CZ20014472A3

CZ20014472A3 - Antagoniské IL-8 receptoru

Info

Publication number: CZ20014472A3
Application number: CZ20014472A
Authority: CZ
Inventors: Gregory Martin Benson; Melvin Clarence Rutledge; Katherine L. Widdowson
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2002-06-12
Also published as: EP1185265A1; AU766235B2; HUP0201582A2; NO20016052L; NO20016052D0; CO5190696A1; CN1356899A; KR20020015347A; AR024350A1; NZ514696A; ZA200109480B; TR200103638T2; HUP0201582A3; EP1185265A4; WO2000076501A1; PL352213A1; IL145762A0; AU5616100A; MXPA01013005A; BR0011122A

Description

Antagonisté IL-8 receptoru

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká nové skupiny benzo-2triazolových substituovaných sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, způsobu jejich výroby a použití těchto sloučenin při léčbě nemocí zprostředkovaných IL-8, GROoí, GROp, GROy a NAP-2.

Dosavadní stav techniky

Interleukinin-8 (ve zkratce IL-8) se označuje mnoha různými názvy, jako je neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (ve zkratce NAP-1), monocytem derivovaný neutrofilní chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofilní aktivační faktor (NAF) a chemotaktický faktor lymfocytu T-buňky.

Interleukinin-8 je chemoatraktant pro neutrofily, bazofily a podskupinu T-buněk. Interleukinin-8 je produkován většinou buněk vytvářejících jádro, včetně makrofágů, fibroblastů, endoteliálních a epiteliálních buněk vystavených působení TNF, IL-Ioí, IL-Ιβ nebo LPS, a samotnými neutrofily, pokud jsou tyto vystaveny působení LPS nebo chemoterapeutických faktorů, jako je FMLP. Podrobnější diskusi je možné nalézt v publikaci J. Clin. Invest. 1989, 84, 1045 (M. Baggiolini a spolupracovníci), v publikaci J. Immunol. 1987, 139, 3474 (J. Schroder a spolupracovníci), v publikaci J. Immunol. 1990, 144, 2223 (J. Schroder a spolupracovníci), v publikaci Science 1989, 243, 1467 (Strieter a spolupracovníci), v publikaci J. Biol. Chem. 1989, 264, 10621 (Strieter a spolupracovníci) a

4 ♦· · • 4 » · ·

v publikaci J. Immunol. 1992, 148, 3216 (Cassatella a spolupracovníci).

Do skupiny chemokininu a rovněž patří GROa, GRO£, GROy a NAP-2. Podobně jako IL-8 i tyto chemokininy se označují různými názvy. Tak například GROoí, β, y se označují jako MGSAa, β, γ (z anglického výrazu Melanoma Growth Stimulating Activity [aktivita stimulující růst melanomu]), viz publikace J. Cell Physiology 1986, 129, 375 (Richmond a spolupracovníci) a publikace J. Immunol. 1992, 148, 451 (Chang a spolupracovníci) . Všechny chemokininy z uvedené skupiny a, které obsahují strukturní prvek ELR, jenž přímo předchází strukturnímu prvku CXC, se vážou k IL-δβ receptorů.

IL-8, GROoí, ΘΡΟβ, GROy a NAP-2 stimulují in vitro řadu funkcí. U všech těchto látek bylo prokázáno, že vykazují chemoatraktantní vlastnosti pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa vykazují chemotaktickou aktivitu vůči T-lymfocytům a bazofilům. Kromě toho může IL-8 vyvolávat uvolňování histaminu z bazofilů, a to jak u normálních, tak u atopických jedinců, a GROa a IL-8 mohou kromě toho vyvolávat uvolňování lysozomálního enzymu a respirační záchvat způsobený neutrofily. Bylo rovněž prokázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez opětovné syntézy proteinu. Tento jev může přispívat ke zvýšené přilnavosti uvedených neutrofilů k vaskulárním endoteliálním buňkám. Charakteristickým znakem mnoha známých chorob je masivní infiltrace neutrofilu. Protože IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, jsou tyto chemokininy spojeny s širokou škálou akutních a chronických zánětlivých onemocnění, včetně lupénky a revmatické artritidy.

Podrobněji viz publikace FEBS Lett. 1992, 307, 97 (Baggiolini a spolupracovníci), publikace Crit. Rev. Immunol. 1992, 12, 17 (Miller a spolupracovníci), publikace Annu. Rev. Immunol.

1991, 9, 617 (Oppenheim a spolupracovníci), publikace J. Clin. Invest. 1991, 87, 463 (Seitz a spolupracovníci), publikace Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 146, 427 (Miller a spolupracovníci), publikace Lancet 1993, 341, 643 (Donnely a spolupracovníci). Kromě toho mají ELR chemokininy (tj. chemokininy, které obsahují ELR aminokyselinový strukturní prvek bezprostředně předcházející CXC strukturnímu prvku) souvislost s angiostází, viz. publikace Science 1992, 258,

1798 (Strieter a spolupracovníci).

IL-8, GROa, GRO£, GROy a NA.P-2 indukují in vitro změnu tvaru neutrofilu, chemotaxi, uvolňování granulí a respirační záchvat, a to navázáním se k receptorům ze skupiny receptorů sedm-transmembrány, vázaných G-proteinem a jejich aktivací, zejména navázáním se k IL-8 receptorům, zejména k β-receptoru. Podrobněji je toto téma rozebráno v publikaci J. Biol. Chem. 1991, 266, 14839 (Thomas a spolupracovníci) a v publikaci Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci). Vývoj nepeptidových nízkomolekulárních antagonistů členů této skupiny receptorů byl tématem předcházejících studií. Souhrnný článek na toto téma byl uveden v publikaci R. Freidinger: Progress in Drug Research, Vol. 40, str. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel, 1993.

Byly zveřejněny charakterizace dvou lidských IL-8 receptorů (se 77procentní homologií) s vysokou afinitou: IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8, a IL-8R£, který má vysokou afinitu k IL-8 a rovněž k GROa, GROP, GROy a

k NAP-2 (viz. publikace Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci), publikace Science 1991, 253, 1280 (Murphy a spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 261, 16283 (Lee a spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 261, 25402 (LaRosa a spolupracovníci) a publikace J. Biol. Chem. 1993, 268, 7283 (Gayle a spolupracovníci)).

V této oblasti léčení stále existuje poptávka po sloučeninách, které by byly schopné se vázat k IL-8a nebo β receptoru. Proto stavy spojené se zvýšením produkce IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilu a podskupiny T-buněk do místa zánětu) by byly příznivě ovlivněny sloučeninami, které fungují jako inhibitory vazby k IL-8 receptoru.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob léčby choroby zprostředkované chemokininem, kterým je chemokinin, jež se váže k IL-8oí nebo β receptoru, přičemž způsob podle předmětného vynálezu zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin. Uvedeným chemokininem je zejména IL-8.

Předmětný vynález se rovněž týká způsobu inhibice vázání IL-8 k jeho receptorům u savců, kteří potřebují tento zákrok, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) uvedenému savci.

Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (I) a (II) a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a (II) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Podle předmětného vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I):

je možné vhodně použít

kde

R je skupina -NH-C (X₂)-NH-(CR₁₃Rh) v~Z;

Z je skupina W, skupina HET, skupina : , případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku nebo případně substituovaná alkinylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku;

X je skupina C(Xi)₂, skupina C(O), skupina C(S), skupina S(O)₂, skupina PO(OR₄) nebo skupina C=N-Rx₉;

Xx je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu NR₄R₅, alkyl-NR₄R₅ skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(O)NR4R₅, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;

X₂ je atom kyslíku nebo atom síry;

Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CR₈Rs) _qS (O) _tRo hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu,

heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (0) NR4R5, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₁₀/ skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CRgRs) _qC (0) Ru, alkenyl-C (0) Ru skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORu skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(0)Ru, skupinu (CR₈R₈) gC (O) OR12, skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) R_u, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (O) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qC (NR₄) NR4R5, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (NR5) Ru, skupinu (CR₈R₈) _qNHS (O) ₂Ri7 nebo skupinu (CR₈R₈) qS (0) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Ri spolu vytvářejí skupinu O-(CH₂)_sO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

n je celé číslo od 1 do 3;

m je celé číslo od 1 do 3;

q je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;

s je celé číslo od 1 do 3;

t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;

v je 0, nebo celé číslo od 1 do 4;

p je celé číslo od 1 do 3;

HET je případné substituovaná heteroarylová skupina

R₄ a R₅ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případné substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₄ a R₅ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

Y je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CR₈R₈) qS (O) _tRo hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroaryialkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈Rg) _qC (O) NR₄R₅, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄Rio, skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) Rn, alkenyl-C(O)R_u skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) OR₁₂, skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (O) R_n, skupinu (CR₈R₈) _qC (NR₄) NR₄R₅, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (NR5) Rn, skupinu (CRgRg) qNHS (O) ₂R₃a skupinu (CR₈R₈) _qS (O) ₂NR₄R₅, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH₂)_SO- nebo • · 9 9 · · · • 99 9999 999 9999 9» *·· pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny Rg a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry;

R₈ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

Rio je alkyl-C(O) ₂R8 skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;

Ru je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;

• 9· 9 9 9 • ·	• 9 9 9	99 ·· 9 9 9 9 9 9 9	9 9
9 9 9	9	9 9 9 9
• 9	9	9 9 9
			9 9

R_í2 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do atomů uhlíku, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina;

R₁₃ a R14 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo jedna ze skupin R13 a R14 může představovat případně substituovanou arylovou skupinu;

R15 a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

Riv je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylová skupina, arylakylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

Rig je atom vodíku, případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovaná alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové

části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

Rig je kyanoskupina, nitroskupina, skupina S(O)₂NR4R₅, skupina S(O)₂Ri7, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklickou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

R_a je skupina NR₆R7, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, • é « • · · · heterocyklická skupina nebo heterocyklickou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

přičemž kruh obsahující skupinu E je případně vybraný ze skupiny zahrnující

přičemž symbol hvězdičky (*) označuje místo, kde je daný kruh vázaný k základnímu kruhu;

nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce (II), které lze použít podle tohoto vynálezu, mají následující strukturu:

kde

R

Xi

• · ·	Φ ·· • · · ·	·· • ·	• ·
• ·	• ·	• ·
• · ·	• ·	• · ·
• ·	• ·	• ·
·· »·>·	··· »···		• ·

je skupina -NH-C (X₂)-NH-(CR13R14) v-Z;

j / je skupina W, skupina HET, skupina (Y)n , případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku nebo případně substituovaná alkinylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku;

je atom dusíku nebo skupina C(Xi);

je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu NR4R5, alkyí-NR₄R₅ skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(O)NR₄R5, alkyl-C (O) NR4R5 skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu,

9 »9 • » ·	9 *4 • · 4 4	♦ 9 4 4	• 9
4 *	4 *	4 «
4 · ·	• 9	9 9 ·
• 4	4 9	4 9
4« 4444	• 4 t 9 4 99	9 ·	• 9

heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;

X₂ je atom kyslíku nebo atom síry;

Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CRsRg) _qS (O) _tRo hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR4R5, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₁₀, skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) Ru, alkenyl-C (O) Ru skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORu skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(O)R_U, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) OR12, skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Ru, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (O) R11, skupinu (CR₈R₈) qC (NR₄) NR₄R₅, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (NR5) Ru, skupinu (CR₈R₈) _qNHS (O) ₂Ri7 nebo skupinu (CR₈R₈) _qS (O) ₂NR₄R₅, nebo dvě skupiny R_x spolu vytvářejí skupinu O-(CH₂)_sO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

n je celé číslo od 1 do 3;

m je celé číslo od 1 do 3;

q je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;

t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;

s je celé číslo od 1 do 3;

v je 0, nebo celé číslo od 1 do 4;

p je celé číslo od 1 do 3;

HET je případně substituovaná heteroarylová skupina

R₄ a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₄ a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

Y je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CRgRs) _qS (O) _tR₄, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu «« ·* •· · . ··» « ♦ ·· « » · j » » • · * · · . » » • · · · · ♦ ».·»··» ······· · · · obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₅, skupinu (CR₈R₈) _qC (0) NR₄Rio, skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CR₈R₈) _qC (0) Rn, alkenyl-C(O)Rn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (0) ORi₂, skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qC (NR₄) NR₄R₅, skupinu (CR₈R₈) qNR₄C (NR₅) Rn, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (O) R_n, skupinu (CR₈R₈) _qNHS (O) ₂R_a, skupinu (CR₈R₈) _qS (O) ₂NR₄R₅, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH2)_SO- nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₆ a R₇ spolu s atomem dusíku, ke *

• ·

<y

Φ • * v · « · • · 6 kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry;

R₁₀ je alkyl-C(0) ₂Rs skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;

R11 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;

R₁₂ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do atomů uhlíku, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina;

R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo jedna ze skupin R13 a R14 může představovat případně substituovanou arylovou skupinu;

• · * A · · · · • » A A A A· »

A · · · A A »»«·»·>·♦···*····

Ris a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

R₁₇ je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylová skupina, arylakylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

R_a je skupina NR₆R₇, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklickou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

skupiny zahrnující

nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné použít ve veterinární medicíně při léčbě jiných savců, než lidí, u kterých je potřeba inhibovat IL-8 nebo jiné chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptorům. Skupina chemokininem zprostředkovaných nemocí savců, vůči kterým vykazují tyto sloučeniny účinek, ať už terapeutický nebo profylaktický, zahrnuje chorobné stavy, jako jsou stavy popsané níže v odstavcích týkajících se způsobu léčby.

