxy, halogenem substituovaný
Ci_iOalk°xy; azid; (CRgRg)qS(O)tR4; hydroxy; hydroxyC-L_4alkyl, aryl, arylC-L_4alkyl, aryloxy, arylC1_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus; heterocyklC1_4alkyl; heteroarylC-L_4alkyloxy; arylC2_10alkenyl; heteroaryl-C2_-L0alkenyl; heterocyklC2_10alkenyl;
(CR8R8)qNR4R5; C2_10alkenyl C(0)NR4R5; (CRgR8)qC(O)NR4R5;
(CRgRg)qc(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3Rg; (CRgRg)qC(O)R13; C2_-Loalkenyl CÍOR^; C2_10alkenyl C(O)OR-L-L(CRgRg )qC(O)OR12 ; (CRgRg) OC(O)Ri:l; (CRgRg )qNR4C(O)Ri:L; (CRgRg)qNHS(O)2R17;
(CR8R8 )qS(O) 2NR4R5; nebo mohou dvě R-l skupiny dohromady tvořit O-(CH2)SO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh;
n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10;
• · • · • · • · · · • · · : · : :. : . · ........
t je O nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2; s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; v je celé číslo mající hodnotu 1 až 4;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, popřípadě substituovaný
C1_4alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC1_4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylC1_4alkyl, heterocyklus, heterocykl C1_4alkyl nebo R4 a R5 společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;
R6 a R7 jsou nezávisle vodík nebo C1_4alkyl nebo Rg a R7 společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;
Y je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C1_1Qalkyl; ci-ioalkY1; C2_10alkenyl; C1_10alkoxy, halogenem substituovaný
Cx-xoalkoxy; azid; S(O)tR4; hydroxy; hydroxyC1_4alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, aryloxy, arylC1_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC1_4alkyloxy; heterocyklus; heterocyklC-|__4alkyl; arylC2_10alkenyl; heteroarylC2_10alkenyl; heterocyklC2_10alkenyl; NR4R5; C2_10alkenyl C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1_1Qalkyl· C(O)R11; c2-10al-keny1 CCOjOR-^; C2_10alkenyl C(O)R11; C(O)OR11;
C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11; nebo mohou dvě Y skupiny dohromady tvořit O-(CH2)SO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh ;
R8 je vodík nebo C1_4alkyl;
R10 3e ci-ioalkY1 C(O)2R8;
Rll 3e vodík, C1_4alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC1_4alkyl, popřípadě substituovaný ·· ·· • · · · • · heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroaryl C1_4alkyl, popřípadě substituovaný heterocyklus nebo popřípadě substituovaný heterocyklC1_4alkyl;
r12 3e vodikz C-j^-LQalkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl;
R13 a R14 jsou nezávisle vodík, popřípadě substituovaný Ci_4alkyl nebo může být jeden z R13 a R14 popřípadě substituovaný aryl;
R17 je C1_4alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylci-4alkyl/ heterocyklus nebo heterocyklC1_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované;
Rd je NR6R7, alkyl, arylC1_4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_4alkyl, heteroaryl-C2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklC1_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované;
s podmínkou, že
R3 není 3-fenyl nebo 4-isopropyl nebo 5-fenyl nebo
5-ethylsulfonyl, když R je OH, v je 1, R13 a R14 jsou vodík a Y je vodík;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle nároku lvyznačuj ící se tím, že ionizovatelný vodík má pKa 3 až 10.
3. Způsob podle nároku 2vyznačující se tím, že R je hydroxy, karboxylové kyselina, thiol, SR2, 0R2, -NH-C(0)Ra, -C(O)NR6R7, -NHS(O)2Rb, -S(O)2NHRC, NHC(X2)NHRb nebo tetrazolyl;
kde R2 je substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocykl kruh, kde kruh obsahuje funkční skupinu, která poskytuje ionizovatelný vodík mající pKa 10 nebo méně;
Ra je alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, heteroaryl, heteroarylC1_4alkyl, heterocyklus nebo heterocyklCi_4alkyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované;
Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC7_4alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklC1_4alkyl, heterocyklC2_4alkenyl nebo kafr, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C1_4alkylem, C1_4alkylem, C1_4alkoxy, NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H nebo
C(O)OC1_4alkylem;
Rg je vodík nebo C1_4alkyl;
Rc je alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC1_4alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklC1_4alkyl· nebo heterocyklC2_4alkenyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C1_4alkylem, Ci_4alkylem, C^^alkoxy, NRgC(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H nebo C(O)OC1_4alkylem; a
X2 je kyslík nebo síra.
4. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že R2 je popřípadě substituovaný jednou až třikrát halogenem, nitro, halogenem substituovaným C1_10alkylem, C1_10alkylem, Ci_iQalkoxy, hydroxy, SH, -C(O)NR6R7; -NH-C(O)Ra, -NHS(O)Rb, S(O)NR6R7, C(O)ORg nebo tetrazolylovým kruhem.
5. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že R je OH, -NHS(O)2Rb nebo C(O)OH.
• 4 ··
4 4 4 · · t 4 4 4 4 •4 444 ···
4 4 • 4 4 *
4 4 44 • 4 4 · • ·· · • 4 · ·
6. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že R-l je halogen, kyano, nitro, CF3, C(O)NR4R5, alkenylC(O)NR4R5, C(O)R4R10, alkenyl C(O)OR12, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo S(0)NR4R5.
7. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že Y je halogen, C^^alkoxy, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylalkoxy, methylendioxy, NR4R5, thioC-L_4alkyl, thioaryl, halogenem substituovaný alkoxy, popřípadě substituovaný C-L_4alkyl nebo hydroxyalkyl.
8. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že R je OH, SH nebo NHS(O)2Rb a RT je substituovaný v 3-pozici, 4-pozici nebo je disubstituovaný ve 3,4-pozici skupinou odnímající elektron.
9. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že savec je postižen onemocněním zprostředkovaným chemokinem vybraným z psoriasy nebo atopické dermatitidy, astmatu, chronické obstrukční choroby plicní, syndromu dechové tísně dospělých, artritidy, zánětlivých střevních onemocnění, Crohnovy nemoci, ulcerosní kolitidy, septického šoku, endotoxinového šoku, gram-negativní sepse, syndromu toxického šoku, mrtvice, srdečního a ledvinného reperfušního poškození, glomerulonefritidy, trombosy, Alzheimerovy nemoci, reakce štěpu proti hostiteli nebo rejekce alotransplantátu.
10. Sloučenina vzorce (I):
X je kyslík nebo síra;
R je jakákoli funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;
R^ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C^.-^Qalkyl; C1_10alkyl; c2-10alken^rl; C1_10alk°Xy, halogenem substituovaný
C1_10alkoxy; azid; (CRgRg)qS(0)tR4; hydroxy; hydroxyCi_4alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, aryloxy, arylC1_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus; heterocyklC1_4alkyl; heteroarylc1_4alkyloxy; arylC2_ioalkenyl; heteroaryl-C2_10alkenyl; heterocyklC2_-£Qalkenyl;
(CRgRg)gNR4R5; C2_10alkenyl C(0)NR4R5; (CR8Rg)qC(O)NR4R5;
(CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CRg R3)qC(0)Rli; C2_ioalkenyl C(O)R-]_-]_; C2_i0alkenyl C(O)OR-L1(CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)Ri:L; (CRgRg )qNR4C(O)R-L1; (CRgRg)qNHS(O)2R17;
(CR8R8)qs(0)2NR4R5; nebo mohou dvě R^ skupiny dohromady tvořit O-(CH2)SO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh;
n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10;
t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2;
s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
v je celé číslo mající hodnotu 1 až 4;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, popřípadě substituovaný
C1_4 alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC1_4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylC1_4alkyl, heterocyklus, heterocykl C1_4alkyl nebo R4 a R5 společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatom vybraný • · • · · · • · · · • · · · · · • · · · · • 9 · · · · z kyslíku, dusíku nebo síry;
R6 a R7 jsou nezávisle vodík nebo C1_4alkyl nebo Rg a R7 společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;
Y je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C-^_2_oalkyl; C^-^galkyl; C2_10alkenyl; C^.^Qalkoxy, halogenem substituovaný cl-10alkox7; azid' (CR8Rg)qS(O)tR4; hydroxy; hydroxyCi_4alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, aryloxy, arylC1_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC1_4alkyloxy; heterocyklus; heterocyklC1_4alkyl; arylC2_10alkenyl; heteroaryl C2_10alkenyl; heterocyklC2_ioalkenyl;
