CZ20023076A3 - Antagonisté IL-8 receptoru - Google Patents

Antagonisté IL-8 receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20023076A3
CZ20023076A3 CZ20023076A CZ20023076A CZ20023076A3 CZ 20023076 A3 CZ20023076 A3 CZ 20023076A3 CZ 20023076 A CZ20023076 A CZ 20023076A CZ 20023076 A CZ20023076 A CZ 20023076A CZ 20023076 A3 CZ20023076 A3 CZ 20023076A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
optionally substituted
alkenyl
Prior art date
Application number
CZ20023076A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine L. Widdowson
Qi Jin
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20023076A3 publication Critical patent/CZ20023076A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Antagonisté IL-8 receptoru
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nové skupiny difenylmočovinových sloučenin substituovaných sulfonamidovou skupinou, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny, způsobu jejich výroby a použití těchto sloučenin při léčbě nemocí zprostředkovaných IL-8, GROoí, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78.
Dosavadní stav techniky
Interleukinin-8 (ve zkratce IL-8) se označuje mnoha různými názvy, jako je neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (ve zkratce NAP-1), monocytem derivovaný neutrofilní chemotaktický faktor (MDNCF) , neutrofilní aktivační faktor (NAF) a chemotaktický faktor lymfocytu T-buňky.
Interleukinin-8 je chemoatraktant pro neutrofily, bazofily a podskupinu T-buněk. Interleukinin-8 je produkován většinou buněk vytvářejících jádro, včetně makrofágů, fibroblastů, endoteiiálních a epiteliálních buněk vystavených působení TNF, IL-Ioí, IL-Ιβ nebo LPS, a samotnými neutrofily, pokud jsou tyto vystaveny působení LPS nebo chemoterapeutických faktorů, jako je FMLP. Podrobnější diskusi je možné nalézt v publikaci J. Clin. Invest. 1989, 84, 1045 (M. Baggiolini a spolupracovníci), v publikaci J. Immunol. 1987, 139, 3474 (J. Schroder a spolupracovníci), v publikaci J. Immunol. 1990, 144, 2223 (J. Schroder a spolupracovníci), v publikaci Science 1989, 243, 1467 (Strieter a spolupracovníci), v publikaci J. Biol. Chem. 1989, 264, 10621 (Strieter a spolupracovníci) a v publikaci J. Immunol. 1992, 148, 3216 (Cassatella a spolupracovníci).
Do skupiny uvedeného chemokininu rovněž patří GROa, GROP, GROy a NAP-2. Podobně jako IL-8 i tyto chemokininy se označují různými názvy. Tak například GROa, β, γ se označují jako MGSAa, β, respektive γ (z anglického výrazu Melanoma Growth Stimulating Activity [aktivita stimulující růst melanomu]), viz publikace J. Cell Physiology 1986, 129, 375 (Richmond a spolupracovníci) a publikace J. Immunol. 1992, 148, 451 (Chang a spolupracovníci). Všechny chemokininy z uvedené skupiny a, které obsahují strukturní prvek ELR, jenž přímo předchází strukturnímu prvku CXC, se vážou k IL-δβ receptoru (CXCR2).
IL-8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, NAP-2 a ENA-78 stimulují in vitro řadu funkcí. U všech těchto látek bylo prokázáno, že vykazují chemoatraktantní vlastnosti pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa vykazují chemotaktickou aktivitu vůči T-lymfocytům a bazofilům. Kromě toho může IL-8 vyvolávat uvolňování histaminu z bazofilů, a to jak u normálních, tak u atopických jedinců, a GROa a IL-8 mohou kromě toho vyvolávat uvolňování lysozomálního enzymu a respirační záchvat způsobený neutrofily. Bylo rovněž prokázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez opětovné syntézy proteinu. Tento jev může přispívat ke zvýšené přilnavosti uvedených neutrofilů k vaskulárním endoteliálním buňkám. Charakteristickým znakem mnoha známých chorob je masivní infiltrace neutrofilu. Protože IL-8, GROa, ΰΗΟβ, GROy a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, jsou tyto chemokininy spojeny s širokou škálou akutních a chronických zánětlivých onemocnění, včetně lupénky a revmatické artritidy. Podrobněji viz publikace FEBS Lett. 1992, 307, 97 (Baggiolini a spolupracovníci), publikace Crit. Rev. Immunol. 1992, 12, 17 (Miller a spolupracovníci), publikace Annu. Rev. Immunol.
1991, 9, 617 (Oppenheim a spolupracovníci), publikace J. Clin. Invest. 1991, 87, 463 (Seitz a spolupracovníci), publikace Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 146, 427 (Miller a spolupracovníci), publikace Lancet 1993, 341, 643 (Donnely a spolupracovníci). Kromě toho mají ELR chemokininy (tj. chemokininy, které obsahují ELR aminokyselinový strukturní prvek bezprostředně předcházející CXC strukturnímu prvku) souvislost s angiostází, viz. publikace Science 1992, 258,
1798 (Strieter a spolupracovníci).
IL-8, GROoí, GROp, GROy a NAP-2 indukují in vitro změnu tvaru neutrofilu, chemotaxi, uvolňování granulí a respirační záchvat, a to navázáním se k receptorům ze skupiny receptorů sedm-transmembrány, vázaných G-proteinem a jejich aktivací, zejména navázáním se k IL-8 receptorům, zejména k β-receptoru. Podrobněji je toto téma rozebráno v publikaci J. Biól. Chem. 1991, 266, 14839 (Thomas a spolupracovníci) a v publikaci Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci). Vývoj nepeptidových nízkomolekulárních antagonistů členů této skupiny receptorů byl tématem předcházejících studií. Souhrnný článek na toto téma byl uveden v publikaci R. Freidinger: Progress in Drug Research, Vol. 40, str. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel, 1993. Proto IL-8 receptor představuje potenciální cíl pro vývoj nových protizánětlivých činidel.
Byly zveřejněny charakterizace dvou lidských IL-8 receptorů (se 77procentní homologií) s vysokou afinitou: IL-8Roí, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8, a IL-8RP, který má vysokou afinitu k IL-8 a rovněž k GROoí, GROp, GROy a k NAP-2 (viz. publikace Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci), publikace Science 1991, 253, 1280 (Murphy a spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 267, 16283 (Lee a spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 267, 25402 (LaRosa a spolupracovníci) a publikace J. Biol. Chem. 1993, 268, 7283 (Gayle a spolupracovníci)).
V této oblasti léčení stále existuje poptávka po sloučeninách, které by byly schopné se vázat k IL-8a nebo β receptoru. Proto stavy spojené se zvýšením produkce IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilu a podskupiny T-buněk do místa zánětu) by byly příznivě ovlivněny sloučeninami, které fungují jako inhibitory vazby k IL-8 receptoru.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob léčby choroby zprostředkované chemokininem, kterým je chemokinin, jenž se váže k IL-8a nebo β receptoru, přičemž způsob podle předmětného vynálezu zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny. Uvedeným chemokininem je zejména IL-8.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu inhibice vázání IL-8 k jeho receptorům u savců, kteří potřebují tento zákrok, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci.
w ..v hp^Wi ««««* /***» -“ **H*<«* «*»“*»A r ~ '
Dále jsou předmětem tohoto vynálezu nové sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceutické kompozice zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Podle předmětného vynálezu je možné použít sloučeniny obecného vzorce (I):
kde
Rb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu 0Ra, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu 0Ra, skupinu C(O)Ra, skupinu NRaC(O)ORa, skupinu OC(O)NRsR7, hydroxylovou skupinu, skupinu NR9C(O)Ra, skupinu S(O)m'Ra, skupinu C(O)NR6R7, skupinu C(O)OH, skupinu C(O)ORa,· skupinu S (0) 2NR6R7 a skupinu NHS(O)2Ra, nebo dva substituenty Rb jsou spolu spojeny za vzniku 3- až lOčlenného kruhu, přičemž tento kruh může být případně substituovaný a obsahuje kromě atomů uhlíku od 1 do 3 skupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující NRa, 0, S, SO a S02, přičemž uvedená skupina může být případně nenasycená;
Ra je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, · arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, skupinu COORa, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;
m ' je celé číslo od 1 do 3;
m' je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
, <4-4yun je celé číslo od 1 do 5;
q je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;
t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
s je celé číslo od 1 do 3;
Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu S(O)tR4, skupinu (CR8R8) qS (O) tR4, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8Ra) qNR4R5, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R5, alkenyl-C(O)NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8R8) qC (O) Ru, alkenyl-C (O) Ru skupinu obsahující v alkenylové'části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) ORn, skupinu (CR8R8) qOC (O) Rn, skupinu (CR8R8) qNR4C (0) Rlx, skupinu (CRsR8) qC (NR4) NR4R5, skupinu (CR8R8) qNR4C (NR5) Ru, skupinu (CR8R8) qNHS (O) 2Ra, skupinu (CR8R8) qS (O) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Rx spolu vytvářejí skupinu 0-(CH2)s0 nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené alkylové, aryiové, arylalkylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a alkylheteroalkylovou skupinu obsahující v heteroalkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny Rs a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž tento kruh může být případně substituovaný;
Rg je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
Rx0 je alkyl-C(O) 2Rs skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;
Rn je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu,.případně .10 substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
R13 a Rí4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou alkinylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou alkenylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu ORa, skupinu NRSR7, skupinu C(O)Ra, skupinu NRuC(0)0Ra, skupinu OC(O)NRSR7, skupinu NRnC(O)Ra, skupinu S(O)m-Ra, skupinu C(O)NR6R7, skupinu C(O)OH, skupinu C(O)ORa, skupinu S (O) 2NR6R7 a skupinu NRuS (O) 2Ra a;
R2o je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a heteroaromatickou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné použít ve veterinární medicíně při léčbě jiných savců, než lidí, u kterých je potřeba inhibovat IL-8 nebo jiné chemokininy, které se vázou k IL-8a nebo β receptorům. Skupina chemokininem zprostředkovaných nemocí savců, vůči kterým vykazují tyto sloučeniny účinek, ať už terapeutický nebo profylaktický, zahrnuje chorobné stavy, jako jsou stavy popsané níže v odstavcích týkajících se způsobu léčby.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je skupina Rb vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu 0Ra, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, skupinu 0Ra, skupinu C(O)Ra, skupinu NRaC(O)ORa, skupinu OC(O)NR6R7, aryloxylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu NR9C(O)Ra, skupinu S(O)m-Ra, skupinu C(O)NRsR7, skupinu C(O)OH, skupinu C(O)ORa, skupinu S (O) 2NR6R? a skupinu NHS(O)2Ra. V alternativním případě jsou dva substituenty Rb spolu spojeny za vzniku 3- až lOčíenného kruhu, přičemž tento kruh může být případně substituovaný a obsahuje kromě atomů uhlíku 1 až 3 skupiny nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující NR9, 0, S, SO nebo S02, které mohou být případně substituované.
