MXPA02008818A - Antagonistas del receptor de interleucina 8. - Google Patents

Antagonistas del receptor de interleucina 8.

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos novedosos de formula (I) a (VII) y composiciones de los mismos, utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quimocina interleucina 8 (IL-8).

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE INTERLEUCINA 8 CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos novedosos de difenilurea sustituidos con sulfonamida, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GROa, GRC-ß, GROY, NAP-2 y ENA-78.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se han aplicado muchos nombres diferentes a la interleucina 8 (IL-8), tales como proteína 1 de atracción/activación de neutrofilos (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrofilos derivado de monocito (MDNCF), factor activador de neutrofilos (NAF) y factor quimiotáctico de linfocitos de células T. La interleucina 8 es un quimioatrayente de neutrofilos, basófilos y una subclase de células T. Es producida por la mayoría de células nucleadas incluyendo macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL- a, ??_-1ß o LPS, y por neutrofilos mismos cuando se exponen a LPS o a factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini y otros, J. Clin. Invest 84, 1045 (1989); J. Schroder y otros, J. ImmunoL, 139, 3474 (1987) y J. ImmunoL 144, 2223 (1990); Strieter y otros, Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella y otros, J.
Immunol. 148, 3216 (1992). GROa, GROp, GROy y NAP-2 también pertenecen a la familia de quimocinas. Igual que la IL-8, estas quimocinas también han sido llamadas por diferentes nombres. Por ejemplo, GRO a, ß, ?, han sido referidas como MGSA (actividad estimuladora de crecimiento de melanoma) a, ß y y, respectivamente; véase Richmond y otros, J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y otras, J. Immunol. 148, 451 (1992). Todas las quimocinas de la familia a que poseen el motivo ELR precediendo directamente el motivo CXC, se unen al receptor B de IL-8 (CXCR2). IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 y ENA-78 estimulan varias funciones in vitro. Se ha mostrado que todas ellas tienen propiedades quimioatrayentes de neutrófilos, mientras que IL-8 y GROa tienen actividad quimiotáctica demostrada de linfocitos T y basófilos. Además, IL-8 puede inducir liberación de histamina de basófilos de individuos tanto normales como atópicos. GRO-a y IL-8 pueden inducir además liberación de enzima lisozomal y explosión respiratoria de neutrófilos. También se ha visto que IL-8 aumenta la expresión en superficie de Mac-1 (CD11 b/CD 8) sobre neutrófilos sin síntesis de proteína nueva. Esto puede contribuir a una mayor adhesión de neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas están caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos. Como IL-8, GROa, GROp, GROy y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimocinas han sido implicadas en una amplia variedad de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide; Baggioloni y otros, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y otros Crit Rev. Immunol., 12, 17 (1992); Oppenheim y otros, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991 ); Seitz y otros, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991 ); Miller y otros, Am. Rev. Respir. Dis, 146, 427 (1992); Donneley y otros, Lancet 341 , 643 (1993). Además, las quimocinas ELR (las que contienen el motivo de ELR de aminoácidos justo antes del motivo CXC) también han sido implicadas en angiostasis, Strieter y otros, Science 258, 1798 (1992). In vitro, IL-8, GROa, GROp, GROy y NAP-2 inducen cambio de la forma de neutrófilos, quimiotaxis, liberación de granulo y explosión respiratoria, uniéndose y activando receptores de la familia de las siete ligadas a la proteína G de transmembrana, en particular por unión a receptores de IL-8, muy particularmente el receptor de IL-8 ß (CXCR2). Thomas y otros, J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes y otros, Science 253, 1278 (1991 ). El desarrollo de antagonistas no peptídicos de molécula pequeña de miembros de esta familia de receptores tiene precedente. Para una revisión véase a R. Freidinger en Progress in Drug Research Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Veriag, Basel 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa un blanco prometedor para el desarrollo de agentes antiinflamatorios novedosos. Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humanos de alta afinidad (77% de homología): IL-8Ra, que se une solo a IL-8 con alta afinidad, y IL-8Rp, que tiene alta afinidad por IL-8 y también por GROa, GRO , GROy y NAP-2. Véase Holmes y otros, arriba citado; Murphy y otros, Science 253, 1280 (1991 ); Lee y otros, J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa y otros, J.
Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle y otros, J. Biol. Chem., 268, 7283 (1993). En este campo, persiste la necesidad de compuestos para tratamiento, que sean capaces de unirse al receptor de IL-8 a o ß. Por lo tanto, los compuestos que sean inhibidores de la unión del receptor de IL-8 serían de beneficio para tratar condiciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subgrupos de células T hacia el sitio inflamatorio).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es una que se une a un receptor de IL-8 a o ß; dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la quimocina es IL-8. Esta invención también se refiere a un método para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero en necesidad de lo mismo, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I). La presente invención también provee los compuestos novedosos de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) útiles en la presente invención están representados por la estructura: en donde: R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, NR6R7, OH, ORg, alquilo de C1-5, arilo, aril-alquilo de C- , aril-alquenilo de C2-4, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo de C -5, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-4, heteroaril-alquenilo de C2-4, heterociclo, heterociclo-alquilo de C1.4 y heterociclo-alquenilo de C2-4; todas estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente de una a tres veces independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de C1-4 sustituido con halógeno, alquilo de C1.4, amino, amina mono- o disustituida con alquilo de OM, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, hidroxi, NR9C(0)Ra, S(O)m Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, 0(0)0^, S(O)2NR6R7 y NHS(O)2Ra; o los dos sustltuyentes Rb están unidos para formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido opcionalmente, y que contiene además de carbono, independientemente, 1 a 3 porciones sustituidas opcionalmente seleccionadas del grupo que consiste de NRg, O, S, SO y SO2; Ra se selecciona del grupo que consiste de porciones alquilo, arilo, aril-alquilo de C-M, heteroarílo, heteroaril-alquilo de C- , heterociclo, COORa y heterociclo-alquilo de C1- . todas estas porciones pueden estar opcionalmente sustituidas; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; t es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R-i se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C-M, alquilo de C1-4 sustituido con halógeno, alquenilo de C2.10. alcoxi de C- O, alcoxi de C-1.10 sustituido con halógeno, azida, S(0)tR4, (CR8R8)qS(0)tR4, hidroxi, alquilo de C1-4 sustituido con hidroxi, arilo, aril-alquilo de C -4, aril-alquenilo de C2-io, ariloxi, aril-alquiloxi de C -4, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroaril-alquenilo de C2-io. heteroaril-alquiloxi de C-M, heterociclo, heterociclo-alquilo de C1-4, heterociclo-alquiloxi de C1-4, heterociclo-alquenilo de C2-10, (CR8R8)qNR4R5, (0¾¾)??(0)?^5, alquenilíCa-iohCÍOJNF Rs, (CR8R8)qC(O)NR4Ri0, S(0)3R8, (CRaRaíqCÍOR , alquenil(C2-10)-C(O)Rii, alquenilíCz-io ÍO Rn, (CRe j qCÍOX-JRn, (CR8R8)qOC(0)Rii, (CR8R8)qNR4C(0)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(0)2Ri3 y (CR8R8)qS(0)2NR4R5; o dos porciones R1 pueden formar juntas 0-(CH2)sO o un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado, de modo que las porciones alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterociclo pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C -4 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aril-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heterociclo y heterociclo-alquilo de C1.4, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; Re y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C^, heteroarilo, arilo, alquilarilo y alquil(C-i. 4)-heteroalquilo; o Re y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; dicho anillo puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, y dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente; Y se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirrol, oxazol, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1 ,2,3- o 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,3- o 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,3- o 1 ,2,4-tiadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1 ,3,5- o 1 ,2,3- o 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,4,5-tetrazina, indol, benzofurano, indazol, bencimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina y quinoxalina; todas estas porciones pueden estar sustituidas 1-3 veces con R1 ; Re es hidrógeno o alquilo de C ; R9 es hidrógeno o alquilo de C1.4, Río es alquil(Ci-io)-C(0)2R8; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-4 sustituido opcionalmente, arílo sustituido opcionalmente, aril-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente y heterociclo-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente; y R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C- , arilo, aril-alquilo de C^, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1- , heterociclo y heterociclo-alquilo de C- ; O una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos diferentes de humanos en necesidad de inhibición de IL-8 u otras quimocinas que se unen a los receptores de IL-8 a y ß. Las enfermedades mediadas por quimocina para tratamiento terapéutico o profiláctico en animales incluyen enfermedades tales como las indicadas aquí en la sección de métodos de tratamiento. Convenientemente, Rb es independientemente hidrógeno, ReRj, OH, ORg, alquilo de C1.4, arilo, aril-alquilo de Ci-4, aril-alquenilo de C2. 4, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-4, heteroaril-alquenilo de C2-4, heterociclo, heterociclo-alquilo de C1.4 o una porción heterociclo-alquenilo de C2-4; todas estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente de una a tres veces independientemente con halógeno, nitro, alquilo de C1.4 sustituido con halógeno, alquilo de C1.4, amino, amina mono- o disustituida con alquilo de C-i_4, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo de C1-5, ORa, C(0)Ra, NRaC(0)ORa, OC(0)NR6R7, ariloxi, ariloxi de C1-4, hldroxi, alcoxi de C1-4, NRgC(0)Ra, S(0)m Ra, C(0)NR6R7! C(0)OH, C(0)ORa, S(0)2NR6R7, NHS(0)2Ra. Alternativamente, los dos sustituyentes Rb pueden estar unidos para formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido opcionalmente, y que contiene además de carbono, independientemente, de 1 a 3 porciones NRg, O, S, SO o SO2 que pueden estar sustituidas opcionalmente. Convenientemente, Ra es una porción alquilo, arilo, aril-alquilo de C-1.4, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C- , heterociclo o heterociclo-alquilo de C1-4, todas las cuales pueden estar sustituidas opcionalmente. Convenientemente, R1 se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C-MO sustituido con halógeno tal como CF3; alquilo de C-MO tal como metilo, etilo, isopropilo o n-propilo; alquenilo de C2-io, alcoxi de C- O tal como metoxi o etoxi; alcoxi de C- O sustituido con halógeno tal como trifluorometoxi; azida; (CReR8)qS(0)tR4, en donde t es 0, 1 o 2; hidroxi; hidroxialquilo de C-|-4 tal como metanol o etanol; arilo tal como fenilo o naftilo; aril-alquilo de C-^ tal como bencilo; ariloxi tal como fenoxi; aril-alquiloxi de C- tal como benciloxi; heteroarilo; heteroarilalquilo, heteroaril-alquiloxi de C1.4; aril-alquenilo de C2-io; heteroaril-alquenilo de C2-10; heterociclo-alquenilo de C2-io, (CR8 8)qNR4R5) alquenil(C2- 10)-C(O)NR4R5, (CR8Re)qC(0)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4Ri0, S(0)3H, S(0)3R8, (CR8R8)qC(0)R 1 , alquenil(C2-io)-C(0)Ri 1 , alquenil(C2-io)-C(0)ORi 1 , (C eR^qCiO)^ , (CRe eJq OJOR! , , (CR8Re)qOC(0)R1 , , (C sReJqNF CÍOJRn, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5) (GR8R8)qNR4C(NR5)Rii, (CR8R8)qNHS(0)2R 3, (CRaR8)qS(0)2NR R5. Todas las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar sustituidas opcionaimente como se define aquí más abajo. Para usar aquí, el término "las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterociclo" se refiere tanto al anillo como al alquilo o, si están incluidos, los anillos de alquenilo, tales como los anillos arilo, arílalquilo y arilalquenilo. Los términos "porciones" y "anillos" se pueden usar intercambiablemente en todas partes. Convenientemente, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4 sustituido opcionaimente, arilo sustituido opcionaimente, aril-alquilo de C1- sustituido opcionaimente, heteroarilo sustituido opcionaimente, heteroaril-alquilo de C1-4 sustituido opcionaimente, heterociclo, heterociclo-alquilo de C-i-4, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionaimente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S. Convenientemente, Rs es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4. Convenientemente, Rg es hidrógeno o alquilo de C1-4; Convenientemente, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10. Convenientemente, Río es alquil(Ci-i0)-C(O)2R8, tal como CH2C(0)2H o CH2C(0)2CH3. Convenientemente, Rn es hidrógeno, alquilo de C^, arilo, aril-alquilo de C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-4, heterociclo o heterociclo-alquilo de C1-4. Convenientemente, R12 es hidrógeno, alquilo de C1.10, arilo sustituido opcionalmente o arilalquilo sustituido opcionalmente. Convenientemente, R13 es alquilo de Cm, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C^, heterociclo o heterociclo-alquilo de C1-4, en donde todas las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar sustituidas opcionalmente. Convenientemente Y es furano, tiofeno, pirrol, oxazol, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1 ,2,3- o 1,2,4-oxadiazol, 1 ,2,3- o 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,3- o 1 ,2,4-tiadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1 ,3,5- o 1 ,2,3-0 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,4,5-tetrazina, indol, benzofurano, indazol, bencimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina y quinoxalina, todas las cuales pueden estar sustituidas 1-3 veces con R-i; alquenil^oJ-CÍC ORn; (CR8R8)qC(0)OR12; (CRsRsJqOCÍOJRn; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NRs)Ri1; (CR8R8)qNHS(0)2Ri3; o (CR8R8)qS(0)2NR4R5; o dos porciones Y juntas pueden formar 0-(CH2)s-0 o un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado. Las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterociclo indicadas arriba pueden estar sustituidas opcionalmente como se define en la presente. Convenientemente, s es un entero que tiene un valor de 1 a 3. Convenientemente, Ra es un alquilo, aril-alquilo de C- , heteroarilo, heteroaril-alquilo de C^, heterocicio o heterociclo-alquilo de C- , todas estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente. Como se usa aquí, "sustituido opcionalmente", a menos que se defina específicamente, indicará grupos tales como halógeno, como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de C- O sustituido con hidroxi; alcoxi de CMO tal como metoxi o etoxi; S(0)m-alquilo de CMO, en donde m' es 0, 1 o 2, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; amino, amino mono y disustituido tal como en el grupo NR4R5, NHC(0)R4, C(0)NR R5, C(0)OH, S(0)2 R4R5, NHS(0)2R2o, alquilo de C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo, alquilo de CMO sustituido con halógeno tal como CF3, un arilo sustituido opcionalmente tal como fenilo, o un arilalquilo sustituido opcionalmente tal como bencilo o fenetilo, heterocicio sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, en donde estas porciones arilo, heteroarilo o heterocicio pueden estar sustituidas una o más veces con halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi de C-MO; S(0)m-alquilo de C1.4; amino; amino mono- y di-sustitu¡do con alquilo tal como en el grupo NR4R5; alquilo de CMO; o alquilo de C-MO sustituido con halógeno tal como CF3.
R20 es convenientemente alquilo de C1-4, arílo, aril-alquilo de C- , heteroarilo, heteroaril-alquilo de C-M, heterociclo o heterociclo-alquilo de C-u. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas para los expertos en la materia e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, también se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos para los expertos en la materia e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario. Los siguientes términos, como se usan aquí, se refieren a: · "halógeno"- todos los halógenos, esto es, cloro, flúor, bromo y yodo. • "alquilo de C- O" O "alquilo"- porciones de cadena recta y ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena se limite de otra manera; incluye sin limitación metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, fer-butilo, n-pentilo y similares. • "cicloalquilo" se usa aquí para indicar una porción cíclica, preferiblemente de 3 a 8 carbonos; incluye sin limitación ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. • "alquenilo" se usa aquí en todas las ocurrencias para indicar una porción de cadena recta o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena se limite; incluye sin limitación etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. · "arilo"- fenilo y naftilo; • "heteroarilo" (solo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi" o "heteroarilalquilo")- un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O o S; por ejemplo, sin limitación, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol o bencimidazol. • "heterociclo" (solo o en cualquier combinación, tal como "heterocicloalquilo")- un sistema de anillo de 4-10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O o S; tal como por ejemplo, sin limitación, pirrolidina, piperidina, piperazina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina o imidazolina. Además, el azufre puede estar oxidado opcionalmente a la sulfona o el sulfóxido. • "arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterocicloalquilo" se usa aquí para indicar alquilo de C-MO como el que se definió arriba, unido a una porción arilo, heteroarilo o heterociclo, también como se las define aquí, a menos que se indique de otra manera. • "sulfinilo"- el óxido S(O) del sulfuro correspondiente; el término "tio" se refiere a sulfuro y el término "sulfoniio" se refiere a la porción S(0)2 completamente oxidada. • "en donde dos porciones Ri pueden formar juntas un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado", se usa aquí para indicar la formación de un sistema de anillo aromático, tal como naftaleno, o es una porción de fenilo que tiene unido un anillo de 6 miembros insaturado o parcialmente saturado tal como un cicloalquenilo de Ce, esto es, hexeno, o una porción de cicloalquenilo de Cs, tal como ciclopenteno. Compuestos ilustrativos de fórmula (I) incluyen: N-(3-amÍnosulfonil-4-cloro-2-hÍdroxifenil)-N'-(pirid¡n-2-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-piridin-3-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-fenil-1 H-1 ,2,3-triazol-5-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1 ,3-dimetilpirazol-5-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-metilpira2ol-5-il)urea; y N-(3-aminosulfonÍI-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-metil-piridin-3-il)urea. N-(3-aminosulfonÍI-4-cloro-2-hidrox¡fenil)-N'-(3,5-dimetilisoxazol- 4-¡l)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-N-óxido-piridin-3- il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-h¡droxifenil)-N'-(2-cloro-1-N-óx¡do-piridin-3-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloiO-2-h¡droxifen¡l)-N'-(3-benc¡loxitieno[2,3-b]piridin-2-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-rnetilisoxazol-4-il)urea; y N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(5-metilisoxazol-4-il)urea.