(CRgRg)qNR4R5; C2_10alkenyl C(O)NR4R5; (CRgRg)qC(O)NR4R5;
(CRgRg )qC( 0 )NR4R10 ; S(O)3H; S(O)3R8; (CRgRg)qC(O)R11; c2-10alkenyl C(O)R11; C2_10alkenyl CtOjOR-^; C(O)R·!^;
(CRgRg )qc(0)0R12; (CRgRg )q0C(0)R1;l; (CR8R8)qNR4C(O)R11;
(CRgRg )qNHS (0) 2Rd; (CRgRg )qS(0) 2NR4R5; nebo mohou dvě Y skupiny dohromady tvořit O-(CH2)SO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh ;
Rg je vodík nebo C1_4alkyl;
R10 3e cl-lOalk71 c(°)2R8;
R^ je vodík, C1_4alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC1_4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroaryl C1_4alkyl, popřípadě substituovaný heterocyklus nebo popřípadě substituovaný heterocyklC1_4alkyl ;
R]_2 je vodík, C-^igalkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl;
r13 a r14 isou nezávisle vodík, popřípadě substituovaný Ci_4alkyl nebo může být jeden z R13 a R14 popřípadě substituovaný aryl;
R17 je C1_4alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl ·« ···· ·· «· • · · · • · ·· • · · · • · · · '» · · ·
C1_4alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC1_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované;
Rd je NR6R7, alkyl, arylC1_4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_4alkyl, heteroaryl-C2_4alkenyl, heterocyklus, hetérocyklC1_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované;
s podmínkou, že není 3-fenyl nebo 4-isopropyl nebo 5-fenyl nebo
5-ethylsulfonyl, když R je OH, v je 1, R13 a R14 jsou vodík a Y je vodík;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle nároku 10, kde ionizovatelný vodík má pKa 3 až 10.
12. Sloučenina podle nároku 10, kde R je hydroxy, karboxylové kyselina, thiol, SR2, OR2, NH-C(O)Ra, C(O)NRgR7, NHS(O)2Rfa, S(O)2NHRC, NHC(X2)NHRb nebo tetrazolyl;
kde R2 je substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocykl kruh, kde kruh obsahuje funkční skupinu, která poskytuje ionizovatelný vodík mající pKa 10 nebo méně;
Ra je alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, heteroaryl, heteroarylC1_4alkyl, heterocyklus nebo heterocykl C1_4alkyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované;
Rb je NRgR7, alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC1_4alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, heterocyklus , heterocyklC1_4alkyl, heterocyklC2_4alkenyl nebo kafr, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, • · · · * · · • · · nitro, halogenem substituovaným Cx_4alkylem, Cx_4alkylem, C1_4alkoxy, NRgC(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H nebo C(0)OCx_4alkylem;
Rg je vodík nebo Cx_4alkyl;
Rc je alkyl, aryl, arylC-^alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC1_4alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklCx_4alkyl nebo heterocyklC2_4alkenyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C1_4alkylem, Cx_4alkylem, Cx_4alkoxy, NRgC(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H nebo C(O)OCx_4alkylem; a
X2 je kyslík nebo síra.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde R2 je popřípadě substituovaný jednou až třikrát halogenem, nitro, halogenem substituovaným C1_10alkylem, CQ^galkylem, Cx_10alkoxy, hydroxy, SH, -C(O)NR6R7; -NH-C(O)Ra, NHS(O)Rb, S(O)NRgR?, C(O)ORg nebo tetrazolylovým kruhem.
14. Sloučenina podle nároku 12, kde R je OH, -NHS(O)2Rb nebo C(O)OH.
15. Sloučenina podle nároku 10, kde Rx je halogen, kyano, nitro, CF3, C(O)NR4R5, alkenyl C(O)NR4R5, C(O)R4R10, alkenyl C(O)OR12, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo s(o)nr4r5.
