CZ20023192A3 - Antagonisté IL-8 receptoru - Google Patents

Antagonisté IL-8 receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20023192A3
CZ20023192A3 CZ20023192A CZ20023192A CZ20023192A3 CZ 20023192 A3 CZ20023192 A3 CZ 20023192A3 CZ 20023192 A CZ20023192 A CZ 20023192A CZ 20023192 A CZ20023192 A CZ 20023192A CZ 20023192 A3 CZ20023192 A3 CZ 20023192A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
carbon atoms
hydroxy
group
cyanoguanidine
Prior art date
Application number
CZ20023192A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Robert Palovich
Katherine Louisa Widdowson
Hong Nie
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20023192A3 publication Critical patent/CZ20023192A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nové skupiny difenylthiomočovinových sloučenin substituovaných sulfonamidovou skupinou, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny, způsobu jejich výroby a použití těchto sloučenin při léčbě nemocí zprostředkovaných IL-8, GROa, GRO£, GROy, NAP-2 a ENA-78.
Dosavadní stav techniky
Interleukinin-8 (ve zkratce IL-8) se označuje mnoha různými názvy, jako je neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (ve zkratce NAP-1), monocytem derivovaný neutrofilní chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofilní aktivační faktor (NAF) a chemotaktický faktor lymfocytu T-buňky.
Interleukinin-8 je chemoatraktant pro neutrofily, bazofily a podskupinu T-buněk. Interleukinin-8 je produkován většinou buněk vytvářejících jádro, včetně makrofágů, fibroblastů, endoteliálních a epiteliálních buněk vystavených působení TNF, IL-Ια, IL-Ιβ nebo LPS, a samotnými neutrofily, pokud jsou tyto vystaveny působení LPS nebo chemoterapeutických faktorů, jako je FMLP. Podrobnější diskusi je možné nalézt v publikaci J. Clin. Invest. 1989, 84, 1045 (M. Baggiolini a spolupracovnici), v publikaci J. Immunol. 1987, 139, 3474 (J. Schróder a spolupracovnici), v publikaci J. Immunol. 1990, 144, 2223 (J. Schróder a spolupracovníci), v publikaci Science 1989, 243, 1467 (Strieter a spolupracovníci), v publikaci J. Biol. Chem. 1989, 264, 10621 (Strieter a spolupracovníci) a
v publikaci J. Immunol. 1992, 148, 3216 (Cassatella a spolupracovníci).
Do skupiny uvedeného chemokininu rovněž patří GROa, GROp, GROy a NAP-2. Podobně jako IL-8 i tyto chemokininy se označují různými názvy. Tak například GROa, β, y se označují jako MGSAa, β, respektive y (z anglického výrazu Melanoma Growth Stimulating Activity [aktivita stimulující růst melanomu]), viz publikace J. Cell Physiology 1986, 129, 375 (Richmond a spolupracovníci) a publikace J. Immunol. 1992, 148, 451 (Chang a spolupracovníci). Všechny chemokininy z uvedené skupiny a, které obsahují strukturní prvek ELR, jenž přímo předchází strukturnímu prvku CXC, se vážou k IL-δβ receptoru (CXCR2).
IL-8, GROoí, ΰΗΟβ, GROy a NAP-2 stimulují in vitro řadu funkcí. U všech těchto látek bylo prokázáno, že vykazují chemoatraktantní vlastnosti pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa vykazují chemotaktickou aktivitu vůči T-lymfocytům a bazofilům. Kromě toho může IL-8 vyvolávat uvolňování histaminu z bazofilů, a to jak u normálních, tak u atopických jedinců, a GROa a IL-8 mohou kromě toho vyvolávat uvolňování lysozomálního enzymu a respirační záchvat způsobený neutrofily. Bylo rovněž prokázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez opětovné syntézy proteinu. Tento jev může přispívat ke zvýšené přilnavosti uvedených neutrofilů k vaskulárním endoteliálním buňkám. Charakteristickým znakem mnoha známých chorob je masivní infiltrace neutrofilu. Protože IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, jsou tyto chemokininy spojeny s širokou škálou akutních a chronických zánětlivých onemocnění, včetně lupénky a revmatické artritidy.
Podrobněji viz publikace FEBS Lett. 1992, 307, 97 (Baggiolini a spolupracovníci), publikace Crit. Rev. Immunol. 1992, 12, 17 (Miller a spolupracovníci), publikace Annu. Rev. Immunol.
1991, 9, 617 (Oppenheim a spolupracovníci), publikace J. Clin. Invest. 1991, 67, 463 (Seitz a spolupracovníci), publikace Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 146, 427 (Miller a spolupracovníci), publikace Lancet 1993, 341, 643 (Donnely a spolupracovníci). Kromě toho mají ELR chemokininy (tj. chemokininy, které obsahují ELR aminokyselinový strukturní prvek bezprostředně předcházející CXC strukturnímu prvku) souvislost s angiostází, viz. publikace Science 1992, 258,
1798 (Strieter a spolupracovníci).
IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 indukují in vitro změnu tvaru neutrofilu, chemotaxi, uvolňování granulí a respirační záchvat, a to navázáním se k receptorům ze skupiny receptorů sedm-transmembrány, vázaných G-proteinem a jejich aktivací, zejména navázáním se k IL-8 receptorům, zejména k β-receptoru. Podrobněji je toto téma rozebráno v publikaci J. Biol. Chem. 1991, 266, 14839 (Thomas a spolupracovníci) a v publikaci Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci). Vývoj nepeptidových nízkomolekulárních antagonistů členů této skupiny receptorů byl tématem předcházejících studií. Souhrnný článek na toto téma byl uveden v publikaci R. Freidinger: Progress in Drug Research, Vol. 40, str. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel, 1993. Proto IL-8 receptor představuje potenciální cíl pro vývoj nových protizánětlivých činidel.
Byly zveřejněny charakterizace dvou lidských IL-8 receptorů (se 77procentní homologií) s vysokou afinitou: IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8, a IL-8RP, • ·· · ·· «· ► » · který má vysokou afinitu k IL-8 a rovněž k GROa, GROP, GROy a k NAP-2 (viz. publikace Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci), publikace Science 1991, 253, 1280 (Murphy a spolupracovníci) , publikace J. Biol. Chem. 1992, 267, 16283 (Lee a spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 267, 25402 (LaRosa a spolupracovnici) a publikace J. Biol. Chem. 1993, 268, 7283 (Gayle a spolupracovníci)).
V této oblasti léčení stále existuje poptávka po sloučeninách, které by byly schopné se vázat k IL-8a nebo β receptoru. Proto stavy spojené se zvýšením produkce IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilu a podskupiny T-buněk do místa zánětu) by byly příznivě ovlivněny sloučeninami, které fungují jako inhibitory vazby k IL-8 receptoru.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob léčby choroby zprostředkované chemokininem, kterým je chemokinin, jenž se váže k IL-8a nebo β receptoru, přičemž způsob podle předmětného vynálezu zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny. Uvedeným chemokininem je zejména IL-8.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu inhibice vázání IL-8 k jeho receptorům u savců, kteří potřebují tento zákrok, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci.
Dále jsou předmětem tohoto vynálezu nové sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceutické kompozice zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Podle předmětného vynálezu je možné použít sloučeniny obecného vzorce (I) :
kde
R je vybraná ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu OR11, skupinu C(O)NR15R1S, skupinu R18, skupinu C(O)ORllř skupinu C(O)Rn a skupinu S(O)2Ri7;
Rb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu 0Ra, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku,
• ···· • · ·· ··
• • · • · « · •
• • • • * «
• · • • • · · «
• · • • • · •
• « • · • * · • · · • · • · · ·
heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu 0Ra, ; skupinu C(O)Ra, skupinu NRaC(O)ORa, skupinu OC(O)NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu NR9C(O)Ra, skupinu S(O)tRa, skupinu C(O)NR6R7, skupinu C(O)OH, skupinu C(O)ORa, skupinu S(O)tNR6R7 a skupinu NHS(O)tRaz nebo dva substituenty Rb jsou spolu spojeny za vzniku 3- až lOčlenného kruhu, přičemž tento kruh obsahuje kromě případně substituované alkylové skupiny obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku od 0 do 3 substituentů, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupiny obsahující NRa, C(0), 0, S, SO a S02, které mohou být nenasycené nebo nasycené;
Ra je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, skupinu COORa, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové ···· ·· ·» • · části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;
m je celé číslo od 1 do 3;
m' je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
n je celé číslo od 1 do 3;
q je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;
t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
s je celé číslo od 1 do 3;
Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu S(O)tR4, skupinu (CR8R8) qS (O) tR4, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, • •toto to ·· to· » a « •to ···« heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R5, alkenyl-C(O)NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8R8) qC (O) R1X, alkenyl-C(O)Rn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) ORn, skupinu (CR8R8) qOC (O) Rn, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) Rllř skupinu (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupinu (CR8R8) qNR4C (NR5) Rn, skupinu (CR8R8) qNHS (O) 2R13, skupinu (CR8R8) qS (O) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Rx spolu vytvářejí skupinu O-(CH2)SO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou
• 0*4 · •
• 0 0 « 0 ·
• 0 0
• 0 0 0
• 0 0 0
00 00 000 00
·· ·* ♦ « * » · * » · · « • » » n ·««· arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a alkylheteroalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R6 a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž tento kruh může být případně substituovaný;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou
skupinu, skupinu (CR8R8) qS (O) tRa, skupinu (CR8R8)qORa, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5, alkenyl-C (O) NR4R5 skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR3R8) qC (O) NR4R5, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4Rio, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8R8) qC (O) Ru, alkenyl-C(O)Rn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) ORn, alkenyl-C(O)ORn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qOC (O) ORn, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) Ru, skupinu (CRsRa) qNHS (O) tRi3, skupinu (CR8R8) qS (O) tNR4R5, skupinu (CR8R8) qC (NR4) NR4R5 a skupinu (CR8R8) qNR4C (NR5) R11; nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH2)sO- nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, *· «·
0 0 0·
0 0 0 0 ·
0 * · ·
000 000 0·» 000« heterocyklické a heterocykloalkylové skupiny mohou být případně substituované;
Rs je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
Rio je alkyl-C (O) 2R-8 skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;
Rn je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
Ri3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do • to * to to · · · · ·<· · · λ·· ··· ·· · · to · atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné použít ve veterinární medicíně při léčbě jiných savců, než lidí, u kterých je potřeba inhibovat IL-8 nebo jiné chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptorům. Skupina chemokininem zprostředkovaných nemocí savců, vůči kterým vykazují tyto sloučeniny účinek, ať už terapeutický nebo profylaktický, zahrnuje chorobné stavy, jako jsou stavy popsané níže v odstavcích týkajících se způsobu léčby.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je skupina Rb vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu 0Ra, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle • φ • · *· • · ř· * « » I 4) ř · *
U· 4 9 94 vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, skupinu 0Ra, ; skupinu C(O)Ra, skupinu NRaC(O)ORa, skupinu OC(O)NR6R7, aryloxylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu NR9C(O)Ra, skupinu S(O)m.Ra, skupinu C(O)NR6R7, skupinu C(O)OH, skupinu C(O)ORa, skupinu S(O)tNR6R7 a skupinu NHS(O)tRa· V alternativním případě jsou dva substituenty Rb spolu spojeny za vzniku 3- až lOčlenného kruhu, přičemž tento kruh obsahuje kromě atomů uhlíku 1 až 3 skupiny nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující NR9, 0, S, SO nebo S02, které mohou být případně substituované.
Skupina Ra je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Skupina Rx je vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu «* φφ φ φ • · * * • φ
I · · Φ Φ · φ
obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo n-propylová skupina, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethoxylová skupina, azidovou skupinu, skupinu (CR8R8) qS (O) tR4, ve které t je 0, 1 nebo 2, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methanol nebo ethanol, arylovou skupinu, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzylová skupina, aryloxylovou skupinu, jako je fenoxylová skupina, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzyloxylová skupina, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklíckou skupinu, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklíckou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5, alkenyl-C(O)NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8Ra) qC (O) NR4R5, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3H, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8R8) qC (O) RU/ alkenyl-C (O) Rn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORu skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu • a
9 ···· • · · · · · • · · 9 9
9 · • ♦ * · • · « « « · · 9 · « 9 · (CRgRg) qC (O) Ru, skupinu (CRgRa) qC (0) ORn, skupinu (CRgRg) q0C (O) Ru, skupinu (CR8Rg) qNR4C (O) Ru, skupinu (CRgRg) qC (NR4) NR4R5, skupinu (CR8R3) qNR4C (NR5) Rn, skupinu (CRgRg) qNHS (O) tRi3, skupinu (CRgRg) qS (O) tNR4R5 . Všechny uvedené skupiny obsahující aryiové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované níže popsanými substituenty.
Zde používaný výraz „skupiny obsahující aryiové, heteroarylové a heterocyklické skupiny se týká jak samotného kruhu, tak alkylovaného nebo, pokud je přítomen, alkenylovaného kruhu, jako je arylový kruh, arylalkylový kruh a arylalkenylový kruh. Výrazy „kruh a „skupina je v tomto případě možné vzájemně zaměňovat.
R4 a R5 jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.
·
9 ·
• a · · · « * «« · ♦ » · · » · · ·
Í* · · · • · · · • ·» ·« ·»♦ »·· » · * • « ·
9 » • * · · · »
Skupina R8 vhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina Rg vhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Index g je vhodně 0 nebo celé číslo od 1 do 10.
Skupina Ri0 vhodně představuje alkyl-C(O) 2R8 skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CH2C(O)2H nebo skupina CH2C(O)2CH3.
Skupina Rn je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina R12 vhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu.
Skupina R13 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylovou, heteroarylovou a heterocyklickou skupinu mohou být případně substituované.
Skupina Y je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CR8R8) qS (O) tRa, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5, alkenyl-C (O) NR4R5 skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRaRa) qC (O) NR4R5, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3H, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8Ra) qC (O) Ru, • ftft*· 'J ft · ft ftft · • · · * ftftft ftftft · « ftftft ftftft ftft ·«· ··· ·· ftftftft alkenyl-C(O)Ru skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORu skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) OR12, skupinu (CR8R8) qOC (O) Ru, skupinu (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupinu (CR8R8) qNR4C (NR5) Ru, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) Ru, skupinu (CR8R8) qNHS (O) tRi3, skupinu (CR8R8) qS (O) tNR4R5, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH2)sO- nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené skupiny obsahujíc! arylovou, heteroarylovou a heterocyklickou skupinu mohou být případně substituované.
Index s je vhodně celé číslo od 1 do 3.
Pokud skupina Y tvoří dioxymůstek, je hodnota s výhodně 1. Pokud skupina Y tvoří další nenasycený kruh, je tento kruh výhodně šestičlenný, což vede ke vzniku naftylenového kruhového systému. Tyto kruhové systémy mohou být substituované 1 až 3 dalšími výše definovanými skupinami Y.
Skupina Ra je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Skupina Y představuje výhodně atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně ♦ ·«♦ * · · · · 9 * «« 0 · «0« • 4 · · · ♦ • · · 0 * ft · 0 • 0 0 · « · « •0 β·· 400 »0 0000 substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aryloxylovou skupinu nebo arylalkoxylovou skupinu, methylendioxyskupinu, skupinu NR4R5, thioalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, thioarylovou skupinu, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylovou skupinu. Skupina Y představuje výhodněji jediný substituent, kterým je atom halogenu, dva substituenty, kterými jsou atomy halogenu, jediný substituent, kterým je alkoxylová skupina, dva substituenty, kterými jsou alkoxylové skupiny, methylendioxyskupinu, arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, ještě výhodněji představují tyto skupiny jeden nebo dva substituenty v poloze 2', respektive v polohách 2' a 3' .
Ačkoli skupina Y může být substituována v kterékoli poloze kruhu, je hodnota n výhodně 1. Ačkoli obě skupiny Rx a Y mohou představovat atomy vodíku, je výhodné, aby alespoň jeden z kruhů byl substituovaný, výhodně jsou substituované oba kruhy.
Výrazem „případně substituovaná, který se používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, takové skupiny, jako je atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, hydroxylová skupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, skupina (C8R8)qOR4, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, nebo dva substituenty mohou spolu tvořit skupinu O-(CH2)2-O, S (0)m--alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž m' je 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, aminoskupina, mono20 • A A · · · • ί» A · · · A A • A · A AAA
AAA A· A»· ··· A· AAAA a disubstituovaná aminoskupina, jako je skupina NR4R5, skupina NHC(0)R4, skupina C(O)NR4R5, skupina C(O)OR4, skupina S(O)tNR4Rs, skupina NHS(0)tR2o, alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo terč. butylová skupina, halogenem substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF3) , případně substituovaná arylová skupina, jako je fenylové skupina, případně substituovaná arylalkylová skupina, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná alkylheterocyklická skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroarylalkylová skupina, přičemž uvedené arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny mohou být substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku,
S (O) -alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dísubstituovanou alkylaminoskupinu, jako je skupina NR4R5, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF3) .
Skupina R20 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu
• r • · · ♦ · ♦ 0 0 0
0 0 0 ♦
0 0 «00 00 · nebo alkylheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Kromě toho mohou být farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I) rovněž tvořeny farmaceuticky přijatelným kationtem. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje alkalické kationty, kationty kovů alkalických zemin, amonný kation a kvartérní amoniové kationty.
V následujícím textu je objasněn význam jednotlivých termínů používaných v tomto textu.
Výrazem „atom halogenu nebo „halo se v tomto textu rozumí všechny halogeny, tj. chlor, fluor, brom a jod.
Výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo „alkylová skupina se v tomto textu rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje methylovou skupinu, • ·Φ 9 • ♦ ·« • 4 4
4 4
4 4 4 ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „cykloalkylové skupina se v tomto textu rozumí cyklický zbytek obsahující výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku, přičemž skupina takovýchto zbytků zahrnuje cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „alkenylové skupina se v tomto textu ve všech případech rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje ethenylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu,
2-methyl-1-propenylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu,
2-butenylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „arylová skupina nebo „aryl se v tomto textu rozumí fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Výrazem „heteroarylová skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heteroaryloxylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina) se v tomto textu rozumí pěti- až desetičlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol,
0000 · « 00 00 ♦ · · · · · 4 ·
0 0 0 0 0
0 0 · 0 0 *
0 0 0 0 0 0 ··· 00 000 ··· 0« 0000 tetrazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „heterocyklická skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina) se v tomto textu rozumí nasycený nebo částečně nenasycený čtyř- až desetičlenný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran, thiomorfolin nebo imidazolidin, bez omezení na uvedené příklady. Kromě toho může být atom síry případně oxidována na sulfonovou nebo sulfoxidovou skupinu.
Výrazem „arylalkylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina nebo „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina se v tomto textu rozumí výše definovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je vázaná k arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupině, jež byly rovněž definovány výše, pokud není uvedeno jinak.
Výrazem „sulfinylová skupina se v tomto textu rozumí skupina S(0), tj. oxid odpovídajícího sulfidu; Výrazem „thio se v tomto textu rozumí daný sulfid a výrazem „sulfonylová skupina nebo „sulfonyl se v tomto textu rozumí úplně zoxidovaná skupina S(0)2 ·
Výrazem „dvě skupiny Rx (nebo dvě skupiny Y) mohou spolu vytvářet pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh se v tomto textu rozumí vytvoření aromatického cyklického * · systému, jako je naftalen nebo fenylová skupina, ke které je připojen šestičlenný, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, jako je cykloalkenyl obsahující 6 atomů uhlíku, tj.
cyklohexen, nebo cykloalkenyl obsahující 5 atomů uhlíku, tj. cyklopenten.
Jako konkrétní příklad sloučeniny obecného vzorce (I) je možné uvést:
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]kyanoguanidin,
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]N'- (2,3-dichlorfenyl)kyanoguanidin,
N-(2-bromfenyl)-N'- [4-chlor-2-hydroxy-3-[S-( + )-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)- (2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-fenyl-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[R-(2-methoxymethyl) pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[R-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2-bromfenyl)-N'- [4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin,
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin,
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin, ·· ·»
9 9
9 9
9 9
9 9
9999
Ν-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin,
N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(4thiomorfolinylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin,
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl]fenyl]N'-(2-bromfenyl)propylguanidin;
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-oxidothiomorfolino)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2,3-chlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-oxidothiomorfolino)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-methylpiperazino)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-methylpiperazino)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-ethylmorfolino)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-ethylmorfolino)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2-bromfenyl)-N'-{4-chlor-2-hydroxy-3-[Ν''-ethyl-2-(2ethylpyrrolidino)]aminosulfonylfenyl}kyanoguanidin,
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-{4-chlor-2-hydroxy-3-[Ν''-ethyl-2-(2ethylpyrrolidino)]aminosulfonylfenyl}kyanoguanidin,
N-(2-bromfenyl)-N'-{4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-karboxy)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl}kyanoguanidin,
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-(4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2karboxy)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl}kyanoguanidin,
N-(2-brom-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]kyanoguanidin,
N-(2-fenoxyfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-( + )-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]kyanoguanidin, a
N-(2-benzoxyfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-methoxy26 ·« ···· methyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]kyanoguanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné získat různými syntézními postupy, z nichž některé jsou popsány na níže uvedených schématech.