Jak je snadno vidět, rozdíl mezi sloučeninami obecného vzorce (I) a sloučeninami obecného vzorce (II) spočívá v »

'· 9 • · · · · ♦ 9 9 9 9 9 9 .9 ♦ · · · 9 9 nenasycenosti kruhu obsahujícího skupinu X a tím i v substituci uvedené skupiny X. Pokud není uvedeno jinak, je význam ostatních skupin, který je uveden níže, shodný pro oba obecné vzorce (I) a (II).

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je skupina R_x vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku; atom halogenu; nitroskupinu; kyanoskupinu; halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF3); alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina-nebo n-propylová skupina; alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina; halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethoxylová skupina; azidovou skupinu; skupinu (CRgRs) qS (O) _tR4z ve které t je 0, 1 nebo 2; hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methanol nebo ethanol; arylovou skupinu, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina; arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzylová skupina; aryloxylovou skupinu, jako je fenoxylová skupina; arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzyloxylová skupina; heteroarylovou skupinu;

heteroarylalkylovou skupinu; heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku; arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku; heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku; heterocyklickou • · 9 «· • · « · * t · • · · 9 • * 9 · · • · · 9 ······· 4· « skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku; skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅; alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku; skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₅; skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄Ri₀; skupinu S(O)3H; skupinu S(O)3R₈; skupinu (CR₈R₈) _qC (O) Ru; alkenyl-C (O) Ru skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku; alkenyl-C(O)OR_XX skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku; skupinu C(O)R_XX; skupinu (CR₈Rs) _qC (O) ORi₂; skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Ru; skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (O) R_1X; skupinu (CR₈R₈) _qC (NR₄) NR₄R₅; skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (NR₅) Ru; skupinu (CR₈R₈) _qNHS (O) ₂Ri7 nebo skupinu (CR₈R₈) qS (O) ₂NR₄R₅; nebo dvě skupiny R_x spolu vytvářejí skupinu O-(CH₂)_sO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované níže uvedeným způsobem.

Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je skupina R_xvybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu (CF3) , skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) qC (O) R₄R_Xo, alkenyl-C (O) OR12 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku nebo skupinu S(O)₂NR₄R₅. Ve výhodnějším provedení tohoto vynálezu je skupina R_x vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu a nitroskupinu. Skupina R_x se ve sloučeninách obecného vzorce (I) nachází výhodně v poloze 4.

« * · · » v v « • · 4 « « «' f · · · · · • · ♦ · « ··»» «····*< « ·

Výrazy „skupina obsahujíc! arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklickou skupinu” se rozumí skupina obsahující jak samotný kruh, tak kruh obsahující alkylovou, respektive alkenylovou skupinu, jako je arylový kruh, arylalkylový kruh a arylalkenylový kruh. V této souvislosti je tedy v tomto textu možné vzájemně zaměňovat výrazy „skupiny” a „kruhy.

Index s nabývá vhodně hodnoty celého čísla od 1 do 3.

Je zřejmé, že skupina Ri může být ve sloučenině podle předmětného vynálezu substituentem buď na benzenovém jádře nebo, v případě, že je to možné, na kruhu obsahujícím skupinu X.

Pokud skupina Ri vytváří dioxymůstek, je £ výhodně 1.

Pokud skupina Ri tvoří další nenasycený kruh, je tento kruh výhodně šestičlenný, což vede ke vzniku naftylenového systému. Tyto kruhové systémy mohou být nezávisle substituované jednou až třemi dalšími skupinami R_x, jejichž definice byla uvedena výše.

Skupiny R₄ a R5 jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou ♦ β · »· ·

substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₄ a R₅ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.

Skupiny Ré a R7 jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₆ a R₇ spolu s atomem dusíku,ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry.

Skupina R₈ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.

Index 3 je roven 0, nebo nabývá hodnot celého čísla od 1 do 10.

Skupina R_i0 představuje vhodně alkyl-C(O) ₂Re skupinu, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CH₂C(O)₂H nebo skupina CH₂C(O)₂CH3.

Skupina Ru je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.

• 9 · • 9 9 9

9 9

999 99 9

Skupina R_i2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu.

Skupiny R₁₃ a Ri₄ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která může být, jak je uvedeno v tomto textu, lineární nebo rozvětvená, nebo jedna ze skupin Ri₃ a R_i4 může představovat případně substituovanou arylovou skupinu.

Index v je roven 0, nebo nabývá hodnoty celého čísla od 1 do 4 .

Pokud skupina Ri₃ nebo Ri₄ představuje případně substituovanou alkylovou skupinu, může být tato alkylová skupina substituována jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu; halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina; hydroxylovou skupinu; hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina; halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; skupinu S(O)_tR₄; arylovou skupinu; skupinu NR₄R₅; skupinu NHC(O)R₄; skupinu C(O)NR₄R₅ nebo skupinu C(O)ORa.

Skupinou R17 je vhodně alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované.

Skupina Y je vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku; atom halogenu; nitroskupinu; kyanoskupinu; halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; azidovou skupinu; skupinu (CRgRs) _qS (O) tRo' hydroxylovou skupinu; hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; arylovou skupinu; arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku; aryloxylovou skupinu; arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku; heteroarylovou skupinu; heteroarylalkylovou skupinu; heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku; heterocyklickou skupinu; heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku; arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku; heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku; heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku; skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅;

alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku; skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₅; skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄Ri₀; skupinu S(O)₃H; skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CR₈R₈) qC (O) Rn, alkenyl-C (O) Rn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku; alkenyl-C(O)ORn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku; skupinu (CR₈R₈) qC (O) OR_i2; skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Rn; skupinu (CRgRg) _qC (NR₄) NR₄R₅; skupinu (CRgRg) _qNR₄C (NR₅) Rn; skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (O) Rn; skupinu (CR₈R₈) _qNHS (O) ₂R_a; skupinu (CRgRg) _qS (O) ₂NR₄R5, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH₂)_SO- nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované.

Pokud skupina Y vytváří dioxymůstek, je s výhodně 1. Pokud skupina Y tvoří další nenasycený kruh, je tento kruh výhodně šestičlenný, což vede ke vzniku naftylenového systému. Tyto kruhové systémy mohou být nezávisle substituované jednou až třemi dalšími skupinami Y, jejichž definice byla uvedena výše.

Skupinou R_a je vhodně skupina NRgR₇, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklickou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny,

heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované.

Skupina Y představuje výhodně atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aryloxylovou skupinu nebo arylalkoxylovou skupinu, methylendioxyskupinu, skupinu NR₄R₅, thioalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, thioarylovou skupinu, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylovou skupinu. Skupina Y představuje výhodněji jediný substituent, kterým je atom halogenu, dva substituenty, kterými jsou atomy halogenu, jediný substituent, kterým je alkoxylová skupina, dva substituenty, kterými jsou alkoxylové skupiny, methylendioxyskupinu, arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, ještě výhodněji představují tyto skupiny jeden nebo dva substituenty v poloze 2', respektive v polohách 2' a 3' fenylového kruhu.

Ačkoli skupina Y může být substituentem v kterékoli poloze kruhu, je hodnota indexu n výhodně 1. Ačkoli jak skupina R_x, tak skupina Y může představovat atom vodíku, je výhodné, pokud je alespoň jeden z kruhů ve sloučenině podle předmětného vynálezu substituovaný, ještě výhodněji jsou substituované oba uvedené kruhy.

R vhodně představuje skupinu -NH-C (X2) -NH- (CR13R14) _V-Z.

Skupinou Z je vhodně skupina W, skupina HET, skupina (θ^15^16)Ρ

4·/ (Y)n , připadne substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku nebo případně substituovaná alkinylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku.

Index £ je celé číslo, které, nabývá hodnot od 1 do 3.

Skupina X₂ představuje vhodně atom kyslíku nebo atom síry.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) představuje skupina X skupinu C(Xi)₂, skupinu C(O), skupinu C(S), skupinu S(O)_2zskupinu PO(OR₄) nebo skupinu C=N-Rig.

Skupinou R_x9 je vhodně kyanoskupina, nitroskupina, skupina S(O)₂NR₄R5, skupina S(O)₂Ri7, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklickou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované.

Pokud X představuje skupinu C(Xi)₂, je skupina Xi vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupinu NR₄R₅, alkyl-NR₄Rs skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(O)NR₄R₅, alkyl-C(O)NR₄R5 skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku. Uvedené alkylové skupiny obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, skupinu NR₄R₅ nebo atom halogenu. Výhodně je alespoň jednou skupinou X_x atom halogenu.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) představuje skupina X výhodně skupinu C(S) nebo C(0), výhodněji skupinu C(O) .

Skupinou Ris je vhodně atom vodíku, případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovaná alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je skupinou Ri₈ atom vodíku nebo alkylová skupina, výhodněji však atom vodíku.

Ve sloučenině obecného vzorce (II) je skupinou X atom dusíku nebo skupina C(Xi), výhodně však představuje skupina X atom dusíku.

Pokud X představuje skupinu C(Xi), je skupinou Xi výhodně atom vodíku nebo halogenem substituovaná alkylová skupina.

Je zřejmé, že kruhový systém ve sloučeninách obecného vzorce (II) podle tohoto vynálezu může existovat v tautomerní formě.

Pokud je skupinou Z heteroarylový kruh (HET), je tímto kruhem heteroarylový kruh nebo kruhový systém. Pokud je skupinou HET polycyklický systém, nemusí být kruh obsahující heteroatom navázán přímo k močovinové skupině prostřednictvím spojovací skupiny (Ri3Ri4)_v, přičemž jeden nebo více kruhů obsažených v tomto polycyklickém systému může být substituováno způsobem popsaným v tomto textu. Výhodně je skupinou HET pyridylová skupina, kterou může být 2-, 3- nebo

4-pyridylová skupina. Pokud je uvedeným kruhem polycyklický systém, je tento polycyklický systém výhodně vybraný ze skupiny zahrnující benzimidazol, dibenzothiofen nebo indol. Skupina dalších vhodných cyklických systémů zahrnuje thiofen, furan, pyrimidin, pyrrol, pyrazol, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, bez omezení na tyto příklady.

Skupina HET může být případně substituovaná, a to nezávisle jednou až pěti, výhodně jednou až třemi, shora definovanými skupinami Y. Uvedené substituenty mohou být navázány na jakýkoli kruh uvedené skupiny HET, kterou může být například benzimidazolový kruh.

Skupiny Ri₅ a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jejíž definice byla uvedena výše v souvislosti s popisem skupin R_i3 a R_i4.

případně vybraný ze skupiny zahrnující « fc

• · • · ·

přičemž symbol hvězdičky (*) označuje misto, kde je daný kruh vázaný k základnímu kruhu.

V uvedené skupině může být případně přítomen kruh E, který je vázaný v místech označených hvězdičkou (*). Pokud tento kruh není ve skupině přítomen, je uvedenou skupinou fenylová skupina, která je substituovaná výše popsanou skupinou Ri. Cyklická skupina E může být substituována skupinou (Y)_n na jakémkoli kruhu, ať už nasyceném nebo nenasyceném a v tomto textu je znázorněn pouze případ, kdy je skupinou (Y)_nsubstituovaný pouze nenasycený kruh.

Ačkoli skupina Y ve skupině W může představovat substituent v kterékoli z pěti poloh fenylové skupiny (skupina E není přítomna), představuje skupina Y výhodně jediný substituent v poloze 2' nebo 3', přičemž poloha 4' je výhodně nesubstituované. Pokud je uvedená fenylová skupina disubstituovaná, nacházejí se substituenty výhodně v poloze 2' nebo 3' monocyklického kruhu. Ačkoli jak skupina R_x, tak skupina Y může představovat atom vodíku, je výhodné, pokud je alespoň jeden z kruhů ve sloučenině podle předmětného vynálezu substituovaný, ještě výhodněji jsou substituované oba uvedené kruhy.

