ES2280350T3 - Antagonistas del receptor de il-8. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula**, en el cual Rb se selecciona independientemente del grupo constituido por restos hidrógeno, NR6R7, OH, ORa, alquilo C1-5, arilo, arilalquilo C1-4, arilalquenilo C2-4, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-5, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-4, heteroarilalquenilo C2-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4 y heterociclilalquenilo C2-4, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos de una a tres veces de forma independiente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo C1-4 halosustituido, alquilo C1-4, amino, amina mono- o dialquilo C1-4 sustituida, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, hidroxi, NR9C(O)Ra, S(O)m''Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7 y NHS(O)2Ra; o los dos sustituyentes Rb se unen para formar un anillo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido y que contiene, además de carbono, independientemente, 1 a 3 restos opcionalmente sustituidos seleccionados del grupo constituido por NRa, O, S, SO y SO2; Ra se selecciona del grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-4, heterociclilo, COORa y un resto heterocíclico-alquilo C1-4, pudiendo ser todos los restos opcionalmente sustituidos.
Description
Antagonistas del receptor de
IL-8.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de difenilurea sustituidos con sulfonamida, a
composiciones farmacéuticas, a procesos para su preparación y a su
uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2 y ENA-78.
Se han aplicado muchos nombres diferentes a
interleuquina-8 (IL-8), por ejemplo,
proteína de atracción/activación de neutrófilos 1
(NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos
derivado de monocitos (MDNCF), factor activador de neutrófilos
(NAF) y factor quimiotáctico de linfocitos de células T.
Interleuquina-8 es un quimioatractor de
neutrófilos, basófilos y un subgrupo de células T. Es producido por
una mayoría de células nucleadas que incluyen macrófagos,
fibroblastos y células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF,
IL-1\alpha, IL-1\beta o LPS, y
por los propios neutrófilos, al ser expuestos a LPS o factores
quimiotácticos tal como FMLP. M. Baggiolini et al., J.
Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al,
J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol.
144, 2223 (1990); Strieter, et al., Science
243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621
(1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148,
3216 (1992).
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y
NAP-2 también pertenecen a la familia de las
quimioquinas. Al igual que IL-8, también se hace
referencia a estas quimioquinas por diferentes nombres. Por ejemplo,
GRO\alpha, \beta y \gamma se han denominado MGSA\alpha,
\beta y \gamma, respectivamente (actividad estimulante de
crecimiento de melanoma), ver Richmond et al., J. Cell
Physiology 129, 375 (1986) y Chang et al., J.
Immunol. 148, 451 (1992). Todas las quimioquinas de la
familia \alpha que poseen el motivo ELR directamente precedente al
motivo CXC se fijan al receptor IL-8 B (CXCR2).
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, NAP-2 y ENA-78
estimulan numerosas funciones in vitro. Para todos ellos, se
han demostrado propiedades quimioatractoras de neutrófilos, mientras
que en IL-8 y GRO\alpha se demostró actividad
quimiotáctica de linfocitos T y basófilos. Además,
IL-8 puede inducir la liberación de histamina por
basófilos de individuos normales y atópicos. Además, GRO\alpha e
IL-8 pueden inducir la liberación de enzimas
lisosomales y el estallido respiratorio de los neutrófilos. También
se demostró que IL-8 aumenta la expresión
superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos,
sin síntesis de novo de proteínas. Esto puede contribuir a aumentar
la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales
vasculares. Muchas otras enfermedades se caracterizan por tener
infiltración masiva de neutrófilos. Dado que IL-8,
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2
promueven la acumulación y la activación de neutrófilos, estas
quimioquinas se han implicado en un amplio rango de trastornos
inflamatorios agudos y crónicos, incluso psoriasis y artritis
reumatoidea, Baggiolini et al., FEBS Lett.
307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol.
12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol.
9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87,
463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146,
427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).
Además, las quimioquinas ELR (las que contienen el motivo ELR de
aminoácidos justo antes que el motivo CXC) también se han implicado
en la angioestasis, Strieter et al., Science 258, 1798
(1992).
In vitro, IL-8,
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 inducen
cambios de la forma de neutrófilos, quimiotaxis, liberación de
gránulos y estallido respiratorio, al fijarse y activar los
receptores de la familia ligada a las siete proteínas G
transmembrana, en particular al fijarse a los receptores
IL-8, más notablemente el receptor
IL-8\beta (CXCR2). Thomas et al., J.
Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes et al.,
Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de pequeñas
moléculas no peptídicas antagonistas de miembros de esta familia de
receptores tiene precedentes. Para una revisión, véase R. Freidinger
en: Progress in Drug Research, Vol. 40, p.
33-98, Birkhauser-Verlag, Basilea
1993. En consecuencia, el receptor de IL-8
representa un blanco promisorio para el desarrollo de nuevos agentes
antiinflamatorios.
Se han caracterizado dos receptores de
IL-8 humanos de alta afinidad (77% de homología):
IL-8R\alpha, que sólo se fija a
IL-8 con gran afinidad; e
IL-8R\beta, que tiene gran afinidad por
IL-8, además de por GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma y NAP-2. Ver Holmes et al.,
supra; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991);
Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa
et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle
et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
Las solicitudes de patente internacionales,
publicaciones números WO 97/29743 y WO 97/49680 (SmithKline Beecham
Corporation) describen el tratamiento con ciertas fenilureas de
estados patológicos mediados por la quimioquina,
Interleuquina-8 (IL-8).
Aún resta la necesidad de compuestos para
tratamiento en este campo, que sean capaces de fijarse a los
receptores de IL-8\alpha o \beta. En
consecuencia, las condiciones asociadas con aumento de la producción
de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de
los subgrupos de neutrófilos y células T en el sitio de inflamación)
se benefician de los compuestos que son inhibidores de la fijación a
receptor IL-8.
La presente invención provee el uso de un
compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad mediada por quimioquinas, en la que la quimioquina
es una que se une a un receptor de IL-8\alpha o
\beta.
En particular, la quimioquina es
IL-8.
La presente invención también provee nuevos
compuestos de la fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de la fórmula (I), y un vehículo o diluyente
farmacéutico.
Los compuestos de la fórmula (I) de utilidad en
la presente invención están representados por la estructura:
en la
cual
R_{b} se selecciona independientemente del
grupo constituido por restos hidrógeno, NR_{6}R_{7}, OH,
OR_{a}, alquilo C_{1-5}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-4},
cicloalquilo, cicloalquilalquilo C_{1-5},
heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4},
heteroarilalquenilo C_{1-4}, heterociclilo,
heterociclilalquilo C_{1-4} y
heterociclilalquenilo C_{2-4}, todos los cuales
pueden ser opcionalmente sustituidos una a tres veces, de modo
independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo
constituido por halógeno, nitro, alquilo C_{1-4}
halosustituido, alquilo C_{1-4}, amino, amina
mono- o dialquilo C_{1-4} sustituida, OR_{a},
C(O)R_{a}, NR_{a}C(O)OR_{a},
OC(O)NR_{6}T_{7}, hidroxi,
NR_{9}C(O)R_{a}, S(O)_{m'}R_{a},
C(O)NR_{6}R_{7}, C(O)OH,
C(O)OR_{a},
S(O)_{2}NR_{6}R_{7} y NHS(O)_{2}R_{a}; o los dos sustituyentes R_{b} se unen para formar un anillo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido y que contiene, además de carbono, de modo independiente, 1 a 3 restos opcionalmente sustituidos seleccionados del grupo constituido por NR_{a}, O, S, SO y SO_{2}; R_{a} se selecciona del grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, COOR_{a} y un resto heterociclilalquilo C_{1-4}, pudiendo estar todos los restos opcionalmente sustituidos;
S(O)_{2}NR_{6}R_{7} y NHS(O)_{2}R_{a}; o los dos sustituyentes R_{b} se unen para formar un anillo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido y que contiene, además de carbono, de modo independiente, 1 a 3 restos opcionalmente sustituidos seleccionados del grupo constituido por NR_{a}, O, S, SO y SO_{2}; R_{a} se selecciona del grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, COOR_{a} y un resto heterociclilalquilo C_{1-4}, pudiendo estar todos los restos opcionalmente sustituidos;
m es un entero con un valor de 1 a 3;
m' es 0, o un entero con un valor de 1 ó 2;
n es un entero con un valor de 1 a 3;
q es 0, o un entero con un valor de 1 a 10;
t es 0, o un entero con un valor de 1 ó 2;
s es un entero con un valor de 1 a 3;
R_{1} se selecciona independientemente del
grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halosustituido, alquenilo C_{2-10}, alcoxi
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}
halosustituido, azida, S(O)_{t}R_{4},
(CR_{8}R_{8})_{q}, S(O)_{t}R_{4},
hidroxi, alquilo C_{1-4} hidroxisustituido,
arilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo
C_{2-10}, ariloxi, arilalquil
C_{1-4} oxi, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquil
C_{1-4} oxi, heterociclilo, alquilo
C_{1-4}, heterociclilalquil
C_{1-4} oxi, heterociclilalquenilo
C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}
NR_{4}R_{5},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5},
alquenil
C_{2-10}C(O)NR_{4}R_{5},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10},
S(O)_{3}R_{8},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil
C_{2-10} C(O)R_{11}, alquenil
C_{2-10} C(O)OR_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5},
(CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}NH_{5}(O)_{2}R_{13}
y
(CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5};
o dos restos R_{1} juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}O
o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, de manera tal
que los restos alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o
heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituidos;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, arilalquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroarilalquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido, heterociclilo y heterociclilalquilo
C_{1-4}, o R_{4} y R_{5} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros
que opcionalmente puede comprender un heteroátomo adicional
seleccionado de O, N y S;
R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, un alquilo
C_{1-4}, heteroarilo, arilo, alquilarilo y
alquilheteroalquilo C_{1-4}; o R_{6} y R_{7}
junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a
7 miembros, anillo que opcionalmente puede contener un heteroátomo
adicional que se selecciona del grupo constituido por oxígeno,
nitrógeno o azufre y que puede ser opcionalmente sustituido;
Y se selecciona del grupo constituido por
furano, tiofeno, pirrol, oxazol, imidazol, tiazol, pirazol,
isooxazol, isotiazol, 1,2,3- o 1,2,4-oxadiazol,
1,2,3- o 1,2,4-triazol, 1,2,3- o
1,2,4-tiadiazol, piridina, pirimidina, piridazina,
pirazina, 1,3,5- o 1,2,3- o 1,2,4-triazina,
1,2,4,5-tetrazina, indol, benzofurano, indazol,
bencimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cinolina,
ftalazina, quinazolina y quinoxalina, pudiendo ser sustituidos todos
los restos 1-3 veces con R_{1};
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{9} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4};
R_{10} es alquil C_{1-10}
C(O)_{2}R_{6};
R_{11} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido y heterociclilalquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido; y
R_{13} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-4}, heterociclilo y heterociclilalquilo
C_{1-4};
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) también se
pueden usar en asociación con el tratamiento veterinario de
mamíferos distintos de humanos, que necesiten de la inhibición de
IL-8 o de otras quimioquinas que se fijan a los
receptores de IL-8\alpha y \beta. Las
enfermedades mediadas por quimioquinas susceptibles de tratamiento
terapéutico o preventivo en animales incluyen estados patológicos
tales como los anotados en la presente en la sección Aplicaciones
terapéuticas.