····
Schéma 1
SO2N(Rb)2 OH
SO2N(Rb)2 OH
SO2N(Rb)
N N
Η H
a) i) NCS, AcOH, H2O, ii) LiOH, MeOH; b) H2SO4, HNO3; c) KOH, MeOH; d) PC15, POC13; e) NR'R''H, Et3N; f) NaH, H2O; g) Pd/C, H2; h) RCNO, DMF; i) TBSC1, imidazol; j) MsCl, Et3N; k) NH2CN,
Hůnigova báze; 1) CsF/TBAF, MeOH/THF
Požadovaný 4-chlor-N-(3-sulfonamido-2-hydroxyfenyl)-Ν''fenylkyanoguanidin je možné syntetizovat z komerčně dostupného • ··»· · « .. *· • · · 9 · · · ··· • 9 9 · · · · * ·· · ·····
9 9 · « · « « ··· ·· ··· ··· ····
2,6-dichlorthiofenolu postupem znázorněným na schématu 1. Uvedený thiol je možné oxidovat pomocí halogenačního činidla, jako je NCS, NBS, chlor nebo brom, v přítomnosti protického rozpouštědla, jako je alkohol, kyselina octová nebo voda, na sulfonylhalogenid. Vzniklý sulfonylhalogenid je možné pomocí hydroxidu kovu, jako je hydroxid lithný nebo hydroxid draselný, hydrolyzovat za vzniku odpovídající soli kyseliny sulfonové.
Vzniklou sůl kyseliny sulfonové je možné nitrovat za nitračních podmínek, například kyselinou dusičnou v přítomnosti silné kyseliny sloužící jako rozpouštědlo, jako je kyselina sírová, za vzniku kyseliny nitrofenylsulfonové (3 schéma 1). Tuto kyselinu sulfonovou (3 schéma 1) je možné převést na sulfonamid (5 schéma 1), a to třístupňovým postupem, jenž zahrnuje vytvoření kovové soli pomocí báze, jako je hydroxid draselný, hydrid sodný nebo uhličitan sodný, za vzniku sloučeniny (4 schéma 1). Tuto sůl kyseliny sulfonové je možné pomocí PC15 a POC13 jakožto rozpouštědla převést na uvedený sulfonylchlorid. Vzniklý sulfonylchlorid je možné následně přeměnit na odpovídající sulfonamid, a to reakcí s odpovídajícím aminem obecného vzorce HNR'R'' v triethylaminu při teplotě v rozmezí od -78 °C do 25 °C, za vzniku odpovídajícího sulfonamidu (5 schéma 1).
Atom chloru v ortho poloze vzhledem k nitroskupině je možné selektivně hydrolyzovat pomocí směsi hydridu sodného a vody v tetrahydrofuranu (THF) při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího fenolu. Nitroskupinu je možné za všeobecně známých podmínek, jako je použití vodíku v přítomnosti palladia na uhlí, redukovat za vziku odpovídajícího anilinu • · · 9 · «·· ··· ·· ··· «·· ·« (6 schéma 1). Vzniklý anilin je možné následně adovat na komerčně dostupný thioisokyanát za vzniku požadovaného derivátu thiomočoviny.
Fenolická funkce v uvedeném derivátu thiomočoviny může být ochráněna TBSC1 za vzniku odpovídající sloučeniny (7 schéma 1). Takto ochráněnou thiomočovinu je možné převést na odpovídající karbodiimid (8 schéma 1), a to pomocí reakce v přítomnosti methansulfonylchloridu a triethýlaminu při teplotě 0 °C. Vzniklý karbodiimid je možné poté pomocí kyanamidu a Hůnigovy báze převést na odpovídající chráněný kyanoguanidin, jehož desilylací fluoridem česným nebo TBAF vzniká požadovaný kyanoguanidin (9 schéma 1).
Schéma 2
Cl
I
a) PivCl, TEA; b) i) BuLi, THF, -40 °C, ii) SO2, iii) SO2C12; c) HN(Rb)2, TEA; d) H2SO4, H2O
Pokud není požadovaný hydroxyanilin (6 schéma 1) komerčně dostupný, je možné jej připravit postupem znázorněným na «· • · • 4 • * «·«« • · • · • · ·· · schématu 2. Komerčně dostupné substituované 3-chloraniliny (1 schéma 2) je možné za standardních podmínek, jako je například použití pivaloylchloridu a triethylaminu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, převést na amid (2 schéma 2). Tento amid (2 schéma 2) je možné převést na benzoxazol (3 schéma 2), a to reakcí s přebytkem silné báze, jako je bullithium, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), při snížené reakční teplotě (od -20 do -40 °C) s následným rozložením reakční směsi plynným oxidem siřičitým a převedením vzniklé kyseliny sulfinové na sulfonylchlorid (3 schéma 2), přičemž posledně jmenovaná reakce probíhá za standardních podmínek, jako je například použití sulfurylchloridu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Vzniklý sulfonylchlorid (3 schéma 2) je možné za standardních, všeobecně známých podmínek přeměnit reakcí s aminem obecného vzorce HN(Rb)2 v přítomnosti vhodné aminové báze, jako je triethylamin, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, na sulfonamid (4 schéma 2). Požadovaný fenolanilin (5 schéma 2) je možné získat z benzoxazolů (4 schéma 2) hydrolýzou za standardních, všeobecně známých podmínek, jako je například zahřívání na teplotu 85 °C ve vodné kyselině sírové.
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možné používat pro výrobu léčiva pro profylaktické nebo terapeutické léčení jakéhokoli chorobného stavu u lidí nebo jiných savců, který je vyvolaný, neboli způsoben, nadměrnou nebo neregulovanou produkcí IL-8 cytokininu takovými savčími buňkami, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, bez omezení na uvedené příklady, nebo jinými ·« »· • · · ··· • » · 4 · · • · · * t >·· -»·> ·· ·«· chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptoru, které se rovněž označují jako receptor typu I nebo typu II.
V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob léčení nemoci zprostředkované chemokininem, kdy uvedeným chemokininem je takový chemokinin, který se váže k receptoru IL-8a nebo β, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Uvedenými chemokininy jsou konkrétně IL—8, GROa, ΘΡΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v takovém množství, které je dostatečné pro inhibici funkce cytokininu, konkrétně IL—8, GROa, ΘΡΟβ, GROy, ENA-78 nebo NAP-2, takže jejich obsah je biologicky snížen na normální fyziologickou hladinu, nebo v některých případech na nižší než normální hladinu, a to za účelem zlepšení uvedeného chorobného stavu. Abnormální hladiny IL—8, GROa, ΟΡΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 zahrnují v kontextu předmětného vynálezu například: (i) hladinu volného IL-8 rovnou nebo vyšší než 1 pikogram/ mililitr; (ii) obsah jakýchkoliv buněk spojených s IL—8, GROa, ΘΡΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 vyšší, než je normální fyziologická úroveň; nebo (III) přítomnost vyšší než bazální hladiny IL—8, GROa, ΘΡΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 v buňkách nebo tkáních, ve kterých dochází k produkci IL—8, GROa, ΘΡΟβ,
GROy, NAP-2, respektive ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu obecně vykazují delší ti/2 a lepší biologickou dostupnost než sloučeniny popsané ve zveřejněných mezinárodních přihláškách • »· · · « · · · • * · · · ··« ··· ·* ··· «·· ·· ···· číslo WO 96/25157 a WO 97/29743, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Existuje mnoho chorobných stavů, na jejichž vyvolání a/nebo způsobení se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-8. Skupina nemocí zprostředkovaných chemokininem a uvedených chorobných stavů zahrnuje lupénku, atopickou dermatitidu, osteoartritidu, revmatickou artritidu, astma, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, roztroušenou sklerózu, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a nemoci způsobené respiračními viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu, meningitidu, cystickou fibrózu, předčasné porodní stahy, kašel, svědění, multiorgánovou dysfunkci, trauma, bolesti způsobené natažením svalu nebo vymknutím kloubu, pohmožděniny, psoriatickou artritidu, herpes, encefalitidu, CNS vaskulitidu, traumatické poranění mozku, nádory postihující CNS, subarachnoideální krvácení, postchirurgické trauma, intersticiální pneumonitidu, přecitlivělost, krystalem vyvolanou artritidu, akutní a chronickou pankreatitidu, akutní alkoholickou hepatitidu, nekrotizující enterokolitidu, chronickou sinusitidu, uveititdu, polymyositidu, vaskulitidu, akné, žaludeční a dvanáctníkové vředy, celiální chorobu, ezofagitidu, glositidu, neprůchodnost dýchacích cest, nadměrnou citlivost dýchacích • * • · 0 • · · « · • · · · • r · · · • · · · •·· ·« ···· cest, bronchiolitis obliterans způsobující pneumónii, bronchiektázii, bronchiolitidu, bronchiolitis obliterans, chronickou bronchitidu, srdce plicní, dusnost, rozedmu plic, hyperkapnii, hyperinfláci, hypoxemii, hyperoxií způsobené záněty, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, pulmonární fibrózu, pulmonární hypertenzi, hypertrofii pravé komory, sarkoidózu, onemocnění dýchacích cest, špatné řízení funkce nádech-zásobování orgánů krví, sípění, nachlazení a lupus.
Tyto nemoci jsou primárně charakteristické mohutnou infiltrací neutrofilu, infiltrací T-buněk, nebo neovaskulárním růstem a mají souvislost se zvýšenou produkcí IL—8, GROoí,
GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, které jsou zodpovědné za chemotaxi neutrofilu do místa zánětu nebo směrový růst endoteliálních buněk. Na rozdíl od jiných zánětlivých chemokininů (IL-1, TNF a IL-6), IL—8, má GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 jedinečnou vlastnost, kterou je podpora chemotaxe neutrofilu, podpora uvolňování enzymu, jako například podpora uvolňování elastásy, a produkce a aktivace peroxidu. Uvedené α-chemokininy, avšak konkrétně GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, které fungují prostřednictvím receptoru IL-8 typu I nebo II, mohou podporovat neovaskularizaci nádorů tím, že podporují směrový růst endoteliálních buněk. Proto by inhibice chemotaxe nebo aktivace indukované IL-8 mohla vést k přímému snížení infiltrace neutrofilu.
Z posledních vědeckých výsledků rovněž vyplývá role chemokininů při léčbě infekcí HIV, viz publikace Littleman a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 661 a Koup a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 667.
·· ♦· « · • « ·' » · · · ·
V současné době známé vědecké výsledky rovněž poukazují na možnost použití inhibitorů IL-8 při léčbě aterosklerózy. První odkazový materiál, kterým je publikace Boisvert a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1998, 101, 353-363, popisuje na příkladu transplantace kostní dřeně, že absence IL-8 receptorů na kmenových buňkách (a tím i na monocytech/ makrofazích) vede ke snížení vývoje aterosklerotických destiček u myší s nedostatkem LDL receptoru. Teze, že IL-8 inhibitory je možné použít při léčbě aterosklerózy, je dále podpořena těmito publikacemi:
Apostolopoulos a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1996, 16, 1007-1012; Liu a spolupracovníci,
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17, 317-323; Rus a spolupracovníci, Atheriosel erosis, 1996, 127, 263-271; Wang a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1996, 271, 8837-8842; Yue a spolupracovníci, Eur. J. Pharmacol., 1993, 240, 81-84/ Koch a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1993, 142, 1423-1431; Lee a spolupracovníci, Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; a Terkeltaub a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb., 1994, 14, 47-53 .
Předmětný vynález rovněž představuje nástroj pro léčbu, v případě náhlého výskytu, a prevenci poranění CNS u jedinců, kteří jsou považováni za náchylné k tomuto poranění, a to pomocí antagonistů chemokininového receptoru, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce (I).
Poraněním CNS se v tomto textu rozumí jak otevřené, neboli penetrační poranění hlavy, jako je poranění způsobené chirurgickým zákrokem, tak uzavřené poranění hlavy, jako je ·«·«· · · · · ·· •· · · · ®· ··· • φ · · · » » • 4 0. 4 9 4 9 9 4
4 4 4 4 4 4 9
9 9 4 4 4 9 4 4 4 9 4 9 9 9 4 poranění způsobené zraněním v oblasti hlavy. Tato definice rovněž zahrnuje ischemickou mrtvici, zejména v oblasti mozku.
Ischemickou mrtvici je možné definovat jako ohniskovou neurologickou poruchu, která je výsledkem nedostatečného přísunu krve do určité oblasti mozku, a to obvykle v důsledku embólie, trombózy nebo lokálního ateromatózního ucpání cévy. Úloha, kterou v těchto dějích hrají zánětlivé cytokininy byla nedávno objasněna a předmětný vynález představuje prostředek pro potenciální léčbu těchto poranění. Pro akutní poranění, jako jsou výše popsaná poranění, je k dispozici poměrně málo léčebných prostředků.
TNF-a je cytokinin s prozánětlivým účinkem, včetně exprese molekul přilnutého endoteliálního leukocytu. Leukocyty se infiltrují do ischemických mozkových lézí a proto by sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladinu TNF byly užitečné pro léčbu ischemického poranění mozku. Podrobněji viz. publikace See Liu a spolupracovníci, Stoke, 1994, 25, 1481-1488, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Modely uzavřeného poranění hlavy a léčby směsnými 5-LO/CO činidly byly diskutovány v publikaci Shohami a spolupracovníci, J. of Vaisc and Clinical Physiology and Pharmacology, 1992, 3, 99-107, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Bylo zjištěno, že léčba vedoucí ke snížení vzniku otoku zlepšuje funkční zakončení u takto léčených živočichů.
• tt · • · · 9»
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu se podávají v množství, které je dostatečné pro inhibici IL-8, jež se váže k receptoru IL-8a nebo β, přičemž k této inhibici dochází tím, že k uvedeným receptorům se váže sloučenina obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu, čehož důkazem je snížení chemotaxe a aktivace neutrofilu. Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou inhibitory vázání IL-8 je založeno na účinku uvedených sloučenin obecného vzorce (I) při in vitro studiích vázání těchto sloučenin k uvedenému receptoru, přičemž tyto studie jsou rovněž popsány v tomto textu. Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou inhibitory receptorů IL-8 typu II.
Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, která může spočívat v samotné produkci IL—8, GROa,
GRC^, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, nebo v tom, že IL—8, GROa,
ΟΗΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-6 nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokininem se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli jakýkoli chemokinin, který se váže k IL-8a nebo β receptoru, jako je například IL—8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, bez • · · · ·
omezení na uvedené příklady. Skupina takovýchto chorobných stavů může například zahrnovat stav, při kterém hraje určitou roli IL-8, přičemž tato role může spočívat v samotné produkci IL—8, nebo v tom, že IL—8 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-6 nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Výrazem „cytokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě. Skupina cytokininů zahrnuje monokininy a lymfokininy, bez omezení na uvedené příklady, a to bez ohledu na to, které buňky je produkují. Obvykle se například uvádí, že monokinin je produkován a vyměšován buňkou obsahující jedno jádro, jako je makrofág a/nebo monocyt. Avšak mnoho dalších buněk rovněž produkuje monokininy, přičemž do skupiny takovýchto buněk patří přirozené zabíjecí buňky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endoteliální buňky, mozkové astrocyty, buňky kostní dřeně, epiderální keratinocyty a B-lymfocyty. Obvykle se uvádí, že lymfokininy j sou produkovány lymfocytovými buňkami. Jako příklad cytokininů je možné uvést Interleukinin1 (IL-1), Interleukinin-6 (IL-6), Interleukinin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy o; (TNF-α) a faktor tumorové nekrózy β (TNF-β), bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „chemokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který
I 4 β
4 4 4 je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě, přičemž význam tohoto výrazu je podobný významu výrazu „cytokinin, jehož definice byla uvedena výše. Chemokinin je primárně vyměšován skrz buněčné transmemrány a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endoteliálních buněk a hladkých svalových buněk. Skupina chemokininů zahrnuje IL-8, GRO-oí, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-β, PF-4 a MCP 1, 2 a3., bez omezení na uvedené příklady.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro normalizaci počtu leukocytů a pro normalizaci hladin chemokininů v krevním oběhu.
Aby bylo možné sloučeninu obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl používat při léčení, je obvykle třeba tuto sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl formulovat do podoby farmaceutického prostředku, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Dalším aspektem tohoto vynálezu tedy je farmaceutický prostředek zahrnující účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce (I), farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu mohou být zcela bez obtíží podávány jakýmkoli obvyklým způsobem podávání léků, jako například orálně, topicky, parenterálně nebo inhalací. Uvedené • ·· ·
sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat v běžných lékových formách, které se připravují standardními postupy, jež zahrnují smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat v běžných dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní látkou.
Výše uvedené postupy mohou zahrnovat smíchávání, granulaci a lisování nebo rozpouštění uvedených složek, a to podle požadované formy výsledného přípravku. Je zřejmé, že forma a charakter daného farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je dána množstvím aktivní složky, se kterou má být tento nosič, respektive ředidlo kombinován (kombinováno), způsobem podávání výsledného farmaceutického prostředku a dalšími, všeobecně známými faktory. Uvedené nosiče musí být „přijatelné v tom smyslu, že jsou slučitelné s ostatními složkami daného farmaceutického prostředku a zároveň nejsou škodlivé pro příjemce tohoto prostředku.
Uvedený farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklad pevného nosiče je možné uvést laktosu, sádrovec, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Jako příklad kapalného nosiče je možné uvést sirup, podzemnicový olej, olivový olej, vodu a podobně. Podobně může uvedený nosič nebo ředidlo zahrnovat materiál způsobující zpožděné uvolňování, přičemž takovéto materiály jsou v dané oblasti techniky dobře známé a jejich příkladem je glycerylmonostearát nebo glycerylstearát, a to samotný nebo v kombinaci s voskem.
Podle tohoto vynálezu je možné použít širokou škálu farmaceutických forem. Pokud se tedy používá pevný nosič, je • · • · · · · · možné farmaceutický přípravek vytvořit ve formě tablety nebo může mít takovýto přípravek podobu tvrdé želatinové kapsle, prášku, pelety, pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozsahu, avšak výhodně činí toto množství od přibližně 25 miligramů do přibližně 1 gramu. Pokud se používá kapalný nosič, může mít přípravek podle tohoto vynálezu formu sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné podávat topicky, tj. nesystemicky. Nesystemickým podáváním se v kontextu tohoto vynálezu rozumí externí podávání sloučeniny obecného vzorce (I) na pokožku nebo do lícní dutiny a vkapávání uvedené sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, takže sloučenina podle předmětného vynálezu nijak výrazně nevstupuje do krevního oběhu. Na druhé straně systemrckým podáváním se rozumí orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podávání.
Skupina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, které jsou vhodné pro topické podávání, zahrnuje kapalné nebo semikapalné přípravky, jež jsou vhodné pro penetraci skrz kůži do místa zánětu, jako jsou tekuté masti, roztoky, krémy, masti a pasty, a kapky, jež jsou vhodné pro podávání do očí, uší a nosu. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může tvořit v případě farmaceutického prostředku pro topické podávání od 0,001 hmotnostního procenta do 10 hmotnostních procent, například od 1 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent, z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může
♦ » ·9 nicméně tvořit až 10 hmotnostních procent, avšak výhodně tvoří méně než 5 hmotnostních procent, výhodněji od 0,1 hmotnostního procenta do 1 hmotnostního procenta z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku.
Skupina roztoků podle předmětného vynálezu zahrnuje takové roztoky, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční roztok může zahrnovat sterilní vodný roztok, který může případně obsahovat baktericid a který je možné připravit podobným způsobem jako kapky. Roztoky nebo tekuté masti pro aplikaci na kůži mohou rovněž zahrnovat činidlo pro urychlení schnutí a pro chlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo podzemnicový olej.
Krémy, masti nebo pasty podle předmětného vynálezu jsou semikapalné farmaceutické prostředky pro vnější použití, které zahrnují aktivní složku podle tohoto vynálezu. Uvedené farmaceutické prostředky je možné vyrobit smícháním aktivní složky podle předmětného vynálezu v jemně rozmělněné nebo práškové formě, a to buď samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině s mastným nebo nemastným základem, přičemž k tomuto smíchání dochází pomocí vhodného zařízení. Uvedený základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, mýdlo obsahující kov; klíh; přírodní olej, jako je mandlový olej, kukuřičný olej, podzemnicový olej, ricinový olej nebo olivový olej; tuk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Uvedený farmaceutický prostředek může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní
000 0 0 0 00 00 * · 0 n ·· »♦·
0 0 · · · 0 • 00 0 00000
000 0 0 000
000 00 000 000 00 0000 látku, jako je aniontová, kationtová nebo neiontová povrchově aktivní látka, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Uvedený farmaceutický prostředek může rovněž zahrnovat suspendační činidla, jako jsou přírodní kaučuky, deriváty celulosy, nebo anorganické materiály, jako jsou různé formy oxidu křemičitého, a další složky, jako je lanolin.