Výrazem „případně substituovaná, který se používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, takové skupiny, jako je atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, S(O)_m'alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž m' je 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, aminoskupinu, mono- a disubstituovanou aminoskupinu, jako je skupina NR₄R₅, skupinu NHC(O)R₄, skupinu C(O)NR₄R₅, skupinu C(O)OH, skupinu S(O.)2NR₄Rs, skupinu NHS(O)₂Ri3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo terč. butylová skupina, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF₃) , případné substituovanou arylovou skupinu, jako je fenylová skupina, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, případně substituovanou alkylheterocyklickou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu, přičemž uvedené arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny mohou být substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, S (O)_m>alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a

99

9 9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

999 9999 99 9 disubstituovanou aminoskupinu, jako je skupina NR4R5, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF3) .

Skupina R₂₀ představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo alkylheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salycilová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Kromě toho mohou být farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I) rovněž tvořeny farmaceuticky přijatelným kationtem, například v případě, kdy substituční skupina obsahuje karboxylovou skupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje alkalické kationty, kationty kovů alkalických zemin, amonný kation a kvartérní amoniové kationty.

• 4« 9 ·· ·» • · · 4 99 9 * 4·4

9 9 9 9 9

44 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

V následujícím textu je objasněn význam jednotlivých termínů používaných v tomto textu.

Výrazem „atom halogenu nebo „halo se v tomto textu rozumí všechny halogeny, tj. chlor, fluor, brom a jod.

Výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo „alkylová skupina se v tomto textu rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „cykloalkylová skupina se v tomto textu rozumí cyklický zbytek obsahující výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku, přičemž skupina takovýchto zbytků zahrnuje cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „alkenylová skupina se v tomto textu ve všech případech rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje ethenylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu, 2-methyl-l-propenylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.

Φ Φ

Φ ·

ΦΦ Φ • (ΦΦ φ ΦΦ

ΦΦ φ · «φ φ φ φ φ φ φ • φ · φ *

Φ Φ 9 9

Φ«· ΦΦΦΦ «Φ » ΦΦΦΦ

ΦΦ

Výrazem „arylová skupina nebo „aryl se v tomto textu rozumí fenylová skupina nebo naftylová skupina.

Výrazem „heteroarylová skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heteroaryloxylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina) se v tomto textu rozumí pěti- až desetičlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „heterocyklická skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina) se v tomto textu rozumí nasycený nebo částečně nenasycený čtyř- až desetičlenný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin, bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „arylalkylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina nebo „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina se v tomto textu rozumí výše definovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je vázaná k arylové, heteroarylová nebo heterocyklické skupině, jež byly rovněž definovány výše, pokud není uvedeno jinak.

• ♦ · * * i • · · * · · · · ♦ * · · · · ··· ···· ··· ···· *· ·

Výrazem „sulfinylová skupina se v tomto textu rozumí skupina S(O), tj. oxid odpovídajícího sulfidu; Výrazem „thio se v tomto textu rozumí daný sulfid a výrazem „sulfonylová skupina nebo „sulfonyl se v tomto textu rozumí úplně zoxidovaná skupina S(0)2Výrazem „dvě skupiny Ri (nebo dvě skupiny Y) mohou spolu vytvářet pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh se v tomto textu rozumí vytvoření aromatického cyklického systému, jako je naftylenový systém nebo fenylová skupina, ke které je připojen šestičlenný, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, jako je cykloalkenyl obsahující 6 atomů uhlíku, tj. cyklohexen, nebo cykloalkenyl obsahující 5 atomů uhlíku, tj. cyklopenten.

Příkladem sloučeniny obecného vzorce (I) je

N-4-(benzimidazolin-2-on)-N'-(2'-bromfenyl)močovina;

N-4-(1H, 3H-2,1,3-benzothiazol-2,2-dioxid)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina;

N-4-(7-kyano-l-N-methyl-benzimidazolin-2-thion)Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina;

N-4-(7-kyanobenzimidazolin-2-thion)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina;

N-4-(7-kyano-l-methylbenzimidazolin-2-thion)-N' -(2-bromfenyl)močovina;

N-4-(7-kyano-l-methylbenzimidazoiin-2-on)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina;

N-4-(7-kyanobenzimidazolin-2-on)-N'-(2-bromfenyl)močovina;

N-4-(7-kyanobenzimidazolin-2-thion)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina;

N-4-(7-kyanobenzimidazolin-2-imin)-N'-(2-bromfenyl)močovina; a

• ·

N-(4-kyano-2-oxo-3-methylbenzimidazol-7-yl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina.

Příkladem sloučeniny obecného vzorce (II) je

N-7-(benzotriazol)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina;

N-7-(4-brombenzotriazol)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina;

N-7-(4-brom-2-trifluormethyl-benzimidazolyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina;

N-4-(2-trifluormethylbenzimidazolyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina;

N-7-(4-kyanobenzotriazol)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina;

N-7-(4-kyanobenzotriazol)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina;

N-7-(4-kyano-2-trifluormethylbenzimidazolyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina;

N-7-(4-kyanobenzimidazolyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina; a N-7-(4-kyanobenzimidazolyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina

Pro účely tohoto textu bylo při pojmenovávání sloučenin použito následující číslování cyklických jednotlivých systémů:

(pro sloučeniny vzorce (I) pro sloučeniny vzorce (II)).

Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné získat použitím různých syntetických procesů, z nichž některé jsou znázorněny na níže uvedených schématech. Syntézní postupy znázorněné na těchto schématech jsou použitelné pro přípravu sloučenin • ·· * 99 *· • · · · 9 * 9 f · * 9 • » 9 · · · • « 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 · 9 obecného vzorce (I) obsahujících různé skupiny Z a Ri, které podléhají chemickým reakcím, přičemž uvedené skupiny rovněž případně obsahují další substituenty, které jsou vhodně chráněny za účelem dosažení kompatibility s reakčními podmínkami. V těchto případech se následným odchráněním těchto skupin získávají sloučeniny, jejichž povaha je zde obecně popsána. Jakmile dojde k vytvoření základní močovinové skupiny, je možné pomocí standardních postupů pro přeměnu funkčních skupin, které jsou odborníkovi v dané oblasti známé, získat další sloučeniny uvedených obecných vzorců. Protože následující schémata znázorňují pouze postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I), slouží tato schémata jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Schéma 1

a) NaNO₂, HOAc

Pokud 2-nitro substituovaná heterocyklická sloučenina 2 (schéma 1) není komerčně dostupná, je možné tuto sloučeninu připravit reakcí komerčně dostupného 3-nitrofenylendiaminu 1. (schéma 1) s dusitanem sodným v protickém rozpouštědle, jako je kyselina octová (HOAc).

Schéma 2

a) Trifosgen, Et₃N, DMF

Pokud 2-nitro substituovaná heterocyklická sloučenina 2 (schéma 2) není komerčně dostupná, je možné tuto sloučeninu připravit reakcí komerčně dostupného 3-nitrofenylendiaminu £ (schéma 2) s trifosgenem a triethylaminem v dimethylformamidu, nebo s thiofosgenem za vzniku derivátu thiomočoviny. Nebo je možné tuto sloučeninu připravit reakcí s jinou karbonylovou sloučeninou neobsahující odstupující skupiny, jako je karbonyldiimidazol.

Schéma 3

O. ₊-O N

NHa, b

NH-

CF_

a) anhydrid kyseliny trifluoroctové; b) toluen, reflux

Pokud 2-nitro substituovaná heterocyklická sloučenina £ (schéma 3) není komerčně dostupná, je možné tuto sloučeninu připravit reakcí komerčně dostupného 3-nitrofenylendiaminu 1 (schéma 3) s odpovídajícím anhydridem a následným zahříváním k varu (refluxem) v toluenu.

Schéma 4 ^NHBz a, b, c, d»

NHBz

I

a) Et₃N,

THF, -70 °C;

b) SOC1₂; c)

e) NaNO₃, 3M H₂SO₄

Pokud 2-nitro substituovaná heterocyklická sloučenina 2 (schéma 4) není komerčně dostupná, je možné tuto sloučeninu připravit reakcí sloučeniny 2 (schéma 4) za standardních nitračních podmínek (s použitím HNO3 nebo NaNOs) při teplotě 23 °C. Pokud heterocyklická sloučenina 2_ (schéma 4) není komerčně dostupná, je možné tuto sloučeninu připravit z komerčně dostupného 1,2-dibenzyldiaminu ]L (schéma 4), a to postupně reakcí s triethylaminem při teplotě -70 °C, dále reakcí s thionylchloridem s následnou oxidací pomocí m-CPBA a redukcí benzylových skupin pomocí směsi H2/Pd v methanolu (MeOH).

♦ · ··

Schéma 5 uc

NH.

a) PhOP(O)CÍ₂; b) NaNO₃

Pokud 2-nitro substituovaná heterocyklické sloučenina 2 (schéma 5) není komerčně dostupná, je možné tuto sloučeninu připravit z komerčně dostupného 1,2-diaminu 1 (schéma 5) reakcí s PhOP(O)Cl2 a následnou reakcí za standardních nitračních podmínek (s použitím HNO₃ nebo NaNO₃) při teplotě 23 °C.

Schéma 6

a) formaldehyd, reflux

Pokud heterocyklické sloučenina 2: (schéma 6) není komerčně dostupná, je možné tuto sloučeninu připravit z komerčně dostupného 1,2-diaminu 1 (schéma 6) reakcí s formaldehydem při teplotě varu.

Schéma 7

a) H₂ Pd/C, MeOH; b) PhNCO, DMF, 80 °C

Pokud požadovaný derivát anilinu 2 (schéma 7) není komerčně dostupný, je možné jej připravit z odpovídající nitrosloučeniny 1 (schéma 4) redukcí za standardních podmínek (s použitím směsi H₂ a Pd/C nebo SnCl₂) . Ortho- substituovanou fenylmočovinu £ (Schéma 7) je možné připravit za standardních podmínek, které zahrnují kondenzaci komerčně dostupného substituovaného arylisokyanátu (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA) s odpovídajícím anilinem 2. (schéma 7) v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF) nebo toluen.

Schéma 8

a) CuCN, pyridin, DMF; b) TMHI, DMSO, Na-terc. pentoxid; c) NaNO₂, HOAc; d) Pd/C H₂ MeOH • · * · • · • » ·

Pokud 7-amino substituovaná heterocyklická sloučenina £ (schéma 8) není komerčně dostupná, je možné tuto sloučeninu připravit reakcí komerčně dostupného 2-brom-5-nitroanilinu 1 (schéma 8) s nukleofilem, jako je kyanid měďný, nebo je možné alternativně tuto sloučeninu použít při adičních reakcích katalyzovaných palladiem, a pyridinem v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF), za vzniku 2-kyano-5-nitroanilinu 2 (schéma 8). Diamin 3 (schéma 8) je možné získat reakcí 2-kyano-5-nitroanilinu 2_ (schéma 8) s tetramethylhydrazinjodidem a silnou, stericky bráněnou bází, jako je terč. pentoxid sodný, v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) . 7-Amino-4-kyanobenzotriazol 4. (schéma 8) je možné připravit reakcí diaminu 3 (schéma 8) s dusitanem sodným v protickém rozpouštědle, jako je kyselina octová a následnou redukcí nitroskupiny vhodným redukčním činidlem, jako je Pd/C v methanolu. V alternativním případě je možné diamin 3 (schéma 8) použít pro syntézu dalších, v tomto textu uvedených heterocyklických sloučenin. Aromatické kruhy uvedených sloučenin mohou být dále funkcionalizovány za podmínek, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé, přičemž touto další funkcionalizací může být bromace nebo jiná elektrofilní substituční reakce. Uvedené susbtituenty je možné dále přeměňovat pomocí standardních nukleofilních substitučních reakcí, jako je reakce s aniontem (např. methoxidem sodným), nebo je možné tyto substituenty využít při palladiem katalyzovaných adičních reakcích.

Aminosubstituovaná heterocyklická sloučenina 4 (schéma 8) může být následně přeměněna na odpovídající derivát močoviny kondenzací s komerčně dostupným isokyanátem.

* ·

Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce (III)

kde

R_x a m mají stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (II) . Skupinou Ri je výhodně atom bromu nebo kyanoskupina. Skupina Ri se výhodně nachází v poloze 4 uvedeného kruhu.

Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce (IV)

(IV) kde

Ri a m mají stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (II) s tím, že skupina Ri nepředstavuje atom vodíku. Skupinou Ri je výhodně atom bromu nebo kyanoskupina.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je nový způsob výroby sloučenin obecného vzorce (III)

reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV)

(IV) s dusitanem sodným v protickém rozpouštědle a následnou redukcí nitroskupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III).

