CN1452483A - Il－8受体拮抗剂 - Google Patents

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CN1452483A
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phenyl
hydroxyl
amino
alkyl
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迈克尔·R·帕洛维克
凯瑟琳·L·威多森
聂红
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物及其组合物，它可用于治疗趋化因子白介素－8(IL－8)介导的疾病。

Description

IL-8受体拮抗剂
本发明领域
本发明涉及新的氨磺酰取代的二苯基硫脲化合物、药物组合物、其制备方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78介导的疾病中的应用。
本发明背景
白介素-8(IL-8)已有很多不同的名称，如嗜中性白细胞吸引剂/活化蛋白-1(NAP-1)，单核细胞衍生的嗜中性白细胞趋化因子(MDNCF)，嗜中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素是嗜中性白细胞、嗜碱细胞和T-细胞亚群的趋化剂。它是由大多数有核细胞包括接触TNF、IL-1α、IL-1β或LPS的巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞产生的并且当接触LPS或趋化因子如FMLP时，由嗜中性白细胞本身产生。M.Baggiolini等人，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等人，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter等人，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等人，J.Immunol.148，3216(1992)。
GROα、GROβ、GROγ、NAP-2也属于趋化因子族。像IL-8一样，这些趋化因子也有不同的名称。例如GROα、β、γ也分别称作MGSAα、β、γ(促黑素瘤生长活性)，参见Richmond等人，J.Cell Physiology 129，375(1986)和Chang等人，J.Immunol.148，451(1992)。所有直接在CXC基元前具有ELR基元的α-族趋化因子与IL-8受体(CXCR2)结合。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78刺激许多体外的功能。它们都显示具有嗜中性白细胞趋化吸引剂特性和嗜碱性趋化活性，而IL-8和GROα已证明具有T-淋巴细胞趋化吸引剂特性。另外，IL-8可诱导正常和特异反应性个体的嗜碱细胞释放组胺。另外，GRO-α和IL-8可诱导嗜中性白细胞释放溶菌酶和呼吸短促。IL-8也显示增加Mac-1(CDllb/CDl8)在嗜中性白细胞表面的表达而不从头合成蛋白质。这有助于增加嗜中性白细胞与血管内皮细胞的粘连。很多已知疾病的特征是大量嗜中性白细胞浸润。如IL-8一样，GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促进嗜中性白细胞的蓄积和活化，这些趋化因子在许多急慢性炎性疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎中涉及到，Baggiolini等人，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等人，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等人.，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等人，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等人，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等人，Lancet 341，643(1993)。另外，ELR趋化因子(那些刚好在CXC基元前包含氨基酸ELR基元的趋化因子)也在出血素质(angiostasis)中涉及到，Strieter等人，Science 258，1798(1992)。
在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过结合或活化七种-跨膜受体，G-蛋白质族连接特别是通过结合IL-8受体，尤其是IL-8β受体(CXCR2)引起嗜中性白细胞形状改变、趋化性、颗粒释放和呼吸短促。Thomas等人，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；和Holmes等人，Science 253，1278(1991)。先前已发现该受体族成员的非肽小分子拮抗剂。关于综述参见R.Freidinger，Progress，Drug Research，Vol.40，pp.33-98，Birkhauser Verlag，Basel 1993。因此，IL-8受体代表用于研究新抗炎药的有希望的靶。
两个高亲和力人IL-8受体(77％相同)的特性已确定：IL-8Rα只与IL-8结合具有高亲和力，IL-8β对IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2都具有高亲和力。参见Holmes等人，如上文；Murphy等人，Science 253，1280(1991)；Lee等人，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等人，J.Biol.Chem.267，25402(1992)和Gayle等人，J.Biol.Chem.268，7283(1993)。
本领域仍需要能够与IL-8α或β受体结合的治疗用化合物。因此，与IL-8产生(引起嗜中性白细胞和T-细胞亚群趋化到炎性部位)增加有关的疾病将受益于作为IL-8受体结合剂抑制剂的化合物。
本发明概要
本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是与IL-8a或b受体结合的趋化因子，并且该方法包括给药有效量式(I)化合物或其可药用盐。尤其，所述趋化因子为IL-8。
本发明也涉及抑制需要治疗的哺乳动物IL-8与其受体结合的方法，它包括给药所述哺乳动物有效量(I)化合物。
本发明也提供新的式(I)化合物和包含式(I)化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明中所使用的式(I)化合物或其可药用盐由下列结构表示：其中
R选自氰基，OR11，C(O)NR15R16，R18，C(O)OR11，C(O)R11和S(O)2R17；
Rb独立地选自氢，NR6R7，OH，ORa，C1-5烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，环烷基，环烷基C1-5烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基和杂环基C2-4链烯基基团，所有这些基团都是未取代的或独立地由取代基取代1-3次的，所述取代基选自卤素，硝基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，氨基，一和二-C1-4烷基取代的胺，ORa，C(O)Ra，NRaC(O)ORa，OC(O)NR6R7，羟基，NR9C(O)Ra，S(O)tRa，C(O)NR6R7，C(O)OH，C(O)ORa，S(O)tN6R7和NHS(O)tRa；或者两个Rb取代基连接起来形成3-10元并且除了包含未取代的或取代的C1-9烷基外，独立地包含0-3个选自NRa，C(O)，O，S，SO和SO2取代基的不饱和或饱和环。
Ra选自烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，COORa和杂环基C1-4烷基部分，所有这些基团都是未取代的或取代的；
m为1-3的整数；
m’为0或整数1或2；
n为1-3的整数；
q为0或1-10的整数；
t为0或整数1或2；
s为1-3的整数；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮化物，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C1-4烷氧基，杂环基C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，C2-10链烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10链烯基C(O)R11，C2-10链烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13和(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1基团一起形成O-(CH2)s-O或5-6元饱和的或不饱和的环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基部分是未取代的或取代的；
R4和R5独立地选自氢，未取代的或取代的C1-4烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的芳基C1-4烷基，未取代的或取代的杂芳基，未取代的或取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基和杂环基C1-4烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成5-7元不包含或包含其他选自O、N和S杂原子的环；
R6和R7独立地选自氢，C1-4烷基，杂芳基，芳基，烷基芳基和烷基C1-4杂烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-7元不包含或包含其他选自O、N和S杂原子的环，所述环是未取代的或取代的；
Y选自氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮化物，(CR8R8)qS(O)tRa，(CR8R8)qORa，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5，C2-10链烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10链烯基C(O)R11，(CR8R8)qC(O)OR11，C2-10链烯基C(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qNHS(O)tR13，(CR8R8)qS(O)tNR4R5，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5和(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；或者两个Y基团一起形成O-(CH2)s-O或5-6元饱和的或不饱和的环；其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基是未取代的或取代的；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为C1-10烷基C(O)2R8；
R11选自氢，未取代的或取代的C1-4烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的芳基C1-4烷基，未取代的或取代的杂芳基，未取代的或取代的杂芳基C1-4烷基，未取代的或取代的杂环基和未取代的或取代的杂环基C1-4烷基；并且
R13选自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基和杂环基C1-4烷基；
或其可药用的盐。
本发明详述
式(I)化合物也可以用于除人外需要抑制IL-8或其他与IL-8α和β受体结合趋化因子的哺乳动物的兽医治疗。趋化因子介导的治疗或预防性治疗的动物疾病包括疾病状态如本文治疗方法部分所提到的那些疾病。
适当地，Rb独立地为氢，NR6R7，OH，ORa，C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基或杂环基C2-4链烯基部分，所有这些部分都可以是未取代的或独立地由取代基取代1-3次的，所述取代基选自卤素；硝基；卤素取代的C1-4烷基；C1-4烷基；氨基；一和二-C1-4烷基取代的胺；环烷基；环烷基C1-5烷基烷基；ORa；C(O)Ra；NRaC(O)ORa；OC(O)NR6R7；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；羟基；C1-4烷氧基；NR9C(O)Ra；S(O)m’Ra；C(O)NR6R7；C(O)OH；C(O)ORa；S(O)tNR6R7和NHS(O)tRa；或者两个Rb取代基连接起来形成3-10元未取代的或取代的，并且含有除了碳原子外，独立地包含1-3个选自NRq，O，S，SO或SO2取代基部分的未取代的或取代的环。
适当地，Ra为烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，所有这些部分都可以是未取代的或取代的。
适当地，R1独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤素取代的C1-10烷基，如CF3；C1-10烷基，如甲基、乙基、异丙基或正丙基；C2-10链烯基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤素取代的C1-10烷氧基，如三氟甲氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4，其中t为0、1或2；羟基；羟基C1-4烷基，如甲醇或乙醇；芳基，如苯基或萘基；芳基C1-4烷基，如苄基；芳氧基，如苯氧基；芳基C1-4烷氧基，如苄氧基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10链烯基；杂芳基C2-10链烯基；杂环基C2-10链烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)R11；(CR8R8)qC(O)OR11；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)tR13；(CR8R8)qS(O)tNR4R5。如下定义，所有含芳基、杂芳基和杂环基部分都可以是未取代的或取代的。
本文所使用的术语“含芳基、杂芳基和杂环基部分”是指环和烷基，或者如果包括，也指链烯基环，如芳基、芳基烷基和芳基链烯基环。术语“部分”和“环”自始至终都是可互换使用的。
适当地，R4和R5独立地选自氢，未取代的或取代的C1-4烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的芳基C1-4烷基，未取代的或取代的杂芳基，未取代的或取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基和杂环基C1-4烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成5-7元不包含或包含其他选自O/N/S杂原子的环。
适当地，R8独立地为氢或C1-4烷基。
适当地，R9为氢或C1-4烷基；
适当地，q为0或1-10的整数。
适当地，R10为C1-10烷基C(O)2R8，如CH2(O)2H或CH2(O)2CH3。
适当地，R11为氢，C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基。
适当地，R12为氢，C1-10烷基，未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的芳基烷基。
适当地，R13为C1-4烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基，其中所有含芳基，杂芳基和杂环基部分都可以未取代的或取代的。
适当地，Y独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤素取代的C1-10烷基；C1-10烷基；C2-10链烯基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tRa；羟基；羟基C1-4烷基；芳基；芳基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基C1-4烷氧基；杂环基；杂环基C1-4烷基；芳基C2-10链烯基；杂芳基C2-10链烯基；杂环基C2-10链烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qNHS(O)tR13或(CR8R8)qS(O)tNR4R5；或者两个Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5-6元饱和的或不饱和环。如本文定义，上述含芳基，杂芳基和杂环基部分都可以是未取代的或取代的。
适当地，s为1-3的整数。
当Y形成二氧桥时，s优选地为1。当Y形成其他不饱和环时，优选产生萘环系统的6元环。如上所述，这些环系统可以由其他Y部分取代1-3次。
适当地，Ra为烷基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基，其中所有这些部分都是未取代的或取代的。
优选地Y为卤素，C1-4烷氧基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的烷氧基或芳基烷氧基，亚甲二氧基，NR4R5，硫代C1-4烷基，硫芳基，卤素取代的烷氧基，未取代的或取代的C1-4烷基或羟基烷基。最优选地，Y为一取代的卤素，二取代的卤素，一取代烷氧基，二取代烷氧基，亚甲二氧基，芳基或烷基，更优选地，这些基团在2’-位或2’-，3’-位是一或二取代的。
尽管Y可以在环的任何位置上被取代，但优选地，n为1。尽管R1和Y都可以为氢，但优选地至少取代一个环，优选地取代两个环。
除特别定义外，本文所使用的“未取代的或取代的”是指基团如卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；(CR8R8)qOR4；C1-10烷氧基，甲氧基或乙氧基；两个取代基一起可形成O-(CH2)s-O；S(O)m，C1-10烷基，其中m’为0、1或2，如甲硫基，甲基亚硫酰基或甲基磺酰基；氨基，一和二取代的氨基，如NR4R5基；NHC(O)R4；C(O)NR4R5；C(O)OR4；S(O)tNR4R5；NHS(O)tR20，C1-10烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基；卤素取代的C1-10烷基，如CF3；未取代的或取代的芳基，如苯基，或未取代的或取代的芳烷基，如苄基或苯乙基，未取代的或取代的杂环基，未取代的或取代的杂环烷基，未取代的或取代的杂芳基，未取代的或取代的杂芳基烷基，其中这些芳基，杂芳基或杂环基部分可由卤素取代1-2次；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m’C1-10烷基；氨基；一和二取代的氨基，如NR4R5基；C1-10烷基或卤素取代的C1-10烷基，如CF3。
适当地，R20为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基。
适宜的可药用盐是本领域技术人员公知的并且包括无机和有机酸的碱盐，所述酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，乙酸，苹果酸，酒石酸，构橼酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，水杨酸，苯乙酸和苦杏仁酸。另外，式(I)化合物的可药用盐也可以用可药用阳离子形成。适宜的可药用阳离子是本领域技术人员公知的并且包括碱金属，碱土金属，铵和季铵阳离子。
本文所使用的下列术语是指：
·“卤素”-所有的卤素，即氯、氟、溴和碘。
·“C1-10烷基”或“烷基”-除非另外限制链长，二者都是指1-10个碳原子的直链和支链部分，包括但不限制于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文所使用的“环烷基”是指环部分，优选3-8个碳，包括但不限制于环丙基、环戊基、环己基等。
·本文在所有情况下所使用的“链烯基”除非另外限制链长，是指2-10个碳原子的直链或支链部分，包括但不限制于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·“芳基”-是指苄基和萘基；
·“杂芳基”(本身或任何组合，如“杂芳氧基”，或“杂芳基戊基”)-是指其中一个或多个环包含一个或多个选自N、O或S杂原子的5-10元芳环系统，如包括但不限制于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、四唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·“杂环基”(本身或任何组合，如“杂环烷基”)-是指其中一个或多个环包含一个或多个选自N、O或S杂原子的饱和或部分不饱和4-10元芳环系统；如包括但不限制于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫吗啉或咪唑烷。另外，硫可以不氧化或氧化为砜或亚砜。
·除非另外说明，本文所使用的“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”是指与本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基部分连接的如上定义的C1-10烷基。
·“亚磺酰基”-是指相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”是指硫化物并且术语“磺酰基”是指完全氧化的S(O)2部分。
·本文所使用的“其中两个R1部分(或两个Y部分)可以一起形成5或6元饱和或不饱和环”是指形成芳环体系，如萘，或者是已连接6元部分饱和或不饱和环的苯基部分如C6环烯基，即己烯，或C5环烯基部分，如环戊烯。
说明性的式(I)化合物包括：
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-苯基-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[R-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[R-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-硫吗啉基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-[4-氯-2-羟基-3-[N″，N″-二甲基氨基磺酰基]苯基]-N′-(2-溴苯基)丙基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-氧化硫吗啉基)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-氧化硫吗啉基)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-甲基哌嗪基)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-甲基哌嗪基)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-乙基吗啉代)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-乙基吗啉代)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[N″-乙基-2-(2-乙基吡咯烷基)]氨基磺酰基苯基}氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[N″-乙基-2-(2-乙基吡咯烷基)]氨基磺酰基苯基}氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-羧基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基}氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-羧基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基}氰基胍；
N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-苯氧基苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]氰基胍；和
N-(2-苯甲酰氧基苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]氰基胍；
或其可药用盐。
制备方法
式(I)化合物可应用合成方法获得，在下列方案中举例说明其中一些合成方法。
方案1
方案1
a)i)NCS，AcOH，H2O，ii)LiOH，MeOH b)H2SO4，HNO3 c)KOH，MeOHd)PCl5，POCl3 e)NR′R″H，Et3N f)NaH，H2O g)Pd/C，H2 h)RCNO，DMF i)TBSCl，咪唑 j)MsCl，Et3N k)NH2CN，Hunig碱 l)CsF/TBAF，MeOH/THF
所需要的4-氯-N-(3-磺酰氨基-2-羟苯基)-N″-苯基氰基胍可利用方案1中详细说明的方法，由商业渠道获得的2，6-二氯硫代苯酚合成。硫醇可在质子溶剂如醇、乙酸或水中，用卤化剂如NCS、NBS、氯或溴氧化成磺酰卤。磺酰卤可利用金属的氢氧化物如锂或钾的氢氧化物水解形成相应的磺酸盐。
然后，磺酸盐可在硝化条件下，如在强酸如硫酸溶剂中用硝酸硝化形成硝基苯磺酸3-方案1。磺酸3-方案1可利用三步方法转化为磺酰胺5-方案1，所述方法包括金属盐的形成，即利用碱如氢氧化钾、氢化钠或碳酸钠形成4-方案1。然后将磺酸盐在溶剂POCl3中，用PCl5转化为磺酰氯。磺酰氯可在三乙胺中，在-78℃-25℃的温度下，用所需要的胺HNR′R″转化为相应的磺酰胺形成需要的磺酰胺5-方案1。
在硝基邻位的氯可在THF中，在室温下用氢化钠/水选择性水解形成苯酚。硝基可通过本领域公知的条件，如氢和披钯碳还原形成相应的苯胺6-方案1。然后，苯胺与商业渠道获得的硫代异氰酸盐偶联形成所需要的硫脲。
硫脲中的苯酚可用TBSCl保护形成相应的化合物7-方案1。保护的硫脲可在0℃下，用甲磺酰氯和三乙胺转化为相应的碳二亚胺8-方案1。碳二亚胺可用氨腈和Hunig碱转化为相应的保护的氰基胍，然后用CsF或TBAF脱甲硅基形成所需要的氰基胍8-方案1。
方案2
a)PivCl，TEA；b)i.Buli，THF，-40℃；ii.SO2；iii.SO2Cl2；c)HN(Rb)2，TEA；d)H2SO4，H2O.
