MXPA06013118A - Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina. - Google Patents

Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina.

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MXPA06013118A
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MX
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aryl
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MXPA06013118A
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Arthur G Taveras
Daniel Lundell
Jianhua Chao
Jay Fine
Tony Priestley
Angelo Reggiani
Cynthia J Aki
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Schering Corp
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Abstract

La presente invencion esta dirigida a un compuesto que tiene la estructura general de la formula (1), que es util para el tratamiento, prevencion o alivio de una enfermedad mediada por CXCR1 o CXCR2 de quimocina.

Description

ANTAGONISTAS DE CXCR1 Y CXCR2 DE QUIMOCINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a antagonistas novedosos de CXCR1 y CXCR2 de quimocina, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos, composiciones y formulaciones para tratar enfermedades mediadas por CXCR1 o CXCR2 de quimocina, tales como trastornos inflamatorios crónicos, soriasis, ataque cerebral, esclerosis múltiple y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales, a los sitios de inflamación y crecimiento de tumor. Existen dos clases principales de quimocinas, las quimocinas CXC y las quimocinas CC. La clase depende de si las primeras dos cisteínas están separadas por un aminoácido único (quimocinas CXC) o son adyacentes (quimocinas CC). Las quimocinas CXC incluyen, sin limitación, interleucina 8 (IL-8), proteína activadora de neutrófilo 1 (NAP-1), proteína activadora de neutrófilo 2 (NAP-2), GROa, GROß, GRO?, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las quimocinas CC incluyen, sin limitación, RANTES, MIP-1a, MIP-2ß, proteína quimiotáctica de monocito 1 (MCP-1 ), MCP-2, MCP-3, CCL19, CCL21 y eotaxina. Se sabe que los miembros individuales de las familias de quimocinas se unen a por lo menos un receptor de quimocina; generalmente las quimocinas CXC se unen a los miembros de la clase de receptores CXCR, y las quimocinas a los miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, la IL-8 se une a los receptores CXCR1 y CXCR-2. Puesto que las quimocinas CXC promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimocinas han sido asociadas con una amplia gama de trastornos inflamatorios agudos y crónicos, que incluyen soriasis y artritis reumatoide: Baggiolini y otros, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y otros, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim y otros, Annu. Fev. immunol. 9, 617 (1991 ); Seitz y otros, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991 ); Miller y otros, Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y otros, Lancet 341 , 643 (1993). Las quimocinas ELRCXC que incluyen IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, y ENA-78 (Strieter y otros, 1995, JBC 270 p. 27348-57), también han sido asociadas con la inducción de angiogénesis de tumor (crecimiento de vasos sanguíneos nuevos). Se cree que todas estas quimocinas ejercen sus acciones uniéndose al receptor 7-transmembrana ligado a proteína G CXCR2 (también conocido como IL-8RB), mientras que la IL-8 también se une a CXCR1 (también conocido como IL-8RA). De esta manera, su actividad angiogénica se debe a su unión con CXCR2 y la activación de este, y posiblemente con CXCR1 para la IL-8 expresada en la superficie de células endoteliales vasculares (EC's) en los vasos circundantes. Se ha mostrado que muchos tipos diferentes de tumor producen quimocinas ELRCXC, y su producción ha sido correlacionada con un fenotipo más agresivo (Inoue y otros, 2000, Clin Cáncer Res 6 p. 2104-2119) y prognosis pobre (Yoneda y otros, 1998, J Nat Cáncer Inst 90 p. 447-454). Las quimocinas son potentes factores quimiotácticos y se ha visto que las quimocinas ELRCXC inducen quimiotaxis de EC. De esta manera, probablemente estas quimocinas inducen quimiotaxis de las células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Este puede ser un paso crítico en la inducción de la angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2, o los inhibidores dobles de CXCR2 y CXCR1 , inhibirían la actividad angiogénica de las quimocinas ELRCXC y por lo tanto bloquearían el crecimiento del tumor. Esta actividad antitumoral ha sido demostrada por anticuerpos contra IL-8 (Arenberg y otros, 1996, J Clin Invest 97 p. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg y otros, 1998, J Clin Invest 102 p.465-72), y GROa (Haghnegahdar y otros, J. Leukoc Biology 2000, 67, p. 53-62). También se ha mostrado que muchas células de tumor expresan CXCR2, y por lo tanto las células de tumor también pueden estimular su propio crecimiento cuando secretan quimocinas ELRCXC. Así, junto con la disminución de la angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de las células de tumor. Por lo tanto, los receptores de quimocina CXC representan blancos prometedores para el desarrollo de agentes antiinflamatorios y antitumorales novedosos. Persiste la necesidad de compuestos que sean capaces de modular la actividad en los receptores de quimocina CXC. Por ejemplo, las condiciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es la responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subgrupos de células T hacia el sitio de la inflamación y del crecimiento de tumores), se verían beneficiadas por compuestos que sean inhibidores de la unión del receptor a la IL-8.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la invención provee una clase novedosa de compuestos mediadores de quimocina CXC, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de estos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con la mediación de quimocina CXC, usando los compuestos y composiciones que aquí se reclaman. Esta invención provee compuestos novedosos de la fórmula (1 ): y las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo de sodio o calcio) y los solvatos de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, Q, Y, 5-het, n y n' son como se define más abajo. Los compuestos de fórmula (1 ) tienen actividad sobre CXCR1 y/o CXCR2. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (1 ) (por ejemplo uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por CXCR1 y/o CXCR2 de quimocina en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (1 ) (por ejemplo uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por CXCR1 y/o CXCR2 de quimocina en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (1 ) (por ejemplo uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrar una cantidad efectiva de por lo menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional (por ejemplo uno), para tratar una enfermedad mediada por quimocina, o un fármaco o agente útil para el tratamiento de las enfermedades mediadas por CXCR1 y/o CXCR2 de quimocina. Esta invención también provee un método en donde los compuestos se unen a un receptor CXCR1 (por ejemplo, un método de tratamiento de una enfermedad mediada por quimocina, que comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (por ejemplo uno), en donde dicho compuesto se une a un receptor CXCR1 ). Esta invención también provee un método en donde los compuestos se unen a un receptor CXCR2 (por ejemplo, un método de tratamiento de una enfermedad mediada por quimocina, que comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (por ejemplo uno), en donde dicho compuesto se une a un receptor CXCR2). Esta invención también provee un método de tratamiento de una de enfermedad o condición mediada por quimocina en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroidales; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; modificadores de la respuesta biológica; y otros agentes antiinflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por quimocina. Esta invención también provee un método que comprende tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente en necesidad de dicho tratamiento. Esta invención también provee un método de tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéutica de por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (a) por lo menos un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) gemcitabina, (2) paclitaxel (Taxol®), (3) 5-fluorouracilo (5-FU), (4) ciclofosfamida (Cytoxan®), (5) temozolomida y (6) vincristina. Esta invención también provee un método de tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un agente seleccionado del grupo que consiste en: agentes que afectan el microtúbulo, agentes antineoplásicos, agentes antiangiogénicos, inhibidores de cinasa del receptor VEGF, anticuerpos contra el receptor VEGF, interferón y radiación. Esta invención también provee un método de inhibición de la angiogénesis en un paciente en necesidad de dicha inhibición; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (1). Esta invención también provee un método de tratamiento de una enfermedad ocular angiogénica en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento del asma en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento de una enfermedad pulmonar en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, agonistas del adrenoceptor ß-2, antagonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestionantes, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de la molécula de adhesión, y hormonas del crecimiento. Esta invención también provee un método de tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: acetato de glatiramer, glucocorticoides, metotrexate, azotioprina, mitoxantrona, e inhibidores selectivos de CB2. Esta invención también provee un método de tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexate, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept e infliximab. Esta invención también provee un método de tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente 1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-1 , inhibidores de COX-2, inmunosupresores (por ejemplo, metotrexate, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de PDE 4, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimocina, agentes selectivos de CB2, y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Esta invención también provee un método de tratamiento del ataque cerebral y la lesión de reperfusión de isquemia en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: trombolíticos (por ejemplo, tenecteplasa, TPA, alteplasa), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, gpllb/llla), antagonistas (por ejemplo, abciximab y eftüfbatide), anticoagulantes (por ejemplo, heparina), y otros compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. Esta invención también provee un método de tratamiento del ataque cerebral y la lesión de reperfusión de isquemia en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftüfbatide y heparina. Esta invención también provee un método de tratamiento de la soriasis en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inmunosupresores (por ejemplo, metotrexate, ciclosporina, efalizumab, alefacept, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, ß-metasona) y compuestos anti-TNF-a (por ejemplo, etonercept e infliximab). Esta invención también provee un método de tratamiento de una enfermedad o condición mediada por CXCR1 y/o CXCR2, seleccionada del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis de gram negativos, síndrome de choque tóxico, ataque cerebral, lesión de reperfusión de isquemia, lesión de reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra hospedero (esto es, enfermedad de injerto contra hospedero), rechazos de aloinjerto (por ejemplo rechazo agudo de aloinjerto y rechazo crónico de aloinjerto), malaria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, enfermedades causadas por virus respiratorios, virus de herpes y virus de la hepatitis, VIH, virus asociados con el sarcoma de Kaposi (esto es, sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción de órganos múltiples, trauma, tensiones, torceduras, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión traumática del cerebro, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de premaduración, retinopatía diabética, degeneración macular preferiblemente del tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlcera gástrica, úlcera duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias (esto es, hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnia, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen del pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desequilibrio de ventilación-perfusión, sibilancia, resfriados, gota, enfermedad del hígado alcohólico, lupus, terapia de las quemaduras (esto es, el tratamiento de las quemaduras), periodontitis, cáncer, lesión de reperfusión de transplante, rechazo temprano de transplante (por ejemplo rechazo agudo de aloinjerto); en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente 1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento de enfermedades tales como rechazo de aloinjerto, rechazo temprano de transplantes, sordera autoinmune, miocarditis, neuropatías, enfermedades autoínmunes y síndromes de vasculitis, en donde: (a) el rechazo de aloinjerto se selecciona del grupo que consiste en rechazo agudo de aloinjerto y rechazo crónico de aloinjerto, (b) el rechazo temprano de transplantes es un rechazo agudo de aloinjerto, (c) la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere, (d) la miocarditis es la miocarditis viral, (e) las neuropatías se seleccionan del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, (f) las enfermedades autoinmunes son las anemias, y (g) los síndromes de vasculitis se seleccionan del grupo que consiste en arteritis de célula gigante, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener. Los profármacos de los compuestos de fórmula (1) o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos están dentro del alcance de la invención reclamada. Esta invención también provee un método de tratamiento de COPD en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento de la artritis en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento de la osteoartritis en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento del dolor en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento del dolor en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: AINE's, inhibidores de COXIB (por ejemplo, inhibidores de COX-1 y COX-2), antidepresivos y anticonvulsivantes. Esta invención también provee un método de tratamiento del dolor agudo en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento del dolor inflamatorio agudo en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento del dolor inflamatorio crónico en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee un método de tratamiento del dolor neuropático en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1 (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1 (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos otro agente, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor descrito arriba (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando cualquier sustituyente o variable ocurre mas de una vez en cualquier porción, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en toda otra ocurrencia. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones producen compuestos estables. A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican a toda la presente especificación y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican sin importar si se usa un término solo o en combinación con otros términos. Por ejemplo, la definición de "alquilo" también se aplica a la porción "alquilo" del término "alcoxi" definido. "Una cantidad efectiva" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de compuesto de la presente invención u otro agente que es efectiva para tratar a un mamífero (por ejemplo humano), que tiene una enfermedad o condición mediada por quimocina CXC, y que produce así el efecto terapéutico deseado. "Por lo menos uno" significa uno o más (por ejemplo 1-3, 1-2 o 1)- "Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "en combinación con", usado para describir la administración de un compuesto de fórmula (1) con otros medicamentos en los métodos de tratamiento de esta invención, significa que el compuesto de fórmula (1) y los otros medicamentos se administran secuencialmente o concurrentemente en formas de dosis separadas, o se administran concurrentemente en la misma forma de dosis. "Mamífero" significa humanos y otros mamíferos, o significa un ser humano. "Paciente" incluye tanto humanos como otros mamíferos, preferiblemente humanos. "Bn" significa bencilo.