Skupina Ra je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Skupina Ri je vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CF3, alkylovou.skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo n-propylová skupina, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do
1.3 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethoxylová skupina, azidovou skupinu, skupinu (CR8R8) qS(O)tR4, ve které t je 0, 1 nebo 2, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methanol nebo ethanol, arylovou skupinu, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzylová skupina, aryloxylovou skupinu, jako je fenoxylová skupina, ary1alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzyloxylová skupina, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenyl.ovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4Rs, alkenyl-C(O)NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRsRa) qC (O)NR4R5, skupinu (CRgRa) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3H, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8R8) qC (O) R1X, alkenyl-C (O) Rn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) Rllř skupinu (CR8R8) qC (O) ORn, skupinu (CR8R8) qOC (0) RX1, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) Rn, skupinu (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupinu (CR8R8)qNR4C(NR5)Rn, skupinu (CR8R8) qNHS (O) 2Ra, skupinu (CR8R8)qS(O) 2NR4R5 . Všechny uvedené skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované níže popsanými substituenty.
Zde používaný výraz „skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny se týká jak samotného kruhu, tak alkylovaného nebo, pokud je přítomen, alkenylováného kruhu, jako je arylový kruh, arylalkylový kruh a arylalkenylový kruh. Výrazy „kruh a „skupina je v tomto případě možné vzájemně zaměňovat.
R4 a R5 jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případné substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.
Skupina R8 vhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina R9 vhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
> - ní * ’ *'Λ '* ‘
Index 2 je vhodně 0 nebo celé číslo od 1 do 10.
Skupina R10 vhodně představuje alkyl-C(O) 2Rs skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CH2C(O)2H nebo skupina CH2C (O)2CH3.
Skupina Ru je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina Ri2 vhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu.
Skupina Ra je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Skupiny R13 a Ri4 jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou
16' alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu 0Ra, skupinu NR6R7, skupinu NRnC(O)ORa, skupinu OC(O)NR6R7, skupinu NRnC(O)Ra, skupinu C(O)NR6R7, skupinu S(O)2NR6R7 a skupinu NRnS(O)2Ra.
Skupina R20 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Výrazem „případně substituovaná, který se používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, takové skupiny, jako je atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, hydroxylová skupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, S (0)m--alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž m' je 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, aminoskupina, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako je skupina NR4R5, skupina iáŘVK'*' ’<»» ............
NHC(O)RXi, skupina C(O)NR8Rn, skupina C(0)OH, skupina
S(O)2MR8Riiz skupina NHS(O)2R9, alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo terč. butylová skupina, halogenem substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF3), případně substituovaná arylová skupina, jako je fenylová skupina, případně substituovaná arylalkylová skupina, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná alkylheterocyklická skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroarylalkylová skupina, přičemž uvedené arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny mohou být substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, S (0)m--alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a disubstituovanou alkylaminoskupínu, jako je skupina NR4R5, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF3) .
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Kromě toho mohou být farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I) rovněž tvořeny farmaceuticky přijatelným kationtem. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje alkalické kationty, kationty kovů alkalických zemin, amonný kation a kvartérní amoniové kationty.
V následujícím textu je objasněn význam jednotlivých termínů používaných v tomto textu.
Výrazem „atom halogenu nebo „halo se v tomto textu rozumí všechny halogeny, tj. chlor, fluor, brom a jod.
Výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo „alkylová skupina se v tomto textu rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „cykloalkylová skupina se v tomto textu rozumí cyklický zbytek obsahující výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku, přičemž skupina takovýchto zbytků zahrnuje cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
19:
Výrazem „alkenylová skupina se v tomto textu ve všech případech rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje ethenylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu,
2-methyl-1-propenylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „arylová skupina nebo „aryl se v tomto textu rozumí fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Výrazem „heteroarylová skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heteroaryloxylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina) se v tomto textu rozumí pěti- až desetičlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, tetrazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „heterocyklická skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heterocyklíckou skupinou substituovaná alkylová skupina) se v tomto textu rozumí nasycený nebo částečně nenasycený čtyř- až desetičlenný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran, thiomorfolin nebo imidazolidin, bez omezení na uvedené příklady. Kromě toho může být atom síry případně oxidována na sulfonovou nebo sulfoxidovou skupinu.
Výrazem „arylalkylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina nebo „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina se v tomto textu rozumí výše definovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je vázaná k arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupině, jež byly rovněž definovány výše, pokud není uvedeno jinak.
Výrazem „sulfinylová skupina se v tomto textu rozumí skupina S(O), tj. oxid odpovídajícího sulfidu; Výrazem „thío se v tomto textu rozumí daný sulfid a výrazem „sulfonylová skupina nebo „sulfonyl se v tomto textu rozumí úplně zoxidovaná skupina S(O)2Výrazem „dvě skupiny Rx (nebo dvě skupiny Y) mohou spolu vytvářet pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh se v tomto textu rozumí vytvoření aromatického cyklického systému, jako je naftalen nebo fenylová skupina, ke které.je připojen šestičlenný, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, jako je cykloalkenyl obsahující 6 atomů uhlíku, tj. cyklohexen, nebo cykloalkenyl obsahující 5 atomů uhlíku, tj. cyklopenten.
Konkrétním příkladem sloučeniny obecného vzorce (I) je:
N-allyl-N'-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)močovina;
21N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl) -N'-isopropylmočovina;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν'-ethylmočovina;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-propylmočovina;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(ethoxykarbony1)methylmočovina;
6-chlor-2-hydroxy-3 -(3 -fenethylureido)benzensulfonamid;
3-(3-sek. butylureido)-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid; 6-chlor-3-[3-(1-ethylpropyl)ureido]-2-hydroxybenzensulfonamid;
6-chlor-2-hydroxy-3- [3-(1-methylbutyl)ureido]benzensulf onamid;
methylester kyseliny (2S,3S)-2-[3-(4-chlor-2-hydroxy-3sulfamoylfenyl)ureido]-3-methylpentanové; kyselina (S)-2-[3-(4-chlor-2-hydroxy-3-sulfamoylfenyl)ureido]-3-methylpentanová.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné získat použitím různých syntetických procesů, z nichž některé jsou znázorněny na níže uvedených schématech. Syntézní postupy znázorněné na těchto schématech jsou použitelné pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) obsahujících různé skupiny R, Rb a R20, které podléhají chemickým reakcím, přičemž uvedené skupiny rovněž případně obsahují další substituenty, které jsou vhodně chráněny za účelem dosažení kompatibility s reakčními podmínkami. V těchto případech se následným odchráněním těchto skupin získávají sloučeniny, jejichž povaha je zde obecně popsána. Jakmile dojde k vytvoření základní močovinové skupiny, je možné pomocí standardních postupů pro přeměnu funkčních skupin, které jsou odborníkovi v dané oblasti známé, získat další sloučeniny uvedených obecných vzorců.