Dalším aspektem tohoto vynálezu je analogický způsob výroby výše popsané sloučeniny obecného vzorce (II), který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (III)

(m) se sloučeninou obecného vzorce

C (X₂) -N- (CR₁₃R₁₄) v-Z

• 4 4	4	«· 44
	4 4	4 4 · ·	4 4
• ·	4	4 4 4
• · «	4	4 4 4 4
4 4	4	• 4 4
			4 4

kde

Ri, m, X₂, R13, Ri4, v a Z mají stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (II), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (II).

Sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo (II) jejich farmaceuticky přijatelné soli je možné používat pro výrobu léčiva pro profylaktické nebo terapeutické léčení jakéhokoli chorobného stavu u lidí nebo jiných savců, který je vyvolaný, neboli způsoben, nadměrnou nebo neregulovanou, produkcí IL-8 cytokininu takovými savčími buňkami, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, bez omezení na uvedené příklady, nebo jinými chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptoru, které se rovněž označují jako receptor typu I nebo typu II.

Pokud není uvedeno jinak, vztahují se v tomto textu výrazy „sloučenina obecného vzorce (1) nebo „obecný vzorec (1) i na výraz „sloučeniny obecného vzorce (II) nebo na výraz „obecný vzorec (II).

V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob léčení nemoci zprostředkované chemokininem, kdy uvedeným chemokininem je takový chemokinin, který se váže k receptoru IL-8a nebo β, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Uvedenými chemokininy jsou konkrétně IL—8, GROa, ΰΚΟβ, GROy nebo NAP-2 nebo ENA-78.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v takovém množství, které je dostatečné pro inhibici funkce cytokininu, • · · · · · • > · ♦ · · · · • · · · · · ··· ···· ··· ···· ♦· · konkrétně IL—8, GROa, GRO£, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, takže jejich obsah je biologicky snížen na normální fyziologickou hladinu, nebo v některých případech na nižší než normální hladinu, a to za účelem zlepšení uvedeného chorobného stavu. Abnormální hladiny IL-8, GROa, GRO3, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 zahrnují v kontextu předmětného vynálezu například: (i) hladinu volného IL-8 rovnou nebo vyšší než pikogram/mililitr; (ii) obsah jakýchkoliv buněk spojených s IL—8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 vyšší, než je normální fyziologická úroveň; nebo (III) přítomnost vyšší než bazální hladiny IL—8, GROa, ΰΗΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 v buňkách nebo tkáních, ve kterých dochází k produkci IL-8,

GROa, GRC^, GROy, NAP-2, respektive ENA-78.

Existuje mnoho chorobných stavů, s jejichž vyvoláním a/nebo způsobením je spojená nadměrná, nebo neregulovaná produkce IL-8. Skupina nemocí zprostředkovaných chemokininem zahrnuje lupénku, atopickou dermatitidu, artritidu, astma, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a nemoci způsobené respiračními viry, jejichž skupina zahrnuje rinovirus, chřipkový virus, herpesviry, jejichž skupina zahrnuje herpes simplex virus I a herpes simplex virus II, a hepatitidové viry, jejichž skupina zahrnuje virus vyvolávající hepatitidu ··

typu B a virus vyvolávající hepatitidu typu C, bez omezení na uvedené příklady.

Popis souvislosti mezi interleukininem-8 a rinovirem je možné nalézt v různých odborných článcích, jako je publikace: Turner a spolupracovníci, Clin. Infect. Dis. (1998), 26(4), 840-846; Sanders a spolupracovníci, J. Virol. (1998), 72(2), 934-942; Sethi a spolupracovníci, Clin. Exp. Immunol. (1997), 110(3), 362-369; Zhu a spolupracovníci, Am. J. Physiol.

(1997), 273(4, Pt. 1), L814-L824; Terajima a spolupracovníci, Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L749-L759; Grunberg a spolupracovníci, Clin. Exp. Allergy (1997), 27(1), 36-45; a Johnston a spolupracovníci, J. Infect. Dis. (1997), 175(2), 323-329.

Popis souvislosti mezi interleukininem-8 a osteoporózou je možné nalézt v různých odborných článcích, jako je publikace: Streckfus a spolupracovníci, J. Gerontol., Ser. A (1997), 52A(6), M343-M351; zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 95/31722; a Chadbury a spolupracovníci, Endocrinology (Baltimore) (1992), 130(5), 2528-2534.

Tyto nemoci jsou primárně charakteristické mohutnou infiltrací neutrofilu, infiltrací T-buněk, nebo neovaskulárním růstem a mají souvislost se zvýšenou produkcí IL—8, GROa,

GROp, GROy nebo NAP-2, které jsou zodpovědné za chemotaxi neutrofilů do místa zánětu nebo směrový růst endoteliálních buněk. Na rozdíl od jiných zánětlivých chemokininů (IL-1, TNF a IL-6) , IL—8, má GROoí, GROP, GROy nebo NAP-2 jedinečnou vlastnost, kterou je podpora chemotaxe neutrofilu, podpora uvolňování enzymu, jako například podpora uvolňování elastásy, • · a produkce a aktivace peroxidu. Uvedené α-chemokininy, avšak konkrétně GROoí, GRO£, GROy nebo NAP-2, které fungují prostřednictvím receptoru IL-8 typu I nebo II, mohou podporovat neovaskularizaci nádorů tím, že podporují směrový růst endoteliálních buněk. Proto by inhibice chemotaxe nebo aktivace indukované IL-8 mohla vést k přímému snížení infiltrace neutrofilu.

Z posledních vědeckých výsledků rovněž vyplývá role chemokininů při léčbě infekcí HIV, viz publikace Littleman a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 661 a Koup a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 667

Předmětný vynález rovněž představuje nástroj pro léčbu, v případě náhlého výskytu, a prevenci poranění CNS u jedinců, kteří jsou považováni za náchylné k tomuto poranění, a to pomocí antagonistů chemokininového receptoru, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce (I).

Poraněním CNS se v tomto textu rozumí jak otevřené, neboli penetrační poranění hlavy, jako je poranění způsobené chirurgickým zákrokem, tak uzavřené poranění hlavy, jako je poranění způsobené zraněním v oblasti hlavy. Tato definice rovněž zahrnuje ischemickou mrtvici, zejména v oblasti mozku.

Ischemickou mrtvici je možné definovat jako ohniskovou neurologickou poruchu, která je výsledkem nedostatečného přísunu krve do určité oblasti mozku, a to obvykle v důsledku embólie, trombózy nebo lokálního ateromatózního ucpání cévy. Úloha, kterou v těchto dějích hrají zánětlivé cytokininy byla nedávno objasněna a předmětný vynález představuje prostředek • ·· • 44 4 • ·

4 ·4

4

4 4 pro potenciální léčbu těchto poranění. Pro akutní poranění, jako jsou výše popsaná poranění, je k dispozici poměrně málo léčebných prostředků.

TNF-α je cytokinin s prozánětlivým účinkem, včetně exprese molekul přilnutého endoteliálního leukocytu. Leukocyty se infiltrují do ischemických mozkových lézí a proto by sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladinu TNF byly užitečné pro léčbu ischemického poranění mozku. Podrobněji viz. publikace See Liu a spolupracovníci, Stoke, 1994, 25, 1481-1488, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

Modely uzavřeného poranění hlavy a léčby směsnými 5-LO/CO činidly byly diskutovány v publikaci Shohami a spolupracovníci, J. of Vaisc and Clinical Physiology and Pharmacology, 1992, 3, 99-107, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Bylo zjištěno, že léčba vedoucí ke snížení vzniku otoku zlepšuje funkční zakončení u takto léčených živočichů.

V současné době známé vědecké výsledky rovněž poukazují na možnost použití inhibitorů IL-8 při léčbě aterosklerózy. První odkazový materiál, kterým je publikace Boisvert a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1998, 101, 353-363, popisuje na příkladu transplantace kostní dřeně, že absence IL-8 receptorů na kmenových buňkách (a tím i na monocytech/ makrofázích) vede ke snížení vývoje aterosklerotických destiček u myší s nedostatkem LDL receptoru. Teze, že IL-8 inhibitory je možné použít při léčbě aterosklerózy, je dále podpořena těmito publikacemi:

A ·· ·· • · · · ·

Apostolopoulos a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1996, 16, 1007-1012; Liu a spolupracovníci,

Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 27, 317-323; Rus a spolupracovníci, Atheriosclerosis, 1996, 227, 263-271; Wang a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1996, 272, 8837-8842; Yue a spolupracovníci, Eur. J. Pharmacol., 1993, 240, 81-84/ Koch a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1993, 142, 1423-1431; Lee a spolupracovníci, Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; a Terkeltaub a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb., 1994, 14, 47-53.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu se podávají v množství, které je dostatečné pro inhibici IL-8, jež se váže k receptorů IL-8a nebo β, přičemž k této inhibici dochází tím, že k uvedeným receptorům se váže sloučenina obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu, čehož důkazem je snížení chemotaxe a aktivace neutrofilu. Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou inhibitory vázání IL-8 je založeno na účinku uvedených sloučenin obecného vzorce (I) při in vitro studiích vázání těchto sloučenin k uvedenému receptorů, přičemž tyto studie jsou rovněž popsány v tomto textu. Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou inhibitory receptorů IL-8 typu II.

Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, která může spočívat v samotné produkci IL—8, GROa,

GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, nebo v tom, že IL—8, GROa,

GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 je příčinou uvolňování jiného • ·· · ·· ·· ·· · · *♦·· ··· • · · · · · • ·· · · · · · • · · · · · ··· ···· ··· ···· ·· · chemokininu, jako je například IL-1, IL-β nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.

Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokininem se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli jakýkoli chemokinin, který se váže k IL-8a nebo β receptoru, jako je například IL-8, GROoí, GRC^, GROy, NAP-2 nebo ENA-7 8, bez omezení na uvedené příklady. Skupina takovýchto chorobných stavů může například zahrnovat stav, při kterém hraje určitou roli IL-8, přičemž tato role může spočívat v samotné produkci IL—8, nebo v tom, že IL—8 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-6 nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.

Výrazem „cytokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě. Skupina cytokininů zahrnuje monokininy a lymfokininy, bez omezení na uvedené příklady, a to bez ohledu na to, které buňky je produkují. Obvykle se například uvádí, že monokinin je produkován a vyměšován buňkou obsahující jedno jádro, jako je makrofág a/nebo monocyt. Avšak mnoho dalších buněk rovněž produkuje monokininy, přičemž do skupiny takovýchto buněk • * · · · · · • · · · · · · · · • · · · » · · ··· ···· ··· ···« ·· ·*· patří přirozené zabíjecí buňky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endoteliální buňky, mozkové astrocyty, buňky kostní dřeně, epiderální keratinocyty a B-lymfocyty. Obvykle se uvádí, že lymfokininy jsou produkovány lymfocytovými buňkami. Jako příklad cytokininů je možné uvést Interleukininin-1 (IL-1), Interleukininin-6 (IL-6), Interleukininin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy a (TNF-a) a faktor tumorové nekrózy β (TNF-β), bez omezení na uvedené příklady.

Výrazem „chemokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě, přičemž význam tohoto výrazu je podobný významu výrazu „cytokinin, jehož definice byla uvedena výše. Chemokinin je primárně vyměšován skrz buněčné transmemrány a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endoteliálních buněk a hladkých svalových buněk. Skupina chemokininů zahrnuje IL-8,

GRO-a, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-β, PF-4 a MCP 1, 2 a3., bez omezení na uvedené příklady.

Aby bylo možné sloučeninu obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl používat při léčení, je obvykle třeba tuto sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl formulovat do podoby farmaceutického prostředku, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Dalším aspektem tohoto vynálezu tedy je farmaceutický prostředek zahrnující účinné, netoxické množství «» · sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Sloučeniny obecného vzorce (I), farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu mohou být zcela bez obtíží podávány jakýmkoli obvyklým způsobem podávání léků, jako například orálně, topicky, parenterálně nebo inhalací. Uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat v běžných lékových formách, které se připravují standardními postupy, jež zahrnují smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat v běžných dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní látkou.

Výše uvedené postupy mohou zahrnovat smíchávání, granulaci a lisování nebo rozpouštění uvedených složek, a to podle požadované formy výsledného přípravku. Je zřejmé, že forma a charakter daného farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je dána množstvím aktivní složky, se kterou má být tento nosič, respektive ředidlo kombinován (kombinováno), způsobem podávání výsledného farmaceutického prostředku a dalšími, všeobecně známými faktory. Uvedené nosiče musí být „přijatelné v tom smyslu, že jsou slučitelné s ostatními složkami daného farmaceutického prostředku a zároveň nejsou škodlivé pro příjemce tohoto prostředku.