"DCC" significa diciclohexilcarbodiimida. "Et" significa etilo. "Me" significa metilo. "Ph" significa fenilo. "Profármaco" denota un compuesto que es un precursor de un fármaco que, tras su administración a un sujeto, sufre conversión química por medio de procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula (1 ), o una sal y/o un solvato del mismo. Una exposición sobre profármacos se encuentra en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" vol. 14, de la serie de A.C.S. Symposium Series, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987; ambos se incorporan aquí como referencia. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo muy preferidos comprenden aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que una cadena de alquilo lineal está unida a uno o más grupos de alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena, que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en donde el alquilo es como se define arriba. Los ejemplos no limitativos de los grupos alcoxi incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace con la porción principal es mediante el oxígeno de éter. "Alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquilo en donde el alcoxi y el alquilo son como se describe anteriormente. Los alcoxialquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción principal es mediante el alquilo. "Arilo" (algunas veces abreviado como "ar") significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico, en donde por lo menos un anillo es aromático, que comprende aproximadamente de 6 a 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen: fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo y fluorenilo. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en donde el arilo y el alquilo son como se describe anteriormente. Los arilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción principal es mediante el alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en donde el alquilo y el arilo son como se describe anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción principal es mediante el arilo. "Aminoalquilo" significa un grupo NH2-alquilo-, en donde el alquilo es como se define arriba, unido a la porción principal mediante el grupo alquilo. "Aminosulfonilo" significa NH2S(O)-, NH2S(O)2-, (H)(R11)NS(0)-, (H)(R11)NS(O)2-, (R11)(R12)NS(-O)-, o (R11)(R12)NS(O)2-. "Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en donde el grupo arilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con la porción principal es mediante el oxígeno del éter. "Carboxialquilo" significa un grupo HOOC-alquilo-, en donde el alquilo es como se define arriba, unido a la porción principal mediante el grupo alquilo. "Quimocina" significa una citocina implicada en la quimiotaxís. "Enfermedad mediada por quimocina" significa una enfermedad en la que por lo menos un elemento o causa está relacionada con la regulación de una quimocina CXC. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente de 5 a 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente de 5 a 7 átomos de anillo. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclícos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido a la porción principal mediante un grupo alquilo. Los ejemplos no limitativos incluyen: ciclopropilmetilo y ciciohexilmetilo. "Cicloalquilarilo" significa un grupo cicloalquilo unido a la porción principal mediante un grupo arilo. Los ejemplos no limitativos incluyen: ciclopropilfenilo y ciclohexilfenilo. Una "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de compuesto o composición de la presente invención, efectiva para inhibir la unión del receptor de quimocina CXC a la quimocina CXC, y así producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. "Fluoroalcoxi" significa un grupo alcoxi como se define arriba, en donde uno o más átomos de hidrógeno del alcoxi está reemplazado con un grupo flúor. "Fluoroalquilo" significa un grupo alquilo como se define arriba, en donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo está reemplazado con un grupo flúor. "Halo" significa los grupos flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, de preferencia flúor y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Heterocíclico" (o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo") se refiere a un sistema de anillo saturado no aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de anillo (por ejemplo, de 3 a 7 átomos de anillo), o de 5 a 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos o heterocicloalquilos incluyen anillos que tienen de 5 a 6 átomos de anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterocíclica o de heterocicloalquilo, significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Opcionalmente, el átomo de nitrógeno o azufre del grupo heterocíclico o heterocicloalquilo puede estar oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de anillos heterocíclicos o heterocicloalquilos monocíclicos incluyen: piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo. "Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heterocicloalquil-alquilo, en donde dicho heterocicloalquilo y dicho alquilo son como se definen arriba, unido a la porción principal mediante el grupo alquilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 14 átomos de anillo, o de 5 a 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos pueden contener de 5 a 6 átomos de anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heteroarilo, significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Opcionalmente un átomo de nitrógeno del heteroarilo puede estar oxidado al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos incluyen: piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazol¡lo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo y benzotiazolilo. "Heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo, en donde el heteroarilo y el alquilo son como se describió anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos pueden contener un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con la porción principal es mediante el alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo-, en donde el alquilo es como se define anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula disolvente es H2O.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas del disolvente se incorporan en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos en fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. El término "sustituido" significa una sustitución con los grupos especificados diferentes de hidrógeno, o con uno o más grupos, porciones o radicales que pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo, siendo cada uno seleccionado independientemente. La porción marcada como "5-het" en la fórmula (1 ) representa el anillo con los sustituyentes indicados; esto es, la porción "5-het" es: Los ejemplos de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluyen, por ejemplo, metotrexate, sulfasalazina, leflunomida, agentes dirigidos al TNFa (por ejemplo, infliximab, etanercept y adalimumab), agentes dirigidos a la IL-1 (por ejemplo, anakinra), agentes dirigidos a las células B (por ejemplo, rituximab), agentes dirigidos a las células T (por ejemplo, alefacept, efalizumab y CTLA4-lg), inhibidores de la enzima convertidora de TNFa, inhibidores de la enzima convertidora de interleucina 1 , e inhibidores de la p38 cinasa. El término "otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide", como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, significa: los compuestos seleccionados del grupo que consiste en: agentes dirigidos a la IL-1 (por ejemplo, anakinra), agentes dirigidos a las células B (por ejemplo, rituximab), agentes dirigidos a las células T (por ejemplo, alefacept, efalizumab y CTLA4-lg), inhibidores de la enzima convertidora de TNFa, inhibidores de la enzima convertidora de interleucina 1 , e inhibidores de la p38 cinasa. Como es bien conocido, un enlace dibujado desde un átomo particular, en donde no se representa ninguna porción en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo unido al átomo por medio de ese enlace. Por ejemplo, También se debe indicar que en toda la especificación y las reivindicaciones anexas se supone que cualquier fórmula, compuesto, porción o ilustración química con valencias incompletas, tiene el átomo de hidrógeno para completar las valencias, a menos que el contexto indique un enlace. Los compuestos de la fórmula (1 ) forman sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la fórmula (1 ) incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. El término "sales", como se emplea aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula (1) contiene tanto una porción básica, tal como por ejemplo, sin limitación, una piridina o imidazol, como una porción acida, tal como por ejemplo, sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas"), y están incluidas en el término "sales" usado en la presente. Las sales pueden ser sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula (1 ) se pueden formar por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (1 ) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio adecuado para que precipite la sal, o en un medio acuoso, seguido por liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (como los aquí mencionados), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (conocidos también como tosilatos) undecanoatos, y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, se exponen por ejemplo en S. Berge y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson y otros, "The Practíce of Medicinal Chemistry" (1996), Academic Press, Nueva York; y en "The Orange Book" (Food & Drug Administration, Washington, D.C., en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Las sales básicas ejemplares incluyen las sales de amonio, las sales de metal alcalino tales como las sales de sodio, litio y potasio, las sales de metal alcalinotérreo tales como las sales de calcio y magnesio, las sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)-etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y las sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), halogenuros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas estas sales acidas y básicas se consideran sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención. Los compuestos de fórmula (1 ) pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención. Los compuestos de la fórmula (1 ), y las sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo como una amida o iminoéter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención. También los polimorfos de los compuestos de esta invención están dentro del alcance de la presente invención (esto es, los polimorfos de los compuestos de fórmula 1 están dentro del alcance de esta invención). Los profármacos de los compuestos de fórmula (1 ) o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos están dentro del alcance de la invención reclamada. Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares; incluyendo los de sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como también las sales y solvatos de los profármacos), como los que pueden existir por los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diasteroméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo como racematos o con todos los otros estereoisómeros o con otros isómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las clases de compuestos que se pueden usar como el agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos) y productos sintéticos. Los ejemplos de compuestos de estas clases se dan más abajo. Agentes alquilantes (que incluyen mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos): mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobroman, trietilen-melamina, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, y temozolomida. Antimetabolitos (que incluyen antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa): metotrexate, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, y gemcitabina. Productos naturales y sus derivados (que incluyen alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas): vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, paclitaxel (el paclitaxel está disponible comercialmente como Taxol® y se describe abajo en mayor detalle), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina c, l-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósido, y tenipósido. Hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17ß-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, tamoxifeno, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprólido, flutamida, toremifeno, zoladex. Productos sintéticos (que incluyen complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol y hexametilmelamina. Los métodos para la administración segura y eficiente de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos para el experto en la materia. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos agentes quimioterapéuticos se describe en el "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo, la edición 2003 (Thomson PDR, Montvale, Nueva Jersey 07645-1742, 25 EE. UU.), cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Como se usa aquí, un agente que afecta el microtúbulo es un compuesto que impide la mitosis celular, esto es, que tiene un efecto antimitótico, afectando la formación y/o acción del mícrotúbulo. Estos agentes pueden ser por ejemplo agentes estabilizadores del microtúbulo o agentes que interrumpen la formación del microtúbulo. Los agentes que afectan el microtúbulo útiles en la invención son muy conocidos para los expertos en la materia, e incluyen, sin limitación, alocolchicina (NSC 406042), halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritilo cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, y discodermólido (véase Service (1996), Science, 274:2009), estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. Ejemplos de estos agentes también se describen en la literatura científica y de patentes; véanse, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57,3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 :29807-29812. Particularmente, los agentes pueden ser compuestos con actividad similar al paclitaxel. Estos incluyen, sin limitación, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL® NSC No.125973) y derivados de paclitaxel (compuestos similares a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están disponibles comercialmente. Además, los métodos de preparación de paclitaxel y los derivados y análogos de paclitaxel son bien conocidos para los expertos en la materia (véanse, por ejemplo, las patentes de E.E. UU. Nos: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461 ,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411 ,984; 5,405,972; y 5,296,506). Se pueden determinar agentes adicionales que afectan el microtúbulo usando una de las muchas pruebas conocidas, por ejemplo una prueba semiautomática que mide la actividad de polimerización de tubulina de los análogos de paclitaxel, en combinación con una prueba celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear a las células en mitosis (véase López (1997), Cáncer Chemother. Pharmacol. 41 :37-47). Esta invención provee compuestos novedosos de la fórmula (1 ): y las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de sodio o calcio) y solvatos de los mismos, en donde: Y se selecciona del grupo que consiste en: fenilo no sustituido, fenilo sustituido, piridinilo no sustituido, piridinilo sustituido, pirazinilo no sustituido, pirazinilo sustituido, pirimidinilo no sustituido, pirimidinilo sustituido, tiofenilo no sustituido, tiofenilo sustituido, tiazolilo no sustituido, tiazolilo sustituido, furanilo no sustituido, furanilo sustituido, isoxazolilo no sustituido, isoxazolilo sustituido, oxazolilo no sustituido, oxazolilo sustituido, naftilo no sustituido, naftilo sustituido, indolilo no sustituido, indolilo sustituido, benzoimidazolilo no sustituido, benzoimidazolilo sustituido, benzodioxolilo no sustituido, benzodioxolilo sustituido, quinolinilo no sustituido, quinolinilo sustituido, benzofuranilo no sustituido, benzofuranilo sustituido, benzotiofenilo sustituido, benzotiofenilo no sustituido, pirrolilo no sustituido, pirrolilo sustituido, isotiazolilo no sustituido, isotiazolilo sustituido, pirazolilo no sustituido, pirazolilo sustituido, piridazinilo no sustituido, piridazinilo sustituido, isoquinolinilo no sustituido, isoquinolinilo sustituido, piridopirazinilo no sustituido, piridopirazinilo sustituido, naftiridinilo no sustituido, naftiridinilo sustituido, triazolilo no sustituido (por ejemplo, 1 ,2,4-triazolilo), triazolilo sustituido (por ejemplo, 1 ,2,4-triazolilo sustituido), tetrazolilo no sustituido, tetrazolilo sustituido, triazinilo no sustituido, triazinilo sustituido, cromenilo no sustituido, cromenilo sustituido, pteridinilo no sustituido, pteridinilo sustituido, purinilo no sustituido y purinilo sustituido; dichos grupos Y sustituidos estando sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halógeno, ciano, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11-(CO)NR11R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11SO(t)R12, -COR11, arilo sustituido, arilo no sustituido, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi no sustituido, arilalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, ariloxi sustituido, ariloxi no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalcoxi sustituido, heteroarilalcoxi no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, hidroxialquilo sustituido, hidroxialquilo no sustituido; en donde los grupos sustituyentes sustituidos unidos a Y están sustituidos con 1 a 6 (por ejemplo, 1 , o 1-2, o 1-3, o 1-4, o 1-5, o 1-6) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3) -COR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -S02R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 y -CO2R11; Q se selecciona del grupo que consiste en: el anillo (representado por las líneas de trazos) de la porción 5-het es un anillo de heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: tiofenilo, isotiazolilo, pirrolilo y pirazolilo; R1 está unido a un átomo de carbono de dicho 5-het, y R1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, alcoxi no sustituido, alcoxi sustituido, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR 1R12, -SO(t)NR11R12, -SO(t)R11, -C(O)NR11OR12, arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido; R2 está unido a un átomo de carbono de dicho 5-het, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: -OH, -OC(O)NHR16, -NHC(O)R16 y -NHS(O)2R16; n = 0 o 1 ; n' = 0 o 1 ; R3, cuando n es 1 , está unido a un átomo de carbono en dicho 5-het, y R3 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, ciano, -CF3, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilo no sustituido; R4, cuando n' es 1 , está unido a un átomo de nitrógeno en dicho 5-het, y R4 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, -COOR17 y -OR17; R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi no sustituido, arilo sustituido o arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, -S(O)tNR13R14, -S(0)tR13 (por ejemplo, -SO2-arilo (tal como -SO2-fenilo), -SO2-cicloalquilo (tal como -SO2-ciclopropilo), -SO2-alquilo (tal como -SO2-isopropilo)), -SO2-fluoroalquilo (tal como -SO2CF3), -C(O)2R13, -C(O)NR13R14 y -C(O)R13; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido, alquilarilo no sustituido, alquilarilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, carboxialquilo (por ejemplo, -alquil-COOH, tal como CH2COOH), aminoalquilo, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo no sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclo no sustituido, heterociclo sustituido, fluoroalquilo no sustituido, y fluoroalquilo sustituido; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR11R12 y -SO(,)NR11R12, forman un anillo heterocíclico saturado, sustituido o no sustituido, dicho anillo conteniendo opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, en donde dichos heteroátomos opcionales se seleccionan del grupo que consiste en O, S y -N(R15), en donde opcionalmente hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R11 y R12 ciclizados sustituidos, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, aminoalquilo, -C(O)OR13, -C(0)NR13R14, -S(O),NR13R14, -C(O)R13, -S02R13, -NHC(O)NR13R14, -NHC(O)OR13, halógeno, y -N(R15)2, en donde cada R15 se selecciona independientemente; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido y heteroarilalquilo sustituido; R15 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, fluoroalquílo no sustituido, fluoroalquilo sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, -C(O)2R13, -C(0)NR13R14, -S(0)tNR13R14, -C(O)R13 y -SO2R13; R16 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo sustituido, alquilo no sustituido, fluoroalquilo sustituido, fluoroalquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilo no sustituido; R17 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, fluoroalquilo no sustituido, fluoroalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y cicloalquilo no sustituido; en donde, cuando dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, son diferentes de alquilo sustituido, entonces los sustituyentes para dichos grupos R1, R3, R4, R5, R 1, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo, -CF3l -OH, alcoxi, hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2OH), arilo, arilalquilo, aminoalquilo (por ejemplo, -CH2N(R15)2, en donde cada R15 es como se define arriba y cada R15 es igual o diferente), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O),NR13aR14a, -C(O)R13a, SO2R13a y -N(R15a)2, en donde cada R13a, R14a y R15a se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo e isopropilo), arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo), arilo sustituido con halógeno (por ejemplo, clorofenilo (por ejemplo 3-clorofenilo) y fluorofenilo (por ejemplo 3-fluorofenilo)), arilalquilo no sustituido (por ejemplo, bencilo), arilalquilo sustituido con halógeno (por ejemplo, fluorobencilo (por ejemplo 3-fluorobencilo), y clorobencilo (por ejemplo 3-clorobencilo)), y cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, ciciohexilo y ciclopropilo), solo que los R11 y R12 ciclizados están sustituidos opcionalmente como se indica arriba; en donde, cuando dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, son alquilos sustituidos, entonces los sustituyentes para dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CF3, -OH, alcoxi, hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2OH), arilo, arilalquilo, aminoalquilo (por ejemplo, -CH2N(R15)2, en donde cada R15 es como se define arriba y cada R15 es igual o diferente), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -C(O)2R13a, C(O)NR13aR14a, -S(O),NR13aR14a, -C(O)R13a, -SO2R13a, y -N(R15a)2, en donde cada R13a, R14a y R15a se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo e isopropilo), arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo), arilo sustituido con halógeno (por ejemplo, clorofenilo (por ejemplo 3-clorofenilo) y fluorofenilo (por ejemplo 3-fluorofenilo)), arilalquilo no sustituido (por ejemplo, bencilo), arilalquilo sustituido con halógeno (por ejemplo, fluorobencilo (por ejemplo 3- fluorobencilo), y clorobencilo (por ejemplo 3-clorobencilo)), y cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, ciciohexilo y ciclopropilo), solo que los R11 y R12 ciclizados están sustituidos opcionalmente como se indica arriba; y t es 1 o 2. En una modalidad del compuesto de fórmula (1 ), los grupos Y sustituidos están sustituidos con 1-5, o 1-3 sustituyentes (por ejemplo, 1 , o 1-2, o 1-3), seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo; (b) alquilo sustituido con 1-3 sustituyentes (por ejemplo, 1 , 1-2, o 1-3), seleccionados del grupo que consiste en -OH y -N(R15)2 en donde cada R15 se selecciona independientemente; (c) alcoxi; (d) fluoroalquilo; (e) fluoroalcoxi; (f) halógeno (por ejemplo, Br, F, I); (g) -CN; y (h) -OH. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (1 ), Y se selecciona del grupo que consiste en: en donde: k=0 a 5; m=0 a 4; q=0 a 3; p=0 a 2; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -OH, halógeno, ciano, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11(CO)NR1 R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11S(t)R12, -COR11, arilo sustituido, arilo no sustituido, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi no sustituido, arilalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, ariloxi sustituido, ariloxi no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalcoxi sustituido, heteroarilalcoxi no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, hidroxialquilo sustituido e hidroxialquilo no sustituido; en donde los grupos R6 están sustituidos con 1-6 sustituyentes (por ejemplo, 1 , o 1-2, o 1-3, o 1-4, o 1-5, o 1-6), y los grupos R7 sustituidos están sustituidos opcionalmente con 1 a 6 sustituyentes, y cada sustituyente sobre dicho grupo R6 sustituido, y cada sustituyente sobre dicho grupo R7 sustituido, se selecciona independientemente del grupo que consiste en: R11, halógeno, -CF3, -COR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 y -CO2R11. En otra modalidad de los compuestos de fórmula (1 ), 5-het se selecciona del grupo que consiste en: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (1 ), 5-het se selecciona del grupo que consiste en: Q se selecciona del grupo que consiste en: Y se selecciona del grupo que consiste en: En otra modalidad de los compuestos de fórmula (1 ), 5-het se selecciona del grupo que consiste en: Q se selecciona del grupo que consiste en: Y se selecciona del grupo que consiste en: En otro aspecto de los compuestos de fórmula (1 ), 5-het es: Q se selecciona del grupo que consiste en: Yes: (por ejemplo, k es 2 y cada R6 se selecciona independientemente). R1 se selecciona del grupo que consiste en -SO(t)NR11R12 y - SO(t)R11; R2 es -OH u -OC(O)NHR 16.