16. Sloučenina podle nároku 10, kde Y je halogen,
Cx_4alkoxy, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylalkoxy, methylendioxy, NR4R5, thioC1_4alkyl, thioaryl, halogenem substituovaný alkoxy, popřípadě substituovaný Cx_4alkyl, hydroxyalkyl.
• ♦ • ·
4 · ··
17. Sloučenina podle nároku 10, kde R je OH, SH nebo NHS(O)2Rb a R} je substituovaný v 3-pozici, 4-pozici nebo je disubstituovaný ve 3,4-pozici skupinou odnímající elektron.
18. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 10 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
19. Sloučenina vzorce (II):
R X kde
N N—
Η H (ID
X je kyslík nebo síra;
R je jakákoli funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;
R-L je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C-[__10alkyl; C^^alkyl; c2-10alkenyl; C1_10alkoxy, halogenem substituovaný
Ci-iQalkoxy; azid; (CRgRg)qS(O)tR4; hydroxy; hydroxyC1_4alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, aryloxy, arylC1_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus; heterocyklC1_4alkyl; heteroarylC1_4alkyloxy; arylC2_10alkenyl; heteroaryl C2_10alkenyl; heterocyklC2_10alkenyl; (CRgRg)qNR4R5; C2-10alkeny1 C(O)NR4R5; (CRgRg)qC(O)NR4R5; (CRgRg)qC(O)NR4R1Q; S(O)3H; S(O)3Rg; (CRgRg )qC(O)Ri:L; C2_10alkenyl C(O)Ri;l; C2-10alkenyl C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12; (CRgRg)qOC(O)R11;
(CRgRg) NR4C(O)R1;l; (CRgRg )qNHS(O) 2R1? ; (CRgRg )qS(O) 2NR4R5; nebo mohou dvě R3 skupiny dohromady tvořit O-(CH2)SO- nebo 5až 6-členný nenasycený kruh;
• · • · · · n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10?
t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2?
s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;
v je celé číslo mající hodnotu 1 až 4;
r4 a r5 jsou nezávisle vodík, popřípadě substituovaný i cl-4alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC1_4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylC1_4alkyl, heterocyklus, heterocyklC1_4alkyl nebo R4 a R5 společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z O/N/S;
R6 a R7 jsou nezávisle vodík nebo C1_4alkyl nebo Rg a R7 společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;
Y je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C1_10alkyl; C^j^Qalkyl; c2-ioalkenY1' C1_10 alkoxy, halogenem substituovaný cl_10alkoxy; azid; (CRgRg)qS(O)tR4; hydroxy; hydroxyC1_4alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, aryloxy, arylC1_4alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC1_4alkyloxy; heterocyklus; heterocyklC1_4alkyl; arylC2_10alkenyl; heteroarylc2-10alkenyl; heteročykl C2_10alkenyl; (CR8Rg)qNR4R5; C2_j-Qalkenyl C(O)NR4Rg; (CRgRg )qC(O)NR4Rg; (CRgRg)qC(O)NR4R3Q;
, S(O)gH; S(O)3R8; (CRgRg)qC(0)R33; C2_3Qalkenyl C(O)R33; C2_10alkenyl C(O)ORy^; C(O)R33; (CRgR8)qC(O)OR^2/ * (CR8R8)qOC(O)R1:L; (CRgRg)qNR4C(0)R11; (CRgRg)qNHS(0)2 Rd;
(CRgRg)qS(O)2NR4R5; nebo mohou dvě Y skupiny dohromady tvořit O-(CH2)sO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh;
Rg je nezávisle vybrán z vodíku nebo C^^alkylu;
R10 Ci_3Qalkyl C(0)2Rg?
·· ·· • · ·· ··
Ri:l je vodík, C1_4alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC^_4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylC^_4alkyl, popřípadě substituovaný heterocyklus nebo popřípadě substituovaný heterocyklC1_4alkyl;
r12 vodík, C1_10alkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl;
r13 a r14 jsou nezávisle vodík, popřípadě substituovaný
C1_4alkyl nebo může být jeden z R13 a R14 popřípadě substituovaný aryl;
R17 je C1_4alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylC1_4alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC1_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované;
Rd je NRgRy, alkyl, arylC1_4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_4alkyl, heteroaryl-C2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklC1_4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované;
E je popřípadě vybráno z
Kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu;
• A ···· kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu;
kdy je přítomen alespoň jeden E kruh nebo Z kruh;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde ionizovatelný vodík má pKa 3 až 10.