Uvedený farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklad pevného nosiče je možné uvést laktosu, sádrovec, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát horečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Jako

příklad kapalného nosiče je možné uvést sirup, podzemnicový olej, olivový olej, vodu a podobně. Podobně může uvedený nosič nebo ředidlo zahrnovat materiál způsobující zpožděné uvolňování, přičemž takovéto materiály jsou v dané oblasti techniky dobře známé a jejich příkladem je glycerylmonostearát nebo glycerylstearát, a to samotný nebo v kombinaci s voskem.

Podle tohoto vynálezu je možné použít širokou škálu farmaceutických forem. Pokud se tedy používá pevný nosič, je možné farmaceutický přípravek vytvořit ve formě tablety nebo může mít takovýto přípravek podobu tvrdé želatinové kapsle, prášku, pelety, pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozsahu, avšak výhodně činí toto množství od přibližně 25 miligramů do přibližně 1 gramu. Pokud se používá kapalný nosič, může mít přípravek podle tohoto vynálezu formu sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné podávat topicky, tj. nesystemicky. Nesystemickým podáváním se v kontextu tohoto vynálezu rozumí externí podávání sloučeniny obecného vzorce (I) na pokožku nebo do lícní dutiny a vkapávání uvedené sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, takže sloučenina podle předmětného vynálezu nijak výrazně nevstupuje do krevního oběhu. Na druhé straně systemickým podáváním se rozumí orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podávání.

Skupina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, které jsou vhodné pro topické podávání, zahrnuje kapalné nebo

semikapalné přípravky, jež jsou vhodné pro penetraci skrz kůži do místa zánětu, jako jsou tekuté masti, roztoky, krémy, masti a pasty, a kapky, jež jsou vhodné pro podávání do očí, uší a nosu. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může tvořit v případě farmaceutického prostředku pro topické podávání od 0,001 hmotnostního procenta do 10 hmotnostních procent, například od 1 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent, z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může nicméně tvořit až 10 hmotnostních procent, avšak výhodně tvoří méně než 5 hmotnostních procent, výhodněji od 0,1 hmotnostního procenta do 1 hmotnostního procenta z celkové hmotnosti uvedeného farmacutického prostředku.

Skupina roztoků podle předmětného vynálezu zahrnuje takové roztoky, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční roztok může zahrnovat sterilní vodný roztok, který může případně obsahovat baktericid a který je možné připravit podobným způsobem jako kapky. Roztoky nebo tekuté masti pro aplikaci na kůži mohou rovněž zahrnovat činidlo pro urychlení schnutí a pro chlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo podzemnicový olej.

Krémy, masti nebo pasty podle předmětného vynálezu jsou semikapalné farmaceutické prostředky pro vnější použití, které zahrnují aktivní složku podle tohoto vynálezu. Uvedené farmaceutické prostředky je možné vyrobit smícháním aktivní složky podle předmětného vynálezu v jemně rozmělněné nebo práškové formě, a to buď samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině s mastným nebo nemastným e ♦ · «· · · » * ·

základem, přičemž k tomuto smíchání dochází pomocí vhodného zařízení. Uvedený základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, mýdlo obsahující kov; klíh; přírodní olej, jako je mandlový olej, kukuřičný olej, podzemnicový olej, ricinový olej nebo olivový olej; tuk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Uvedený farmaceutický prostředek může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je aniontová, kationtová nebo neiontová povrchově aktivní látka, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Uvedený farmaceutický prostředek může rovněž zahrnovat suspendační činidla, jako jsou přírodní kaučuky, deriváty celulosy, nebo anorganické materiály, jako jsou různé formy oxidu křemičitého, a další složky, jako je lanolin.

Kapky podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a je možné je připravit rozpuštěním aktivní složky podle tohoto vynálezu ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidniho činidla a/nebo jiného vhodného konzervačního činidla, přičemž uvedený roztok výhodně obsahuje povrchově aktivní látku. Výsledný roztok je možné následně vyčeřit filtrací, převést do vhodného zásobníku, který se následně těsně uzavře a sterilizuje půl hodiny v autoklávu při teplotě od 98 °C do 100 °C. V alternativním případě je možné uvedený roztok sterilizovat filtrací a převést do uvedeného zásobníku aseptickým způsobem. Jako příklad baktericidního a fungicidniho činidla, které může být obsaženo v kapkách podle předmětného vynálezu, je možné uvést nitrát nebo acetái «

fenylrtuti (0,002 hmotnostního procenta), benzalkoniumchlorid (0,01 hmotnostního procenta) a chlorhexidinacetát (0,01 hmotnostního procenta). Skupina činidel vhodných pro přípravu olejového roztoku zahrnuje glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.

Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat parenterálně, tj. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálnš nebo intraperitoneálně. Obecně výhodné jsou subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podávání. Příslušné lékové formy pro uvedené typy podávání je možné připravit obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat inhalací, tj. intranasální nebo orální inhalací. Příslušné lékové formy pro tento typ podávání, jako je aerosol nebo inhalátor s odměřováním jednotlivých dávek, je možné připravit opět běžně známými postupy.

V případě všech výše popsaných způsobů použití sloučeniny obecného vzorce (I) se denní dávka uvedené sloučeniny při orálním podávání výhodné pohybuje v rozmezí od přibližně 0,01 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě parenetrálního podávání se denní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu pohybuje v rozmezí od přibližně 0,001 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě topického podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od 0,1 miligramu do 150 miligramů, přičemž uvedená dávka se podává v jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát až třikrát denně. V případě inhalačního podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 1 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti. Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že optimální množství a časový odstup jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sloučeniny je určen povahou a rozsahem léčeného stavu, lékovou formou, způsobem a místem podávání a konkrétním pacientem, který má být léčen, přičemž uvedená optima je možné stanovit běžně používanými způsoby. Dále je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaných během jednoho dne po daný počet dní, může odborník v dané oblasti zjistit pomocí běžných testů pro stanovení průběhu léčby.

Příklady provedení vynálezu

Syntetické příklady

Předmětný vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah. Veškeré zde uváděné hodnoty teploty jsou ve stupních Celsia, všechna použitá rozpouštědla měla nejvyšší možnou čistotu a pokud není uvedeno jinak, všechny reakce probíhaly za bezvodých podmínek v argonové atmosféře.

V níže uvedených příkladech jsou veškeré teploty udávány ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, byla hmotnostní spektra měřena na hmotnostním spektrometru VG Zab s použitím ionizace bombardováním rychlými atomy (FAB) . ’Ή NMR

♦ · · • · • · spektra (dále označovaná jen zkratkou NMR) byla měřena na spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AM 400 při frekvenci 250 megahertz, respektive 400 megahertz. Pro označení multiplicity signálů byly použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál.

Obecný postup B: syntéza Ν,Ν'-fenylmočoviny

K roztoku 1,0 ekvivalentu fenylisokyanátu v 1 mililitru dimethylformamidu byl přidán 1,0 ekvivalent odpovídajícího anilinu. Reakční směs byla až do skončení reakce (tj. po dobu 3-16 hodin) míchána při teplotě přibližně 80 °C a následně bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Způsoby čištění, výtěžky a spektrální charakteristiky jednotlivých sloučenin jsou uvedeny níže.

Příklad 1

Příprava N-[5-brom-2-benzotriazol]-N'-[2,3-dichlorfenyl]močoviny

a) Příprava 4-nitrobenzotriazolu

K roztoku 15,3 gramu (100 milimolů) 3-nitrofenylendiaminu v 50 mililitrech kyseliny octové bylo za neustálého míchání přidáno 6,9 gramu (100 milimolů) dusitanu sodného. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 60 °C, ochlazena na teplotu místnosti a do reakční směsi byla přidána voda. Požadovaný produkt se vysrážel z roztoku a směs byla přefiltrována, čímž bylo získáno 10,7 gramu (65 procent) požadovaného produktu.

^ΧΗ NMR (CD3SOCD3) : δ 8,58 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 7,61 (t, 1H) .

b) Příprava 4-aminobenzotriazolu

K roztoku 4 gramů (24,4 milimolu) 4-nitrobenzotriazolu v 250 mililitrech methanolu byl přidán 1 gram 10% Pd/C. Směs byla propláchnuta argonem. Následně byl roztokem 10 minut probubláván vodík a reakční směs byla 4 hodiny ponechána pod tlakem vodíku vytvořeným balonem naplněným vodíkem. Reakční směs byla propláchnuta argonem, byl do ní přidán další 1 gram 10% Pd/C a byla 1 hodinu ponechána pod tlakem vodíku vytvořeným balonem naplněným vodíkem. Směs byla přefiltrována přes celit, který byl poté propláchnut methanolem. Filtrát byl zahuštěn a chromatografií získaného pevného zbytku na silikagelu (s elucí směsí 5 procent methanolu v dichlormethanu) byly získány 2,0 gramy (82 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD3SO2CD3) : δ 8,71 (s, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,36 (d, 1H), 5,90 (s, 1H).

c) Příprava 4-amino-7-brombenzotriazolu

K roztoku 550 miligramů (4,1 milimolu) 4-aminobenzotriazolu v 10 mililitrech kyseliny octové bylo přidáno 520 miligramů (4,4 milimolu) bromidu draselného, 67 miligramů (0,55 milimolu) molybdenanu amonného a 0,5 mililitru 30procentního peroxidu vodíku. Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě 25 °C. Odpařením rozpouštědla a chromatografií získaného pevného zbytku na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/hexan (1:1)) bylo získáno 400 miligramů (45 procent) požadovaného produktu.

¹H NMR (CD3SO2CD3) : δ 7,29 (d, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 6,05 (bs, 3H) .

d) Příprava N-7-[4-brom-[2,4]-benzotriazol]-N'-[2,3-dichlorfenyl]močoviny

N-7-[5-Brom-[2,4]-benzotriazol]-Ν' -[2,3-dichlorfenyl]močovina byla připravena z 330 miligramů (1,50 milimolu) 4-amino-7-brombenzotriazolu obecným postupem B. Produkt byl přečištěn chromatografií získané pevné látky na silikagelu (s eluci směsí ethylacetát/hexan (2:3)) a jeho množství činilo 410 miligramů (68 procent).

^XH NMR (CD3SOCD3) : δ 10,42 (s, IH) , 9,25 (s, IH) , 8,20 (dd, IH) , 7,96 (d, IH), 7,64 (d, IH), 7,33 (m, 2H).

Příklad 2

Příprava N-7-[benzimidazolin-3-on]-N'-[2-bromfenyl]močoviny

a) Příprava 4-nitrobenzimidazolin-2-onu

K roztoku 1,0 gramu (6,53 milimolu) 3-nitrofenylendiaminu v 20 mililitrech dimethylformamidu bylo přidáno 0,775 gramu (2,60 milimolu) trifosgenu a 1,0 mililitr (7,80 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla přibližně 1 hodinu míchána při teplotě 80 °C. Poté byla ze směsi odpařena rozpouštědla a produkt byl vysrážen z roztoku pomocí směsi dichlormethan/ hexan (1:20). Bylo získáno 700 miligramů (64 procent) produktu.

^XH NMR (CD3SO2CD3) : δ 11,61 (s, IH) , 11,35 (s, IH) , 7,85 (d,

IH), 7,34 (d, IH), 7,15 (t, IH).

b) Příprava 4-aminobenzimidazolin-2-onu

K roztoku 700 miligramů (3,9 milimolu) 4-nitrobenzimidazolin-2-onu v 50 mililitrech methanolu a 10 mililitrech

9« 9 99

kyseliny octové bylo přidáno 200 miligramů 10% Pd/C. Směs byla propláchnuta argonem. Následně byl roztokem 10 minut probubláván vodík a reakční směs byla přes noc ponechána pod tlakem vodíku vytvořeným balonem naplněným vodíkem. Směs byla přefiltrována přes celit, který byl poté propláchnut methanolem. Filtrát byl zahuštěn a chromatografií získaného pevného zbytku na silikagelu (s elucí směsí 10 procent methanolu v dichlormethanu) bylo získáno 500 miligramů (86 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD3SO2CD3) : δ 10,34 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 6,66 (t,

1H), 6,24 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,15 (bs, 2H).

c) Příprava N-7-[benzimidazolin-3-on]-N'-[2-bromfenyl]močoviny

N-7-[Benzimidazolin-3-on]-Ν'-[2-bromfenyl]močovina byla připravena z 80 miligramů (0,54 milimolu) 4-aminobenzimidazolin-2-onu obecným postupem B. Produkt byl přečištěn chromatografií získané pevné látky na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/hexan (1:1)) a jeho množství činilo 120 miligramů (64 procent).

^XH NMR (CD3SOCD3) : δ 10,68 (s, 1H) , 10,03 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) ,

8,15 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,34 (t, 1H) , 6,99 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,73 (d, 1H).