Kapky podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a je možné je připravit rozpuštěním aktivní složky podle tohoto vynálezu ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jiného vhodného konzervačního činidla, přičemž uvedený roztok výhodně obsahuje povrchově aktivní látku. Výsledný roztok je možné následně vyčeřit filtrací, převést do vhodného zásobníku, který se následně těsně uzavře a sterilizuje půl hodiny v autoklávu při teplotě od 98 °C do 100 °C. V alternativním případě je možné uvedený roztok sterilizovat filtrací a převést do uvedeného zásobníku aseptickým způsobem. Jako příklad baktericidního a fungicidního činidla, které může být obsaženo v kapkách podle předmětného vynálezu, je možné uvést nitrát nebo acetát fenylrtuti (0,002 hmotnostního procenta), benzalkoniumchlorid (0,01 hmotnostního procenta) a chlorhexidinacetát (0,01 hmotnostního procenta). Skupina činidel vhodných pro přípravu olejového roztoku zahrnuje glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat parenterálně, tj. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo
• · intraperitoneálně. Obecně výhodné jsou subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podávání. Příslušné lékové formy pro uvedené typy podávání je možné připravit obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat inhalací, tj. intranasální nebo orální inhalací. Příslušné lékové formy pro tento typ podávání, jako je aerosol nebo inhalátor s odměřováním jednotlivých dávek, je možné připravit opět běžně známými postupy.
V případě všech výše popsaných způsobů použití sloučeniny obecného vzorce (I) se denní dávka uvedené sloučeniny při orálním podávání výhodně pohybuje v rozmezí od přibližně 0,01 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě parenetrálního podávání se denní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu pohybuje v rozmezí od přibližně 0,001 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotností do přibližně 80 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě topického podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od 0,1 miligramu do 150 miligramů, přičemž uvedená dávka se podává v jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát až třikrát denně. V případě inhalačního podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od přibližně 0,01 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 1 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že optimální množství a časový odstup jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sloučeniny je určen povahou a rozsahem léčeného stavu, lékovou formou, způsobem a místem podávání a konkrétním pacientem, který má být léčen, přičemž uvedená optima je možné stanovit běžně a · a·a · a·· a a používanými způsoby. Dále je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaných během jednoho dne po daný počet dní, může odborník v dané oblasti zjistit pomocí běžných testů pro stanovení průběhu léčby.
Příklady provedení vynálezu
Syntetické příklady
Předmětný vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah. Veškeré zde uváděné hodnoty teploty jsou ve stupních Celsia, všechna použitá rozpouštědla měla nejvyšší možnou čistotu a pokud není uvedeno jinak, všechny reakce probíhaly za bezvodých podmínek v argonové atmosféře.
V níže uvedených příkladech jsou veškeré teploty udávány ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, byla hmotnostní spektra měřena na hmotnostním spektrometru VG Zab s použitím ionizace bombardováním rychlými atomy (FAB). 1H NMR spektra (dále označovaná jen zkratkou NMR) byla měřena na spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AM 400 při frekvenci 250 megahertz, respektive 400 megahertz. Pro označení multiplicity signálů byly použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál.
Příklady 1 a 2
Příprava Ν-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'' , Ν''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)kyanoguanidinu a
N-(2-bromfenyl)-Ν' - [4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidinu
Kyselina 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonová
8,96 gramu (0,214 molu) hydrátu hydroxidu lithného bylo přidáno do roztoku 35 gramů (0,146 molu) 2,6-dichlorbenzensulfonylchloridu ve 300 mililitrech methanolu a reakční směs byla ponechána 16 hodin míchat při teplotě místnosti, přefiltrována za účelem odstranění suspendovaných pevných podílů a zahuštěna. Získaná pevná látka byla přes noc sušena ve vakuu, čímž z ní byly odstraněny zbytky methanolu. Poté byla pevná látka rozpuštěna ve 300 mililitrech kyseliny sírové a vzniklý roztok byl ochlazen v ledové lázni. K reakční směsi byl pomalu během 90 minut přidán roztok 35 mililitrů kyseliny sírové a 10,7 mililitru 70procentní kyseliny dusičné. Směs byla přes noc ponechána ohřát na teplotu místnosti a následně pomalu nalita do 1200 mililitrů vody a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž bylo získáno 37,38 gramu (96 procent) kyseliny 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonové ve formě dihydrátu.
EI-MS (m/z) 270 (M)
2.6- Dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid
11,54 gramu (0,206 molu) hydroxidu draselného bylo přidáno k roztoku 37,38 gramu (0,137 molu) dihydrátu kyseliny
2.6- dichlor-3-nitrobenzensulfonové v 500 mililitrech methanolu a reakční směs byla ponechána 14 hodin míchat při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna a získaná pevná látka byla přes ·· ···· noc sušena ve vakuu. K takto vysušené pevné látce bylo přidáno 29,60 gramu (0,142 molu) chloridu fosforečného a 400 mililitrů POC13 a vzniklá směs byla přes noc zahřívána na teplotu varu. Poté byla směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, získaný roztok byl ochlazen v ledové lázni a pomalu k němu byly přidávány kousky ledu, čímž byl rozložen nezreagovaný PC15. Po skončení vyvíjeni plynu byla do směsi přidána voda a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno 31,4 gramu (79 procent) 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu.
XH NMR (DMSO-dg) δ 7,88 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) .
V následujícím textu je popsán obecný postup pro přípravu sulfonamidu:
N, N-Dimethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Do roztoku 200 miligramů (0,69 milimolů) 2,6-dichlor-3nitrobenzensulfonylchloridu v 15 mililitrech dichlormethanu byl při teplotě -78 °C přikapán roztok 0,345 mililitru (2,0molární roztok v methanolu, 0,69 milimolů) dimethylaminu a
O, 14 mililitru (1,04 milimolů) triethylaminu v 10 mililitrech dichlormethanu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po dobu 16 hodin. Směs byla lmolární kyselinou chlorovodíkovou okyselena na pH > 1 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž byl získán surový materiál, jenž byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (30:70, vyjádřeno v objemových dílech). Bylo získáno
240 miligramů (70 procent) požadovaného produktu.
• 99 · « a ·· ·· • · · 9 9 9 9 • · v · · « · · · · · • · · 9 · ··· ··· ·* ····
EI-MS (m/z) 298 (M')
V následujícím textu je popsán obecný postup hydrolýzy dichlorsulfonamidu na fenol:
N,N-Dimethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
2,64 gramu (8,83 milimolu) N,N-dimethyl-2,6-dichlor-3nitrobenzensulfonamidu, 1,06 gramu (26,5 milimolu)
60procentního hydridu sodného a 191 miligramů (10,6 milimolu) vody bylo 16 hodin zahříváno v argonové atmosféře na teplotu 35 °C. Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo v okamžiku, kdy podle 1H NMR byla reakce téměř skončena. Získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl zahuštěn, čímž byl získán surový materiál, jehož přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan/kyselina octová (40:58:2, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 2,3 gramu (93 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 279,5 (M')
V následujícím textu je popsán obecný postup hydrogenace nitrosloučeniny na anilin:
N,N-Dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
K roztoku 2,3 gramu (8,2 milimolu) N,N-dimethyl-6-chlor-2 hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu v ethylacetátu byly přidány 2,0 gramy lOprocentního palladia na uhlí (Pd/C). Směs byla propláchnuta argonem a míchána při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku, jenž byl vytvořen nafouknutým balónkem. Směs byla přefiltrována přes celit, který byl následně propláchnut methanolem. Získaný filtrát byl > ·»Α· A A ·* ·* • A A A « ·♦ A A ·
9 A » A * A • A » · * A A A ♦
AAA » · AAA • •A AA AAA ··» i* ACA* odpařen, čímž byly získány 2,0 gramy (97 procent) požadovaného produktu..
EI-MS (m/z) 249,5 (M)
Příprava N-(3,4-dichlorfenyl)-2,2-dimethylpropionamidu
Roztok 150 gramů 3,4-dichloranilinu v 1 litru TBME byl ochlazen na teplotu. 10 až 15 °C. K roztoku bylo přidáno 141 gramů 30procentního vodného roztoku hydroxidu sodného (1,14 ekvivalentu) a směs byla intenzivně míchána mechanickým míchadlem. Poté bylo k roztoku přidáno 126 mililitrů trimethylacetylchloridu (PivCl), a to takovou rychlosti, aby vnitřní teplota směsi nepřekročila 30 °C. Během přidávání této sloučeniny roztok zhoustl a obsahoval pevný bílý produkt. Po skončení uvedeného přidávání (které trvalo 10 až 15 minut) byla reakční směs 1 hodinu zahřívána na teplotu 30 až 35 °C a následně ponechána zchladnout. Směs byla ponechána stát přes noc při teplotě -5 °C, přefiltrována a pevný produkt byl promyt nejprve 600 mililitry směsi voda/methanol (90:10) a poté 900 mililitry vody. Vysušením ve vakuu bylo získáno 195 gramů (86 procent) požadovaného produktu ve formě bílých krystalů.
LCMS (m/z) 246 (M-H)+
Příprava 2-terc. butyl-6-chlorbenzoxazol-7-sulfonylchloridu Roztok 10 gramů (41 milimolů) N-(3,4-dichlorfenyl)-2,2dimethylpropionamidu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) byl ochlazen v argonovém atmosféře na teplotu -72 °C. K roztoku bylo přikapáno 64 mililitrů n-butyllithia (ve formě l,6molárního roztoku v hexanu, 102 milimolů). Reakční směs byla během 45 minut ponechána zahřát na teplotu přibližně -50 °C a poté byla 2 hodiny udržována při teplotě od -25 °C do •··4 4 * ·* * · • · · · » ··· • 4 4 4·· · · 4 4 « 4 4 · « · 4 4 4 4 4 «44 4· 4 44 «4» ·· 444 4
-10 °C. Následně byl roztok znovu ochlazen na teplotu -78 °C a roztokem byl 30 minut probubláván oxid siřičitý. Poté byla reakční směs ponechána ohřát během 2 hodin na teplotu místnosti, přičemž během této doby byl roztokem probubláván argon, takže během zahřívání mohl ze směsi uniknout veškerý nezreagovaný oxid siřičitý. Tetrahydrofuranový roztok byl ochlazen v ledové lázni a bylo k němu přikapáno 3,58 mililitru (44,9 milimolu) sulfurylchloridu. Po několika minutách reakce byl roztok ponechán přes noc ohřát na teplotu místnosti. Směs byla zahuštěna, zbytek byl zředěn ethylacetátem a tato směs byla promyta vodou. Do směsi bylo přidáno aktivní uhlí a poté byla přefiltrována. Získaný roztok byl vysušen nad bezvodým síranem sodným, přefiltrován a zahuštěn, čímž bylo získáno 12,4 gramu (98 procent) požadovaného produktu.
XH NMR (CDC13) δ 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
Obecný postup syntézy 7-sulfoamidbenzoxazolů
2-terc. Butyl-6-chlor-7-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)benzoxazol
K roztoku 2,69 gramů (8,73 milimolu) 2-terc. butyl-6chlorbenzoxazol-7-sulfonylchloridu a 2,44 mililitru (17,5 milimolu) triethýlaminu v 60 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,98 mililitru (8,83 milimolu) 1-methylpiperazinu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Roztok byl zahuštěn, zředěn vodou a získaná směs byla třikrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí ···· A 4 · « ·A «· · ·· «· · * · • · · * · · · • · · · A · · · · ··· · · AAA ··· I» · ··» ··< ·· «··· směsí 80 % ethylacetátu/20 % ethanolu) bylo získáno 2,45 gramu (76 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 372 (M+H)+
Obecný postup hydrolýzy benzoxazolů na požadovaný anilin
6-Amino-3-chlor-2-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenol
K roztoku 2,44 gramu (6,56 milimolu) 2-terc. butyl-6chlor-7-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)benzoxazolů ve mililitrech 1,4-díoxanu byly přidány 4 mililitry vody a 4 mililitry koncentrované kyseliny sírové. Směs byla 14 hodin zahřívána na teplotu 85 °C, ochlazena na teplotu místnosti, zalkalizována 25procentním vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 14 a promyta. Směs byla třikrát extrahována ethylacetátem, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno 1,35 gramu (68 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 306 (M+H)+
V následujícím textu je popsán obecný postup syntézy thiomočoviny:
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3- [Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl]fenyl]Ν' -(2,3-dichlorfenyl)thiomočovina
Roztok 356 miligramů (1,42 milimolu) N,N-dimethyl-3-amino
6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 318 miligramů (1,57 milimolu) 2,3-dichlorfenylisothiokyanátu v 1,0 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu byl 3 hodiny míchán při teplotě místnosti. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (30:70, vyjádřeno v objemových • · · ·
I»
Λ dílech) bylo získáno 440 miligramů (68 procent) požadovaného produktu..
EI-MS (m/z) 455,5 (M+)
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3- [Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl]fenyl]N'-(2-bromfenyl)thiomočovina
Roztok 50 miligramů (0,2 milimolu) N,N-dimethyl-3-amino-6 chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 43 miligramů (0,2 milimolu) 2-bromfenylisothiokyanátu v 0,5 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu byl 3 hodiny míchán při teplotě místnosti. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (30:70, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 66 miligramů (74 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 465,5 (M+)
V následujícím textu je popsán obecný postup přípravy chráněné fenylthiomočoviny:
N-[4-Chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-bromfenyl)thiomočovina
K roztoku 500 miligramů (1,07 milimolu) N-[4-chlor-2hydroxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl]fenyl]-N'-(2-bromfenyl)thiomočoviny ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 810 miligramů (5,35 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 144 miligramů (2,14 milimolu) imidazolu. Reakční směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Poté byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a spojené organické fáze byly vysušeny a zahuštěny.
Chromatografií získaného zbytku na silikagelu (s elucí směsí 30 procent ethylacetátu v hexanu) bylo získáno 240 miligramů
0 4 0 0 * «· ·· •4 « « 0 44 · * 4 • « 0 · 4 · · • ·<» · * 0 0 0 · • · » · 0 0 0 4
000 40 000 004 ·· 0000 (40 procent) požadovaného produktu a dále bylo izolováno 280 miligramů výchozí sloučeniny.
EI-MS (m/z) 580 (M+)
N-[4-Chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)thiomočovina
K roztoku 440 miligramů (1,07 milimolu) N-[4-chlor-2hydroxy-3-(Ν'', N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N' - (2,3dichlorfenyl)thiomočoviny ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 730 miligramů (4,85 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 132 miligramů (1,94 milimolu) imidazolu. Reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Poté byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a spojené organické fáze byly vysušeny a zahuštěny. Chromatografií získaného zbytku na silikagelu (s elucí směsí 30 procent ethylacetátu v hexanu) bylo získáno 270 miligramů (50 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 570 (M+)
V následujícím textu je popsán obecný postup přípravy karbodiimidu:
N-[4-Chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-bromfenyl)karbodiimid
K roztoku 240 miligramů (0,42 milimolu) N-[4-chlor-2terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-bromfenyl)thiomočoviny v 10 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,065 mililitru (0,84 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,12 mililitru (0,84 milimolu) triethylaminu. Do reakční směsi byl jako katalyzátor přidán 4-dimethylaminopyridin. Směs byla 1 hodinu
4 » 9 9 4 4
4 4 » *
4 4 ·
4 9 9 4 • 4 4 4 • 4 4 · * · · · · míchána při teplotě 0 °C a následně rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Spojené organické fáze byly vysušeny a jejich zahuštěním bylo získáno 266,2 miligramu surového produktu.
XH NMR (CDC13) δ 0,4 (s, 6H) , 1,09 (s, 9H) , 2,86 (s, 6H) , 7,06 (d, 2H) , 7,1-7,37 (m, 4H).
N-[4-Chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)karbodiimid
K roztoku 270 miligramů (0,45 milimolu) N-[4-chlor-2terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)thiomočoviny v 10 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,07 mililitru (0,9 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,13 mililitru (0,9 milimolu) triethylaminu. Do reakční směsi byl jako katalyzátor přidán 4-dimethylaminopyridin. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 0 °C a následně rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Spojené organické fáze byly vysušeny a jejich zahuštěním bylo získáno 270 miligramu surového produktu.
’-Η NMR (CDCI3) δ 0,47 (s, 6H) , 1,05 (s, 9H) , 2,9 (s, 6H) , 7,08 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,31 (m, 2H).
V následujícím textu je popsán obecný způsob přípravy kyanoguanidinu:
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]N'-(2-bromfenyl)kyanoguanidin
K roztoku 266 miligramů (0,49 milimolu) N-[4-chlor-2terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) « » * • · · • » · · · » · ♦ φ · φ · φ · · • · φφφ · φ · «« φφφφ fenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)karbodiimidu v 5 mililitrech acetonitrilu bylo při teplotě místnosti přidáno 83 miligramů (1,96 milimolu) kyanamidu a 76 miligramů (0,59 milimolu)
N,N-diisopropylethylaminu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti a následně zahuštěna při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl zředěn směsí 3 mililitrů tetrahydrofuranu a 1 mililitru methanolu a k této směsi bylo při teplotě 0 °C přidáno 90 miligramů (0,59 milimolu) fluoridu česného. Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě 0 °C a zahuštěna při sníženém tlaku. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC, Gilson), čímž bylo získáno 70 miligramů (30 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 473,75 (M+)
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl]fenyl]N'-(2,3-dichlorfenyl)kyanoguanidin
K roztoku 270 miligramů (0,47 milimolu) N-[4-chlor-2terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl] -N' -(2,3-dichlorfenyl)karbodiimidu v 5 mililitrech acetonitrilu bylo při teplotě místnosti přidáno 79 miligramů (1,88 milimolu) kyanamidu a 76 miligramů (0,56 milimolu)
N,N-diisopropylethylaminu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti a následně zahuštěna při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl zředěn směsí 3 mililitrů tetrahydrofuranu a 1 mililitru methanolu a k této směsi bylo při teplotě 0 °C přidáno 86 miligramů (0,56 milimolu) fluoridu česného. Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě 0 °C a zahuštěna při sníženém tlaku. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC, Gilson), čímž bylo získáno 98 miligramů (48 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 473,75 (M+)
Příklady 3, 4 a 5
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-( + )-(2methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonyl]fenyl]kyanoguanidinu,
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'- [4-chlor-2-hydroxy-3-[S-( + )-(2methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidinu a
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidinu
5- (+)-N-(2-Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-2,6-dichlor-3nitrobenzensulfonamid
Obecným postupem pro přípravu sulfonamidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 1,0 gramu (3,44 milimolu)
6- dichlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu, 0,476 mililitru (4,13 milimolu) (S)-(+)-2-(methoxymethyl)pyrrolidinu a 0,72 mililitru (5,16 milimolu) triethylaminu připraveno 1,15 gramu (91 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 368 (M‘)
S-(+)-N-(2-Methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl-6-chlor-2-hydroxy-3nitrobenzensulfonamid
Obecným postupem pro hydrolýzu, který byl popsán v příkladu 1, byl z 1,15 gramu (3,12 milimolu) S-(+)-N-(2methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamidu, 374 miligramů (9,36 milimolu) 60procentního hydridu sodného a 73 miligramů (4,02 milimolu) vody připraven 1,0 gram (91 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 349,1 (M)
S-(+)-N-(2-Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamid
Obecným postupem pro hydrogenaci, který byl popsán v příkladu 1, byl 1,0 gram (2,86 milimolu) S-( + )-N-(2methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-6-chlor-2-hydroxy-3nitrobenzensulfonamid hydrogenován vodíkem v přítomnosti 600 miligramů palladia na uhlí (Pd/C) za vzniku 0,9 gramu (98 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 319,1 (M')
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-( + )-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 260 miligramů (0,85 milimolu)
S-(+)-N-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl-3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 182 miligramů (0,85 milimolu)
2-bromfenylisothiokyanátu připraveno 231 miligramů (53 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 535,1 (M+)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+ )-(2 methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 407 miligramů (1,27 milimolu)
S-(+)-N-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl-3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 285 miligramů (1,4 milimolu)
2,3-dichlorfenylisothiokyanátu připraveno 370 miligramů (54 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 525,1 (M+) • 9 9
9 9
999 9 9
9 9 · • · ·
99 9999
N-Fenyl-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-( + )-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 310 miligramů (0,97 milimolu)
S-(+)-N-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl-3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 144 miligramů (1,07 milimolu) fenylisothiokyanátu připraveno 210 miligramů (54 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 456 (M+)
N-(2-Bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 230 miligramů (0,44 milimolu) N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 332 miligramů (2,2 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 60 miligramů (0,88 milimolu) imidazolu připraveno 136 miligramů (48 procent) požadovaného produktu. EI-MS (m/z) 650 (M+)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- [S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-lyl] aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 370 miligramů (0,71 milimolu) N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3[S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 370 miligramů (0,71 milimolu) terč. butyl58 • ···· · · ·« 9« • · 0 00 0 0 « 0 « • · · · 0 · · ·· 0 «000«
0 0 0 fl 0·· *·* ·· 000 000 00 0000 dimethylsilylchloridu a 97 miligramů (1,42 milimolu) imidazolu připraveno 187 miligramů (41 procent) požadovaného produktu. EI-MS (m/z) 640,2 (M+)
N-Fenyl-Ν'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-[S-( + )-(2methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 210 miligramů (0,46 milimolu) N-fenyl-N'- [4-chlor-2-hydroxy-3-[S-( + )-(2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 349 miligramů (2,3 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 63 miligramů (0,92 milimolu) imidazolu připraveno 125 miligramů (41 procent) požadovaného produktu. EI-MS (m/z) 571 (M+)
N-(2-Bromfenyl)-N'- [4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3[S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]karbodíimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 136 miligramů (0,21 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[S-( + )-(2-methoxymethyl)pyrrolídín-l-yl] aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,03 mililitru (0,42 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,06 mililitru (0,42 milimolu) triethylaminu připraveno 120 miligramů (93 procent) požadovaného produktu.