Schéma 1
a) i) NCS, AcOH, H2O, ii) NR'R''H, pyridin; b) H2S04, HNO3 ; c) NaOAc, 18-Crown-6-ether; d) H2SO4, MeOH; e) Pd/C, H2;
f) RCNO, DMF
Požadovanou 4-chlor-N-(3-sulfonamido-2-hydroxyfenyl)-Ν' 7 alkylmočovinu je možné syntetizovat z komerčně dostupného
2,6-dichlorthiofenolu postupem znázorněným na schématu 1. Uvedený thiol je možné oxidovat na odpovídající sulfonylhalogenid pomocí halogenačního činidla, jako je NCS, NBS, chlor nebo brom, v přítomnosti protického rozpouštědla, jako je voda, kyselina octová nebo alkohol, nebo jejich směs. Výtěžek této reakce je možné zvýšit pokud je v reakční směsi ííKť^TOo^etS^*^’»* obsaženo pufrovací činidlo, jako je octan sodný nebo draselný, a reakce probíhá při teplotě místnosti nebo při nižší teplotě. Vzniklý sulfonylhalogenid může následně kondenzovat s aminem v přítomnosti báze, jako je pyridin, triethylamin, uhličitan draselný nebo hydríd sodný, za vzniku analogického sulfonamidu (2-schéma 1). Tento dichlorsulfonamid (2-schéma 1) je možné nitrovat za nitračních podmínek, například kyselinou dusičnou v přítomnosti kyseliny sírové, za vzniku aromatické nitrosloučeniny (3-schéma 1). Atom chloru v poloze ortho vzhledem k nitroskupině je možné selektivně hydrolyzovat pomocí soli kyseliny octové, jako je octan sodný, v přítomnosti crownetheru, jako je 18-crown-6-ether, za vzniku acetátu (4-schéma 1). Acetátovou skupinu je možné hydrolyzovat v kyselém prostředí v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, v přítomnosti katalytického množství kyseliny, za vzniku odpovídajícího fenolu (5-schéma 1). Vzniklou nitroskupinu je možné redukovat za podmínek, které jsou v oblasti organické syntézy dobře známé, jako je například redukce vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí, redukce chloridem cínatým v methanolu, redukce zinkem v kyselině octové nebo thiolu, za vzniku odpovídajícího anilinu (5-schéma 1). Tento anilin je pak možné adovat na komerčně dostupný isokyanát nebo thioisokyanát, za vzniku požadovaného derivátu močoviny nebo thiomočoviny. V alternativním případě je možné požadované isokyanáty získat kondenzací aminu s trifosgenem v přítomnosti báze (jako je uhličitan draselný) nebo reakcí karboxylové kyseliny s difenylfosforylazidem v přítomnosti báze (jako je triethylamin).
Schéma 2
a) NaH, R'X; b) NaH, RX
Pokud není sulfonamid (1-schéma 2 = 3-schéma 1) funkcionalizovaný, tj.R'=R''=H, je možné jej funkcionalizovat zde požadovaným způsobem, a to pomocí alkylace. Uvedený sulfonamid se deprotonuje pomocí báze, jako je hydrid sodný, a následně se alkyluje alkylhalogenidem, jako je benzylbromid nebo methyljodid, za vzniku sloučeniny 2-schéma 2. Tento sulfonamid je možné podruhé alkylovát pomocí hydridu sodného a jiného alkylhalogenidu, za vzniku sloučeniny 3-schéma 2. Tuto sloučeninu je dále možné postupem znázorněným na schématu 1 přeměnit na požadovaný derivát močoviny.
Schéma 3
a) i) NCS, AcOH, H2O, ii) NaOH MeOH; b) H2SO4, HNO3 ; c) NaOH MeOH; d) PC15, POC13; e) NHR'R, Et3N
Alternativní přístup ke sloučenině (5-schéma 3 =
3-schéma 1) je znázorňuje na schématu 3. Komerčně dostupný
2,6-dichlorthiol je možné oxidovat na sulfonylhalogenid pomocí halogenačního činidla, jako je NCS, NBS, chlor nebo brom, v přítomnosti protického rozpouštědla, jako je alkohol, kyselina octová nebo voda. Vzniklý sulfonylhalogenid je možné pomocí hydroxidu kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydrolyzovat za vzniku odpovídající soli kyseliny sulfonové. Vzniklou sůl kyseliny sulfonové je možné nitrovat za nitračních podmínek, například kyselinou dusičnou v přítomnosti silné kyseliny sloužící jako rozpouštědlo, jako je kyselina sírová, za vzniku kyseliny nitrofenylsulfonové (3-schéma 3). Tuto kyselinu sulfonovou (3-schéma 3) je možné převést na sulfonamid (5-schéma 3) , a to třístupňovým postupem, jenž zahrnuje vytvoření kovové soli pomocí báze, jako je hydroxid sodný, hydrid sodný nebo uhličitan sodný, za vzniku sloučeniny (4-schéma 3). Tuto sůl kyseliny sulfonové je možné pomocí PC15 a POC13 jakožto rozpouštědla převést na uvedený sulfonylchlorid. Vzniklý sulfonylchlorid je možné následně přeměnit na odpovídající sulfonamid, a to reakcí s odpovídajícím aminem obecného vzorce HNR'R'' v triethylaminu při teplotě v rozmezí od -78 °C do 60 °C, za vzniku odpovídajícího sulfonamidu (5-schéma 3 = 3-schéma 1).
Sulfonamid (5-schéma 3) je možné dále zpracovat způobem znázorněným na schématu 1. Tento způsob není omezen jen na 2, 6-dichlorthiol, ale je možné jej aplikovat i na
2,6-difluorthiol, 2,6-dibromthiol a 2,6-dijodthiol. Atomy halogenů v těchto sloučeninách je možné převést na odpovídající kyanosloučeniny, aminosloučeniny, thiolové sloučeniny nebo alkoxylové sloučeniny, a to nukleofilními substitučními reakcemi, při kterých se používají různé nukleofily, jako jsou alkylthioláty, alkoxidy, aminy a kyanidy. Uvedené atomy halogenů mohou být rovněž dále funkcionalizovány palladiem katalyzovanými adičními a karbonylačními reakcemi, které jsou v oblasti organické syntézy dobře známé a při kterých vznikají odpovídající produkty obecného vzorce (I) substituované amidoskupinou, karbonylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkylovou skupinou, fenylovou skupinou a heterocyklickou skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možné používat pro výrobu léčiva pro profylaktické nebo terapeutické léčení jakéhokoli chorobného stavu u lidí nebo jiných savců, který je vyvolaný, neboli způsoben, nadměrnou nebo neregulovanou produkcí IL-8 cytokininu takovými savčími buňkami, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, bez omezení na uvedené příklady, nebo jinými chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptoru, které se rovněž označují jako receptor typu I nebo typu II.
V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob léčení nemoci zprostředkované chemokininem, kdy uvedeným chemokininem je takový chemokinin, který se váže k receptoru IL-8a nebo β, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Uvedenými chemokininy jsou konkrétně IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v takovém množství, které je dostatečné pro inhibici funkce cytokininu, konkrétně IL—8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 nebo NAP-2, takže jejich obsah je biologicky snížen na normální fyziologickou hladinu, nebo v některých případech na nižší než normální hladinu, a to za účelem zlepšení uvedeného chorobného stavu. Abnormální hladiny IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 zahrnují v kontextu předmětného vynálezu například: (i) hladinu volného IL-8 rovnou nebo vyšší než 1 pikogram/ mililitr; (ií) obsah jakýchkoliv buněk spojených s il—8, GROa, GROP, GŘOy, NAP-2 nebo ENA-78 vyšší, než je normální fyziologická úroveň; nebo (iii) přítomnost vyšší než bazální hladiny IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 v buňkách nebo tkáních, ve kterých dochází k produkci IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2, respektive ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu obecně vykazují delší t2/2 a lepší biologickou dostupnost než sloučeniny popsané ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 96/25157 a WO 97/29743, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Existuje mnoho chorobných stavů, na jejichž vyvolání a/nebo způsobení se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-8. Skupina nemocí zprostředkovaných chemokininem a uvedených chorobných stavů zahrnuje lupénku, atopickou děrmatitidu, osteoartritidu, revmatickou artritidu, astma, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, roztroušenou sklerózu, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a nemoci způsobené respiračními viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu, meningitidu, cystickou fibrózu, předčasné porodní stahy, kašel, svědění, multiorgánovou dysfunkci, trauma, bolesti způsobené natažením svalu nebo vymknutím kloubu, pohmožděniny, psoriatickou artritidu, herpes, encefalitidu, CNS vaskulitidu, traumatické poranění mozku, nádory postihující CNS, subarachnoideální krvácení, postchirurgické trauma, intersticiální pneumonitidu, přecitlivělost, krystalem vyvolanou artritidu, akutní a chronickou pankreatitidu, akutní alkoholickou hepatitidu, nekrotizující enterokolitidu, chronickou sinusitidu, uveitřtdu, polymyositidu, vaskulitidu, akné, žaludeční a. dvanáctníkové vředy, celiální chorobu, ezofagitidu, glositidu, neprůchodnost dýchacích cest, nadměrnou citlivost dýchacích cest, bronchiolitis obliterans způsobující pneumónii, bronchiektázii, bronchiolitidu, bronchiolitis obliterans, chronickou bronchitidu, srdce plicní, dusnost, rozedmu plic, hyperkapnii, hyperinflaci, hypoxemii, hyperoxií způsobené záněty, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, pulmonární fibrózu, pulmonární hypertenzi, hypertrofii pravé komory, sarkoidózu, onemocnění dýchacích cest, špatné řízení funkce nádech-zásobování orgánů krví, sípění, nachlazení a lupus.