Příklad 3

Příprava N-[4-brom-2-trifluormethyl-7-benzimidazolyl]Ν' -[2-bromfenyl]močoviny

a) Příprava 4-nitro-2-trifluormethylbenzimidazolu

K roztoku 1,0 gramu (6,53 milimolu) 3-nitrofenylendiaminu bylo přidáno 1,37 gramu (6,53 milimolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs byla míchána 1 hodinu. Poté byla z reakční směsi odpařena rozpouštědla a produkt byl 2 hodiny refluxován v toluenu. Po odpaření rozpouštědel bylo získáno 1,43 gramu (95 procent) produktu.

NMR (CD3SO2CD3) : δ 9,40 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H).

b) Příprava 4-amino-2-trifluormethylbenzimidazolu

K roztoku 700 miligramů (3,9 milimolu) 4-nitro-2trifluormethylbenzimidazolu v 50 mililitrech methanolu bylo přidáno 200 miligramů 10% Pd/C. Směs byla propláchnuta argonem. Následně byl roztokem 10 minut probubláván vodík a reakční směs byla přes noc ponechána pod tlakem vodíku vytvořeným balonem naplněným vodíkem. Směs byla přefiltrována přes celit, který byl· poté propláchnut methanoiem. Filtrát byl zahuštěn a chromatografií získaného pevného zbytku na silikagelu (s eluci směsí 10 procent methanolu v dichlormethanu) bylo získáno 560 miligramů (93 procent) požadovaného produktu.

¹H NMR (CD3SO2CD3) : δ 10,49 (s, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 6,72 (d, 1H) ,

6,30 (d, 1H), 5,52 (bs, 2H).

• toto • to to · • · • · · • ·

•	to·	··
• to	• ·	t	•
•	•	•	•
to	•	• ·	•
•	•	«	to • to

c) Příprava 4-amino-7-brom-2-trifluormethylbenzimidazolu K roztoku 180 miligramů (0,9 milimolu) 4-amino-2trifluormethylbenzimidazolu v 10 mililitrech kyseliny octové bylo přidáno 117 miligramů (0,99 milimolu) bromidu draselného, 12 miligramů (0,099 milimolu) molybdenanu amonného a

0,2 mililitru 30procentního peroxidu vodíku. Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě 25 °C. Odpařením rozpouštědla a chromatografií získaného pevného zbytku na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/hexan (1:1)) bylo získáno 103 miligramů (39 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD₃OD) : δ 7,11 (d, IH) , 6,35 (d, IH) .

d) Příprava N-[4-brom-2-trifluormethyl-7-benzimidazolyl]-N'[2-bromfenyl]močoviny

N-[4-Brom-2-trifluormethyl-7-benzimidazolyl]-N'-[2-bromfenyl]močovina byla připravena z 33 miligramů (0,54 milimolu) 4amino—7-brom-2-trifluormethylbenzimidazolu obecným postupem B. Produkt byl přečištěn chromatografií získané pevné látky na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/hexan (1:1)) a jeho množství činilo 35 miligramů (63 procent).

¹H NMR (CD3SOCD3) : δ 9,95 (s, IH) , 9,54 (s, IH) , 9,07 (s, IH) ,

8,06 (d, IH), 7,99 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,33 (t, IH), 7,01 (t, IH) .

• · · · · · • ·· · ···· • · · · » · • •t ··*· ··· ··

Příklad 4

Příprava N- [4-triazolfenyl] -N'- [2-bromfenyl]močoviny

a) Příprava 2,6-dinitro(1-fenylsulfonyl)anilinu

K roztoku 2 gramů (10,92 milimolu) 2,6-dinitroanilinu ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 437 miligramů (10,92 milimolu) hydridu sodného. Po 10 minutách míchání bylo do směsi přidáno 1,4 mililitru (10,92 milimolu) benzensulfonylchloridu, reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány, zahuštěny při sníženém tlaku a získaný zbytek byl chromatografován na sílikagelu (s elucí směsí hexan/ethylacetát (5:1)), čímž bylo získáno 2,6 gramu (74 procent) požadovaného produktu.

EI-MS m/z 324 (M⁺) .

b) Příprava 2, 6-diamino-(1-feňylsulfonyl)anilinu

K roztoku 450 miligramů (1,39 milimolu) 2,6-dinitro-(1fenylsulfonyl)anilinu v 10 mililitrech ethanolu bylo přidáno 1,57 gramu (6,95 milimolu) chloridu cínatého. Směs byla 4 hodiny zahřívána k varu, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zneutralizována na pH 7 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla reakční směs třikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrovány. Odpařením rozpouštědla při sníženém tlaku bylo získáno 338 miligramů (92 procent) požadovaného produktu.

EI-MS m/z 264 (M⁺) .

* ·

* φ·

c) Příprava N-(2~benzensulfonylamino-3-aminofenyl)-Ν'-(2bromfenyl)močoviny

K roztoku 0,16 gramu (1,28 milimolu) 2-bromfenylisokyanátu v 1,5 mililitru dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 338 miligramů (1,28 milimolu) 2,6-diamino-(1-fenylsulfonyl)anilinu. Reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě 80 °C a ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Chromatografií získané kapaliny na silikagelu (s eluci směsí hexan/ ethylacetát (5:1 až 1:1)) bylo získéno 430 miligramů (73 procent) požadovaného produktu.

EI-MS m/z 461 (M⁺) .

d) Příprava N-(4-triazolfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močoviny

Do směsi kyselina chlorovodíková/voda (051 mililitru:

1,02 mililitru) bylo přidáno 235 miligramů (0,51 milimolu) N(2-benzensulfonylamino-3-aminofenyl)-N'-(2-bromfenyl)močoviny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C, bylo k ní přidáno 35,4 miligramu (0,51 milimolu) dusičnanu sodného a výsledná směs byla 30 minut míchána při teplotě 0 °C. Poté bylo do směsi přidáno 25 miligramů (0,51 milimolu) kyanidu sodného, reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána při této teplotě po dobu 18 hodin. Poté byla směs třikrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny při sníženém tlaku. Chromatografií pevného zbytku na silikagelu bylo získáno 100 miligramů (59 procent) produktu. EI-MS m/z 333 (M⁺) .

i

·

Příklad 5

Příprava N-7-[2-trifluormethylbenzimidazolyl]-N'-[2-bromfenyl ]močoviny

a) Příprava 4-nitro-2-trifluormethylbenzimidazolu

K roztoku 1,0 gramu (6,53 milimolu) 3-nitrofenylendiaminu bylo přidáno 1,37 gramu (6,53 milimolu) anhydridu kyseliny trifluoroctová. Směs byla 1 hodinu míchána. Poté byla z reakční směsi odpařena rozpouštědla a produkt byl 2 hodiny refluxován v toluenu. Po odpaření rozpouštědel bylo získáno 1,43 gramu (95 procent) produktu. .

^τΗ NMR (CD₃SO₂CD₃) : δ 9,40 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H).

b) Příprava 4-amino-2-trifluormethylbenzimidazolu

K roztoku 700 miligramů (3,9 milimolu) 4-nitro-2trifluormethylbenzimidazolu v 50 mililitrech methanolu bylo přidáno 200 miligramů 10% Pd/C. Směs byla propláchnuta argonem. Následně byl roztokem 10 minut probubláván vodík a reakční směs byla přes noc ponechána pod tlakem vodíku vytvořeným balonem naplněným vodíkem. Směs byla přefiltrována přes celit, který byl poté propláchnut methanolem. Filtrát byl zahuštěn a chromatografii získaného pevného zbytku na silikagelu (s eluci směsí 10 procent methanolu v dichlormethanu) bylo získáno 560 miligramů (93 procent) požadovaného produktu.

¹H NMR (CD₃SO₂CD₃) : δ 10,49 (s, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 6,72 (d, 1H) ,

6,30 (d, 1H), 5,52 (bs, 2H).

• · 0

c) Příprava N-7-[2-trifluormethylbenzimidazolyl]-N'-[2-bromfenyl]močoviny

N-7-[2-Trifluormethylbenzimidazolyl]-Ν' -[2-bromfenyl] močovina byla připravena z 360 miligramů (1,79 milimolu) 4-amino—2-trifluormethylbenzimidazolu obecným postupem B. Produkt byl přečištěn chromatografií získané pevné látky na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/hexan (1:1)) a jeho množství činilo 35 miligramů (63 procent).

^XH NMR (CD3SO2CD3) : δ 9,94 (s, 1H) , 9,89 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (t, 1H).

Příklad 6

Příprava N-(4-kyano-lH-benzotriazol-7-yl) —N'-(2,3-dichlorfenyl) močoviny

a) Příprava 2-kyano-5-nitroanilinu

K roztoku 5 gramů (23 milimolů) 2-brom-5-nitroanilinu ve

100 mililitrech dimethylformamidu a 20 mililitrech pyridinu bylo za neustálého míchání přidáno 2,05 gramu (64 milimolů) kyanidu měďného. Směs byla 48 hodin míchána při teplotě 160 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a přefitrována přes celit, který byl promyt ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla a chromatografii získaného pevného zbytku na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/hexan (1:1)) bylo získáno 2,64 gramu (70 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD3COCD3) : δ 7,75 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,44 (dd, 1H) ,

6,25 (bs, 2H).

b) Příprava 2-kyano-5-nitrofenylendiaminu

K roztoku 435 miligramů (2,67 milimolu) 2-kyano-5nitroanilinu v 25 mililitrech dimethylsulfoxidu bylo přidáno 534 miligramů (2,67 milimolu) tetramethylhydrazinjodidu a 880 miligramů (8,Olmilimolu) terč. pentoxidu sodného. Směs byla 12 hodin míchána při teplotě místnosti a rozložena lOprocentní kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená pevná látka byla odfiltrována a zbývající roztok byl extrahován ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědel byl zbytek chromatografován na silikagelu (s eluci směsí 25 procent ethylacetátu v hexanu) a bylo získáno 254 miligramů (53 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD3COCD3) : δ 7,49 (d, 1H) , 7,03 (bs, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 5,78 (bs, 2H).

c) Příprava 4-kyano-7-nitrobenzotriazolu

K roztoku 120 miligramů (0,67 milimolu) 2-kyano-5nitrofenylendiaminu ve 20 mililitrech kyseliny octové bylo za neustálého míchání přidáno 50 miligramů (0,72 milimolu) dusitanu sodného. Směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 60 °C a ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Po odpaření rozpouštědel byl zbytek chromatografován na silikagelu (s eluci směsí 50 procent ethylacetátu v hexanu) a bylo získáno 120 miligramů (95 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD3COCD3) : δ 8,70 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) .

d) Příprava 4-kyano-7-aminobenzotriazolu

K roztoku 120 miligramů (0,63 milimolu) 4-kyano-7nitrobenzotriazolu v 250 mililitrech methanolu byl přidán 1 gram 10% Pd/C. Směs byla propláchnuta argonem. Následně byl roztokem 10 minut probubláván vodík a reakční směs byla 4 hodiny ponechána pod tlakem vodíku vytvořeným balonem naplněným vodíkem. Reakční směs byla propláchnuta argonem, byl do ní přidán další 1 gram 10% Pd/C a byla 1 hodinu ponechána pod tlakem vodíku vytvořeným balonem naplněným vodíkem. Směs byla přefiltrována přes celit, který byl poté propláchnut methanoiem. Filtrát byl zahuštěn a chromatografií získaného pevného zbytku na silikagelu (s elucí směsí 5 procent methanolu v dichlormethanu) bylo získáno 95 miligramů (94 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD₃OD) : δ 7,58 (d, 1H) , 6,53 (d, 1H) .

e) Příprava N-[5-kyano-2-benzotriazol]-N'-[2,3-dichlorfenyl] močoviny

N-[5-Kyano-2-benzotriazol]-N'-[2,3-dichlorfenyl]močovina byla připravena z 95 miligramů (0,60 milimolu) 7-amino-4kyanobenzotriazolu obecným postupem B. Produkt byl přečištěn chromatografií získané pevné látky na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/hexan (2:3)) a jeho množství činilo 410 miligramů (68 procent).

^XH NMR (CD3COCD3) : δ 10,85 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) ,

8,20 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H).