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, halógeno y -CF3; y R6 es halógeno o alquilo. En otro aspecto de los compuestos de la fórmula (1 ): R1 es -SO2NR11R12; R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl y -CF3; R11 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido; R2 es -OH u -OC(O)NHR16; R16 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; y Yes: en donde R6 y R7 son como se define arriba. En otro aspecto de los compuestos de fórmula (1 ), 5-het se selecciona del grupo que consiste en: R1 se selecciona del grupo que consiste en: R2 se selecciona del grupo que consiste en: -OH, -OC(O)NHCH2CH3, -OC(O)NHCH(CH3)2 y -NHCOCF3; R3, cuando n es 1 , se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, -CF3 y -CH3; R4, cuando n' es 1 , es CH3; Q se selecciona del grupo que consiste en: R se selecciona del grupo que consiste en: H, -CN, -SO2Ph, Y se selecciona del grupo que consiste en: De esta manera, en una modalidad de los compuestos de fórmula (1 ), 5-het se selecciona del grupo que consiste en: R4 R1 se selecciona del grupo que consiste en: R5 es -CN o Y se selecciona del grupo que consiste en: Una modalidad de los compuestos de esta invención está dirigida a los compuestos de fórmula 1 en donde R2 es -OH, esto es, los compuestos de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de sodio o calcio), y solvatos de los mismos, en donde R1, R3, R4, n, n', Q y Y son como se define para la fórmula 1 y las modalidades de la misma. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (2) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo y aminosulfonilo (por ejemplo, -S(O)2NR11R12 en donde R11 y R 2 son como se define arriba, tal como por ejemplo -S(O)2(CH2CH3)2), y todos los otros sustituyentes son como se define arriba para la fórmula 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (2) en donde R1 es -S(O)2NR 1R12, y todos los otros sustituyentes son como se define arriba para la fórmula 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (2) en donde R1 es -S(O)2NR11R12, y R11 y R12 se seleccionan del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, y el anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido, formado cuando R1 y R12 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, y todos los otros sustituyentes son como se define arriba para la fórmula 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (2) en donde R1 es -S(O)2NR11R12, y R11 y R12 se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo no sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, y el anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido, formado cuando R11 y R12 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, y todos los otros sustituyentes son como se define arriba para la fórmula 1. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (2) en donde R1 es -S(O)2NR11R12, y R11 y R12 se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo no sustituido (por ejemplo, metilo) y cicloalquilo no sustituido, y todos los otros sustituyentes son como se define arriba para la fórmula 1. A continuación se describen modalidades adicionales. Las modalidades se han numerado para fines de referencia. La modalidad No. 1 está dirigida a un compuesto de la fórmula (1 ) en donde 5-het se selecciona del grupo que consiste en: La modalidad No. 2 está dirigida a compuestos de urea de la modalidad No. 1 , en donde 5-het está acoplado con una porción seleccionada del grupo que consiste en: La modalidad No. 3 está dirigida a compuestos de tiourea de la modalidad No. 1 , en donde 5-het está acoplado con una porción seleccionada del grupo que consiste en: La modalidad No. 4 está dirigida a compuestos de guanidina de la modalidad No. 1 , en donde 5-het está acoplado con una porción seleccionada del grupo que consiste en: en donde R en la modalidad No. 4 se selecciona del grupo que consiste en: O O H, CN, S02Ph, ?- ¡— < j V j>— S— ^ O La modalidad No. 5 está dirigida a compuestos de sulfamida de la modalidad No. 1 , en donde 5-het está acoplado con una porción seleccionada del grupo que consiste en: La modalidad No. 6 está dirigida a un compuesto de la fórmula (1), en donde 5-het se selecciona del grupo que consiste en: La modalidad No. 7 está dirigida a un compuesto de la modalidad No. 6 en donde 5-het está acoplado con una porción seleccionada del grupo que consiste en: En otra modalidad, los compuestos de fórmula (1) se seleccionan del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (1 ) se seleccionan del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto formula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (1 ) es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (1 ) se seleccionan del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (1 ) se seleccionan del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (1 ) se seleccionan del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos representativos de esta invención se aislan en forma sustancialmente pura. Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (1 ) en forma aislada y pura. Una modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (1 ) (por ejemplo uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los métodos de tratamiento de esta invención son ventajosos para tratar enfermedades en donde la quimocina ELR-CXC se une a CXCR1 y/o CXCR2.
Otra modalidad de la invención está dirigida a un método de tratamiento de enfermedades mediadas por CXCR1 y/o CXCR2 de quimocina en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (1) (por ejemplo uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención está dirigida a un método de tratamiento de enfermedades mediadas por CXCR1 y/o CXCR2 de quimocina en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente (a) una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (1 ) (por ejemplo uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional, útil para el tratamiento de las enfermedades mediadas por CXCR1 y/o CXCR2 de quimocina. Los ejemplos del medicamento, fármaco o agente adicional incluyen, sin limitación, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroidales; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; modificadores de la respuesta biológica; y otros agentes antiinflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por CXCR1 y/o CXCR2 de quimocina. Otra modalidad del método de tratamiento de una enfermedad mediada por CXCR1 y/o CXCR2 de quimocina está dirigida a administrar (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un medicamento (por ejemplo uno) seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroidales; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; ¡nmunosupresores; esteroides; modificadores de la respuesta biológica; y otros agentes antiinflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por CXCR1 y/o CXCR2 de quimocina. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica de por lo menos un compuesto de la fórmula (1 ) (por ejemplo uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (a) por lo menos un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) gemcitabina, (2) paclitaxel (Taxol®), (3) 5-fluorouracilo (5-FU), (4) ciclofosfamida (Cytoxan®), (5) temozolomida y (6) vincristina, o (b) por lo menos un agente (por ejemplo uno) seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) agentes que afectan el microtúbulo, (2) agentes antineoplásicos, (3) agentes antiangiogénicos, (4) inhibidores de cinasa del receptor VEGF, (5) anticuerpos contra el receptor VEGF, (6) interferón y (7) radiación. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de inhibición de la angiogénesis en un paciente en necesidad de dicha inhibición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad angiogénica ocular en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, el método comprendiendo administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (1 ) (por ejemplo uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del asma en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, el método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad pulmonar (por ejemplo, COPD, asma, o fibrosis cística), en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, el método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto (por ejemplo uno) seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, agonistas del adrenoceptor ß-2, antagonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestionantes, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de la molécula de adhesión, y hormonas del crecimiento. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, el método comprendiendo administrar al paciente: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (1 ) (por ejemplo uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto (por ejemplo uno) seleccionado del grupo que consiste en: acetato de glatiramer, glucocorticoides, metotrexate, azotioprina, mitoxantrona, e inhibidores selectivos de CB2. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que de acuerdo con la invención también puede incluir la administración concurrente o secuencial a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexate, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept e infliximab. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del « mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente 1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores (por ejemplo, metotrexate, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de PDE 4, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimocina, agentes selectivos de CB2, y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del ataque cerebral y la lesión de reperfusión de isquemia en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, el método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: trombolíticos (por ejemplo, tenecteplasa, TPA, alteplasa), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, gpllb/llla), antagonistas (por ejemplo, abciximab y eftiifbatide), anticoagulantes (por ejemplo, heparina), y otros compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del ataque cerebral y la lesión de reperfusión de isquemia en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, el método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) por lo menos un compuesto de fórmula (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftiifbatide y heparina. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de la soriasis en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, el método comprendiendo administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) por lo menos un compuesto de fórmula (1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inmunosupresores (por ejemplo, metotrexate, ciclosporina, efalizumab, alefacept, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, ß-metasona) y compuestos anti-TNF-a (por ejemplo, etonercept e infliximab). Esta invención también provee un método de tratamiento de una enfermedad o condición mediada por CXCR1 y/o CXCR2, seleccionada del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis de gram negativos, síndrome de choque tóxico, ataque cerebral, lesión de reperfusión de isquemia, lesión de reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra hospedero (esto es, enfermedad de injerto contra hospedero), rechazos de aloinjerto (por ejemplo rechazo agudo de aloinjerto y rechazo crónico de aloinjerto), malaria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, enfermedades causadas por virus respiratorios, virus del herpes y virus de la hepatitis, VIH, virus asociados con el sarcoma de Kaposi (esto es, el sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción de órganos múltiples, trauma, tensiones, torceduras, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión traumática del cerebro, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de premaduración, retinopatía diabética, degeneración macular preferiblemente del tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlcera gástrica, úlcera duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias (esto es, hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnia, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen del pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desequilibrio de ventilación-perfusión, sibilancia, resfriados, gota, enfermedad del hígado alcohólico, lupus, terapia de las quemaduras (esto es, el tratamiento de las quemaduras), periodontitis, cáncer, lesión de reperfusión de transplante, rechazo temprano de transplante (por ejemplo rechazo agudo de aloinjerto); en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; el método comprendiendo administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente 1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de enfermedades tales como rechazo de aloinjerto, rechazo temprano de transplantes, sordera autoinmune, miocarditis, neuropatías, enfermedades autoinmunes y síndromes de vasculitis, en donde: (a) el rechazo de aloinjerto se selecciona del grupo que consiste en rechazo agudo de aloinjerto y rechazo crónico de aloinjerto, (b) el rechazo temprano de transplantes es un rechazo agudo de aloinjerto, (c) la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere, (d) la miocarditis es la miocarditis viral, (e) las neuropatías se seleccionan del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, (f) las enfermedades autoinmunes son las anemias, y (g) los síndromes de vasculitis se seleccionan del grupo que consiste en arteritis de célula gigante, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de la COPD en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de la artritis en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de la osteoartritis en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: AINE's, inhibidores de COXIB (por ejemplo, inhibidores de COX-1 y COX-2), antidepresivos y anticonvulsivantes. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor agudo en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor inflamatorio agudo en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor inflamatorio crónico en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor neuropático en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1 (usualmente uno), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1 (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos otro agente, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor que se describen arriba (por ejemplo, 1-3, usualmente 1 ), y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En general, los compuestos de esta invención usados para tratar el dolor tendrán actividad antagonista de CXCR2. Los AINE's son muy conocidos para los expertos en la materia y se pueden usar a las dosis y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de AINE's incluyen, sin limitación, piroxicam, ketoprofeno, naproxeno, indometacina e ibuprofeno. Los inhibidores de COXIB son muy conocidos para los expertos en la materia y se pueden usar a las dosis y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de inhibidores de COXIB incluyen, sin limitación, rofecoxib y celecoxib. Los antidepresivos son muy conocidos para los expertos en la materia y se pueden usar a las dosis y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de antidepresivos incluyen, sin limitación, amitriptilina y nortriptilina. Los anticonvulsivantes son muy conocidos para los expertos en la materia y se pueden usar a las dosis y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de anticonvulsivantes incluyen, sin limitación, gabapentina, carbamazepina, pregabalina, y lamotragina. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, saquitos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 95 por ciento del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, saquitos y cápsulas se pueden usar como formas de dosis sólidas, adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a adición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, que se incorpora aquí como referencia. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar por ejemplo soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral, o la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones líquidas también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. También se incluyen preparaciones sólidas que pueden ser convertidas, poco antes de usarse, en preparaciones líquidas para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y se pueden incluir en un parche transdérmíco de un tipo de matriz o depósito como es convencional en la técnica para este propósito. El compuesto se puede administrar oralmente. Una preparación farmacéutica adecuada es una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para obtener el propósito deseado. La cantidad del compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1 ,000 mg, o de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 750 mg, o de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular es del dominio del experto en la materia. Por conveniencia, la dosis total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, serán reguladas de acuerdo con el criterio del profesionista clínico a cargo, considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente, así como la severidad de los síntomas tratados. Una dosificación diaria típica recomendable para administración oral sería de aproximadamente 0.04 mg/día a aproximadamente 400 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Los métodos para una administración segura y eficaz de los agentes que afectan el microtúbulo anteriormente mencionados son conocidos para los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos agentes quimioterapéuticos se describe en el "Physicians" Desk Reference" (PDR), por ejemplo, la edición 2003 (Thompson PDR, Montvale, Nueva Jersey 07645-1742, EE. UU.), cuya descripción se incorpora aquí como referencia. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de fórmula (1 ) y los agentes quimioterapéuticos y/o la terapia de radicación, serán reguladas de acuerdo con el criterio del profesionista clínico a cargo (médico), considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente, así como la severidad de la enfermedad tratada. Un régimen de dosificación del compuesto de fórmula (1 ) puede ser la administración oral de 10 mg/día a 2,000 mg/día, o de 10 mg/día a 1 ,000 mg/día, o de 50 mg/día a 600 mg/día, en dos a cuatro (o dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento del tumor. También se puede usar terapia intermitente (por ejemplo una semana de tres semanas, o tres semanas de cuatro semanas). El agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación se pueden administrar de acuerdo con los protocolos terapéuticos conocidos. Será evidente para el experto en la materia que la administración del agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación puede variar, dependiendo de la enfermedad tratada y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación sobre esa enfermedad. También, de acuerdo con el conocimiento del experto en la materia, los protocolos terapéuticos (por ejemplo las dosis y los tiempos de administración), se pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (esto es, el agente antineoplásico o la radiación) sobre el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados. Si el compuesto de fórmula (1 ) y el agente quimioterapéutico y/o la radiación no se administran simultáneamente o casi simultáneamente, entonces el orden de administración inicial del compuesto de fórmula (1 ) y el agente quimioterapéutico y/o la radiación, puede no ser importante. De esta manera, el compuesto de fórmula (1) se puede administrar primero, seguido por la administración del agente quimioterapéutico y/o la radiación; o el agente quimioterapéutico y/o la radiación se pueden administrar primero, seguido por la administración del compuesto de fórmula (1 ). Esta administración alternativa se puede repetir durante un solo protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, son del dominio del experto en la materia después de evaluar la enfermedad tratada y la condición del paciente. Por ejemplo, se puede administrar primero el agente quimioterapéutico y/o la radiación, especialmente si es un agente citotóxico, y después el tratamiento continúa con la administración del compuesto de fórmula (1 ), seguida, cuando se juzgue ventajoso, por la administración del agente quimioterapéutico y/o la radiación, y así sucesivamente hasta terminar el protocolo de tratamiento.