21. Způsob podle nároku 19,vyznačuj ící se tím, že
R je hydroxy, karboxylové kyselina, thiol, SR2, OR2, NH-C(0)Ra, C(O)NR6R7, NHS(O)2Rb, S(O)2NHRC, NHC(X2)NHRb nebo tetrazolyl;
kde R2 je substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocykl kruh, kde kruh obsahuje funkční skupinu, která poskytuje ionizovatelný vodík mající pKa 10 nebo méně;
Ra je alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, heteroaryl, heteroarylC1_4alkyl, heterocyklus nebo heterocyklCi_4alkyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované;
Rb je NR6R7, alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC1_4alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklC1_4alkyl, heterocyklC2_4alkenyl nebo kafr, kde všechny uvedené skupiny mohou být ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C1_4alkylem, C1_4alkylem, C1_4alkoxy, NRgC(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H nebo
C(0)OC1_4alkylem;
Rg je vodík nebo C1_4alkyl;
Rc je alkyl, aryl, arylC1_4alkyl, arylC2_4alkenyl, hetéroaryl, heteroarylC1_4alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklC1_4alkyl nebo heterocyklC2_4alkenyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C1_4alkylem, C^_4alkylem, C1_4alkoxy, NRgC(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H nebo C(O)OC1_4alkylem; a
X2 je kyslík nebo síra.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde R2 je popřípadě substituovaný jednou až třikrát halogenem, nitro, halogenem substituovaným C1_10alkylem, C1_10alkylem, C-L_10alkoxy, hydroxy, SH, C(O)NR6R7; NH-C(O)Ra, NHS(O)2Rb, S(O)NR6R?, C(O)OR8 nebo tetrazolylovým kruhem.
23. Sloučenina podle nároku 21, kde R je OH, NHS(O)2Rb nebo C(O)OH.
24. Sloučenina podle nároku 19, kde R-^ je halogen, kyano, nitro, CF3, C(O)NR4R5, alkenyl C(O)NR4R5, C(O)R4R10, alkenyl C(O)OR12, hetéroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo s(o)nr4r5.
*
25. Sloučenina podle nároku 19, kde Y je halogen,
C1_4alkoxy, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylalkoxy, methylendioxy, NR4Rg, thioC1_4alkyl, thioaryl, halogenem substituovaný alkoxy, popřípadě substituovaný C1_4alkyl nebo hydroxyalkyl.
• · · ·
26. Sloučenina podle nároku 19, kde R je OH, SH nebo NHS(O)2Rb a R-j_ je substituovaný v 3-pozici, 4-pozici nebo je disubstituovaný ve 3,4-pozici skupinou odnímající elektron.
27. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 19 až 26 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
CZ984256A 1996-06-27 1997-06-24 Antagonista IL-8 receptoru CZ425698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2065596P 1996-06-27 1996-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ425698A3 true CZ425698A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=21799843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ984256A CZ425698A3 (cs) 1996-06-27 1997-06-24 Antagonista IL-8 receptoru

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6271261B1 (cs)
EP (1) EP0915651A4 (cs)
JP (1) JP2000514789A (cs)
KR (1) KR20000022273A (cs)
AU (1) AU3499497A (cs)
BR (1) BR9709938A (cs)
CO (1) CO4890843A1 (cs)
CZ (1) CZ425698A3 (cs)
HU (1) HUP9903922A3 (cs)
IL (1) IL127667A0 (cs)
NO (1) NO986109L (cs)
PL (1) PL330849A1 (cs)
TR (1) TR199802695T2 (cs)
WO (1) WO1997049286A1 (cs)
ZA (1) ZA975671B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000513360A (ja) 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
EP1000017A4 (en) * 1997-07-29 2000-10-18 Smithkline Beecham Corp ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
JP2002509105A (ja) * 1998-01-16 2002-03-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
HK1042251B (en) * 1999-01-13 2012-07-20 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) * 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6767922B2 (en) 2000-03-14 2004-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
WO2001068569A2 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR030689A1 (es) * 2000-03-14 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3-aminosulfonil-2-hidroxifenil urea, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
KR20100008794A (ko) * 2001-04-16 2010-01-26 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃ-케모카인 수용체 리간드로서의 3,4-이치환된 사이클로부텐-1,2-디온
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
RU2316326C2 (ru) * 2001-12-03 2008-02-10 Байер Фамэсьютиклс Копэрейшн Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n'-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
ES2378670T3 (es) 2002-02-11 2012-04-16 Bayer Healthcare, Llc Aril ureas como inhibidores de cinasas
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
MY143477A (en) * 2002-10-29 2011-05-31 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
AU2003297441A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
PL1558582T3 (pl) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Diarylowe i aryloheteroarylowe pochodne mocznika jako modulatory receptora serotoninowego 5-HT2A użyteczne w profilaktyce i w leczeniu zaburzeń związanych z tym receptorem
AU2004259760B9 (en) 2003-07-23 2011-02-03 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
ATE548353T1 (de) * 2004-03-23 2012-03-15 Arena Pharm Inc Verfahren zur herstellung von substituierte n- aryl-n'-ä3-(1h-pyrazol-5-yl)phenylü-harnstoffe and intermediate davon.
