KR20070011475A - Ｃｘｃｒ1 및 ｃｘｃｒ2 케모카인 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 CXCR1 또는 CXCR2 케모카인-매개된 질병의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
CXC-케모카인 수용체, CXCR1 또는 CXCR2 케모카인-매개된 질병, 사이클로부텐디온 화합물
Description
본 발명은 신규한 CXCR1 및 CXCR2 케모카인 길항제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 급성 및 염증성 질환, 건선, 발작, 다중 경화증(multiple sclerosis) 및 암과 같은 CXCR1 및 CXCR2 케모카인-매개된 질병을 치료하는데 있어서의 상기 화합물, 조성물 및 제형의 용도에 관한 것이다.
케모카인은 대식세포, T-세포, 호산구, 호염기구, 호중구 및 내피 세포를 염증 및 종양 성장 부위로 유인하기 위해 광범위한 세포에 의해 방출되는 주화성(chemotactic) 사이토킨이다. 2가지 주요 부류의 케모카인, 즉 CXC-케모카인과 CC-케모카인이 있다. 이 부류는 첫 번째 2개의 시스테인이 단일 아미노산에 의해 분리되는지(CXC-케모카인) 아니면 인접해 있는지에(CC-케모카인) 따라 결정된다. CXC-케모카인에는 인터루킨-8(IL-8), 호중구-활성화 단백질-1(NAP-1), 호중구 활성화 단백질-2(NAP-2), GROα, GROβ, GROγ, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG 및 PF4가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. CC-케모카인에는 RANTES, MIP-1α, MIP-2 β, 단구 주화성 단백질-1(MCP-1), MCP-2, MCP-3, CCL19, CCL21 및 에오탁신이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 케모카인 계열의 개개의 구성원은 하나 이상의 케모카인 수용체에 의해 결합되는 것으로 공지되어 있는데, CXC-케모카인은 일반적으로 CXCR 부류의 수용체의 구성원에 의해 결합되고, CC-케모카인은 CCR 부류의 수용체의 구성원에 의해 결합된다. 예를 들어, IL-8은 CXCR-1 및 CXCR-2 수용체에 의해 결합된다.
CXC-케모카인은 호중구의 축적과 활성화를 증진시키기 때문에, 이들 케모카인은 건선 및 류마티스 관절염을 포함한 광범위한 급성 및 만성 염증 장애에 밀접한 영향을 끼쳐왔다[참조: Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)].
IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78을 포함한 ELRCXC 케모카인[참조: Strieter et al. 1995 JBC 270 p.27348-57]이 또한, 종양 혈관형성(angiogenesis)(새로운 혈관 성장)을 유도시키는데 있어 밀접한 영향을 끼쳐왔다. 이들 케모카인 모두는 7개의 막관통(transmembrane) G-단백질 커플링된 수용체 CXCR2(또한, IL-8RB로서 공지됨)에 결합함으로써 이들의 작용을 발휘하는 것으로 여겨지지만, IL-8은 CXCR1(또한, IL-8RA로서 공지됨)과도 결합한다. 따라서, 이들의 혈관형성 활성은 주변 혈관 내의 혈관계 내피 세포(ECs)의 표면에 발현된 CXCR2, 및 가능하게는 CXCR1(IL-8의 경우)에 대한 결합과 이의 활성화로 인한 것이다.
상이한 많은 유형의 종양이 ELRCXC 케모카인을 생성시키는 것으로 밝혀졌으며, 이들의 생성은 보다 공격적인 표현형[참조: Inoue et al. 2000 Clin Cancer Res 6 p.2104-2119] 및 불량한 예후[참조: Yoneda et al. 1998 J Nat Cancer Inst 90 p.447-454]와 상관관계가 있어 왔다. 케모카인은 강력한 주화성 인자이고 ELRCXC 케모카인은 EC 주화성을 유도시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들 케모카인은 종양에서의 이들의 생성 부위에 대한 내피 세포의 주화성을 유도시키는 것으로 추정된다. 이것이 종양에 의해 혈관형성을 유도시키는데 있어서 결정적인 단계일 수 있다. CXCR2의 억제제 또는 CXCR2와 CXCR1의 이중 억제제가 ELRCXC 케모카인의 혈관형성 활성을 억제시키므로, 종양 성장을 차단시킬 것이다. 이러한 항종양 활성은 IL-8에 대한 항체[참조: Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 p.2792-2802], ENA-78에 대한 항체[참조: Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 p. 465-72] 및 GROα에 대한 항체[참조: Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 p.53-62]에 대해 입증되었다.
많은 종양 세포는 또한, CXCR2를 발현하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 종양 세포는 이들이 ELRCXC 케모카인을 분비할 때 이들 자신의 성장을 자극할 수도 있다. 따라서, CXCR2의 억제제는 혈관형성 저하와 함께, 종양 세포의 성장을 직접적으로 억제시킬 수 있다.
따라서, CXC-케모카인 수용체는 신규한 소염제 및 항종양제의 개발을 위한 유망한 표적을 나타낸다.
CXC-케모카인 수용체에서의 활성을 조정할 수 있는 화합물에 대한 필요성은 여전히 존재한다. 예를 들면, (염증 부위와 종양 성장에 대한 호중구 및 T-세포 서브세트의 주화성에 관여하는) IL-8 생성 증가와 연관된 질환은 IL-8 수용체 결합 억제제인 화합물에 의해 완화될 것이다.
발명의 요약
다수의 양태에서, 본 발명은 신규한 부류의 CXC 케모카인-매개체(CXC-chemokine-mediator), 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 본원에 청구된 화합물 및 조성물을 사용한 CXC 케모카인 매개와 관련된 하나 이상의 질환의 치료, 예방, 억제 또는 경감 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 신규한 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 나트륨 염 또는 칼슘 염) 및 용매화물을 제공한다:
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, Q, Y, 5-het, n 및 n'는 하기 정의한 바와 같다.
화학식 1의 화합물은 CXCR1 및/또는 CXCR2 활성을 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 1의 하나 이상(예: 하나)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 제공한다.
본 발명은 또한 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병의 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물 하나 이상(예: 하나) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 투여함을 포함하여, CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병의 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물 하나 이상(예: 하나) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 투여하고, 케모카인 매개된 질환 치료용의 하나 이상(예: 하나)의 추가의 제제, 약물, 의약, 항체 및/또는 억제제 또는 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병의 치료에 유용한 약물 또는 제제의 유효량을 투여함을 포함하여, CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화합물이 CXCR1 수용체에 결합되는 방법[예를 들면, 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 1의 화합물(여기서, 당해 화합물은 CXCR1 수용체에 결합된다)을 투여함을 포함하는, 케모카인 매개된 질환의 치료방법]을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화합물이 CXCR2 수용체에 결합되는 방법[예를 들면, 유 효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 1의 화합물(여기서, 당해 화합물은 CXCR2 수용체에 결합된다)을 투여함을 포함하는, 케모카인 매개된 질환의 치료방법]을 제공한다.
본 발명은 또한 케모카인 매개된 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 (a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, (b) 질병 개질 항류마티스 약물; 비스테로이드성 소염 약물; COX-2 선택성 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; 생물학적 응답 개선제; 및 케모카인 매개된 질환의 치료에 유용한 기타 소염제 또는 치료학적 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제와 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 케모카인 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질병의 치료가 필요한 환자에서 염증성 질병을 치료함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, (1) 겜시타빈, (2) 파클리탁셀(Taxol®), (3) 5-플루오로우라실 (5-FU), (4) 사이클로-포스파미드 (Cytoxan®), (5) 테모졸로마이드 및 (6) 빈크리스틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항종양제와 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 암의 치료가 필요한 환자에게 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 미소관 영향제, 항종양제, 항혈관형성제, VEGF 수용체 키나제 억제제, VEGF 수용체에 대한 항체, 인터페론, 및 방사선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 혈관형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하여, 혈관형성의 억제를 필요로 하는 환자에서 혈관형성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 혈관형성 안구 질환의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 혈관형성 안구 질환의 억제를 필요로 하는 환자에서 혈관형성 안구 질환을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 천식 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 천식 치료를 필요로 하는 환자에게서 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, (b) 글루코코르티코이드, 5-리폭시게나제 억제제, β-2 아드레노셉터 작용제, 무스카린성 M1 길항제, 무스카린성 M3 길항제, 무스카린성 M2 길항제, NK3 길항제, LTB4 길항제, 시스테이닐 류코트리엔 길항제, 기관지확장제, PDE4 억제제, PDE 억제제, 엘라스타제 억제제, MMP 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 포스포리파제 D 억제제, 히스타민 H1 길항제, 히스타민 H3 길항제, 도파민 작용제, 아데노신 A2 작용제, NK1 및 NK2 길항제, GABA-b 작용제, 노시셉틴 작용제, 거담제, 점액용해제, 충혈제거제, 항산화제, 항--IL-8 항체, 항-IL-5 항체, 항-lgE 항체, 항-TNF 항체, IL-10, 접착 분자 억제제, 및 성장 호르몬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게서 폐 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다중 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, (b) 글라티라머 아세테이트, 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 아조티오프린, 미톡산트론, 및 CB2-선택성 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 다중 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게서 다중 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다중 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, (b) 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루니미드, 설파살라진, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 프레드니손, 에토네르셉트 및 인플리스맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 다중 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게서 다중 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 류마티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 류마티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스성 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 류마티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 하나 이상(대개 1)의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을, COX-1 억제제, COX-2 억제제, 면역억제제(예: 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루니미드 및 설파살라진), 스테로이드(예: 베타메타손, 코르티손 및 덱사메타손), PDE 4 억제제, 항-TNF-α 화합물, MMP 억제제, 글루코코리티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택제, 및 류마티스성 관절염의 치료를 위해 나타낸 기타 종류의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합하여 투여함을 포함하여, 류마티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스성 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 발작 및 허혈증 재관류 손상의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되 는 이의 염 또는 용매화물을, (b) 혈전용해제(예: 테넥테플라제, TPA, 알테플라제), 항형소판제(예: gbII/IIIa), 길항제(예: 아브시키맙, 에프티이프바티드 및 헤파린), 및 류마티스성 관절염 치료용으로 나타낸 기타 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 발작 및 허혈증 재관류 손상의 치료를 필요로 하는 환자에서 발작 및 허혈증 재관류 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 발작 및 허혈증 재관류 손상의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을, (b) 테넥테플라제, TPA, 알테플라제, 아브시키맙, 에프티이프바티드 및 헤파린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 발작 및 허혈증 재관류 손상의 치료를 필요로 하는 환자에서 발작 및 허혈증 재관류 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 건선의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을, (b) 면역억제제(예: 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 에팔리주맙, 알레파셉트, 레플루니미드 및 설파살라진), 스테로이드(예: β-메타손) 및 항-TNF-α 화합물(예: 에토네르셉트 및 인플리시맙)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 건선의 치료를 필요로 하는 환자에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통증(예: 급성 통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증, 및 신경병 통증), 급성 염증, 만성 염증, 류마티스성 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 천식, COPD, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론 병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 발작, 허혈성 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 알쯔하이머 병, 이식 대 숙주 반응(즉, 이식 대 숙주 질환), 동종이식 거부반응(예: 급성 동종이식 거부반응 및 만성 동종이식 거부반응), 말라리아, 급성 호흡곤란 증후군, 지연형 과민반응, 죽상경화증, 대뇌 허혈증, 심장 허혈증, 골 관절염, 다중 경화증, 레스티노시스(restinosis), 혈관형성증(angiogenesis), 골다공증, 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르헤스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시 육종 관련 바이러스(Kaposi's sarcoma associated virus; 즉, 카포시 육종), 뇌막염, 담낭 섬유종, 예비-기간 산통(pre-term labor), 기침, 소양증, 다중-기관 부전증, 외상, 변형(strain), 염좌, 타박상, 건선성 관절염, 헤르페스, 뇌염, CNS 맥관염, 외상성 뇌 손상, CNS 종양, 아망막 출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민성, 결정 유도된 관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 알콜성 간염, 회사성 소장결장염(necrotizing enterocolitis), 만성 굴염, 혈관형성 안구 질환(angiogenic ocular disease), 눈 염증, 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity), 당뇨망막병증, 바람직한 습윤형 반점 변성, 각막혈관신생, 다발근육염(polymyositis), 맥관염, 좌창, 장 궤양, 십이지장 궤양, 복강 질환, 식도염(esophagitis), 설염(glossitis), 기류 폐쇄(airflow obstruction), 기도 과민반응증(airway hyperresponsiveness; 즉, 기도과반응성), 기관지 확장증, 기관지염, 폐쇄세기관지염(bronchiolitis obliterans), 만성 기관지염, 코르 폐질환(cor pulmonae), 호흡곤란증, 폐기종, 하이퍼가프니아(hypercapnea), 과다팽창(hyperinflation), 저산소혈증, 고산소증-유도 염증화(hyperoxia-induced inflammations), 저산소증(hypoxia), 외과적 폐 용적 감소, 폐 섬유종, 폐 고혈압, 좌심실 비대증, 연속 보행 복막 투석(CAPD)과 관련된 복막염, 과립구 에를리히아증(ehrlichiosis), 사르코이드증, 소(small) 기도 질환, 환기-관류 불균형(ventilation-perfusion mismatching), 쌕쌕거림(wheeze), 감기, 통풍, 알콜성 간 질환, 낭창, 화상 요법(burn therapy; 즉, 화상의 치료), 치주염, 암, 이식 재관류 손상, 및 초기 이식 거부증(예: 급성 동종이식 거부증)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 CXCR1 및/또는 CXCR2 매개된 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 1)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, CXCR1 및/또는 CXCR2 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 동종이식 거부증, 초기 이식 거부증, 자가면역 난청, 신경병증, 자가면역 질환 및 맥관염 증상과 같은 질환의 치료방법을 제공하며, 여기서
(a) 동종이식 거부증은 급성 동종이식 거부증 및 만성 동종이식 거부증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(b) 초기 이식 거부증은 급성 동종이식 거부증이고,
(c) 자가면역 난청은 메니에르 질환(Meniere's disease)이고,
(d) 심근염은 바이러스성 심근염이고,
(e) 신경변성은 IgA 신경변성, 막성 신경변성 및 자발증성 신경변성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(f) 자가면역 질환은 빈혈이며,
(g) 맥관염 증후군은 거대 세포 동맥염, 베셋 질환(Behcet's disease) 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 프로드럭은 청구된 발명의 영역내에 있다.
본 발명은 또한 COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, COPD의 치료를 필요로 하는 환자에서 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 골관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하고, NSAID, COXIB 억제제(예: COX-1 및 COX-2 억제제), 항우울제 및 항경련제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 약제를 투여함을 포함하여, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 급성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 급성 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 급성 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 급성 염증성 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 만성 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 염증성 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신경변성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 신경변성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경변성 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상(예: 1 내지 3개, 대개 1개)의 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상(예: 1 내지 3개, 대개 1개)의 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 및 상기한 하나 이상(예: 1 내지 3개, 대개 1개)의 기타 제제, 약제, 항체 및/또는 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정한 치환체 또는 변수가 특정의 잔기에 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에서의 이의 정의는 모든 기타의 발생에서의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 다음의 정의가 본 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용된다. 이들 정의는 특정한 용어가 자체로 또는 기타 용어들과 조합하여 사용되는지 여부에 무관하게 적용된다. 예를 들면, "알킬"의 정의는 또한 정의된 용어 "알콕시"의 "알킬" 부분에도 적용된다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, 특정 질병 또는 CXC 케모카인 매개된 상태를 갖는 포유류(예: 사람)를 치료하여 목적하는 치료학적 효과를 생성하기에 유효한 본 발명의 화합물 또는 기타 제제의 양을 기술하기 위한 것을 의미한다.
"적어도 하나(하나 이상)"는 1개 이상(예: 1-3개, 1-2개, 또는 1개)을 의미한다.
"조성물"은 특정한 양의 특정한 성분 뿐만 아니라 특정한 양의 특정한 성분들의 혼합물로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 특정한 생성물도 포함한다.
본 발명의 치료방법에서 화학식 1의 화합물과 기타 약제와 함께 투여하는 것을 기술하기 위해 사용된 "조합하여"는, 화학식 1의 화합물 및 기타 약제가 분리된 용량형으로 순차적으로 또는 동시에 투여되거나, 동일한 용량형으로 동시에 투여됨을 의미한다.
"포유류"는 사람 및 기타 포유동물을 의미하거나, 사람을 의미한다.
"환자"는 사람 및 기타 포유동물 둘 다를 의미하며, 바람직하게는 사람을 의미한다.
"Bn"은 벤질을 의미한다.
"DCC"는 디사이클로헥실카보디이미드를 의미한다.
"Et"는 에틸을 의미한다.
"Me"는 메틸을 의미한다.
"Ph"는 페닐을 의미한다.
"프로드럭"은, 대상체(subject)에 투여하는 경우 대사적 또는 화학적 공정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 전구체인 화합물을 나타낸다. 프로드럭에 관한 토의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 당해 문헌 둘 다는 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
"알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄 내에 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 포함한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 포함한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹[예: 메틸, 에틸 또는 프로필]이 선형 알킬 쇄에 결합됨을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄에서 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 및 데실을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 정의된 바와 같다)을 의미한다. 알콕시 그룹의 비-제한적 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.
"알콕시알킬"은, 알콕시 및 알킬이 상기한 바와 같은 알콕시-알킬-그룹을 의미한다. 바람직한 알콕시알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다.
"아릴"(종종 "ar"로 약칭됨)은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는, 하나 이상의 환이 방향족인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예에는 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 안트라세닐 및 플루오레닐이 포함된다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬 그룹(여기서, 아릴 및 알킬은 정의된 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 아릴알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아릴알킬 그룹의 비-제한적 예에는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 상기한 바와 같은 알킬-아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해서이다.
"아미노알킬"은 NH2-알킬 그룹[여기서, 알킬은 상기한 바와 같다]을 의미하며, 알킬 그룹을 통해 모 잔기에 결합된다.
"아미노설포닐"은 NH2S(O)-, NH2S(O)2-, (H)(R11)NS(O)-, (H)(R11)NS(O)2- , (R11)(R12)NS(O)-, 또는 (R11)(R12)NS(O)2-를 의미한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.
"카복시알킬"은 HOOC-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬은 상기한 바와 같고, 알킬 그룹을 통해 모 잔기에 결합된다.
"케모카인"은 케모탁시스(chemotaxis)에 포함된 사이토킨을 의미한다.
"케모카인-매개된 질병"은 하나 이상의 성분 또는 원인이 CXC 케모카인의 조절과 관련되는 질병을 의미한다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 알킬 그룹을 통하여 모 잔기에 결합된 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 비-제한적 예에는 사이클로프로필메틸 및 사이클로헥실메틸이 포함된다.
"사이클로알킬아릴"은 아릴 그룹을 통해 모 잔기에 결합된 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 비제한적인 예는 사이클로프로필페닐 및 사이클로헥실페닐을 포함한다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, CXC 케모카인의 CXC 케모카인 수용체에 의해 결합을 억제하여 적합한 환자에서 목적하는 치료학적 효과를 생성하는 데 유효한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것을 의미한다.
"플루오로알콕시"는, 알콕시 상의 하나 이상의 수소원자가 플루오로 그룹에 의해 치환되는 상기한 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다.
"플루오로알킬"은, 알킬 상의 하나 이상의 수소원자가 플루오로 그룹에 의해 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 보다 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 및 브롬이다.
"헤테로사이클릭" (또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 3 내지 10개의 환 원자(예를 들면, 3 내지 7개의 환 원자), 또는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 여기서 상기 환 시스템 내의 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 상기 환 시스템 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬의 예는 5 내지 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 근 명칭 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드를 형성할 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 환의 비-제한적 예에는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오펜-일, 및 테트라하이드로티오피라닐이 포함된다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬-알킬 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 알킬은 상기 정의한 바와 같고, 알킬 그룹을 통해 모 잔기에 결합된다.
"헤테로아릴"은 5 내지 14개의 환 원자, 또는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 상기 환 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 헤테로아릴은 5 내지 6개의 환 원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 근 명칭 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예에는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈아미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 및 벤조티아졸릴이 포함된다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬 그룹을 의미하고, 여기서 헤테로아릴 및 알킬은 상기한 바와 같다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함할 수 있다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합체를 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼합되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 수소 이외의 특정한 그룹, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각, 예를 들면, 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹, 잔기 또는 라디칼로 치환됨을 의미한다.
화학식 1에서 "5-het"로 표시된 잔기는 나타낸 치환체를 갖는 환을 나타낸다. 즉, 잔기 "5-het"는
질병-개선용 항류마티스 약물의 예는, 예를 들면, 메토트렉세이트, 설파살진, 레플루노미드, TNFα 지향제(directed agents)(예: 인플리시맙, 에타네르셉트, 및 아달리무맙), IL-1 지향제(예: 아나킨라) B 세포 지향제(예: 리툭시맙), T 세포 지향제(예: 알레파셉트, 에팔리주맙 및 CTLA4-lg), TNFα-전환 효소 억제제, 인터류킨-1 전환 효소 억제제, 및 p38 키나제 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "로마티스성 관절염의 치료용으로 나타낸 기타 부류의 화합물"은, 달리 나타내지 않는 한, IL-1 지향제(예: 아나킨라); B 세포 지향제(예: 리툭시맙); T 세포 지향제(예: 알레파셉트, 에팔리주맙, 및 CTLA4-lg), TNFα-전환 효소 억제제, 인터류킨-1 전환 효소 억제제, 및 p38 키나제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
당해 기술분야에 익히 공지된 바와 같이, 결합의 말단에서 도시된 잔기가 없는 특별한 원자로부터 도시된 결합은 이를 통해 당해 원자에 결합되는 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면:
본원에 첨부된 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐, 충족되지 않은 원자가를 갖는 특정한 화학식, 화합물, 잔기 또는 화학적 설명은, 문맥이 결합을 나타내지 않는 한, 원자가를 충족하기 위한 수소원자를 갖는 것으로 추정하여야 한다.
화학식 1의 화합물은 본 발명의 영역 내에도 포함되는 염을 형성한다. 본원에서 화학식 1의 화합물에 대한 참조는 달리 나타내지 않는 한 이의 염에 대한 참조를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "염"은 무기 산 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 염기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염도 나타낸다. 또한, 화학식 1의 화합물이, 이에 제한되지 않지만 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기, 및 이에 제한되지 않지만 카복실산과 같은 산성 잔기 둘 다를 포함하는 경우, 쯔비터이온(zwitterion; "내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "염"내에 포함된다. 당해 염은 기타의 염도 유용하지만 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 약리학적으로 허용되는) 염일 수 있다. 화학식 1의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을, 염이 침전되는 매질 것과 같은 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서, 등량과 같은, 특정한 양의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 동결건조시킴으로써 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(본원에서 언급된 것과 같음), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로서도 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산이, 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 이들의 웹사이트상)]에 토의되어 있다. 이들 기술내용은 본원에서 참고문헌으로 삽입된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염[예: 나트륨, 리튬 및 칼륨 염], 알칼리 토금속 염[예: 칼슘 및 마그네슘 염], 유기 염기(예를 들면, 유기 아민]과의 염[예: 벤즈아틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민], 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 및 기타의 것들과 같은 제제와 함께 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 영역 내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태에 균등한 것으로 고려된다.
화학식 1의 화합물은 수화된 형태를 포함하여 용매화지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 용매화되 않은 형태와 균등하다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 프로드럭은 이들의 호변이성체성 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체성 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
또한 본 발명의 영역내에는 본 발명의 화합물의 다형체가 포함된다. (즉, 화학식 1의 화합물의 다형체가 본 발명의 영역내에 존재한다).
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 프로드럭은 청구된 발명의 영역 내에 존재한다.
에난티오머성 형태(비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 로타머성 형태(rotameric form), 아트로프이성체(atropisomer) 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(당해 화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭 뿐만 아니라 당해 프로드럭의 염 및 용매화함을 포함함)의 모든 입체이성체가 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들면, 기타 이성체가 사실상 존재하지 않거나, 예를 들면, 라세메이트로서 혼합될 수 있거나, 또는 모든 기타의 또는 기타의 선택된 입체이성체와 함께 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천(Recommendations)에서 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체, 라세메이트 또는 프로드럭의 염, 용매화물 및 프로드럭에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학요법제(항종양제)로서 사용할 수 있는 화합물의 부류는 알킬화제, 항대사제, 천연 생성물 및 이들의 유도체, 호르몬 및 스테로이드(합성 동족체 포함), 및 합성물질을 포함한다. 이러한 부류내의 화합물이 예는 다음에 제공된다.
알킬화제(질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트라아젠을 포함함): 우라실 머스타드, 클로로메틴, 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 이포스프아미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스-포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로마이드.
항대사물(엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제): 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 겜시타빈.
천연 생성물 및 이의 유도체(빈카 알칼로이드, 항종양제, 항생제, 효소, 림포킨 및 에피포도필로톡신을 포함함): 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 아우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀(파클리탁셀은 Taxol
로서 시판되며 하기에 보다 상세히 기술된다), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포사이드 및 테니포사이드.
호르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함): 17β-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트아아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스.
합성물(백금 배위 착체와 같은 무기 착물을 포함): 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔 및 헥사메틸멜라민.
이러한 화합요법제의 대부분의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, 다수의 화학요법제의 투여는 문헌[참조: "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 2003 edition (Thomson PDR, Montvale, NJ 07645-1742, USA)]에 기술되어 있으며, 이의 기술내용은 본원에서 참조문헌으로 삽입된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 미세관 영향제는, 미세관 형성 및/작용에 영향을 미침으로써, 세포 유사분열을 간섭하는, 즉 항-유사분열 효과를 갖는 화합물이다. 이러한 제제는, 예를 들면, 미세관 형성을 방해하는 미세관 안정화제 또는 제제일 수 있다.
본 발명에 유용한 미세관 영향제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있으며, 이에 제한되지는 않지만, 알로콜키친(NSC 406042), 할리콘드린 B (NSC 609395), 콜키친 (NSC 757), 콜키친 유도체(예: NSC 33410), 돌라스타틴 10 (NSC 376128), 마이타신 (NSC 153858), 리족신 (NSC 332598), 파클리탁셀 (Taxol®, NSC 125973), Taxol® 유도체 [예: 유도체 (예: NSC 608832)], 티오콜키친 (NSC 361792), 트리틸 시스테인 (NSC 83265), 빈블라스틴 설페이트 (NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트 (NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론 및 디스코데르몰리드 (참조: Service, (1996) Science, 274:2009) 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4, 등. 이러한 제제의 예는 또한 과학 문헌 및 특허 문헌[참조: 예를 들면, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 :29807-29812]에 기술되어 있다.
특히, 제제들은 파클리탁셀-유사 활성을 갖는 화합물일 수 있다. 이들은 파클리탁셀(예: TAXOL® NSC number 125973) 및 파클리탁셀 유도체(파클리탁섹-유사 화합물) 및 유사체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀 및 이의 유도체는 시판된다. 또한, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체 및 유사체의 제조방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다[참조: 미국 특허: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411,984; 5,405,972; 및 5,296,506].
추가의 미소관 영향제는 당해 기술분야에 공지된 다수의 검정법 중 하나, 예를 들면, 유사분열에서 세포를 차단하기 위한 이들 화합물의 잠재성을 측정하기 위한 세포 검정과 조합하여 파클리탁셀 유사체의 튜불린-중합 활성을 측정하는 반자동화된 검정을 사용하여 평가할 수 있다[참조: Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47)].
본 발명은 화학식 1의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염(예: 나트륨 염 또는 칼슘 염) 및 용매화물을 제공한다:
화학식 1
상기식에서,
Y는 치환되지 않은 페닐, 치환된 페닐, 치환되지 않은 피리디닐, 치환된 피리디닐, 치환되지 않은 피라지닐, 치환된 피라지닐, 치환되지 않은 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 치환되지 않은 티오펜-일, 치환된 티오펜-일, 치환되지 않은 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 치환되지 않은 푸라닐, 치환된 푸라닐, 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 치환되지 않은 나프틸, 치환된 나프틸, 치환되지 않은 인돌릴, 치환된 인돌릴, 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 치환되지 않은 벤조디옥솔릴, 치환된 벤조디옥솔릴, 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환된 퀴놀리닐, 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환된 벤조푸라닐, 치환된 벤조티오펜-일, 치환되지 않은 벤조티오펜-일, 치환되지 않은 피롤릴, 치환된 피롤릴, 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 치환되지 않은 피라졸릴, 치환된 피라졸릴, 치환되지 않은 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 치환되지 않은 피리도피라지닐, 치환된 피리도피라지닐, 치환되지 않은 나프티리디닐, 치환된 나프티리디닐, 치환되지 않은 트리아졸릴 (예: 1,2,4-트리아졸릴), 치환된 트리아졸릴 (예: 치환된 1,2,4-트리아졸릴), 치환되지 않은 테트라졸릴, 치환된 테트라졸릴, 치환되지 않은 트리아지닐, 치환된 트리아지닐, 치환되지 않은 크로메닐, 치환된 크로메닐, 치환되지 않은 프테리디닐, 치환된 프테리디닐, 치환되지 않은 푸리닐 및 치환된 푸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 치환된 Y 그룹은 -OH, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11 -(CO)NR11R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11SO(t)R12, -COR11, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알콕시, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 아릴옥시, 치환되지 않은 아릴옥시, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환된 하이드록시알킬, 및 치환되지 않은 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되고; Y에 결합된 치환된 치환체 그룹은 할로겐, -CF3, -COR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 및 -CO2R11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개 (예: 1개, 또는 1-2개, 또는 1-3개, 또는 1-4개, 또는 1-5개, 또는 1-6개)의 치환체로 치환되고;
Q는 
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
5-het 잔기의 환(띠줄로 나타냄)은 티오펜-일, 이소티아졸릴, 피롤릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 환이고;
R1은 수소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 알콕시, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -SO(t)NR11R12, -SO(t)R11, -C(O)NR11OR12, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 5-het의 탄소원자에 결합되며 R2는 -OH, -OC(O)NHR16, -NHC(O)R16 및 -NHS(O)2R16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 O 또는 1이고;
n'는 O 또는 1이고;
R3은, n이 1인 경우, 5-het에서 탄소원자에 결합되고, R3은 할로겐, 시아노, -CF3, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는, n'가 1인 경우, 5-het에서 질소원자에 결합되고 R4는 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, -COOR17 및 -OR17로 이루어진 그룹으로부터 그룹으로부터 선택되고;
R5는 수소, 시아노, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알콕시, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 아릴 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, -S(O)tNR13R14, -S(O)tR13 (예: -SO2아릴 (예: -SO2페닐), -SO2사이클로알킬 (예: -SO2사이클로프로필), -SO2알킬 (예: -SO2이소프로필), -SO2플루오로알킬 (예: -SO2CF3), -C(O)2 R13, -C(O)NR13R14 및 -C(O)R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 수소, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 카복시알킬(예: -알킬COOH, 예를 들면, CH2COOH), 아미노알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 치환되지 않은 플루오로알킬, 및 치환된 플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
R11 및 R12는, 그룹 -C(O)NR11R12 및 -SO(t)NR11R12에서 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서 임의의 헤테로원자는 O, S 및 -N(R15)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환되고 환화된 R11 및R12 그룹 상에 임의의 1 내지 3개의 치환체가 존재하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴, 하이드록시, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아미노, 아미노알킬, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)tNR13R14, -C(O)R13, -SO2R13, -NHC(O)NR13R14, -NHC(O)OR13, 할로겐, 및 -N(R15)2[여기서, 각각의 R15는 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R13 및 R14는 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 플루오로알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, -C(O)2R13, -C(O)NR13R14, -S(O)tNR13R14, -C(O)R13 및 -SO2R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16은 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환되지 않은 플루오로알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 플루오로알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 사이클로알킬 및 치환되지 않은 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 그그룹이, 치환된 알킬 이외의 것인 경우, 상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 그룹에 대한 치환체는 알킬, -CF3, -OH, 알콕시, 하이드록시알킬 (예: -CH2OH), 아릴, 아릴알킬, 아미노알킬 (예: -CH2N(R15(R)2), 여기서 각각의 R15는 상기 정의한 바와 같고 각각의 R15는 동일하거나 상이하다), 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O)tNR13aR14a, -C(O)R13a, -SO2R13a, 및 -N(R15a)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R13a, R14a, 및 R15a는 치환되지 않은 알킬 (예: 메틸, 에틸 및 이소프로필), 치환되지 않은 아릴 (예: 페닐), 할로 치환된 아릴 (예: 클로로페닐 (예: 3-클로로페닐) 및 플루오로페닐 (예: 3-플루오로페닐)), 치환되지 않은 아릴알킬 (예: 벤질), 할로 치환된 아릴알킬 (예: 플루오로벤질 (예: 3-플루오로벤질), 및 클로로벤질 (예: 3-클로로벤질)), 및 치환되지 않은 사이클로알킬 (예: 사이클로헥실 및 사이클로프로필)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 환화된 R11 및 R12는 상기한 바와 같이 임의 치환되고,
상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 그룹이, 치환된 알킬인 경우, 상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 그룹의 치환체는 -CF3, -OH, 알콕시, 하이드록시알킬 (예: -CH2OH), 아릴, 아릴알킬, 아미노알킬 (예: -CH2N(R15)2 (여기서, 각각의 R15는 상기 정의한 바와 같고 각각의 R15는 동일하거나 상이하다), 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O)tNR13aR14a, -C(O)R13a, -SO2R13a, 및 -N(R15a)2,로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R13a, R14a, 및 R15a는 치환되지 않은 알킬 (예: 메틸, 에틸 및 이소프로필), 치환되지 않은 아릴 (예: 페닐), 할로 치환된 아릴 (예: 클로로페닐 (예: 3-클로로페닐) 및 플루오로페닐 (예: 3-플루오로페닐)), 치환되지 않은 아릴알킬 (예: 벤질), 할로 치환된 아릴알킬 (예: 플루오로벤질 (예: 3-플루오로벤질), 및 클로로벤질 (예: 3-클로로벤질)), 및 치환되지 않은 사이클로알킬 (예: 사이클로헥실 및 사이클로프로필)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 환화된 R11 및 R12는 상기한 바와 같이 임의 치환되며;
t는 1 또는 2이다.
화학식 1의 화합물의 하나의 양태에서, 치환된 Y 그룹은 (a) 알킬, (b) -OH 및 -N(R15)2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개 (예: 1개, 1 내지 2개, 또는 1 내지 3개)의 치환체로 치환된 알킬(여기서, 각각의 R15는 독립적으로 선택된다), (c) 알콕시, (d) 플루오로알킬, (e) 플루오로알콕시, (f) 할로 (예: Br, F, I), (g) -CN 및 (h) -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개(예: 1개, 또는 1 내지 2개, 또는 1 내지 3개)의 치환체로 치환된다.
화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, Y는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
상기식에서,
k는 0 내지 5이고;
m은 0 내지 4이며;
q는 0 내지 3이고;
p는 0 내지 2이며;
R6 및 R7은 -OH, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11(CO)NR11R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11SO(t)R12, -COR11, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알콕시, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 아릴옥시, 치환되지 않은 아릴옥시, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환된 하이드록시알킬, 및 치환되지 않은 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
여기서, R6 그룹은 1 내지 6개(예: 1, 또는 1 내지 2개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개, 또는 1 내지 5개, 또는 1 내지 6개)의 치환체로 치환되며, 치환된 R7 그룹은 1 내지 6개의 치환체로 임의 치환되고, 상기 치환된 R6 그룹상의 각각의 치환체 및 상기 치환된 R7 그룹상의 각각의 치환체는 R11, 할로겐, -CF3, -COR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 및 -CO2R11로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 1의 화합물의 여전히 다른 양태에서, 5-het는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
화학식 1의 화합물의 여전히 다른 양태에서, 5-het는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Q는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Y는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
화학식 1의 화합물의 여전히 다른 양태에서, 5-het는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Q는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Y는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
화학식 1의 화합물의 다른 측면에서, 5-het는
Q는
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며:
Y는
(예: k는 2이고 각각의 R6은 독립적으로 선택된다)이고;
R1은 -SO(t)NR11R12 및 -SO(t)R11으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2는 -OH 또는 -OC(O)NHR16이고;
R3은 H, 알킬, 할로겐 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R6은 할로겐 또는 알킬이다.
화학식 1의 화합물의 여전히 다른 측면에서:
R1은 -SO2NR11R12이고;
R3은 H, Cl 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R11은 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R12는 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2는 -OH 또는 -OC(O)NHR16이고;
R16은 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Y는
(여기서, R6 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
화학식 1의 화합물의 여전히 다른 측면에서, 5-het는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
R1은
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2는 -OH, -OC(O)NHCH2CH3, -OC(O)NHCH(CH3)2, 및 -NHCOCF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
n이 1인 경우, R3은 H, Cl, -CF3 및 -CH3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
n'가 CH3인 경우, R4는 CH3이고;
Q는
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R5는 H, -CN, -SO2Ph,
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y는
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
따라서, 화학식 1의 화합물의 하나의 양태에서, 5-het는
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1은
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R5는 -CN 또는 
이고;
Y는
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물의 하나의 양태는 R2가 -OH인 화학식 1의 화합물, 즉 식
의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 나트륨 또는 칼슘 염) 및 용매화물이며, 여기서, R1, R3, R4, n, n', Q 및 Y는 화학식 1 및 이의 양태에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 양태는 R1이 헤테로아릴 및 아미노설포닐[예: -S(O)2NR11R12, 여기서, R11 및 R12는 예를 들면, -S(O)2(CH2CH3)2)와 같이 위에서 정의한 바와 같고, 모든 다른 치환체는 화학식 1에 대해 위에서 정의한 바와 같다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R1이 -S(O)2NR11R12이고, 모든 다른 치환체가 화학식 1의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R1이 -S(O)2NR11R12이고, R11 및 R12가 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 및 치환된 사이클로알킬, 및 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 취해지는 경우 형성된 치환되지 않거나 치환된 포화 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 모든 다른 치환체는 화학식 1의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R1이 -S(O)2NR11R12이고, R11 및 R12가 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬, 및 R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 취해지는 경우 형성된 치환되지 않거나 치환된 포화 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 모든 다른 치환체가 화학식 1의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R1이 -S(O)2NR11R12이고, R11 및 R12가 치환되지 않은 알킬(예: 메틸) 및 치환되지 않은 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 모든 다른 치환체가 화학식 1에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태는 하기에 기술한다. 당해 양태는 참조 목적으로 번호매김하였다.
제1 양태는 5-het가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
제2 양태는 5-het가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 잔기에 커플링된 제1 양태의 우레아 화합물에 관한 것이다:
제3 양태는 5-het가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 잔기에 커플링된 제1 얀태의 티오우레아 화합물에 관한 것이다:
제4 양태는 5-het가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 잔기에 커플링된 제1 양태의 구아니딘 화합물에 관한 것이다:
제4 양태에서 R은
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
제5 양태는 5-het가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 잔기에 커플링된 제1 양태의 설파미드 화합물에 관한 것이다:
제6 양태는 5-het가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
제7 양태는 5-het가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 잔기에 커플링된 제6 양태의 화합물에 관한 것이다:
다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 다음 식으로 이루어진 그룹 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중에서 선택된다:
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 다음 식으로 이루어진 그룹 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중에서 선택된다:
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 식으로 이루어진 그룹, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중에서 선택된다:
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 식으로 이루어진 그룹, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중에서 선택된다:
여전히 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 식으로 이루어진 그룹, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중에서 선택된다:
본 발명의 대표적인 화합물은 실질적으로 순수한 형태로 분리된다.
본 발명의 다른 양태는 분리되고 순수한 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 하나 이상(예: 하나)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 치료 방법은, ELR-CXC 케모카인이 CXCR1 및/또는 CXCR2에 결합하는 질병을 치료하는데 유리하다.
본 발명의 다른 양태는 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 (a) 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에 또는 이에 연속하여 (b) CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 제제, 약물, 의약, 항체 및/또는 억제제를 투여함을 포함하여, CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병의 치료가 요구되는 환자에서 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가의 의약, 약물 또는 제제의 예는 질병 개질 항류마티스 약물; 비스테로이드 소염 약물; COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; 생물학적 반응 개질제; 및 기타 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병을 치료하는데 유용한 기타 소염제 또는 치료제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법의 다른 양태는 (a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에 또는 이와 연속하여 (b) 질병 개질 항류마티스 약물; 비스테로이드 소염 약물; COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; 생물학적 반응 개질제; 및 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병의 치료에 유용한 기타 소염제 또는 치료제를 투여하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 암의 치료가 요구되는 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에 또는 이와 연속해서 (a)(1) 겜시타빈, (2) 파클리탁셀(Taxol®), (3) 5-플루오로우라실(5-FU), (4) 사이클로포스파미드(Cytoxan
), (5) 테모졸로마이드 및 (6) 빈크리스틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항신생물제 또는 (b) (1) 미소관 영향제, (2) 항신생물제, (3) 항-혈관형성제 (4) VEGF 수용체 키나제 억제제, (5) VEGF 수용체에 대한 항체, (6) 인터페론 및 (7) 방사선으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예: 하나)의 제제를 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 혈관형성의 억제가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 혈관형성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 혈관형성 안구 질병의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 혈관형성 안구 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 천식의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 폐 질환(예: COPD, 천식 또는 낭성 섬유증)의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 또는 이와 연속하여 (b) 글루코코르티코이드, 5-리폭시게나제 억제제, β-2 안드레노셉터 효능제, 무스카린성 M1 길항제, 무스카린성 M3 길항제, 무스카린성 M2 효능제, NK3 길항제, LTB4 길항제, 시스테이닐 류코트리엔 길항제, 기관지확장제, PDE4 억제제, PDE 억제제, 엘라스타제 억제제, MMP 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 포스포리파제 D 억제제, 히스타민 H1 길항제, 히스타민 H3 길항제, 도파민 효능제, 아데노신 A2 효능제, NK1 및 NK2 길항제, GABA-b 효능제, 노시셉틴 효능제, 거담제, 점액용해제, 충혈제거제, 항산화제, 항-IL-8 항체, 항-IL-5 항체, 항-lgE 항체, 항-TNF 항체, IL-10, 부착 분자 억제제, 및 성장 호르몬으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예: 하나)의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐 질환(예: COPD, 천식 또는 낭성 섬유증)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 다발
경화증(또는 다중 경화증)의 치료가 요구되는 환자에게 (a) 치료학적 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 또는 이와 연속적으로 (b)치료학적 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 글라티라머 아세테이트, 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 아조티오프린, 미톡산트론 및 CB2-선택적 억제제를 투여함을 포함하여, 상기 환자에게 다발경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 다발경화증 환자에게 치료학적 유효량의: (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플룬이미드, 설파살라진, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 프레드니손, 에토네르셉트 및 인플릭시마브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함할 수 있는 본 발명에 따라 상기 환자에게 다발경화증을 치료하는 방법에관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 류마티스 관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에게 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 류마티스 관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(대개 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제(예: 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플룬이미드 및 설파살라진), 스테로이드(예: 베타메타손, 코르티손 및 덱사메타손), PDE 4 억제제, 항-TNF-α 화합물, MMP 억제제, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 제제, 및 류마티스 관절염의 치료용으로 지시된 기타 부류의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 함께 투여함을 포함하여, 상기 화합물에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 뇌졸증 및 허혈성 재관류 손상의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의: (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에 또는 이와 연속적으로 (b) 혈전용해제(예: 테넥테플라제, TPA, 알테플라제), 항혈소판제(예: gpllb/llla), 길항제(예: 아브식시마브 및 에프티프바타이드), 항응고제(예: 헤파린), 및 류마티스 관절염의 치료용으로 지시된 다른 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌졸증 및 허혈성 재관류 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 뇌졸증 및 허혈성 재관류 손상의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의: (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에 또는 이와 연속적으로 (b) 테넥테플라제, TPA, 알테플라제, 아브식시마브, 에프티프바타이드 및 헤파린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌졸증 및 허혈성 재관류 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 건선의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에 또는 이와 연속하여 (b) 면역억제제(예: 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 에팔리주마브, 알레파셉트, 레플룬이미드 및 설파살라진), 스테로이드(예: β-메타손) 및 항-TNF-α 화합물(예: 에토네르셉트 및 인플릭시마브)를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음 질환의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 다음 질환의 치료가 요구되는 환자에서 통증(예: 급성 통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증 및 신경병성 통증), 급성 염증, 만성 염증, 류마티스 관절염, 건선, 아토피 피부염, 천식, COPD, 성인호흡기병, 관절염, 염증성 창자염, 크론병(Crohn's disease), 궤양대장염, 패혈 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 발작, 허혈성 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 알츠하이머병, 이식체 대 숙주 반응(예: 이식체 대 숙주병), 동종이식거부(즉, 급성 동종이식거부 및 만성 동종이식 거부), 말라리아, 급성 호흡곤란 증후군, 지연형 과민 반응, 죽상경화증, 대뇌 허혈, 심장 허혈, 골관절염, 다발경화증, 재협착, 골다공증, 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시 육종 관련 바이러스(즉, 카포시 육종), 수막염, 낭성 섬유증, 조기 분만, 기침, 가려움증, 다기관 기능장애, 외상, 긴장, 염좌, 타박상, 건선 관절염, 헤르페스, 뇌염, CNS 혈관염, 외상 뇌손상, CNS 종양, 거미막밑출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민, 결정 유발성 관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 알콜성 간염, 괴사소장대장염, 만성 굴염, 혈관형성 안구 질병, 안구 염증, 미숙아망막병증, 당뇨막막병증, 습윤형이 바람직한 황반 변성, 각막혈관신생, 다발근육염, 혈관염, 여드름, 위궤양, 십이지장 궤양, 만성소화장애증, 식도염, 설염, 기류 폐쇄, 기도 과반응(즉, 기도 과다반응), 기관지 확장증, 폐쇄성 세기관지염, 만성 기관지염, 폐심장, 호흡곤란, 폐공기증, 고탄산혈증, 과대팽창, 저산소혈증, 고산소혈증-유도된 염증, 저산소증, 외과적 폐 용량 감소, 폐 섬유증, 폐동맥고혈압, 우실비대, 지속외래복막투석관련 복막염(CAPD), 과립구 에를리히증(granulocytic ehrlichiosis), 사르코이드증, 소기도질병, 환기-관류 미스매칭(ventilation-perfusion mismatching), 쌕쌕거림, 감기, 통풍, 알콜성 간 질병, 루푸스, 화상 치료요법(즉, 화상의 치료), 치주염, 암, 이식 재관류 손상, 조기 이식 거부(예: 급성 동종이식 거부)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 CXCR1 및/또는 CXCR2 매개된 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 동종이식 거부, 조기 이식 거부, 자가면역 난청, 심근염, 신경병증, 자가면역병 및 혈관염 증후군과 같은 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서,
(a) 동종이식 거부는 급성 동종이식 거부 및 만성 동종이식 거부로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
(b) 조기 이식 거부는 급성 동종이식 거부이며,
(c) 자가면역 난청은 메니에르병(Meniere's disease)이고,
(d) 심근염은 바이러스 심근염이며,
(e) 신경병증은 IgA 신경병증, 막 신경병증 및 특발성 신경병증으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
(f) 자가면역병은 빈혈이며,
(g) 혈관염 증후군은 거대세포동맥염, 베체트병(Behcet's disease) 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 COPD의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)이 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 골관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 통증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 통증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하고, 치료학적 유효량의 NSAIDs, COXIB 억제제(예: COX-1 및 COX-2 억제제), 항-우울제 및 항-경련제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 급성 통증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 급성 염증성 통증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 만성 염증성 통증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 신경병증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 신경병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 하나 이상(예: 1 내지 3개, 일반적으로 하나)의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상(예: 1 내지 3개, 일반적으로 하나)의 상기 기술한 다른 제제, 의약, 항체 및/또는 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 통증을 치료하는데 사용된 본 발명의 화합물은 CXCR2 길항 활성을 지닐 것이다.
NSAID는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며 이들의 공지된 용량 및 용량 섭생으로 사용될 수 있다. NSAID의 예는 피록시캄, 케토프로펜, 나프록센, 인도메타신 및 이부프로펜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
COXIB 억제제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며 이들의 공지된 용량 및 용량 섭생으로 사용될 수 있다. COXIB 억제제의 예는 로페콕시브 및 셀레콕시브를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항-우울제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며 이들의 공지된 용량 및 용량 섭생으로 사용될 수 있다. 항우울제의 예는 아미트립틸린 및 노르트립틸린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항-경련제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며 이들의 공지된 용량 및 용량 섭생으로 사용될 수 있다. 항-경련제의 예는 가바펜틸, 카르바마제핀, 프레가발린 및 라모트라긴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물에 대한 제조 방법은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 용액, 현탁액 및 유액용의 감미제 및유백화제의 첨가제가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사용될 수 있는 산제형 고체 및 용액을 포함할 수 있다.
사용직전 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환될 고체형 제제도 또한 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피전달할 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제이며 이러한 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 형태의 경피 패취(patch) 속에 포함될 수 있다.
화합물을 경구투여할 수 있다.
적합한 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분(subdividing)된다.
단위 투여량 제제중 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 또는 약 0.01mg 내지 약 750mg, 또는 약 0.01mg 내지 약 500mg, 또는 약 0.01mg 내지 약 250mg으로 변화시키거나 조절할 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구조건 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 숙련도 내에 있다. 편리하게는, 총 용량은 나누어져서 경우에 따라 하루동안 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하는 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 대표적으로 추천되는 경구 투여용 일일 용량 섭생은 약 0.04 mg/일 내지 약 4000 mg/일의 2 내지 4회 분복 투여량의 범위일 수 있다.
상술한 미소관 영향제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 많은 화학치료제의 투여는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 2003 edition (Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742, USA]에 기술되어 있다.
화학식 1의 화합물의 투여량 및 투여 횟수, 및 화학치료제 및/또는 방사선 치료요법은 환자의 연령, 상태 및 체격, 치료하는 질병의 중증도와 같은 인자를 고려하는 주치의(의사)의 판단에 따라 조절될 것이다. 화학식 1의 화합물의 용량 섭생은 종양 성장을 차단하기 위해 2 내지 4회(또는 2회)의 분복 투여량으로 10 mg 내지 2000 mg/일, 또는 10 내지 1000 mg/일, 또는 50 내지 600 mg/일을 경구 투여할 수 있다. 간헐적인 치료요법(예: 3주중 1주 제외 또는 4주중 3주 제외)을 또한 사용할 수 있다.
화학치료제 및/또는 방사선 치료요법을 당해 분야에 잘 공지된 치료 프로토콜에 따라 투여할 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게는 화학치료제 및/또는 방사선 치료요법의 투여가 치료하는 질병, 및 질병에서 화학치료제 및/또는 방사선 치료요법의 공지된 효과에 따라 변할 수 있음이 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜(예: 용량 및 투여 횟수)은 환자에있어 투여된 치료제(예: 항신생물제 또는 방사선)의 관측된 효과, 및 투여된 치료제에 대한 질병의 관측된 반응성 측면에서 변할 수 있다.
화학식 1의 화합물, 및 화학치료제 및/또는 방사선을 동시에 또는 필수적으로 동시에 투여하지 않을 경우, 화학식 1의 화합물, 및 화학치료제 및/또는 방사선의 초기 투여 순서는 중요하지 않을 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물을 우선 투여한 후, 화학치료제 및/또는 방사선을 투여하거나; 또는 화학치료제 및/또는 방사선을 우선 투여한 후 이어서 화학식 1의 화합물을 투여할 수 있다. 이러한 교호적 투여는 단일 치료 프로토콜 동안 반복할 수 있다. 투여 순서, 및 치료 프로토콜동안 각각의 치료제 투여의 반복 횟수는 치료하는 질병 및 환자의 상태를 평가한 후 숙련가의 지식내에 있다.
예를 들어, 화학치료제 및/또는 방사선을, 특히 세포독성제일 경우 우선 투여한 후 이어서 화학식 1의 화합물의 투여로 치료를 지속하며, 여기서, 치료 프로토콜이 완료될 때까지 화학치료제 및/또는 방사선의 투여 등에 의한 잇점을 측정한다.
화학식 1의 화합물, 및 화학치료제 및/또는 방사선의 특정 선택은 주치의의 진단 및 환자의 상태의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 좌우될 것이다.
또한, 일반적으로, 화학식 1의 화합물 및 화학치료제는 동일한 약제학적 조성물로 투여되어서는 안되며, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인하여, 상이한 경로로 투여되어야 한다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 경구적으로 투여하여 우수한 이의 혈중 수준을 생성할 수 있는 한편, 화학치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 경우에 따라, 동일한 약제학적 조성물중 투여 유형 및 투여 타당성의 결정은 숙련된 임상의의 지식내에 있다. 초기 투여는 당해 분야에 공지된 확정 프로토콜에 따라 달성될 수 있으며, 이후에, 관측된 효과를 기준으로 하여, 용량, 투여 유형 및 투여 횟수를 숙련된 임상의가 변형시킬 수 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라서, 주치의는 치료가 진행되면서, 개개 환자의 요구에 따라 치료의 성분(치료제, 즉, 화학식 1의 화합물, 화학치료제 또는 방사선)의 투여를 위해 각각의 프로토콜을 변형시킬 수 있다.
투여된 용량에서 치료가 효과적인지를 판단하는데 있어서, 주치의는 환자의 일반적인 상태 및 질병-관련 증상의 완화, 종양 성장의 억제, 종양의 실제적인 수축 또는 전이의 억제와 같은 보다 한정적인 신호를 고려할 것이다. 종양의 크기는 방사선 연구(raido-logical study)와 같은 표준 방법, 예를 들면, CAT 또는 MRI 스캔으로 측정할 수 있으며 성공적인 측정을 이용하여 종양의 성장이 지연되었는지 또는 심지어 역전되었는지를 판단할 수 있다. 통증, 및 전체 상태에 있어서의 개선과 같은 질병-관련 증상의 완화를 또한 이용하여 치료의 효능을 판단하는데 도움을 줄 수 있다.
화학식 1의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 다음 반응식, 및 하기 제조 및 실시예에 의해 제조될 수 있다.
모든 치환체는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 1의 우레아-형 화합물은 화학식
와 이소시아네이트 Y-N=C=O를 축합시켜 제조할 수 있다. 아민 및 이소시아네이트는 시판되거나, 본원에 기술된 과정에 따라 제조할 수 있거나, 또는 문헌(예: Org. Syn. Vol. 78, 220)에 공지된 과정으로 제조할 수 있다.
달리는, 아민
을 당해 분야에 잘 공지된 과정을 사용하여 상응하는 이소시아네이트
로 전환시킬 수 있다. 당해 이소시아네이트와 아민 Y-NH2의 커플링으로 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
모든 치환체는 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같다.
화학식 1의 티오우레아-형 화합물(즉, Q가 =C=S인 화학식 1의 화합물)은 당해 분야에 잘 공지된 과정을 사용하여 아민과 티오이소시아네이트 Y-N=C=S를 축합시켜 제조할 수 있다. 아민 및 티오이소시아네이트는 시판되거나, 또는 하기 기술된 과정을 사용하여 제조하거나, 또는 당해 분야에 잘 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 1의 구아니딘-형 화합물(즉, Q가 =C=N-CN인 화학식 1의 화합물)은 반응식 3의 과정에 따라 및 당해 분야에 잘 공지된 과정에 따라 상응하는 티오우레아 화합물(여기서, 티오우레아 화합물은, 예를 들면, 반응식 2의 과정에 따라 수득할 수 있다)로부터 제조할 수 있다. 당해 분야에 잘 공지된 과정을 사용하여 티오우레아 출발 반응물의 작용 그룹을 제공할 수 있고, 목적한 생성물을 탈보호할 수 있다.
모든 치환체는 화학식 1에 정의된 바와 같다.
반응식 4의 과정을 수행하여 화학식 1의 설프아미드-형 화합물(즉, Q가 =SO2인 화학식 1의 화합물)을, 아민 Y-NH2를 중간체 설파모일 클로라이드 Y-NHSO2Cl로 전환시킨 후 설파모일 클로라이드를 아민 5-het-NH2와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다 아민 Y-NH2 및 아민 5-het-NH2는 시판되거나, 당해 분야에 익히 공지된 과정으로 제조할 수 있거나, 또는 하기 기술된 과정으로 제조할 수 있다.
본원에 기술된 발명은 기술 영역을 제한하는 것으로 고려되지 않는 하기 제조 및 실시예에 의해 예시된다. 대안적인 대사 경로 및 유사 구조는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
제조
실시예
1
단계 A
-78℃ 냉각욕중 300 mL의 CH2Cl2 교반 용액에 클로로설폰산(14.5 mL, 217.8 mmol)을 가하였다. 80mL의 CH2Cl2중 3-메톡시티오펜 (10.0 g, 87.59 mmol)의 용액을 플라스크의 측벽을 따라 서서히 가하였다. 30분 후, 냉각 욕을 제거하였다. 실온에서 2시간 동안 반응을 지속시켰다. 교반을 중지하고, 혼합물을 대략 10분까지 정치시키고, 직접 및 조심스럽게 2인치의 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 녹색 아교 잔사를 수회 CH2Cl2로 추출하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 10.75 g (58%)의 티오펜-설포닐 클로라이드를 회백색(약간의 녹-회색) 고체로서 수득하였다.
단계 B
실온에서 250mL의 CH2Cl2 중 단계 A로부터 수득된 티오펜-설포닐 클로라이드 (10.12 g, 47.58 mmol)의 용액에 트리에틸아민(13.3 mL, 95.42 mmol)에 이어 디에틸 아민(6.2 mL, 59.85 mmol)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, H2O (50 mL), 1.0M HCl 수용액(50 mL x 2), H2O(50 mL), 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 담 보리색(light wheat color) 고체로서 11.54g (97%)의 디에틸설폰아미드를 수득하였다(MH+ = 250.0).
단계 C
-78℃에서 230 mL의 CH2Cl2중 상기 단계 B로부터 수득된 디에틸설폰아미드 (11.54 g, 46.28 mmol)의 교반 용액에 플라스크의 측벽을 따라 CH2Cl2 (58 mL, 58.0 mmol)중 삼브롬화붕소의 1.0M 용액을 적가하였다. 수득되는 혼합물을 밤새 교반하면서 이 동안 냉각 욕의 온도를 -78℃ 내지 1O℃로 서서히 승온시켰다. H2O (150 mL)를 가하였다. 혼합물을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(150 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 추출하고; Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 11.16g (조 생성물, 100%)의 상응하는 하이드록실-티오펜을 암갈색 오일(MH+ = 236.0)로서 수득하였다.
단계 D
상기 단계 C로부터의 하이드록시-티오펜 (11.16g, ~46.27 mmol)을 230 mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 실온에서 탄산칼륨(16.0 g, 116.0 mmol)을 가하였다. 브롬(4.75 mL, 92.7 mmol)을 적가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 용액을 경사분리하였다. 고체 잔사를 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, H2O (100 mL x 2) 및 10% Na2S2O3 수용액(100 mL x 2)으로 세척하였다. Na2S2O3 세척물을 1.0M HCl 수용액을 사용하여 pH ~ 4로 산성화하고, CH2Cl2 (100 mL x 2)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 16.8 g (조 생성물, 100%)의 하이드록실-티오펜 브로마이드를 암갈색 오일로서 수득하였다.
단계 E
상기 단계 D로부터의 하이드록실-티오펜 브로마이드 (16.8 g, 조 생성물, ~ 46.27 mmol)를 250 ml의 아세톤속에 용해하고, 탄산칼륨(32.0 g, 232.0 mmol)에 이어 요dh도메탄(28 mL, 450 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 200 mL의 CH2Cl2를 가하고, 혼합물을 1인치 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세정하였다. 여액을 감압하에 암갈색 오일로 농축시키고, 이를 헥산, 헥산-CH2Cl2 (3:1, 2:1, v/v)로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 제거하여 7.56 g (50%)의 메톡시-티오펜 브로마이드를 담황색 오일(M+ = 328, M+2 = 330)로서 수득하였다.
단계 F
오븐 건조시킨 2구 환저 플라스크에 자기 교반 바아, 응축기, 마개를 장착시키고 질소하에 냉각시켰다. 고체 팔라듐 아세테이트, rac-BINAP, 및 탄산세슘을 가하였다. 고체 혼합물을 하우스 진공을 통해 탈기시키고, 질소를 재충전시켰다. 당해 과정을 2회 이상 반복하였다. 100mL의 톨루엔중 티오펜-브로마이드 (5.5 g, 16.8 mmol, 단계 E로부터 수득)의 용액을 가한 후, 벤조페논 이민을 가하였다. 혼합물을 교반하고 환류하에 3.5일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 에테르(150 mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 암갈색 오일로 농축시키고, 이를 헥산, 헥산-CH2Cl2 (2:1, 1:1, 1:2, v/v)로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 제거하여 6.4 g (89%)의 티오펜-이민을 암황색 오일로서 수득하였다(MH+ = 429.1).
단계 G
-78℃에서 100 mL의 CH2Cl2중 티오펜 이민(6.0 g, 13.9 mmol, 상기 단계 F로 부터 제조)의 용액에 CH2Cl2 (17.2 mL, 17.2 mmol)중 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 냉각 욕의 온도를 10℃로 증가시켰다. 냉각욕을 제거하고, 반응을 45분 동안 지속시켰다. H2O(100mL)를 가하였다. 2개 층을 10분 후 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 용액을 진공하에 농축시켜 암적갈색 오일을 수득하 고 이를 다음에 사용하였다. 수성 층을 포화된 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH ~ 6으로 조절하고, CH2Cl2 (100 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 0.5인치 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 제1 뱃치의 하이드록실-아민 생성물(0.27 g)을 수득하였다.
상기 갈색 오일을 75 mL의 메탄올속에 용해하고, 나트륨 아세테이트(2.7 g, 32.91 mmol) 및 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 (1.72 g, 24.75 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 1.0 M NaOH 수용액(50 mL)으로 퀀칭시켰다. 수성 혼합물을 에테르(100 mL x 3)로 세척하였다. 합한 에테르 추출물을 25 mL의 1.0 M NaOH 수용액으로 재-추출하였다. 염기성 수성 층을 합하고, 3.0 M HCl 수용액을 사용하여 pH ~ 6.0으로 조절하고, CH2Cl2 (100 mL x 4)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 0.5인치 실리카 겔 패드를 통해 CH2Cl2로 세정하면서 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 2.55 g의 하이드록실-아민 생성물을 제2 뱃치로서 수득하였다(총 2.82 g, 82%, MH+ = 251.0).
제조
실시예
2.1 내지 2.5
단계 A
제조 실시예 1, 단계 B에 기술된 과정에 따라, 그러나 하기 표에 나타낸 아민을 사용하여, 상응하는 티오펜-설폰아미드를 수득하였다.
단계 B 내지 F
제조 실시예 1, 단계 C 내지 G에 설정된 과정에 따라서, 및 상기 단계 A에서 유용한 티오펜-설폰아미드를 사용하여, 표 1의 하이드록실-티오펜-아민을 제조하였다.
제조
실시예
3
단계 A
제조 실시예 2.3으로부터 유용한 디벤질설폰아미드-티오펜-아민(660 mg, 1.76 mmol)을 4 mL의 농 황산과 함께 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 빙수(50 mL)를 가하였다. 수성 혼합물을 1.0 M NaOH 수용액을 사용하여 pH ~ 5으로 조절하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 4)로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 237 mg의 목적하는 설폰아미드 아민을 수득하였다(69 %, MH+ = 194.23, [M-NH2]+= 178).
제조
실시예
3.1 내지 3.2
제조 실시예 3에 설정된 과정에 따라, 하기 표 2에 나열된 티오펜-아민을 명시된 전구체를 사용하여 제조하였다.
제조
실시예
4
단계 A
제조 실시예 1의 단계 F에 따라 제조된 티오펜-이민(1.5 g, 3.5 mmol)을 30 mL의 CH2Cl2에 용해하였다. 피리딘(0.85 mL, 10.4 mmol)을 가하고 이어서 고체 N-클로로-석신아미드(0.94 g, 7.04 mmol)를 가하였다. 48시간 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고, H2O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 암갈색 오일로 증발시키며, 이를 제조 TLC (용출제로서 CH2Cl2)로 분리하여 0.66 g(41%)의 클로로-이민을 암적황색 오일로서 수득하였다(MH+ = 463.1).
단계 B
제조 실시예 1의 단계 G에 기술된 과정에 따라, 상기 단계 A에서 수득된 클로로-이민(0.61 g, 1.3 mmol)을 목적하는 하이드록시-티오펜 아민으로 전환시켰다(0.34 g, 92 %, MH+ = 285.1).
제조
실시예
4.1
단계 A
제조 실시예 1의 단계 F로부터 이용가능한 티오펜-이민(1.5 g, 3.5 mmol)을 30 mL의 CH2Cl2속에 용해하고, 탄산칼륨(1.2 g, 8.70 mmol)을 가한 후 브롬(0.32 mL, 6.25 mmol)을 적가 첨가하였다. 2일 동안 교반한 후, H2O를 가하였다. 2개 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 10% Na2S2O3 수용액(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키며, 진공하에 암갈색 오일로 농축시켰다. 당해 오일을 제조 TLC(용출제로서 CH2Cl2)로 분리하여 0.96 g (54%)의 목적한 브로모-이민을 담황색 오일로서 수득하였다(M+ = 507, M + 2 = 509 )
단계 B
상기 단계 A로부터 이용가능한 브로모-이민(0.95g, 1.87 mmol)을 -78℃로 욕속에서 냉각시킨 15mL의 무수 THF속에 용해하고, 헥산중 n-부틸 리튬(1.2 mL, 3.0 mmol)의 2.5M 용액을 플라스크의 측벽을 따라 적가하였다. 30분 후, 요도메탄(0.35 mL, 5.62 mmol)을 적가하였다. 반응을 5시간 동안 지속시키고, 이 시간 동안 냉각 욕이 0℃로 서서히 가온되도록 하였다. 혼합물을 H2O (25 mL)로 퀀칭시키고, CH2Cl2 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 진공하에 농축시켜 0.93 g(조 생성물, > 100%)의 목적한 메틸화된 이민을 암황색 오일로서 수득하였다(MH+ = 443.1)
단계 C
상기 단계 B에서 제조한 조 메틸-이민(0.93 g)을 제조 실시예 1의 단계 G에 기술된 과정을 사용하여 메틸-하이드록실-아민(0.21g, 41%, MH+ = 265.0)으로 전환시켰다
제조
실시예
5
단계 A
제조 실시예 1, 단계 B에 기술된 과정에 따라서, 그러나 모르폴린(4.Og, 18.81 mmol)을 사용하여, 목적한 모르폴리노-설폰아미드(4.84 g, 98%)를 수득하였다.
단계 B
50 mL의 N,N'-디메틸포름아미드(DMF)중 수소화나트륨(1.4g, 95%, 55.42mmol)의 현탁액에 에탄티올을 적가하였다. 현탁액이 선명한 용액으로 되면 15mL의 DMF중 상기 단계 A로부터 이용가능한 모르폴리노-설폰아미드(4.84 g, 18.38 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 수득되는 혼합물을 95℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 수성 후처리한 후, 탈메틸화된 생성물을 수득하였다(4.07g, 89%).
단계 C, D, 및 E
제조 실시예 1, 단계 D, E 및 F에 설정된 과정에 따라, 단계 B로부터 이용가능한 하이드록실-티오펜-설폰아미드 (4.07 g, 16.33 mmol)를 상응하는 메톡시-티오펜-이민(3.75 g, 69%)으로 전환시켰다.
단계 F
상기 단계 B에 사용된 과정을 적용시켜, 메톡시-티오펜-이민(2.75 g, 6.17 mmol)을 탈메틸화시켜 하이드록실-티오펜-이민(2.42 g, 92%)을 수득하였다.
단계 G
제조 실시예 1, 단계 G에 기술된 과정에 따라, 상기 단계 F에서 제조한 하이드록실-티오펜-이민(2.42 g, 5.65 mmol)을 메탄올중 나트륨 아세테이트 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 실온에서 처리하여 표제의 하이드록실-아미노-티오펜 설폰아미드 (1.06g, 71%, MH+ = 265.0)를 수득하였다.
제조
실시예
5.1
모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용하는 것 외에는, 제조 실시예 5에 설정된 과정에 따라, 표제의 하이드록실-아미노-티오펜 설폰아미드를 수득하였다(MH+ = 249).
제조
실시예
6
단계 A
제조 실시예 1의 단계 A로부터 이용가능한 3-메톡시-2-티오펜설포닐클로라이드를 문헌(참조: Synthetic Communications, 1990, 20, 2291-2295)에 기술된 과정에 따라, 환류하는 THF중 나트륨 O,O-디에틸포스포르오텔루라이트, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (촉매), 및 요오도메탄의 조건하에 메틸-3-메톡시-2-설폰으로 전환시킬 수 있다.
단계 B 내지 F
제조 실시예 1, 단계 C 내지 G에 설정된 과정에 따라, 상기 단계 A로부터 수득된 메틸-3-메톡시-2-티오펜설폰을 목적한 하이드록실-아민 티오펜설폰으로 전환시킬 수 있다.
제조
실시예
7
단계 A 내지 D
문헌(참조: Acta Chemica Scandinavica, 1992, 46, 654-660)의 과정에 따라 제조한 하이드록시-피리딜 티오펜을 제조 실시예 1, 단계 D 내지 G에 설정된 과정에 따라 목적한 피리딜-하이드록실-아민으로 전환시킬 수 있다.
제조
실시예
8
단계 A
문헌(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1043)으로부터의 하이드록실산을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 1, 단계 E에서 사용된 것과 유사한 메틸화 과정을 사용하는 경우, 목적한 메톡시 메틸 에스테르를 수득할 수 있다.
단계 B
상기 단계 A로부터 이용가능한 메톡시 메틸 에스테르는 실온에서 1.0 M NaOH 수용액으로 처리하여 가수분해시킴으로써 상응하는 산을 수득할 수 있다.
단계 C
문헌(참조: Tetra. Lett., 1999, 40, 1721-1724)에서 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여, 상기 단계 B로부터의 산을 환류하는 톨루엔중 디페닐포스포릴 아지드 및 트리에틸아민에 이어 t-부틸 알콜의 조건하에 커티우스 재배열(Curtius rearrangement)을 통해 상응하는 t-부틸 카바메이트로 전환시킬 수 있다.
단계 D
상기 단계 C에서 수득한 모노-3급-부틸 카바메이트를 디-3급부킬디카보네이트 및 적합한 아민 염기로 처리하는 경우, 비스-3급-부틸 카바메이트로 전환시킬 수 있다.
단계 E
상기 단계 D로부터의 생성물을 사용하는 것 외에는 문헌(참조: Synthesis, 1986, 1031)에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라, 목적한 설폰아미드 화합물을 수득할 수 있다.
단계 F
상기 단계 E로부터의 생성물을 삼브롬화붕소로 처리한 후 디클로로메탄중 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 목적한 하이드록실-아미노-설폰아미드를 수득할 수 있다.
제조
실시예
9
단계 A
제조 실시예 8의 단계 E로부터의 생성물을 환류하는 아세톤중 요오도에탄, 탄산칼륨으로 처리하는 경우, 상응하는 디에틸 설폰아미드가 수득될 수 있다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 생성물을 제조 실시예 1의 단계 C에 기술된 과정에 따라 탈메틸화시킬 수 있다. 또한, 탈메틸화된 중간체를 디클로로메탄중 트리플루오로아세트산으로 처리하여 목적한 하이드록실-아민 생성물을 수득하였다.
제조
실시예
10
단계 A
1-메틸-4-브로모-3-아미노피라졸(시판됨)은 N,N-디메틸포름아미드중 수소화나트륨 및 벤질 브로마이드로 처리하여 상응하는 N,N-디벤질아미노피라졸로 전환시킬 수 있다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는, 문헌(참조: Acta Chemica Scandinavica, 1992, 46, 654-660)에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라, 목적한 하이드록실-피라졸 화합물을 수득할 수 있다.
단계 C
상기 단계 B로부터의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 1, 단계 E에 기술된 과정에 따라, 메틸화된 피라졸 화합물을 제조할 수 있다.
단계 D
상기 단계 C로부터의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 1, 단계 A에 기술된 과정에 따라, 목적한 피라졸 설포닐 클로라이드를 제조할 수 있다.
단계 E
상기 단계 D로부터의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 1, 단계 B에 기술된 과정에 따라, 피라졸 디에틸설폰아미드를 수득할 수 있다.
단계 F
상기 단계 E로부터의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 1, 단계 C에 기술된 과정에 따라, 하이드록실-피라졸 설폰아미드를 제조할 수 있다.
단계 G
상기 단계 F이 생성물을 수소 대기하에 에탄올중 10% 탄소상 팔라듐(촉매)로 처리하는 경우, 하이드록실-아미노-피라졸 설폰아미드가 형성될 수 있다.
제조
실시예
11
단계 A
문헌(참조: Synthesis, 2000, 5, 673)에 기술된 공지된 과정에 따라 제조한 에틸-피롤-카복실레이트는 1.0 M NaOH 수용액으로 처리시 THF중 산으로 가수분해시킬 수 있다.
단계 B
상기 단계 A로부터 이용가능한 산을 실온에서 디클로로메탄중 촉매량의 N,N'-디메틸포름아미드와 함께 옥살릴 클로라이드로 처리한 후, 30분 후에 고체 탄산칼륨 및 디에틸아민으로 처리하는 경우, 목적한 디에틸-아미노-피롤이 수득될 수 있다.
단계 C
상기 단계 B로부터의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 9, 단계 B에 기술된 과정에 따라, 목적한 하이드록실-아미노-피롤 화합물을 제조할 수 있다.
제조
실시예
12
단계 A
문헌(참조: Heterocycles 1995, 41, 709-720)에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라, 2-클로로-3-니트로티오펜을 물 및 에탄올중 FeSO4·7H2O의 조건하에 2-클로로-3-아미노티오펜으로 환원시킬 수 있다.
단계 B
문헌(참조: Org. Syn. Vol. 78, p. 220)에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라, 상기 단계 A로부터의 2-클로로-3-아미노-티오펜을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 포화 수용액의 혼합물중 트리포스겐으로 처리하여 목적한 이소시아네이트로 전환시킬 수 있다.
제조
실시예
13
제조 실시예 12의 단계 A로부터의 2-클로로-3-아미노 티오펜을 문헌(참조: Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2042-2050)에서 사용된 조건 및 과정과 유사하게 티오카보닐 디클로라이드로 처리하여, 2-클로로-3-티오펜-이소티오시아네이트를 수득할 수 있다.
제조
실시예
14
단계 A
제조 실시예 12의 단계 A로부터 이용가능한 2-클로로-3-아미노-티오펜을 클로로설폰산에 이어 수산화나트륨 수용액으로 문헌(참조: J. Org. Chem., 1968, 33, 1295-1296)에 기술된 방식으로 처리하여, 상응하는 나트륨 티오펜 설파메이트를 생성시킬 수 있다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 나트륨 티오펜 설파메이트를 문헌(참조: J. Org. Chem., 1976, 41, 4028-4029)에서 사용된 것과 유사하게 환류하는 벤젠중 오염화인으로 처리하여, 목적한 티오펜설파모일 클로라이드를 수득할 수 있다.
제조
실시예
15
제조 실시예 14, 단계 A 및 B에 사용된 과정에 따라, 2,3-디클로로아닐린을 상응하는 설파모일 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
제조
실시예
16
단계 A
메틸-4-브로모-3-하이드록시-2-티오펜카복실레이트(2Og, 84.36 mmol)을 400 mL의 아세톤속에 용해하였다. 탄산칼륨(58g, 420.3 mmol)을 가하고 이어서 요오도메탄(45 mL, 424 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 환류에서 4.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얇은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 22.5 g의 메틸-4-브로모-3-메톡시-2-티오펜카복실레이트(조 생성물, 100%, MH+ = 251.0)을 암녹색 고체로서 수득하였다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 생성물(22.5g, 84.36 mmol)을 60 mL의 테트라하이드로푸란속에 용해하고 125 mL의 1.0 M NaOH 수용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후 에테르(60 mL x 2)로 세척하고, 1.0 M HCl 수용액을 사용하여 pH ~ 2로 산성화하였다. 고체를 산성화시킨 후 침전시키고 여과로 수집하였다. 고체를 염화메틸렌-에틸 아세테이트(-4:1, v/v)속에 용해시켰다. 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 진공하에 담황색 고체로 농축시키고 고진공하에 추가로 건조시켜 17.95g의 4-브로모-3-메톡시-2-티오펜 카복실산(90%, MH+ =237.0)을 수득하였다.
단계 C
상기 단계 B로부터 이용가능한 카복실산(3.26 g, 13.75 mmol)을 30 mL의 농황산으로 처리하였다. 혼합물을 1구 환저 플라스크속에 밀봉하고, 65℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 200 mL의 분쇄된 얼음속에 붓고, 염화메틸렌(100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, H2O (50 mL x 2), 포화된 NaHCO3 (50 mL x 3), 및 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 암갈색 오일로 농축시키고, 이를 용출제로서 헥산-메틸렌을 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피[바이오태지(biotage), SiO2 컬럼]로 정제하였다. 용매를 제거하여 1.83 g의 3-브로모-4-메톡시 티오펜 (69%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 D
-78℃에서 30mL의 염화메틸렌중 상기 단계 C에서 제조한 3-브로모-4-메톡시티오펜 (550 mg, 2.85 mmol)의 교반 용액에 플라스크의 내부 벽을 따라 클로로설폰산(0.48 mL, 7.21 mmol)을 적가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 지속하며 1인치 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 염화메틸렌으로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 270 mg의 4-브로모-3-메톡시-2-티오펜 설포닐클로라이드(33%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 E
실온에서 15Ml의 염화메틸렌중 상기 단계 D에서 제조된 티오펜 설포닐클로라이드 (270 mg, 0.926 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민에 이어 N-메틸-3급부틸아민 (0.25 mL, 2.094 mmol)을 가하였다. 20시간 교반한 후, 혼합물을 50 mL의 염화메틸렌으로 희석시키고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 오일성 잔사로 농축시키고 이를 제조 TLC (용출제로서 염화메틸렌)로 정제하여 73 mg의 표제 브로모-설폰아미드(23%)를 거의 무색 오일로서 수득하였다.
단계 F
1구 환저 플라스크에 브로모-설폰아미드 (73 mg, 0.2133 mmol, 상기 단계 E로부터), 팔라듐 아세테이트(5 mg, 0.0223 mmol), 바이냅(0.03212 mmol), 염화세슘(139 mg, 0.4266 mmol), 및 벤조페논이민(0.06 mL, 0.358 mmol)을 충전시켰다. 혼합물을 하우스 진공(house vacumm)을 통해 배기시키고, 질소로 재충전하였다. 3 mL의 무수 톨루엔을 가하였다. 혼합물을 다시 배기시키고, 질소로 재충전시키고, 환류에서 2.5일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 염화메틸렌(50 mL)을 가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 세정하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 205 mg (조 생성물, MH+ = 443.1)의 목적한 이민 생성물을 암갈색 오일로서 수득하고 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 G
상기 단계 F로부터의 이민(205 mg, 조 생성물, 0.2133 mmol)을 5 mL의 메탄올속에 용해하고, 나트륨 아세테이트(81 mg, 0.9873 mmol)에 이어 하이드록실아민 하이드로클로라이드(68 mg, 0.98 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하고, 10 mL의 1.0 M NaOH 수용액을 첨가하고 퀀칭시켰다. 수성 혼합물을 염화메틸렌(30 mL x 3)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 암황색 오일을 수득하고 이를 제조 TLC (염화메틸렌 - 메탄올 = 100:1 , v/v) 로 정제하여 34 mg (2 단계에 걸쳐 57%, MH+ = 279.0)의 메톡시-티오펜설폰아미드 아민을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 고화되었다.
단계 H
3mL의 무수 N,N'-디메틸포름아미드(DMF)중 수소화나트륨(60%, 45 mg, 1.13 mmol)의 교반된 현탁액에 에탄티올(0.1 mL, 1.34 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 혼합물은 선명한 용액으로 되었으며, 1mL의 당해 용액을 주사기로 취하여 1mL의 DMF중 메톡시-티오펜설폰아미드의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 95℃까지 가열하고 3.5시간동안 지속하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 20 mL의 1.0 M NaOH 수용액에 부었다. 수성 혼합물을 염화메틸렌(30 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 세척물을 합하고, 1.0M NaOH 수용액(15 mL) 및 H2O(15 mL)로 재추출하였다. 수성 층 및 수성 추출물을 합하고, 1.0 M HCl 수용액을 사용하여 pH ~6으로 조절하고, 염화메틸렌(75 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키며, 진공하에 농축시켜 암황색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 에틸 아세테이트(50 mL)속에 용해하고, H2O(10 mL x 2) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜 36 mg(100%, MH+ = 265.0)의 하이드록실-티오펜 설폰아미드 아민을 황색 오일로서 수득하였다.
제조
실시예
16.1
단계 A
제조 실시예 16, 단계 E에 기술된 과정에 따라, 4-브로모-3-메톡시-2-티오펜-설포닐 클로라이드 (190 mg, 0.65 mmol, 단계 D로부터 이용가능, 제조 실시예 16)를 10mL의 염화메틸렌중 트리에틸아민(0.28 mL, 2.0 mmol) 및 3급-부틸아민(0.15 mL, 1.43 mmol)으로 처리하여 표제의 3급-부틸 설폰아미드 (56 mg, 26%, MH+ = 328.1)를 수득하였다.
단계 B
상기 단계 A로부터 이용가능한 3급-부틸 설폰아미드 (98 mg, 0.3 mmol)를 제조 실시예 16의 단계 F에 기술된 과정을 사용하여 이민 생성물(296 mg, 조 생성물, MH+ = 429.1)로 전환시켰다.
단계 C
제조 실시예 6, 단계 F 및 G의 과정에 따라, 상기 단계 B로부터의 이민 생성물(108 mg, 조 생성물, ~ 0.25 mmol)을 목적한 하이드록실-티오펜 아민(25 mg, 2 단계에 걸쳐 40%, MH+ = 251.0)으로 전환시켰다.
제조
실시예
16.2
단계 A
제조 실시예 16.1, 단계 A로부터 이용가능한 3급-부틸-티오펜 설폰아미드(164 mg, 050 mmol)를 아세톤중 탄산칼륨(700 mg. 5 mmol) 및 요오도에탄(0.4 mL 5 mmol)으로 처리하고 1.5일 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체 물질을 염화메틸렌으로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 농축시키고 헥산중 0 내지 30% 염화메틸렌으로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 제거하여 에틸-3급-부틸-설폰아미드(151 mg, 85%)를 수득하였다.
단계 B, C 및 D
제조 실시예 16, 단계 F, G 및 H에 기술된 과정에 따라서, 상기 단계 A로부터의 에틸-3급-부틸 설폰아미드(150 mg, 0.42 mmol)를 하이드록실-아미노-티오펜 (45 mg, 38%, MH+=279.1)으로 전환시켰다.
제조
실시예
16.3
단계 A
제조 실시예 1, 단계 F에 기술된 과정에 따라서, 제조 실시예 16, 단계 C로부터 이용가능한 3-브로모-4-메톡시-티오펜 (0.90 g, 4.66 mmol)을 상응하는 이민(2.4 g, 조 생성물, 정제 전, MH+=294.0)을 수득하였다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 이민 화합물(조 물질, 2.4 g)을 메탄올(40 mL) 및 염화메틸렌(10 mL)속에 용해하였다. 나트륨 아세테이트(0.92 g, 11.2 mmol) 및 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 (0.58 g, 8.35 mmol)를 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 30 mL의 1.0 M NaOH 수용액을 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌(75 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 진공하에 농축시켜 오일성 잔사를 수득하였다. 당해 잔사를 20 mL의 1.0 M HCl 수용액과 함께 2시간 동안 교반하고, 에테르(30 mLx3)로 세척한 후 1.0 M NaOH 수용액을 사용하여 pH ~ 12로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌(50 mL x 4)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축시켜 3-아미노-4-메톡시-티오펜(0.414 g, 2개 단계에 걸쳐 69%, MH+=130.0)을 수득하였다.
단계 C
30mL의 염화메틸렌 중의 상기 단계 B로부터 이용가능한 3-아미노-4-메톡시-티오펜(405 mg, 3.135 mmol) 및 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트(0.74 g, 3.94 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 거의 무색인 침전물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하며, 고 진공하에 건조시켜 795 mg의 표제 우레아 화합물(80%, MH+=317.1)을 수득하였다.
제조
실시예
17
단계 A
N-메틸-N-3급 부틸 아민 대신에 사이클로부틸 아민을 사용하는 것 외에는 제조 실시예 16, 단계 E에 기술된 과정에 따라, 사이클로부틸-티오펜 설폰아미드를 제조하였다.
단계 B
상기 단계 A로부터 이용가능한 사이클로부틸-티오펜-설폰아미드 (325 mg, 0.99 mmol)를 제조 실시예 16.2, 단계 A에 사용된 것과 유사한 과정에 따라 메틸화시켜 목적 생성물(300 mg, 89%, MH+=342.1)을 수득하였다.
단계 C 및 D
제조 실시예 1, 단계 F 및 G에서 사용된 과정에 따라, 상기 단계 B로부터의 브로마이드(300mg, 0.88 mmol)를 표제 하이드록실-아미노-티오펜(78.5 mg, 34%, MH+=263.0)으로 전환시켰다.
제조
실시예
17.1
사이클로부틸 아민 대신에 단계 A에서 사이클로프로필 아민을 사용하는 것 외에는 제조 실시예 17에 사용된 과정에 따라, 표제 하이드록실-아미노-티오펜을 수득하였다(MH+=249.0).
실시예
20
실온에서 2 mL의 CH2Cl2중 제조 실시예 2.1에서 이용가능한 하이드록실-아미노-티오펜-디메틸설폰아미드 (50 mg, 0.225 mmol)의 교반 용액에 2,3-디클로로페닐이소시아네이트(240 mg, 1.28 mmol)를 가하였다. 14시간(밤새)후, 용매를 증발시키고, 오일성 잔사를 제조 TLC (CH2Cl2 - MeOH = 30 : 1 , v/v, 2회 용출)로 분리하여 67.5 mg (73%)의 우레아 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(M+ = 410.07).
실시예
20.1-20.2
확인된 이소시아네이트 및 제조 실시예 2.1로부터의 하이드록실-아미노-티오펜-디메틸설폰아미드를 사용하는 것외에는, 실시예 20에 기술된 과정에 따라, 하기 표 3에서의 우레아-형 생성물을 수득하였다.
실시예
20.3-20.21
제조된 하이드록실-티오펜-아민 및 시판되는 확인된 이소시아네이트를 사용하는 것 외에는, 실시예 20에 기술된 과정에 따라, 하기 표 4에서의 우레아-형 화합물을 수득하였다.
실시예
21
단계 A
제조 실시예 16.3의 단계 C로부터 이용가능한 2-H-티오펜-우레아(85 mg, 0.27 mmol)을 염화메틸렌(4 mL)속에 부분 용해하고 실온에서 4mL의 염화메틸렌중 클로로설폰산(0.09 mL, 1.35 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 10분 후, 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 상응하는 티오펜 설포닐클로라이드를 녹색 오일(45 mg)로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B
3mL의 염화메틸렌중 티오펜 설포닐클로라이드(상기 단계 A로부터), N-메틸-N-에틸 아민 (0.05 mL), 및 트리에틸 아민 (0.16 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리하고, 오일성 물질을 수득하며, 이를 제조 TLC로 정제하여 목적 생성물(6 mg, 2 단계에 걸쳐 5%, MH+=437.0)을 수득하였다.
단계 C
상기 단계 B로부터 이용가능한 메톡시-티오펜 우레아 화합물(6 mg)를 2 mL의 염화메틸렌속에 용해하고 빙욕속에서 냉각시켰다. 염화메틸렌중 붕소 트리브로마이드(0.05 mL)의 1.0M 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 실온에서 30분 동안 지속시키고, 물로 퀀칭시켰다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축히켜 오일성 잔사를 수득하고, 이를 제조 TLC로 정제하여 표제 생성물(4 mg, 95 %, MH+=424)을 수득하였다.
실시예
21.1-21.14
표 5에 나타낸 아민을 사용하는 것외에는, 실시예 21에 기술된 과정에 따라, 상응하는 우레아 화합물을 합성하였다.
실시예
22
2 mL의 CH2Cl2중 제조 실시예 2.2로부터 이용가능한 티오펜-아민 (50 mg, 0.212 mmol), 및 2,3-디클로로페닐-이소티오시아네이트(90 mg, 0.441 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석시키고, NaHCO3 수용액, H2O, 1.0N HCl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 오일성 잔사로 농축시키고 제조 TLC (CH2Cl2 - MeOH = 30:1 , v/v, 2 회 용출)로 정제하여 10.3 mg (11%)의 목적 생성물을 담황색 고체(MH+ = 442.1, m.p.112 -115℃)로서 수득하였다.
실시예
30.2 내지 30.7
확인된 아민(A-NH2)을 사용하는 것 외에는 실시예 20에 기술된 과정에 따라, 하기 표 6에서 우레아-형 생성물을 수득할 수 있다.
실시예
30.8, 30.9 및 30.11 내지 30.20
확인된 아민(A-NH2), 및 제조 실시예 12로부터의 2-클로로-3-티오펜-이소시아네이트를 사용하는 것 외에는 실시예 20에 기술된 과정에 따라, 하기 표 7에서의 우레아-형 생성물을 수득할 수 있다.
실시예
31.1 내지 31.12
문헌(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 265-268)에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라, 확인된 아민 A-NH2와 제조 실시예 14로부터의 티오펜-설파모일 클로라이드를 커플링시켜 하기 표 8에 나열된 설파미드 생성물을 형성시켰다.
실시예
32.1 - 32.11
확인된 아민 A-NH2를 사용하는 것 외에는, 실시예 22에 설정된 과정에 따라, 하기 표 9에 나열된 티오우레아-생성물을 제조할 수 있다.
실시예
33
실시예 32.1로부터 이용가능한 디클로로아닐리노-티오우레아 화합물을 환류하는 아세토니트릴-DMF 용액중 납 시안아미드(PbNCN)로 처리하여 상응하는 시아노구아니딘으로 직접 전환시킬 수 있다(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 265-268; J. Med. Chem., 1977, 20, 901).
실시예
33.1 - 33.11
실시예 33에서 사용된 과정에 따라, 하기 표 10에 나열된 시아노구아니딘 화합물을 이들의 상응하는 티오우레아 전구체로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 CXC-케모카인 매개된 상태 및 질병의 치료에 유용하다. 당해 용도는 하기 시험관내 검정에 의해 입증된 바와 같이 IL-8 및 GRO-α 케모카인을 억제하는 이의 능력에 의해 명백해진다.
수용체 결합 검정:
CXCR1
SPA
검정
96 웰 플레이트의 각각의 웰에 160㎕중 2.2μg hCXCR1-CHO 과발현 막[바이오시그날(Biosignal) 제조원] 및 100㎍/웰 WGA-SPA 비드[애머샴(Amersham) 제조원]의 반응 혼합물을 CXCR1 검정 완충액(25 mM HEPES, pH 7.8, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 125 mM NaCl, 0.1% BSA)[시그마(Sigma) 제조원]속에서 제조하였다. 리간드의 0.5 nM 스톡(stock)인, [125I]-IL-8(NEN)을 CXCR1 검정 완충액 속에서 제조하였다. 시험 화합물의 1OX 스톡 용액을 10% DMSO[시그마(Sigma) 제조원] 속에서 제조하였다. 상기 용액을 다음과 같은 96-웰 검정 플레이트[퍼킨엘머(PerkinElmer) 제조원]에 가하였다: 20㎕ 시험 화합물 또는 DMSO, 160 ㎕의 반응 혼합물, 20㎕의 리간드 스톡(최종 [리간드] = 0.05 nM). 검정 플레이트를 5분 동안 플레이트 진탕기에서 진탕시킨 후, 12시간 항온처리한 후 cpm/웰을 마이크로베타 트릴룩스 카운터(Microbeta Trilux counter: 퍼킨엘머 제조원)속에서 측정하였다. 총 결합-NSB(250 nM IL-8)의 억제%를 IC50 값에 대해 측정하였다.
CXCR1 검정의 경우, 실시예 20, 20.1, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8, 20.9, 20.10, 20.11, 20.12, 20.13, 20.14, 20.15, 20.16, 20.17, 20.18, 20.19, 20.20, 20.21, 21, 21.1, 21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 21.6, 21.7, 21.8, 21.9, 21.10, 21.11, 21.12, 21.13, 21.14, 및 22의 화합물은 Ki 값이 0.652μM 내지 >29μM의 범위내였다.
CXCR1 검정의 경우, 실시예 20.3, 20.11, 20.13, 20.14, 20.15, 20.16, 20.18, 20.19, 21.5, 21.6, 21.7, 21.10, 및 21.14의 화합물은 Ki 값이 0.652 μM 내지 1.92 μM의 범위내였다.
실시예 20.14의 화합물은, Ki 값이 0.652μM이었다.
CXCR2
SPA
검정
각각의 96 웰 플레이트에 대해, 160㎕중 2.5μg의 hCXCR2-CHO 과발현 막[바이오시그날(Biosignal) 제조원] 및 200 μg/웰의 WGA-SPA 비드(애머샴 제조원)의 반응 혼합물을 CXCR2 검정 완충액(25 mM HEPES, pH 7.4, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2) 속에서 제조하였다. 리간드의 1nM 스톡인, [125I]-IL-8 (NEN)을 CXCR2 검정 완충액속에서 제조하였다. 시험 화합물의 10X 스톡 용액을 DMSO(시그마 제조원) 속에서 제조하였다. 상기 용액을 다음과 같은 96-웰 검정 플레이트[퍼킨엘머 또는 코닝(Corning) 제조원]에 가하였다: 20 μl의 시험 화합물 또는 DMSO, 160 μl의 반응 혼합물, 20 μl의 리간드 스톡(최종[Ligand] = 0.1 nM). 당해 검정 플레이트를 5분 동안 플레이트 진탕기에서 진탕시킨 후 12시간 항온처리한 후 cpm/웰을 마이크로베타 크릴룩스 카운터(퍼킨엘머 제조원)속에서 측정하였다.
CXCR2 검정의 경우, 실시예 20, 20.1, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8, 20.9, 20.10, 20.11, 20.12, 20.13, 20.14, 20.15, 20.16, 20.17, 20.18, 20.19, 20.20, 20.21, 21, 21.1, 21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 21.6, 21.7, 21.8, 21.9, 21.10, 21.11, 21.12, 21.13, 21.14, 및 22의 화합물은, Ki 값이 5 nM 내지 1480O nM의 범위이내였다.
CXCR2 검정의 경우, 실시예 20, 20.1, 20.3, 20.7, 20.10, 20.12, 20.15, 20.16, 20.17, 20.18, 20.19, 20.21, 21, 21.1, 21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 21.6, 21.7, 21.8, 21.10, 21.12, 21.14 및 22의 화합물은 Ki 값이 5 nM 내지 91nM의 범위내였다.
CXCR2 검정의 경우, 실시예 20.16, 21.1, 21.4, 21.6, 21.7 및 21.14의 화합물은, Ki 값이 5 nM 내지 1OnM의 범위 이내이었다.
CXCR2 검정의 경우, 실시예 20.16의 화합물은, Ki 값이 6 nM이었다.
칼슘 형광성 검정(
FLIPR
)
hCXCR2 및 Gαζ/g으로 안정하게 형질전환시킨 HEK 293 세포를 웰당 10,000개의 세포로 폴리-D-라이신 블랙/클리어 플레이트(Black/Clear plate)[벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) 제조원]속에 플레이팅하고 48시간 동안 5% CO2, 37℃에서 항온처리할 수 있다. 이후에 배양물을 염료 로딩 완충액(1% FBS, HBSS w. Ca & Mg, 20 mM HEPES[셀그로(Cellgro) 제조원], 2.5 mM 프로베니시드[시그마(Sigma) 제조원]중 4 mM 플루오-4, AM[몰레큘러 프로브스(Molecular Probes) 제조원]과 함께 1시간 동안 항온처리할 수 있다. 배양물을 세척 완충액[HBSS w Ca, & Mg, 20 mM HEPES, 프로베니시드(2.5 mM)]으로 3회 세척한 후, 100/웰 세척 완충액을 가할 수 있다.
항온처리 동안, 화합물은 0.4% DMSO(시그마 제조원) 및 세척 완충액중 4X 스톡으로서 제조할 수 있으며 제1 첨가 플레이트중 이들 각각의 웰에 가할 수 있다. IL-8 또는 GRO-α[알 앤드 디 시스템즈(R&D Systems) 제조원] 농축액을 세척 완충액 + 0.1 % BSA속에서 4X 제조하여 제2 첨가 플레이트중 이들 각각의 웰에 가할 수 있다.
이후에, 배양 플레이트 및 두 개의 첨가 플레이트를 FLIPR 영상 시스템에 위치시켜 화합물에 이은 리간드의 첨가시 칼슘 형광성에 있어서의 변화를 측정할 수 있다. 요약하면, 50㎕의 화합물 용액 또는 DMSO 용액을 각각의 웰에 가하고 칼슘 형광성에 있어서의 변화를 FLIPR로 1분 동안 측정하였다. 장치 속에서 3분 항온처리한 후, 50㎕의 리간드를 가하고, 칼슘 형광성에 있어서의 변화를 FLIPR 장치 속에서 1분 동안 측정하였다. 각각의 자극 곡선하에서의 영역을 측정하고 값들을 사용하여 화합물(효능제)에 의한 자극 % 및 시험 화합물의 IC50를 위한 리간드(0.3 nM IL-8 또는 GRO-α)에 대한 총 칼슘 반응의 억제%를 측정할 수 있다.
293-
CXCR2
에 대한 주화성 검정
293-CXCR2 세포(사람 CXCR2를 과발현하는 HEK-293 세포)에 대한 플루오르블록 삽입체[팔콘(Falcon) 제조원]를 사용하여 주화성 검증을 셋팅한다. 여기서 사용된 표준 프로토콜은 다음과 같다:
1. 삽입체를 콜라겐lV (2μg/ml)로 2시간 동안 37℃에서 피복한다.
2. 콜라겐을 제거하고 삽입체를 밤새 공기 건조되도록 한다.
3. 세포를 10μM 칼세인 AM[몰레큘러 프로브(Molecular Probes) 제조원]으로 2시간 동안 표지한다. 표지는 2% FBS가 들어있는 완전 배지 속에서 수행한다.
4. 화합물의 희석은 최소 배지(0.1% BSA)속에서 제조하고 24웰 플레이트의 웰 내부에 위치한 삽입물 내에 위치시킨다. 당해 웰내에 최소 배지중 0.25nM 농도의 IL-8이 들어있다. 세포를 세척하고 최소 배지 속에서 재현탁시키고 삽입체 내부에 50,000 세포/삽입체의 농도로 위치시킨다.
5. 플레이트를 2시간 동안 항온처리하고 삽입체를 제거하고 새로운 24 웰에 위치시킨다. 형광성을 여기=485 nM 및 방사=530 nM에서 검출한다.
세포독성 검정
CXCR2 화합물에 대한 세포독성 검증은 293-CXCR2 세포에서 수행할 수 있다. 화합물의 농도를 고 농도에서 독성에 대해 시험하여 이들이 결합 및 세포계 검정에서 추가의 평가를 위해 사용할 수 있는지를 측정할 수 있다. 프로토콜은 다음과 같을 수 있다:
1. 293-CXCR2 세포를 밤새 완전 배지중 웰당 5000개 세포의 농도에서 플레이팅할 수 있다.
2. 화합물의 희석물을 0.1% BSA가 함유되어 있는 최소 배지 속에서 제조할 수 있다. 완전 배지는 부을 수 있고 화합물의 희석물을 가할 수 있다. 플레이트를 4, 24 및 48시간 동안 항온처리한다. 세포를 10μM 칼세인 AM으로 15분 동안 표지하여 세포 생존능을 측정할 수 있다. 검출 방법은 상기와 동일할 수 있다.
연질 한천 검정(Soft Agar Assay)
10,000 SKMEL-5 세포/웰을 화합물의 다양한 희석물이 함유되어 있는 완전 배지 및 1.2% 한천의 혼합물 중에 위치시킬 수 있다. 한천의 최종 농도는 0.6%일 수 있다. 21일 후, 생존 세포 콜로니(colony)를 MTT(PBS중 1 mg/ml)의 용액으로 염색할 수 있다. 이후에, 플레이트를 스캐닝하여 콜로니 수 및 크기를 측정할 수 있다. IC50은 총 면적 대 화합물 농도를 비교하여 측정할 수 있다.
본 발명은 상기 설정된 특정 양태와 함께 기술하였으나, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (48)
- 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물:화학식 1
상기식에서,Y는 치환되지 않은 페닐, 치환된 페닐, 치환되지 않은 피리디닐, 치환된 피리디닐, 치환되지 않은 피라지닐, 치환된 피라지닐, 치환되지 않은 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 치환되지 않은 티오펜-일, 치환된 티오펜-일, 치환되지 않은 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 치환되지 않은 푸라닐, 치환된 푸라닐, 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 치환되지 않은 나프틸, 치환된 나프틸, 치환되지 않은 인돌릴, 치환된 인돌릴, 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 치환되지 않은 벤조디옥솔릴,, 치환된 벤조디옥솔릴, 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환된 퀴놀리닐, 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환된 벤조푸라닐, 치환된 벤조티오펜-일, 치환되지 않은 벤조티오펜-일, 치환되지 않은 피롤릴, 치환된 피롤릴, 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 치환되지 않은 피라졸릴, 치환된 피라졸릴, 치환되지 않은 피리다지 닐, 치환된 피리다지닐, 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 치환되지 않은 피리도피라지닐, 치환된 피리도피라지닐, 치환되지 않은 나프티리디닐, 치환된 나프티리디닐, 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 치환되지 않은 테트라졸릴, 치환된 테트라졸릴, 치환되지 않은 트리아지닐, 치환된 트리아지닐, 치환되지 않은 크로메닐, 치환된 크로메닐, 치환되지 않은 프테리디닐, 치환된 프테리디닐, 치환되지 않은 푸리닐 및 치환된 푸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 치환된 Y 그룹은 -OH, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11 -(CO)NR11R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11SO(t)R12, -COR11, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알콕시, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 아릴옥시, 치환되지 않은 아릴옥시, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환된 하이드록시알킬, 및 치환되지 않은 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되고; Y에 결합된 치환된 치환체 그룹은 할로겐, -CF3, -COR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 및 -CO2R11로 이루어진 그룹으로부 터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;Q는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;5-het 잔기의 환(띠줄로 나타냄)은 티오펜-일, 이소티아졸릴, 피롤릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고;R1은 수소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 알콕시, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -SO(t)NR11R12, -SO(t)R11, -C(O)NR11OR12, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R2는 5-het의 탄소원자에 결합되며 R2는 -OH, -OC(O)NHR16, -NHC(O)R16 및 -NHS(O)2R16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;n은 O 또는 1이고;n'는 O 또는 1이고;R3은, n이 1인 경우, 5-het에서 탄소원자에 결합되고, R3은 할로겐, 시아노, -CF3, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R4는, n'가 1인 경우, 5-het에서 질소원자에 결합되고 R4는 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, -COOR17 및 -OR17로 이루어진 그룹으로부터 그룹으로부터 선택되고;R5는 수소, 시아노, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알콕시, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 아릴 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, -S(O)tNR13R14, -S(O)tR13, -SO2플루오로알킬, -C(O)2 R13, -C(O)NR13R14 및 -C(O)R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R11 및 R12는 수소, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 카복시알킬, 아미노알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환된 사이클로알킬알 킬, 치환되지 않은 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 치환되지 않은 플루오로알킬, 및 치환된 플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;R11 및 R12는, 그룹 -C(O)NR11R12 및 -SO(t)NR11R12에서 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서 임의의 헤테로원자는 O, S 및 -N(R15)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환되고 환화된 R11 및R12 그룹 상에 임의의 1 내지 3개의 치환체가 존재하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴, 하이드록시, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아미노, 아미노알킬, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)tNR13R14, -C(O)R13, -SO2R13, -NHC(O)NR13R14, -NHC(O)OR13, 할로겐, 및 -N(R15)2[여기서, 각각의 R15는 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R13 및 R14는 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R15는 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 플루오로알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, -C(O)2R13, -C(O)NR13R14, -S(O)tNR13R14, -C(O)R13 및 -SO2R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R16은 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환되지 않은 플루오로알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R17은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 플루오로알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 사이클로알킬 및 치환되지 않은 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;여기서, 상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 그룹이, 치환된 알킬 이외의 것인 경우, 상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 그룹에 대한 치환체는 알킬, -CF3, -OH, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O)tNR13aR14a, -C(O)R13a, -SO2R13a, 및 -N(R15a)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R13a, R14a, 및 R15a는 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 아릴, 할로 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 할로 치환된 아릴알킬, 및 치환되지 않은 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 환화된 R11 및 R12는 상기한 바와 같이 임의 치환되고,상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 그룹이, 치환된 알킬인 경우, 상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 그룹의 치환체는 -CF3, -OH, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O)tNR13aR14a, -C(O)R13a, -SO2R13a, 및 -N(R15a)2,로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R13a, R14a, 및 R15a는 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 아릴, 할로 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 할로 치환된 아릴알킬, 및 치환되지 않은 사이클로알 킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 환화된 R11 및 R12는 상기한 바와 같이 임의 치환되며;t는 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, Y가 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
상기식에서,k는 0 내지 5이고;m은 0 내지 4이며;q는 0 내지 3이고;p는 0 내지 2이며;R6 및 R7은 -OH, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11(CO)NR11R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11SO(t)R12, -COR11, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알콕시, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 아릴옥시, 치환되지 않은 아릴옥시, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환된 하이드록시알킬, 및 치환되지 않은 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;여기서, R6 그룹은 1 내지 6개의 치환체로 치환되며, 치환된 R7 그룹은 1 내지 6개의 치환체로 임의 치환되고 상기 치환된 R6 그룹상의 각각의 치환체 및 상기 치환된 R7 그룹상의 각각의 치환체는 R11, 할로겐, -CF3, -CQR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 및 -CO2R11로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, 5-het가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
- 제1항에 있어서, 5-het가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;Q가
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;Y가;
(여기서, k는 0 내지 5이고; q는 0 내지 3이며, p는 0 내지 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R6 및 R7이 -OH, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11(CO)NR11R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11SO(t)R12, -COR11, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알콕시, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 아릴옥시, 치환되지 않은 아릴옥시, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환된 하이드록시알킬, 및 치환되지 않은 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;여기서, R6 그룹은 1 내지 6개의 치환체로 치환되며, 치환된 R7 그룹은 1 내 지 6개의 치환체로 임의 치환되고 상기 치환된 R6 그룹상의 각각의 치환체 및 상기 치환된 R7 그룹상의 각각의 치환체는 R11, 할로겐, -CF3, -COR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 및 -CO2R11로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물. - 제4항에 있어서, 5-het가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;Q가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;Y가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제5항에 있어서, 5-het가이고;
Q가
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;Y가이고;
R1이 -SO(t)NR11R12 및 -SO(t)R11으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R2가 -OH 또는 -OC(O)NHR16으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R3이 H, 알킬, 할로겐 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R6이 할로겐 또는 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;k가 2이며, 각각의 R6이 독립적으로 선택되는 화합물. - 제6항에 있어서, R1이 -SO2NR11R12이고;R3이 H, Cl 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R11이 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R12가 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R2가 -OH 또는 -OC(O)NHR16으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R16이 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;Y가
(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 선택된다)인 화합물. - 제1항에 있어서, 5-het가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:R1이
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R2가 -OH, -OC(O)NHCH2CH3, -OC(O)NHCH(CH3)2, 및 -NHCOCF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;n이 1인 경우, R3이 H, Cl, -CF3 및 -CH3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;n'가 1인 경우, R4가 CH3이고;Q가
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R5가 H, -CN, -SO2Ph,
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;Y가
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제8항에 있어서, 5-het가
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R1이
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R5가 -CN 또는이고;
Y가
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서, 분리된 형태 및 순수한 형태인 화합물.
- 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:화학식 2
상기식에서,Y는 치환되지 않은 페닐, 치환된 페닐, 치환되지 않은 피리디닐, 치환된 피리디닐, 치환되지 않은 피라지닐, 치환된 피라지닐, 치환되지 않은 피리미디닐 치환된 피리미디닐, 치환되지 않은 티오펜-일, 치환된 티오펜-일, 치환되지 않은 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 치환되지 않은 푸라닐, 치환된 푸라닐, 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 치환되지 않은 나프틸, 치환된 나프틸, 치환되지 않은 인돌릴, 치환된 인돌릴, 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 치환되지 않은 벤조디옥솔릴,, 치환된 벤조디옥솔릴, 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환된 퀴놀리닐, 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환된 벤조푸라닐, 치환된 벤조티오펜-일, 치환되지 않은 벤조티오펜-일, 치환되지 않은 피롤릴, 치환된 피롤릴, 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 치환되지 않은 피라졸릴, 치환된 피라졸릴, 치환되지 않은 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 치환되지 않은 피리도피라지닐, 치환된 피리도피라지닐, 치환되지 않은 나프티리디닐, 치환된 나프티리디닐, 치환되지 않은 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 치환되지 않은 테트라졸릴, 치환된 테트라졸릴, 치환되지 않은 트리아지닐, 치환된 트리아지닐, 치환되지 않은 크로메닐, 치환된 크로메닐, 치환되지 않은 프테리디닐, 치환된 프테리디닐, 치환되지 않은 푸리닐 및 치환된 푸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 치환된 Y 그룹은 -OH, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR11R12, -NR11 -(CO)NR11R12, -C(O)NR11R12, -CO2R11, -OR11, -SO(t)NR11R12, -NR11SO(t)R12, -COR11, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알콕시, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 아릴옥시, 치환되지 않은 아릴옥시, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환된 하이드록시알킬, 및 치환되지 않은 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되고; Y에 결합된 치환된 치환체 그룹은 할로겐, -CF3, -COR11, -OR11, -NR11R12, -NO2, -CN, -SO2R11, -SO2NR11R12, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11CO2R12 및 -CO2R11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;Q는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;5-het 잔기의 환은 티오펜-일, 이소티아졸릴, 피롤릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 환이고;R1은 5-het의 탄소원자에 결합되고, 수소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 알콕시, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -SO(t)NR11R12, -SO(t)R11, -C(O)NR11OR12, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;n은 0 또는 1이며;n'는 0 또는 1이고;R3은, n이 1인 경우, 5-het에서 탄소원자에 결합되고, R3은 할로겐, 시아노, -CF3, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R4는, n'가 1인 경우, 5-het에서 질소원자에 결합되고 R4는 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, -COOR17 및 -OR17로 이루어진 그룹으로부터 그룹으로부터 선택되고;R5는 수소, 시아노, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알콕시, 치환되지 않은 알콕시, 치환된 아릴 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, -S(O)tNR13R14, -S(O)tR13, -SO2플루오로알킬, -C(O)2 R13, -C(O)NR13R14 및 -C(O)R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R11 및 R12는 수소, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 카복시알킬, 아미노알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 치환되지 않은 플루오 로알킬, 및 치환된 플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;R11 및 R12는, 그룹 -C(O)NR11R12 및 -SO(t)NR11R12에서 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서 임의의 헤테로원자는 O, S 및 -N(R15)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환되고 환화된 R11 및R12 그룹 상에 임의의 1 내지 3개의 치환체가 존재하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴, 하이드록시, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아미노, 아미노알킬, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)tNR13R14, -C(O)R13, -SO2R13, -NHC(O)NR13R14, -NHC(O)OR13, 할로겐, 및 -N(R15)2[여기서, 각각의 R15는 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R13 및 R14는 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R15는 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 플루오로알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, -C(O)2R13, -C(O)NR13R14, -S(O)tNR13R14, -C(O)R13 및 -SO2R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R17은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 플루오로알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 사이클로알킬 및 치환되지 않은 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;여기서, 상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R17 그룹이, 치환된 알킬 이외의 것인 경우, 상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 그룹은 알킬, -CF3, -OH, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O)tNR13aR14a, -C(O)R13a, -SO2R13a, 및 -N(R15a)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여 기서 각각의 R13a, R14a, 및 R15a는 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 아릴, 할로 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 할로 치환된 아릴알킬, 및 치환되지 않은 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 환화된 R11 및 R12는 상기한 바와 같이 임의 치환되고,상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R17 그룹이 치환된 알킬인 경우, 상기 치환된 R1, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 ㄱ그룹의 치환체는 -CF3, -OH, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -C(O)2R13a, -C(O)NR13aR14a, -S(O)tNR13aR14a, -C(O)R13a, -SO2R13a, 및 -N(R15a)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R13a, R14a, 및 R15a는 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 아릴, 할로 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 할로 치환된 아릴알킬, 및 치환되지 않은 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 환화된 R11 및 R12는 상기한 바와 같이 임의 치환되며;t는 1 또는 2이다. - 제11항에 있어서, R1이 헤테로아릴 및 아미노설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제11항에 있어서,R1이 -S(O)2NR11R12이고;R11 및 R12가 H, 치환되지 않은 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬, 및 R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 취해지는 경우 치환되지 않거나 치환된 포화 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
- 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
- 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:.
- 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:.
- 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
- 제1항에 있어서, 식
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물. - 식
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물. - 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- CXCR1 또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 의약이 케모카인 매개된 질병을 치료하기 위한 하나 이상의 추가 제제, 약물, 의약, 항체 및/또는 억제제와 동시에 또는 이와 연속적으로 사용되는 용도.
- 제22항에 있어서, 화합물이 CXCR1 수용체에 결합되는 용도.
- 제22항에 있어서, 화합물이 CXCR2 수용체에 결합되는 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 의약이 질병 개질 항류마티스 약물; 비스테로이드성 소염 약물; COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; 생물학적 반응 개질제; 및 케모카인 매개된 질병의 치료용으로 유용한 기타 소염제 또는 치료제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약과 동시에 또는 이와 연속적으로 사용되는 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 질병이 염증성 질병인 용도.
- 암 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 제28항에 있어서, 상기 의약이 (1) 겜시타빈, (2) 파클리탁셀, (3) 5-플루오로우라실, (4) 사이클로포스파미드, (5) 테모졸로마이드 및 (6) 빈크리스틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항신생물제와 동시에 또는 이에 연속하여 사용되는 용도.
- 제28항에 있어서, 상기 의약이 미소관 영향제, 항신생물제, 항-혈관형성제, VEGF 수용체 키나제 억제제, VEGF 수용체에 대한 항체, 인터페론, 및 방사선으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제와 함께 사용되는 용도.
- 혈관형성 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 혈관형성 안구 질병 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 천식 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 글루코코르티코이드, 5-리폭시게나제 억제제, β-2 아드레노셉터 효능제, 무스카린성 M1 길항제, 무스카린성 M3 길항제, 무스카린성 M2 효능제, NK3 길항제, LTB4 길항제, 시스테이닐 류코트리엔 길항제, 기관지확장제, PDE4 억제제, PDE 억제제, 엘라스타제 억제제, MMP 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 포스포리파제 D 억제제, 히스타민 H1 길항제, 히스타민 H3 길항제, 도파민 효능제, 아데노신 A2 효능제, NK1 및 NK2 길항제, GABA-b 효능제, 노시셉틴 효능제, 거담제, 점액용해제, 충혈제거제, 항산화제, 항-IL-8 항체, 항-IL-5 항체, 항-lgE 항체, 항-TNF 항체, IL-10, 부착 분자 억제제, 및 성장 호르몬으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 폐 질환 치료용 의약을 사용함을 포함하는, 폐 질환 치료가 요구되는 환자에서 폐 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 학학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학 적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 하나 이상의 글라티라머 아세테이트, 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 아조티오프린, 미톡산트론 및 CB2-선택적 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 이와 연속적으로 사용되는, 다발경화증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플룬이미드, 설파살라진, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 프레드니손, 에토네르셉트 및 인플릭시마브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 사용되는, 다발경화증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, 스테로이드, PDE 4 억제제, 항-TNF-α 화합물, MMP 억제제, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 제제, 및 류마티스 관절염의 치료용으로 지시된 기타 부류의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 이와 연속적으로 사용되는 류마티스 관절염 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 혈전용해제, 항혈소판제, 길항제, 항응고제, 및 류마티스 관절염 치료용으로 지시된 기타 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 사용되는 뇌졸증 및 허혈성 재관류 손상 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- (b) 테넥테플라제, TPA, 알테플라제, 아브식시마브, 에프티프바타이드 및 헤파린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 사용되는 뇌졸증 및 허혈성 재관류 손상 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 면역억제제, 스테로이드 및 항-TNF-α 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 사용되는 건선 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 통증, 급성 염증, 만성 염증, 류마티스 관절염, 건선, 아토피 피부염, 천식, COPD, 성인호흡기병, 관절염, 염증성창자 질환, 크론병(Crohn's disease), 궤양대 장염, 패혈 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 발작, 혀혈성 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 알츠하이머병, 이식체 대 숙주 반응(예: 이식체 대 숙주병), 동종이식거부, 말라리아, 급성 호흡곤란 증후군, 지연형 과민 반응, 죽상경화증, 대뇌 허혈, 심장 허혈, 골관절염, 다발경화증, 재협착, 혈전증, 골다공증, 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시 육종 관련 바이러스, 수막염, 낭성 섬유증, 조기 분만, 기침, 가려움증, 다기관 기능장애, 외상, 긴장, 염좌, 타박상, 건선 관절염, 헤르페스, 뇌염, CNS 혈관염, 외상 뇌손상, CNS 종양, 거미막밑출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민, 결정 유발성 관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 알콜성 간염, 괴사소장대장염, 만성 굴염, 혈관형성 안구 질병, 안구염증, 미숙아망막병증, 당뇨망막병증, 습윤형이 바람직한 황반변성, 각막혈관신생, 다발근육염, 혈관염, 여드름, 위궤양, 십이지장 궤양, 만성소화장애증, 식도염, 설염, 기류 폐쇄, 기도 과반응, 기관지 확장증, 폐쇄성 세기관지염, 만성 기관지염, 폐심장, 호흡곤란, 폐공기증, 고탄산혈증, 과다팽창, 저산소혈증, 고산소혈증-유도된 염증, 저산소증, 외과적 폐 용량 감소, 폐섬유증, 폐동맥고혈압, 우실비대, 지속외래복막투석관련 복막염(CAPD), 과립구 에를리히증(granulocytic ehrlichiosis), 사르코이드증, 소기도 질병, 환기-관류 미스매칭(ventilation-perfusion mismatching), 쌕쌕거림, 감기, 통풍, 알콜성 간 질병, 루푸스, 화상 치료요법, 치주염, 암, 이식 재관류 손상, 조기 이식 거부로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매 화물의 용도.
- 제41항에 있어서,(a) 동종이식 거부가 급성 동종이식 거부 및 만성 동종이식 거부로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,(b) 조기 이식 거부가 급성 동종이식 거부이며,(c) 자가면역 난청이 메니에르병(Meniere's disease)이고,(d) 심근염이 바이러스 심근염이며,(e) 신경병증이 IgA 신경병증, 막 신경병증 및 특발성 신경병증으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,(f) 자가면역병이 빈혈이며,(g) 혈관염 증후군이 거대세포동맥염, 베체트병(Behcet's disease) 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 관절염 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 통증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- NSAIDs, COXIB 억제제, 항-우울제 및 항-경련제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약과 함께 사용되는 통증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 급성통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증 또는 신경병증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
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