La elección de un compuesto de fórmula (1 ) particular y un agente quimioterapéutico y/o radiación dependerá de la diagnosis de los médicos a cargo y su criterio sobre la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. También, en general, el compuesto de fórmula (1 ) y el agente quimioterapéutico no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica, y es posible que se tengan que administrar por vías diferentes debido a sus características físicas y químicas diferentes. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (1 ) se puede administrar oralmente para generar y mantener una buena concentración del mismo en la sangre, mientras que el agente quimioterapéutico se puede administrar intravenosamente. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración en la misma composición farmacéutica, cuando sea posible, son del dominio del profesionista clínico calificado. La administración inicial se puede hacer de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos y después, en función de los efectos observados, las dosis, los modos de administración y los tiempos de administración pueden ser modificados por el profesionista clínico calificado. De esta manera, de acuerdo con su experiencia y conocimiento, el médico a cargo puede modificar cada protocolo para la administración de un componente del tratamiento (agente terapéutico -esto es, el compuesto de fórmula (1 ), agente quimioterapéutico, o radiación) de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, como proceda el tratamiento.
El profesionista a cargo, para evaluar si el tratamiento es eficaz a la dosis administrada, habrá de considerar el bienestar general del paciente y también los signos más definidos, tales como el alivio de los síntomas asociados con la enfermedad, la inhibición del crecimiento del tumor, la contracción real del tumor, o la inhibición de metástasis. El tamaño del tumor se puede medir mediante métodos estándares como los estudios radiológicos, por ejemplo CAT o examen MRI, y se pueden hacer mediciones sucesivas para evaluar si el crecimiento del tumor ha sido o no retardado o incluso revertido. El alivio de los síntomas asociados con la enfermedad, tales como el dolor, y el mejoramiento de la condición en general, también pueden ayudar a evaluar la eficacia del tratamiento. Los compuestos de la fórmula (1 ) se pueden producir mediante los procedimientos conocidos para los expertos en la materia, como en los esquemas de reacción siguientes y en las preparaciones y ejemplos que se dan más abajo.
ESQUEMA 1 Todos los sustituyentes son como se define para la fórmula (1 ). Los compuestos de fórmula (1 ) de tipo urea se pueden preparar de la condensación de: y el isocianato Y-N=C=O. La amina y el isocianato están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos aquí descritos, o se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos (por ejemplo, Org. Syn. Vol. 78, 220). Alternativamente, la amina se puede convertir al isocianato correspondiente, usando los procedimientos conocidos. El acoplamiento de este isocianato con la amina Y-NH2 puede producir el compuesto de fórmula (1 ).
ESQUEMA 2 Todos los sustituyentes son como se define en la fórmula (1 ). Los compuestos de fórmula (1 ) de tipo tiourea (esto es, los compuestos de fórmula 1 en donde Q es =C=S) se pueden preparar de la condensación de la amina: y el tioisocianato Y-N=C=S, usando los procedimientos conocidos. La amina y el tioisocianato están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando los procedimientos que se describen más abajo, o se pueden preparar usando las técnicas conocidas.
ESQUEMA 3 H2N-CN, DCC. base Todos los sustituyentes son como se define en la fórmula (1 ). Los compuestos de la fórmula (1 ) de tipo guanidina (esto es, los compuestos de la fórmula (1 ) en donde Q es =C=N-CN) se pueden preparar del compuesto de tiourea correspondiente (en donde el compuesto de tiourea se puede obtener por ejemplo siguiendo los procedimientos del esquema 2), siguiendo los procedimientos del esquema 3 y siguiendo los procedimientos conocidos. Se pueden usar procedimientos muy conocidos para proteger los grupos funcionales del reactivo inicial de tiourea y para desproteger el producto deseado.
ESQUEMA 4 Todos los sustituyentes son como se define en la fórmula (1 ). Se pueden seguir los procedimientos del esquema 4 para preparar los compuestos de fórmula (1 ) de tipo sulfamida (esto es, los compuestos de fórmula (1 ) en donde Q es =S02), convirtiendo la amina Y-NH2 en el cloruro de sulfamoilo intermediario Y-NHSO2CI, y después acoplando el cloruro de sulfamoilo con la amina 5-het-NH2. La amina Y-NH2 y la amina 5-het-NH2 están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos muy conocidos, o se pueden preparar mediante los procedimientos que se describen más abajo. La invención aquí descrita se ejemplifica con las siguientes preparaciones y ejemplos, que no se deben considerar como limitativos de la descripción. Para los expertos en la materia pueden ser evidentes rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas.
EJEMPLO PREPARATIVO 1 Paso A A 300 mL de CH2CI2 en agitación, en un baño de enfriamiento a -78 °C, se le agregó ácido clorosulfónico (14.5 mL, 217.8 mmol). A lo largo de la pared lateral del matraz se le agregó lentamente una solución de 3-metoxitiofeno (10.0 g, 87.59 mmol) en 80 mL de CH2CI2. Después de 30 min se retiró el baño de enfriamiento. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. La agitación se detuvo, la mezcla se dejó reposar aproximadamente 10 min, y se filtró directa y cuidadosamente a través de una almohadilla de gel de sílice de 5 cm. El residuo gomoso verde se extrajo varias veces con CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, para dar 10.75 g (58%) de cloruro de tiofenosulfonilo, como un sólido blanquecino (rastros de verde-gris).
Paso B A una solución del cloruro de tiofenosulfonilo (10.12 g, 47.58 mmol) obtenido en el paso A en 250 mL de CH2CI2, se le agregó a temperatura ambiente trietilamina (13.3 mL, 95.42 mmol), seguida por dietilamina (6.2 mL, 59.85 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h, se lavó con H2O (50 mL), solución acuosa de HCl 1.0 M (50 mL x 2), H2O (50 mL), y salmuera. La solución orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío, para dar 11.54 g (97%) de dietilsulfonamida, como un sólido de color trigo claro (MH+ = 250.0). Paso C A una solución en agitación de la dietilsulfonamida (11.54 g, 46.28 mmol) disponible del paso B anterior, en 230 mL de CH2CI2, a -78 °C, se le agregó a gotas, a lo largo de la pared lateral del matraz, una solución de tribromuro de boro 1.0 M en CH2CI2 (58 mL, 58.0 mmol) La mezcla resultante se agitó durante la noche mientras la temperatura del baño de enfriamiento se aumentó lentamente de -78 °C a 10 °C. Se le agregó H2O (150 mL). La mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (150 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó con Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío, para dar 11.16 g (crudo, 100%) del hidroxil- tiofeno correspondiente, como un aceite pardo oscuro (MH+ = 236.0). Paso D El hidroxi-tiofeno (11.16 g, -46.27 mmol) del paso C anterior se disolvió en 230 mL de CH2CI2, y se le agregó carbonato de potasio (16.0 g, 116.0 mmol) a temperatura ambiente. Se le agregó a gotas bromo (4.75 mL, 92.7 mmol). Después de agitar durante 18 h se decantó la solución. El residuo sólido se extrajo con CH2CI2 (100 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron, el producto se lavó con H2O (100 mL x 2) y una solución acuosa de Na2S2O3 al 10% (100 mL x 2). Los lavados de Na2S2O3 se acidificaron a pH ~4 usando una solución acuosa de HCl 1.0 M, y se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 2). Todas las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, para producir 16.8 g (crudo, 100%) de bromuro de hidroxil-tiofeno, como un aceite pardo oscuro. Paso E El bromuro de hidroxil-tiofeno (16.8 g, crudo, ~46.27 mmol) del paso D anterior, se disolvió en 250 ml de acetona, y se le agregó carbonato de potasio (32.0 g, 232.0 mmol), seguido por yodometano (28 mL, 450 mmol). La mezcla resultante se puso en reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le agregaron 200 mL de CH2CI2, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.5 cm, enjuagando con CH2CI2. El filtrado se concentró bajo presión reducida hasta quedar un aceite pardo oscuro, que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano, hexano-CH2CI2 (3:1 , 2:1 , v/v). La remoción de los disolventes produjo 7.56 g (50%) de bromuro de metoxitiofeno como un aceite amarillo claro (M+ = 328, M+2 = 330).
Paso F Un matraz de fondo redondo de dos cuellos, secado en el horno, se equipó con una barra de agitación magnética, un condensador y una llave de paso, y se enfrió bajo nitrógeno. Se le agregó acetato de paladio sólido, rac-BINAP y carbonato de cesio. La mezcla sólida se desgasificó mediante el vacío del laboratorio y se volvió a llenar con nitrógeno. Este proceso se repitió dos veces más. Se le agregó una solución de bromuro de tiofeno (5.5 g, 16.8 mmol, del paso E) en 100 mL de tolueno, seguido por benzofenona imina. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3.5 d. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter (150 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío hasta quedar un aceite pardo oscuro, que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano, hexano-CH2CI2 (2:1 , 1 :1 , 1 :2, v/v), y CH2CI2. La remoción de los disolventes produjo 6.4 g (89%) de tiofeno-imina, como un aceite amarillo oscuro (MH+=429.1 ).
Paso G A una solución de tiofeno imina (6.0 g, 13.9 mmol, del paso F anterior) en 100 mL de CH2CI2 a -78 °C, se le agregó a gotas una solución 1.0 M de tribromuro de boro en CH2CI2 (17.2 mL, 17.2 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h mientras la temperatura del baño de enfriamiento se aumentó a 10 °C. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se continuó 45 min. Se le agregó H2O (100 mL). Las dos capas se separaron después de 10 min, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mL x 2), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera. La solución orgánica se concentró al vacío para dar un aceite pardo rojizo oscuro que se usó enseguida. La capa acuosa se ajustó a pH~6 usando una solución acuosa saturada de NaHCOa, y se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 2). El extracto se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 1.25 cm. El filtrado se concentró para producir el primer lote del producto de hidroxilamina (0.27 g). El aceite pardo obtenido arriba se disolvió en 75 mL de metanol, y se le agregó acetato de sodio (2.7 g, 32.91 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1.72 g, 24.75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h y después se inactivo con una solución acuosa de NaOH 1.0 M (50 mL). La mezcla acuosa se lavó con éter (100 mL x 3). El extracto combinado de éter se volvió a extraer con 25 mL de la solución acuosa de NaOH 1.0 M. Las capas acuosas básicas se combinaron y el producto se ajustó a pH~6.0 usando una solución acuosa de HCl 3.0 M, y se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 4). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 1.25 cm, enjuagando con CH2CI2. El filtrado se concentró al vacío, para dar 2.55 g del producto de hidroxilamina como el segundo lote (total 2.82 g, 82%, MH+ = 251.0).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 2.1-2.5 Paso A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 1 , paso B, pero usando las aminas indicadas en el siguiente cuadro, se obtuvieron las tiofenosulfonamidas correspondientes.