De forma adecuada, R_{b} es independientemente
un resto hidrógeno, NR_{6}R_{7}, OH, OR_{a}, alquilo
C_{1-4}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, arilo, alquenilo
C_{2-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-4}, heteroarilalquenilo
C_{2-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo
C_{1-4} o heterociclilalquenilo
C_{2-4}, en todos los cuales pueden estar
opcionalmente sustituidos una a tres veces independientemente con
halógeno, nitro, alquilo C_{1-4} halosustituido,
alquilo C_{1-4}, amino, amina mono- o dialquilo
C_{1-4} sustituida, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo C_{1-5}, OR_{a},
C(O)R_{a}, NR_{a}C(O)OR_{a},
OC(O)NR_{6}R_{7}, ariloxi, aril
C_{1-4} oxi, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, NR_{9}C(O)R_{a},
S(O)_{m'}R_{a}, C(O)NR_{6}R_{7},
C(O)OH, C(O)OR_{a},
S(O)_{2}NR_{6}R_{7},
NHS(O)_{2}R_{a}. Alternativamente, los dos
sustituyentes R_{b} se pueden unir para formar un anillo de
3-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene,
además de carbono, independientemente, 1 a 3 restos NR_{9}, O, S,
SO o SO_{2} que pueden ser opcionalmente sustituidos.
De forma adecuada, R_{a} es un resto alquilo,
arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o
heterociclilalquilo C_{1-4}, en todos los cuales
pueden ser opcionalmente sustituidos.
De forma adecuada, R_{1} se selecciona
independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo
C_{1-10} halosustituido como CF_{3}, alquilo
C_{1-10} tales como metilo, etilo, isopropilo o
n-propilo, alquenilo C_{2-10},
alcoxi C_{1-10} tales como metoxi o etoxi; alcoxi
C_{1-10} tales como trifluorometoxi, azida,
(CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, en el
cual t es 0, 1 ó 2, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-4}, tales como metanol o etanol, arilo tales
como fenilo o naftilo, arilalquilo C_{1-4} tales
como bencilo, ariloxi tal como fenoxi, arilalquil
C_{1-4} oxi tal como benciloxi; heteroarilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquil C_{1-4} oxi;
arilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquenilo
C_{2-10}, heterociclilalquenilo
C_{2-10},
(CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, alquenil
C_{2-10}C(O)NR_{4}R_{5},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10},
S(O)_{3}H, S(O)_{3}R_{8},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenilo
C_{2-10} C(O)R_{11}, alquenil
C_{2-10}C(O)OR_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5},
(CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{13},
(CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}.
Todos los restos que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico
pueden ser opcionalmente sustituidos tal como se define en la
presente más adelante.
Para el uso en la presente, la frase "los
restos que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico" se
refiere al anillo y los anillos alquilo o, si se incluyen, los
anillos alquenilo tales como anillos arilo, arilalquilo y
arilalquenilo. Los términos "restos" y "anillos" se pueden
usar indistintamente en todo el texto.
De forma adecuada, R_{4} y R_{5} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo,
heterociclilalquilo C_{1-4}, o R_{4} y R_{5}
junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7
miembros que opcionalmente puede comprender un heteroátomo adicional
seleccionado de O, N y S.
De forma adecuada, R_{8} es independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
De forma adecuada, R_{9} es hidrógeno o un
alquilo C_{1-4}.
De forma adecuada, q es 0 o un entero con un
valor de 1 a 10.
De forma adecuada, R_{10} es alquil
C_{1-10} C(O)_{2}R_{8}, tales
como CH_{2}C(O)_{2}H o
CH_{2}C(O)_{2}CH_{3}.
De forma adecuada, R_{11} es hidrógeno,
alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo
C_{1-4}.
De forma adecuada, R_{12} es hidrógeno,
alquilo C_{1-10}, arilo opcionalmente sustituido o
arilalquilo opcionalmente sustituido.
De forma adecuada, R_{13} es alquilo
C_{1-4}, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroaril alquilo C_{1-4}, heterociclilo o
heterociclilalquilo C_{1-4}, en el que todos los
restos que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden ser
opcionalmente sustituidos.
De forma adecuada, Y es furano, tiofeno, pirrol,
oxazol, imidazol, tiazol, pirazol, isooxazol, isotiazol, 1,2,3- o
1,2,4-oxadiazol, 1,2,3- o
1,2,4-triazol, 1,2,3- o
1,2,4-tiadiazol, piridina, pirimidina, piridazina,
pirazina, 1,3,5- o 1,2,3- o 1,2,4-triazina,
1,2,4,5-tetrazina, indol, benzofurano, indazol,
bencimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cinolina,
ftalazina, quinazolina y quinoxalina, pudiendo todos los restos ser
sustituidos 1-3 veces con R_{1}; alquenil
C_{2-10} C(O)OR_{11};
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12};
(CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11};
(CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5};
(CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11};
(CR_{8}
R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{13}; o (CR_{8}R_{8})_{q} S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos restos Y juntos pueden formar
O-(CH_{2})_{s}O o un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado. Los restos que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico anotados con anterioridad pueden ser todos opcionalmente sustituidos, tal como se definió en la presente.
R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{13}; o (CR_{8}R_{8})_{q} S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos restos Y juntos pueden formar
O-(CH_{2})_{s}O o un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado. Los restos que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico anotados con anterioridad pueden ser todos opcionalmente sustituidos, tal como se definió en la presente.
De forma adecuada, s es un entero con un valor
de 1 a 3.
De forma adecuada, R_{a} es un alquilo,
arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o un
heterociclilalquilo C_{1-4}, pudiendo todos estos
restos ser opcionalmente sustituidos.
Tal como se usa en la presente, "opcionalmente
sustituidos", a menos que se defina específicamente, significa
grupos tales como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo,
hidroxi; alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi,
alcoxi C_{1-10}, tales como metoxi o etoxi,
S(O)_{m'} alquilo C_{1-10}, en el
que m' es 0, 1 ó 2, tales como metiltio, metilsulfinilo o
metilsulfonilo; amino, amino mono- y disustituido, tales como en el
grupo NR_{4}R_{5}, NHC(O)R_{4},
C(O)NR_{4}R_{5}, C(O)OH,
S(O)_{2}NR_{4}R_{5},
NHS(O)_{2}R_{20}, alquilo
C_{1-10}, tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo o t-butilo, alquilo
C_{1-10} halosustituido, tal como CF_{3}, un
arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, o arilalquilo
opcionalmente sustituido, tales como bencilo o fenetilo,
heterocíclico opcionalmente sustituido, alquilo heterocíclico
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en el que estos restos
arilo, heteroarilo o heterocíclico pueden ser sustituidos una a dos
veces por halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-10}; S(O)_{m'}alquilo
C_{1-10}; amino, alquilamino mono- y disustituido,
tales como en el grupo NR_{4}R_{5}; alquilo
C_{1-10} o alquilo C_{1-10}
halosustituido, tal como CF_{3}.
R_{20} es, de forma adecuada, alquilo
C_{1-4}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo
C_{1-4}.
Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables
son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales
básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido
oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
la fórmula (I) también se pueden formar con un catión
farmacéuticamente aceptable. Los cationes adecuados
farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los expertos en
la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio
y de amonio cuaternario.
Los siguientes términos, tal como se usan en la
presente, se refieren a:
- \bullet
- "halo" - todos los halógenos, es decir cloro, flúor, bromo y yodo.
- \bullet
- "alquilo C_{1-10}" o "alquilo" - restos de cadenas lineales y ramificadas de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada de otro modo, incluso metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo,
- \bullet
- "cicloalquilo" se usa en la presente con el significado de resto cíclico, de preferencia de 3 a 8 carbonos, incluso ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
- \bullet
- "alquenilo" se usa en la presente en todos los casos con el significado de resto de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada a ellos, incluso etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo.
- \bullet
- "arilo" - fenilo y naftilo;
- \bullet
- "heteroarilo" (solo o en cualquier combinación, tales como "heteroariloxi" o
\newpage
- \bullet
- "heteroarilalquilo") - un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O o S, tales como pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol o bencimidazol.
- \bullet
- "heterociclilo" (solo o en cualquier combinación, tal como "heterociclilalquilo") - un sistema de anillos saturados o parcialmente insaturados de 4-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, o S; tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, tetrahidropirano, tiomorfolino o imidazolidina. Además, el azufre se puede oxidar opcionalmente a sulfona o sulfóxido.
- \bullet
- "arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterociclilalquilo" se usa en la presente con el significado de alquilo C_{1-10}, como se definió con anterioridad, adosado a un resto arilo, heteroarilo o heterocíclico, como también se definió en la presente, a menos que se indique otra cosa.
- \bullet
- "sulfinilo" - el óxido S(O) del correspondiente sulfuro, el término "tio" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere al resto S(O)_{2} totalmente oxidado.
- \bullet
- "en el cual dos restos R_{1} pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros" se usa en la presente con el significado de la formación de un sistema de anillos aromático, tal como naftaleno, o es un resto fenilo que tiene adosado un anillo de 6 miembros parcialmente saturado o insaturado tal como cicloalquenilo C_{6}, es decir, hexeno, o un resto cicloalquenilo C_{5}, tal como ciclopenteno.
