CN102134207B - 一种脲化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种脲化合物及其制备方法和用途,涉及一种化合物。所述脲化合物的化学名为N-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-N-甲基脲,分子式为:C10H14N2O3,呈白色粉末,具水溶性将蟾皮以乙醇冷浸或加热回流提取,回收乙醇后得浓缩液;将浓缩液上大孔树脂柱,洗脱,收集洗脱液,减压回收溶剂,得富集物;将富集物上反相碳-18柱层析,洗脱后,收集产物,得脲化合物粗品;将脲化合物粗品进行高效液相制备,收集主峰,回收溶剂,干燥后即得脲化合物。经试验,所述脲化合物具有对荷瘤小鼠的生命延长作用,可在制备治疗抗肿瘤药物中应用。从蟾皮中提取分离得到一种具有水溶性的脲化合物,该化合物能显著延长肿瘤小鼠的生存时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物,尤其是涉及一种脲化合物及其制备方法与用途。
背景技术
蟾蜍属动物有250多种,分布于世界各地。我国有近10种,主要分布的3种分别是:大蟾蜍华西亚种(Bufo bufo andrewsi Schmidt)、大蟾蜍中华亚种(Bufo bufo gargarizans Cantor)以及黑眶蟾蜍(Bufo melanostitus Schneider)。蟾蜍之名首载于《名医别录》,早在《神农本草经》就载有“虾蟆”的性味与主治。《本草蒙筌》:“味辛、气凉、微毒”,《本草再新》:入心、肝、脾、肺四经。古今验方广泛应用蟾蜍拔毒消肿、定痛杀虫、强心利尿。
以蟾蜍为基原的常用中药材有蟾酥、蟾皮、干蟾,其化学成分相当复杂,可分为蟾蜍二烯内酯类(蟾毒配基类、蟾蜍毒素类)、水溶性吲哚生物碱类。目前研究较多的成分为脂溶性甾族类,该类化合物具有较强的杀灭肿瘤细胞的作用。但同时该类成分属于强心苷类,是引起心脏毒性等诸多不良反应的主要原因。
现已有蟾酥镇痛膏、蟾酥注射液、华蟾素注射液和复方蟾皮胶囊等制剂应用于临床抗肿瘤、镇痛、利水消肿、增强机体免疫力。蟾蜍制剂在临床上用于肿瘤的辅助治疗具有标本兼治的优点,能够显著抑制肿瘤的转移、提高机体免疫力,与化疗药物相比,具有能够减轻肿瘤患者痛苦,显著改善生活质量,延长生命周期的特点,同时也能够与化疗药物联合使用增强疗效。然而,目前的蟾蜍制剂,都是以粗提取物入药,成分极为复杂,除含有蟾毒配基、蟾蜍毒素、吲哚类生物碱(如5-羟色胺,蟾蜍色胺、蟾蜍噻咛等)外,还含有氨基酸、还原糖、甾类、肽类等多种类型的化学成分。因此,在临床使用中,蟾蜍制剂具有以下两个主要缺点:①心脏毒性,②出现过敏反应,血管刺激症状,消化道等不良反应的发生率高,这是由于制剂中含有较多的蟾蜍二烯内酯类成分,同时其他的无效、不良反应成分也未能很好地消除。
中国专利CN101600707公开一种用于治疗癌症的脲化合物,涉及吡唑脲化合物、包含它们的药物组合物以及使用它们治疗癌症的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种脲化合物及其制备方法和用途。
所述脲化合物的化学名为N-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-N-甲基脲,分子式为:C10H14N2O3,其结构式为:
呈白色粉末,具水溶性。
所述脲化合物的制备方法包括以下步骤:
1)将蟾皮以乙醇冷浸或加热回流提取,回收乙醇后得浓缩液;
在步骤1)中,所述乙醇的用量按质量比可为蟾皮的5~20倍;所述冷浸或加热回流提取的次数可为1~5次。
2)将浓缩液上大孔树脂柱,洗脱,收集洗脱液,减压回收溶剂,得富集物;
在步骤2)中,所述洗脱,可用水或浓度为1%~30%的乙醇洗脱。
3)将步骤2)所得的富集物上反相碳-18柱层析,洗脱后,收集产物,得脲化合物粗品;
在步骤3)中,所述洗脱,可采用浓度为10%~30%的甲醇洗脱。
4)将步骤3)所得的脲化合物粗品进行高效液相制备,收集主峰,回收溶剂,干燥后即得脲化合物。
经试验,所述脲化合物具有对荷瘤小鼠的生命延长作用,可在制备治疗抗肿瘤药物中应用。
本发明从蟾皮中提取分离得到一种具有水溶性的脲化合物,该化合物能显著延长肿瘤小鼠的生存时间。
附图说明
图1为脲化合物的氢谱。在图1中,横坐标的单位为ppm;从左至右各谱峰分别为9.30170,7.14510,7.12400,6.72990,6.72350,6.70230,6.69610,5.77620,5.40930,5.40040,4.63380,4.62500,4.61610,3.43860,3.39470,3.35550,3.31550,3.29580,3.27620,3.26010,3.24070,3.22480,321330,3.18920,3.17770,2.69680,2.51690,2.51260,2.50810,2.50360,2.49930;谱峰宽度从左至右分别为0.9015,1.9991,1.9855,1.9299,1.0000,1.0302,2.2380,2.9765。
图2为脲化合物的碳谱。在图1中,横坐标的单位为ppm;从左至右各谱峰分别为159.37360,156.29380,134.05600,127.03890,114.68370,72.43610,71.33540,63.04480,56.75910,40.09620,39.88800,39.67980,39.47100,39.26200,39.05320,38.84430,35.81440。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述,但不构成对本发明的任何限制。
实施例1
1)提取:取蟾皮10kg用95%的乙醇提取1次,用醇量为20倍,每次提取的时间为60min,过滤,滤液减压回收乙醇至无醇味,得浓缩液。
2)大孔树脂柱层析:步骤1)的浓缩液上D101型大孔树脂柱(5kg),用水洗脱5个柱体积,收集洗脱液,减压浓缩,得到富集物。
3)反相碳-18柱层析:取步骤2)所得到的富集物50g,上反相碳-18柱,用10%甲醇洗脱,薄层层析检测,收集含有脲化合物的流份,减压回收溶剂,干燥得到蟾皮提取物7g,脲化合物含量为60.3%。
4)精制:取步骤3)所制得的粗品2.0g进行高效液相制备(Phenomenex LUNA C18,甲醇∶水为10∶90),收集脲化合物色谱峰,回收溶剂,得到脲化合物1.03g,高效液相检测含量为98%。
实施例2
1)提取:取蟾皮10kg用95%的乙醇提取3次,用醇量为10倍,每次提取的时间为60min,过滤,合并滤液,滤液减压回收乙醇至无醇味,得浓缩液;
2)大孔树脂柱层析:步骤1)的浓缩液上HPD100型大孔树脂柱(5kg),用1%乙醇洗脱5个柱体积,收集洗脱液,减压浓缩,得到富集物。
3)反相碳-18柱层析:取步骤2)所得到的富集物50g,上反相碳-18柱,用20%甲醇洗脱,薄层层析检测,收集含脲化合物的流份,减压回收溶剂,干燥得到蟾皮提取物82g,脲化合物含量为53.1%。
4)精制:取步骤3)所制得的粗品2.0g进行高效液相制备(Phenomenex LUNA C18,甲醇∶水为10∶90),收集其中脲化合物色谱峰,回收溶剂,得到脲化合物0.96g,高效液相检测含量为97%。
实施例3
1)提取:取蟾皮10kg用95%的乙醇提取5次,用醇量为5倍,每次提取的时间为60min,过滤,合并滤液,滤液减压回收乙醇至无醇味,得浓缩液;
2)大孔树脂柱层析:步骤1)的浓缩液上AB-8型大孔树脂柱(5kg),用30%乙醇洗脱5个柱体积,收集洗脱液,减压浓缩,得到富集物。
3)反相碳-18柱层析:取步骤2)所得到的富集物50g,上反相碳-18柱,用30%甲醇洗脱,薄层层析检测,收集含有脲化合物的流份,减压回收溶剂,干燥得到蟾皮提取物9.3g,脲化合物含量为50.8%。
4)精制:取步骤3)所制得的粗品2.0g进行高效液相制备(Phenomenex LUNA C18,甲醇∶水为10∶90),收集其中脲化合物色谱峰,回收溶剂,得到脲化合物111g,高效液相检测含量为99%。
脲化合物的理化测定数据如下:白色粉末,m.p.168~170℃;(c=1.0,MeOH);ESI-MS:m/z 211(M+H)+,233[M+Na]+;nm(logε)(MeOH):224.6(3.81);IRmaxKBr3432,2925,2855,1642,1542cm-1;氢谱(DMSO-d6,400MHz):9.30(1H,br.s,4’-OH),7.13(2H,d,J=8.4Hz,H-2’,6’),6.73(2H,d,J=8.4Hz,H-3’,5’),5.78(2H,br.s,-NH2),5.40(1H,d,J=3.6Hz,2-OH),4.63(1H,m,H-2),[327(1H,dd,J=14.2,7.8Hz)&320(1H,dd,J=14.2,4.6Hz),H-1]及2.70(3H,s,N-CH3),如图1所示;碳谱(DMSO-d6,100MHz):159.4(=CO),156.3(C-4′),134.0(C-1′),127.0(C-2′,6′),114.7(C-3′,5′),71.3(C-2),56.8(C-1),35.8(N-CH3),如图2所示。
试验例1对荷瘤小鼠的生命延长作用
材料:
NIH小鼠;
实施例1制备得到的化合物;
华蟾素注射液。
方法NIH性成熟雄性小鼠,分别按常规方法接种S180肉瘤细胞(徐叔云,等。药理实验方法学(第二版)北京:人民卫生出版社,1991,1423)。瘤龄10d的瘤源小鼠拉断脊椎处死,无菌剖取瘤块,取粉红色瘤组织部位,用灭菌生理盐水灭菌制成匀浆,调成1×107个/mL浓度的瘤细胞悬液,拌种于实验小鼠右前肢腋下皮下,0.2mL/只。NIH小鼠分别按体重随机分组。按剂量给药。接种后按同样方法给药,标准条件喂养,任其生长,记录每只小鼠的死亡时间,计算存活时间和寿命延长率,利用学生t测验进行组间比较。
结果如表1所示,脲化合物1~100mg/kg灌胃给药,能够延长S180荷瘤小鼠的寿命,且有一定的量效关系,其作用强度比华蟾素注射液强。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
2.如权利要求1所述的一种脲化合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将蟾皮以乙醇冷浸或加热回流提取,回收乙醇后得浓缩液;
2)将浓缩液上大孔树脂柱,洗脱,收集洗脱液,减压回收溶剂,得富集物,所述大孔树脂柱选自D101型、HPD100型、AB-8型大孔树脂柱中的一种;
3)将步骤2)所得的富集物上反相碳-18柱层析,洗脱后,收集产物,得脲化合物粗品;
4)将步骤3)所得的脲化合物粗品进行高效液相制备,收集主峰,回收溶剂,干燥后即得脲化合物。
3.如权利要求2所述的一种脲化合物的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述乙醇的用量按质量比为蟾皮的5~20倍。
4.如权利要求2所述的一种脲化合物的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述冷浸或加热回流提取的次数为1~5次。
5.如权利要求2所述的一种脲化合物的制备方法,其特征在于在步骤2)中,所述洗脱,是用水或浓度为1%~30%的乙醇洗脱。
6.如权利要求2所述的一种脲化合物的制备方法,其特征在于在步骤3)中,所述洗脱,是采用浓度为10%~30%的甲醇洗脱。
7.如权利要求1所述的一种脲化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
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