Pasos B a F Siguiendo los procedimientos indicados en el ejemplo preparativo 1 , pasos C a G, y usando las tiofenosulfonamidas disponibles del paso A anterior, se prepararon las hidroxil-tiofen-aminas del cuadro 1.
CUADRO 1 EJEMPLO PREPARATIVO 3 Paso A La dibencilsulfonamida-tiofeno-amina disponible del ejemplo preparativo 2.3 (660 mg, 1.76 mmol), se agitó con 4 mL de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente durante 5 h. Se le agregó agua de hielo (50 mL). La mezcla acuosa se ajustó a pH~5 usando una solución acuosa de NaOH 1.0 M, y se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 4). El extracto orgánico se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, para producir 237 mg de la sulfonamida amina deseada (69%, MH+ = 194.23, [M-NH2]+ = 178).
EJEMPLO PREPARATIVO 3.1-3.2 Siguiendo los procedimientos indicados en el ejemplo preparativo 3, se prepararon las tiofeno-aminas mostradas en el cuadro 2 siguiente usando los precursores especificados.
CUADRO 2 EJEMPLO PREPARATIVO 4 Paso A La tiofeno-imina (1.5 g, 3.5 mmol), preparada en el paso F del ejemplo preparativo 1 , se disolvió en 30 mL de CH2CI2. Se le agregó piridina (0.85 mL, 10.4 mmol) seguida por N-cloro-succinamída sólida (0.94 g, 7.04 mmol). Después de agitar durante 48 h, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mL), se lavó con H2O (30 mL) y salmuera (30 mL). La solución orgánica se secó con Na2SO4, y se evaporó bajo presión reducida hasta quedar un aceite pardo oscuro, que se separó por TLC preparativa (CH2CI2 como eluente) para dar 0.66 g (41%) de cloroimina, como un aceite amarillo rojizo oscuro (MH+ = 463.1 ).
Paso B Siguiendo el procedimiento descrito en el paso G del ejemplo preparativo 1 , la cloroimina obtenida en el paso A anterior (0.61 g, 1.3 mmol) se convirtió en la hidroxitiofeno amina deseada (0.34 g, 92%, MH+ = 285.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 4.1 Paso B La tiofeno-imina (1.5 g, 3.5 mmol), disponible del paso F del ejemplo preparativo 1 , se disolvió en 30 mL de CH2CI2, y se le agregó carbonato de potasio (1.2 g, 8.70 mmol), seguido por la adición a gotas de bromo (0.32 mL, 6.25 mmol). Después de agitar durante 2 d se le agregó H2O. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con una solución acuosa de Na2S2O3 al 10% (40 mL x 2) y salmuera (40 mL), se secó sobre Na2SO , y se concentró al vacío, hasta quedar un aceite pardo oscuro. Este aceite se separó por TLC preparativa (CH2CI2 como eluente), para dar 0.96 g (54%) de la bromo-imina deseada como un aceite amarillo claro (M+ = 507, M+2 = 509).
Paso B La bromo-imina disponible del paso A anterior (0.95 g, 1.87 mmol), se disolvió en 15 mL de THF anhidro, se enfrió en un baño a -78 °C, y se trató con una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexano (1.2 mL, 3.0 mmol), gota a gota a lo largo de la pared lateral del matraz. Después de 30 min se le agregó yodometano (0.35 mL, 5.62 mmol) gota a gota. La reacción se continuó durante 5 h, durante las cuales el baño de enfriamiento se dejó calentar lentamente hasta llegar a 0 °C. La mezcla se inactivo con H20 (25 mL), y se extrajo con CH2CI2 (50 mL x 2). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con Na2SO y se concentró al vacío, para dar 0.93 g (crudo, >100%) de la ¡mina metilada como un aceite amarillo oscuro (MH+ = 443.1 ) Paso C La metil-imina cruda (0.93 g) preparada en el paso B anterior, se convirtió en la metil-hidroxilamina (0.21 g, 41 %, MH+ = 265.0) usando los procedimientos descritos en el paso G del ejemplo preparativo 1.
EJEMPLO PREPARATIVO 5 Paso A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 1 , paso B, pero usando morfolina (4.0 g, 18.81 mmol), se obtuvo la morfolino-sulfonamida deseada (4.84 g, 98%).
Paso B A una suspensión de hidruro de sodio (1.4 g, 95%, 55.42 mmol) en 50 mL de N,N'-dimetilformamida (DMF), se le agregó etanotiol a gotas. La suspensión se transformó en una solución transparente y se agregó a una solución agitada de la morfolino-sulfonamida (4.84 g, 18.38 mmol) disponible del paso A anterior, en 15 mL de DMF. La mezcla resultante se calentó a 95 °C durante 4.5 h. El producto desmetílado se obtuvo por tratamiento acuoso (4.07 g, 89%).
Pasos C, D y E Siguiendo los procedimientos indicados en el ejemplo preparativo 1 , pasos D, E y F, la hidroxil-tiofeno-sulfonamida (4.07 g, 16.33 mmol) disponible del paso B anterior se convirtió en la metoxi-tiofen-imina correspondiente (3.75 g, 69%).
Paso F Aplicando el procedimiento del paso B anterior, la metoxí-tiofen-imina (2.75 g, 6.17 mmol) se desmetiló para dar la hidroxil-tiofen-imina (2.42 g, 92%).
Paso G Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 1 paso G, la hidroxil-tiofen-imina preparada en el paso F anterior (2.42 g, 5.65 mmol) se trató con acetato de sodio y clorhidrato de hídroxilamina en metanol, a temperatura ambiente, para dar la hidroxil-amíno-tiofenosulfonamida del título (1.06 g, 71 %, MH+ = 265.0).
EJEMPLO PREPARATIVO 5.1 La hidroxil-amino-tiofenosulfonamida del compuesto del título se obtuvo siguiendo los procedimientos indicados en el ejemplo preparativo 5, pero usando pirrolidina en lugar de morfolina (MH+ = 249).
EJEMPLO PREPARATIVO 6 Paso A El cloruro de 3-metoxi-2-tiofenosulfonilo, disponible del paso A del ejemplo preparativo 1 , se puede convertir en la metil-3-metoxi-2-sulfona bajo las condiciones de O,O-dietilfosforotelurita, cloruro de trietilbencilamonio (cat.), y yodometano en THF a reflujo, de acuerdo con los procedimientos descritos en Synthetic Communications, 1990, 20, 2291-2295.
Pasos B a F Siguiendo los procedimientos indicados en el ejemplo preparativo 1 , pasos C a G, la metil-3-metoxi-2-tiofenosulfona obtenida en el paso A anterior, puede ser transformada en la hidroxilamina-tiofenosulfona deseada.
EJEMPLO PREPARATIVO 7 Pasos A - D El hidroxipiridil-tiofeno, preparado de acuerdo con la literatura {Acta Chemica Scandinavica, 1992, 46, 654-660), puede ser convertido en piridil-hidroxilamina, siguiendo los procedimientos indicados en el ejemplo preparativo 1 , pasos D a G.
EJEMPLO PREPARATIVO 8 Paso D Paso A El éster metoximetílico deseado se puede obtener usando un procedimiento de metilación similar al ejemplo preparativo 1 , paso E, pero usando el hidroxil-ácido de Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1043.
Paso B El éster metoximetílico, disponible del paso A anterior, se puede hidrolizar por tratamiento con una solución acuosa de NaOH 1.0 M a temperatura ambiente, para obtener el ácido correspondiente.
Paso C Siguiendo un procedimiento similar al de Tetra. Lett., 1999, 40, 1721-1724, el ácido del paso B anterior se puede transformar en el carbamato de t-butilo correspondiente mediante transposición de Curtius, bajo las condiciones de difenilfosforilazida y trietilamina en tolueno a reflujo, y después alcohol t-butílico.
Paso D El carbamato de mono-ter-butilo obtenido en el paso C anterior se puede tratar con dicarbonato de di-ter-butilo y una base de amina adecuada, para obtener el carbamato de bis-ter-butilo.
Paso E Siguiendo un procedimiento similar al de Synthesis, 1986, 1031 , pero usando el producto del paso D anterior, se puede obtener el compuesto de sulfonamida deseado.
Paso F Por tratamiento del producto del paso E anterior con tribromuro de boro, y después ácido trifluoroacético en diclorometano, se puede obtener la hidroxil-amino-sulfonamida deseada.
EJEMPLO PREPARATIVO 9 Paso A El producto del paso E del ejemplo preparativo 8 se puede tratar con yodoetano y carbonato de potasio en acetona a reflujo, para obtener la dietilsulfonamida correspondiente.
Paso B El producto del paso A anterior se puede desmetilar siguiendo el procedimiento descrito en el paso C, ejemplo preparativo 1. El tratamiento adicional del intermediario desmetilado con ácido trifluoroacético en diclorometano produciría la hidroxilamina deseada.
EJEMPLO PREPARATIVO 10 Paso C Paso F Paso A El 1-metil-4-bromo-3-aminopirazol (disponible comercialmente) se puede convertir en el ?/,?/-dibencilaminopirazol correspondiente por tratamiento con hidruro de sodio y bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida.
Paso B Siguiendo un procedimiento similar al usado en Acta Chemica Scandinavica, 1992, 46, 654-660, pero usando el producto del paso A anterior, se puede obtener el compuesto de hidroxil-pirazol deseado.
Paso C Siguiendo el procedimiento descrito en el paso E, ejemplo preparativo 1 , pero usando el producto del paso B anterior, se puede preparar el compuesto de pirazol metilado.
Paso D Siguiendo el procedimiento descrito en el paso A, ejemplo preparativo 1 , pero usando el producto del paso C anterior, se puede generar el cloruro de pirazolsulfonilo deseado.
Paso E Siguiendo el procedimiento descrito en el paso B, ejemplo preparativo 1 , pero usando el producto del paso D anterior, se puede obtener la pirazol-dietilsulfonamida.
Paso F Siguiendo el procedimiento descrito en el paso C, ejemplo preparativo 1 , pero usando el producto del paso E anterior, se puede obtener la hidroxil-pirazol-sulfonamida.
Paso G El producto del paso F anterior se puede tratar con paladio al 10% sobre carbón (cat.) en etanol, bajo una atmósfera de hidrógeno, para formar la hidroxil-amino-pirazol-sulfonamida.
EJEMPLO PREPARATIVO 11 Paso A El pirrol-carboxilato de etilo, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en Synthesis, 2000, 5, 673, se puede hidrolizar para formar el ácido en THF por tratamiento con una solución acuosa de NaOH 1.0 M.
Paso B El ácido disponible del paso A anterior, se puede tratar con cloruro de oxalilo junto con una cantidad catalítica de ?/,?/'-dimetilformamida en diclorometano, a temperatura ambiente, seguida 30 minutos después por carbonato de potasio sólido y dietilamina, para obtener el dietil-amido-pirrol deseado.
Paso C Siguiendo el procedimiento descrito en el paso B, ejemplo preparativo 9, pero usando el producto del paso B anterior, se puede preparar el compuesto de hidroxil-amino-pirrol deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 12 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al usado en Heterocycles 1995, 41 , 709-720, se puede reducir el 2-cloro-3-nitrotiofeno a 2-cloro-3-aminotiofeno bajo las condiciones de FeS0 .7H20 en agua y etanol.
Paso B Siguiendo un procedimiento similar al usado en Org. Syn. Vol. 78, p. 220, el 2-cloro-3-amino-tiofeno del paso A anterior se puede convertir en el isocianato deseado por tratamiento con trifosgeno, en una mezcla de diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
EJEMPLO PREPARATIVO 13 El 2-cloro-3-amino-tiofeno del paso A del ejemplo preparativo 12, se puede tratar con dicloruro de tiocarbonilo, de manera similar a las condiciones y procedimientos usados en Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2042-2050, para obtener 2-cloro-3-tiofeno-isotiocianato.
EJEMPLO PREPARATIVO 14 Paso A El 2-cloro-3-amino-tiofeno, disponible del paso A del ejemplo preparativo 12, se puede tratar con ácido clorosulfónico y subsiguientemente con solución acuosa de hidróxido de sodio de la manera descrita en J. Org. Chem., 1968, 33, 1295-1296, para generar el tiofeno-sulfamato de sodio correspondiente.
Paso B El tiofeno-sulfamato de sodio del paso A anterior se puede tratar con pentacloruro de fósforo en benceno a reflujo, de manera similar a la que se describe en J. Org. Chem., 1976, 41 , 4028-4029, para obtener el cloruro de tiofenosulfamoilo deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 15 Siguiendo los procedimientos usados en el ejemplo preparativo 14, pasos A y B, se puede convertir 2,3-dicloroanilina en el cloruro de sulfamoilo correspondiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 16 Paso C Paso F y N'S H~O NH2 Paso A Se disolvió 4-bromo-3-hidroxi-2-tiofenocarboxilato de metilo (20 g, 84.36 mmol) en 400 mL de acetona. Se le agregó carbonato de potasio (58 g, 420.3 mmol), seguido por yodometano (45 mL, 424 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4.5 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla delgada de Celite, enjuagando con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío, para dar 22.5 g de 4-bromo-3-metoxi-2-tiofenocarboxilato de metilo (crudo, 100%, MH+ = 251.0) como un sólido verde oscuro.