EP2295427A1 (en) * 2004-04-30 2011-03-16 Bayer HealthCare, LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
MXPA06013118A (es) 2004-05-12 2007-02-28 Schering Corp Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina.
US20070249625A1 (en) * 2004-10-20 2007-10-25 Jakob Busch-Petersen Il-8 Receptor Antagonists
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
US20080200530A1 (en) * 2005-01-19 2008-08-21 Unett David J Diaryl and Arylheteroaryl Urea Derivatives as Modulators of 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Prophylaxis or Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
AU2006245349A1 (en) * 2005-02-22 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives
RU2008145871A (ru) 2006-04-21 2010-05-27 Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) Антагонисты рецептора il-8
MY145810A (en) * 2006-04-21 2012-04-30 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
US8148417B2 (en) * 2006-05-18 2012-04-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
USRE45337E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
MX2008014622A (es) 2006-05-18 2008-11-28 Arena Pharm Inc Formas cristalinas y procesos para la preparacion de fenil-pirazoles utiles como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a.
TW200817006A (en) * 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
SI2364142T1 (en) 2008-10-28 2018-06-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. The modulators of the serotonin 5-HT2A receptor are useful in the treatment of disorders associated with it
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
US10034859B2 (en) 2015-07-15 2018-07-31 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2363074A (en) 1938-06-16 1944-11-21 Geigy Ag J R Halogen substituted acylamino sulphonic acids of the aromatic series and their manufacture
BE639588A (cs) * 1962-11-06
US3332981A (en) * 1964-09-14 1967-07-25 Gen Aniline & Film Corp Urea stilbene brighteners
US3996253A (en) 1966-01-11 1976-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of color images
BE713279A (cs) 1967-04-06 1968-08-16
CH506240A (de) 1969-02-04 1971-04-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von N-Hydroxyphenyl-N'-phenylharnstoffen zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen ausserhalb der Textilindustrie
SE370866B (cs) 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
GB1281437A (en) 1970-07-23 1972-07-12 Ici Ltd Urea derivatives
US3855285A (en) 1971-06-21 1974-12-17 Pfizer Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids
US3856951A (en) 1971-06-21 1974-12-24 Co Pfizer Inc Substituted benzoic acid hypoliphemic agents
DE2241470A1 (de) 1971-08-23 1973-03-22 Midizinska Akademia Arzneimittel mit antivirus-wirksamkeit
US4048333A (en) * 1971-08-23 1977-09-13 Medizinska Akademia Method for treating a picorna virus infection
US3869553A (en) 1972-11-07 1975-03-04 Pfizer Substituted benzoic acid hypolipemic agents
US3882230A (en) 1972-11-07 1975-05-06 Pfizer Substituted benzoic acid hypolipemic agents
DE2303761A1 (de) * 1973-01-26 1974-08-01 Henkel & Cie Gmbh Neue n,n'-disubstituierte thioharnstoffe, deren herstellung sowie verwendung als antimikrobielle substanzen
GB1393854A (en) 1973-02-26 1975-05-14 Pfizer Benzoic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPS5598152A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Hokko Chem Ind Co Ltd Phenylurea derivative
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE2942930A1 (de) 1979-10-24 1981-05-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte harnstoffe, deren herstellung und verwendung als herbizide
DE3006671A1 (de) 1980-02-22 1981-08-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel
GB2079480B (en) * 1980-07-08 1984-05-16 Kodak Ltd Heat-activated photographic and thermal recording processes employing precursor compounds
US4608205A (en) 1983-03-09 1986-08-26 American Cyanamid Company Polyanionic benzene ureas
JPS60126256A (ja) * 1983-12-13 1985-07-05 Hokko Chem Ind Co Ltd Ν−アシルクロルアミノフエノ−ル誘導体
US4591604A (en) 1984-03-28 1986-05-27 American Cyanamid Company Method of inhibiting the complement system by administering multisulfonated naphthalene ureas
JPS6135444A (ja) * 1984-07-28 1986-02-19 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DE68911203T2 (de) * 1988-03-30 1994-04-14 Warner Lambert Co N-[[(2,6-disubstituierte)phenyl]N'- arylalkyl] Harnstoffe als antihypercholesterolemische und antiatherosclerotische Mittel.