如果所需要的羟基苯胺6-方案1不能通过商业渠道获得，它可如方案2所述制备：通过商业渠道获得的取代3-氯苯胺1-方案-2可利用本领域公知的标准条件，如在适宜的有机溶剂如二氯甲烷中用新戊酰氯和三乙胺转化为酰胺2-方案-2。酰胺2-方案-2可在适宜的有机溶剂如THF中，在降低的反应温度(-20-40℃)下，用过量的强碱如丁基锂转化为苯并噁唑3-方案-2，然后用二氧化硫气体淬灭反应并用本领域公知的标准条件，如在适宜的有机溶剂如二氯甲烷中用磺酰氯将所得到的亚磺酸盐转化为磺酰氯3-方案-2。磺酰氯3-方案-2可用本领域公知的标准条件下，通过在适宜的有机溶剂如二氯甲烷中，在适宜的胺碱如三乙胺存在下，将其与胺HN(Rb)2反应转化为磺酰胺4-方案-2。所需要的苯酚苯胺(phenolaniline)5可在水中和在85℃加热下，用本领域公知的标准水解条件如用硫酸，由苯并噁唑4-方案-2获得。
合成实施例
本发明现将通过参考下列实施例描述，所述实施例仅仅是说明性的并且不解释为限制本发明范围。除非另外说明，所有温度都以摄氏度提供，所有溶剂都是可获得的最高纯度并且所有反应都是在氩环境中在无水条件下进行的。
在实施例中，所有温度都是摄氏度(℃)。除非另外说明，质谱是在VG Zab质谱仪上，利用快速原子轰击进行的。1H-NMR(下文称“NMR”)谱在250MHz，用Bruker AM 250或Am 400光谱计记录。多重性是指：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰并且br是指宽信号。Sat是指饱和溶液，eq是指试剂相对主要反应物的摩尔当量比。
实施例1和2
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯 基)氰基胍和N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基] 氰基胍2，6-二氯-3-硝基苯磺酸
将氢氧化锂水合物(8.96g，0.214mol)加到2，6-二氯苯磺酰氯(35g，0.146mol)的MeOH(300ml)溶液中并将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤以便除去悬浮的固体，然后浓缩。将所得到的固体真空干燥过夜以便除去任何残留的MeOH。将固体溶解在H2SO4(300ml)中并在冰浴中冷却。将H2SO4(35ml)和HNO3(70％，10.7ml)溶液用90分钟的时间缓慢加到上述反应混合物中。让反应混合物升温至室温过夜，缓慢地倾入冰水(1200ml)中并用EtOAc提取。合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到2，6-二氯-3-硝基苯磺酸(37.38g，96％)的二水合物。EI-MS(m/z)270(M-)。
2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯
将氢氧化钾(11.54g，0.206mol)加到2，6-二氯-3-硝基苯磺酸二水合物(37.38g，0.137mol)的MeOH(500)溶液中并将反应物在室温下搅拌14小时。将反应混合物浓缩并将所得到的固体真空干燥过夜。向其中加入PCl5(29.60g，0.142mol)，然后加入POCl3(400ml)并将混合物回流过夜。将反应物冷却至室温并浓缩。将所得到的混合物溶解在EtOAc中并在冰浴中冷却。将冰块缓慢地加到反应混合物中以便淬灭任何残余的PCl5。当停止冒泡时，加入水并将反应混合物用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(31.4g，79％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，1H)，7.55(d，1H)。
下面是形成磺酰胺的一般方法：
N，N-二甲基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
在-78℃下，向2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(200mg，0.69mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中滴加二甲胺(2.0M的MeOH溶液，0.345ml，0.69mmol)和三乙胺(0.14ml，1.04mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将混合物升温至室温并搅拌16小时。将该混合物用1N HCl水溶液酸化至pH＞1，然后用乙酸乙酯提取。将合并的有机层浓缩得到粗产物。在硅胶上柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，得到所需要产物(240mg，70％)。EI-MS(m/z)298(M-)。
下面是将二氯磺酰胺水解为苯酚的一般方法：
N，N-二甲基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
将N，N-二甲基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(2.64g，8.83mmol)、60％氢化钠(1.06g，26.5mmol)和水(191mg，10.6mmol)的混合物加热至35℃，同时保持氩环境下16小时。当通过1H NMR指示反应几乎完成时，将溶剂蒸发掉。将剩余物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl水溶液洗涤。浓缩溶剂得到粗产物。在硅胶上柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(40/58/2，v/v/v)洗脱，得到所需要产物(2.3g，93％)。EI-MS(m/z)279.5(M-)。
下面是将硝基化合物氢化为苯胺的一般方法：
N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺
向N，N-二甲基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(2.3g，8.2mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(2.0g)。将混合物用氩气冲洗，然后在室温下，在气球压力氢环境下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤并将硅藻土用甲醇洗涤。将溶剂蒸发得到所需要的产物(2.0g，97％)。EI-MS(m/z)249.5(M-)。
制备N-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺
将3，4-二氯苯胺(150g)的TBME(1L)溶液冷却至10-15℃。加入30％NaOH水溶液(141g，1.14当量)，将该溶液通过悬吊机械搅拌器充分搅拌。以保持溶液内温度低于30℃的速度加入三甲基乙酰氯(“PivCl”，126ml)。在加入过程中，因产生白色固体产物，溶液混合物变浑浊。当加入结束后(15分钟)，将混合物加热至30-35℃1小时，然后冷却。将反应混合物保持在-5℃下(过夜)，然后过滤，先用90∶10水/MeOH(600ml)，然后用水(900ml)清洗。真空干燥得到195g(86％)产物的灰白色结晶。LCMS/z 246(M-H)+。
制备2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯
将N-(3，4-二氯-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(10g，41mmol)的无水THF(100ml)溶液在氩环境下冷却至-72℃。滴加正丁基锂(1.6M的已烷溶液，64ml，102mmol)。将该溶液用45分钟的时间温热至大约-50℃，然后在-25--10℃下保持2小时。将该溶液冷却至-78℃，并将该溶液中通入二氧化硫气泡30分钟。然后让溶液温热至室温2小时，并将该溶液中通入Ar气泡，提供一气体出口，使得过量二氧化硫可在升温过程中排出。将THF溶液在冰浴中冷却，并滴加磺酰氯(3.58ml，44.9mmol)。几分钟后，溶液温热至室温并放置过夜。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。加入脱色碳并将混合物过滤。将所得到的溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到标题化合物(12.4g，98％)。1H NMR(CDCl3)·7.92(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，1.57(s，9H)。
合成7-磺酰氨基苯并唑的一般方法
2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯并唑
在0℃下，向2-叔丁基-6-氯-苯并唑-7-磺酰氯(2.69g，8.73mmol)和三乙胺(2.44ml，17.5mmol)的THF(60ml)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.98ml，8.83mmol)。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将溶液浓缩并用乙酸乙酯提取(3次)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行快速色谱分离(80％乙酸乙酯/20％乙醇)，得到标题化合物(2.45g，76％)。EI-MS m/z372(M+H)+。
将苯并唑水解为所需要的苯胺的一般方法
6-氨基-3-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯酚
向2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯并唑(2.44g，6.56mmol)的1，4-二烷(20ml)溶液中加入水(4ml)和浓H2SO4(4ml)。将混合物加热至85℃14小时。将反应物冷却至室温，然后用25％NaOH水溶液碱化酯pH＝14。将混合物用乙酸乙酯提取(3次)，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.35g，68％)。EI-MS m/z 306(M+H)+。
下面是形成硫脲的一般方法：
N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)硫 脲；
将N，N′二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(356mg，1.42mmol)和2，3-二氯苯基异硫氰酸酯(318mg，1.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液在室温下搅拌3小时。通过在硅胶上柱色谱分离纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱得到所需要的产物(440mg，68％)。EI-MS(m/z)455.5(M+)。
N-[4-氯-2-羟基-3-[″，N″-二甲基氨基磺酰基]苯基]-N′-(2-溴苯基)硫脲
将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(50mg，0.2mmol)和2-溴苯基异硫氰酸酯(43mg，0.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液在室温下搅拌3小时。通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，得到所需产物(66mg，74％)。EI-MS(m/z)465.5(M+)。
下面是形成保护的苯基硫脲的一般方法：
N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]- N′-(2-溴苯基)硫脲
向N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-溴苯基)硫脲(500mg，1.07mmol)的THF(20ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(810mg，5.35mmol)和咪唑(144mg，2.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。剩余物在硅胶上色谱分离(30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需要的产物(240mg，40％)和回收的起始物质(280mg)。EI-MS m/z 580(M+)。
N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]- N′-(2，3-二氯苯基)硫脲
向N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)硫脲(440mg，1.07mmol)的THF(20ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(730mg，4.85mmol)和咪唑(132mg，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。剩余物在硅胶上色谱分离(30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需要的产物(270mg，50％)。EI-MS m/z 570(M+)。
下面是形成碳二亚胺的一般方法：
N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)苯 基]-N′-(2-溴苯基)碳二亚胺
在0℃下，向N-[4-氯-2-叔丁基二甲基硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-溴苯基)硫脲(240mg，0.42mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.065ml，0.84mmol)和三乙胺(0.12ml，0.84mmol)。加入4-二甲基氨基吡啶催化剂。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后将其在二氯甲烷和水之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩，得到所需要的产物(266.2mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.4(s，6H)，1.09(s，9H)，2.86(s，6H)，7.06(d，2H)，7.1-7.37(m，4H)。
N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)苯 基]-N′-(2，3-二氯苯基)碳二亚胺
在0℃下，向N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)硫脲(270mg，0.45mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.07ml，0.9mmol)和三乙胺(0.13ml，0.9mmol)。加入4-二甲基氨基吡啶催化剂。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后将其在二氯甲烷和水之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩，得到所需要的产物(270mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.47(s，6H)，1.05(s，9H)，2.9(s，6H)，7.08(d，1H)，7.12(d，1H)，7.2(t，1H)，7.31(m，2H)。
下面是形成氰基胍的一般方法：
N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-溴苯基)氰基胍
在室温下，向N-[4-氯-2-叔丁基二甲基硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-溴苯基)碳二亚胺(266mg，0.49mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入氨腈(83mg，1.96mmol)和N，N-二异丙基乙胺(76mg，0.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。剩余物用THF(3ml)和甲醇(1ml)的混合物稀释。在0℃下加入氯化铯(90mg，0.59mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。剩余物通过Gilson HPLC纯化，得到所需要的产物(70mg，30％)。EI-MS m/z 473.75(M+)。
N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)氰 基胍
在室温下，向N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)碳二亚胺(270mg，0.47mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入氨腈(79mg，1.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(76mg，0.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。剩余物用四氢呋喃(3ml)和甲醇(1ml)的混合物稀释。在0℃下加入氟化铯(86mg，0.59mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。剩余物通过Gilson HPLC纯化，得到所需要的产物(98mg，48％)。EI-MS m/z 473.75(M+)。
实施例3、4和5
制备N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基] 氨基磺酰基苯基]氰基胍，N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧 基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍和N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟 基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍 S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例1所述形成磺酰胺的一般方法，将1，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.0g，3.44mmol)、(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.476ml，4.13mmol)和三乙胺(0.72ml，5.16mmol)反应形成所需要的产物(1.15g，91％)。EI-MS m/z 368(M-)。
S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例1所述的一般水解方法，将S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(1.15g，3.12mmol)、60％氢化钠(374mg，9.36mmol)和水(73mg，4.02mmol)反应形成所需要的产物(1.0g，91％)。EI-MSm/z 349.1(M-)。
S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例1所述的一般氢化方法，将S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(1.0g，2.86mmol)用氢和Pd/C(600mg)还原形成所需要的产物(0.9g，98％)。EI-MS m/z 319.1(M-)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨 基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成硫脲的一般方法，将S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(260mg，0.85mmol)和2-溴苯基异硫氰酸酯(182mg，0.85mmol)偶联形成所需要的硫脲(231mg，53％)。EI-MS m/z535.1(M+)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1- 基]氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成硫脲的一般方法，将S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(407mg，1.27mmol)和2，3-二氯苯基异硫氰酸酯(285mg，1.4mmol)偶联形成所需要的硫脲(370mg，54％)。EI-MS m/z525.1(M+)。
N-苯基-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰 基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成硫脲的一般方法，将S-(+)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(310mg，0.97mmol)和苯基异硫氰酸酯(144mg，1.07mmol)偶联形成所需要的硫脲(210mg，54％)。EI-MS m/z 456(M+)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲 基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(230mg，0.44mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(332mg，2.2mmol)和咪唑(60mg，0.88mmol)反应形成所需要的产物(136mg，48％)。EI-MS m/z 650(M+)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧 基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(370mg，0.71mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(370mg，0.71mmol)和咪唑(97mg，1.42mmol)反应形成所需要的产物(187mg，41％)。EI-MS m/z 640.2(M+)。