Tyto nemoci jsou primárně charakteristické mohutnou infiltrací neutrofilu, infiltrací T-buněk, nebo neovaskulárním růstem a mají souvislost se zvýšenou produkcí IL—8, GROa,
GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, které jsou zodpovědné za chemotaxi neutrofilů do místa zánětu nebo směrový růst endoteliálních buněk. Na rozdíl od jiných zánětlivých chemokininů (IL-1, TNF a IL-β), IL—8, má GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 jedinečnou vlastnost, kterou je podpora chemotaxe neutrofilu, podpora uvolňování enzymu, jako například podpora uvolňování elastásy, a produkce a aktivace peroxidu. Uvedené α-chemokininy, avšak konkrétně GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, které fungují prostřednictvím receptoru IL-8 typu I nebo II, mohou podporovat neovaskularizaci nádorů tím, že podporují směrový růst endoteliálních buněk. Proto by inhibice chemotaxe nebo aktivace indukované IL-8 mohla vést k přímému snížení infiltrace neutrofilu.
Z posledních vědeckých výsledků rovněž vyplývá role chemokininů při léčbě infekcí HIV, viz publikace Littleman a spolupracovnici, Nátuře, 1996, 381, 661 a Koup a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 667.
V současné době známé vědecké výsledky rovněž poukazují na možnost použití inhibitorů IL-8 při léčbě aterosklerózy. První odkazový materiál, kterým je publikace Boisvert a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1998, 101, 353-363, popisuje na příkladu transplantace kostní dřeně, že absence IL-8 receptorů na kmenových buňkách (a tím i na monocytech/ makrofázích), vede ke snížení vývoje aterosklerotických destiček u myší s nedostatkem LDL receptoru. Teze, že IL-8 inhibitory je možné použít při léčbě aterosklerózy, je dále podpořena těmito publikacemi:
Apostolopoulos a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1996, 16, 1007-1012; Liu a spolupracovníci,
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17, 317-323; Rus a spolupracovníci, Atheriosel erosis, 1996, 127, 263-271; Wang a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1996, 271, 8837-8842; Yue a spolupracovníci, Eur. J. Pharmacol., 1993, 240, 81-84/ Koch a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1993, 142, 1423-1431; Lee a spolupracovníci, Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; a Terkeltaub a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb., 1994, 14, 47-53.
Předmětný vynález rovněž představuje nástroj pro léčbu, v případě náhlého výskytu, a prevenci poranění CNS u jedinců, kteří jsou považováni za náchylné k tomuto poranění, a to pomocí antagonistů chemokininového receptoru, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce (I).
Poraněním CNS se v tomto textu rozumí jak otevřené, neboli penetrační poranění hlavy, jako je poranění způsobené chirurgickým zákrokem, tak uzavřené poranění hlavy, jako je • ΪΛ *Í»-J ”· » **.«*» poranění způsobené zraněním v oblasti hlavy. Tato definice rovněž zahrnuje ischemickou mrtvici, zejména v oblasti mozku.
Ischemickou mrtvici je možné definovat jako ohniskovou neurologickou poruchu, která je výsledkem nedostatečného přísunu krve do určité oblasti mozku, a to obvykle v důsledku embólie, trombózy nebo lokálního ateromatěžního ucpání cévy. Úloha, kterou v těchto dějích hrají zánětlivé cytokininy byla nedávno objasněna a předmětný vynález představuje prostředek pro potenciální léčbu těchto poranění. Pro akutní poranění, jako jsou výše popsaná poranění, je k dispozici poměrně málo léčebných prostředků.
TNF-α je cytokinin s prozánětlivým účinkem, včetně exprese molekul přilnutého endoteliálního leukocytu. Leukocyty se infiltrují do ischemických mozkových lézí a proto by sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladinu TNF byly užitečné pro léčbu ischemického poranění mozku. Podrobněji viz. publikace See Liu a spolupracovníci, Stroke, 1994, 25, 1481-1488, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Modely uzavřeného poranění hlavy a léčby směsnými 5-LO/CO činidly byly diskutovány v publikaci Shohami a spolupracovníci, J. of Vaisc and Clinical Physiology and Pharmacology,
1992, 3, 99-107, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Bylo zjištěno, že léčba vedoucí ke snížení vzniku otoku zlepšuje funkční zakončení u takto léčených živočichů.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu se podávají v množství, které je dostatečné pro inhibici IL-8, jež se váže k receptoru IL-8a nebo β, přičemž k této inhibici dochází tím, že k uvedeným receptorům se váže sloučenina obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu, čehož důkazem je sníženi chemotaxe a aktivace neutrofilu. Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou inhibitory vázání IL-8 je založeno na účinku uvedených sloučenin obecného vzorce (I) při in vitro studiích vázání těchto sloučenin k uvedenému receptoru, přičemž tyto studie jsou rovněž popsány v tomto textu. Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou inhibitory receptorů IL-8 typu II.
Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli IL—8, GROa, GRO3, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, která může spočívat v samotné produkci IL—8, GROa,
GR03, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, nebo v tom, že IL—8, GROa,
GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-6 nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokininem se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli jakýkoli chemokinin, který se váže k IL-8a nebo β receptoru, jako je například IL—8, GROa, 6Ρ0β, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, bez
omezení na uvedené příklady. Skupina takovýchto chorobných stavů může například zahrnovat stav, při kterém hraje určitou roli IL-8, přičemž tato role může spočívat v samotné produkci IL—8, nebo v tom, že IL—8 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-β nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Výrazem „cytokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě. Skupina cytokininů zahrnuje monokininy a lymfokininy, bez omezení na uvedené příklady, a to bez ohledu na to, které buňky je produkují. Obvykle se například uvádí, že monokinin je produkován a vyměšován buňkou obsahující jedno jádro, jako je makrofág a/nebo monocyt. Avšak mnoho dalších buněk rovněž produkuje monokininy, přičemž do skupiny takovýchto buněk patří přirozené zabíjecí buňky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endoteliální buňky, mozkové astrocyty, buňky kostní dřeně, epiderální keratinocyty a B-lymfocyty. Obvykle se uvádí, že lymfokininy j sou produkovány lymfocytovými buňkami. Jako příklad cytokininů je možné uvést Interleukinin-1 (IL-1), Interleukinin-6 (IL-6), Interleukinin-8 (IL-8) , faktor tumorové nekrózy oí (TNF-α) a faktor tumorové nekrózy β (TNF-β), bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „chemokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě, přičemž význam tohoto výrazu je podobný významu výrazu „cytokinin, jehož definice byla uvedena výše. Chemokinin je primárně vyměšován skrz buněčné transmembrány a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endoteliálních buněk a hladkých svalových buněk. Skupina chemokininů zahrnuje IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-β, PF-4 a MCP 1, 2 a 3., bez omezení na uvedené příklady.
Aby bylo možné sloučeninu obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl používat při léčení, je obvykle třeba tuto sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl formulovat do podoby farmaceutického prostředku, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Dalším aspektem tohoto vynálezu tedy je farmaceutický prostředek zahrnující účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného.vzorce (I), farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu mohou být zcela bez obtíží podávány jakýmkoli obvyklým způsobem podávání léků, jako například orálně, topicky, parenterálně nebo inhalací. Uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat v běžných lékových formách, které se připravují standardními postupy, jež zahrnují smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat v běžných dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní látkou.
Výše uvedené postupy mohou zahrnovat smíchávání, granulaci a lisování nebo rozpouštění uvedených složek, a to podle požadované formy výsledného přípravku. Je zřejmé, že forma a charakter daného farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je dána množstvím aktivní složky, se kterou má být tento nosič, respektive ředidlo kombinován (kombinováno), způsobem podávání výsledného farmaceutického prostředku a dalšími, všeobecně známými faktory. Uvedené nosiče musí být „přijatelné v tom smyslu, že jsou slučitelné s ostatními složkami daného farmaceutického prostředku a zároveň nejsou škodlivé pro příjemce tohoto prostředku.
Uvedený farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklad pevného nosiče je možné uvést laktosu, sádrovec, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Jako příklad kapalného nosiče je možné uvést sirup, podzemnicový olej, olivový olej, vodu a podobně'. Podobně může uvedený nosič nebo ředidlo zahrnovat materiál způsobující zpožděné uvolňování, přičemž takovéto materiály jsou v dané oblasti techniky dobře známé a jejich příkladem je glycerylmonostearát nebo glycerylstearát, a to samotný nebo v kombinaci s voskem.
Podle tohoto vynálezu je možné použít širokou škálu farmaceutických forem. Pokud se tedy používá pevný nosič, je možné farmaceutický přípravek vytvořit ve formě tablety nebo může mít takovýto přípravek podobu tvrdé želatinové kapsle, prášku, pelety, pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozsahu, avšak výhodně činí toto množství od přibližně 25 miligramů do přibližně 1 gramu. Pokud se používá kapalný nosič, může mít přípravek podle tohoto vynálezu formu sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné podávat topicky, tj. nesystemicky. Nesystemickým podáváním se v kontextu tohoto vynálezu rozumí externí podávání sloučeniny obecného vzorce (I) na pokožku nebo do lícní dutiny a vkapávání uvedené sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, takže sloučenina podle předmětného vynálezu nijak výrazně nevstupuje do krevního oběhu. Na druhé straně systemickým podáváním se rozumí orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podávání.
Skupina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, které jsou vhodné pro topické podávání, zahrnuje kapalné nebo semikapalné přípravky, jež jsou vhodné pro penetraci skrz kůži do místa zánětu, jako jsou tekuté masti, roztoky, krémy, masti a pasty, a kapky, jež jsou vhodné pro podávání do očí, uší a nosu. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může tvořit v případě farmaceutického prostředku pro topické podávání od 0,001 hmotnostního procenta do 10 hmotnostních procent, například od 1 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent, z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může nicméně tvořit až 10 hmotnostních procent, avšak výhodně tvoří méně než 5 hmotnostních procent, výhodněji od 0,1 hmotnostního procenta do- 1 hmotnostního procenta z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku.