Příklad 7

Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν'- (4-kyano-lH-benzotriazol-7-yl)močoviny

a) Příprava 2-kyano-5-nitroanilinu

K roztoku 5 gramů (23 milimolů) 2-brom-5-nitroanilinu ve 100 mililitrech dimethylformamidu a 20 mililitrech pyridinu bylo za neustálého míchání přidáno 2,05 gramu (64 milimolů) kyanidu mšďného. Směs byla 48 hodin míchána při teplotě 160 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a přefitrována přes celit, který byl promyt ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla a chromatografií získaného pevného zbytku na silikagelu (s eluci směsí ethylacetát/hexan (1:1)) bylo získáno 2,64 gramu (70 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD3COCD3) : δ 7,75 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,44 (dd, 1H) , 6,25 (bs, 2H).

b) Příprava 2-kyano-5-nitrofenylendiaminu

K roztoku 435 miligramů (2,67 milimolu) 2-kyano-5nitroanilinu v 25 mililitrech dimethylsulfoxidu bylo přidáno 534 miligramů (2,67 milimolu) tetramethylhydrazinjodidu a 880 miligramů (8,01 milimolu) terč. pentoxidu sodného. Směs byla 12 hodin míchána při teplotě místnosti a rozložena lOprocentní kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená pevná látka byla odfiltrována a zbývající roztok byl extrahován ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědel byl zbytek chromatografován na silikagelu (s eluci směsí 25 procent ethylacetátu v hexanu) a bylo získáno 254 miligramů (53 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD₃COCD₃) : δ 7,49 (d, 1H) , 7,03 (bs, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 5,78 (bs, 2H).

c) Příprava 4-kyano-7-nitrobenzotriazolu

^XH NMR (CD3COCD3) : δ 8,70 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) .

d) Příprava 4-kyano-7-aminobenzotriazolu

K roztoku 120 miligramů (0,63 milimolu) 4-kyano-7nítrobenzotriazolu v 250 mililitrech methanolu byl přidán 1 gram 10% Pd/C. Směs byla propláchnuta argonem. Následně byl roztokem 10 minut probubláván vodík a reakční směs byla 4 hodiny ponechána pod tlakem vodíku vytvořeným balonem naplněným vodíkem. Reakční směs byla propláchnuta argonem, byl do ní přidán další 1 gram 10% Pd/C a byla 1 hodinu ponechána pod tlakem vodíku vytvořeným balonem naplněným vodíkem. Směs byla přefiltrována přes celit, který byl poté propláchnut methanolem. Filtrát byl zahuštěn a chromatografií získaného pevného zbytku na silikagelu (s eluci směsí 5 procent methanolu v dichlormethanu) bylo získáno 95 miligramů (94 procent) požadovaného produktu.

^XH NMR (CD3OD) : δ 7,58 (d, 1H) , 6,53 (d, 1H) .

• · · *44 · 4 · · · · ·

4 *4 4 4 • 44 4444 444 4444 44 4

e) Příprava N-[4-kyano-[1,4]-benzotriazol-7-yl]-Ν'-[2-bromfenyl] močoviny

*H NMR (CD₃SO₂CD₃) : δ 10,83 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,06 (t, 1H).

Pomocí postupů analogických k postupům popsaným ve výše uvedených příkladech nebo u výše uvedených schémat byly připraveny tato sloučeniny:

Příklad 8

Ν-(2H,4H-3,2,4-benzothiazol-3,3-díoxíd)-N'-(2-bromfenyl)močovina

NMR (DMSO-d₆): δ 10,96 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,05 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 11,50 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 11,50 Hz), 7,35 (t, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 11,50), 7,01 (t,

1H), 6,91 (t, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 11,50)

Příklad 9

N- (5-kyano-4-N-methylbenzimidazolin-3-thion)-N'-(2,3-dichlorfenyl) močovina ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 11,20 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,15 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 7,45 (d, 1H, J =

13,25 Hz), 7,37 (m, 2H), 3,94 (d, 3H)

Příklad 10

N-(5-kyanobenzimidazolin-3-thion)-Ν'-(2-bromfenyl)močovina ¹H NMR (DMSO-de) : δ 11,57 (s, 1H) , 10,43 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 7,68 (d, 1H, J =

13,25 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 13,25), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,07 (t, 1H).

Příklad 11

N- (5-kyano-4-N-methylbenzimidazolin-3-thion)-Ν'-(2-bromfenyl) močovina ^XH NMR (DMSO-de) : δ 11,25 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 13,25), 7,67 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 13,25), 7,39 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 3,94 (s, 3H) ·· · ·* ·» • · ♦ · · · · · · • · · · · • « · · ♦ · · • · ♦ · ·

Příklad 12

N- (4-kyano-2-oxo-3-methylbenzimidazol-7-yl)-N'-(2,3-dichlorfenyl) močovina

NMR (DMSO-d₆): δ 10,94 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,18 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 3,55 (s, 3H).

Příklad 13

N- (4-kyano-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-7-yl)-Ν'-(2-bromfenyl )močovina ^XH NMR (DMSO-de): δ 11,86 (s, 1H) , 10,82 (s, 1H) , 9,94 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 8,11 (d, 1H, J =

13,25 Hz), 7,85 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,50 (t, 1H).

Příklad 14

N- (4-kyano-2-trifluormethyl-7-benzimidazolyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina ^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,30 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,96 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 7,66 (d, 1H, J =

13,25 HZ), 7,49 (t, 1H), 7,07 (t, 1H).

N- (4-kyano-7-benzimidazolyl)-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina

Příklad 15 ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 10,45 (s, 1H) , 10,34 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 7,85 (t, 1H), 7,37 (m, 2H).

Příklad 16

N- (4-kyano-7-benzimidazolyl)-N'-(2-bromfenyl)močoviny ¹H NMR (aceton-ds) : δ 11,81 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,84 (s,

1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,06 (t, 1H).

Příklad 17

N- (5-kyano-benzimidazolin-3-thion)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 11,54 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,52 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 7,40 7,30 (t, m, 3H).

Příklad 18

N- (5-kyano-N-kyano-2-guanidin) -Ν' - (2-bromfenyl) močovina ^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (s, 1H) , 11,02 (s, 1H) , 9,66 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 13,25 Hz), 7,66 (d, 1H, J =

13,25 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,40 (t, 1H) , 7,06 (t, 1H).

Příklad 19

N-(4-kyano-2-oxo-3-methylbenzimidazol-7-yl)-N' - (2-bromfenyl)močovina, neboli

N-4- (7-kyano-l-methylbenzimidazolin-2-on)-N'-(2-bromfenyl)močovina

^XH	NMR (DMSO-de): δ 10,89 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) ,	8,30	(s,	1H) ,
8,	10 (d, 1H, J = 13,25), 7,76 (d, 1H, J = 13,25	Hz),	7,45	-
7,	32 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 13,25), 7,03 (t,	1H) ,	3, 57	(s,

Biologické příklady

Inhibiční účinky sloučenin podle předmětného vynálezu na chemokinin IL-8 a GROoč byly stanoveny následujícím in vitro testem:

Testy vázání k receptoru [¹²⁵I]IL-8 (rekombinantní lidský) byl získán od společnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA a jeho měrná aktivita byla 2000 Ci/milimol. GROa byl získán od společnosti

NEN - New England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie měly analytickou čistotu. Vysoké hladiny rekombinantního lidského receptoru IL-8 typu oí a β byly jednotlivě exprimovány v buňkách vaječníku čínského křečka, a to způsobem, který byl již dřív popsán (viz. publikace Holmes a spolupracovníci, Science, 1991, 253, 1278). Membrány buněk vaječníku čínského křečka byly homogenizovány rovněž dříve popsaným způsobem (viz. publikace Haour a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1974, 249, 2195-2205) s tím rozdílem, že jako homogenizační pufr byla použita směs 10 milimolů Tris-HCl, 1 milimolů MgSO₄,

0,5 milimolů kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), milimolů a-toluensulfonylfluoridu (MPMSF),

0,5 miligramu/litr leupeptinu, jejíž pH bylo 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla stanovena mikrotestovací soupravou od společnosti Pierce Co., přičemž při tomto stanovení se jako standard používal albumin z hovězího séra. Všechny testy byly provedeny na 96-jímkových mikroplatech. Každá reakční směs obsahovala 0,25 nanomolu ¹²⁵I IL-8 nebo ¹²⁵I GROa a

0,5 mikrogramu/mililitr IL-8Ra nebo 1,0 mikrogram/mililitr ΙΕ-8Ρβ membrány ve směsi-20 milimolů bis(trispropan)ového a 0,4 milimolů Tris-HCl pufru, jejíž pH bylo 8,0 a která obsahovala 1,2 milimolů MgSO₄, 0,1 milimolů EDTA, 25 milimolů NaCl a 0,03 procenta CHAPS. Dále bylo do směsi přidáno testované léčivo neboli testovaná sloučenina, přičemž toto léčivo bylo předem rozpuštěno v DMSO tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace daného léčiva v rozmezí od 0,01 nanomolu do 100 mikromolů. Uvedený test byl zahájen přidáním ¹²⁵I IL-8. Po jedné hodině při teplotě místnosti bylo výše popsané plato sklizeno k tomu určeným zařízením Tomtec, a to na filtrační desku ze skleněných vláken, jež byla blokována směsí 1 procento polyethyleniminu/0,5 procenta BSA, tato deska byla

třikrát promyta směsí 25 milimolu NaCl, 10 milimolu Tris-HCl, milimolu MgSO₄, 0,5 milimolu EDTA, 0,03 procenta CHAPS, její: pH bylo 7,4. Poté byl uvedený filtr usušen a vyhodnocen na kapalinovém scintilačním čítači Betaplate. Rekombinantní receptor IL-8Roí, neboli receptor typu I, byl v této souvislosti označen také jako nepřípustný receptor a rekombinantní receptor IL-8RP, neboli receptor typu II, byl v této souvislosti označen také jako přípustný receptor.

Zástupci sloučenin obecného vzorce (I) a (II), kterými byly sloučeniny připravené v příkladech 1 až 11 a 13 až 19, vykázali při tomto testu pozitivní inhibični aktivitu, jejíž hodnota byla < 30 pmg. Sloučenina z příkladu 12 nevykázala při tomto testu aktivitu při koncentraci < 30 pmg, a to pravděpodobné z důvodů rozpustnosti.

Test chemotaxe

In vitro inhibični vlastnosti shora uvedených sloučenin byly stanoveny při testu chemotaxe neutrofilu, který byl proveden způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3., jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Chemoatraktanty, kterými byly IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 byly v koncentraci v rozmezí od 0,1 nanomolu do 100 nanomolů umístěny do spodní komory 48-jímkové komory (Neuro Probe,

Cabin John, MD, USA). Uvedené dvě komory byly od sebe odděleny polykarbonátovým filtrem o tloušťce 5 mikrometrů. Při

testování sloučenin podle předmětného vynálezu byly tyto sloučeniny smíchány s uvedenými buňkami (v koncentraci od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů) těsně před přidáním uvedených buněk do horní komory. Inkubace byla ponechána probíhat ve zvlhčovaném inkubátoru s atmosférou obsahující 5 procent CO₂při teplotě přibližně 37 °C po dobu 45 až 90 minut. Na konci inkubace byla odstraněna uvedená polykarbonátová membrána, její vrchní strana byla omyta a následně byla uvedená membrána obarvena, přičemž při tomto barvení byl použit postup Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Buňky, které byly chemotaxovány do daného chemokininu byly vizuálně čítány za pomocí mikroskopu. Pro každý vzorek byly obvykle čítána čtyři pole a zjištěný počet byl zprůměrován, čímž byl získán průměrný počet buněk, které migrovaly. Každý vzorek byl testován trojmo a každá sloučenina byla testována alespoň čtyřikrát. K některým buňkám (které sloužily jako pozitivní srovnávací buňky) nebyla přidána žádná sloučenina a tyto buňky tak představovaly maximální chemotaktickou odezvu uvedených buněk. V případě, kdy bylo žádoucí použít negativního srovnání (nestimulovaných buněk), nebyl do spodní komory přidán, žádný chemokinin. Rozdíl mezi aktivitou pozitivních srovnávacích buněk a aktivitou negativních srovnávacích buněk představoval chemotaktickou aktivitu uvedených buněk.

Test uvolňování elastasy

Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly testovány na jejich schopnost zabránit uvolňování elastasy z lidských neutrofilů. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1. Do každé jímky 96-jímkového plata bylo «· * «» ·· • · ·· · · · · · • · · · » • · · · · · · • · · · · umístěno 0,88 χ ΙΟ⁶ ΡΜΝ buněk suspendovaných v Ringerově roztoku (který obsahoval NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO3 25,

KH2PO4 1,03, glukosu 11,1, HEPES 5 mikromolů a jehož pH bylo 7,4), přičemž každá z jímek obsahovala 50 mikrolitrů uvedené suspenze. Do plata bylo přidáno 50 mikrolitrů testované sloučeniny (v množství od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů), mikrolitrů roztoku cytochalasinu B (o koncentraci 20 mikrogramů/mililitr) a 50 mikrolitrů Ringerova roztoku. Takto ošetřené buňky byly 5 minut zahřívány na teplotu 37 °C v atmosféře obsahující 5 procent CO2 a při relativní vlhkosti 95 procent a následně k nim byl přidán IL-8, GROa, GRO£, GROy nebo NAP-2 v konečné koncentraci od 0,01 nanomolu do 1000 nanomolů. Reakce byla ponechána běžet 45 minut, poté bylo uvedené plato odstředěno (800 x G, 5 minut) a bylo izolováno 100 mikrolitrů supernatantu. Tento supernatant byl nejprve přidán do druhého 96-jímkového plata a poté k němu byl přidán umělý elastasový substrát (konkrétně MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, který byl získaný od společnosti Nova Biochem, La Jolla, CA, USA), přičemž tento substrát byl rozpuštěn v solance pufrované fosfátovým pufrem a jeho výsledná koncentrace byla 6 mikrogramů/mililitr. Okamžitě po přidání uvedeného substrátu bylo plato umístěno do fluorescenčního čítače 96-jímkového plata (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA, USA) a způsobem popsaným v publikaci Nakajima a spolupracovníci, J. Biol. Chem.,1979, 254, 4027 byly v 3minutových intervalech odečítány příslušné údaje. Množství elastasy uvolněné z PMN buněk bylo vypočteno měřením rychlosti degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC.

•	9»	9	«9 99
• • •	9 • 9 9	9 9 9	9 9 9 9 9 9 9 9 9 9	»♦

TNF-α při testu traumatického poranění mozku

Tento test sloužil pro vyzkoušení exprese mRNA faktoru tumorové nekrózy v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Protože TNF-oí je schopen indukovat faktor růstu nervu (NGF) a stimulovat uvolňování dalších cytokininů z aktivovaných astrocytů, hraje tato posttraumatická změna v expresi genu TNF-α důležitou roli jak při akutní, tak při regenerativní odezvě na poranění CNS. Vhodnou stať na toto téma je možné nalézt ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/35856 nebo ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/49286, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

Model poranění CNS pro mRNA IL-β

Tento test sloužil pro charakterizaci regionální exprese mRNA interleukininu-ΐβ (IL-Ιβ) v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Z výsledků těchto testů vyplývá, že po traumatickém poranění mozku (TBI) dochází v určitých oblastech mozku k regionální stimulaci dočasné exprese mRNA IL-Ιβ. Tyto regionální změny v cytokininech, jako je IL-Ιβ, hrají určitou roli při posttraumatické patologické nebo regenerativní odezvě na poranění CNS. Vhodnou stať na toto téma je možné nalézt ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/35856 nebo ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/49286, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

In vivo test aterosklerózy

In vivo modely pro měření ateroskleržy u myší byly založeny na testu popsaném Paigenem a spolupracovníky, ve kterém byly provedeny níže popsané změny. Viz. publikace Paigen B., Morrow A., Holmes, P. A., Mitchell D., Williams R. A. „Quantitative assesment of atherosclerotic lesions in mice, Atherosclerosis, 1987, 68, 231-240; a publikace Groot P. Η. E., van Vlijmen B. J. M., Benson G. M., Hofker Μ. H., Schiffelers R., Vidgeon-Hart M., Havekes L. M. „Quantitative assesment of aortic atherosclerotis in APOE*3 Leiden transgenic mice and its relationship to sérum cholesterol exposure, Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol., 1996, 16, 926933.

Rozřezávání a obarvování aortální dutiny

Řezy aortálního kořene byly získány dříve popsaným způsobem, který lze ve stručnosti popsat tak, že příslušná srdce byla rozpůlena těsně pod úrovní srdeční komory a spodní část srdce spolu s aortálním kořenem byla odebrána pro analýzu. Po ekvilibraci uvedené tkáně v OCT sloučenině přes noc byla srdce ponořená do OCT sloučeniny upnuta do kryostatu (Bright Instrument Company Ltd. Velká Británie), přičemž aorta mířila směrem k upínači. Tkáň byla zmrazená obklopením uvedeného upínače suchým ledem. Následně byla srdce rozřezávána ve směru kolmém k ose aorty, přičemž rozřezávání započalo v srdeční tkáni a pokračovalo ve směru aorty. Jakmile (f došlo k identifikaci aortálního kořene tím, že se objevily tři srdeční chlopně, byly odebrány různé řezy o velikosti 10 milimetrů, které byly umístěny na želatinové proužky. Řezy byly 1 hodinu sušeny na vzduchu a následně krátce opláchnuty 60procentním isopropylalkoholem. Jednotlivé řezy byly obarveny barvivém Oil Red O, přičemž jako kontrastní barvivo sloužil Mayerův hematoxylin, byly překryty glycerolovou želatinou a těsně uzavřeny v želatinovém pouzdře pomocí laku na nehty.

Kvantifikace aterosklerózy v aortálním kořeni

Byl pořízen obraz deseti různých řezů aortálního kořene, přičemž tyto obrazy byly získány pomocí mikroskopu Olympus BH-2 vybaveného objektivem se čtyřnásobným zvětšením a videokamerou (Hitachi, HV-C10). 24-bitové barevné obrázky byly načítány a analyzovány pomocí PC (Datacell Pentium P5-133, Datacell, Berks, Velká Británie), který byl opatřen snímkovací deskou (Snapper, Active Imaging Ltd.,.Bers, Velká Británie), a pomocí softwaru Optimas (verze 5.1, Optimas Corporation, WA, USA). Jednotlivé obrazy byly získávány při stejném osvětlení, s použitím stejného mikroskopu, stejné kamery a stejného PC. Kvantifikace oblastí aterosklerotických lézí byla provedena obtažením jednotlivých lézí rukou s pomocí uvedeného softwaru Optimas. Minimální rozlišení barev bylo nastaveno tak, aby došlo ke kvantifikaci červeně zbarvených oblastí nacházjících se uvnitř jednotlivých lézí. Absolutní hodnoty pro průřezové oblasti uvedených lézí a pro červeně zbarvené oblasti byly získány kalibrací uvedeného softwaru pomocí obrázku mřížky na diapozitivu pořízeném hemocytometrem.

Obsah všech publikací, včetně patentové literatury, citovaných v tomto textu je zároveň zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

Výše uvedený text zcela popisuje podstatu předmětného vynálezu, včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a vylepšení konkrétně popsaných provedení předmětného vynálezu rovněž spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Průměrný odborník v dané oblasti techniky by měl být na základě výše uvedeného popisu schopen využívat předmětný vynález v jeho plném rozsahu, aniž by za tímto účelem bylo potřeba uvádět upřesňující informace. Z tohoto důvodu slouží všechny výše popsané příklady pouze pro ilustraci a lepší pochopení podstaty tohoto vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

kde

R je skupina -NH-C (X₂) -NH- (CR13R14) _V-Z;

Z je skupina W, skupina HET, skupina OQn , případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku nebo případně substituovaná alkinylová skupina obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku;

X je skupina C(Xi)₂, skupina C(0), skupina C(S), skupina S(O)₂, skupina PO(OR₄) nebo skupina C=N-Ri₉;

Xi je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu NR₄R₅, alkyl-NR₄R₅skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(O)NR₄R₅, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu »9 » • 9 • 9 · · · · · • · · · · • · · 9 • 9 9 9 ·

9 9 9··· obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;

X₂ je atom kyslíku nebo atom síry;

Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CR₈Rg) _qS (O) _tR₄, hydroxylovou s kupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄R₅, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) NR₄Rio, skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) Ru, alkenyl-C (O) Ru skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenylC(0)0Rn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(0)Ru, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) ORi₂, skupinu (CR₈R₈) _qOC (O) Ru, skupinu (CR₈R₈) _qC (NR₄) NR4R5, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (NR₅) R_u, skupinu (CR₈R₈) _qNR₄C (O) Ru, skupinu (CR₈R₈) _qNHS (O) 2R17 nebo skupinu (CR₈R₈) _qS (O) ₂NR₄R₅, nebo dvě skupiny Ri spolu vytvářejí skupinu O-(CH₂)_SO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

n je celé číslo od 1 do 3;

m je celé číslo od 1 do 3;

• · · · · · • · · » ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 99 9999 q je O, nebo celé číslo od 1 do 10;

s je celé číslo od 1 do 3;

t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;

v je 0, nebo celé číslo od 1 do 4;

p je celé číslo od 1 do 3;

HET je případně substituovaná heteroarylová skupina

R₄ a R₅ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R₄ a R₅ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;

» ·

Y je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CRgRg) qS (O) tíhu hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR₈R₈)_qNR₄R₅, alkenyl-C (O) NR₄R₅ skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRs) _qC (O)NR₄R₅, skupinu (CRgRs) _qC (O) NR₄Ri₀, skupinu S(O)₃R₈, skupinu (CR₈R₈) _qC (O) Ru,

9 9 ·

9 9 9999 alkenyl-C(O)Ru skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(0)ORu skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) _qC (O) OR12, skupinu (CRgRg) _qOC (O) Ru, skupinu (CRgRg) _qNR₄C (O) Ru, skupinu (CRgRg) _qC (NR4) NR4R5, skupinu (CRgRg) _qNR₄C (NR₅) Ru, skupinu (CRgRg) _qNHS (O) ₂Raz skupinu (CRgRg) _qS (O) ₂NR₄R₅, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH₂)_sO- nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny Rg a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry;

Rg je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

R10 je alkyl-C (O) ₂Rg skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;

Ru je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případné substituovanou arylovou skupinu, případně

44 4 44 4444 44 44

4444 44 4 444*

44 444 44 *

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupinou R_x je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trif luormethylová skupina (CF₃), skupina C(O)NR₄R₅, alkenyl-C (O) NR4R5, skupina C(0)R₄R_Xo, alkenyl-C (0) OR12 skupina, heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkenylová skupina nebo skupina S (O)NR₄R₅.

3. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupinou X je skupina C(0) nebo C(S).

4 atomů uhlíku, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná arylalkoxylová skupina, methylendioxyskupina, skupina NR4R5, thioalkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, thioarylová skupina, halogenem substituovaná alkoxylová skupina, případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina.

4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které skupinou Z je skupina W.

fc· fcfc*· fc ·

100 • fcfc • · · » » · • fcfc · • · · 9 fc· 9« fcfc · * • fcfc fc fcfc « ··· · • · · fc· fcfcfcfc

4 4 4444 444

4444 444 44 ·4 44 4444 substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;

R₁₂ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina;

Ri3 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo jedna ze skupin R13 a Ri₄ může představovat případně substituovanou arylovou skupinu;

R17 je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina, která v alkylové • 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 99 9*99 části obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

Ris je atom vodíku, případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovaná alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, hydroxylové skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

Ri9 je kyanoskupina, nitroskupina, skupina S(O)₂NR₄R5, skupina S(O)₂Ri7, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové

99 9999

9 9

9 9 9 9

9 9 9 • 99

9 9 9

9 9 9 9

99 99

9 9 9 9

9 9 · • 9 9

9 9 9

99 9999 části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklickou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

R_a je skupina NR6R7, alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklickou substituovaná alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny z uvedených skupin obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;

přičemž kruh obsahující skupinu E je případně vybraný ze skupiny zahrnující • 9 9 9 9 9999 ·· 99 ···· 99 9 9 9 99 • 9999 ···· 9

9 9 9999 9*9

9999 999 99 9· ·· 9999 přičemž symbol hvězdičky (*) označuje místo, kde je daný kruh vázaný k základnímu kruhu;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny pro použití při léčení chemokininem zprostředkované nemoci u savců, kteří potřebují takovouto léčbu, přičemž uvedený chemokinin se váže k receptoru IL-8a nebo β a uvedená nemoc je vybraná ze skupiny zahrnující malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a choroby způsobené respiračními viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu.

4 4444 4444 4

5. Sloučenina podle nároku 4, ve které skupinou Y je atom halogenu, alkoxylová skupina obsahující od 1 do

6. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny sloučenin zahrnující

N-4-(benzimidazolin-2-on)-Ν' -(2'-bromfenyl)močovinu;

N-4-(1H,3H-2,1,3-benzothiazol-2,2-dioxid)-Ν'-{2-bromfenyl ) močovinu;

N-4-(7-kyano-l-N-methylbenzimidazolin-2-thion)Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovinu;

N-4-(7-kyanobenzimidazolin-2-thion)-N'-(2-bromfenyl)močovinu;

N-4-(7-kyano-l-methylbenzimidazolin-2-thion)-Ν' -(2-bromfenyl )močovinu;

N-(4-kyano-2-oxo-3-methylbenzimidazol-7-yl)-N' -(2-bromfenyl) močovinu;

N-4-(7-kyanobenzimidazolin-2-on)-N'-(2-bromfenyl)močovinu;

N-4-(7-kyanobenzimidazolin-2-thion}-N'-(2,3-dichlorfenyl) močovinu;. a

N-4-(7-kyanobenzimidazolin-2-imin)-N'-(2-bromfenyl)močovinu; nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.