Los compuestos ilustrativos de la fórmula (I)
incluyen:
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(piridin-2-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-piridin-3-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1,3-dimetilpirazol-5-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'
-(1-metilpirazol-5-il)urea;
y
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-metil-piridin-3-il)urea.
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-N-óxido-piridin-3-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-1-N-óxido-piridin-3-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(benciloxitieno[2,3-b]piridin-2-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-metilisoxazol-4-il)urea;
y
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(5-metilisoxazol-4-il)urea.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
obtener mediante la aplicación de procedimientos de síntesis,
algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas mostrados más
adelante. La síntesis provista en estos Esquemas es aplicable para
producir compuestos de las fórmulas (I) con diversos grupos
diferentes de R, R_{1} y Z que se hacen reaccionar, mediante el
empleo de sustituyentes opcionales que se protegen de manera
adecuada, para lograr la compatibilidad con las reacciones
reseñadas en la presente. La posterior desprotección, en esos
casos, produce entonces compuestos de la naturaleza descrita en
general. Una vez establecido el núcleo de urea, se pueden preparar
otros compuestos de estas fórmulas mediante la aplicación de
técnicas estándar para la interconversión de los grupos funcionales,
bien conocidas en la técnica.
\newpage
Esquema
1
a)i) NCS, AcOH, H_{2}O ii)
NaOH MeOH b) H_{2}SO_{4}, HNO_{3} c) NaOH MeOH d)
PCl_{5}, POCl_{3} e) NHR'R'', Et_{3}N,
CH_{2}Cl_{2}.
La vía a 2,4-diclorosulfonamida
5 del esquema 1 se indicó con anterioridad, en la que el
2,6-diclorotiol disponible en el comercio se puede
oxidar a sulfonilhaluro mediante un agente halogenante tal como NCS,
NBS, cloro o bromo en presencia de un disolvente prótico tales como
alcohol, ácido acético o agua. El sulfonilhaluro se puede
hidrolizar mediante el uso de un hidróxido de metal, tales como
hidróxido de sodio o de potasio, para formar la correspondiente sal
de ácido sulfónico. La sal de ácido sulfónico luego se puede nitrar
en condiciones de nitración, por ejemplo, ácido nítrico en un
disolvente de ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico para formar el
ácido nitrofenilsulfónico 3 del esquema 1. El ácido sulfónico 3 del
esquema 1 se puede convertir en la sulfonamida 5 del esquema 1
mediante un procedimiento de tres etapas que incluye la formación de
la sal de metal con una base tales como hidróxido de sodio, hidruro
de sodio o carbonato de sodio, para formar 4 del esquema 1. La sal
de ácido sulfónico luego se convierte en el cloruro de sulfonilo
mediante el uso de PCl_{5} con POCl_{3} como disolvente. El
cloruro de sulfonilo entonces se puede convertir en la
correspondiente sulfonamida al usar la amina deseada HNR'R'' en un
disolvente no prótico tal como CH_{2}Cl_{2} con una base, tal
como trietilamina, a temperaturas que varían de -78ºC a 60ºC, a fin
de formar la correspondiente sulfonamida 5 del esquema 3. Este
procedimiento no se limita a 2,6-diclorofeniltiol;
también se puede aplicar a 2,6-difluorofeniltiol,
2,6-dibromofeniltiol y
2,6-diyodofeniltiol. Los halógenos de estos
compuestos se pueden convertir en los correspondientes compuestos
ciano, amino, tiol o alcoxi por reacciones de desplazamiento
nucleofílico tales como tiolatos de alquilo, alcóxidos, amina y
cianuros. Los halógenos también pueden formar grupos funcionales
por reacciones de acoplamiento con paladio y de carbonilación, bien
conocidas en la técnica, para formar los correspondientes productos
sustituidos amido, carbonilo, alquenilo, alquilo, fenilo y
heterociclilo, como se requiere en la fórmula (I).
El orto-cloruro se puede
hidrolizar selectivamente mediante el uso de una base hidróxido en
un disolvente prótico o no prótico, o por generación in situ
de hidróxido mediante el uso de NaH y agua en un solvente no prótico
tal como THF, para formar 2 del esquema 2. El nitro luego se puede
reducir mediante numerosos agentes reducidos, por ejemplo paladio
sobre carbono e hidrógeno, cloruro de estaño, sulfito de hierro, de
rodio o de sodio, para formar la anilina deseada 3 del esquema
2.
Esquema
2
a) NaH, H_{2}O, THF b) Pd/C,
H_{2},
EtOAc.
Si la hidroxianilina 3 deseada del Esquema 2 no
está disponible en el comercio, se puede preparar como se reseña en
el Esquema 3. Se pueden convertir las
3-cloroanilinas 1 sustituidas disponibles en el
comercio en la amida 2 en condiciones estándar bien conocidas en la
técnica, tales como cloruro de pivavolilo y trietilamina en un
disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. La amida
2 se puede convertir en el benzoxazol 3 mediante una cantidad en
exceso de una base fuerte, tal como butil-litio, en
un disolvente orgánico adecuado tal como THF, a temperaturas de
reacción reducidas (-20 a - 40ºC) seguido de atemperación de la
reacción con gas dióxido de azufre. El ácido sulfónico 3 se puede
convertir en la sulfonamida 4 mediante el uso del intermediario
cloruro de sulfurilo. El cloruro de sulfonilo se puede obtener a
partir del ácido sulfónico 3 en condiciones estándar bien conocidas
en la técnica, tal como cloruro de sulfurilo, en un disolvente
orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. El intermediario
de cloruro de sulfonilo se puede transformar en sulfonamida 4 en
condiciones estándar adecuadas bien conocidas en la técnica, al
hacerlo reaccionar con la amina HN(R_{b})_{2} en
presencia de una base amina adecuada, tal como trietilamina, en un
disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. La
fenolanilina 5 deseada se puede obtener a partir de benzoxazol 4 en
condiciones de hidrólisis estándar bien conocidas en la técnica, tal
como ácido sulfúrico en agua y calentamiento a 85ºC.
Esquema
3
a) PivCl, TEA; b) i. n-BuLi
(2 eq.), -40ºC, THF, ii. SO_{2}; c) i. SO_{2}Cl_{2}, ii.
HN(R_{b})_{2}, TEA; d) H_{2}SO_{4},
H_{2}O
La urea se puede formar por acoplamiento del
isocianato heterocíclico con la hidroxianilina deseada. Si el
isocianato heterocíclico deseado es inestable, por ejemplo el
2-piridilisocianato, se genera el isocianato en
presencia de hidroanilina al premezclar la acilazida con
hidroxianilina y atrapar el isocianato heterocíclico in
situ. La acilazida se puede generar por tratamiento del
carboxiheterociclo con DPPA o por un procedimiento de dos etapas
que incluye la formación del haluro de ácido o anhídrido mixto,
seguido del ataque con una sal de azida, tal como una azida sódica.
Si el isocianato es estable, entonces se puede formar el isocianato
por reacción de la correspondiente amina heterocíclica con
trifosgeno.
Esquema
4
a) EtOCOCl, Et_{3}N, acetona/agua
b) NaN_{3} c)
DMF.
Alternativamente, se puede formar el isocianato
sobre el otro lado de la urea al proteger primero el hidroxilo
mediante un grupo protector estándar, tal como TBS, para formar 2
del esquema 5. La hidroxianilina protegida luego se convierte en el
isocianato en condiciones estándar, por ejemplo por tratamiento con
trifosgeno en presencia de una base como trietilamina o bicarbonato
de sodio, para formar 3 del esquema 5. El isocianato luego se
acopla con la amina heterocíclica para formar la correspondiente
urea, seguido de la desprotección del grupo fenol mediante
procedimientos estándar, a fin de formar el compuesto deseado 4 del
esquema 5.
Esquema
5
a) TBSCl, imida, CH_{2}Cl_{2}
b) trifosgeno, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2} c) DMF d) TBAF,
CH_{2}Cl_{2}.
A continuación, se describe la invención en
referencia a los siguientes ejemplos. Todas las temperaturas se
indican en grados centígrados, todos los disolventes son de la más
alta pureza disponible y todas las reacciones se realizan en
condiciones anhidras en una atmósfera de argón, a menos que se
indique otra cosa.
En los Ejemplos, todas las temperaturas están en
grados centígrados (ºC). Se obtuvieron espectros de masa mediante
un espectrómetro de masa VG Zab con bombardeo rápido de átomos, a
menos que se indique otra cosa. Se registraron los espectros
^{1}H-RMN (en adelante "RMN") a 250 MHz con
un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades
indicadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q =
cuarteto, m = multiplete, y br indica una señal amplia. Sat. indica
solución saturada, eq indica la proporción de un equivalente molar
de reactivo respecto del reactivo principal.
En una mezcla de 200 mililitros (en adelante
"mL") de ácido acético, agua y diclorometano (3/1/4, v/v/v),
se añadió 2,6-diclorobencenotiol (10,0 gramos (en
adelante "g"), 55,8 milimoles (en adelante "mmol"),
N-clorosuccinimida (37,28 g, 279 mmol) y acetato de
potasio (2,29 g, 27,9 mmol). La mezcla obtenida se agitó a 0ºC,
luego se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. Luego
se diluyó la mezcla con 200 mL de diclorometano, y se lavó con agua
(100 mL x 3). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró para dar el producto deseado (11 g, 80%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,57 (d, 2H), 7,47 (t, 1H). Ácido
2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico.
Se añadió hidróxido de litio hidratado (12,64 g, 0,301 mol) a una
solución de cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo
(35,53 g, 0,146 mol) en MeOH (600 mL) y se dejó con agitación a
temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró
para extraer sólidos en suspensión y luego se concentró. El sólido
obtenido se secó en vacío durante la noche para eliminar cualquier
resto de MeOH. Luego se disolvió el sólido en H_{2}SO_{4} (300
mL) y se enfrió en baño de hielo. Se añadió lentamente una solución
de H_{2}SO_{4} (35 mL) y HNO_{3} (13,2 mL) a la anterior
mezcla de reacción durante 90 min. La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente durante la noche y luego se
volcó lentamente sobre agua helada (1200 mL) y se extrajo con EtOAc.
Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron para dar ácido
2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico
(44,35 g, 99%) como dihidrato. EI-MS (m/z) 270
(M-H)^{-}.
Se añadió hidróxido de potasio (12,07 g, 0,215
mol) a una solución de ácido
2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico
dihidratado (44,35 g, 0,144 mol) en MeOH (850 mL) y la mezcla de
reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 14
h. La mezcla de reacción se concentró y el sólido obtenido se secó
en vacío durante la noche. Se le añadió PCl_{5} (30,00 g, 0,144
mol) seguido de POCl_{3} (475 mL) y la mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción luego se
enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. La mezcla obtenida
se recuperó con EtOAc y se enfrió con baño de hielo. Se añadieron
lentamente trozos de hielo a la mezcla de reacción para suprimir
cualquier remanente de PCl_{5}. Cuando cesó el burbujeo, se
añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar cloruro de
2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo
(40,42 g, 97%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \cdot 7,88 (d,
1H), 7,75 (d, 1H).
En una solución de cloruro de
2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo
(9,48 g, 32,6 mmol) en 105 mL de diclorometano a -78ºC se hizo
burbujear gas amoníaco durante 6 horas. La mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente y se acidificó a pH >1 con HCl 6 N ac.,
luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada
luego se concentró para dar el material crudo. Por cromatografía en
columna en gel de sílice, por elución con acetato de etilo/hexano
(50/50, v/v), se obtuvo el producto deseado (6,30 g, 71%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,26 (s, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,92
(d, 1H).
Una mezcla de
2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
(2,61 g, 9,64 mmol), hidruro de sodio al 60% (1,15 g, 28,9 mmol) y
agua (174 \muL, 9,64 mmol) se calentó a 45ºC con atmósfera de
argón durante 3 días. La mezcla de reacción se controló por ^{1}H
RMN. Se añadió 0,1 equivalentes de agua a la mezcla cuando no se
completó la reacción. Se evaporó el disolvente cuando la reacción
estaba casi completa, según indicaba ^{1}H RMN. El resto se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N ac. El disolvente
se concentró para obtener el material crudo. Por cromatografía de
columna en gel de sílice, por elución con acetato de
etilo/hexano/ácido acético (50/48/2, v/v/v), se obtuvo el producto
deseado (1,87 g, 77%). El-MS (m/z) 250,84, 252,89
(M).
A una solución de
6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
(3 g, 11,9 mmol) en acetato de etilo se añadió Pd/C al 10% (1,24
g). La mezcla se purgó con argón, y se agitó en aparato de Parr a
2,57 bar durante 25 min a temperatura ambiente. La mezcla se filtró
por celite y el celite se lavó con metanol. El disolvente se evaporó
para obtener el producto deseado (2,51 g, 95%).
EI-MS (m/z) 222,75, 224,74 (M^{-}).
Se enfrió 3,4-dicloroanilina
(150 g) en TBME (1 L) hasta 10-15ºC. Se añadió NaOH
30% ac. (141 g, 1,14 equiv), y la solución se agitó vigorosamente
mediante un agitador mecánico superior. Se añadió cloruro de
trimetilacetilo ("PivCl", 126 mL) a una velocidad que
mantuviera la temperatura interna por debajo de 30ºC. Durante esta
adición, la mezcla de solución se espesa y forma un producto sólido
blanco. Cuando se completó la adición (10-15 min),
la mezcla se calentó a 30-35ºC durante 1 h, y se
dejó enfriar. La mezcla de reacción se mantuvo a -5ºC (durante la
noche), y luego se filtró, y se enjuagó primero con 90:10 de
agua/MeOH (600 mL) y luego con agua (900 mL). Por secado en vacío se
obtuvieron 195 g (86%) de producto, como cristales blanquecinos.
LCMS m/z 246 (M-H)^{+}.
La solución de
N-(3,4-dicloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
(10 g, 41 mmol) en THF seco (100 mL) se enfrió hasta -72ºC bajo
argón. Se añadió n-butil-litio (1,6
M en hexano, 64 mL, 102 mmol) gota a gota. La solución se calentó
hasta aprox. -50ºC durante 45 minutos, y luego se mantuvo en el
rango entre -25 y -10ºC durante 2 h. La solución luego se volvió a
enfriar hasta -78ºC y se hizo burbujear dióxido de azufre a través
de la solución durante 30 min. La solución luego se dejó calentar
hasta temperatura ambiente durante 2 h y se hizo burbujear una
corriente de Ar a través de la solución, con una provisión de salida
de gas suficiente para que cualquier exceso de dióxido de azufre
pudiera escapar durante el calentamiento. La solución de THF se
enfrió en baño de hielo y se añadió cloruro de sulfurilo (3,58 mL,
44,9 mmol) gota a gota. Después de unos pocos minutos, se calentó
la solución hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se
añadió carbón decolorante y se filtró la mezcla. La solución
obtenida se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta
obtener el compuesto del título (12,4 g, 98%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \cdot 7,92 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J=8,4 Hz),
1,57 (s, 9H). Procedimiento general para la hidrólisis del
benzooxazol a la anilina deseada.
Una solución de
2-ter-butil-6-cloro-7-(aminosulfonil)-benzooxazol
en 1,4-dioxano (20 mL) se trató con agua (4 mL) y
H_{2}SO_{4} conc. (4 mL). La mezcla se calentó a 85ºC durante 14
h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego
se alcalinizó a pH = 14 con NaOH al 25% ac. y se lavó. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3 veces), se secó con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró hasta dar el compuesto del título.
A una solución de ácido picolínico (1,0 g, 8,12
mmol) en una mezcla de acetona (10 mL) y agua (3 mL) se añadió
trietilamina (1,7 mL, 12,2 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0ºC en
un baño de hielo. Luego se añadió cloroformiato de etilo (1,32 g,
12,2 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 1,5 horas a 0ºC. A
la mezcla se añadió azida sódica (0,844 g, 13,0 mmol); y la mezcla
se agitó durante otras 1,5 horas. La mezcla se concentró, el resto
se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el producto deseado
(817 mg, 68%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (\delta) 8,74 (d, 1H),
8,15 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
Bajo argón, se calentó una solución de
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(300 mg, 1,35 mmol) y 2-(azidocarbonil)-piridina
(400 mg, 2,70 mmol) en 5 mL de
N,N-dimetil-formamida hasta 80ºC
durante 2 horas. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente
durante otras 20 horas. Mediante purificación con HPLC Gilson, por
elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10
min), se obtuvo el producto deseado (287 mg, 62%).
LC-MS (m/z) 343,0 (M^{+}).
A una solución de ácido
2-cloronicotínico (1,0 g, 6,35 mmol) en una mezcla
de acetona (14 mL) y agua (6 mL) se añadió trietilamina (0,97 mL,
6,98 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Luego se
añadió cloroformiato de etilo (1,03 g, 9,5 mmol) y la mezcla
obtenida se agitó durante 1,0 hora a 0ºC. A la mezcla se añadió
azida sódica (0,70 g, 10,8 mmol), y la mezcla se agitó durante otras
3 horas. La mezcla se concentró, el resto se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró hasta obtener el producto deseado (550 mg,
48%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (\delta) 8,57 (d, 1H), 8,22 (d,
1H), 7,37 (1, 1H).
Bajo Ar, se agitó una solución de
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(50 mg, 0,22 mmol) y 3-(azido-
carbonil)-2-cloropiridina (123 mg, 0,67 mmol) en 1 mL de N,N-dimetil-formamida a temperatura ambiente durante 3 días. Mediante purificación con HPLC Gilson, por elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10 min), se obtuvo el producto deseado (15 mg, 18%). LC-MS (m/z) 377,0 (M^{+}).
carbonil)-2-cloropiridina (123 mg, 0,67 mmol) en 1 mL de N,N-dimetil-formamida a temperatura ambiente durante 3 días. Mediante purificación con HPLC Gilson, por elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10 min), se obtuvo el producto deseado (15 mg, 18%). LC-MS (m/z) 377,0 (M^{+}).
A una solución de ácido
1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
(500 mg, 2,64 mmol) en una mezcla de acetona (10 mL) y agua (5 mL)
se añadió trietilamina (0,55 mL, 3,96 mmol). La mezcla se enfrió
hasta 0ºC en un baño de hielo. Luego se añadió cloroformiato de
etilo (573 mg, 5,28 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 1,5
horas a 0ºC. A la mezcla se añadió azida sódica (0,844 g, 13,0
mmol), y la mezcla se agitó durante otras 1,5 horas. La mezcla se
concentró, el resto se diluyó con diclorometano y se lavó con agua.
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el
producto deseado (100 mg, 18%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (\delta)
8,30 (s, 1H), 7,57 (t, 3H), 7,51
(d, 2H).
(d, 2H).
Bajo Ar, se agitó una solución de
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(104 mg, 0,46 mmol) y
5-(azidocarbonil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol
(100 mg, 0,46 mmol) en 5 mL de
N,N-dimetil-formamida a temperatura
ambiente durante 3 días. Mediante purificación con HPLC Gilson, por
elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10
min), se obtuvo el producto deseado (2,7 mg, 1,4%).
LC-MS (m/z) 409,9 (M^{+}).
A una solución de ácido
1,3-dimetilpirazol-5-carboxílico
(500 mg, 3,57 mmol) en una mezcla de acetona (10 mL) y agua (5 mL)
se añadió trietilamina (0,75 mL, 7,13 mmol). La mezcla se enfrió
hasta 0ºC en un baño de hielo. Luego se añadió cloroformiato de
etilo (774 mg, 7,13 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 1,5
horas a 0ºC. A la mezcla se añadió azida sódica (0,844 g, 13,0
mmol), y la mezcla se agitó durante otras 1,5 horas. La mezcla se
concentró, el resto se diluyó con diclorometano y se lavó con agua.
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el
producto deseado (203 mg, 34%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (\delta)
6,60 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Bajo Ar, se agitó una solución de
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(137 mg, 0,61 mmol) y
5-(azidocarbonil)-1,3-dimetilpirazol
(203 mg, 1,23 mmol) en 2 mL de
N,N-dimetil-formamida a temperatura
ambiente durante 3 días. Mediante purificación con HPLC Gilson, por
elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10
min), se obtuvo el producto deseado (17 mg, 7,7%).
LC-MS (m/z) 360,2 (M^{+}).
A una solución de ácido
1-metilpirazol-5-carboxílico
(500 mg, 3,96 mmol) en una mezcla de acetona (6,6 mL) y agua (3,3
mL) se añadió trietilamina (0,83 mL, 5,94 mmol). La mezcla se enfrió
a 0ºC en un baño de hielo. Luego se añadió cloroformiato de etilo
(774 mg, 7,13 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 1,5 horas
a 0ºC. A la mezcla se añadió azida sódica (0,52 g, 7,92 mmol), y la
mezcla se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se concentró, el
residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el
producto deseado (280 mg, 47%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (\delta)
7,48 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,21 (s, 3H).
Bajo Ar, se agitó una solución de
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(100 mg, 0,45 mmol) y
5-(azidocarbonil)-1-metilpirazol
(280 mg, 1,85 mmol) en 2 mL de
N,N-dimetil-formamida a temperatura
ambiente durante 3 días. Mediante purificación con HPLC Gilson, por
elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10
min), se obtuvo el producto deseado (12 mg, 7,7%).
LC-MS (m/z) 346,0 (M^{+}).
A una solución de ácido
2-metilnicotínico (500 mg, 3,65 mmol) en una mezcla
de acetona (6,6 mL) y agua (3,3 mL) se añadió trietilamina (1,02 mL,
7,3 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Luego se
añadió cloroformiato de etilo (0,79 g, 7,3 mmol) y la mezcla
obtenida se agitó durante 1,5 horas a 0ºC. A la mezcla se añadió
azida sódica (0,47 g, 7,3 mmol), y la mezcla se agitó durante otras
1,5 horas. La mezcla se concentró, el resto se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar el producto deseado (390 mg,
62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (\delta) 8,67 (d, 1H), 8,21 (d,
1H), 7,24 (t, 1H), 2,88 (s, 3H).
Bajo Ar, se agitó una solución de
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(64 mg, 0,29 mmol) y 3-(azido-
carbonil)-2-metilpiridina (390 mg, 2,41 mmol) en 1 mL de N,N-dimetil-formamida a temperatura ambiente durante 20 horas. Mediante purificación con HPLC Gilson, por elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10 min), se obtuvo el producto deseado (32 mg, 31%). LC-MS (m/z) 357,0 (M^{+}).
carbonil)-2-metilpiridina (390 mg, 2,41 mmol) en 1 mL de N,N-dimetil-formamida a temperatura ambiente durante 20 horas. Mediante purificación con HPLC Gilson, por elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10 min), se obtuvo el producto deseado (32 mg, 31%). LC-MS (m/z) 357,0 (M^{+}).
Bajo Ar, se agitó una solución de
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(50 mg, 0,23 mmol) y
3,5-dimetilisoxazol-4-il-isocianato
(31 mg, 0,23 mmol) en 1,0 mL de
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante
20 horas. Mediante purificación con HPLC Gilson, por elución con
acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10 min), se
obtuvo el producto deseado (40 mg, 49%). LC-MS (m/z)
361,0 (M^{+}).
A una solución de ácido
5-metilisoxazol-4-carboxílico
(500 mg, 3,94 mmol) en una mezcla de acetona (10 mL) y agua (3 mL)
se añadió trietilamina (0,83 mL, 5,91 mmol). La mezcla se enfrió a
0ºC en un baño de hielo. Luego se añadió cloroformiato de etilo
(640 mg, 5,91 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 1,5 horas
a 0ºC. A la mezcla se añadió azida sódica (410 mg, 6,30 mmol), y la
mezcla se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se concentró, el
resto se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el
material crudo, que se procesó por acoplamiento sin ulterior
purificación.
Bajo Ar, se agitó una solución de
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(238 mg, 1,07 mmol) y el material crudo de
4-(azidocarbonil)-5-metilisooxazol
en 5 mL de N,N-dimetil-formamida
durante 18 horas a temperatura ambiente. Mediante purificación con
HPLC Gilson, por elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10,
v/v, durante 10 min), se obtuvo el producto deseado (86 mg, 23%).
LC-MS (m/z) 347,0 (M^{+}).
Bajo Ar, la mezcla de ácido
3-metilisoxazol-4-carboxílico
(100 mg, 0,79 mmol) en 2 mL de N,N-dimetilformamida
se calentó a 80ºC. Se añadió difenilfosforilazida (216 mg, 0,79
mmol) y trietilamina (0,11 mL, 0,79 mmol). La mezcla obtenida se
calentó durante otras 2 horas mientras se mantuvo la temperatura a
80ºC. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se
añadió una solución de
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(176 mg, 0,79 mmol) en 1 mL de
N,N-dimetil-formamida. La mezcla se
agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Mediante
purificación con HPLC Gilson, por elución con acetonitrilo/agua
(10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10 min), se obtuvo el producto
deseado (43 mg, 16%). LC-MS (m/z) 347,0
(M^{+}).
Bajo Ar, se calentó la mezcla de ácido
3-(benciloxi)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico
(150 mg, 0,53 mmol) en 2 mL de
N,N-dimetil-formamida a 80°C. Se
añadieron difenilfosforilazida (146 mg, 0,53 mmol),
3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
(117 mg, 0,53 mmol) y trietilamina (0,054 mL, 0,53 mmol). La mezcla
obtenida se calentó durante otras 18 horas mientras se mantenía la
temperatura a 70ºC. Mediante purificación con HPLC Gilson, por
elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10
min), se obtuvo el producto deseado (70 mg, 26%).
LC-MS (m/z) 505,2 (M^{+}).
La mezcla de
N-(3-aminosuifonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-piridin-3-il)urea
(50 mg, 0,13 mmol) y peróxido de hidrógeno (1,5 mL, 33% en peso de
solución en agua) en 5 mL de ácido acético se agitó durante 18 horas
a temperatura ambiente. Mediante purificación con HPLC Gilson, por
elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10
min), se obtuvo el producto deseado (1,7 mg, 3%).
LC-MS (m/z) 393,0 (M^{+}).
La mezcla de
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(piridin-2-il)urea
(50 mg, 0,13 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico
(189 mg, 0,62 mmol) en 5 mL de acetona se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Mediante purificación con HPLC Gilson, por
elución con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, durante 10
min), se obtuvo el producto deseado (11 mg, 7%).
LC-MS (m/z) 359,0 (M^{+}).
Los compuestos de la fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de
cualquier estado patológico en un humano u otro mamífero, que es
exacerbado o causado por producción excesiva o no regulada de
citoquina IL-8 por las células de dicho mamífero,
tales como monocitos y/o macrófagos, u otras quimioquinas que se
fijan al receptor de IL-8\alpha o \beta,
también referidos como receptores de tipo I o de tipo II.
En consecuencia, la presente invención provee el
uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimioquinas, en
el que la quimioquina es una que se fija a un receptor de
IL-8 \alpha o \beta. En particular, las
quimioquinas son IL-8, GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78.
Los compuestos de la fórmula (I) se deben
administrar en una cantidad suficiente para inhibir la función de la
citoquina, en particular IL-8, GRO\alpha,
GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78, de manera tal que se regulan por represión
biológicamente hasta los niveles normales de la función fisiológica,
o en algunos casos a niveles subnormales, a fin de aliviar el estado
patológico. Los niveles anormales de GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, por
ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i)
niveles de IL-8 libre superiores o iguales a 1
picogramo por mL; (ii) cualquier célula asociada con
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2 o ENA-78 por encima de los
niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2 o ENA-78 por encima de los
niveles basales en las células o tejidos en los cuales se produce
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2 o ENA-78, respec-
tivamente.
tivamente.
En general, los compuestos de la fórmula (I) han
demostrado tener t_{1/2} más prolongado y biodisponibilidad oral
mejorada respecto de los compuestos descritos en los documentos WO
96/25157 y WO 97/29743.
En muchos estados patológicos, hay producción
excesiva o no regulada de IL-8 que exacerba y/o
causa la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimioquina
incluyen psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis
reumatoidea, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome
de distrés respiratorio del adulto, enfermedad inflamatoria
intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, accidente
cerebrovascular, choque séptico, esclerosis múltiple, choque
endotóxico, sepsis por gramnegativos, síndrome de choque tóxico,
lesión por repercusión cardiaca y renal, glomerulonefritis,
trombosis, reacción injerto vs. huésped, enfermedad de Alzheimer,
rechazo de aloinjerto, paludismo, restenosis, angiogénesis,
ateroesclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación indeseada de
células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus
respiratorio, herpes virus, y virus de hepatitis, meningitis,
fibrosis quística, trabajo de parto de pretérmino, tos, prurito,
disfunción de multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces,
contusiones, artritis psoriásica, herpes, encefalitis, vasculitis
del SNC, lesión cefálica traumática, tumores del SNC, hemorragia
subaracnoidea, traumatismo posquirúrgico, neumonitis intersticial,
hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis
aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis
necrotizante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis,
acné, úlceras gástrica y duodenal, enfermedad celíaca, esofagitis,
glositis, obstrucción del flujo aéreo, hiperrespuesta de las vías
aéreas, bronquiolitis obliterativa con neumonía organizativa,
bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante,
bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnia,
hiperinsuflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia,
hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis
pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha,
sarcoidosis, enfermedad de las vías aéreas pequeñas, desequilibrio
de ventilación perfusión, sibilancias, resfrío y lupus.
Estas enfermedades se caracterizan, en
principio, por infiltración masiva de neutrófilos, infiltración de
células T o crecimiento neovascular y se asocian con aumento de
producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, que es
responsable de la quimiotaxis de neutrófilos hacia el sitio de la
inflamación o el crecimiento direccional de células endoteliales.
En contraste con otras citoquinas inflamatorias
(IL-1, TNF e IL-6),
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2 o ENA-78 tienen la singular
propiedad de promover la quimiotaxis de neutrófilos, la liberación
de enzimas, incluso la liberación de elastasa, además de la
producción de superóxido y la activación. Las
\alpha-quimioquinas, pero particularmente
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78, en su acción sobre los receptores de
IL-8 de tipo I o de tipo II puede promover la
neovascularización de tumores al promover el crecimiento direccional
de células endoteliales. En consecuencia, la inhibición de
quimiotaxis o activación inducida por IL-8
conduciría a la reducción directa de la infiltración de
neutrófilos.
Las evidencias recientes también implican el
papel de las quimioquinas en el tratamiento de las infecciones por
HIV, Littleman et al., Nature 381, p. 661 (1996) y
Koup et al., Nature 381, p. 667 (1996).
Las actuales evidencias también indican el uso
de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de
ateroesclerosis. La primera referencia, Boisvert et al.,
J. Clin. Invest. 1998, 101:353-363 demuestra,
por trasplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de
IL-8 en células madre (y, en consecuencia, en
monocitos/macrófagos) conduce a una reducción del desarrollo de
placas ateroescleróticas en ratones deficientes de receptor de LDL.
Otras referencias de apoyo son: Apostolopoulos, et al.,
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996,
16:1007-1012; Liu, et al., Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, et
al., Atherosclerosis, 1996, 127:263-271; Wang
et al., J. Biol. Chem. 1996,
271:8837-8842; Yue, et al., Eur. J.
Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch, et al.,
Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431; Lee,
et al., Immunol. Lett, 1996, 53,
109-113; y Terkeltaub et al.,
Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53.
La presente invención también provee compuestos
antagonistas de receptor de quimioquina de la fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para tratar, en condiciones agudas,
además de prevenir lesiones del SNC en los indivi-
duos considerados susceptibles, mediante los compuestos antagonistas de receptor de quimioquinas de la fórmula (I).
duos considerados susceptibles, mediante los compuestos antagonistas de receptor de quimioquinas de la fórmula (I).
Las lesiones del SNC definidas en la presente
incluyen traumatismo cefálico abierto o penetrante, por ejemplo por
cirugía, o lesión por traumatismo cefálico cerrado, por ejemplo por
daño de la región cefálica. También se incluye en esta definición
un accidente vascular isquémico, en particular de la zona
cerebral.
El accidente vascular isquémico se puede definir
como un trastorno neurológico focal que es el resultado de la
irrigación sanguínea insuficiente de una zona cerebral particular,
usualmente como consecuencia de un émbolo, trombos u obturación
local ateromatosa del vaso sanguíneo. El papel de las citoquinas
inflamatorias en esta área es emergente, y la presente invención
provee un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Se
dispone de relativamente escasos tratamientos para lesiones agudas
de este tipo.
TNF-\alpha es una citoquina
con acciones proinflamatorias, incluso la expresión de moléculas de
adhesión de leucocitos endoteliales. Los infiltrados de leucocitos
en lesiones cerebrales isquémicas y, en consecuencia, los
compuestos que inhiben o disminuyen los niveles de TNF serían útiles
para el tratamiento de lesiones cerebrales isquémicas. Ver Liu
et al., Stroke, Vol. 25., N.º 7, p.
1481-88 (1994).
Los modelos de lesiones cefálicas cerradas y el
tratamiento con agentes mixtos 5-LO/CO se analizan
en Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology
and Pharmacology, Vol. 3, N.º 2. p. 99-107
(1992). Se halló que el tratamiento que reduce la formación de edema
mejora el resultado funcional de los animales tratados.
Los compuestos de la fórmula (I) se deben
administrar en una cantidad suficiente para inhibir la fijación de
IL-8 a los receptores IL-8 alfa o
beta, al fijarse a estos receptores, tal como se evidencia por
reducción de la quimiotaxis y la activación de neutrófilos. El
descubrimiento de que los compuestos de la fórmula (I) son
inhibidores de la fijación IL-8 se basa en los
efectos de los compuestos de las fórmulas (I) en los ensayos in
vitro de fijación de receptores que se describen en la presente.
Los compuestos de la fórmula (I) han demostrado ser inhibidores de
receptores de IL-8 de tipo II.
Tal como se usa en la presente, el término
"enfermedad o estado patológico mediado por
IL-8" se refiere a cualquiera y a todos los
estados patológicos en los cuales desempeña un papel
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2 o ENA-78, ya sea por
producción de los propios IL-8, GRO\alpha,
GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78, o porque IL-8, GRO\alpha,
GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78 causan la liberación de otra monoquina, por
ejemplo IL-1, IL-6 o TNF. En
consecuencia, un estado patológico en el cual, por ejemplo
IL-1 es un componente principal, y cuya producción o
acción es exacerbada o secretada en respuesta a
IL-8, se consideraría un estado patológico mediado
por IL-8.
Tal como se usa en la presente, el término
"enfermedad o estado patológico mediado por quimioquina" se
refiere a cualquiera y a todos los estados patológicos en los
cuales una quimioquina que se fija a un receptor de
IL-8 \alpha o \beta juega un papel importante,
tales como IL-8, GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78. Esto
incluye un estado patológico en el cual IL-8
desempeña un papel importante, ya sea por producción de la propia
IL-8, o porque IL-8 causa la
liberación de otra monoquina, por ejemplo IL-1,
IL-6 o TNF. En consecuencia, un estado patológico
en el cual, por ejemplo, IL-1 es un componente
importante, y cuya producción o acción se exacerba o secreta en
respuesta a IL-8, se consideraría un estado
patológico mediado por IL-8.
Tal como se usa en la presente, el término
"citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que
afecte las funciones de las células y es una molécula que modula
las interacciones entre las células de la respuesta inmune,
inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye monoquinas y
linfoquinas, con independencia de las células que las producen. Por
ejemplo, en general se refiere que una monoquina es producida y
secretada por una célula mononuclear, por ejemplo un macrófago y/o
monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen
monoquinas, por ejemplo células natural killer, fibroblastos,
basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrositos
cerebrales, células del estroma de la médula ósea, queratinocitos
epiderales y linfocitos B. En general, se refiere que las
linfoquinas son producidas por las células linfocíticas. Los
ejemplos de citoquinas incluyen Interleuquina-1
(IL-1), Interleuquina-6
(IL-6), Interleuquina-8
(IL-8), factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-\alpha) y factor de necrosis tumoral beta
(TNF-\beta).
Tal como se usa en la presente, el término
"quimioquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que
afecte las funciones de las células y es una molécula que modula las
interacciones entre las células de las respuestas inmune,
inflamatoria o hematopoyética, similar al término "citoquina"
anterior. Una quimioquina es secretada principalmente a través de
transmembranas celulares y causa quimiotaxis y activación de
glóbulos blancos sanguíneos específicos y leucocitos, neutrófilos,
monocitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliales y
células de músculo liso. Los ejemplos de quimioquinas incluyen
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2, ENA-78,
IP-10; MIP-1\alpha,
MIP-\beta, PF4 y MCP 1, 2 y 3.
A fin de usar un compuesto de la fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la terapéutica,
normalmente se formula en una composición farmacéutica de acuerdo
con la práctica farmacéutica estándar. En consecuencia, la presente
invención también se refiere a una composición farmacéutica que
comprende una cantidad no tóxica efectiva de un compuesto de la
fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que
las incorporan se pueden administrar convenientemente por cualquiera
de las vías convencionales usadas para la administración de
fármacos, por ejemplo, oral, tópica, parenteral o por inhalación.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en formas de
dosificación convencionales preparadas por combinación de un
compuesto de la fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándar, de
acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de la
fórmula (I) también se pueden administrar en dosis convencionales en
combinación con un segundo compuesto conocido, terapéuticamente
activo. Estos procedimientos pueden incluir la mezcladura, la
granulación y la compresión o disolución de los ingredientes según
corresponda para la preparación deseada. Se apreciará que la forma
y el carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable
estén dictados por la cantidad de ingrediente activo con el cual se
debe combinar, la vía de administración y otras variables conocidas.
El o los vehículos deben ser aceptables en el sentido de ser
compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no
deletéreo para quien lo recibe.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido o un líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos
son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina,
goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares.
Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de maní,
aceite de oliva, agua y similares. De modo similar, el vehículo o
diluyente puede incluir materiales de retraso bien conocidos en la
técnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo solo o con una cera.
Se puede emplear una amplia variedad de formas
farmacéuticas. En consecuencia, si se usa un vehículo sólido, la
preparación se puede dar en forma de comprimido, colocar como polvo
o pellet en cápsula de gelatina dura o en la forma de pastilla o
tableta. La cantidad de dicho vehículo sólido varía ampliamente,
pero de preferencia es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1
g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación está en la
forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido
estéril inyectable, por ejemplo una ampolla o suspensión líquida no
acuosa.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar tópicamente, es decir, por administración no sistémica.
Esto incluye la aplicación de un compuesto de la fórmula (I) fuera
de la epidermis o de la cavidad bucal y la instilación de dicho
compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de manera tal que el
compuesto no ingrese significativamente en el torrente sanguíneo. En
contraste, la administración sistémica se refiere a la
administración oral, intravenosa, intraperitoneal e
intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de
inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o
pastas, y gotas adecuadas para la administración en el ojo, el oído
o la nariz. El ingrediente activo puede comprender, para la
administración tópica, del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo del 1% al
2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender hasta el
10% p/p, pero de preferencia comprende menos del 5% p/p, con mayor
preferencia del 0,1% al 1% p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente
invención incluyen las adecuadas para la aplicación a la piel o el
ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril
que opcionalmente contiene un bactericida y se puede preparar por
procedimientos similares a los de preparación de gotas. Las lociones
o linimentos para la aplicación a la piel también pueden incluir un
agente para acelerar el secado y refrescar la piel, por ejemplo un
alcohol o acetona y/o un humectante tal como glicerol o un aceite
tal como aceite de ricino o aceite de maní.
Las cremas, los ungüentos o las pastas de
acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del
ingrediente activo para aplicación externa. Se pueden preparar al
mezclar el ingrediente activo en forma finamente dividida o
pulverulenta, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o
no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa
o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como
parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón
metálico; un mucílago; un aceite de origen natural, por ejemplo
aceite de almendra, maíz, maní, ricino u oliva; lanolina, o sus
derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico,
junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La
formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado,
tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal
como éster de sorbitano o uno de sus derivados de polioxietileno.
También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas
naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales
como sílices silicáceas y otros ingredientes tal como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones estériles acuosas u
oleosas, y se pueden preparar al disolver el ingrediente activo en
una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida
y/o cualquier otro conservador adecuado, y de preferencia incluye un
agente tensioactivo. La solución obtenida luego se puede clarificar
por filtración, transferir a un recipiente adecuado, que luego se
sella y se esteriliza mediante autoclave, o se mantiene a
98-100ºC durante media hora. Alternativamente, la
solución se puede esterilizar por filtración y transferir al
recipiente mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes
bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas
son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de
benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los
disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa
incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar por vía parenteral, es decir, por administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal,
intravaginal o intraperitoneal. Generalmente, se prefieren las
formas de administración parenteral subcutánea e intramuscular. Las
formas de dosificación adecuadas para dicha administración se
pueden preparar mediante técnicas convencionales. Los compuestos de
la fórmula (I) también se pueden administrar por inhalación, es
decir, por administración por inhalación intranasal y oral. Las
formas de dosificación adecuadas para dicha administración, por
ejemplo, una formulación en aerosol o un inhalador con medidor de
dosis, se pueden preparar mediante técnicas convencionales.
Para todos los usos terapéuticos descritos en la
presente para los compuestos de la fórmula (I), el régimen de
dosificación oral diaria de preferencia será de 0,01 a 80 mg/kg de
peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diario,
de 0,001 a 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de
dosificación tópico diario de preferencia es de 0,1 mg a 150 mg,
administrado de una a cuatro, de preferencia dos o tres veces por
día. El régimen de dosificación por inhalación diario de
preferencia es de 0,01 mg/kg a 1 mg/kg por día. Un experto en el
técnica también reconocerá que la cantidad óptima y el espaciado de
las dosis individuales de un compuesto de la fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables se determinan según la
naturaleza y la extensión de la condición tratada, la forma, vía y
sitio de administración, y el paciente particular tratado, y dichos
óptimos se pueden determinar mediante técnicas convencionales. Un
experto en la técnica también apreciará que el curso óptimo de
tratamiento, es decir, la cantidad de dosis de un compuesto de la
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
administrada por día durante una cantidad definida de días, puede
ser determinado por los expertos en la técnica mediante pruebas
convencionales de determinación del curso de tratamiento.
Los efectos inhibidores de quimioquina
IL-8 y GRO\alpha de los compuestos de la presente
invención se determinan mediante el siguiente ensayo in
vitro.
[^{125}I] IL-8 (recombinante
humano) se obtiene de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con
actividad específica de 2000 Ci/ mmol. Se obtiene
GRO-\alpha de NEN- New England Nuclear. Todos los
demás compuestos químicos son de grado analítico. Se expresaron
niveles elevados de receptores recombinantes humanos
IL-8 tipo \alpha y \beta individualmente en
células de ovario de hámster chino, tal como se describió con
anterioridad (Holmes, et al., Science, 1991,
253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se
homogeneizaron de acuerdo con un protocolo descrito previamente
(Haour, et al., J. Biol. Chem., 249 p.
2195-2205 (1974)). Excepto en que se modificó el
tampón de homogenización a Tris-HCL 10 mM,
MgSO_{4} 1 mM, EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) 0,5 mM,
PMSF (fluoruro de \alpha-toluenosulfonilo) 1 mM,
0,5 mg/L de leupeptina, pH 7,5. La concentración de proteína de
membrana se determinó mediante el kit de microensayo de Pierce Co.,
con albúmina sérica bovina como estándar. Todos los ensayos se
llevaron a cabo en formato de microplaca de 96 cavidades. Cada
mezcla de reacción contiene ^{125}I IL-8 (0,25 nM)
o ^{125}I GRO-\alpha y 0,5 \mug/mL de
membranas IL-8R\alpha o 1,0 \mug/mL de
membranas IL-8R\beta en tampón
bis-Tris-propano 20 mM y Tris HCl
0,4 mM, pH 8,0, que contienen MgSO_{4} 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, Na 25
mM y 0,03% de CHAPS. Además, se añadió fármaco o compuesto de
interés disuelto previamente en DMSO, a fin de alcanzar una
concentración final de entre 0,01 nM y 100 uM. El ensayo se inició
por adición de ^{125}I-IL-8. Tras
1 hora a temperatura ambiente, la placa se cosechó mediante un
cosechador Tomtec de 96 cavidades en una almohadilla filtrante de
fibra de vidrio bloqueada con 1% de polietilenimina/0,5% de BSA y se
lavó 3 veces con NaCl 25 mM, Tris HCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA
0,5 mM, 0,03% de CHAPS, pH 7,4. El filtro luego se secó y se contó
con el contador de centelleo líquido de placa Betaplate. Los
receptores recombinantes IL-8 R\alpha, o tipo I,
también se denomina en la presente como receptor no permisivo y el
receptor recombinante IL-8 R\beta o tipo II se
denomina receptor
permisivo.
permisivo.
Los compuestos representativos de la fórmula (I)
de los ejemplos 1 a 106 exhibieron actividad inhibitoria positiva en
este ensayo con niveles de IC_{50} < 30 uM.
Las propiedades inhibidoras in vitro de
estos compuestos se determinan en el ensayo de quimiotaxis de
neutrófilos tal como se describe en Current Protocols in
Immunology, vol. 1, supl. 1, Unidad 6.12.3. Los neutrófilos se
aislaron de sangre human tal como se describe en Current Protocols
in Immunology Vol. 1, supl. 1 Unidad 7.23.1. Los quimioatractores
IL-8, GRO-\alpha,
GRO-\beta, GRO-\gamma y
NAP-2 se colocan en la cámara inferior de una
cámara de 48 cavidades múltiples (Neuro Probe, Cabin John, MD) con
una concentración entre 0,1 y 100 nM. Las dos cámaras se separaron
mediante un filtro de policarbonato 5 uM. Cuando se analizaron los
compuestos de la presente invención, se mezclaron con las células
(0,001 - 1000 nM) justo antes de añadir las células a la cámara
superior. Se permitió que procediera la incubación durante
aproximadamente 45 y 90 min a aproximadamente 37ºC en un incubador
humidificado con 5% de CO_{2}. Al final del periodo de incubación,
se retira la membrana de policarbonato y se lavó la parte superior,
luego se tiñó la membrana según el protocolo de tinción Diff Quick
(Baxter Products, McGaw Park, ILO, EE. UU.). Las células que
reaccionaron con quimiotaxis con la quimioquina se contaron
visualmente con un microscopio. Generalmente, se cuentan cuatro
campos por muestra, estas cifras se promedian para obtener la
cantidad promedio de células que migraron. Cada muestra se analiza
por triplicado y cada compuesto se repite al menos cuatro veces.
Para ciertas células (células control positivas), no se añadió
compuesto, estas células representan la máxima respuesta
quimiotáctica de las células. En el caso de que se desee un control
negativo (no estimulado), no se añade quimioquina a la cámara
inferior. La diferencia entre el control positivo y el control
negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Los compuestos de la presente invención se
analizan en su capacidad para prevenir la liberación de elastasa por
los neutrófilos humanos. Los neutrófilos se aislan de sangre humana
tal como se describe en Current Protocols in Immunology Vol. 1,
supl. 1 Unidad 7.23.1. Se colocan 0,88 x 10^{6} células PMN
suspendidas en solución de Ringer (NaCl 118, Ka 4,56, NaHCO_{3}
25, KH_{2}PO_{4} 1,03, Glucosa 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) en
cada cavidad de una placa de 96 cavidades en un volumen de 50 ul. A
esta placa se añade el compuesto de prueba (0,001 -1000 nM) en un
volumen de 50 ul, Citocalasina B en un volumen de 50 ul (20 ug/mL) y
tampón de Ringer en un volumen de 50 ul. Estas células se dejaron
entibiar (37ºC, 5% de CO_{2}, 95% de HR) durante 5 min antes de
añadir IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma o
NAP-2 en una concentración final de 0,01 - 1000 nM.
La mezcla de reacción se dejó proceder durante 45 min antes de
centrifugar la placa de 96 cavidades (800 xg 5 min) y de extraer 100
ul del sobrenadante. Este sobrenadante se añadió a una segunda placa
de 96 cavidades, Seguido de un sustrato artificial de elastasa
(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,
Nova Biochem, La Jolla, CA) hasta una concentración final de 6
ug/mL disuelta en solución fisiológica con tampón fosfato.
Inmediatamente, la placa se colocó en un lector de placas
fluorescente de 96 cavidades (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford,
MA) y se recolectaron los datos con intervalos de 3 min, de acuerdo
con el procedimiento de Nakajima et al., J. Biol.
Chem. 254 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada por los
PMN se calcula al medir la tasa de degradación de
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
El presente ensayo provee el examen de la
expresión de mRNA de factor de necrosis tumoral en regiones
cerebrales específicas, que siguen lesiones cefálicas traumáticas
por perfusión lateral de fluidos inducida experimentalmente (TBI)
en ratas. Ratas Sprague-Dawley adultas (n = 42) se
anestesiaron con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se
sometieron a lesión cefálica por percusión de fluido lateral de
severidad moderada (2,4 atm.) centrada sobre la corteza
temporoparietal izquierda (n = 18), o tratamiento "falso"
(anestesia y cirugía sin lesión, n = 18). Los animales se
sacrificaron por decapitación 1, 6 y 24 h después de la lesión, se
extrajeron los cerebros y se prepararon muestras de tejido de
corteza parietal izquierda (lesionada) (LC), el área correspondiente
en la corteza derecha contralateral (RC), la corteza parietal
lesionada adyacente a la corteza (LA), la correspondiente zona
adyacente en la corteza derecha (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y
el hipocampo derecho (RH). Se aisló el ARN total y se realizó
hibridación Northern blot, y se cuantificó respecto de un ARN
control positivo para TNF-\alpha (macrófago =
100%). Se observó un marcado incremento de la expresión de mARN de
TNF-\alpha en LH (104 \pm 17% de control
positivo, p < 0,05, comparado con el "falso"), LC (105 \pm
21%, p< 0,05) y LA (69 \pm 8%, p < 0,01) en el hemisferio
traumatizado 1 h después de la lesión. También se observó aumento
de la expresión de mARN de TNF-\alpha en LH (46
\pm 8%, p <0,05), LC (30 \pm 3%, p < 0,01) y LA (32 \pm
3%, p < 0,01) a las 6 h, que se resuelve a las 24 h posteriores a
la lesión. En el hemisferio contralateral, aumentó la expresión de
mARN de TNF-\alpha en RH (46 \pm 2%, p <
0,01), RC (4 \pm 3%) y RA (22 \pm 8%) a 1 h y RH (28 \pm 11%),
RC (7 \pm 5%) y RA (26 \pm 6%, p < 0,05) a 6 h pero no a 24
h después de la lesión. En animales sometidos a lesión "falsa"
(cirugía sin lesión) o no lesionados, no se observaron cambios
consecuentes en la expresión de mARN de TNF-\alpha
en ninguna de las 6 áreas del cerebro en alguno de los hemisferios,
en cualquier momento. Estos resultados indican que después de la
lesión cefálica por percusión de fluido parasagital, la expresión
temporal de mARN de TNF-\alpha está alterada en
regiones específicas del cerebro, incluso del hemisferio no
traumatizado. Dado que TNF-\alpha puede inducir
el factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de
otras citoquinas por astrositos activados, esta alteración
postraumática de la expresión génica de TNF-\alpha
juega un papel importante de las respuestas aguda y regeneradora al
traumatismo del SNC.
Este ensayo caracteriza por la expresión
regional de mARN de interleuquina-1B
(IL-1\beta) en regiones cefálicas específicas
después de lesión experimental cefálica traumática por percusión de
fluido lateral (TBI) en ratas. Ratas Sprague-Dawley
adultas (n = 42) se anestesiaron con pentobarbital sódico (60 mg/kg,
i.p.) y se sometieron a lesión cefálica por percusión de fluido
lateral de severidad moderada (2,4 atm.) centrada sobre la corteza
temporoparietal izquierda (n = 18) o tratamiento "falso"
(anestesia y cirugía sin lesión, n = 18). Los animales se
sacrificaron por decapitación 1, 6 y 24 h después de la lesión, se
extrajeron los cerebros y se prepararon muestras de tejido de
corteza parietal izquierda (lesionada) (LC), el área correspondiente
en la corteza derecha contralateral (RC), la corteza parietal
lesionada adyacente a la corteza (LA), la correspondiente zona
adyacente en la corteza derecha (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y
el hipocampo derecho (RH). Se aisló el ARN total y se realizó
hibridación Northern blot y se presentó la cantidad de mARN de
IL-1\beta como porcentaje relativo de
radiactividad de ARN de macrófagos positivos para
IL-1\beta que se cargó en el mismo gel. 1 h
después de la lesión cefálica se observó un marcado y significativo
incremento de la expresión de mARN de IL-1\beta
LC (20,0 \pm 0,7% de control positivo, n = 6, p <0,05,
comparado con el animal sometido a lesión "falsa"), LH (24,5
\pm 0,9%, p <0,05) y LA (21,5 \pm 3,1%, p <0,05) en el
hemisferio lesionado, que se mantuvo elevado hasta 6 h después de
la lesión en LC (4,0 \pm 0,4%, n = 6, p <0,05) y LH (5,0 \pm
1,3%, p <0,05). En animales sometidos a lesión "falsa" o no
lesionados, no se observó expresión de mARN de
IL-1\beta en ninguna de las áreas cerebrales
respectivas. Estos resultados indican que después de TBI, la
expresión temporal de mARN de IL-1\beta es
estimulada regionalmente en regiones cefálicas específicas. Estos
cambios regionales sugieren que las citoquinas, por ejemplo
IL-1\beta, juegan un papel importante después del
traumatismo.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en el
cual
R_{b} se selecciona independientemente del
grupo constituido por restos hidrógeno, NR_{6}R_{7}, OH,
OR_{a}, alquilo C_{1-5}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-4},
cicloalquilo, cicloalquilalquilo C_{1-5},
heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4},
heteroarilalquenilo C_{2-4}, heterociclilo,
heterociclilalquilo C_{1-4} y
heterociclilalquenilo C_{2-4}, todos los cuales
pueden estar opcionalmente sustituidos de una a tres veces de forma
independiente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por halógeno, nitro, alquilo C_{1-4}
halosustituido, alquilo C_{1-4}, amino, amina
mono- o dialquilo C_{1-4} sustituida, OR_{a},
C(O)R_{a}, NR_{a}C(O)OR_{a},
OC(O)NR_{6}R_{7}, hidroxi,
NR_{9}C(O)R_{a}, S(O)_{m'}R_{a},
C(O)NR_{6}R_{7}, C(O)OH,
C(O)OR_{a}, S(O)_{2}NR_{6}R_{7}
y NHS(O)_{2}R_{a}; o los dos sustituyentes R_{b}
se unen para formar un anillo de 3-10 miembros
opcionalmente sustituido y que contiene, además de carbono,
independientemente, 1 a 3 restos opcionalmente sustituidos
seleccionados del grupo constituido por NR_{a}, O, S, SO y
SO_{2}; R_{a} se selecciona del grupo constituido por alquilo,
arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo,
COOR_{a} y un resto heterocíclico-alquilo
C_{1-4}, pudiendo ser todos los restos
opcionalmente sustituidos;
m es un entero con un valor de 1 a 3;
m' es 0, o un entero con un valor de 1 ó 2;
n es un entero con un valor de 1 a 3;
q es 0, o un entero con un valor de 1 a 10;
t es 0, o un entero con un valor de 1 ó 2;
s es un entero con un valor de 1 a 3;
R_{1} se selecciona independientemente del
grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halosustituido, alquenilo C_{2-10}, alcoxi
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}
halosustituido, azida, S(O)_{t}R_{4},
(CR_{8}R_{8})_{q},
S(O)_{t}R_{4}, hidroxi, alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, arilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, ariloxi, arilalquil C_{1-4} oxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquil C_{1-4} oxi, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, heterociclilalquil C_{1-4} oxi, heterociclilalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q} C(O)NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}R_{8}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10} C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q} C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NH_{5}(O)_{2}R_{13}, y (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos restos R_{1} juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}O o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, de manera tal que los restos alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituidos;
S(O)_{t}R_{4}, hidroxi, alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, arilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, ariloxi, arilalquil C_{1-4} oxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquil C_{1-4} oxi, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, heterociclilalquil C_{1-4} oxi, heterociclilalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q} C(O)NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}R_{8}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10} C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q} C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NH_{5}(O)_{2}R_{13}, y (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos restos R_{1} juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}O o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, de manera tal que los restos alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituidos;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, arilalquilo C_{1-44}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heteroarilalquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido, heterociclilo y heterociclilalquilo
C_{1-4}, o R_{4} y R_{5} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que
opcionalmente puede comprender un heteroátomo adicional seleccionado
de O, N y S;
R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, un alquilo
C_{1-4}, heteroarilo, arilo, alquilarilo y
alquilheteroalquilo C_{1-4}; o R_{6} y R_{7}
junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a
7 miembros, que opcionalmente puede contener un heteroátomo
adicional que se selecciona del grupo constituido por oxígeno,
nitrógeno o azufre, y que puede ser opcionalmente sustituido;
Y se selecciona del grupo constituido por
furano, tiofeno, pirrol, oxazol, imidazol, tiazol,
tieno(2,3-b)piridina, pirazol,
isooxazol, isotiazol, 1,2,3- o 1,2,4-oxadiazol,
1,2,3- o 1,2,4-triazol, 1,2,3- o
1,2,4-tiadiazol, piridina, N-óxido de piridina,
pirimidina, piridazina, pirazina, 1,3,5- o 1,2,3- o
1,2,4-triazina, 1,2,4,5-tetrazina,
indol, benzofurano, indazol, bencimidazol, benzotiazol, quinolina,
isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina y quinoxalina,
pudiendo todos los restos ser sustituidos 1-3 veces
con R_{1}
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{9} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4};
R_{10} es alquil C_{1-10}
C(O)_{2}R_{8};
R_{11} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterocíclico
opcionalmente sustituido y heterociclilalquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido; y
R_{13} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-4}, heterocíclico y heterociclilalquilo
C_{1-4};
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R_{1} está en la posición 4 y es un resto que capta
electrones.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el cual R_{1} es halógeno, metilo, ciano o nitro.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el cual R_{1} es halógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el cual R_{1} es independientemente flúor, cloro o
bromo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual Y está monosustituido en la posición 2' o la posición
3', o está disustituido en la posición 2' o 3' de un anillo
monocíclico.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el cual Y es piridina y pirazol.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R_{b} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}
sustituido con C(O)OH o
C(O)OR_{a}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es:
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(piridin-2-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-piridin-3-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1,3-dimetilpirazol-5-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-metilpirazol-5-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-metil-piridin-3-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroacifenil)-N'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-N-óxido-piridin-3-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-1-N-óxido-piridin-3-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-benciloxitieno[2,3-b]piridin-2-il)urea;
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-metilisoxazol-4-il)urea;
y
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(5-metilisoxazol-4-il)urea.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el cual el compuesto está en su forma de sal
sódica.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el cual el compuesto está en su forma de sal
potásica.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por
quimioquina, en el que la quimioquina se fija a un receptor
IL-8\alpha o \beta receptor en un mamífero y en
el que la enfermedad mediada por quimioquina se selecciona del
grupo compuesto por: psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis,
artritis reumatoidea, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedad inflamatoria
intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, accidente
cerebrovascular, choque séptico, esclerosis múltiple, choque
endotóxico, sepsis por gramnegativos, síndrome de choque tóxico,
lesión por repercusión cardiaca y renal, glomerulonefritis,
trombosis, reacción injerto vs. huésped, enfermedad de Alzheimer,
rechazo de aloinjerto, paludismo, restenosis, angiogénesis,
ateroesclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de
células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus
respiratorios, herpes virus, y virus de hepatitis, meningitis,
fibrosis quística, trabajo de parto de pretérmino, tos, prurito,
disfunción multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces,
contusiones, artritis psoriásica, herpes, encefalitis, vasculitis
del SNC, lesión cefálica traumática, tumores de SNC, hemorragia
subaracnoidea, traumatismo posquirúrgico, neumonitis intersticial,
hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis
aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis
necrotizante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis,
acné, úlceras gástrica y duodenal, enfermedad celíaca, esofagitis,
glositis, obstrucción del flujo aéreo, hiperrespuesta de las vías
aéreas, bronquiolitis obliterativa con neumonía organizativa,
bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante,
bronquitis crónica; cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnia,
hiperinsuflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hipoxia,
hipoxia, reducción quirúrgica de volumen pulmonar, fibrosis
pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha,
sarcoidosis, enfermedad de las vías aéreas pequeñas, desequilibrio
de ventilación y perfusión, sibilancias, resfrío y lupus.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en terapéutica.
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