Skupina roztokůpodle předmětného vynálezu zahrnuje takové roztoky, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční roztok může zahrnovat sterilní vodný roztok, který může případně obsahovat baktericid a který je možné připravit podobným způsobem jako kapky. Roztoky nebo tekuté masti pro aplikaci na kůži mohou rovněž zahrnovat činidlo pro urychlení schnutí a pro chlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo podzemnicový olej.
Krémy, masti nebo pasty podle předmětného vynálezu jsou semikapalné farmaceutické prostředky pro vnější použití, které zahrnují aktivní složku podle tohoto vynálezu. Uvedené farmaceutické prostředky je možné vyrobit smícháním aktivní složky podle předmětného vynálezu v jemně rozmělněné nebo práškové formě, a to buď samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině s mastným nebo nemastným základem, přičemž k tomuto smíchání dochází pomocí vhodného zařízení. Uvedený základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, mýdlo obsahující kov; klíh; přírodní olej, jako je mandlový olej, kukuřičný olej, podzemnicový olej, ricinový olej nebo olivový olej; tuk z ovčí vlny'nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Uvedený farmaceutický prostředek může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je aniontová, kationtová nebo neiontová povrchově aktivní látka, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Uvedený farmaceutický prostředek může rovněž zahrnovat suspendační činidla, jako jsou přírodní kaučuky, deriváty celulosy, nebo anorganické materiály, jako jsou různé formy oxidu křemičitého, a další složky, jako je lanolin.
Kapky podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a je možné je připravit rozpuštěním aktivní složky podle tohoto vynálezu ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jiného vhodného konzervačního činidla, přičemž uvedený roztok výhodně obsahuje povrchově aktivní látku. Výsledný roztok je možné následně vyčeřit filtrací, převést do vhodného zásobníku, který se následně těsně uzavře a sterilizuje půl hodiny v autoklávu při teplotě od 98 °C do 100 °C. V alternativním případě je možné uvedený roztok sterilizovat filtrací a převést do uvedeného zásobníku aseptickým způsobem. Jako příklad baktericidního a fungicidního činidla, které může být obsaženo v kapkách podle předmětného vynálezu, je možné uvést nitrát nebo acetát fenylrtuti (0,002 hmotnostního procenta), benzalkoniumchlorid (0,01 hmotnostního procenta) a chlorhexidinacetát (0,01 hmotnostního procenta). Skupina činidel vhodných pro přípravu olejového roztoku zahrnuje glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat parenterálně, tj. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperitoneálně. Obecně výhodné jsou subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podávání. Příslušné lékové formy pro uvedené typy podávání je možné připravit obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat is^zK^’»-«®*^M®%*'»s»»«4^^ifř^#íS'^í*i#í''S^’·''·''''''· inhalací, tj. intranasální nebo orální inhalací. Příslušné lékové formy pro tento typ podávání, jako je aerosol nebo inhalátor s odměřováním jednotlivých dávek, je možné připravit opět běžně známými postupy.
V případě všech výše popsaných způsobů použití sloučeniny obecného vzorce (I) se denní dávka uvedené sloučeniny při orálním podávání výhodně pohybuje v rozmezí od přibližně 0,01 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě parenetrálního podávání se denní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu pohybuje v rozmezí od přibližně 0,001 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě topického podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od 0,1 miligramu do 150 miligramů, přičemž uvedená dávka se podává v jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát až třikrát denně. V případě inhalačního podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od přibližně 0,01 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 1 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že optimální množství a časový odstup jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sloučeniny je určen povahou a rozsahem léčeného stavu, lékovou formou, způsobem a místem podávání a konkrétním pacientem, který má být léčen, přičemž uvedená optima je možné stanovit běžně používanými způsoby. Dále je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaných během jednoho dne po daný počet dní, může odborník v dané oblasti zjistit pomocí běžných testů pro stanovení průběhu léčby.
Příklady provedení vynálezu
Syntetické příklady
Předmětný vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah. Veškeré zde uváděné hodnoty teploty jsou ve stupních Celsia, všechna použitá rozpouštědla měla nejvyšší možnou čistotu a pokud není uvedeno jinak, všechny reakce probíhaly za bezvodých podmínek v argonové atmosféře.
V níže uvedených příkladech jsou veškeré teploty udávány ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, byla hmotnostní spektra měřena na hmotnostním spektrometru VG Zab s použitím ionizace bombardováním rychlými atomy (FAB) . ’Ή NMR spektra (dále označovaná jen zkratkou NMR) byla měřena na spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AM 400 při frekvenci 250 megahertz, respektive 400 megahertz. Pro označení multiplicity signálů byly použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál.
Obecný postup syntézy 2-hydroxy-3-amino-6-chlorbenzensulfonamidu
a) 2,6-Dichlorbenzensulfonylchlorid
Ke směsi 200 mililitrů kyseliny octové, vody a dichlormethanu (3:1:4, vyjádřeno v objemových dílech) bylo přidáno 10 gramů (55,8 milimolu) 2,6-dichlorbenzenthiolu,
37,28 gramu (279 milimolů) N-chlorsukeinimidu a 2,29 gramu (27,9 milimolu) octanu draselného. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 0 °C a následně ponechána ohřát přes noc na teplotu místnosti. Poté byla reakční směs zředěna 200 mililitry dichlormethanu a třikrát promyta 100 mililitry vody. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 11 gramů (80 procent) požadovaného produktu.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,57 (d, 2H) , 7,47 (t, 1H) .
b) 2,6-Dichlorbenzensulfonamid
Roztok 10,50 gramu (42,77 milimolu) 2,6-dichlorbenzensulfonylchloridu ve 100 mililitrech pyridinu byl přikapán do 100 mililitrů pyridinu, přičemž simultánně byl roztokem 4 hodiny při teplotě 0 °C ponechán probublávat bezvodý amoniak. Směs byla okyselena 6molární kyselinou chlorovodíkovou na pH > 1 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným.a zahuštěny, čímž bylo získáno 8,69 gramu (90 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 225,0, 227,1 (M')
c) 2,6-Dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Do roztoku 7,8 gramu (34,5 milimolu) 2,6-dichlorbenzensulfonamidu ve 30 mililitrech koncentrované kyseliny sírové bylo při teplotě 0 °C přikapáno 1,74 mililitru (41,4 milimolu) kyseliny dusičné. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 0 °C a potom do ní bylo přidáno 200 mililitrů vody za vzniku sraženiny. Vzniklá směs byla přefiltrována. Byla izolována pevná bílá látka, jež byla promyta vodou a vysušena ve vakuu, čímž bylo získáno 7,17 gramu (76 procent) požadovaného produktu.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 8,25 (s, 2H) , 8,20 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) .
d) 2-Acetoxy-3-nitro-6-chlorbenzensulfonamid
Roztok 2,04 gramu (7,5 milimolu) 2,6-dichlor-3nitrobenzensulfonamidu, 2,21 gramu (22,5 milimolu) octanu draselného a 5,95 gramu (22,5 milimolu) 18-crown-6-etheru v 50 mililitrech dimethylsulfoxidu byl 7 dnů zahříván na teplotu 45 °C. Směs byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna, čímž byl získán surový produkt, jehož přečištěním sloupcovou· chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan/ kyselina octová (50:49:1, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 1,67 gramu (76 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 293,1, 295,1 (M')
e) 2-Hydroxy-3-nitro-6-chlorbenzensulfonamid
Roztok 1,72 gamu (5,83 milimolu) 2-acetoxy-3-nitro-6chlorbenzensulfonamidu, 2 mililitrů chlortrimethylsilanu a 0,5 mililitru dýmavé kyseliny sírové v methanolu byl 20 hodin zahříván na teplotu varu. Ze směsi bylo odstraněno rozpouštědlo, zbytek byl zředěn ethylacetátem a vzniklá směs byla promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, čímž byl získán 1,0 gram (68 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 251,1, 253,2 (M)
f) 2 -Hydroxy-3 -amino-6 -chlorbenzensulfonamid
K roztoku 1,1 gramu (4,36 milimolu) 2-hydroxy-3-nitro-6chlorbenzensulfonamidu v ethylacetátu bylo přidáno
-Λβ ,*
500 miligramů lOprocentního palladia na uhlí (Pd/C). Směs byla propláchnuta vodíkem a 4 hodiny míchána při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku, který byl vytvořen nafouknutým balónkem. Směs byla přefiltrována přes celit, který byl poté promyt methanolem. Po odpaření rozpouštědla byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 91 procent.