N-苯基-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡 咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-苯基-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(210mg，0.46mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(349mg，2.3mmol)和咪唑(63mg，0.92mmol)反应形成所需要的产物(125mg，41％)。EI-MS m/z 571(M+)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲 基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(136mg，0.21mmol)、甲磺酰氯(0.03ml，0.42mmol)和三乙胺(0.06ml，0.42mmol)反应形成所需要的产物(120mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ0.37(s，6H)，1.01(s，9H)，1.72(m，4H)，3.25(s，3H)，3.3(m，2H)，3.45(m，2H)，4.15(m，1H)，7.10(d，2H)，7.2(d，1H)，7.3(m，1H)，7.39(d，1H)，7.6(d，1H)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧 基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(187mg，0.3mmol)、甲磺酰氯(0.05ml，0.6mmol)和三乙胺(0.08ml，0.6mmol)反应形成所需要的产物(160mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ0.32(s，6H)，1.01(s，9H)，1.35(m，4H)，3.24(s，3H)，3.42(m，4H)，4.14(m，1H)，7.10(d，1H)，7.12(d，1H)，7.2(t，1H)，7.29(d，1H)，7.32(d，1H)。
N-苯基-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡 咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-苯基-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(125mg，0.22mmol)、甲磺酰氯(0.04ml，0.44mmol)和三乙胺(0.06ml，0.44mmol)反应形成所需要的产物(125mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.37(s，6H)，1.04(s，9H)，1.35(m，4H)，3.24(s，3H)，3.42(m，4H)，4.14(m，1H)，7.06(d，1H)，7.16(d，1H)，7.19(m，2H)，7.25(d，1H)，7.35(t，2H)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基 磺酰基苯基]氰基胍
按照实施例1所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(152mg，0.25mmol)、氨腈(42mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(39mg，0.3mmol)反应，然后用氟化铯(45.6mg，0.3mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(33mg，25％)。EI-MS m/z 543.6(M+)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基] 氨基磺酰基苯基]氰基胍
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]碳二亚胺(160mg，0.2mmol)、氨腈(44mg，1.04mmol)和N，N-二异丙基乙胺(41mg，0.31mmol)反应，然后用氟化铯(48mg，0.31mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(35mg，25％)。EI-MS m/z 532(M+)。
N-苯基-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰 基苯基]氰基胍
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-苯基-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]碳二亚胺(125mg，0.23mmol)、氨腈(38.6mg，0.92mmol)和N，N-二异丙基乙胺(36.2mg，0.28mmol)反应，然后用氟化铯(42mg，0.28mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(38mg，35％)。LC-MS m/z 462.2。
实施例6和7
制备N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[R-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨 基磺酰基苯基]氰基胍和N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[R-(2-甲氧基甲 基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍
R-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例1所述形成磺酰胺的一般方法，将1，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.0g，6.89mmol)、(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.783ml，8.27mmol)和三乙胺(1.44ml，10.34mmol)反应形成所需要的产物(1.69g，66％)。LC-MS m/z368(M-)。
R-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例1所述的一般水解步骤，将R-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(2.16g，5.85mmol)、60％氢化钠(702mg，17.55mmol)和水(137mg，7.6mmol)反应形成所需要的产物(2.0g，97％)。EI-MS m/z 349.1(M-)。
(R)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例1所述的一般氢化步骤，将(R)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(2.0g，4.44mmol)用氢和Pd/C(1.5g)还原形成所需要的产物(1.75g，96％)。EI-MS m/z 319.1(M-)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺 酰基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成硫脲的一般方法，将(R)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(390mg，1.21mmol)和2-溴苯基异硫氰酸酯(286mg，1.33mmol)偶联形成所需要的硫脲(462mg，71％)。EI-MS m/z535.1(M+)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨 基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成硫脲的一般方法，将(R)-N-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(360mg，1.12mmol)和2，3-二氯苯基硫异氰酸酯(251mg，1.23mmol)偶联形成所需要的硫脲(410mg，70％)。EI-MS m/z525.1(M+)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-(2-甲氧基甲 基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(462mg，0.86mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(651mg，4.3mmol)和咪唑(118mg，1.73mmol)反应形成所需要的产物(216mg，39％)。EI-MS m/z650(M+)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-(2-甲氧基 甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例1所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(410mg，0.78mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(589mg，3.9mmol)和咪唑(106mg，1.56mmol)反应形成所需要的产物(202mg，40％)。EI-MS m/z640(M+)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-(2-甲氧其甲 基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(216mg，0.33mmol)、甲磺酰氯(0.05ml，0.66mmol)和三乙胺(0.09ml，0.66mmol)反应形成所需要的产物(200mg，97％)。1H NMR(CDCl3)δ0.37(s，6H)，1.02(s，9H)，1.9(m，4H)，3.23(m，4H)，3.42(m，3H)，4.13(m，1H)，7.08(d，2H)，7.20(d，1H)，7.3(t，1H)，7.38(d，1H)，7.6(d，1H)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-(2-甲氧基 甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]硫脲(202mg，0.32mmol)、甲磺酰氯(0.05ml，0.64mmol)和三乙胺(0.09ml，0.64mmol)反应形成所需要的产物(190mg，99％)。1H NMR(CDCl3)δ0.34(s，6H)，1.04(s，9H)，1.4(m，2H)，1.8(m，2H)，3.15(s，3H)，3.25(m，2H)，3.43(m，2H)，4.13(m，1H)，7.09(d，2H)，7.12(d，1H)，7.19(t，1H)，7.3(d，1H)，7.34(d，1H)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺 酰基苯基]氰基胍
按照实施例1所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(240mg，0.39mmol)、氨腈(66mg，1.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(63mg，0.47mmol)反应，然后用氟化铯(72mg，0.47mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(75mg，35％)。EI-MS m/z 543.6(M+)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨 基磺酰基苯基]氰基胍
按照实施例1所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(224mg，0.37mmol)、氨腈(63mg，1.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(60mg，0.43mmol)反应，然后用氟化铯(67mg，0.43mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(70mg，36％)。EI-MS m/z 533.5(M+)。
实施例8和9
制备N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基] 氰基胍和N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯 基]氰基胍
N-(乙氧基羰基)异噁唑烷
向KOH(6.4g，0.11mol)和羟基尿烷(12g，0.11mol)的乙醇(50ml)溶液中加入1，3-二溴丙烷(5.8ml，0.057mol)。将所得到的悬浮液加热回流1小时。混合物冷却至室温后，加入另一部分KOH(3.2g，0.055mol)和二溴丙烷(2.9ml，0.028mol)。然后，将混合物回流1小时，冷却至室温并将溶剂蒸发掉。将剩余物悬浮在沸腾的乙醚中三次并过滤。将合并的滤液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将3g粗产物通过快速柱色谱分离(EtOAC/己烷，梯度洗脱)，得到1.18g N-(乙氧基羰基)异噁唑烷。1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H)，2.15(q，2H)，3.55(t，2H)，3.8(t，2H)，4.1(q，2H)。
异噁唑烷盐酸盐
将N-(乙氧基羰基)异噁唑烷(1.18g，9.1mmol)溶解在HCl水溶液(6N，7ml)中并加热回流2小时。冷却至室温后，将该溶液用乙醚洗涤(3次)，然后蒸发得到粗产物异噁唑烷盐酸盐，将其在乙醇/乙醚中重结晶得到0.79g(80％)异噁唑烷盐酸盐1H NMR(CDCl3)δ2.5(q，2H)，3.55(t，2H)，4.2(t，2H)。
(N-异噁唑烷基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例1所述形成磺酰胺的一般方法，将2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.5g，5.2mmol)、异噁唑烷盐酸盐(0.56g，5.2mmol)和三乙胺(2.2ml，15.5mmol)反应形成所需要的产物(1.2g，71％)。EI-MS m/z 327(M+)。
(N-异噁唑烷基)-2-羟基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例1所述的一般水解步骤，将(N-异噁唑烷基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(1.08g，3.3mmol)、80％氢化钠(0.3g，10.0mmol)和水(72mg，4.0mmol)反应形成所需要的产物(0.79g，77％)。EI-MS m/z 309(M+)。
(N-异噁唑烷基)-2-羟基-3-氨基-6-二氯-苯磺酰胺
按照实施例1所述的一般氢化步骤，将(N-异噁唑烷基)-2-羟基-6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(0.84g，2.7mmol)用氢和Pd/C(840mg)还原形成所需要的产物(0.75g，粗产物)。EI-MS m/z 279(M+)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例1所述形成硫脲的一般方法，将(N-异噁唑烷基)-2-羟基-3-氨基-6-二氯-3-苯磺酰胺(624mg，2.24mmol)和2-溴苯基异硫氰酸酯(528mg，2.46mmol)偶联形成所需要的硫脲(620mg，56％)。EI-MS m/z 493(M+)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基] 硫脲
按照实施例1所述形成硫脲的一般方法，将(N-异噁唑烷基)-2-羟基-3-氨基-6-二氯-3-苯磺酰胺(590mg，2.11mmol)和2，3-二氯苯基异硫氰酸酯(474mg，2.53mmol)偶联形成所需要的硫脲(753mg，74％)。EI-MS m/z481.75(M-)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-异噁唑烷 基氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例1所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]硫脲(726mg，1.51mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.14mg，7.55mmol)和咪唑(205mg，3.02mmol)反应形成所需要的产物(355mg，66％)。EI-MS m/z 597.83(M+)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-异噁唑烷基氨 基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N_＂-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]硫脲(480mg，0.79mmol)、甲磺酰氯(0.12ml，1.58mmol)和三乙胺(0.22ml，1.58mmol)反应形成所需要的产物(480mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.39(s，6H)，1.1(s，9H)，2.4(m，2H)，3.76(t，2H)，4.22(t，2H)，7.09(m，2H)，7.21(d，1H)，7.29(m，1H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-异噁唑烷 基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]硫脲(355mg，0.59mmol)、甲磺酰氯(0.09ml，1.18mmol)和三乙胺(0.16ml，1.18mmol)反应形成所需要的产物(355mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.38(s，6H)，1.03(s，9H)，2.4(m，2H)，3.77(t，2H)，4.22(t，2H)，7.12(d，1H)，7.16(t，1H)，7.26(d，1H)，7.31(d，1H)，7.40(d，1H)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-异噁唑烷基氨 基磺酰基)苯基]氰基胍
按照实施例1所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺(480mg，0.84mmol)、氨腈(142mg，3.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(130mg，1.0mmol)反应，然后用氟化铯(153.2mg，1.0mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(150mg，36％)。LC-MS m/z 500。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-异噁唑烷基氨 基磺酰基)苯基]氰基胍
按照实施例1所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N_＂-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺(355mg，0.63mmol)、氨腈(105mg，2.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100mg，1.26mmol)反应，然后用氟化铯(115mg，0.76mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(28mg，10％)。LC-MS m/z 490。
实施例10和11
制备N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯 基]氰基胍和N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰 基)苯基]氰基胍
N-(乙氧基羰基)四氢异噁嗪
向KOH(3.34g，59.6mol)和羟基尿烷(6.1g，58.5mol)的乙醇(25ml)溶液中加入1，4-二溴丁烷(3.5ml，29.3mol)。将所得到的悬浮液加热回流1小时。混合物冷却至室温后，加入另一部分KOH(1.65g，29.4mmol)和二溴丙烷(1.8ml，15mmol)。然后，将混合物回流1小时，冷却至室温并将溶剂蒸发掉。将剩余物悬浮在沸腾的乙醚中三次并过滤。将合并的滤液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将4g粗产物通过快速柱色谱分离(EtOAC/己烷，梯度洗脱)，得到1.85g N-(乙氧基羰基)四氢异噁嗪。1H NMR(CDCl3)δ1.05(q，3H)，1.45(dd，2H)，1.55(dd，2H)，3.4(t，2H)，3.7(t，2H)，3.95(q，2H)。
四氢异噁嗪盐酸盐
将N-(乙氧基羰基)四氢异噁嗪(1.85g，11.6mmol)溶解在HCl水溶液(6N，7.8ml)中并加热回流7小时。冷却至室温后，将该溶液用乙醚洗涤(3次)，然后蒸发得到粗产物四氢异噁嗪盐酸盐，将其在乙醇/乙醚中重结晶得到0.74g(52％)四氢异噁嗪盐酸盐1H NMR(CDCl3)δ1.85(dd，2H)，1.95(dd，2H)，3.4(t，2H)，4.25(t，2H)。
c)(N-四氢异噁嗪基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例1所述形成磺酰胺的一般方法，将2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.75g，6.0mmol)、四氢异噁嗪盐酸盐(0.63g，5.1mmol)和三乙胺(2.2ml，15.5mmol)反应形成所需要的产物(1.32g，75％)。  EI-MS m/z 341(M+)。
