PL205103B1 - Pochodne cyjanoguanidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek oraz jego zastosowanie - Google Patents

Pochodne cyjanoguanidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL205103B1
PL205103B1 PL366315A PL36631501A PL205103B1 PL 205103 B1 PL205103 B1 PL 205103B1 PL 366315 A PL366315 A PL 366315A PL 36631501 A PL36631501 A PL 36631501A PL 205103 B1 PL205103 B1 PL 205103B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
chloro
mmol
hydroxy
cyanoguanidine
aminosulfonylphenyl
Prior art date
Application number
PL366315A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366315A1 (pl
Inventor
Michael Robert Palovich
Katherine L. Widdowson
Hong Nie
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL366315A1 publication Critical patent/PL366315A1/pl
Publication of PL205103B1 publication Critical patent/PL205103B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych cyjanoguanidyny, zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz zastosowania ich w leczeniu stanów chorobowych, w których pośredniczą inerleukiny IL-8, GROa, GROe, GROyNAP-2 i ENA-78.
Do inerleukiny-8 (IL-8) stosuje się wiele różnych nazw, takich jak neutrofilowy atraktant/białko-1 aktywacji (NAP-1), chemotaktyczny czynnik dla neutrofili pochodzenia monocytowego (MDNCF), neutrofilowy czynnik aktywujący (NAF) i chemotaktyczny czynnik dla limfocytów T. Inerleukina-8 jest chemoatraktantem dla neutrofili (krwinek białych obojętnochłonnych), zasadofili (zasadochłonnych) oraz podzbioru komórek T. Jest produkowana przez większość komórek jądrowych obejmując makrofagi, fibroblasty, komórki śródbłonka i nabłonka wystawionych na działanie TNF, IL-1 a, IL-1 β lub LPS oraz przez neutrofile kiedy są wystawione na działanie w kierunku LPS lub czynników chemotaktycznych, takich jak FMLP. M. Baggiolini i inni., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J.Schroder i inni, J. Immunol. 139, 3474 (1987) oraz J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter i inni, Science 243, 1467 (1989) oraz J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella i inni, J. Immunol. 148, 3216 (1992).
GROa, GROe, GROy oraz NAP-2 należą do rodziny chemokin α. Do chemokin, podobnie jak do IL-8, stosowane jest również różne nazewnictwo. Przykładowo, GROa, β, γ, odnoszą się odpowiednio do MGSAa, β, γ (Melanoma Growth Stimulating Activity), patrz Richmond i inni J. Cell Physiology 129, 375 (1986) oraz Chang i inni, J. Immunol 148, 451 (1992). Wszystkie chemokiny z rodziny a, które posiadają motyw ELR bezpośrednio poprzedzający motyw CXC, wiążą się do receptora IL-8 (CXCR2).
IL-8, GROa, GROe, GROy, ENA-78 oraz NAP-2 stymulują in vitro szereg funkcji. Wszystkie wykazały własności chemotaktyczne dla neutrofili, podczas gdy IL-8 i GROa wykazywały dla i chemotaktyczną czynność dla T-limfocytów i komórek zasadochłonnych. Ponadto IL-8 może indukować uwalnianie histaminy z komórek zasadochłonnych (zasadofile) u prawidłowych i atopowych osobników, GROa oraz IL-8 może dodatkowo indukować uwalnianie enzymu lizozymu i wybuch oddechowy neutrofili. Wykazano też, że IL-8 zwiększa powierzchnię ekspresji Mac-1 (CD11b/CD18) na neutrofilach bez syntezy białka de novo. To może przyczyniać się do zwiększonej adhezji neutrofili do komórek śródbłonka naczyń. Wiele znanych stanów chorobowych charakteryzuje masowe neutrofiłowe naciekanie. Ponieważ IL-8, GROa, GROe, GROy i NAP-2 wzmagają gromadzenie się i czynność neutrofili, chemokiny te wywołują w szerokim zakresie ostre i przewlekłe stany zapalne włącznie z łuszczycą i reumatoidalnym zapaleniem stawów, Baggiolini i inni, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller i inni, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim i inni, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz i inni, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller i inni, Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely i inni, Lancet 341,643 (1993). Ponadto, chemokiny ELR (te, które zawierają motyw ELR aminokwasów tuż przed motywem CXC) również uczestniczą w stanach hemofilii. Strieter i inni, Science 258, 1798 (1992).
Stwierdzono w warunkach „in vitro‘“, że IL-8, GROa, GROe, GROy oraz NAP-2 indukują zmiany postaci neutrofili, chemotaksję, uwalnianie ziarnistości i wybuch oddechowy, poprzez wiązanie do aktywujących receptorów białka o siedmiu domenach transbłonowych, rodziny białka G, w szczególności poprzez przyłączanie do receptorów IL-8 (CXXR2). Thomas i inni, J. Biol. Chem. 266 14839 (1991); oraz Holmes i inni Science 253, 1278 (1991). Nastąpił rozwój nie peptydowych małych cząstek antagonistów dla błon tej rodziny receptora. Patrz publikacja R. Freidinger Progress in Drug Research, tom 40, strony 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Dlatego też, receptor IL-8 jest bardzo interesującym obiektem w rozwoju środków przeciwzapalnych.
Dwa wysokie powinowactwa ludzkich receptorów IL-8 (77% homologii) charakteryzuje; IL-8Ra, który wiąże tylko IL-8 z wysokim powinowactwem, oraz IL-8Re który ma wysokie powinowactwo do IL-8, jak również do GROa, GROe, GROy oraz NAP-2. Patrz Holmes i inni, supra; Murphy i inni, Science 253, 1280 (1991); Lee i inni, J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa i inni, J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); oraz Gayle i inni J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
Istnieje zapotrzebowanie na leczenie w tym zakresie, na związki zdolne do wiązania się do a lub e receptora IL-8. Dlatego, w warunkach związanych ze wzrostem produkcji IL-8 (który jest odpowiedzialny za chemotaksję neutrofili oraz podzbioru komórek T w miejscach zapalnych) korzyścią byłyby związki będące inhibitorami wiązania receptora IL-8.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne cyjanoguanidyny lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole, które hamują wiązania IL-8 do jej receptorów u ssaków oraz kompozycje farmaceutyczne zawiePL 205 103 B1 rające w skutecznej ilości takie związki. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie takich związków do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy chemokina i wiąże się do α- lub β-receptora IL-8. W szczególności chemokina jest IL-8.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie i obejmują sole takich kwasów nieorganicznych i organicznych jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas octowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migdałowy. Ponadto, farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku mogą także być utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnego kationu. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne kationy są dobrze znane specjalistom w dziedzinie i obejmują kationy alkaliczne, ziem alkalicznych, amoniowe i czwartorzędowe kationy amoniowe.
Niżej przedstawiono związki według wynalazku.
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna;
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)-cyjanoguanidyna;
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-fenylo-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksy-metylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[R-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[R-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(4-tiomorfolinyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna;
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N,N-dimetyloaminosulfonylo]fenylo]-N'-(2-bromofenylo)-propyloguanidyna;
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(4-oksydotiomorfolino)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(4-oksydotiomorfolino)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-metylopiperazyno)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-metylopiperazyno)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-etylomorfolino)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-etylomorfolino)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2-bromofenylo)-N'-(4-chloro-2-hydroksy-3-[N-etylo-2-(2-etylopirolidyno)]aminosulfonylofenylo)cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-{4-chloro-2-hydroksy-3-[N-etylo-2-(2-etylopirolidyno)]aminosulfonylofenylo}cyjanoguanidyna;
PL 205 103 B1
N-(2-bromofenylo)-N'-{4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-karboksy)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo}cyjanoguanidyna;
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-{4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-karboksy)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo}cyjanoguanidyna;
N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]sulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2-fenoksyfenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]sulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
N-(2-benzoksyfenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]sulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
lub ich farmaceutycznie akcepetowalne sole.
Sposoby wytwarzania
Związki według wynalazku można otrzymać stosując syntezy chemiczne, niektóre z nich przedstawiono na schematach poniżej.
Schemat 1
a) i) NCS, AcOH, H2O, ii) LiOH, MeOH, b) H2SO4, HNO3, c) KOH, MeOH, d) PCl5, POCI5, e) NR'RH, Et3N, f) NaH, H2O, g) Pd/C, H2, h) RCNO, DMF, i) TBSCl, imidazol, j) MsCl, Et3N, k) NH2CN, zasada Hunig'a 1) CsF/TBAF, MeOH/THF.
Potrzebną 4-chloro-N-(3-sulfonamido-2-hydroksyfenylo)-N-fenylocyjanoguanidynę można wytworzyć syntetycznie z handlowo dostępnego 2,6-dichlorotiofenolu stosując sposób postępowania przedstawiony na schemacie 1. Tiol może być utleniony do halogenku sulfonylu za pomocą środka
PL 205 103 B1 halogenowego takiego jak NCS, NBS, chloru lub bromu w obecności protonowego rozpuszczalnika takiego jak alkohol, kwas octowy lub woda. Halogenek sulfonylu może być hydrolizowany za pomocą wodorotlenku metalu takiego jak wodorotlenek litu lub potasu do utworzenia odpowiedniej soli kwasu sulfonowego.
Sól kwasu sulfonowego można następnie poddać reakcji nitrowania w warunkach nitrowania takich jak kwas azotowy w rozpuszczalniku będącym silnym kwasem takim jak kwas siarkowy do utworzenia kwasu nitrofenylosulfonowego 3-schemat 1. Kwas nitrofenylosulfonowy 3-schemat 1 można następnie przekształcić w sulfonamid 5-schemat 1 za pomocą trzy stopniowej procedury, najpierw wytwarza się sól metalu, związek 4-schemat-1, za pomocą zasady takiej jak wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub węglan sodu. Otrzymaną sól kwasu sulfonowego przekształca się w chlorek sulfonylu stosując PCl5 oraz P0Cl3 jako rozpuszczalnik. Chlorek sulfonylu można następnie przekształcić w odpowiedni sulfonamid stosując potrzebną aminę HNR'R w trietyloaminie w i temperaturę w zakresie od -78°C do 25°C, do wytworzenia odpowiedniego sulfonamidu 5-schemat 1.
Chlor będący w pierścieniu fenylowym w pozycji orto do grupy nitrowej można selektywnie hydrolizować do fenolu stosując wodorek sodu/woda w THF w temperaturze pokojowej. Grupę nitrową można zredukować do grupy aminowej w warunkach znanych w stanie techniki, takich jak wodór i pallad na węglu, do utworzenia odpowiedniej aniliny 6-schemat 1. Anilinę poddaje się reakcji sprzęgania z handlowo dostę pnym tiocyjanianem do utworzenia wymaganego tiomocznka.
Fenol w tiomoczniku można ochronić za pomocą TBSCl tworząc odpowiedni związek 7-schemat 1. Zabezpieczony tiomocznik można przekształcić w odpowiedni karbodiimid 8-schemat 1 stosując chlorek metanosulfonylu, trietyloaminę i temperaturę 0°C. Karbodiimid można przekształcić w zabezpieczoną cyjanoguanidynę stosują c cyjanoamid i zasadę Hunig'a, nastę pnie destylację z CsF do utworzenia cyjanoguanidyny 9-schemat 1.
Schemat 2
Cl
I
5
a) PivCl, TEA; b) i) BuLi, THF, -40°C; ii) S02; iii) SO2Cl; c) HN(Rb)2, TEA; d) H2SO4, H2O).
Jeżeli potrzebna hydroksyanilina 6-schemat 1 nie jest dostępna na rynku handlowym, to można ją wytworzyć według schematu 2. Dostępna w handlu podstawiona 3-chloroanilina 1-schemat 2 może być przekształcona w amid 2-schemat 2 stosując standardowe warunki znane w stanie techniki, takie jak chlorek piwaloilu i trietyloaminę w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu. Amid 2-schemat 2 może być przekształcony w benzoksazol 3-schemat 2 stosując w nadmiarze silną zasadę, taką butylolit w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF w warunkach reakcji redukcji w zakresie temperatury od -20° do -40°C. Reakcję gasi się za pomocą gazu dwutlenki siarki, otrzymaną sól kwasu siarkawego przekształca się w chlorek sulfonylu 3-schemat 2 stosując standardowe warunki znane w stanie techniki, takie jak chlorek sulfurylu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu. Chlorek sulfonylu 3-schemat 2 może być przekształcony w sulfonamid 4-schemat 2 stosują c standardowe warunki znane w stanie techniki, takie jak reakcja z aminą HN(Rb)2 w obecnoś ci odpowiedniej zasady aminowej takiej jak trietyloamina w odpowiednim
PL 205 103 B1 rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu. Wymaganą fenoloanilinę 5 można wytworzyć z benzoksazolu 4-schemat 2 stosując standardowe warunki znane w stanie techniki, takie jak kwas siarkowy w wodzie i ogrzewanie w temperaturze 85°C.
Przykłady syntezy
Poniższe przykłady opisują wynalazek stanowiąc tylko jego ilustrację, nie stanowiąc ograniczenia niniejszego wynalazku. Wszystkie wartości temperatury podane są w stopniach skali Celsjusza, wszystkie stosowane rozpuszczalniki mają najwyższą osiągalną czystość, wszystkie reakcje prowadzone są w warunkach bezwodnych w atmosferze argonu, chyba, że wskazano inaczej.
We wszystkich przykładach, wszystkie wartości temperatury podane są w stopniach skali Celsjusza (°C). Widma masowe rejestrowano za pomocą spektrometru masowego VG Zab stosując metodę szybkiego bombardowania atomami, jeżeli nie zaznaczono inaczej. Widma 1H-NMR (oznaczane tutaj i w dalszej części opisu jako „NMR”) rejestrowano przy 250 MHz stosując spektrometr Bruker AM 250 lub spektrometr Am 400. Multipletowość sygnałów określono jako: s = singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet, m = multiplet, oznaczenie br wskazuje na obecność szerokiego sygnału. Sat. oznacza roztwór nasycony, eq wskazuje na proporcje równoważników molowych reagentów względem głównego reagenta.
P r z y k ł a d 1 i 2
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)-cyjanoguanidyna oraz N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna
Kwas 2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonowy
Wodzian wodorotlenku litu (8,96 gm 0,214 mola) dodano do roztworu chlorku 2,6-dichlorobenzenosulfonylu (35 g, 0,14 mola) w MeOH (300 ml), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia zawieszonych cząstek stałych i zatężono. Otrzymaną stałą pozostałość suszono pod próżnią przez całą noc do usunięcia pozostałego MeOH, a następnie rozpuszczono w H2SO4 (300 ml) i schłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodawano przez 90 minut roztwór H2SO4 (35 ml) i HNO3 (70%, 10,7 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej na całą noc, następnie wylano do wody z lodem (1200 m), potem ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano kwas 2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonowy (37,38 g, 96%) w postaci dihydratu.
EI-MS (m/z) 270 (M).
Chlorek kwasu 2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonowego
Do roztworu dihydratu kwasu 2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonowego (37,38 g, 0,137 mola) w MeOH (500 ml) dodano wodorotlenek potasu (11,54 g, 0,206 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę zatężono, a uzyskany produkt suszono w próżni przez całą noc. Nastę pnie dodano PCl5 (29,6 g, 0,142 mola), potem POCI3 (400 ml) i mieszaninę ogrzewano w warunkach refluksu przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Uzyskany produkt umieszczono w octanie etylu i schłodzono na łaźni lodowej. Powoli dodano kawałki lodu do mieszaniny reakcyjnej w celu zgaszenia pozostałego PCI5. Po ustaniu procesu wydobywania się pęcherzyków gazu, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano chlorek kwasu 2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonowego (31,4 g, 79%).
1H NMR (DMSO^) δ 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Niżej przedstawiono ogólną metodę wytwarzania sulfonamidu. N,N-Dimetylo-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamid
Do roztworu chlorku kwasu 2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonowego (200 mg, 0,69 mmola) w 15 ml dichlorometanu w temperaturze -78°C wkroplono roztwór dimetyloaminy (2,0 M w MeOH, 0,345 ml, 0,69 mmola) i trietyloaminy (0,14 ml, 1,014 mmola) w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę zakwaszono 1N wodnym roztworem HCl do pH > 1, następnie ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne zatężono do uzyskania surowego produktu. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu/heksan (30/70 obj./obj.), otrzymano wymagany produkt (240 mg, 70%).
EI-MS (m/Z) 298 (M).
Niżej przedstawiono ogólną metodę hydrolizy dichlorosulfonamidu do wytworzenia fenolu.
PL 205 103 B1
N,N-Dimetylo-6-chloro-2-hydroksy-3-nitrobenzenosulfonamid
Mieszaninę N,N-dimetylo-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamidu (2,64 g, 8,83 mmola), 60% wodorku sodu (1,06 g, 26,5 mmola) i wody (191 mg, 10,6 mmola) ogrzewano w temperaturze 35°C w atmosferze argonu przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Zakoń czenie reakcji sprawdzono za pomocą 1H NMR. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N wodnym roztworem HCl. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu/heksan/kwas octowy (40/58/2 obj/obj/obj.), otrzymano wymagany produkt (2,3 g, 93%).
EI-MS (m/Z) 279, 5 (M-).
Niżej przedstawiono ogólną metodę wytwarzania aniliny poprzez uwodornienie związku nitrowego.
N,N-Dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksy-3-benzenosulfonamid
Do roztworu N,N-dimetylo-6-chloro-2-hydroksy-3-nitrobenzenosulfonamidu (2,3 g, 8,2 mmola) w octanie etylu, dodano 10% Pd/C (2,0 g). Mieszaninę przepł ukano argonem, nastę pnie mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem z butli przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono przez celit, który następnie przemyto metanolem. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano oczekiwany produkt (2,0 g, 97%).