A NMR (CDC13) Ó 0,37 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 7,10 (d,
2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
»40·· 0 · 0« 0 0 • 0 0 0 0 · 0 0*0
0 0 0 0 0 0 0 00 0 0000· 000 0 0 000
000 00 000 000 00 0000
Ν-(2,3-Dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulf onyl fenyl] karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 187 miligramů (0,3 milimolu)
N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulf onylf enyl ] thiomočoviny, 0,05 mililitru (0,6 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,08 mililitru (0,6 milimolu) triethylaminu připraveno 160 miligramů (90 procent) požadovaného produktu.
1H NMR (CDC13) δ 0,32 (s, 6H) , 1,01 (s, 9H) , 1,35 (m, 4H) , 3,24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d,
1H), 7,2 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
N-Fenyl-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-[S-(+)-(2methoxymetyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 125 miligramů (0,22 milimolu) N-fenyl-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-[S-(+)-(2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,04 mililitru (0,44 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,06 mililitru (0,44 milimolu) triethylaminu připraveno 125 miligramů surového produktu.
’Ή NMR (CDCI3) δ 0,37 (s, 6H) , 1,04 (s, 9H) , 1,35 (m, 4H) , 3,24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d,
1H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 2H).
• to ·· ř * · > · «
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-( + )-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 152 miligramů (0,25 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 42 miligramů (1,0 milimol) kyanamidu a 39 miligramů (0,3 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 45,6 miligramu (0,3 milimolu) fluoridu česného připraveno 33 miligramů (25 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 543,6 (M+)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 160 miligramů (0,26 milimolu)
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulf onylf enyl] karbodiimidu, 44 miligramů (1,04 milimolu) kyanamidu a 41 miligramů (0,31 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 48 miligramů (0,31 milimolu) fluoridu česného připraveno 35 miligramů (25 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 532 (M+)
N-Fenyl-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 125 miligramů (0,23 milimolu)
N-fenyl-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-[S-(+)-(2 methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 38,6 miligramu (0,92 milimolu) kyanamidu a 36,2 miligramu (0,28 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 42 miligramů (0,28 milimolu) fluoridu česného připraveno 38 miligramů (35 procent) požadovaného produktu.
LS-MS (m/z) 462,2
Příklady 6 a 7
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[R-(2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidinu a N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[R(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidinu
R-N-(2-Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-2,6-dichlor-3 nitrobenzensulfonamid
Obecným postupem pro přípravu sulfonamidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 2,0 gramů (6,89 milimolu)
6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu, 0,783 mililitru (8,27 milimolu) (R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidinu a 1,44 mililitru (10,34 milimolu) triethylaminu připraveno 1,69 gramu (66 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 368 (M~)
R-N-(2-Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-6-chlor-2-hydroxy-3 nitrobenzensulfonamid
Obecným postupem pro hydrolýzu, který byl popsán v příkladu 1, byly z 2,16 gramu (5,85 milimolu) (R)-N-(262 • ···· · 0 0» 00 0 · 4 ·· ·· · 0 · • 0 · · 0 · · • ·· 0 000·· 000 0 0 ··· •00 00 000 000 00 0000 methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamidu, 702 miligramů (17,55 milimolu) 60procentního hydridu sodného a 137 miligramů (7,6 milimolu) vody připraveny 2,0 gramy (97 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 349,1 (M) (R)-N-(2-Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamid
Obecným postupem pro hydrogenaci, který byl popsán v příkladu 1, byly 2,0 gramy (4,44 milimolu) (R)-N-(2methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-6-chlor-2-hydroxy-3nitrobenzensulfonamidu hydrogenovány vodíkem v přítomnosti 1,5 gramu palladia na uhlí (Pd/C) za vzniku 1,75 gramu (96 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 319,1 (M“)
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3[(R)-(2-methoxymethyl) pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 390 miligramů (1,21 milimolu) (R)-N-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl-3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 286 miligramů (1,33 milimolu)
2-bromfenylisothiokyanátu připraveno 462 miligramů (71 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 535,1 (M+)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'- [4-chlor-2-hydroxy-3-[(R)-2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 360 miligramů (1,12 milimolu)
R-N-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-3-amino-6-chlor-2 63 • ···· · · ·· ·· ·· · 9· · · * « · • · · · · · · • · · · ····· • · · · · ··· ··· ·· ··· ··· ·· ···· hydroxybenzensulfonamidu a 251 miligramů (1,23 milimolů)
2,3-dichlorfenylisothiokyanátu připraveno 410 miligramů (70 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 525,1 (M+)
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[(R)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]thio močovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny který byl popsán v příkladu 1, bylo z 462 miligramů (0,86 milimolů) N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(R)(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 651 miligramů (4,3 milimolů) terč. butyldimethylsilylchloridu a 118 miligramů (1,73 milimolů) imidazolu připraveno 216 miligramů (39 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 650 (M+)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- [(R) -(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 410 miligramů (0,78 milimolů) N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3[(R)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 589 miligramů (3,9 milimolů) terč. butyldimethylsilylchloridu a 106 miligramů (1,56 milimolů) imidazolu připraveno 202 miligramů (40 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 640,2 (M+) • · · · · · · · ··· ·· ··· *·· ·· ····
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[(R)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 216 miligramů (0,33 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[(R)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,05 mililitru (0,66 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,09 mililitru (0,66 milimolu) triethylaminu připraveno 200 miligramů (97 procent) požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,37 (s, 6H) , 1,02 (s, 9H) , 1,9 (m, 4H) , 3,23 (m, 4H), 3,42 (m, 3H), 4,13 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,20 (d,
1H), 7,3 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-[(R)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl] aminosulf onyl fenyl] karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 202 miligramů (0,32 milimolu)
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- [(R)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulf onylf enyl ] thiomočoviny, 0,05 mililitru (0,64 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,09 mililitru (0,64 milimolu) triethylaminu připraveno 190 miligramů (99 procent) požadovaného produktu.
NMR (CDCI3) δ 0,34 (s, 6H) , 1,04 (s, 9H) , 1,4 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,34 (d, 1H).
* ·» · 4 9 9 ·* · ** • · · · • · » · · • · · · · ··· ·« «·· «·· ·* «« <Λ 9 · · • · » • · · ·♦ ···«
Ν-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3 -[(R)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 240 miligramů (0,39 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3[(R)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 66 miligramů (1,56 milimolu) kyanamidu a 63 miligramů (0,47 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 72 miligramů (0,47 milimolu) fluoridu česného připraveno 75 miligramů (35 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 543,6 (M+)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(R)-(2-methoxy methyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 224 miligramů (0,37 milimolu)
N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-[(R)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]aminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 63 miligramů (1,48 milimolu) kyanamidu a 60 miligramů (0,43 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 67 miligramů (0,43 milimolu) fluoridu česného připraveno 70 miligramů (36 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 533,5 (M+) • ·· ·
Příklady 8 a 9
Příprava N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-isoxazo1idinylaminosulfonylfenyl]kyanoguanidinu a N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]kyanoguanidinu
N-(Ethoxykarbonyl)isoxazolidin
K roztoku 6,4 gramu (0,11 molu) hydroxidu draselného a 12 gramů (0,11 molu) hydroxyurethanu v 50 mililitrech ethanolu bylo přidáno 5,8 mililitru (0,057 molu) 1,3-dibrompropanu. Vzniklá suspenze byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a po ochlazení na teplotu místnosti byly do reakční směsi přidány další 3,2 gramu (0,055 molu) hydroxidu draselného a
2,9 mililitru (0,028 molu) dibrompropanu. Směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, ochlazena na teplotu místnosti a bylo z ní odpařeno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl třikrát resuspendován ve vroucím etheru a přefiltrován. Spojené filtráty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny. 3 gramy surového produktu byly přečištěny mžikovou chromatografií (s gradientovou elucí směsí ethylacetát/hexan), čímž bylo získáno 1,18 gramu N-(ethoxykarbonyl) isoxazolidinu.
NMR (CDC13) δ 1,15 (t, 3H) , 2,15 (q, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,8 (t, 2H), 4,2 (q, 2H).
Hydrochlorid isoxazolidinu
1,18 gramu (9,1 milimolu) N-(ethoxykarbonyl)isoxazolidinu bylo rozpuštěno v 7 mililitrech 6molární kyseliny chlorovodíkové a zahříváno 2 hodiny na teplotu varu. Po ochlazení na teplotu místnosti byl roztok třikrát promyt (· « · β * « · • 4 4 ·
4 4 4 4
4 4 4
44 44 4444 etherem a odpařen, čímž byl získán surový hydrochlorid isoxazolidinu, který byl překrystalován ze směsi ethanol/ether, čímž bylo získáno 0,79 gramu (80 procent) čistého hydrochloridu isoxazolidinu.
ý-NMR (CDC13; CH3OD) δ 2,5 (q, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,2 (t, 2H).
(N-Isoxazolidinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Obecným postupem pro přípravu sulfonamidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 1,5 gramu (5,2 milimolu)
2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu, 0,56 gramu (5,2 milimolu) hydrochloridu isoxazolidinu a 2,2 mililitru (15,5 milimolu) triethylaminu připraveno 1,2 gramu (71 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 327 (M+) (N-Isoxazolidinyl)-2-hydroxy-6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid Obecným postupem pro hydrolýzu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 1,08 gramu (3,3 milimolu) (N-isoxazolidinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamidu, 0,3 gramu (10,0 milimolu) 8Oprocentního hydridu sodného a 72 miligramů (4,0 milimoly) vody připraveno 0,79 gramu (77 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 309 (M+) (N-Isoxazolidinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-dichlorbenzensulfonamid Obecným postupem pro hydrogenací, který byl popsán v příkladu 1, bylo 0,84 gramu (2,7 milimolu) (N-isoxazolidinyl)2-hydroxy-6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamidu hydrogenováno vodíkem v přítomnosti 840 miligramů palladia na uhlí (Pd/C) za vzniku 0,75 gramu surového produktu.
EI-MS (m/z) 279 (M+) ·· ·* • ·
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 624 miligramů (2,24 milimolu) (N-isoxazolidinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-dichlorbenzensulfonamídu a 528 miligramů (2,46 milimolu) 2-bromfenylisothiokyanátu připraveno 620 miligramů (56 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 493 (M+)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 590 miligramů (2,11 milimolu) (N-isoxazolidinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-dichlorbenzensulfonamidu a 474 miligramů (2,53 milimolu) 2,3-dichlorfenylisothiokyanátu připraveno 753 miligramů (74 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 481,75 (M’)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 726 miligramů (1,51 milimolu) N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]thiomočoviny,
1,14 miligramu (7,55 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 205 miligramů (3,02 milimolu) imidazolu připraveno 355 miligramů (66 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 597,83 (M+) • · · ·
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldímethylsílyloxy-3(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 480 miligramů (0,79 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]thiomočoviny,
0,12 mililitru (1,58 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,22 mililitru (1,58 milimolu) triethylaminu připraveno 480 miligramů surového produktu.
τΗ NMR (CDC13) δ 0,39 (s, 6H), 1,1 (s, 9H), 2,4 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,29 (m,
1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl] karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 355 miligramů (0,59 milimolu)
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3 - (Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,09 mililitru (1,18 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,16 mililitru (1,18 milimolu) triethylaminu připraveno 355 miligramů surového produktu.
2H NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6H) , 1,03 (s, 9H) , 2,4 (m, 2H) , 3,77 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,26 (d,
1H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
• A « · · • A A * A A
A A · A A
AAA AAA A· AAAA
N-(2-Bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 1, bylo ze 480 miligramů (0,84 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-Ν' - [4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]karbodiimidu,
142 miligramů (3,36 milimolu) kyanamidu a 130 miligramů (1,0 milimol) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 153,2 miligramu (1,0 milimol) fluoridu česného připraveno 150 miligramů (36 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 500.
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 355 miligramů (0,63 milimolu)
N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν''-isoxazolidinylaminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 105 miligramů (2,52 milimolu) kyanamidu a 100 miligramů (1,26 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 115 miligramů (0,76 milimolu) fluoridu česného připraveno 28 miligramů (10 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 490.
·· · ·
Příklady 10 a 11
Příprava N-(2-bromfenyl)-N'- [4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidinu a N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' - [4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidinu
N-(Ethoxykarbonyl)tetrahydroisoxazin
K roztoku 3,34 gramu (59,6 milimolu) hydroxidu draselného a 6,1 gramu (58,5 molu) hydroxyurethanu ve 25 mililitrech ethanolu bylo přidáno 3,5 mililitru (29,3 milimolu)
1,4-dibrombutanu. Vzniklá suspenze byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a po ochlazení na teplotu místnosti bylo do reakční směsi přidáno dalších 1,65 gramu (29,4 milimolu) hydroxidu draselného a 1,8 mililitru (15 milimolů) dibrombutanu. Směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, ochlazena na teplotu místnosti a bylo z ní odpařeno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl třikrát resuspendován ve vroucím etheru a přefiltrován. Spojené filtráty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny. 4 gramy surového produktu byly přečištěny mžikovou chromatografií (s gradientovou elucí směsí ethylacetát/hexan), čímž bylo získáno 1,85 gramu N-(ethoxykarbonyl)tetrahydroisoxazinu.
XH NMR (CDC13) δ 1,05 (q, 3H) , 1,45 (dd, 2H) , 1,55 (dd, 2H) ,
3,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (q, 2H).
Hydrochlorid tetrahydroisoxazinu
1,85 gramu (11,6 milimolu) N-(ethoxykarbonyl)tetrahydroisoxazinu bylo rozpuštěno v 7,8 mililitru 6molární kyseliny chlorovodíkové a zahříváno 7 hodin na teplotu varu.
Po ochlazení na teplotu místnosti byl roztok třikrát promyt • · · · etherem a odpařen, čímž byl získán surový hydrochlorid tetrahydroísoxazínu, který byl překrystalován ze směsi ethanol/ether, čímž bylo získáno 0,74 gramu (52 procent) čistého hydrochloridu tetrahydroísoxazínu.
XH NMR (CH3OD) δ 1,85 (dd, 2H), 1,95 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H),
4,25 (t, 2H).
(N-Tetrahydroisoxazinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Obecným postupem pro přípravu sulfonamidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 1,75 gramu (6,0 milimolu)
2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu, 0,63 gramu (5,1 milimolu) hydrochloridu tetrahydroísoxazínu a 2,2 mililitru (15,5 milimolu) triethylaminu připraveno 1,32 gramu (75 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 341 (M+) (N-Tetrahydroisoxazinyl)-2-hydroxy-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamid
Obecným postupem pro hydrolýzu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 0,1 gramu (0,29 milimolu) (N-tetrahydroisoxazinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamidu, 26 miligramů (0,88 milimolu) 80procentního hydridu sodného a 6,3 miligramu (0,35 milimolu) vody připraveno 50 miligramů (53 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 323 (M+) (N-Tetrahydroisoxazinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-chlorbenzensulfonamid
Obecným postupem pro hydrogenací, který byl popsán v příkladu 1, bylo 0,76 gramu (2,35 milimolu) (N-tetrahydroisoxazinyl)-2-hydroxy-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu
ΦΦ φφ • φ · • · * • φ φ • · ♦ • φ · · · · redukováno vodíkem v přítomnosti 760 miligramů palladia na uhlí (Pd/C) za vzniku 890 miligramů surového produktu.
EI-MS (m/z) 293 (M+)
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 620 miligramů (2,12 milimolu) (N-tetrahydroisoxazinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-chlorbenzensulfonamidu a 500 miligramů (2,33 milimolu) 2-bromfenylisothiokyanátu připraveno 627 miligramů (58 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 507 (M+)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 888 miligramů (3,04 milimolu) (N-tetrahydroisoxazinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-chlorbenzensulfonamidu a 682 miligramů (3,34 milimolu) 2,3-dichlorfenylisothiokyanátu připraveno 958 miligramů (64 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 495,67 (M)
N-(2-Bromfenyl)-N'- [4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 627 miligramů (1,24 milimolu) N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny,
934 miligramů (6,2 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu ·0
• 000 0 * · · 0
9 • · 9
9 ·
0 0 «0 0 a 169 miligramů (2,48 milimolu) imidazolu připraveno
350 miligramů (45 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 622 (M+)
N-(2,3-Dichlorfenyl)-Ν' - [4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 898 miligramů (1,81 milimolu) N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny,
1,4 gramu (9,05 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 246 miligramů (3,62 milimolu) imidazolu připraveno 546 miligramů (49 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 611,81 (M+)
N-(2-Bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 385 miligramů (0,74 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'- [4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny,
0,12 mililitru (1,48 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,21 mililitru (1,48 milimolu) triethylaminu připraveno 385 miligramů surového produktu.
’Ή NMR (CDC13) δ 0,35 (s, 6H) , 1,02 (s, 9H) , 1,68 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,12 (d,
1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
• 00 0
N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 547 miligramů (0,897 milimolu)
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny, 0,14 mililitru (1,79 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,25 mililitru (1,79 milimolu) triethylaminu připraveno 547 miligramů surového produktu.
1H NMR (CDC13) δ 0,36 (s, 6H) , 1,03 (s, 9H) , 1,68 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,14 (t,
1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,39 (d, 1H).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 385 miligramů (0,79 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimidu,
133 miligramů (3,16 milimolu) kyanamidu a 127 miligramů (0,95 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 144 miligramů (0,95 milimolu) fluoridu česného připraveno 100 miligramů (26 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 515 (M+)
• ···· 9 9 99 99
• · · 9 9 9 9 9 9 9
• · 9 9 9 9 9
• 9 9 9 ft 9 9 9 •
9 9 9 • • 9 9 •
999 99 999 999 99 9999
Ν-(2,3-Dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν''-tetrahydroisoxazylamincsulfonyl)fenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 547 miligramů (0,95 milimolu)
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimidu, 159 miligramů (3,8 milimolu) kyanamidu a 150 miligramů (1,14 milimolu) N,N-diisopropylethylamínu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 174 miligramů (1,14 milimolu) fluoridu česného připraveno 190 miligramů (40 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 504.
Příklad 12
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl] fenyl]-N'-(2-bromfenyl)propylguanidin
Ν,N-Dimethyl-3 -amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
K roztoku 550 miligramů (1,96 milimolu) N,N-dimethyl-6chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu v ethylacetátu bylo přidáno 550 miligramů lOprocentního palladia na uhlí (Pd/C). Směs byla propláchnuta argonem a míchána 3 hodiny při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku, jenž byl vytvořen nafouknutým balónkem. Směs byla přefiltrována přes celit, který byl následně propláchnut methanolem. Celý shora popsaný způsob byl zopakován a po 3 hodinách bylo ze směsi odpařeno rozpouštědlo, čímž bylo získáno 480 miligramů (98 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 250,82, 252,87 (M+)
• ···· • • ttt tttt
• tt tt • · • · « • •
• · • • • •
tt · · • • • tt « •
• tttt • • • • tt
• tttt tttt • · · tt · · tttt ···
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl]fenyl]N'-(2-bromfenyl)thiomočovina
Roztok 480 miligramů (3,58 milimolu) N,N-dimethyl-3-amino
6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 0,53 mikrolitrů (3,94 milimolu) 2-bromfenylisothiokyanátu v 10 mililitrech ethanolu byl přes noc míchán při teplotě místnosti.
Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu, s gradientovou elucí směsí ethylacetát/hexan, bylo získáno 368 miligramů (22 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 463,67, 465,66, 467,65, 468,64 (M+) .
N-[4-Chlor-2-terč. butyldimethylsiloxy-3-[Ν' ',N''-dimethylaminosulfonyl] fenyl]-N'-(2-bromfenyl)thiomočovina
K roztoku 350 miligramů (0,755 milimolu) N-[4-chlor-2hydroxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl]fenyl]-N'-(2bromfenyl)thiomočoviny v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 171 miligramů (1,13 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 106 miligramů (1,56 milimolu) imidazolu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu.
Spojené organické fáze byly vysušeny a zahuštěny. Chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 150 miligramů (46 procent) požadovaného produktu a dále bylo izolováno 90 miligramů výchozí sloučeniny.
EI-MS (m/z) 577,81, 579,66, 580,65, 581,46, 582,77 (M+) .