Métodos de preparación Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los siguientes esquemas. La síntesis provista en estos esquemas es aplicable a la producción de compuestos de la fórmula (I) que tienen una variedad de diferentes grupos R, Ri y Z, los cuales se hacen reaccionar empleando sustituyentes opcionales que se protegen adecuadamente para obtener compatibilidad con las reacciones que aquí se describen. En tales casos, la desprotección subsiguiente produce entonces los compuestos de la naturaleza descrita generalmente. Una vez establecido el núcleo de urea, se pueden preparar compuestos adicionales de estas fórmulas aplicando técnicas normales para interconversión de grupos funcionales, bien conocidos en la técnica.
ESQUEMA 1 (a)(¡) NCS, AcOH, H20, (ii) NaOH MeOH, (b) H2S04, HN03, (c) NaOH MeOH, (d) PCI5l POCI3, (e) NHR'R", Et3N, CH2CI2 Se describe arriba la ruta a la 2,4-dicloro-sulfonamida 5, esquema 1, en donde el 2,6-dicloro-tiol disponible comercialmente se puede oxidar al halogenuro de sulfon lo usando un agente de halogenación tal como NCS, NBS, cloro o bromo, en presencia de un solvente prótico tal como alcohol, ácido acético o agua. El halogenuro de sulfonílo se puede hidrolizar usando un hidróxido de metal tal como hidróxido de sodio o potasio para formar la correspondiente sal de ácido sulfónico. La sal de ácido sulfónico se puede nitrar entonces bajo condiciones de nitración tales como ácido nítrico en un solvente de ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, para formar el ácido nitrofenilsulfónico 3 del esquema 1. El ácido sulfónico 3 del esquema 1 se puede convertir a la sulfonamida 5 del esquema 1 usando un procedimiento de tres pasos que incluye la formación de la sal de metal usando una base tal como hidroxido de sodio, hidruro de sodio o carbonato de sodio, para formar 4 del esquema 1. La sal de ácido sulfónico se convierte entonces al cloruro de sulfoniio usando PCI5 con POCI3 como solvente. El cloruro de sulfonilo se puede convertir entonces a la correspondiente sulfonamida usando la amina HNR'R" deseada en un solvente no prótico tal como CH2CI2 usando una base tal como trietilamina, a temperaturas que varían de -78°C a 60°C para formar la correspondiente sulfonamida 5 del esquema 3. Este método no está limitado al 2,6-diclorofenil-tiol; también se puede aplicar al 2,6-difluorofenil-tiol, 2,6-dibromofeníl-tiol y 2,6-diyodofeníl-tiol. Los halógenos en estos compuestos se pueden convertir a los correspondientes compuestos ciano, amino, tiol o alcoxi por medio de reacciones de desplazamiento nucleofílico usando nucleófílos tales como alquiltiolatos, alcóxidos, amina y cianuros. Los halógenos también se pueden funcionalizar adicionalmente mediante reacciones de acoplamiento con paladio y carbomlación, bien conocidas en la técnica, para formar los correspondientes productos amido, carbonilo, alquenilo, alquilo, fenilo y heterociclo sustituidos, según sea requerido por la fórmula (I). El orto-cloruro se puede hidrollzar selectivamente usando una base de hidroxido en un solvente prótico o no prótico, o mediante generación in situ de hidroxido mediante el uso de NaH y agua en un solvente no prótico tal como THF, para formar 2 del esquema 2. El compuesto nitro se puede reducir entonces usando varios agentes reducidos como paladio sobre carbón e hidrógeno, cloruro de estaño, fierro, rodio o sulfito de sodio, para formar la anilina 3 deseada del esquema 2.
ESQUEMA 2 (a) NaH, H20, THF, (b) Pd/C, H2, EtOAc Si la hidroxianilina 3 deseada del esquema 2 no está disponible comercialmente, se puede preparar como se representa en el esquema 3. Se pueden convertir 3-cloroanilinas sustituidas 1, disponibles comercialmente, a la amida 2 usando condiciones normales bien conocidas en la técnica, tales como cloruro de pivaloilo y trietilamina en un solvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. La amida 2 se puede convertir al benzoxazol 3 usando una cantidad en exceso de una base fuerte tal como butil-litio en un solvente orgánico adecuado como THF, bajo temperatura reducida de reacción (-20 a -40°C), seguido por inactivación de la reacción con dióxido de azufre gaseoso. El ácido sulfónico 3 se puede convertir a la sulfonamida 4 usando la vía del intermediario de cloruro de sulfurilo. El cloruro de sulfonilo se puede obtener del ácido sulfónico 3 usando condiciones normales bien conocidas en la técnica tales como cloruro de sulfurilo en un solvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. El intermediario de cloruro de sulfonilo se puede transformar a la sulfonamida 4 usando condiciones normales bien conocidas en la técnica, haciéndolo reaccionar con la amina HN(Rb)2 en presencia de una base de amina adecuada tal como trietilamina, en un solvente orgánico adecuado como cloruro de metileno. La fenolanilina 5 deseada se puede obtener del benzoxazol 4 usando condiciones de hidrólisis normales bien conocidas en la técnica tal como ácido sulfúrico en agua y calentamiento a 85°C.
ESQUEMA 3 (a) PIvCI, TEA; (b) i. n-BuLi (2 eq), -40°C, THF, ii. S02; (c) S02CI2, ii. ??((¾)2, TEA; (d) H2S04, H20. La urea se puede formar acoplando el isocianato heterocíclico con la hidroxianilina deseada. Si el isocianato heterocíclico deseado es inestable, como el isocianato de 2-piridilo, el isocianato se genera en presencia de hidroanilina premezclando la acilazida con hidroxianilina y atrapando el isocianato heterocíclico in situ. La acilazida se puede generar tratando el heterociclo carboxi con DPPA o mediante un procedimiento de dos pasos que incluye la formación del halogenuro de ácido o anhídrido mixto, seguido por ataque con una sal de azida tal como azida de sodio. Si el isocianato es estable, entonces se puede formar por reacción de la amina heterocíclica correspondiente con trifosgeno.
ESQUEMA 4 (a) EtOCOCI, Et3N, acetona/agua (b) NaN3 (c) DMF Alternativamente, el isocianato se puede formar del otro lado de la urea protegiendo primero el hidroxilo usando un grupo protector estándar tal como TBS, para formar 2 del esquema 5. La hidroxianilina protegida se convierte entonces al isoclanato usando condiciones normales tales como tratamiento con tnfosgeno en presencia de una base tal como trietilamina o bicarbonato de sodio, para formar 3 del esquema 5. Después, el isocianato se acopla con una amina heterocíclica para formar la urea correspondiente, seguido por desprotección del grupo fenol usando procedimientos normales para formar el compuesto 4 deseado del esquema 5.
ESQUEMA 5 4 (a) TBSCI, imid, CH2CI2 (b) trifosgeno, Et3N, CH2CI2 (c) DMF (d) TBAF, CH2CI2 EJEMPLOS DE SINTESIS A continuación será descrita la invención por referencia a los siguientes ejemplos que son solamente ilustrativos y no están construidos como una limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados; todos los solventes son de la pureza más alta posible y todas las reacciones proceden bajo condiciones anhidras en una atmósfera de argón, a menos que se indique de otra manera. En los ejemplos, todas las temperaturas son en grados centígrados (°C). Se desarrollaron espectros de masa en un espectrómetro de masa VG Zab usando bombardeo de átomos rápido, a menos que se indique de otra manera. Se registraron espectros 1H-RMN (en adelante "RMN") a 250 MHz utilizando un espectrómetro Bruker A 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s=singulete, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, m=multiplete y br indica una señal amplia. Sat. indica una solución saturada, eq indica la proporción de un equivalente molar de reactivo con respecto al reactivo principal.