EI-MS (m/Z) 249,5 (M-).
Wytwarzanie N-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylopropionamidu
3,4-dichloroanilinę (150 g) w TBME (1 L) oziębiono do temperatury 10-15°C. Dodano 30% wodny roztwór NaOH (141 g, 1,14 równoważnika), roztwór mieszano intensywnie za pomocą mieszadła mechanicznego. Dodano chlorek trimetyloacetylu („PivCl”, 126 mL) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę wewnętrzną poniżej 30°C. Podczas dodawania, roztwór mieszaniny gęstniał poprzez wytrącanie się osadu.
Po zakończeniu dodawania (10-15 minut), mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 30-35°C przez 1 godzinę, następnie pozostawiono do ochłodzenia. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze -5°C przez całą noc, po czym przesączono, przemywając początkowo wodą z metanolem 90:10 (600 ml), następnie wodą (900 ml). Po wysuszeniu w próżni otrzymano 195 g (86%) produktu w postaci białawych kryształów.
LCMS m/z 246 (M - H)+.
Chlorek 2-tertbutylo-6-chlorobenzooksazolo-7-sulfonylu
Roztwór N-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylopropionamidu (10 g, 41 mmoli) w bezwodnym THF (100 ml) oziębiono do temperatury -72°C w atmosferze argonu. Wkroplono n-butylolit (1,6 M w heksanie, 64 ml, 102 mmole). Roztwór ogrzewano w temperaturze około -50°C przez 45 minut, następnie utrzymywano mieszaninę temperaturze od -25°C do -10°C przez 2 godziny.
Roztwór ponownie oziębiono do temperatury -72°C i przez 30 minut przepuszczano gazowy dwutlenek siarki. Roztwór następnie pozostawiono na 2 godziny do ogrzania się do temperatury pokojowej, przez roztwór przepuszczono gazowy strumień argonu, zapewniając wylot gazu, aby nadmiar dwutlenku siarki mógł być odprowadzany podczas ogrzewania.
Roztwór THF ochłodzono na łaźni lodowej i wkroplono chlorek sulfurylu (3,58 ml, 44,9 mmola). Po kilku minutach, roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i pozostawiono w tej temperaturze na całą noc. Następnie mieszaninę zatężono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. W celu odbarwienia mieszaniny dodano węgiel a następnie mieszaninę przesączono. Roztwór wysuszono (siarczan sodu), przesączono i zatężono, otrzymano związek tytułowy (12,4 g, 98%).
1H NMR (CDCl3) • 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
Ogólna metoda syntezy 7-sulfoamidobenzooksazoli
2-tertbutylo-6-chloro-7-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)benzoksazol
Do roztworu chlorku 2-tertbutylo-6-chlorobenzoksazolo-7-sulfonylu (2,69 g, 8,73 mmola) i trietyloaminy (2,44 ml, 17,5 mmola) w THF (60 ml) w 0°C dodano 1-metylopiperazynę (0,98 ml, 8,83 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i pozostawiono w tej temperaturze na całą noc w warunkach mieszania. Roztwór zatężono, a następnie rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Po chromatografii rzutowej (80% octanu etylu/20% etanolu) na żelu krzemionkowym otrzymano związek tytułowy (2,45 g, 76%).
EI-MS m/z 372 (M + H)+.
PL 205 103 B1
Ogólna metoda wytwarzania aniliny poprzez hydrolizę benzoksazolu
6-amino-3-chloro-2-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)fenol
Do roztworu 2-tertbutylo-6-chloro-7-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)benzoksazolu (2,44 g, 6,56 mmola) w 1,4-dioksanie (20 ml) dodano wodę (4 ml) i stężony kwas siarkowy (4 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 14 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie zalkalizowano 25% wodnym roztworem NaOH do uzyskania pH = 14. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymano związek tytułowy (1,35 g, 68%).
EI-MS m/z 306 (M + H)+.
Ogólna metoda wytwarzania tiomocznika
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N,N-dimetyloaminosuIfonylo]fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)tiomocznik
Roztwór N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamidu (356 mg, 1,42 mmola) i 2,3-dichlorofenyloizotiocyjanianu (318 mg, 1,57 mmola) w 1,0 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu/heksan (30/70 obj/obj) otrzymano oczekiwany produkt (440 mg, 68%).
EI-MS m/z 455,5 (M + H)+.
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N,N-dimetyloaminosulfonylo]fenylo]-N'-(2-bromofenylo)tiomocznik
Roztwór N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamidu (50 mg, 0,2 mmola) i 2-bromofenyloizotiocyjanianu (43 mg, 0,2 mmola) w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu/heksan (30/70 obj/obj) otrzymano oczekiwany produkt (66 mg, 74%).
EI-MS m/z 465,5 (M + H)+.
Ogólna metoda wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika
N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N'-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)tiomocznik
Do roztworu N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)tiomocznika (500 mg, 1,07 mmola) w THF (20 ml), dodano chlorek tertbutylodimetylosililu (810 mg, 5,35 mmola) i imidazol (144 mg, 2,14 nmola). Ogrzewano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Po oczyszczeniu pozostałości za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 30%pctan etylu/heksan otrzymano wymagany produkt (240 mg, 40%) oraz wyodrębniono materiał wyjściowy (280 mg).
EI-MS m/z 580 (M+).
N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)tiomocznik
Do roztworu N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)tiomocznika (440 mg, 1,07 mmola) w THF (20 ml) dodano chlorek tertbutylodimetylosililu (730 mg, 4,85 mmola) i imidazol (132 mg, 1,94 mmola). Ogrzewano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Po oczyszczeniu pozostałości za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 30% octan etylu/heksan otrzymano wymagany produkt (240 mg, 40%) oraz wyodrębniono materiał wyjściowy (270 mg, 50%).
EI-MS m/z 570 (M+).
Ogólna metoda wytwarzania karbodiimidu
N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)karbodiimid
Do roztworu N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)tiomocznika (240 mg, 0,42 mmola) w dichlorometanie (10 ml), dodano w temperaturze 0°C chlorek metanosulfonylu (0,065 ml, 0,84 mmola) i trietyloaminę (0,12 ml, 0,84 mmola). Jako katalizator dodano 4-dimetyloaminopirydynę. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, następnie rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (266,2 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,4 (s, 6H), 1,09 (s, 9H), 2,86 (s, 6H), 7,06 (d, 2H), 7,1-7,37 (m, 4H).
PL 205 103 B1
N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)karbodiimid
Do roztworu N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)tiomocznika (270 mg, 0,45 mmola) w dichlorometanie (10 ml), dodano w temperaturze 0°C chlorek metanosulfonylu (0,07 ml, 0,9 mmola) i trietyloaminę (0,13 ml, 0,9 mmola). Jako katalizator dodano 4-dimetyloaminopirydynę. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, następnie rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (270 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,47 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,9 (s, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,31 (m, 2H).
Ogólna metoda wytwarzania cyjanoguanidyny
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)cyjanoguanidyna
Do roztworu N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)karbodiimidu (266 mg, 0,49 mmola) w acetonitrylu (5 ml) w temperaturze pokojowej, dodano cyjanoamid (83 mg, 1,96 mmola) oraz N,N-diizopropyloaminę (76 mg, 0,59 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono mieszaniną THF (3 ml) i metanolem (1 ml). Dodano w temperaturze 0°C fluorek cezu (90 mg, 0,59 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC Gilson'a, otrzymano oczekiwany produkt (70 mg, 40%).
EI-MS m/z 473, 75 (M+).
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)cyjanoguanidyna
Do roztworu N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)karbodiimidu (270 mg, 0,47 mmola) w acetonitrylu (5 ml) w temperaturze pokojowej, dodano cyjanoamid (79 mg, 1,8 8 mmola) oraz N,N-diizopropyloaminę (76 mg, 0,56 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono mieszaniną THF (3 ml) i metanolem (1 ml). Dodano w temperaturze 0°C fluorek cezu (86 mg, 0,56 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC Gilson'a, otrzymano oczekiwany produkt (98 mg, 48%).
EI-MS m/z 473, 75 (M+).
P r z y k ł a d y 3, 4 oraz 5
Sposób wytwarzania N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyny, N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyny oraz N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-aetoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyny
[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania sulfonamidu przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując do reakcji chlorek 1,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonylu (1,0 g, 3,44 mmola), (S)-(+)-2-(metoksymetylo)pirolidynę (0,476 ml, 4,13 mmola) oraz trietyloaminę (0,72 ml, 5,16 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (1,15 g, 91%).
EI-MS m/z 368 (M-).
[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-6-chloro-2-hydroksy-3-nitrobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody hydrolizy przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując do reakcji S-(+)-N-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamid (1,15 g, 3,12 mmola), 60% wodorek sodu (374 mg, 9,36 mmola) oraz wodę (73 mg, 4,02 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (1,0 g, 91%).
EI-MS m/z 349,1 (M-).
[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody uwodornienia przedstawionej w przykładzie 1, [S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-6-chloro-2-hydroksy-3-nitrobenzenosulfonamid (1,0 g, 2,86 mmola) poddano reakcji redukcji za pomocą wodoru i Pd/C (600 mg), otrzymano oczekiwany produkt (0,9 g, 98%).
EI-MS m/z 319,1 (M-).
PL 205 103 B1
N-(2-Bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddano reakcji sprzęgania [S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (260 mg, 0,85 mmola) z 2-bromofenyloizotiocyjanianem (182 mg, 0,85 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (231 mg, 53%).
EI-MS m/z 535,1 (M+).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddano reakcji sprzęgania [S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (407 mg, 1,27 mmola) z 2,3-dichlorofenyloizotiocyjanianem (285 mg, 1,4 mmola), otrzymano oczekiwany tiomocznik (370 mg, 54%).
EI-MS m/z 525,1 (M+).
N-fenylo-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddano reakcji sprzęgania [S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-3-amino-6-chloro-2-lydroksybenzenosulfonamid (310 mg, 0,97 mmola) z fenyloizotiocyjanianem (144 mg, 1,07 mmola), otrzymano oczekiwany ziomocznik (210 mg, 54%).
EI-MS m/z 456 (M+).
N-(2-Bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (230 mg, 0,44 mmola) chlorek tertbutylodimetylosililu (332, mg, 2,2 mmola) i imidazol (60 mg, 0,88 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (136 mg, 48%).
EI-MS m/z 650 (M+).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (370 mg, 0,71 mmola) chlorek tertbutylodimetylosililu (370, mg, 0,71 mmola) i imidazol (97 mg, 1,42 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (187 mg, 41%).
EI-MS m/z 640,2 (M+).
N-fenylo-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji N-fenylo-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (210 mg, 0,46 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (349, mg, 2,3 mmola) i imidazol (63 mg, 0,92 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (125 mg, 41%).
EI-MS m/z 571 (M+).
N-(2-Bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililo-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (136 mg, 0,21 mmola) chlorek metanosulfonylu (0,03 ml 0,42 mmola) i trietyloaminę (0,06 ml, 0,42 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (120 mg, 93%).
1H NMR (CDCl3) δ 3,37 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid
PL 205 103 B1
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililo-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (187 mg, 0,3 mmola) chlorek metanosulfonylu (0,05 ml 0,6 mmola) i trietyloaminę (0,08 ml, 0,6 nmola), otrzymano oczekiwany produkt (160 mg, 90%).
1H NMR (CDCI3) δ 0,32 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,35 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
N-fenylo-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji N-fenylo-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililo-3-[S-(+)-(2-metoksymetyo)piroildyn-1ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (125 mg, 0,22 mmola) chlorek metanosulfonylu (0,04 ml 3,44 mmola) i trietyloaminę (0,06 ml, 0,44 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (125 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,37 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 2H).
N-(2-Bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-aetoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid (152 mg, 0,25 mmola), cyjanoamid (42 mg, 1,0 mmola) i N,N-diizopropyloaminę (39 mg, 0,3 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (45,6 mg, 0,3 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (33 mg, 25%).
EI-MS m/z 543, 6 (M+).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid (160 mg, 0,26 mmola), cyjanoamid (44 mg, 1,04 mmola) i N, N-diizopropyloaminę (41 mg, 0,31 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (48 mg, 0,31 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (35 mg, 25%).
EI-MS m/z 532,6 (M+).
N-fenylo-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji N-fenylo-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid (125 mg, 0,23 mmola), cyjanoamid (38,6 mg, 0,92 mmola) i N,N-diizopropyloaminę (36,2 mg, 0,28 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (42 mg, 0,28 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (38 mg, 35%).
LC-MS m/z 462,2 (M+).
P r z y k ł a d 6 i 7
Wytwarzanie N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[R-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]-aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyny oraz N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[R-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyny
R-N-(2-Metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania sulfonamidu przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji chlorek 1,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonylu (2,0 g, 6,89 mmola), (R)-(2-metoksymetylo)pirolidynę (0,783 ml, 8,27 mmola) i trietyloaminę (1,44 ml, 10,34 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (1,69 g, 66%).
EI-MS m/z 368 (M-).
R-N-(2-Metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-6-chloro-2-hydroksy-3-nitrobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody hydrolizy przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji (R)-N-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfolamid (2,16 g, 5,85 mmola), 60% wodorek sodu (702 ml, 17,55 mmola) i wodę (137 mg, 7,6 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (2,0 g, 97%).
EI-MS m/z 349,1 (M-).
PL 205 103 B1
R-N-(2-Metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody uwodornienia przedstawionej w przykładzie 1 oraz poddając (R)-N-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-6-chloro-2-hydroksy-3-nitrobenzenosulfonamid (2,0 g, 4,44 mmola) reakcji redukcji wodorem na Pd/C 1,5 g), otrzymano oczekiwany produkt (1,75 g, 96%).
EI-MS m/z 319,1 (M-).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 1 poddając (R)-N-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (390 mg, 1,21 mmola) reakcji sprzęgania z 2-bromofenylotioizocyjanianem (286 mg, 1,33 mmola), otrzymano oczekiwany tiomocznik (462 mg, 71%).
EI-MS m/z 535,1 (M+).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając (R)-N-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfolamid (360 mg, 1,12 mmola) reakcji sprzęgania z 2,3-dichlorofenylotioizocyjanianem (251 mg, 1,23 mmola), otrzymano wymacany tiomocznik (410 mg, 70%).
EI-MS m/z 525,1 (M+).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfolylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (462 mg, 0,86 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (651 mg, 4,3 mmola) i imidazol (118 mg, 1,73 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (216 mg, 39%).
EI-MS m/z 650 (M+).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (410 mg, 0,78 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (589g, 3,9 mmola) i imidazol (106 mg, 1,56 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (202 mg, 40%).
SI-MS m/z 640,2 (M+).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (216 mg, 0,33 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,05 ml, 0,66 mmola) i trietyloaminę (0,09 ml, 0,66 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (200 mg, 97%).
1H NMR (CDCl3) δ 0,37 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,9 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,42 (m, 3H), 4,13 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiamidu przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]tiomocznik (202 mg, 0,32 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,05 ml,0,64 mmola) i trietyloaminę (0,09 ml, 0,64 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (190 mg, 99%).
1H NMR (CDCl3) δ 0,34 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,19 (l, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,34 (d, 1H).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(R)-(2-metoksymetyPL 205 103 B1 lo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid (240 mg, 0,39 mmola), cyjanoamid (66 mg, 1,56 mmola) i N,N-diizopropyloaminę (63 mg, 0,47 mmola), a następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (72 mg, 0,47 nmola), otrzymano oczekiwany produkt (75 mg, 35%).
EI-MS m/ 543,6 (M+).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(R)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]karbodiamid (224 mg, 0,37 mmola), cyjanoamid (63 mg, 1,48 mmola) i N,N-diizopropyloaminę (60 mg, 0,43 mmola), a następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (67 mg, 0,43 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (70 mg, 36%).
EI-MS m/ 533,5 (M+).
P r z y k ł a d 8 i 9
Wytwarzanie N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyny oraz N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyny
N-(etoksykarbonylo)izoksazolidyna
Do roztworu KOH (6,4 g, 0,11 mola) i hydroksyuretanu (12 j, 0,11 mola) w etanolu (50 ml) dodano 1,3-dibromopropan (5,8 ml, 0,057 mola). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w warunkach refluksu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej, dodano kolejną ilość KOH (3,2 g, 0,055 mola) oraz dibromopropan (22,9 ml, 0,028 mola). Mieszaninę ogrzewano w warunkach refluksu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zawieszono we wrzącym eterze trzykrotnie i przesączono. Połączony przesącz wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Porcję surowego produktu w ilości 3 g oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej stosując jako eluent octan etylu/heksan, (z gradientem eluowania), otrzymano 1,18 g N-(etoksykarbonylo)izoksazolidyny.
1H NMR (CDCl3) δ 1,15 (t, 3H), 2,15 (q, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,1 (q, 2H).
Chlorowodorek izoksazolidyny
N-(etoksykarbonylo)izoksazolidynę (1,18 g, 9,1 mmola) rozpuszczono w wodnym roztworze HCl (6N, 7 ml) i ogrzewano w warunkach refluksu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, roztwór przemyto eterem (3 x), po odparowaniu uzyskano surowy produkt chlorowodorku izoksazolidyny, który rekrystalizowano z układu etanol/eter. Otrzymano 0,79 g (80%) chlorowodorku izoksazolidyny.
1H NMR (CDCl3 CH3OD) δ 2,5 (q, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,2 (t, 2H).
