SK13682002A3 - Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK13682002A3
SK13682002A3 SK1368-2002A SK13682002A SK13682002A3 SK 13682002 A3 SK13682002 A3 SK 13682002A3 SK 13682002 A SK13682002 A SK 13682002A SK 13682002 A3 SK13682002 A3 SK 13682002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
chloro
mmol
hydroxy
alkyl
cyanoguanidine
Prior art date
Application number
SK1368-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Robert Palovich
Katherine Lousia Widdowson
Hong Nie
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of SK13682002A3 publication Critical patent/SK13682002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových sulfónamidových substituovaných difenyltiomočovinových zlúčenín, ich farmaceutických prostriedkov, spôsobov ich prípravy a ich použitia na liečenie chorôb, sprostredkovaných IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78.
Doterajší stav techniky
Pre interleukín-8 (IL-8) sa používa mnoho rôznych názvov, ako sú atraktant neutrofilov/aktivačný proteín-1 (NAP-1), z monocytov odvodený neutrofilný chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofily aktivujúci faktor (NAF) a T-bunkový lymfocytový chemotaktický faktor, lnterleukín-8 je chemoatraktantom pre neutrofily, bazofily a podskupinu T-buniek. Produkuje ho väčšina jadrových buniek, vrátane makrofágov, fibroblastov, endotelových a epitelových buniek, vystavených TNF, IL1a, IL-Ιβ alebo LPS, a neutrofily samotné, ked1 sú vystavené LPS alebo chemotaktickýrp faktorom, ako je FMLP. M. Baggiolini a ďalší, J. Clin. Invest. 84, 1045, 1989; J. Schroder a ďalší, J. Immunol. 139, 3474, 1987 a J. Immunol. 144. 2223, 1990; Strieter a ďalší, Science 243, 1467, 1989 a J. Biol. Chem. 264, 10621, 1989; Cassatella a ďalší, J. Immunol. 148, 3216, 1992.
GROa, GROp, GROy a NAP-2 tiež patria do skupiny chemokínov. Podobne ako pre IL-8, aj pre tieto chemokíny sa používajú rôzne názvy. Napríklad pre GROa, p, y sa používajú názvy MGSAa, β a y (Melanoma Growth Stimulating Activity), pozri Richmond a ďalší, J. Celí Phvsioloqy 129, 375, 1986, a Chang a ďalší, J. Immunol. 148, 451, 1992. Všetky chemokíny α-skupiny, ktoré obsahujú ELR motív priamo predchádzajúci CXC motív, sa viažu na IL-8 B receptor (CXCR2).
IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78 stimulujú rad funkcií in vitro. Ukázalo sa, že všetky majú vlastnosti chemoatraktantov pre neutrofily, zatiaľ čo IL-8
-2a GROa vykázali aktivitu voči T-lymfocytom a bazofilnú chemotaktickú aktivitu. Okrem toho IL-8 môže indukovať uvoľňovanie histamínu z bazofílov tak u normálnych, ako aj u atopických jednotlivcov. GROa a IL-8 môžu okrem toho indukovať uvoľňovanie lyzozomálneho enzýmu a respiračnú explóziu neutrofilov. Tiež sa ukázalo, že IL-8 zvyšuje povrchovú expresiu Mac-1 (CD11b/CD18) na neutrofiloch bez de novo proteínovej syntézy. To môže prispievať k zvýšenej adhézii neutrofilov k cievnym endotelovým bunkám. Mnohé známe choroby sa vyznačujú masívnou infiltráciou neutrofilov. Pretože IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 podporujú hromadenie a aktiváciu neutrofilov, tieto chemokíny sa zúčastňujú širokej palety akútnych a chronických zápalových chorôb, vrátane psoriázy a reumatoidnej artritídy, Baggiolini a ďalší, FEBS Lett. 307. 97, 1992; Miller a ďalší, Crit. Rev. Immunol. 12, 17, 1992; Oppenheim a ďalší, Annu. Rev. Immunol. 9, 617, 1991; Séitz a ďalší, J. Clin. Invest. 87, 463, 1991; Miller a ďalší, Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427, 1992; Donnely a ďalší, Lancet 341, 643, 1993. Okrem toho sa ELR chemokíny (tie, ktoré obsahujú aminokyselinový ELR motív tesne pred CXC motívom) zúčastňujú tiež v angiostáze, Strieter a ďalší, Science 258, 1798, 1992.
In vitro IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 indukujú zmenu tvaru neutrofilov, chemotaxiu, uvoľňovanie granúl a respiračnú explóziu viazaním a aktiváciou receptorov sedem-transmembránovej, na G-proteín viazanej skupiny, najmä viazaním sa na-,-IL-8 receptory, zvlášť na IL-δβ receptor (CXCR2). Thomas a ďalší, J. Biol. Chem. 266. 14839, 1991; a Holmes a ďalší, Science 253. 1278, 1991. Vývoj antagonistov z nepeptidových malých molekúl pre členy tejto skupiny receptorov má precedens. Prehľad možno nájsť u R. Freidingera v Progress in Drug Research, zv. 40, str. 33-98, Birkhauser Verlag, Bazilej 1993. Preto IL-8 receptor reprezentuje sľubný cieľ pre vývoj nových protizápalových látok.
Charakterizovali sa dva ľudské IL-8 receptory s vysokou afinitou (77% homológia): IL-8Ra, ktorý viaže len IL-8 s vysokou afinitou, a IL-8RP, ktorý má vysokú afinitu k IL-8, ako aj ku GROa, GROp, GROy a NAP-2. Pozri Holmes a ďalší, supra; Murphy a ďalší, Science 253. 1280, 1991; Lee a ďalší, J. Biol. Chem. 267. 16283, 1992; LaRosa a ďalší, J. Biol. Chem. 267. 25402, 1992; a Gayle a ďalší, J. Biol. Chem. 268. 7283, 1993.
-3V tejto oblasti zostáva potreba liečenia zlúčeninami, ktoré sú schopné viazať sa na IL-δα alebo β receptor. Preto by sa stavy, spojené so zvýšením tvorby IL-8 (ktorý je zodpovedný za chemotaxiu neutrofilov a podskupín T-buniek do zápalového miesta), zlepšili zlúčeninami, ktoré sú inhibítormi viazania na IL-8 receptory.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje spôsob liečenia choroby, sprostredkovanej chemokínom, pričom tento chemokín je taký, že sa viaže na IL-8a alebo b receptor, a tento spôsob zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Konkrétne je týmto chemokínom IL-8.
Tento vynález sa tiež týka spôsobu inhibície viazania IL-8 na jeho receptory u cicavcov, ktoré to potrebujú, ktorý zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedenému cicavcovi.
Tento vynález tiež poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutické prostriedky, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický nosič alebo zrieďovadlo.
Podstatou vynálezu sú teda sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny všeobecného vzorca I
O) kde
R je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z kyano, OR11, C(O)NR15R16, R18, C(O)OR11, C(O)R11 a S(O)2R17;
Rb je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, NR6R7, OH, ORa, Ci-5-alkylu, arylu, aryl-C^-alkylu, aryl-C2^-alkenylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Cvs-4alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-4-alkylu, heteroaryl-C2-4-alkenylu, heterocyklu, heterocyklus-Ci.4-alkylovej a heterocyklus-C2_4-alkenylovej skupiny, pričom všetky tieto skupiny sú voliteľne jeden- až trikrát nezávisle substituované substituentom, vybraným zo skupiny, ktorá pozostáva z halogénu, nitro, halogénom substituovaného Ci-4-alkylu, Ci„4-alkylu, amino, mono- a di-Ci-4-alkyl-substituovaného amínu, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, hydroxy, NR9C(O)Ra, S(O)tRa, G(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)tNR6R7 a NHS(O)tRa; alebo sa oba Rb substituenty spoja, aby vytvorili 3- až 10-členný kruh, ktorý obsahuje okrem voliteľne substituovaného C-i_g-alkylu nezávisle 0 až 3 substituenty, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva zo skupín NRa, C(O), O, S, SO a SO2, ktoré sú nenasýtené alebo nasýtené,
Ra je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z alkylu, arylu, aryl-Ci_4-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci.4-alkylu, heterocyklu, COORa a heterocyklus-CM-alkylovej skupiny, pričom všetky skupiny sú voliteľne substituované;
m je celé číslo s hodnotou 1 až 3;
m'je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
n je celé číslo s hodnotou 1 až 3;
q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
t je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
s je celé číslo s .hodnotou 1 až 3;
R1 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, nitro, kyano, C-moalkyl, halogénsubstituovaný Ci_i0-alkyl, C2-i0-alkenyl, C-|.10-alkoxy, halogénsubstituovaný Ci.10-alkoxy, azid, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, hydroxy, hydroxysubstituovaný Ci.4-alkyl, aryl, aryl-Ci.4-alkyl, aryl-C2.10-alkenyl, aryloxy, aryl-C^alkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-C2_10-alkenyl, heteroaryl-C-Malkyloxy, heterocyklus, heterocyklus-Ci.4-alkyl, heterocyklus-C1.4-alkyloxy, heterocyklus-C2-io-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2.10-alkenylC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2.10-alkenylC(O)R11, C2.10-alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (GR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13 a (CR8R8)qS(O)2NR4R5, alebo dve R1 skupiny spolu tvoria O-(CH2)SO
-5alebo 5- až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, v ktorom sú alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklické skupiny voliteľne substituované;
R4 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, voliteľne substituovaného C-i-4-alkylu, voliteľne substituovaného arylu, voliteľne substituovaného aryl-Ci.4-alkylu, voliteľne substituovaného heteroarylu, voliteľne substituovaného heteroaryl-C-i-4-alkylu, heterocyklu a heterocyklus-C^-alkylu; alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria 5- až 7-členný kruh, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z O, N a S;
R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, C-i-4-alkylu, heteroarylu, arylu, alkylarylu a alkyl-C-M-heteroalkylu; alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria 5- až 7-členný kruh, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z kyslíka, dusíka a síry, pričom tento kruh je voliteľne substituovaný;
Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, nitro, kyano, halogénsubstituovaný Ci.io-alkyl, Ci-10-alkyl, C2.-io-alkenyl, Ci-w-alkoxy, halogénsubstituovaný Ci-w-alkoxy, azid, (CR8R8)qS(O)tRa, (CR8R8)qORa, hydroxy, hydroxysubstituovaný Ci.4-alkyl, aryl, aryl-Ci_4-alkyl, aryloxy, aryl-Ci.4-alkyloxy, aryl-C2.-ioalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-C-M-alkyloxy, heteroaryl-C2-io-alkenyl, heterocyklus, heterocyklus-Ci^-alkyl, heterocyklus-C2-io-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5,
V
C2.10-alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2.10-alkenyl-C(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, C2.10-alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)tR13, (CR8R8)qS(O)tNR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5 a (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu tvoria O-(CH2)SO alebo 5- až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, v ktorom sú alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklus alebo heterocyklus-alkylové skupiny voliteľne substituované;
R8 je vodík alebo Ci.4-alkyl;
R9 je vodík alebo Ci.4-alkyl;
R10 je Cv10-alkyl-C(O)2R8;
R11 je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, voliteľne substituovaného C1-4alkylu, voliteľne substituovaného arylu, voliteľne substituovaného aryl-Ci.4-alkylu,
-6voliteľne substituovaného heteroarylu, voliteľne substituovaného heteroaryl-Ci.4alkylu, voliteľne substituovaného heterocyklu a voliteľne substituovaného heterocyklus-Ci.4-alkylu; a
R13 je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z Ci_4-alkylu, arylu, aryl-C-i.4-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-C-|.4-alkylu, heterocyklu a heterocyklus-Ci-4-alkylu; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu použiť v spojitosti s veterinárnym liečením cicavcov iných než človek, ktoré potrebujú inhibíciu IL-8 alebo iných chemokínov, ktoré sa viažu na IL-8a a β receptory. Chemokínmi sprostredkované choroby na liečenie, či už terapeuticky alebo profylaktický, u zvierat zahrnujú chorobné stavy, ako sú tie, ktoré sú tu uvedené v časti Spôsoby liečenia.
Rb je výhodne vodík, NR6R7, OH, ORa, Ci.4-alkyl, aryl, aryl-C1_4-alkyl, arylC2-4-alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci.4-alkyl, heteroaryl-C2.4-alkenyl, heterocyklus, heterocyklus-Ci-4-alkyl alebo heterocyklus-C2-4-alkenyl, pričom všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne nezávisle substituované jeden- až trikrát halogénom, nitro, halogén-substituovaným C1_4-alkylom, Ci.4-alkylom, amino, mono- alebo diCi.4-alkylsubstituovaným amínom, cykloalkylom, cykloalkyl-C-i-5-alkylom, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, aryloxy, aryl-C-|.4-oxy, hydroxy, C-i_4-alkoxy, NR9C(O)Ra, S(P)mRa, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)tNR6R7, NHS(O),Ra. Alternatívne sa oba Rb substituenty môžu spojiť, aby vytvorili 3- až 10-členný kruh, voliteľne substituovaný a obsahujúci okrem uhlíka nezávisle 1 až 3 skupiny NR9, O, S, SO alebo SO2, ktoré môžu byť voliteľne substituované.
Ra je výhodne alkyl, aryl, aryI-C1.4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-4-alkyl, heterocyklus alebo heterocyklus-C-|.4-alkylová skupina, pričom každá z týchto skupín môže byť voliteľne substituovaná.
R1 je výhodne nezávisle vybraný z vodíka; halogénu; nitro; kyano; halogénsubstituovaného Cno-alkylu, ako je CF3; alkylu, ako je metyl, etyl, izopropyl alebo npropyl; C2-io-alkenylu; Ci.i0-alkoxy, ako je metoxy alebo etoxy; halogénsubstituovaného Cv-io-alkoxy, ako je trifluórmetoxy; azidu; (CR8R8)qS(O)tR4, kde t je 0, 1 alebo 2; hydroxy; hydroxy-C-i.4-alkylu, ako je metanol alebo etanol; arylu, ako je fenyl alebo naftyl; aryl-C^-alkylu, ako je benzyl; aryloxy, ako je fenoxy; aryl-C-M-7alkyloxy, ako je benzyloxy; heteroarylu; heteroarylalkylu; heteroaryl-C-M-alkyloxy; aryl-C2-io-alkenylu; heteroaryl-C2.i0-alkenylu; heterocyklus-C2.io-alkenylu; (CR8R8)qNR4R5; C2.i0-alkenyl-C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-i0-alkenyl-C(O)R11; C2.10-alkenylC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)tR13; (CR8R8)qS(O)tNR4R5. Každá zo skupín, obsahujúcich aryl, heteroaryl a heterocyklus, môže byť voliteľne substituovaná, ako je uvedené ďalej.
Výraz skupiny, obsahujúce aryl, heteroaryl a heterocyklus, ako sa tu používa, sa týka tak kruhu, ako aj alkylu, alebo ak sú zahrnuté, alkenylových kruhov, ako sú arylové, arylalkylové a arylalkenylové kruhy. Výrazy skupiny a kruhy sa tu môžu používať zameniteľné.
R4 a R5 sú nezávisle výhodne vodík, voliteľne substituovaný Ci_4-alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryi-CM-alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroaryl-C1.4-alkyl, heterocyklus, heterocyklus-Ci.4-alkyl, alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria 5- až 7-členný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, vybraný z O/N/S.
R8 je výhodne nezávisle vodík alebo C-M-alkyľ
R9 je výhodne vodík alebo Ci-4-alkyl.
q je výhodne 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 10.
R10 je výhodne Ci--io-alkyl-C(0)2R8, ako je CH2C(O)2H alebo CH2C(O)2CH3.
R11 je výhodne vodík, Ci-4-alkyl, aryl, aryl-C-i-4-alkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4-alkyl, heterocyklus alebo heterocyklus-C1.4-alkyl. ,
R12 je výhodne vodík, Cno-alkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl.
R13 je výhodne Ci.4-alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1-4-alkyl, heterocyklus alebo heterocyklus-C1.4-alkyl, pričom všetky skupiny, obsahujúce aryl, heteroaryl alebo heterocyklus, môžu byť voliteľne substituované.
Y je výhodne nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, nitro, kyano, halogénsubstituovaný Ci_i0-alkyl, Ci-w-alkyl, C2-io-alkenyl, Ci.10-alkoxy, halogénsubstituovaný C-i.-io-alkoxy, azid, (CR8R8)qS(O)tRa, hydroxy, hydroxy-Ci.4-8alkyl, aryl, aryl-C-M-alkyl, aryloxy, aryl-Ci-4-alkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-Ci-4-alkyloxy, heterocyklus, heterocyklus-Ci-4-alkyl, aryl-C2:-io-alkenyl, heteroaryl-C2-i0-alkenyl, heterocyklus-C2.10-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, C2.io-alkenylC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-i0-alkenyl-C(O)R11, C2.i0-alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)q NR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O),R13 alebo (CR8R8)qS(O)tNR4R5, alebo dve Y skupiny spolu môžu tvoriť O-(CH2)SO alebo 5- až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh. Všetky z vyššie uvedených skupín, obsahujúcich aryl, heteroaryl alebo heterocyklus, môžu byť voliteľne substituované, ako je tu určené.
s je vhodne celé číslo s hodnotou od 1 do 3.
Ak Y tvorí dioxy-mostík, s je výhodne 1. Ak Y tvorí dodatočný nenasýtený kruh, tento je výhodne 6-členný, vedúci k naftylénovému kruhovému systému. Tieto kruhové systémy môžu byť substituované 1 až 3-krát inými Y skupinami, ako je určené vyššie.
Ra je výhodne alkyl, aryl-Ci_4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-4-alkyl, heterocyklus alebo heterocyklus-Ci-4-alkyl, pričom všetky z týchto skupín môžu byť voliteľne substituované.
Y je výhodne halogén, C1.4-alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryloxy alebo arylalkoxy, metyléndioxy, NR4R5, tio-C1.4-alkyl, tioaryl, halogénsubstituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný Ci_4-alkyl alebo hydroxyalkyl. Y je výhodnejšie monosubstituovaný halogén, disubstituovaný halogén, monosubstituovaný alkoxy, disubstituovaný alkoxy, metyléndioxy, aryl alebo alkyl, výhodnejšie sú tieto skupiny mono- alebo disubstituované v polohe 2' alebo v polohe 2', 3'.
Zatiaľ čo Y môže byť substituovaný v ľubovoľnej z polôh kruhu, n je výhodne jedna. Zatiaľ čo tak R1, ako aj Y môžu byť oba vodíky, je výhodné, keď najmenej jeden z týchto kruhov je substituovaný, výhodne sú oba kruhy substituované.
Ako sa tu používa, výraz voliteľne substituovaný znamená, pokiaľ nie je konkrétne uvedené ináč, také skupiny, ako je halogén, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód; hydroxy; hydroxy substituovaný C-j.-io-alkyl; (CR8R8)qOR4; C-Mo-alkoxy, ako je metoxy alebo etoxy; dva substituenty spolu môžu tvoriť O-(CH2)S-O; S(O)m-9Ci_io-alkyl, kde m'je O, 1 alebo 2, ako je metyltio, metylsulfinyl alebo metylsulfonyl; amino, mono- a disubstituované amino, ako v skupine NR4R5; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; C(O)OR4; S(O)tNR4R5; NHS(O)tR20, Cvio-alkyl, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo ŕ-butyl; halogénsubstituovaný Cno-alkyl, ako je CF3; voliteľne substituovaný aryl, ako je fenyl, alebo voliteľne substituovaný arylalkyl, ako je benzyl alebo fenetyl, voliteľne substituovaný heterocyklus, voliteľne substituovaný heterocyklus-alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylalkyl, pričom tieto arylové, heteroarylové alebo heterocyklické skupiny môžu byť substituované jeden až dvakrát halogénom; hydroxy; hydroxy substituovaným alkylom; C-Mo-alkoxy; StO^C-i-io-alkylom; amino, mono- a disubstituovaným alkylamíno, ako v skupine NR4R5; C^-alkylom alebo halogénsubstituovaným Ci-io-alkyiom, ako je CF3.
R20 je výhodne C^-alkyl, aryl, aryl-Ci-4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C^-alkyl, heterocyklus alebo heterocyklus-C1.4-alkyl.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe a zahrnujú bázické soli anorganických a organických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina octová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandľová. Okrem toho sa môžu farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I tiež tvoriť s farmaceutický prijateľným katiónom. Vhodné farmaceutický prijateľné katióny sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe a zahrnujú katióny alkálií, alkalických zemín, amónne a kvartérne amónne katióny. '
Nasledujúce výrazy, ako sa tu používajú, sa týkajú:
- halo - všetkých halogénov, to znamená chlóru, fluóru, brómu a jódu,
- Ci.4-alkyľ alebo alkyl - tak nerozvetvených, ako aj rozvetvených reťazcových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, pokiaľ dĺžka reťazca nie je ináč obmedzená, vrátane, ale neobmedzujúc sa na metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, sek-butyl, izobutyl, ferc-butyl, n-pentyl a podobne,
- 10- cykloalkyl sa tu používa tak, že znamená cyklickú skupinu, výhodne z 3 až 8 uhlíkov, vrátane, ale neobmedzujúc sa na cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne,
- alkenyl sa tu používa pri každom výskyte tak, že znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú ľeťazcovú skupinu z 2 až 10 atómov uhlíka, pokiaľ dĺžka reťazca nie je nejako obmedzená, vrátane, ale neobmedzujúc sa na etenyl, 1-propenyl, 2propenyl, 2-metyl-1 -propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobne,
- aryl - fenyl a naftyl,
- heteroaryl (sám osebe alebo v ľubovoľnej kombinácii, ako je heteroaryloxy alebo heteroarylalkyl) - 5- až 10-členný aromatický kruhový systém, v ktorom jeden alebo viac kruhov obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z N, O alebo S, ako je, ale neobmedzuje sa na pyrol, pyrazol, furán, tiofén, chinolín, izochinolín, chinazolinyl, pyridín, pyrimidín, oxazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol alebo benzimidazol,
- heterocyklus (sám osebe alebo v ľubovoľnej kombinácii, ako je heterocyklus-alkyľ) - nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, 4- až 10-členný kruhový systém, v ktorom jeden alebo viaceré kruhy obsahujú jeden alebo viaceré heteroatómy, vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z N, O alebo S; ako sú, ale neobmedzujúc sa na pyrolidín, piperidín, piperazín, morfolín, tetrahydropyrán, tiomorfolín alebo imidazolidín. Ďalej môže byť síra voliteľne oxidovaná na sulfón alebo sulfoxid.