EI-MS (m/z) 221,1, 223,1 (M')
Příklad 1
Standardní postup kondenzace anilinu s isokyanátem
Příprava N-allyl-N' - (3-aminosu-lfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl) močoviny
Roztok 40 miligramů (0,18 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 19 mikrolitrů (0,22 milimolu) allylisokyanátu v 1 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou, čímž byl získán surový produkt. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (70:30, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 15 miligramů (27 procent) požadovaného produktu. EI-MS (m/z) 304,1, 306,4 (M)
Příklad 2
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' isopropylmočoviny
Roztok 150 miligramů (0,67 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 80 mikrolitrů (0,81 milimolu) isopropylisokyanátu v 1 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou, čímž byl získán surový produkt. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (50:50, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 111 miligramů (54 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) 308,0 (M+)
Příklad 3
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'ethylmočoviny
Roztok 150 miligramů (0,67 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 64 mikrolitrů (0,81 milimolu) ethylisokyanátu v 1 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou, čímž byl získán surový produkt. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (50:50, vyjádřeno v objemových dílech) a následným překrystalováním z acetonu a hexanu bylo získáno 88 miligramů (44 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 294,0 (M+)
Příklad 4
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'propylmočoviny
Roztok 150 miligramů (0,67 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 76 mikrolitrů (0,81 milimolu) propylisokyanátu v 1 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou, čímž byl získán surový produkt. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí
*3Á»íte«S·· směsí ethylacetát/hexan (50:50, vyjádřeno v objemových dílech) a následným překrystalováním z acetonu a hexanu bylo získáno 92 miligramů (44 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 308,2 (M+)
Příklad 5
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'(ethoxykarbonyl)methylmočoviny
Roztok 170 miligramů (0,76 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 103 mikrolitrů (0,92 milimolu) ethylisokyanatoacetátu v 1,5 mililitru N,N-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou, čímž byl získán surový produkt. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (60:40, vyjádřeno v objemových dílech) a následným rozdělením pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) Gilson bylo získáno 20 miligramů (7 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 352,0 (M+)
Příklad 6
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'fenethylmočoviny
Roztok 120 miligramů (0,54 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 82 mikrolitrů (0,59 milimolu) fenethylisokyanátu v 1 mililitru N,N-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán při teplotě místnosti. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (50:50, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 109 miligramů (55 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) 369,8 (M+)
Příklad 7
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'sek. butylmočoviny
Roztok 200 miligramů (0,90 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 102 mikrolitrů (0,90 milimolu) sek. butylisokyanátu v 1,5 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán při teplotě místnosti. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (40:60, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 156 miligramů (54 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 322,2 (M+)
Příklad 8
Standardní postup syntézy derivátů močoviny adicí karboxylových kyselin a anilinu
Syntéza 6-chlor-3-[3-(1-ethylpropyl)ureido]-2-hydroxybenzensulfonamidu
K roztoku 0,125 mililitru (1,0 milimol) kyseliny
2- ethylmáselné v 0,5 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 0,25 mililitru (1,2 milimolu) DPPA a 0,25 mililitru (1,8 milimolu) TEA a reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C. Po 18 hodinách byl do reakční směsi přidán 1,0 milimol
3- amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a směs byla dále zahřívána na teplotu 70 °C. Po 18 hodinách byla reakční směs rozložena vodou a extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy » r- >k--V- t^1·* · ' byly vysušeny nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěny při sníženém tlaku. Surový zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž bylo získáno 51 miligramů (15 procent) 6-chlor-3-[3-(1-ethylpropyl)ureido]2-hydroxybenzensulfonamidu.
LC-MS (m/z) 336 (M+)
Příklad 9
Syntéza N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-2methylpentanylmočoviny 2-Azidokarbonylpentan
Směs 1,15 gramu (9,98 milimolu) azidotrimethylsilanu a 998 miligramů (9,98 milimolu) anhydridu kyseliny chromové byla míchána v argonové atmosféře'při teplotě místnosti, a to až do vytvoření homogenního roztoku. K tomuto roztoku byl následně přidán roztok 500 miligramů (4,99 milimolu) 2-methylpentanalu v 5 mililitrech dichlormethanu. Vzniklá směs byla míchána dalších 5 hodin a poté přefiltrována přes silikagel. Filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán surový produkt.
FT-IR: 2135,80 cm1, 2110,9 cm'1
N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν'-2-methylpentanylmočovina
Roztok 175 miligramů (0,78 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a surového 2-azidokarbonylpentanu ve 2 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán při teplotě místnosti. Přečištěním vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během minut) bylo získáno 5 miligramů (2 procenta) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 336,2 (M+)
Příklad 10
N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(isoleucinmethylester)močovina
Roztok 400 miligramů (1,80 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 338 mikrolitrů (1,98 milimolu) methylesteru kyseliny (2S,3S)-2-isokyanato-3-methylvalerové v 1,5 mililitru N,N-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán při teplotě místnosti. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan/kyselina octová (60:40:1, vyjádřeno v objemových dílech) a následným rozdělením pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) Gilson bylo získáno 20 miligramů (28 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 394,2 (M+)
Příklad 11
N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν'-isoleucinmočovina
Roztok 80 miligramů (0,20 milimolu) N-(3-aminosulfonyl-4 chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(isoleucinmethylester)močoviny a 40 miligramů (1,67 milimolu) hydroxidu lithného v methanolu byl 18 hodin zahříván na teplotu varu. Přečištěním vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) Gilson s gradientovou elucí směsí acetonitril (0,1% TFA) / voda (0,1% TFA) (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) bylo získáno 42 miligramů (55 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 380,0 (M+)
Biologické příklady
Inhibiční účinky sloučenin podle předmětného vynálezu na chemokinin IL-8 a GROa byly stanoveny následujícím in vitro testem:
Testy vázání k receptoru [125I]IL-8 (rekombinantní lidský) byl získán od společnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA a jeho měrná aktivita byla 2000 Ci/milimol. GROa byl získán od společnosti NEN - New England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie měly analytickou čistotu. Vysoké hladiny rekombinantního lidského receptoru IL-8 typu a a β byly jednotlivě exprimovány v buňkách vaječníku čínského křečka, a to způsobem, který byl již dřív popsán (viz. publikace Holmes a spolupracovníci, Science, 1991, 253, 1278). Membrány buněk vaječníku čínského křečka byly homogenizovány rovněž dříve popsaným způsobem (viz. publikace Haour a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1974, 249, 2195-2205) s tím rozdílem, že jako homogenizační pufr byla použita směs 10 milimolů Tris-HCl, 1 milimolu MgSO4,
0,5 milimolu kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), milimolu α-toluensulfonylfluoridu (PMSF), 0,5 miligramu/litr leupeptinu, jejíž pH bylo 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla stanovena mikrotestovací soupravou od společnosti Pierce Co., přičemž při tomto stanovení se jako standard používal albumin z hovězího séra. Všechny testy byly provedeny na 96-jímkových mikroplatech. Každá reakční směs obsahovala 0,25 nanomolu 125I IL-8 nebo 125I GROa a 0,5 mikrogramu/mililitr IL-8Roí nebo 1,0 mikrogram/mililitr IL-8Rp membrány ve směsi 20 milimolů bis(trispropan)ového a 0,4 milimolů Tris-HCl pufru, jejíž pH bylo 8,0 a která obsahovala 1,2 milimolů MgS04, 0,1 milimolů EDTA, 25 milimolů NaCl a 0,03 procenta CHAPS. Dále bylo do směsi přidáno testované léčivo neboli testovaná sloučenina, přičemž toto léčivo bylo předem rozpuštěno v DMSO tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace daného léčiva v rozmezí od 0,01 nanomolu do 100 mikromolů. Uvedený test byl zahájen přidáním 125I IL-8.
Po jedné hodině při teplotě místnosti bylo výše popsané plato sklizeno k tomu určeným zařízením Tomtec, a to na filtrační desku ze skleněných vláken, jež byla blokována směsí 1 procento polyethyleniminu/0,5 procenta BSA, tato deska byla třikrát promyta směsí 25 milimolů NaCl, 10 milimolů Tris-HCl, milimolů MgSO4, 0,5 milimolů EDTA, 0,03 procenta CHAPS, jejíž pH bylo 7,4. Poté byl uvedený filtr usušen a vyhodnocen na kapalinovém scintilačním čítači Betaplate. Rekombinantní receptor IL-8Ra, neboli receptor typu I, byl v této souvislosti označen také jako nepřípustný receptor a rekombinantní receptor IL-8Rp, neboli receptor typu II, byl v této souvislosti označen také jako přípustný receptor.
Zástupci sloučenin obecného vzorce (I), kterými byly sloučeniny připravené v příkladech 1 až 106, vykázali v případě přípustných modelů inhibiční aktivitu při koncentraci IC50 < 3 0 μΜ.
Test chemotaxe
In vitro inhibiční vlastnosti shora uvedených sloučenin byly stanoveny při testu chemotaxe neutrofilu, který byl proveden způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3., jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Neutrofily. byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Chemoatraktanty, kterými byly IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 byly v koncentraci v rozmezí od 0,1 nanomolu do 100 nanomolů umístěny do spodní komory 48-jímkové komory (Neuro Probe,
Cabin John, MD, USA). Uvedené dvě komory byly od sebe odděleny polykarbonátovým filtrem o tloušťce 5 mikrometrů. Při testování sloučenin podle předmětného vynálezu byly tyto sloučeniny smíchány s uvedenými buňkami (v koncentraci od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů) těsně před přidáním uvedených buněk do horní komory. Inkubace byla ponechána probíhat ve zvlhčovaném inkubátoru s atmosférou obsahující 5 procent CO2 při teplotě přibližně 37 °C po dobu 45 až 90 minut. Na konci inkubace byla odstraněna uvedená polykarbonátová membrána, její vrchní strana byla omyta a následně byla uvedená membrána obarvena, přičemž při tomto barvení byl použit postup Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Buňky, které byly chemotaxovány do daného chemokininu byly vizuálně čítány za pomocí mikroskopu. Pro každý vzorek byly obvykle čítána čtyři pole a zjištěný počet byl zprůměrován, čímž byl získán průměrný počet buněk, které migrovaly. Každý vzorek byl testován trojmo a každá sloučenina byla testována alespoň čtyřikrát. K některým buňkám (které sloužily jako pozitivní srovnávací buňky) nebyla přidána žádná sloučenina a tyto buňky tak představovaly maximální chemotaktickou odezvu uvedených buněk. V případě, kdy bylo žádoucí použít negativního srovnání (nestimulovaných buněk), nebyl do spodní komory přidán žádný chemokinin. Rozdíl mezi aktivitou pozitivních srovnávacích buněk a aktivitou negativních srovnávacích buněk představoval chemotaktickou aktivitu uvedených buněk.