Método general: Síntesis de 3-(aminosulfonil -cloro-2-hidroxi-anilina (a^ Cloruro de 2.6-diclorobencenosulfonilo En una mezcla de 200 mililitros (en adelante "mL") de ácido acético, agua y diclorometano (3/1/4, v/v/v), se agregó 2,6-dicloiObencenotiol (10.0 gramos (en adelante "g"). 55.8 milimoles (en adelante "mmoles"), N-clorosuccinimida (37.28 g, 279 mmoles) y acetato de potasio (2.29 g, 27.9 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C; después se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó después con 200 mL de diclorometano y se lavó con agua (100 mi x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO-t) y se concentró para dar el producto deseado (11 g, 80%). H RMN (CDCI3): 6 7.57 (d, 2H), 7.47 (t, 1 H). Acido 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico. Se agregó hidróxido de litio hidratado (12.64 g, 0.301 moles) a una solución de cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo (35.53 g, 0.146 moles) en MeOH (600 mL), y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para remover sólidos suspendidos y después se concentró. El sólido resultante se secó al vacío durante la noche para remover cualquier MeOH residual. Después se disolvió el sólido en H2SO4 (300 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Una solución de H2SO4 (35 mL) y HNO3 (13.2 mL) se agregó lentamente a la reacción anterior durante 90 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche y después se vació lentamente en agua de hielo (1200 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4) y se concentró para dar ácido 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico (44.35 g, 99%) como el dihidrato. EI-MS (m/z) 270 (M-H)\ (b) Cloruro de 2.6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo Se agregó hidróxido de potasio (12.07 g, 0.215 moles) a una solución de ácido 216-d¡cloro-3-nitrobencenosulfónico dihidratado (44.35 g, 0.144 moles) en MeOH (850 mL) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y el sólido resultante se secó al vacío durante la noche. A esto se le agregó PCI5 (30.00g, 0.144 moles), seguido por POCI3 (475 mL) y la mezcla se puso a reflujo durante la noche. Después se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla resultante se tomó en EtOAc y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron lentamente trozos de hielo a la mezcla de reacción para inactivar cualquier PCI5 sobrante. Se le agregó agua cuando terminó el burbujeo, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (40.42g, 97%). 1H RMN (DMSO-d6) 7.88 (d, H), 7.75 (d, 1 H). (c) 2.6-Dicloro-3-nitrobencenosulfonamida En una solución de cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (9.48g, 32.6 mmoles) en 105 mL de diclorometano a -78°C, se burbujeó gas amoniaco durante 6 horas. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se acidificó a pH>1 con HCI ac. 6N; después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se concentró entonces para dar el material crudo. Por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (50/50, v/v) se obtuvo el producto deseado (6.30g, 71%). H RMN (DMSO-d6): d 8.26 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (d, 1 H). (d) 6-Cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida Una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (2.61 g, 9.64 mmoles), hidruro de sodio al 60% (1.15g, 28.9 mmoles) y agua (174 µ?_, 9.64 mmoles), se calentó a 45°C mantenida en una atmósfera de argón durante 3 días. La reacción se monitoreó por medio de 1H MN. Se agregó a la mezcla 0.1 equivalentes de agua cuando la reacción no era completa. El solvente se evaporó cuando la reacción era casi completa según lo indicado por la 1H RMN. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI ac. 1 N. El solvente se concentró para dar el material crudo. Por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (50/48/2, v/v/v), se obtuvo el producto deseado (1.87g, 77%). EI-MS (m/z) 250.84, 252.89 (?'). (e) 3-Amino-6-cloro-2-h¡droxibencenosulfonamida A una solución de 6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (3 g, 11.9 mmoles) en acetato de etilo, se le agregó Pd 10%/C (1.24 g). La mezcla se inundó con argón y después se agitó en un aparato de Parr a 2.8 kg/cm2 durante 25 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y este se lavó con metanol. El solvente se evaporó para dar el producto deseado (2.51 g, 95%). EI-MS (m/z) 222.75, 224.74 (M~). (f) A/-f3.4-Dicloro-fenilV2.2-dimetil-propionamida Se enfrió 3,4-dicloroanilina (150 g) en TBME ( L) a 10- 5°C. Se le agregó NaOH ac. 30% (141g, 1.14 eq.) y la solución se agitó vigorosamente por medio de agitador mecánico superior. Se le agregó cloruro de trimetilacetilo ("PivCI", 126mL) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna por debajo de 30°C. Durante esta adición, la mezcla en solución se hizo espesa con un producto sólido blanco. Cuando se completó la adición (10-15 minutos), la mezcla se calentó a 30-35°C durante 1 hora y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se mantuvo a -5eC (durante la noche) y después se filtró, enjuagando primero con agua/MeOH 90:10 (600mL) y después agua (900mL). El secado bajo vacío produjo 195g (86%) de producto, como cristales blanquecinos. LCMS m/z 246(M-H)+. (g) Cloruro de 2-ter-butil-6-cloro-benzoxazol-7-sulfonilo La solución de N-(3,4-dicloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (10g, 41 mmoles) en THF seco (100 mL) se enfrió a -72°C bajo argón. Se le agregó a gotas n-butil-litio (1.6M en hexano, 64mL, 102mmoles). La solución se calentó a aproximadamente -50"C durante 45 minutos, y después se mantuvo en la escala de -25 a -10°C durante 2 horas. La solución se volvió a enfriar entonces a -78°C y se burbujeó dióxido de azufre a través de la solución durante 30 minutos. Después, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas y se burbujeó una comente de Ar a través de la solución, con una salida de gas provista a fin de que cualquier exceso de dióxido de azufre pudiera escapar durante el calentamiento. La solución de THF se enfrió en un baño de hielo y se le agregó a gotas cloruro de sulfurilo (3.57 mL, 44.9mmoles). Después de unos pocos minutos, la solución se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se agregó carbón decolorante y la mezcla se filtró. La solución resultante se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (12.4g, 98%). 1H RMN (CDCI3) 7.92 (d, H, J=8.5 Hz), 7.57 (d, H, J=8.4 Hz), 1.57 (s, 9H).
Procedimiento general para la hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada A una solución de 2-fer-butÍI-6-cloro-7-(aminosulfonil)-benzoxazol en 1 ,4-dioxano (20 mL) se le trató con agua (4mL) y H2S04 conc. (4mL). La mezcla se calentó a 85°C durante 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se basificó a pH=14 con solución acuosa de NaOH al 25%; se lavó. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces), se secó con gSO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título.
EJEMPLO 1 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(piridin-2- ihurea (a) 2-(Azidocarbon¡n-piridina A una solución de ácido picolínico (1.0g, 8.12 mmoles) en una mezcla de acetona (10 mL) y agua (3 mL), se le agregó trietilamina (1.7mL, 12.2 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Después se le agregó cloroformiato de etilo (1.32g, 12.2mmoles) y la mezcla resultante se agitó 1.5 horas a 0°C. A la mezcla se le añadió azida de sodio (0.844g, 13.0mmoles), y la mezcla se agitó durante 1.5 horas más. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre gS04 y se concentró para dar el producto deseado (817mg, 68%). 1H NMR (CDCI3) (d) 8.74 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.88 (m, 1H), 7.55 (m, 1 H). (b) N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(piridin-2-inurea Bajo argón, se calentó una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (300mg, 1.35mmoles) y 2-(azidocarbonil)-piridina (400mg, 2.70mmoles) en 5 mL de ?,?-dimetil-formamida, a 80°C durante 2 horas. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente otras 20 horas. La purificación por HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10 min), dio el producto deseado (287mg, 62%). LC-MS (m/z) 343.0 (M+).
EJEMPLO 2 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro- piridin-3-il)urea (a) 3-(Azídocarbon¡n-2-cloropiridina A una solución de ácido 2-cloronicotínico (1 .0g, 6.35mmoles)en una mezcla de acetona (14 mL) y agua (6 mL), se le agregó trietilamina (0.97 mL, 6.98mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Después se le agregó cloroformiato de etilo (1 .03g, 9.5mmoles) y la mezcla resultante se agitó 1 .0 hora a 0°C. A la mezcla se le agregó azida de sodio (0.70g, 10.8mmoles), y la mezcla se agitó por otras 3 horas. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el producto deseado (550mg, 48%). H R N (CDCI3) (d) 8.57 (d, 1 H), 8.22 (d, 1H), 7.37 (t, 1 H). (b) N-r3-Aminosulfonil-4-clorQ-2-hidroxifenil-N'-f2-cloro-Diridin-3- ¡Purea Bajo Ar, se agitó una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (50mg, 0.22mmoles) y 3-(azidocarbonil)-2-cloropiridina (123mg, 0.67mmoles) en 1 ml_ de N.N-dimetilformamida, a temperatura ambiente durante 3 días. Por purificación mediante HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10 min), se obtuvo el producto deseado (15mg, 18%). LC-MS (m/z) 377.0 (Ivf).
EJEMPLO 3 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1 -fenil-1 H- 1 ,2,3-triazol-5-il)urea (a^ 5-f AzidocarbonilVI -fenil-1 H-1 ,2.3-triazol A una solución de ácido 1 -fenil-1 H-1 ,2,3-triazol-5-carboxílico (500mg, 2.64mmoles) en una mezcla de acetona (10mL) y agua (5mL), se le agregó trietilamina (0.55mL, 3.96mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Después se le agregó cloroformiato de etilo (573mg, 5.28mmoles) y la mezcla resultante se agitó 1.5 horas a 0°C. A la mezcla se le agregó azida de sodio (0.844g, 13.0mmoles), y la mezcla se agitó por otras 1.5 horas. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSC y se concentró para dar el producto deseado (100mg, 18%). 1H RMN (CDCI3) (d) 8.30 (s, 1 H), 7.57 (t, 3H), 7.51 (d, 2H).
EJEMPLO 4 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-( .3- dimet¡lpirazol-5-il)urea (a) 5-(Azidocarbon¡n-1.3-dimetilDirazol A una solución de ácido 1,3-dimetilpirazol-5-carboxílico (500mg, 3.57mmoles) en una mezcla de acetona (10 mL) y agua (5 mL), se le agregó trietilamina (0.75 mL, 7.13mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Después se le agregó cloroformiato de etilo (774mg, 7.13mmoles) y la mezcla resultante se agitó 1.5 horas a 0°C. A la mezcla se le añadió azida de sodio (0.844g, 13.0mmoles), y la mezcla se agitó otras 1.5 horas. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el producto deseado (203mg, 34%). 1H RMN(CDCI3) (d) 6.60 (s, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.25 (s,3H). (b) N-(3-aminosulfon¡l-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-n.3-dimetil-pirazol-5-il)urea Bajo Ar, se agitó una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (137mg, 0.61mmoles) y 5-(azidocarbonil)-1,3-dimetilpirazol (203mg, 1.23mmoles) en 2 mL de ?,?-dimetilformamida, a temperatura ambiente durante 3 días. La purificación por HLPC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v durante 10m¡n), dio el compuesto del título (17mg, 7.7%). LC-MS (m/z) 360.2 (M+).
EJEMPLO 5 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenin-N'-f1- metilpÍrazol-5-il)urea (a) 5-(Azidocarbon¡n-1 -metilpirazol A una solución de ácido 1-metilpirazol-5-carboxílico (500mg, 3.96mmoles) en una mezcla de acetona (6.6 mL) y agua (3.3 mL), se le agregó trietilamina (0.83 mL, 5.94 mmoles). La mezcla se enfrió a 0eC en un baño de hielo. Después se le agregó cloroformiato de etilo (774mg, 7.13mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas a 0°C. A la mezcla se le añadió azida de sodio (0.52g, 7.92mmoles), y la mezcla se agitó otras 2 horas. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó agua. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró para dar el producto (280mg, 47%). 1H RMN (CDCI3) (d) 7.48 (s,1 H), 6.86 (s, 1H), 4.21 (s, 3H). (b) N-(3-Aminosulfon¡l-4-cloro-2-hidrox¡fenil)-N'-(1-metilpirazol-5-iDurea Bajo Ar, se agitó una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (100mg, 0.45mmoles) y 5-(azidocarbonil)-1 -metilpirazol (280mg, 1.85mmoles) en 2 mL de ?,?-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 días. Por purificación mediante HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10min), se obtuvo el producto deseado (12mg, 7,7%). LC-MS ( /z) 346.0 (M+).
EJEMPLO 6 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-metil- piridin-3-ihurea (a) 3-(Azidocarbonil 2-metilpiridina A una solución de ácido 2-metilnicotínico (500mg, 3.65mmoles) en una mezcla de acetona (6.6 mL) y agua (3.3 mL), se le agregó trietilamina (1.02 mL, 7.3mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Después se le agregó cloroformlato de etilo (0.79g, 7.3mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas a 0°C. A la mezcla se le agregó azida de sodio (0.47g, 7.3mmoles), y la mezcla se agitó durante 1.5 horas más. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el producto deseado (369mg, 62%). H RMN (CDCI3) (d) 8.67 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.24 (t, 1 H), 2.88 (s, 3H). (b) N-(3-Aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil N' 2-metil-Diridin-3-iDurea Se agitó bajo Ar una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (64mg, 0.29mmoles) y 3-(azidocarbonil)-2-metilpiridina (390mg, 2.41mmoles) en 1 mL de ?,?-dimetilformamida, a temperatura ambiente durante 20 horas. Por purificación mediante HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10 min), se obtuvo el producto deseado (32mg, 31%). LC-MS (m/z) 357.0 (M+).
EJEMPLO 7 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifen¡h-N'-(3.5- dimetilisooxazol-4-il)urea (a) N-(3-Aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenin-N'-(3.5-dimetil-isooxazol-4-i0urea Se agitó bajo Ar una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (50mg, 0.23mmoles) e isocianato de 3,5-dimetilisooxazol-4-iio (31 mg, 0.23mmoles) en 1.0 mL de N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente durante 20 horas. Por purificación mediante HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10min), se obtuvo el producto deseado (40mg, 49%). LC-MS (m/z) 361.0 (M+).
EJEMPLO 8 Preparación de N-(3-aminosulfonil- -cloro-2-hidroxifenih-N'-f5- metilisooxazol-4-iDurea (a) 4-(Azidocarbonil)-5-metilisooxazol A una solución de ácido 5-metilisooxazol-4-carboxílico (500mg, 3.94 mmoles) en una mezcla de acetona (10 mL) y agua (3 mL), se le agregó trietilamina (0.83 mL, 5.91 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Después se le agregó cloroformiato de etilo (640mg, 5.91 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas a 0°C. A la mezcla se le agregó azida de sodio (410mg, 6.30mmoles), y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar material crudo, que se llevó a acoplamiento sin mayor purificación. (b) N-(3-Aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-f5-metil¡sooxazol- 4-il)urea Se agitó bajo Ar una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (238mg, 1.07mmoles) y el material crudo de 4-(azidocarbonil)-5-metilisooxazol en 5 mL de ?,?-dimetilformamlda, durante 18 horas a temperatura ambiente. Por purificación mediante HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10min), se obtuvo el producto deseado (86mg, 23%).
LC-MS (m/z) 347.0 (M+).
EJEMPLO 9 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3- metilisooxazol-4-il)urea (a) N-(3-Aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-metilisoQxazol- 4-il)urea La mezcla de ácido 3-metilisooxazol-4-carboxílico (100mg, 0.79mmoles) en 2 mL de ?,?-dimetilformamida se calentó a 80°C bajo Ar. Se le agregó diferiilfosforilazida (216mg, 0.79mmoles) y trietilamina (0.11 mL, 0.79,mmoles). La mezcla resultante se calentó otras 2 horas cuando manteniendo la temperatura a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se le agregó una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (176mg, 0.79mmoles) en 1 mL de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Por purificación mediante HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v, 90/10, v/v, durante 10min), se obtuvo el producto deseado (43mg, 16%). LC-MS (m/z) 347.0 (M+).
EJEMPLO 10 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3- benciloxit¡enolf2,3-b]piridin-2-il)urea (a) N-f3-Aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenin-N'-(3-benciloxitieno-í2,3-b1pÍridin-2-il)urea La mezcla de ácido 3-(benciloxi)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílÍco (150mg, 0.53mmoles) en 2 mL de ?,?-dimetilformamida se calentó a 80°C bajo Ar. Después se le agregó difenilfosforilazida (146mg, 0.53mmoles), 3-amino-6-cloro-2-hidroxíbencenosulfonamida (117mg, 0.53mmoles) y trietilamina (0.054 mL, 0.53mmoles). La mezcla resultante se calentó otras 18 manteniendo la temperatura a 70°C. Por purificación mediante HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10min), se obtuvo el producto deseado (70mg, 26%). LC-MS (m/z) 505.2 (M+).
EJEMPLO 11 Preparación de N-(3-aminosulfonU-4-cloro-2-hidroxifenih-N'-f2-cloro-1-N- óxido-piridin-3-il)urea (a) N-(3-Aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-1-N-óxido-piridin-3-iDurea La mezcla de N-(3-aminosulfon¡l-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-pirid¡n-3-N)urea (50mg, 0.13mmoles) y peróxido de hidrógeno (1.5 mL, solución en agua a 33% en peso) en 5 mL de ácido acético, se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Por purificación mediante HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10min), se obtuvo el producto deseado (1.7mg 3%). LC-MS (m/z) 393.0 (M+).
EJEMPLO 12 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenih-N'-(1-N-óxido- piridin-2-il)urea Se agitó la mezcla de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(piridin-2-il)urea (50mg, 0.13mmoles) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (189mg, 0.62mmoles) en 5 mL de acetona durante 1 hora a temperatura ambiente. Por purificación mediante HPLC de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10min), se obtuvo el producto deseado (11mg, 7%). LC-MS (m/z) 359.0 ( +).
Método de Tratamiento Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado patológico en un humano u otro mamífero que sea exacerbado u ocasionado por la producción excesiva o no regulada de citocina IL-8 por las células de dicho mamífero, por ejemplo monocitos y/o macrófagos, u otras quimocinas que se unen al receptor IL-8 a ? ß, también referido como el receptor de tipo I o de tipo II. Por lo tanto, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es una que se une a un receptor IL-8 a o ß, y dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimocinas son IL-8, GROa, GRO-ß, GROy, NAP-2 o ENA-78. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de citocina, en particular IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78, de modo que sean reguladas biológicamente de manera negativa hasta los niveles normales fisiológicos, o en algún caso hasta niveles subnormales, a fin de mejorar el estado patológico. Los niveles anormales de IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a 1 picogramo por ml_; (ii) cualquier IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78 asociada a célula por arriba de los niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78 por arriba de los niveles básales en células o tejidos en los cuales se produce respectivamente IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78. En general, se ha mostrado que los compuestos de fórmula (I) tienen un ½ más grande y biodisponibilidad oral mejorada con respecto a los compuestos descritos en WO 96/25157 y WO 97/29743, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. Hay muchas enfermedades en las cuales está implicada la producción excesiva o no regulada de IL-8 en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimocina incluyen psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de molestia respiratoria de adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, sepsis de gram negativos, síndrome de choque tóxico, daño por reperfusion cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restenosís, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis, y liberación indeseable de células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus respiratorios, virus de herpes y virus de hepatitis, meningitis, fíbrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción múltiple de órganos, trauma, distensiones, esguinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis de SNC, lesión traumática de cerebro, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlcera gástrica y duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnia, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica de volumen de pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, desequilibrio de ventilación-perfusión, sibilancia, resfriados y lupus. Estas enfermedades están caracterizadas principalmente por infiltración masiva de neutrófilos, infiltración de células T o crecimiento neovascular, y están asociadas con una producción incrementada de IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78, que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos hacia el sitio inflamatorio o el crecimiento direccional de células endoteliales. A diferencia de otras citocinas inflamatorias (IL-1 , TNF, y IL-6), IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78 tienen la propiedad única de promover quimiotaxis de neutrófilos, liberación de enzima incluyendo sin limitación liberación de elastasa, así como también la producción y activación de superóxido. Las quimocinas a, pero particularmente GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78, trabajando a través del receptor de IL-8 de tipo I o II, pueden promover la neovascularización de tumores promoviendo el crecimiento direccional de células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de quimiotaxis o activación inducida por IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos. Evidencia reciente también implica la función de quimocinas en el tratamiento de infecciones de VIH, Uttleman y otros, Nature 381 , pp. 661 (1996) y Koup y otros, Nature 381 , pp. 667 (1996). Evidencia presente también indica el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de la aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert y otros, J. Clin. Invest, 1998, 101 ; 353-363, muestra por medio de transplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de IL-8 sobre células madre (y por lo tanto sobre monocitos/macrófagos) conduce a una reducción en el desarrollo de placas aterosoleróticas en ratones deficientes de receptor de LDL. Referencias de apoyo adicionales son: Apostolopoulos y otros, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu y otros, Arterioscler. Thromb. Vas. Biol, 1997, 17:317-323; Rus y otros, Atherosclerosis 1996, 127:263-271.; Wang y otros, J.Biol.Chem. 1996, 271 :8837-8842; Yue y otros, Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch y otros, Am. J. PathoL, 1993, 142:1423-1431 ; Lee y otros, Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113.; y Terkeltaub y otros, Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53. La presente invención también provee un medio para tratar lesiones del SNC, en una condición aguda y también para prevención en aquellos individuos considerados susceptibles, por medio de los compuestos antagonistas de receptor de quimocina de fórmula (I). Las lesiones del SNC como se define aquí incluyen trauma abierto o penetrante de cabeza, tal como por cirugía o lesión traumática cefálica cerrada, tal como una lesión en la región de la cabeza. También se incluye dentro de esta definición el ataque Isquémico, particularmente al área del cerebro. El ataque isquémico puede ser definido como un trastorno neurológico focal que resulta del suministro insuficiente de sangre a un área particular del cerebro, usualmente como consecuencia de un émbolo, trombos o cierre ateromatoso local del vaso sanguíneo. La función de las citocinas inflamatorias en esta área ha estado surgiendo y la presente invención provee un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Ha estado disponible relativamente poco tratamiento para una lesión aguda como las mencionadas. El TNF-a es una citocina con acciones proinflamatorias que incluyen expresión de la molécula de adhesión de leucocito endotelial. Los leucocitos se infiltran en las lesiones cerebrales isquémicas y por lo tanto los compuestos que inhiben o reducen los niveles de TNF serían de utilidad para el tratamiento de lesión cerebral isquémica. Véase Lui y otros, Stroke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994), cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Modelos de lesiones cefálicas cerradas y tratamiento con agentes 5-LO/CO mixtos, son expuestos por Shohami y otros, J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992), cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Se encontró que el tratamiento, con formación reducida de edema, mejora el resultado funcional en los animales tratados. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir IL-8, la unión a los receptores de IL-8 alfa o beta, la unión de estos receptores, tal como es evidente por una reducción de la quimiotaxis y activación de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la unión de IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de fórmula (I) en las pruebas de unión de receptor in vitro que se describen en la presente. Se ha mostrado que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de los receptores IL-8 de tipo II. Como se usa aquí, el término "enfermedad o estado patológico mediado por IL-8" se refiere a todas y cada una de las enfermedades en las cuales tienen una función IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78, ya sea por producción misma de IL-8, GROa , GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78 o porque IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78 causan la liberación de otra monocina tal como por ejemplo, sin limitación, IL-1 , IL-6 o TNF. Una enfermedad en la cual por ejemplo IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, sería considerada por lo tanto como una enfermedad mediada por IL-8. Como se usa aquí, el término "enfermedad o estado patológico mediado por quimocina" se refiere a todas y cada una de las enfermedades en las cuales una quimocina que se une a un receptor de IL-8 a o ß desempeña una función, tal como por ejemplo, sin limitación, IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 o ENA-78. Esto incluiría una enfermedad en la cual tiene una función IL-8, ya sea por la producción misma de IL-8 o porque IL-8 ocasiona la liberación de otra monocina tal como por ejemplo, sin limitación, IL-1, IL-6 o TNF. Una enfermedad, en la cual, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, sería considerada por lo tanto como una enfermedad mediada por IL-8. Como se usa aquí, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye sin limitación monocinas y linfocinas, sin considerar qué células las producen. Por ejemplo, una monocina es referida generalmente como producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monocinas tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos de cerebro, células de estroma de la médula ósea, queratinocitos epidurales y linfocitos B. Las linfocinas son referidas generalmente como producidas por células de linfocitos. Ejemplos de citocinas incluyen, sin limitación, interleucina 1 (IL-1 ), interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y factor de necrosis tumoral beta (TNF-ß). Como se usa aquí, el término "quimocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similar al término "citocina" de arriba. Una quimocina es secretada principalmente a través de las transmembranas celulares y ocasiona quimiotaxis y activación de leucocitos específicos y células blancas específicas, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliales y células del músculo liso. Ejemplos de quimocinas incluyen, sin limitación, IL-8, GROa, GRC-ß, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1a, ???-ß, PF4, y MCP 1 ,2, y 3. Para usar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente será formulado en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica normal. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los incorporan, pueden administrarse convenientemente mediante cualquiera de las vías usadas convencionalmente para administración de medicamentos, por ejemplo oralmente, tópicamente, parenteralmente o por medio de inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosis convencionales preparadas combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos normales de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto conocido terapéuticamente activo. Estos procedimientos pueden incluir mezclar, granular y comprimir, o disolver los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que ia forma y carácter del vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable es dictado por la cantidad de ingrediente activo con el cual se combina, la vía de administración y otras variables bien conocidas. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no ser nocivos para el receptor de los mismos. El vehículo farmacéutico empleado puede ser por ejemplo un sólido o líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, sulfato de calcio, sacarosa, talco, gelatina, agar, peptina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. De igual manera, el diluyente o vehículo puede incluir un material de liberación prolongada bien conocido en la técnica tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Se pueden emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede ser tableteada, colocada en una cápsula dura de gelatina en forma de polvo o pella o en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente pero de preferencia será de aproximadamente de 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula blanda de gelatina, líquido inyectable estéril tal como una ampolleta o suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar tópicamente, esto es, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de fórmula (I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal, y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, para que el compuesto no entre significativamente a la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel al sitio de inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0.001 % a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender hasta 10% p/p, pero de preferencia comprende menos de 5% p/p, de preferencia de 0.1% a 1% p/p de la formulación. Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para su aplicación a la piel u ojo. Una loción para el ojo puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida, y se puede preparar mediante métodos similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado para refrescar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de maní. Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Se pueden preparar mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en forma de polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de la maquinaria adecuada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, de maíz, de maní, de ricino o de oliva; grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico o ácido oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceos y otros ingredientes tales como lanolina. Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones estériles acuosas u oleosas, y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado, e incluye preferiblemente un agente tensioactivo. La solución resultante se puede clarificar después por medio de filtración, transferirse a un recipiente adecuado que después se sella y esteriliza mediante autoclave o se mantiene a 98- 00X durante media hora. Alternativamente, la solución se puede esterilizar por filtración y transferirse al recipiente por medio de una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01 %) y acetato de clorhexidina (0.01 %). Los solventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, esto es, mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Las formas subcutáneas e intramuscular de administración parenteral generalmente son preferidas. Formas dosificadas apropiadas para dicha administración se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por inhalación, esto es, por administración por inhalación intranasal y oral. Las formas dosificadas apropiadas para dicha administración, tal como una formulación de aerosol o un inhalador dosificador, se pueden preparar mediante las técnicas convencionales. Para todos los métodos de uso aquí descritos para los compuestos de fórmula (I), el régimen de dosificación oral diaria será preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diaria será de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será preferiblemente de 0.1 mg a 150 mg, administrada de una a cuatro veces al día, preferiblemente de dos a tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diaria será preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. También será reconocido por la persona experta en la materia que la cantidad óptima y separación de dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, serán determinadas por la naturaleza y la magnitud de la condición tratada, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular a tratar, y que lo óptimo puede ser determinado mediante técnicas convencionales. También será apreciado por el experto en la materia que el curso óptimo de tratamiento, esto es, el número de dosis de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dada por día durante un número definido de días, puede ser determinada por el experto en la materia usando el curso convencional de las pruebas de determinación de tratamiento. A continuación la invención será descrita por referencia a los siguientes ejemplos biológicos, que son solamente ilustrativos y no están construidos como una limitación del alcance de la presente invención.
EJEMPLOS BIOLOGICOS Los efectos inhibidores de quimocina IL-8 y GRO-a de los compuestos de la presente invención, se determinan por medio de la siguiente prueba in vitro.
Pruebas de unión de receptor: Se obtiene [125l]IL-8 (humana recombinante) de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con actividad específica de 2000 Ci/mmol. Se obtiene GRO-a de NEN-New England Nuclear. Todos los otros reactivos químicos son de grado analítico. Se expresaron individualmente altos niveles de receptores de IL-8 tipo a y ß humanos recombinantes en células de ovario de hámster chino, según se describió previamente (Holmes y otros, Science, 1991 , 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogeneizaron de acuerdo con un protocolo previamente descrito (Haour y otros, J. Biol, Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)). Excepto que el amortiguador de homogeneización se cambio a 10mM Tris-HCL, 1 mM gS04) 0.5mM EDTA (ácido etilendiaminatetraacético), 1mM PMSF (fluoruro de a-toluenosulfonilo), 0.5 mg/L leupeptina, pH 7.5. La concentración de proteína de membrana se determinó usando un equipo de microprueba Pierce Co. usando seroalbúmina de bovino como estándar. Todas las pruebas se realizaron en un formato de microplaca de 96 pozos. Cada mezcla de reacción contenía 125l IL-8 (0.25 nM) o 25l GRO-a y 0.5 pg/mL de IL-8Ra o 1.0 pg/mL de IL-8RP de membranas en 20 mM de Bis-trispropano y 0.4 mM de amortiguador Tris HCI, pH 8.0, conteniendo 1.2 mM MgS04, 0.1 mM EDTA, 25 mM Na y 0.03% CHAPS. Además, se agregó fármaco o compuesto de interés que se había disuelto previamente en DMSO a fin de alcanzar una concentración final entre 0.01 nM y 100 uM. Esta prueba se inició mediante la adición de 125l-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la placa se cosechó usando un cosechador de 96 pozos Tomtec sobre una estera de filtro de fibra de vidrio bloqueado con polietilenimina 1% /BSA 0.5% y se lavó 3 veces con 25 mM NaCI, 10 mM TrisHCI, 1 mM MgS04, 0.5 mM EDTA, 0.03% CHAPS, pH 7.4. Después se secó el filtro y se contó en el contador de escintilación de líquidos Betaplate. El receptor recombinante IL-8Ra o tipo I, es también referido aquí como el receptor no permisivo y el receptor IL-8R o tipo II es referido como el receptor permisivo. Los compuestos representativos de fórmula (I), ejemplos 1 a 106, exhibieron actividad inhibidora positiva en esta prueba a niveles de Cl50 <30 uM.
Prueba de quimiotaxis: Las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos se determinan en la prueba de quimiotaxis de neutrófilos como se describe en "Current Protocols in Immunology", vol. I, Supl I, Unidad 6.12.3., cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Se aislan neutrófilos de sangre humana según se describe en "Current Protocols in Immunology" Vol. I, Supl 1 Unidad 7.23.1 , cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los quimioatrayentes IL-8, GROa, GR0 , GROy, NAP-2, se colocan en la cámara inferior de una cámara de 48 pozos múltiples (Neuro Probé, Cabin John, MD) a una concentración entre 0.1 y 100 nM. Las dos cámaras se separan por medio de un filtro de policarbonato 5 uM. Cuando se prueban los compuestos de esta invención, se mezclan con las células (0.001-1000 nM) antes de la adición de las células a la cámara superior. La incubación se deja proceder entre aproximadamente 45 y 90 minutos, a una temperatura de alrededor de 37X en una incubadora humedecida con C02 al 5%. Al final del período de incubación, la membrana de policarbonato se retira y se lava la parte superior; después se marca la membrana usando el protocolo de marcación Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, E.U.). Las células quimioatraídas a la quimocina se cuentan visualmente usando un microscopio. Generalmente se cuentan cuatro campos para cada muestra; estos números se promedian para dar el número promedio de células que han emigrado. Cada muestra se prueba en triplicado y cada ompuesto se repite por lo menos cuatro veces. Para algunas células (células de control positivo) no se añade compuesto; estas células representan la respuesta quimiotáctica máxima de las células. En el caso que se desee un control negativo (no estimulado), no se añade quimocina a la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Prueba de liberación de elastasa: Se prueba la capacidad de los compuestos de esta invención para prevenir la liberación de elastasa de neutrófilos humanos. Los neutrófilos se aislan de sangre humana como se describe en "Current Protocols in Immunology" Vol. I, Supl 1 Unidad 7.23.1. Se colocan 0.88x106 células PMNs suspendidas en solución de Ringer (NaCI 118, KCI 4.56, NaHC0325, KH2P04 1.03, Glucosa 11.1 , HEPES 5 mM, pH 7.4) en cada pozo de una placa de 96 pozos en un volumen de 50 uL. A esta placa se le agrega el compuesto de prueba (0.001-1000 nM) en un volumen de 50 ul, citocalasina B en un volumen de 50 ul (20 ug/ml) y amortiguador de Ringers en un volumen de 50 ul. Se deja calentar estas células (37°C, 5% C02, 95% HR) durante 5 minutos antes de añadir IL-8, GROa, GRO , GROy, o NAP-2, a una concentración final de 0.01-1000 nM. La reacción se deja proceder durante 45 minutos antes de centrifugar la placa de 96 pozos (800xg 5 min) y retirar 100 ul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pozos seguido por un substrato artificial de elastasa (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) a una concentración final de 6 ug/ml, disuelto en solución salina amortiguadora de fosfato. Inmediatamente, la placa se coloca en una lectora de placas de 96 pozos fluorescente (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA), y se recolectan datos a intervalos de 3 minutos de acuerdo con el método de Nakajima y otros, J. Biol. Chem. 254 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada de los PMNs se calcula midiendo la velocidad de la degradación de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
TNF-a en prueba de lesión traumática de cerebro: La presente prueba provee examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones específicas de cerebro después de lesión traumática cerebral (TBI) de percusión de fluido lateral inducida experimentalmente en ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital de sodio (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a lesión cerebral de percusión de fluido lateral de severidad moderada (2.4 atm), centrada sobre la corteza tempoparietal izquierda (n=18), o a tratamiento "falso" (anestesia y cirugía sin lesión, n=18). Los animales se sacrificaron por decapitación a un tiempo de 1 , 6 y 24 horas después de la lesión; los cerebros se extirparon y se prepararon muestras de tejido de la corteza parietal izquierda (lesionada) (LC), el área correspondiente en la corteza contralateral derecha (RC), la corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), el área adyacente correspondiente en la corteza derecha (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y el hipocampo derecho (RH). Se aisló ARN total y se realizó hibridación de Northern blot y se cuantificó con respecto a un ARN de TNF-a de control positivo (macrófago = 100%). Se observó un notable aumento en la expresión de ARNm de TNF-a en LH (104±17% del control positivo, p<0.05 en comparación con el falso), LC (105±21 %, p<0.05) y LA (69±8%, p<0.01) en el hemisferio traumatizado 1 hora después de la lesión. También se observó un aumento de la expresión de ARNm de TNF-a en LH (46±8%, p<0.05), LC (30+3%, p<0.01) y LA (32+3%, p<0.01) a las 6 horas, que se resuelve 24 horas después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la expresión de ARNm de TNF-a aumentó en RH (46+2%, p<0.01), RC (4±3%) y RA (22±8%) en 1 hora y en RH (28±11%), RC (7+5%) y RA (26±6%, p<0.05) a las 6 horas pero no a las 24 horas después de la lesión. En tratamiento falso (cirugía sin lesión) y en animales intactos, no se observaron cambios consistentes en la expresión de ARNm de TNF-a en ninguna de las 6 áreas del cerebro de ningún hemisferio en ningún momento. Estos resultados indican que después de lesión cerebral por percusión de fluido parasagital, la expresión temporal de ARNm de TNF-a es alterada en regiones específicas del cerebro, incluyendo las del hemisferio no traumatizado. Puesto que el TNF-a es capaz de inducir el factor de crecimiento de nervio (NGF) y estimular la liberación de otras citocinas a partir de astrocitos activados, esta alteración postraumática en la expresión genética de TNF-a desempeña una función importante en la respuesta aguda y regenerativa a trauma del SNC.