- arylalkyl alebo heteroarylalkyl alebo heterocyklus-alkyl sa tu používa tak, že znamená Ci_i0-alkyl, ako bol určený vyššie, viazaný na aryl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu, tiež ako bola určená vyššie, pokiaľ nie je uvedené ináč,
- sulfinyl - oxid S(O) zodpovedajúceho sulfidu, výraz tio sa týka sulfidu a výraz sulfonyľ sa týka úplne oxidovanej S(O)2 skupiny,
- pričom dve R1 skupiny (alebo dve Y skupiny) môžu spolu tvoriť 5- alebo 6členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ako sa tu používa, znamená vytvorenie aromatického kruhového systému, ako je naftalén, alebo je to fenylová skupina s naviazaným 6-členným, čiastočne nasýteným alebo nenasýteným kruhom, ako je C6-cykloalkenylová skupina, t. j. hexén, alebo C5-cykloalkenylová skupina, ako je cyklopentén.
-11 llustratívne zlúčeniny všeobecného vzorca I zahrnujú:
/\/-(2-brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/\/,/\/''-dimetylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidín;
A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/A/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2,3-dichlórfenyl)kyanoguanidín;
/\/-(2-brómfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenyljkyanoguanidín;
/V-(2,3-dichlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenyljkyanoguanidín;
A/-fenyl-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonyl fenyljkyanoguanidín;
/V-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[/:?-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyljkyanoguanidín;
A/-(2,3-dichlórfenyl)-/\/,-[4-chlór-2-hydroxy-3-[R-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]amino sulfonylfenyljkyanoguanidín;
/V-(2-brómfenyl)-W'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/-izoxazolidinylaminosulfonyl)fenyljkyanoguanidín;
/V-(2,3-dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-izoxazolidinylaminosulfonyl)fenyljkyanoguanidín;
/V-(2-brómfenyl)-/\/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl)] kyanoguanidín;
/V-(2,3-dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl)]kyanoguanidín;
/V-(2,3-dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-tiomorfolinylaminosulfonyl)fenyl)]kyanoguanidín;
A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/\/,A/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V’-(2-brómfenyl)-propylguanidín;
/V-(2-brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-oxidotiomorfolino)aminosulfonyifenyl]kyanoguanidín;
N-(2)3-chlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-oxidotiomorfolino)aminosulfonyl-fenyl]kyanoguanidín;
- 12A/-(2-brómfenyl)-Aľ'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/'-metylpiperazino)aminosulfonyl-fenyl]kyanoguanidín;
N-(2>3-dichlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/,'-metylpiperazino)aminosulfonylfenyljkyanoguanidín;
/V-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/\/'-etylmorfolino)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidín;
A/-(2,3-dichlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-etylmorfolino)-aminosulfonyl-fenyl]kyanoguanidín;
A/-(2-brómfenyl)-A/-{4-chlór-2-hydroxy-3-[/V-etyl-2-(2-etylpyrolidino)]-aminosulfonylfenyljkyanoguanidín;
/V-(2,3-dichlórfenyl)-A/-{4-chlór-2-hydroxy-3-[A/-etyl-2-(2-etylpyrolidino)]-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín;
A/-(2-brómfenyl)-/V'-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-karboxy)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín;
A/-(2,3-dichlórfenyl)-/V-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-karboxy)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl}-kyanoguanidín;
A/-(2-bróm-3-fluórfenyl)-/V'-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1yl]sulfonylfenyl}-kyanoguanidín;
/\/-(2-fenoxyfenyl)-/\/'-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]sulfonylfenylj-kyanoguanidín a
A/-(2-benzoxyfenyl)-/V'-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]sulfonylfenylj-kyanoguanidín;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú získať s použitím syntetických postupov, z ktorých niektoré sú ilustrované v schémach ďalej.
-13Schéma 1
OH
a) i) NCS, AcOH, H2O, ii) LiOH, MeOH b) H2SO4, HNO3 c) KOH, MeOH d) PCI5, POCI3 e) NR'FCH, Et3N f) NaH, H2O g) Pd/C, H2 h) RCNO, DMF i) TBSCI, imidazol j) MsCI, Et3N k) NH2CN, Hunigova zásada I) CsF/TBAF, MeOH/THF
Požadovaný 4-chlór-A/-(3-sulfónamido-2-hydroxyfenyl)-/V'-fenylkyanoguanidín sa dá syntetizovať z komerčne dostupného 2,6-dichlórtiofenolu s použitím postupu, vypracovaného v Schéme 1. Tiol sa dá oxidovať na sulfonylhalogenid s
- 14použitím halogenačného činidla, ako je NCS, NBS, chlór alebo bróm, v prítomnosti protického rozpúšťadla, ako je alkohol, kyselina octová alebo voda. Tento sulfonylhalogenid sa dá hydrolyzovať s použitím hydroxidu kovu, ako je hydroxid lítny alebo draselný, aby sa vytvorila zodpovedajúca soľ sulfónovej kyseliny.
Na túto soľ sulfónovej kyseliny sa potom dá spracovať nitráciou pri nitračných podmienkach, ako je kyselina dusičná v rozpúšťadle zo silnej kyseliny, ako je kyselina sírová, aby sa vytvorila nitrofenylsulfónová kyselina 3 - schéma 1. Sulfónová kyselina 3 - schéma 1 - sa môže konvertovať na sulfónamid 5 - schéma 1 - s použitím trojstupňového postupu, zahrnujúceho tvorbu kovovej soli s použitím zásady, ako je hydroxid draselný, hydrid sodný alebo uhličitan sodný, aby sa vytvorila zlúčenina 4 - schéma 1. Soľ sulfónovej kyseliny sa potom konvertuje na sulfonylchlorid s použitím PCI5 s POCI3 ako rozpúšťadlom. Tento sulfonylchlorid sa potom dá konvertovať na zodpovedajúci sulfónamid s použitím požadovaného amínu HNR'R v trietylamíne pri teplotách v rozsahu od -78 °C do 25 °C, aby sa vytvoril zodpovedajúci sulfónamid 5 - schéma 1.
Chlór, ktorý je v polohe orto voči nitroskupine, sa môže selektívne hydrolyzovať s použitím hydridu sodného/vody v THF pri teplote okolia, aby sa vytvoril fenol. Nitroskupina sa môže redukovať pri podmienkach, ktoré sú v tomto odbore dobre známe, ako je vodík a paládium na uhlíku, aby sa vytvoril zodpovedajúci anilín 6 - schéma 1. Tento anilín sa potom môže viazať s komerčne dostupným tioizokyanatanom, aby sa vytvorila požadovaná tiomočovina.
Fenol v tiomočovine sa môže chrániť pomocou TBSCI, aby sa vytvorili zodpovedajúce zlúčeniny 7 - schéma 1. Chránená tiomočovina sa môže konvertovať na zodpovedajúci karbodiimid 8 - schéma 1 - s použitím metánsulfonylchloridu a trietylamínu pri 0 °C. Tento karbodiimid sa potom môže konvertovať na zodpovedajúci chránený kyanoguanidín s použitím kyánamidu a Hunigovej zásady, po čom nasleduje desilylácia s CsF alebo TBAF, aby sa vytvoril požadovaný kyanoguanidín 9 - schéma 1.
- 15Schéma 2
a) PivCI, TEA; b) i. BuLi, THF, -40 °C; ii. SO2; iii. SO2CI2; c) HN(Rb)2, TEA; d) H2SO4, H2O.
Ak požadovaný hydroxyanilín 6 - schéma 1 - nie je komerčne dostupný, dá sa pripraviť, äko je vyznačené v schéme 2: Komerčne dostupné substituované 3chlóraniliny 1 - schéma 2 - sa môžu konvertovať na amid 2 - schéma 2 - s použitím štandardných podmienok, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe, ako je pivaloylchlorid a trietylamín vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid. Amid 2 - schéma 2 - sa môže konvertovať na benzoxazol 3 schéma 2 - s použitím nadbytku silnej zásady, ako je butyllítium, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je THF, pri znížených reakčných teplotách (-20 až -40 °C) s následným kvenčovaním reakcie plynným oxidom siričitým a konverziou výslednej soli sulfínovej kyseliny na sulfonylchlorid 3 - schéma 2 - s použitím štandardných podmienok, v tejto oblasti dobre známych, ako je sulfurylchlorid vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid. Sulfonylchlorid 3 schéma 2 - sa môže transformovať na sulfónamid 4 - schéma 2 - s použitím štandardných podmienok, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe, jeho reakciou s amínom HN(Rb)2 v prítomnosti vhodnej amínovej zásady, ako je trietylamín vo
- 16vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid. Požadovaný fenolanilín 5 sa dá získať z benzoxazolu 4 - schéma 2 - s použitím štandardných podmienok hydrolýzy, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe, ako je kyselina sírová vo vode a zahrievanie pri 85 °C.
1 1
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález teraz opíšeme s odkazom na nasledujúce príklady, ktoré sú len ilustratívne a nemajú sa chápať ako obmedzenie rozsahu tohto vynálezu. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia, všetky rozpúšťadlá majú najvyššiu dostupnú čistotu a všetky reakcie prebiehajú v bezvodých podmienkach v argónovej atmosfére, pokiaľ nie je uvedené ináč.
V príkladoch sú všetky teploty v stupňoch Celzia (°C). Hmotnostné spektrá sa získali na VG Zab hmotnostnom spektrometri s použitím bombardovania rýchlymi atómami, pokiaľ nie je uvedené ináč. 1H-NMR (ďalej len NMR) spektrá sa snímali pri 250 MHz s použitím spektrometra Bruker AM 250 alebo Am 400. Uvedené multiplicity znamenajú: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br znamená široký signál. Sat. znamená nasýtený roztok, eq znamená podiel mólového ekvivalentu reagenta vzhľadom na základný reaktant.
Príklad 1 a 2
Príprava A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/,/V'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2,3-dichlórfenyl)kyanoguanidínu a A/-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidínu
Kyselina 2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónová
Hydrát hydroxidu lítneho (8,96 g, 0,214 mol) sa pridal k roztoku 2,6-dichlórbenzénsulfonylchloridu (35 g, 0,146 mol) v MeOH (300 ml) a reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránili suspendované tuhé látky, a potom sa skoncentrovala. Výsledná tuhá látka sa sušila in vacuo cez noc, aby sa odstránil zvyškový MeOH. Tuhá látka sa
-17potom rozpustila v H2SO4 (300 ml) a ochladila sa v ľadovom kúpeli. Roztok H2SO4 (35 ml) a HNO3 (70%, 10,7 ml) sa pomaly pridával k vyššie uvedenej reakcii v priebehu 90 minút. Reakčná zmes sa nechala cez noc zahriať na teplotu miestnosti a potom sa pomaly vliala do ľadovej vody (1200 ml) a extrahovala sa EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a skoncentrovali, aby sa získala kyselina 2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónová (37,38 g, 96 %) ako dihydrát. EI-MS (m/z) 270 (IVľ).
2.6- Dichlór-3-nitrobenzénsulfonylchlorid
Hydroxid draselný (11,54 g, 0,206 mol) sa pridal k roztoku dihydrátu kyseliny
2.6- dichlór-3-nitrobenzénsulfónovej (37,38 g, 0,137 mol) v MeOH (500 ml) a reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 14 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala a výsledná tuhá látka sa sušila in vacuo cez noc. K tomuto sa pridal PCI5 (29,60 g, 0,142 mol), následne POCI3 (400 ml) a zmes sa cez noc refluxovala. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a skoncentrovala. Výsledná zmes sa pozberala do EtOAc a ochladila sa v ľadovom kúpeli. K reakčnej zmesi sa pomaly pridávali kúsky ľadu, aby sa kvenčoval akýkoľvek zvyšný PCI5. Keď prestalo bublinkovanie, pridala sa voda a reakčná zmes sa extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala, aby poskytla 2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfonylchlorid (31,4 g, 79 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Postup, ktorý je uvedený ďalej, je všeobecným postupom na tvorbu sulfónamidu:
A/,A/-Dimetyl-2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamid
Do roztoku 2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfonylchloridu (200 mg, 0,69 mmol) v ml dichlórmetánu sa pri -78 °C po kvapkách pridal roztok dimetylamínu (2,0 M v MeOH, 0,345 ml, 0,69 mmol) a trietylamínu (0,14 ml, 1,04 mmol) v 10 ml dichlórmetánu. Zmes sa zahriala na teplotu miestnosti a miešala sa 16 hodín. Zmes sa okyslila na pH > 1 pomocou 1N vodného roztoku HCI, potom sa extrahovala etylacetátom. Spojená organická vrstva sa potom skoncentrovala, aby poskytla surový materiál. Stĺpcová chromatografia na silikagéli, pričom sa eluovalo etyl- 18 acetátom/hexánom (30/70, obj. pomer), poskytla požadovaný produkt (240 mg, 70 %). EI-MS (m/z) 298 (M’).
Nasledujúci postup je všeobecným postupom pre hydrolýzu dichlórsulfónamidu nä fenol:
A/,/V-Dimetyl-6-chlór-2-hydroxy-3-nitrobenzénsulfónamid
Zmes A/,/\/-dimetyi-2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamidu (2,64 g, 8,83 mmol),
60% hydridu sodného (1,06 g, 26,5 mmol) a vody (191 mg, 10,6 mmol) sa zahrievala na 35 °C 16 hodín, pričom sa udržiavala pod argónovou atmosférou. Rozpúšťadlo bolo odparené, keď bola reakcia takmer skončená, ako ukazovala 1H NMR. Zvyšok sa zriedil etylacetátom a premyl sa 1N vodným roztokom HCl. Rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, aby sa získal surový materiál. Stĺpcová chromatografia na silikagéli, eluovanie etylacetátom/hexánom/kyselinou octovou (40/58/2, obj. pomer), poskytli požadovaný produkt (2,3 g, 93 %). EI-MS (m/z) 279,5 (M').
Nasledujúci postup je všeobecným postupom pre hydrogenáciu nitrozlúčeniny na anilín:
A/,/V-Dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid
K roztoku A/,/V-dimetyl-6-chlór-2-hydroxy-3-nitrobenzénsulfónamidu (2,3 g,
8,2 mmol) v etylacetáte sa pridalo 10% Pd/C (2,0 g). Zmes sa prepláchla argónom a potom sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri balónovom tlaku 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltrovala cez celit a tento celit sa premyl metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo, aby sa získal požadovaný produkt (2,0 g, 97 %). EI-MS (m/z) 249,5 (M’).
Príprava /V-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-propiónamidu
3,4-dichlóranilín (150 g) v TBME (1 I) sa ochladil na 10 až 15 °C. Pridal sa
30% vodný roztok NaOH (141 g, 1,14 ekv.) a roztok sa prudko miešal zaveseným mechanickým miešadlom. Pridal sa trimetylacetylchlorid (PivCľ, 126 ml) takou rýchlosťou, aby sa vnútorná teplota udržala pod 30 °C. Počas tohto pridávania sa roztoková zmes zahustí bielym tuhým produktom. Keď sa pridávanie skončilo (10 až
- 1915 minút), zmes sa zahrievala na 30 až 35 °C 1 hodinu a potom sa nechala ochladiť. Reakčná zmes sa udržiavala pri -5 °C (cez noc) a potom sa prefiltrovala, pričom sa opláchla najprv 90:10 vodou/MeOH (600 ml) a potom vodou (900 ml). Sušenie vo vákuu poskytlo 195 g (86 %) produktu ako belavé kryštály. LCMS m/z 246 (M-H)+.
Príprava 2-ŕerc-butyl-6-chlór-benzoxazol-7-sulfonyIchloridu
Roztok A/-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-propiónamidu (10 g, 41 mmol) v suchom THF (100 ml) sa ochladil na -72 °C pod argónom. Po kvapkách sa pridalo butyllítium (1,6M v hexáne, 64 ml, 102 mmol). Roztok sa zahrial na asi -50 °C v priebehu 45 minút a potom sa udržiaval v rozmedzí -25 až -10 °C 2 hodiny. Roztok sa potom znova ochladil na -78 °C a cez tento roztok sa prebublával oxid siričitý 30 minút. Roztok sa potom nechal zahriať na teplotu miestnosti na 2 hodiny a cez roztok sa prebublával prúd Ar s vývodom pre plyn vytvoreným tak, že akýkoľvek nadbytočný oxid siričitý mohol počas zahrievania uniknúť. THF roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli-a po kvapkách sa pridal sulfurylchlorid (3,58 ml, 44,9 mmol). Po niekoľkých minútach sa roztok zahrieval na teplotu miestnosti cez noc. Zmes sa skoncentrovala, zriedila etylacetátom a premyla vodou. Pridalo sa odfarbujúce uhlie a zmes sa prefiltrovala. Výsledný roztok sa sušil (síran sodný), prefiltroval a skoncentroval, aby poskytol titulnú zlúčeninu (12,4 g, 98 %). 1H NMR (CDCL) δ 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
Všeobecný postup pri syntéze 7-sulfoamidobenzoxazolov
2-terc-Butyl-6-chlór-7-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-benzoxazol
K roztoku 2-íerc-butyl-6-chlór-benzoxazol-7-sulfonylchloridu (2,69 g, 8,73 mmol) a trietylaminu (2,44 ml, 17,5 mmol) v THF (60 ml) pri 0 °C sa pridal 1-metylpiperazín (0,98 ml, 8,83 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu miestnosti a nechala sa miešať cez noc. Roztok sa skoncentroval a potom sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom (3-krát). Spojené organické vrstvy sa sušili MgSO4,
-20prefiltrovali a skoncentrovali sa. Rýchla chromatografia (80% etylacetát/20% etanol) na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (2,45 g, 76 %). EI-MS m/z 372 (M+H)+.
Všeobecný postup pre hydrolýzu benzoxazolu na požadovaný anilín
6-Amino-3-chlór-2-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-fenol
Na roztok 2-/erc-butyl-6-chlór-7-(4-metylpiperazín-1 -sulfonyl)-benzoxazolu (2,44 g, 6,56 mmol) v 1,4-dioxáne (20 ml) sa pôsobilo vodou (4 ml) a koncentrovanou H2SO4 (4 ml). Zmes sa zahrievala na 85 °C 14 h. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa alkalizovala na pH = 14 premytím 25% vodným roztokom NaOH. Zmes sa extrahovala etylacetátom (3-krát), vysušila MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala, aby sa získala titulná zlúčenina (1,35 g, 68 %). EI-MS m/z 306 (M+H)+.
Nasledujúci postup je všeobecným postupom pre tvorbu tiomočoviny:
N-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2,3-dichlórfenyl)tiomočovina
Roztok A/,/V-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (356 mg, 1,42 mmol) a 2,3-dichlórfenylizotiokyanatanu (318 mg, 1,57 mmol) v 1,0 ml N,Ndimetylformamidu sa miešal pri teplote miestnosti 3 hodiny. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluovanie etylacetátom/hexánom (30/70, obj. pomer), poskytlo požadovaný produkt (440 mg, 68 %). EI-MS (m/z) 455,5 (M+).
/V-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V,A/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2-brómfenyl)tiomočovina
Roztok /V,/\/-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (50 mg, 0,2 mmol) a 2-brómfenylizotiokyanatanu (43 mg, 0,2 mmol) v 0,5 ml A/,A/-dimetylformamidu sa miešal pri teplote miestnosti 3 hodiny. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluovanie etylacetátom/hexánom (30/70, obj. pomer), aby sa získal požadovaný produkt (66 mg, 74 %). EI-MS (m/z) 465,5 (M+).
-21 Nasledujúci postup je všeobecným postupom pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny:
/V-[4-Chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2brómfenyl)tiomočovina
K roztoku A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,A/''-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-A/-(2brómfenyl)tiomočoviny (500 mg, 1,07 mmol) v THF (20 ml) sa pridali terc-butyldimetylsilylchlorid (810 mg, 5,35 mmol) a imidazol (144 mg, 2,14 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Potom sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická fáza sa vysušila a skoncentrovala. Chromatografia zvyšku na silikagéli (30% etylacetát/hexán) poskytla požadovaný produkt (240 mg, 40%) a obnovila východiskový materiál (280 mg). EI-MS m/z 580 (M+).
A/-[4-Chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/,A/-dimetylaminosulfonyl)fenylj-A/-(2,3dichlórfenyl)-tiomočovina
K roztoku A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/'-(2,3dichlórfenyl)-tiomočoviny (440 mg, 1,07 mmol) v THF (20 ml) sa pridali terc-butyldimetylsilylchlorid (730 mg, 4,85 mmol) a imidazol (132 mg, 1,94 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Potom sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická fáza sa sušila a skoncentrovala. Chromatografia zvyšku na silikagéli (30 % etylacetát/hexán) poskytla požadovaný produkt (270 mg, 50 %). EI-MS m/z 570 (M+).
t
Nasledujúci postup je všeobecným postupom pre tvorbu karbodiimidu:
/V-[4-Chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2brómfenyl)-karbodiimid
K roztoku A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V,/\/-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-/V'-(2-brómfenyl)-tiomočoviny (240 mg, 0,42 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri 0 °C sa pridal metánsulfonylchlorid (0,065 ml, 0,84 mmol) a trietylamín (0,12 ml, 0,84 mmol). 4-dimetylaminopyridín sa pridal ako katalyzátor. Reakčná
-22zmes sa miešala pri O °C 1 hodinu, potom sa rozdelila medzi dichlórmetán a vodu. Spojená organická fáza sa sušila a skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (266,2 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,4 (s, 6H), 1,09 (s, 9H), 2,86 (s, 6H), 7,06 (d, 2H), 7,1 až 7,37 (m, 4H).
/V-[4-Chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/'',/V'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2,3dichlórfenyl)-karbodiimid
K roztoku A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/'',/V'-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-/V'-(2,3-dichlórfenyl)-tiomočoviny (270 mg, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri 0 °C sa pridali metánsulfonylchlorid (0,07 ml, 0,9 mmol) a trietylamín (0,13 ml, 0,9 mmol). Dimetylaminopyridín sa pridal ako katalyzátor. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu, potom sa rozdelila medzi dichlórmetán a vodu. Spojená organická fáza sa sušila a skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (270 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,47 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,9 (s, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,31 (m, 2H).
Nasledujúci postup je všeobecným postupom pre tvorbu kyanoguanidínu:
/V-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V,A/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2-brórnfenyl)-kyanoguanidín
K roztoku A/-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/A/-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-A/'-(2,3-brómfenyl)-karbodiimidu (266 mg, 0,49 mmol) v acetonitrile (5 ml) pri teplote miestnosti sa pridali kyánamid (83 mg, 1,96 mmol) a N,N-ďúzopropyletylamín (76 mg, 0,59 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti
I hodinu. Reakčná zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedil zmesou THF (3 ml) a metanolu (1 ml). Pri 0 °C sa pridal chlorid cézny (90 mg, 0,59 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou Gilson HPLC, aby sa poskytol požadovaný produkt (70 mg, 30 %). EI-MS m/z 473,75 (M+).
-23A/-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(A/,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2,3-dichlórfenyl)kyanoguanidín
K roztoku /V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V,/V'-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-/V'-(2,3-brómfenyl)-karbodiimidu (270 mg, 0,47 mmol) v acetonitrile (5 ml) pri teplote miestnosti sa pridali kyánamid (79 mg, 1,88 mmol) a N,Ndiizopropyletylamín (76 mg, 0,56 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedil zmesou tetrahydrofuránu (3 ml) a metanolu (1 ml). Pri 0 °C sa pridal chlorid cézny (86 mg, 0,56 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou Gilson HPLC, aby vznikol požadovaný produkt (98 mg, 48 %). EI-MS m/z 473,75 (M+).
I
Príklad 3, 4 & 5
Príprava /V-(2-brómfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1yl]-aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidínu, /\/-(2,3-dichlórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenylj-kyanoguanidínu a /\/-(2-brómfenyl)-/\/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenylj-kyanoguanidínu
S-(+)-/V-(2-Metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu sulfónamidu, uvedeného v príklade
1, zreagovali 1,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfonylchlorid (1,0 g, 3,44 mmol), (S)-(+)-(2metoxymetyl)-pyrolidín (0,476 ml, 4,13 mmol) a trietylamín (0,72 ml, 5,16 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (1,15 g, 91 %). EI-MS m/z 368 (M+).
S-(+)-/\/-(2-Metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-6-chlór-2-hydroxy-3-nitrobenzénsulfónamid Podľa všeobecného postupu pre hydrolýzu, uvedeného v príklade 1, zreagovali S-(+)-/V-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamid (1,15 g, 3,12 mmol), 60% hydrid sodný (374 mg, 9,36 mmol) a voda (73 mg, 4,02 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (1,0 g, 91 %). EI-MS m/z 349,1 (M+).
-24S-(+)-A/-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu hydrogenácie, uvedeného v príklade' 1, sa S(+)-/V-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1 -yl-6-chlór-2-hydroxy-3-nitrobenzénsulfónamid (1,0 g, 2,86 mmol) redukoval vodíkom a Pd/C (600 mg), aby vznikol požadovaný produkt (0,9 g, 98 %). EI-MS m/z 319,1 (M-).
/V-(2-Brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1yl]amino-sultonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, sa zlúčili S-(+)-/V-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (260 mg, 0,85 mmol) a 2-brómfenylizotiokyanatan (182 mg, 0,85 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (231 mg, 53%). EI-MS m/z 535,1 (M+).
A/-(2,3-Dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, sa zlúčili S-(+)-/V-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzén-sulfónamid (407 mg, 1,27 mmol) a 2-dichlórfenylizotiokyanatan (285 mg,
1,4 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (370 mg, 54 %). EI-MS m/z 525,1 (M+)· /V-Fenyl-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonyl-fenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, sa zlúčili S-(+)-/\/-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzén-sulfónamid (310 mg, 0,97 mmol) a fenylizotiokyanatan (144 mg, 1,07 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (210 mg, 54 %). EI-MS m/z 456 (M+).
/V-(2-Brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2-brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxy-25metyl)-pyrolidín-1 -yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (230 mg, 0,44 mmol), tercbutyldimetylsilylchlorid (332 mg, 2,2 mmol) a imidazol (60 mg, 0,88 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (136 mg, 48 %). EI-MS m/z 650 (M+).
A/-(2,3-Dichlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-terc-butyldÍmetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2,3-dichlórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (370 mg, 0,71 mmol), tercbutyldimetylsilylchlorid (370 mg, 0,71 mmol) a imidazol (97 mg, 1,42 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (187 mg, 41 %). EI-MS m/z 640,2 (M+).
N-Fenyl-/V'-[4-chlór-2-ŕe/-c-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-fenyl-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (210 mg, 0,46 mmol), tercbutyldimetylsilylchlorid (349 mg, 2,3 mmol) a imidazol (63 mg, 0,92 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (125 mg, 41 %). EI-MS m/z 571 (M+).
/V-(2-Brómfenyl)-/\/'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylŕenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2metoxy-metyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (136 mg, 0,21 mmol), metánsulfonylchlorid (0,03 ml, 0,42 mmol) a trietylamín (0,06 ml, 0,42 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (120 mg, 93 %). 1H NMR (CDCI3) δ 0,37 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
/\Z-(2,3-Dichlórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid
-26Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2,3-dichlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (187 mg, 0,3 mmol), metánsulfonylchlorid (0,05 ml, 0,6 mmol) a trietylamín (0,08 ml, 0,6 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (160 mg, 90 %). 1H NMR (CDCb) δ 0,32 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,35 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
A/-Fenyl-/V'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1yl]-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-fenyl-/V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (125 mg, 0,22 mmol), metánsulfonylchlorid (0,04 ml, 0,44 mmol) a trietylamín (0,06 ml, 0,44 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (125 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,37 (s, 6H), 1,04 (s, 9H),
1,35 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 2H).
A/-(2-Brórnfenyl)-A/'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2~brómfenyl)-A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[S(+)-(2-metoxy-metyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (152 mg, 0,25 mmol), kyánamid (42 mg, 1,0 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (39 mg, 0,3 mmol) s
I následnou desilyláciou fluoridom céznym (45,6 mg, 0,3 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (33 mg, 25 %). EI-MS (m/z) 543,6 (M+).
A/-(2,3-Dichlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydróxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-(2,3-dichlórfenyl)-/\/'-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (160 mg, 0,26 mmol),
-27kyánamid (44 mg, 1,04 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (41 mg, 0,31 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (48 mg, 0,31 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (35 mg, 25 %). EI-MS m/z 532 (M+).
A/-Fenyl-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonyl-fenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-fenyl-/V'-[4-chlór-2-íerc-butyldimetylsilyloxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1 -yl]-sulfonylfenyl]-karbodiimid (125 mg, 0,23 mmol), kyánamid (38,6 mg, 0,92 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (36,2 mg, 0,28 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (42 mg, 0,28 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (38 mg, 35 %). LC-MS m/z 462,2.
Príklad 6 & 7
Príprava A/-(2-brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-[R-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidínu a A/-(2,3-dichlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3[R-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidínu ŕ?-/\/-(2-Metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-2,6-dichlór-3-nttrobenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu sulfónamidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali 1,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfonylchlorid (2,0 g, 6,89 mmol), (F?)-(2metoxymetyl)-pyrolidín (0,783 ml, 8,27 mmol) a trietylamín (1,44 ml, 10,34 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (1,69 g, 66 %). EI-MS m/z 368 (M‘).
F?-/\/-(2-Metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-6-chlór-2-hydroxy-3-nitrobenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu pre hydrolýzu, uvedeného v príklade, zreagovali (R)-A/-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamid (2,16 g,
5,85 mmol), 60% hydrid sodný (702 mg, 17,55 mmol) a voda (137 mg, 7,6 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (2,0 g, 97 %). EI-MS m/z 349,1 (M').
F?-A/-(2-Metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid
-28Podľa všeobecného postupu pre hydrogenáciu, uvedeného v príklade 1, sa (ŕ?)-/V-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-6-chlór-2-hydroxy-3-nitrobenzénsulfónamid (2,0 g, 4,44 mmol) redukoval vodíkom a Pd/C (1,5 g), aby vznikol požadovaný produkt (1,75 g, 96 %). EI-MS m/z 319,1 (M'). , /V-(2-Brómfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(/?)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, sa zlúčili (/?)-/V-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (390 mg, 1,21 mmol) a 2-brómfenyltioizokyanatan (286 mg, 1,33 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (462 mg, 71 %). EI-MS m/z 535,1 (M+).
/V-(2,3-Dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(/?)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, sa zlúčili (7?)-/\/-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl-3-amino-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (360 mg, 1,12 mmol) a 2,3-dichlórfenylizotiokyanatan (251 mg, 1,23 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (410 mg, 70 %). EI-MS m/z 525,1 (M+).
/V-(2-Brómfenyl)-N-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[(R)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2-brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(R)-(2metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (462 mg, 0,86 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (651 mg, 4,3 mmol) a imidazol (118 mg, 1,73 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (216 mg, 39 %). EI-MS m/z 650 (M+).
/V-(2,3-Dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[(/?)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-(2,3-dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(/?)(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonyIfenyl]-tiomočovina (410 mg, 0,78
-29mmol), ferc-butyldimetylsilylchlorid (589 mg, 3,9 mmol) a imidazol (106 mg, 1,56 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (202 mg, 40 %). EI-MS m/z 640,2 (M+).
/V-(2-Brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-[(ŕ?)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2-brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-[(f?)-(2metoxy-metyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (216 mg, 0,33 mmol), metánsulfonylchlorid (0,05 ml, 0,66 mmol) a trietylamín (0,09 ml, 0,66 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (200 mg, 97 %). 1H NMR (CDCI3) δ 0,37 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,9 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,42 (m, 3H), 4,13 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,3 (t, 1 H), 7,38 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
/V-(2,3-Dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-[(R)-(2-metoxymetyl)pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-(2,3-dichlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-[(ŕ?)-(2metoxy-metyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (202 mg, 0,32 mmol), metánsulfonylchlorid (0,05 ml, 0,64 mmol) a trietylamín (0,09 ml, 0,64 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (190 mg, 99 %). 1H NMR (CDCI3) δ 0,34 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,34 (d, 1H).
/V-(2-Brómfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(/?)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-(2-brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyIoxy-3-[(R)(2-metoxy-metyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (240 mg, 0,39 mmol), kyánamid (66 mg, 1,56 mmol) a /V,/V-diizopropyletylamín (63 mg, 0,47 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (72 mg, 0,47 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (75 mg, 35 %). EI-MS m/z 543,6 (M+).
-30A/-(2,3-Dichlórfenyl)-/V '-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(R)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1 -yl]aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2,3-dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsiIyloxy-3[(R)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (224 mg, 0,37 mmol), kyánamid (63 mg, 1,48 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (60 mg, 0,43 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (67 mg, 0,43 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (70 mg, 36 %). EI-MS m/z 533,5 (M+).
Príklad 8 & 9
Príprava A/-(2-brómfenyl)-/\/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V'-izoxazolidinyl)-aminosulfonylfenyljkyanoguanidínu a /V-(2,3-dichlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-izoxazolidinyl)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidínu
A/-(Etoxykarbonyl)-izoxazolidín
Do roztoku KOH (6,4 g, 0,11 mol) a hydroxyuretánu (12 g, 0,11 mol) v etanole (50 ml) sa pridal 1,3-dibrómpropán (5,8 ml, 0,057 mol). Výsledná suspenzia sa zahrievala k refluxu 1 hodinu. Po ochladení zmesi na teplotu miestnosti sa pridala ďalšia časť KOH (3,2 g, 0,055 mol) a dibrómpropánu (2,9 ml, 0,028 mol). Zmes sa potom refluxovala 1 hodinu, ochladila na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa suspendoval vo vriacom éteri trikrát a prefiltroval sa. Spojené filtráty sa sušili nad síranom sodným, prefiltrovali a odparili sa. Časť 3 g surového produktu sa čistila rýchlou stĺpcovou chrómatografiou (EtOAC/hexán, gradientová elúcia), čo poskytlo 1,18 g A/-(etoxykarbonyl)-izoxazolidínu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,15 (t, 3H), 2,15 (q, 2H) 3,55 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,1 (q, 2H).
Hydrochlorid izoxazolidínu /\/-(etoxykarbonyl)-izoxazolidín (1,18 g, 9,1 mmol) sa rozpustil vo vodnom roztoku HCI (6 N, 7 ml) a zahrieval sa k refluxu 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa tento roztok premyl éterom (3x) a potom sa odparil, čím sa získal surový hydrochlorid izoxazolidínu, ktorý sa rekryštalizoval z etanolu/éteru,
- 31 poskytnúc 0,79 g (80 %) hydrochloridu izoxazolidínu. 1H NMR (CDCb; CH3OD) δ
2,5 (q, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,2 (t, 2H).
(A/-lzoxazolidinyl)-2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu sulfónamidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali 2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfonylchlorid (1,5 g, 5,2 mmol), hydrochlorid izoxazolidínu (0,56 g, 5,2 mmol) a trietylamín (2,2 ml, 15,5 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (1,2 g, 71 %). EI-MS m/z 327 (M+).
(A/-lzoxazolidinyl)-2-hydroxy-6-chlór-3-nitrobenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu pre hydrolýzu, uvedeného v príklade 1, zreagovali (/V-izoxazolidinyl)-2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamid (1,08 g, 3,3 mmol), 80% hydrid sodný (0,3 g, 10,0 mmol) a voda (72 mg, 4,0 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (0,79 g, 77 %). EI-MS m/z 309 (M+).
(A/-lzoxazolidinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu pre hydrogenáciu, uvedeného v príklade 1, sa (A/-izoxazolidinyl)-2-hydroxy-6-chlór-3-nitrobenzénsulfónamid (0,84 g, 2,7 mmol) redukoval vodíkom a Pd/C (840 mg), aby vznikol požadovaný produkt (0,75 g, surový). EI-MS m/z 279 (M+).
/V-(2-Brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/\/'-izoxazolidinyl)-aminosulfonylfenyl]tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, sa zlúčili (/\/-izoxazolidinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamid (624 mg, 2,24 mmol) a 2-brómfenylizotiokyanatan (528 mg, 2,46 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (620 mg, 56 %). EI-MS m/z 493 (M+).
/V-(2,3-Dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-izoxazolidinyl)-aminosulfonylfenyl]tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, sa zlúčili (/V-izoxazolidinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamid (590 mg,
-322,11 mmol) a 2,3-dichlórfenylizotiokyanatan (474 mg, 2,53 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (753 mg, 74 %). EI-MS m/z 481,75 (M‘).
A/-(2,3-Dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V'-izoxazolidinyl)aminosulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyitiomočoviny, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-(2,3-dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/\/izoxazolidinýl)aminosulfonylfenyl]tiomočovina (726 mg, 1,51 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (1,14 mg, 7,55 mmol) a imidazol (205 mg, 3,02 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (355 mg, 66 %). EI-MS m/z 597,83 (M+).
/V-(2-Brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V'-izoxazolidinyl)-aminosulfonylfenylj-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/''-izoxazolidinyl)aminosulfonylfenyl]tíomočovina (480 mg, 0,79 mmol), metánsulfonylchlorid (0,12 ml, 1,58 mmol) a trietylamín (0,22 ml, 1,58 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (480 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6H), 1,1 (s, 9H), 2,4 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
/V-(2,3-Dichlórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/'-izoxazolidinyl)aminosulfonylfenylj-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade
I
1, zreagovali N-(2,3-dichlórfenyl)-/V '-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(N'-izoxazolidinyl)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (355 mg, 0,59 mmol), metánsulfonylchlorid (0,09 ml, 1,18 mmol) a trietylamín (0,16 ml, 1,18 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (355 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6H), 1,03 (s, 9H),
2,4 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
-33A/-(2-Brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/'-izoxazolidinyl)-aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/'izoxázolidinyl)-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (480 mg, 0,84 mmol), kyánamid (142 mg, 3,36 mmol) a /\/,A/-diizopropyletylamín (130 mg, 1,0 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (153,2 mg, 1,0 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (150 mg, 36 %). EI-MS m/z 500.
/V-(2-Brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/'-izoxazolidinyl)-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-(2,3-dichlórfenyl)-/V’-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3(A/'-izoxazolidinyl)-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (355 mg, 0,63 mmol), kyánamid (105 mg, 2,52 mmol) a Λ/,/V-dÍizopropyletylamín (100 mg, 1,26 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (115 mg, 0,76 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (28 mg, 10 %). EI-MS m/z 490.
Príklad 10 & 11
Príprava A/;(2-brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-tetrahydroizoxazyl)-aminosulfonylfenyljkyanoguanidínu a A/-(2,3-dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/Vtetrahydroizoxazyl)aminosulfonylfenyl]kyanoguanidínu
A/-(Etoxykarbonyl)tetrahydroizoxazín
Do roztoku KOH (3,34 g, 59,6 mmol) a hydroxyuretánu (6,1 g, 58,5 mmol) v etanole (25 ml) sa pridal 1,4-dibrómbután (3,5 ml, 29,3 mmol). Výsledná suspenzia sa zahrievala k refluxu 1 hodinu. Po ochladení zmesi na teplotu miestnosti sa pridala ďalšia časť KOH (1,65 g, 29,4 mmol) a dibrómpropánu (1,8 ml, 15 mmol). Zmes sa potom refluxovala 1 hodinu, ochladila na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa suspendoval vo vriacom éteri trikrát a prefiltroval sa. Spojené filtráty sa sušili nad síranom sodným, prefiltrovali a odparili sa. Časť 4 g surového produktu sa čistila rýchlou stĺpcovou chrómatografiou (EtOAC/hexán, gradientová
-34elúcia), čo poskytlo 1,85 g A/-(etoxykarbonyl)-tetrahydroizoxazínu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,05 (q, 3H), 1,45 (dd, 2H) 1,55 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (q, 2H).
Hydrochlorid tetrahydroizoxazínu /V-(etoxykarbonyl)tetrahydroizoxazín (1,85 g, 11,6 mmol) sa rozpustil vo vodnom roztoku HCI (6 N, 7,8 ml) a zahrieval sa pri refluxe 7 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa tento roztok premyl éterom (3x) a potom sa odparil, čím sa získal surový hydrochlorid tetraizoxazínu, ktorý sa rekryštalizoval z etanolu/éteru, poskytnúc 0,74 g (52 %) hydrochloridu tetrahydroizoxazínu. 1H NMR (CH3OD) δ
1,85 (dd, 2H), 1,95 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 4,25 (t, 2H).
(/V-Tetrahydroizoxazinyl)-2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu sulfónamidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali 2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfonylchlorid (1,75 g, 6,0 mmol), hydrochlorid tetrahydroizoxazínu (0,63 g, 5,1 mmol) a trietylamín (2,2 ml, 15,5 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (1,32 g, 75 %). EI-MS m/z 341 (M+).
(A/-Tetrahydroizoxazinyl)-2-hydroxy-6-chlór-3-nitrobenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu pre hydrolýzu, uvedeného v príklade 1, zreagovali (A/-tetrahydroizoxazinyl)-2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamid (0,1 g, 0,29 mmol), 80% hydrid sodný (26 mg, 0,88 mmol) a voda (6,3 mg, 0,35 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (50 mg, 53 %). EI-MS m/z 323 (M+).
(A/-Tetrahydroizoxazinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamid
Podľa všeobecného postupu pre hydrogenáciu, uvedeného v príklade 1, sa (A/-tetrahydroizoxazinyl)-2-hydroxy-6-chlór-3-nitrobenzénsulfónamid (0,76 g, 2,35 mmol) redukoval vodíkom a Pd/C (760 mg), aby vznikol požadovaný produkt (890 mg, surový). EI-MS m/z 293 (M+).
/V-(2-Brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V'-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl]tiomočovina
-35Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, sa zlúčili (A/-tetrahydroizoxazinyI)-2-hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsuífónamid (620 mg, 2,12 mmol) a 2-brómfenylizotiokyanatan (500 mg, 2,33 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (627 mg, 58 %). EI-MS m/z 507 (M‘).
i
A/-(2,3-Dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-tetrahydroizoxazyl-aminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, sa zlúčili (/\/-tetrahydroizoxazinyl)-2-hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamid (888 mg, 3,04 mmol) a 2,3-dichlórfenylizotiokyanatan (682 mg, 3,34 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (958 mg, 64 %). EI-MS m/z 495,67 (M').
/V-(2-Brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-terc-butyldimetyisilyloxy-3-(/V-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej tiomočoviny, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2-brómfenyl)-W-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-tetrahydroizoxazyl-aminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina (627 mg, 1,24 mmol), ŕerc-butyldimetylsilylchlorid (934 mg, 6,2 mmol) a imidazol (169 mg, 2,48 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (350 mg, 45 %). EI-MS m/z 622 (M+).
/V-(2,3-Dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-te/'c-butyldimetylsilyloxy-3-(A/'-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)-fenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2,3-dichIórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/'tetrahydro-izoxazylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina (898 mg, 1,81 mmol), tercbutyldimetyl-silylchlorid (1,4 g, 9,05 mmol) a imidazol (246 mg, 3,62 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (546 mg, 49 %). EI-MS m/z 611,81 (M+).
/V-(2-Brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2-brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/-tetra-36hydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina (385 mg, 0,74 mmol), metánsulfonylchlorid (0,12 ml, 1,48 mmol) a trietylamín (0,21 ml, 1,48 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (385 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,35 (s, 6H), 1,02 (s, 9H),
1,68 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,42 (d, 1H),7,6(d, 1H).
A/-(2,3-Dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-te/'c-butyldimetylsilyloxy-3-(A/'-tetrahydro-izoxazylaminosulforiyl)fenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 1, zreagovali /V-(2,3-dichlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina (547 mg, 0,897 mmol), metánsulfonylchlorid (0,14 ml, 1,79 mmol) a trietylamín (0,25 ml, 1,79 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (547 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H),
1,68 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,2 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H).
/V-(2-Brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(N'-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2-brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-/erc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/'tetrahydro-izoxazylaminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid (385 mg, 0,79 mmol), kyánamid (133 mg, 3,16 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (127 mg, 0,95 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (144 mg, 0,95 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (100 mg, 26 %). EI-MS m/z 515 (M+).
I · /V-(2,3-Dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 1, zreagovali A/-(2,3-dichlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-íerc-butyldimetylsilyloxy-3(/V-tetra-hydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid (547 mg, 0,95 mmol), kyánamid (159 mg, 3,8 mmol) a A/,A/-diizopropyletylamín (150 mg, 1,14 mmol), po
-37čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (174 mg, 1,14 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (190 mg, 40 %). LC-MS m/z 504.
Príklad 12
Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(/V'',/V'-dimetylaminosulfonyl]fenyl]-/V-(2-brómfenyl)propylguanidínu /V,/\/-Dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid
Do roztoku /V,/V-dimetyl-6-chlór-2-hydroxy-3-nitrobenzénsulfónamidu (550 mg, 1,96 mmol) v etylacetáte, sa pridalo 10% Pd/C (550 mg). Zmes sa prepláchla argónom a potom sa miešala vo vodíkovej atmosfére pri balónovom tlaku 3 hodiny pri teplote miestnosti. TLC ukázala, že reakcia nebola úplná. Zmes sa prefiltrovala cez celit a celit sa premyl metanolom. Zmes sa opäť spracovala pri rovnakých podmienkach, ako sú uvedené vyššie. Po 3 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo, aby sa získal požadovaný produkt (480 mg, 98 %). EI-MS m/z 250,82, 252,87 (M+).
/V-[4-Chlór-2-hydroxy-3-[(/V'',A/'-dimetylaminosulfonyl]fenyl]-/\/-(2-brórnfenyl)-tiomočovina
Roztok /V,/V-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (480 mg, 3,58 mmol) a 2ľbrómfenylizotiokyanatanu (0,53 μΙ, 3,94 mmol) v 10 ml etanolu sa miešal pri teplote miestnosti cez noc. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, elúcia etylacetátom/hexánom (gradientová elúcia) poskytli požadovaný produkt (368 mg, 22 %). EI-MS m/z 463,67, 465,66, 467,65, 468,64 (M+).
/\/-[4-Chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-[(A/',,/\/-dimetylaminosulfonyl]fenyl]-A/-(2brómfenyl)-tiomočovina
Do roztoku /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(/\/,A/''-dimetylaminosulfonyl]fenyl]-/\/-(2brómfenyl)-tiomočoviny (350 mg, 0,755 mmol) v THF (10 ml) sa pridali tercbutyldimetylsilylchlorid (171 mg, 1,13 mmol) a imidazol (106 mg, 1,56 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická fáza sa sušila a skoncentrovala. Chromatografia zvyšku na silikagéli poskytla požadovaný produkt (150 mg, 46 %) a
-38získal sa späť východiskový materiál (90 mg). EI-MS m/z 577,81, 579,66, 580,65, 581,46, 582,77 (M+).
A/-[4-Chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/'-(2-, brómfenyl)-karbodiimid
K roztoku /V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsílyloxy-3-(A/'',/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2-brómfenyl)-tiomočoviny (150 mg, 0,26 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri 0 °C sa pridali metánsulfonylchlorid (40 μΙ, 0,52 mmol), 4-dimetylaminopyridín (10 mg) a trietylamín (0,11 ml, 0,77 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 3 hodiny. Potom sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická fáza sa sušila a skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (120 mg, 85 %). IR: 2140 „ -1 cm /V-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(A/'',/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2-brómfenyl)-propylguanidín
Do roztoku A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/'',/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2-brómfenyl)-karbodiimidu (60 mg, 0,11 mmol) vtetrahydrofuráne (2 ml) sa pri teplote miestnosti pridal Λ/,/V-diizopropyletylamín (14 μΙ, 0,12 mmol) a /V-propylamín (10 μΙ, 0,12 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 15 minút, potom sa ochladila na 0 °C a pridali sa TBAF a metanol (1 ml). Po 30 minútach sa zmes kvenčovala vodou a extrahovala sa etylacetátom. Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou Gilson HPLC, aby vznikol požadovaný produkt (19 mg, 35 %). EI-MS m/z 488,7, 490,68, 492,67 (M+).
Príklad 13
Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-chlórfenyl)kyanoguanidínu
a) /V-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-chlórfenyl)-tiomočovina
-39Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili /V,/V-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (450 mg, 1,8 mmol) a 2-chlórfenylizotiokyanatan (335,6 mg, 1,98 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (526 mg, 70 %). EI-MS m/z 421,47 (M+).
b) A/-(2-Chlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/,/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/'-(2-chlórfenyl)-tiomočovina (500 mg, 1,19 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (897 mg, 5,95 mmol) a imidazol (162 mg, 2,38 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (311 mg, 49 %). EI-MS m/z 535,32 (M+).
c) A/-(2-Chlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-chlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/,/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina (311 mg, 0,58 mmol), metánsulfonylchlorid (0,09 ml, 1,16 mmol) a trietylamín (0,15 ml, 1,16 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (300 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,37 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,87 (s, 6H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
d) A/-(2-Chlórfenyl)-/V'-[4-chlór-3-(A/,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-chlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3(/V,/V-dimetyl-aminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid (300 mg, 0,6 mmol), kyánamid (100 mg, 2,4 mmol) a A/,A/-diizopropyletylamín (94 mg, 0,72 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (110 mg, 0,72 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (129 mg, 50 %). EI-MS (m/z) 428,0 (M+). 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,86 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
-40Príklad 14
Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/'',A/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-fluór-3chlórfenyl)-kyanoguanidínu
a) 2-Fluór-3-chlórfenylizotiokyanatan
Do roztoku 2-fluór-3-chlóranilínu (1,0 g, 6,78 mmol) v 30 ml toluénu pri teplote miestnosti sa pridal tiofosgén (0,8 ml, 10,3 mmol) a trietylamín (1,12 ml, 8,24 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická vrstva sa potom skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (950 mg, 74 %). 1H NMR (CDCb) δ 7,09 (m, 2H), 7,30 (m, 1H).
b) A/-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/V-dimetylaminosuifonyl)fenyl]-A/'-(2-fluór-3-chlórfenyl)-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili /V,A/-dimetyl-3-arnino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (500 mg, 2 mmol) a 2-fluór-3-chlórfenylizotiokyanatan (374 mg, 2 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (583 mg, 67 %). EI-MS m/z 438,2 (M+).
c) /V-(2-Fluór-3-chlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-/erc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-fluór-3-chlórfenyl)-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali /\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,/V'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-fluór-3-chlórfenyl)-tiomočovina (533 mg, 1,22 mmol), tercbutyldimetylsilylchlorid (913 mg, 6,1 mmol) a imidazol (166 mg, 2,44 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (412 mg, 61 %). EI-MS m/z 552,2 (M+).
d) /V-(2-Fluór-3-chlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V,A/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-fluór-3-chlórfenyl)-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-(2-fluór-3-chlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-te/-c-butyldimetylsilyloxy-3(/V,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-N-(2-fluór-3-chlórfenyl)-tiomočovina (412 mg,
-41 0,75 mmol), metánsulfonylchlorid (0,14 ml, 1,5 mmol) a trietylamín (0,24 ml, 1,5 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (410 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,37 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 2,85 (s, 6H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
e) Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/VA/'-dimetylaminosulfonyl)fenylj-/V'-(2-fluór-3chlórfenyl)-kyanoguanidínu
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(N,A/'-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-A/-(2-fluór-3-chlórfenyl)-karbodíimid (410 mg, 0,79 mmol), kyánamid (133 mg, 3,16 mmol) a A/,A/-diizopropyletylamín (122 mg, 0,95 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (144 mg, 0,95 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (140 mg, 40 %). EI-MS m/z 446,2 (M+). 1H NMR (DMSO-de) δ 2,87 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
Príklad 15
Príprava A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,A/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-A/-(2-trifluórmetyl-fenyl)-kyanoguanid ínu
a) 2-Trifluórmetylizotiokyanatan
Do roztoku 2-trifluórmetylanilínu (1,0 g, 6,21 mmol) v 30 ml toluénu pri teplote miestnosti sa pridal tiofosgén (0,72 ml, 9,31 mmol) a trietylamín (1,01 ml,
7,45 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická vrstva sa potom skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (1,01 g, 80 %). 1H NMR (CDCI3) δ 7,30 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H).
b) A/-ľ4-Chlór-2-hydroxy-3-(A/,A/'-dimetylaminosulfonyl)fenylj-A/-(2-trifluórmetylfenyl )-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili A/,/V-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (500 mg, 2
-42 mmol) a 2-trifluórmetylfenylizotiokyanatan (548 mg, 2 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (469 mg, 52 %). EI-MS m/z 454,0 (M+).
c) A/-(2-Trifluórmetylfenyl)-/V'-[4-chlór-2-íerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/,/V''-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-A/-(2-trifluórmetylfenyl)-tiomočovina (416 mg, 1,0 mmol), tercbutyldimetylsilylchlorid (750 mg, 5,0 mmol) a imidazol (136 mg, 2,0 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (250 mg, 45 %). EI-MS m/z 568,0 (M+).
d) N-(2-Trifluórmetylfenyl)-A/,-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/'',/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /\/-(2-trifluórmetylfenyl)-Aľ-[4-chlór-2-íerc-butyldimetylsilyloxy-3(/V,A/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomoČovina (250 mg, 0,44 mmol), metánsulfonylchlorid (0,1 ml, 0,88 mmol) a trietylamín (0,14 ml, 0,88 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (250 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 2,87 (s, 6H), 7,07 (d,1H), 7,2 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,66 (d, 1H).
e) Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(N,N-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2-trifluórmetylfenyl)-kyanoguanidínu
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-[4-chlór-2-terc-butyldirnetylsilyloxy-3-(/V,/V'-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-A/-(2-trifluórmetylfenyl)-karbodiimid (250 mg, 0,47 mmol), kyánamid (79 mg, 1,88 mmol) a A/,/\/-diizopropyletylamín (73 mg, 0,56 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (86 mg, 0,56 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (80 mg, 37 %). EI-MS m/z 462,0 (M+). 1H NMR (DMSO-d6) δ
2,86 (s, 6H), 7,14 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
-43Príklad 16
Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/'',/V'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-A/-(2-metylfenyl)-kyanoguanidínu
a) /V-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V,/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-N-(2-metylfenyl)-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili /V,/V-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (500 mg, 2 mmol) a 2-metylfenylizotiokyanatan (298,4 mg, 2 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (557 mg, 70 %). EI-MS m/z 400,0 (M+).
b) A/-(2-MetyIfenyl)-A/-[4-chlór-2-íerc-butyIdimetylsilyloxy-3-(/\/,/S/''-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,A/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-metylfenyl)-tiomočovina (557 mg, 1,39 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (1,04 mg, 6,95 mmol) a imidazol (189 mg, 2,78 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (410 mg, 57 %). EI-MS m/z 514,2 (M+).
c) A/-(2-Metylferiyl)-A/-[4-chlór-2-tefc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/'',/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-metylfenyl)-/V'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V,/\/',-dimetyl-aminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina (410 mg, 0,8 mmol), metánsulfonylchloríd (0,14 ml, 1,6 mmol) a trietylamín (0,23 ml, 1,6 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (400 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 7,04 (d,1H), 7,18 (m, 4H), 7,29 (d, 1H).
d) Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/'’,/V''-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-metylfenyl)-kyanoguanidínu
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/,/V-dimetylamino-44sulfonyl)-fenyl]-/V'-(2-metylfenyl)-karbodiimid (400 mg, 0,83 mmol), kyánamid (139,4 mg, 3,32 mmol) a A/,A/-diizopropyletylamín (129 mg, 1,0 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (152 mg, 1,0 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (110 mg, 32 %). EI-MS m/z 408,2 (M+). 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 7,20 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,96 (s, í H), 10,50 (s, 1H).
Príklad 17
Príprava A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2-fluórfenyl)kyanoguanidínu
a) 2-Fluórfenylylizotiokyanatan
Do roztoku 2-fluóranilínu (1,0 g, 9,0 mmol) v 30 ml toluénu pri teplote miestnosti sa pridal tiofosgén (1,06 ml, 13,5 mmol) a trietylamín (1,55 ml, 13,5 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická vrstva sa potom skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (1,05 g, 76 %). 1H NMR (CDCI3) δ 7,1 až 7,3 (m, 4H).
b) A/-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V,A/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2-fluórfenyl)-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočovíny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili /V,/V-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (500 mg, 2 mmol) a 2-fluórfenylizotiokyanatan (306 mg, 2 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (497 mg, 62 %). EI-MS m/z 404,2 (M+).
I
c) /V-(2-Fluórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-/erc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2-fluórfenyl)-tiomočovina (440 mg, 1,09 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (817 mg, 5,45 mmol) a imidazol (148 mg, 2,18 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (387 mg, 69 %). EI-MS m/z 518,2 (M+).
-45d) /V-(2-Fluórfenyl)-/V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/'',/\/'-dirnetylaminosulfonyl )fenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-fluórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/'',/V-dimetylamino-sulfonyl)fenyl]-tiomočovina (357 mg, 0,69 mmol), metánsulfonylchlorid (0,11 ml, 1,38 mmol) a trietylamín (0,2 ml, 1,38 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (350 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 2,87 (s, 6H), 7,06 (d,1H), 7,19 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,31 (d, 1H).
e) Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/V'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2-fluórfenyl)-kyanoguanidínu
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/'',/V'-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-/V'-(2-fluórfenyl)-karbodiimid (350 mg, 0,72 mmol), kyánamid (121 mg, 2,88 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (111 mg, 0,86 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (132 mg, 0,86 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (120 mg, 40 %). EI-MS m/z 412,2 (M+)· 1H NMR (DMSO-de) δ
2,86 (s, 6H), 7,20 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
Príklad 18
Príprava A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,/V'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2,3-dífluórfenyl)-kyanoguanidínu
a) 2,3-Difluórfenylylizotiokyanatan
Do roztoku 2,3-difluóranilínu (1,0 g, 7,74 mmol) v 30 ml toluénu pri teplote miestnosti sa pridal tiofosgén (0,91 ml, 11,6 mmol) a trietylamín (1,3 ml, 11,6 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická vrstva sa potom skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (910 mg, 68 %). 1H NMR (CDCI3) δ 6,98 (m, 2H), 7,11 (m, 1H).
-46b) A/-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/\f'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/'-(2,3-difluórfenyl)tio-močovina
Podľa všeobecného postupu, pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili A/,A/-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (500 mg, 2 mmol) a 2,3-difluórfenylizotiokyanatan (342 mg, 2 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (467 mg, 54 %). EI-MS m/z 422,2 (M+).
c) /V-(2,3-Difluórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/'',A/-dimetyl-aminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,A/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2,3-difluórfenyl)-tiomočovina (418 mg, 1,0 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (745 mg, 5,0 mmol) a imidazol (136 mg, 2,0 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (347 mg, 65 %). EI-MS m/z 536,2 (M+).
d) /V-(2,3-Difluórfenyl)-/V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/,/\/’-dimetyl-aminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali Λ/-(2,3-d ifluórfenyl )-/\/-[4-chlór-2-ŕerc-butyld i metylsilyloxy-3-(/\/, Λ/dimetyl-aminos(jlfonyl)fenyl]-tiomočovina (347 mg, 0,69 mmol), metánsulfonylchlorid (0,12 ml, 1,38 mmol) a trietylamín (0,2 ml, 1,04 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (340 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,86 (s, 6H), 6,95 (t, 1 H), 7,03 (m, 2H), 7,08 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H).
e) Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2,3-difluórfenyl)-kyanoguanidínu
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/,/V-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-A/-(2,3-difluórfenyl)-karbodiimid (340 mg, 0,68 mmol), kyánamid (114 mg, 2,72 mmol) a A/,/V-diizopropyletylamín (106 mg, 0,82 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (124 mg, 0,82 mmol), aby vznikol
-47požadovaný produkt (10 mg, 3,4 %). EI-MS m/z 430,0 (M+). 1H NMR (DMSO-d6) δ
2,87 (s, 6H), 7,21 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 9,2 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).
Príklad 19
I
Príprava A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,A/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2-metyl-3fluórfenyl)-kyanoguanidínu
a) 2-Metyl-3-fI uórfe nylizotio kya n ata n
Do roztoku 2-metyl-3-fluóranilínu (1,0 g, 8,0 mmol) v 30 ml toluénu pri teplote miestnosti sa pridal tiofosgén (0,94 ml, 12 mmol) a trietylamín (1,34 ml, 12 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická vrstva sa potom skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (1,1 g, 82 %). EI-MS m/z 168,2 (M+).
b) /V-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V,/V'-dÍmetylarninosulfonyl)fenyl]-A/-(2-metyl-3-fluórfenyl)-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili A/,/V-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (560 mg, 2,23 mmol) a 2-metyl-3-fluórfenylizotiokyanatan (372 mg, 2,23 mmol), aby vznikla požadovaná tiopnočovina (570 mg, 61 %). EI-MS m/z 418,2 (M+).
c) /V-(2-Metyl-3-fluórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-íerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/\/,/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-metyl-3-fluórfenyl)-tiomočovina (530 mg, 1,27 mmol), tercbutyldimetylsilylchlorid (951 mg, 6,35 mmol) a imidazol (173 mg, 2,54 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (331 mg, 49 %). EI-MS m/z 532,2 (M+).
d) /V-(2-Metyl-3-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/\/,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid
-48Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-(2-metyl-3-fluórfenyl)-A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3(A/'',/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina (330 mg, 0,62 mmol), metánsulfonylchlorid (0,12 ml, 1,38 mmol) a trietylamín (0,2 ml, 1,04 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (320 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,19 (d, 1H).
I
e) Príprava A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/'',A/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-metyl-3fluórfenyl)-kyanoguanidínu
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-[4-chlór-2-terc-butyldimetyIsilyloxy-3-(/V'',/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-metyl-3-fluórfenyl)-karbodiimid (320 mg, 0,64 mmol), kyánamid (108 mg, 2,56 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (99 mg, 0,77 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (117 mg, 0,77 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (120 mg, 44 %). EI-MS m/z 426,2 (M+). 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,12 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 7,09 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,82 (s, 1H),
9,10 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
Príklad 20
Príprava N-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/V'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2-chlór-3fluórfenyl)-kyanoguanidínu
a) Kyselina 2-chlór-3-fluórbenzoová
Roztok kyseliny 3-fluórbenzoovej (8,0 g, 64,3 mmol) v 40 ml THF sa po kvapkách pridal do roztoku sek-butyllítia (90 ml, 128,6 mmol) a Ν,Ν,Ν',Νtetrametyletyléndiamínu (20,0 ml, 147,9 mmol) v THF (100 ml) pri -90 °C. Po pridaní sa reakčná zmes miešala pri -90 °C 30 minút. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridal hexachlóretán (54 g, 257,2 mmol) v THF (100 ml). Potom sa reakčná zmes miešala pri -78 °C pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a do zvyšku sa pridala voda. Reakčná zmes sa okyslila na pH = 1 pridaním kone.
-49kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa reakčná zmes extrahovala éterom (3x). Spojená organická fáza sa sušila a skoncentrovala. Surový produkt sa premyl hexánom
3-krát. Potom sa prefiltroval, aby sa získal čistý produkt (9,2 g, 93 %). EI-MS m/z 172,89 (M+).
b) 2-Chlór-3-fluóranilín
Do roztoku kyseliny 2-chlór-3-fluórbenzoovej (4 g, 23 mmol) v CHCb (50 ml) sa pridala kyselina sulfónová (64 ml), a potom sa po častiach pridal azid sodný (2,62 g, 1,75 mmol). Po pridaní sa reakčná zmes miešala pri 50 °C 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a alkalizovalo hydroxidom amónnym v ľadovom kúpeli. Potom sa extrahoval etylacetátom (3x). Spojená organická fáza sa sušila a skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (2,61 mg, 78 %). LC-MS m/z 146,2 (M+).
t
c) 2-Chlór-3-fluórfenylizotiokyanatan
Do roztoku 2-chlór-3-fluóranilínu (2,61 g, 17,94 mmol) v 50 ml toluénu pri teplote miestnosti sa pridal tiofosgén (2,1 ml, 26,91 mmol) a trietylamín (3,02 ml, 26,91 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická vrstva sa potom skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (2,99 g, 89 %). 1H NMR (CDCI3) δ 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H).
d) /V-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/V'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V-(2-chlór-3-fluórfenyl)-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili /V,/\/-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (500 mg, 2,0 mmol) a 2-chlór-3-fluórfenylizotiokyanatan (374 mg, 2,0 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (623 mg, 71 %). LC-MS m/z 438,2 (M+).
e) /V-(2-Chlór-3-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V'',/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina
-50Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/V'-(2-chlór-3-fluórfenyl)-tiomočovina (575 mg, 1,32 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (991 mg, 6,6 mmol) a imidazol (179 mg, 2,64 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (367 mg, 50 %). LC-MS m/z 552,2 (M+).
f) A/-(2-Chlór-3-fluórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-chlór-3-fluórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3(A/,/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina (367 mg, 0,67 mmol), metánsulfonylchlorid (0,12 ml, 1,38 mmol) a trietylamín (0,2 ml, 1,04 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (360 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H),
2,87 (s, 6H), 7,01 (m, 2H), 7,09 (d, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,34 (d, 1 H).
g) Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,/V'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2-chlór-3fluórfenyl)-kyanoguanidínu
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-[4-chlór-2-íerc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/,/V-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-/y-(2-chlór-3-fluórfenyl)-karbodiimid (360 mg, 0,7 mmol), kyánamid (118 mg, 2,8 mmol) a A/,/\/-diizopropyletylamín (109 mg, 0,84 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (128 mg, 0,84 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (120 mg, 39 %). LC-MS m/z 446,2 (M+). 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,86 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,31 (s, 1 H), 10,52 (s, 1 H).
Príklad 21
Príprava /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(N,/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-A/-(2-chlór-4fluórfenyl)-kyanoguanidínu
a) 2-Chlór-4-fluórfenylylizotiokyanatan
-51 Do roztoku 2-chlór-4-fluóranilínu (500 mg, 3,44 mmol) v zmesi chloroformu a vody (10 ml/10 ml) pri teplote miestnosti sa pridal tíofosgén (0,53 ml, 6,88 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (1,09 g, 10,32 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa rozdelila medzi chloroform a vodu. Spojená organická vrstva sa potom skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt (586 mg, 91 %). 1H NMR (CDCIs) δ 6,98 (m, 1H), 7,20 (m, 2H).
b) 7V-[4-Chlór-2-hydroxy-3-(/V,/V''-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-A/-(2-chlór-4-fluórfenyl)-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili A/,/V-dimetyl-3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (526 mg,
2,10 mmol) a 2-chlór-4-fluórfenylizotiokyanatan (586 mg, 3,1 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (505 mg, 55 %). EI-MS m/z 437,75 (M+).
c) /V-(2-Chlór-4-fluórfenyl)-/V-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V'',/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyitiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V'',/\/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2-chlór-4-fluórfenyl)-tiomočovina (470 mg, 1,08 mmol), tercbutyldimetylsilyl,chlorid (810 mg, 5,4 mmol) a imidazol (147 mg, 2,16 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (420 mg, 71 %). EI-MS m/z 551,75 (M+).
d) /V-(2-Chlór-4-fluórfenyl)-/V44-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(/V,/V'-dimetylamínosulfonyl)fenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-(2-chlór-4-fluórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3(A/,/\/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-tiomočovina (420 mg, 0,76 mmol), metánsulfonylchlorid (0,11 ml, 1,52 mmol) a trietylamín (0,22 ml, 1,52 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (420 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,89 (s, 6H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,33 (d, 1H).
-52e) Príprava A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-A/-(2-chlór-4fluórfenyl)-kyanoguanidínu
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(A/'',/V''-dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-A/'-(2-chlór-4-fluórfenyl)-karbodiimid (420 mg, 0,81 mmol), kyánamid (136 mg, 3,24 mmol) a /V,/V-diizopropyletylamín (126 mg, 1,62 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (148 mg, 1,62 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (180 mg, 50 %). EI-MS m/z 446,2 (M+). 1H NMR (CDCI3) δ 2,86 (s, 6H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
Príklad 22
Príprava A/-(2-chlór-4-fluórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidínu
a) A/-(2-Chlór-4-fIuórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)aminosulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili (/V-piperidón-4-ketón)-2-hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamid (732 mg, 2,4 mmol) a 2-chlór-4-fluórfenylizotiokyanatan (pozri príklad 46, 500 mg, 2,67 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (704 mg, 54 %). EI-MS m/z 491,96 (M+).
b) A/-(2-Chlór-4-fluórfenyl)-A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(piperidón-4ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-(2-chlór-4-fluórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (704 mg, 1,44 mmol), tercbutyldimetylsilyl-chlorid (1,08 g, 7,2 mmol) a imidazol (196 mg, 2,88 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (340 mg, 39 %). LC-MS m/z 606,2 (M+).
-53c) /V-(2-Chlór-4-fluórfenyl)-/V44-chlór-2-ŕerc-butyldirnetylsilyloxy-3-(piperidón-4ketón)-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade i
12, zreagovali A/-(2-chlór-4-fluórfenyl)-/V '-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyioxy-3(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (340 mg, 0,56 mmol), metánsulfonylchlorid (0,08 ml, 1,12 mmol) a trietylamín (0,16 ml, 1,12 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (330 mg, surový). LC-MS m/z 572,2 (M+).
d) /V-(2-Chlór-4-fluórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-chlór-4-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetyl-silyloxy-3-(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (330 mg, 0,58 mmol), kyánamid (104 mg, 2,48 mmol) a /V,/V-diizopropyletylamín (96 mg, 0,74 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (113 mg, 0,74 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (76 mg, 26 %). LC-MS m/z 500,2. 1H NMR (DMSO-de) δ 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 8,93 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
Príklad 23
Príprava /V-(2,3-dichlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)-aminosulfonyl-fenyl]-kyanoguanidínu
a) /V-(2,3-Dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)-amino-sulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili (A/-piperidón-4-ketón)-2-hydroxy-3-amino-6-dichlórbenzénsulfónamid (1,0 g, 3,3 mmol) a 2,3-dichlórfenylizotiokyanatan (669 mg, 3,3 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (500 mg, 30 %). LC-MS m/z 508,2.
-54b) A/-(2,3-Dichlórfenyl)-/V-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(piperidón-4-ketón)aminosulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali /\/-(2,3-dichlórfenyl)-/\/'-[4-chlór-2-hydroxy-3(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (500 mg, 0,98 mmol), tercbutyldimetyl-silylchlorid (765 mg, 4,9 mmol) a imidazol (140 mg, 1,98 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (289 mg, 39 %). LC-MS m/z 622,2 (M+).
c) /V-(2,3-Dichlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(piperidón-4-ketón)aminosulfonylfenylj-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali Λ/-(2,3-dichlórfenyl)-ΛΖ-[4-chlór-2-/erc-butyldimetylsilyloxy-3-(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (289 mg, 0,46 mmol), metánsulfonylchlorid (0,07 ml, 0,92 mmol) a trietylamín (0,13 ml, 0,92 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (280 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H),
2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,1 až 7,27 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
d) /V-(2,3-Díchlórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)-amino-sulfonylfenylj-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2,3-dichlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (280 mg, 0,48 mmol), kyánamid (80,6 mg, 1,92 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (75 mg, 0,57 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (88 mg, 0,57 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (40 mg, 16 %). LC-MS m/z 500,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,56 (s, 1H).
Príklad 24
Príprava A/-(2-chlór-3-fluórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidínu
-55a) /\/-(2-Chlór-3-fluórfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)aminosulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili (A/-piperidón-4-ketón)-2-hydroxy-3-amino-6-dichlórbenzénsulfónamid (908 mg, 3,3 mmol, znečistený) a 2-chlór-3-fluórfenylizotiokyanatan (pozri príklad 45, 620 mg, 3,3 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (350 mg, 24 %). LCMS m/z 492,2.
b) /V-(2-Chlór-3-fluórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-/erc-butyldimetylsilyloxy-3-(piperidón-4ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-chlór-3-fluórfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (350 mg, 0,71 mmol), tercbutyldimetyl-silylchlorid (535 mg, 3,55 mmol) a imidazol (98 mg, 1,42 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (280 mg, 65 %). LC-MS m/z 606,2 (M+).
c) /\/-(2-Chlór-3-fluórfenyl)-A/-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsi!yloxy-3-(piperidón-4ketón)-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-chlór-3-fluórfenyl )-N '-[4-ch lór-2-terc-butyldimety lsilyloxy-3(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (280 mg, 0,46 mmol), metánsulfonylchlorid (0,07 ml, 0,92 mmol) a trietylamín (0,13 ml, 0,92 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (280 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H),
2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,36 (d, 1H).
d) /\/-(2-Chlór-3-fluórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-chlór-3-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-ferc-butyldimetyl-silyloxy-3-(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (280 mg, 0,49 mmol), kyánamid (82,3 mg, 1,96 mmol) a /V,/V-diizopropyletylamín (75 mg, 0,57 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (88 mg, 0,57 mmol), aby vznikol
-56požadovaný produkt (42 mg, 16 %). LC-MS m/z 500,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,2 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 9,1 (s, 1H),
9,3 (s, 1 H), 10,57 (s, 1 H).
Príklad 25 !
Príprava /V-(2-bróm-3-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidínu
a) A/-(2-Bróm-3-fluórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili (/V-piperidón-4-ketón)-2-hydroxy-3-amino-6-dichlórbenzénsulfónamid (1,5 g, 4,92 mmol, znečistený) a 2-bróm-3-fluórfenylizotiokyanatan (pozri príklad 16, 1,0 g, 4,92 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (550 mg, 24 %). EL-MS m/z 535,96 (M+).
b) A/-(2-Bróm-3-fluórfenyl)-W-[4-chlór-2-ŕe/'c-butyldimetylsilyloxy-3-(piperidón-4ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-bróm-3-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy3-(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (550 mg, 1,03 mmol), tercbutyldimetyl-silylchlorid (773 mg, 5,15 mmol) a imidazol (142 mg, 2,06 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (256 mg, 38 %). LC-MS m/z 649,96 (M').
c) A/-(2-Bróm-3-fluórfenyl)-A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(piperidón-4ketón)-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-bróm-3-fluórfenyl)-/V ’-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetyIsilyloxy-3(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (256 mg, 0,4 mmol), metánsulfonylchlorid (0,07 ml, 0,92 mmol) a trietylamín (0,13 ml, 0,92 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (256 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H),
-57 2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 6,96 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,39 (d, 1H).
d) /V-(2-Bróm-3-fluórfenyl)-/V’-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidón-4-ketón)aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-bróm-3-fluórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-(piperidón-4-ketón)-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (256 mg, 0,42 mmol), kyánamid (82,3 mg, 1,96 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (75 mg, 0,57 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (88 mg, 0,57 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (48 mg, 21 %). LC-MS m/z 544,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,10 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Príklad 26
Príprava /\/-(2-brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(homopiperazínaminosulfonylfenyl)fenyl]kyanoguanidínu
a) A/-(3,4-Dichlórfenyl)-2,2-dimetylpropionamid
3,4-dichlóranilín (150 g) v TRME (1 I) sa ochladil na 10 až 15 °C. Pridal sa
30% vodný roztok NaOH (141 g, 1,14 ekv.) a roztok sa prudko miešal pomocou zaveseného mechanického miešača. Pridal sa trimetylacetylchlorid („PivCI“, 126 ml) takou rýchlosťou, aby sa vnútorná teplota udržala nižšia než 30 °C. Počas tohto pridávania sa roztoková zmes zahustila bielym tuhým produktom. Keď bolo i .
pridávanie úplné (10 až 15 min.), zmes sa zahrievala na 30 až 35 °C 1 h, a potom sa nechala ochladiť. Reakčná zmes sa udržiavala pri -5 °C (cez noc) a potom sa prefiltrovala, prepláchnuc ju najprv 90:10 vodou/MeOH (600 ml) a potom vodou (900 ml). Sušenie vo vákuu poskytlo 195 g (86 %) produktu ako belavé kryštály. LCMS m/z 246 (M-H)+.
b) 2-terc-Butyl-6-chlórbenzoxazol-7-sulfonylchlorid
-58Roztok A/-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetylpropionamidu (10 g, 41 mmol) v suchom THF (100 ml) sa ochladil na -72 °C pod argónom. Po kvapkách'sa pridalo /V-butyllítium (1,6 M v hexáne, 64 ml, 102 mmol). Roztok sa zahrial na asi -50 °C v priebehu 45 minút, a potom sa udržiaval v rozsahu -25 až -10 °C 2 h. Roztok sa potom znovu ochladil na -78 °C a cez roztok sa prebublával oxid siričitý 30 min. Roztok sa potom nechal zahriať na teplotu miestnosti na 2 h a cez roztok prebublával prúd Ar, s plynom vyvedeným tak, aby počas zahrievania mohol uniknúť akýkoľvek nadbytočný oxid siričitý. THF roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridal sulfurylchlorid (3,58 ml, 44,9 mmol). Po niekoľkých minútach sa roztok zahrial na teplotu miestnosti cez noc. Zmes sa skoncentrovala, zriedila etylacetátom a premyla vodou. Pridal sa odfarbujúci uhlík a zmes sa prefiltrovala. Výsledný roztok sa sušil (síran sodný), prefiltroval a skoncentroval, aby vznikla titulná zlúčenina (12,4 g, 98 %). 1H NMR (CDCI3) δ 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
c) ŕerc-Butylester kyseliny homopiperazínkarboxylovej
Do roztoku homopiperazínu (5,0 g, 49,92 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pri teplote miestnosti pridali di-terc-butyldiuhličitan (3,63 g, 16,64 mmol) a trietylamín (6,96 ml, 49,92 mmol). Potom sa reakčná zmes miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Tuhá látka sa odfiltrovala a organická fáza sa premyla vodou (3x). Organická fáza sa sušila (síran sodný), prefiltrovala a skoncentrovala, aby vznikla titulná zlúčenina (6,5 g, 66 %). EI-MS m/z 197,79 (M').
Všeobecný postup pre syntézu sulfonylamidov
d) 2-terc-Butyl-6-chlór-7-(homopiperazín-1-sulfonyl)-benzoxazol
Do roztoku 2-terc-butyl-6-chlórbenzoxazol-7-sulfonylchloridu (5,54 ml, 18 mmol) a trietylamínu (2,51 ml, 18 mmol) v THF (100 ml) sa pri 0 °C pridal terc-butylester kyseliny homopiperazínkarboxylovej (3,0 g, 15 mmol). Reakcia sa zahriala na teplotu miestnosti a nechala sa miešať cez noc. Roztok sa skoncentroval a potom sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom (3-krát). Spojené organické vrstvy sa
-59sušili pomocou MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali. Rýchla chromatografia (80 % etylacetát/20 % etanol) na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (4,0 g, 61 %). LC-MS m/z 473,2.
Všeobecný postup pre hydrolýzu benzoxazolu na požadovaný anilín
e) 6-Amino-3-chlór-2-(homopiperazín-1 -sulfonyl)-fenol
Na roztok 2-ŕerc-butyl-6-chlór-7-(homopiperazín-1-sulfonyl)-benzoxazolu (2,0 g, 4,24 mmol) v 1,4-dioxáne (56 ml) sa pôsobilo vodou (3,5 ml) a koncentrovanou H2SO4 (3,5 ml). Zmes sa zahrievala na 100 °C 16 h. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, a potom sa alkalizovala na pH = 14 premytím 25% vodným roztokom NaOH. Zmes sa extrahovala etylacetátom (3-krát), sušila MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala, aby vznikla titulná zlúčenina (1,04 g, 80 %). EI-MS m/z 306,2 (M+).
Všeobecný postup pre chránenú aminoskupinu
f) 6-Amino-3-chlór-2-[(4-A/-9-fluorenylmetylformiát)homopiperazín-1-sulfonyl]-fenol
Do roztoku 6-amino-3-chlór-2-(homopiperazín-1-sulfonyl)-fenolu (1,0 g, 3,27 mmol) v 1,4-dipxáne (30 ml) sa pridal 10% uhličitan sodný (7,5 ml). Potom sa reakčná zmes ochladila na 0 °C, pridal sa 9-fluorenylmetylchlórformiát (800 mg, 3,27 mmol). Po pridaní sa reakčná zmes miešala pri 0 °C 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a 10% uhličitan sodný. Spojená organická fáza sa sušila MgSO4l prefiltrovala a skoncentrovala, aby vznikla titulná zlúčenina (2,0 g, surová). EI-MS m/z 528,2 (M+).
g) /V-(2-Brómfenyl)-A/-[4-chIór-2-hydroxy-3-(4-/\/-9-fluorenylmetylformiát)-homopiperazínaminosulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili 6-amino-3-chlór-2-[(4-/V-9-fluorenylmetylformiát)homopiperazín-1sulfonyl)]-fenol (2,0 g, 3,79 mmol, nie čistý) a 2-brómfenylizotiokyanatan (811 mg,
-603,79 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (2,0 g, 71 %). EL-MS m/z 740,61 (M+).
h) N-(2-Brómfenyl)-N'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyIoxy-3-(4-N-9-fluorenyl-metylformiát)-homopiperazínaminosulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali N-(2-brómfenyl)-N'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-N9-fluorenyl-metylformiát)-homopiperazínaminosulfonylfenylj-tiomočovina (1,0 g,
1,35 mmol), ferc-butyldimetylsilylchlorid (1,02 g, 6,75 mmol) a imidazol (184 mg, 2,7 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (836 mg, 73 %). EI-MS m/z 854,97 (M‘).
i) N-(2-Brómfenyl)-N'-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-(4-N-9-fluorenylmetylformiát)-homopiperazínaminosulfonylfenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali N-(2-brómfenyl)-N'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyioxy-3-(4-N-9fluorenyl-metylformiát)homopiperazínaminosulfonylfenyl]-tiomočovina (836 mg, 0,98 mmol), metánsulfonylchlorid (0,15 ml, 1,96 mmol) a trietylamín (0,27 ml, 1,96 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (772 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,40 (s, 6H), 1,06 (s, 9H), 1,58 (t, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,92 (t, 4H), 3,03 (q, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,44 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,33 (m, 8H), 7,60 (m, 3H), 7,73 (m, 2H).
j) N-(2-Brómfenyl)-N'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(homopiperazínaminosulfonyl)fenyl]kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguänidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali N-(2-brómfenyl)-N'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-(4N-9-fluorenyl-metylformiát)-homopiperazínaminosulfonylfenyl]-karbodiimid (256 mg, 0,42 mmol), kyánamid (82,3 mg, 1,96 mmol) a N,N-diizopropyletylamín (75 mg, 0,57 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (88 mg, 0,57 mmol) a sňala sa ochrana amino 20% piperidínom (8 ml) v THF (40 ml) pri teplote miestnosti 30 minút, aby vznikol požadovaný produkt. Požadovaný produkt (250 mg) sa čistil pomocou Gilson HPLC, aby vznikol čistý produkt (50 mg, 20 %). LC-61 MS m/z 527,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,68 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,71 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).
Príklad 27 ‘
Príprava /V-(2-brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V-metylhomopiperazín-aminosulfonylfenyl)-fenyl]-kyanoguanidínu
Do roztoku /\/-(2-brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(homopiperazín-aminosulfonylfenyl)-fenyl]-kyanoguanidínu (287 mg, 0,54 mmol) v bis-(2-metoxyetyl)-éteri (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridal paraformaldehyd (35 mg, 1,08 mmol) a izopropoxid titaničitý (0,17 ml, 0,54 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C 1 hodinu a miešala sa pri teplote miestnosti 30 minút. Potom sa pridal bórhydrid (22 mg, 0,65 mmol) a zahrievalo sa na 60 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Spojená organická fáza sa sušila MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala, aby vznikol požadovaný produkt. Potom sa čistil pomocou Gilson HPLC, aby vznikol čistý produkt (10 mg, 3 %). LC-MS m/z 541,2. 1H NMR (DMSOd6) δ 1,7 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,09 (m, 3H), 3,27 (m, 3H), 3,7 (m, 2H), 6,33 (d, 1H),
7,21 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,34 (s, 1H).
Príklad 28
Príprava A/-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperazínaminosulfonylfenyl)fenylj-kyanoguanidínu
a) ŕerc-Butylester kyseliny 4-(2-terc-butyl-6-chlórbenzoxazol-7-sulfonyl)-piperazín-1karboxylovej
Podľa všeobecného postupu pre syntézu sulfonylamidov, uvedeného v príklade 51, zreagovali 2-terc-butyl-6-chlórbenzoxazol-7-sulfonylchlorid (5,0 g, 16,2 mmol), trietylamín (2,4 ml, 17,2 mmol) a terc-butylester kyseliny piperazínkarboxylovej (3,62 g, 19,4 mmol) v THF (50 ml), aby vznikla titulná zlúčenina (5,44 g, 67 %). LC-MS m/z 402 (M-H)+ (požadovaný -Boe).
-62b) 6-Amino-3-chlór-2-(piperazín-1 -sulfonyl)-fenol
Podľa všeobecného postupu pre hydrolýzu benzoxazolu na požadovaný anilín, uvedeného v príklade 51, zreagovali terc-butylester kyseliny 4-(2-terc-butyl-6chlórbenzoxazol-7-sulfonyl)-piperazín-1-karboxylovej (2,0 g, 4,3 mmol), voda (3,65 ml) a H2SO4 (3,65 ml) v 1,4-dioxáne (60 ml), aby vznikla titulná zlúčenina (1,22 g, 96 %). LC-MS m/z 292 (M-H)+.
c) 6-Amino-3-chlór-2-[(4-/\/-9-fluorenylmetylformiát)-piperazín-1-sulfonyl]-fenol
Podľa všeobecného postupu pre ochranu aminoskupiny, uvedeného v príklade 51, zreagovali 6-amino-3-chlór-2-(piperazín-1-sulfonyl)-fenol (660 mg, 2,26 mmol), 10% uhličitan sodný (6,0 ml) a 9-fluorenylmetylchlórformiát (584,7 mg, 2,26 mmol) v 1,4-dioxáne (6,78 ml), aby vznikla titulná zlúčenina (1,22 g, surová). LC-MS m/z 514 (M+).
d) /\/-(2-Brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-/\/-9-fluorenylmetylformiát)-piperazínaminosulfonylfenylj-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočovíny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili 6-amino-3-chlór-2-[(4-/V-9-fluorenylmetylformiát)-piperazín-1-sulfonyl]fenol (1,22 mg, 2,4 mmol, nie čistý) a 2-brómfenylizotiokyanatan (508 mg, 2,4 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (490 mg, 28 %). EL-MS m/z 727,07 (M').
e) A/-(2-Brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-terc-butylmetylsilyloxy-3-(4-/\/-9-fluorenylmetylformiát)-piperazínaminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, zreagovali A/-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-/V9-fluorenyl-metylformiát)-piperazínaminosulfonylfenyl]-tiomočovina (490 mg, 0,67 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (505 mg, 3,35 mmol) a imidazol (93 mg, 1,34 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (407 mg, 73 %). EI-MS m/z 841,08 (M').
f) A/-(2-Brómfenyl)-/\/'-[4-chlór-2-terc-butylmetylsilyloxy-3-(4-A/-9-fluorenylmetylformiát)-piperazínaminosulfonylfenyl]-karbodiimid
-63Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-(4-/V-9fluorenyl-metylformiát)-piperazínaminosulfonylfenyl]-tiomočovina (640 mg,, 0,76 mmol), metánsulfonylchloríd (0,13 ml, 1,52 mmol) a trietylamín (0,25 ml, 1,52 mmol), aby vznikol požadovaný produkt (640 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,4 (s, 6H), 1,1 (s, 9H), 3,2 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 4,22 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 7,07 až 7,44 (m, 9H), 7,54 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,74 (d, 2H).
g) A/-(2-Brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperazínaminosulfonyl)-fenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, zreagovali /V-(2-brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-terc-butylmetylsilyloxy-3-(4-/V9-fluorenyl-metylformiát)-piperazínaminosulfonyIfenyl]-karbodiimid ((640 mg, 0,79 mmol), kyánamid (133 mg, 3,16 mmol) a A/,/\/-diÍzopropyletylamín (122 mg, 0,95 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (144 mg, 0,95 mmol) a sňatie ochrany amino 20% piperidínom (8 ml) v THF (40 ml) pri teplote miestnosti 30 minút, aby vznikol požadovaný produkt (čistený pomocou Gilson HPLC, 346 mg, 76 %). LC-MS m/z 513,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,02 (t, 4H), 3,43 (t, 4H), 6,08 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
','ľ
Príklad 29
Príprava /\/-(2-chlór-3-fluórfenyl)-/\/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-piperazínaminosulfonylfenyl]-kyanoguanidínu
a) /V-(2-Chlór-3-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(4-/V-9-fluorenylmetylformiát)piperazín]aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili 6-amino-3-chlór-2-[(4-/V-9-fluorenylmetylformiát-piperazín-1-sulfonyl)]fenol (1,0 g, 1,94 mmol, znečistený) a 2-chlór-3-fluórfenylizotiokyanatan (pozri príklad 45, 400 mg, 1,94 mmol), aby vznikla požadovaná tiomočovina (713 mg, 48 %). EL-MS m/z 700,70 (M’).
-64b) /V-(2-Chlór-3-fluórfenyl)-/\/'-[4-chlór-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxy-3-[(4-A/-9-fluorenylmetylformiát)piperazín]aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa nechali reagovať N-(2-chlór-3-fluórfenyl)-/V-[4-chlór-2hydroxy-3-[(4-/V-9-fluorenylmetylformiát)-piperazín]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (713 mg, 1,02 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (765 mg, 5,1 mmol) a imidazol (139 mg, 2,04 mmol), aby vytvorili požadovaný produkt (455 mg, 55 %). EI-MS m/z
814,68 (M’).
c) A/-(2-Chlór-3-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[(4-A/-9-fluorenylmetylformiát)-piperazín]-aminosulfonylfenyl]-karbodimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kárbodiimidu, uvedeného v príklade 12, sa nechali reagovať A/-(2-chlór-3-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-íerc-butyldimetylsilyloxy-3-[(4-/\/-9-fluorenylmetylformiát)-piperazín]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (455 mg, 0,56 mmol), metánsulfonylchlorid (0,1 ml, 1,12 mmol) a trietylamín (0,18 ml, 1,12 mmol), aby vytvorili požadovaný produkt (537 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 3,19 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,23 (t, 1H), 4,5 (d, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 7,01 až 7,41 (m, 9H), 7,55 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H).
d) /V-(2-Chlór-3-fIuórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperazín-aminosulfonyl)-fenyl]kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, sa nechali reagovať A/-(2-chlór-3-fluórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-ferc-butyldimetylsilyloxy-3-[(4-/V-9-fluorenylmetylformiát)piperazín]aminosulfonylfenyl]karbodiimid (537 mg, 0,69 mmol), kyánamid (116 mg, 2,76 mmol) a Λ/,/V-diizo-propyletylamín (107 mg, 0,83 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (126 mg, 0,83 mmol) a odstraňovanie ochrany amino 20% piperidínom (6 ml) v THF (30 ml) pri teplote miestnosti 30 minút, aby sa vytvoril požadovaný produkt (čistený pomocou Gilson HPLC, 45 mg, 14 %). LC-MS m/z 487,0. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,02 (t, 4H), 3,43 (t, 4H), 6,2 (d, 1 H), 7,2 až 7,39 (m, 4H), 9,03 (s, 1 H).
-65Príklad 30
Príprava /V-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-amino-piperidínaminosulfonylfenyl)-fenyl]-kyanoguanidínu
a) ŕerc-Butylester kyseliny [1-(2-íerc-butyl-6-chlór-benzoxazol-7-sulfonyl)-piperidín-4yl]-karbamidovej
Podľa všeobecného postupu pre syntézu sulfonylamidov, uvedeného v príklade 51, sa nechali 2-ŕerc-butyl-6-chlór-benzoxazol-7-sulfonylchlorid (5,05 g,
16,4 mmol), trietylamín (4,57 ml, 32,8 mmol) a 4-/V-Boc-aminopiperidín (3,288 g,
16,4 mmol) reagovať v THF (125 ml), aby sa získala titulná zlúčenina (4,18 g, 54 %). 1H NMR (DMSO-de) δ 7,98 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 3,73 (d, 2H), 3,35 (bs, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,35 (s, 10H).
b) 6-Amino-2-(4-amino-piperidín-1-sulfonyl)-3-chlór-fenol
Podľa všeobecného postupu pre hydrolýzu benzoxazolu na požadovaný anilín, uvedeného v príklade 51, sa nechali reagovať ŕerc-butylester kyseliny [1-(2ŕerc-butyl-6-chlór-benzoxazol-7-sulfonyl)-piperidín-4-yl]-karbamidovej (4,18 g, 8,86 mmol), voda (5,5 ml) a H2SO4 (5,5 ml) v 1,4-dioxáne (55 ml), aby sa získala titulná zlúčenina (2,03 g, 75 %). LCMS m/z 306 (M-H)+.
Vr
c) 6-Amino-3-chlór-2-[(4-A/-9-fluorenylmetylformiát)-piperidín-1-sulfonyl]-fenol
Podľa všeobecného postupu pre ochranu amínoskupiny, uvedeného v príklade 51, sa nechali reagovať 6-amino-3-chlór-2-(piperidín-1-sulfonyl)-fenol (1,05 g, 3,43 mmol), 10% uhličitan sodný (9,1 ml) a 9-fluorenylmetyl-chlórformiát (887,4 mg, 3,43 mmol) v 1,4-dioxáne (10,3 ml), aby sa získala titulná zlúčenina (1,3 g, surová). LC-MS m/z 528,04 (M+).
d) /V-(2-brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[(4-/\/-9-fluorenylmetylformiát)-piperidínaminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili 6-amino-3-chlór-2-[(4-A/-9-fluorenylmetylformiát)-piperidín-1-sulfonyl]fenol (1,3 g, 2,42 mmol, znečistený) a 2-brómfenylizotiokyanatan (520 mg, 2,42
-66mmol), aby vytvorili požadovanú tiomočovinu (700 mg, 39 %). EL-MS m/z 739,07 (M’).
e) /V-(2-Brómfenyl)-A/’-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[(4-/V-9-fluorenyl-metylformiát)-piperidín-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa nechali reagovať A/-(2-brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2hydroxy-3-[(4-/V-9-fluorenylmetylformiát)-piperidín]-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (700 mg, 0,95 mmol), ŕerc-butyldimetylsilylchlorid (713 mg, 4,75 mmol) a imidazol (131 mg, 1,9 mmol), aby sa vytvoril požadovaný produkt (400 mg, 50 %). EI-MS m/z 854,52 (M’).
f) N-(2-Brómfenyl)-A/-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[(4-A/-9-fluorenylmetylformiát)-piperidín-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, sa nechali reagovať A/-(2-brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[(4A/-9-fluorenylmetylformiát)-piperidín-aminosulfonylfenyl]-tiomočovina (374 mg, 0,57 mmol), metánsulfonylchlorid (0,1 ml, 1,12 mmol) a trietylamín (0,18 ml, 1,12 mmol), aby sa vytvoril požadovaný produkt (374 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6H), 1,03 (s, 9HJ), 1,49 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,2 (t, 1H),
4,4 (d, 2H), 4,73 (d, 1H), 7,06 až 7,34 (m, 8H), 7,41 (t, 2H), 7,61 (t, 2H), 7,24 (m, 1 H), 7,76 (d, 2H).
g) A/-(2-Brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperidín-aminosuľfonyl)-fenyl]-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, sa nechali reagovať A/-(2-brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-terc-butyldimetylsiIyloxy-3-[(4-/V-9-fluorenylmetylformiát)-piperidín-aminosulfonylfenyl]-karbodiimid (400 mg, 0,65 mmol), kyánamid (108 mg, 2,6 mmol) a /V,/\/-diizopropyletylamín (99 mg, 0,78 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (123 mg, 0,78 mmol) a odstraňovanie ochrany amino 20% piperidínom (4 ml) v THF (20 ml) pri teplote miestnosti 30 minút, aby sa vytvoril požadovaný produkt (čistený pomocou
-67Gilson HPLC, 105 mg, 41 %). LC-MS m/z 527,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,66 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,64 (d, 1H).
Príklad 31
Príprava /\/-(2-brómfenyl)-N-{4-chlór-2-hydroxy-3-[((/:?)-3-aminopyrolidín]-aminosulfonylfenyl)fenyl}kyanoguanidínu
a) ŕerc-Butylester kyseliny [(R)-1-(2-ŕerc-butyl-6-chlór-benzoxazol-7-sulfonyl)pyrolidín-3-yl]-karbamidovej
Podľa všeobecného postupu pre syntézu sulfonylamidov, uvedeného v príklade 51, sa nechali 2-ŕerc-butyl-6-chlór-benzoxazol-7-sulfonylchlorid (3,0 g, 9,74 mmol), trietylamín (1,63 ml, 11,7 mmol) a ŕerc-butylester kyseliny (R)-pyrolidín-3-ylkarbamidovej (2,18 g, 11,7 mmol) reagovať v THF (30 ml), aby sa získala titulná zlúčenina(3,0 g, 67 %). 1H NMR (CDCI3) δ 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 4,67 (bm, 1H), 4,22 (bm, 1H), 3,66 (bm, 2H), 3,52 (bm, 1H), 3,41 (bm, 1H), 2,19 (bm, 1H), 1,90 (bm, 1H), 1,48 (s, 9H).
b) 6-Amino-2-((R)-3-amino-pyrolidín-1 -sulfonyl)-3-chlór-fenol
Podľa všeobecného postupu pre hydrolýzu benzoxazolu na požadovaný anilín, uvedeného v príklade 51, sa nechali reagovať ŕerc-butylester kyseliny [(R)-1(2-ŕerc-butyl-6-chlór-benzoxazol-7-sulfonyl)-pyrolidín-3-yl]-karbamidovej (2,0 g, 4,31 mmol), voda (3,6 ml) a H2SO4 (3,6 ml) v 1,4-dioxáne (60 ml), aby sa získala titulná zlúčenina (1,2 g, 94 %). LCMS m/z 292 (M-H)+.
c) 6-Amino-3-chlór-2-[(R)-3-/V-9-fluorenylmetylformiát-pyrolidín-1-sulfonyl]-fenol
Podľa všeobecného postupu pre ochranu amino, uvedeného v príklade 51, sa nechali reagovať 6~amino-2-((R)-3-amino-pyrolidín-1-sulfonyl)-3-chIór-fenol (907 mg, 3,1 mmol), 10% uhličitan sodný (7,5 ml) a 9-fluorenylmetyl-chlórformiát (802 mg, 3,1 mmol) v 1,4-dioxáne (20 ml), aby sa získala titulná zlúčenina (1,7 g, surová). LC-MS m/z 514,2 (M+).
-68d) A/-(2-Brómfenyl)-/V'-{4-chlór-2-hydroxy-3-[(R)-3-A/-9-fluorenylmetylformiát)pyrolidín]-aminosulfonylfenyl}-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu tiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa zlúčili 6-amino-3-chlór-2-[((R)-3-A/-9-fluorenylmetylformiát)-pyrolidín-1sulfonyl]-fenol (800 mg, 1,56 mmol, znečistený) a 2-brómfenylizotiokyanatan (333 mg, 1,56 mmol), aby sa vytvorila požadovaná tiomočovina (405 mg, 36 %). EL-MS m/z 727,01 (M’).
e) A/-(2-Brómfenyl)-A/'-{4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[((ŕ?)-3-/V-9-fluorenylmetylformiát)-pyrolidín]-aminosulfonylfenyl}-tiomočovina
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu chránenej fenyltiomočoviny, uvedeného v príklade 12, sa nechali reagovať /V-(2-brómfenyl)-/V'-{4-chlór-2hydroxy-3-[((R)-3-A/-9-fluorenylmetylformiát)-pyrolidín]-aminosulfonylfenyl}-tiomočovina (405 mg, 0,56 mmol), terc-butyldimetylsilylchlorid (420 mg, 2,8 mmol) a imidazol (76 mg, 1,12 mmol), aby sa vytvoril požadovaný produkt (293 mg, 63 %). EI-MS m/z 841,02 (M+).
f) /V-(2-Brómfenyl)-/V-{4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3-[((R)-3-/V-9-fluorenylmetylformiát)-pyrolidín]-aminosulfonylfenyl}-karbodiimid
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu karbodiimidu, uvedeného v príklade 12, sa nechali reagovať A/-(2-brómfenyl)-A/'-{4-chlór-2-terc-butyldimetylsilyloxy-3[((R)-3-/V-9-fluorenylmetylformiát)-pyrolidín]-aminosulfonylfenyl}-tiomočovina (293 mg, 0,35 mmol), metánsulfonylchlorid (0,05 ml, 0,7 mmol) a trietylamín (0,1 ml, 0,7 mmol), aby sa vytvoril požadovaný produkt (293 mg, surový). 1H NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,4 (d, 2H), 5,06 (d, 1H), 7,16 až 7,43 (m, 10H), 7,59 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
g) A/-(2-Brómfenyl)-/V'-{4-chlór-2-hydroxy-3-[(R)-3-aminopyrolidín]-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín
Podľa všeobecného postupu pre tvorbu kyanoguanidínu, uvedeného v príklade 12, sa nechali reagovať A/-(2-brómfenyl)-A/'-{4-chlór-2-terc-butyldimetyl-69silyloxy-3-[((f?)-3-/V-9-fluorenylmetyl-formiát)-pyrolidín]-aminosulfonylfenyl}-karbodiimid (293 mg, 0,36 mmol), kyánamid (61 mg, 1,44 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamín (56 mg, 0,43 mmol), po čom nasledovala desilylácia fluoridom céznym (66 mg, 0,43 mmol) a odstraňovanie ochrany amino 20% piperidínom (4 ml) v THF (20 ml) pri teplote miestnosti 30 minút, aby sa vytvoril požadovaný produkt (čistený pomocou Gilson HPLC, 53 mg, 25 %). LC-MS m/z 513,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,7 (t, 2H), 8,32 (s, 1H).
Spôsob liečenia ,
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu použiť pri výrobe lieku na profylaktické alebo terapeutické liečenie ľubovoľného chorobného stavu u človeka alebo iného cicavca, ktorý je vyvolaný alebo spôsobený nadmernou alebo neregulovanou tvorbou IL-8 cytokínu takou bunkou cicavca, ako je, ale neobmedzuje sa na monocyty a/alebo makrofágy, alebo iných chemokínov, ktoré sa viažu na IL-8a alebo β receptor, ktorý sa tiež označuje ako receptor typu I alebo typu II.
V súlade s tým tento vynález poskytuje spôsob liečenia chemokínom sprostredkovanej choroby, pričom chemokín je taký, ktorý sa viaže na IL-8a alebo β receptor, a pričom tento spôsob zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Týmito chemokínmi sú najmä IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podávajú v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby inhibovalo funkciu cytokínov, najmä IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78, tak, že sa biologicky zregulujú nadol na normálne hladiny fyziologickej funkcie alebo v niektorých prípadoch na podnormálne hladiny tak, aby zlepšili chorobný stav. Abnormálne hladiny IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78, napríklad v kontexte tohto vynálezu, tvoria: i) hladiny voľného IL-8 väčšie než alebo rovné 1 pikogramu na ml; ii) ľubovoľné IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78, spojené s bunkami, nad normálnymi fyziologickými hladinami; alebo iii) prítomnosť IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78
-70nad základnými hladinami v bunkách alebo tkanivách, v ktorých sa IL-8, GROot, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78 produkujú.
Vo všeobecnosti sa ukázalo, že zlúčeniny vzorca I majú väčší t3/2 a zlepšenú orálnu biologickú dostupnosť než zlúčeniny, opísané vo WO 96/25157 a WO 97/29743, ktorých opisy sú sem zahrnuté odkazom.
Existujú mnohé chorobné stavy, pri ktorých sa nadmerná alebo neregulovaná produkcia IL-8 zúčastňuje pri vyvolávaní a/alebo spôsobovaní choroby. Chemokínmi sprostredkované choroby zahrnujú psoriázu, atopickú dermatitídu, osteoartritídu, reumatoidnú artritídu, astmu, chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, syndróm respiračnej tiesne dospelých, zápalové črevné choroby, Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, mŕtvicu, septický šok, sklerózu multiplex, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, srdcové a obličkové reperfúzne poškodenie, glomerulonefritídu, trombózu, reakciu medzi štepom a hostiteľom, Alzheimerovu chorobu, odmietnutia aloimplantátu, maláriu, restenózu, angiogenézu, aterosklerózu, osteoporózu, zápal ďasnovej sliznice a nežiaduce uvoľňovanie krvotvorných kmeňových buniek a choroby, spôsobené respiračnými vírusmi, herpesovými vírusmi a vírusmi hepatitídy, meningitídu, cystickú fibrózu, predčasný pôrod, kašeľ, svrbenie, viacorgánové dysfunkcie, úrazy, natiahnutia, vyvrtnutia, pomliaždenia, psoriatickú artritídu, herpes, encefalitídu, zápaly ciev v CNS, úrazové poškodenia mozgu, CNS nádory, subarachnoidálne krvácanie, pooperačnú traumu, intersticiálny zápal pľúc, precitlivenosť, kryštálmi vyvolanú artritídu, akútnu a chronickú pankreatitídu, akútnu alkoholickú hepatitídu, nekrotizujúcu enterokolitídu, chronický zápal prínosových dutín, uveitídu, akútny zápal svalov, zápal ciev, akné, žalúdkové a dvanástnikové vredy, celiakiu, zápal pažeráka, zápal jazyka, obštrukčné dýchacie ťažkosti, nadmernú reaktivitu dýchacích ciest, obliterujúcou bronchiolitidou vyvolaný zápal pľúc, bronchiektáziu, bronchiolitídu, obliterujúcu bronchiolitídu, chronickú bronchitídu, cor pulmonale, dýchavičnosť, rozdutie pľúc, hyperkapniu, hyperinfláciu, hypoxémiu, hyperoxiou vyvolané zápaly, hypoxiu, chirurgické zmenšenie objemu pľúc, fibrózu pľúc, pľúcnu hypertenziu, hypertrofiu pravej komory, sarkoidózu, chorobu malých dýchacích ciest, ventilačno-perfúznu nerovnováhu, sipot, nádchu a lupus.
-71 Tieto choroby sa primárne vyznačujú masívnou infiltráciou neutrofilov, infiltráciou T-buniek alebo neovaskulárnym rastom a sú spojené so zvýšenou produkciou IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78, ktorá je zodpovedná za chemotaxiu neutrofilov do zápalového miesta alebo smerový rast endotelových buniek. Na rozdiel od iných zápalových cytokínov (IL-1, TNF a IL-6) majú IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78 jedinečnú vlastnosť, že podporujú chemotaxiu neutrofilov, uvoľňovanie enzýmov, vrátane, ale neobmedzujúc sa na uvoľňovanie elastázy, ako aj produkciu a aktiváciu hyperoxidov. α-chemokiny, ale najmä GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78, pôsobiac cez receptory IL-8 typu I alebo II, môžu podporiť neovaskularizáciu nádorov podporením smerového rastu endotelových buniek. Preto by inhibícia IL-8 vyvolanej chemotaxie alebo aktivácie viedla k priamemu zníženiu infiltrácie neutrofilov.
Súčasné poznatky tiež poukazujú na úlohu chemokínov pri liečení HIV infekcií, Littleman a ďalší, Náture 381, 661, 1996, a Koup a ďalší, Náture 381. 667, 1996.
Súčasné, poznatky tiež indikujú použitie inhibítorov IL-8 pri liečení aterosklerózy. Prvý odkaz, Boisvert a ďalší, J. Clin. Invest. 101, 353-363, 1998, ukazuje prostredníctvom transplantácie kostnej drene, že neprítomnosť IL-8 receptorov na kmeňových bunkách (a preto na monocytoch/makrofágoch) vedie k zníženiu vývoja, aterosklerotických plátov u myší s nedostatkom LDL receptorov. Ďalšími podpornými odkazmi sú: Apostolopoulos a ďalší, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1_6, 1007-1012, 1996; Liu a ďalší, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17, 317-323, 1997; Rus a ďalší, Atherosclerosis 127, 263-271, 1996; Wang a ďalší, J. Biol. Chem. 271. 8837-8842, 1996; Yue a ďalší, Eur. J. Pharmacol. 240, 81-84, 1993; Koch a ďalší, Am. J. Pathol. 142, 1423-1431, 1993; Lee a ďalší, Immunol. Lett. 53, 109-113; a Terkeltaub a ďalší, Arterioscler. Thromb. 14, 47-53, 1994.
Tento vynález tiež zabezpečuje prostriedky liečenia, v akútnom štádiu, ako aj v prevencii, tých jednotlivcov, ktorí sú pravdepodobne náchylní na poškodenia CNS, zlúčeninami vzorca I, ktoré sú antagonistami chemokínového receptora.
Poškodenia CNS, ako sú tu definované, zahrnujú tak otvorené alebo penetrujúce úrazy hlavy, ako napríklad pri chirurgickom zásahu, alebo poškodenia
-72pri úraze uzavretej hlavy, ako napríklad pri úraze v oblasti hlavy. Tiež je do tejto definície zahrnutá ischemická príhoda, najmä v mozgovej oblastí.
Ischemickú príhodu môžeme definovať ako ložiskovú neurologickú poruchu, ktorá vzniká z nedostatočného prísunu krvi do určitej oblasti mozgu, obyčajne ako dôsledok embolu, trombu alebo lokálneho aterosklerotického uzavretia krvnej cievy. Objavuje sa úloha zápalových cytokínov v tejto oblasti a tento vynález poskytuje prostriedok na potenciálne liečenie týchto poškodení. Doteraz bolo dostupných pomerne málo liečebných postupov pre akútne poškodenia, ako sú tieto.
TNF-α je cytokín s prozápalovými účinkami, vrátane expresie endotelovej leukocytovej adhéznej molekuly. Leukocyty infiltrujú do ischemických mozgových lézií, a preto zlúčeniny, ktoré inhibujú alebo znižujú hladiny TNF, by boli užitočné na liečenie ischemického mozgového poškodenia. Pozri Liu a ďalší, Stroke 25, č. 7, 1481-1488, 1994, ktorého opis je sem zahrnutý odkazom.
Modely poškodení uzavretej hlavy a liečenie so zmiešanými 5-LO/CO látkami sú opísané v Shohami a ďalší, J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology 3, č. 2, 99-107, 1992, ktorého opis je sem zahrnutý odkazom. Ukázalo sa, že liečenie, ktoré zmenšilo tvorbu opuchov, zlepšilo funkčný výsledok u liečených zvierat.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podávajú v množstve, dostatočnom na inhibovanie IL-β, na potlačenie väzby k IL-8 alfa alebo beta receptorom, ako dokazuje zníženie chemotaxie a aktivácie neutrofilov. Zistenie, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibítormi IL-8 viazania, sa zakladá na účinkoch zlúčenín všeobecného vzorca I v in vitro testoch viazania na receptor, ktoré sú tu opísané. Ukázalo sa, že zlúčeniny vzorca I sú inhibítormi typu II IL-8 receptorov.
Ako sa tu používa, výraz IL-8 sprostredkovaná choroba alebo chorobný stav sa týka ľubovoľného a všetkých chorobných stavov, v ktorých hrajú úlohu IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78, buď produkciou IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78 samotných alebo tým, že IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78 spôsobujú uvoľňovanie iného monokínu, ako sú, ale neobmedzuje sa to na ne, IL-1, IL-6 alebo TNF. Chorobný stav, v ktorom je hlavnou zložkou napríklad IL-1, a ktorého produkcia alebo účinok je znova vyvolaný alebo
-73skrytý v odpovedi na IL-8, by sa preto považoval za chorobný stav, sprostredkovaný IL-8.
Ako sa tu používa, výraz chemokínom sprostredkovaná choroba alebo chorobný stav sa týka ľubovoľného a všetkých chorobných stavov, v ktorých neobmedzuje sa to na ne, IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 alebo ENA-78. To by zahrnovalo chorobný stav, v ktorom hrá úlohu IL-8, buď produkciou IL-8 samotného alebo tým, že IL-8 spôsobuje uvoľňovanie iného monokínu, ako sú, ale neobmedzuje sa to na ne, IL-1, IL-6 alebo TNF. Chorobný stav, v ktorom je hlavnou zložkou napríklad IL-1, a ktorého produkcia alebo účinok je znova vyvolaný alebo skrytý v odpovedi na IL-8, by sa preto považoval za chorobný stav, sprostredkovaný IL-8.
Ako sa tu používa, výraz cytokín sa týka akéhokoľvek vylúčeného polypeptidu, ktorý ovplyvňuje funkcie buniek a je to molekula, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami v imunologickej, zápalovej alebo hematopoetickej odpovedi. Cytokín zahrnuje, ale neobmedzuje sa na monokíny a lymfokíny, bez ohľadu na to, ktoré bunky ich produkujú. Napríklad na monokín sa vo všeobecnosti odkazuje ako na taký, ktorý je produkovaný a vylučovaný jednojadrovou bunkou, ako je makrofág a/alebo monocyt. Mnohé ďalšie bunky však tiež produkujú monokíny, ako sú prirodzené bunky-zabíjače, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endotelové bunky, mozgové astrocyty, stromálne bunky kostnej drene, epidermálne keratinocyty a Blymfocyty. Na lymfokíny sa vo všeobecnosti odkazuje ako na také, ktoré sú produkované lymfocytovými bunkami. Príklady cytokínov zahrnujú, ale neobmedzujú sa na interleukín-1 (IL-1), ínterleukín-6 (IL-6), interleukín-8 (IL-8), tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-α) a tumor nekrotizujúci faktor beta (TNF-β).
Ako sa tu používa, výraz chemokín sa týka ľubovoľného vylučovaného polypeptidu, ktorý ovplyvňuje funkcie bunky a je to molekula, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami v imunologickej, zápalovej alebo hematopoetickej odpovedi, podobne ako vyššie uvedený výraz cytokín. Chemokín sa primárne vylučuje cez bunkové transmembrány a spôsobuje chemotaxiu a aktiváciu špecifických bielych krviniek a leukocytov, neutrofilov, monocytov, makrofágov, Tbuniek, B-buniek, endotelových buniek a buniek hladkého svalstva. Príklady
-74chemokínov zahrnujú, ale neobmedzujú sa na IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1a, MIP-1p, PF4 a MCP 1,2 a 3.
Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri normalizovaní počtu leukocytov, ako aj normalizovaní hladín cirkulujúcich chemokínov.
Na použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri terapii sa táto bude normálne formulovať do farmaceutického prostriedku v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Tento vynález sa preto tiež týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje účinné, netoxické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič alebo zried’ovadlo.
Zlúčeniny všeobecného vzorca l, ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, sa môžu bežne podávať ľubovoľnou z ciest, bežne používaných na podávanie liečiv, napríklad orálne, topicky, parenterálne alebo inhaláciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať v bežných dávkových formách, pripravených spojením zlúčeniny všeobecného vzorca I so štandardnými farmaceutickými nosičmi podľa bežných postupov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu podávať v bežných dávkach v spojení so známou druhou, terapeuticky účinnou zlúčeninou. Tieto postupy môžu zahrnovať miešanie, granulovanie a lisovanie, alebo rozpúšťanie prísad podľa potrieb pre požadovaný prípravok. Bude zrejmé, že forma a charakter farmaceutický prijateľného nosiča alebo zrieďovadla sú diktované množstvom účinnej prísady, s ktorou sa má spojiť, cestou podávania a inými, dobre známymi premennými. Nosič(e) musí(ia) byť prijateľný(é) v tom zmysle, že bude(ú) kompatíbilný(é) s ostatnými prísadami prostriedku a nebude(ú) škodlivý(é) pre príjemcu.
Použitým farmaceutickým nosičom môže byť napríklad buď tuhá látka alebo ' 1 1 'i kvapalina. Príkladmi tuhých nosičov sú laktóza, sádrovec, sacharóza, mastenec, želatína, agar, pektín, akácia, stearan horečnatý, kyselina stearová a podobne. Príkladmi kvapalných nosičov sú sirup, arašidový olej, olivový olej, voda a podobne. Podobne môže nosič alebo zried’ovadlo obsahovať materiál na postupné uvoľňovanie, dobre známy v doterajšom stave techniky, ako je glycerylmonostearan alebo glyceryldistearan samotný, alebo s voskom.
Môže sa použiť široká paleta farmaceutických foriem. Teda, ak sa použije tuhý nosič, prípravok sa môže tabletovať, umiestniť do kapsuly z tvrdej želatíny v
- 75práškovej forme alebo vo forme dražé, alebo vo forme pastilky alebo pilulky.
Množstvo tuhého nosiča sa môže široko meniť, ale výhodne bude od asi 25 mg do asi 1 g. Ak sa použije kvapalný nosič, prípravok bude vo forme sirupu, emulzie, kapsuly z mäkkej želatíny, sterilnej injektovateľnej kvapaliny, ako je ampula alebo nevodná kvapalná suspenzia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať topicky, to znamená nesystémovým podaním. To zahrnuje nanesenie zlúčeniny vzorca I zvonku na pokožku alebo do tvárovej dutiny a nakvapkanie takejto zlúčeniny do ucha, oka a nosa, takže zlúčenina v podstate nevstúpi významne do krvného prúdu. Na rozdiel od toho sa systémové podanie týka orálneho, vnútrožilového, vnútrobrušného a vnútrosvalového podania.
Formulácie, ktoré sú vhodné na topické podanie, zahrnujú kvapalné alebo polokvapalné prípravky, vhodné na preniknutie kožou na miesto zápalu, ako sú tekuté masti, kozmetické vody, krémy, masti alebo pasty a kvapky, vhodné na podanie do oka, ucha a nosa. Aktívna prísada môže na topické podanie obsahovať od 0,001 % do 10 % hmotn., napríklad od 1 % do 2 % hmotn. prostriedku. Môže však obsahovať až 10 % hmotn., ale výhodne bude obsahovať menej než 5 % hmotn., výhodnejšie od 0,1 % do 1 % hmotn. prostriedku.
Kozmetické vody podľa tohto vynálezu zahrnujú tie, ktoré sú vhodné na nanášanie na kožu alebo do oka. Očná kozmetická voda môže obsahovať sterilný vodný roztok, ktorý voliteľne obsahuje baktericíd a môže sa pripraviť spôsobmi podobnými tým, ktoré sú určené na prípravu kvapiek. Kozmetické vody alebo tekuté masti na nanášanie na kožu môžu tiež obsahovať látku na zrýchlenie schnutia a na ochladenie kože, ako je alkohol alebo acetón, a/alebo zvlhčovač, ako je glycerol, alebo olej, ako je ricínový olej alebo arašidový olej.
Krémy, masti alebo pasty podľa tohto vynálezu sú polotuhé formulácie účinnej prísady na vonkajšie nanášanie. Môžu byť vyrobené miešaním účinnej prísady v jemne rozomletej alebo práškovej forme, samotnej alebo v roztoku alebo suspenzii vo vodnej alebo nevodnej tekutine, pomocou vhodného stroja s masťovým alebo nemasťovým základom. Tento základ môže obsahovať uhľovodíky, ako je tvrdý, mäkký alebo tekutý parafín, glycerol, včelí vosk, kovové mydlo; arabská guma; olej prírodného pôvodu, ako je mandľový, kukuričný,
-76arašidový, ricínový alebo olivový olej; lanolín alebo jeho deriváty alebo mastnú kyselinu, ako je kyselina steárová alebo olejová, spolu s alkoholom, ako je propylénglykol, alebo makrogélom. Formulácia môže obsahovať ľubovoľné vhodné povrchovo-aktívne činidlo, ako je aniónové, katiónové alebo neiónové povrchovoaktívne činidlo, ako je sorbitánový nester alebo jeho polyoxyetylénový derivát. Tiež môžu byť zahrnuté suspendačné činidlá, ako sú prirodzené gumy, celulózové deriváty alebo anorganické materiály, ako sú siliky; a iné prísady, ako je lanolín.
Kvapky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať sterilné vodné alebo olejovité roztoky alebo suspenzie a môžu sa pripraviť rozpustením účinnej prísady vo vhodnom vodnom roztoku baktericídnej a/alebo fungicídnej látky a/alebo ľubovoľného iného vhodného konzervačného prostriedku, a výhodne obsahujú povrchovoaktívne činidlo. Výsledný roztok sa potom môže vyčíriť filtráciou, preniesť do vhodnej nádobky, ktorá sa potom tesne uzavrie a sterilizuje autoklávovaním alebo udržiavaním pri 98 až 100 °C pol hodiny. Alternatívne sa roztok môže sterilizovať filtráciou a preniesť do nádobky aseptickou metódou. Príkladmi baktericídnych a fungicídnych činidiel, vhodných na zahrnutie do kvapiek, sú fenylortuťnatý dusičnan alebo octan (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlórhexidínacetát (0,01 %). Vhodné rozpúšťadlá na prípravu olejovitého roztoku zahrnujú glycerol, zriedený alkohol a propylénglykol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať parenterálne, to znamená podaním vnútrožilovým, vnútrosvalovým, podkožným, nazálne, intrarektálnym, intravaginálnym alebo intraperitoneálnym. Podkožné a vnútrosvalové formy parenterálneho podania sú vo všeobecnosti výhodné. Príslušné dávkové formy na takéto podanie sa dajú pripraviť bežnými metódami. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu podávať inhaláciou, to znamená podaním inhaláciou do nosa alebo do úst. Príslušné dávkové formy na takéto podávanie, ako sú aerosólové formulácie alebo inhalátory s odmeranými dávkami, sa dajú pripraviť bežnými metódami.
Pre všetky tu opísané spôsoby použitia pre zlúčeniny všeobecného vzorca I bude denná orálna dávkovacia schéma výhodne od asi 0,01 do asi 80 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denná parenterálna dávkovacia schéma je asi 0,001 až asi 80 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denná topická dávkovacia schéma bude výhodne od 0,1 mg do 150 mg, podávaných jeden až štyri, výhodne dva až trikrát
-77denne. Denná inhalačná dávkovacia schéma bude výhodne od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg denne. Odborníci v tejto oblasti tiež zistia, že optimálne množstvo a odstup jednotlivých dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli budú určené povahou a závažnosťou stavu, ktorý sa má liečiť, formou, cestou a miestom podania a konkrétnym pacientom, ktorý sa má liečiť, a takéto optimá sa dajú určiť bežnými metódami. Odborníkom v tejto oblasti tiež bude zrejmé, že optimálny priebeh liečenia, t.j. počet dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, podaných denne v určenom počte dní, sa dá stanoviť odborníkmi v tejto oblasti s použitím bežných testov na určenie priebehu liečenia.
Vynález teraz opíšeme s odkazom na nasledujúce biologické príklady, ktoré sú len ilustratívne a nemajú sa chápať ako obmedzenie rozsahu tohto vynálezu.
Biologické príklady
Inhibičné účinky zlúčenín podľa vynálezu na IL-8 a GRO-α chemokíny sú určené nasledujúcim in vitro testom:
Testy viazania na receptor:
[125l] IL-8 (ľudský rekombinantný) sa získal od Amersham Corp., Arlington Heights, IL, so .špecifickou aktivitou 2000 Ci/mmol. GRO-α sa získal od NEN-New England Nuclear. Všetky ostatné chemikálie sú analytickej čistoty. Vysoké hladiny receptorov typu a a β rekombinantného ľudského IL-8 sa individuálne exprimovali vo vaječníkových bunkách čínskeho škrečka, ako bolo opísané predtým (Holmes a ďalší, Science 253, 1278, 1991). Vaječníkové membrány čínskeho škrečka sa homogenizovali podľa predtým opísaného protokolu (Haour a ďalší, J. Biol. Chem. 249. 2195-2205, 1974) s výnimkou toho, že homogenizačný pufer sa vymenil za 10 mM Tris-HCI, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA (kyselina etyléndiamíntetraoctová), 1 mM PMSF (a-toluénsulfonylfluorid), 0,5 mg/l Leupeptín-u, pH 7,5. Koncentrácia membránového proteínu sa určila s použitím Pierce Co. mikrotestovacej súpravy s použitím bovinného séra albumínu ako štandardu. Všetky testy sa uskutočnili v 96miskovom mikroplatňovom formáte. Každá reakčná zmes obsahovala 125l IL-8 (0,25 nM) alebo 125l GRO-α a 0,5 pg/ml IL-8Roc alebo 1,0 pg/ml IL-8RP membrán v 20 mM
-78Bis-Trispropane a 0,4 mM Tris HCI pufroch, pH 8,0, obsahujúcich 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM Na 0,03 % CHAPS. Okrem toho sa pridalo liečivo alebo skúmaná zlúčenina, ktorá sa vopred rozpustila v DMSO tak, aby sa dosiahla konečná koncentrácia medzi 0,02 nM a 100 μΜ. Test sa začína pridaním 125l IL-8. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa platňa zozbiera s použitím Tomtec 96platňového zberača na filtračnú podložku zo sklených vláken, blokovanú 1% polyetylénimínom/0,5% BSA, a premyje sa 3-krát 25 mM NaCl, 10 mM TrisHCI, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,03% CHAPS, pH 7,4. Filter sa potom vysuší a spočíta sa na kvapalnom scintilačnom čítači Betaplate. Receptor rekombinantného IL-8Ra alebo typu l sa tu tiež označuje ako netolerantný receptor a receptor rekombinantného IL-8R3 alebo typu II sa označuje ako tolerantný receptor.
Reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca I, príklady 1 až 31 ukázali kladnú inhibičnú aktivitu v tomto teste pri IC50 hladinách < 30 μΜ.
Test chemotaxie:
In vitro inhibičné vlastnosti týchto zlúčenín sa určia v teste chemotaxie, ako je opísané v Current Protocols in Immunology, zv. I, Suppl. 1, jednotka 6.12.3, ktorých opis je tu celý zahrnutý odkazom. Neutrofily sa izolovali z ľudskej krvi, ako je opísané v Current Protocols in Immunology, zv. I, Suppl. 1, jednotka 7.23.1, ktorých opis je sem celý zahrnutý odkazom. Chemoatraktanty IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2 sú umiestnené v spodnej komore v 48-miskovej komore (Neuro Próbe, Cabin John, MD) s koncentráciou medzi 0,1 a 100 nM. Obe komory sú oddelené 5 pm polykarbonátovým filtrom. Keď sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu testujú, zmiešajú sa s bunkami (0,001 až 1000 nM) tesne pred pridaním buniek do hornej komory. Inkubácia sa nechá prebiehať medzi 45 a 90 min. pri asi 37 °C vo zvlhčovanom inkubátore s 5 % CO2. Na konci inkubačnej doby sa polykarbonátová membrána odstráni a horná strana sa umyje, membrána sa potom zafarbí s použitím Diff Quick protokolu farbenia (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Bunky, ktoré javili chemotaxiu k chemokínu, sa vizuálne spočítajú s použitím mikroskopu. Vo všeobecnosti sa pre každú vzorku spočítajú štyri polia, tieto počty sa spriemerujú, aby poskytli priemerný počet buniek, ktoré migrovali. Každá vzorka
-79sa testuje trojmo a každá zlúčenina sa opakuje najmenej štyrikrát. K určitým bunkám (bunky pozitívnej kontroly) sa nepridá žiadna zlúčenina, tieto bunky reprezentujú maximálnu chemotaktickú odpoveď buniek. V prípade, kde je žiaduca negatívna kontrola (nestimulované), sa do spodnej komory nepridá žiadny
I chemokín. Rozdiel medzi pozitívnou kontrolou a negatívnou kontrolou reprezentuje chemotaktickú aktivitu buniek.
Test uvoľňovania elastázy:
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa testujú na ich schopnosť zabrániť uvoľňovaniu elastázy z ľudských neutrofilov. Neutrofily sa izolujú z ľudskej krvi, ako je opísané v Current Protocols in Immunology, zv. I, Suppl. 1, jednotka 7.23.1. Bunky PMN 0,88 x 106, suspendovaných v Ringerovom roztoku (NaCI 118, KCI 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, glukóza 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) sa umiestnia do každej misky 96-miskovej platne v objeme 50 μΙ. K tejto platni sa pridá testovaná zlúčenina (0,001 až 1000 nM) v objeme 50 μΙ, Cytochalasin B v objeme 50 μΙ (20 μρ^Ι) a Ringerov pufer v objeme 50 μΙ. Tieto bunky sa nechajú zahriať (37 °C, 5 % CO2, 95 % RH) na 5 minút predtým, než sa pridá IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ alebo NAP-2 v konečnej koncentrácii 0,01 až 1000 nM. Reakcia sa nechá prebiehať 45 minút predtým, než sa 96-misková platňa centrifúguje (800 x g, 5 min) a odstráni sa 100 μΙ supematantu. Tento supernatant sa pridá k druhej 96-miskovej platni, po čom nasleduje umelý elastázový substrát (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nová Biochem, La Jolla, CA) na konečnú koncentráciu 6 μρ/ηηΙ, rozpustený vo fosfátom pufrovanej soľanke. Platňa sa ihneď umiestni do fluorescenčného čítača 96miskových platní (Cytofluor 2360, Millipore, Bedford, MA) a údaje sa zberajú v
3-minútových intervaloch podľa spôsobu autorov Nakajima a ďalší, J. Biol. Chem. 254. 4027, 1979. Množstvo elastázy, uvoľnenej z PMN, sa vypočíta pomocou merania rýchlosti degradácie MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
Test TNF-α pri traumatickom poškodení mozgu
Táto analýza slúži na vyšetrenie expresie mRNA nádorového nekrotického faktora v špecifických oblastiach mozgu; uvedená analýza sa uskutoční
-80experimentálne laterálnou perkuziou vyvolaného traumatického poškodenia mozgu (TBI) u krýs. Dospelé Sprague-Dawley krysy (n = 42) sa anestetizovali pentobarbitalom sodným (60 mg/kg, i. p.) a podrobili sa poškodeniu mozgu laterálnymi nárazmi strednej intenzity (0,24 MPa (2,4 atm.)), centrovanými nad ľavou spánkovotemennou kôrou (n = 18) alebo zdanlivému spracovaniu (anestézia a chirurgický zákrok bez poškodenia, n = 18). Zvieratá sa utratili dekapitáciou v hodine 1, 6 a 24 po poškodení, mozgy sa odstránili a preparovali sa tkanivové vzorky z ľavej (poškodenej) temennej kôry (LC), zodpovedajúcej oblasti v kontralaterálnej pravej kôre (RC), z kôry, susediacej s poškodenou temennou kôrou (LA), zodpovedajúcej susediacej oblasti v pravej kôre (RA), ľavého hipokampu (LH) a pravého hipokampu (RH). Izolovali sa celé RNA a uskutočnila sa Northern blot hybridizácia a kvantifikovala sa vzhľadom na TNF-α pozitívnu kontrolu RNA (makrofág = 100 %). 1 h po poškodení sa v traumatizovanej hemisfére pozorovalo výrazné zvýšenie TNF-α expresie v LH (104 ± 17 % z pozitívnej kontroly, p < 0,05 v porovnaní so zdanlivým pokusom), LC (105 ± 21 %, p < 0,05) a LA (69 ± 8 %, p < 0,01). Zvýšená TNF-α mRNA expresia sa tiež pozorovala v LH (46 ± 8 %, p < 0,05), LC (30 ± 3 %, p < 0,01) a LA (32 ± 3 %, p < 0,01) v hodine 6, ktorá zmizla 24 h po poškodení. V kontralaterálnej hemisfére sa expresia TNF-α mRNA zvýšila v RH (46 ± 2 %, p < 0,01), RC (4 ± 3 %) a RA (22 ± 8 %) v hodine 1 a v RH (28 ± 11 %), RC (7 ± 5 %) a RA (26 ± 6 %) v hodine 6, ale nie v hodine 24 po poškodení. U zvierat po zdanlivom pokuse (chirurgický zákrok bez poškodenia) alebo po žiadnom pokuse sa nepozorovali nikdy žiadne konzistentné zmeny v expresii TNF-α mRNA v žiadnej zo 6 mozgových oblastí v žiadnej hemisfére. Tieto výsledky naznačujú, že po predozadnom poškodení mozgu nárazmi tekutiny sa spánková expresia TNF-a mRNA zmenila v špecifických oblastiach mozgu, vrátane tých z netraumatizovanej hemisféry. Pretože TNF-α je schopný indukovať nervový rastový faktor (NGF) a stimulovať uvoľňovanie iných cytokínov z aktivovaných astrocytov, táto posttraumatická zmena v génovej expresii TNF-α hrá dôležitú úlohu tak v akútnej, ako aj v regeneratívnej odpovedi na CNS traumu.
-81 Model CNS poškodenia pre IL-1 β mRNA
Tento test charakterizuje regionálnu expresiu interleukínu 1β (IL-1 β) mRNA v špecifických oblastiach mozgu po experimentálnom laterálnom traumatickom poškodení mozgu (TBI) nárazmi tekutiny u krýs. Dospelé Sprague-Dawley krysy (n = 42) sa anestetizovali pentobarbitalom sodným (60 mg/kg, i. p.) a podrobili sa poškodeniu mozgu laterálnymi nárazmi tekutiny strednej intenzity (0,24 MPa (2,4 atm.)), centrovanými nad ľavou spánkovotemennou kôrou (n = 18) alebo zdanlivému spracovaniu (anestézia a chirurgický zákrok bez poškodenia). Zvieratá sa utratili v hodine 1, 6 a 24 po poškodení, mozgy sa odstránili a preparovali sa tkanivové vzorky z ľavej (poškodenej) temennej kôry (LC), zodpovedajúcej oblasti v kontralaterálnej pravej kôre (RC), z kôry, susediacej s poškodenou temennou kôrou (LA), zodpovedajúcej susediacej oblasti v pravej kôre (RA), ľavého hipokampu (LH) a pravého hipokampu (RH). Izolovala sa celá RNA a uskutočnila sa Northern blot hybridizácia a množstvo IL-1 β mRNA z mozgového tkaniva sa uvádza ako relatívne percento rádioaktivity IL-1 β pozitívnej makrofágovej RNA, ktorá sa naniesla na ten istý gél. 1 h po poškodení mozgu sa pozorovalo výrazné a významné zvýšenie expresie IL-1 β mRNA v LC (20,0 ± 0,7 % z pozitívnej kontroly, n = 6, p < 0,05 v porovnaní so zvieratami zo. zdanlivého pokusu), LH (24,5 ± 0,9 %, p < 0,05) a LA (21,5 ± 3,1 %, p < 0,05) v poškodenej hemisfére, ktorá zostala zvýšená až do hodiny 6 po poškodení v LC (4,0 ± 0,4 %, n = 6, p < 0,05) a LH (5,0 ± 1,3 %, p < 0,05). U zvierat po zdanlivom pokuse alebo po žiadnom pokuse sa nepozorovala žiadna expresia IL-Ιβ mRNA v žiadnej z príslušných mozgových oblastí. Tieto výsledky naznačujú, že po TBI sa spánková expresia IL-Ιβ mRNA regionálne stimulovala v špecifických oblastiach mozgu. Tieto regionálne zmeny v cytokínoch, ako je IL-1 β mRNA, hrajú úlohu v posttraumatickom stave.
Všetky publikácie vrátane, ale neobmedzujúc sa na patenty a patentové prihlášky, ktoré sú citované v tejto špecifikácii, sú sem zahrnuté odkazom, ako keby o každej jednotlivej publikácii bolo špecificky a jednotlivo uvedené, že sem má byť zahrnutá odkazom.
Vyššie uvedený opis úplne opisuje vynález, vrátane jeho výhodných uskutočnení. Modifikácie a zlepšenia uskutočnení, ktoré sú tu špecificky opísané,
-82patria do rámca nasledujúcich nárokov. Bez ďalšieho rozvádzania sa verí, že odborník v tejto oblasti bude vedieť s použitím predchádzajúceho opisu využiť tento vynález v najúplnejšom rozsahu. Preto sa tu uvedené príklady majú chápať len ako ilustratívne a nie ako obmedzenie rámca tohto vynálezu akýmkoľvek spôsobom. Uskutočnenia tohto vynálezu, v ktorých sa nárokuje výhradné vlastníctvo alebo právo, sú definované ďalej.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    R je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z kyano, OR11, C(O)NR15R16, R18, C(O)OR11, C(O)R11 a S(O)2R17;
    R', R je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, NR6R7, OH, ORa, Ci.5-alkylu, arylu, aryl-C-M-alkylu, aryl-C2-4-alkenylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-5alkylu, heteroarylu, heteroaryl-C-M-alkylu, heteroaryl-C2_4-alkenylu, heterocyklu, heterocyklus-Ci_4-alkylovej a heterocyklus-C2^-alkenylovej skupiny, pričom všetky tieto skupiny môžu byť voliteľne jeden- až trikrát nezávisle substituované substituentom, vybraným zo skupiny, ktorá pozostáva z halogénu, nitro, halogénsubstituovaného C^-alkylu, C^-alkylu, amino, mono- a di-Ci^-alkylsubstituovaného amínu, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, hydroxy, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)tNR6R7 a NHS(O)tRa; alebo sa oba Rb substituenty spoja, aby vytvorili 3- až 10-členný kruh, ktorý je voliteľne substituovaný a obsahuje okrem voliteľne substituovaného C-M-alkylu nezávisle 1 až 3 NRa, O, S, SO a SO2 skupiny, ktoré môžu byť voliteľne nenasýtené;
    R' je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria, vodík, halogén, nitro, kyano, halogénsubstituovaný C-Mo-alkyl, C^o-alkyl, C2-i0-alkenyl, Ci-io-alkoxy, halogénsubstituovaný Ci-i0-alkoxy, azid, (CR8R8)qS(O)tRa, (CR8R8)qORa, hydroxy, hydroxysubstituovaný C^-alkyl, aryl, aryl-C-M-alkyl, aryloxy, aryl-Ci-4-alkyloxy, aryl-C2.10alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-Ci.4-alkyloxy, heteroaryl-C2.io-alkenyl, heterocyklus, heterocyklus-Ci.4-alkyl, heterocyklus-C2.io-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5,
    -84C2-io-alkenyl-C(0)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2.io-alkenyl-C(0)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, C2.10-alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)tR13, (CR8R8)qS(O),NR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5 a (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; alebo dve Y skupiny spolu tvoria O-(CH2)SO alebo 5- až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, v ktorom môžu byť alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklus a heterocyklus-alkylové skupiny voliteľne substituované;
    R1 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, nitro, kyano, C-Oalkyl, halogénsubstituovaný C—o-alkyl, C—o-alkenyl, C—o-alkoxy, halogénsubstituovaný C—o-alkoxy, azid, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, hydroxy, hydroxysubstituovaný C—-alkyl, aryl, aryl-C—-alkyl, aryl-C2.i0-alkenyl, aryloxy, aryl-C—alkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-C2.10-alkenyl, heteroaryl-C—alkyloxy, heterocyklus, heterocyklus-C—-alkyl, heterocyklus-Ci-4-alkyloxy, heterocyklus-C2.io-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2.i0-alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2.i0-alkenyl-C(O)R11, C2.i0alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)tR13 a (CR8R8)qS(O)tNR4R5; alebo dve R1 skupiny spolu tvoria O-(CH2)SO alebo 5- až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, v ktorom môžu byť alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heterocyklus-alkylové skupiny voliteľne substituované.
  2. 2. Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je substituovaný v polohe 4 skupinou, ktorá odčerpáva elektróny.
  3. 3. Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 2, kde R1 je halogén, kyano alebo nitro.
  4. 4. Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 3, kde R1 je halogén.
  5. 5. Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 4, kde R1 je nezávisle fluór, chlór alebo bróm.
    -856. Sulfónamidové substituované difenyitiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y je monosubstituovaný v polohe 2' alebo polohe 3',’ alebo je disubstituovaný v polohe 2' alebo 3' monocyklického kruhu.
  6. 7. Sulfónamidové substituované difenyitiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 6, kde Y je halogén.
  7. 8. Sulfónamidové substituované difenyitiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 4, kde Y je nezávisle fluór, chlór alebo bróm.
  8. 9. Sulfónamidové substituované difenyitiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Rb je vodík, C-M-alkyl alebo Ci^-alkyl, substituovaný C(O)OH alebo C(O)ORa.
  9. 10. Sulfónamidové substituované difenyitiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y je halogén, n je 1 alebo 2, R1 je halogén, m je 1 alebo 2 a Rb je nezávisle vodík, C-M-alkyl alebo C-M-alkyl, ktorý je substituovaný C(O)OH alebo C(O)ORa.
  10. 11. Sulfónamidové substituované difenyitiomočovinové zlúčeniny podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
    A/-(2-brómfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V'',A/-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-kyanoguanidín;
    /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/V,/V-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/-(2,3-dichlórfenyl)kyanoguanidín;
    /V-(2-brómfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín;
    /V-(2,3-dichlórfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín;
    A/-fenyl-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín;
    -86A/-(2-brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[/?-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonyl)fenyl]-kyanoguanidín;
    A/-(2,3-dichlórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-[f?-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]aminosulfonyl)fenyl]-kyanoguanidín;
    A/-(2-brómfenyl)-/\/'-[4-chiór-2-hydroxy-3-(/\/-izoxazolidinylaminosulfonyl)-fenyl]kyanoguanidín;
    A/-(2,3-dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/\/-izoxazolidinylaminosulfonyl)-fenyl]kyanoguanidín;
    /V-(2-brómfenyl)-A/'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/\/'-tetrahydroizoxazylaminosulfonyl)fenyl)]-kyanoguanidín;
    A/-(2,3-dichlórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/-tetrahydroizoxazylamino-sulfonyl)fenyl)]-kyanoguanidín;
    A/-(2,3-dichlórfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-tiomorfolinylaminosulfonyl)-fenyl)]kyanoguanidín;
    /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/VA/'-dimetylaminosulfonyl)fenyl]-/\/'-(2-brómfenyl)-prOpylguanidín;
    A/-(2-brómfenyl)-/\/,-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-oxidotiomorfolino)-aminosulfonyl-fenyl]kyanoguanidín;
    /V-(2I3-chlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydroxy-3-(4-oxidotiomorfolino)-aminosulfonyl-fenyl]kyanoguanidín;.
    A/-(2-brómfenyl)-/V-[4-chlór-2-hydroxy-3-(/\/-metylpiperazino)-aminosulfonyl-fenyl]kyanoguanidín;
    /V-(2,3-dichlórfenyl)-/V'-[4-chlór-2-hydiOxy-3-(/V-metylpiperazino)-aminosulfonylfenyl]-kyanoguanidín;
    /\/-(2-brómfenyl)-/\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-(A/-etylmorfolino)-anninosulfonylfenyl]kyanoguanidín;
    /V-(2,3-dichlórfenyl)-A/-[4-chlór-2-hydiOxy-3-(/V''-etylmorfolino)-aminosulfonyl-fenyl]kyanoguanidín;
    /V-(2-brómfenyl)-A/-{4_chlór-2-hydroxy-3-[/V'-etyl-2-(2-etylpyrolidino)]-amino-sulfonylfenyl}-kyanoguanidín;
    A/-(2,3-dichlórfenyl)-A/'-{4-chlór-2-hydroxy-3-[A/-etyl-2-(2-etylpyrolidino)]-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín;
    -87A/-(2-brómfenyl)-/\/-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-karboxy)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín;
    A/-(2,3-dichlórfenyl)-/V'-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-karboxy)-pyrolidín-1-yl]-aminosulfonylfenylj-kyanoguanidín;
    A/-(2-bróm-3-fluórfényl)-/V'-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1yl]sulfonylfenyl}-kyanoguanidín;
    /V-(2-fenoxyfenyl)-/\/-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyrolidín-1-yl]sulfonylfenylj-kyanoguanidín; a
    A/-(2-benzoxyfenyl)-/V-{4-chlór-2-hydroxy-3-[S-(+)-(2-metoxymetyl)-pyiOlidín-1-yl]sulfonylfenylj-kyanoguanidín;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  11. 12. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje sulfónamidovú substituovanú difenyltiomočovinovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a farmaceutický prijateľný nosič alebo zriecľovadlo.
  12. 13. Použitie sulfónamidových substituovaných difenyltiomočovinových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na výrobu lieku na liečenie chemokínom sprostredkovaného ochorenia, pričom chemokín sa viaže na IL-8 a alebo β receptor cicavca.
  13. 14. Použitie podľa nároku 13, kde choroba sprostredkovaná chemokínom je vybraná zo skupiny do ktorej patrí: psoriáza, atopická dermatitída, osteoartritída, reumatoidná artritída, astma, chronická obštrukčná pľúcna choroba, syndróm respiračnej tiesne dospelých, zápalové črevné choroby, Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, mŕtvica, septický šok, skleróza multiplex, endotoxický šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku, srdcové a obličkové reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída, trombóza, reakcia medzi štepom a hostiteľom, Alzheimerova choroba, odmietnutia aloimplantátu, malária, restenóza, angiogenéza, ateroskleróza, osteoporóza, zápal ďasnovej sliznice a nežiaduce uvoľňovanie krvotvorných kmeňových buniek a choroby, spôsobené respiračnými vírusmi, herpesovými vírusmi a vírusmi hepatitídy, menigitída, cystická fibróza,
    -88predčasný pôrod, kašeľ, svrbenie, viacorgánové dysfunkcie, úrazy, natiahnutia, vyvrtnutia, pomliaždenia, psoriatická artritída, herpes, encefalitída, zápaly ciev v CNS, úrazové poškodenia mozgu, CNS nádory, subarachnoidálne krvácanie, pooperačná trauma, intersticiálny zápal pľúc, precitlivenosť, kryštálmi vyvolaná artritída, akútna a chronická pankreatitída, akútna alkoholická hepatitída, nekrotizujúca enterokolitída, chronický zápal prínosových dutín, uveitída, akútny zápal svalov, zápal ciev, akné, žalúdkové a dvanástnikové vredy, celiakia, zápal pažeráka, zápal jazyka, dýchacie ťažkosti, nadmerná reaktivita dýchacích ciest, obliterujúcou bronchiolitídou vyvolaný zápal pľúc, bronchiektázia, bronchiolitída, obliterujúca bronchiolitída, chronická bronchitída, cor pulmonae, dýchavičnosť, rozdutie pľúc, hyperkapnia, hyperinflácia, hypoxémia, hyperoxiou vyvolané zápaly, hypoxia, chirurgické zmenšenie objemu pľúc, fibróza pľúc, pľúcna hypertenzia, hypertrofia pravej komory, sarkoidóza, ochorenie malých dýchacích ciest, ventilačno-perfúzna nerovnováha, sipot, nádcha a lupus.
SK1368-2002A 2000-03-24 2001-03-23 Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK13682002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19213200P 2000-03-24 2000-03-24
PCT/US2001/009216 WO2001072960A2 (en) 2000-03-24 2001-03-23 Il-8 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13682002A3 true SK13682002A3 (sk) 2003-06-03

Family

ID=22708394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1368-2002A SK13682002A3 (sk) 2000-03-24 2001-03-23 Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6680317B2 (sk)
EP (1) EP1272175B1 (sk)
JP (1) JP2004508287A (sk)
KR (1) KR20040014901A (sk)
CN (1) CN1452483A (sk)
AP (1) AP1548A (sk)
AR (1) AR031101A1 (sk)
AT (1) ATE464893T1 (sk)
AU (1) AU2001249354A1 (sk)
BG (1) BG107035A (sk)
BR (1) BR0108867A (sk)
CA (1) CA2403787A1 (sk)
CZ (1) CZ20023192A3 (sk)
DE (1) DE60141896D1 (sk)
DZ (1) DZ3333A1 (sk)
EA (1) EA200201019A1 (sk)
ES (1) ES2344587T3 (sk)
HK (1) HK1053789A1 (sk)
HU (1) HUP0302614A3 (sk)
IL (1) IL151210A0 (sk)
MA (1) MA25739A1 (sk)
MX (1) MXPA02009355A (sk)
MY (1) MY128154A (sk)
NO (1) NO20024554D0 (sk)
OA (1) OA12235A (sk)
PE (1) PE20020839A1 (sk)
PL (1) PL205103B1 (sk)
SK (1) SK13682002A3 (sk)
UY (1) UY26627A1 (sk)
WO (1) WO2001072960A2 (sk)
ZA (1) ZA200207576B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029361A1 (es) * 1999-05-28 2003-06-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos de guanidina ciclicas antagonistas de los receptores de la il- 8, composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
AU2005245399A1 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Schering Corporation CXCR1 and CXCR2 chemokine antagonists
US20070249625A1 (en) * 2004-10-20 2007-10-25 Jakob Busch-Petersen Il-8 Receptor Antagonists
NZ572069A (en) * 2006-04-21 2011-09-30 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONIST N-[4-chloro-2-hydroxy-3-(3-piperidinylsulfonyl)-phenyl]-N'-(3-fluoro-2-methylphenyl)urea
JP2009534420A (ja) * 2006-04-21 2009-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CL2007001829A1 (es) * 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
US20090131329A1 (en) * 2007-09-14 2009-05-21 Edmund John Miller Treatment for allograft rejection
US9676721B2 (en) 2010-09-03 2017-06-13 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
US8648070B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
DK2848612T3 (da) * 2012-05-08 2017-11-06 Ishihara Sangyo Kaisha Fremgangsmåde til fremstilling af en substitueret benzoesyreforbindelse
CA3128946A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Bayer Aktiengesellschaft 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.
PL198394B1 (pl) 1998-09-23 2008-06-30 Amgen Inc Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
OA12235A (en) 2003-11-06
WO2001072960A3 (en) 2002-02-21
UY26627A1 (es) 2001-09-28
CA2403787A1 (en) 2001-10-04
MY128154A (en) 2007-01-31
AP1548A (en) 2006-01-16
ATE464893T1 (de) 2010-05-15
JP2004508287A (ja) 2004-03-18
EP1272175B1 (en) 2010-04-21
US20030216375A1 (en) 2003-11-20
EA200201019A1 (ru) 2003-12-25
EP1272175A2 (en) 2003-01-08
BR0108867A (pt) 2005-02-09
MXPA02009355A (es) 2003-02-12
AP2002002599A0 (en) 2002-09-30
AU2001249354A1 (en) 2001-10-08
PL205103B1 (pl) 2010-03-31
NO20024554D0 (no) 2002-09-23
DE60141896D1 (de) 2010-06-02
MA25739A1 (fr) 2003-04-01
AR031101A1 (es) 2003-09-10
CZ20023192A3 (cs) 2003-02-12
HK1053789A1 (zh) 2003-11-07
KR20040014901A (ko) 2004-02-18
BG107035A (bg) 2003-04-30
WO2001072960A2 (en) 2001-10-04
PE20020839A1 (es) 2002-12-04
US6680317B2 (en) 2004-01-20
ZA200207576B (en) 2004-04-08
IL151210A0 (en) 2003-04-10
HUP0302614A3 (en) 2005-05-30
DZ3333A1 (fr) 2001-10-04
HUP0302614A2 (hu) 2003-11-28
ES2344587T3 (es) 2010-09-01
PL366315A1 (en) 2005-01-24
CN1452483A (zh) 2003-10-29
EP1272175A4 (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8222001A3 (en) Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as il-8 receptor antagonists
US20060084641A1 (en) IL-8 receptor antagonists
SK13682002A3 (sk) Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
SK12352002A3 (sk) Dianilinoskvaráty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
JP2008517054A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
MXPA02008818A (es) Antagonistas del receptor de interleucina 8.
EP1274415A2 (en) Il-8 receptor antagonists
US6653310B2 (en) IL-8 receptor antagonists
SK13282002A3 (sk) Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US20030050298A1 (en) Il-8 receptor antagonists
JP2003524655A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6664259B2 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030065170A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CA2403679A1 (en) Il-8 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application