CN101600707A - 用于治疗癌症的脲化合物 - Google Patents

用于治疗癌症的脲化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101600707A
CN101600707A CNA2006800520870A CN200680052087A CN101600707A CN 101600707 A CN101600707 A CN 101600707A CN A2006800520870 A CNA2006800520870 A CN A2006800520870A CN 200680052087 A CN200680052087 A CN 200680052087A CN 101600707 A CN101600707 A CN 101600707A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
pyrazoles
tertiary butyl
picoline
methane amide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800520870A
Other languages
English (en)
Inventor
R·史密斯
H·N·哈托姆-莫克戴德
L-D·坎廷
D·E·比勒
W·傅
D·纳加拉特纳姆
G·拉杜瑟尔
Y·王
H·奥古图
S·威廉
I·泰勒
S·雷迪
R·格德里奇
C·卡特
A·施米特
X·张
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharmaceuticals Corp
Bayer Healthcare LLC
Original Assignee
Bayer Healthcare LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare LLC filed Critical Bayer Healthcare LLC
Publication of CN101600707A publication Critical patent/CN101600707A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及吡唑脲化合物、包含它们的药物组合物以及使用它们治疗癌症的方法。

Description

用于治疗癌症的脲化合物
技术领域
本发明涉及新化合物、含有这些化合物的药物组合物以及那些化合物或组合物作为单一活性剂(agent)或者与其它活性成分如细胞毒性治疗组合用于治疗过度增殖性和血管发生病症的用途。
背景技术
为了支持尺寸超过1-2mm3的进行性肿瘤生长，认为肿瘤细胞需要功能性基质，一种由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白和可溶性因子组成的支持结构(Folkman，J.，Semin Oncol，2002.29(6Suppl 16)，15-8)。通过分泌可溶性生长因子如PDGF和转化生长因子-β(TGF-β)，肿瘤诱导基质组织形成，基质组织又刺激宿主细胞分泌辅因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。这些刺激因子诱导新血管形成或血管发生，它们给肿瘤带来氧和养分以允许其生长并为转移提供途径。相信旨在抑制基质形成的一些治疗会在多种组织类型中抑制上皮肿瘤的生长(George，D.Semin Oncol，2001.28(5 Suppl 17)，27-33；Shaheen，R.M.等人，Cancer Res，2001.61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等人，Cancer Res，1999.59(21)，5412-6)。但是，因为血管发生过程和肿瘤发展中涉及复杂性质和多种生长因子，针对单个途径的活性剂可能具有有限的功效。希望提供对抗肿瘤诱导宿主基质中血管发生的多种关键信号转导途径的治疗。这些包括PDGF，一种基质形成的有效刺激物(Ostman，A.和C.H.Heldin，Adv Cancer Res，2001，80，1-38)；FGF，一种成纤维细胞和内皮细胞的化学引诱物和促分裂原；和VEGF，一种血管形成的有效调节剂。HGF(肝细胞生长因子)代表了另外令人感兴趣的信号生长因子。
PDGF是基质形成的另一种关键调节剂，其由许多肿瘤以旁分泌形式分泌，相信其促进成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的生长，促进基质形成和血管发生。PDGF最初被确定为猿肉瘤病毒的v-sis癌基因产物(Heldin，C.H.等人，J Cell Sci Suppl，1985，3，65-76)。该生长因子由两个肽链构成，称为A链或B链，它们的一级氨基酸序列具有60％同源性。所述链二硫化物交联，形成30kDa成熟蛋白，其由AA、BB或AB同型二聚体或异二聚体组成。发现PDGF在血小板中处于高水平，并由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。此外，在低氧条件下如在肿瘤组织血管形成较差时，PDGF的生成上调(Kourembanas，S.等人，Kidney Int，1997，51(2)，438-43)。PDGF以高亲和力结合至PDGF受体，一种1106氨基酸的124kDa跨膜酪氨酸激酶受体(Heldin，C.H.、A.Ostman和L.Ronnstrand，Biochim Biophys Acta，1998.1378(1)，79-113)。发现PDGFR是同型二聚体或异二聚体链，它们的氨基酸序列总共具有30％同源性，且它们的激酶结构域之间具有64％同源性(Heldin，C.H.等人，Embo J，1988，7(5)，1387-93)。PDGFR是酪氨酸激酶受体家族的一员，其具有包括VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c-Kit和FLT3的分开的激酶结构域。PDGF受体主要在成纤维细胞、平滑肌细胞和周细胞上表达，次要在神经元、肾小球膜、中枢神经系统的莱迪希细胞和施万细胞上表达。结合至受体后，PDGF诱导受体二聚化，并进行酪氨酸残基的自磷酸化和磷酸根移转，它们通过激活SH2蛋白结合结构域而增加受体的激酶活性并促进下游效应物的募集。许多信号转导分子与激活的PDGFR形成复合物，包括PI-3激酶、磷脂酶C-γ、src和GAP(p21-ras的GTP酶激活蛋白)(Soskic，V.等人，Biochemistry，1999，38(6)，1757-64)。通过PI-3激酶的激活，PDGF激活诱导细胞运动和迁移的Rho信号转导途径，并且通过GAP的激活，诱导通过p21-ras和MAPK信号转导途径的有丝分裂发生。
在成人中，相信PDGF的主要功能是促进和增加伤口愈合速率和保持血管稳态(Baker，E.A.和D.J.Leaper，Wound Repair Regen，2000.8(5)，392-8；Yu，J.，A.Moon和H.R.Kim，Biochem Biophys Res Commun，2001.282(3)，697-700)。发现PDGF在血小板中处于高浓度，并且对于成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞是有效的化学引诱物。除了其在伤口愈合中的作用，已知PDGF还帮助保持血管稳态。在新血管生长的过程中，PDGF募集周细胞和平滑肌细胞，它们是血管结构完整性所需要的。认为PDGF在肿瘤新血管形成的过程中具有相似的作用。作为其在血管发生中的作用的一部分，PDGF控制组织间隙液压，通过其对结缔组织细胞和细胞外基质之间相互作用的调节来调节血管通透性。抑制PDGFR活性可以降低间隙压力，并促进细胞毒素流入肿瘤中，改善这些活性剂的抗肿瘤功效(Pietras，K.等人，Cancer Res，2002.62(19)，5476-84；Pietras，K.等人，Cancer Res，2001.61(7)，2929-34)。
PDGF可以通过基质细胞或肿瘤细胞上的PDGRF受体的旁分泌或自分泌刺激直接促进肿瘤生长，或者通过重组扩增受体或激活受体而促进肿瘤生长。过度表达的PDGF可以转化人黑素瘤细胞和角质形成细胞(Forsberg，K.等人，Proc Natl Acad Sci USA.，1993.90(2)，393-7；Skobe，M.和N.E.Fusenig，Proc Natl Acad Sci USA，1998.95(3)，1050-5)，可能通过PDGF对基质形成和诱导血管发生的直接作用，这两种细胞类型不表达PDGF受体。在结肠癌、肺癌、乳癌和前列腺癌中也观察到了这种肿瘤基质的旁分泌刺激(Bhardwaj，B.等人，Clin Cancer Res，1996，2(4)，773-82；Nakanishi，K.等人，Mod Pathol，1997，10(4)，341-7；Sundberg，C.等人，Am J Pathol，1997，151(2)，479-92；Lindmark，G.等人，Lab Invest，1993，69(6)，682-9；Vignaud，J.M.等人，Cancer Res，1994，54(20)，5455-63)，其中肿瘤表达PDGF但不表达受体。在成胶质细胞瘤(Fleming，T.P.等人，CancerRes，1992，52(16)，4550-3)、软组织肉瘤(Wang，J.、M.D.Coltrera和A.M.Gown，CancerRes，1994，54(2)，560-4)和卵巢癌(Henriksen，R.等人，Cancer Res，1993，53(19)，4550-4)、前列腺癌(Fudge，K.、C.Y.Wang和M.E.Steams，Mod Pathol，1994，7(5)，549-54)、胰腺癌(Funa，K.等人，Cancer Res，1990，50(3)，748-53)和肺癌(Antoniades，H.N.等人，Proc NatlAcad ScI U SA，1992，89(9)，3942-6)中报道了肿瘤细胞生长的自分泌刺激，其中所分析的大部分肿瘤表达配体PDGF和受体。较少发现受体的配体非依赖性激活，但在慢性粒单核细胞白血病(CMML)中有过报道，其中染色体易位事件形成Ets样转录因子TEL和PDGF受体之间的融合蛋白。此外，在不包括c-Kit激活的胃肠基质肿瘤中发现了PDGFR的激活突变(Heinrich，M.C.等人，Science，2003，9，9)。
某些PDGFR抑制剂会干扰肿瘤基质生长，相信它们抑制肿瘤生长和转移。
在胚胎发育和一些血管发生依赖性疾病中，血管发生和血管生成的另一个主要调节剂是血管内皮生长因子(VEGF；也称为血管通透性因子VPF)。VEGF代表是促分裂原同工型家族，其由于选择的RNA剪接而以同型二聚形式存在。据报道VEGF同工型对血管内皮细胞具有高度特异性(关于综述，参见Farrara等人，Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等人，FASEB J.1999，13，9)。
据报道，VEGF表达由缺氧(Shweiki等人，Nature 1992，359，843)以及各种细胞因子和生长因子如白介素-1、白介素-6、表皮生长因子和转化生长因子诱导。到目前为止，已经报道VEGF和VEGF家族成员结合至三种跨膜受体酪氨酸激酶中的一种或多种(Mustonen等人，J.Cell Biol.，1995，129，895)、VEGF受体-1(也称为flt-1(fms样酪氨酸激酶-1))、VEGFR-2(也称为含有激酶插入结构域的受体(KDR))；KDR的鼠科动物类似物称为胎肝激酶-1(flk-1))和VEGFR-3(也称为flt-4)。已表明KDR和flt-1具有不同的信号转导性质(Waltenberger等人，J.Biol.Chem.1994，269，26988；Park等人，Oncogene1995，10，135)。因此，KDR在完整细胞内进行强烈的配体依赖性酪氨酸磷酸化，而flt-1呈现弱反应。因此，相信为了诱导VEGF介导的全部生理反应，与KDR结合是关键的要求。
在体内，VEGF在血管生成中发挥中心作用，并诱导血管发生和血管通透化。下调的VEGF表达帮助许多疾病的发生，这些疾病的特征是异常的血管发生和/或通透性过高的过程。相信用一些活性剂调节VEGF介导的信号转导级联可以提供控制异常血管发生和/或通透性过高的过程的有用模式。
血管内皮生长因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)和它们的受体(VEGFR2、VEGFR3)不仅是肿瘤血管发生的关键调节剂，而且是淋巴管发生的关键调节剂。在大多数肿瘤中，主要在肿瘤生长的过程中，通常以大大提高的水平表达VEGF、VEGF-C和VEGF-D。通过缺氧、细胞因子、癌基因如ras，或者通过肿瘤抑制基因的失活来刺激VEGF表达(McMahon，G.Oncologist 2000，5(Suppl.1)，3-10；McDonald，N.Q.；Hendrickson，W.A.Cell 1993，73，421-424)。
通过与它们的受体结合介导VEGF的生物学活性。相信VEGFR3(也称为Flt-4)主要在正常成人组织的淋巴内皮上表达，并且新淋巴管形成需要VEGFR3功能，但保持已有淋巴则不需要VEGFR3功能。VEGFR3在肿瘤中的血管内皮上也会上调。近期已确定VEGFR3的配体VEGF-C和VEGF-D是哺乳动物中淋巴管发生的调节剂。由与肿瘤相关的淋巴管发生因子诱导的淋巴管发生可以促进新血管向肿瘤内生长，为肿瘤细胞提供进入体循环的通路。侵入淋巴的细胞会通过胸导管找到它们进入血流的途径。肿瘤表达研究允许直接比较VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表达与直接涉及原发肿瘤扩散能力的临床病理学因子(例如淋巴结参与、淋巴侵入、继发转移和无疾病存活)。在许多情况下，这些研究显示淋巴管发生因子的表达和原发实体瘤转移能力之间具有统计学相关性(Skobe，M.等人，Nature Med.2001，7(2)，192-198；Stacker，S.A.等人，Nature Med.2001，7(2)，186-191；Makinen，T.等人，Nature Med.2001，7(2)，199-205；Mandriota，S.J.等人，EMBO J.2001，20(4)，672-82；Karpanen，T.等人，Cancer Res.2001，61(5)，1786-90；Kubo，H.等人，Blood 2000，96(2)，546-53)。
在恶性细胞中缺氧似乎对VEGF生成是重要的刺激物。肿瘤细胞对缺氧反应而发生的VEGF诱导需要激活p38 MAP激酶(Blaschke，F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等人，Oral Oncology 2002，38，251-257)。除了通过调节VEGF分泌而参与血管发生外，p38 MAP激酶还通过调节胶原酶活性和尿激酶纤溶酶激活物表达而促进恶性细胞侵入和不同肿瘤类型的迁移(Laferriere，J.等人，J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等人，Cancer Res.2000，60，7156-7162；Huang，S.等人，J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等人，Exp.Cell Res.2001，271，344-355)。
对于制备旨在治疗和预防癌症的药物，受体酪氨酸激酶Trk-A是另一个重要的靶。TrkA是神经生长因子(NGF)的高亲和力受体。相信肿瘤如胰腺癌、前列腺癌和乳癌的增殖和转移以及血管发生中涉及肿瘤中TrkA和NGF的表达。在胰腺癌、乳癌、卵巢癌和前列腺癌中报道了TrkA表达。近期研究显示，人前列腺和胰腺肿瘤细胞可以分泌NGF，它与其受体TrkA一起，产生自分泌回路，其促进这些肿瘤细胞的生长和存活(Ruggeri，B.A.等人，Curr.Med.Chem.1999，6：845-857；Weeraratna，A.T.等人，TheProstate 2000，45：140-148)。已假设用小分子TrkA抑制剂(Miknyoczki，S.J.等人，Clin.Cancer Res.1999，5：2205-2212；George，D.J.等人，Cancer Res.1999，59：2395-2401；Weeraratna，A.T.等人，Clin.Cancer Res.2001，7：2237-2245)和抗NGF抗体(Miknyoczki，S.J.等人，Clin.Cancer Res.2002，8：1924-1931)抑制NGF-TrkA信号转导途径不仅抑制异种移植物模型中神经内分泌肿瘤的生长，而且抑制其转移。此外，已证明NGF诱导内皮细胞增殖(Cantarella，G.等人，FASEB J.2002，16：1307)。这些形成新血管网络以供应生长中的肿瘤的细胞也表达VEGFR2酪氨酸激酶受体。通过它们的配体激活这些受体导致内皮细胞增殖、迁移和血管形成及稳定化(Albo，D.等人，Curr.Pharm.Des.2004，10：27-37；Thurston，G.，Cell Tissue Res.2003，31：61-68)。
原癌基因c-Met是受体酪氨酸激酶家族的一员，其编码由140-kDa跨膜β链和50-kDa细胞外α链组成的异二聚体复合物。该异二聚体复合物作为肝细胞生长因子(HGF)或分散因子(SF)的高亲和性受体而发生作用。c-Met/HGF信号对于正常的哺乳动物发育是必需的，而且已被证实在细胞生长、迁移、形态发生分化、以及三维管状结构的组织(如肾小管细胞、腺体形成等)中是特别重要的。c-Met和HGF在各种器官中被广泛表达，而且它们的表达在正常情况下被分别限制于上皮源的细胞和间质源的细胞中。现有多条令人激动的证据：HGF/c-Met信号在各种组织学类型的肿瘤的生长以及恶性发展方面具有重要的作用。异位超表达c-Met或HGF的细胞系在裸鼠中变为致癌性的和转移性的，而c-Met下调减少了它们的致癌潜力。依赖HGF的自分泌环被发现与骨肉瘤、横纹肌肉瘤以及乳癌有关(Trusolino和Comoglio，Nat Rev Cancer，2002，2，289-300)。c-Met或HGF转基因小鼠发育出转移性肿瘤(Wang，R.等人，J.Cell Biol.2001，153，1023-1034；Takayama等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1997，94，701-706)。c-Met表达的过表达已在许多种类的实体瘤中被发现，而且其与差的预后相关(Birchmeier，等人Mol.Cell Biol.，2003，4，915-925；Christensen，J.和Salgia，R.，CanLett.，2005，225，1-26)。将c-Met与人癌症联系在一起的明确证据来自罹患遗传性肾乳头癌的患者中种系活化突变的鉴别(Dharmawardana，等人，Curr.Mol.Med.，2004，4，855-868)。最后，在许多胃部肿瘤中观察到c-Met基因的扩增(Ponzetto，C.等人，Oncogene.1991，6，553-9)。
由于c-Met/HGF信号通路与致癌性及肿瘤进展之间的强的关联性，各研究组已在实施数种治疗方法。HGF/SF中和抗体(Cao等人，Proc Natl Acad Sci USA 2001，98，7443-8)、c-Met反义寡核苷酸(Kitamura等人，Br J Cancer 2000，83：668-73)、显性失活形式的Met蛋白(Firon等人，Oncogene 2000，19，2386-97；Furge等人，Proc NatlAcad Sci USA 2001，98，10722-7)、靶向Met mRNA的核酶(Abounader等人，J NatlCancer Inst，1999，91，1548-56；Abounader等人，FASEB J 2002，16，108-10)、以及小分子c-Met激酶抑制剂(Christensen等人，Cancer Res 2003，63，7345-55)都正在被研究，作为阻断c-Met活化以及抑制肿瘤生长、侵入和转移的可能策略。因此，鉴别出c-Met激酶活性的有效抑制剂有可能大大地抑制各种癌症类型的肿瘤生长。
慢性髓细胞性白血病(CML)是由癌基因蛋白Bcr-Abl导致的(Groffen，J.等人，J CellPhysiol Suppl，1984，3，179-191，Sattler，M.和Griffin，J.D.，Semin Hematol，2003，40，4-10)。作为CML的主要标志，Philadelphia染色体是由于染色体9和22之间的相互易位而在CML患者中形成的(Rowley，J.D.，Nature，1973，243，290-293)，而且该易位导致Bcr-Abl融合蛋白的形成(Groffen，J.和Heisterkamp，N.，Baillieres Clin Haematol，1987，1，983-999)。Abl蛋白是非受体酪氨酸激酶，其活性在正常细胞中被紧紧地调节。然而，该Bcr-Abl融合蛋白由于N端存在Bcr蛋白而被组成性地活化。该组成性活化蛋白在骨髓胚细胞阶段转化，由此产生CML(Kelliher，M.A.等人，Proc Natl Acad SciUSA，1990，87，6649-6653)。取决于易位中涉及的染色体上的准确断裂点，该融合蛋白的大小在185-230kDa之间变化，但210kDa蛋白质在CML中是最常见的。
研发伊马替尼(Imatinib)作为Bcr-Abl蛋白抑制剂来治疗CML患者，已在肿瘤学中开辟出靶向治疗的领域(Capdeville，R.等人，Nat Rev Drug Discov，2002，1，493-502)。罹患早期CML的患者在血液学水平和细胞遗传学水平都相应于90％以上的程度(Deininger，M.等人，Blood，2005，105，2640-2653，Talpaz，M.等人，Blood，2002，99，1928-1937)。然而，大多数的患者在长期治疗后对伊马替尼产生耐药性(Gorre，M.E.和Sawyers，C.L.，Curr Opin Hematol，2002，9，303-307)。目前，在患者中已观察到30种以上的伊马替尼抗性突变，而且这些突变中的大多数被限制在融合蛋白的激酶区域中的亚域。重要的是，三种突变，即T315I、E255K和M351T，占伊马替尼抗性的50％以上(Deininger，M.，Buchdunger，E.和Druker，B.J.，Blood，2005，105，2640-2653)。
近来，人们已进行了许多努力来克服CML患者中的伊马替尼抗性。例如，已有报道称BMS-354825是Bcr-Abl的抑制剂，而且还是Src族激酶的抑制剂。在细胞基试验中测试的15种伊马替尼抗性突变中，据称BMS-354825抑制除T315I之外该蛋白所有的突变形式(Shah，N.P.，等人，Science，2004，305，399-401)。已有报道称化合物AMN-107抑制Bcr-Abl激酶活性，其效力比伊马替尼大20倍。有报道称AMN-107抑制大多数的伊马替尼抗性突变，不包括T315I。在对抗E255K突变型的生化试验中，AMN-107也表现出稍弱的抑制作用(Weisberg，E.，等人，Cancer Cell，2005，7，129-141)。因此，对于治疗CML和伊马替尼抗性CML的治疗剂仍有非常大的尚未满足的医疗需求。
已描述某些二芳基脲具有作为丝氨酸-苏氨酸激酶和/或作为酪氨酸激酶抑制剂的活性。已经表明这些二芳基脲作为药物组合物中的活性成分用于治疗癌症、血管发生病症和炎性病症的用途。参见：Redman等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，9-12；Smith等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2775-2778；Dumas等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2047-2050；Dumas等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2051-2054；Ranges等人，Book of Abstracts，220th ACS National Meeting，2000，Washington，DC，USA，MEDI 149；Dumas等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1559-1562；Lowinger等人，Clin.Cancer Res.2000，6(suppl.)，335；Lyons等人，Endocr.-Relat.Cancer 2001，8，219-225；Riedl等人，Book of Abstracts，92nd AACRMeeting，2001，New Orleans，LA，USA，abstract 4956；Khire等人，Book of Abstracts，93rdAACR Meeting，2002，San Francisco，CA，USA，abstract 4211；Lowinger等人，Curr.Pharm.Design 2002，8，99-110；Regan等人，J.Med.Chem.2002，45，2994-3008；Pargellis等人，Nature Struct.Biol.2002，9(4)，268-272；Carter等人，Book ofAbstracts，92ndAACR Meeting，2001，New Orleans，LA，USA，abstract 4954；Vincent等人，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，2002，Orlando，FL，USA，abstract 1900；Hilger等人，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，2002，Orlando，FL，USA，abstract1916；Moore等人，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，2002，Orlando，FL，USA，abstract 1816；Strumberg等人，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，2002，Orlando，FL，USA，abstract 121；Madwed，Book of Abstracts，Protein Kinases：Novel TargetIdentification and Validation for Therapeutic Development，San Diego，CA，USA，2002；Roberts等人，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，2002，Orlando，FL，USA，abstract 473；Tolcher等人，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，2002，Orlando，FL，USA，abstract 334；and Karp等人，Book of Abstracts，38th AACR Meeting，SanFrancisco，CA，USA，abstract 2753。
尽管在本领域中已经有所进展，但仍然需要癌症治疗和抗癌化合物。
本发明化合物的用途可例如通过它们在以下描述的体外肿瘤细胞增殖试验中的活性来说明。在体外肿瘤细胞增殖试验与临床条件下的抗肿瘤活性之间的联系在本领域中早已是确定好的。例如，在体外肿瘤增殖试验中的应用已证实了以下物质的治疗用途：紫杉醇(Silvestrini等人Stem Cells 1993，11(6)，528-35)、taxotere(Bissery等人AntiCancer Drugs 1995，6(3)，339)、以及拓扑异构酶抑制剂(Edelman等人CancerChemother.Pharmacol.1996，37(5)，385-93)。
在此描述的化合物以及组合物，包括其盐和酯，都具有抗增殖活性，因而可用于治疗或预防与过度增殖有关的病症。
发明内容
本发明涉及以下方面：
(i)以下式(I)的化合物，包括其药物学可接受的盐、其代谢物、其溶剂化物、其水合物、其前药、其多晶型物及其非对映异构体形式，作为单离的立体异构体的形式和在立体异构体混合物内的形式。
式(I)
其中A是
Figure A20068005208700402
Figure A20068005208700403
L是连接在吡啶基的4或5位碳上的-S-或-O-，
R1是直链C3-6烷基、支链C3-6烷基、C3-6环烷基、甲基取代的C3-5环烷基、三氟甲基或C1-3烷基苯基，
R2是氢或甲基，
R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，
R5、R6和R7独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-5卤代烷基或C1-3烷氧基，其中R3、R4和R5中至少一个是氢，
R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-5卤代烷基、C1-3烷氧基、NO2、CN、C(O)C1-C3烷基、C(O)OC1-C3烷基、羟基、NH2、SO2NH2、SO2CH3、
CONH2、CONHCH3，其中R8、R9、R10和R11中的至少两个是氢，R12和R14独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-5卤代烷基或C1-3烷氧基，R13、R15和R17独立地是氢、C1-6烷基、羟基或C1-3烷氧基，以及R16、R18和R19独立地是氢、C1-6烷基或C1-3烷氧基。
令人感兴趣的化合物是以下的式(I)化合物，其中R1是支链C3-6烷基；R2是氢；R3是氢；R4是氢或甲基；R5、R6和R7独立地是氢、氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基，其中R5、R6和R7中至少一个是氢；R8、R9、R10和R11独立地是氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、NO2、CN、C(O)CH3或C(O)OCH2CH3，其中R8、R9、R10和R11中至少两个是氢；R12和R14独立地是氢、氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；R13、R15和R17独立地是氢、甲基、羟基或甲氧基；以及R16、R18和R19独立地是氢、甲基或甲氧基。
优选的化合物是以下的式(I)化合物，其中R1是叔丁基；R2是氢；R3是氢；R4是氢或甲基；R5、R6和R7独立地是氢或氟，其中R5、R6和R7中至少一个是氢；R8、R9、R10和R11独立地是氢、氯、氟、甲基、甲氧基、NO2或CN，其中R8、R9、R10和R11中至少两个是氢；R12和R14独立地是氢、氯、氟或甲基；R13、R15和R17独立地是氢、甲基或甲氧基；以及R16、R18和R19独立地是氢、甲基或甲氧基。
特别优选的化合物是以下式(II)者，包括其药物学可接受的盐、其水合物、其多晶型物及其非对映异构体形式，作为单离的立体异构体和立体异构体混合物的形式，
式(II)
其中
L是-S-或-O-，
R1是直链C3-6烷基、支链C3-6烷基、C3-6环烷基、甲基取代的C3-5环烷基、三氟甲基或C1-3烷基苯基，
R2是氢或甲基，
R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，
R5、R6和R7独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-5卤代烷基或C1-3烷氧基，其中R3、R4和R5中至少一个是氢，以及
R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-5卤代烷基、C1-3烷氧基、NO2、CN、C(O)C1-C3烷基、C(O)OC1-C3烷基、羟基、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、CONHCH3，其中R8、R9、R10和R11中至少两个是氢。
特别令人感兴趣的化合物是以下实施例1-74的化合物，它们是：
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-[4-({[(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-氨基]-羰基}-氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-[3-氟-4-({[(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-氨基]-羰基}-氨基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-[4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)--N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{3-叔丁基-5-[({[2-氟-4-({2-[(甲基氨基)-羰基]-吡啶-4-基}-氧基)-苯基]-氨基}-羰基)-氨基]-1H-吡唑-1-基}-苯甲酸乙酯
●3-{3-叔丁基-5-[({[2-氟-4-({2-[(甲基氨基)-羰基]-吡啶-4-基}-氧基)-苯基]-氨基}-羰基)-氨基]-1H-吡唑-1-基}-苯甲酸甲酯
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-苄基-1-(2，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-苄基-1-(2，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-苄基-1-(2，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-甲基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-甲基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-甲基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-({4-[({[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-甲基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
●4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺，
以及其盐、其代谢物、其溶剂化物、其水合物、其前药、其多晶型物及其非对映异构体形式(作为单离的立体异构体和立体异构体混合物的形式)；
(ii)药物组合物，其包含式(I)的化合物，包括以下实施例1-74的化合物或者其盐、代谢物、溶剂化物、水合物、前药、多晶型物及非对映异构体形式(作为单离的立体异构体和立体异构体混合物的形式)，而且还包括它们的组合；以及
(iii)(i)的化合物或(ii)的组合物作为单一活性剂或者与其它活性成分如细胞毒性治疗剂组合用于治疗例如过度增殖性和/或血管发生病症的用途。
另外，本发明涉及筛选患者以测定他们对本发明化合物的敏感性的方法。例如，本发明涉及选择罹患一种疾病的个体并用式I化合物治疗的方法，其包括按照任何有效顺序的以下步骤中的一个或多个，例如，测量由罹患一种疾病的个体中得到的样品中的Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl的表达或活性，及向鉴别出表达或活性水平发生改变(如高或低)的个体给药所述式I化合物，其中所述化合物是本发明的化合物。
以上所列以及在实施例中的化合物在以下的通用方法中以式I表示。
以上所列以及在表1中的限定的式I化合物及其盐、代谢物、溶剂化物、水合物和前药，包括多晶型物及非对映异构体形式(单离的立体异构体和立体异构体混合物的形式)以及它们的组合，在此都被统称为“本发明的化合物”。
在实施例中描述的化合物仅是本发明的代表，并且应理解到，本发明的范围并并限于实施例的范围。本领域技术人员将认识到，在实施本发明时可对所公开的结构、材料、组合物以及方法进行各种改进，而此等改进被视为在本发明的范围之内。
定义
在使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等词语的复数形式时，这也意味着单个的化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等。
本发明的化合物可能含有一个或多个不对称中心，这取决于期望的各种取代基的位置和性质。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型或(R，S)构型存在。在某些情况下，也可能因为给定键周围的限制旋转而存在不对称性，例如连接特定化合物的两个取代芳环的中心键。环上的取代基也可能以顺式或反式形式存在。意欲将所有这些构型(包括对映体和非对映体)包括在本发明的范围内。优选的化合物为具有产生更期望的生物学活性者。本发明的化合物的分离、纯或部分纯化的异构体或消旋混合物也包括在本发明的范围内。通过本领域中已知的标准技术可以实现所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离。
通过按照常规方法，例如通过用旋光酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映体而拆分消旋混合物，可以获得旋光异构体。合适的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以基于非对映体的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶将非对映异构体的混合物分离成它们的单个非对映体。然后从分离的非对映体盐中释放旋光碱或酸。用于分离旋光异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，进行或不进行常规衍生化，最优选择之以最大地分离所述对映体。合适的手性HPLC柱由Diacel制造，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等等，它们全部是可常规选择的。也可以使用进行或不进行衍生化的酶分离。同样可以通过利用旋光原料的手性合成获得式I的旋光化合物。
本发明还涉及本文公开的式I化合物的有用形式，例如所有在此公开的式I表示的化合物的药学可接受的盐、共同沉淀物、代谢物、水合物、溶剂化物和前药。术语“药学可接受的盐”指本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐，例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。药学可接受的盐包括通过作为碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。药学可接受的盐还包括其中主要化合物作为酸并与合适的碱反应形成的盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐。本领域技术人员会进一步认识到，通过许多已知方法中的任何一种使请求保护的化合物与合适的无机或有机酸反应，可以制备所述化合物的酸加成盐。或者，通过各种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应，制备碱金属和碱土金属盐。
本发明的化合物的代表性盐包括通过本领域中公知的方法从例如无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐和季铵盐。例如，这些酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
碱盐包括碱金属盐如钾盐和钠盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，以及与有机碱如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的铵盐。此外，可以用如下试剂将含有碱性氮的基团季碱化：低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；芳烷基卤如苄基和苯乙基溴等。
还可以用不稳定的官能团进一步修饰本发明的某些化合物，在体内给药后，所述官能团裂解以提供母体活性剂和无药理活性的衍生(官能)团。通常称为前药的这些衍生物可以用于例如改变所述活性剂的理化性质、使所述活性剂靶向于特定组织、改变所述活性剂的药动学和药效学性质并减少不期望的副作用。
本发明的前药包括例如本发明的合适化合物的酯，它们是良好耐受的、药学可接受的酯，如烷基酯，包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯或戊酯。可以使用其它酯如苯基(C1-C5)烷基酯，但优选甲酯。用于本发明的溶剂化物是如下形式的本发明化合物，其中溶剂分子形成固态的复合物，包括但不限于乙醇和甲醇。水合物是溶剂化物的特殊形式，其中所述溶剂为水。
用于合成前药的方法描述于下列关于该主题的综述中，将它们对这些方法的描述引入本文作为参考：
Higuchi，T.；Stella，V.eds.Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems.ACS SymposiumSeries.American Chemical Society：Washington，DC(1975).
Roche，E.B.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs.American Pharmaceutical Association：Washington，DC(1977).
Sinkula，A.A.；Yalkowsky，S.H.JPharm Sci.1975，64，181-210.
Stella，V.J.；Charman，W.N.Naringrekar，V.H.Drugs 1985，29，455-473.
Bundgaard，H.，ed.Design of Prodrugs.Elsevier：New York(1985).
Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.J.Med.Chem.1980，23，1275-1282.
Han，H-K；Amidon，G.L.AAPS Pharmsci 2000，2，1-11.
Denny，W.A.Eur.J.Med.Chem.2001，36，577-595.
Wermuth，C.G.in Wermuth，C.G.ed.The Practice of Medicinal Chemistry AcademicPress：San Diego(1996)，697-715.
Balant，L.P.；Doelker，E.in Wolff，M.E.ed.Burgers Medicinal Chemistry And DrugDiscovery John Wiley & Sons：New York(1997)，949-982.
术语“敏感性”广泛地用于表示应答能力、毒性或者其他副作用等。例如，本发明涉及本发明涉及测定可通过本发明的化合物调节的病症的方法，其包括在患有所述病症的细胞中测量Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl的表达或活性。所得结果可以用于确定或者预测一个个体是否会对本发明的化合物产生应答。例如，如果该病症是肿瘤，则可用该方法预测该肿瘤对本发明的化合物是否敏感。术语“敏感(的)”是指肿瘤可用其治疗，例如导致肿瘤退化或者细胞死亡，抑制细胞增殖，抑制肿瘤生长，抑制肿瘤转移等。
一种病症如肿瘤是否对本发明的化合物敏感可常规地进行测定。例如，可检测表现出该病症的细胞或组织(如肿瘤细胞、活体组织检查样品等)，以确定是否存在Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl活性、及其水平。当鉴别出异常(如高)的表达和/或活性水平时，这表明该个体将对本发明的化合物产生应答，并且由此获益。基因表达水平(如mRNA水平)、基因扩增或者基因产物活性(如酪氨酸激酶活性)的水平都可被用来表征所述细胞在有关相应基因和信号通路方面的状态。例如，本发明的靶基因具有酪氨酸激酶活性，因此激酶活性可用于评估该细胞或组织状态。在以下的实施例中，活性可通过查看被其磷酸化的底物的水平来测量。这可如实施例中那样定量(例如使用同位素、光谱学等)或者半定量地进行，其中所述水平是通过肉眼评估的并且给出+1至+4的水平强度。例如，已有高水平的磷酸化底物(以及表现出高活性的大量细胞)的细胞或组织可被认为具有高水平的激酶活性，并且因此是用本发明化合物进行治疗的候选者。可评估一个以上的活性，而且由数个靶得到的结果可用于确定个体的病症(如肿瘤)是否会对本发明的化合物进行应答。
靶活性的水平可以是相对于对照或者其他标准的。例如，“高”水平因而可以是其中测量到的细胞表达的活性或磷酸化底物的量在统计学上高于用作对比的标准或对照。高水平也可以是其中25％或更多的细胞表达了靶活性。
该方法可进一步包括以下步骤：对比用正常对照的样品中的表达，或者由正常或未受影响的组织中得到的样品中的表达。该对比可对照标准以电子形式(如对照数据库(database))等来手工进行。所述正常的对照可以是提供用于试验的标准样品，其可由相同患者的附近但未受影响的组织中得到，或者其可以是预先确定的值，等等。基因表达、蛋白表达(如细胞中的丰度)、蛋白活性(如激酶活性)等可被确定。
例如，对癌症患者的活体组织检查也可用于分析Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl的存在、数量和/或活性。它们中的一个或多个的异常的(如增加的)表达或者活性都可表明该癌症是可靶向的并用本发明的化合物治疗。增加的激酶活性表明该相应的激酶被活化或超量表达，建议使用本发明的化合物对其进行治疗。
除活体组织检查样品外，表达也可在其他体液中进行测量，如血清、血液、脑脊髓液、尿等，例如在周围血淋巴细胞(PBL)。
另外，可在所述组织是否正经历新血管形成以及形成多少的基础上选择并监控罹患癌症的患者。这可如上所述进行评估，例如使用用于血管标记物(如CD31)的免疫组织化学、VGFR配体的循环水平等。
患者的选择和监控也可在以下基础上完成：在体液(如血液)中是否出现超过正常水平的衍生于各种受体的被释放的胞外域，包括Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl的外细胞部分。检测方法可常规进行，例如使用特异性结合外细胞域的抗体。
测量表达包括测定或者检测细胞中存在的多肽的量或者被其释放的量，以及测量隐伏mRNA，其中存在的mRNA的量被认为反映了由该细胞制造的多肽的量。另外，Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl的基因可进行分析，以确定是否存在对异常表达或多肽活性负责的基因缺陷。这些基因的序列是可公开得到的。
通用制备方法
用于制备本发明的此实施方案中所用化合物的具体方法取决于期望的具体化合物。在制备本发明的具体化合物的途径中，诸如具体取代基的选择的因素起重要作用。那些因素容易被本领域普通技术人员识别。
通过使用已知的化学反应和程序可以制备本发明的化合物。但是，给出下列一般制备方法以帮助读者合成本发明的化合物，并在下面描述工作实施例的实验部分中给出更详细的具体实施例。
根据常规化学方法和/或下面公开的方法，可以从可商购的原料或从可根据普通常规化学方法制备的原料制备本发明的化合物。下面给出用于制备所述化合物的通用方法，并在实施例中具体说明代表性化合物的制备。
在专利文献中已经描述了包括吡唑基脲在内的二芳基脲的具体制备，它们可以用于本发明的化合物。例如：Miller S.等人，“使用对称和不对称二苯基脲抑制p38激酶”PCT国际申请WO 9932463；Miller，S等人“使用对称和不对称取代的二苯基脲抑制raf激酶”PCT国际申请WO 9932436；Dumas，J.等人，“使用取代的杂环脲抑制p38激酶活性″PCT国际申请WO 9932111；Dumas，J.等人，“通过使用N-杂芳基-N’-(杂)芳基脲抑制raf激酶来治疗肿瘤的方法″PCT国际申请WO 9932106；Dumas，J.等人，“使用芳基-和杂芳基-取代的杂环脲抑制p38激酶活性”PCT国际申请WO 9932110；Dumas，J.，等人，“使用芳基-和杂芳基-取代的杂环脲抑制raf激酶”PCT国际申请WO 9932455；Riedl，B.，等人，“作为raf激酶抑制剂的O-羧基芳基取代的二苯基脲”PCT国际申请WO 0042012；Riedl，B.，等人，“作为p38激酶抑制剂的O-羧基芳基取代的二苯基脲”PCT国际申请WO 00 41698；Dumas，J.等人″作为p38激酶抑制剂的包含氮杂原子的杂芳基脲″U.S.专利申请公布US20020065296；Dumas，J.等人，″制备作为raf激酶抑制剂的N-芳基-N′-[(酰基-苯氧基)-苯基]脲″，PCT国际申请WO 0262763；Dumas，J.等人，″使用喹啉基、异喹啉基或吡啶基脲抑制raf激酶″PCT国际申请WO 0285857；Dumas，J.等人，″制备作为raf激酶抑制剂并用于治疗肿瘤和/或癌细胞生长的喹啉基、异喹啉基或吡啶基-脲″U.S.专利申请公布US20020165394。所有上述专利申请均引入本文作为参考。
本发明的化合物可通过通用方法1(反应路线1)来制备，其中式1.1的5-氨基吡唑化合物和式1.2的胺偶联在一起形成式I的脲。该方法是在偶联剂如羰基二咪唑，羰基双三唑、光气、双光气、三光气等存在下发生的。在该方法中，异氰酸酯可原位形成也可不形成。该偶联步骤可在惰性溶剂中于0℃至回流的温度下进行，所述溶剂例如是二噁烷、二乙基醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯等。如现有技术中所述，该偶联可通过单独使用这些试剂或者在存在有机或无机碱的情况下实现。
通用方法1
反应路线1
其中取代基R1、R2、R3、R4和A、任选取代的亚苯基B、任选取代的吡啶M以及连接基团L的例子如本发明的化合物，包括上述以及表1中所列的化合物，以及以下讨论的其中间产物中所定义。
式(1.2)的芳香胺通常按照每摩尔式(1.1)的化合物1-3mol的量使用；等摩尔量或略微过量的式(1.2)的化合物是优选的。式(1.1)的化合物与式(1.2)的胺的反应通常在较宽的温度范围内进行。通常情况下，它们在-20至200℃、优选0-100℃、更优选25-50℃的温度范围内进行。该反应的这些步骤通常在大气压下进行。然而，其也可在超过大气压或者在减压(例如在0.5-5bar范围内)下进行。反应时间通常在较宽的范围内变化。通常情况下，反应在2-24小时、优选6-12小时后完成。
或者，本发明的化合物可根据通用方法2(反应路线2)中所示的反应顺序来合成。这些化合物可通过使式(1.2)的芳基胺与式(2.2)的异氰酸酯反应来合成。
通用方法2
反应路线2.
Figure A20068005208700531
其中取代基R1、R2、R3、R4和A、任选取代的亚苯基B、任选取代的吡啶M以及连接基团L的例子如所述中间产物以及本发明的化合物中所定义。
式(2.2)的化合物可根据本领域技术人员已知的方法来合成。例如，异氰酸酯of式(2.2)的异氰酸酯可原位制备或者在用光气或光气等同物如三氯甲基氯甲酸酯(双光气)、双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)或N，N’-羰基-二咪唑(CDI)或N，N’-羰基-双三唑(CDT)处理式(1.1)的氨基-吡唑化合物时进行分离。或者，式2.2的化合物可通过Curtius类型的重排由相应的吡唑-甲酸衍生物得到。
合成本发明的化合物的另一种方法示于反应路线3中。
反应路线3
Figure A20068005208700532
其中取代基R1、R2、R3、R4和A、任选取代的亚苯基B、任选取代的吡啶M以及连接基团L的例子如所述中间产物以及本发明的化合物中所定义。
式(1.1)的氨基吡唑与式3.1的氯甲酸的反应形成式(3.1)的芳基氨基甲酸酯，其可进行分离并纯制，或者可直接用于下一步反应中。随后在碱存在下使芳基氨基甲酸酯(3.2)与式(1.2)的胺偶联，产生式I的化合物。
本领域技术人员将认识到，对于制备本发明的化合物，存在多种可替代的方法。例如，吡唑基脲衍生物上的取代基可通过合适的方法进行转化以提供式I的本发明化合物。实施例7提供了通过该方法制备式I化合物的一个例子。
中间产物的合成
中间产物可市售得到，或者可根据本领域已知的标准方法和/或类似于以下所示的方法之一来制备。
5-氨基吡唑化合物(式(1.1)的化合物)
式(1.1)的5-氨基吡唑化合物可通过各种方法来制备。在专利文献中已经描述了具体制备，它们可以用于本发明的化合物。例如：Keerigan，F.等人，“制备作为治疗剂的哌嗪衍生物”PCT国际申请WO 9703067；Dumas，J.等人，“使用芳基-和杂芳基-取代的杂环脲抑制p38激酶活性”PCT国际申请WO 9932110；Regan，J.等人，J.Med.Chem.2003，464676-4686；Regan等人，J.Med.Chem.2002，45，2994-3008；Rudolph，J.等人，“制备用于治疗糖尿病的苯胺基吡唑化合物”PCT国际申请WO 2004050651；Rudolph，J.等人“制备用于治疗糖尿病的杂芳基氨基吡唑化合物”U.S.专利申请公布US2005192294。所有上述专利申请都在此并入作为参考。合成路线4-6示出了这些方法中的一些。
反应路线4
Figure A20068005208700541
其中取代基R1、R2和A的例子如所述中间产物以及本发明的化合物中所定义。
在反应路线4中，任选取代的乙腈与合适取代的酯(4.1)以及碱的缩回形成氰基酮(4.2)。如果需要，其中R1为任选取代的苯基的式(4.1)酯可由相应的式R1-Br的溴代化合物来制备，例如通与BuLi和CO2反应形成式R1-COOH的酸，其可被酯化为(4.1)。式(4.2)的化合物接着与式(4.3)的取代的肼反应，形成所希望的氨基吡唑(1.1)。如果所述氰基酮(4.2)是可市售得到的，则第一步可省略。
反应路线5表明了其中R2＝H的式(1.1)化合物的合成。
反应路线5
Figure A20068005208700551
(1.1)，R2＝H
其中取代基R1和A的例子如所述中间产物以及本发明的化合物中所定义。
在反应路线5中，乙腈与腈(5.1)缩回，形成烯氨基腈(5.2)，其接着与肼(4.3)反应形成(1.1a)[(1.1)，其中R2＝H]。
反应路线6显示了式(1.1c)的化合物的合成，其中R2为任选取代的(C1-C6)烷基，而取代基R1和A的例子如中间产物以及本发明化合物中所对于。
反应路线6
Figure A20068005208700561
                             (1.1)其中R2＝任选
Alk＝任选取代的(C0-C4)烷基   取代的(C1-C6)烷基
*合适的硼酸酯包括
R2B(OR′)2其中R′是低级烷基，或两个R′基可形成一个环，
如
Figure A20068005208700562
以及三聚硼酸酯如
Figure A20068005208700563
反应路线6显示了如何通过卤化反应、然后通过Suzuki或Stille偶联反应引入非H的R2基团而将式(1.1a)的氨基吡唑转化为其他的式(1.1c)的氨基吡唑化合物。该Stille反应的产物(1.1d)也可通过例如氢化反应来还原，形成式(1.1c)的饱和的化合物。
肼类化合物(式(4.3)的化合物)
式(4.3)的肼可市售得到或者可如反应路线7中所示来制备。
反应路线7
Figure A20068005208700571
其中A如上述反应路线1中所定义。
式(7.1)的取代胺通过在酸如HCl存在下与亚硝酸盐接触而被转化为重氮盐。该重氮盐随后例如通过在酸如HCl存在下使用氯化锡作为还原剂而被还原。
合成式(4.3)化合物的替代方法描述于反应路线8中。
反应路线8
Figure A20068005208700572
X＝Cl，Br，l
其中A如上述反应路线1中所定义。
式(8.1)的化合物与二苯甲酮腙(8.2)在催化剂和配位体存在下反应，得到中间产物(8.3)。优选的是，该反应使用钯催化剂(如乙酸Pd(II))在膦配位体如4，5-双(二苯基膦基)呫吨存在下进行。添加碱是优选的，尤其是在使用叔丁醇钾时。该反应最好是在无水条件下于合适的溶剂如甲苯中进行。中间产物(8.3)可以(4.3)的原位形式用于反应路线4和5中，或者其可在酸存在下、优选在部分含水的条件下被转化为式(4.3)的化合物。
式(1.1)的5-氨基吡唑化合物可通过本领域技术人员已知的方法被进一步功能化，然后与式(1.2，反应路线1-3)的酮基-腈化合物偶联。例如，反应路线9说明了烷氧基取代的5-氨基吡唑的操作方法。
反应路线9
Figure A20068005208700581
其中取代基R1、R2和A如上述反应路线1中所定义。
在反应路线9中，式(9.1)的氨基吡唑化合物进行脱甲基化，形成相应的式(9.2)的羟基化合物(例如，使用三溴化硼，在DMF中的硫羟酸(thiolate)甲酯，二苯基膦化锂，或本领域已知的等价物)。式(9.2)的化合物则又可进一步通过烷基化反应被处理，例如用烷基卤化物如Y-Br、Y-l或Y-Cl，或者通过与烷醇如Y-OH的Mitsunobu反应，得到氨基吡唑化合物of式(9.3).
式(1.2)的胺
式(1.2)的胺可市售得到或者可通过本领域技术人员已知的方法来合成。具体而言，在上述引用的二芳基脲专利文献中已描述了各种式(1.2)的芳香胺化合物。这些式(1.2)的芳香胺的一些具体例子以及描述制备这些胺化合物的参考文献都提供在下表中。
Figure A20068005208700591
Figure A20068005208700601
Figure A20068005208700611
参考文献：(a)Riedl等人，U.S.专利申请公布US 2003207872(2003)；(b)Funahashi等人，PCT国际申请WO 2002032872(2002)；(c)Dumas等人，PCT国际申请WO2004078748(2004)；(d)Borzilleri等人，U.S.专利申请公布US 20050245530(2005)；(e)Renhowe等人，PCT国际申请WO 2003082272(2003)；(f)Floersheimer等人，PCT国际申请WO 2003099771(2003)；(g)Riedl等人，U.S.专利申请公布US 2003181442(2003)；(h)Buchstaller等人，PCT国际申请WO 2005082853；(i)Bruge等人，PCT国际申请WO 2005005389.
式(1.2)的芳香胺的合成方法的例子示于反应路线10中：
反应路线10
Figure A20068005208700621
在合成本发明的化合物以及合成用于合成本发明的化合物的中间产物时有可能使用的合成转化对于本领域技术人员是已知的或者是可得到的。有关合成转化的文集可在例如以下文献汇编中找到：
J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版；John Wiley：New York(1992)
R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，第2版.；Wiley-VCH：NewYork(1999)
F.A.Carey；R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，第2版；Plenum Press：New York(1984)
T.W.Greene；P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版；JohnWiley：New York(1999)
L.S.Hegedus，Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules，第2版；University Science Books：Mill Valley，CA(1994)
L.A.Paquette编辑，The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis；JohnWiley：New York(1994)
A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；C.W.Rees编辑，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations；Pergamon Press：Oxford，UK(1995)
G.Wilkinson；F.G A.Stone；E.W.Abel编辑.，Comprehensive OrganometallicChemistry；Pergamon Press：Oxford，UK(1982)
B.M.Trost；I.Fleming，Comprehensive Organic Synthesis；Pergamon Press：Oxford，UK(1991)
A.R.Katritzky；C.W.Rees编辑，Comprehensive Heterocylic Chemistry；PergamonPress：Oxford，UK(1984)
A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven编辑，Comprehensive HeterocylicChemistry II；Pergamon Press：Oxford，UK(1996)
C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor编辑，Comprehensive Medicinal Chemistry：Pergamon Press：Oxford，UK(1990).
另外，有关合成方法以及相关课题的综述包括：Organic Reactions；John Wiley：New York；Organic Syntheses；John Wiley：New York；Reagents for Organic Synthesis：John Wiley：New York；The Total Synthesis of Natural Products；John Wiley：New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis；John Wiley：New York；Annual Reports inOrganic Synthesis；Academic Press：San Diego CA；and Methoden der OrganischenChemie(Houben-Weyl)；Thieme：Stuttgart，Germany。另外，合成转化的数据库包括：Chemical Abstracts，其可通过CAS OnLine或SciFinder来检索；Handbuch derOrganischen Chemie(Beilstein)，其可通过使用SpotFire来检索，以及REACCS。
本发明化合物的组合物
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的组合物。通过向有此需要的患者给药，这些组合物可以用于获得期望的药理作用。为了本发明的目的，患者是需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括如下药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选为如下载体，其在与活性成分的有效活性相容的浓度下对患者相对无毒和无害，因此与可归因于载体的任何副作用都不损害活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选为对被治疗的特定病状产生结果或发挥影响的量。可以用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单元形式将本发明的化合物与本领域公知的药学可接受的载体一起口服、胃肠外、局部、鼻腔、眼科、眼用、舌下、直肠、阴道等给药。
对于口服给药，可以将化合物配制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭、锭剂、熔融物(melts)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以根据本领域已知用于制备药物组合物的方法来制备。固体单元剂型可以是普通的硬壳或软壳明胶型胶囊剂，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与常规片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉组合下列成分一起压片：粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；用于帮助片剂在给药后崩解和溶出的崩解剂如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶；用于改善片剂颗粒流动性和防止片剂材料粘至片剂模具和冲头的润滑剂如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、钙或锌；染料、着色剂和矫味剂如薄荷、冬青油或樱桃调料，用于增强片剂的美学质量，并使患者更易于接受它们。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂如水和醇，例如乙醇、苄醇和聚乙二醇，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣存在，或者另外地改良所述剂量单元的物理形式。例如可以用虫胶、糖或两者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散粉末和颗粒适于制备水混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂掺合的活性成分。上面已经提到的试剂是合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例。也可以存在其它赋形剂如上述甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂如大豆磷脂和卵磷脂，(3)源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。
将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或矿物油如液体石蜡中，由此可以配制油混悬剂。所述油混悬剂可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。所述混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制。这些制剂还可以含有缓和剂，防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，以及矫味剂和着色剂。
本发明的化合物也可以作为化合物在优选生理学可接受的稀释剂中的可注射剂量，与药学可接受的载体一起胃肠外给予，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给予，所述药学可接受的载体可以是无菌液体或液体的混合物，如水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液、醇如乙醇、异丙醇或十六醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇、甘油缩酮如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇、醚如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学可接受的表面活性剂如肥皂或洗涤剂、助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂和其它药用助剂。
可用于本发明的胃肠外制剂的油的实例为来自石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂如烷基、芳基和烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐和磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐；以及混合物。
本发明的胃肠外组合物典型地在溶液中含有约0.5重量％至约25重量％的活性成分。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了使注射部位的刺激最小或消除注射部位的刺激，这些组合物可以含有非离子表面活性剂，其亲水亲油平衡值(HLB)优选为约12至约17。这些制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％至约15重量％。所述表面活性剂可以是具有上述HLB的单个组分，或者可以是具有期望HLB的两种或多种组分的混合物。
用于胃肠外制剂的表面活性剂的实例为聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类如失水山梨糖醇单油酸酯，和通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成的环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物。
所述药物组合物可以是无菌可注射水混悬剂的形式。可以根据已知方法，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇如十七乙烯氧基十六醇的缩合产物、环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或者环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯来配制这些混悬剂。
所述无菌可注射制剂也可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或甘油二酯。此外，在制备可注射制剂时可以使用脂肪酸如油酸。
本发明的组合物也可以以用于直肠给予药物的栓剂的形式给予。通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合可以制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，并因此会在直肠中熔化以释放药物。这些材料为例如可可脂和聚乙二醇。
在本发明的方法中采用的另一制剂采用经皮递送装置(“药贴”)。这些经皮药贴可以用于连续或间断地以控制的量输入本发明的化合物。用于递送药剂的经皮药贴的构造和使用在本领域中是公知的(参见例如1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，该文献引入本文作为参考)。这些药贴可以构造成连需、脉冲或按需要递送药剂。
用于胃肠外给药的控释制剂包括本领域中已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。
可能期望或需要通过机械递送装置向患者引入所述药物组合物。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用在本领域中是公知的。用于例如直接将药物给予脑的直接技术通常包括向患者的心室系统中安置药物递送导管，以绕过血脑屏障。用于向机体特定的解剖区域转运活性剂的一种这样的可植入递送系统描述于1991年4月30日授权的美国专利5,011,472。
如果需要或期望，本发明的组合物也可以含有其它常规的药学可接受的混合成分，通常称为载体或稀释剂。可以利用用于将这些组合物制备成合适剂型的常规程序。这些成分和程序包括下列参考文献中所述的那些，它们各自被引入本文作为参考：Powell，M.F.等人，“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G“ParenteralFormulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S.等人，“Excipients and Their Use in Injectable Products”PDA Journal of PharmaceuticalScience & Technology 1997，51(4)，166-171。
适于为其所欲给药途径配制组合物的普通使用的药用成分包括：
酸化剂(例如包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(例如包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺)；
吸附剂(实例包括但不限于粉末纤维素和活性炭)；
气雾剂推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮和氩)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射液和抑菌注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不限于明胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素)；
食用香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙皮油、薄荷油和香兰素)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白色软膏、黄软膏和玫瑰水软膏)；
促渗剂(经皮递药)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、单价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于十六醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于天冬甜素、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇和蔗糖)；
片剂抗粘剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、未交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波尔阿克里林钾盐、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助剂流(实例包括但不限于胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、十六醇和石蜡)；
张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基十六醇、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可以例示如下：
无菌IV溶液：可以用无菌注射用水制备期望的本发明的化合物的5mg/mL溶液，并且如果需要则调节pH。为了给药，用无菌5％右旋糖将溶液稀释成1-2mg/mL，并在约60分钟内作为IV输液给药。
用于IV给药的冻干粉末：可以用(i)100-1000mg冻干粉末形式的期望的本发明的化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％右旋糖将制剂复制成10至20mg/mL的浓度，用盐水或5％右旋糖将其进一步稀释为0.2-0.4mg/mL，并在15-60分钟内IV推注或IV输注给药。
肌内悬浮液：可以制备用于肌内注射的下列溶液或悬浮液：
50mg/mL期望的本发明的水不溶性化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苄醇
硬壳胶囊：通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充每个标准两片式硬明胶胶囊来制备大量单元胶囊。
软明胶胶囊：准备活性成分在可消化油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过容积式泵注射到熔融的明胶中，形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物中，制备水混溶型药物混合物。
片剂：通过常规程序制备大量片剂，使剂量单元为100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以施用合适的水和非水包衣以增加口感、改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。口服这些单元，而不需水来立即溶出和递送药物。将活性成分与含有成分如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体混合。通过冻干和固态萃取技术将这些液体固化成固体片剂或胶囊。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性糖和聚合物或发泡组分一起压制，以制备不需要水而速释的多孔基质。
治疗过度增殖性疾病的方法
本发明涉及使用上述化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可用于抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分化，和/或产生编程性细胞死亡。该方法包括给予包括人在内的有此需要的哺乳动物一定量的本发明的化合物，其有效治疗所述病症。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和影响皮肤的其它增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤如乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症和它们的远处转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道的癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和hypophtalmic胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体肿瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人肾乳头癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(伴有或不伴有纤维层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉/下咽/鼻咽/口咽癌和唇及口腔癌以及扁平细胞。
淋巴瘤包括但不限于艾滋病相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和多毛细胞白血病。
这些病症不但在人中异被充分表征，而且以类似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可以通过给予本发明的药物组合物得到治疗。
在本文中所用的术语“治疗”通常用于表示对患者的处置或者关心，用于对抗、减缓、降低、缓解、改善疾病或病症如癌症的状况等。
治疗激酶疾病的方法
本发明还涉及治疗与异常激酶活性(如酪氨酸激酶活性)有关的疾病的方法，所述激酶包括但不限于KDR(VEGFR2)、Trk-A、c-Met和Bcr-Abl，该方法包括给药有效量的本发明化合物。疾病包括癌症(例如在此所述的那些)、与血管发生相关的疾病(见上)、细胞增殖疾病等。例如，在许多肿瘤类型中都发现了c-Met超量表达和突变，所述肿瘤包括例如实体瘤、遗传性肾乳头癌、肝细胞癌(如儿童型)以及胃部肿瘤。在多种癌症中报道了Trk-A表达和突变，所述癌症包括例如胰腺、乳腺、卵巢、前列腺癌、甲状腺乳头状癌、髓样甲状腺癌(包括家族形式)、以及急性髓细胞性白血病。Bcr-Abl以及该激酶的突变是慢性髓细胞性白血病(CML)的诱因。
有效量的本发明化合物可用于治疗上述疾病，包括在上述背景部分中提到的那些疾病(如癌症)。然而，无论作用机理和/或在所述激酶与所述疾病之间的关系如何，这些癌症以及其他疾病都能够用本发明的化合物治疗。
术语“异常激酶活性”或者“异常酪氨酸激酶活性”包括编码该激酶的基因的任意异常表达或活性或者该基因编码的多肽的任意异常表达或活性。此等异常活性的例子包括但不限于所述基因或多肽的超量表达；基因扩增；产生组成型活性的(constitutively-active)或机能亢进的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性，特别是VEGFR2、Trk-A、c-Met和/或Bcr-Abl的激酶活性的方法，其包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药(如酯)、及其非对映异构体形式。激酶活性可在细胞中(如体外)、或者在哺乳动物个体的细胞内、特别是在有治疗需要的人类患者中被抑制。
本发明的化合物可用于以下文献中描述的任何适应症：美国专利6,946,471；6,921,763；6,855,728；6,723,694；6,660,744；6,468,529；6,350,754；6,297,238；6,214,344；6,207,152；6,099,841；6,057,105；6,051,593；5,734,039；5,707,624；5,686,292；以及5,646,036。这些文献的每一篇都在此整体并入作为参考。
治疗血管发生疾病的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常血管发生有关的疾病和病症的方法。不适当和异位的血管发生可能对有机体有害。许多病理病状与无关血管的生长有关。这些病症包括例如糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变(Aiello等人，NewEngl.J.Med.1994，331，1480；Peer等人，Lab.Invest.1995，72，638)、年龄相关的黄斑变性(AMD；参见Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维组织形成、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等。此外，与癌和瘤组织有关的供血增加促进生长，导致肿瘤迅速扩大和转移。而且，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为脱离的细胞提供流出途径，促进癌症的转移和扩散结果。因此，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防任何前述的血管发生病症，例如通过抑制和/或减少血管形成，通过抑制、阻断、降低、减少等内皮细胞增殖或者血管发生中涉及的其他类型，以及使细胞死亡或此等细胞类型的编程性死亡。
本发明的化合物及组合物可按照常规方法来测试血管生成活性，例如使形成血管的细胞群与本发明的化合物接触，然后测定该化合物对血管形成的作用。能够形成血管的任意细胞群都能够被利用。有用的模型包括例如体内Matrigel型试验；肿瘤新血管生成试验；CAM试验；BCE试验；细胞迁移试验；HUVEC生长抑制试验；动物模型(例如，在无胸腺小鼠中的肿瘤生长、兔子模型中的慢性缺血下肢、癌症模型等)；体内系统，例如患者(如用于治疗心机梗塞的血管生成疗法)中存在的心脏或四肢；需要治疗的宿主，如罹患血管发生相关疾病的宿主，所述疾病例如是癌症、缺血综合征、动脉阻塞性疾病，以提高侧支循环，提高生物工程组织中的血管生长，等等。
细胞可包括例如内皮细胞、上皮细胞、肌细胞、胚胎细胞以及成人干细胞、外胚层细胞、间质细胞、内胚层细胞、瘤细胞、血细胞、牛CPAE(CCL-209)、牛FBHE(CRL-1395)、人HUV-EC-C(CRL-1730)、鼠SVEC4-10EHR1(CRL-2161)、鼠MS1(CRL-2279)、鼠MS1 VEGF(CRL-2460)、干细胞等。术语“能够形成血管”不是指具体的细胞类型，而是简单地表示该群中的细胞在合适的条件下能够形成血管。在某些情况下，所述细胞群有可能是异质的，包括一种以上的细胞类型，仅其中的一些能够实际上分化为血管，而另外的则需要启动、保持等血管形成的表达。
可用于测定化合物或组合物对血管发生的作用的模型是基于观察，其中在将添加有生长因子(如FGF-1)的重组基膜基质如Matrigel皮下注射入宿主动物中时，内皮细胞被重新征集入该基质中，在数天的期间中形成新血管。参见例如Passaniti等人，Lab.Invest.，67：519-528，1992。为稳定所述生长因子和/或减慢其由所述基质中的释放，所述生长因子可结合在肝素或其他稳定剂上。该基质也可周期性地重新输注生长因子，以增强并延长血管生成过程。更具体而言，包含FGF-1的Matrigel栓塞植入物可被皮下植入至宿主小鼠中。首先输入的FGF将内皮细胞吸引入该植入物中，但并不导致新血管形成。在大约10-15天之后，该植入物可重新输注FGF-1。该FGF-1刺激在该植入物中已存在的内皮细胞，启动血管发生过程。
用于研究血管发生的其他有用的系统包括例如肿瘤外植体的新血管形成(如U.S.专利5,192,744；6,024,688)、鸡尿囊绒膜(CAM)试验(如Taylor和Folkman，Nature，297：307-312，1982；Eliceiri等人，J.Cell Biol.，140，1255-1263，1998)、牛毛细管内皮(BCE)细胞试验(如U.S.专利6,024,688；Polverini，P.J.等人，Methods Enzymol.，198：440-450，1991)、迁移试验、HUVEC(人脐带血管内皮细胞)生长抑制试验(如U.S.专利6,060,449)。
细胞群能够与所述化合物或组合物以任意的方式在对其合适的任意条件下接触，以发挥对所述细胞的作用。将化合物转运至所述细胞的方式可取决于测试剂的类型，如其化学性质，以及所述细胞群的性质。通常情况下，化合物必须能够接近所述细胞群，所以其转运形式(或转运后形式)必须使所述细胞群经历生理上的变化，例如，以与该细胞接触。例如，如果意欲使所述药剂进入所述细胞，必要时，其可与有利于或者促进细胞透入度的任意手段结合，例如与抗体或对细胞表面抗原特异性的其他试剂、脂质体、脂质、螯合剂、靶向部分等。细胞也可例如通过电穿孔、压力变化等进行处理、处置等，以增强转运。
基于评价用于治疗过度增殖性病症的化合物的已知标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过标准药理学测定确定对上述哺乳动物病症的治疗，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂量。在治疗这些病状中的一种时，所给予的活性成分的量可以根据如下考虑广泛变化：所用的具体化合物和剂量单元、给药模式、治疗时期、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病状的性质和程度。
给予的活性成分的总量通常为约0.001mg/kg至约200mg/kg体重/天，优选为约0.01mg/kg至约20mg/kg体重/天。应注意，给药方案的选择对于使用于治疗增殖性疾病如癌症的药物的功效和安全性最大化特别重要。临床有用的给药方案为每日给药三次到每四周给药一次。此外，在某一段时间中不向患者给药的“休药期”对于药理作用和耐受性之间的总体平衡可能是有益的。单元剂量可以含有约0.5mg至约1500mg活性成分，并且可以每日给药一次或多次或者少于每日给药一次。注射给药，包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射和使用输注技术的平均每日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部给药方案优选为0.1至200mg，每日给药一至四次。经皮浓度优选为保持每日剂量为0.01至200mg/kg所需的浓度。平均每日吸入给药方案优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体起始和持续给药方案将根据下列因素变化：由主治诊断医生确定的病状性质和严重性、所用具体化合物的活性、患者的年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物排泄速率、药物组合等。本领域技术人员使用常规治疗测试可以确定本发明的化合物或其药学可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗模式和剂量数量。
本发明的化合物可以作为单一活性剂给药，或者与一种或多种其它药物组合给药，其中所述组合不引起不可接受的副作用。例如，本发明的化合物可以与已知的抗过度增殖病症或其它适应症的活性剂等以及与其掺合物和组合组合。
所述额外的药物可以是阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素α(alfaferone)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌醇、别嘌呤醇(aloprim)、阿洛西(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼(anzmet)、达依泊汀α(aranesp)、阿格拉滨(arglabin)、三氧化二砷、依西美坦、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、乌苯美司、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米(bortezomib)、白消安、降钙素、坎帕斯(campath)、卡培他滨、卡铂、康士德、cefesone、西莫白介素、盐酸柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、枸橼酸柔红霉素脂质体、地塞米松、地塞米松磷酸钠、雌二醇戊酸酯、地尼白介素2、醋酸甲泼尼龙、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚二乙基、大扶康、多西他塞、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、ellence、止敏吐胶囊(emend)、表柔比星、阿法依泊汀、红细胞生成素针剂、依他铂、左旋咪唑片、微粉化雌二醇制剂、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀粉针剂、依替膦酸、依托泊苷磷酸酯、依托泊苷、法倔唑、头孢唑兰、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟拉达滨、5-氟脱氧尿苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康、氢化可的松、eyrthro-hydroxynonyladenine、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、内含子A、易瑞沙(iressa)、伊立替康、凯特瑞、香菇多糖硫酸盐、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、醋酸亮丙立德、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛菲司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴铵、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素制剂、6-巯基嘌呤、美钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、脂质体多柔比星(Myocet)、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭(neulasta)、纽曼格、优保津(neupogen)、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣(Pegasys)、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、普罗马林、丙卡马肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、利比(rebif)、186铼依替膦酸盐、利妥昔单抗、重组干扰素α-2a、罗迈新、盐酸毛果芸香碱片剂、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙制剂、膦门冬酸、干细胞治疗、链脲菌素、氯化锶-89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、tastolactone、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨蝶呤、三羟甲密胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、牛胆汁提取物、右雷佐生粉针剂、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干扰素β-1b、affinitak、氨蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入物、166钬DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、镇眼帽贝血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥利默森(oblimersen)、长春新碱脂质体、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯(tarceva)、DHA-紫杉醇(taxoprexin)、胸腺素α-1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、Trans MID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。
可以添加到所述组合物中的任选的抗过度增殖活性剂包括但不限于在the MerckIndex，第11版(1996)中关于癌症化疗药物方案列出的化合物，该文献引入本文作为参考，所述化合物如天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡马嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(adriamycine)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖活性剂包括但不限于在Goodmanand Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，编辑：Molinoff等人，由McGraw-Hill出版，1225-1287页(1996)中公认用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，该文献引入本文作为参考，所述化合物如氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、erythrohydroxynonyladenine、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷-磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三羟甲密胺、尿苷和长春瑞滨。
适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖活性剂包括但不限于其它抗癌药如埃坡霉素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
通常，将细胞毒性和/或细胞抑制活性剂与本发明的化合物或组合物一起使用将：
(1)与给予单个活性剂相比，在减少肿瘤生长方面获得更好的功效或者甚至消除肿瘤，
(2)为给药提供更少量的所给予的化疗药，
(3)与用单个活性剂化疗和某些其它组合疗法中观察到的相比，所提供的化疗治疗在患者中被良好耐受，具有更少的有害药理并发症，
(4)在哺乳动物尤其是人中提供更广泛的不同癌症类型治疗谱，
(5)在被治疗患者中提供更高的响应速率，
(6)与标准化疗治疗相比，在被治疗患者中提供更长的存活时间，
(7)为肿瘤进展提供更长的时间，和/或
(8)与其中其它抗癌药组合产生拮抗作用的已知情况相比，获得功效和耐受性结果至少与单独使用所述活性剂的结果一样好。
多肽检测可通过任意已知的方法来进行，例如通过蛋白质印迹、ELISA、斑点印迹、免疫沉淀、RIA、免疫组织化学等。例如，制备组织切片，并用特异性抗体标记(直接或间接的，并用显微镜肉眼观察)。多肽的量可无需显色来定量，例如通过制备目标样品的溶解产物，然后通过ELISA或Western法测量每一定量组织中的多肽的量。可以使用抗体和其他特异性结合剂。对于如何进行测定没有任何限制。
可使用允许测定样品中目标核酸(如对于Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl等的基因、mRNA等)的数量和/或是否存在的测试法。测试可在单细胞水平或者在包含许多细胞的样品中进行，其中该测试是对样品中存在的整个细胞和组织集合的“平均”表示。可使用任意合适的测试形式，包括但不限于例如Southern印迹分析、Northern印迹分析、聚合酶链反应(“PCR”)(如Saiki等人，Science，241：53，1988；U.S.专利4,683,195、4,683,202和6,040,166；PCR Protocols：A Guide to Methods and Applications，Innis等人编辑，Academic Press，New York，1990)、逆转录酶聚合酶链反应(“RT-PCR”)、锚式PCR、cDNA端的快速扩增(“RACE”)(如Schaefer in Gene Cloning and Analysis：CurrentInnovations，Pages 99-115，1997)、连接酶链反应(“LCR”)(EP 320 308)、一侧PCR(Ohara等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，86：5673-5677，1989)、指标化方法(如U.S.专利5,508,169)、原位杂交、差异显示(differential display)(如Liang等人，Nucl.Acid.Res.，21：3269 3275，1993；U.S.专利5,262,311、5,599,672和5,965,409；WO97/18454；Prashar and Weissman，Proc.Natl.Acad.Sci.，93：659-663，及U.S.专利6,010,850和5,712,126；Welsh等人，Nucleic AcidRes.，20：4965-4970，1992，及U.S.专利5,487,985)以及其他RNA指纹分析技术、基于核酸序列的扩增(“NASBA”)以及其他基于转录的扩增系统(如U.S.专利5,409,818和5,554,527；WO 88/10315)、多核苷酸阵列(如U.S.专利5,143,854、5,424,186、5,700,637、5,874,219和6,054,270；PCT WO 92/10092；PCT WO 90/15070)、Qbeta复制酶(PCT/US87/00880)、链置换扩增(“SDA”)、修复链反应(“RCR”)、核酸酶保护测试法、基于减数的方法、快速扫描等。其他有用的方法包括但不限于例如基于模板的扩增法、竞争性PCR(如U.S.专利5,747,251)、基于氧化还原的测试法(如U.S.专利5,871,918)、基于Taqman的测试法(如Holland等人，Proc.Natl.Acad，Sci.，88：7276-7280，1991；U.S.专利5,210,015和5,994,063)、基于实时荧光的监测法(如U.S.Pat.5,928,907)、分子能量转移标记(如U.S.专利5,348,853、5,532,129、5,565,322、6,030,787和6,117,635；Tyagi和Kramer，Nature Biotech.，14：303-309，1996)。对于基因或者蛋白表达的单细胞分析合适的任意方法都可使用，包括原位杂交、免疫细胞化学、MACS、FACS、流式细胞仪等。对于单细胞测试，表达产物可用抗体、PCR或其他类型的核酸扩增(如Brady等人，Methods Mol.& Cell.Biol.2，17-25，1990；Eberwine等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.，89，3010-3014，1992；U.S.Pat.No.5,723,290)进行测量。这些方法以及其他方法都可常规地进行，如在上述出版物中描述的那样。
Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl的活性可通过常规方法来评估，例如在以下实施例中描述的方法，或者使用激酶活性的标准测试法。
测量表达包括评估所述基因的转录和翻译机的所有方面。例如，如果引物缺陷导致或者被怀疑导致所述疾病，则可通过检测转录产物(如RNA)，通过检测翻译产物(如多肽)，由此通过查看该基因中的引物序列(如测序或者限制酶作图)来估算(如“评估”)一个样品。可使用测量该基因是否为功能性的任意手段，包括多肽、多核苷酸、以及用于基因生物活性的功能测试法。
在评估时，有用的是用所述结果对比不与该疾病相关的基因，或者是在未受影响的组织或相同组织的未受影响的区域中的相同基因。该对比的性质可常规地确定，这取决于如何完成该评估。例如，如果检测样品的mRNA水平，则正常的mRNA水平可用作对照，或者已知未受所述疾病影响的基因。检测mRNA的方法是众所周知的，而且如上所述，例如但不限于Northern印迹分析、聚合酶链反应(PCR)、逆转录酶PCR、RACEPCR等。类似地，如果多肽产物被用于评估该基因，则在正常组织样品中的该多肽可被用作对照，或者是已知其表达未受所述疾病影响的不同基因的多肽。这些仅是如何进行此类方法的一些例子。
如果患者的具体基因型已知与癌症相关，特别是与Flk-1、Trk-A和/或Abl的异常表达相关的基因型，包括这些基因中的突变，则也可对需要治疗的患者加以选择。本发明涉及选择治疗患者的方法，其涉及测定由个体中得到的样品中的Flk-1、Trk-A和/或Abl的表达水平，其中异常的表达水平与疾病相关，然后向鉴别出具有所述异常表达的个体给药本发明的化合物。本发明涉及选择治疗患者的方法，其涉及测定由个体中得到的样品中是否存在Flk-1、Trk-A和/或Abl基因突变，其中突变与疾病相关，然后向鉴别出具有所述突变的个体给药本发明的化合物。
是否存在突变可通过常规方法来确定，例如由个体得到细胞或组织样品，由其中提取核酸，测定目标基因的基因序列或结构(使用例如mRNA、cDNA、基因组DNA等)，对比该目标基因的序列或结构以及正常基因的结构，其中序列或结构中的差异表明在该个体的基因中存在突变。突变可使用任意有效的方法来测定，例如对比标准基因与所述个体基因之间的限制酶图、核苷酸序列、氨基酸序列、RFLP、DNAse部位、DNA甲基化指纹(如美国专利6,214,556)、蛋白断裂位置、分子量、电泳迁移率、电荷、离子迁移率等。也可对比蛋白质。为进行此等方法，可对比所有或者部分基因或多肽。例如，如果使用核苷酸序列，可测序整个基因，包括引物、内含子和外含子，或者仅测序和对比其一部分，例如exon1、exon2等。
本发明还提供评估本发明化合物在治疗疾病中的效力的方法，包括按照任意有效顺序的一个或多个以下步骤：例如，测量由已用本发明的化合物治疗的所述个体得到的样品中Raf、VEGFR-2、VEGFR-3、p38、PDGFR-beta和/或Flt-3的表达或活性，然后确定所述化合物对所述表达或活性的作用。该测量步骤可如上所述来进行。
例如，活体组织检查样品可由已用本发明的化合物治疗的患者中取出，然后测试上述信号分子是否存在和/或活性。如上所述，癌组织中降低水平的磷酸-ERK(例如，与正常组织或者治疗之前对比)，表明该化合物具有体内效力以及治疗效果。
确定所述化合物对表达或活性的作用包括：进行组织样品与对照或其他类型的标准之间的对比步骤。可以使用的标准的例子包括但不限于治疗之前的组织样品、由未受影响的组织或者由已受影响的组织中未受影响的区域(例如由未转化、癌性等的组织的区域)得到的组织样品等。标准也可以是一个值或者数值范围，其为对于该标记物早已确定的正常水平表达的代表。该对比也可对在用本发明的化合物治疗期间由至少两个不同的时间点收集的样品之间进行。例如，可由开始药物治疗后的不同时间收集多个样品，并用表达和/或活性水平的分析来监测该个体的发展/预测，例如，该个体对所述药物方案的反应如何。可以使用任意的时间点，如每日、每周二次、每周、每二周、每个月、每年、多个时间点(至少2、3、4、8、12等)。
术语“确定作用”表示对该化合物产生的结果进行分析和/或鉴别。可鉴别任意类型的作用，例如，表达和/或活性降低、下调、被抑制、被阻断、增加、上调、未改变等。
该方法可用于确定合适的剂量和给药方案，例如，给药多少化合物以及以何频率给药该化合物。通过监测其对所述组织中的信号分子的作用，医生可确定合适的治疗方案以及是否可实现所希望的作用，例如调节或抑制所述信号转导通路。例如，如果该化合物对降低(knocking down)标记物如Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl的量无效，则可增加患者的剂量或者更频繁地给药。类似地，如果表明该化合物可有效地降低Flk-1、Trk-A、c-Met和/或Abl或者对于该疾病而言其他的标记物的水平，则可降低给药剂量和/或频率。因为该化合物可在与其他治疗组合时给药，如放射、化疗以及其他药剂，所以该患者的监测可用于评估所述治疗方案对疾病发展的组合效果。
缩写和首字母缩略词
本领域的有机化学家所使用的缩写列表都出现在每一卷Journal of Organic Chemistry的第一期中，该列表通常是冠以Standard List of Abbreviations的表格。所述列表中包括的缩写以及本领域的有机化学家所使用的全部缩写都在此并入作为参考。对于本发明，化学元素是根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87来识别的
更具体而言，在本文使用以下缩写时，它们具有以下含义。
缩写
1H NMR     质子核磁共振
Ac         乙酰基
AcOH       乙酸
amu        原子质量单位
aq         含水的
atm        大气
Bu         丁基
CDI        1，1’-羰基二咪唑
CDT        1，1’-羰基双三唑
Figure A20068005208700801
     硅藻土过滤剂的品牌，Celite Corporation的注册商标
DCE        1，2-二氯乙烷
DCM        二氯甲烷
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲基亚砜
ES         电喷雾
Et         乙基
Et2O       二乙基醚
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
h          小时
HEPES      N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)
HPLC       高压液相色谱
LC-MS      液相色谱-偶联质谱
LHMDS      双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
M          摩尔浓度
m/z        质量与电荷比
Me      甲基
MeCN    乙腈
MeOH    甲醇
mg      毫克
MHz     兆赫兹
min     分钟
mL      毫升
mmol    毫摩尔
mol     摩尔
MPLC    中压液相色谱
NaOAc   醋酸钠
NMR     核共振光谱
Ph      苯基
ppm     每百万份
Pr      丙基
psi     磅每平方英寸
Rf      TLC保留因子
RT      保留时间(HPLC)
rt      室温
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱
TMSCI    三甲基甲硅烷基氯
在以下实施例中报道的百分产率是基于以最低摩尔量使用的起始成分。对空气和水份敏感的液体和溶液都通过注射器或者导管来转移，并通过橡胶隔膜引入至反应容器中。商业级别的试剂和溶剂都可使用而无需进一步纯制。术语“减压浓缩”或“减压除去溶剂”通常是指使用大约15mm Hg的Buchi旋转蒸发器。在某些情况下，离心多样品蒸发器(如GeneVac Atlas)被用于减压除去溶剂。所有温度都以未经校正的摄氏度(℃)来报告。薄层色谱(TLC)在经预先涂铺的玻璃衬底的硅胶60A F-254250μm板上进行。
电子撞击质谱(EI-MS)是用装配有Hewlett Packard 5890气相色谱的Hewlett Packard5989A质谱仪得到的，其中所述色谱带有J&W DB-5柱(0.25μM涂层；30mx0.25mm)。离子源保持在250℃，而且光谱是以每个扫描2秒的速度扫描50-800amu。
LC-MS：用装有两个Gilson 306泵、一个Gilson 215自动进样器、一个Gilson二极管阵列检测器、一个YMC Pro C-18柱(2×23mm，120A)的Gilson HPLC系统和具有z-喷雾电喷雾离子化的Micromass LCZ单个四极质谱仪获得高压液相色谱-电喷雾质谱(HPLC ES-MS)。以2秒内120-1000amu扫描谱图。ELSD(蒸发光散射检测器)数据也由类似的通道获得。以1.5mL/min进行梯度洗脱，其中缓冲液A为含0.02％TFA的在水中的2％乙腈，而缓冲液B为含0.02％TFA的在水中的2％乙腈。如下洗脱样品：以90％A洗脱0.5分钟，在3.5分钟内缓慢升为95％B，并在95％B下保持0.5分钟，然后在0.1分钟内使柱回到起始条件。总运行时间为4.8分钟。
NMR：常规的一维NMR光谱是在300/400MHz Varian Mercury-plus分光计上进行的。所述样品溶解在得自Cambridge Isotope Labs的氘代溶剂中，然后转移至5mm IDWilmad NMR管中。在293K下得到所述光谱。化学位移以ppm记录，然后参考合适溶剂的信号，对于1H光谱，例如丙酮-d6为2.05ppm，DMSO-d6为2.49ppm，CD3CN为1.93ppm，CD3OD为3.30ppm，CD2Cl2为5.32ppm，而CDCl3为7.26ppm。缩写：br，宽峰；s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；ddd，双双双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。
制备性HPLC：典型地使用装有两个Gilson 322泵、Gilson 215自动进样器、Gilson二极管阵列检测器和YMC Pro C-18柱(20×150mm，120A)的Gilson HPLC系统，在反相模式下进行制备HPLC，用含有0.5％TFA的乙腈水溶液洗脱。使用梯度洗脱，其中缓冲液A为含0.1％TFA的水，而缓冲液B为含0.1％TFA的乙腈。将样品溶于MeOH或MeOH/DMSO中，浓度为约50mg/mL。注射体积为约2-3mL/注射。典型地如下洗脱样品：用在15分钟内10-90％B以25mL/min的流速洗脱，保持2分钟，回到10％B。通过在254或220nm处进行UV检测收集期望的部分，并通过使用GeneVac离心多样品蒸发器进行减压蒸发。
制备性MPLC：通过标准硅胶“闪蒸色谱”技术(例如Still，W.C.等人，J.Org.Chem.1978，43，2923-5)，或者通过使用硅胶短柱和装置如Biotage Flash系统(Biotage，Charlottesville，VA)进行制备中压液相色谱(MPLC)。可以使用多种洗脱溶剂，如实验方案中所述。
本发明的化合物可通过使用上述这些方法来制备。以下具体的实施例仅是用于进一步说明本发明，但绝不应理解为是对本发明范围的限制。
制备中间产物
中间产物1
制备3-环戊基-3-氧代丙腈
Figure A20068005208700831
在70℃下向NaH(2.75g，68.7mmol)在THF(15mL)中的悬浮液内滴加环戊烷甲酸甲酯(8.00g，62.4mmol)和无水乙腈(3.91mL，74.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。该混合物在70℃-72℃下搅拌16小时，冷却至室温，然后用乙酸乙酯和盐酸稀释。有机层顺序地用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯制即被使用。
中间产物2
制备5，5-二甲基-3-氧代己腈
在-78℃下向溶解在THF(50mL)中的乙腈(6.31，153.6mmol)混合物内添加LHMDS(156.3mL，1.0M THF溶液)，然后在-78℃下添加3，3-二甲基丁酸甲酯在THF(50mL)中的溶液。反应混合物温热至rt，然后添加NaHCO3(100mL，饱和溶液)。分离各层，然后水层用醚(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到所希望的产物，其未经纯制即用于下一步中。1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ3.47(s，2H)，2.44(s，2H)，1.03(s，9H).
中间产物3
制备3-氨基-3-(4-氟苯基)丙烯腈
Figure A20068005208700833
向4-氟苄腈(5.00g，41.3mmol)和乙腈(4.35mL，82.5mmol)在甲苯(100mL)中的溶液内添加叔丁醇钾(13.9g，124mmol)。反应混合物搅拌24h，然后通过缓慢地添加碳酸氢钠水溶液使反应停止。所得的悬浮液用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物用EtOH/Et2O研磨，得到白色固体的3-氨基-3-(4-氟苯基)-丙烯腈(6.20g，93％)。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ4.23(s，1H)，6.20(s，2H)，7.22(ddd，2H)，7.71(m，2H).
中间产物4
制备3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20068005208700841
向4，4-二甲基-3-氧代戊腈(7.54g，59.7mmol)和4-氟苯基肼(10.0g，59.7mmol)在无水EtOH(100mL)中的溶液内滴加乙酸(4.8mL，83.5mL)。The reaction wasstirred at reflux under N2 for 18h.反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残留物在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。分离有机层，顺序地用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗残留物通过MPLC进行纯制(用10-15％EtOAc/己烷洗脱)，形成12.4g(89％)希望的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59-7.53(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，5.36(s，1H)，5.19(br s，2H)，1.19(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+233.9，RT 1.95min.
中间产物5
制备4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苄腈
类似于5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺中描述的方法，用4-氰基苯基肼替代4-氟苯基-肼，由此制备标题化合物(85％产率)。LC-MS m/z[M+H]+＝241，RT＝2.39min.
中间产物6
制备4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)苯甲酸
Figure A20068005208700851
使4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(4.52g，36.15mmol)、4-肼基苯甲酸(5.00g，32.86mmol)和乙酸(2mL)在EtOH/THF(1∶1)中的混合物回流16h。冷却后，减压浓缩溶剂，并将粗产物重新溶解在EtOAc中。有机层顺序地用Na2CO3饱和水溶液以及盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤并减压浓缩至其一半体积。所得的沉淀物过滤，用冷的EtOAc洗涤所述固体，并在高真空下干燥，得到白色固体状的标题化合物(8.4g，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，7.99(d，J＝6.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，5.42(s，1H)，5.39(s，2H)，1.21(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝260，RT＝1.83min.
中间产物7
制备4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
Figure A20068005208700852
在0℃下向无水甲醇中滴加TMSCI(12.57g，115.0mmol)。10min后，滴加4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基苯甲酸(3.00g，11.57mmol)在无水甲醇中的溶液，并在80℃下搅拌反应混合物16h。减压除去挥发性溶剂，而粗产物在EtOAc和Na2CO3饱和水溶液之间分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。所得的固体用己烷研磨，过滤，并在高真空下干燥，得到2.23g(71％)固体状的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(d，J＝12.0Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.97(s，2H)，3.90(s，3H)，1.26(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝274，RT＝2.74min.
中间产物8
制备4-(3-叔丁基-5-苯氧基羰基氨基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068005208700861
向4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯(5.3g，19.4mmol)在无水THF(200mL)中的溶液内缓慢地添加苯基氯甲酸(6.81mL，54.3mmol)、然后添加碳酸钠(2.1g，19.4mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯(500mL)，接着添加饱和碳酸钠(300mL)。有机层用饱和碳酸钠(3x)以及盐水(1x)洗涤，在MgSO4上干燥，然后减压浓缩。残留物用醚洗涤，形成4.3g(56％)希望的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38-7.11(m，5H)，6.41(s，1H)，3.87(s，3H)，1.27(s，1H)；LC-MS m/z[M+H]+＝394.1，RT＝3.53min.
中间产物9
制备5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺
Figure A20068005208700862
按照与4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)苯甲酸所述相同的方法，用4-甲氧基苯基肼替换4-肼基苯甲酸，由此制得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.40(d，J＝5.1Hz，2H)，6.98(d，J＝4.8Hz，2H)，5.32(s，1H)，5.05(s，2H)，3.77(s，3H)，1.20(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝246，RT＝1.76min.
中间产物10
制备4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)苯酚
向5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺(5.3g，21.6mmol)在无水DCM(43.2mL)中的搅拌溶液内分批地添加三氯化铝(14.4g，108.0mmol，5.0eq)，然后在回流下搅拌该反应物18小时。反应混合物冷却至室温，倾倒在乙酸乙酯中，而有机层顺序地用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。由DCM/醚中结晶，得到白色固体的标题化合物(2.71g，54％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)，5.25(s，1H)，4.91(broad s，2H)，1.13(s，9H)；LC-MSm/z[M+H]+＝232，RT＝1.13min；TLC Rf＝0.13(35％EtOAc己烷溶液).
中间产物11
制备5-叔丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐
Figure A20068005208700872
向4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(5.0g，40mmol)和3-甲氧基-苯基肼盐酸盐(7.0g，40mmol)在无水乙醇(200mL)中的溶液内添加乙酸(1.2mL)。反应混合物在回流下加热过夜，然后冷却至室温，并减压浓缩。残留物与乙酸乙酯(200mL)混合，接着用饱和NaHCO3水溶液、水以及盐水洗涤。该溶液进行干燥(Na2SO4)，过滤以及减压浓缩蒸发。残留物重新溶解在乙醇(100mL)中。添加2M HCl在醚中的溶液，并搅拌该混合物30min。减压除去溶剂，固体残留物用己烷(50mL)研磨并洗涤，然后真空干燥过夜，形成固体产物5-叔丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐(5.46g，56％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(t，1H)，7.10(m，3H)，5.60(s，1H)，3.80(s，3H)，1.30(s，9H)；LC-MSm/z[M+H]+＝246.2，RT＝1.90min.
中间产物12
制备3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯酚
Figure A20068005208700881
在500-mL圆底烧瓶中加入5-叔丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐(8.42g，30mmol)和盐酸吡啶(13.8g，120mmol)。反应混合物在搅拌下净加热至195℃共3h。该混合物冷却至室温，添加水(300mL)和EtOAc(300mL)，然后有机相用NaHCO3饱和水溶液以及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残留物通过MPLC(用80∶20己烷/EtOAc洗脱)进行纯制，形成产物3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯酚(1.3g，19％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.20(t，1H)，7.00(m，2H)，6.50(d，1H)，5.30(s，1H)，5.10(bs，2H)，1.30(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝232.2，RT＝0.57min.
中间产物13
制备3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20068005208700882
将3-氧代-4-苯基丁腈(0.831g，5.22mmol)和3-氟苯基肼盐酸盐(0.849g，5.22mmol)溶解在乙醇(15mL)中。向该混合物内添加催化量的乙酸(0.1mL)，然后该混合物在回流下加热6小时。使反应混合物冷却，并在EtOAc(50mL)和10％NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。分离各相，而有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。残留物通过MPLC(用1∶3 EtOAc/己烷洗脱)进行纯制，得到产物3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.16g，83％)，其为白色晶体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.54-7.49(m，3H)，7.35-7.25(m，4H)，7.30-7.21(m，1H)，7.14-7.04(m，1H)，5.40(s，1H)，5.40(s，2H)，3.82(s，2H)；LC-MS m/z 268.2[M+H]+，RT 2.79min.
中间产物14
制备苯基[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸酯
Figure A20068005208700891
向3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.15g，4.30mmol)和碳酸钾(1.49g，10.76mmol)在THF(50mL)中的悬浮液内添加苯基氯甲酸(0.28mL，10.76mmol)。反应混合物在25℃下搅拌整个周末。反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。有机相在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。残留物用己烷研磨，得到白色固体，其通过过滤除去，并在真空炉中干燥，形成1.42g(85％)的产物[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸苯基酯。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)(9.1(br s，1H)，7.60-7.40(m，4H)，7.39-7.25(m，6H)，7.37-7.15(m，4H)，6.32(s，1H)，4.02(s，2H).
中间产物15
制备[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸苯基酯
Figure A20068005208700892
5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(3.18g，13.63mmol)和碳酸钾(7.54g，54.52mmol)在THF(30mL)中的悬浮液用苯基氯甲酸(7.04g，44.98mmol)处理。该反应物于氮气和室温下搅拌48小时。该混合物接着用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液以及盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并减压浓缩。粗残留物通过MPLC(用95/5至90/10己烷/EtOAc洗脱)进行纯制，形成4.32g(89％)希望的产物。1H-NMR(DMSO-d6)(10.11(br s，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.42-7.31(m，4H)，7.25-7.20(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，6.38(s，1H)，1.28(s，9H).
中间产物16
制备(3-叔丁基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯基酯
步骤1：制备4-肼基吡啶
Figure A20068005208700901
向4-氯吡啶盐酸盐(3.75g，0.025mol)在乙醇(20mL)中的溶液内添加水合肼(4.9mL，0.1mol)。反应混合物在回流向搅拌16h。冷却至rt后，产物沉淀出来，并通过过滤收集。该固体用冷的乙醇和H2O洗涤，然后干燥。粗产物用己烷研磨，得到2.82g(78％)的固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.8(s，1H)，8.1(s，2H)，6.82-7.06(bs，2H)，4.94(s，2H)；ES-MS m/z 110.1[M+H]+，LCMS RT(min)1.03.
步骤2：制备3-叔丁基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-胺
Figure A20068005208700902
4-肼基吡啶(2.4g，16.9mmol)和4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(2.32g，18.1mmol)在乙醇(25mL)中的溶液加热回流过夜。反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残留物通过硅胶色谱进行纯制(洗脱剂：30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(3.84g，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.8(s，2H)，8.2(s，2H)，5.96-6.06(bs，2H)，5.6(s，1H)，1.19(s，9H).；ES-MS m/z 217.2[M+H]+，LCMS RT(min)1.94.
步骤3：制备苯基(3-叔丁基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
Figure A20068005208700911
向3-叔丁基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-胺(1.2g，5.55mmol)在THF(55mL)中的溶液内添加碳酸钾(3.1g，22.2mmol)。在搅拌下向该悬浮液内添加苯基氯甲酸(1.8mL，13.9mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后分离有机相，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残留物通过硅胶快速色谱纯制(洗脱剂：30-60％EtOAc的己烷溶液)，得到固体的标题化合物(1.46g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，2H)，7.66(d，2H)，7.33-7.42(m，2H)，7.11-7.23(m，3H)，6.42(s，1H)，1.22(s，9H).
中间产物17
制备3-叔丁基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
步骤1：制备二苯甲酮(5-氟吡啶-3-基)腙
Figure A20068005208700913
向5-溴-3-氟吡啶(9.2g，50.7mmol)、二苯甲酮腙(11.2g，55.8mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(296mg，0.51mmol)在甲苯(80mL)中的经脱气的溶液内添加叔丁醇钠(6.8g，71.0mmol)和乙酸钯(II)(114mg，0.51mmol)。反应混合物在85℃和氮气下搅拌17h，冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物用己烷和甲醇的混合物进行研磨，得到固体的标题化合物(12g，81％产率)。LC-MS[M+H]+＝292.5，RT＝3.40min.
步骤2：制备3-叔丁基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20068005208700921
向二苯甲酮(5-氟吡啶-3-基)腙(1.8g，6.2mmol)、4，4-二甲基-3-氧代戊腈(1.2g，9.3mmol)在乙醇(18mL)中的溶液内添加p-甲苯苯磺酸(5.9g，30.9mmol)，然后该反应混合物在氮气和80℃下搅拌18h。反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残留物在EtOAc以及NaHCO3饱和水溶液之间分配。分离有机层，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶快速色谱纯制，得到标题化合物(800mg，55％产率)。LC-MS[M+H]+＝235.3，RT＝2.52min.
中间产物18
制备3-叔丁基-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20068005208700922
步骤1：制备二苯甲酮(6-氟吡啶-3-基)腙
Figure A20068005208700931
向5-溴-2-氟吡啶(2.3g，12.8mmol)、二苯甲酮腙(3.6g，17.9mmol)和2-(二叔丁基膦基)联苯(115mg，0.38mmol)在甲苯(20mL)中的经脱气的溶液内添加叔丁醇钠(1.7g，17.9mmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(116mg，0.0.13mmol)。反应混合物在氮气和90℃下搅拌17，然后冷却至室温。反应混合物进行过滤(0.45mm frit)，然后滤液减压浓缩。残留物通过硅胶快速色谱纯制(洗脱剂：5％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(1.9g，52％产率)。LC-MS[M+H]+＝不电离，RT＝3.19min.
步骤2：3-叔丁基-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20068005208700932
向二苯甲酮(6-氟吡啶-3-基)腙(1.0g，3.5mmol)、4，4-二甲基-3-氧代戊腈(0.66g，5.2mmol)在乙醇(10mL)中的溶液内添加p-甲苯苯磺酸(1.2g，27.1mmol)，然后该反应混合物在氮气和80℃下搅拌18h。反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残留物在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间分配。分离有机层，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶快速色谱纯制(5％甲醇in CH2Cl2)，得到标题化合物(560mg，62％产率)。LC-MS[M+H]+＝261.4，RT＝2.23min.
按照类似的方法，制备其他的2-(吡啶基)-3-氨基-吡唑化合物以及相关的氨基甲酸苯基酯中间产物。
实施例
实施例1
4-{4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2- 甲酰胺
向[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸苯基酯(70mg，0.18mmol)在THF(5mL)中的溶液内添加4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(47mg，0.18mmol)。向该混合物中添加三乙胺(28μL，0.2mmol)，然后该混合物在25℃下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。残留物通过MPLC(用1∶10 MeOH/二氯甲烷洗脱)进行纯制，得到产物4-{4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(30mg，30％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.5-8.31(m，5H)，7.6-7.4(m，4H)，7.38-7.04(m，8H)，7.01-6.96(dd，1H)，6.4(s，1H)，3.96(s，2H)，2.98(s，3H)；LC-MS m/z 555.2[M+H]+，RT 3.67min.
实施例2
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
Figure A20068005208700942
[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸苯基酯(0.10g，0.28mmol)和4-(4-氨基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(0.073g，0.28mmol)在THF(1mL)中的溶液用三乙胺(0.03g，0.30mmol)进行处理。反应物在50℃下搅拌过夜。反应物用DCM稀释，然后减压浓缩，而残留物通过MPLC(用70∶30至50∶50己烷/EtOAc洗脱)进行纯制，形成0.102g(70％)希望的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.37(br s，1H)，8.70(q.J＝4.7Hz，1H)，8.58(br s，1H)，8.35(dd，J＝0.4&5.2Hz，1H)，7.61-7.47(m，6H)，7.43-7.39(m，2H)，7.26-7.18(m，2H)，6.40(s，1H)，2.74(d，J＝5.0Hz，3H)，1.28(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝519.3，RT＝3.53min.
实施例3
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸酰胺
Figure A20068005208700951
[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸苯基酯(0.10g，0.28mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸酰胺(0.065g，0.28mmol)在THF(1mL)中的溶液用三乙胺(0.03g，0.30mmol)进行处理。反应物在50℃下搅拌过夜。该反应物用DCM稀释，然后减压浓缩，而残留物通过MPLC(用60∶40至25∶75己烷/EtOAc洗脱)进行纯制，形成0.10g(72％)希望的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.15(br s，1H)，8.49(br s，1H)，8.46(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.67(br s，1H)，7.57-7.49(m，3H)，7.41-7.39(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.13-7.10(m，3H)，6.38(s，1H)，1.28(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝489.3，RT＝3.33min.
实施例4
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲 基酰胺
Figure A20068005208700952
[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸苯基酯(0.07g，0.20mmol)和4-(4-氨基-3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(0.064g，0.20mmol)在THF(1mL)中的溶液用三乙胺(0.02g，0.21mmol)处理。反应物在50℃下搅拌过夜。该反应物用DCM稀释，然后减压浓缩，而残留物通过MPLC(用70∶30至50∶50己烷/EtOAc洗脱)进行纯制，形成不纯的产物，其通过MPLC(用100∶0至98∶2DCM/MeOH洗脱)进行重新纯制，形成0.039g(33％)希望的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(br s，1H)，8.78(q，J＝4.7Hz，1H)，8.51(d，J＝5.6Hz，1H)，8.46(br s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.40-7.37(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，6.37(s，1H)，2.78(d，J＝4.8Hz，3H)，1.27(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝571.4，RT＝3.74min.
实施例5
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
Figure A20068005208700961
在40mL的反应管中，向4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(100.4mg，0.41mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液内添加1，1′-羰基-二咪唑(96.2mg，0.39mmol，0.95eq)，然后密封所述管，而反应混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中添加5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(73.6mg，0.45mmol，1.1eq)，然后重新密封该管，而反应混合物在室温下搅拌过夜。将10％柠檬酸溶液(3mL)添加至该反应混合物中，而该混合物搅拌0.5h。除去水层，而有机层用水(3mL)搅拌0.5h。除去水层，而有机层减压浓缩，所形成的残留物通过HPLC进行纯制，形成希望的产物(45％产率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.8to 8.75(m，1H)，8.5 to 8.48(d，1H)，8.32(s，1H)，7.52 to 7.50(d，2H)，7.42 to 7.38(d，2H)，7.32(s，1H)，7.14 to 7.1(m，3H)，7.1 to 7.08(d，2H)，6.34(s，1H)，3.8(s，3H)，2.8 to 2.78(d，3H)，1.17(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝515.3，RT＝2.34min.
实施例6
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
Figure A20068005208700971
向5-叔丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基胺(150mg，0.64mmol)在无水DCE(2.6mL)中的溶液内添加1，1’-羰基-二-(1，2，4-三唑)(116mg，0.71mmol，1.1eq)，然后反应混合物在氮气和60℃下搅拌18h。向经过冷却的反应物中一次性添加4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酸甲基酰胺(156.4mg，0.64mmol，1.0eq)，反应混合物在氮气和60℃下搅拌5h。反应混合物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。粗产物通过MPLC进行纯制，然后由醚-己烷中结晶，形成210.3mg(65.1％)希望的产物，其为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.77 to 8.74(m，1H)，8.48(d，J＝5.7Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.58 to 7.50(m，4H)，7.40to 7.33(m，3H)，7.15 to 7.10(m，3H)，6.36(s，1H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，1.27(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝503.3，RT＝3.60min；TLC Rf＝0.31(75％EtOAc/己烷).
实施例7
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(3，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸酰胺
Figure A20068005208700972
步骤1：制备1-[5-叔丁基-2-(3，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)- 苯基]脲
Figure A20068005208700973
向5-叔丁基-2-(3，5-二氟苯基)-2H-吡唑-3-基胺(150mg，0.60mmol)在无水DCE(2.0mL)中的溶液内添加1，1’-羰基-二-(1，2，4-三唑)(117.6mg，0.72mmol，1.2eq)，然后该反应混合物在氮气和60℃下搅拌18h。向经冷却的反应混合物中添加4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-腈(126mg，0.60mmol，1.0eq；根据Dumas等人，WO 2004078128制备)在THF(3.0mL)中的溶液，反应混合物在氮气和60℃搅拌8h。反应混合物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。粗产物通过MPLC进行纯制，形成254.7mg(87.3％)希望的产物，其为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.55(s，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52to 7.49(m，2H)，7.34 to 7.26(m，3H)，7.14 to 7.11(m，3H)，6.38(s，1H)，1.25(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝489.2，RT＝3.56min；TLC Rf＝0.17(35％EtOAc/己烷).
步骤2：制备4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(3，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲 酸酰胺
向1-[5-叔丁基-2-(3，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]脲(171.6mg，0.35mmol)在丙酮(7.0mL)和水(3.5mL)中的混合物内添加含有25％H2O2的过碳酸钠(220.6mg，0.35mmol，1.0eq)，该反应混合物在60℃下搅拌16h。反应混合物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。含水相合并，然后用EtOAc(2x100mL)重新萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。粗产物通过HPLC进行纯制，由DCM/己烷中结晶，得到10mg(5.6％)标题化合物，其为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(d，J＝5.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.64(s，1H)，7.48(dd，J＝7.0Hz，2.1Hz，2H)，7.31to 7.27(m，3H)，7.25to 7.20(m，1H)，7.11 to 7.07(m，3H)，6.36(s，1H)，1.23(s，9H)；LC-MS m/z[M+H]+＝507.1，RT＝3.19min；TLC Rf＝0.19(75％ EtOAc/己烷).
使用如上所述的方法并替代合适的起始物，制备并表征本发明的其他化合物，总结于以下表1、2a、2b、3a和3b中。
Figure A20068005208701001
Figure A20068005208701011
Figure A20068005208701021
Figure A20068005208701041
Figure A20068005208701051
Figure A20068005208701061
Figure A20068005208701071
Figure A20068005208701081
Figure A20068005208701091
Figure A20068005208701101
Figure A20068005208701111
Figure A20068005208701121
Figure A20068005208701131
Figure A20068005208701151
Figure A20068005208701161
Figure A20068005208701171
Figure A20068005208701181
Figure A20068005208701191
Figure A20068005208701201
按照类似于以上所述方法的方式，制备以下化合物。
表2
Figure A20068005208701221
Figure A20068005208701231
Figure A20068005208701241
Figure A20068005208701251
Figure A20068005208701261
Figure A20068005208701271
Figure A20068005208701281
Figure A20068005208701291
Figure A20068005208701301
Figure A20068005208701321
Figure A20068005208701331
Figure A20068005208701341
Figure A20068005208701351
Figure A20068005208701371
Figure A20068005208701401
Figure A20068005208701421
Figure A20068005208701431
Figure A20068005208701441
Figure A20068005208701451
Figure A20068005208701461
Figure A20068005208701471
Figure A20068005208701481
Figure A20068005208701491
Figure A20068005208701501
Figure A20068005208701511
Figure A20068005208701531
Figure A20068005208701541
Figure A20068005208701551
Figure A20068005208701561
Figure A20068005208701571
Figure A20068005208701581
Figure A20068005208701591
Figure A20068005208701601
Figure A20068005208701611
Figure A20068005208701621
Figure A20068005208701631
Figure A20068005208701661
Figure A20068005208701681
按照类似于以上所述方法的方式，制备以下化合物。
表3
Figure A20068005208701701
Figure A20068005208701711
Figure A20068005208701721
Figure A20068005208701731
Figure A20068005208701741
Figure A20068005208701751
Figure A20068005208701761
生物学评估
为更好地理解本发明，提出以下实施例。这些实施例仅是用于说明，绝不应被解释为是对本发明范围的限制。所有在此提及的出版物都全文并入作为参考。
本发明化合物活性的证实可通过本领域抑制的体外、活体外以及体内测定方法来完成。例如，为证实本发明化合物的活性，可使用以下测定方法。
生物学测定实施例
Flk-1(鼠科动物VEGFR-2)生化测定
在96-孔不透明板(Costar 3915)中以TR-FRET形式进行该测定。反应条件如下：10μM ATP、25nM聚GT-生物素、2nM Eu标记的磷酸-Tyr Ab(PY20 Perkin Elmer)、10nM APC(Perkin Elmer)、7nM Flk-1(激酶结构域)、1％DMSO、50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、0.1mM EDTA、0.015％BRIJ、0.1mg/mL BSA、0.1％巯基乙醇。该反应通过添加酶而被引发。每个孔中最终的反应物体积为100μl。在反应引发后约1.5-2.0小时，在Perkin Elmer Victor V Multilabel计数器上，在615和665nM处读板。将每个孔的信号计算为比率：(665nm/615nm)*10000。
Trk-A FRET生化测定
该测定在96-孔板中使用人重组Trk-A的N-末端HIS标记的胞内激酶结构域。该测定包括生物素化-聚GluTyr底物和Eu标记的抗磷酸酪氨酸抗体，用于在均相时间分辨FRET形式中检测激酶活性。Trk-A生化FRET测定方案如下：将10mM受试化合物贮备液在100％DMSO中稀释至1mM。在总计7个步骤中，以因子5用100％DMSO稀释这些贮备液，产生8个点的IC50曲线。将经稀释的化合物按1∶4与蒸馏水混合，形成25x稀释板供测定。
向96孔一半体积不透明(黑色)板(Costar#3694)中添加来自25x稀释液板的2μL化合物等分式样和23μL测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.0、5mM MnCl2、0.1％BSA、0.5mM钒酸盐、0.1％β-巯基乙醇)。向除阴性对照外的所有孔中添加ATP(5微升，40μM)。向板中添加在测定缓冲液中稀释的五微升2.2μg/mL聚(GluTyr)-生物素(CIS US#61GT0BLB)和15μL 6.66nM Trk-A以开始反应。
在室温下，在60min后，通过添加5μL 0.5M EDTA停止测定。在显色缓冲液(50mM HEPES pH 7.0，0.8M KF，0.1％BSA)中添加25μL 340ng/mL PY20穴抗体(cryptateantibody)(CIS US#61Y20KLA)和40nM链霉抗生物素标记的APC(SA-XL-CIS US#611SAXLB)。将测定板在室温下放置至少一小时，然后在Perkin Elmer Victor 2设备上在615和665nM发射下读数。将这两个数的比率用于数据计算。
c-Met生化测定
使用ELISA法进行该c-Met生化测定。该测定在96孔板中使用C-末端HIS标记的胞内激酶结构域(956-1390个氨基酸)人重组c-Met。在该测定中使用涂布有聚(GluTyr)(Sigma#P0275)的96孔板(Costar#9018)。该涂布在所述板上的聚(GluTyr)底物在100μL的反应体积中用2nM c-Met蛋白在含有0.2μM ATP(Sigma#A7699)的测定缓冲液(50mM HEPES pH7.0，5mM MnCl2，0.1％BSA，0.5mM原钒酸钠，0.1％β-巯基乙醇)中被磷酸化。以范围在10uM-128pM内的8个点IC50剂量曲线添加2μL的化合物，其中DMSO的最终浓度为1％。温育25分钟后，该测定反应用25μL的100mMEDTA终止。所述板进行洗涤，并且每个孔用100μL的80ng/mL抗-4G10-HRP抗体(Upstate#16-105)处理1h。这些板最后再洗涤一次，然后用100μL的3，3’，5，5’-TMB(Sigma#T8665)显色，接着用100μL 1M HCl使反应停止。所述板在Victor 2平板式液池读出器(Perkin Elmer)上进行读数，并使用内部软件进行IC50分析和计算。
Bcr-Abl野生型和突变T315I生化测定
Abl-wt或突变Abl-T315I激酶(0.17nM)在由50mM Tris pH 7.5，10mM MgCl2，1mM EGTA，2mM DTT，50μM ATP和0.4μCi的33P-ATP组成的测试缓冲液中与髓鞘碱性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP，2μM)温育。在添加ATP之前，以各种浓度添加测试化合物(最终DMSO浓度＝1％)。反应混合物在32℃下温育1小时。该反应通过添加磷酸(最终浓度＝1％)而停止，然后将样品转移至过滤垫上，并在beta平板式液池读出器中读数。使用4参数拟合以及内部软件分析Abl-wt或Abl-T315I对MBP磷酸化的抑制作用。
本发明的化合物在以上讨论的一个或多个生化测定中表现出IC50＜10μM。
体外肿瘤细胞增殖测定
用于测试本发明化合物的黏着性肿瘤细胞增殖测定涉及称为Cell Titre-Glo的示值读数，其是由Promega开发出来的(Cunningham，BA″A Growing Issue：CellProliferation Assays.Modern kits ease quantification of cell growth″The Scientist 2001，15(13)，26；以及Crouch，SP等人，″The use of ATP bioluminescence as a measure ofcell proliferation and cytotoxicity″Journal of Immunological Methods 1993，160，81-88)。
以3000个细胞/孔的量将H460细胞(肺癌，购自ATCC)铺板于96孔板中，其是在包含10％胎牛血清的完全培养基中，并于37℃下培养24小时。铺板后24小时，按照在系列稀释液中最终10nM-20μM的浓度范围添加测试化合物，其中DMSO的最终浓度为0.2％。在添加所述测试化合物后，细胞在完全生长培养基中于37℃下培养72小时。在第4天时，使用Promega Cell Titer Glo
Figure A20068005208701781
分析试剂盒，将这些细胞溶解，并在每个孔中添加100微升的底物/缓冲液混合物，使它们混合，然后在室温下培养8分钟。样品在发光计上进行读数，以测量每个孔中细胞溶解物中存在的ATP的量，其相应于在该孔中存活细胞的数量。在24小时培养时读出的数值作为第0天而被减掉。为确定IC50值，使用线性回归分析来测定在使用该测定方案导致50％细胞增殖抑制作用时的药物浓度。该方案适用于不同的令人感兴趣的细胞系，包括但不限于CAKI-
1、MKN45、HCC2998、K562、H441、K812、MEG01、SUP15、HCT116、Ba/F3-Abl(wt)和Ba/F3-Abl(T315I)。
本发明的化合物在一个或多个测试细胞系中表现出抗增殖活性(IC50＜10μM)。测试的细胞系包括但不限于：CAKI-1，MKN45，HCC2998，K562，H441，K812，MEG01，SUP15，HCT116，Ba/F3-Abl(wt)和Ba/F3-Abl(T315I)。例如，本发明的化合物具有以下的IC50值：CAKI-1(5.2μM)，MKN45(2.6μM)，HCC2998(4.7μM)，K562(＜1μM)，H441(4.4μM)，Ba/F3-Abl(wt)(＜1μM)，and Ba/F3-Abl(T315I)(＜1μM)。
相信本领域技术人员用前述信息和本领域可获得的信息能最大程度地利用本发明。对本领域普通技术人员应该清楚的是，在不背离本文所述的本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明进行改变和修改。上面和下面所列的标题作为申请中存在的某些信息的指导，并非作为申请中这些题目信息的唯一来源。上面引用的所有公开和专利均引入本文作为参考。

Claims (39)

1、式(I)的化合物、其药物学可接受的盐、其代谢物、其溶剂化物、其水合物、其前药、其多晶型物及其非对映异构体形式，作为分离的立体异构体的形式以及在立体异构体混合物中的形式，
Figure A2006800520870002C1
式(I)
其中A是
Figure A2006800520870002C2
L是连接在吡啶基的4或5位碳上的-S-或-O-，
R1是直链C3-6烷基、支链C3-6烷基、C3-6环烷基、甲基取代的C3-5环烷基、三氟甲基或C1-3烷基苯基，
R2是氢或甲基，
R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，
R5、R6和R7独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-5卤代烷基或C1-3烷氧基，其中R3、R4和R5中至少一个是氢，
R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-5卤代烷基、C1-3烷氧基、NO2、CN、C(O)C1-C3烷基、C(O)OC1-C3烷基、羟基、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、CONHCH3，其中R8、R9、R10和R11中的至少两个是氢，
R12和R14独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-5卤代烷基或C1-3烷氧基，
R13、R15和R17独立地是氢、C1-6烷基、羟基或C1-3烷氧基，以及
R16、R18和R19独立地是氢、C1-6烷基或C1-3烷氧基。
2、如权利要求1所述的化合物，其中
R1是支链C3-6烷基，
R2是氢，
R3是氢，
R4是氢或甲基，
R5、R6和R7独立地是氢、氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基，其中R5、R6和R7中至少一个是氢，
R8、R9、R10和R11独立地是氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、NO2、CN、C(O)CH3或C(O)OCH2CH3，其中R8、R9、R10和R11中的至少两个是氢，
R12和R14独立地是氢、氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R13、R15和R17独立地是氢、甲基、羟基或甲氧基，以及
R16、R18和R19独立地是氢、甲基或甲氧基。
3、如权利要求1所述的化合物，其中
R1是叔丁基，
R2是氢，
R3是氢，
R4是氢或甲基，
R5、R6和R7独立地是氢或氟，其中R5、R6和R7中至少一个是氢，
R8、R9、R10和R11独立地是氢、氯、氟、甲基、甲氧基、NO2或CN，其中R8、R9、R10和R11中的至少两个是氢，
R12和R14独立地是氢、氯、氟或甲基，
R13、R15和R17独立地是氢、甲基或甲氧基，以及
R16、R18和R19独立地是氢、甲基或甲氧基。
4、如权利要求1所述的化合物、其药物学可接受的盐、其水合物、其多晶型物及其非对映异构体形式，作为分离的立体异构体的形式以及在立体异构体混合物中的形式，该化合物具有以下式(II)：
Figure A2006800520870004C1
其中
L是-S-或-O-，
R1是直链C3-6烷基、支链C3-6烷基、C3-6环烷基、甲基取代的C3-5环烷基、三氟甲基或C1-3烷基苯基，
R2是氢或甲基，
R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，
R5、R6和R7独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-5卤代烷基或C1-3烷氧基，其中R3、R4和R5中至少一个是氢，以及
R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-5卤代烷基、C1-3烷氧基、NO2、CN、C(O)C1-C3烷基、C(O)OC1-C3烷基、羟基、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、CONHCH3，其中R8、R9、R10和R11中的至少两个是氢。
5、选自以下组中的化合物：
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-[4-({[(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-氨基]-羰基}-氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-[3-氟-4-({[(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-氨基]-羰基}-氨基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-[4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)--N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{3-叔丁基-5-[({[2-氟-4-({2-[(甲基氨基)-羰基]-吡啶-4-基}-氧基)-苯基]-氨基}-羰基)-氨基]-1H-吡唑-1-基}-苯甲酸乙酯
·3-{3-叔丁基-5-[({[2-氟-4-({2-[(甲基氨基)-羰基]-吡啶-4-基}-氧基)-苯基]-氨基}-羰基)-氨基]-1H-吡唑-1-基}-苯甲酸甲酯
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[([[3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-[4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-(三氟甲基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-苄基-1-(2，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-苄基-1-(2，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-苄基-1-(2，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-苄基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-甲基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-甲基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-甲基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-({4-[({[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-苯基}-硫基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-2-甲基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
·4-{4-[({[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺
及其药物学可接受的盐、其代谢物、其溶剂化物、其水合物、其前药、其多晶型物及其非对映异构体形式(作为分离的立体异构体的形式以及在立体异构体混合物中的一种立体异构体的形式)。
6、选自以下组中的化合物：
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氟-4-[([1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氟-4-[([1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氟-4-[([1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氟-4-[([1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-甲基苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氯苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-环戊基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(3-乙酰基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
3-[5-([(4-[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基-2-氯苯基)氨基]羰基氨基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
4-[5-([(4-[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基-2-氯苯基)氨基]羰基氨基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸乙酯
3-[5-([(4-[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基-2-氟苯基)氨基]羰基氨基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸乙酯
4-[5-([(4-[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基-2-氟苯基)氨基]羰基氨基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸乙酯
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
3-[5-([(4-[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基-2-氟苯基)氨基]羰基氨基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氯-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氯苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氯-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
3-5-[([2-氟-4-(2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基氧基)苯基]氨基羰基)氨基]-3-异丙基-1H-吡唑-1-基苯甲酸乙酯
4-4-[([1-(4-乙酰基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
3-[5-([(4-[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基苯基)氨基]羰基氨基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸乙酯
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-异丙基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氟-4-[([3-异丙基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氟-4-[([3-(1-甲基环丙基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-甲基-4-4-[([3-(1-甲基环丙基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基吡啶-2-甲酰胺
3-3-异丙基-5-[([4-(2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基氧基)苯基]氨基羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基苯甲酸乙酯
4-4-[([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-(4-[(3-叔丁基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基氨基)羰基]氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-2-氟苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氯-4-[([3-异丙基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基吡啶-2-甲酰胺
4-5-[([2-氟-4-(2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基氧基)苯基]氨基羰基)氨基]-3-异丙基-1H-吡唑-1-基苯甲酸乙酯
3-[5-([(4-[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基-2-氟苯基)氨基]羰基氨基)-3-异丙基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸乙酯
3-(3-叔丁基-5-[(4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基]氧基苯基)氨甲酰基]氨基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
4-[2-氟-4-([3-异丙基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氟-4-([3-异丙基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-异丙基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-甲氧基苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-甲氧基苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[2-氟-4-([3-异丙基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
3-5-[(4-[(2-氨甲酰基吡啶-4-基)氧基]苯基氨甲酰基)氨基]-3-异丙基-1H-吡唑-1-基苯甲酸乙酯
4-[3-氯-4-([3-异丙基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
3-(3-叔丁基-5-[(2-氯-4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基]氧基苯基)氨甲酰基]氨基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环戊基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环戊基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-羟基苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环戊基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环戊基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-甲氧基苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-羟基苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-甲氧基苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-4-[(1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基氨甲酰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环戊基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环戊基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氟苯基)-3-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氟苯基)-3-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氟苯基)-3-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氟苯基)-3-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3-氨基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环戊基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-环丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氟-4-([3-异丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-异丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氟-4-([3-异丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-异丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([3-环丁基-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氯苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氯苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氯苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氯-4-([1-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([(3-叔丁基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-(4-[(3-叔丁基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基氨基)羰基]氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氟-4-[([3-异丙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氟-4-[([3-异丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-3-氟-4-[([3-异丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氟-4-([(3-异丙基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-4-[([3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-(4-[(3-叔丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)氨甲酰基]氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氟-4-([1-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氯苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([1-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
4-[4-([3-叔丁基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[3-氟-4-([1-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基]氨甲酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺以及
4-4-[([3-叔丁基-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基羰基)氨基]-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
7、药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其组合以及生理学可接受的载体。
8、药物组合物，其包含如权利要求5所述的化合物或其组合以及生理学可接受的载体。
9、药物组合物，其包含如权利要求6所述的化合物或其组合以及生理学可接受的载体。
10、治疗过度增殖性疾病的方法，其包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
11、治疗过度增殖性疾病的方法，其包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如权利要求5所述的化合物。
12、治疗过度增殖性疾病的方法，其包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如权利要求6所述的化合物。
13、如权利要求10所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
14、如权利要求11所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
15、如权利要求12所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
16、如权利要求10所述的方法，其中所述癌症是乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症和/或它们的远处转移。
17、如权利要求11所述的方法，其中所述癌症是乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症和/或它们的远处转移。
18、如权利要求12所述的方法，其中所述癌症是乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症和/或它们的远处转移。
19、如权利要求10所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、肉瘤或白血病。
20、如权利要求11所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、肉瘤或白血病。
21、如权利要求12所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、肉瘤或白血病。
22、如权利要求16所述的方法，其中
所述乳癌为浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌或原位小叶癌，
所述呼吸道癌为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤或胸膜肺母细胞瘤，
所述脑癌为脑干肿瘤、hypophtalmic胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层或松果体肿瘤，
所述男性生殖器官的肿瘤为前列腺癌或睾丸癌，
所述女性生殖器官的癌症为子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌或子宫肉瘤，
所述消化道癌症为肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌或唾液腺癌，
所述泌尿道的癌症为膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌，
所述眼癌症为眼内黑素瘤或视网膜母细胞瘤，
所述肝癌症为肝细胞癌、伴有或不伴有纤维层变异的肝细胞癌、胆管癌或混合性肝细胞胆管癌，
所述皮肤癌为鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌或非黑素瘤皮肤癌，
所述头颈癌为喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇或口腔癌，
所述淋巴瘤为艾滋病相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病或中枢神经系统淋巴瘤，
所述肉瘤为软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤或横纹肌肉瘤，
所述白血病为急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病或多毛细胞白血病。
23、如权利要求17所述的方法，其中
所述乳癌为浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌或原位小叶癌，
所述呼吸道癌为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤或胸膜肺母细胞瘤，
所述脑癌为脑干肿瘤、hypophtalmic胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层或松果体肿瘤，
所述男性生殖器官的肿瘤为前列腺癌或睾丸癌，
所述女性生殖器官的癌症为子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌或子宫肉瘤，
所述消化道癌症为肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌或唾液腺癌，
所述泌尿道的癌症为膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌，
所述眼癌症为眼内黑素瘤或视网膜母细胞瘤，
所述肝癌症为肝细胞癌、伴有或不伴有纤维层变异的肝细胞癌、胆管癌或混合性肝细胞胆管癌，
所述皮肤癌为鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌或非黑素瘤皮肤癌，
所述头颈癌为喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇或口腔癌，
所述淋巴瘤为艾滋病相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病或中枢神经系统淋巴瘤，
所述肉瘤为软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤或横纹肌肉瘤，
所述白血病为急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病或多毛细胞白血病。
24、如权利要求18所述的方法，其中
所述乳癌为浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌或原位小叶癌，
所述呼吸道癌为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤或胸膜肺母细胞瘤，
所述脑癌为脑干肿瘤、hypophtalmic胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层或松果体肿瘤，
所述男性生殖器官的肿瘤为前列腺癌或睾丸癌，
所述女性生殖器官的癌症为子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌或子宫肉瘤，
所述消化道癌症为肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌或唾液腺癌，
所述泌尿道的癌症为膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌，
所述眼癌症为眼内黑素瘤或视网膜母细胞瘤，
所述肝癌症为肝细胞癌、伴有或不伴有纤维层变异的肝细胞癌、胆管癌或混合性肝细胞胆管癌，
所述皮肤癌为鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌或非黑素瘤皮肤癌，
所述头颈癌为喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇或口腔癌，
所述淋巴瘤为艾滋病相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病或中枢神经系统淋巴瘤，
所述肉瘤为软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤或横纹肌肉瘤，
所述白血病为急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病或多毛细胞白血病。
25、治疗血管发生疾病的方法，其包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
26、治疗血管发生疾病的方法，其包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如权利要求5所述的化合物。
27、治疗血管发生疾病的方法，其包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如权利要求6所述的化合物。
28、如权利要求7所述的组合物，其还包含抗过度增殖药物。
29、如权利要求8所述的组合物，其还包含抗过度增殖药物。
30、如权利要求9所述的组合物，其还包含抗过度增殖药物。
31、如权利要求28所述的组合物，其中所述抗过度增殖药物是epothiline或其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬或托泊替康。
32、如权利要求29所述的组合物，其中所述抗过度增殖药物是epothiline或其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬或托泊替康。
33、如权利要求30所述的组合物，其中所述抗过度增殖药物是epothiline或其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬或托泊替康。
34、权利要求7的组合物，其还包含额外的药物。
35、权利要求8的组合物，其还包含额外的药物。
36、权利要求9的组合物，其还包含额外的药物。
37、如权利要求34所述的组合物，其中所述的额外的药物是阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素α、阿利维A酸、别嘌醇、别嘌呤醇、阿洛西、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼、达依泊汀α、阿格拉滨、三氧化二砷、依西美坦、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、乌苯美司、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、坎帕斯、卡培他滨、卡铂、康士德、cefesone、西莫白介素、盐酸柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、枸橼酸柔红霉素脂质体、地塞米松、地塞米松磷酸钠、雌二醇戊酸酯、地尼白介素2、醋酸甲泼尼龙、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚二乙基、大扶康、多西他塞、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林、elitek、ellence、止敏吐胶囊、表柔比星、阿法依泊汀、红细胞生成素针剂、依他铂、左旋咪唑片、微粉化雌二醇制剂、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀粉针剂、依替膦酸、依托泊苷磷酸酯、依托泊苷、法倔唑、头孢唑兰、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟拉达滨、5-氟脱氧尿苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康、氢化可的松、eyrthro-hydroxynonyladenine、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、内含子A、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、香菇多糖硫酸盐、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、醋酸亮丙立德、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛菲司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴铵、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素制剂、6-巯基嘌呤、美钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、脂质体多柔比星、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、纽曼格、优保津、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、普罗马林、丙卡马肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、利比、186铼依替膦酸盐、利妥昔单抗、重组干扰素α-2a、罗迈新、盐酸毛果芸香碱片剂、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙制剂、膦门冬酸、干细胞治疗、链脲菌素、氯化锶-89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、tastolactone、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨蝶呤、三羟甲密胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、牛胆汁提取物、右雷佐生粉针剂、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬、干扰素β-1b、affinitak、氨蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入物、166钬DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、镇眼帽贝血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥利默森、长春新碱脂质体、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯、DHA-紫杉醇、胸腺素α-1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。
38、如权利要求35所述的组合物，其中所述的额外的药物是阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素α、阿利维A酸、别嘌醇、别嘌呤醇、阿洛西、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼、达依泊汀α、阿格拉滨、三氧化二砷、依西美坦、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、乌苯美司、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、坎帕斯、卡培他滨、卡铂、康士德、cefesone、西莫白介素、盐酸柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、枸橼酸柔红霉素脂质体、地塞米松、地塞米松磷酸钠、雌二醇戊酸酯、地尼白介素2、醋酸甲泼尼龙、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚二乙基、大扶康、多西他塞、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林、elitek、ellence、止敏吐胶囊、表柔比星、阿法依泊汀、红细胞生成素针剂、依他铂、左旋咪唑片、微粉化雌二醇制剂、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀粉针剂、依替膦酸、依托泊苷磷酸酯、依托泊苷、法倔唑、头孢唑兰、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟拉达滨、5-氟脱氧尿苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康、氢化可的松、eyrthro-hydroxynonyladenine、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、内含子A、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、香菇多糖硫酸盐、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、醋酸亮丙立德、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛菲司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴铵、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素制剂、6-巯基嘌呤、美钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、脂质体多柔比星、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、纽曼格、优保津、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、普罗马林、丙卡马肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、利比、186铼依替膦酸盐、利妥昔单抗、重组干扰素α-2a、罗迈新、盐酸毛果芸香碱片剂、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙制剂、膦门冬酸、干细胞治疗、链脲菌素、氯化锶-89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、tastolactone、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨蝶呤、三羟甲密胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、牛胆汁提取物、右雷佐生粉针剂、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬、干扰素β-1b、affinitak、氨蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入物、166钬DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、镇眼帽贝血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥利默森、长春新碱脂质体、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯、DHA-紫杉醇、胸腺素α-1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。
39、如权利要求36所述的组合物，其中所述的额外的药物是阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素α、阿利维A酸、别嘌醇、别嘌呤醇、阿洛西、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼、达依泊汀α、阿格拉滨、三氧化二砷、依西美坦、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、乌苯美司、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、坎帕斯、卡培他滨、卡铂、康士德、cefesone、西莫白介素、盐酸柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、枸橼酸柔红霉素脂质体、地塞米松、地塞米松磷酸钠、雌二醇戊酸酯、地尼白介素2、醋酸甲泼尼龙、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚二乙基、大扶康、多西他塞、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林、elitek、ellence、止敏吐胶囊、表柔比星、阿法依泊汀、红细胞生成素针剂、依他铂、左旋咪唑片、微粉化雌二醇制剂、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀粉针剂、依替膦酸、依托泊苷磷酸酯、依托泊苷、法倔唑、头孢唑兰、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟拉达滨、5-氟脱氧尿苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氨芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康、氢化可的松、eyrthro-hydroxynonyladenine、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、内含子A、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、香菇多糖硫酸盐、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、醋酸亮丙立德、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛菲司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴铵、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素制剂、6-巯基嘌呤、美钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、脂质体多柔比星、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、纽曼格、优保津、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、普罗马林、丙卡马肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、利比、186铼依替膦酸盐、利妥昔单抗、重组干扰素α-2a、罗迈新、盐酸毛果芸香碱片剂、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙制剂、膦门冬酸、干细胞治疗、链脲菌素、氯化锶-89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、tastolactone、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨蝶呤、三羟甲密胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、牛胆汁提取物、右雷佐生粉针剂、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬、干扰素β-1b、affinitak、氨蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入物、166钬DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、镇眼帽贝血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥利默森、长春新碱脂质体、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯、DHA-紫杉醇、胸腺素α-1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。
CNA2006800520870A 2005-12-01 2006-12-01 用于治疗癌症的脲化合物 Pending CN101600707A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74105205P 2005-12-01 2005-12-01
US60/741,052 2005-12-01
US60/861,703 2006-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101600707A true CN101600707A (zh) 2009-12-09

Family

ID=41421541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800520870A Pending CN101600707A (zh) 2005-12-01 2006-12-01 用于治疗癌症的脲化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101600707A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102134207A (zh) * 2011-01-14 2011-07-27 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
CN102406647A (zh) * 2010-09-20 2012-04-11 北大方正集团有限公司 芳基脲衍生物用于制备治疗肾肿瘤药物的新用途
CN105753841A (zh) * 2016-01-18 2016-07-13 西安交通大学 一种n-吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN107056653A (zh) * 2017-06-09 2017-08-18 丽珠医药集团股份有限公司 布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的合成方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102406647A (zh) * 2010-09-20 2012-04-11 北大方正集团有限公司 芳基脲衍生物用于制备治疗肾肿瘤药物的新用途
CN102134207A (zh) * 2011-01-14 2011-07-27 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
CN102134207B (zh) * 2011-01-14 2013-04-17 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
CN105753841A (zh) * 2016-01-18 2016-07-13 西安交通大学 一种n-吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN107056653A (zh) * 2017-06-09 2017-08-18 丽珠医药集团股份有限公司 布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的合成方法
CN107056653B (zh) * 2017-06-09 2019-07-09 丽珠医药集团股份有限公司 布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8101773B2 (en) Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compounds useful in the treatment of cancer
US20110195110A1 (en) Urea compounds useful in the treatment of cancer
EP2023926B1 (en) Pyridonecarboxamide derivatives useful in treating hyper-proliferative and angiogenesis disorders
CN101365454B (zh) 取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物
CN101010315A (zh) 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
JP4658037B2 (ja) 癌および他の障害の処置に有用な新規シアノピリジン誘導体
JP4777887B2 (ja) 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
WO2007059202A2 (en) Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
EP2134677B1 (en) 4-{4-[({3-tert-butyl-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1h-pyrazol-5-yl}carbamoyl)-amino]-3-chlorophenoxy}-n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer
CN103079567A (zh) 用于疾病和病症的治疗和预防的氟取代的ω-羧基芳基二苯脲的合成代谢产物
CN101600707A (zh) 用于治疗癌症的脲化合物
JP5331485B2 (ja) 癌および他の障害の処置に有用な置換ピリミジン誘導体
ES2357915T3 (es) 4-{4-[({3-terc-butil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-1h-pirazol-5-il}carbamoil)-amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridín-2-carboxamida así como profármacos y sales de la misma para el tratamiento de cáncer.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1138841

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20091209

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1138841

Country of ref document: HK