»« o • » » • « · • · * • · · ·· ····
# ··*» « · • • · 9 4
• « •
• · * •
• · · ·· *· • *·· • ·
N-[4-Chlor-2-terč. butyldimethylsiloxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl] fenyl]-N'-(2-bromfenyl)karbodiimid
K roztoku 150 miligramů (0,26 milimolu) N-[4-chlor-2terč. butyldimethylsiloxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl]fenyl]-N'-(2-bromfenyl)thiomočovina v 5 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 40 mikrolitrů (0,52 milimolu) methansulfonylchloridu, 10 miligramů 4-dimethylaminopyridinu a 0,11 mililitru (0,77 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla 3 hodiny míchána při teplotě 0 °C a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojená organická fáze byla vysušena a zahuštěna, čímž bylo získáno 120 miligramů (85 procent) požadovaného produktu.
IR: 2140 cm'1
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl]fenyl]N'-(2-bromfenyl)propylguanidin
K roztoku 60 miligramů (0,11 milimolu) N-[4-chlor-2terc. butyldimethylsiloxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl] fenyl] -N' - (2 -bromf enyl) karbodiimidu ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu bylo při teplotě místnosti přidáno mikrolitrů (0,12 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu a mikrolitrů (0,12 milimolu) n-propylaminu. Reakční směs byla minut míchána při teplotě místnosti, ochlazena na teplotu 0 °C a při této teplotě k ní byl přidán TBAF a 1 mililitr methanolu. Po 30 minutách byla reakční směs rozložena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla zahuštěna při sníženém tlaku. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC, Gilson), čímž bylo získáno 19 miligramů (35 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 488,7, 490,68, 492,67 (M+) .
• · · · · i .:
Příklad 13
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-chlorfenyl)kyanoguanidinu
a) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-chlorfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 450 miligramů (1,8 milimolu) N,N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 335,6 miligramu (1,98 milimolu) 2-chlorfenylisothiokyanátu připraveno 526 miligramů (70 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 421,47 (M+) .
b) N-(2-Chlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 500 miligramů (1,19 milimolu) N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl ) fenyl]-N'-(2-chlorfenyl)thiomočoviny,
897 miligramů (5,95 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 162 miligramů (2,38 milimolu) imidazolu připraveno 311 miligramů (49 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 535,32 (M+) .
c) N-(2-Chlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 311 miligramů (0,58 milimolu)
N-(2-chlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-380 ···» ·
*· ·« (Ν'',Ν''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny,
0,09 mililitru (1,16 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,15 mililitru (1,16 milimolu) triethylaminu připraveno 300 miligramů surového produktu.
’Ή NMR (CDC13) δ 0,37 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,87 (s, 6H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (d,
1H) .
d) N-(2-Chlorfenyl)-N'-[4-chlor-3-(Ν'',N' ' -dimethylaminosulfonyl) fenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 300 miligramů (0,6 milimolu)
N-(2-chlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimidu,
100 miligramů (2,4 milimolu) kyanamidu a 94 miligramů (0,72 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 110 miligramů (0,72 milimolu) fluoridu česného připraveno 129 miligramů (50 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 428,0 (M+) .
:Η NMR (DMSO-dg) δ 2,86 (s, 6H) , 7,2 (d, 1H) , 7,32 (t, 1H) ,
7,36 (t, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,51 (s, 1H) .
• · · · * · · · · * • · · · · ····
Příklad 14
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulf onyl) -fenyl]-Ν' -(2-fluor-3-chlorfenyl)kyanoguanidinu
a) 2-Fluor-3-chlorfenylisothiokyanát
K roztoku 1,0 gramu (6,87 milimolu) 2-fluor-3-chloranilinu ve 30 mililitrech toluenu bylo při teplotě místnosti přidáno 0,8 mililitru (10,3 milimolu) thiofosgenu a 1,12 mililitru (8,24 milimolu) triethylaminu. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž bylo získáno 950 miligramů (74 procent) požadovaného produktu.
’Ή NMR (CDC13) δ 7,09 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) .
b) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-fluor-3-chlorfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 500 miligramů (2 milimoly)
N,N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 374 miligramů (2 milimoly) 2-fluor-3-chlorfenylisothiokyanátu připraveno 583 miligramů (67 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 438,2 (M+) .
c) N-(2-Fluor-3-chlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-fluor3-chlorfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 533 miligramů (1,22 milimolu) N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''82 . .( .
dimethylaminosulfonyl)-fenyl]-Ν' -(2-fluor-3-chlorfenyl)thiomočoviny, 913 miligramů (6,1 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 166 miligramů (2,44 milimolu) imidazolu připraveno 412 miligramů (61 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 552,2 (M+) .
d) N-(2-Fluor-3-chlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-fluor3-chlorfenyl)karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 412 miligramů (0,75 milimolu)
N-(2-fluor-3-chlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-fluor3-chlorfenyl)thiomočoviny, 0,14 mililitru (1,5 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,24 mililitru (1,5 milimolu) triethylaminu připraveno 410 miligramů surového produktu.
1H NMR (CDC13) δ 0,37 (s, 6H) , 0,99 (s, 9H) , 2,85 (s, 6H) , 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
e) Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-fluor-3-chlorfenyl)kyanoguanidinu
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 410 miligramů (0,79 milimolu)
N-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-fluor-3-chlorfenyl)karbodiimidu, 133 miligramů (3,16 milimolu) kyanamidu a 122 miligramů (0,95 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 144 miligramů (0,95 milimolu) fluoridu česného připraveno 140 miligramů (40 procent) požadovaného produktu.
A A A A A
ΛA A Α· AA «
A · A · A • 9 0 A A Ά A ··$ A A A ♦ · • A A AA AAA AAA A » A · ♦ A
EI-MS (m/z) 446,2 (M+) .
4Η NMR (DMSO-dg) δ 2,87 (s, 6H) , 7,2 (d, 1H) , 7,32 (t, 1H) ,
7,40 (m, 2H) , 7,59 (d, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 10,53 (S, 1H) .
Příklad 15
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-trifluormethylfenyl)kyanoguanidinu
a) 2-Trifluormethylisokyanát
K roztoku 1,0 gramu (6,21 milimolu) 2-trifluormethylanilinu ve 30 mililitrech toluenu bylo při teplotě místnosti přidáno 0,72 mililitru (9,31 milimolu) thiofosgenu a 1,01 mililitru (7,45 milimolu) triethylaminu. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž bylo získáno 1,01 gramu (80 procent) požadovaného produktu.
1H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 2H) , 7,54 (t, 1H) , 7,64 (d, 1H) .
b) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-trifluormethylfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 500 miligramů (2 milimoly)
N,N-dimethyl-3 -amino- 6 -chlor-2 -hydroxybenzensulfonamidu a 548 miligramů (2 milimoly) 2-trifluormethylfenylisothiokyanátu připraveno 469 miligramů (52 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 454,0 (M+) .
c) N-(2-Trifluormethylfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thíomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 416 miligramů (1,0 milimol) N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl )fenyl]-N' - (2-trifluormethylfenyl)thiomočoviny, 750 miligramů (5,0 milimolů) terč. butyldimethylsilylchloridu a 136 miligramů (2,0 milimoly) imidazolu připraveno 250 miligramů (45 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 568,0 (M+) .
d) N-(2-Trifluormethylfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 250 miligramů (0,44 milimolu)
N-(2-trifluormethylfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny, 0,1 mililitru (0,88 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,14 mililitru (0,88 milimolu) triethylaminu připraveno 250 miligramů surového produktu.
XH NMR (CDC13) δ 0,38 (s, 6H) , 1,04 (s, 9H) , 2,87 (s, 6H) , 7,07 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,66 (d,
1H) .
e) Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-trifluormethylfenyl)kyanoguanidinu
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 250 miligramů (0,47 milimolu) • · · · · • · « · * • · · · • · « · ·
Ν-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-trifluormethylfenyl)karbodiimid, miligramů (1,88 milimol) kyanamidu a 73 miligramů (0,56 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 86 miligramů (0,56 milimolu) fluoridu česného připraveno 80 miligramů (37 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 462,0 (M+) .
:H NMR (DMSO-ds) δ 2,86 (s, 6H) , 7,14 (d, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,59 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H) , 10,53 (s, 1H) .
Příklad 16
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-methylfenyl)kyanoguanidinu
a) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-methylfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 500 miligramů (2 milimoly)
Ν,N-dimethyl-3 -amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 298,4 miligramu (2 milimoly) 2-methylfenylisothiokyanátu připraveno 557 miligramů (70 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 400,0 (M+) .
b) N-(2-Methylfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 557 miligramů • · 4 · 4 * · • 4 4 * 4 4 4 4 4 • « 4 4 · 44«
4·4 ·*> ··» ·4· ·· 44·4 (1,39 milimolu) Ν-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',Ν''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-methylfenyl)thiomočoviny,
1,04 miligramu (6,95 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 189 miligramů (2,78 milimolu) imidazolu připraveno 410 miligramů (57 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 514,2 (M+) .
c) N-(2-Methylfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 410 miligramů (0,8 milimolu)
N-(2-methylfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny,
0,14 mililitru (1,6 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,23 mililitru (1,6 milimolu) triethýlaminu připraveno 400 miligramů surového produktu.
XH NMR (CDC13) δ 0,39 (s, 6H) , 1,05 (s, 9H) , 1,72 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,29 (d,
1H) .
d) Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-methylfenyl)kyanoguanidinu
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 400 miligramů (0,83 milimolu)
N-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-methylfenyl)karbodiimidu,
139,4 miligramu (3,32 milimolu) kyanamidu a 129 miligramů (1,0 milimol) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 152 miligramů (1,0 milimol) fluoridu česného připraveno 110 miligramů (32 procent) požadovaného produktu.
·«··· ♦ · · » ·· · · · * · «»· • Λ · * · « » • · · · ·«··· ··· β · »·· ··* ·· ··· ·»« ·· «·«·
EI-MS (m/z) 408,2 (Μ+) .
1Η NMR (DMSO-dg) δ 2,22 (s, 3Η) , 2,86 (s, 6Η) , 7,20 (m, 5Η) ,
7,60 (d, 1Η) , 8,63 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 10,50 (s, 1H) .
Příklad 17
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-fluorfenyl)kyanoguanidinu
a) 2-Fluorfenylisothiokyanát
K roztoku 1,0 gramu (9,0 milimolů) 2-fluoranilinu ve 30 mililitrech toluenu bylo při teplotě místnosti přidáno 1,06 mililitru (13,5 milimolů) thiofosgenu a 1,55 mililitru (13,5 milimolů) triethylaminu. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž bylo získáno 1,05 gramu (76 procent) požadovaného produktu.
1H NMR (CDC13) δ 7,1 - 7,3 (m, 4H) .
b) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-fluorfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 500 miligramů (2 milimoly)
Ν,N-dimethyl-3 -amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 306 miligramů (2 milimoly) 2-fluorfenylisothiokyanátu připraveno 497 miligramů (62 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 404,2 (M+) .
c) Ν-(2-Fluorfenyl)-Ν' - [4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 440 miligramů (1,09 milimolu) N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',Ν''-dimethylaminosulfonyl )fenyl]-Ν' -(2-fluorfenyl)thiomočoviny, 817 miligramů (5,45 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 148 miligramů (2,18 milimolu) imidazolu připraveno 387 miligramů (69 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 518,2 (M+) .
d) N-(2-Fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]karbodíimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 357 miligramů (0,69 milimolu)
N-(2-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny,
0,12 mililitru (1,38 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,2 mililitru (1,38 milimolu) triethylaminu připraveno 350 miligramů surového produktu.
NMR (CDC13) δ 0,38 (s, 6H) , 1,05 (s, 9H) , 1,72 (m, 4H) , 2,87 (s, 6H) , 7,06 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,31 (d,
1H) .
e) Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν' ' ,N' ' -dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-fluorfenyl)kyanoguanidinu
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 350 miligramů (0,72 milimolu)
N-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-fluorfenyl)karbodiimidu,
121 miligramů (2,88 milimolu) kyanamidu a 111 miligramů
Φ ··*· · · ·· φφ •· φ ·· φ φ · · φ φ φ φ ♦ φ · · • · φ φ φ « · · φ • · · φ φ φφφ • Φφ ·· φφφ φφφ φ« ΦΦΦ· (0,86 milimolu) Ν,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 132 miligramů (0,86 milimolu) fluoridu česného připraveno 120 miligramů (40 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 412,2 (M+) .
XH NMR (DMSO-d6) δ 2,86 (s, 6H) , 7,20 (m, 2H) , 7,27 (m, 2H) , 7,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,51 (s, 1H) .
Příklad 18
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2,3-difluorfenyl)kyanoguanidinu
a) 2,3-Difluorfenylisothiokyanát
K roztoku 1,0 gramu (7,74 milimolu) 2,3-difluoranilinu ve 30 mililitrech toluenu bylo při teplotě místnosti přidáno 0,91 mililitru (11,6 milimolu) thiofosgenu a 1,3 mililitru (11,6 milimolu) triethylaminu. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž bylo získáno 910 miligramů (68 procent) požadovaného produktu.
XH NMR (CDC13) δ 6,98 (m, 2H) , 7,11 (m, 1H) .
b) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2,3-difluorfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 500 miligramů (2 milimoly) N,N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 342 miligramů (2 milimoly) 2,3-difluorfenylisothiokyanátu • · · ·· <
připraveno 467 miligramů (54 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 422,2 (M+) .
c) N-(2,3-Difluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 418 miligramů (1,0 milimol) N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl )fenyl]-N'-(2,3-difluorfenyl)thiomočoviny, 745 miligramů (5,0 milimolů) terč. butyldimethylsilylchloridu a 136 miligramů (2,0 milimoly) imidazolu připraveno 347 miligramů (65 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 536,2 (M+) .
d) N-(2,3-Difluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 347 miligramů (0,69 milimolu)
N-(2,3-difluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny, 0,12 mililitru (1,38 milimolu) methansulfonylchloridů a 0,2 mililitru (1,04 milimolu) triethylaminu připraveno 340 miligramů surového produktu.
XH NMR (CDC13) δ 0,39 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,86 (s, 6H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,31 (d, 1H).
e) Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2,3-difluorfenyl)kyanoguanidinu
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 340 miligramů (0,68 milimolu) ···· ♦
·· φ« φ φ φ · ···φ
Ν-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',Ν''-dimethylaminosulf onyl ) fenyl]-Ν' -(2,3-difluorfenyl)karbodiimidu,
114 miligramů (2,72 milimolu) kyanamidu a 106 miligramů (0,82 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 124 miligramů (0,82 milimolu) fluoridu česného připraveno 10 miligramů (3,4 procenta) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 430,0 (M+) .
XH NMR (DMSO-dg) δ 2,87 (s, 6H) , 7,21 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H) ,
7,54 (d, 1H), 9,2 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).
Příklad 19
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',Ν' ' -dimethylaminosulf onyl) fenyl]-N'-(2-methyl-3-fluorfenyl)kyanoguanidinu
a) 2-Methyl-3-fluorfenylisothiokyanát
K roztoku 1,0 gramu (8,0 milimolů) 2-methyl-3-fluoranilinu ve 30 mililitrech toluenu bylo při teplotě místnosti přidáno 0,94 mililitru (12 milimolu) thiofosgenu a 1,34 mililitru (12 milimolů) triethylaminu. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně rozdělena mezí ethylacetát a vodu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž bylo získáno 1,1 gramu (82 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 168,2 (M+) .
b) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-methyl-3-fluorfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 560 miligramů (2,23 milimolu)
N,N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a
372 miligramů (2,23 milimolu) 2-methyl-3-fluorfenylisothiokyanátu připraveno 570 miligramů (61 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 418,2 (M+) .
c) N-(2-Methyl-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc, butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 530 miligramů (1,27 milimolu) N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν' ',Ν''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-methyl-3-fluorfenyl)thiomočoviny, 951 miligramů (6,35 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 173 miligramů (2,54 milimolu) imidazolu připraveno 331 miligramů (4í procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 532,2 (M+) .
d) N-(2-Methyl-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 330 miligramů (0,62 milimolu)
N-(2-methyl-3 - fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny, 0,12 mililitru (1,38 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,2 mililitru (1,04 milimolu) triethylaminu připraveno 320 miligramů surového produktu.
NMR (CDC13) δ 0,38 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (m,
1H) , 7,19 (d, 1H) .
• · · · • 00 • »0 000 0
f) Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-methyl-3-fluorfenyl)kyanoguanidinu
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 1, bylo z 320 miligramů (0,64 milimolu)
N-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-methyl-3-fluorfenyl)karbodiimidu, 108 miligramů (2,56 milimolu) kyanamidu a 99 miligramů (0,77 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 117 miligramů (0,77 milimolu) fluoridu česného připraveno 120 miligramů (44 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 426,2 (M+) .
A NMR (DMSO-d6) δ 2,12 (s, 3H) , 2,86 (s, 6H) , 7,09 (m, 3H) , 7,22 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
Příklad 20
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν'-(2-chlor-3-fluorfenyl)kyanoguanidinu
a) Kyselina 2-chlor-3-fluorbenzoová
Roztok 8,0 gramů (64,3 milimolu) kyseliny 3-fluorbenzoové ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) byl při teplotě -90 °C přikapán k roztoku 90 mililitrů (128,6 milimolu) sek. butyllithia a 20,0 mililitrů (147,9 milimolu)
N,N,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Po přikapání veškerého roztoku byla reakční směs 30 minut míchána při teplotě -90 °C a byl do ní přikapán roztok 54 gramů (257,2 milimolu) hexachlorethanu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Poté byla reakční směs • · · · míchána při teplotě -78 °C a ponechána ohřát během 16 hodin na teplotu místnosti. Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo a ke zbytku byla přidána voda. Reakční směs byla okyselena na pH 1, a to pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a třikrát extrahována etherem. Spojené organické fáze byly vysušeny a zahuštěny. Surový produkt byl třikrát promyt hexanem a přefiltrován, čímž bylo získáno 9,2 gramu (93 procent) čistého produktu.
EI-MS (m/z) 172,89 (M') .
b) 2-Chlor-3-fluoranilin
K roztoku 4 gramů (23 milimolů) kyseliny 2-chlor-3fluorbenzoové v 50 mililitrech chloroformu bylo postupně přidáno 64 mililitrů kyseliny sulfonové a 2,62 gramu (1,75 milimolu) azidu sodného. Reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě 50 °C, bylo z ní odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl v ledové lázni zalkalizován hydroxidem amonným. Získaný roztok byl třikrát extrahován ethylacetátem, spojené organické fáze byly vysušeny a zahuštěny, čímž bylo získáno 2,61 gramu (78 procent) čistého požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 146,2 (M+) .
c) 2-Chlor-3-fluorfenylisothiokyanát
K roztoku 2,61 gramu (17,94 milimolu) 2-chlor-3fluoranilinu v 50 mililitrech toluenu bylo při teplotě místnosti přidáno 2,1 mililitru (26,91 milimolu) thiofosgenu a 3,02 mililitru (26,91 milimolu) triethylaminu. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž bylo získáno 2,99 gramu (89 procent) požadovaného produktu.
····
NMR (CDC13) δ 7,10 (τη, 1Η) , 7,22 (m, 1Η) .
d) Ν-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',Ν''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlor-3 - fluorfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 500 miligramů (2,0 milimoly)
N, N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 374 miligramů (2,0 milimoly) 2-chlor-3-fluorfenylisothiokyanátu připraveno 623 miligramů (71 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
LC-MS (m/z) 438,2 (M+) .
e) N-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3 - (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 575 miligramů (1,32 milimolu) N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-chlor-3-fluorfenyl)thiomočoviny,
991 miligramů (6,6 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 179 miligramů (2,64 milimolu) imidazolu připraveno 367 miligramů (50 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 552,2 (M+) .
f) N-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 367 miligramů (0,67 milimolu)
N-(2-chlor-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3 -(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny,
O, 12 mililitru (1,38 milimolu) methansulfonylchloridu a • ft ftft • « · • · ft • ftft · ftftft •ft ····
0,2 mililitru 360 miligramů 'Ή NMR (CDC13) 7,01 (m, 2H) , (1,04 milimolu) triethylaminu připraveno surového produktu.
δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 1.2.87 (s, 7,09 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,34 (d, 1H)
6H) ,
g) Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'' ,N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-chlor-3-fluorfenyl)kyanoguanidinu
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 360 miligramů (0,7 milimolu)
N-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-chlor-3-fluorfenyl)karbodiimidu, 118 miligramů (2,8 milimolu) kyanamidu a 109 miligramů (0,84 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 128 miligramů (0,84 milimolu) fluoridu česného připraveno 120 miligramů (39 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 446,2 (M+) .
''H NMR (DMSO-dg) δ 2,86 (s, 6H) , 7,20 (d, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7,40 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 10,52 (s, 1H).
Příklad 21
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-chlor-4-fluorfenyl)kyanoguanidinu
a) 2-Chlor-4-fluorfenylisothiokyanát
K roztoku 500 miligramů (3,44 milimolu) 2-chlor-4fluoranilinu ve směsi 10 mililitrů chloroformu a 10 mililitrů vody bylo při teplotě místnosti přidáno 0,53 mililitru
* «♦·« 0 0 00 00
0« 0 00 0 0 0 •
• · 0 0 • 0 0
• 0 0 • 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
000 00 • 00 000 00 00« 0
(6,88 milimolu) thiofosgenu a 1,09 gramu (10,32 milimolu) hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně rozdělena mezi chloroform a vodu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž bylo získáno 586 miligramů (91 procent) požadovaného produktu.
’Ή NMR (CDC13) δ 6,98 (m, 1H) , 7,20 (m, 2H) .
b) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(Ν'' ,N' '-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-chlor-4-fluorfenyl)thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 526 miligramů (2,10 milimolu)
N,N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a 586 miligramů (3,1 milimolu) 2-chlor-4-fluorfenylisothiokyanátu připraveno 505 miligramů (55 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EI-MS (m/z) 437,75 (M+) .
c) N-(2-Chlor-4-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 470 miligramů (1,08 milimolu) N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N'-(2-chlor-4-fluorfenyl)thiomočoviny,
810 miligramů (5,4 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 147 miligramů (2,16 milimolu) imidazolu připraveno 420 miligramů (71 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 551,75 (M+) .
• · · A
A A A · A
A · « · ·
A A · «
AAA· · • A · · aaa a · ····
d) N-(2-Chlor-4-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 420 miligramů (0,76 milimolu)
N-(2-chlor-4-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]thiomočoviny, 0,11 mililitru (1,52 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,22 mililitru (1,52 milimolu) triethylaminu připraveno 420 miligramů surového produktu.
XH NMR (CDC13) δ 0,36 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,89 (s, 6H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,33 (d, 1H).
e) Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2-chlor-4-fluorfenyl)kyanoguanidinu
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 420 miligramů (0,81 milimolu)
N-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulf onyl ) fenyl]-N'-(2-chlor-4-fluorfenyl)karbodiimidu,
136 miligramů (3,24 milimolu) kyanamidu a 126 miligramů (1,62 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 148 miligramů (1,62 milimolu) fluoridu česného připraveno 180 miligramů (50 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 446,2 (M+) .
NMR (CDCI3) δ 2,86 (s, 6H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,50 (s,
1H) .
Příklad 22
Příprava N-(2-chlor-4-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3(piperidon-4-keton) aminosulfonylfenyl'. kyanoguanidinu
a) N-(2-Chlor-4-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl) thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thzomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 732 mil;.gramů (2,4 milimolu) (N-piperidon-4-keton)-2-hydroxy-3-amino-6-dichlorbenzensulfonamidu a 500 miligramů (2,67 milzmolu) 2-chlor-4fluorfenylisothiokyanátu (viz. příklad 46) připraveno 704 miligramů (54 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny EI-MS (m/z) 491,96 (M) .
b) N-(2-Chlor-4-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethyl silyloxy-3 -(piperidon-4- keton)aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 704 miligramů (1,44 milimolu) N-(2-chlor-4-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2hydroxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 1,08 gramu (7,2 milimolu) terč. butylclimethylsilylchloridu a 196 miligramů (2,88 milimolu) imidazolu připraveno 340 miligramů (39 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 606,2 (M+) .
c) N-(2-Chlor-4-f luorfenyl)-N'- [4-chlc>r-2-terc . butyldimethyl silyloxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu kaibodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 340 miligramů (0,56 milimolu)
N-(2-chlor-4-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-z-terč. butyldimethyl·· ··
100 * t · * · · ♦> * • · · · silyloxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,08 mililitru (1,12 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,16 mililitru (1,12 milimolu) triethylaminu připraveno 330 miligramů surového produktu.
LC-MS (m/z) 572,2 (M+) .
d) N-(2-Chlor-4-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 330 miligramů (0,58 milimolu)
N-(2-chlor-4-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(píperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 104 miligramů (2,48 milimolu) kyanamidu a 96 miligramů (0,74 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 113 miligramů (0,74 milimolu) fluoridu česného připraveno 76 miligramů (26 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 500,2 (M+) .
NMR (DMSO-dg) δ 2,44 (t, 4H) , 3,64 (s, 4H) , 7,19 (d, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 8,93 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 10,53 (s, 1H) .
Příklad 23
Příprava N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidinu
a) N-(2,3-Dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperidon-4keton)aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 1,0 gramu (3,3 milimolu)
101 »» ·· « · · • · · l> · · · * ♦ · · 999 9 (N-piperidon-4-keton)-2-hydroxy-3-amino-6-dichlorbenzensulfonamidu a 669 miligramů (3,3 milimolů) 2,3-dichlorfenylisothiokyanátu připraveno 500 miligramů (30 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
LC-MS (m/z) 508,2.
b) N-(2,3-Dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (piperidon-4- keton)aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 500 miligramů (0,98 milimolů) N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočoviny,
765 miligramů (4,9 milimolů) terč. butyldimethylsilylchloridu a 140 miligramů (1,98 milimolů) imidazolu připraveno 289 miligramů (39 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 622,2 (M+) .
c) N-(2,3-Dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 289 miligramů (0,46 milimolů)
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3 -(piperidon-4- keton)aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,07 mililitru (0,92 milimolů) methansulfonylchloridu a 0,13 mililitru (0,92 milimolů) triethylaminu připraveno 280 miligramů surového produktu.
XH NMR (CDC13) δ 0,36 (s, 6H) , 1,03 (s, 9H) , 2,54 (t, 4H) , 3,63 (t, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,1 - 7,27 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (d, 1H) .
to ··· · to · tototo ·
102 • · * to « # ··
d) N-(2,3-Dichlorfenyl)-Ν' - [4-chlor-2-hydroxy-3-(piperidon-4keton)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 280 miligramů (0,48 milimolu)
N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 80,6 miligramu (1,92 milimolu) kyanamidu a 75 miligramů (0,57 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 88 miligramů (0,57 milimolu) fluoridu česného připraveno 40 miligramů (16 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 500,2 (M+) .
NMR (DMSO~d6) δ 2,44 (t, 4H) , 3,64 (s, 4H) , 7,13 (m, 1H) , 7,41 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,56 (s, 1H).
Příklad 24
Příprava N-(2-chlor-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidinu
a) N-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 908 miligramů (3,3 milimolu, ne zcela čistý) (N-piperidon-4-keton)-2-hydroxy-3-amino-6dichlorbenzensulfonamidu a 620 miligramů (3,3 milimolu)
2-chlor-3-fluorfenylisothiokyanátu (viz. příklad 45) připraveno 350 miligramů (24 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
LC-MS (m/z) 492,2.
103
»' · · · * * ·
« • « « 9
9 •
9 ♦ •
« · •
• · • · · • ·
• · · · « · · « · * • · «
9 · 9 99 9
b) N-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3 - (piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 350 miligramů (0,71 milimolu) N-(2-chlor-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2hydroxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 535 miligramu (3,55 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 98 miligramů (1,42 milimolu) imidazolu připraveno 280 miligramů (65 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 606,2 (M+) .
c) N-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 280 miligramů (0,46 milimolu)
N-(2-chlor-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,07 mililitru (0,92 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,13 mililitru (0,92 milimolu) triethylaminu připraveno 280 miligramů surového produktu.
3H NMR (CDC13) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,36 (d,
1H) .
d) N-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 280 miligramů (0,49 milimolu)
N-(2-chlor-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]karbodiimidu,
104 • to to to to · ·· ·· • »· to · * · · • · · ·· · ·· · ···· · w · to · · · · · •toto ··· ··· ·· ····
82,3 miligramu (1,96 milimolu) kyanamidu a 75 miligramů (0,57 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 88 miligramů (0,57 milimolu) fluoridu česného připraveno 42 miligramů (16 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 500,2.
’ή NMR (DMSO-ds) δ 2,44 (t, 4H) , 3,64 (s, 4H) , 7,2 (m, 1H) , 7,22 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,3 (s 1H), 10,57 (s, 1H).
Příklad 25
Příprava N-(2-brom-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidinu
a) N-(2-Brom-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperidon 4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 1,5 gramu (4,92 milimolu, ne zcela čistý) (N-piperidon-4-keton)-2-hydroxy-3-amino-6dichlorbenzensulfonamidu a 1,0 gramu (4,92 milimolu) 2-brom-3 fluorfenylisothiokyanátu (viz. příklad 16) připraveno 550 miligramů (24 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny EL-MS (m/z) 535,96 (M-) .
b) N-(2-Brom-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3- (piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny který byl popsán v příkladu 12, bylo z 550 miligramů (1,03 milimolu) N-(2-brom-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy
3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočoviny,
105
773 miligramů (5,15 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 142 miligramů (2,06 milimolu) imidazolu připraveno 256 miligramů (38 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 649,96 (M) .
c) N-(2-Brom-3-fluorfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 256 miligramů (0,4 milimolu)
N-(2-brom-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,07 mililitru (0,92 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,13 mililitru (0,92 milimolu) triethylaminu připraveno 256 miligramů surového produktu.
4H NMR (CDC13) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 6,96 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (m,
1H), 7,39 (d, 1H).
d) N-(2-Brom-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperidon4-keton)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 256 miligramů (0,42 milimolu)
N-(2-brom-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3-(piperidon-4-keton)aminosulfonylfenyl]karbodiimidu,
82,3 miligramu (1,96 milimolu) kyanamidu a 75 miligramů (0,57 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 88 miligramů (0,57 milimolu) fluoridu česného připraveno 48 miligramů (21 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 544,2.
106 φ» φ··· 1Η NMR (DMSO-dg) δ 2,44 (t, 4Η) , 3,64 (s, 4Η) , 7,10 (m, 1Η) , 7,28 (m, 2Η), 7,42 (m, 1Η), 7,59 (m, 1Η), 9,02 (s, 1Η), 9,53 (s, 1Η), 10,5 (s, 1Η).
Příklad 26
Příprava Ν-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3(homopiperazinaminosulfonylfenyl)fenyl]kyanoguanidinu
a) N-(3,4-Dichlorfenyl)-2,2-dimethylpropionamid
Roztok 150 gramů 3,4-dichloranilinu v 1 litru TBME byl ochlazen na teplotu 10 až 15 °C. K roztoku bylo přidáno 141 gramů 3Oprocentního vodného roztoku hydroxidu sodného (1,14 ekvivalentu) a směs byla intenzivně míchána mechanickým míchadlem. K roztoku bylo přidáno 126 mililitrů trimethylacetylchloridu (PivCl), a to takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi nepřekročila 30 °C. Během přidávání této sloučeniny roztok zhoustl a obsahoval pevný bílý produkt. Po skončení uvedeného přidávání (které trvalo 10 až 15 minut) byla reakční směs 1 hodinu zahřívána na teplotu 30 až 35 °C a následně ponechána zchladnout. Směs byla ponechána stát přes noc při teplotě -5 °C, přefiltrována a pevný produkt byl promyt nejprve 600 mililitry směsi voda/methanol (90:10) a poté 900 mililitry vody. Vysušením ve vakuu bylo získáno 195 gramů (86 procent) požadovaného produktu ve formě bílých krystalů.
LC-MS m/z 246 (M-H)+
107
b) 2-terc. Butyl-6-chlor-benzoxazol-7-sulfonylchlorid
Roztok 10 gramů (41 milimolů) N-(3,4-dichlorfenyl)-2,2 dimethylpropionamidu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) byl ochlazen v argonovém atmosféře na teplotu -72 °C. K roztoku bylo přikapáno 64 mililitrů n-butyllithia (ve formě l,6molárního roztoku v hexanu, 102 milimolů). Reakční směs byla během 45 minut ponechána zahřát na teplotu přibližně -50 °C a poté byla 2 hodiny udržována při teplotě od -25 °C do -10 °C. Následně byl roztok znovu ochlazen na teplotu -78 °C a roztokem byl 30 minut probubláván oxid siřičitý. Poté byla reakční směs ponechána ohřát během 2 hodin na teplotu místnosti, přičemž během této doby byl roztokem probubláván argon, takže během zahřívání mohl ze směsi uniknout veškerý nezreagovaný oxid siřičitý. Tetrahydrofuranový roztok byl ochlazen v ledové lázni a bylo k němu přikapáno 3,58 mililitru (44,9 milimolu) sulfurylchloridu. Po několika minutách reakce byl roztok ponechán přes noc ohřát na teplotu místnosti. Směs byla zahuštěna, zbytek byl zředěn ethylacetátem a tato směs byla promyta vodou. Do směsi bylo přidáno aktivní uhlí a poté byla přefiltrována. Získaný roztok byl vysušen nad bezvodým síranem sodným, přefiltrován a zahuštěn, čímž bylo získáno
12,4 gramu (98 procent) požadovaného produktu.
1H NMR (CDC13) δ 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
c) terč. Butylester kyseliny homopiperazinkarboxylové
K roztoku 5,0 gramů (49,92 milimolu) homopiperazinu ve 100 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě místnosti přidáno 3,63 gramu (16,64 milimolu) diterc. butyldikarbonátu a 6,96 mililitru (49,92 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Ze směsi byly
108 * ···· φ · Φ· ·· • · · · · · · · · · • · · · · · • φ* φ ····« • · · · · ··· φφφ ·« φφφ ·Φ· ·« ··· odfiltrovány pevné podíly a organická fáze byla třikrát promyta vodou, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna, čímž bylo získáno 6,5 gramu (66 procent) požadovaného produktu.
EI-MS m/z 197,79 (M)
Obecný postup syntézy sulfonylamidů
d) 2-terc. Butyl-6-chlor-7-(homopiperazin-1-sulfonyl)benzoxazol
K roztoku 5,54 gramu (18 milimolů) 2-terc. butyl-6chlorbenzoxazol-7-sulfonylchloridu a 2,51 mililitru (18 milimolů) triethylaminu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) byly při teplotě 0 °C přidány 3,0 gramy (15 milimolů) terč. butylesteru kyseliny homopiperazinkarboxylové. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Roztok byl zahuštěn, zředěn vodou a třikrát extrahován ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny. Mžikovou chromatografii na silikagelu (s elucí směsí 80 % ethylacetátu/20 % ethanolu) byly získány 4,0 gramy (61 procent) požadovaného produktu.
LC-MS m/z 473,2 .
Obecný postup hydrolýzy benzoxazolu na požadovaný anilin
e) 6-Amino-3-chlor-2-(homopiperazin-1-sulfonyl)fenol
K roztoku 2,0 gramů (4,24 milimolu) 2-terc. butyl-6-chlor
7-(homopiperazin-l-sulfonyl)benzoxazolu v 56 mililitrech
1,4-dioxanu bylo přidáno 3,5 mililitru vodu a 3,5 mililitru koncentrované kyseliny sírové. Směs byla 16 hodin zahřívána na
109 ·· ·· • · · '· ·' · · * · · • ·♦ · ··♦·· • · · 4 4 4 4 4
444 4« 444 444 44 4444 teplotu 100 °C. Poté byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zalkalizována 25procentním vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 14 a promyta. Směs byla třikrát extrahována ethylacetátem a organické podíly byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny. Bylo získáno 1,04 gramu (80 procent) požadovaného produktu.
EI-MS m/z 306,2 (M+)
Obecný postup ochránění aminoskupiny
f) 6-Amino-3-chlor-2- [ (4-N-9-fluorenylmethylformiát)homopiperazin-l-sulfonyl)]fenol
K roztoku 1,0 gramu (3,27 milimolu) 6-amino-3-chlor-2(homopiperazin-l-sulfonyl)fenolu ve 30 mililitrech 1,4-dioxanu bylo přidáno 7,5 mililitru lOprocentního roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a bylo k ní přidáno 800 miligramů (3,27 milimolu) 9-fluorenylmethylchlorformiátu. Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a lOprocentní uhličitan sodný. Spojené organické fáze byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž byly získány 2,0 gramy surového produktu.
EI-MS m/z 528,2 (M+)
g) N-(2-Bromfenyl)-Ν' - [4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát) homopiperazinaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, byly ze 2,0 gramů (3,79 milimolu, ne zcela čistý) 6-amino-3-chlor-2-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)homopiperazin-l-sulfonyl)]fenolu a 811 miligramů
0 0 «0 0000
110 «· (3,79 milimolu) 2-bromfenylisothiokyanátu připraveny 2,0 gramy (71 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
EL-MS m/z 740,61 (M‘)
h) N-(2-Bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)homopiperazinaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 1,0 gramu (1,35 milimolu) N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-N9-fluorenylmethylformiát)homopiperazinaminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 1,02 gramu (6,75 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 184 miligramů (2,7 milimolu) imidazolu připraveno 836 miligramů (73 procent) požadovaného produktu. EI-MS m/z 854,97 (M~)
i) N-(2-Bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)homopiperazinaminosulfonylfenyl]karbodíimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 836 miligramů (0,98 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)homopiperazinaminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,15 mililitru (1,96 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,27 mililitru (1,96 milimolu) triethylaminu připraveno 772 miligramů surového produktu.
’Ή NMR (CDC13) δ 0,40 (s, 6H) , 1,06 (s, 9H) , 1,58 (t, 1H) , 1,68 (m, 1H), 1,92 (t, 4H), 3,03 (q, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,36 (m,
3H), 3,44 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 7,07 (d, 1H),
7,33 (m, 8H), 7,60 (m, 3H), 7,73 (m, 2H).
111 ti ·· • 0 ···«
j) N-(2-Bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(homopiperazinaminosulfonylfenyl)fenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, byl z 256 miligramů (0,42 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'- [4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)homopiperazinaminosulfony1fenyl]karbodiimidu, 82,3 miligramu (1.96 milimolu) kyanamidu a 75 miligramů (0,57 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 88 miligramů (0,57 milimolu) fluoridu česného připraven produkt s chráněnou aminoskupinou. Tato aminoskupina byla odchráněna mícháním uvedeného produktu spolu s 8 mililitry 2Oprocentního piperidinu ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) po dobu 30 minut a při teplotě místnosti. 250 miligramů takto získaného surového produktu bylo přečištěno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson, čímž bylo získáno 50 miligramů (20 procent) čistého požadovaného produktu.
LC-MS m/z 527,2 .
Έ NMR (DMSO-dg) δ 1,68 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) ,
3,34 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,4 (m, 3H) , 7,71 (m, 1H) , 8,76 (s, 1H) .
Příklad 27
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-methylhomopiperazinaminosulfonylfenyl)fenyl]kyanoguanidinu
K roztoku 287 miligramů (0,54 milimolu) N-(2-bromfenyl)Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(homopiperazinaminosulfonylfenyl)fenyl]kyanoguanidinu v 10 mililitrech diglymu bylo při teplotě místnosti přidáno 35 miligramů (1,08 milimolu) paraformaldehydu a 0,17 mililitru (0,54 milimolu)
112 • · · · · · • · · • · · · • · · · ··· ·· ··· · titanisopropoxidu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 60 °C a dalších 30 minut při teplotě místnosti. Poté bylo do směsi přidáno 22 miligramů (0,65 milimolu) borohydridu sodného a výsledná směs byla 4 hodiny míchána při teplotě 60 °C a následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické fáze byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž byl získán požadovaný produkt, který byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson. Bylo získáno 10 miligramů (3 procenta) čistého produktu.
LC-MS m/z 541,2.
’Ή NMR (DMSO-d6) δ 1,7 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 3,09 (m, 3H) ,
3,27 (m, 3H), 3,7 (m, 2H), 6,33 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,34 (s,
1H) .
Příklad 28
Příprava N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazinaminosulfonylfenyl)fenyl]kyanoguanidinu
a) terč. Butylester kyseliny 4-(2-terc. butyl-6-chlorbenzoxazol-7-sulfonyl)-piperazin-1-karboxylové
Obecným postupem pro přípravu sulfonylamidů, který byl popsán v příkladu 51, reagovalo 5,0 gramů (16,2 milimolu)
2-terč. butyl-6-chlorbenzoxazol-7-sulfonylchloridu,
2,4 mililitru (17,2 milimolu) triethylaminu a 3,62 gramu (19,4 milimolu) terč. butylesteru kyseliny piperazinkarboxylové v 50 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 5,44 gramu (67 procent) požadovaného produktu.
LC-MS m/z 402 (M-H)+ (produkt - Boc) ·· ····
113 «ο« 0 0 ·· ·· « 0 0 ·· » 0 · • · · 0 · ·
0 0 0 0000«
000 0 0 000
0·· ·· 0·0 000 00 000
b) 6-Amino-3-chlor-2-(piperazin-l-sulfonyl)fenol
Obecným postupem pro hydrolýzu benzoxazolu na požadovaný anilin, který byl popsán v příkladu 51, reagovaly 2,0 gramy (4,3 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-(2-terc. butyl-6chlorbenzoxazol- 7 -sulfonyl)piperazin-1-karboxylové,
3,65 mililitru vody a 3,65 mililitru kyseliny sírové v 60 mililitrech 1,4-dioxanu za vzniku 1,22 gramu (96 procent) požadovaného produktu.
LC-MS m/z 292 (M-H)+
c) 6-Amino-3-chlor-2- [ (4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinl-sulfonyl) ]fenol
Obecným postupem pro ochránění aminoskupiny, který byl popsán v příkladu 51, reagovalo 660 miligramů (2,26 milimolu)
6-amino-3-chlor-2-(piperazin-l-sulfonyl)fenolu, 6,0 mililitrů lOprocentního uhličitanu sodného a 584,7 miligramu (2,26 milimolu) 9-fluorenylchlorformiátu v 6,78 mililitru
1,4-dioxanu za vzniku 1,22 gramu surového produktu.