Modelo de lesión del SNC para ARNm de IL-?ß Esta prueba caracteriza la expresión regional de ARNm de interleucina 1ß (IL-?ß) en regiones específicas de cerebro después de lesión traumática cerebral (TBI) de percusión de fluido lateral experimental en ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital de sodio (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a lesión cerebral de percusión de fluido lateral de severidad moderada (2.4 atm), centrada sobre la corteza tempoparietal izquierda (n=18), o a tratamiento "falso" (anestesia y cirugía sin lesión, n=18). Los animales se sacrificaron 1, 6 y 24 horas después de la lesión; los cerebros se extirparon y se prepararon muestras de tejido de la corteza parietal izquierda (lesionada) (LC), el área correspondiente en la corteza contralateral derecha (RC), la corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), el área adyacente correspondiente en la corteza derecha (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y el hipocampo derecho (RH). Se aisló ARN total y se realizó hibridación de Northern blot, y la cantidad de ARNm de IL-?ß de tejido cerebral se presentó como porcentaje de radioactividad relativa de ARN de macrófago positivo de IL-?ß que fue cargado en el mismo gel. Después de 1 hora de la lesión cerebral, se observó un notable aumento en la expresión de ARNm de IL-?ß en LC (20.0±0.7% del control positivo, n=6, p<0.05 en comparación con el animal de tratamiento falso), LH (24.5+0.9%, p<0.05) y LA (21.5±3.1 %, p<0.05) en el hemisferio lesionado, que permaneció elevado hasta 6 horas después de la lesión en el LC (4.0±0.4%, n=6, p<0.05) y LH (5.0±1.3%, p<0.05). En tratamiento falso y en animales intactos, no se observó expresión de ARNm de IL-?ß en ninguna de las áreas del cerebro respectivas. Estos resultados indican que después de TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-?ß es estimulada regionalmente en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales en citocinas, tales como IL-1 ß, tienen una función después del trauma. Todas las publicaciones citadas en esta especificación, que incluyen sin limitación patentes y solicitudes de patente, se incorporan aquí como referencia como si cada publicación individual fuera indicada específica e individualmente como incorporada por referencia en la presente como se señala completamente. La descripción anterior expone completamente la invención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades descritas específicamente en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin mayor elaboración, se cree que el experto en la materia puede utilizar la presente invención en toda su extensión usando la descripción anterior. Por lo tanto, los ejemplos de la presente se consideran solamente ilustrativos y de ninguna manera una limitación del alcance de la presente invención. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama propiedad o privilegio exclusivo se definen de la siguiente manera.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde: Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, NR6R7) OH, ORa, alquilo de C -5, arilo, aril-alquilo de C1-4, aril-alquenilo de C2.4, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo de C1.5, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C- , heteroaril-alquenilo de C2-4, heterociclo, heterociclo-atquilo de C1-4 y heterociclo-alquenilo de C2-4; todas estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente de una a tres veces independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de C-i-4 sustituido con halógeno, alquilo de C1-4, amino, amina mono- o disustituida con alquilo de C-1.4, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, hidroxi, NR9C(O)Ra, e(?)?, C(O)NReR7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7 y NHS(O)2Ra; o los dos sustituyentes Rb están unidos para formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido opcionalmente, y que contiene además de carbono, independientemente, 1 a 3 porciones sustituidas opcionalmente seleccionadas del grupo que consiste de NRg, O, S, SO y SO2; Ra se selecciona del grupo que consiste de porciones alquilo, arilo, aril-alquilo de C-M, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-4, heterociclo, COORa y heterociclo-alquilo de C1-4, todas estas porciones pueden estar opcionalmente sustituidas; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; t es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un entera que tiene un valor de 1 a 3; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1- , alquilo de C-sustituido con halógeno, alquenilo de C2-10, alcoxi de C1- 0, alcoxi de CMO sustituido con halógeno, azida, S(0)tR4, (CR8 8)qS(0)tR4, hidroxi, alquilo de C1-4 sustituido con hidroxi, arilo, aril-alquilo de C1-4, aril-alquenilo de C2-io> ariloxi, aril-alquiloxi de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroaril-alquenilo de C2-10, heteroaril-alquiloxi de C1-4, heterociclo, heterociclo-alquilo de Ci-4, heterociclo-alquiloxi de C- , heterociclo-alquenilo de C2.io, (CR8R8)qN 4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, alquenil(C2- o)-C(O)NR4R5, (CR8Ra)qC(O)NR4Rio, S(0)3R8, (CReRe)qC(0)Rii, alquenil(C2-io)-C(O)Rn, alquenil(C2-io)-C(O)ORn, (CRaReJqCCO Rn, (CReReJqOC OJRn, (CReR^NFUC^Rn,
(CR8R8)qC(NR4)NR4R5) (CRsR8)qNR4C(NR5)R11, y (CR8R8)qS(0)2NR4 5; o dos porciones R1 pueden formar juntas O-(CH2)sO o un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado, de modo que las porciones alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterociclo pueden estar sustituidas opcionalmente; R y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CM sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aril-alquilo de C-u sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de CM sustituido opcionalmente, heterociclo y heterociclo-alquilo de C , o f¾ y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; l¾ y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-1.4, heteroarilo, arilo, alquiladlo y alquil(Ci-4)-heteroalqullo; o Re y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; dicho anillo puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, y dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente; Y se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirrol, oxazol, imidazol, tiazol, tieno(2,3-b)piridina, pirazol, isooxazol, isotiazol, 1 ,2,3- o 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,3- o 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,3- o 1 ,2,4-tiadiazol, piridina, piridina-N-óxido, pirimidina, piridazina, pirazina, 1 ,3,5- o 1 ,2,3- o 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,4,5-tetrazina, indol, benzofurano, indazol, bencimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina y quinoxalina; todas estas porciones pueden estar sustituidas 1-3 veces con R-i; Re es hidrógeno o alquilo de Ci-4,' Rg es hidrógeno o alquilo de C-M; R10 es alquil(Ci.io)-C(0)2R8; 11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, aril-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de C1- sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente y heterociclo-alquilo de C-M sustituido opcionalmente; y R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1.4, arilo, aril-alquilo de C- , heteroarilo, heteroaril-alquilo de C -4, heterociclo y heterociclo-alquilo de C- ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 está sustituido en la posición 4 con una porción atrayente de electrones.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es halógeno, metilo, ciano o nitro.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es halógeno.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es, independientemente, flúor, cloro o bromo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y está mono-sustituido en la posición 2' o en la posición 3', o está disustituido en la posición 2' o 3' de un anillo monocíclico.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Y es piridina y pirazol.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrógeno, alquilo de C1-4 o alquilo de C-sustituido con C(0)OH o C(0)ORa.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(piridin-2-ÍI)urea; N>(3-aminosulfon¡l-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-piridin-3-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-fenil-1H-1 ,2,3-triazol-5-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1 ,3-dimetilpirazol-5-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidrox¡fenil)-N'-(1-metilpirazol-5-il)urea; y N-(3-aminosulfon¡l-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-metil-piridin-3-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifen¡l)-N'-(3,5-dimetilisoxazol-4-¡l)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenll)-N'-(1 -N-óxido-piridin-3-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-1 -N-óxido-piridin-3-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidrox¡fenil)-N'-(3-benciloxitieno[2,3-b]piridin-2-il)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxífenil)-N'-(3-metÍlisoxazol-4-¡l)urea; N-ÍS-aminosulfoni -cloro^-hidroxifeni -N'-iS-metilisoxazol^-i urea.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque está en la forma de su sal de sodio.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque está en la forma de su sal de potasio.
12. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. - El uso de un compuesto de la fórmula como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina se une a un receptor de IL-8 a o ß en un mamífero.
14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el mamífero sufre de una enfermedad mediada por quimocina seleccionada del grupo que consiste de: psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de molestia respiratoria de adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, sepsis de gram negativos, síndrome de choque tóxico, daño por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis, y liberación indeseable de células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus respiratorios, virus de herpes y virus de hepatitis, meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción múltiple de órganos, trauma, distensiones, esguinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis de SNC, lesión traumática de cerebro, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlcera gástrica y duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada, bronquiectasis, bronquíoiitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnia, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica de volumen de pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, desequilibrio de ventilación-perfusión, sibilancia, resfriados y lupus.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030689A1 (es) * 2000-03-14 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3-aminosulfonil-2-hidroxifenil urea, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
AR030753A1 (es) * 2000-09-25 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Uso de moduladores-proteina de il-8, groalfa, grobeta, grogamma, nap-2, y ena-78, para tratar infecciones viricas
GB0124848D0 (en) * 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
CA2547410C (en) * 2003-12-03 2013-07-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-triazole amide derivatives as inhibitors of cytokie production
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP2010180A4 (en) * 2006-04-21 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2009992B1 (en) * 2006-04-21 2012-06-27 GlaxoSmithKline LLC Il-8 receptor antagonists
CL2007001829A1 (es) * 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
JP7092356B2 (ja) 2016-06-22 2022-06-28 フーダン ユニヴァーシティ ビアリール尿素誘導体またはそれらの塩、およびそれらの調製方法および使用
CN107522641B (zh) * 2016-06-22 2020-05-05 复旦大学 联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途
WO2019137484A1 (zh) * 2018-01-11 2019-07-18 南京明德新药研发股份有限公司 Cxcr2拮抗剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
TR199802694T2 (xx) * 1996-06-27 1999-03-22 Smithkline Beecham Corporation IL-8 resept�r kar��tlar�
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
PT1261336E (pt) 2007-03-30
AU2001245606B2 (en) 2006-03-09
ZA200207216B (en) 2004-07-21
NO20024193D0 (no) 2002-09-03
CA2402891A1 (en) 2001-09-20
WO2001068568A3 (en) 2002-03-21
EP1261336A4 (en) 2004-12-15
CY1106514T1 (el) 2012-01-25
DK1261336T3 (da) 2007-06-04
AU4560601A (en) 2001-09-24
WO2001068568A2 (en) 2001-09-20
KR20020083174A (ko) 2002-11-01
ATE353215T1 (de) 2007-02-15
MY133845A (en) 2007-11-30
DE60126480D1 (de) 2007-03-22
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