(N-Izoksazolidynylo)-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania sulfonamidu przedstawionej w przykładzie 1, stosując do reakcji chlorek 1,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonylu (1,5 g, 5,2 mmola), chlorowodorek izoksazolidyny (0,56 g, 5,2 mmola) i trietyloaminę (2,2 ml, 15,5 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (1,2 g, 71%).
EI-MS m/ 327 (M+).
(N-Izoksazolidynylo)-2-hydroksy-6-chloro-3-nitrobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody hydrolizy przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji (N-izoksazolidynylo)-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamid (1,08 g, 3,3 nmola), 80% wodorek sodu (0,3 g, 10,0 mmola) i wodę (72 mg, 1,0 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (0,79 g, 77%).
EI-MS m/z 309 (M+).
(N-Izoksazolidynylo)-2-hydroksy-3-amino-6-dichlorobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody uwodornienia przedstawionej w przykładzie 1 oraz poddając N-izoksazolidynylo)-2-hydroksy-6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamid (0,84 g, 2,7 mmola) reakcji redukcji wodorem na Pd/C (840 mg), otrzymano oczekiwany produkt (0,75 g surowego produktu).
EI-MS m/z 279 (M+).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji sprzęgania (N-izoksazolidynylo)-2-hydroksy-3-amino-6-dichlorobenzenosulfonamid (624 mg, 2,24 mmola) i 2-bromofenyloizotiocyjanian (528 mg, 2,46 mmola), otrzymano oczekiwany tiomocznik (620 ag, 56%).
EI-MS m/z 493 (M+).
PL 205 103 B1
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji sprzęgania (N-izoksazolidynylo)-2-hydroksy-3-amino-6-dichlorobenzenosulfonamid (590 mg, 2,11 mmola) i 2,3-dichlorofenyloizotiocyjanian (474 mg, 2,53 mmola), otrzymano oczekiwany tiomocznik (753 mg, 74%).
EI-MS m/z 481,75 (M-) .
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]tiomocznik (726 mg, 1,51 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (1,14 mg, 7,55 mmola) i imidazol (205 mg, 3,02 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (355 mg, 66%).
EI-MS m/z 597,83 (M+).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylolosililoksy-3-[N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]tiomocznik (480 mg, 0,79 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,12 mg, 1,58 mmola) i trietyloaminę (0,22 ml, 1,58 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (480 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,39 (s, 6H), 1,1 (s, 9H), 2,4 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylolosililoksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]tiomocznik (355 mg, 0,59 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,09 mg, 1,18 mmola) i trietyloaminę (0,16 ml, 1,18 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (355 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,38 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,4 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosiliiloksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2-oromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylolosililoksy-3-[N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]karbodiimid (480 mg, 0,84 mmola), cyjanoamid (142 mg, 3,36 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (130 mg, 1,0 mmola), następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (153,2 mg, 1,0 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (150 mg, 36%).
LC-MS m/z 500.
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-[2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]karbodiimid [355 mg, 0,63 mmola), cyjanoamid (105 mg, 2,52 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (100 mg, 1,26 mmola), następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (115,2 mg, 0,76 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (28 mg, 10%).
LC-MS m/z 490.
P r z y k ł a d 10 i 11
Wytwarzanie N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N'-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyny oraz N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyny
N-(etoksykarbonylo)tetrahydroizoksazyna
Do roztworu KOH (3,34 g, 59,6 mola) i hydroksyuretanu (6,1 g, 58,5 mola) w etanolu (25 ml) dodano 1,4-dibromobutan (3,5 ml, 29,3 mola). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w warunkach refluksu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej, dodano kolejną ilość KOH (1,65 g, 29,4 mola) oraz dibromopropan (1,8 ml, 15 mola). Mieszaninę ogrzewano w warunkach rePL 205 103 B1 fluksu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zawieszono we wrzącym eterze trzykrotnie i przesączono. Połączone przesącze wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Porcję surowego produktu w ilości 4 g oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej stosując jako eluent octan etylu/heksan, (z gradientem eluowania), otrzymano 1,85 g N-(etoksykarbonylo)tetrahydroizoksazyny.
1H NMR (CDCl3) δ 1,05 (q, 3H), 1,45 (dd, 2H), 1,55 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (q, 2H).
Chlorowodorek tetrahydroizoksazyny
N-(etoksykarbonylo)tetrahydroizoksazynę (1,85 g, 11,6 nmola) rozpuszczono w wodnym roztworze HCl (6N, 7,8 ml) i ogrzewano w warunkach refluksu przez 7 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, roztwór przemyto eterem (3 x), po odparowaniu uzyskano surowy produkt chlorowodorku tetraizoksazyny, który rekrystalizowano z układu etanol/eter. Otrzymano 0,74 g (52%) chlorowodorku tetrahydroizoksazyny.
1H NMR (CDCl3 CH3OD), δ 1,85 (dd, 2H), 1,95 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 4,25 (t, 2H).
c) (N-tetrahydroizoksazynylo)-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania sulfonamidu przedstawionej w przykładzie 1, stosując do reakcji chlorek 2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonylu (1,75 g, 6,0 mmola), chlorowodorek tetrahydroizoksazyny (0,63 g, 5,1 mmola) i trietyloaminę (2,2 ml, 15,5 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (1,32 g, 75%).
EI-MS m/ 341 (M+).
(N-tetrahydroizoksazynylo)-2-hydroksy-6-chloro-3-nitrobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody hydrolizy przedstawionej w przykładzie 1 oraz stosując w reakcji (N-tetrahydroizoksazynylo)-2,6-dichloro-3-nitrobenzenosulfonamid (0,1 g, 0,29 mmola), 80% wodorek sodu (26 mg, 0,88 mmola) i wodę (6,3 mg, 0,35 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (50 mg, 53%).
EI-MS m/z 323 (M+).
(N-tetrahydroizoksazynylo)-2-hydroksy-3-amino-6-chlorobenzenosulfonamid
Postępując według ogólnej metody uwodornienia przedstawionej w przykładzie 1 oraz poddając N-tetrahydroizoksazynylo)-2-hydroksy-6-chloro-3-nitrobenzenosulfonamid (0,76 g, 2,35 mmola) reakcji redukcji wodorem na Pd/C (760 mg), otrzymano oczekiwany produkt (890 mg surowego produktu).
EI-MS m/z 293 (M+).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji sprzęgania (N-tetrahydroizoksazynylo)-2-hydroksy-3-amino-6-chlorobenzenosulfonamid (620 mg, 2,12 mmola) i 2-bromofenyloizotiocyjanian (500 mg, 2,33 mmola), otrzymano oczekiwany tiomocznik (627 mg, 58%).
EI-MS m/z 507 (M+).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-betrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji sprzęgania (N-tetrahydroizoksazynylo)-2-hydroksy-3-amino-6-chlorobenzenosulfonamid (888 mg, 3,04 mmola) i 2,3-dichlorofenyloizotiocyjanian (682 mg, 3,34 mmola), otrzymano oczekiwany tiomocznik (958 mg, 64%).
EI-MS m/z 495,67 (M-).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chIoro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik (627 mg, 1,24 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (934 mg, 5,2 mmola) i imidazol (169 mg, 2,48 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (350 mg, 45%).
EI-MS m/z 622(M+).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylolosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-tetra16
PL 205 103 B1 hydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik (898 mg, 1,81 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (1,4 g, 9,05 mmola) oraz imidazol (246 mg, 3,62 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (546 mg, 49%).
EI-MS m/z 611,81 (M+).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylolosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik (385 mg, 3,74 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,12 mg, 1,48 mmola) i trietyloaminę (0,21 ml, 1,48 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (385 mg, surowy produkt).
H NMR (CDCl3) δ 0,35 (s, 5H), 1,02 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 1,0 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylolosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylolosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik (547 mg, 0,897 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,14 mg, 1,79 mmola) i trietyloaminę (0,25 ml, 1,79 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (547 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,39 (d, 1H).
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylolosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]karbodiimid (385 mg, 0,79 mmola), cyjanoamid (133 mg, 3,16 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (127 mg, 0,95 mmola), następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (144 mg, 0,95 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (100 mg, 26%).
EI-MS m/z 515.
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 1, poddając reakcji N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]karbodiiimid (547 mg, 0,95 mmola), cyjanoamid (159 mg, 3,8 mmola), N,N-diizopropyloetyloaminę (150 mg, 1,14 mmola), następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (174 mg, 1,14 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (190 mg, 40%).
LC-MS m/z 540.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie N-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N,N-dimetyloaminosulfonylo]fenylo]-N'-(2-bromofenylo)propyloguanidyna
N,N-Dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid
Do roztworu N,N-dimetylo-6-chloro-2-hydroksy-3-nitrobenzenosulfonamidu (550 mg, 1,96 mmola) w octanie etylu, dodano 10% Pd/C (550 mg). Mieszaninę przepłukano argonem, następnie mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem z butli, przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą chromatografii TLC oznaczono koniec reakcji. Mieszaninę przesączono przez celit, który następnie przemyto metanolem. Po odparowaniu rozpuszczalnika, 3 godziny, otrzymano oczekiwany produkt (480 ag, 98%).
EI-MS (m/Z) 250,82, 252,87 (M+).
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N,N-dimetyloaminosulfonylo]fenylo]-N'-(2-bromofenylo)tiomocznik
Roztwór N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamidu (480 mg, 3,58 mmola) i 2-bromofenyloizotiocyjanianu (0,53 μ l, 3,94 mmola) w 10 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/heksan (gradient elucji) otrzymano oczekiwany produkt (368 mg, 22%).
EI-MS m/z 463,67, 465,66, 467,65, 168,64 (M+).
PL 205 103 B1
N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)tiomocznik
Do roztworu N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)tiomocznika (350 mg,0,755 mmola) w THF (10 ml), dodano chlorek tertbutylodimetylosililu (171 mg, 1,13 mmola) i imidazol (106 mg, 1,564 mmola), mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Po oczyszczeniu pozostałości za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano oczekiwany produkt (150 mg, 46%) oraz wyodrębniono materiał wyjściowy (90 mg).
EI-MS m/z 577,81, 579,66, 580,65, 581,46, 582,77 (M+).
N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)karbodiimid
Do roztworu N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)tiomocznika (150 mg, 0,26 mmola) w dichlorometanie (5 ml), dodano w temperaturze 0°C chlorek metanosulfonylu (40 ul, 0,52 mmola), 4-dimetyloaminopirydynę (10 mg) i trietyloaminę (0,11 ml, 0,77 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, następnie rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (120 mg, 85%).
IR; 2140 cm-1.
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)propyloguanidyna
Do roztworu N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-bromofenylo)karbodiimidu (60 mg, 0,11 mmola) w tetrahydrofuranie (2 ml) w temperaturze pokojowej, dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (14 μ|, 0,12 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i dodano TBAF i metano| (1 m|). Po 30 minutach mieszaninę zgaszono wodą, ekstrahowano octanem ety|u. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC Gi|son'a, otrzymano oczekiwany produkt (19 mg, 35%).
EI-MS m/z 488,7, 490,68, 492,67 (M+).
P r z y k ł a d 13
N-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(N,N-dimety|oaminosu|fony|o)feny|o]-N'-(2-ch|orofeny|o)cyjanoguanidyna
a) N-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(N,N-dimety|oaminosu|foy|o)feny|o]-N'-(2-ch|orofeny|o)tiomocznik
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N,N-dimety|o-3-amino-6-ch|oro-2-hydroksybenzenosu|fonamid 450 mg, 1,8 mmo|a) i 2-ch|orofeny|oizotiocyjanian (335,6 mg, 1,98 mmo|a) otrzymano oczekiwany tiomocznik (526 mg, 70%).
EI-MS m/z 421,47 (M+).
b) N-(2-ch|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(N,N-dimety|oaminosu|fony|o)feny|o]tiomocznik
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(N,N-dimety|oaminosu|fony|o)feny|o]-N'-(2-ch|orofeny|o)-tiomocznik (500 mg, 1,19 mmo|a), ch|orek tertbuty|odimety|osi|i|owy (897 mg, 5,95 mmo|a) i imidazo| (162 g, 2,38 mmo|a) otrzymano oczekiwany produkt (311 mg, 49%).
c) N-(2-ch|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(N,N-dimety|oaminosu|ofony|o)feny|o]karbodiimid
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-ch|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(N,N-dimety|oaminosu|ofony|o)feny|o]-tiomocznik (311 mg, 0,58 mmo|a), ch|orek metanosu|fony|u (0,09 m|, 1,16 mo|a) i triety|oaminę (0,15 m|, 1,16 mmo|a), otrzymano oczekiwany orodukt (300 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDC|3) δ 0,37 (s, 5H), 1,03 (s, 9H), 2,87 (s, 6H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
d) N-(2-ch|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-3-(N,N-dimety|oaminosu|fony|o)feny|o]cyjanoguanidyna
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-2-ch|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-(N,N-dimety|oaminosu|fony|o)feny|o]karbodiimid (300 mg, 0,6 mmo|a), cyjanoamid (100 mg, 2,4 mmo|a) i N,N-diizopropy18
PL 205 103 B1 oetyloaminę (94 mg, 0,72 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (110 mg, 0,72 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (129 mg, 50%).
EI-MS m/z 428,0 (M+).
1H NMR (DMSO-dJ 2,86 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,51 d, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,51 (s, H).
P r z y k ł a d 14
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2-fluoro-3-chlorofenylo)cyjanoguanidyna
a) 2-fluoro-3-chlorofenylo)izotiocyjanian
Do roztworu 2-fluoro-3-chloroaniliny (1,0 g, 6,87 mmola) w 30 ml toluenu w temperaturze pokojowej, dodano tiofosgen 3,8 ml, 10,3 mmola) i trietyloaminę (1,12 ml, 8,24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wolę. Połączone warstwy organiczne zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (950 mg, 74%).
1H NMR (CDCl3) δ; 7,09 (m, 2H), 7,30 (m, 1H).
b) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2-fluoro-3-chlorofenylo)tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (500 mg, 2 mmole) i 2-fluoro-3-chlorofenyloizotiocyjanian (374 mg, 2 mmole) otrzymano oczekiwany tiomocznik (583 mg, 7%).
EI-MS m/z 438,2 (M+).
c) N-(2-fluoro-3-chlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-2-fluoro-3-chlorofenylo)tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloamiosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluoro-3-chlorofenylo)tiomocznik (533 mg, 1,22 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililowy (913 mg, 6,1 mmola) i imidazol (166 mg, 2,44 mmola) otrzymano czekiwany produkt (412 mg, 61%).
EI-MS m/z 552,2 (M+).
d) N-(2-fluoro-3-chlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tert-butylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluoro-3-chlorofenylo)karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-fluoro-3-chlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-(2-fluoro-3-chlorofenylo)tiomocznik (412 mg, 0,75 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,14 ml, 1,5 mola) i trietyloaminę (0,24 ml, 1,5 mola), otrzymano oczekiwany produkt (410 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,37 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 2,85 (s, 5H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
e) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluoro-3-chlorofenylo)-cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluoro-3-chlorofenylo)karbodiimid (410 mg, 0,79 mmola), cyjanoamid (133 mg, 3,16 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (122 mg, 0,95 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (144 mg, 0,95 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (140 mg, 40%).
EI-MS m/z 446,2 (M+).
1H NMR (DMSOda) δ 2,87 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
P r z y k ł a d 15
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyIoaminosulofonylo)fenylo]-N-(2-trifluorometylofenylo)cyjanoguanidyna
a) 2-trifluorometyloizotiocyjanian
Do roztworu 2-trifluorometyloaniliny (1,0 g, 6,21 mmola) w 30 ml toluenu w temperaturze pokojowej, dodano tiofosgen (0,72 ml, 9,31 mmola) i trietyloaminę (1,01 ml, 7,45 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Połączone warstwy organiczne zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (1,01 g, 80%).
1H NMR (CDCl3) δ; 7,30 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H).
PL 205 103 B1
b) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2-trifluorometylofenylo)-tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (500 mg, 2 mmole) i 2-trifluorometylofenyloizotiocyjanian (548 mg, 2 mmole) otrzymano oczekiwany tiomocznik (469 mg, 2%).
EI-MS m/z 454,0 (M+).
c) N-(2-trifluorometylofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, oddając reakcji N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloamiosulfonylo)fenylo)-N'-(2-trifluorometylofenylo)tiomocznik (416 mg, 1,0 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililowy (750 g, 5,0 mmola) i imidazol (136 mg, 2,0 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (250 mg, 45%).
EI-MS m/z 568,0 (M+).
d) N-(2-trifluorometylofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-trifluorometylofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylsililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]tiomocznik (250 mg, 0,44 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,1 ml, 0,88 mola) i trietyloaminę (0,14 ml, 0,88 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (250 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,38 (s, 1H), 1,04 (s, 9H), 2,87 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,66 (d, 1H).
e) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-trifluorometylofenylo)-cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-trifluorometylofenylo)karbodiimid (250 mg, 0,47 mmola), cyjanoamid (79 mg, 1,88 mmola) i ,N-diizopropyloetyloaminę (73 mg, 0,56 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (86 mg, 0,56 mmola), otrzymano czekiwany produkt (80 mg, 37%).
EI-MS m/z 462,0 (M+).
1H NMR (DMSO-dJ δ 2,86 (s, 6H), 7,14 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,28 s, 1H), 10,53 (s, 1H).