JP2684409B2 (ja) 1988-03-31 1997-12-03 コニカ株式会社 シアノ基および／またはハロゲン原子で置換されたアニリン類の製造方法およびその製造のために使用される化合物
JP2835631B2 (ja) 1990-01-19 1998-12-14 コニカ株式会社 色再現性の改良されたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5276182A (en) 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
JP2655384B2 (ja) 1991-11-08 1997-09-17 富士写真フイルム株式会社 ポジ型レジスト組成物
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5424063A (en) 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
JP3309104B2 (ja) 1992-02-20 2002-07-29 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド ウイルス病治療用のスルホン酸誘導体類
US5275932A (en) 1992-03-16 1994-01-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Thermal development accelerators for thermographic materials
CA2145681A1 (en) 1992-09-28 1994-04-14 Kenneth A. Stauderman Method for antogonizing inositol 1,4,5-triphosphate
US5384319A (en) 1993-01-06 1995-01-24 Ciba-Geigy Corporation Aminoalkylphenyl compounds
DK41193D0 (da) 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
JPH06313992A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Canon Inc 静電荷像現像用トナー
US5312831A (en) 1993-05-12 1994-05-17 American Cyanamid Company Urethanes and ureas that induce cytokine production
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
DE4413265A1 (de) 1994-04-16 1995-10-19 Basf Ag Hydroxyphenylharnstoffe
US5470882A (en) 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1995033458A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
JPH10506339A (ja) 1994-09-27 1998-06-23 イメイション・コーポレイション レーザーアドレス可能な熱転写要素
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997049286A1 (en) 1997-12-31
ZA975671B (en) 1997-12-29
NO986109L (no) 1999-02-24
EP0915651A4 (en) 2001-10-24
TR199802695T2 (xx) 1999-04-21
HUP9903922A2 (hu) 2000-03-28
IL127667A0 (en) 1999-10-28
EP0915651A1 (en) 1999-05-19
BR9709938A (pt) 1999-08-10
PL330849A1 (en) 1999-06-07
KR20000022273A (ko) 2000-04-25
CO4890843A1 (es) 2000-02-28
US6271261B1 (en) 2001-08-07
AU3499497A (en) 1998-01-14
NO986109D0 (no) 1998-12-23
HUP9903922A3 (en) 2001-12-28
JP2000514789A (ja) 2000-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ425698A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
CZ425598A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
US6218539B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6300325B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6204294B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2000513359A (ja) Ｉｌ―８受容体拮抗薬
CA2401659A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6166055A (en) Benzoisothiazole compounds useful as IL-8 receptor antagonists
AU766082B2 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2003527360A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
EP0971908B1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20014472A3 (cs) Antagoniské IL-8 receptoru
US6335352B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6248785B1 (en) IL-8 receptor antagonists
WO1998006398A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6177448B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6221889B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CA2374295A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6440993B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2003501450A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
WO2000073282A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ257999A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
JP2003527361A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
WO2000076508A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CA2377397A1 (en) Il-8 receptor antagonists