Paso B El producto del paso A anterior (22.5 g, 84.36 mmol) se disolvió en 60 mL de tetrahidrofurano y se le agregaron 125 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 d, después se lavó con éter (60 mL x 2) y se acidificó a pH~2 usando una solución acuosa de HCl 1.0 M. El sólido precipitó después de la acidificación y se recogió por filtración. El sólido se disolvió en cloruro de metileno -acetato de etilo (-4:1 , v/v). La solución orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío, hasta quedar un sólido amarillo claro; después se secó al alto vacío produciendo 17.95 g de ácido 4-bromo-3-metoxi-2-tiofenocarboxílico (90%, MH+ = 237.0).
Paso C El ácido carboxílico (3.26 g, 13.75 mmol) disponible del paso B anterior se trató con 30 mL de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se selló en un matraz de fondo redondo de un cuello y se calentó a 65 °C durante 4.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en 200 mL de hielo picado y se extrajo con cloruro de metileno (100 mL x 3). El extracto orgánico combinado se lavó sucesivamente con H2O (50 mL x 2), solución saturada de NaHCO3 (50 mL x 3), y salmuera (50 mL). La solución orgánica se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío hasta quedar un aceite pardo oscuro, que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (biotage, columna de SiO2), usando como eluente hexano- cloruro de metileno (3:1 , v/v). La remoción del disolvente produjo 1.83 g de 3-bromo-4-metox¡-tiofeno (69%) como un aceite amarillo claro.
Paso D A una solución agitada del 3-bromo-4-metoxitiofeno (550 mg, 2.85 mmol), preparado en el paso C anterior, en 30 mL de cloruro de metileno a -78 CC, se le agregó a gotas a lo largo de la pared lateral del matraz ácido clorosulfónico (0.48 mL, 7.21 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, se continuó a temperatura ambiente durante 1 h, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.5 cm, enjuagando con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío para dar 270 mg de cloruro de 4-bromo-3-metoxi-2-tiofeno-sulfonilo (33%) como un aceite amarillo claro.
Paso E A una solución agitada del cloruro de tiofenosulfonilo (270 mg, 0.926 mmol) preparado en el paso D anterior, en 15 mL de cloruro de metileno, a temperatura ambiente, se le agregó trietilamina, seguida por N-metil-ter-butilamina (0.25 mL, 2.094 mmol). Después de 20 h, la mezcla se diluyó con 50 mL de cloruro de metileno, y se lavó con H2O y salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró hasta quedar un residuo oleoso, que se purificó por TLC preparativa (cloruro de metileno como eluente), para dar 73 mg de la bromo-sulfonamida (23%) del compuesto del título como un aceite casi incoloro.
Paso F Un matraz de fondo redondo de un cuello se cargó con la bromo-sulfonamida (73 mg, 0.2133 mmol, del paso E anterior), acetato de paladio (5 mg, 0.0223 mmol), binap (0.03212 mmol), carbonato de cesio (139 mg, 0.4266 mmol), y benzofenonimina (0.06 mL, 0.358 mmol). La mezcla se evacuó mediante el vacío del laboratorio y se volvió a llenar con nitrógeno. Se le agregaron 3 mL de tolueno anhidro. La mezcla se volvió a evacuar y rellenar con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 2.5 d. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le agregó cloruro de metileno (50 mL); la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, enjuagando con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío para dar 205 mg (crudo, MH+ = 443.1 ) del producto de imina deseado, como un aceite pardo oscuro, usado en el siguiente paso sin purificarse.
Paso G La imina del paso F anterior (205 mg, cruda, 0.2133 mmol) se disolvió en 5 mL de metanol y se le agregó acetato de sodio (81 mg, 0.9873 mmol), seguido por clorhidrato de hidroxilamina (68 mg, 0.98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 h, se inactivo agregando 10 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (30 mL x 3). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío hasta quedar un aceite amarillo oscuro, que se purificó por TLC preparativa (cloruro de metileno -metanol = 100:1 , v/v), para dar 34 mg (57% en los dos pasos, MH+ = 279.0) de metoxi-tiofenosulfonamida-amina como un aceite amarillo claro, que solidifica al reposar.
Paso H A una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 45 mg, 1.13 mmol) en 3 mL de ?/,?/'-dimetilformamida (DMF) anhidra, se le agregó a gotas etanotiol (0.1 mL, 1.34 mmol). Después de 10 min, la mezcla se transformó en una solución transparente, y 1 mL de esta solución se tomó en una jeringa y se añadió a gotas a una solución agitada de metoxi-tiofenosulfonamida-amina en 1 mL de DMF. La mezcla se calentó a 95 °C y se continuó 3.5 h. Después de enfriar, la mezcla se vació en 20 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla acuosa se lavó con cloruro de metileno (30 mL x 3). Los lavados orgánicos se combinaron y el producto se volvió a extraer con una solución acuosa de NaOH 1.0 M (15 mL) y H2O (15 mL). La capa acuosa y los extractos acuosos se combinaron, y el producto combinado se ajustó a pH~6 con una solución acuosa de HCl 1.0 M, y se extrajo con cloruro de metileno (75 mL x 3). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío hasta quedar un aceite amarillo oscuro. Este aceite se disolvió en acetato de etilo (50 mL), y se lavó con H2O (10 mL x 2) y salmuera (10 mL). La solución orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró al vacío para dar 36 mg (100%, MH+ = 265.0) de hidroxil-tiofeno-sulfonamida-amina, como un aceite amarillo.
EJEMPLO PREPARATIVO 16.1 Paso A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 16, paso E, el cloruro de 4-bromo-3-metoxi-2-tiofeno-sulfonilo (190 mg, 0.65 mmol, disponible del paso D, ejemplo preparativo 16), se convirtió en la ter-butil-sulfonamida del título (56 mg, 26%, MH+ = 328.1 ) por tratamiento con trietilamina (0.28 mL, 2.0 mmol) y ter-butilamina (0.15 mL, 1.43 mmol), en 10 mL de cloruro de metileno.
Paso B La ter-butilsulfonamida (98 mg, 0.3 mmol) disponible del paso A anterior, se convirtió en el producto de imina (296 mg, crudo, MH+ = 429.1 ) usando el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo preparativo 16 Paso C Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 6, pasos F y G, el producto de imina (108 mg, crudo, -0.25 mmol) del paso B anterior, se transformó en la hidroxil-tiofeno-amina deseada (25 mg, 40% en los dos pasos, MH+ = 251.0).
EJEMPLO PREPARATIVO 16.2 Paso A La ter-butil-tiofeno-sulfonamida disponible del ejemplo preparativo 16.1 , paso A (164 mg, 050 mmol), se trató con carbonato de potasio (700 mg 5 mmol) y yodoetano (0.4 mL 5 mmol) en acetona, y se puso en reflujo durante 1.5 d. La mezcla se filtró y el material sólido se lavó con cloruro de metileno. El filtrado y el lavado combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con cloruro de metileno de 0% a 30% en hexano. La remoción de los disolventes produjo la etil-ter-butil-sulfonamida (151 mg, 85%).
Pasos B. C v D Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 16, pasos F, G y H, la etil-ter-butiisulfonamida (150 mg, 0.42 mmol) del paso A anterior se convirtió en hidroxil-amino-tiofeno (45 mg, 38%, MH+ = 279.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 16.3 Paso A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 1 , paso F, el 3-bromo-4-metoxi-tiofeno (0.90 g, 4.66 mmol) disponible del ejemplo preparativo 16, paso C, se convirtió en la imina correspondiente (2.4 g, cruda, antes de la purificación, MH+ = 294.0).
Paso B La imina del paso A anterior (material crudo, 2.4 g) se disolvió en metanol (40 mL) y cloruro de metileno (10 mL). Se le agregó acetato de sodio (0.92 g, 11.2 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.58 g, 8.35 mmol).
Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, se le agregaron 30 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (75 mL x 3). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con Na2SO , y se concentró al vacío hasta quedar un residuo oleoso. Este residuo se agitó con 20 mL de una solución acuosa de HCl 1.0 M durante 2 h, se lavó con éter (30 mL x 3) y después se ajustó a pH~12 usando una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (50 mL x 4). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó, y se concentró, para dar 3-amino-4-metoxi-tiofeno (0.414 g, 69% en los dos pasos, MH+ = 130.0).
Paso C Una mezcla del 3-amino-4-metoxi-tiofeno (405 mg, 3.135 mmol) disponible del paso B anterior, e isocianato de 2,3-diclorofenilo (0.74 g, 3.94 mmol) en 30 mL de cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado casi incoloro se recogió por filtración, se lavó con hexano, y se secó al alto vacío, produciendo 795 mg del compuesto de urea del título (80%, MH+ = 317.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 17 Paso A La ciclobutil-tiofenosulfonamida se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 16, paso E, pero usando ciclobutilamina en lugar de N-metil-N-ter-butil-amina.
Paso B La ciclobutil-tiofeno-sulfonamida (325 mg, 0.99 mmol), disponible del paso A anterior, se metilo siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo preparativo 16.2, paso A, para dar el producto deseado (300 mg, 89%, MH+ = 342.1 ).
Pasos C v D Siguiendo el procedimiento usado en el ejemplo preparativo 1 , pasos F y G, el bromuro del paso B anterior (300 mg, 0.88 mmol) se convirtió en el hidroxil-amino-tiofeno del título (78.5 mg, 34%, MH+ = 263.0).
EJEMPLO PREPARATIVO 17.1 Siguiendo el procedimiento usado en el ejemplo preparativo 17, pero usando ciclopropilamina en el paso A en lugar de ciclobutilamina, se obtuvo el hidroxil-amino-tiofeno del título (MH+=249.0).
EJEMPLO 20 A una solución agitada de hidroxil-amino-tiofeno-dimetilsulfonamida (50 mg, 0.225 mmol), disponible del ejemplo preparativo 2.1 , en 2 mL de CH2CI2, a temperatura ambiente, se le agregó 2,3-diclorofenilisocianato (240 mg, 1.28 mmol). Después de 14 h (durante la noche), el disolvente se evaporó y el residuo oleoso se separó mediante TLC preparativa (CH2CI2-MeOH = 30:1 , v/v, 2 eluciones), para dar 67.5 mg (73%) del producto de urea como un sólido amarillo claro (M+ = 410.07).
EJEMPLOS 20.1-20.2 Los productos de tipo urea del cuadro 3 siguiente se obtuvieron siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20, pero usando los isocianatos identificados y la hidroxil-amino-tiofeno-dimetilsulfonamida del ejemplo preparativo 2.1.
CUADRO 3 EJEMPLOS 20.3-20.21 Los compuestos de tipo urea del cuadro 4 siguiente se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20, pero usando las hidroxil-tiofeno-aminas preparadas y los isociantos identificados disponibles comercialmente.
CUADRO 4 CUADRO 4 (Continuación) CUADRO 4 (Continuación) EJEMPLO 21 Paso A La 2-H-tiofeno-urea (85 mg, 0.27 mmol), disponible del paso C del ejemplo preparativo 16.3, se disolvió parcialmente en cloruro de metileno (4 mL), y se agregó a gotas a una solución agitada de ácido clorosulfónico (0.09 mL, 1.35 mmol) en 4 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de 10 min, la mezcla se vació en hielo picado y se extrajo con acetato de etilo varias veces. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró, para dar el cloruro de tiofenosulfonilo correspondiente como un aceite verdoso (45 mg), que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso B Una mezcla del cloruro de tiofenosulfonilo (del paso A anterior), N-metil-N-etilamina (0.05 mL), y trietilamina (0.16 mL), en 3 mL de cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Por tratamiento acuoso se obtuvo un material oleoso, que se purificó mediante TLC preparativa para dar el producto deseado (6 mg, 5% en los dos pasos, MH+ = 437.0).
Paso C El compuesto de metoxi-tiofeno-urea (6 mg), disponible del paso B anterior, se disolvió en 2 mL de cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se le agregó una solución de tribromuro de boro 1.0 M en cloruro de metileno (0.05 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 30 min, y se inactivo con agua. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno; el extracto se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío para dar un residuo oleoso, que se purificó mediante TLC preparativa para dar el producto del título (4 mg, 95%, MH+ = 424).
EJEMPLOS 21.1-21.14 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , pero usando las aminas indicadas en el cuadro 5, se sintetizaron los compuestos de urea correspondientes.
CUADRO 5 CUADRO 5 (Continuación) EJEMPLO 22 Una mezcla de tiofeno-amina (50 mg, 0.212 mmol), disponible del ejemplo preparativo 2.2, y 2,3-diclorofenil-isotiocianato (90 mg, 0.441 mmol) en 2 mL de CH2CI2, se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (30 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, H2O, una solución acuosa de HCl 1.0 N, y salmuera. La solución orgánica se secó con Na2SO l se concentró hasta quedar un residuo oleoso, y se purificó mediante TLC preparativa (CH2CI2-MeOH = 30:1 , v/v, 2 eluciones), para dar 10.3 mg (11 %) del producto deseado como un sólido amarillo claro (MH+ = 442.1 , p.f. 112 °C -115 °C).
EJEMPLOS 30.2-30.7 Los productos de tipo urea del cuadro 6 siguiente se obtuvieron siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20, pero usando las aminas identificadas (A-NH2).
CUADRO 6 EJEMPLOS 30.8, 30.9 Y 30.11-30.20 Los productos de tipo urea del cuadro 7 siguiente se pueden obtener siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20, pero usando las aminas identificadas (A-NH2) y el 2-cloro-3-tiofeno-isocianato del ejemplo preparativo 12.
CUADRO 7 CUADRO 7 (Continuación) EJEMPLOS 31.1-31.12 Siguiendo un procedimiento similar al usado en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 265-268, el acoplamiento de las aminas A-NH2 identificadas con el cloruro de tiofeno-sulfamoilo del ejemplo preparativo 14, puede formar los productos de sulfamida del cuadro 8 siguiente.
CUADRO 8 CUADRO 8 (Continuación) EJEMPLOS 32.1-32.11 Los productos de tiourea indicados en el cuadro 9 siguiente se pueden preparar siguiendo el procedimiento del ejemplo 22, pero usando las aminas A-NH2 identificadas.
CUADRO 9 CUADRO 9 (Continuación) EJEMPLO 33 El compuesto de dicloroanilino-tiourea, disponible del ejemplo 32.1 , se puede convertir directamente en la cianoguanidina correspondiente por tratamiento con cianamida de plomo (PbNCN) en solución de acetonitrilo-DMF a reflujo (véase Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 265-268; J. Med. Chem., 1977, 20, 901 ).
EJEMPLOS 33.1-33.11 Los compuestos de cianoguanidina del cuadro 10 siguiente se pueden preparar partiendo de sus precursores de tiourea correspondientes siguiendo el procedimiento usado en el ejemplo 33.
CUADRO 10 CUADRO 10 (Continuación) Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de condiciones y enfermedades mediadas por quimocina CXC. Esta utilidad se manifiesta por su capacidad para inhibir la IL-8 y la quimocina GRO-a como lo muestran las siguientes pruebas in vitro.
Pruebas de unión de receptor Prueba SPA de CXCR1 Para cada pocilio de una placa de 96 pocilios, se preparó una mezcla de reacción de 2.2 µg de membranas que sobreexpresan hCXCRI-CHO (Biosignal) y 100 µg/pocillo de bolitas WGA-SPA (Amersham) en 160 µl de amortiguador de prueba de CXCR1 (25 mM de HEPES, pH 7.8, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 125 mM de NaCI, 0.1% de BSA) (Sigma). Se preparó una solución de reserva 0.5 nM de ligando, [125l]-IL-8 (NEN), en el amortiguador de prueba de CXCR1. Se prepararon soluciones de reserva 10X de los compuestos de prueba en DMSO al 10% (Sigma). Las soluciones anteriores se añadieron a una placa de prueba de 96 pocilios (Perkin Elmer) como sigue: 20 µl de compuesto de prueba o DMSO, 160 µl de mezcla de reacción, 20 µl de solución de reserva de ligando ( [Ligandojfinal = 0.05 nM). Las placas de prueba se agitaron 5 minutos sobre un agitador de placa, después se incubaron 12 horas antes de determinar cpm/pocillo en el contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer). Se determinó el % de inhibición de la unión total NSB (250 nM IL-8) para los valores de Cl50. Para la prueba de CXCR1 , los compuestos de los ejemplos 20, 20.1 , 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8, 20.9, 20.10, 20.11 , 20.12, 20.13, 20.14, 20.15, 20.16, 20.17, 20.18, 20.19, 20.20, 20.21 , 21 , 21.1 , 21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 21.6, 21.7, 21.8, 21.9, 21.10, 21.11 , 21.12, 21.13, 21.14 y 22, tuvieron una K¡ dentro de la escala de 0.652 µM a >29 µM.
Para la prueba de CXCR1 , los compuestos de los ejemplos 20.3, 20.11 , 20.13, 20.14, 20.15, 20.16, 20.18, 20.19, 21.5, 21.6, 21.7, 21.10 y 21.14, tuvieron una K¡ dentro de la escala de 0.652 µM a 1.92 µM. El compuesto del ejemplo 20.14 tuvo una K¡ de 0.652 µM.
Prueba SPA de CXCR2 Para cada pocilio de una placa de 96 pocilios, se preparó una mezcla de reacción de 2.5 µg de membranas que sobreexpresan hCXCR2-CHO (Biosignal) y 200 µg/pocillo de bolitas WGA-SPA (Amersham) en 160 µl de amortiguador de prueba de CXCR2 (25 mM de HEPES, pH 7.8, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2). Se preparó una solución de reserva 1 nM de ligando, [125l]-IL-8 (NEN), en el amortiguador de prueba de CXCR2. Se prepararon soluciones de reserva 10X de los compuestos de prueba en DMSO (Sigma). Las soluciones anteriores se añadieron a una placa de prueba de 96 pocilios (Perkin Elmer o Corning) como sigue: 20 µl de compuesto de prueba o DMSO, 160 µl de mezcla de reacción, 20 µl de solución de reserva de ligando ([Ligandojfinal = 0.1 nM). Las placas de prueba se agitaron 5 minutos sobre un agitador de placa, después se incubaron 12 horas antes de determinar cpm/pocillo en el contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer). Para la prueba de CXCR2, los compuestos de los ejemplos 20, 20.1 , 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8, 20.9, 20.10, 20.11 , 20.12, 20.13, 20.14, 20.15, 20.16, 20.17, 20.18, 20.19, 20.20, 20.21 , 21 , 21.1 , 21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 21.6, 21.7, 21.8, 21.9, 21.10, 21.11 , 21.12, 21.13, 21.14 y 22, tuvieron una K¡ dentro de la escala de 5 nM a 14800 nM. Para la prueba de CXCR2, los compuestos de los ejemplos 20, 20.1 , 20.3, 20.7, 20.10, 20.12, 20.15, 20.16, 20.17, 20.18, 20.19, 20.21 , 21 , 21.1 , 21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 21.6, 21.7, 21.8, 21.10, 21.12, 21.14, y 22, tuvieron una K¡ dentro de la escala de 5 nM a 91 nM. Para la prueba de CXCR2, los compuestos de los ejemplos 20.16, 21.1 , 21.4, 21.6, 21.7 y 21.14, tuvieron una K¡ dentro de la escala de 5 nM a 10 nM. Para la prueba de CXCR2, el compuesto del ejemplo 20.16 tuvo una K¡ de 6 nM.
Prueba de fluorescencia de calcio (FLIPR) Células HEK 293 transfectadas establemente con hCXCR2 y Ga?/g, se pueden sembrar a 10,000 células por pocilio en una placa Poly-D-Lysine Black/Clear (Becton Dickinson), y se pueden incubar 48 horas a 5% de CO2, 37 °C. Los cultivos se pueden incubar entonces con 4 mM de fluo-4, AM (Molecular Probes) en amortiguador de carga de colorante (1 % de FBS, HBSS con Ca y Mg, 20 mM de HEPES (Cellgro), 2.5 mM de Probenicid (Sigma)) durante 1 hora. Los cultivos se pueden lavar con amortiguador de lavado (HBSS con Ca y Mg, 20 mM de HEPES, Probenicid (2.5 mM)) tres veces, después se pueden agregar 100 µl/pocillo de amortiguador de lavado. Durante la incubación, se pueden preparar los compuestos como soluciones de reserva 4x en 0.4% de DMSO (Sigma) y amortiguador de lavado, y se puede agregar a sus respectivos pocilios en la primera placa de adición. Se puede preparar IL-8 o GRO-a (R&D Systems) a concentraciones 4X en amortiguador de lavado + 0.1 % de BSA y se pueden añadir a sus pocilios respectivos en la segunda placa de adición. La placa de cultivo y las dos placas de adición se pueden colocar entonces en el sistema de imagografía FLIPR para determinar el cambio de fluorescencia del calcio tras la adición del compuesto y después el ligando. Brevemente, se pueden agregar 50 µl de soluciones de compuesto o solución de DMSO a los pocilios respectivos, y el cambio de fluorescencia del calcio es medido por el FLIPR durante 1 minuto. Después de una incubación de 3 minutos dentro del instrumento, se pueden agregar entonces 50 µl del ligando y el cambio de fluorescencia de calcio es medido por el instrumento FLIPR durante 1 minuto. Se puede determinar el área bajo cada curva de estimulación y los valores se pueden usar para determinar el % de estimulación causada por el compuesto (agonista), y el % de inhibición de la respuesta total de calcio al ligando (0.3 nM de IL-8 o Gro-a) para los valores de CI50 de los compuestos de prueba.
Pruebas de quimiotaxis para 293-CXCR2 Se prepara una prueba de quimiotaxis usando insertos Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 que sobreexpresan CXCR2 humano). El protocolo estándar usado en la actualidad es como sigue: 1. Los insertos se cubren con colágeno IV (2 µg/ml) durante 2 horas a 37 °C. 2. El colágeno se retira y los insertos se dejan secar al aire durante la noche. 3. Las células se marcan con calceina AM 10 µM (Molecular Probes) durante 2 horas. La marcación se hace en medio completo con 2% de FBS. 4. Se hacen diluciones del compuesto en medio mínimo (0.1 % de BSA) y se ponen dentro del inserto, que está colocado dentro del pocilio de una placa de 24 pocilios. Dentro del pocilio está IL-8 a una concentración de 0.25 nM en medio mínimo. Las células se lavan y se resuspenden en medio mínimo y se ponen dentro del inserto a una concentración de 50,000 células por inserto. 5. La placa se incuba 2 horas y los insertos se retiran y se ponen en una nueva placa de 24 pocilios. Se detecta la fluorescencia a excitación = 485 nm y emisión = 530 nm.
Pruebas de citotoxicidad Se puede hacer una prueba de citotoxicidad para los compuestos de CXCR2 sobre células 293-CXCR2. La toxicidad de los compuestos se puede probar a concentraciones altas para determinar si se pueden usar en una evaluación ulterior en pruebas de unión y pruebas basadas en células. El protocolo puede ser como sigue. 1. Se pueden sembrar células 293-CXCR2 en placa y cultivarlas durante la noche a una concentración de 5000 células por pocilio en medio completo. 2. Se pueden hacer diluciones de compuesto en medio mínimo con 0.1 % de BSA. El medio completo se puede decantar y se pueden añadir las diluciones de compuesto. Las placas se incuban durante 4, 24 y 48 horas. Las células se podrían marcar con calceína AM 10 µM durante 15 minutos para determinar la viabilidad celular. El método de detección puede ser el mismo indicado arriba.
Prueba de agar blando Se pueden poner 10,000 células SKMEL-5 /pocilio en una mezcla de 1.2% de agar y medio completo con varias diluciones de compuesto. La concentración final de agar puede ser de 0.6%. Después de 21 días, las colonias de células viables se pueden marcar con una solución de MTT (1 mg/ml en PBS). Entonces las placas se pueden explorar para determinar el número y tamaño de las colonias. La Cl50 se puede determinar comparando el área total contra la concentración de compuesto. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma serán evidentes para los expertos en la materia. Todas estas alternativas, modificaciones y variaciones se consideran dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (48)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula: y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: V se selecciona del grupo que consiste en: fenilo no sustituido, fenilo sustituido, piridinilo no sustituido, piridinilo sustituido, pirazinilo no sustituido, pirazinilo sustituido, pirimidinilo no sustituido, pirimidinilo sustituido, tiofenilo no sustituido, tiofenilo sustituido, tiazolilo no sustituido, tiazolilo sustituido, furanilo no sustituido, furanilo sustituido, isoxazolilo no sustituido, isoxazolilo sustituido, oxazolilo no sustituido, oxazolilo sustituido, naftilo no sustituido, naftilo sustituido, indolilo no sustituido, indolilo sustituido, benzoimidazolilo no sustituido, benzoimidazolilo sustituido, benzodioxolilo no sustituido, benzodioxolilo sustituido, quinolinilo no sustituido, quinolinilo sustituido, benzofuranilo no sustituido, benzofuranilo sustituido, benzotiofenilo sustituido, benzotiofenilo no sustituido, pirrolilo no sustituido, pirrolilo sustituido, isotiazolilo no sustituido, isotiazolilo sustituido, pirazolilo no sustituido, pirazolilo sustituido, piridazinilo no sustituido, piridazinilo sustituido, isoquinolinilo no sustituido, isoquinolinilo sustituido, piridopirazinilo no sustituido, piridopirazinilo sustituido, naftiridinilo no sustituido, naftiridinilo sustituido, triazolilo no sustituido, triazolilo sustituido, tetrazolilo no sustituido, tetrazolilo sustituido, triazinilo no sustituido, triazinilo sustituido, cromenilo no sustituido, cromenilo sustituido, pteridinilo no sustituido, pteridinilo sustituido, purinilo no sustituido y purinilo sustituido; dichos grupos V sustituidos estando sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halógeno, ciano, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11-(CO)NR11R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR1 R12, -NR11SO(,)R12, -COR11, arilo sustituido, arilo no sustituido, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi no sustituido, arilalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, ariloxi sustituido, ariloxi no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalcoxi sustituido, heteroarilalcoxi no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, hidroxialquilo sustituido, hidroxialquilo no sustituido; en donde los grupos sustituyentes sustituidos unidos a Ar están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -COR11, -OR11, -NR 1R12, -NO2, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 y -CO2R11; Q se selecciona del grupo que consiste en:
NR5 o o el anillo de la porción 5-het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: tiofenilo, isotiazolilo, pirrolilo y pirazolilo; R1 está unido a un átomo de carbono de dicho 5-het, y R1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, alcoxi no sustituido, alcoxi sustituido, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2, -C(O)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR11R12, -SO(t)NR11R12, -SO(t)R11, -C(O)NR11OR12, arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido; R2 está unido a un átomo de carbono de dicho 5-het, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: -OH, -OC(O)NHR16, -NHC(O)R16 y -NHS(O)2R16; n = 0 o 1 ; n' = 0 o 1 ; R3, cuando n es 1 , está unido a un átomo de carbono en dicho 5-het, y R3 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, ciano, -CF3, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilo no sustituido; R4, cuando n' es 1 , está unido a un átomo de nitrógeno en dicho 5-het, y R4 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, -COOR17 y -OR17; R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi no sustituido, arilo sustituido o arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, -S(O)tNR13R14, -S(O),R13, -SO2-fluoroalquilo, -C(O)2R13, -C(O)NR13R14 y -C(O)R13; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido, alquilarilo no sustituido, alquilarilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, carboxialquilo, aminoalquilo, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo no sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclo no sustituido, heterociclo sustituido, fluoroalquilo no sustituido, y fluoroalquilo sustituido; o R y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR11R12 y -SO(t)NR11R12, forman un anillo heterocíclico saturado, sustituido o no sustituido, dicho anillo conteniendo opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, en donde dichos heteroátomos opcionales se seleccionan del grupo que consiste en O, S y -N(R15), en donde opcionalmente hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R11 y R12 ciclizados sustituidos, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, aminoalquilo, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)tNR13R14, -C(0)R13, -SO2R13, -NHC(O)NR13R14, -NHC(O)OR13, halógeno, y -N(R15)2, en donde cada R15 se selecciona independientemente; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido y heteroarilalquilo sustituido; R15 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, fluoroalquilo no sustituido, fluoroalquilo sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, -C(0)2R13, -C(O)NR13R14, -S(O),NR13R14, -C(O)R13 y -SO2R13; R16 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo sustituido, alquilo no sustituido, fluoroalquilo sustituido, fluoroalquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilo no sustituido; R 7 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, fluoroalquilo no sustituido, fluoroalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y cicloalquilo no sustituido; en donde, cuando dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, son diferentes de alquilo sustituido, entonces los sustituyentes para dichos grupos R1, R3, R4, R5, R 1, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, aminoalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O),NR13aR14a, -C(O)R13a, SO2R13a y -N(R15a)2l en donde cada R13a, R14a y R15a se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con halógeno, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido con halógeno, y cicloalquilo no sustituido, solo que los R1 y R12 ciclizados están sustituidos opcionalmente como se indica arriba; en donde, cuando dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, son alquilos sustituidos, entonces los sustituyentes para dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CF3, -OH, alcoxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, aminoalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O),NR13aR1 a, -C(O)R13a, -SO2R13a, y -N(R15a)2, en donde cada R13a, R14a y R15a se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con halógeno, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido con halógeno, y cicloalquilo no sustituido, solo que los R11 y R12 ciclizados están sustituidos opcionalmente como se indica arriba; y t es 1 o 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en: en donde: k = 0 a 5; m = 0a4; q = 0a3; p = 0a 2; R6yR7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -OH, halógeno, ciano, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11(CO)NR11R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11S(t)R12, -COR11, arilo sustituido, arilo no sustituido, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi no sustituido, arilalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, ariloxi sustituido, ariloxi no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalcoxi sustituido, heteroarilalcoxi no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, hidroxialquilo sustituido e hidroxialquilo no sustituido; en donde los grupos R6 están sustituidos con 1 -6 sustituyentes y los grupos R7 sustituidos están sustituidos opcionalmente con 1 a 6 sustituyentes, y cada sustituyente sobre dicho grupo R6 sustituido, y cada sustituyente sobre dicho grupo R7 sustituido, se selecciona independientemente del grupo que consiste en: R11, halógeno, -CF3, -COR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -SO2R1\ -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR 1CO2R12 y -CO2R11.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque 5-het se selecciona del grupo que consiste en:
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque 5-het se selecciona del grupo que consiste en: Q se selecciona del grupo que consiste en: Y se selecciona del grupo que consiste en: k = 0 a 5; q = 0 a 3; p = 0 a 2; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -OH, halógeno, ciano, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR1 (CO)NR11R12, -C(O)NR 1R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R2, -NR11SO(t)R12, -COR11, arilo sustituido, arilo no sustituido, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi no sustituido, arilalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, ariloxi sustituido, ariloxi no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalcoxi sustituido, heteroarilalcoxi no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, hidroxialquilo sustituido e hidroxialquilo no sustituido; en donde los grupos R6 están sustituidos con 1-6 sustituyentes y los grupos R7 sustituidos están sustituidos opcionalmente con 1 a 6 sustituyentes, y cada sustituyente sobre dicho grupo R6 sustituido, y cada sustituyente sobre dicho grupo R7 sustituido, se selecciona independientemente del grupo que consiste en: R11, halógeno, -CF3, -COR11, -OR11, -NR11R12, -N02, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, - NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 y -CO2R11.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque 5-het se selecciona del grupo que consiste en: Q se selecciona del grupo que consiste en: V se selecciona del grupo que consiste en:
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque 5-het es: Q se selecciona del grupo que consiste en: O .CN v vV Yes: R1 se selecciona del grupo que consiste en -SO(t)NR1 R12 y -SO(t)R11; R2 se selecciona del grupo que consiste en: -OH y -OC(O)NHR16; R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, halógeno y -CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno y alquilo; y k es 2 y cada R6 se selecciona independientemente.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque: R1 es -SO2NR11R12; R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl y -CF3; R11 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en: -OH y -OC(O)NHR16; R16 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; y Y es: en donde cada R se selecciona independientemente.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque 5-het se selecciona del grupo que consiste en: R1 se selecciona del grupo que consiste en: R2 se selecciona del grupo que consiste en: -OH, -OC(O)NHCH2CH3, -OC(O)NHCH(CH3)2 y -NHCOCF3; R3, cuando n es 1 , se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl y -CH3; R4, cuando n' es 1 , es CH3; Q se selecciona del grupo que consiste en: R >5 se selecciona del grupo que consiste en: H, -CN, -SO2Ph, O ll o II ^J -s " ??-< ^ O Y se selecciona del grupo que consiste en:
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque 5-het se selecciona del grupo que consiste en: R1 se selecciona del grupo que consiste en: R5 es -CN o Y se selecciona del grupo que consiste en:
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en una forma aislada y pura.
11.- Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y se selecciona del grupo que consiste en: fenilo no sustituido, fenilo sustituido, piridinilo no sustituido, piridinilo sustituido, pirazinilo no sustituido, pirazinilo sustituido, pirimidinilo no sustituido, pirimidinilo sustituido, tiofenilo no sustituido, tiofenilo sustituido, tiazolilo no sustituido, tiazolilo sustituido, furanilo no sustituido, furanilo sustituido, isoxazolilo no sustituido, isoxazolilo sustituido, oxazolilo no sustituido, oxazolilo sustituido, naftilo no sustituido, naftilo sustituido, indolilo no sustituido, indolilo sustituido, benzoimidazolilo no sustituido, benzoimidazolilo sustituido, benzodioxolilo no sustituido, benzodioxolilo sustituido, quinolinilo no sustituido, quinolinilo sustituido, benzofuranilo no sustituido, benzofuranilo sustituido, benzotiofenilo sustituido, benzotiofenilo no sustituido, pirrolilo no sustituido, pirrolilo sustituido, isotiazolilo no sustituido, isotiazolilo sustituido, pirazolílo no sustituido, pirazolilo sustituido, piridazinilo no sustituido, piridazinilo sustituido, isoquinolinilo no sustituido, isoquinolinilo sustituido, piridopirazinilo no sustituido, piridopirazinilo sustituido, naftiridinilo no sustituido, naftiridinilo sustituido, triazolilo no sustituido, triazolilo sustituido, tetrazolilo no sustituido, tetrazolilo sustituido, triazinilo no sustituido, triazinilo sustituido, cromenilo no sustituido, cromenilo sustituido, pteridinilo no sustituido, pteridinilo sustituido, purinilo no sustituido y purinilo sustituido; dichos grupos Y sustituidos estando sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halógeno, ciano, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11-(CO)NR 1R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11SO(t)R12, -COR11, arilo sustituido, arilo no sustituido, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi no sustituido, arilalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, ariloxi sustituido, ariloxi no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalcoxi sustituido, heteroarilalcoxi no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, hidroxialquilo sustituido, hidroxialquilo no sustituido; en donde los grupos sustituyentes sustituidos unidos a Y están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -COR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(0)NR11R12, -NR11CO2R12 y -C02R11; Q se selecciona del grupo que consiste en: el anillo de la porción 5-het es un anillo de heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: tiofenilo, isotiazolilo, pirrolilo y pirazolilo; R está unido a un átomo de carbono de dicho 5-het, y R1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, alcoxi no sustituido, alcoxi sustituido, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -SO(t)NR11R12, -SO(t)R11, -C(O)NR1 OR12, arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido; n = 0 o 1 ; n' = 0 o 1 ; R3, cuando n es 1 , está unido a un átomo de carbono en dicho 5-het, y R3 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, ciano, -CF3, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilo no sustituido; R4, cuando n' es 1 , está unido a un átomo de nitrógeno en dicho 5-het, y R4 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, -COOR17 y -OR17; R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi no sustituido, arilo sustituido o arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, -S(O)tNR13R14, -S(O),R13, -SO2-fluoroalquilo, -C(O)2R13, -C(0)NR13R14 y -C(O)R13; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido, alquilarilo no sustituido, alquilarilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, carboxialquilo, aminoalquilo, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo no sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclo no sustituido, heterociclo sustituido, fluoroalquilo no sustituido, y fluoroalquilo sustituido; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR11R12 y -SO(t)NR11R12, forman un anillo heterocíclico saturado, sustituido o no sustituido, dicho anillo conteniendo opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, en donde dichos heteroátomos opcionales se seleccionan del grupo que consiste en O, S y -N(R15), en donde opcionalmente hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R11 y R12 ciclizados sustituidos, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, aminoalquilo, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)tNR13R14, -C(O)R13, -SO2R13, -NHC(O)NR13R14, -NHC(O)OR13, halógeno, y -N(R15)2, en donde cada R15 se selecciona independientemente; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido y heteroarilalquilo sustituido; R15 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, fluoroalquilo no sustituido, fluoroalquilo sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, -C(O)2R13, -C(O)NR13R14, -S(O),NR13R14, -C(O)R13 y -SO2R13; R17 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, fluoroalquilo no sustituido, fluoroalquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y cicloalquilo no sustituido; en donde, cuando dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15 y R17 sustituidos, son diferentes de alquilo sustituido, entonces los sustituyentes para dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, aminoalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -C(0)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O),NR13aR14a, -C(O)R13a, SO2R13a y -N(R15a)2, en donde cada R13a, R1 a y R15a se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con halógeno, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido con halógeno, y cicloalquilo no sustituido, solo que los R11 y R12 ciclizados están sustituidos opcionalmente como se indica arriba; en donde, cuando dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R 5 y R17 sustituidos, son alquilos sustituidos, entonces los sustituyentes para dichos grupos R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 sustituidos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CF3, -OH, alcoxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, aminoalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, - S(O),NR13aR14a, -C(O)R13a, -SO2R13a, y -N(R15a)2, en donde cada R13a, R14a y R15a se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con halógeno, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido con halógeno, y cicloalquilo no sustituido, solo que los R11 y R12 ciclizados están sustituidos opcionalmente como se indica arriba; y t es 1 o 2.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo y aminosulfonilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque: R1 es -SO(2)NR11R12; y R1 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, y el anillo heterocíclico saturado sustituido o no sustituido, formado cuando R11 y R12 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
20.- Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
21.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por CXCR1 o CXCR2 de quimocina.
23.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde dicho medicamento se usa concurrentemente o secuencialmente con al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional, para tratar la enfermedad mediada por quimocina.
24.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde el compuesto se une a un receptor CXCR1.
25.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde el compuesto se une a un receptor CXCR2.
26.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde dicho medicamento se usa concurrentemente o secuencialmente con al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroidales; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; modificadores de la respuesta biológica; y otros agentes anti inflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por quimocina.
27.- El uso que se reclama en la reivindicación 26, en donde dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
28.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
29.- El uso que se reclama en la reivindicación 28, en donde dicho medicamento se usa concurrentemente o secuencialmente con al menos un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) gemcitabina, (2) paclitaxel, (3) 5-fluorouracilo, (4) ciclofosfamida, (5) temozolomida y (6) vincristina.
30.- El uso que se reclama en la reivindicación 28, en donde dicho medicamento se usa con al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en: agentes que afectan el microtúbulo, agentes antineoplásicos, agentes antiangiogénicos, inhibidores de cinasa del receptor VEGF, anticuerpos contra el receptor VEGF, interferón y radiación.
31.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la angiogénesis.
32.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular angiogénica.
33.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.
34.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad pulmonar en un paciente en necesidad de dicho tratamiento; dicho tratamiento comprende el uso de dicho medicamento concurrentemente o secuencialmente con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, agonistas del adrenoceptor ß-2, antagonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestionantes, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de la molécula de adhesión, y hormonas del crecimiento.
35.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerosis múltiple, dicho medicamento siendo usado concurrentemente o secuencialmente con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: acetato de glatiramer, glucocorticoides, metotrexate, azotioprina, mitoxantrona, y agentes selectivos de CB2.
36.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerosis múltiple, dicho medicamento siendo usado concurrentemente o secuencialmente con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexate, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept e infliximab.
37.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, dicho medicamento siendo usado concurrentemente o secuencialmente con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE4, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimocina, agentes selectivos de CB2, y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide.
38.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del ataque cerebral y la lesión de reperfusión de isquemia, dicho medicamento siendo usado concurrentemente o secuencialmente con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: trombolíticos, agentes antiplaquetarios, antagonistas, anticoagulantes, y otros compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide.
39.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del ataque cerebral y la lesión de reperfusión de isquemia, dicho medicamento siendo usado concurrentemente o secuencialmente con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftiifbatide y heparina.
40.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la soriasis, dicho medicamento siendo usado concurrentemente o secuencialmente con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inmunosupresores, esteroides y compuestos anti-TNF-a.
41.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis de gram negativos, síndrome de choque tóxico, ataque cerebral, lesión de reperfusión de isquemia, lesión de reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra hospedero, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, enfermedades causadas por virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociados con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción de órganos múltiples, trauma, tensiones, torceduras, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión traumática del cerebro, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de premaduración, retinopatía diabética, degeneración macular preferiblemente del tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlcera gástrica, úlcera duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnia, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen del pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desequilibrio de ventilación-perfusión, sibilancia, resfriados, gota, enfermedad del hígado alcohólico, lupus, terapia de las quemaduras, periodontitis, cáncer, lesión de reperfusión de transplante y rechazo temprano de transplante.
42.- El uso que se reclama en la reivindicación 41 , en donde: (a) dicho rechazo de aloinjerto se selecciona del grupo que consiste en rechazo agudo de aloinjerto y rechazo crónico de aloinjerto, (b) dicho rechazo temprano de transplantes es un rechazo agudo de aloinjerto, (c) dicha sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere, (d) dicha miocarditis es la miocarditis viral, (e) dichas neuropatías se seleccionan del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, (f) dichas enfermedades autoinmunes son las anemias, y (g) dichos síndromes de vasculitis se seleccionan del grupo que consiste en arteritis de célula gigante, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener.
43.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para un tratamiento.
44.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis.
45.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para un tratamiento.
46.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
47.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, dicho medicamento siendo usado con al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: AINE's, inhibidores de COXIB, antidepresivos y anticonvulsivantes.
48.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, o dolor neuropático.
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