P r z y k ł a d 16
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-metylofenylo)cyjanoguanidyna
a) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2-metylofenylo)tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (500 mg, 2 mmole) i 2-metylofenyloizotiocyjanian (298,4 mg, 2 mole) otrzymano oczekiwany tiomocznik (557 mg, 70%).
EI-MS i/z 400,0 (M+).
b) N-(2-metylofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyłoaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, oddając reakcji N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo)-N'-(2-metylofenylo)tiomocznik (557 mg, 1,39 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililowy (1,04 g, 6,95 mmola) i imidazol (189 mg, 2,78 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (410 mg, 57 %).
EI-MS m/z 514,2 (M+).
c) N-(2-metylofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-etylofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik (410 mg, 0,8 mola), chlorek metanosulfonylu (0,14 ml, 1,6 mola) i trietyloaminę (0,23 ml, 1,6 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (400 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,39 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,29 (d, 1H).
PL 205 103 B1
d) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonlylo)fenylo]-N'-(2-metylofenylo)cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetylo-aminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-metylofenylo)karbodiimid (400 mq, 0,83 mmola), cyjanoamid (139,4 mg, 3,32 mmola)
N,N-diizopropyloetyloaminę (129 mg, 1,0 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (152 mg, 1,0 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (110 mg, 32%).
EI-MS m/z 408,2 (M+).
1H NMR (DMSO-dJ δ 2,22 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 7,20 (m, 5H), 7,60 d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
P r z y k ł a d 17
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluorofenylo)cyjanoguanidyna
a) 2-fluorofenyloizotiocyjanian
Do roztworu 2-fluoroaniliny (1,0 g, 9,0 mmola) w 30 ml toluenu w temperaturze pokojowej, dodano tiofosgen (1,0 6 ml, 3,5 mmola) i trietyloaminę (1,55 ml, 13,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Połączone warstwy organiczne zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (1,05 g, 76%).
1H NMR (CDCl3) δ; 7,1-7,3 (m, 4H).
b) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluorofenylo)tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (500 mg, mmole) i 2-fluorofenyloizotiocyjanian (306 mg, 2 mole) otrzymano oczekiwany tiomocznik (497 mg, 62%).
EI-MS m/z 404,2 (M+).
c) N-(2-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)-fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluorofenylo)tiomocznik (440 mg, 1,09 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililowy (817 mg, 5,45 mmola) i imidazol (148 mg, 2,18 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (387 mg, 69%).
EI-MS m/z 518,2 (M+).
d) N-(2-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluoro-3-chlorofenylo)karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik (357 mg, 0,69 mola), chlorek metanosulfonylu (0,12 ml, 1,38 mola) i trietyloaminę (0,2 ml, 1,38 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (350 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,38 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,72 (m, 4H), 2,87 (s, 6H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,31 (d, 1H).
e) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluorofenylo)cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-fluorofenylo)karbodiimid (350 mg, 0,72 mmola), cyjanoamid (121 mg, 2,88 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (111 mg, 0,86 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (132 mg, 0,86 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (120 mg, 40%).
EI-MS m/z 412,2 (M+).
1H NMR (DMSO-dJ δ 2,86 (s, 6H), 7,2 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
P r z y k ł a d 18
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2,3-difluorofenylo)cyjanoguanidyna
a) 2,3-difluorofenyloizotiocyjanian
Do roztworu 2,3-difluoroaniliny (1,0 g, 7,74 mmola) w 30 ml toluenu w temperaturze pokojowej, dodano tiofosgen 0,91 ml, 11,6 mmola) i trietyloaminę (1,3 ml, 11,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną
PL 205 103 B1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu wodę. Połączone warstwy organiczne zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (910 mg, 68%).
1H NMR (CDCl3) δ; 6,98 (m, 2H), 7,11 (m, 1H).
b) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2,3-difluorofenylo)tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (500 mg, mmole) i 2,3-difluorofenyloizotiocyjanian (349 mg, 2 mmole) otrzymano oczekiwany tiomocznik (467 mg, 54%).
EI-MS m/z 422,2 (M+).
c) N-(2,3-difluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2,3-difluorofenylo)tiomocznik (418 mg, 1,0 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililowy (745 mg, 5,0 mmola) i imidazol (136 mg, 2,0 mmole) otrzymano oczekiwany produkt (347 mg, 65%).
EI-MS m/z 536,2 (M+).
d) N-(2,3-difluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-2-fluoro-3-chlorofenylo)karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2,3-tifluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik (347 mg, 0,69 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,12 ml, 1,38 mola) i trietyloaminę (0,2 ml, 1,04 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (340 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,39 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,86 (s, 6H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,08 d, 1H), 7,31 (d, 1H).
e) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2,3-difluorofenylo)cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)-fenylo]-N'-(2,3-difluorofenylo)karbodiimid (340 mg, 0,68 mmola), cyjanoamid (114 mg, 2,72 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (106 mg, 0,82 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (124 mg, 0,82 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (10 mg, 3,4%).
EI-MS m/z 430,0 (M+).
1H NMR (DMSO-d^ δ 2,87 (s, 6H), 7,21 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 9,2 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).
P r z y k ł a d 19
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-metylo-3-fluorofenylo)cyjanoguanidyna
a) 2-metylo-3-fluorofenyloizotiocyjanian
Do roztworu 2-metylo-3-fluoroaniliny (1,0 g, 8,0 mmola) w 30 ml toluenu w temperaturze pokojowej, dodano tiofosgen (0,94 ml, 12 mmola) i trietyloaminę (1,34 ml, 12 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Połączone warstwy organiczne zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (1,1 g, 86%).
EI-MS m/z 168,2 (M+).
b) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-metylo-3-fluorofenylo)-tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (560 mg,
2,23 mmola) i 2-metylo-3-fluorofenyloizotiocyjanian (372 mg, 2,23 mmola) otrzymano oczekiwany tiomocznik (570 mg, 61%).
EI-MS m/z 418,2 (M+).
c) N-(2-metylo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)-fenylo]-N'-(2-fluorofenylo)tiomocznik (530 mg, 1,27 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililowy (951 mg, 5,35 mmola) i imidazol (173 mg, 2,54 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (331 mg, 49%).
EI-MS m/z 532,2 (M+).
PL 205 103 B1
d) N-(2-metylo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-metylo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosliloksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik 330 mg, 0,62 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,12 ml, 1,38 mola) i trietyloaminę (0,2 ml, 1,04 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (320 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,38 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,19 (d, 1H).
f) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-metylo-3-fluorofenylo)-cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-tertbutylodimetyłosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)-fenylo]-N'-(2-metylo-3-fluorofenylo)karbodiimid (350 mg, 0,64 mmola), cyjanoamid (121 mg, 2,56 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (99 mg, 0,77 mmola), a następnie destylację z fluorkiem cezu (117 mg, 0,77 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (120 mg, 44%).
EI-MS m/z 426,2 (M+).
1H NMR (DMSO-dJ δ 2,12 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 7,09 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
P r z y k ł a d 20
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-chloro-3-fluorofenylo)cyjanoguanidyna
a) kwas 2-chloro-3-fluorobenzoesowy
Roztwór kwasu 3-fluorobenzoesowego (8,0 g, 64,3 mmola) w 10 ml THF dodano kroplami do roztworu secbutylolitu (90 ml, 128,6 mmola) i N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (20,0 ml, 147,9 mmola) w THF (100 ml) w temperaturze -90°C. Po etapie dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -90°C przez 30 minut. Następnie dodano kroplami heksachloroetan (54 g, 257,2 mmola) w THF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C do uzyskania temperatury pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, do pozostałości dodano wodę. Całość zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do uzyskania pH = 1. Wówczas mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x). Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Otrzymany surowy produkt trzykrotnie przemyto heksanem. Po przesączeniu uzyskano czysty produkt (9,2 g, 93%).
EI-MS m/z 172,89 (M+).
b) 2-Chloro-3-fluoroanilina
Do roztworu kwasu 2-chloro-3-fluorobenzoesowego (4 g, 23 mola) w CHCl3 (50 ml), dodano kwas sulfonowy (64 ml), a potern porcjami dodano azydek sodu (2,62 g, 1,75 mola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 16 godzin, rozpuszczalnik odparowano, pozostałość zalkalizowano wodorotlenkiem amonu na łaźni lodowej. Następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x). Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (2,61 g, 78%).
LC-MS m/z 146,2 (M+).
c) 2-Chloro-3-fluorofenyloizocyjanian
Do roztworu 2-chloro-3-fluoroaniliny (2,61 g, 17,94 mmola) w 50 ml toluenu w temperaturze pokojowej dodano tiofosgen (2,1 ml, 26,91 mmola) i trietyloaminę (3,02 ml, 26,91 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (2,99 g, 89%).
1H NMR (CDCl3) δ 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H).
d) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonlylo)fenylo]-N'-(2-chloro-3-fluorofenylo)-tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (500 mg, 2,00 mmola) i 2-chloro-3-fluorofenyloizotiocyjanian (374 mg, 2,00 mmola) otrzymano oczekiwany tiomocznik (623 mg, 11%).
LC-MS m/z 438,2 (M+).
e) N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
PL 205 103 B1
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-chloro-3-fluorofenylo)tiomocznik (575 mg, 1,32 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililowy (991 mg, 6,6 mmola) i imidazol (179 mg, 2,64 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (367 g,
50%).
LC-MS m/z 552,2 (M+).
f) N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik (367 mg, 0,67 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,12 ml, 1,38 mola) i trietyloaminę (0,2 ml, 1,04 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (360 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,87 (s, 6H), 7,01 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,34 (d, 1H).
g) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulofonylo)fenylo]-N'-(2-chloro-3-fluorofenylo)-cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-chloro-3-fluorofenylo)karbodiimid (360 mg, 0,7 mmola), cyjanoamid (118 mg, 2,8 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (109 mg, 0,847 mmola), a następnie przeprowadzając destylację z fluorkiem cezu (128 mg, 0,84 mola), otrzymano oczekiwany produkt (120 mg, 39%).
LC-MS m/z 446,2 (M+).
1H NMR (DMSO-dJ δ 2,86 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 10,52 (s, 1H).
P r z y k ł a d 21
N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-chloro-4-fluorofenylo)cyjanoguanidyna
a) 2-Chloro-4-fluorofenyloizocyjanian
Do roztworu 2-chloro-4-fluoroaniliny (500 mg, 3,44 nmola) w mieszaninie chloroformu i wody (10 ml/10 ml) w temperaturze pokojowej dodano tiofosgen (0,53 ml, 6,88 mmola) i wodorowęglan sodu (1,09 g, 10,32 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono, otrzymano oczekiwany produkt (586 mg, 91%).
1H NMR (CDCl3) δ 6,98 (m, 1H), 7,20 (m, 2H).
b) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-chloro-4-fluorofenylo)-tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N,N-dimetylo-3-amino-6-chloro-2-hydroksybenzenosulfonamid (526 mg, 2,10 mmola) i 2-chloro-4-fluorofenyloizotiocyjanian (586 mg, 3,1 mmola) otrzymano oczekiwany tiomocznik (505 mg, 55%).
EI-MS m/z 437,75 (M+).
c) N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)-fenylo]-N'-(2-chloro-4-fluorofenylo)tiomocznik (470 mg, 1,08 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililowy (810 mg, 5,4 mmola) i imidazol (147 mg, 2,16 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (420 mg, 71%).
LC-MS m/z 551,75 (M+).
d) N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]tiomocznik (420 mg, 0,76 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,11 ml, 1,52 mola) i trietyloaminę (0,22 ml, 1,52 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (420 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,36 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,89 (s, 6H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,33 (d, 1H).
PL 205 103 B1
e) N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2-chloro-4-fluorofenylo)-cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)-fenylo]-N'-(2-chloro-4-fluorofenylo)karbodiimid (420 mg, 0,81 mmola), cyjanoamid (136 mg,
3,24 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (126 mg, 1,62 mmola), a następnie przeprowadzając destylację z fluorkiem cezu (148 mg, 1,62 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (180 mg, 50%).
EI-MS m/z 446,2 (M+).
1H NMR (DMSO-da) δ 2,86 (s, 6H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 10, 50 (s, 1H).
P r z y k ł a d 22
N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
a) N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-1-(piperydono-4-keto)aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N-(piperydono-4-ketono)-2-hydroksy-3-amino-6-dichlorobenzelosulfonamid (732 mg, 2,4 mmola) i 2-chloro-4-fluorofenyloizotiocyjanian (patrz przykład 46, 500 mg, 2,67 mmola) otrzymano oczekiwany tiomocznik (704 mg, 54%).
EI-MS m/z 491,96 M+).
b) N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(piperydono-4-ketono)-aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]tiomocznik (704 mg, 1,44 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililowy (1,08 g, 7,2 mmola) i imidazol (196 mg, 2,88 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (340 mg, 39%).
LC-MS m/z 606,2 (M+).
c) N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(piperydono-4-ketono)-aminosulfonylofenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]tiomocznik (340 mg, 0,56 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,08 ml, 1,12 mola) i trietyloaminę (0,16 ml, 1,12 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (330 mg, surowy produkt).
LC-MS m/z 572,2 (M+).
d) N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-chloro-4-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]karbodiimid (330 mg, 0,58 mmola), cyjanoamid (104 mg, 2,48 nmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (96 mg, 0,74 mmola), a następnie przeprowadzając destylację z fluorkiem cezu (113 ng, 0,74 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (76 mg, 26%).
LC-MS m/z 502,2 (M+).
1H NMR (DMSO-dJ δ 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 8,93 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
P r z y k ł a d 23
N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]-cyjanoguanidyna
a) N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-keto)aminosulfonylofenylo]-tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N-(piperydono-4-ketono)-2-hydroksy-3-amino-6-dichlorobenzenosulfonamid (1 g, 3,3 mmola) i 2,3-dichlorofenyloizotiocyjanian (669 mg, 3,3 mmola) otrzymano oczekiwany tiomocznik (500 mg, 30%).
LCI-MS m/z 508,2 (M+).
PL 205 103 B1
b) N-(2,3-dich|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania zabezpieczonego feny|otiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2,3-dich|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik (500 mg, 0,98 mmo|a), ch|orek tertbuty|odimety|osi|i|owy (765 mg, 4,9 mmo|a) i imidazo| (406 mg, 1,98 mmo|a) otrzymano oczekiwany produkt (289 mg, 39%).
LC-MS m/z 622,2 (M+).
c) N-(2,3-dich|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]karbodiimid
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2,3-dich|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik (289 mg, 0,46 mmo|a), ch|orek metanosu|fony|u (0,07 m|, 0,92 mo|a), triety|oaminę (0,16 m|, 1,12 mmo|a), otrzymano oczekiwany produkt (280 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDC|3) δ 0,36 (s, 1H), 1,03 (s, 9H), 2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,1-7,27 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
d) N-(2,3-dich|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]-cyjanoguanidyna
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2,3-dich|orofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osii|i|oksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]karbodiimid (280 mg, 0,48 mmo|a), cyjanoamid (80,6 mg, 1,92 mmo|a) i N,N-diizopropy|oety|oaminę (75 mg, 0,57 mmo|a), a następnie przeprowadzając desty|ację z f|uorkiem cezu (88 mg, 0,57 nmo|a) otrzymano oczekiwany produkt (40 mg, 16%).
LC-MS m/z 500,2 (M+).
1H NMR (DMSO-da) δ 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,56 (s, 1H).
P r z y k ł a d 24
N-(2-ch|oro-3-f|uorofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]cyjanoguanidyna
a) N-(2-ch|oro-3-f|uorofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-keto)aminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N-(piperydono-4-ketono)-2-hydroksy-3-amino-6-dich|orobenzen|osu|fonamid (908 mg, 3,3 mmo|a) i 2-ch|oro-3-f|uorofeny|oizotiocyjanian (patrz przykład 45, 620 mg, 3,3 mmo|a) otrzymano oczekiwany tiomocznik (350 mg, 24%).
LC-MS m/z 492,2.
b) N-(2-ch|oro-3-f|uorofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(piperydono-4-ketono)-aminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania zabezpieczonego feny|otiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-ch|oro-3-f|uorofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik (350 mg, 0,71 mmo|a), ch|orek tertbuty|odimety|osi|i|owy (535 mg, 3,55 mmo|a) i imidazo| (98 mg, 1,42 mmo|a) otrzymano oczekiwany produkt (280 mg, 65%).
LC-MS m/z 606,2 (M+).
c) N-(2-ch|oro-3-f|uorofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(piperydono-4-ketono)-aminosu|fony|ofeny|o]karbodiimid
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-ch|oro-3-f|uorofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik (380 mg, 0,46 mmo|a), ch|orek metanosu|fony|u (0,07 m|, 0,92 mo|a) i triety|oaminę (0,13 m|, 0,92 mmo|a), otrzymano oczekiwany produkt (280 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDC|3) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,36 (d, 1H).
d) N-(2-ch|oro-3-f|uorofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosu|fony|ofeny|o]cyjanoguanidyna
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-ch|oro-3-f|uorofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-(pi26
PL 205 103 B1 perydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]karbodiimid (280 mg, 0,49 mmola), cyjanoamid (82,3 mg, 1,96 mola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (75 mg, 0,57 mmola), a następnie przeprowadzając destylację z fluorkiem cezu (88 mg, 0,57 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (42 mg, 16%).
LC-MS m/z 500,2 (M+).
1H NMR (DMSO-dJ δ 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,2 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,57 (s, 1H).