Test uvolňování elastasy
Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly testovány na jejich schopnost zabránit uvolňování elastasy z lidských neutrofilů. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1. Do každé jímky 96-jímkového plata bylo umístěno 0,88 x 106 PMN buněk suspendovaných v Ringerově roztoku (který obsahoval NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO3 25,
KH2PO4 1,03, glukosu 11,1, HEPES 5 mikromolů a jehož pH bylo 7,4), přičemž každá z jímek obsahovala 50 mikrolitrů uvedené suspenze. Do plata bylo přidáno 50 mikrolitrů testované sloučeniny (v množství od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů), mikrolitrů roztoku cytochalasinu B (o koncentraci 20 mikrogramů/mililitr) a 50 mikrolitrů Ringerova roztoku. Takto ošetřené buňky byly 5 minut zahřívány na teplotu 37 °C v atmosféře obsahující 5 procent CO2 a při relativní vlhkosti 95 procent a následně k nim byl přidán IL-8, GROa, GRO3, GROy nebo NAP-2 v konečné koncentraci od 0,01 nanomolu do 1000 nanomolů. Reakce byla ponechána běžet 45 minut, poté bylo uvedené plato odstředěno (800 x G, 5 minut) a bylo izolováno 100 mikrolitrů supernatantu. Tento supernatant byl nejprve přidán do druhého 96-jímkového plata a poté k němu byl přidán
umělý elastasový substrát (konkrétně MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, který byl získaný od společnosti Nova Biochem, La Jolla, CA, USA), přičemž tento substrát byl rozpuštěn v solance pufrované fosfátovým pufrem a jeho výsledná koncentrace byla 6 mikrogramů/mililitr. Okamžitě po přidání uvedeného substrátu bylo plato umístěno do fluorescenčního čítače 96-jímkového plata (Cytofluor 2350, Millípore, Bedford, MA, USA) a způsobem popsaným v publikaci Nakajima a spolupracovníci, J. Biol. Chem.,1979, 254, 4027 byly v 3minutových intervalech odečítány příslušné údaje. Množství elastasy uvolněné z PMN buněk bylo vypočteno měřením rychlosti degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC.
TNF-α při testu traumatického poranění mozku
Tento test sloužil pro vyzkoušení exprese mRNA faktoru tumorové nekrózy v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Dospělí jedinci krys SpragueDawley (n=42) byly narkotizováni pentobarbitalem sodným (60 miligramů/kilogram, intraperitoneálně) a laterální tekutinou jim bylo způsobeno středně těžké poranění mozku (tlak 243,18 kilopascalu, tj. 2,4 atmosféry), přičemž centrum tohoto potanění bylo nad levým temporaparietálnírn kortexera (n=18), nebo bylo těmto krysám způsobeno „falešné poranění (tj. zvířata byla narkotizována a operována bez způsobení zranění, n=18). 1, 6 a 24 hodin po způsobení uvedeného zranění byla zvířata usmrcena dekapitací, byly vyjmuty jejich mozky a byly připraveny vzorky tkáně z levého (poraněného) parietálního kortexu (LC), odpovídajícího protilehlého pravého kortexu (RC), z kortexu přiléhajícího k poraněnému parietálnímu kortexu (LA), z odpovídajícího kortexu přiléhajícího k uvedenému pravému kortexu (RA) , z levého hippocampu (LH) a z pravého hippocampu (RH). Byla izolována totální RNA, byla provedena hybridizace „Northern blot, která byla kvantifikována relativně k TNF-α pozitivnímu kontrolnímu vzorku RNA (makrofág = 100 procent). V poraněné hemisféře byl 1 hodinu po zranění pozorován výrazný vzrůst exprese TNF-a mRNA v LH (104+17 % z pozitivního kontolního vzorku, p<0,05 oproti falešnému poranění), v LC (105±21 %, p<0,05) a v LA (69±8 %, p<0,01). Zvýšená exprese TNF-α mRNA byla pozorována rovněž po 6 hodinách po zranění v LH (46±8 %, p<0,05), v LC (30±3 %, p<0,01) a v LA (32±3 %, p<0,01), přičemž tato zvýšená exprese vymizela do uplynutí 24 hodin od zranění. V protilehlé hemisféře byla zvýšená exprese TNF-α mRNA pozorována 1 hodinu po poranění v RH (46±2 %, p<0,01), v RC (4+3 %) a v RA (22±8 %) a 6 hodin po poranění v RH (28+11 %), v RC (7±5 %) a v RA (26±6 %, p<0,05). U falešně poraněných zvířat (tj. u zvířat, jež byla operována, aniž by jim byl poraněn mozek) nebo u neoperovaných zvířat nebyly v žádné z uvedených 6 oblastí mozku a po uplynutí všech výše uvedených časových intervalů pozorovány konzistentní změny v expresi TNF-α mRNA. Tyto výsledky prokázaly, že po parasagitálním poranění mozku, vyvolaném laterální tekutinou a poklepem, dochází v určitých oblastech mozku k dočasným změnám v expresi TNF-α mRNA, a to včetně oblastí mozku náležejících do neporaněné hemisféry. Protože TNF-α je schopen indukovat faktor růstu nervu (NGF) a stimulovat uvolňování dalších cytokininů z aktivovaných astrocytů, hraje tato §^^í^»řfe%W«W,feS^řf>
posttraumatická změna v expresi genu TNF-α důležitou roli jak při akutní, tak při regenerativní odezvě na poranění CNS.
Model poranění CNS pro mRNA IL-β
Tento test sloužil pro charakterizaci regionální exprese mRNA interleukininu-ΐβ (IL-Ιβ) v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Dospělí jedinci krys Sprague-Dawley (n=42) byly narkotizováni pentobarbitalem sodným (60 miligramů/kilogram, intraperitoneálně) a laterální tekutinou jim bylo způsobeno středně těžké poranění mozku (tlak 243,18 kilopascalu, tj. 2,4 atmosféry), přičemž střed centrum tohoto potanění bylo nad levým temporaparietálním kortexem (n=18), nebo bylo těmto krysám způsobeno „falešné poranění (tj. zvířata byla narkotizována a operována bez způsobení zranění). 1, 6 a 24 hodin po způsobení uvedeného zranění byla zvířata usmrcena dekapitací, byly vyjmuty jejich mozky a byly připraveny vzorky tkáně z levého (poraněného) parietálního kortexu (LC), odpovídajícího protilehlého pravého kortexu (RC), z kortexu přiléhajícího k poraněnému parietálnímu kortexu (LA), z odpovídajícího kortexu přiléhajícího k uvedenému pravému kortexu (RA), z levého hippocampu (LH) a z pravého hippocampu (RH). Byla izolována celá RNA, byla provedena hybridizace „Northern blot, a množství IL-Ιβ mRNA přítomné v mozkové tkáni bylo vyjádřeno jako relativní radioaktivita v procentech, vztažená k pozitivnímu kontolnímu vzorku IL-Ιβ RNA makrofágu, která byla nanesena na stejný gel. V poraněné hemisféře byl 1 hodinu po zranění pozorován výrazný vzrůst exprese IL-Ιβ mRNA v
LC (20,0±0,7 % z pzitivního kontolního vzorku, n=6, p<0,05 oproti falešnému poranění), v LH (24,5±0,9 %, p<0,05) a v LA (21,5+3,1 %, p<0,05), přičemž tato exprese zůstala zvýšená až 6 hodin po zranění v LC (4,0+0,4 %, n=6, p<0,05) a v LH (5,0±l,3 %, p<0,05). U falešně poraněných zvířat (tj. u zvířat, jež byla operována, aniž by jim byl poraněn mozek) nebo u neoperovaných zvířat nebyla v žádné z uvedených 6 oblastí mozku pozorována exprese IL-Ιβ mRNA. Z výsledků těchto testů vyplývá, že po traumatickém poranění mozku (TBI) dochází v určitých oblastech mozku dočasně k regionální stimulaci exprese mRNA IL-Ιβ. Tyto regionální změny v cytokininech, jako je IL-Ιβ, hrají určitou roli při posttraumatické patologické nebo regenerativní odezvě na poranění CNS.
Obsah všech publikací, včetně patentové literatury, citovaných v tomto textu je zároveň zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Výše uvedený text zcela popisuje podstatu předmětného vynálezu, včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a vylepšení konkrétně popsaných provedení předmětného vynálezu rovněž spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Průměrný odborník v dané oblasti techniky by měl být na základě výše uvedeného popisu schopen využívat předmětný vynález v jeho plném rozsahu, aniž by za tímto účelem bylo potřeba uvádět upřesňující informace. Z tohoto důvodu slouží všechny výše popsané příklady pouze pro ilustraci a lepší pochopení podstaty tohoto vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) :
    kde
    Rb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu 0Ra, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu 0Ra, skupinu C(O)Ra, skupinu NRaC(O)ORa, skupinu
    OC(O)NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu NR9C(O)Ra, skupinu S(O)m-Ra, skupinu C(O)NRSR7, skupinu C(O)OH, skupinu C(O)ORa, skupinu S(O)2NR6R7 a skupinu NHS(O)2Ra, nebo dva substituenty Rb jsou spolu spojeny za vzniku 3- až lOčlenného kruhu, přičemž tento kruh může být případně substituovaný a obsahuje kromě atomů uhlíku od 1 do 3 skupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující NRa, 0, S, SO a S02, přičemž uvedená skupina může být případně nenasycená;
    Ra je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, skupinu C00Ra, heterocyklíckou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;
    m je celé číslo od 1 do 3;
    m' je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
    * 59 n je celé číslo od 1 do 5;
    q je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;
    t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
    s je celé číslo od 1 do 3;
    Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu S(0)tR4, skupinu (CR8Ra) qS (O) tR4, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahuj ící v alkenylové části od 2 do 10 atomů, uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5, skupinu (CR8Rs) qC (O)NR4R5; alkenyl-C (O) NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4Ri0, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8R8) qC (O) Rxi, alkenyl-C (O) Rn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) ORn, skupinu (CR8R8) qOC (O) Rxx, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) Rn, skupinu (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupinu (CR8R8) qNR4C (NR5) Ru, skupinu (CR8R8) qNHS (O) 2Ra, skupinu (CR8R8) qS (O) 2NR4R5, nebo dvě skupiny RX spolu vytvářej; skupinu O-(CH2)sO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně.
    substituované;
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
    Rs a R7 jsou nezávisle na.sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do .4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a alkylheteroalkylovou skupinu obsahující v heteroalkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny Rs a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž tento kruh může být případně substituovaný;
    R8 je atom vodíku nebo alkylové skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
    R9 je alkylové skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
    Rio je alkyl-C (0) 2R8 skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;
    Ru je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně .substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
    R13 3· R14 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou alkinylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou alkenylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu 0Ra, skupinu NR6R7, skupinu C(O)Ra, skupinu NRnC(O)ORa, skupinu OC(O)NR6R7, skupinu NRnC(O)Ra, skupinu S(O)m-Ra/ skupinu
    C(O)NR6R.7/ skupinu C(O)OH, skupinu C(O)ORa, skupinu S (O) 2NRSR7 a skupinu NRuS (O) 2Ra a,·
    R20 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a heteroaromatickou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které je skupina Rx substituovaná v poloze 4 elektronakceptořovým substituentem.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které skupinou Ri je atom halogenu, kyanoskupina nebo nitroskupina.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které skupinou Ri je atom halogenu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které je skupina Rx nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupinou Rb je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jež je substituovaná skupinou C(O)OH nebo skupinou C(0)Ra.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující:
    N-allyl-N'-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)močovinu;
    N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν'-isopropylmočovinu;
    N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν'-ethylmočovinu;
    N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν'-propylmočovinu;
    N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(ethoxykarbonyl)methyImočovinu
    6 - chlor- 2 -hydroxy- 3 - (3 - f enethylureido) ben.zensulfon.amid ;
    3-(3-sek. butylureido)-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid; 6-chlor-3-[3-(1-ethylpropyl)ureido]-2-hydroxybenzensulfonamid;
    6-chlor-2-hydroxy-3 -[3-(1-methylbutyl)ureido]benzensulfonamid;
    methylester kyseliny (2S,3S)-2-[3-(4-chlor-2-hydroxy-3sulfamoylfenyl)ureido]-3-methylpentanové; a kyselinu (S)-2- [3-(4-chlor-2-hydroxy-3-sulfamoylfenyl)ureido]-3-methylpentanovou.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, která je vybraná ze skupiny zahrnující
    N-allyl-N'-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)močovinu;
    a
    N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-isopropylmočovinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 7, která má formu sodné soli.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 7, která má formu draselné soli.
  11. 11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  12. 12. Způsob léčby chemokininem zprostředkovaného chorobného stavu, kdy dochází k vázání uvedeného chemokininu k receptoru IL-8a nebo β u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 uvedenému savci.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený savec je postižen chemokininem zprostředkovaným chorobným stavem vybraným ze skupiny zahrnující lupénku, atopickou dermatitidu, osteoartritidu, revmatickou artritidu, astma, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, roztroušenou sklerózu, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a nemoci způsobené respiračními viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu, meningitidu, cystickou fibrózu, předčasné porodní stahy, kašel, svědění, multiorgánovou dysfunkci, trauma, bolesti způsobené natažením svalu nebo vymknutím kloubu, pohmožděniny, psoriatickou artritidu, herpes, encefalitidu, CNS vaskulitidu, traumatické poranění mozku, nádory postihující CNS, subarachnoideální krvácení, postchirurgické trauma, intersticiální pneumonitidu, přecitlivělost, krystalem vyvolanou artritidu, akutní a chronickou pankreatitidu, akutní alkoholickou hepatitidu, nekrotizující enterokolitidu, chronickou sinusitidu, uveititdu, polymyositidu, vaskulitidu, akné, žaludeční a dvanáctníkové vředy, celiální chorobu, ezofagitidu, glositidu, neprůchodnost dýchacích cest, nadměrnou citlivost dýchacích cest, bronchiolitis obliterans způsobující pneumónii, bronchiektázii, bronchiolitidu, bronchiolitis obliterans, chronickou bronchitidu, srdce plicní, dusnost, rozedmu plic, hyperkapnii, hyperinfláci, hypoxemii, hyperoxií způsobené záněty, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, pulmonární fibrózu, pulmonární hypertenzi, hypertrofii pravé komory, sarkoidózu, onemocnění dýchacích cest, špatné řízení funkce nádech-zásobování orgánů krví, sípění, nachlazení a lupus.
CZ20023076A 2000-03-14 2001-03-14 Antagonisté IL-8 receptoru CZ20023076A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18917500P 2000-03-14 2000-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023076A3 true CZ20023076A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=22696235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023076A CZ20023076A3 (cs) 2000-03-14 2001-03-14 Antagonisté IL-8 receptoru

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1265603B1 (cs)
JP (1) JP2003527361A (cs)
KR (1) KR20020091127A (cs)
CN (1) CN1418096A (cs)
AR (1) AR030689A1 (cs)
AT (1) ATE401068T1 (cs)
AU (1) AU2001245725A1 (cs)
BR (1) BR0109196A (cs)
CA (1) CA2403679A1 (cs)
CZ (1) CZ20023076A3 (cs)
DE (1) DE60134836D1 (cs)
ES (1) ES2307603T3 (cs)
HU (1) HUP0300305A3 (cs)
IL (1) IL151434A0 (cs)
MX (1) MXPA02009093A (cs)
NO (1) NO20024366L (cs)
PL (1) PL358185A1 (cs)
WO (1) WO2001068570A2 (cs)
ZA (1) ZA200207326B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3942422B2 (ja) 2001-12-17 2007-07-11 独立行政法人理化学研究所 抗腫瘍・抗炎症作用を有する新規物質
CN102134207B (zh) * 2011-01-14 2013-04-17 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000022274A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
IL127667A0 (en) * 1996-06-27 1999-10-28 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AR030273A1 (es) * 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
EP1274415A4 (en) * 2000-03-14 2005-09-07 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
CO5280089A1 (es) * 2000-03-16 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor il-8

Also Published As

Publication number Publication date
ES2307603T3 (es) 2008-12-01
WO2001068570A3 (en) 2002-04-18
EP1265603A2 (en) 2002-12-18
AU2001245725A1 (en) 2001-09-24
PL358185A1 (en) 2004-08-09
DE60134836D1 (de) 2008-08-28
CN1418096A (zh) 2003-05-14
NO20024366D0 (no) 2002-09-12
HUP0300305A3 (en) 2005-05-30
IL151434A0 (en) 2003-04-10
CA2403679A1 (en) 2001-09-20
EP1265603B1 (en) 2008-07-16
HUP0300305A2 (hu) 2003-06-28
AR030689A1 (es) 2003-09-03
KR20020091127A (ko) 2002-12-05
EP1265603A4 (en) 2005-09-28
NO20024366L (no) 2002-10-09
WO2001068570A2 (en) 2001-09-20
ZA200207326B (en) 2003-04-07
JP2003527361A (ja) 2003-09-16
BR0109196A (pt) 2003-06-17
ATE401068T1 (de) 2008-08-15
MXPA02009093A (es) 2003-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6218539B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6271261B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6133319A (en) IL-8 receptor antagonists
US6300325B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20023915A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6204294B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CA2401659A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20023007A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6166055A (en) Benzoisothiazole compounds useful as IL-8 receptor antagonists
CZ20023192A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
CZ20014472A3 (cs) Antagoniské IL-8 receptoru
JP2003527360A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CZ20023075A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6653347B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6653310B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6767922B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6221889B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6664259B2 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20014246A3 (cs) Antagonista receptoru IL-8
US6440993B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20023076A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US20030065170A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030032802A1 (en) IL8-receptor antagonists
WO2000073282A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20014490A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru