JP2003524655A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される疾病状態の治療におけるジフェニルスルファミドの新規使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、ジフェニルスルファミド化合物の新規グループ、その製造方法、Ｉ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８により
媒介される疾病の治療におけるその使用ならびにかかる治療に使用される医薬組
成物に関する。

【０００２】 発明の背景 好中球誘引因子／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走性因
子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ細胞リンパ球化学走性
因子のごとき多くの異なる名称がインターロイキン−８（ＩＬ−８）に与えられ
ている。インターロイキン−８は好中球、好塩基球および一部のＴ細胞に対する
化学誘引因子である。それは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに
曝露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮および上皮細胞を包含する大多数
の有核細胞により、そしてＬＰＳまたはＦＭＬＰのごとき化学走性因子に曝露さ
れた場合には好中球自身により産生される（M. Baggiolini et al, J. Clin. I nvest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987)
and J. Immunol. 144, 2223 (1990) ; Strieter, et al, Science 243, 1467
(1989) および J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al, J. I mmunol. 148, 3216 (1992)）。

【０００３】 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２はケモカインαファミリーに
も属している。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインは異なった名称でも呼ば
れている。例えば、ＧＲＯα、β、γはそれぞれＭＧＳＡα、βおよびγと呼ば
れていた（メラノーマ成長刺激活性）（Richmond et al, J. Cell Physiology 1
29, 375 (1986) および Chang et al, J. Immunol 148, 451 (1992)参照）。Ｃ
ＸＣモチーフに直接先行するＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのすべての
ケモカインはＩＬ−８Ｂ受容体に結合する。

【０００４】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は
インビボにおいて多くの機能を刺激する。それらはすべて好中球に対する化学誘
引特性を有することが示されているが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴリンパ球お
よび好塩基球化学走性活性を示す。さらに、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性
個体由来の好塩基球からのヒスタミンの放出を誘導しうる。さらにＧＲＯαおよ
びＩＬ−８は好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバーストを
誘導しうる。またＩＬ−８は、ドゥノボ（de novo）蛋白合成なしに好中球上の
Ｍａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させることも示されてい
る。このことは、血管内皮細胞への好中球の付着増加に貢献しうる。多くの知ら
れた疾病が塊状の好中球浸潤により特徴づけられている。ＩＬ−８、ＧＲＯα、
ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので、
これらのケモカインは乾癬およびリューマチ性関節炎を包含する広範な急性およ
び慢性の炎症疾患に関与している（Baggiolini et al, FEBS Lett. 307, 97 (19
92); Miller et al, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87,
463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donne
ly et al., Lancet 341, 643 (1993)）。さらに、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモ
チーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含むもの）はアンギオスタシスにも関
与している（Strieter et al, Science 258, 1798 (1992)）。

【０００５】 インビトロにおいて、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ
−２は、７回膜貫通Ｇプロテイン関連ファミリーの受容体に結合し活性化させる
ことにより、詳細には、ＩＬ−８受容体に結合することにより、もっとも明白に
はＢ−受容体に結合することにより、好中球形態変化、化学走性、顆粒球放出お
よびレスピラトリーバーストを誘導する（Thomas et al., J. Biol. Chem. 266
, 14839 (1991); および Holmes et al., Science 253, 1278 (1991)）。この受
容体ファミリーに対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開発が進められ
ている。レビューとしてR. Freidinger in: Progress in Drug Research, Vol.
40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993参照。それゆえ、ＩＬ−８受
容体は新規抗炎症剤の開発のための有望な標的である。

【０００６】 ２種の高アフィニティーヒトＩＬ−８受容体（相同性７７％）が特徴づけられ
ている：高いアフィニティーでＩＬ−８にのみ結合するＩＬ−８Ｒα、およびＩ
Ｌ−８のほかにＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２にも高いアフィ
ニティーを有するＩＬ−８ＲＢである（Holmes et al., supra; Murphy et al.,
Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992);
LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); and Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993)参照）。

【０００７】 この分野における治療、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合しうる化合物に対す
る必要性があり続けている。それゆえ、ＩＬ−８産生増加（好中球およびＴ細胞
サブセットの炎症部位中への化学走性の原因となる）に関連した症状は、ＩＬ−
８受容体結合の阻害剤である化合物により恩恵を受けるであろう。

【０００８】 発明の概要 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するものである、ケ
モカインにより媒介される疾病の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする。詳細に
は、ケモカインはＩＬ−８である。

【０００９】 また本発明は、ＩＬ−８のその受容体への結合を阻害することが必要な哺乳動
物においてＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する方法にも関し、該方法は、
該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする。

【００１０】 本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は下記構造式：

【化２】 ［式中、ＲはＯＨ、ＳＨおよびＮＨＳＯ_２Ｒ_ｄからなる群より選択され； Ｒ_ｄはＮＲ_６Ｒ_７、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−４ アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリー
ルＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ_１−４ アルキルからなる群より選択され、ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテ
ロサイクリック環はすべて未置換または置換されており； Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素またはＣ_１−４アルキル基であるか、あるいは
Ｒ_６およびＲ_７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５ないし７員環
を形成し、該環は酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される１個のさら
なる異種原子を含んでいてもよく、該環は置換されていてもよく； Ｒ_１は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
キル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハ
ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒド
ロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、
ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテ
ロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、
（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（Ｃ
Ｒ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ
（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０ア
ルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１（ＣＲ_８Ｒ_８ ）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑ ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１７、（ＣＲ_８Ｒ_８ ）_ｑおよびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５からなる群より選択されるか、あるいは２個の
Ｒ_１部分は一緒になってＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または５ないし６員の不飽和環を
形成し； ｑは０であるかあるいは１ないし１０の値を有する整数であり； ｔは０であるかあるいは１または２の値を有する整数であり； ｓは１ないし３の値を有する整数であり； Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリー
ルＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ_１−４ア
ルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ_４およびＲ_５はそれらが結合し
ている窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、該環は酸素、窒素およびイ
オウからなる群より選択される１個のさらなる異種原子を含んでいてもよく； Ｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ
置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒドロ
キシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ア
リールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、
ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロ
アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、（
ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ _８ Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（
Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アル
ケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、
（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ および（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５からなる群より選択されるか、あ
るいは２個のＹ部分は一緒になってＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または５ないし６員の
不飽和環を形成し； ｎは１ないし５の値を有する整数であり； ｍは１ないし４の値を有する整数であり； Ｒ_８は水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０はＣ_１−１０アルキルＣ（Ｏ）_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換され
ていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール
、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよ
いヘテロサイクリックおよび置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_１−４ アルキルからなる群より選択され； Ｒ_１２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、および
置換されていてもよいアリールアルキルからなる群より選択され； Ｒ_１７はＣ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリッ
クＣ_１−４アルキル、からなる群より選択され、ここにアリール、ヘテロアリー
ルおよびヘテロサイクリック環はすべて置換されていてもよい］により表される
。

【００１１】 発明の詳細な説明 式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８ならびにＩＬ−８ＲＡおよびＲＢ受容体に結合
する他のケモカインの阻害が必要なヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連し
て使用してもよい。動物における治療的または予防的な処置が行なわれるケモカ
インにより媒介される疾病は、本発明の治療方法のセクションに記載されるよう
な疾病を包含する。

【００１２】 本明細書で使用される下記の用語は次のものをいう： ・「ハロ」−すべてのハロゲン、すなわちクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨー
ド。 ・「Ｃ_２−５アルキル」または「アルキル」−鎖長を限定しないがぎり、両方と
も、２ないし５個の炭素原子の直鎖状および分枝状の鎖の部分をいい、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓ
ｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するがこれらに限らない
。 ・本明細書の用語「アルケニル」は、−鎖長を限定しないがぎり全ての場合にお
いて２ないし１０個の炭素原子の直鎖状および分枝状の鎖の部分をいい、エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル等を包含するが、これらに限らない。 ・「アリール」−フェニルおよびナフチル。 ・「ヘテロアリール」（それ自身で、あるいはいずれかの組み合わせにおいて、
例えば「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」において）
−１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個また
はそれ以上の異種原子を含んでいる５ないし１０員の芳香族環システムであり、
例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン
、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジア
ゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンゾイミダゾールであるが、これ
らに限らない。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自身で、あるいはいずれかの組み合わせにおい
て、例えば「ヘテロサイクリックアルキル」において）−１個またはそれ以上の
環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を
含んでいる飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員環システムであり、例え
ば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランま
たはイミダゾリジンであるが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」また
は「ヘテロサイクリックアルキル」は、特記しないかぎり、アリール、ヘテロア
リールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記Ｃ_１−１０アルキルを意味
する。

【００１３】 本発明の好ましい化合物は N-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2-ブロモフェニル)-スルファミド; N-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2-クロロフェニル)-スルファミド; N-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2,3-ジクロロフェニル)-スルファミド
; N-(4-ニトロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2-ブロモフェニル)-スルファミド; お
よび N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2-ブロモフェニル)-スルファミド からなる群から選択される。

【００１４】 製造方法 合成手順を適用することにより式（Ｉ）の化合物を得てもよく、合成手順のい
くつかを以下のスキームにおいて説明する。これらのスキームに示された合成は
、種々の異なるＲ、Ｒ_１およびアリール基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適
用でき、スキーム中に示された反応に適合するように適切に保護された所望の置
換基を用いて反応させるものである。それらの場合において、後で脱保護を行な
って、一般的に開示された性質の化合物を得る。グアニジン核が確立されたなら
ば、当該分野においてよく知られた官能基相互変換のための標準的方法を適用す
ることによりこれらの式のさらなる化合物を調製することができる。スキームは
式（Ｉ）の化合物のみに関して示されるが、これは単に説明のためである。

【００１５】

【化３】

【００１６】 市販ベンゾオキサゾリノン１−スキーム１から所望アニリン６−スキーム１を
調製することができる。酢酸中の臭素および酢酸ナトリウムのごとき標準的な臭
素化条件を用いて、ベンゾオキサゾリノン１−スキーム１からブロミド２−スキ ーム１ を調製することができる。還流しているＤＭＦ中のシアン化銅（Ｉ）のご
とき標準的方法を用いて、ブロミド２−スキーム１をシアニド３−スキーム１に
変換することができる。塩化メチレンまたは別の適当な有機溶媒中の触媒量のジ
メチルアミノピリジンを伴う無水ＢＯＣおよびトリエチルアミンのごとき標準的
条件を用いて、アミド３−スキーム１をＢＯＣ保護化合物４−スキーム１に変換
することができる。最初にメタノール中の炭酸カリウムのごとき標準的条件を用
いて加水分解を行なってフェノール５−スキーム１を得て、次いで塩化メチレン
または別の適当な有機溶媒中のトリフルオロ酢酸のごとき標準的条件を用いてＢ
ＯＣ保護基を除去してアニリン６−スキーム１を得ることにより、オキサゾリノ
ン４−スキーム１を所望アニリン６−スキーム１に変換することができる。

【００１７】

【化４】

【００１８】 別法として、スキーム２に示すようにして所望の置換ヒドロキシアニリン４を
調製することができる。塩化メチレンのごとき適当な有機溶媒中の塩化ピバロイ
ルおよびトリエチルアミンのごとき当該分野においてよく知られた標準的条件を
用いて、市販の置換３−クロロアニリン１をアミド２に変換することができる。
−２０ないし−４０℃に温度を下げ、ＴＨＦのごとき適当な有機溶媒中の過剰量
のブチルリチウムのごとき強塩基を用い、次いでプロトン性の仕上げ反応を行な
って、アミド２をベンゾオキサゾール３に変換することができる。水中の硫酸、
８５℃に加熱のごとき当該分野においてよく知られた加水分解条件を用いて、ベ
ンゾオキサゾール４から所望フェノールアニリン５を得ることができる。

【００１９】

【化５】

【００２０】 スキーム３に示すようにして容易に調製されるアニリンから構造式５の化合物
が得られる。クロロホルムまたは別の適当な有機溶媒中でアニリン１をクロロス
ルホン酸と反応させてスルホン酸２を得る。炭酸ナトリウムまたは別の適当なナ
トリウム塩基を用いてスルホン酸２をナトリウム塩に変換する。オキシ鉛管リン
中の塩化リンのごとき標準的方法を用いて、ナトリウム塩３を塩化スルホニル４
に変換する。ＤＭＦのごとき適当な有機溶媒中で塩化スルホニル４を２−ブロモ
アニリンと反応させることにより所望スルホキシアミド５を調製する。塩化メチ
レンまたは別の適当な有機溶媒中の三臭化ホウ素を用いて、メトキシ化合物５か
ら所望化合物６を得る。

【００２１】 合成例 単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきでない下記実施例
を参考にして本発明を説明する。すべての温度はセ氏で示され、すべての溶媒は
最高純度のものであり、特記しないかぎりすべての反応はアルゴン雰囲気下の無
水条件下で行なうものとする。 実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり高速原
子爆撃を用いてVG Zab質量スペクトル計により質量スペクトルを取った。Bruike
r AM 250スペクトル計またはAm 400スペクトル計を用いて２５０ＭＨｚにおいて ^１ Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルを記録した。示された多重
度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット
、ｍ＝マルチプレットであり、ｂｒは広がったシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和
溶液を示し、ｅｑは主要反応物に対する試薬のモル当量割合を示す。

【００２２】 実施例１N-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2-ブロモフェニル)スルファミド の合
成 N-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-スルファミン酸 −７８℃のクロロホルム（１ｍＬ）中の４−シアノ−２−メトキシアニリン（
１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸を添加する。反応が完結したら、粗物
質を濃縮し、再結晶により精製してN-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-スルファ
ミン酸を得ることができる。 N-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-スルファミン酸ナトリウム塩 ０℃の水（１ｍｌ）中のN-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-スルファミン酸（
１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物
を濃縮し、粗物質を再結晶により精製してN-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-ス
ルファミン酸ナトリウム塩を得る。 塩化N-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-スルファモイル ０℃のＰＯＣｌ_３（１ｍＬ）中のN-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-スルファ
ミン酸ナトリウム塩（１ｍｍｏｌ）の溶液に、五塩化リン（１．２ｍｍｏｌ）を
添加する。反応が完結したら、粗物質を濃縮し、粗物質をさらに精製せずに次工
程に移す。N-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-N'-(2-ブロモフェニル)スルファミド ＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化N-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-スルファモイル
（１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアニリン（１ｍｍｏｌ）を添加する。反応
が完結したら、水性の仕上げ反応を行なう。再結晶またはクロマトグラフィーの
いずれかにより粗物質を精製してN-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-N'-(2-ブロ
モフェニル)スルファミドを得る。 N-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェニル)アミノスルホニルアニリン −７８℃の塩化メチレン（１ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−２−メトキシフェ
ニル）アミノスルホニルアニリン（１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（３ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温める。反応が完結したら、水（１ｍＬ)
で反応を不活性化させ、濃縮する。再結晶またはクロマトグラフィーのいずれか
により粗物質を精製してN-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェニル)アミノスルホニル
アニリンを得る。

【００２３】 治療方法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまたは他の哺乳動物
における疾病の予防的または治療的処置のための医薬の製造に使用することがで
きる。該疾病は、単球および／またはマクロファージ（これらに限らない）のご
ときかかる哺乳動物の細胞による、ＩＬ−８サイトカインあるいはＩ型またはＩ
Ｉ型とも呼ばれるＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する他のサイトカインの過剰
なあるいは調節されない産生により悪化させられあるいは引き起こされるもので
ある。

【００２４】 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するも
のである、ケモカインにより媒介される疾病の治療方法を提供し、該方法は、有
効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴と
する。詳細には、ケモカインはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡ
Ｐ−２またはＥＮＡ−７８である。

【００２５】 本発明の目的からすると、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はすべて同じ用量
を有し、式（Ｉ）の処方と相互に交換して用いることができる。

【００２６】 サイトカイン機能、詳細にはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡ
Ｐ−２またはＥＮＡ−７８を阻害するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を投与して
、それらが生物学的に生理学的機能の正常レベルまでダウンレギュレーションさ
れ、あるいは特定の場合には正常以下のレベルにまでダウンレギュレーションさ
れるようにし、疾病状態を改善する。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ
、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の異常なレベルは、例えば、本発明の文脈にお
いて、下記のものを包含する：（ｉ）１ｍＬあたり１ピコグラムより高いあるい
はそれに等しい遊離ＩＬ−８レベル；（ｉｉ）正常な生理学的レベル以上の細胞
結合ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８
；（ｉｉｉ）細胞または組織中におけるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯ
γ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の各基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、
ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在。

【００２７】 過剰あるいは調節されないＩＬ−８産生が疾病の悪化および／または発生に関
与している多くの疾病状態がある。ケモカインにより媒介される疾病は、乾癬、
アトピー性皮膚炎、骨関節炎、リューマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、
成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性
ショック、多発性硬化症、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシ
ンショック症候群、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、宿主対
移植片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、脈管
形成、アテローム性動脈硬化、骨粗しょう症、歯肉炎および望ましくない造血幹
細胞の放出ならびに呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスによ
り引き起こされる疾病、髄膜炎、のう胞性線維症、早産、咳、かゆみ、多臓器不
全、外傷、過労、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎
、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、くも膜下出血、手術後の外傷、間隙性肺炎、過敏
症、結晶により誘発される関節炎、急性および慢性膵臓炎、急性アルコール性肝
炎、壊死性全腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、
胃および十二指腸潰瘍、腹腔の疾患、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、閉
塞性気気管支炎、器質化肺炎、気管支拡張症、気管支炎、閉塞性気管支炎症、慢
性気管支炎、cor pulmonae、呼吸困難、気腫、hypercapnea、過膨張、低酸素、
低酸素により誘発される炎症、低酸素症、手術による肺体積減少、肺線維症、肺
高血圧、右心室肥大、サルコイドーシス、小気道疾患、換気−潅流ミスマッチ、
喘鳴、感冒および狼瘡を包含する。

【００２８】 これらの疾病は主として塊状の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新たな脈管成
長により特徴づけられ、好中球の炎症部位中への走性あるいは内皮細胞の方向性
のある成長の原因となる増大したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、Ｎ
ＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の産生に関連している。他の炎症サイトカイン（Ｉ
Ｌ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ
、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は好中球化学走性促進、エラスター
ゼ放出（これに限らない）を包含する酵素放出ならびにスーパーオキシド産生お
よび活性化のユニークな特性を有している。α−ケモカイン、詳細にはＩＬ−８
、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８はＩＬ−８
Ｉ型またはＩＩ型受容体を介して作用し、内皮細胞の方向性のある成長を促進す
ることにより腫瘍の脈管形成を促進しうる。それゆえ、ＩＬ−８により誘発され
る化学走性または活性化を阻害することは、好中球浸潤を直接減少させることと
なるであろう。

【００２９】 最近の証拠はＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割も示している（Litt
leman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) および Koup et al., Nature 381,
pp. 667 (1996)）。

【００３０】 現在の証拠はアテローム性動脈硬化の治療におけるＩＬ−８阻害剤の使用も示
している。最初の文献Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363
は、骨髄移植によるＬＤＬ受容体欠損マウスにおける幹細胞上（および、それゆ
え、単球／マクロファージ上）のＩＬ−８受容体の不存在がアテローム性動脈硬
化プラークの発達抑制を導くことを示している。さらなる支持的文献は：Aposto
lopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012;
Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, et
al., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271.; Wang et al., J. Biol. Chem. 1
996, 271:8837-8842; Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Ko
ch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431.; Lee, et al., Immunol. Lett. , 1996, 53, 109-113.; and Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb.,
1994, 14:47-53である。

【００３１】 また本発明は、式（Ｉ）のケモカイン受容体アンタゴニスト化合物による、Ｃ
ＮＳ傷害に感受性のあると考えられる個体におけるＣＮＳ傷害の初期段階におけ
る治療ならびに予防の手段を提供する。 本明細書において定義されるＣＮＳ傷害は、例えば手術による開放性および貫
通性の頭部外傷、あるいは例えば頭部領域に対する傷害による閉鎖性頭部外傷を
包含する。虚血性卒中、特に脳領域に対する虚血性卒中もこの定義に包含される
。 虚血性卒中は病巣性の神経学的疾病であり、特定の脳部位への不十分な血液供
給から生じ、通常には血管の塞栓、血栓または局所的アテローム性閉塞の結果と
して生じる。この領域における炎症サイトカインの役割が明らかとなり、本発明
はこれらの傷害の有効な治療手段を提供する。かつて、これらの急性傷害に対し
てあまり治療手段がなかった。

【００３２】 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含する前炎症作用を有するサイト
カインである。白血球は虚血性脳傷害部位中に浸潤し、それゆえＴＮＦを阻害あ
るいはＴＮＦレベルを低下させる化合物は虚血性脳傷害の治療に有用であろう。
Liu et al., Stroke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994)参照、参照により
その開示を本明細書に一体化させる。

【００３３】 閉鎖性頭部傷害および混合５−ＬＯ／ＣＯ剤での治療のモデルがShohami et a
l., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, p
p. 99-107 (1992)（参照によりその開示を本明細書に一体化させる）において議
論されている。浮腫形成を抑制した治療は、治療されたそれらの動物における機
能を改善させた。

【００３４】 ＩＬ−８のＩＬ−８αまたはβ受容体への結合を阻害するに十分な量の式（Ｉ
）の化合物を投与する。阻害は好中球化学走性および活性化の減少により明らか
となる。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害剤であるという知見は、本明細
書記載のインビトロ受容体結合アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の効果に基づ
く。式（Ｉ）の化合物はＩＩ型ＩＬ−８受容体の阻害剤であることが示された。

【００３５】 本明細書の用語「ＩＬ−８により媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ−
８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８自身の産生
により、あるいはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２または
ＥＮＡ−７８がＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これらに限らない）のごとき
別のモノカインを放出させることにより、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲ
Ｏγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が役割を果たしているいずれかおよびすべ
ての疾病状態をいう。それゆえ、例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、その産生
または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される疾病状態はＩＬ−８によ
り媒介される疾病状態とみなされる。

【００３６】 本明細書の用語「ケモカインにより媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ
−８αまたはβ受容体に結合するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、Ｎ
ＡＰ−２またはＥＮＡ−７８（これらに限らない）のごときケモカインが役割を
果たしているいずれかおよびすべての疾病状態をいう。この用語は、ＩＬ−８自
身の産生により、あるいはＩＬ−８がＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これら
に限らない）のごとき別のモノカインを放出させることにより、ＩＬ−８が役割
を果たしている疾病状態を包含する。それゆえ、例えば、ＩＬ−１が主要成分で
あり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される疾病状態
はＩＬ−８により媒介される疾病状態とみなされる。

【００３７】 本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響する分泌ポリペプチド
であって、免疫、炎症または造血応答において細胞間の相互作用をモジュレーシ
ョンする分子をいう。サイトカインは、いずれの細胞により産生されるかにかか
わらずモノカインおよびリンホカインを包含するが、これらに限らない。例えば
一般的には、モノカインはマクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞
により産生され分泌されるといわれている。しかしながら、ナチュラルキラー細
胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、上
皮ケラチノサイトおよびＢリンパ球のごとき他の多くの細胞もモノカインを産生
する。一般的には、リンホカインはリンパ球により産生されるといわれている。
サイトカインの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−
６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子アルファ（
ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦβ）を包含するが、これらに限ら
ない。

【００３８】 本明細書の用語「ケモカイン」は、上記用語「サイトカイン」と同様に、細胞
の機能に影響する分泌ポリペプチドであって、免疫、炎症または造血応答におい
て細胞間の相互作用をモジュレーションする分子をいう。ケモカインは主に細胞
膜を通して分泌され、特定の白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、
Ｂ細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の化学走性および活性化を引き起こす。ケモ
カインの例はＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−
７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２
および３を包含するがこれらに限らない。

【００３９】 本発明の化合物は白血球カウント正常化ならびに循環ケモカインレベル正常化
にも有用である。

【００４０】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するために、通
常には、標準的な製薬慣習に従ってそれを医薬組成物として処方する。それゆえ
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤
を含む医薬組成物にも関する。

【００４１】 都合よくは、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、およびそれを含む
医薬組成物を、薬剤投与に慣用的に用いられているいずれかの経路により、例え
ば、経口、局所、非経口投与し、あるいは吸入する。慣用的方法により式（Ｉ）
の化合物と標準的な医薬担体とを混合することにより調製される慣用的な剤形と
して式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。既知の第２の治療活性化合物と組み合
わせて慣用的な用量で式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。これらの方法は、所
望調合物を得るための、成分の適宜混合、顆粒化および打錠または溶解を包含し
うる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、混合される有効
成分量、投与経路および他のよく知られた変数により決定されることが理解され
よう。担体は、処方中の他の成分に適合し、レシピエントに有害でないという意
味で「許容される」ものでなくてはならない。

【００４２】 医薬上許容される担体は、例えば、固体または液体であってよい。固体担体の
典型例は乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビア
ゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典型例は
糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は、
グルセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート単独またはロウと
の混合物のごとき当該分野でよく知られた時間遅延材料を包含しうる。

【００４３】 種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合には、
調合物を錠剤にしてもよく、粉末またはペレット形態として硬ゼラチンカプセル
中に入れてもよく、あるいはトローチまたはロゼンジの形態であってもよい。固
体担体の量は様々であろうが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇであろう。液
体担体を用いる場合には、調合物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセ
ル、アンプルのごとき滅菌注射可能液体または非水性液体懸濁物の形態であろう
。

【００４４】 式（Ｉ）の化合物を局所投与、すなわち、非全身的に投与してもよい。局所投
与は、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮または頬側腔への適用ならびに耳、目お
よび鼻へのかかる化合物の滴下を包含し、結果的に化合物が有意には血流に入ら
ないものである。対照的に、全身投与は経口、静脈、腹腔内および筋肉内投与を
いう。

【００４５】 局所投与に適した処方は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパ
スタおよびのごとき皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調合物
、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有効成分は、局所
投与の場合には処方の０．００１％ないし１０％ ｗ／ｗ、例えば１重量％ない
し２重量％であってもよい。しかしながら、それは処方の１０％ ｗ／ｗ程度で
あってもよいが、好ましくは５％ ｗ／ｗ、より好ましくは０．１％ないし１％
ｗ／ｗであろう。

【００４６】 本発明のローションは皮膚または目への適用に適したものを包含する。アイロ
ーションは、殺細菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含んでいてもよく、滴
剤の調製方法と類似の方法により調製されうる。皮膚への適用に適したローショ
ンまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥を促進し
皮膚を冷却するための作用剤、および／または保湿剤、例えばグリセロールまた
はヒマシ油もしくは落花生油のごとき油脂を含んでいてもよい。

【００４７】 本発明のクリーム、軟膏またはパスタは外部からの有効成分の適用に適した半
固体処方である。細分または粉末化形態の有効成分を単独であるいは水性または
非水性液体中の溶液または懸濁液としてグリース状または非グリース状基材と混
合することによりそれらを製造してもよい。基材は硬、軟または流動パラフィン
のごとき炭化水素、グルセロール、蜜ロウ、金属セッケン、粘質物、アーモンド
油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油のごとき天然起源の油脂、羊毛脂もし
くはその誘導体またはプロピレンアルコールと一緒になったステアリン酸もしく
はオレイン酸のごとき脂肪酸またはマクロゲルを含んでいてもよい。処方はソル
ビタンエステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カ
チオン性または非イオン性界面活性剤のごとき界面活性剤を含んでいてもよい。
天然ガム類、セルロース誘導体または珪酸含有シリカのような無機材料のごとき
懸濁剤、ならびにラノリンのごとき他の成分も含まれていてもよい。

【００４８】 本発明の滴剤は滅菌済み水溶液または油性の溶液または懸濁液を含んでいても
よく、好ましくは界面活性剤を含有する殺細菌剤および／または殺真菌剤および
／または他の適当な保存料の適当な水溶液中に有効成分を溶解させることにより
調製することができる。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化させ、適当な
容器に移し、その後密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間置く
ことにより滅菌する。別法として、濾過により溶液を滅菌し、無菌的方法により
容器に移してもよい。滴剤中に含有させるに適した殺細菌剤および殺真菌剤の例
は硝酸フェニル水銀もしくは酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザル
コニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油
性溶液の調製に適した溶媒はグリセロール、希アルコールおよびプロピレングリ
コールを包含する。

【００４９】 式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち静脈、筋肉内、皮下、直腸内、膣内
または腹腔内投与により投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口用投与
が一般的に好ましい。かかる投与に適した剤形を慣用的な方法により調製するこ
とができる。式（Ｉ）の化合物を吸入により、すなわち、鼻腔内および経口吸入
投与により投与してもよい。かかる投与に適した剤形を慣用的な方法により調製
することができる。

【００５０】 式（Ｉ）に関する開示されたすべての使用方法に関して、１日の経口投与規則
は、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約８０ｍｇであろう。１日の
非経口投与規則は体重１ｋｇあたり約０．００１ないし約８０ｍｇであろう。１
日の局所投与規則は好ましくは０．１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日１ない
し４回、この１日２または３回投与されよう。１日の吸入投与規則は、好ましく
は１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇないし約１ｍｇであろう。式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および個々の投与間隔は治療
すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療すべき
個々の患者により決定され、慣用的な方法によりかかる最適値を決定することが
できることが当業者により認識されるであろう。最適治療コース、すなわち一定
日数における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣
用的な治療コース決定試験を用いて当業者により確認されうる。

【００５１】 単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきでない下記の生物
学的実施例を参照して本発明を説明する。

【００５２】 生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８およびＧｒｏ−αケモカイン阻害効果を下記インビ
トロアッセイにより調べた：

【００５３】受容体結合アッセイ ： 比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌを有する［^１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組み換え
型）をAmersham Corp., Arlington Heights, ILから得た。NEN- New England Nu
clearからＧｒｏ−αを得た。他のすべての試薬は分析グレードのものであった
。すでに記載されたようにして（Holmes, et al., Science, 1991, 253, 1278）
、高レベルの組み換えヒトＩＬ−８ α型およびβ型受容体をチャイニーズハム
スター卵巣細胞において個々に発現させた。すでに記載されたプロトコル（Haou
r, et al., J Biol Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)）に従ってチャイニーズハ
ムスター卵巣膜をホモジナイズした。ホモジネーションバッファーを10mM Tris-
HCL, 1mM MgS0₄, 0.5mM EDTA (エチレンジアミン四酢酸), 1mM PMSF (フッ化α-
トルエンスルホニル), 0.5 mg/L ロイペプチン, pH 7.5に交換した。Pierce Co.
micro-assay kitを用い、ウシ血清アルブミンを標準物質として膜蛋白濃度を決
定した。すべてのアッセイを９６ウェルマイクロプレートフォーマットにおいて
行なった。各反応混合物は、1.2 mM MgSO₄, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaClおよび0.0
3% CHAPSを含有する20 mM Bis-Trispropaneおよび0.4 mM Tris HCl バッファー,
pH 8.0中の¹²⁵I IL-8 (0.25 nM)または¹²⁵I Gro-αおよび0.5 μg/mLのIL-8Rα
または1.0 μg/mLのIL-8Rβ膜を含んでいた。さらに、ＤＭＳＯ中に前もって溶
解された薬剤または化合物を添加して、０．０１ｎＭないし１００μＭの間の最
終濃度とした。^１２５Ｉ−ＩＬ−８を添加することによりアッセイを開始した。
室温で１時間後、１％ポリエチレンイミン／０．５％ ＢＳＡでブロックされた
ガラスファイバーフィルターマット上にTomtec ９６ウェルハーベスターを用い
てプレートを収穫し、ついで25 mM NaCl, 10 mM TrisHCl, 1 mM MgSO₄, 0.5 mM
EDTA, 0.03 % CHAPS, pH 7.4で３回洗浄した。ついでフィルターを乾燥させ、Be
taplate液体シンチレーションカウンターでカウントした。本明細書において組
み換えＩＬ−８ＲαまたはＩ型受容体を非許容受容体ともいい、組み換えＩＬ−
８ＲβまたはＩＩ型受容体を許容受容体ともいう。

【００５４】 本明細書の合成化学のセクションの実施例１から１５にに例示された式（Ｉ）
の化合物はすべて、ＩＬ−８受容体阻害の許容モデルにおいて約４５ないし約＜
１μｇ／ｍＬのＩＣ_５０を示した。試験された化合物のうち、実施例１から１２
はほぼ同じレベルのＧｒｏ−α結合阻害剤であることもわかった。

【００５５】化学走性アッセイ ： Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3（参照によ
りその開示を本明細書に一体化させる）に記載された好中球化学走性アッセイに
おいてこれらの化合物のインビトロ阻害特性を調べる。Current Protocols in I
mmunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1（参照によりその開示を本明細書に一体
化させる）に記載されたようにして好中球をヒト血液から単離する。化学誘引物
質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０．１な
いし１００ｎＭの濃度として４８マルチウェルチャンバー（Neuro Probe, Cabin
John, MD）の下チャンバーに入れる。２つのチャンバーは５μｍのポリカーボ
ネートフィルターにより分離されている。本発明の化合物を試験する場合、上チ
ャンバーに細胞を添加する直前にそれらを細胞と混合する（０．００１〜１００
０ｎＭ）。５％ ＣＯ_２を入れた加湿インキュベーター中、約３７℃で約４５な
いし９０分インキュベーションする。インキュベーション終了時にポリカーボネ
ート膜を除去し、上側を洗浄し、ついでDiff Quick染色プロトコル（Baxter Pro
ducts, McGaw Park, IL, USA）を用いて膜を染色する。ケモカインに向かって化
学走化した細胞を顕微鏡を用いて視覚的にカウントする。通常には、各試料につ
き４つの視野をカウントし、これらの数を平均して移動した細胞の平均数を得る
。各試料を３つの同じ系で試験し、各化合物につき少なくとも４回繰り返す。特
定の細胞（陽性対照細胞）には化合物を添加せず、これらの細胞はその細胞の最
大化学走性応答を示す。陰性対照（刺激されず）が望ましい場合には、下チャン
バーにケモカインを添加しない。陽性対照と陰性対照との差異はその細胞の化学
走性活性を示す。

【００５６】エラスターゼ放出アッセイ ： ヒト好中球からのエラスターゼ放出を妨害する能力について本発明の化合物を
試験する。Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1（参
照によりその開示を本明細書に一体化させる）に記載されたようにして好中球を
ヒト血液から単離する。体積５０μlのリンゲル溶液（NaCl 118, KCl 4.56, NaH
CO₃ 25, KH₂PO₄ 1.03, グルコース 11.1, HEPES 5 mM, pH 7.4）に懸濁されたＰ
ＭＮｓ ０．８８ｘ１０^６個を９６ウェルプレートの各ウェルに入れる。このプ
レートに体積５０μl中の試験化合物（０．００１〜１０００ｎＭ）、体積５０
μl中のサイトカラシンＢおよび体積５０μlのリンゲルバッファーを添加する。
これらの細胞を５分間温め（37℃, 5% CO₂, 95% RH）、ついでＩＬ−８、ＧＲＯ
α、ＧＲｏβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加して最終濃度０．０１〜１００
０ｎＭとする。反応を４５分間進行させ、ついで９６ウェルプレートを遠心分離
（800 xg 5 min）し、１００μlの上清を取る。この上清を第２の９６ウェルプ
レートに添加し、ついでホスフェートバッファードセイラインに溶解された人工
エラスターゼ基質（MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA
）を添加して最終濃度６μｇ／ｍｌとする。すぐに、プレートを蛍光９６ウェル
プレートリーダー（Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA）中に入れ、Naka
jima et al J. Biol Chem 254 4027 (1979)の方法に従って３分間隔でデータを
集める。MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC分解速度を測定することによりＰＭＮｓか
ら放出されたエラスターゼ量を計算する。

【００５７】外傷性脳傷害アッセイにおけるＴＮＦ−α 本アッセイは、ラットにおいて側方液体打撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）を実験的
に誘発した後の特定脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるもので
ある。成体Sprague-Dawleyラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム
（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔し、中庸の強度（２．４ａｔｍ）の側方液
体打撃外傷性脳傷害を左の側頭頭頂皮質を中心に受けさせ（ｎ＝１８）、あるい
は「擬似」処理（傷害を与えずに麻酔および外科的処置を行う）を行なった（ｎ
＝１８）。傷害から１、６および２４時間後に斬首により動物を殺し、左側の（
傷害を受けた）頭頂皮質（ＬＣ）、右側の対側側頭皮質の対応領域（ＲＣ）、傷
害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右側の皮質の対応隣接領域（ＲＡ
）、左側の海馬（ＬＨ）および右側の海馬（ＲＨ）の組織試料を調製した。全Ｒ
ＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行ない、ＴＮＦ−α
陽性対照ＲＮＡ（マクロファージ＝１００％）に対して定量を行なった。ＴＮＦ
−α ｍＲＮＡ発現の著しい増加が、傷害から１時間後の外傷半球のＬＨ（陽性
対照の104±17%, p < 0.05 擬似処理と比較）、ＬＣ（105±21%, p< 0.05）およ
びＬＡ（69±8%, p < 0.01）において観察された。ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現は
傷害から６時間後においてＬＨ（46±8%, p < 0.05）、ＬＣ（30±3%, p < 0.01
）およびＬＡ（32±3%, p < 0.01）においても観察されたが、２４時間後には消
散した。対側側頭半球において、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現は傷害から１時間後
にＲＨ（46±2%, p < 0.01）、ＲＣ（4±3%）およびＲＡ（22±8%）において増
加し、６時間後にＲＨ（28±11%）、ＲＣ（7±5%）およびＲＡ（26±6%, p < 0.
05）において増加したが、２４時間後には観察されなかった。擬似処理動物（傷
害を与えずに外科的処置）または無処理動物においては、いずれの時点、いずれ
の半球中の６領域においてもＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現の一貫した変化は観察さ
れない。これらの結果は、側矢状液体打撃脳傷害後に、外傷を受けていない半球
の領域を包含する特定の脳領域においてＴＮＦ−α ｍＲＮＡの一時的な発現が
変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘導し、活性化星
状細胞からの他のサイトカイン放出を刺激しうるので、このＴＮＦ−α ｍＲＮ
Ａ発現の外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生的な応答の両方にお
いて役割を果たしている。

【００５８】ＩＬ−β ｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデル 本アッセイは、ラットにおける実験的な側方液体打撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）
後の特定脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの部位
的な発現を特徴づけるものである。成体Sprague-Dawleyラット（ｎ＝４２）をペ
ントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔し、中庸の強
度（２．４ａｔｍ）の側方液体打撃外傷性脳傷害を左の側頭頭頂皮質を中心に受
けさせ（ｎ＝１８）、あるいは「擬似」処理（傷害を与えずに麻酔および外科的
処置を行う）を行なった（ｎ＝１８）。傷害から１、６および２４時間後に斬首
により動物を殺し、左側の（傷害を受けた）頭頂皮質（ＬＣ）、右側の対側側頭
皮質の対応領域（ＲＣ）、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右側
の皮質の対応隣接領域（ＲＡ）、左側の海馬（ＬＨ）および右側の海馬（ＲＨ）
の組織試料を調製した。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼー
ションを行ない、脳組織ＩＬ−１β ｍＲＮＡ量を、同じゲル上にロードしたＩ
Ｌ−１β 陽性マクロファージＲＮＡの放射活性に対するパーセントとして表す
。傷害から１時間後に、ＩＬ−１β ｍＲＮＡ発現の顕著かつ有意な増加が外傷
半球のＬＣ（陽性対照の20.0±0.7%, n=6, p < 0.05 擬似処理動物と比較）、Ｌ
Ｈ（24.5±0.9%, p < 0.05）およびＬＡ（21.5±3.1%, p < 0.05）において観察
され，ＬＣ（4.0±0.4%, n=6, p < 0.05）およびＬＨ（5.0±1.3%, p < 0.05）
においては外傷から６時間後まで増加し続けた。擬似処理動物または無処理動物
においては、それぞれの脳領域のいずれにおいてもＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現
は観察されない。これらの結果は、ＴＢＩ後に、ＩＬ‐１β ｍＲＮＡの一時的
な発現が特定の脳領域にいおて部位的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βのご
ときサイトカインのこれらの部位的変化は外傷後において役割を果たしている。

【００５９】 本明細書において引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含
するすべての刊行物を、参照により個々の刊行物を本明細書に一体化させる 上記説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳
細に開示した具体例の修飾および改良は請求の範囲内のものである。さらに努力
することなく当業者は、上記説明を用いて本発明を最大限に利用できるものと確
信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら
限定するものと解してはならない。排他的な権利または特権が主張されている本
発明の具体例を請求の範囲において定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 7/00 7/00 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 11/14 11/14 13/12 13/12 15/06 15/06 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 17/10 17/10 19/02 19/02 19/04 19/04 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/16 31/16 31/22 31/22 33/06 33/06 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 39/02 39/02 43/00 １０１ 43/00 １０１ １０５ １０５ １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＺ，Ｄ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジョゼフ・ウェインストック アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ ェイン、ペインターズ・レイン10番 (72)発明者 キャサリン・エル・ウィドーソン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 JA02 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA42 ZA45 ZA51 ZA54 ZA59 ZA62 ZA66 ZA67 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZB35 ZB38 ZC37 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB22

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式： 【化１】 ［式中、ＲはＯＨ、ＳＨおよびＮＨＳＯ_２Ｒ_ｄからなる群より選択され； Ｒ_ｄはＮＲ_６Ｒ_７、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−４ アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリー
   ルＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ_１−４ アルキルからなる群より選択され、ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテ
   ロサイクリック環はすべて未置換または置換されており； Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素またはＣ_１−４アルキル基であるか、あるいは
   Ｒ_６およびＲ_７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５ないし７員環
   を形成し、該環は酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される１個のさら
   なる異種原子を含んでいてもよく、該環は置換されていてもよく； Ｒ_１は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
   キル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハ
   ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒド
   ロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
   アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
   リールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、
   ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテ
   ロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、
   （ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（Ｃ
   Ｒ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ
   （Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０ア
   ルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１（ＣＲ_８Ｒ_８ ）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑ ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１７、（ＣＲ_８Ｒ_８ ）_ｑおよびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５からなる群より選択されるか、あるいは２個の
   Ｒ_１部分は一緒になってＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または５ないし６員の不飽和環を
   形成し； ｑは０であるかあるいは１ないし１０の値を有する整数であり； ｔは０であるかあるいは１または２の値を有する整数であり； ｓは１ないし３の値を有する整数であり； Ｒ_４およびＲ_５は独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、
   置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキ
   ル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリー
   ルＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ_１−４ア
   ルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ_４およびＲ_５はそれらが結合し
   ている窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、該環は酸素、窒素およびイ
   オウからなる群より選択される１個のさらなる異種原子を含んでいてもよく； Ｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキ
   ル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ
   置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒドロ
   キシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ア
   リールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
   ールアルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、
   ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロ
   アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、（
   ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ _８ Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（
   Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アル
   ケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、
   （ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ および（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５からなる群より選択されるか、あ
   るいは２個のＹ部分は一緒になってＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または５ないし６員の
   不飽和環を形成し； ｎは１ないし５の値を有する整数であり； ｍは１ないし４の値を有する整数であり； Ｒ_８は水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０はＣ_１−１０アルキルＣ（Ｏ）_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換され
   ていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール
   、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよ
   いヘテロサイクリックおよび置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_１−４ アルキルからなる群より選択され； Ｒ_１２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、および
   置換されていてもよいアリールアルキルからなる群より選択され； Ｒ_１７はＣ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
   ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリッ
   クＣ_１−４アルキル、からなる群より選択され、ここにアリール、ヘテロアリー
   ルおよびヘテロサイクリック環はすべて置換されていてもよい］により表される
   化合物。
2. 【請求項２】 N-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2-ブロモフェニル
   )-スルファミド; N-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2-クロロフェニル)-スルファミド; N-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2,3-ジクロロフェニル)-スルファミド
   ; N-(4-ニトロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2-ブロモフェニル)-スルファミド; お
   よび N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(2-ブロモフェニル)-スルファミド からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 有効量の請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担
   体または希釈剤を含む医薬組成物。
4. 【請求項４】 哺乳動物においてケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に
   結合するものである場合の、ケモカインにより媒介される疾病状態の治療方法で
   あって、有効量の請求項１記載の式で示される化合物を哺乳動物に投与すること
   を特徴とする治療方法。
5. 【請求項５】 哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨関節炎、リューマ
   チ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、ク
   ローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、多発性硬化症、エンドトキシ
   ンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、心臓および腎臓の再
   潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、宿主対移植片反応、アルツハイマー病、同種移
   植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、脈管形成、アテローム性動脈硬化、骨粗しょ
   う症、歯肉炎および望ましくない造血幹細胞の放出ならびに呼吸器ウイルス、ヘ
   ルペスウイルスおよび肝炎ウイルスにより引き起こされる疾病、髄膜炎、のう胞
   性線維症、早産、咳、かゆみ、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲傷、乾癬性
   関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、くも膜下
   出血、手術後の外傷、間隙性肺炎、過敏症、結晶により誘発される関節炎、急性
   および慢性膵臓炎、急性アルコール性肝炎、壊死性全腸炎、慢性副鼻腔炎、ブド
   ウ膜炎、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃および十二指腸潰瘍、腹腔の疾患、食
   道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、閉塞性気気管支炎、器質化肺炎、気管支拡
   張症、気管支炎、閉塞性気管支炎症、慢性気管支炎、cor pulmonae、呼吸困難、
   気腫、hypercapnea、過膨張、低酸素、低酸素により誘発される炎症、低酸素症
   、手術による肺体積減少、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、サルコイドーシス
   、小気道疾患、換気−潅流ミスマッチ、喘鳴、感冒および狼瘡からなる群より選
   択されるケモカインにより媒介される疾病にかかっているものである請求項４記
   載の方法。