P r z y k ł a d 25
N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
a) N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[piperydono-4-keto)aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania N-(piperydono-4-ketono)-2-hydroksy-3-amino-6-dichlorobenzenosulfonamid (1,5 g, 4,92 mmola, nie oczyszczony produkt) i 2-bromo-3-fluorofenyloizotiocyjanian (patrz przykład 16, 1,0 g, 4,92 mmola) otrzymano oczekiwany tiomocznik (550 mg, 24%).
EL-MS m/z 535,96 (M+).
b) N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(piperydono-4-ketono)-aminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]tiomocznik (550 mg, 1,03 mmola), chlorek tertbutylodimetylosiilowy (773 mg, 5,15 mmola) i imidazol (142 mg, 2,06 mmola) otrzymano oczekiwany produkt (256 mg, 38%).
LC-MS m/z 649,96 (M+).
c) N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(piperydono-4-ketono)-aminosulfonylofenylo]karbodiimid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]tiomocznik (2560 mg, 0,4 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,07 ml, 0,92 mola) i trietyloaminę (0,13 ml, 0,92 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (256 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,36 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,54 (t, 4H), 3,63 (t, 4H), 6,96 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,39 (d, 1H).
d) N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylolililoksy-3-(piperydono-4-ketono)aminosulfonylofenylo]karbodiimid (256 mg, 0,42 mmola), cyjanoamid (82,3 mg, 1,96 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminę (75 mg, 0,57 mmola), a następnie przeprowadzając destylację z fluorkiem cezu (88 mg, 0,57 mmola), otrzymano oczekiwany produkt (48 mg, 21%).
LC-MS m/z 44,2 (M+).
1H NMR (DMSO-da) δ 2,44 (t, 4H), 3,64 (s, 4H), 7,10 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
P r z y k ł a d 26
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(homopiperazynoaminosulfonylofenylo)fenylo]cyjanoguanidyna
a) N-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylopropionamid
3,4-dichloroanilinę (150 mg) w TBME (1 L) oziębiono do temperatury 10-15°C. Dodano 30% wodny roztwór NaOH (141 g, 1,14 równoważnika) i energicznie mieszano za pomocą mechanicznego mieszadła. Dodano chlorek trimetyloacetylu („PivCl”, 12 6 ml) w taki sposób, aby utrzymać wewnętrzną temperaturę poniżej 30°C. Podczas dodawania roztwór mieszaniny reakcyjnej gęstniał, wytrącał się osad. Po zakończeniu dodawania (10-15 minut), mieszaninę ogrzewano do temperatury 30-35°C przez 1 godzinę, następnie pozostawiono do ochłodzenia. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze -5°C przez całą noc, po czym przesączono, osad przemyto najpierw mieszaniną woda/MeOH 90:10 (600 ml), następnie wodą (900 ml). Po wysuszeniu pod próżnią, otrzymano produkt w postaci białawych kryształów 195 g, 86%.
LC-MS 246 (M - H)+.
PL 205 103 B1
b) Chlorek 2-tertbutylo-6-chlorobenzoksazolo-7-sulfonylu
Roztwór N-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylopropionamidu (10 g, 41 mmoli) w bezwodnym THF (100 ml) oziębiono do temperatury -72°C w atmosferze argonu. Wkroplono n-butylolit (1,6 M w heksanie, 64 ml, 102 mmole). Roztwór ogrzewano do temperatury około -50°C przez 45 minut, następnie utrzymywano mieszaninę w temperaturze od -25°C do -10°C przez 2 godziny. Roztwór ponownie oziębiono do temperatury -72°C i przez 30 minut przepuszczano gazowy dwutlenek siarki. Roztwór następnie pozostawiono na 2 godziny do ogrzania się do temperatury pokojowej, przez roztwór przepuszczono gazowy strumień argonu, zapewniając wylot gazu, aby nadmiar dwutlenku siarki mógł być odprowadzany podczas ogrzewania. Roztwór THF ochłodzono na łaźni lodowej i wkroplono chlorek sulfurylu (3,58 ml, 44,9 mmola). Po kilku minutach, roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i pozostawiono w tej temperaturze na całą noc. Następnie mieszaninę zatężono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. W celu odbarwienia mieszaniny dodano węgiel, a następnie mieszaninę przesączono. Roztwór wysuszono (siarczan sodu), przesączono i zatężono, otrzymano związek tytułowy (12,4 g, 98%).
1H NMR (CDCl3) • 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
c) tertbutylowy ester kwasu homopiperazynokarboksylowego
Do roztworu homopiperazyny (5,0 g, 49,92 mmola) w dichlorometanie (100 ml), dodano w temperaturze pokojowej ditertbutylodiwęglan (3,63 g, 16,64 mmola) i trietyloaminę (6,96 ml, 49,92 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Wytrącony osad odsączono, fazę organiczną przemyto wodą (3 x), wysuszono (siarczan sodu), przesączono i zatężono. Otrzymano związek tytułowy w ilości 6,5 g, 66%.
EI-MS m/z 197,79 (M+).
Ogólny sposób wytwarzania sulfonyloamidów
d) 2-tertbutylo-6-chloro-7-(homopiperazyno-1-sulfonylo)benzoksazol
Do roztworu chlorku 2-tertbutylo-6-chlorobenzoksazolosulfonylu (5,54 g, 18 mmola) i trietyloaminy (2,51 ml, 18 imola) w THF (100 ml) w 0°C dodano tertbutylowy ester kwasu homopiperazynokarboksylowego (3 g, 15 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i pozostawiono w tej temperaturze na całą noc w warunkach mieszania. Roztwór zatężono, a następnie rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie etanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Po chromatografii rzutowej (80% octanu etylu/20% etanolu) na żelu krzemionkowym otrzymano związek tytułowy (4 g, 61%).
LC-MS m/z 473,2.
Ogólna metoda wytwarzania aniliny poprzez hydrolizę benzoksazolu
e) 6-amino-3-chloro-2-(homopiperazyno-1-sulfonylo)fenol
Do roztworu 2-tertbutylo-6-chloro-7-(homopiperazyno-1-sulfonylo)benzoksazolu (2,0 g,
4,24 mmola) w 1,4-dioksanie (56 ml) dodano wodę (3,5 ml) i stężony kwas siarkowy (3,5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie zalkalizowano 25% wodnym roztworem NaOH do uzyskania pH = 14, po czym przemyto. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymano związek tytułowy (1,04 g, 80%).
EI-MS m/z 306 (M + H)+.
Ogólna metoda zabezpieczania grupy aminowej
f) 6-amino-3-chloro-2-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)homopiperazyno-1-sulfonylo)]fenol
Do roztworu 6-amino-3-chloro-2-(homopiperazyno-1-sulfonlylo)fenolu (1,0 g, 3,27 mmola) w 1,4-dioksanie (30 ml) dolano 10% roztwór węglanu sodu (7,5 ml). Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C, dodano chloromrówczan 9-fluorenylometylu (800 mg, 3,27 mmola). Po etapie dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 10% roztwór węglanu sodu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymano związek tytułowy (2,0 g, surowy produkt).
EI-MS m/z 528,2 (M+).
g) N-(2-bromofenylo)-N'-(4-chloro-2-hydroksy)-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)homopiperazynoaminosulfonylofenylo] tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania 6-amino-3-chloro-2-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)homopiperazyno-1-sulfonylo)]fenol (2,0 g, 3,79 mmola, nie oczyszczony produkt) i 2-bromofenyloizotiocyjanian (811 mg, 3,79 momol) otrzymano wymagany tiomocznik (2,0 g, 71%).
EL-MS m/z 740,61 (M+).
PL 205 103 B1
h) N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)homopiperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)homopiperazynoaminosulfonlylofenylo]tiomocznik (1,0 g, 1,35 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (1,02 g, 6,75 mmola) i imidazol (184 mg, 2,7 mmola), otrzymano wymagany produkt (836 mg, 73%).
EI-MS m/z 854,97 (M+).
i) N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)homopiperazynoaminosulfonylofenylo]karbodiiamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)homopiperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik (836 mg, 0,98 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,15 mg, 1,96 mola) i trietyloaminę (0,27 ml, 1,96 mmola), otrzymano wymagany produkt (772 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,40 (s, 6H), 1,06 (s, 9H), 1,58 (t, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,92 (t, 4H), 3,03 (q, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,44 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,33 (m, 8H), 7,60 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7, 6 (d, 1H).
j) N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(homopiperazynoaminosulfonylofenylo)fenylo]-cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)homopiperazynoaminosulfonylofenylo]karbodiiamid (256 mg, 0,42 mmola), cyjanoamid (82,3 mg, 1,96 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (75 mg, 0,57 mmola), a następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (87 mg, 0,57 mmola) i odbezpieczenie grupy aminowej za pomocą 20% piperydyny (8 ml) w THF (40 ml) w temperaturze pokojowej przez 30 minut, otrzymano wymagany produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii Gilson'a HPLC (50 mg, 20%).
LC-MS m/z 527,2.
1H NMR (DMSO-dJ δ 1,68 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,71 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).
P r z y k ł a d 27
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-metylohomopiperazynoaminosulfonylofenylo)-fenylo]cyjanoguanidyna
Do roztworu N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(homopiperazynoaminosulfonylofenylo)fenylo]cyjanoguanidyny (287 mg, 0,54 mmola) w diglimie (10 ml), dodano w temperaturze pokojowej paraformald (35 mg, 1,08 mmola) i izoprotlenek tytanu (0,17 ml, 0,54 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano borowodorek sodu (22 mg, 0, 65 mmola) i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano wymagany produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii Gilson'a HPLC (10 mg, 3%).
LC-MS m/z 541,2.
1H NMR (DMSO-dJ δ 1,7 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 3,7 (m, 2H), 6,33 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,34 (s, 1H).
P r z y k ł a d 28
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperazynoaminosulfonylofenylo)fenylo]cyjanoguanidyna
a) Ester tertbutylowy kwasu 4-(2-tertbutylo-6-chlorobenzoksazolo-7-sulfonylo)-piperazyno-1-karboksylowego
Postępując według ogólnej metody wytwarzania sulfonyloamidów przedstawionej w przykładzie 51, poddając reakcji zhlorek 2-tertbutylo-6-chlorobenzoksazolo-7-sulfonylu (5,0 g, 16,2 mmola), trietyloaminę (2,4 ml, 17,2 mmola), tertbutylowy ester kwasu piperazynokarboksylowego (3,62 g, 19,4 mmoli w THF (50 ml), otrzymano wymagany produkt (5,44 g, 67%).
LC-MS m/z 402 (M-H)+ (pożądane -Boc).
PL 205 103 B1
b) 6-amino-3-chloro-2-(piperazyno-1-sulfonylo)fenol
Postępując według ogólnej metody wytwarzania aniliny poprzez hydrolizę benzoksazolu, przedstawionej w przykładzie 51, poddając reakcji ester tertbutylowy kwasu 4-(2-tertbutylo-6-chlorobenzoksazolo-7-sulfonylo)piperazyno-1-karboksylowego (2,0 g, 4,3 mmola), wodę (3,65 ml) i kwas siarkowy (3,65 ml) w 1,4-dioksanie (60 ml), uzyskano związek tytułowy (1,22 g, 96%).
LC-MS m/z 292 (M-H)+.
c) 6-amino-3-chloro-2-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazyno-1-sulfonylo)]fenol
Postępując według ogólnej metody zabezpieczania grupy aminowej przedstawionej w przykładzie 51, poddając reakcji 6-amino-3-chloro-2-(piperazyno-1-sulfonylo)fenol (660 mg, 2,26 nmola), 10% węglan sodu (6,0 ml) i chloromrówczan 9-fluorenylometylu (584,7 mg, 2,26 mmola) w 1,4 dioksanie (6,78 ml). Uzyskano związek tytułowy (1,22 g, surowy produkt).
LC-MS m/z 514 (M+).
d) N-(2-bromofenylo)-N'-(4-chloro-2-hydroksy)-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania 5-amino-3-chloro-2-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazyno-1-sulfonylo)]fenol (1,22 g, 2,4 mmola, nie oczyszczony porodukt) i 2-bromofenyloizotiocyjanian (508 mg,
2,4 mmol) otrzymano wymagany tiomocznik (490 mg, 28%).
EL-MS m/z 727,07 (M+).
e) N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik (490 mg, 0,67 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (505 mg, 3,35 mmola) i imidazol (93 mg, 1,34 nmola), otrzymano wymagany produkt (407 mg, 73%).
SI-MS m/z 841,08 (M+) .
f) N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]karbodiiamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-promofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik (640 mg, 0,76 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,13 mg, 1,52 mmola) i trietyloaminę (0,25 ml, 1,52 mmola), otrzymano wymagany produkt (640 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,40 (s, 6H), 1,1 (s, 9H), 3,2 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 4,22 (t, 4H), 4,51 (d, 2H), 7,07-7,44 (m, 9H), 7,54 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,74 (d, 2H).
g) N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperazynoaminosulfonylofenylo)fenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]karbodiiamid (640 mg, 0,79 mmola), cyjanoamid (133 mg, 3,16 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (122 mg, 0,95 mmola), a następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (144 mg, 0,95 mmola) i odbezpieczenie grupy aminowej za pomocą 20% piperydyny (8 ml) w THF (40 ml) w temperaturze pokojowej przez 30 minut, otrzymano wymagany produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii Gilson'a HPLC (346 mg, 76%).
LC-MS m/z 513,2.
1H NMR (DMSO-dJ δ 3,02 (t, 4H), 3,43 (t, 4H), 6,08 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
P r z y k ł a d 29
N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperazynoaminosulfonylofenylo)fenylo]-cyjanoguanidyna
a) N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania 6-amino-3-chloro-2-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazyno-1-sul30
PL 205 103 B1 fonylo)]fenol (1,0 g, 1,94 mmola, nie oczyszczony produkt) i 2-chloro-3-fluorofenyloizotiocyjanian (patrz przykład 45, 400 mg, 1,94 mmol) otrzymano wymagany tiomocznik (713 mg, 48%).
EL-MS m/z 700,70 (M+).
b) N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik (713 mg, 1,02 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (765 mg, 5,1 mmola) i imidazol (139 mg, 2,04 mmola), otrzymano wymagany produkt (455 mg, 55%).
SI-MS m/z 814,68 (M+).
c) N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]karbodiiamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]tiomocznik (455 mg, 0,56 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,1 mg, 1,12 mmola) i trietyloaminę (0,18 ml, 1,12 mmola), otrzymano wymagany produkt (537 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,39 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 3,19 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,23 (t, 4H), 4,5 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,01-7,41 (m, 9H), 7,55 (d, 1H), 7,74 (d, 1H).
d) N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(piperazynoaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-chloro-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperazynoaminosulfonylofenylo]karbodiiamid (537 mg, 0,69 mmola), cyjanoamid (116 mg, 2,76 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (107 mg, 0,83 mmola), a następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (126 mg, 0,83 mmola) i odbezpieczenie grupy aminowej za pomocą 20% piperydyny (6 ml) w THF (40 ml) w temperaturze pokojowej przez 30 minut, otrzymano wymagany produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii Gilson'a HPLC (45 mg, 14%).
LC-MS m/z 487,0.
1H NMR (DMSO-da) δ 3,02 (t, 4H), 3,43 (t, 4H), 6,2 (d, 1H), 7,2-7,39 (m, 4H), 9,03 (s, 1H).
P r z y k ł a d 30
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(4-aminopiperydynoaminosulfonylofenylo)fenylo]-cyjanoguanidyna
a) Ester tertbutylowy kwasu [1-(2-tertbutylo-6-chlorobenzoksazolo-7-sulfonylo)-piperydyno-4-ylo]-karbaminowego
Postępując według ogólnej metody wytwarzania sulfonyloamidów przedstawionej w przykładzie 51, poddając reakcji chlorek 2-tertbutylo-6-chlorobenzoksazolo-7-sulfonylu (5,05 g, 16,4 mmola), trietyloaminę (4,57 ml, 32,8 mmola) i 4-N-Boc-aminopiperydynę (3,288 g, 16,4 mmol) w THF (125 ml), otrzymano wymagany produkt (4,18 g, 54%).
1H NMR (DMSO-dJ δ 7,98 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 3,73 (d, 2H), 3,35 (bs, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,35 (s, 10H).
b) 6-amino-2-(4-aminopiperydyno-1-sulfonylo)-3-chlorofenol
Postępując według ogólnej metody wytwarzania aniliny poprzez hydrolizę benzoksazolu, przedstawionej w przykładzie 51, poddając reakcji ester tertbutylowy kwasu [1-(2-tertbutylo-6-chlorobenzoksazolo-7-sulfonylo)piperydyno-4-ylo]karbaminowego (4,18 g, 8,86 mmola), wodę (5,5 ml) i kwas siarkowy (5,5 ml) w 1,4-dioksanie (55 ml), uzyskano związek tytułowy (2,03 g, 75%).
LC-MS m/z 306 (M - H)+.
c) 6-amino-3-chloro-2-[(4-N-9-fluorenylometylomrówczano)piperydyno-1-sulfonylo)]fenol
Postępując według ogólnej metody zabezpieczania grupy aminowej przedstawionej w przykładzie 51, poddając reakcji 6-amino-3-chloro-2-(piperydyno-1-sulfonylo)fenol (1,05 g, 3,43 mmola), 10% węglan sodu (9,1 ml) i chloromrówczan 9-fluorenylometylu (887,4 mg, 3,43 mmola) w 1,4 dioksanie (10,3 ml). Uzyskano związek tytułowy (1,3 g, surowy produkt).
LC-MS m/z 328,04 (M+).
PL 205 103 B1
d) N-(2-bromofeny|o)-N'-(4-ch|oro-2-hydroksy)-3-[(4-N-9-f|uoreny|omety|omrówczano)piperydynoaminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania 6-amino-3-ch|oro-2-[(4-N-9-f|uoreny|omety|omrówczano)piperydyno-1-su|fony|o)]feno| (1,3 g, 2,42 mmo|a, nie oczyszczony produkt) i 2-bromofeny|oizotiocyjanian (520 mg, 2,42 mmo|) otrzymano wymagany tiomocznik (700 mg, 39%).
EL-MS m/z 739,07 M+).
e) N-(2-bromofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-[(4-N-9-f|uoreny|omety|omrówczano)piperydynoaminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania zabezpieczonego feny|otiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-[(4-N-9-f|uoreny|omety|omrówczano)piperydynoaminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik (700 mg, 0,95 mmo|a), ch|orek tertbuty|odimety|osi|i|u (713 mg, 4,75 mmo|a) i imidazo| (131 mg, 1,9 mmo|a), otrzymano wymagany produkt (400 mg, 50%).
EI-MS m/z 354,52 (M+).
f) N-(2-bromofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-[(4-N-9-f|uoreny|omety|omrówczano)piperydy|oaminosu|fony|ofeny|o]karbodiiamid
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania karbodiimi-|u przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-oromofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-[(4-N-9-f|uoreny|omety|omrówczano)piperydynoaminosu|fony|ofeny|o]tiomocznik (374 mg, 0,57 mmo|a), ch|orek metanosu|fony|u (0,1 m|, 1,12 mmo|a) i triety|oaminę (0,18 m|, 1,12 mmo|a), otrzymano wymagany produkt (374 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDC|3) δ 0,38 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 1,49 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,2 (t, 1H), 4,4 (d, 2H), 4,73 (d, 1H), 7,06-7,34 (m, 8H), 7,41 (t, 2H), 7,61 t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,76 (d, 2H).
g) N-(2-bromofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(piperydynoaminosu|fony|ofeny|o)feny|o]cyjanoguanidyna
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-tertbuty|odimety|osi|i|oksy-3-[(4-N-9-f|uoreny|omety|omrówczano)piperydynoaminosu|fony|ofeny|o]karbodiiamid (400 mg, 0,65 mmo|a), cyjanoamid (108 mg, 2,6 mmo|a) i N,N-diizopropy|oety|oaminę (99 mg, 0,78 mmo|a), a następnie stosując desty|ację z f|uorkiem cezu (123 mg, 0,78 mmo|a) i odbezpieczenie grupy aminowej za pomocą 10% piperydyny (4 m|) w THF (20 m|) w temperaturze pokojowej przez 30 minut, otrzymano wymagany produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii Gi|son'a HPLC (105 mg, 41%).
LC-MS m/z 527,2.
1H NMR (DMSO-da) δ 1,43 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,66 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,64 (d, 1H).
P r z y k ł a d 31
N-(2-bromofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-[(R)-3-aminopiro|idyno]aminosu|fony|ofeny|o)feny|o]cyjanoguanidyna
a) Ester tertbuty|owy kwasu [(R)-1-(2-tertbuty|o-6-ch|orobenzoksazo|o-7-su|fony|o)-piro|idyn-3-y|o]karbamiowego
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania su|fony|oamidów przedstawionej w przykładzie 51, poddając reakcji ch|orek 2-tertbuty|o-6-ch|orobenzoksazo|o-7-su|fony|u (3,0 g, 9,74 mmo|a), triety|oaminę (1,63 m|, 11,7 mmo|a), ester tertbuty|owy kwasu [(R)-piro|idyn-3-y|o]karbaminowego (2,18 g, 11,7 mmo|) w THF (30 m|), otrzymano wymagany produkt (3,0 g, 67%).
1H NMR (CDCI3) δ 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,67 (bm, 1H), 4,22 (bm, 1H), 3,66 (bm, 2H), 3,52 (bm, 1H), 3,41 (bm, 1H), 2,19 (bm, 1H), 1,90 (bm, 1H), 1,48 (s, 9H).
b) 6-amino-2-((R)-3-aminopiro|idyno-1-su|fony|o)-3-ch|orofeno|
Postępując według ogó|nej metody wytwarzania ani|iny poprzez hydro|izę benzoksazo|u, przedstawionej w przykładzie 51, poddając reakcji ester tertbuty|owy kwasu [(R)-1-(2-tertbuty|o-6-ch|orobenzoksazo|o-7-su|fony|o)-piroiidyn-3-y|o]karbaminowego (2,0 g, 4,31 mmo|a), wodę (3,6 m|) i kwas siarkowy (3,6 m|) w 1,4-dioksanie (60 m|), uzyskano związek tytułowy (1,2 g, 94%).
LC-MS m/z 292 (M-H)+.
PL 205 103 B1
c) 6-amino-3-chloro-2-[(R)-3-N-9-fluorenylometylomrówczano)pirolidyno-1-sulfonylo)]fenol
Postępując według ogólnej metody zabezpieczania grupy iminowej przedstawionej w przykładzie 51, poddając reakcji 6-amino-2-((R)-3-aminopirolidynylo-1-sulfonylo)-3-chlorofenoI (907 mg, 3,1 mmola), 10% węglan sodu (7,5 ml) i chloromrówczan 9-fluorenylometylu (802 mg, 3,1 mmola) w 1,4 dioksanie (20 ml). Uzyskano związek tytułowy (1,7 g, surowy produkt).
LC-MS m/z 514,02 (M+).
d) N-(2-bromofenylo)-N'-{4-chloro-2-hydroksy-3-[((R)-3-N-9-fluorenylometylomrówczano)pirolidynylo]aminosulfonylofenylo}tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania tiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji sprzęgania 6-amino-3-chloro-2-[((R)-3-N-9-fluorenylometylomrówczano)pirolidynylo-1-sulfonylo]fenol (800 mg, 1,56 mmola, nie oczyszczony produkt) i 2-bromofenyloizotiocyjanian (333 mg, 1,56 mmol) otrzymano wymagany tiomocznik (405 mg, 36%).
EL-MS m/z 727,01 (M+).
e) N-(2-bromofenylo)-N'-{4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[((R)-3-N-9-fluorenylometylomrówczano)piroliynylo]aminosulfonylofenylo}tiomocznik
Postępując według ogólnej metody wytwarzania zabezpieczonego fenylotiomocznika przedstawionej w przykładzie 12, oddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-{4-chloro-2-hydroksy-3-((R)-3-N-9-fluorenylometylomrówczano)pirolidynylo]aminosulfonylofenylo}tiomocznik (405 mg, 0,56 mmola), chlorek tertbutylodimetylosililu (420 mg, 2,8 mmola) i imidazol (76 mg, 1,12 mmola), otrzymano wymagany produkt (293 mg, 63%).
EI-MS /z 841,2 (M+).
f) N-(2-bromofenylo)-N'-{4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[((R)-3-N-9-fluorenylometylomrówczano)pirolinynylo]aminosulfonylofenylo}karbodiiamid
Postępując według ogólnej metody wytwarzania karbodiimidu przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-{4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-((R)-3-N-9-fluorenylometylomrówczano)pirolidynylo]aminosulfonylofenylo}tiomocznik (293 mg, 0,35 mmola), chlorek metanosulfonylu (0,05 ml, 0,7 mmola) i trietyloaminę (0,1 ml, 0,7 mola), otrzymano wymagany produkt (293 mg, surowy produkt).
1H NMR (CDCl3) δ 0,39 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,4 (d, 2H), 5,06 (d, 1H), 7,16-7,43 (m, 10H), 7,56 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
g) N-(2-bromofenylo)-N'-{4-chloro-2-hydroksy-3-[(R)-3-N-aminopirolidynylo]aminosulfonylofenylo}cyjanoguanidyna
Postępując według ogólnej metody wytwarzania cyjanoguanidyny przedstawionej w przykładzie 12, poddając reakcji N-(2-bromofenylo)-N'-{4-chloro-2-tertbutylodimetylosililoksy-3-[((R)-3-N-9-fluorenylometylomrówczano)pirolidynylo]aminosulfonylofenylo}karbodiiamid (293 mg, 0,36 mmola), cyjanoamid (61 mg, 1,44 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (56 mg, 0,43 mmola), a następnie stosując destylację z fluorkiem cezu (66 mg, 0,43 mmola) i odbezpieczenie grupy aminowej za pomocą 20% piperydyny (4 ml) w THF (20 ml) w temperaturze pokojowej przez 30 minut, otrzymano wymagany produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii Gilson'a HPLC (53 mg, 25%).
LC-MS m/z 513,2.
1H NMR (DMSO-da) δ 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,7 (t, 2H), 8,32 (s, 1H).
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól można stosować do wytwarzania leków służących zapobieganiu lub leczeniu u człowieka lub innego saka wszystkich stanów chorobowych, które są zaostrzane lub powodowane nadmiernym albo nieprawidłowym wytwarzaniem cytokiny IL-8 przez komórki ssaków, ale bez ograniczania do monocytów i/lub makrofagów lub inne chemokiny, które wiążą się do α lub β receptora IL-8, także w odniesieniu do I lub I typu receptora.
Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek ma zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia chorób w których pośredniczą chemokiny i w których chemokina wiąże się do α lub β receptora IL-8. W szczególności, chemokinami są IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 lub ENA-78.
Związki według wynalazku podaje się w ilości wystarczającej do hamowania czynności cytokiny, w szczególności IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 lub ENA-78, tak, że biologicznie obniżają do prawidłowego poziom fizjologicznego działania albo w niektórych przypadkach obniżają do poziomu poniżej normalnego, a więc ostatecznie do poprawy stanu chorobowego. Nieprawidłowe poziomy IL-8, GROa, GROe, GROy, IAP-2 lub ENA-78, w kontekście niniejszego wynalazku stanowią przykładowo:
(i) poziomy wolnej IL-8 równe lub większe od 1 pikrogramu per mL;
PL 205 103 B1 (ii) jakakolwiek komórka z przyłączoną IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 lub ENA-78 powyżej prawidłowych fizjologicznych poziomów; lub (iii) obecność IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 lub ENA-78 powyżej podstawowych poziomów w komórkach lub tkankach, w których IL-8, GROa, GROe, GROy, AP-2 lub ENA-78 odpowiednio są produkowane.
Związki według wynalazku generalnie wykazują dłuższy czas t1/2 i polepszoną ustną biodostępność w stosunku do związków ujawnionych w publikacjach WO 96/25157 i WO 7/29743, które do niniejszego zgłoszenia włączono jako odnośniki.
W wielu stanach chorobowych nadmierne lub nieprawidłowe wytwarzanie IL-8 jest wiązane z zaostrzaniem i/lub wywoływałem choroby. Stany chorobowe, w których pośredniczy chemokina obejmują łuszczycę, atopowe zapalenie skóry, zapalenie kostne, zapalenie reumatyczne, astmę, przewlekłe czopujące choroby płucne, zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych, choroba zapalna jelit, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, udar, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznica wywołana przez bakterie gram ujemne, zespół wstrząsu toksycznego, uszkodzenia poreperfuzyjne pochodzenia sercowego i nerkowego, zapalenie kłębuszków nerkowych, zakrzepica, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi, choroba Alzheimer'a, odrzucenie aloprzeszczepu, malaria, nawrót zwężenia, rozwój naczyń, miażdżyca, osteoporoza, zapalenie dziąseł oraz uwalnianie niepożądanych hematopoetycznych komórek macierzystych, choroby wywołane przez wirusy układu oddechowego, wirus opryszczki, wirusy wątroby, wirusy opon mózgowych, zwłóknienie torbielowe, przedwczesny poród, kaszel, świąd, zaburzenia czynności organów, urazy, uszkodzenia powysiłkowe, kontuzje, atriopatia łuszczycowa, opryszczka, zapalenie mózgu, zapalenie naczyń CNS, urazowe uszkozenie mózgu, nowotwory CNS, krwotok podpajęczynówkowy, uraz pochirurgiczny, śródmiąższowe zapalenie płuc, nadwrażliwość, zapalenie wywołane kryształkiem, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, ostre alkoholowe zapalenie wątroby, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy powodujące martwicę, przewlekłe zapalenie zatok, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie welomięśniowe, zapalenie naczyń, trądzik, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy, celiakia, zapalenie przełyku, aftowe zapalenie języka, zaparcie gazowe, nadwrażliwość drogi oddechowej, zapalenie płuc na skutek zarostowego zapalenia oskrzelików, rozstrzenie oskrzelikowe, zapalenie oskrzelików, zarostowe zapalenie oskrzelików, przewlekłe zapalenie oskrzeli, duszność, rozedma płuc, hiperkapnia, hiperwzdęcie, hipoksemia, zapalenie wywołane nadmiarem tlenu we krwi lub w tkankach, niedotlenienie narządów i tkanek, chirurgiczne zmniejszenie objętości płuc, zwłóknienie płucne, nadciśnienie płucne, przerost komór, sarkoidoza, schorzenia małych dróg oddechowych, źle dobrane perfuzja-wentylacja, sapka, przeziębienie i toczeń.
Powyższe stany chorobowe charakteryzują się przede wszystkim masowym naciekiem neutrofili, naciekiem T-komórek lub ponownym wzrostem naczyń i są związane z wytwarzaniem IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 lub ENA-78, które są odpowiedzialne za chemotaksję neutrofilową w miejscu zapalenia, lub za bezpośredni wzrost komórek śródbłonka. W odróżnieniu od innych cytokin stanu zapalnego (GROa, GROe, GROy lub NAP-2) IL-8 ma wyjątkowe właściwości wzmacniania chemotaksji neutrofili, obejmujące uwalnianie enzymu ale nie ograniczone do uwalniania elastazy, jak również wytwarzania i aktywacji nadtlenku. Chemokiny-α, zwłaszcza GROa, GROe, GROy lub NAP-2, pracujące przez receptor IL-8 typu I lub II, mogą wzmacniać ponowne unaczynienie nowotworów poprzez ułatwianie bezpośredniego wzrostu komórek śródbłonka. Dlatego inhibitowanie chemotaksji lub czynności indukowanej przez IL-8 prowadzi w sposób bezpośredni do zmniejszenia nacieku neutrofili.
Najnowsze badania również wskazują na rolę, jaką pełnią chemokiny w leczeniu zakażeń HIV, Littleman i inni, Nature 381, strona 661 (1996) oraz Koup i inni, Nature 381, strona 57 (1996).
Obecne doświadczenia wskazują także na stosowanie inhibitorów IL-8 w leczeniu miażdżycy tętnic. Pierwsza publikacja odnosząca, Boisvert i inni, J. Clin. Invest., 1998, 101:353-363 pokazuje za pomocą transplantacji szpiku kostnego, że nieobecność receptorów IL-8 w komórce macierzystej (i dlatego również w monocytach/makrofagach) prowadzi do zmniejszenia rozwoju płytek miażdżycowych w receptorach LDL u niedorozwiniętej myszy. Inne publikacje odnoszące to; Apostolopoulos i inni, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996, 16: 1007-1012; Liui Lnni, Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997, 17: 317-323; Rusi i inni, Atherosclerosis, 1996, 127: 263-271; Wang i inni, J. Biol. Chem. 1996, 271: 8837-8842; Yue i inni, Eur. J. Pharmacol. 1993, 240: 81-84; Koch i inni, Am. J. Pathol, 1993, 142: 1423-1431; Lee i inni, Immunol Lett, 1996, 53, 109-113; oraz Terkeltaub i inni, Arterioscler. Thromb. 1994, 14: 47-53.
PL 205 103 B1
Niniejszy wynalazek szczególnie dotyczy zastosowania związków według wynalazku, do wytwarzania leków do leczenia chorób, w których pośredniczy chemokina IL-8, centralnego kładu nerwowego (CNS), z grupy obejmującej zapalenie mózgu, zapalenie naczyń CNS, urazowe uszkodzenie mózgu, nowotwory NFS, krwotok podpajęczynówkowy, uraz pochirurgiczny oraz miażdżycy tętnic, zakażenia HIV.
Leczenie obejmuje ostre, jak i profilaktyczne działanie, w zależności od indywidualnych przypadków uszkodzeń CNS, za pomocą związków według wynalazku będących antagonistami receptora chemokiny.
Uszkodzenia CNS w niniejszym rozwiązaniu obejmują otwarte lub przenikające urazy głowy, takie jak chirurgia, albo uszkodzenia po wewnętrznym urazie głowy, takie jak uszkodzenia rejonu głowy. Definicja ta obejmuje również udar po niedokrwieniu, zwłaszcza obszaru mózgu.
Udarem po niedokrwieniu można również określić ogniskowe zaburzenia neurologiczne powstające na skutek niedostatecznego dostarczenia krwi do obszaru mózgu, co jest zazwyczaj konsekwencją czopu zatorowego, skrzepu lub miejscowego zamknięcia naczynia krwionośnego. Istotną rolę odgrywają w tym zapalne cytokiny i niniejszy wynalazek dostarcza środek do ewentualnego leczenia takich uszkodzeń. Odpowiednie leczenie można stosować również do ostrych uszkodzeń.
TNF-α (Tumor Necrosos Factor), tj. czynnik martwicy nowotworu jest cytokiną o działaniu prozapalnym, włącznie z wyrażeniem adhezji cząsteczki do śródbłonka leukocytu. Leukocyty przechodzą do uszkodzeń niedokrwionego mózgu i dlatego związki blokujące lub obniżające poziom TNF byłyby użyteczne i leczeniu uszkodzeń mózgu po niedokrwieniu. Patrz Liu i inni, Stroke, tom 25, Nr. 7, strony 1481-88 (1994), publikacja ta stanowi publikację odniesienia.
Modele uszkodzeń wewnętrznych głowy i leczenie kombinacją środków 5-LO/CO są przedmiotem dyskusji w publikacji Shohami i inni, J. Of Vaisc & Clinical Physiology and harmacology, tom 3, nr 2 strony 99-107 (1992), która stanowi niniejszym opisie publikację odniesienia. Stwierdzono, że zmniejszenie procesu tworzenia się obrzęku poprawia stan zdrowia leczonych tym sposobem zwierząt.
Związki według wynalazku, podaje się w ilości wystarczającej do inhibitowania IL-8, wiązania się do α lub β receptorów IL-8, z wiązań do tych receptorów, takich jak poświadczonych przez redukcję czynności i chemotaksji neutrofili. Stwierdzenie, że związki według wynalazku są inhibitorami wiązania IL-8 oparte jest na wynikach badań doświadczalnych, jakie przeprowadzono z nimi i receptorami wiązań w warunkach in vitro, które są tutaj opisane. Stwierdzono, że przedmiotowe związki są inhibitorami receptorów IL-8 typu II.
Stosowany w niniejszym zgłoszeniu termin „choroby lub stany chorobowe, w których pośredniczy IL-8” odnosi się do jakiegokolwiek i wszystkich stanów chorobowych, w których IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 lub ENA-78 odgrywają rolę, bądź przez wytwarzanie samych IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 lub CNA-78, bądź przez wywoływanie przez IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 lub ENA-78 innej monokiny, takiej jak takiej jak IL-1, IL-6 lub TNF, nie ograniczając monokin do wymienionych. Stany chorobowe, w których głównym czynnikiem jest na przykład IL-1, której wytwarzanie lub działanie jest wzmagane lub wydzielanie następuje w odpowiedzi na IL-8, będą więc uważane za stany chorobowe w których pośredniczy IL-8.
Stosowany w niniejszym zgłoszeniu termin „choroby lub tany chorobowe, w których pośredniczy chemokina” odnosi się o jakiegokolwiek i wszystkich stanów chorobowych, w których chemokina wiążąca się do a lub β receptorów IL-8 odgrywa rolę, ale nie ogranicza do IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 lub ENA-8. Obejmuje to stany chorobowe, w których głównym czynnikiem jest na przykład IL-8, bądź przez produkcję jej samej (IL-8), bądź przez wywoływanie przez IL-8 innej monokiny, takiej jak IL-1, IL-6 lub TNF, nie ograniczając monokin do wymienionych. Stany chorobowe, w których głównym czynnikiem jest na przykład IL-1, której wytwarzanie lub działanie jest wzmagane lub wydzielanie następuje w odpowiedzi na IL-8, będą więc uważane za stany chorobowe w których pośredniczy IL-8.
Użyty w niniejszym zgłoszeniu termin „cytokina” odnosi się do jakiegokolwiek wydzielanego polipeptydu, który wpływa na działanie komórki i jest cząsteczką modulującą oddziaływania między komórkami w odpowiedzi odpornościowej, zapalnej lub krwiotwórczej. Cytokiny obejmują, ale nie ograniczają się do, monokiny i limfokiny, bez względu na rodzaj komórek je wytwarzających. Przykładowo, opisuje się zazwyczaj monokiny jako wytwarzane i wydzielane przez komórki jednojądrzaste, takie jak makrofagi i/lub monocyty. Jednakże wiele innych komórek również wytwarza monokiny, w szczególności komórki NK (natural killer), fibroblasty, zasadofile, neutrofile, komórki śródbłonka, astrocyty w mózgu, komórki zrębu szpiku kostnego, keratynocyty naskórkowe i limfocyty B. Zazwyczaj opisuje się limfokiny jako wytwarzane przez limfocyty. Przykłady cytokin obejmują, ale nie ograniczają, interPL 205 103 B1 leukinę 1 (IL-1), interleukinę 6 (IL-6), interleukinę 8 IL-8), czynnik martwicy nowotworu-alfa (TNF-α) (Tumor Necrorosis Factor-alfa) i czynnik martwicy nowotworu beta TNF-β) (Tumor Necrorosis Factor-beta).
Użyty w niniejszym zgłoszeniu termin „chemokina” odnosi się do jakiegokolwiek wydzielanego polipeptydu, który wpływa na działanie komórki i jest cząsteczką modulującą oddziaływania między komórkami w odpowiedzi odpornościowej, zapalnej lub krwiotwórczej. Chemokina jest przede wszystkim wydzielana przez komórki przezbłonka i wywołuje chemotaksję oraz aktywację specyficznych krwinek czerwonych i leukocytów, eutrofili, monocytów, makrofag, T-komórek, B-komórek, komórek śródbłonka i komórek mięśni gładkich. Przykłady chemokin obejmują, ale nie ograniczają, IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1a, MIP-β, PF4 oraz MCP 1,2, i 3.
Związki według wynalazku są także użyteczne do normalizowania ilości leukocytów, jak również do normalizowania poziomów cyrkulujących chemokin.
Aby związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można stosować w terapii, przygotowuje się z niego według standardowej praktyki farmaceutycznej kompozycję farmaceutyczną. Wynalazek niniejszy dotyczy więc również kompozycji farmaceutycznej zawierającej efektywną, nietoksyczną ilość związku według wynalazku i farmaceutyczne dopuszczalny nośnik lub rozczynnik.
Związki według wynalazku, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i zawierające je kompozycje farmaceutyczne podaje się dogodnie w dowolny typowy dla podawania leków sposób, przykładowo doustnie, miejscowo na powierzchnię, pozajelitowo lub przez inhalację. Związki według wynalazku podaje się w typowych formach o określonych dawkach jednostkowych wytworzonych przez połączenie związku według wynalazku ze standardowymi farmaceutycznymi nośnikami zgodnie z typowymi procedurami. Związki według wynalazku podaje się również w typowych dawkach w kombinacji ze znanym, drugim terapeutycznie aktywnym związkiem. Do takich procedur należą mieszanie, granulacja, kompresja lub rozpuszczanie składników tak jak jest to właściwe w żądanym przygotowaniu kompozycji. Należy rozumieć, że forma i charakter farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika i rozczynnika podyktowany jest ilością użytego aktywnego składnika, drogą podawania i innymi dobrze znanymi czynnikami. Nośnik (nośniki) musi być „dopuszczalny” w tym sensie, że jest dopasowany do innych składników preparatu farmaceutycznego i nie jest szkodliwy dla pacjenta.
Stosowany farmaceutyczny nośnik może być np. ciałem stałym lub cieczą. Przykładami stałych nośników są laktoza, glinka porcelanowa, cukroza, talk, żelatyna, agar, pektyna, akacja, stearynian magnezu, kwas stearynowy itp. Przykładami ciekłych nośników są syropy, olej z orzeszków ziemnych, olej z oliwek, woda itp. Podobnie, nośnikiem lub rozczynnikiem może być dobrze znany w dziedzinie materiał opóźniający działanie, taki jak monostearynian gliceryny lub dwustearynian gliceryny stosowany pojedynczo lub wraz z woskiem.
Stosować można szeroką gamę różnych form farmaceutycznych. I tak, gdy stosuje się nośnik stały, preparat tabletkuje się, umieszcza się w kapsułce z twardej żelatyny w formie proszku lub tabletki, lub w formie pigułki, lub pastylki. Ilość stałego nośnika jest bardzo różna, lecz korzystnie wynosi od około 25 mg do około 1 g. Gdy stosuje się ciekły nośnik, preparat przygotowuje się jako syrop, emulsję, kapsułkę z miękkiej żelatyny, jałowe ciecze do iniekcji, takie jak ampułki lub nie wodne ciekłe zawiesiny.
Związki według wynalazku można podawać miejscowo (powierzchniowo), tj. nie systemowo. Obejmuje to stosowanie związku zewnętrznie na skórę lub pod policzek i wkraplanie takiego związku do ucha, oczu i nosa w taki sposób, aby nie dostawał się on w większym stopniu do strumienia krwi. W przeciwieństwie do tego podawanie systemowe odnosi się do podawania doustnego, dożylnego, dootrzewnowego i domięśniowego.
Do form odpowiednich do podawania miejscowego należą preparaty płynne lub półpłynne penetrujące przez skórę do miejsca zapalnego, takie jak płyny do wcierania (mazidła), płyny do zmywania, kremy, maśćcie lub pasty i krople właściwe do podawania do oczu, ucha lub nosa. Składnik aktywny, przy podawaniu powierzchniowym, stanowić może od 0,001% do 10% wag./wag., przykładowo od 1% do 2% licząc na ciężar preparatu. Może jednak być zawarty w ilościach tak dużych jak 0% wag./wag., choć korzystnie jego zawartość jest mniejsza niż 5% wag./wag., bardziej korzystnie od 0,1% do 1% wag./wag. na ciężar preparatu.
Odpowiednimi płynami według niniejszego wynalazku są te płyny, które można stosować do skóry i oczu. Płyn do oczu zawiera jałowy roztwór wodny, ewentualnie zawierając środki bakteriobójcze i wytwarza się go metodami podobnymi do wytarzania kropli. Płyny do płukania lub płyny do wcie36
PL 205 103 B1 rania (mazidła) stosowane na skórę mogą również zawierać czynnik przyspieszający wysychanie skóry i jej schłodzenie, takie jak alkohol lub aceton i/lub substancje nawilżające, takie jak gliceryna lub olej, np. olej rycynowy lub olej arachidowy.
Kremy, maści lub pasty według niniejszego wynalazku stanowią półstałe preparaty związku aktywnego do podawania zewnętrznego. Sporządza się je mieszając dokładnie rozdrobniony lub sproszkowany składnik aktywny sam lub w roztworze, lub w zawiesinie w wodnym lub nie wodnym płynie, za pomocą odpowiednich urządzeń mechanicznych, z tłustą lub nie tłustą masą podstawową. Masa ta może zawierać węglowodory, takie jak twarde, miękkie lub ciekłe parafiny, glicerynę, wosk pszczeli, mydło metaliczne; klej, oleje pochodzenia naturalnego, np. z migdałów, kukurydzy, orzeszków arachidowych, olej rycynowy i z oliwek, tłuszcz z wełny lub jego pochodne, lub kwas tłuszczowy, taki jak sterynowy lub oleinowy wraz z alkoholem, takim jak glikol propylenowy lub makrożel. Preparat może zawierać każdy odpowiedni środek powierzchniowo czynny, taki jak środek powierzchniowo czynny anionowy, kationowy lub niejonowy środek powierzchniowo czynny, taki jak ester sorbitanu lub jego pochodną polioksyetylenową. Można również dodawać czynniki zawieszające, takie jak naturalne gumy, pochodne celulozy lub takie materiały nieorganiczne jak krzemionkowe krzemionki oraz inne składniki, jak lanolina.
Krople według niniejszego wynalazku są jałowymi roztworami wodnymi lub w oleju, lub zawiesinami i wytwarza się je rozpuszczając składnik aktywny w odpowiednim roztworze wodnym środka bakteriobójczego i/lub przeciwgrzybicznego, i/lub innych odpowiednich środków konserwujących i korzystnie zawierają środek powierzchniowo czynny. Następnie uzyskany roztwór sączy się tak, aby był klarowny i przenosi do odpowiedniego pojemnika, który po zamknięciu sterylizuje się w autoklawie lub trzymając w temperaturze 98-100°C przez pół godziny. Alternatywnie, roztwór sterylizuje się przez filtrację i przenosi do pojemnika z zastosowaniem technik aseptycznych. Przykładami odpowiednich czynników bakteriobójczych i grzybobójczych do dodawania do kropli są azotan lub octan fenylortęciowy (0,002%), chlorek benzalkoniowy (0,01%) i octan chloroheksydyny (0,01%). Odpowiednimi rozpuszczalnikami do przygotowania oleistego roztworu są gliceryna, rozcieńczony alkohol i glikol propylenowy.
Związki według wynalazku można podawać pozajelitowo, tj. dożylnie, domięśniowo, podskórnie donosowo, doodbytniczo, dopochwowo lub dootrzewnowo. Generalnie korzystną formą podawania jest podawanie dożylne i domięśniowe. Odpowiednie formy o określonej dawce do takich podawań wytwarza się typowymi technikami. Związki według wynalazku można również podawać na drodze inhalacji, tj. donosowo i przez inhalację doustną. Odpowiednie formy o określonej dawce do takich podawań, takie jak formy w aerozolu lub inhalatory dozujące określoną dawkę, wytwarza się typowymi technikami.
We wszystkich ujawnionych tutaj metodach przedział dziennej doustnej dawki związków według wynalazku wynosi korzystnie od około 0,01 do około 80 mg/kg całkowitej masy ciała. Przedział dziennych dawek przy podawaniu pozajelitowym wynosi od około 0,001 do około 80 mg/kg całkowitej masy ciała. Przedział dziennych dawek przy podawaniu miejscowym (powierzchniowym) wynosi korzystnie od 0,1 mg to 150 mg, stosowanych jeden raz do czterech razy, korzystnie dwa lub trzy razy dziennie. Przedział dziennej dawki podawanej na drodze inhalacji wynosi korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 1 mg/kg dziennie. Dla znawcy dziedziny zrozumiałym jest również, że optymalna ilość i częstość podawania indywidualnych dawek związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynika z rodzaju i stopnia zaawansowania leczonej choroby, postaci formy, drogi i miejsca podania oraz od konkretnego leczonego pacjenta i takie optymalne rozwiązania wyznacza się typowymi technikami. Dla znawcy dziedziny zrozumiałym jest również, że optymalny przebieg leczenia, tj. liczba dawek związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli podawana dziennie przez określoną liczbę dni może być wyznaczana przez specjalistę przez stosowanie typowych przeprowadzanych w czasie leczenia testów.
Wynalazek zostanie poniżej opisany następującymi przykładami biologicznymi, które stanowią jedynie ilustrację i nie stanowią ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku.
Przykłady biologiczne
Działanie inhibiujące na chemokiny IL-8 oraz Gro-a związków według wynalazku można określić w następujących próbach in vitro.
Test wiązania receptora
125
[125I]IL-8 (rekombinant pochodzenia ludzkiego) otrzymano z Amersham Corp. Arlington Heights, IL, o specyficznej aktywności 2000 Ci/mmol, GRO-a otrzymano z NEN-New England Nuclear. Wszystkie pozostałe stosowane środki chemiczne miały czystość stopnia analitycznego. Wysokie poziomy
PL 205 103 B1 receptorów IL-8 typu a i e rekombinantu pochodzenia ludzkiego były pojedynczo wyrażane w komórkach jajnika chomika chińskiego, jak opisano wcześniej (Holmes i inni, Science, 1991, 253, 1278). Błonki jajnika chomika chińskiego homogenizowano według wcześniej opisanego protokółu (Haour i inni, J. Biol. Chem., 59, strony 2195-2205 (1974). Z tym wyjątkiem, że został zmieniony bufor homogenizowania i obejmował 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA (kwas etylenodwuaminoczterooctowy), 1 mM MPMSF (fluorek a-toluenosulfonylu), 0,5 mg/L Leupeptyna, pH 7,5. Stężenie białka błonki określono przy pomocy zestawu odczynników mikrotestu Pierce Co, stosując albuminę surowicy płodowej jako wzorzec. Wszystkie testy wykonano na 96-studzienkowej mikropłytce. Każda mieszanina reakcyjna zawierała 125I IL-8 (0,025 nM) lub 125I Gro-a oraz 0,5 μg/mL IL-8Ra lub 1,0 μg/mL IL-8Re błon w 20 mM Bis-Trispropanu i 0,4 mM Tris HCl buforach o pH 8,0 zawierających 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl oraz 0,033% CHAPS. Dodawano lek albo dany związek, który przedtem rozpuszczano w DMSO, aż do otrzymania końcowego stężenia mieszczącego się pomiędzy 0,01 nM i 100 μM. Próby zapoczątkowano przez dodanie 125I IL-8. Próbki przetrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym zebrano przy użyciu 96-studzienkowego zbieracza Tomtec do filtru z włókna szklanego blokowanego 1% polietylenoimina/imina/0,5% BSA i przemywano trzykrotnie buforem o pH 7,4 zawierającym 25 mM NaCl, 10 mM Tris HCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA oraz 0,033% CHAPS. Następnie filtr przemyto i przeprowadzono oznaczenie ilościowe licznikiem scyntylacyjnym promieniowania beta. Receptor rekombinatu IL-8 Ra lub typu I odnosi się tutaj do receptora nie dopuszczającego oraz receptor rekombinatu IL-8 Re lub typu II, odnosi się tutaj do receptora dopuszczającego.
Związki według wynalazku przedstawione w przykładach wykazują w tej próbie pozytywne działanie jako inhibitory na poziomach IC50 < 30 μM.
Test chemotaksji
Własności inhibitujące in vitro przedmiotowych związków określono w teście chemotaksji neutrofili, jak przedstawiono w publikacji Current Protocols in Immunology, tom I, Suppl 1, Unit 6.12.3., który jest włączony do niniejszego opisu jako odnośnik. Neutrofile wyodrębniono z ludzkiej krwi metodą przedstawioną w Current Protocols in Immunology, tom I, uppl 1, Unit 7.23.1., który jest włączony do niniejszego opisu jako odnośnik. Chemokiny IL-8, GROa, GROe, GROy oraz NAP-2 umieszczono na dnie komory 48 studzienkowej komory Neuro Probe, Cabin John, MD) przy stężeniu zawartym pomiędzy 0,1 i 100 nM. Dwie komory rozdzielono 5 pm poliwęglowym filtrem. Związki według wynalazku, podczas testowania, mieszano z komórkami (0,001-1000 nM) tuż przed dodaniem komórek do górnej komory. Prowadzono inkubację przez okres czasu zawarty pomiędzy około 45 i 90 minutami, w temperaturze 37°C w nawilżonym inkubatorze zawierającym 5% CO2. W końcowym okresie inkubacji, membranę poliwęglową usunięto i górną stronę przemyto, następnie membranę zabarwiono stosując procedurę według protokołu barwienia Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Komórki wykazujące chemotaksję do chemokiny wliczono wizualnie za pomocą mikroskopu. Przeciętnie liczono pola dla każdej próbki, liczby te uśredniano do otrzymania średniej liczby komórek, które migrowały. Każda próbka była testowana trzykrotnie i próbę z każdym związkiem powtarzano co najmniej cztery razy. Dla niektórych komórek (dodatnie komórki kontrolne) nie dodawano żadnych związków i wykazywały one maksymalną odpowiedź chemotaktyczną komórek. W przypadkach wymaganej kontroli ujemnej (nie stymulowanej) nie dodawano chemokin na dno komory. Różnica pomiędzy kontrolą dodatnią i ujemną oznaczała chemotaktyczną aktywność komórek.
Test uwalniania elastazy
Związki według wynalazku badano pod kątem ich zdolności do zapobiegania uwalnianiu elastazy z ludzkich neutrofili. Neutrofile wyodrębniono z ludzkiej krwi metodą opisaną w Current Protocols in Immunology, tom I, Suppl 1, Unit 7.23.1. Komórki PMNs 0,88 x 106 zawieszone w roztworze Ringer (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCOs 25, KH2PO4 1,03, Glukoza 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) umieszczono w każdej studzience 96 studzienkowej płytki w ilości 50 pl. Do płytki dodawano testowany związek (0,001-1000 nM) w ilości 50 pl, Cytochalasin B w ilości 50 pl (20 pg/ml) oraz bufor Ringer'a w ilości 50 pl. Komórki ogrzewano przez 5 minut (37°C, 5% CO2, 95% RH) przed dodaniem L-8, GROa, GROe, GROy oraz NAP-2 o końcowym stężeniu 0,01-1000 nM. Reakcję prowadzono przez 45 minut, następnie 5 studzienkową płytkę poddano wirowaniu (800 x g, 5 min.), po czym wyodrębniono 100 ml supernatantu, który dodano do drugiej 96 studzienkowej płytki, po czym substrat sztucznej elastazy (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) o końcowym stężeniu 6 pg/ml rozpuszczono w buforowanej fosforanem solance. Płytkę natychmiast umieszczono w fluorescencyjnym czytniku 96 studzienkowej płytki (Cytofluor 2350, Milipore, Bedford, MA) i zbierano dane przy 3 min. prze38
PL 205 103 B1 rwach według metody Nakajima i inni, J. Biol. Chem. 254 4027 (1979). Ilość elastazy uwolnionej z PMNs obliczono poprzez pomiar degradacji MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
TNF-α w teście urazowego uszkodzenia mózgu
Ten test powala sprawdzić ekspresję mRNA czynnika martwicy nowotworu w szczególnych obszarach mózgu po wywołanym doświadczalnie bocznym urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI) u szczurów. Dorosłe szczury gatunku Spraque-Dawley (n = 42) znieczulono pentobarbitalem sodu (60 mg/kg, podano dootrzewnowo) i poddano umiarkowanemu uszkodzeniu (2,4 atm) poprzez uderzenie płynem mózgu z centrum nad boczną lewą skroniowo-ciemieniową korą (n = 18) lub stanowiły grupę kontrolną (znieczulenie i operacja bez urazu, n = 18). Zwierzęta uśmiercano poprzez dekapitację po 1,6 i 24 godzinach po urazie, mózgi sunięto i sporządzono próbki tkanek lewej (uszkodzonej) kory ciemieniowej (LC), odpowiadającej obszarowi w przeciwstronnej prawej korze mózgowej (RC), kory przylegającej do uszkodzonej ciemieniowej kory (LA), odpowiadającej przyległemu obszarowi w prawej korze mózgowej (RA), sporządzono lewy hipokamp (LH) i prawy hipokamp (RH). Całość RNA wyizolowano, wykonano znaczoną hybrydyzację Northern i oznaczono ilość w stosunku RNA pozytywnie regulująjego THF-α (makrofaga = 100%). Znaczący zrost wyrażenia THF-α mRNA zaobserwowano w LH (104 ± 17% pozytywnej regulacji, p < 0,05 w porównaniu do próby kontrolnej), LC (105 ± 21%, p < 0,05) i LA (69 ± 8%, p < 0,01) w urazowej półkuli po 1 godzinie od uszkodzenia. Wzrost wyrażenia THF-α mRNA zaobserwowano także w LH (46 ± 8%, p <0 ,05), LC (30 ± 3%, p < 0,01) i LA (32 ± 3%, p < 0,01) w 6 godzinie, a które rozszczepiały się po 24 godzinach od uszkodzenia. W przeciwstronnej półkuli, poziom ekspresji THF-α mRNA wzrósł w RH 56 ± 2%, p < 0,01), RC (4 ± 3%) oraz RA (22 ± 8%) po 1 godzinie i RH (28 ± 11%), RC (7 ± 5%) oraz RA (26± 6%, p < 05) w 6 godzinie, ale nie po 24 godzinach od uszkodzenia. W próbie kontrolnej (operacja bez uszkodzenia) lub u zwierząt nie dotkniętych z tym urazem, zmiany niezgodne w ekspresji THF-α mRNA zanotowano w każdym z 6 obszarów półkuli mózgowej w dowolnym czasie. Wyniki te pokazują, że po uszkodzeniu mózgu w wyniku uderzenia cieczą, tymczasowa ekspresja THF-α nRNA zmienia się w określonych rejonach mózgu, włącznie z półkulą bez urazu. Ponieważ THF-α jest zdolny do pobudzenia czynnika wzrostu nerwu (NGF) i stymulowania uwalniania innych cytokin z aktywowanych astrocytów, ta pourazowa zmiana w ekspresji genu THF-α odgrywa ważną rolę zarówno w ostrej, jak i regeneracyjnej odpowiedzi na uraz CNS.
Model IL-e mRNA w uszkodzeniu CNS
Ten test charakteryzuje miejscową ekspresję mRNA interleukiny 1e (IL-1e) mRNA w poszczególnych obszarach mózgu, następującą po wywołanym doświadczalnie bocznym urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI) u szczurów. Dorosłe szczury gatunku Spraque-Dawley (n = 42) znieczulono pentobarbitalem sodu (60 mg/kg, podano dootrzewnowo) i poddano umiarkowanemu uszkodzeniu (2,4 atm) poprzez uderzenie płynem mózgu z centrum nad boczną lewą skroniowo-ciemieniową korą (n = 18) lub stanowiły grupę kontrolną (znieczulenie i operacja bez urazu, n = 18). Zwierzęta uśmiercano poprzez dekapitację po 1,6 i 24 godzinach po urazie, mózgi usunięto i sporządzono próbki tkanek lewej (uszkodzonej) kory ciemieniowej (LC), odpowiadającej powierzchni w pzeciwstronnej prawej korze mózgowej (RC), kory przylegającej do uszkodzonej ciemieniowej kory (LA), odpowiadającej przyległej powierzchni w prawej korze mózgowej (RA), sporządzono lewy hipokamp (LH) i prawy hipokamp (RH). Całość RNA wyizolowano, wykonano znaczoną hybrydyzację Northern i oznaczano procentową ilość IL-1e mRNA w tkance mózgowej odpowiadającą radioaktywności RNA makrofagi pozytywnie regulującej IL-1 e, którą załadowano na ten sam żel. Po upływie 1 godziny od uszkodzenia, odnotowano znaczący wzrost ekspresji IL-1e mRNA w LC (20,0 ± 0,7% pozytywnej regulacji, n = 6, p < 0,05 w porównaniu do próby kontrolnej zwierząt), LH (24,5 ± 0,9%, p < 0,05) i LA (21,5 ± 3,1%, p < 0,05) w urazowej półkuli, która utrzymywała się do 6 godzin po uszkodzeniu w LC (4,0 ± 0,4%, n = 6, p < 0,05) i LH (5,0 ± 3,1%, p < 0,05). W próbie kontrolnej lub u zwierząt nie dotkniętych tym urazem, nie odnotowano ekspresji IL-1 e mRNA w odpowiednich obszarach mózgu. Wyniki tych badań pokazują, że następująca po TBI czasowa ekspresja nRNA IL-1e jest stymulowana miejscowo w szczególnych obszarach mózgu. Te zmiany miejscowe dotyczące cytokin, takich jak IL-1e, odgrywają rolę w pourazowych uszkodzenia mózgu.
Wszystkie publikacje dotyczące nie tylko patentów i głoszeń patentowych, wymienione w niniejszym zgłoszeniu stanowią odnośniki, tak jak gdyby każda pojedyncza publikacja była specjalnie wskazana do włączenia jej jako odnośnik.
Powyższy opis w pełni ujawnia wynalazek włącznie z korzystnymi przykładami wykonania wynalazku. Modyfikacje i ulepszenia wykonania wynalazku ujawnionego w niniejszym opisie mieszczą
PL 205 103 B1 się w zakresie określonym w zastrzeżeniach. Specjalista z danej dziedziny, bez dalszych opracowań, na podstawie ujawnionego opisu będzie mógł w pełni zrealizować przedmiotowy wynalazek. Dlatego zamieszczone przykłady stanowią jedynie ilustrację wynalazku.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek, którym jest pochodna cyjanoguanidyny wybrana z grupy obejmującej; N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna;
    N-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-N'-(2,3-dichlorofenylo)cyjanoguanidyna;
    N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-fenylo-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksy-metylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[R-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[R-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-izoksazolidynyloaminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-tetrahydroizoksazyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(4-tiomorfolinyloaminosulfonylo)fenylo]cyjanoguanidyna;
    N-[4-chloro-2-hydroksy-3-[N,N-dimetyloaminosulfonylo]fenylo]-N'-(2-bromofenylo)-propyloguanidyna;
    N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(4-oksydotiomorfolino)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(4-oksydotiomorfolino)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-metylopiperazyno)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-metylopiperazyno)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2-bromofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-etylomorfolino)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-(N-etylomorfolino)aminosulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    N-(2-bromofenylo)-N'-(4-chloro-2-hydroksy-3-[N-etylo-2-(2-etylopirolidyno)]aminosulfonylofenylo)cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-{4-chloro-2-hydroksy-3-[N-etylo-2-(2-etylopirolidyno)]aminosulfonylofenylo}cyjanoguanidyna;
    N-(2-bromofenylo)-N'-{4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-karboksy)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo}cyjanoguanidyna;
    N-(2,3-dichlorofenylo)-N'-{4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-karboksy)pirolidyn-1-ylo]aminosulfonylofenylo}cyjanoguanidyna;
    N-(2-bromo-3-fluorofenylo)-N'-[4-chloro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]sulfonylofenylo]cyjanoguanidyna;
    PL 205 103 B1
    N-(2-fenoksyfeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymety|o)piro|idyn-1-y|o]su|fony|ofeny|o]cyjanoguanidyna;
    N-(2-benzoksyfeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-[S-(+)-(2-metoksymety|o)piro|idyn-1-y|o]su|fony|ofeny|o]cyjanoguanidyna;
    |ub ich farmaceutycznie akcepetowa|ne so|e.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym farmaceutycznie akceptowa|ne so|e wybrane są z grupy obejmującej ch|orki, bromki, siarczany, fosforany, matanosu|foniany, etanosu|foniany, octany, jabłczany, winiany, cytryniany, m|eczany, szczawiany, bursztyniany, fumarany, ma|einiany, benzoesany, sa|icy|any, feny|ooctany i migda|any.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 a|bo 2, którym korzystnie jest N-(2-bromofeny|o)-N'-[4-ch|oro-2-hydroksy-3-(N,N-dimety|oaminosu|fony|o)feny|o]cyjanoguanidyna |ub jego farmaceutycznie akceptowa|na só|.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie akceptowa|ny nośnik |ub rozcieńcza|nik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek okreś|ony w zastrzeżeniu 1.
  5. 5. Zastosowanie związku okreś|onego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania |eku do |eczenia chorób, w których pośredniczy chemokina IL-8, centra|nego układu nerwowego (CNS), z grupy obejmującej zapa|enie mózgu, zapa|enie naczyń CNS, urazowe uszkodzenie mózgu, nowotwory CNS, krwotok podpajęczynówkowy, uraz pochirurgiczny oraz miażdżycy tętnic, zakażenia HIV.
PL366315A 2000-03-24 2001-03-23 Pochodne cyjanoguanidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek oraz jego zastosowanie PL205103B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19213200P 2000-03-24 2000-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366315A1 PL366315A1 (pl) 2005-01-24
PL205103B1 true PL205103B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=22708394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366315A PL205103B1 (pl) 2000-03-24 2001-03-23 Pochodne cyjanoguanidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek oraz jego zastosowanie

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6680317B2 (pl)
EP (1) EP1272175B1 (pl)
JP (1) JP2004508287A (pl)
KR (1) KR20040014901A (pl)
CN (1) CN1452483A (pl)
AP (1) AP1548A (pl)
AR (1) AR031101A1 (pl)
AT (1) ATE464893T1 (pl)
AU (1) AU2001249354A1 (pl)
BG (1) BG107035A (pl)
BR (1) BR0108867A (pl)
CA (1) CA2403787A1 (pl)
CZ (1) CZ20023192A3 (pl)
DE (1) DE60141896D1 (pl)
DZ (1) DZ3333A1 (pl)
EA (1) EA200201019A1 (pl)
ES (1) ES2344587T3 (pl)
HK (1) HK1053789A1 (pl)
HU (1) HUP0302614A3 (pl)
IL (1) IL151210A0 (pl)
MA (1) MA25739A1 (pl)
MX (1) MXPA02009355A (pl)
MY (1) MY128154A (pl)
NO (1) NO20024554D0 (pl)
OA (1) OA12235A (pl)
PE (1) PE20020839A1 (pl)
PL (1) PL205103B1 (pl)
SK (1) SK13682002A3 (pl)
UY (1) UY26627A1 (pl)
WO (1) WO2001072960A2 (pl)
ZA (1) ZA200207576B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029361A1 (es) * 1999-05-28 2003-06-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos de guanidina ciclicas antagonistas de los receptores de la il- 8, composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
MXPA06013118A (es) 2004-05-12 2007-02-28 Schering Corp Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina.
EP1812008A4 (en) * 2004-10-20 2008-10-29 Smithkline Beecham Corp ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR
WO2007124424A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
JP2009534420A (ja) * 2006-04-21 2009-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
PE20080943A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
US20090131329A1 (en) * 2007-09-14 2009-05-21 Edmund John Miller Treatment for allograft rejection
CN106243023A (zh) * 2010-09-03 2016-12-21 福马Tm有限责任公司 用于抑制nampt的胍化合物和组合物
US8648070B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
PL2848612T3 (pl) * 2012-05-08 2017-12-29 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej kwasu benzoesowego
WO2020161257A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Bayer Aktiengesellschaft 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.
CZ2001934A3 (cs) * 1998-09-23 2001-08-15 Tularik Inc. Arylsulfonanilidové močoviny
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20023192A3 (cs) 2003-02-12
PE20020839A1 (es) 2002-12-04
EP1272175B1 (en) 2010-04-21
EA200201019A1 (ru) 2003-12-25
US6680317B2 (en) 2004-01-20
EP1272175A2 (en) 2003-01-08
AU2001249354A1 (en) 2001-10-08
CA2403787A1 (en) 2001-10-04
AR031101A1 (es) 2003-09-10
HUP0302614A2 (hu) 2003-11-28
EP1272175A4 (en) 2005-08-31
BR0108867A (pt) 2005-02-09
AP2002002599A0 (en) 2002-09-30
DE60141896D1 (de) 2010-06-02
US20030216375A1 (en) 2003-11-20
DZ3333A1 (fr) 2001-10-04
MA25739A1 (fr) 2003-04-01
NO20024554D0 (no) 2002-09-23
BG107035A (bg) 2003-04-30
ES2344587T3 (es) 2010-09-01
MXPA02009355A (es) 2003-02-12
WO2001072960A3 (en) 2002-02-21
UY26627A1 (es) 2001-09-28
PL366315A1 (pl) 2005-01-24
IL151210A0 (en) 2003-04-10
ZA200207576B (en) 2004-04-08
SK13682002A3 (sk) 2003-06-03
WO2001072960A2 (en) 2001-10-04
JP2004508287A (ja) 2004-03-18
AP1548A (en) 2006-01-16
MY128154A (en) 2007-01-31
HUP0302614A3 (en) 2005-05-30
KR20040014901A (ko) 2004-02-18
OA12235A (en) 2003-11-06
ATE464893T1 (de) 2010-05-15
CN1452483A (zh) 2003-10-29
HK1053789A1 (zh) 2003-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20030109527A1 (en) Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as IL-8 receptor antagonists
US20060084641A1 (en) IL-8 receptor antagonists
PL205103B1 (pl) Pochodne cyjanoguanidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek oraz jego zastosowanie
JP2008517054A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
EP1274415A2 (en) Il-8 receptor antagonists
US6767922B2 (en) IL-8 receptor antagonists
CA2403062A1 (en) Il-8 receptor antagonists
JP2003530328A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6664259B2 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030050298A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030065170A1 (en) Il-8 receptor antagonists
EP1265603B1 (en) Il-8 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120323