(N-四氢异噁嗪基)-2-羟基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例1所述的一般水解步骤，将(N-四氢异噁嗪基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(0.1g，0.29mmol)、80％氢化钠(26mg，0.88mmol)和水(6.3mg，0.35mmol)反应形成所需要的产物(50mg，53％)。EI-MS m/z 323(M+)。
(N-四氢异噁嗪基)-2-羟基-3-氨基-6-氯-苯磺酰胺
按照实施例1所述的一般氢化步骤，将(N-四氢异噁嗪基)-2-羟基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺(0.76g，2.35mmol)用氢和Pd/C(760mg)还原形成所需要的产物(890mg，粗产物)。EI-MS m/z 293(M+)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]硫 脲
按照实施例1所述形成硫脲的一般方法，将(N-四氢异噁嗪基)-2-羟基-3-氨基-6-氯-3-苯磺酰胺(620mg，2.12mmol)和2-溴苯基异硫氰酸酯(500mg，2.33mmol)偶联形成所需要的硫脲(627mg，58％)。EI-MS m/z 507(M-)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基] 硫脲
按照实施例1所述形成硫脲的一般方法，将(N-四氢异噁嗪基)-2-羟基-3-氨基-6-氯-3-苯磺酰胺(888mg，3.04mmol)和2，3-二氯苯基异硫氰酸酯(682mg，3.34mmol)偶联形成所需要的硫脲(958mg，64％)。EI-MS m/z495.67(M-)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁嗪基 氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例1所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]硫脲(627mg，1.24mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(934mg，6.2mmol)和咪唑(169mg，2.48mmol)反应形成所需要的产物(350mg，45％)。EI-MS m/z 622(M+)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁 嗪基氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例1所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]硫脲(898mg，1.81mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.4g，9.05mmol)和咪唑(246mg，3.62mmol)反应形成所需要的产物(546mg，49％)。EI-MS m/z 611.81(M+)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁嗪基 氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]硫脲(385mg，0.74mmol)、甲磺酰氯(0.12ml，1.48mmol)和三乙胺(0.21ml，1.48mmol)反应形成所需要的产物(385mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.35(s，6H)，1.02(s，9H)，1.68(m，2H)，1.9(m，2H)，3.04(t，2H)，4.0(t，2H)，7.09(d，1H)，7.12(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3(t，1H)，7.42(d，1H)，7.6(d，1H)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁 嗪基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例1所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]硫脲(547mg，0.897mmol)、甲磺酰氯(0.14ml，1.79mmol)和三乙胺(0.25ml，1.79mmol)反应形成所需要的产物(547mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.36(s，6H)，1.03(s，9H)，1.68(m，2H)，1.9(m，2H)，3.53(t，2H)，4.0(t，2H)，7.11(m，2H)，7.14(t，1H)，7.2(d，1H)，7.3(d，1H)，7.39(d，1H)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁嗪基 氨基磺酰基)苯基]氰基胍
按照实施例1所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺(385mg，0.79mmol)、氨腈(133mg，3.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(127mg，0.95mmol)反应，然后用氟化铯(144mg，0.95mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(100mg，26％)。EI-MS m/z 515(M+)。
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁 嗪基氨基磺酰基)苯基]氰基胍
按照实施例1所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺(547mg，0.95mmol)、氨腈(159mg，3.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(150mg，1.14mmol)反应，然后用氟化铯(174mg，1.14mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(190mg，40％)。LC-MS m/z 504。
实施例12
制备N-[4-氯-2-羟基-3-[N″，N″-二甲基氨基磺酰基]苯基]-N′-(2-溴苯基)丙 基胍
N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺
向N，N-二甲基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(550mg，1.96mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(550mg)。将混合物用氩气冲洗，然后在室温下，在气球压力氢环境下搅拌3小时。TLC显示该反应未结束。将混合物通过硅藻土过滤并将硅藻土用甲醇洗涤。将混合物在如上所述在相同的条件下重新处理。3小时后，将溶剂蒸发得到所需要的产物(480mg，98％)。EI-MS(m/z)250.82，252.87(M+)。
N-[4-氯-2-羟基-3-[N″N″-二甲基氨基磺酰基]苯基]-N′-(2-溴苯基)硫脲
将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(480mg，3.58mmol)和2-溴苯基异硫氰酸酯(0.53μl，3.94mmol)的乙醇(10ml)溶液在室温下搅拌过夜。通过在硅胶上柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷洗脱(梯度洗脱)得到所需要的产物(368mg，22％)。EI-MS(m/z)463.67，465.66，467.65，468.64(M+)。
N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]- N′-(2-溴苯基)硫脲
向N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-溴苯基)硫脲(350mg，0.755mmol)的THF(10ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(171mg，1.13mmol)和咪唑(106mg，1.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。剩余物在硅胶上色谱分离，得到所需要的产物(150mg，46％)和回收的起始物质(90mg)。EI-MS m/z 577.81，579.66，580.65，581.46，582.77(M+)。
N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]- N′-(2-溴苯基)碳二亚胺
在0℃下，向N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-溴苯基)硫脲(150mg，0.26mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入甲磺酰氯(40μl，0.52mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)和三乙胺(0.11ml，0.77mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩，得到所需要的产物(120mg，85％)。IR：2140cm-1。
N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-溴苯基)丙基胍
在室温下，向N-[4-氯-2-叔丁基二甲基硅烷氧基-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-溴苯基)碳二亚胺(60mg，0.11mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(14μl，0.12mmol)和正丙胺(10μl，0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃，并加入TBAF和甲醇(1ml)。30分钟后，将混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层减压浓缩。剩余物通过Gilson HPLC纯化，得到所需要的产物(19mg，35％)。EI-MS m/z 488.7，490.68，492.67(M+)。
实施例13
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯苯基)氰 基胍
a)N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯苯基)硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(450mg，1.8mmol)和2-氯苯基异硫氰酸酯(335.6mg，1.98mmol)偶联形成所需要的硫脲(526mg，70％)。EI-MS m/z 421.47(M+)。
b)N-(2-氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯苯基)硫脲(500mg，1.19mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(897mg，5.95mmol)和咪唑(162mg，2.38mmol)反应形成所需要的产物(311mg，49％)。EI-MS m/z 535.32(M+)。
c)N-(2-氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲(311mg，0.58mmol)、甲磺酰氯(0.09ml，1.16mmol)和三乙胺(0.15ml，1.16mmol)反应形成所需要的产物(300mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.37(s，6H)，1.03(s，9H)，2.87(s，6H)，7.05(d，1H)，7.12(t，1H)，7.22(m，2H)，7.34(d，1H)，7.42(d，1H)。
d)N-(2-氯苯基)-N′-[4-氯-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺(300mg，0.6mmol)、氨腈(100mg，2.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(94mg，0.72mmol)反应，然后用氟化铯(110mg，0.72mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(129mg，50％)。EI-MS m/z 428.0(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(s，6H)，7.2(d，1H)，7.32(t，1H)，7.36(t，1H)，7.43(d，1H)，7.51(d，1H)，7.57(d，1H)，8.98(s，1H)，9.18(s，1H)，10.51(s，1H)。
实施例14
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟-3-氯苯 基)氰基胍
a)2-氟-3-氯苯基异硫氰酸酯
在室温下，向2-氟-3-氯苯胺(1.0g，6.87mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入硫光气(0.8ml，10.3mmol)和三乙胺(1.12ml，8.24mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。然后将合并的有机层浓缩，得到所需要的产物(950mg，74％)，1H NMR(CDCl3)δ7.09(m，2H)，7.30(m，1H)。
b)N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟-3-氯苯基)硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(500mg，2mmol)和2-氟-3-氯苯基异硫氰酸酯(374mg，2mmol)偶联形成所需要的硫脲(583mg，67％)。EI-MS m/z 438.2(M+)。
c)N-(2-氟-3-氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟-3-氯苯基)硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟-3-氯苯基)硫脲(533mg，1.22mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(913mg，6.1mmol)和咪唑(166mg，2.44mmol)反应形成所需要的产物(412mg，61％)。EI-MS m/z 552.2(M+)。
d)N-(2-氟-3-氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟-3-氯苯基)碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-氟-3-氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟-3-氯苯基)硫脲(412mg，0.75mmol)、甲磺酰氯(0.14ml，1.5mmol)和三乙胺(0.24ml，1.5mmol)反应形成所需要的产物(410mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.37(s，6H)，0.99(s，9H)，2.85(s，6H)，7.05(m，2H)，7.25(m，3H)。
e)制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟-3-氯苯基)氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟-3-氯苯基)碳二亚胺(410mg，0.79mmol)、氨腈(133mg，3.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(122mg，0.95mmol)反应，然后用氟化铯(144mg，0.95mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(140mg，40％)。EI-MS m/z 446.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.87(s，6H)，7.2(d，1H)，7.32(t，1H)，7.40(m，2H)，7.95(d，1H)，9.11(s，1H)，9.3(s，1H)，10.53(s，1H)。
实施例15
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-三氟甲基 苯基)氰基胍
a)2-三氟甲基异硫氰酸酯
在室温下，向2-三氟甲基苯胺(1.0g，6.21mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入硫光气(0.72ml，9.31mmol)和三乙胺(1.01ml，7.45mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。然后将合并的有机层浓缩，得到所需要的产物(1.01g，80％)，1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.54(t，1H)，7.64(d，1H)。
b)N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-三氟甲基
苯基)硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(500mg，2mmol)和2-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(548mg，2mmol)偶联形成所需要的硫脲(469mg，52％)。EI-MS m/z 454.0(M+)。
c)N-(2-三氟甲基苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(4-氯-2-羟基-3-(N″N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-三氟甲基苯基)硫脲(416mg，1.0mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(750mg，5.0mmol)和咪唑(136mg，2.0mmol)反应形成所需要的产物(250mg，45％)。EI-MS m/z 568.0(M+)。
d)N-(2-三氟甲基苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-三氟甲基苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲(250mg，0.44mmol)、甲磺酰氯(0.1ml，0.88mmol)和三乙胺(0.14ml，0.88mmol)反应形成所需要的产物(250mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.38(s，6H)，1.04(s，9H)，2.87(s，6H)，7.07(d，1H)，7.2(d，1H)，7.29(m，2H)，7.54(t，1H)，7.66(d，1H)。
e)制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-三氟甲基苯基)氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-三氟甲基苯基)碳二亚胺(250mg，0.47mmol)、氨腈(79mg，1.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(73mg，0.56mmol)反应，然后用氟化铯(86mg，0.56mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(80mg，37％)。EI-MS m/z 462.0(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(s，6H)，7.14(d，1H)，7.53(m，2H)，7.59(d，1H)，7.75(t，1H)，7.77(d，1H)，8.91(s，1H)，9.28(s，1H)，10.53(s，1H)。
实施例16
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基苯基) 氰基胍
a)N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(500mg，2mmol)和2-甲基苯基异硫氰酸酯(298.4mg，2mmol)偶联形成所需要的硫脲(557mg，70％)。EI-MS m/z 400.0(M+)。
b)N-(2-甲基苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基
氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N-[4-氯-2-羟基-3-
(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)硫脲(557mg，1.39mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.04mg，6.95mmol)和咪唑(189mg，2.78mmol)反应形成所需要的产物(410mg，57％)。EI-MS m/z 514.2(M+)。
c)N-(2-甲基苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基
氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-甲基苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲(410mg，0.8mmol)、甲磺酰氯(0.14ml，1.6mmol)和三乙胺(0.23ml，1.6mmol)反应形成所需要的产物(400mg，粗产物)。1HNMR(CDCl3)δ0.39(s，6H)，1.05(s，9H)，1.72(m，4H)，2.37(s，3H)，2.87(s，6H)，7.04(d，1H)，7.18(m，4H)，7.29(d，1H)。
d)制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)碳二亚胺(400mg，0.83mmol)、氨腈(139.4mg，3.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(129mg，1.0mmol)反应，然后用氟化铯(152mg，1.0mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(110mg，32％)。EI-MS m/z 408.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，2.86(s，6H)，7.20(m，5H)，7.60(d，1H)，8.63(s，1H)，8.96(s，1H)，10.50(s，1H)。
实施例17
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟苯基)氰 基胍
a)2-氟苯基异硫氰酸酯
在室温下，向2-氟苯胺(1.0g，9.0mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入硫光气(1.06ml，13.5mmol)和三乙胺(1.55ml，13.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。然后将合并的有机层浓缩，得到所需要的产物(1.05g，76％)，1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.3(m，4H)。
b)N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟苯基)硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(500mg，2mmol)和2-氟苯基异硫氰酸酯(306mg，2mmol)偶联形成所需要的硫脲(497mg，62％)。EI-MS m/z 404.2(M+)。
c)N-(2-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基
氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟苯基)硫脲(440mg，1.09mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(817mg，5.45mmol)和咪唑(148mg，2.18mmol)反应形成所需要的产物(387mg，69％)。EI-MS m/z 518.2(M+)。
d)N-(2-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基
氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲(357mg，0.69mmol)、甲磺酰氯(0.12ml，1.38mmol)和三乙胺(0.2ml，1.38mmol)反应形成所需要的产物(350mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.38(s，6H)，1.05(s，9H)，1.72(m，4H)，2.87(s，6H)，7.06(d，1H)，7.19(m，3H)，7.28(d，1H)，7.31(d，1H)。
e)制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟苯基)氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氟苯基)碳二亚胺(350mg，0.72mmol)、氨腈(121mg，2.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(111mg，0.86mmol)反应，然后用氟化铯(132mg，0.86mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(120mg，40％)。EI-MS m/z 412.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(s，6H)，7.20(m，2H)，7.27(m，2H)，7.40(t，1H)，7.52(d，1H)，9.06(s，1H)，9.20(s，1H)，10.51(s，1H)。
实施例18
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氟苯 基)氰基胍
a)2，3-二氟苯基异硫氰酸酯
在室温下，向2，3-二氟苯胺(1.0g，7.74mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入硫光气(0.91ml，11.6mmol)和三乙胺(1.3ml，11.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。然后将合并的有机层浓缩，得到所需要的产物(910mg，68％)，1H NMR(CDCl3)δ6.98(m，2H)，7.11(m，1H)。
b)N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氟苯基)硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(500mg，2mmol)和2，3-二氟苯基异硫氰酸酯(342mg，2mmol)偶联形成所需要的硫脲(467mg，54％)。EI-MS m/z 422.2(M+)。
c)N-(2，3-二氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基
氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氟苯基)硫脲(418mg，1.0mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(745mg，5.0mmol)和咪唑(136mg，2.0mmol)反应形成所需要的产物(347mg，65％)。EI-MS m/z 536.2(M+)。
d)N-(2，3-二氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″-二甲基
氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2，3-二氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲(347mg，0.69mmol)、甲磺酰氯(0.12ml，1.38mmol)和三乙胺(0.2ml，1.04mmol)反应形成所需要的产物(340mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.39(s，6H)，1.03(s，9H)，2.86(s，6H)，6.95(t，1H)，7.03(m，2H)，7.08(d，1H)，7.31(d，1H)。
e)制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氟苯基)氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氟苯基)碳二亚胺(340mg，0.68mmol)、氨腈(114mg，2.72mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.82mmol)反应，然后用氟化铯(124mg，0.82mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(10mg，3.4％)。EI-MS m/z 430.0(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.87(s，6H)，7.21(m，3H)，7.30(m，1H)，7.54(d，1H)，9.2(s，1H)，10.54(s，1H)。
实施例19
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基-3-氟 苯基)氰基胍
a)2-甲基-3-氟苯基异硫氰酸酯
在室温下，向2-甲基-3-氟苯胺(1.0g，8.0mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入硫光气(0.94ml，12mmol)和三乙胺(1.34ml，12mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。然后将合并的有机层浓缩，得到所需要的产物(1.1g，82％)，EI-MS m/z 168.2(M+)。
b)N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基-3-氟苯基)硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(560mg，2.23mmol)和2-甲基-3-氟苯基异硫氰酸酯(372mg，2.23mmol)偶联形成所需要的硫脲(570mg，61％)。EI-MS m/z 418.2(M+)。
c)N-(2-甲基-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基-3-氟苯基)硫脲(530mg，1.27mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(951mg，6.35mmol)和咪唑(173mg，2.54mmol)反应形成所需要的产物(331mg，49％)。EI-MS m/z 532.2(M+)。
d)N-(2-甲基-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-甲基-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲(330mg，0.62mmol)、甲磺酰氯(0.12ml，1.38mmol)和三乙胺(0.2ml，1.04mmol)反应形成所需要的产物(320mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.38(s，6H)，1.05(s，9H)，2.28(s，3H)，2.85(s，6H)，6.89(t，1H)，6.93(d，1H)，7.05(d，1H)，7.13(m，1H)，7.19(d，1H)。
e)制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基-3-氟苯基)氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲基-3-氟苯基)碳二亚胺(320mg，0.64mmol)、氨腈(108mg，2.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(99mg，0.77mmol)反应，然后用氟化铯(117mg，0.77mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(120mg，44％)。EI-MS m/z 426.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，2.86(s，6H)，7.09(m，3H)，7.22(m，1H)，7.56(d，1H)，8.82(s，1H)，9.10(s，1H)，10.51(s，1H)。
实施例20
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-氟苯 基)氰基胍
a)2-氯-3-氟苯甲酸
在-90℃下，将3-氟苯甲酸(8.0g，64.3mmol)的THF(40ml)溶液滴加到仲丁基锂(90ml，128.6mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(20.0ml，147.9mmol)的THF(100ml)溶液中。加完后，将反应混合物在-90℃下搅拌30分钟。将六氯乙烷(54g，257.2mmol)的THF(100ml)溶液滴加到反应混合物中。然后，将反应混合物在-78℃-室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发掉并向剩余物中加入水。通过加入浓盐酸，将反应混合物酸化至pH＝1。然后，将反应混合物用乙醚提取(3×)。将合并的有机相干燥并浓缩。粗产物用己烷洗涤3次。然后过滤得到纯品(9.2g，93％)，EI-MS m/z 172.89(M-)。
b) 2-氯-3-氟苯胺
向2-氯-3-氟苯甲酸(4g，23mmol)的CHCl3(50ml)溶液中加入硫酸(64ml)，然后分次加入叠氮化钠(2.62g，1.75mmol)。加完后，将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发掉并在冰浴中用氢氧化铵碱化。然后用乙酸乙酯提取(3×)。将合并的有机相干燥并浓缩得到所需要的产物(2.61g，78％)，LC-MS m/z 146.2(M+)。
c)2-氯-3-氟苯基异硫氰酸酯
在室温下，向2-氯-3-氟苯胺(2.61g，17.94mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入硫光气(2.1ml，26.91mmol)和三乙胺(3.02ml，26.91mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。然后将合并的有机层浓缩，得到所需要的产物(2.99g，89％)，1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，1H)，7.22(m，1H)。
d)N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-氟苯基)硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(500mg，2.0mmol)和2-氯-3-氟苯基异硫氰酸酯(374mg，2.0mmol)偶联形成所需要的硫脲(623mg，71％)。LC-MS m/z 438.2(M+)。
e)N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基
氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-氟苯基)硫脲(575mg，1.32mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(991mg，6.6mmol)和咪唑(179mg，2.64mmol)反应形成所需要的产物(367mg，50％)。LC-MS m/z 552.2(M+)。
f)N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基
氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲(367mg，0.67mmol)、甲磺酰氯(0.12ml，1.38mmol)和三乙胺(0.2ml，1.04mmol)反应形成所需要的产物(360mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.36(s，6H)，1.03(s，9H)，1.2.87(s，6H)，7.01(m，2H)，7.09(d，1H)，7.21(m，1H)，7.34(d，1H)。
g)制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-氟苯基)氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-氟苯基)碳二亚胺(360mg，0.7mmol)、氨腈(118mg，2.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(109mg，0.84mmol)反应，然后用氟化铯(128mg，0.84mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(120mg，39％)。LC-MS m/z 446.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(s，6H)，7.20(d，1H)，7.33(t，1H)，7.40(m，2H)，7.58(d，1H)，9.11(s，1H)，9.31(s，1H)，10.52(s，1H)。
实施例21
制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-4-氟苯 基)氰基胍
a)2-氯-4-氟苯基异硫氰酸酯
在室温下，向2-氯-4-氟苯胺(500mg，3.44mmol)的氯仿和水混合物(10ml/10ml)溶液中加入硫光气(0.53ml，6.88mmol)和碳酸氢钠(1.09ml，10.32mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在氯仿和水之间分配。然后将合并的有机层浓缩，得到所需要的产物(586mg，91％)，1H NMR(CDCl3)δ6.98(m，1H)，7,20(m，2H)。
b)N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-4-氟苯基)硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(526mg，2.10mmol)和2-氯-4-氟苯基异硫氰酸酯(586mg，3.1mmol)偶联形成所需要的硫脲(505mg，55％)。EI-MS m/z 437.75(M-)。
c)N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-4-氟苯基)硫脲(470mg，1.08mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(810mg，5.4mmol)和咪唑(147mg，2.16mmol)反应形成所需要的产物(420mg，71％)。EI-MS m/z 551.75(M+)。
d)N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″ N″-二甲基氨基磺酰基)苯基]硫脲(420mg，0.76mmol)、甲磺酰氯(0.11ml，1.52mmol)和三乙胺(0.22ml，1.52mmol)反应形成所需要的产物(420mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.36(s，6H)，1.02(s，9H)，2.89(s，6H)，6.99(m，1H)，7.08(d，1H)，7.19(m，2H)，7.33(d，1H)。
e)制备N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-4-氟苯基)氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-4-氟苯基)碳二亚胺(420mg，0.81mmol)、氨腈(136mg，3.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(126mg，1.62mmol)反应，然后用氟化铯(148mg，1.62mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(180mg，5％)。EI-MS m/z 446.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(s，6H)，7.16(d，1H)，7.24(t，1H)，7.46(m，1H)，7.55(m，2H)，8.94(s，1H)，9.15(s，1H)，10.50(s，1H)。
实施例22
制备N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基] 氰基胍
a)N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将(N-哌啶-4-酮)-2-羟基-3-氨基-6-氯-苯磺酰胺(732mg，2.4mmol)和2-氯-4-氟苯基异硫氰酸酯(见实施例46，500mg，2.67mmol)偶联形成所需要的硫脲(704mg，54％)。EI-MS m/z491.96(M+)。
b)N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲(704mg，1.44mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.08mg，7.2mmol)和咪唑(196mg，2.88mmol)反应形成所需要的产物(340mg，39％)。LC-MS m/z 606.2(M-)。
c)N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲(340mg，0.56mmol)、甲磺酰氯(0.08ml，1.12mmol)和三乙胺(0.16ml，1.12mmol)反应形成所需要的产物(330mg，粗产物)。LC-MS m/z 572.2(M+)。
d)制备N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-氯-4-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(330mg，0.58mmol)、氨腈(104mg，2.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(96mg，0.74mmol)反应，然后用氟化铯(113mg，0.74mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(76mg，26％)。LC-MS m/z 500.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(t，4H)，3.64(s，4H)，7.19(d，1H)，7.25(t，1H)，7.46(m，1H)，5.58(d，2H)，8.93(s，1H)，9.20(s，1H)，10.53(s，1H)。
实施例23
制备N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基] 氰基胍
a)N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将(N-哌啶-4-酮)-2-羟基-3-氨基-6-氯-苯磺酰胺(1.0g，3.3mmol)和2，3-二氯苯基异硫氰酸酯(669mg，3.3mmol)偶联形成所需要的硫脲(500mg，30％)。LC-MS m/z 508.2(M+)。
b)N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲(500mg，0.98mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(765mg，4.9mmol)和咪唑(140mg，1.98mmol)反应形成所需要的产物(289mg，39％)。LC-MS m/z 622.2(M+)。
c)N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲(289mg，0.46mmol)、甲磺酰氯(0.07ml，0.92mmol)和三乙胺(0.13ml，0.92mmol)反应形成所需要的产物(280mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.36(s，6H)，1.03(s，9H)，2.54(t，4H)，3.63(t，4H)，7.09(d，1H)，7.1-7.27(m，2H)，7.32(d，1H)，7.38(d，1H)。
d)制备N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(280mg，0.48mmol)、氨腈(80.6mg，1.92mmol)和N，N-二异丙基乙胺(75mg，0.57mmol)反应，然后用氟化铯(88mg，0.57mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(40mg，16％)。LC-MS m/z 500.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(t，4H)，3.64(s，4H)，7.13(m，1H)，7.41(m，2H)，7.54(m，2H)，7.68(d，1H)，9.07(s，1H)，9.4(s，1H)，10.56(s，1H)。
实施例24
制备N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基] 氰基胍
a)N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将(N-哌啶-4-酮)-2-羟基-3-氨基-6-氯-苯磺酰胺(908mg，3.3mmol，未纯化)和2-氯-3-氟苯基异硫氰酸酯(见实施例45，620mg，3.3mmol)偶联形成所需要的硫脲(350mg，24％)。LC-MS m/z 492.
b)N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲(350mg，0.71mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(535mg，3.55mmol)和咪唑(98mg，1.42mmol)反应形成所需要的产物(280mg，65％)。LC-MS m/z 602.2(M+)。
c)N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲(280mg，0.46mmol)、甲磺酰氯(0.07ml，0.92mmol)和三乙胺(0.13ml，0.92mmol)反应形成所需要的产物(280mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.36(s，6H)，1.03(s，9H)，2.54(t，4H)，3.63(t，4H)，7.01(d，1H)，7.11(d，1H)，7.24(m，2H)，7.36(d，1H)。
d)制备N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(280mg，0.49mmol)、氨腈(82.3mg，1.96mmol)和N，N-二异丙基乙胺(75mg，0.57mmol)反应，然后用氟化铯(88mg，0.57mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(42mg，16％)。LC-MS m/z 500.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(t，4H)，3.64(s，4H)，7.2(m，1H)，7.22(t，1H)，7.34(m，3H)，7.58(d，1H)，9.1(s，1H)，9.3(s，1H)，10.57(s，1H)。
实施例25
制备N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基] 氰基胍
a)N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将(N-哌啶-4-酮)-2-羟基-3-氨基-6-氯-苯磺酰胺(1.5g，4.92mmol，未纯化)和2-溴-3-氟苯基异硫氰酸酯(见实施例16，1.0g，4.92mmol)偶联形成所需要的硫脲(550mg，24％)。EI-MS m/z535.96(M-)。
b)N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲(550mg，1.03mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(773mg，5.15mmol)和咪唑(142mg，2.06mmol)反应形成所需要的产物(256mg，38％)。LC-MS m/z 649.96(M-)。
c)N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]硫脲(256mg，0.4mmol)、甲磺酰氯(0.07ml，0.92mmol)和三乙胺(0.13ml，0.92mmol)反应形成所需要的产物(256mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.36(s，6H)，1.03(s，9H)，2.54(t，4H)，3.63(t，4H)，6.96(t，1H)，7.0(d，1H)，7.10(d，1H)，7.24(m，1H)，7.39(d，1H)。
d)N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(哌啶-4-酮)氨基磺酰基苯基]
碳二亚胺(256mg，0.42mmol)、氨腈(82.3mg，1.96mmol)和N，N-二异丙基乙胺(75mg，0.57mmol)反应，然后用氟化铯(88mg，0.57mmol)脱甲硅基形成所需要的产物(48mg，21％)。LC-MS m/z 544.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(t，4H)，3.64(s，4H)，7.10(m，1H)，7.28(m，2H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，9.02(s，1H)，9.53(s，1H)，10.5(s，1H)。
实施例26
制备N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(高哌嗪氨基磺酰基苯基)]氰基胍
a)N-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺
将3，4-二氯苯胺(150g)的TBME(1L)溶液冷却至10-15℃。加入30％NaOH水溶液(141g，1.14当量)，将该溶液通过悬吊机械搅拌器充分搅拌。以保持溶液内温度低于30℃的速度加入三甲基乙酰氯(“PivCl”，126ml)。在加入过程中，因产生白色固体产物，溶液混合物变浑浊。当加入结束后(10-15分钟)，将混合物加热至30-35℃1小时，然后冷却。将反应混合物保持在-5℃下(过夜)，然后过滤，先用90∶10水/MeOH(600ml)，然后用水(900ml)清洗。真空干燥得到195g(86％)产物的灰白色结晶。LCMS m/z 246(M-H)+。
b)2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯
将N-(3，4-二氯-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(10g，41mmol)的无水THF(100ml)溶液在氩环境下冷却至-72℃。滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，64ml，102mmol)。将该溶液用45分钟的时间温热至大约-50℃，然后在-25--10℃下保持2小时。将该溶液冷却至-78℃，并将该溶液中通入二氧化硫气泡30分钟。然后让溶液温热至室温2小时，并将该溶液中通入Ar气泡，提供气体出口，使得过量二氧化硫可在升温过程中排出。将THF溶液在冰浴中冷却，并滴加磺酰氯(3.58ml，44.9mmol)。几分钟后，溶液温热至室温并放置过夜。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。加入脱色碳并将混合物过滤。将所得到的溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到标题化合物(12.4g，98％)。1H NMR(CDCl3)·7.92(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，1.57(s，9H)。
c)高哌嗪-羧酸叔丁基酯
在室温下，向高哌嗪(5.0g，49.92mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入焦碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(3.63g，16.64mmol)和三乙胺(6.96ml，49.92mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将固体过滤并将有机相用水洗涤(3次)。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到标题化合物(6.5g，66％)。EI-MS m/z 197.79(M-)。
合成磺酰胺的一般方法
d)2-叔丁基-6-氯-7-(高哌嗪-1-磺酰基)-苯并噁唑
在0℃下，向2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯(5.54g，18mmol)和三乙胺(2.51ml，18mmol)的THF(100ml)溶液中加入高哌嗪-羧酸叔丁基酯(3.0ml，15mmol)。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将溶液浓缩并用水稀释，用乙酸乙酯提取(3次)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行快速色谱分离(80％乙酸乙酯/20％乙醇)，得到标题化合物(4.0g，61％)。LC-MS m/z 473.2。
将苯并噁唑水解为所需要的苯胺的一般方法
e)6-氨基-3-氯-2-(高哌嗪-1-磺酰基)-苯酚
将2-叔丁基-6-氯-7-(高哌嗪-1-磺酰基)-苯并噁唑(2.0g，4.24mmol)的1，4-二噁烷(56ml)溶液用水(3.5ml)和浓H2SO4(3.5ml)处理。混合物加热到100℃保持16小时。将反应混合物冷却到室温，用25％NaOH水溶液碱化至pH＝14。混合物用乙酸乙酯提取(3次)，用MeSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.04g，80％)。EI-MS m/z 306.2(M+)。
保护氨基的一般方法
f)6-氨基-3-氯-2-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)高哌嗪-1-磺酰基]-苯酚
向6-氨基-3-氯-2-(高哌嗪-1-磺酰基)-苯酚(1.0g，3.27mmol)的1，4-二噁烷(30ml)溶液中加入10％碳酸钠(7.5ml)。然后，将反应混合物冷却至0℃，加入9-芴基甲基氯甲酸酯(800mg，3.27mmol)。加入后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，将溶剂蒸发掉。将剩余物在乙酸乙酯和10％碳酸钠之间分配。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(2.0g，粗产物)。EI-MS m/z 528.2(M+)。
g)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)高哌嗪氨基磺酰基苯基)]硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将6-氨基-3-氯-2-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)高哌嗪-1-磺酰基)]-苯酚(2.0g，3.79mmol，未纯化)和2-溴苯基异硫氰酸酯(811mg，3.79mmol)偶联形成所需要的硫脲(2.0g，71％)。EI-MS m/z740.61(M-)。
h)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)高哌嗪氨基磺酰基苯基)]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)高哌嗪氨基磺酰基苯基)]硫脲(1.0g，1.35mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.02g，6.75mmol)和咪唑(184mg，2.7mmol)反应形成所需要的产物(836mg，73％)。EI-MS m/z 854.97(M+)。
i)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)高哌嗪氨基磺酰基苯基)]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)高哌嗪氨基磺酰基苯基]硫脲(836mg，0.98mmol)、甲磺酰氯(0.15ml，1.96mmol)和三乙胺(0.27ml，1.96mmol)反应形成所需要的产物(772mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.40(s，6H)，1.06(s，9H)，1.58(t，1H)，1.68(m，1H)，1.92(t，4H)，3.04(q，1H)，3.10(t，1H)，3.36(m，3H)，3.44(m，2H)，4.23(t，1H)，4.64(d，2H)，7.07(d，1H)，7.33(m，8H)，7.60(m，3H)，7.73(m，2H)。
j)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(高哌嗪氨基磺酰基)苯基]氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)高哌嗪氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(256mg，0.42mmol)、氨腈(82.3mg，1.96mmol)和N，N-二异丙基乙胺(75mg，0.57mmol)反应，然后用氟化铯(88mg，0.57mmol)脱甲硅基并在室温下，用20％哌啶(8ml)的THF(40ml)溶液脱保护氨基30分钟形成所需要的产物。将所需要的产物(250mg)通过Gilson HPLC纯化，得到纯品(50mg，20％)。LC-MS m/z 527.2(M+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(m，2H)，3.06(m，2H)，3.2(m，2H)，3.34(m，2H)，3.71(m，2H)，6.25(m，1H)，7.19(m，1H)，7.4(m，3H)，7.71(m，1H)，8.76(s，1H)。
实施例27
制备N-(2-溴苯基)-N-[4-氯-2-羟基-3-(N′-甲基高哌嗪-氨基甲磺酰基苯基) 苯基]氰基胍
在室温下，向N-(2-溴苯基)-N-[4-氯-2-羟基-3-(高哌嗪-氨基甲磺酰基苯基)苯基]氰基胍(287mg，0.54mmol)的二甘醇二甲醚(10ml)溶液中加入低聚甲醛(paraformalde)(35mg，1.08mmol)和异丙氧基钛(0.17ml，0.54mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时并在室温下搅拌30分钟。加入硼氢化钠(22mg，0.65mmol)并加热至60℃4小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到所需要的产物。然后通过Gilson HPLC纯化得到纯品(10mg，3％)。LC-MS m/z 541.2。1H NMR(DMSO-d6)δ1.7(m，2H)，2.65(s，3H)，3.09(m，3H)，3.27(m，3H)，3.7(m，2H)，6.33(d，1H)，7.21(t，1H)，7.45(m，2H)，7.58(d，1H)，7.7(d，1H)，8.61(s，1H)，10.34(s，1H)。
实施例28
制备N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪氨基磺酰基苯基)苯基]氰基 胍
a)4-(2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
按照实施例51所述合成磺酰胺的一般方法，将2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯(5.0g，16.2mmol)、三乙胺(2.4ml，17.2mmol)和哌嗪-羧酸叔丁基酯(3.62g，19.4mmol)在THF(50ml)中反应，得到标题化合物(5.44g，67％)。LCMS m/z 402(M-H)+(所需要的-Boc)
b)6-氨基-3-氯-2-(哌嗪-1-磺酰基)-苯酚
按照实施例51所述将苯并噁唑水解为所需要的苯胺的一般方法，将4-(2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.0g，4.3mmol)、水(3.65ml)和H2SO4(3.65ml)在1，4-二噁烷(60ml)中反应，得到标题化合物(1.22g，96％)。LCMS m/z 292(M-H)+。
c)6-氨基-3-氯-2-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪-1-磺酰基]苯酚
按照实施例51所述保护氨基的一般方法，将6-氨基-3-氯-2-(哌嗪-1-磺酰基)-苯酚(660mg，2.26mmol)、10％碳酸钠(6.0ml)和9-芴基甲基氯甲酸酯(584.7mg，2.26mmol)在1，4-二噁烷(6.78ml)中反应，得到标题化合物(1.22g，粗产物)。LC-MS m/z 514(M+)。
d)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将6-氨基-3-氯-2-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪-1-磺酰基]苯酚(1.22g，2.4mmol，未纯化)和2-溴苯基异硫氰酸酯(508mg，2.4mmol)偶联形成所需要的硫脲(490mg，28％)。EI-MS m/z727.07(M-)。
e)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]硫脲(490mg，0.67mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(505mg，3.35mmol)和咪唑(93mg，1.34mmol)反应形成所需要的产物(407mg，73％)。EI-MS m/z841.08(M-)。
f)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]硫脲(640mg，0.76mmol)、甲磺酰氯(0.13ml，1.52mmol)和三乙胺(0.25ml，1.52mmol)反应形成所需要的产物(640mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.4(s，6H)，1.1(s，9H)，3.2(m，4H)，3.48(m，4H)，4.22(t，1H)，4.51(d，2H)，7.07-7.44(m，9H)，7.54(d，2H)，7.6(d，1H)，7.74(d，2H)。
g)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪氨基磺酰基)苯基]氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(640mg，0.79mmol)、氨腈(133mg，3.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(122mg，0.95mmol)反应，然后用氟化铯(144mg，0.95mmol)脱甲硅基并在室温下，用20％哌啶(8ml)的THF(40ml)溶液脱保护氨基30分钟形成所需要的产物(通过Gilson HPLC纯化，346mg，76％)。LC-MS m/z 513.2。1H NMR(DMSO-d6)δ3.02(t，4H)，3.43(t，4H)，6.08(d，1H)，7.2(m，1H)，7.38(m，3H)，7.67(d，1H)，8.84(s，1H)。
实施例29
制备N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪氨基磺酰基苯基)苯基] 氰基胍
a)N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将6-氨基-3-氯-2-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪-1-磺酰基]苯酚(1.0g，1.94mmol，未纯化)和2-氯-3-氟苯基异硫氰酸酯(见实施例45，400mg，1.94mmol)偶联形成所需要的硫脲(713mg，48％)。EI-MS m/z 700.70(M-)。
b)N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]硫脲(713mg，1.02mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(765mg，5.1mmol)和咪唑(139mg，2.04mmol)反应形成所需要的产物(455mg，55％)。EI-MS m/z814.68(M-)。
c)N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]硫脲(455mg，0.56mmol)、甲磺酰氯(0.1ml，1.12mmol)和三乙胺(0.18ml，1.12mmol)反应形成所需要的产物(537mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.39(s，6H)，1.04(s，9H)，3.19(m，4H)，3.49(m，4H)，4.23(t，1H)，4.5(d，1H)，6.96(t，1H)，7.01-7.41(m，9H)，7.55(d，1H)，7.74(d，1H)。
d)N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪氨基磺酰基)苯基]氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌嗪氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(537mg，0.69mmol)、氨腈(116mg，2.76mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)反应，然后用氟化铯(126mg，0.83mmol)脱甲硅基并在室温下，用20％哌啶(6ml)的THF(30ml)溶液脱保护氨基30分钟形成所需要的产物(通过Gilson HPLC纯化，45mg，14％)。LC-MS m/z 487.0。1H NMR(DMSO-d6)δ3.02(t，4H)，3.43(t，4H)，6.2(d，1H)，7.2-7.39(m，4H)，9.03(s，1H)。
实施例30
制备N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-氨基哌啶氨基磺酰基苯基)苯基] 氰基胍
a)[1-(2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰基)-哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例51所述合成磺酰胺的一般方法，将2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯(5.05g，16.4mmol)、三乙胺(4.57ml，32.8mmol)和4-N-Boc-氨基哌啶(3.288g，16.4mmol)在THF(125ml)中反应，得到标题化合物(4.18g，54％)。1H NMR(DMSO-d6)·7.98(d，1H，J＝8.48Hz)，7.63(d，1H，J＝8.47Hz)，3.73(d，2H)，3.35(bs，2H)，2.92(m，2H)，1.75(d，2H)，1.35(s，10H)。
b)6-氨基-2-(4-氨基-哌啶-1-磺酰基)-3-氯-苯酚
按照实施例51所述将苯并噁唑水解为所需要的苯胺的一般方法，将[1-(2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰基)-哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(4.18g，8.86mmol)、水(5.5ml)和H2SO4(5.5ml)在1，4-二噁烷(55ml)中反应，得到标题化合物(2.03g，75％)。LCMS m/z 306(M-H)+。
c)6-氨基-3-氯-2-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌啶-1-磺酰基]苯酚
按照实施例51所述保护氨基的一般方法，将6-氨基-3-氯-2-(哌啶-1-磺酰基)-苯酚(1.05g，3.43mmol)、10％碳酸钠(9.1ml)和9-芴基甲基氯甲酸酯(887.4mg，3.43mmol)在1，4-二噁烷(10.3ml)中反应，得到标题化合物(1.3g，粗产物)。LC-MS m/z 528.04(M+)。
d)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌啶氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将6-氨基-3-氯-2-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌啶-1-磺酰基]苯酚(1.3g，2.42mmol，未纯化)和2-溴苯基异硫氰酸酯(520mg，2.42mmol)偶联形成所需要的硫脲(700mg，39％)。EI-MSm/z 739.07(M-)。
e)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌啶氨基磺酰基苯基]硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌啶氨基磺酰基苯基]硫脲(700mg，0.95mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(713mg，4.75mmol)和咪唑(131mg，1.9mmol)反应形成所需要的产物(400mg，50％)。EI-MS m/z854.52(M-)。
f)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌啶氨基磺酰基苯基]碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌啶氨基磺酰基苯基]硫脲(374mg，0.57mmol)、甲磺酰氯(0.1ml，1.12mmol)和三乙胺(0.18ml，1.12mmol)反应形成所需要的产物(374mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.38(s，6H)，1.03(s，9H)，1.49(m，2H)，1.93(m，2H)，2.89(t，2H)，3.72(m，2H)，4.2(t，1H)，4.4(d，2H)，4.73(d，1H)，7.06-7.34(m，8H)，7.41(t，2H)，7.61(t，2H)，7.24(m，2H)，7.76(d，2H)。
g)N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(哌啶氨基磺酰基)苯基]氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(4-N-9-芴基甲基甲酸酯)哌啶氨基磺酰基苯基]碳二亚胺(400mg，0.65mmol)、氨腈(108mg，2.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(99mg，0.78mmol)反应，然后用氟化铯(123mg，0.78mmol)脱甲硅基并在室温下，用20％哌啶(4ml)的THF(20ml)溶液脱保护氨基30分钟形成所需要的产物(通过Gilson HPLC纯化，105mg，41％)。LC-MS m/z 527.2。1H NMR(DMSO-d6)δ1.43(m，2H)，1.83(m，2H)，2.9(t，2H)，2.95(m，2H)，3.66(d，2H)，6.09(d，1H)，7.14(t，1H)，7.34(m，3H)，7.64(d，1H)。
实施例31
制备N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(R)-3-氨基-吡咯烷]氨基磺酰基苯 基)苯基}氰基胍
a)[(R)-1-(2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰基)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例51所述合成磺酰胺的一般方法，将2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯(3.0g，9.74mmol)、三乙胺(1.63ml，11.7mmol)和(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(2.18g，11.7mmol)在THF(30ml)中反应，得到标题化合物(3.0g，67％)。1H NMR(DMSO-d6)·7.77(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，4.67(bm，1H)，4.22(bm，1H)，3.66(bm，2H)，3.52(bm，1H)，3.41(bm，1H)，2.19(bm，1H)，1.90(bm，1H)，1.48(s，9H)。
b)6-氨基-2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-3-氯-苯酚
按照实施例51所述将苯并噁唑水解为所需要的苯胺的一般方法，将[(R)-1-(2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰基)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，4.31mmol)、水(3.6ml)和H2SO4(3.6ml)在1，4-二噁烷(60ml)中反应，得到标题化合物(1.2g，94％)。LCMS m/z 292(M-H)+。
c)6-氨基-3-氯-2-[(R)-3-N-9-芴基甲基甲酸酯)吡咯烷-1-磺酰基]苯酚
按照实施例51所述保护氨基的一般方法，将6-氨基-2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-3-氯-苯酚(907mg，3.1mmol)、10％碳酸钠(7.5ml)和9-芴基甲基氯甲酸酯(802mg，3.1mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中反应，得到标题化合物(1.7g，粗产物)。LC-MS m/z 514.2(M+)。
d)N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(R)-3-N-9-芴基甲基氯甲酸酯]吡咯烷]氨基磺酰基苯基}硫脲
按照实施例12所述形成硫脲的一般方法，将6-氨基-3-氯-2-[(R)-3-N-9-芴基甲基甲酸酯)吡咯烷-1-磺酰基]苯酚(800mg，1.56mmol，未纯化)和2-溴苯基异硫氰酸酯(333mg，1.56mmol)偶联形成所需要的硫脲(405mg，36％)。EI-MS m/z 727.01(M-)。
e)N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-3-N-9-芴基甲基甲酸酯)吡咯烷]氨基磺酰基苯基}硫脲
按照实施例12所述形成保护的苯基硫脲的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(R)-3-N-9-芴基甲基甲酸酯)吡咯烷]氨基磺酰基苯基}硫脲(405mg，0.56mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(420，2.8mmol)和咪唑(76mg，1.12mmol)反应形成所需要的产物(293mg，63％)。EI-MS m/z 841.2(M+)。
f)N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-3-N-9-芴基甲基甲酸酯)吡咯烷]氨基磺酰基苯基}碳二亚胺
按照实施例12所述形成碳二亚胺的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-3-N-9-芴基甲基甲酸酯)吡咯烷]氨基磺酰基苯基}硫脲(293mg，0.35mmol)、甲磺酰氯(0.05ml，0.7mmol)和三乙胺(0.1ml，0.7mmol)反应形成所需要的产物(293mg，粗产物)。1H NMR(CDCl3)δ0.39(s，6H)，1.05(s，9H)，1.90(m，1H)，2.18(m，1H)，3.14(m，1H)，3.39(m，3H)，3.48(m，1H)，4.2(t，1H)，4.4(d，2H)，5.06(d，1H)，7.16-7.43(m，10H)，7.59(d，1H)，7.7(d，1H)。
g)N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(R)-3-氨基吡咯烷]氨基磺酰基苯基}氰基胍
按照实施例12所述形成氰基胍的一般方法，将N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[(R)-3-N-9-芴基甲基甲酸酯)吡咯烷]氨基磺酰基苯基}碳二亚胺(293mg，0.36mmol)、氨腈618mg，1.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(56mg，0.43mmol)反应，然后用氟化铯(66mg，0.43mmol)脱甲硅基并在室温下用20％哌啶(4ml)的THF(20ml)溶液脱保护氨基30分钟形成所需要的产物(通过Gilson HPLC纯化，53mg，25％)。LC-MS m/z 513.2。1H NMR(DMSO-d6)δ1.6(m，2H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.95(t，1H)，3.35(m，1H)，3.50(m，2H)，3.72(m，1H)，6.9(d，1H)，7.2(t，1H)，7.42(m，2H)，7.7(t，2H)，8.32(s，1H)。
治疗方法
式(I)化合物或其可药用盐可用于生产预防或治疗人或其他哺乳动物任何疾病状态的药物，其中所述疾病是由所述哺乳动物的细胞，如包括但不限制于单核细胞和/或巨噬细胞产生过量或失控的IL-8细胞因子，或与IL-8α或β受体，也称作I型或II型受体结合的其他趋化因子加重或引起的。
因此，本发明提供一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子是与IL-8α或β受体结合的趋化因子，并且该方法包括给药有效量式(I)化合物或其可药用盐。尤其，所述趋化因子为IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78。
给药足够抑制细胞因子，特别是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78功能量的式(I)化合物，使得它们通过生物学方法下调到生理功能的正常水平，或者在某些情况下下调到正常水平以下，以便改善疾病状态。例如，在本发明中，异常水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78包括：(i)游离的IL-8水平大于或等于1沙克/mL；(ii)任何与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78有关的细胞都超过正常生理水平；或(iii)在分别产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78的细胞或组织中含有超过基础水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78。
与引入本文供参考的WO 96/25157和WO 97/29743中所公开的化合物相比，式(I)化合物通常已显示具有较长的t1/2和改善的生物利用度。
有很多疾病状态是由产生过量或失控的IL-8加重和/或引起的。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣，变应性皮炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，成人呼吸窘迫症，炎性肠道疾病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，中风，脓毒性休克，多发性硬化病，内毒素休克，革兰氏阴性脓毒病，中毒性休克，心脏和肾脏再灌注损伤，肾小球性肾炎，血栓形成，移植物-宿主反应，早老性痴呆，同种移植物排斥，疟疾，再狭窄，血管生成，动脉粥样硬化，骨质疏松症，龈炎和不需要的造血干细胞释放以及由呼吸病毒、疱疹病毒和肝炎病毒引起的疾病，脑膜炎，膀胱纤维化，逾期产，咳嗽，瘙痒，多器官机能不良，外伤，劳损，扭伤，挫伤，牛皮癣性关节炎，疱疹，大脑炎，CNS脉管炎，外伤性脑损伤，CNS肿瘤，蛛网膜下出血，术后创伤，间质性肺炎，过敏，结晶引起的关节炎，急慢性胰腺炎，急性酒精性肝炎，坏死性小肠结肠炎，慢性窦炎，眼色素层炎，多肌炎，结节性脉管炎，痤疮，胃肠溃疡，乳糜泻，食管炎，舌炎，气流阻塞，气道响应能力过度，闭塞性支气管炎引起的肺炎，支气管扩张，支气管炎，闭塞性支气管炎，慢性支气管炎，肺原性心脏病，呼吸困难，肺气肿，高钙酸血，膨胀过度，血氧过少，血氧过少引起的炎症，低氧症，外科性肺容积减少，肺纤维化，肺高压，右心室肥大，类肉瘤病，小气道疾病，换气-灌注错配，喘鸣，感冒和狼疮。
这些疾病的主要特征在于大量嗜中性白细胞浸润，T-细胞浸润或新血管生长，并且与引起嗜中性白细胞趋化进入炎性部位或内皮细胞定向生长的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78产生的增加有关。与其他炎性细胞因子(IL-1，THF和IL-6)对比，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78具有独特的促进嗜中性白细胞趋化、酶释放，包括但不限制于弹性蛋白酶释放以及过氧化物产生和活化的特性。通过IL-8I型或II型受体起作用的α-趋化因子，特别是GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78可通过促进内皮细胞的定向生长促进肿瘤新血管形成。因此，抑制IL-8诱导的趋化性或活化作用可导致嗜中性白细胞浸润的直接减少。
最新的证据也涉及趋化因子在治疗HIV感染中的作用，Littleman等人，Nature 381，pp.661(1996)和Koup等人，Nature 381，pp.667(1996)。
现有的证据也指出利用IL-8来治疗动脉粥样硬化。第一个参考，Boisvert等人，J.Clin.Invest，1998，101：353-363显示，通过骨髓移植，干细胞(因此，单核细胞/巨噬细胞)缺乏IL-8受体导致LDL受体缺陷小鼠动脉粥样硬化斑发育减慢。其他辅助参考为：Apostolopulos等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996，16：1007-1012；Liu等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997，17：317-323；Rus等人，Atherosclerosis，1996，127：263-271；Wang等人，J.Biol.Chem.1996，271：8837-8842；Yue等人，Eur.J.Pharmacol.1993，240：81-84；Koch等人，Am.J.Pathol.，1993，142：1423-1431；Lee等人，Immunol.Lett.，1996，53，109-113；和Terkeltaub等人，Arterioscler.Thromb.，1994，14：47-53。
本发明也提供在那些对CNS损伤敏感的个体中，用式(I)趋化因子受体拮抗剂化合物治疗以及预防急性损伤的方法。
本文所定义的CNS损伤包括，如由外科手术引起的开放性或穿透性头部损伤，或者如由头部受伤引起的封闭性头损伤。该定义也包括局部出血，特别是脑局部缺血。
局部缺血可定义为局部神经病学性疾病，它是由特定脑区域供血不足引起的，通常是栓子、血栓或血管局部动脉粥样化性闭塞的结果。炎性细胞因子在该区域的作用已显现出来并且本发明提供可能治疗这些损伤的方法。对于急性损伤，如这些损伤来说，已可采用的治疗相对少。
TNF-α是具有前炎性作用，包括内皮白细胞粘附分子表达的细胞因子。白细胞浸润到局部缺血的脑损害部位，因此，抑制或降低THF水平的化合物可用于治疗局部缺血性脑损伤。见Liu等人，Stroke，Vol.25，No.7，pp.1481-88(1994)，将该公开引入本文供参考。
在Shohami等人，J.of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol.3，No.2，pp.99-107(1992)中讨论了封闭性头部损伤的模型和用混合的5-LO/CO剂进行治疗，将该公开引入本文供参考。发现减少水肿形成的治疗改善所治疗那些动物的功能结果。
给药足以抑制与IL-8α或β受体结合的IL-8与这些受体结合量的式(I)化合物，如由嗜中性白细胞的趋化性和活化作用降低证明。式(I)化合物是IL-8结合抑制剂的发现是以本文所描述的式(I)化合物在体外受体结合测定中的作用为基础的。式(I)化合物已显示是II型IL-8受体抑制剂。
本文所使用的术语“IL-8介导的疾病或疾病状态”是指其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78通过产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78本身，或者通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78引起其他单核因子，如包括但不限制于IL-1、IL-6或TNF释放来发挥作用的任何或所有疾病或疾病状态。因此，例如，IL-1为主要组分并且其产生或作用因对IL-8的响应加重或隐匿的疾病状态可看作是由IL-8介导的疾病状态。
本文所使用的术语“趋化因子介导的疾病或疾病状态”是指其中与IL-8α或β受体结合的趋化因子，如包括但不限制于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78发挥作用的任何或所有疾病状态。这包括其中IL-8通过产生IL-8本身，或者通过IL-8引起其他单核因子，如包括但不限制于IL-1、IL-6或TNF释放来发挥作用的疾病状态。因此，例如，IL-1为主要组分并且其产生或作用因对IL-8的响应加重或隐匿的疾病状态可看作是由IL-8介导的疾病状态。
本文所使用的术语“细胞因子”是指影响细胞功能的任何分泌多肽并且是一种在免疫、炎性或造血反应中调节细胞之间相互作用分子。不管是由什么细胞产生的，细胞因子包括但不限制于单核因子和淋巴因子。例如，单核因子通常是指由单核细胞，如巨噬细胞和/或单核细胞产生或分泌的。然而，很多其他细胞也产生单核因子，如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞、嗜中性白细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、表皮角质形成细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子通常是指由淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括但不限制于白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
与上述术语“细胞因子”类似，本文所使用的术语“趋化因子”是指影响细胞功能的任何分泌多肽并且是一种在免疫、炎性或造血反应中调节细胞之间相互作用分子。趋化因子主要通过细胞跨膜蛋白质分泌的并且引起特定白细胞和淋巴细胞、中性细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化性和活化作用。趋化因子的实例包括但不限制于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-β、PF4和MCP1、2和3。
本发明化合物也用于使白细胞数正常化以及使循环趋化因子水平正常化。
为了在治疗中使用式(I)化合物或其可药用盐，按照标准制药惯例，通常将其配制药物组合物。因此，本发明也涉及包含有效无毒量式(I)化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
式(I)化合物、其可药用盐及其包含它们的药物组合物可通过任何惯用的给药途径，例如口服、局部、非肠道或吸入方便地给药。式(I)化合物可以以常规剂量形式给药，所述剂量形式可按照常规方法，通过将式(I)化合物与标准药用载体组合制备。式(I)化合物也可以以常规剂量与已知的第二种治疗活性化合物联合给药。这些方法可涉及混合、制粒和压片或将视所需制剂而定的组分溶解。可以理解，可药用载体或稀释剂的形式和特性由与其组合的活性组分的量、给药途径和其他公知的变量确定。载体必须是“可接受的”是指所述载体与制剂中的其他组分是可配伍的并且对接受者是无害的。
例如，所使用的药用载体可以是固体或液体。固体载体的实例为乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域公知的延时材料，如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或其与蜡混合物。
可使用各种各样的药物形式。因此，如果使用固体载体，制剂可以压片，以粉剂或小药丸的形式放在硬明胶胶囊中或者以糖锭或锭剂形式存在。固体载体的量将在较宽的范围改变，但优选地在大约25mg-1g。当使用液体载体时，制剂将以糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊、灭菌注射液如安瓿或非水液体悬浮液形式。
式(I)化合物可局部给药，即通过非系统给药形式给药。这包括将式(I)化合物以外用形式应用到表皮或口腔前庭和将所述化合物滴注到耳、眼和鼻，使得化合物不能显著地进入血流中。相反地，系统给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
适用于局部给药的制剂包括适用于穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，如擦剂、洗剂、霜剂、软膏剂或糊剂，和适用于眼、耳或鼻给药的滴剂。当局部给药时，活性组分可占制剂重量的0.001％-10％w/w，例如1％-2％。然而，尽管它可占到10％w/w，但优选少于5％，更优选制剂的0.1％-1％w/w。
本发明洗剂包括那些适用于皮肤或眼用的洗剂。眼用洗剂可包括不包含或包含杀菌剂的无菌水溶液并且可以通过制备滴剂类似的方法制备。皮肤用洗剂或擦剂也可以包含促干燥和冷却皮肤剂，如乙醇或丙酮，和/或保湿剂，如甘油或油如蓖麻油或花生油。
本发明霜剂、软膏剂或糊剂是供外用的活性组分半固体制剂。它们可通过借助于适宜的机器，将单独或在水或非水液体中的溶液或悬浮液中的细碎的或粉剂形式的活性组分与油脂性或非油脂性基质混合制备。基质可包括烃如硬的，软的或液状石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘质物；天然产的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或者脂肪酸如硬脂酸或油酸与醇如丙二醇或聚乙二醇的组合。所述制剂可包含任何适宜的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂如脱水山梨糖醇酯或其聚氧化乙烯衍生物。也可以包含悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如硅石和其他组分如羊毛脂。
本发明的滴剂可包含无菌水或油溶液或悬浮液并且可以通过将活性组分溶解在适宜的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他适宜的防腐剂，并且优选地包含表面活性剂的水溶液中制备。然后，可将所得到的溶液通过过滤澄清，转移到适宜的容器中，密封并通过高压灭菌法或保持在98-100℃下半小时进行灭菌。或者，可将溶液通过无菌技术过滤并转移到容器中进行灭菌。适宜的包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。适宜的用于制备油溶液的溶剂包括甘油、稀醇和丙二醇。
式(I)化合物可通过非肠道给药，即通过静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。非肠道给药中皮下和肌肉内给药通常是优选的。适宜的用于该给药方式的剂量形式可通过常规技术制备。式(I)化合物也可以通过吸入给药，即通过鼻内吸入或口腔吸入给药。适宜的用于该给药方式的剂量形式，如气雾剂或可计量剂量的吸入剂可通过常规技术制备。
在本文所公开的式(I)化合物的所有使用方法中，优选地，每日口服给药的剂量方案大约为每公斤总体重0.01-80mg。每日非肠道给药的剂量方案大约为每公斤总体重0.001-80mg。每日局部给药的剂量方案优选为0.1-150mg，分1-4次，优选地，每日2-3次给药。优选地，每日吸入给药的剂量方案大约为每日0.01mg/kg-1mg/kg。本领域技术人员都知道，式(I)化合物或其可药用盐的最佳量和各剂量间隔将由所治疗疾病的性质和程度，剂型给药途径和部位，所治疗的特定病人确定，并且所述最佳条件可通过常规技术确定。本领域技术人员也已知，最佳疗程，即在指定的治疗天数内，每日给药式(I)化合物或其可药用盐的剂量数可由本领域技术人员利用常规疗程测定试验确定。
现通过参考下列生物学实施例描述本发明，所述实施例仅用于说明而非限定本发明范围。
生物学实施例
通过下列体外测定来确定本发明化合物的IL-8和GRO-α趋化因子抑制作用：
受体结合测定：
由Amersham Corp.，Arlington Heights，IL获得比活度为2000Ci/mmol的[125I]IL-8(人重组体)。由NEW-New England Nuclear获得GRO-α。其他所有化学品都是分析纯。如上所述，将高水平人重组体IL-8α和β型受体各自在中国仓鼠卵巢细胞中表达(Holmes等人，Science，1991，253，1278)。除将均化缓冲液改变为10mM Tris-HCl、、1mM MgSO4、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM PMSF(α-甲苯磺酰氟)、0.5mg/L Leupeptin，pH7.5外，按照先前描述的方法，将中国仓鼠卵巢膜均化(Haour等人J.Biol.Chem.，249 pp2195-2205(1974))。用牛血清白蛋白作标准，利用Pierce Co.微量-测定包测定膜蛋白质的浓度。所有测定在96孔微量板中进行。各反应混合物在包含1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM Na和0.03％CHAPS且pH为8.0的20mM Bis-Trispropane和0.4mM TrisHCl缓冲液中包含125I IL-8(0.25nM)或125I IL-GROα和0.5μg/ml IL-8Rα或1.0μg/ml IL-8Rβ膜。另外，加入已预先溶解在DMSO中，最终浓度在0.01nM-100uM的药物或试验化合物。通过加入125I IL-8开始测定。在室温下1小时后，用Tomtec 96-孔收获器将微量板中的细胞收获到用1％polyethylenimine/0.5％mM BSA阻塞的玻璃纤维滤板(filtermat)上并用25mM NaCl、10mM TrisHCl、1mM MgSO4、0.5mMEDTA、0.03％CHAPS、pH7.4的缓冲液洗涤3次。然后将滤器干燥并在Betaplate液体闪烁计数器上计数。本文重组体IL-8Rα或I型受体也称作非获准受体并且重组体IL-8Rβ或II型受体也称作获准受体。
在该测定中，在IC50水平＜30uM下，实施例1-106中有代表性的式(I)化合物已显示阳性抑制活性。
趋化性的测定：
如Current Protocols in Immunology，vol.I，Suppl 1，Unit 6.12.3.所述，在嗜中性白细胞趋化性测定中确定这些化合物的体外抑制性，将所述公开全文引入本文功能参考。如Current Protocols in Immunology，vol.I，Suppl 1，Unit7.23.1.所述，从人血中分离嗜中性白细胞，将所述公开全文引入本文功能参考。将化学吸引剂IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2以0.1-100nM的浓度放在48多孔隔室(Neuro Probe，Cabin John，MD)的底部隔室。两隔室通过5uM聚碳酸酯滤膜分开。当测试本发明化合物时，在将细胞加到上面隔室前，将化合物与细胞(0.001-1000nM)混合。在含有5％CO2潮湿的细菌培养器中，在大约37℃下温育大约45-90分钟。温育结束后，除去聚碳酸酯膜并洗涤上侧，然后将膜用Diff Quick染色方法染色(Baxter Products，McGaw Park，IL，美国)。用显微镜肉眼计数已趋化到趋化因子的细胞。通常，各样品计数4个视野，将这些数字平均得到已迁移的细胞数。各样品测试三份并且各化合物重复至少4次。某些细胞(阳性对照细胞)中未加化合物，这些细胞代表细胞的最大趋化反应。在需要阴性对照(未刺激的)的情况下，不将趋化因子加到底部隔室中。阳性对照和阴性对照之差代表细胞的趋化活性。
弹性酶释放的测定：
测试本发明化合物抑制人嗜中性白细胞释放弹性酶的能力。如CurrentProtocols in Immunology，vol.I，Suppl 1，Unit 7.23.1.所述，从人血中分离嗜中性白细胞。将悬浮在林格氏溶液(NaCl 118、KCl 4.56、NaHCO3 25、KH2PO41.03、葡萄糖11.1、HEPES 5mM，pH7.4)中的PMNs 0.88×106细胞以50ul的体积放到96孔板的各孔中。向该板中加入50ul体积的试验化合物(0.001-1000nM)、50ul体积的细胞松弛素B(20ug/ml)和50u1体积的林格氏缓冲液。在加入最终浓度为0.01-1000nM的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2之前，将这些细胞温热(37℃，5％CO2 95％RH)5分钟。在将96孔板离心(800xg5分钟)和除去100ul上清液之前，进行反应45分钟。将上清液加到第二个96孔板中，然后加入溶解在磷酸盐缓冲液中的人造弹性酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，La Jolla，CA)至最终浓度为6ug/ml。立即将板放到荧光96孔板阅读器中(Cytofluor 2350，Millipore，Bedford，MA)并按照Nakajima等人J.Biol.Chem.2544027(1979)中的方法以3分钟间隔收集数据。通过测定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-VAM的降解速度来计算PMNs释放的弹性酶的量。
在创伤性脑损伤中TNF-α的测定
本测定提供肿瘤坏死因子mRNA在通过实验诱导大鼠侧面液体撞击创伤性脑损伤(TBI)后特定脑区域表达的检验。成年Sprague-DaWley大鼠(n＝42)用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉并在左颞顶皮层中心受到中等程度(2.4atm.)的侧面液体撞击性脑损伤(n＝18)，或者“假”治疗(麻醉并手术，无损伤，n＝18)。动物在损伤后1、6和24小时通过断头术处死，取出脑，和准备左(损伤)顶骨皮层(LC)，对侧右皮层(RC)对应的区域、与损伤的顶骨皮层邻近的层(LA)、在右皮层对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northern印迹杂交并测定相对于TNF-α阳性对照RNA(巨噬细胞＝100％)的量。在损伤后1小时的受损伤半球中观察到TNF-αmRNA表达明显增加，其中LH(104±17％的阳性对照，与假治疗相比p＜0.05)，LC(105±21％p＜0.05)和LA(69±8％p＜0.01)。在损伤后进行24小时解析，在6小时时也观察到TNF-αmRNA表达增加，其中LH(46±8％，p＜0.05)，LC(30±3％，p＜0.01)和LA(32±3％，p＜0.01)。在假治疗(手术，无损伤)或首次用于实验的动物中，在任何时间，在任一半球，在6个脑区域的任一区域都没有观察到TNF-αmRNA表达一致性的改变。这些结果表明在旁矢状面液体撞击性脑损伤后，在特定脑区域，包括非受损半球，TNF-αmRNA的时序表达改变。因为TNF-α能够诱导神经生长因子(NGF)并刺激活化胶质细胞释放其他细胞因子，TNF-α受损后基因表达的改变在对CNS损伤的急性反应和再生反应中发挥重要作用。
IL-1βmRNA的CNS损伤模型
该测定确定白介素-1β(IL-1β)mRNA在通过实验诱导大鼠侧面液体撞击创伤性脑损伤(TBI)后特定脑区域表达的特性。成年Sprague-Dawley大鼠(n＝42)用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉并在左颞顶皮层中心受到中等程度(2.4atm.)的侧面液体撞击性脑损伤(n＝18)，或者“假”治疗(麻醉并手术，无损伤，n＝18)。动物在损伤后1、6和24小时通过断头术处死，取出脑，和准备左(损伤)顶骨皮层(LC)，对侧的右皮层(RC)对应的区域、与损伤的顶骨皮层邻近的皮层(LA)、在右皮层对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northern印迹杂交并以相对装填到相同凝胶上IL-1β阳性巨噬细胞RNA放射性的百分数来表示脑组织IL-1βmRNA的量。在脑损伤后1小时，在受损伤的半球中观察到IL-1βmRNA表达明显增加，其中LC(20.0±0.7％的阳性对照，n＝6，与假治疗动物相比p＜0.05)，LH(24.5±0.9％，p＜0.05)和LA(21.5±3.1％，p＜0.05)，它在损伤后达6小时保持升高，其中LC(4.0±0.4％，n＝6，p＜0.05)，LH(5.0±1.3％，p＜0.05)。在假治疗或首次用于实验的动物中，在各脑区域的任一区域都没有观察到IL-1βmRNA的表达。这些结果表明，TBI后，在特定脑区域，IL-1βmRNA的时序表达在区域范围内受到刺激。这些细胞因子，如IL-1β的区域性改变在创伤后发挥作用。
所有出版物，包括但不限制于本说明书中所引用的专利和专利申请引入本文供参考，即各出版物特定地并各自全文引入本文供参考。
上述说明书全部充分公开了本发明包括其优选的实施方案。本文具体公开的实施方案的修饰和改进包含在下列权利要求范围内。不必进一步详细描述，相信本领域技术人员可通过前面的描述最大程度地利用本发明。因此，本文的实施例仅用于说明而无论如何不限制本发明范围。本发明要求专有特权的实施方案如下限定。

Claims (14)

1、式(I)化合物：其中
R选自氰基，OR11，C(O)NR15R16，R18，C(O)OR11，C(O)R11和S(O)2R17；
R′R″独立地选自氢，NR6R7，OH，ORa，C1-5烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，环烷基，环烷基C1-5烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基和杂环基C2-4链烯基基团，所有这些基团都是未取代的或独立地由取代基取代1-3次的，所述取代基选自卤素，硝基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，氨基，一和二-C1-4烷基取代的胺，ORa，C(O)Ra，NRaC(O)ORa，OC(O)NR6R7，羟基，NR9C(O)Ra，S(O)m′Ra，C(O)NR6R7，C(O)OH，C(O)ORa，S(O)tNR6R7和NHS(O)tRa；或者两个Rb取代基连接起来形成3-10元未取代的或取代的并且除了包含未取代的或取代的C1-4烷基外，独立地包含1-3个NRa，O，S，SO和SO2基团的不饱和或饱和环。
R是Y，选自氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮化物，(CR8R8)qS(O)tRa，(CR8R8)qORa，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5，C2-10链烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10链烯基C(O)R11，(CR8R8)qC(O)OR11，C2-10链烯基C(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qNHS(O)tR13，(CR8R8)qS(O)tNR4R5，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5和(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；或者两个Y基团一起形成O-(CH2)s-O或5-6元饱和的或不饱和的环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以是未取代的或取代的；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮化物，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C1-4烷氧基，杂环基C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，C2-10链烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10链烯基C(O)R11，C2-10链烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，(CR8R8)qNHS(O)tR13和(CR8R8)qS(O)tNR4R5，或者两个R1部分一起形成O-(CH2)s-O或5-6元饱和的或不饱和的环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基部分可以是未取代的或取代的。
2、权利要求1的化合物，其中R1在4位由吸电子部分取代。
3、权利要求2的化合物，其中R1为卤素、氰基或硝基。
4、权利要求3的化合物，其中R1为卤素。
5、权利要求4的化合物，其中R1独立地选自氟、氯或溴。
6、权利要求1的化合物，其中Y为在单环的2′-位或3′-位一取代的或在2′-
位或3′-位二取代的。
7、权利要求6的化合物，其中Y为卤素。
8、权利要求4的化合物，其中Y独立地选自氟、氯或溴。
9、权利要求1的化合物，其中Rb为氢，C1-4烷基，由C(O)OH或C(O)ORa取代的C1-4烷基。
10、权利要求1的化合物，其中Y为卤素，n为1或2，R1为卤素，m为1或2，并且Rb独立地为氢，C1-4烷基，由C(O)OH或C(O)ORa取代的C1-4烷基。
11、权利要求1的化合物，它选自：
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-[4-氯-2-羟基-3-(N″，N″二甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-苯基-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[R-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[R-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-硫吗啉基氨基磺酰基)苯基]氰基胍；
N-[4-氯-2-羟基-3-[N″，N″-二甲基氨基磺酰基]苯基]-N′-(2-溴苯基)丙基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-氧化硫吗啉基)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-氧化硫吗啉基)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-甲基哌嗪基)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-甲基哌嗪基)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-乙基吗啉代)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-乙基吗啉代)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-乙基-2-(2-乙基吡咯烷基)氨基磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[N″-乙基-2-(2-乙基吡咯烷基)]氨基磺酰基苯基}氰基胍；
N-(2-溴苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-羧基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基}氰基胍；
N-(2，3-二氯苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-羧基)吡咯烷-1-基]氨基磺酰基苯基}氰基胍；
N-(2-溴-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-[S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]氰基胍；
N-(2-苯氧基苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]氰基胍；和
N-(2-苯甲酰氧基苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(S-(+)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]氰基胍；
或其可药用盐。
12、一种包含权利要求1-11任一项的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
13、一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子与哺乳动物的IL-8a或b受体结合，该方法包括给药所述哺乳动物有效量权利要求1-11任一项的式(I)化合物。
14、权利要求13的方法，其中所述哺乳动物患有趋化因子介导的疾病，所述疾病选自牛皮癣，变应性皮炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，成人呼吸窘迫症，炎性肠道疾病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，中风，脓毒性休克，多发性硬化病，内毒素休克，革兰氏阴性脓毒病，中毒性休克，心脏和肾脏再灌注损伤，肾小球性肾炎，血栓形成，移植物-宿主反应，早老性痴呆，同种移植物排斥，疟疾，再狭窄，血管生成，动脉粥样硬化，骨质疏松症，龈炎和不需要的造血干细胞释放以及由呼吸病毒、疱疹病毒和肝炎病毒引起的疾病，脑膜炎，膀胱纤维化，逾期产，咳嗽，瘙瘁，多器官机能不良，外伤，劳损，扭伤，挫伤，牛皮癣性关节炎，疱疹，大脑炎，CNS脉管炎，外伤性脑损伤，CNS肿瘤，蛛网膜下出血，术后创伤，间质性肺炎，过敏，结晶引起的关节炎，急慢性胰腺炎，急性酒精性肝炎，坏死性小肠结肠炎，慢性窦炎，眼色素层炎，多肌炎，结节性脉管炎，痤疮，胃肠溃疡，乳糜泻，食管炎，舌炎，气流阻塞，气道响应能力过度，闭塞性支气管炎引起的肺炎，支气管扩张，支气管炎，闭塞性支气管炎，慢性支气管炎，肺原性心脏病，呼吸困难，肺气肿，高钙酸血，膨胀过度，血氧过少，血氧过少引起的炎症，低氧症，外科性肺容积减少，肺纤维化，肺高压，右心室肥大，类肉瘤病，小气道疾病，换气-灌注错配，喘鸣，感冒和狼疮。
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