LC-MS m/z 514 (M)+
d) N-(2-Bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 1,22 gramu (2,4 milimolu, ne zcela čistý) 6-amino-3-chlor-2-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazin-l-sulfonyl)]fenolu a 508 miligramů (2,4 milimolu) 2-bromfenylisothiokyanátu připraveno 490 miligramů (28 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny EL-MS m/z 727,07 (M‘)
114
• 9 * 0 0 · • 00
·· « 0 « 0 · • 9 •
• 0 • 0 0 • 0
0 0 » 0 0 • 0 0 4
• 0 0 0 0 • • 0
000 ·· • 00 000 ·· 000«
e) N-(2-Bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 490 miligramů (0,67 milimolu) N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[ (4-N9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 505 miligramů (3,35 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 93 miligramů (1,34 milimolu) imidazolu připraveno 407 miligramů (73 procent) požadovaného produktu. EI-MS m/z 841,08 (M‘)
f) N-(2-Bromfenyl)-N'- [4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 640 miligramů (0,76 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,13 mililitru (1,52 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,25 mililitru (1,52 milimolu) triethylaminu připraveno 640 miligramů surového produktu.
NMR (CDC13) δ 0,4 (s, 6H) , 1,1 (s, 9H) , 3,2 (m, 4H) , 3,48 (m, 4H), 4,22 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 7,07 - 7,44 (m, 9H), 7,54 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,74 (d, 2H).
g) N-(2-Bromfenyl)-N'- [4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazinaminosulf onyl) fenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, byl ze 640 miligramů (0,79 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3115 ft · · · · · [(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 133 miligramů (3,16 milimolu) kyanamidu a 122 miligramů (0,95 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 144 miligramů (0,95 milimolu) fluoridu česného připraven produkt s chráněnou aminoskupinou. Tato aminoskupina byla odchráněna mícháním uvedeného produktu spolu s 8 mililitry 20procentního piperidinu ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) po dobu 30 minut a při teplotě místnosti. Takto získaný surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson, čímž bylo získáno 346 miligramů (76 procent) čistého požadovaného produktu.
LC-MS m/z 513,2.
1H NMR (DMSO-dg) δ 3,02 (t, 4H) , 3,43 (t, 4H) , 6,08 (d, 1H) ,
7,2 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
Příklad 29
Příprava N-(2-chlor-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3(piperazinaminosulfonylfenyl)fenyl]kyanoguanidinu
a) N-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-N-9fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 1,0 gramu (1,94 milimolu, ne zcela čistý) 6-amino-3-chlor-2-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazin-l-sulfonyl)]fenolu a 400 miligramů (1,94 milimolu) 2-chlor-3-fluorfenylisothiokyanátu (viz. příklad 45) připraveno 713 miligramů (48 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny.
116 • · ·· ·· • fc « · « · · ♦ 9 9 · ♦ • 9 9 9 9 9
9 9 9 0
999 999 99 999 9
EL-MS m/z 700,70 (M~)
b) N-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. dimethylsilyloxy-3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 713 miligramů (1,02 milimolu) N-(2-chlor-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2hydroxy-3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 765 miligramů (5,1 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 139 miligramů (2,04 milimolu) imidazolu připraveno 455 miligramů (55 procent) požadovaného produktu.
EI-MS m/z 814,68 (M‘)
c) N-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. dimethylsilyloxy-3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 455 miligramů (0,56 milimolu)
N-(2-chlor-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-terč. dimethylsilyloxy-3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,1 mililitru (1,12 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,18 mililitru (1,12 milimolu) triethylaminu připraveno 537 miligramů surového produktu.
1H NMR (CDC13) δ 0,39 (s, 6H) , 1,04 (s, 9H) , 3,19 (m, 4H) , 3,49 (m, 4H), 4,23 (t, 1H), 4,5 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,01 - 7,41 (m, 9H), 7,55 (d, 1H), 7,74 (d, 1H).
117
d) Ν-(2-Chlor-3-fluorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3(piperazinaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, byl z 537 miligramů (0,69 milimolu)
N-(2-chlor-3 - fluorfenyl) -N' -[4-chlor-2-terč. dimethylsilyloxy-3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperazinaminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 116 miligramů (2,76 milimolu) kyanamidu a 107 miligramů (0,83 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 126 miligramů (0,83 milimolu) fluoridu česného připraven produkt s chráněnou aminoskupinou. Tato aminoskupina byla odchráněna mícháním uvedeného produktu spolu s 6 mililitry 20procentního piperidinu ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) po dobu 30 minut a při teplotě místnosti. Takto získaný surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson, čímž bylo získáno 45 miligramů (14 procent) čistého požadovaného produktu.
LC-MS m/z 487,0.
XH NMR (DMSO-d6) δ 3,02 (t, 4H) , 3,43 (t, 4H) , 6,2 (d, 1H) , 7,2
-7,39 (m, 4H), 9,03 (s, 1H).
Příklad 30
Příprava N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-aminopiperidinaminosulfonylfenyl)fenyl]kyanoguanidinu
a) terč. Butylester kyseliny [1-(2-terc. butyl-6-chlorbenzoxazol-7-sulfonyl)piperidin-4-yl]karbamové
Obecným postupem pro přípravu sulfonylamidů, který byl popsán v příkladu 51, reagovalo 5,05 gramu (16,4 milimolu)
2-terc. butyl-6-chlorbenzoxazol-7-sulfonylchloridu, φ Φ
118 • φ · * » • · · · · · • · · · · • φ φ φφφ φ· φ φ · ·
4,57 mililitru (32,8 milimolu) triethylaminu a 3,288 gramu (16,4 milimolu) 4-N-Boc-aminopiperidinu ve 125 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 4,18 gramu (54 procent) požadovaného produktu.
NMR (DMSO-d6) δ 7,98 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,63 (d, 1H, J =
8,47 Hz), 3,73 (d, 2H), 3,35 (bs, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,35 (s, 10H).
b) 6-Amino-2-(4-aminopiperidin-l-sulfonyl)-3-chlorfenol
Obecným postupem pro hydrolýzu benzoxazolu na požadovaný anilin, který byl popsán v příkladu 51, reagovalo 4,18 gramu (8,86 milimolu) terč. butylesteru kyseliny [l-(2-terc. butyl6-chlorbenzoxazol-7-sulfonyl)piperidin-4-yl]karbamové,
5,5 mililitru vody a 5,5 mililitru kyseliny sírové v 55 mililitrech 1,4-dioxanu za vzniku 2,03 gramu (75 procent) požadovaného produktu.
LC-MS m/z 306 (M-H)+
c) 6-Amino-3-chlor-2- [ (4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperidin-1-sulfonyl)]fenol
Obecným postupem pro ochránění aminoskupiny, který byl popsán v příkladu 51, reagovalo 1,05 gramu (3,43 milimolu)
6-amino-3-chlorfenol-2-(piperidin-l-sulfonyl)fenolu,
9,1 mililitru lOprocentního uhličitanu sodného a
887,4 miligramu (3,43 milimolu) 9-fluorenylchlorformiátu v 10,3 mililitru 1,4-dioxanu za vzniku 1,3 gramu surového produktu.
LC-MS m/z 528,04 (M+)
I byl ne
d) N-(2-Bromfenyl)-Ν' - [4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-N-9fluorenylmethylformiát)piperidinaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který popsán v příkladu 12, bylo z 1,3 gramu (2,42 milimolu, zcela čistý) 6-amino-3-chlor-2-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperidin-l-sulfonyl)]fenolu a 520 miligramů (2,42 milimolu) 2-bromfenylisothiokyanátu připraveno 700 miligramů (39 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny. EL-MS (m/z) 739,07 (M‘)
e) N-(2-Bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperidinaminosulfonylfenyl]thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 700 miligramů (0,95 milimolu) N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-N9-fluorenylmethylformiát)piperidinaminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 713 miligramů (4,75 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 131 miligramů (1,9 milimolu) imidazolu připraveno 400 miligramů (50 procent) požadovaného produktu. EI-MS (m/z) 854,52 (M“)
f) N-(2-Bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy3-[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperidinaminosulfonylfenyl]karbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 374 miligramů (0,57 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperidinaminosulfonylfenyl]thiomočoviny, 0,1 mililitru (1,12 milimolu) methansulfonyl120
chloridu a 0,18 mililitru (1,12 milimolu) triethylaminu připraveno 374 miligramů surového produktu.
XH NMR (CDC13) δ 0,38 (s, 6H) , 1,03 (s, 9H) , 1,49 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,2 (t, 1H), 4,4 (d, 2H), 4,73 (d, 1H), 7,06 - 7,34 (m, 8H), 7,41 (t, 2H), 7,61 (t, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,76 (d, 2H).
g) N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperidinaminosulf onyl) fenyl]kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, byl ze 400 miligramů (0,65 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[(4-N-9-fluorenylmethylformiát)piperidinaminosulfonylfenyl]karbodiimidu, 108 miligramů (2,6 milimolu) kyanamidu a 99 miligramů (0,78 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 123 miligramů (0,78 milimolu) fluoridu česného připraven produkt s chráněnou aminoskupinou. Tato aminoskupina byla odchráněna mícháním uvedeného produktu spolu se 4 mililitry 2Oprocentního piperidinu ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) po dobu 30 minut a při teplotě místnosti. Takto získaný surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson, čímž bylo získáno 105 miligramů (41 procent) čistého požadovaného produktu.
LC-MS m/z 527,2 .
4H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) ,
2,95 (m, 2H), 3,66 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,64 (d, 1H).
121
Příklad 31
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -{4-chlor-2-hydroxy-3-[(R)-3-aminopyrrolidin]aminosulfonylfenyl)fenyl}kyanoguanidinu
a) terč. Butylester kyseliny [ (R)-1-(2-terc. butyl-6-chlorbenzoxazol-7-sulfonyl)pyrrolidin-3-yl]karbamové
Obecným postupem pro přípravu sulfonylamidů, který byl popsán v příkladu 51, reagovaly 3,0 gramy (9,74 milimolu) 2-terc. butyl-6-chlorbenzoxazol-7-sulfonylchloridu,
1,63 mililitru (11,7 milimolu) triethylaminu a 2,18 gramu (11,7 milimolu) terč. butylesteru kyseliny (R)-pyrrolidin-3yl-karbamové ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 3,0 gramů (67 procent) požadovaného produktu.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,67 (bm, 1H), 4,22 (bm, 1H), 3,66 (bm, 2H), 3,52 (bm,
1H), 3,41 (bm, 1H), 2,19 (bm, 1H), 1,90 (bm, 1H), 1,48 (s,
9H) .
b) 6-Amino-2-((R)-3-aminopyrrolidin-l-sulfonyl)-3-chlorfenol
Obecným postupem pro hydrolýzu benzoxazolů na požadovaný anilin, který byl popsán v příkladu 51, reagovaly 2,0 gramy (4,31 milimolu) terč. butylesteru kyseliny [(R)-1-(2terc. butyl-6-chlorbenzoxazol-7-sulfonyl)pyrrolidin-3yl]karbamové, 3,6 mililitru vody a 3,6 mililitru kyseliny sírové v 60 mililitrech 1,4-dioxanu za vzniku 1,2 gramu (94 procent) požadovaného produktu.
LC-MS m/z 292 (M-H)+
122 • to··· · · ·· ·· •to · ·· ·· «·· • · · · · · ♦ • ·· · ·«··· ··· · · · · · ··· ·· ··· ··· toto ····
c) 6-Amino-3-chlor-2- [ (R)-3-N-9-fluorenylmethylformiát)pyrrolidin-l-sulfonyl)]fenol
Obecným postupem pro ochránění aminoskupiny, který byl popsán v příkladu 51, reagovalo 907 miligramů (3,1 milimolu)
6-amino-2-((R)-3-aminopyrrolidin-l-sulfonyl)-3-chlorfenolu,
7,5 mililitru lOprocentního uhličitanu sodného a 802 miligramů (3,1 milimolu) 9-fluorenylchlorformiátu ve 20 mililitrech
1,4-dioxanu za vzniku 1,7 gramu surového produktu.
LC-MS m/z 514,2 (M+)
d) N-(2-Bromfenyl)-Ν' -{4-chlor-2-hydroxy-3-[(R)-3-N-9fluorenylmethylformiát)pyrrolidin]aminosulfonylfenyl}thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu thiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 800 miligramů (1,56 milimolu, ne zcela čistý) 6-amino-3-chlor-2-[(R)-3-N-9-fluorenylmethylformiát)pyrrolidin-l-sulfonyl)]fenolu a 333 miligramů (1,56 milimolu) 2-bromfenylisothiokyanátu připraveno
405 miligramů (36 procent) požadovaného derivátu thiomočoviny. EL-MS (m/z) 727,01 (M')
e) N-(2-Bromfenyl)-N'-{4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy3-[(R)-3-N-9-fluorenylmethylformiát)pyrrolidin]aminosulfonylfenyl}thiomočovina
Obecným postupem pro přípravu chráněné fenylthiomočoviny, který byl popsán v příkladu 12, bylo ze 405 miligramů (0,56 milimolu) N-(2-bromfenyl)-Ν'-{4-chlor-2-hydroxy-3-[(R)3-N-9-fluorenyImethylformiát)pyrrolidin] aminosulfonylf enyl}thiomočoviny, 420 miligramů (2,8 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 76 miligramů (1,12 milimolu) imidazolu připraveno 293 miligramů (63 procent) požadovaného produktu.
123 ·· ·· • * ·
EIMS m/z 841,2 (M+)
f) N-(2-Bromfenyl)-N'-{4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy3-[(R)-3-N-9-fluorenylmethylformiát)pyrrolidin]aminosulfonylfenyljkarbodiimid
Obecným postupem pro přípravu karbodiimidu, který byl popsán v příkladu 12, bylo z 293 miligramů (0,35 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-{4-chlor-2-terc. butyldimethylsilyloxy-3[(R)-3-N-9-fluorenylmethylformiát)pyrrolidin]aminosulfonylfenyl}thiomočoviny, 0,05 mililitru (0,7 milimolu) methansulfonylchloridu a 0,1 mililitru (0,7 milimolu) triethylaminu připraveno 293 miligramů surového produktu.
XH NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6H) , 1,05 (s, 9H) , 1,90 (m, 1H) , 2,18
(m, 1H), 3,14 (m, 1H) , 3,39 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,2 (t,
1H), 4,4 (d, 2H) , 5,06 (d, 1H), 7,16 - 7,43 (m, 10H), 7,59 (d
1H), 7,7 (d, 1H) .
g) N-(2-Bromfenyl)-N'-{4-chlor-2-hydroxy-3-[(R)-3-aminopyrrolidin]aminosulfonylfenyl}kyanoguanidin
Obecným postupem pro přípravu kyanoguanidinu, který byl popsán v příkladu 12, byl z 293 miligramů (0,36 milimolu)
N-(2-bromfenyl)-N'-{4-chlor-2-terč. butyldimethylsilyloxy-3[(R)-3-N-9-fluorenylmethylformiát)pyrrolidin]aminosulfonylfenyl}karbodiimidu, 61 miligramů (1,44 milimolu) kyanamidu a 56 miligramů (0,43 milimolu) N,N-diisopropylethylaminu s následnou desilylací vzniklé sloučeniny pomocí 66 miligramů (0,43 milimolu) fluoridu česného připraven produkt s chráněnou aminoskupinou. Tato aminoskupina byla odchráněna mícháním uvedeného produktu spolu se 4 mililitry 2Oprocentního piperidinu ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) po dobu 30 minut a při teplotě místnosti. Takto získaný surový produkt
124 byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson, čímž bylo získáno 53 miligramů (25 procent) čistého požadovaného produktu.
LC-MS m/z 513,2.
4Η NMR (DMSO-d6) 8 1,6 (m, 2H) , 2,0 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H) , 2,95 (t, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 6,9 (d,
1H), 7,2 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,7 (t, 2H), 8,32 (s, 1H).
Biologické příklady
Inhibiční účinky sloučenin podle předmětného vynálezu na chemokinin IL-8 a GROa byly stanoveny následujícím in vitro testem:
Testy vázání k receptoru [125I]IL-8 (rekombinantní lidský) byl získán od společnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA a jeho měrná aktivita byla 2000 Ci/milimol. GROa byl získán od společnosti NEN - New England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie měly analytickou čistotu. Vysoké hladiny rekombinantního lidského receptoru IL-8 typu a a β byly jednotlivě exprimovány v buňkách vaječníků čínského křečka, a to způsobem, který byl již dřív popsán (viz. publikace Holmes a spolupracovníci, Science, 1991, 253, 1278) . Membrány buněk vaječníků čínského křečka byly homogenizovány rovněž dříve popsaným způsobem (viz. publikace Haour a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1974, 249, 2195-2205) s tím rozdílem, že jako homogenizační pufr byla použita směs 10 milimolů Tris-HCl, 1 milimolu MgS04,
0,5 milimolu kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), milimolu a-toluensulfonylfluoridu (PMSF), 0,5 miligramu/litr
125
leupeptinu, jejíž pH bylo 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla stanovena mikrotestovací soupravou od společnosti Pierce Co., přičemž při tomto stanovení se jako standard používal albumin z hovězího séra. Všechny testy byly provedeny na 96-jímkových mikroplatech. Každá reakční směs obsahovala 0,2 5 nanomolu 12SI IL-8 nebo 125I GROa a 0,5 mikrogramu/mililitr IL-8Ra nebo 1,0 mikrogram/mililitr IL-8Rp membrány ve směsi 20 milimolu bis(trispropan)ového a 0,4 milimolu Tris-HCl pufru, jejíž pH bylo 8,0 a která obsahovala 1,2 milimolu MgSO4, 0,1 milimolu EDTA, 25 milimolů NaCl a 0,03 procenta CHAPS. Dále bylo do směsi přidáno testované léčivo neboli testovaná sloučenina, přičemž toto léčivo bylo předem rozpuštěno v DMSO tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace daného léčiva v rozmezí od 0,01 nanomolu do 100 mikromolů. Uvedený test byl zahájen přidáním 125I IL-8.
Po jedné hodině při teplotě místnosti bylo výše popsané plato sklizeno k tomu určeným zařízením Tomtec, a to na filtrační desku ze skleněných vláken, jež byla blokována směsí 1 procento polyethyleniminu/0,5 procenta BSA, tato deska byla třikrát promyta směsí 25 milimolů NaCl, 10 milimolů Tris-HCl, milimolu MgSO4, 0,5 milimolu EDTA, 0,03 procenta CHAPS, jejíž pH bylo 7,4. Poté byl uvedený filtr usušen a vyhodnocen na kapalinovém scintilačním čítači Betaplate. Rekombinantní receptor IL-8Ra, neboli receptor typu I, byl v této souvislosti označen také jako nepřípustný receptor a rekombinantní receptor IL-8RP, neboli receptor typu II, byl v této souvislosti označen také jako přípustný receptor.
Zástupci sloučenin obecného vzorce (I), kterými byly sloučeniny připravené v příkladech 1 až 106, vykázali v
9···
126 případě přípustných modelů inhibiční aktivitu při koncentraci IC50 < 3 0 μΜ.
Test chemotaxe
In vitro inhibiční vlastnosti shora uvedených sloučenin byly stanoveny při testu chemotaxe neutrofilu, který byl proveden způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3., jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Chemoatraktanty, kterými byly IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 byly v koncentraci v rozmezí od 0,1 nanomolu do 100 nanomolů umístěny do spodní komory 48-jímkové komory (Neuro Probe,
Cabin John, MD, USA). Uvedené dvě komory byly od sebe odděleny polykarbonátovým filtrem o tloušťce 5 mikrometrů. Při testování sloučenin podle předmětného vynálezu byly tyto sloučeniny smíchány s uvedenými buňkami (v koncentraci od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů) těsně před přidáním uvedených buněk do horní komory. Inkubace byla ponechána probíhat ve zvlhčovaném inkubátoru s atmosférou obsahující 5 procent CO2 při teplotě přibližně 37 °C po dobu 45 až 90 minut. Na konci inkubace byla odstraněna uvedená polykarbonátová membrána, její vrchní strana byla omyta a následně byla uvedená membrána obarvena, přičemž při tomto barvení byl použit postup Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Buňky, které byly chemotaxovány do daného chemokininu byly vizuálně čítány za pomocí mikroskopu. Pro každý vzorek byly obvykle čítána čtyři pole a zjištěný počet byl zprůměrován, čímž byl získán
127 ·* u
9 9
9 9
9 9 9
9 9
999 9 průměrný počet buněk, které migrovaly. Každý vzorek byl testován trojmo a každá sloučenina byla testována alespoň čtyřikrát. K některým buňkám (které sloužily jako pozitivní srovnávací buňky) nebyla přidána žádná sloučenina a tyto buňky tak představovaly maximální chemotaktickou odezvu uvedených buněk. V případě, kdy bylo žádoucí použít negativního srovnání (nestimulovaných buněk), nebyl do spodní komory přidán žádný chemokinin. Rozdíl mezi aktivitou pozitivních srovnávacích buněk a aktivitou negativních srovnávacích buněk představoval chemotaktickou aktivitu uvedených buněk.
Test uvolňování elastasy
Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly testovány na jejich schopnost zabránit uvolňování elastasy z lidských neutrofilů. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1. Do každé jímky 96-jímkového plata bylo umístěno 0,88 x 106 PMN buněk suspendovaných v Ringerově roztoku (který obsahoval NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO3 25,
KH2PO4 1,03, glukosu 11,1, HEPES 5 mikromolů a jehož pH bylo 7,4), přičemž každá z jímek obsahovala 50 mikrolitrů uvedené suspenze. Do plata bylo přidáno 50 mikrolitrů testované sloučeniny (v množství od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů), mikrolitrů roztoku cytochalasinu B (o koncentraci 20 mikrogramů/mililitr) a 50 mikrolitrů Ringerova roztoku. Takto ošetřené buňky byly 5 minut zahřívány na teplotu 37 °C v atmosféře obsahující 5 procent CO2 a při relativní vlhkosti 95 procent a následně k nim byl přidán IL-8, GROa, GROP, GROy nebo NAP-2 v konečné koncentraci od 0,01 nanomolu do 1000 nanomolů. Reakce byla ponechána běžet 45 minut, poté bylo
128 ’ ·»·· « « «· ·« • · · · · ·· « · « • · · 0 · · · * * · · · · * 0 0 • · · 0 0 «00 ··· ·· -5»· 4·· 0« 0000 uvedené plato odstředěno (800 x G, 5 minut) a bylo izolováno 100 mikrolitrů supernatantu. Tento supernatant byl nejprve přidán do druhého 96-jímkového plata a poté k němu byl přidán umělý elastasový substrát (konkrétně MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, který byl získaný od společnosti Nova Biochem, La Jolla, CA, USA), přičemž tento substrát byl rozpuštěn v solance pufrované fosfátovým pufrem a jeho výsledná koncentrace byla 6 mikrogramů/mililitr. Okamžitě po přidání uvedeného substrátu bylo plato umístěno do fluorescenčního čítače 96-jímkového plata (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA, USA) a způsobem popsaným v publikaci Nakajima a spolupracovníci, J. Biol.
Chem.,1979, 254, 4027 byly v 3minutových intervalech odečítány příslušné údaje. Množství elastasy uvolněné z PMN buněk bylo vypočteno měřením rychlosti degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC.
TNF-α při testu traumatického poranění mozku
Tento test sloužil pro vyzkoušení exprese mRNA faktoru tumorové nekrózy v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Dospělí jedinci krys SpragueDawley (n=42) byly narkotizováni pentobarbitalem sodným (60 miligramů/kilogram, intraperitoneálně) a laterální tekutinou jim bylo způsobeno středně těžké poranění mozku (tlak 243,18 kilopascalu, tj. 2,4 atmosféry), přičemž centrum tohoto potanění bylo nad levým temporaparietálním kortexem (n=18), nebo bylo těmto krysám způsobeno „falešné poranění (tj. zvířata byla narkotizována a operována bez způsobení zranění, n=18). 1, 6 a 24 hodin po způsobení uvedeného zranění
129 • t • » • ·· * 9 • · · * • « • 9 ·
'*· 9 9 · «« *· * · e • · 9
9 9
9 9
9999 byla zvířata usmrcena dekapitací, byly vyjmuty jejich mozky a byly připraveny vzorky tkáně z levého (poraněného) parietálního kortexu (LC), odpovídajícího protilehlého pravého kortexu (RC), z kortexu přiléhajícího k poraněnému parietálnímu kortexu (LA), z odpovídajícího kortexu přiléhajícího k uvedenému pravému kortexu (RA) , z levého hippocampu (LH) a z pravého hippocampu (RH). Byla izolována totální RNA, byla provedena hybridizace „Northern blot, která byla kvantifikována relativně k TNF-α pozitivnímu kontrolnímu vzorku RNA (makrofág = 100 procent). V poraněné hemisféře byl 1 hodinu po zranění pozorován výrazný vzrůst exprese TNF-a mRNA v LH (104+17 % z pozitivního kontolního vzorku, p<0,05 oproti falešnému poranění), v LC (105±21 %, p<0,05) a v LA (69+8 %, p<0,01). Zvýšená exprese TNF-α mRNA byla pozorována rovněž po 6 hodinách po zranění v LH (46±8 %, p<0,05), v LC (30±3 %, p<0,01) a v LA (32±3 %, p<0,01), přičemž tato zvýšená exprese vymizela do uplynutí 24 hodin od zranění. V protilehlé hemisféře byla zvýšená exprese TNF-α mRNA pozorována 1 hodinu po poranění v RH (46±2 %, p<0,01), v RC (4+3 %) a v RA (22±8 %) a 6 hodin po poranění v RH (28±11 %), v RC (7±5 %) a v RA (26±S %, p<0,05). U falešně poraněných zvířat (tj. u zvířat, jež byla operována, aniž by jim byl poraněn mozek) nebo u neoperovaných zvířat nebyly v žádné z uvedených 6 oblastí mozku a po uplynutí všech výše uvedených časových intervalů pozorovány konzistentní změny v expresi TNF-α mRNA. Tyto výsledky prokázaly, že po parasagitálním poranění mozku, vyvolaném laterální tekutinou a poklepem, dochází v určitých oblastech mozku k dočasným změnám v expresi TNF-α mRNA, a to včetně oblastí mozku náležejících do neporaněné hemisféry. Protože TNF-α je schopen indukovat
130 faktor růstu nervu (NGF) a stimulovat uvolňováni dalších cytokininů z aktivovaných astrocytů, hraje tato posttraumatická změna v expresi genu TNF-α důležitou roli jak při akutní, tak při regenerativní odezvě na poranění CNS.
Model poranění CNS pro mRNA IL-β
Tento test sloužil pro charakterizaci regionální exprese mRNA interleukininu-ΐβ (IL-Ιβ) v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Dospělí jedinci krys Sprague-Dawley (n=42) byly narkotizováni pentobarbitalem sodným (S0 miligramů/kilogram, intraperitoneálně) a laterální tekutinou jim bylo způsobeno středně těžké poranění mozku (tlak 243,18 kilopascalu, tj. 2,4 atmosféry), přičemž střed centrum tohoto potanění bylo nad levým temporaparietálním kortexem (n=18), nebo bylo těmto krysám způsobeno „falešné poranění (tj. zvířata byla narkotizována a operována bez způsobení zranění). 1, 6 a 24 hodin po způsobení uvedeného zranění byla zvířata usmrcena dekapitací, byly vyjmuty jejich mozky a byly připraveny vzorky tkáně z levého (poraněného) parietálního kortexu (LC), odpovídajícího protilehlého pravého kortexu (RC), z kortexu přiléhajícího k poraněnému parietálnímu kortexu (LA), z odpovídajícího kortexu přiléhajícího k uvedenému pravému kortexu (RA), z levého hippocampu (LH) a z pravého hippocampu (RH). Byla izolována celá RNA, byla provedena hybridizace „Northern blot, a množství IL-Ιβ mRNA přítomné v mozkové tkáni bylo vyjádřeno jako relativní radioaktivita v procentech, vztažená k pozitivnímu kontolnímu vzorku IL-Ιβ RNA makrofágu, která byla
131 nanesena na stejný gel. V poraněné hemisféře byl 1 hodinu po zranění pozorován výrazný vzrůst exprese IL-Ιβ mRNA v LC (20,010,7 % z pzitivního kontolního vzorku, n=6, p<0,05 oproti falešnému poranění), v LH (24,510,9 %, p<0,05) a v LA (21,513,1 %, p<0,05), přičemž tato exprese zůstala zvýšená až 6 hodin po zranění v LC (4,010,4 %, n=6, p<0,05) a v LH (5,011,3 %, p<0,05). U falešně poraněných zvířat (tj. u zvířat, jež byla operována, aniž by jim byl poraněn mozek) nebo u neoperovaných zvířat nebyla v žádné z uvedených 6 oblastí mozku pozorována exprese IL-Ιβ mRNA. Z výsledků těchto testů vyplývá, že po traumatickém poranění mozku (TBI) dochází v určitých oblastech mozku dočasně k regionální stimulaci exprese mRNA IL-Ιβ. Tyto regionální změny v cytokininech, jako je IL-Ιβ, hrají určitou roli při posttraumatické patologické nebo regenerativní odezvě na poranění CNS.
Obsah všech publikací, včetně patentové literatury, citovaných v tomto textu je zároveň zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Výše uvedený text zcela popisuje podstatu předmětného vynálezu, včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a vylepšení konkrétně popsaných provedení předmětného vynálezu rovněž spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Průměrný odborník v dané oblasti techniky by měl být na základě výše uvedeného popisu schopen využívat předmětný vynález v jeho plném rozsahu, aniž by za tímto účelem bylo potřeba uvádět upřesňující informace. Z tohoto důvodu slouží všechny výše popsané příklady pouze pro ilustraci a lepší
132 * « · · • · pochopení podstaty tohoto vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • · 9 9
    9 · 9
    9 9 « • · « • · ·
    I · · · · «
    Sloučenina obecného vzorce (I):
    kde
    R je vybraná ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu ORn, skupinu C(O)NR15Ri6, skupinu RiS, skupinu C(O)ORn, skupinu C(O)Rn a skupinu S(O)2Ri7;
    R' a R'' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu 0Ra, alkylovou skupinu obsahující od
    1 do 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od
  2. 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů
    134 • · uhlíku a heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od
    2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu 0Ra, ; skupinu C(O)Ra, skupinu NRaC(O)ORa, skupinu OC(O)NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu NR9C(O)Ra, skupinu S(O)m-Ra, skupinu C(O)NR6R7, skupinu C(O)OH, skupinu C(O)ORa, skupinu S(O)tNR6R7 a skupinu NHS(O)tRa, nebo dva substituenty Rb jsou spolu spojeny za vzniku 3- až lOčlenného kruhu, přičemž tento kruh může být případně substituovaný a obsahuje kromě případně substituované alkylové skupiny obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku od 1 do
  3. 3 substituentů, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupiny obsahující NRa, 0, S, SO a S02, které mohou být případně nenasycené;
    R'' ' je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu Y, atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do
    135
    10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CR8R8) qS (O) tRa/ skupinu (CR8R8)qORa, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5, alkenylC(O)NR4R5 skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R5, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8R8)qC(O)Rn, alkenyl-C(O)Rn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8Rg) qC (O) ORn, alkenyl-C (O) ORn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qOC (O) ORn, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) Rn, skupinu (CR8R8) qNHS (O) tRi3, skupinu (CR8R8) qS (O) tNR4R5, skupinu (CR8R8) qC (NR4) NR4R5 a skupinu (CR8R8) qNR4C (NR5) Rn, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH2)SO- nebo pěti- až šestičlenný
    136 • · · · · A • · A · · A • A A
    A AAA
    AAA A
    AAA AA AAA A nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklické a heterocykloalkylové skupiny mohou být případně substituované;
    Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu S(O)tR4, skupinu (CRsRe) qS (O) tR4, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkyloxylovou
    137 ··· · · ···· skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylová části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5 z skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R5, alkenylC(O)NR4R5 skupinu obsahující v alkenylová části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8R8) qC (O) Rllz alkenyl-C (O) Rn skupinu obsahující v alkenylová části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu obsahující v alkenylová části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) ORn, skupinu (CR8R8) qOC (O) R1X, skupinu (CRsRe) qNR4C (O) R11; skupinu (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupinu (CR8R8) qNR4C (NR5) R1X, skupinu (CR8R8) qNHS (O) tRi3, skupinu (CRsRe) qS (O) tNR4R5, nebo dvě skupiny Rx spolu vytvářejí skupinu O-(CH2)SO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované.
    2. Sloučenina podle nároku 1, ve které je skupina Rx substituovaná v poloze 4 elektronakceptorovým substituentem.
    3. Sloučenina podle nároku 2, ve které skupinou Rx je atom halogenu, kyanoskupina nebo nitroskupina.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které skupinou Rx je atom halogenu.
    je skupina Rx fluor, chlor a
    138
    99 99 • · · • · · • · 9 • 9 9
    99 9999 je skupina Y
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující brom.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které monosubstituovaná v poloze 2' nebo 3', nebo disubstituovaná v poloze 2' nebo 3' monocyklického kruhu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které skupina Y představuje atom halogenu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 4, ve které je skupina Y nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které je skupinou Rb atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jež je substituovaná skupinou C(O)OH nebo skupinou C(O)Ra.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupina Y představuje atom halogenu, n je 1 nebo 2, skupina Rx představuje atom halogenu, m je 1 nebo 2 a skupina Rb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jež je substituovaná skupinou C(O)OH nebo skupinou C(O)Ra.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    139 ••44« · 4 44 44
    44 4 ·· ·4 · · ·
    444 4 4 444
    444 44 444 444 44 4444
    Ν-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',Ν''dimethylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin,
    Ν-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν'',Ν''-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)kyanoguanidin,
    Ν-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-( + )-(2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3 -[S-( + )- (2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-fenyl-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-methoxymethyl) pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[R-(2-methoxymethyl) pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin, N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[R-(2methoxy-methyl)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin,
    N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl] kyanoguanidin,
    N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin,
    N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''tetrahydro-isoxazylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin,
    N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4thiomorfolinylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidin,
    N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl] fenyl]-N'-(2-bromfenyl)propylguanidin;
    N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-oxidothiomorfolino)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin, • »· · • · · ·
    140
    Ν-(2 ,3-chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-oxidothiomorfolino)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-(2-bromfenyl)-Ν' - [4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''methylpiperazino)-aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-methylpiperazino) aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''ethylmorfolino)-aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(Ν''-ethylmorfolino) aminosulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-(2-bromfenyl)-N'-{4-chlor-2-hydroxy-3-[Ν''-ethyl-2-(2ethylpyrrolidino)]aminosulfonylfenyl}kyanoguanidin,
    N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-{4-chlor-2-hydroxy-3-[Ν''-ethyl2-(2-ethylpyrrolidino)]aminosulfonylfenyl}kyanoguanidin, N-(2-bromfenyl)-N'-{4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2karboxy)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl}kyanoguanidin, N-(2,3-dichlorfenyl)-N'-{4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2karboxy)pyrrolidin-l-yl]aminosulfonylfenyl}kyanoguanidin, N-(2-brom-3-fluorfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]kyanoguanidin,
    N-(2-fenoxyfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]kyanoguanidin, a
    N-(2-benzoxyfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]kyanoguanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  12. 12.
    141
  13. 13 .
  14. 14.
    * ····*, • · 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 · 0 • 00· ·0· ·· 0···
    Způsob léčby chemokininem zprostředkovaného chorobného stavu, kdy dochází k vázání uvedeného chemokininů k receptoru IL-8a nebo β u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 uvedenému savci.
    Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedený savec je postižen chemokininem zprostředkovaným chorobným stavem vybraným ze skupiny zahrnující lupénku, atopickou dermatitidu, osteoartritidu, revmatickou artritidu, astma, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitídu, mrtvici, septický šok, roztroušenou sklerózu, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a nemoci způsobené respiračními viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu, meningitidu, cystickou fibrózu, předčasné porodní stahy, kašel, svědění, multiorgánovou dysfunkci, trauma, bolesti způsobené natažením svalu nebo vymknutím kloubu, pohmožděniny, psoriatickou artritidu, herpes, encefalitidu, CNS vaskulitidu, traumatické poranění mozku, nádory postihující CNS, subarachnoideální krvácení, postchirurgické trauma, intersticiálni pneumonitidu, přecitlivělost, krystalem vyvolanou
    142
    A AA A
    A A A AA
    A A A A artritidu, akutní a chronickou pankreatitidu, akutní alkoholickou hepatitidu, nekrotizující enterokolitidu, chronickou sinusitidu, uveititdu, polymyositidu, vaskulitidu, akné, žaludeční a dvanáctníkové vředy, celiální chorobu, ezofagitidu, glositidu, neprůchodnost dýchacích cest, nadměrnou citlivost dýchacích cest, bronchiolitis obliterans způsobující pneumónii, bronchiektázii, bronchiolitidu, bronchiolitis obliterans, chronickou bronchitidu, srdce plicní, dusnost, rozedmu plic, hyperkapnii, hyperinfláci, hypoxemii, hyperoxií způsobené záněty, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, pulmonární fibrózu, pulmonární hypertenzi, hypertrofii pravé komory, sarkoidózu, onemocnění dýchacích cest, špatné řízení funkce nádech-zásobování orgánů krví, sípění, nachlazení a lupus.
CZ20023192A 2000-03-24 2001-03-23 Antagonisté IL-8 receptoru CZ20023192A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19213200P 2000-03-24 2000-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023192A3 true CZ20023192A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=22708394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023192A CZ20023192A3 (cs) 2000-03-24 2001-03-23 Antagonisté IL-8 receptoru

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6680317B2 (cs)
EP (1) EP1272175B1 (cs)
JP (1) JP2004508287A (cs)
KR (1) KR20040014901A (cs)
CN (1) CN1452483A (cs)
AP (1) AP1548A (cs)
AR (1) AR031101A1 (cs)
AT (1) ATE464893T1 (cs)
AU (1) AU2001249354A1 (cs)
BG (1) BG107035A (cs)
BR (1) BR0108867A (cs)
CA (1) CA2403787A1 (cs)
CZ (1) CZ20023192A3 (cs)
DE (1) DE60141896D1 (cs)
DZ (1) DZ3333A1 (cs)
EA (1) EA200201019A1 (cs)
ES (1) ES2344587T3 (cs)
HK (1) HK1053789A1 (cs)
HU (1) HUP0302614A3 (cs)
IL (1) IL151210A0 (cs)
MA (1) MA25739A1 (cs)
MX (1) MXPA02009355A (cs)
MY (1) MY128154A (cs)
NO (1) NO20024554D0 (cs)
OA (1) OA12235A (cs)
PE (1) PE20020839A1 (cs)
PL (1) PL205103B1 (cs)
SK (1) SK13682002A3 (cs)
UY (1) UY26627A1 (cs)
WO (1) WO2001072960A2 (cs)
ZA (1) ZA200207576B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5170528A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de la il-8 nistas del recpetor de la il-8
AR041834A1 (es) * 2002-10-29 2005-06-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de difenilurea sustituido con sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion
EP1745032B1 (en) 2004-05-12 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. CXCR1 and CXCR2 chemokine antagonists
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
JP2009534420A (ja) * 2006-04-21 2009-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
JP5269763B2 (ja) * 2006-04-21 2013-08-21 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
TW200817006A (en) * 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
US20090131329A1 (en) * 2007-09-14 2009-05-21 Edmund John Miller Treatment for allograft rejection
CA2810049A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Forma Tm, Llc Guanidine compounds and compositions for the inhibition of nampt
US8648070B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
WO2013168642A1 (ja) * 2012-05-08 2013-11-14 石原産業株式会社 置換安息香酸化合物の製造方法
CA3128946A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Bayer Aktiengesellschaft 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.
SK284757B6 (sk) * 1998-09-23 2005-11-03 Tularik Inc. Arylsulfónanilidmočoviny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
MA25739A1 (fr) 2003-04-01
MY128154A (en) 2007-01-31
NO20024554D0 (no) 2002-09-23
HUP0302614A3 (en) 2005-05-30
ZA200207576B (en) 2004-04-08
DZ3333A1 (fr) 2001-10-04
US20030216375A1 (en) 2003-11-20
AP2002002599A0 (en) 2002-09-30
SK13682002A3 (sk) 2003-06-03
PE20020839A1 (es) 2002-12-04
MXPA02009355A (es) 2003-02-12
DE60141896D1 (de) 2010-06-02
AP1548A (en) 2006-01-16
KR20040014901A (ko) 2004-02-18
EA200201019A1 (ru) 2003-12-25
ES2344587T3 (es) 2010-09-01
IL151210A0 (en) 2003-04-10
BR0108867A (pt) 2005-02-09
CA2403787A1 (en) 2001-10-04
AR031101A1 (es) 2003-09-10
HUP0302614A2 (hu) 2003-11-28
EP1272175A2 (en) 2003-01-08
PL366315A1 (en) 2005-01-24
US6680317B2 (en) 2004-01-20
HK1053789A1 (zh) 2003-11-07
CN1452483A (zh) 2003-10-29
PL205103B1 (pl) 2010-03-31
WO2001072960A2 (en) 2001-10-04
UY26627A1 (es) 2001-09-28
BG107035A (bg) 2003-04-30
ATE464893T1 (de) 2010-05-15
JP2004508287A (ja) 2004-03-18
WO2001072960A3 (en) 2002-02-21
EP1272175B1 (en) 2010-04-21
EP1272175A4 (en) 2005-08-31
AU2001249354A1 (en) 2001-10-08
OA12235A (en) 2003-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6271261B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6218539B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US20030109527A1 (en) Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as IL-8 receptor antagonists
CZ425598A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
US20040048897A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20023007A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
ZA200206988B (en) IL-8 receptor antagonists.
CZ20023192A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
JP2008517054A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6653310B2 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20023075A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6767922B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US20030050298A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6664259B2 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030065170A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20023076A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
CZ20014490A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru