JP4658037B2 - 癌および他の障害の処置に有用な新規シアノピリジン誘導体 - Google Patents
癌および他の障害の処置に有用な新規シアノピリジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
技術の進歩にも拘らず、追加の処理に対する需要があり続ける。
(i)ジアステロイソマー形を含む、新規化合物、その塩、代謝物およびプロドラッグ、
(ii)ジアステロイソマー形を含む、そのような化合物、その塩、代謝物およびプロドラッグを含有する薬剤組成物、および
(iii)疾病、例えば高増殖および血管形成障害を処置するための、単一剤または他の活性成分、例えば細胞毒治療剤との合剤として、これらの化合物または組成物の使用
に関する。
Aは、任意に置換されたピリジニル、ナフチル、O,N,Sまたはその組合せである1−4のヘテロ原子を有する8−10員双環ヘテロアリール基、ベンゼン基を介して尿素部分へ結合した部分飽和C8−C10双環炭素環基、O,N,Sまたはその組合せである1−4のヘテロ原子を有し、ベンゼンまたは構造のヘテロアリール基を介して結合する部分飽和8−10員双環複素環基;
Bは、任意に置換されたフェニルまたはナフチルである。
2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル;
1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル;
ベンズイミダゾール−5−イル、ベンズイミダゾール−6−イル;
1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル;
1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル;
1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、1,3−ベンズオキサゾール−6−イル;
キノキサリン−2−イル、キノキサリン−6−イル;
1H−インダゾール−5−イル、2H−インダゾール−5−イル、および
1H−インドール−5−イル;を含む。
Lは−S−または−O−である連結基である。
pは0,1,2,3または4、典型的には0または1である。
nは0,1,2,3,4,5または6、典型的には0,1,2,3または4である。
mは0,1,2または3、典型的には0である。
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−インダン−5−イルカルボキサマイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(1−オキソインダン−5−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2−ナフチル)カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ)フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ)−2,6−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,5−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−メチルフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,3−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,5−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,6−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−メチルフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔3−ブロモ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−メチルフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−メチルフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
5−(2−シアノ(4−ピリジル)オキシ)−2{〔N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルバモイル〕アミノ}ベンズアミド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ−1−ヒドロキシ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ−1−ヒドロキシ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジル)オキシ−2−メチルチオフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジル)オキシ−2−(メチルスルホニル)フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−〔2−(トリフロロメチル)(4−ピリジル)〕カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔3−ブロモ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
2−({N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕カルバモイル}アミノ)−5−(2−シアノ(4−ピリジル)オキシ)ベンズアミド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−〔4−(トリフロロメチル)(2−ピリジル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,6−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−〔4−(トリフロロメチル)(2−ピリジル)〕カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(4−トリフロロメチル)(2−ピリジル)〕カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(4−エチル)(2−ピリジル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2−メチル)(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2−メチル(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(3−イソキノリル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(3−イソキノリル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(3−イソキノリル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−〔2−(トリフロロメチル)ベンズイミダゾール−5−イル〕カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−〔2−(トリフロロメチル)ベンズイミダゾール−5−イル〕カルボキサマイド;
N−ベンズイミダゾール−5−イル{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル〕アミノ}カルボキサイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−メチルフェニル〕アミノ}−N−〔2−メチルベンズイミダゾール−5−イル〕カルボキサマイド;または
それらの塩およびそれらの立体異性体より選ばれた化合物。
尿素基−NH−C(O)−NH−および連結基LはBの隣接する環炭素原子へ結合しておらず、その間にそれらを引き離す1または2の環炭素原子を有し;
式IIのAは、
そしてR3はトリフロロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、t−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、トリフロロメタンスルホニル、トリフロロメトキシまたはトリフロロメチルチオ;である。
2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル、2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル、2,2−ジフロロベンゾ〔e〕1,3−ジオキサン−5−イル、を含む。
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本発明のこの具体例において使用される化合物の製造に利用される特定の方法は所望の特定化合物に依存する。特定の置換基の選択としてのファクターは、本発明の特定化合物の製造において従うべき経路において役割を果す。これらのファクターは当業者によって容易に認識することができる。
ジクロロメタンのような塩素化溶媒中、触媒量の過レニウム酸の存在下(MeSiO)2(Coperet et al,Tetrahedron lett.1998,39,761);
ハロゲン化溶媒のいくつかの組合せ中、ペルフロロ−シス−2−ブチル−3−プロピルオキサジリジン(Anome et al,Tetrahedron 1998,54,7831);
クロロホルム中、次亜フッ素酸−アセトニトリルコンプレックス(Dayan et al,Synthesis 1999,1427);
水中、KOHのような塩基の存在下オキソン(Robker et al,J.Chem.Res.Synop.1993,10,412);
氷酢酸の存在下モノペルオキシフタル酸マグネシウム(Klemm et al,J.Heterocyclic Chem.1990,6,1537);
水および酢酸の存在下過酸化水素(Lin et al,Prep.Proced.Int.1991,23(1),114);
アセトン中ジメチルジオキシラン(Boyd et al,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1991,9,2189)
加えて、ジアリール尿素および中間体化合物(II)の製造のための特定の方法は以下の特許文献に既に記載され、本発明の化合物に適応させることができる。
Miller S.et al,WO99/32436;
Dumas,J.et al,WO99/32111;
Dumas,J.et al,WO99/32106;
Dumas,J.et al,WO99/32110;
Dumas,J.et al,WO99/32455;
Riedl,B.et al,WO00/42012;
Riedl,B.et al,WO00/41698;
Dumas,J.et al,米国特許公開20020065296;
Dumas,J.et al,WO02/62763;
Dumas,J.et al,WO02/85857;
Dumas,J.et al,米国特許公開20020165394
R.C.Larock.Comprehensive Organic Transfomations,2nd ed.;Wiley−VCH:New York(1999);
F.A.Carey;R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry,2nd ed.;Plenum Press:New York(1984);
T.W.Greene;P.G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;John Wiley,New York(1999);
L.S.Hegedus.Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules,2nd ed.;University Science Books:Mill Valley,CA(1994);
L.A.Paquette,Ed.The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis;John Wiley;New York(1994);
A.R.Katrizky;O.Meth−Cohn;C.W.Rees,Eds.Comprehensive Organic Functijonal Group Transfomations;Pergemon Press:Oxford,UK(1995);
G.Wikinson;F.G A.Stone;E.W.Abel,Eds.Comprehensive Organometallic Chemistry;Pergamon Press;Oxford,UK(1982);
B.M.Trost;I.Fleming.Comprehensive Organic Synthesis;Pergamon Press:Oxford,UK(1991);
A.R.Katrizky;C.W.Rees Eds.Comprehensive Heterocylic Chemistry;Pergamon Press;Oxford,UK 1984);
A.R.Katrizky;C.W.Rees;E.F.V.Scriven,Eds,Comprehensive Heterocylic Chemistry //;Pergamon Press;Oxford,UK(1996);
C.Hansch;P.G.Sammes;J.B.Taylor,Eds.Comprehensive Medicinal Chemistry;Pergamon Press;Oxford,UK(1990);
本発明は、1以上の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。これらの組成物はそれを必要とする患者へ投与することによって所望の薬理効果を達成するために利用される。本発明の目的のための患者は特定の状態および疾病のための処置を含むヒトを含む哺乳類である。それ故本発明は、薬学的に許容し得る担体と、本発明の化合物(ジアステレオイソマー形を含む式(I)の化合物、それらの塩、プロドラッグおよび代謝産物)よりなる医薬組成物を含む。薬学的に許容し得る担体は、好ましくは担体に帰すべき副作用が活性成分の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効活性と矛盾しない濃度において無毒性でありかつ患者に対して無害の担体である。化合物の薬学的に有効量は、好ましくは処置されている特定の状態に結果を産むまたは影響する量である。本発明の化合物は、薬学的に許容し得る担体と共に、即時、遅延および時間放出製剤を含む有効な慣用の投与単位形において経口、非経口、局所、経鼻、経眼、光学的、舌下、経直腸、経膣等により投与することができる。
アルカリ化剤(非限定的な例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンを含む);
吸着剤(非限定的な例は、粉末セルロースおよび活性炭を含む);
エアゾル噴射剤(非限定的な例は、二酸化炭素、CCl2F2,F2ClC−CClF2およびCClF3);
空気置換剤(非限定的な例は、窒素およびアルゴンを含む);
抗カビ保存剤(非限定な例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含む);
抗微生物保存剤(非限定的な例は、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、およびメチロサールを含む);
抗酸化剤(非限定的な例は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む);
結合物質(非限定的な例は、ブロック共重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、スチレンブタジエン共重合体を含む);
緩衝剤(非限定な例は、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物を含む);
担持剤(非限定的な例は、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーンオイル、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌塩化ナトリウム注射液、注射用静菌水を含む);
キレート剤(非限定的な例は、エデト酸ジナトリウムおよびエデト酸を含む);
着色剤(非限定的な例は、FD & CレッドNo.3,FD & CレッドNo.20,FD & CイエローNo.6,FD & CブルーNo.2,D & CグリーンNo.5,D & CオレンジNo.5,D & CレッドNo.8,カラメル、赤色酸化鉄を含む);
乳化剤(非限定的な例は、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートを含む);
カプセル化剤(非限定的な例は、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートを含む);
香味剤(非限定的な例は、アニス油、シナモン油、ココア、メンソール、オレンジ油、ペパーミント油、バニリンを含む);
調湿剤(非限定的な例は、グリセロール、プロピレン、グリコール、ソルビトールを含む);
オイル(非限定的な例は、アラキス油、鉱油、オリーブ油、グリセリンを含む);
軟膏基剤(非限定的な例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペテロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、ローズウォーター軟膏を含む);
浸透促進剤(経皮送達)(非限定的な例は、モノまたはポリヒドロキシアルコール、モノまたは多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスフェチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素を含む);
可塑剤(非限定的な例は、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含む);
溶媒(非限定的な例は、エタノール、コーンオイル、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、注射用無菌水、洗浄のための無菌水を含む);
硬化剤(非限定的な例は、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ロウ、黄色ロウを含む);
界面活性剤(非限定的な例は、塩化ベンゼトニウム、ノノキシノール10、オキシトキシリノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミテートを含む);
懸濁剤(非限定的な例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントガム、ビーガムを含む);
甘味剤(非限定的な例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、ショ糖を含む);
錠剤抗粘着剤(非限定的な例は、ステアリン酸マグネシウム、タルクを含む);
錠剤バインダー(非限定的な例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプンを含む);
錠剤およびカプセル希釈剤(非限定的な例は、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降性炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプンを含む);
錠剤コーティング剤(非限定的な例は、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、シエラックを含む);
錠剤直打賦形剤(非限定的な例は、二塩基性リン酸カルシムウムを含む);
錠剤崩壊剤(非限定的な例は、アルギン酸、カルボキメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンを含む);
錠剤滑剤(非限定的な例は、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクを含む);
錠剤滑沢剤(非限定的な例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛を含む);
錠剤/カプセル不透明化剤(非限定な例は、二酸化チタンを含む);
錠剤研磨剤(非限定的な例は、カルナウバロウ、シロロウを含む);
濃化剤(非限定的な例は、蜜ロウ、セチルアルコール、パラフィンを含む);
浸透圧調節剤(非限定的な例は、デキストロース、塩化ナトリウムを含む);
増粘剤(非限定的な例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガムを含む);そして
湿潤剤(非限定的な例は、ペプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンステアレートを含む)
本発明の所望の水不溶性化合物 50mg/ml
カルボキシメチルセルロースナトリウム 5mg/ml
TWEEN80 4mg/ml
塩化ナトリウム 9mg/ml
ベンジルアルコール 9mg/ml
本発明は、哺乳類高増殖障害を処置するための塩およびエステルを含む上に記載した式(I)の化合物の使用方法に関する。この方法は、ヒトを含むそれを必要とする哺乳動物に対し、この障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを投与することよりなる。非限定的な高増殖障害は、乳房、呼吸器官、脳、生殖臓器、消化管、尿道、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、上皮小体およびそれらの転移した癌のような固形腫瘍を含む。これらの障害はまた、リンパ腫、肉腫および白血病を含む。
(1)どちらの剤単独の投与と比較して、腫瘍成長の減少または腫瘍除去により良い有効性を得る。
(2)投与した化学療法財のより少量の投与を提供する。
(3)単一剤化学療法およびある腫の併用療法で観察されるよりもより少ない有害薬理学的合併症をもって患者が耐えられる化学療法を提供する。
(4)哺乳類、特にヒトにおいて種々の癌タイプのより広いスペクトルの処置を提供する。
(5)処置した患者の中のより高い応答率を提供する。
(6)標準的化学療法処置に比較して処置した患者の中でより長い生存期間を提供する。
(7)腫瘍進行のためのより長い時間を提供する。
(8)他の抗癌剤併用が拮抗効果を生じる既知の場合に比較して、少なくとも単独で使用した剤と同程度に良い有効量および耐薬性を得る。
DBU 1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデ−7−セン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー連続質量分析
RT 保持時間
MP 融点
NMR 核共鳴分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
ES エレクトロスプレー
DMAC N,N−ジメセルアセタミド
HRMS 高解像質量分析
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
EDCl 1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
TMSCl トリメチルシリルクロライド
m−CPBA 3−クロロ過安息香酸
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
トリス/塩酸 トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩
Triton X−100 t−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール,Rohm & Haas,USA
LC−MS(方法1):
MS機器:Micromass Quattro LCZ
イオン化モード:ESI正/負
HPLC機器:HP1100
UV検出:208−400nm
温度:40℃
カラム:TMSymmetry C 18
50mm×2.1mm 3.5μm
供給者:Waters
勾配:時間 A:% B:流れ
〔min.〕 〔ml/min.〕
0.00 90.0 10.0 0.50
4.00 10.0 90.0 0.50
6.00 10.0 90.0 0.50
A:0.05%強度ギ酸
B:0.05%強度アセトニトリル中ギ酸
LC−MS(方法2):
MS機器:Micromass LCZ
イオン化モード:ESI
HPLC機器:Gilson215
UV検出:254nm
カラム:YMCproC−18
23mm×2mm 120Å
供給者:YMC
勾配:時間 A:% B:流れ
〔min.〕 〔ml/min.〕
0.50 90.0 10.0 1.0
3.50 5.0 95.0 1.0
4.00 5.0 95.0 1.0
4.01 90.0 10.0 1.0
4.80 90.0 10.0 1.0
A:0.02%強度2%アセトニトリル/98%水中のトリフロロ酢酸
B:0.02%強度98%アセトリトリル/2%水中のトリフロロ酢酸溶液
HPLC(方法3):
HPLC機器:Gilson215
UV検出:220and254nM
温度:25℃
カラム:YMC−Pack Pro C18
50mm×4.6mm 5μm
供給者:waters
勾配:時間 A:% B:流れ
〔min.〕 〔ml/min.〕
0.00 10.0 90.0 4.00
3.50 90.0 10.0 4.00
4.50 90.0 10.0 4.00
4.60 10.0 90.0 4.00
5.00 10.0 90.0 4.0
A:0.1%強度TFAアセトニトリル溶液
B:0.1%強度TFA水溶液
HPLC(方法4):
HPLC機器:Gilson215
UV検出:220and254nM
温度:25℃
カラム:YMC−Pack Pro C18
75mm×30mm 5μm
供給者:waters
勾配:時間 A:% B:流れ
〔min.〕 〔ml/min.〕
0.00 20.0 80.0 25.00
20.00 80.0 20.0 25.00
A:アセトニトリル
B:0.1%強度TFA水溶液
カーボン上のパラジウム(780mg)を不活性雰囲気下EtOH(15ml)へ入れて懸濁した。EtOH(100ml)およびEtOAc(100ml)中の5−ニトロインダゾール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(7.78g,29.5mmol)の溶液を加えた。反応混合物をH2雰囲気下(1気圧)に置き、一夜かきまぜた。生成した混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して緑色の泡状固体を得た。この粗生成物をCH2Cl2に溶かし、Biotage Flash 40M(EtOAc/ヘキサン30%から50%までの勾配)によって精製し、白色固体として標題化合物(6.55g,95%)を得た。TLC(50%EtOAc/ヘキサン)、Rf=0.41;ES−LCMS(相対的存在度)m/z234(MH+,66%)
方法A1.
4−アミノ−3−メチルチオフェノールの製造
ステップ1. 3−メチルチオ−4−ニトロフェノールの製造
方法B1 4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルの製造
ステップ1. 5−ベンジルオキシ−1,3−ジフロロ−2−ニトロベンゼンの製造
CH2Cl2(1ml)中のCDI(300mg,1.85mmol)のスラリーへ、CH2Cl2(1ml)中の2−(トリフロロメチル)−4−ピリジルアミン(300mg,1.85mmol)を加えた。この反応混合物を20時間かきまぜ、生成する淡黄色溶液を10mlの総体積へ希釈し、精製することなく使用した。
CH2Cl2(1ml,0.19mmol)中のCDI−2−(トリフロロメチル)−4−ピリジルアミンの溶液へ4−(4−アミノ−3−フロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリル(42mg,0.19mmol)を加えた。生成した混合物をBiotage Flash 12M(SiO2,80%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、白色固体としてN−〔4−(2−シア)(4−ピリジルオキシ)〕−2−フロロフェニル〕{2−(トリフロロメチル)(ピリジル)〕アミノ}カルボキサマイド(58mg,75%)を得た。mp192−193;TLC(50%EtOAc/ヘキサン)Rf0.33;1H−NMR(DMSO−d6)δ7.08−7.12(m,1H),7.25(dd,J=2.7,5.9Hz,1H),7.37(dd,J=2.7,11.5Hz,1H),7.55(dd,J=2.1,5.5Hz,1H),7.74(d,J=2.5Hz),8.06(d,J=1.9Hz,1H),8.15(t,J=9.0Hz,1H),8.54(d,J=5.6Hz,1H),8.60(d,J=5.6Hz,1H),8.95(d,J=1.5Hz,1H),9.85(s,1H);ES−LCMS(相対的存在度)m/z248(M+H)+,100%)
N−〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕〔(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔2,4−e〕1,3−ジオキシン−6−イル)アミノ〕カルボキサマイドの製造
方法D1:2−シアノピリジンN−オキサイドの合成
N−〔4−(2−シアノ−1−ヒドロキシ(4−ピリジルオキシ)フェニル〕〔(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキシン−6−イル)アミノ〕カルボキサマイドの製造
N−〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ)−2−フロロフェニル〕〔(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキシン−6−イル)アミノ〕カルボキサマイドの製造
=0.20(40%EtOAc/ヘキサン);ES−LCMS(相対的存在度)m/z539(M+H)+
HPLC−エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES−MS)は、Gilson306ポンプ2台、Gilson215オートサンプラー、Gilsonダイオード配列デテクター、YMC Pro C−18カラム(2×23mm、120A)、および2−スプレーエレクトロスプレーイオン化を備えたMicromass単一極4重極質量分析計を備えたGilson HPLCシステムを使用して得られた。スペクトルには2秒にわたり120−1000amuから走査された。ELSD(蒸発光散乱デテクター)もアナログチャンネルとして得られた。勾配溶離は0.02%TFAの水中2%アセトニトリルとしてのバッファーAと、そして0.02%TFAを含むアセトニトリル中の2%水としてパッファーBを1.5ml/minにおいて使用した。サンプルは以下のように溶離した。0.5分間90%Aを3.5分かけて95%Bへ傾斜させ、0.5分間95%Bに保持し、そしてカラムを0.1分かけて最初の条件へ戻した。合計ラン時間は4.8分である。
インビボp38キナーゼアッセイNo.1
精製し、His−標識したp38α2(E.Coli中に発現)をMMK−6により高比活性へインビトロで活性化した。マイクロタイターフォーマットを使用し、すべての反応はアッセイパッファー(25mM HEPES 7.4,20mM MgCl2,150mM NaCl)中に活性化p38α2の0.05μg/ウエルとミエリン塩基性タンパク10μg/ウエルを得るように希釈された試薬で100μL体積において実施された。テスト化合物(水中10%DMSO溶液5μL)が調製され、そして5nMから2.5μMまでの最終濃度をカバーするように希釈された。キナーゼアッセイはウエルあたりゴールドATP 10μMおよび〔γ−33P〕ATP0.2μCi(200−400dpm/pmolATP)最終濃度を与えるようにATPカクテル25μLの添加によって開始された。プレートを32℃において35分間インキュベートし、反応を1N HCl水溶液の7μLで停止した。サンプルはTomTec1295ハーベスター(Wallac,Inc.)を用いてP30フィルターマット(Wallac,Inc.)上に収穫され、そしてLKB 1205ベータプレート液体シンチレーションカウンター(Wallac,Inc.)中でカウントされた。陰性対照は基質プラスATP単独を含んでいた。
SW1353細胞アッセイ:細胞(ヒトコンドロ肉腫)が96ウエルプレート中に接種(1000細胞/100μL DMEM10%FCS/ウエル)され、そして一夜インキュベートされた。培地置換後、細胞はテスト化合物へ37℃において1時間曝露され、その時ヒトIL−1(1ng/ml,Endogen,Woburn,WA)と、組換えヒトTNFα(10ng/ml)が添加された。培養物は37℃で48時間インキュベートされ、次に上清IL−6値がELISAによって決定される。本発明の化合物はp38キナーゼの有意な阻害を示す。
このアッセイはTR−FRETフォーマットにおいて96ウエルオパックプレート(Costar3915)中で実施された。反応条件は以下のとおり。10μM ATP,25μM ポリGT−ビチオン、2nM Eu−標識ホスホ−Tyr Ab,10nM APC,7nM F1k−1(キナーゼドメイン)、1%DMSO,50mM HEPES pH7.5,10mM MgCl2,0.1mM EDTA,0.015%BRIJ,0.1mg/ml BSA,0.1%メルカプトエタノール。反応は酵素の添加によって開始される。各ウエル中の最終体積は100μLである。プレートはPerkin Elmer Vitor V マルチラベルカウンター上で開始後約1.5−2.0時間において615および665nmの両方において読み取られる。信号は各ウエルについて比(665nm/615nm)×10000として計算される。本発明の化合物はVEGFR2キナーゼの有意な阻害を示す。
このアッセイは96ウエルブラックプレート(Costa 3915)中にフォーマット化された。以下の試薬が使用される:ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体pY20(Perand ストレプトアビジン−APC;ポリGT−ビオチンから)およびマウスPDGFR。反応条件は以下のとおり:1μMマウスPDGFRが、20μM ATP,7nMポリGT−ビオチン、1nMpY20抗体、5nMストレプトアビジン−APC、およびアッセイバッファー(50mM HEPES pH7.5,10mM MgCl2,0.1mM EDTA,0.015%BRIJ35,0.1mg/ml BSA,0.1%メルカプトエタノール)中の1%DMSOと組合される。各ウエルの最終反応体積は100μLである。90分後、反応は10μL/ウエルの5μMスタウロスポリンの添加によって停止される。プレートは反応停止後約1時間においてPerkin Elmer Victor マルチラベルカウンター上で615および665nmの両方において読み取られる。信号は各ウエルについて比:(665nm/615nm)×10000として計算される。本発明の化合物はPDGFRキナーゼの有意な阻害を示す。
%阻害=100−((阻害剤なしの信号−バックグラント)/(阻害剤なしの信号−バッググランド))×100
100K P3−P6大動脈SMCが標準的細胞培養技術を用いてSGM−2の1000μL体積/ウエルにおいて12ウエルクラスターの各ウエル中に加えられた。翌日、細胞が1000μL D−PBSで1回洗浄され、次に一夜500μL SBM(平滑筋細胞ベーサル培地)中で0.1%BSAにより血清欠乏された。化合物はDMSO中最終DMSO濃度0.1%の10倍希釈において10μMから1nMまでの投与範囲において希釈された。すばやくシンク中への反転により古い培地を除き、次に各希釈液の100μLを細胞の対応するウエルへ37℃で1時間加える。次に細胞は10ng/mlのPDGF BBリガンドで37℃において7分間刺激された。培地が傾斜され、そしてプロテアーゼ阻害剤錠剤(完全;EDTA不含)を含む等張溶解バッファー150μLと0.2mMバナジン酸ナトリウムが加えられる。細胞は冷室中ジエーカー上4℃において15分間溶解される。溶解液はエッペンドルフ試験管に入れられ、これへアガロース接合抗PDGFR−b抗体が加えられ、4℃で一夜インキュベートされる。翌日ビーズがPBSの50体積で3回洗浄され、そして1×LDSサンプルバッファー中で5分間煮沸される。サンプルは3−8%勾配トリス−アセテートゲル上に注がれ、ニトロセルロース上に移される。膜は、ブロッキングバッファー(1:1000希釈)中の抗ホスホPDGFR−b(Tyr−857)抗体中で1時間インキュベーションする前に1%BSA/TBS−Tでブロックされた。TBS−Tで3回洗浄した後、膜はヤギ抗ウサギHRP IgG(1:25000希釈)中で1時間インキュベートされた。さらに3回の洗浄がECL基質の添加前に続きた。膜はHyperfilm−ECLへ露出された。その後膜は剥がされ、そして総PDGFR−bのために抗PDGFR−b抗体で再プローブされた。
アッセイに使用されるタンパクの精製
c−Raf生化学アッセイはLckキナーゼで活性化(ホスホリル化)されたc−Rafで実施された。Lck−活性化c−Raf(Lck/c−Raf)は、ポリヘドリンプロモーターと、GST−c−Raf(アミノ酸302からアミノ酸648まで)と、Lck(全長)のコントロールのもとで細胞をバクロウイルス発現で同時感染することによってSf9昆虫細胞中につくられた。両方のバキュロウィールスは2.5の感染数において使用され、そして細胞は感染48時間後に収穫された。
化合物は3倍希釈を用いて典型的には5μMないし20nM(1μMないし0.4nMのアッセイ範囲にある最終濃度)の範囲のストック濃度へDMSO中に系統希釈された。c−Raf生化学アッセイは96ウエルCostarポリプロピレンプレート(Costar3365)中の放射活性フィルターマットアッセイとして実施された。プレートは50mM HEPES pH7.5,70mM NaCl,80ng Lck/c−Rafおよび1μg MEK−1を含む溶液75μLで負荷された。その後系統希釈された個々の化合物2μLがATPの添加前に反応へ添加された。反応は5μM ATPおよび0.3μCi〔33P〕−ATPを含む溶液で開始された。プレートはシールされ、32℃で1時間インキュベートされた。反応は4%リン酸50μLの添加により停止され、P30フィルターマット(Perkin Elmer)上にWallac Tomtec ハーベスターを用いて収穫された。フィルターマットは最初1%リン酸、次に脱イオン水で洗浄された。フィルターはマイクロウェーブ中で乾燥され、シンチレーヨン液中に浸漬され、そしてWallac 1205 ベータプレートカウンター(Wallac Inc.,Atlanta,U.S.A.)中で読み取られた。結果は%阻害として表された。
Tib=(阻害剤ありのカウント/分)−(バックグランド)
Ti=(阻害剤なしのカウント/分)−(バックグランド)
本発明の化合物の生物学的阻害活性は、上に記載したような種々の阻害ヲッセイにおいて試験された。化合物は以下に記載する範囲の阻害活性を示した。
a)h−Flt4 V2アッセイ:本発明の好ましい化合物のIC50(nM)値は0.66ないし3000の範囲である。
b)m−Flt4アッセイ:本発明の好ましい化合物のIC50(nM)値は11.4ないし>10,000の範囲である。
c)Flk 1 FRETアッセイ:本発明の好ましい化合物のIC50(nM)値は6.97なしい186の範囲である。
d)c−RAF−1アッセイ:本発明の好ましい化合物のIC50(nM)値は7.86ないし>1600の範囲である。
e)cRaf v2アッセイ:本発明の好ましい化合物のIC50(nM)値は7.9ないし1000の範囲である。
Claims (35)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得るアルキルエステルもしくはフェニル−C1−C5−アルキルエステル、または一以上の窒素がヒドロキシル基で置換されたその酸化誘導体:
Aは任意に置換されたピリジル、ナフチル、O,N,Sまたはその組合せである1−4のヘテロ原子を有する8−10員双環ヘテロアリール基、ベンゼン基を介して尿素部分へ結合した部分飽和C8−C10双環炭素環基、またはO,N,Sまたはその組合せである1−4のヘテロ原子を有し、構造のベンゼンまたはヘテロアリール基を介して尿素部分へ結合した部分飽和8−10員双環複素環基であって、
Aのための任意の置換基は(R3)nであり、ここでnは0,1,2,3,4,5または6であり、各R3は独立して、ハロゲン、R4,OR4,S(O)R4,C(O)R4,C(O)NR4R5,オキソ、シアンまたはNO2であり、そしてR4およびR5は独立して水素、C1−6アルキルおよびペルハロまでのハロゲン化C1−6アルキルから選ばれ;
Bは任意に置換されたフェニルまたはナフチルであって、
Bのための任意の置換は(R1)pであり、ここでpは0,1,2,3または4であり、各R1は独立してハロゲン、C1−5ハロアルキル、NO2,C(O)R4R5,C1−6アルキル、C1−6ジアルキルアミノ、C1−3アルキルアミノ、CN,アミノ、C1−3アルコキシであり、そしてR4およびR5は独立して水素、C1−6アルキルおよびペルハロまでのハロゲン化C1−6アルキルから選ばれ;
LはOまたはSであり;
mは0,1,2または3であり;そして
各R2は独立してC1−5アルキル、C1−5ハロアルキル、C1−3アルコキシ、N−オキソまたはN−ヒドロキシから選ばれる。 - 式(I)のAは、少なくとも1個の酸素原子と、そして部分飽和8−10員双環複素環基の飽和炭素原子上に少なくとも1個のハロ置換基を有する部分飽和8−10員双環複素環基である、請求項1の化合物。
- 式(I)の部分飽和8−10員双環複素環基のすべての飽和炭素原子はペルフッ素化されている請求項2の化合物。
- Aは(R3)nによって置換され、ここにnは0,1,2,3,4,5であり;各R3は独立にハロゲン、R4,OR4,S(O)R4,C(O)R4,C(O)NR4R5,オキソ、シアノまたはNO2であり;そしてR4およびR5は独立に水素、C1−6アルキルまたはペルハロまでのハロC1−6アルキルである;請求項1または2または3の化合物。
- Bは(R1)Pによって置換され、ここにPは0,1,2,3であり;各R1は独立にハロゲン、C1−5ハロアルキル、NO2,C(O)NR4R5,C1−6アルキル、C1−6ジアルキルアミン、C1−3アルキルアミン、CN,アミノ、ヒドロキシまたはC1−3アルコキシである;請求項1ないし4のいずれかの化合物。
- Aは任意に置換されたピリジニルであり、置換基は(R3)nから選ばれ、ここでnは0,1,2,3,4,5または6であり、各R3は独立してハロゲン、R4,OR4,S(O)R4,C(0)R4,C(O)NR4R5,オキソ、シアノまたはニトロであり、そしてR4およびR5は独立して水素、C1−6アルキル、およびペルハロまでのハロゲン化C1−6アルキルから選ばれる、請求項1ないし4のいずれかの化合物。
- Aは任意に置換されたナフタレニルであり、置換基は(R3)nから選択され、ここでnは0,1,2,3,4,5または6であり、各R3は独立してハロゲン、R4,OR4,S(O)R4,C(O)R4,C(O)NR4R5、オキソ、シアノまたはニトロであり、そしてR4およびR5は独立して水素、C1−6アルキル、およびペルハロまでのハロゲン化C1−6アルキルから選ばれる、請求項1ないし4のいずれかの化合物。
- Aは、任意に置換された、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリニル、ベンズイミダゾール−5−イル、ベンズイミダゾール−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、2H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、1H−インドール−5−イル、キノキサリン−2−イル、またはキノキサリン−6−イルである請求項1ないし4のいずれかの化合物。
- Aは、任意に置換された2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル、または2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルであり、置換基は(R3)nから選択され、ここでnは0,1,2,3,4,5または6であり、各R3は独立してハロゲン、R4,OR4,S(O)R4,C(O)R4,C(O)NR4R5,オキソ、シアノはニトロであり、そしてR4およびR5は独立して水素、C1−6アルキルおよびペルハロまでのハロゲン化C1−6アルキルから選ばれる、請求項1ないし4のいずれかの化合物。
- Aは任意に、少なくとも1個のハロゲンで置換された、1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2H−ベンゾ〔d〕1,3−ジオキソレン−5−イル、2H−ベンゾ〔d〕1,3−ジオキソレン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾ〔b〕フル−5−イル、2H,3H−ベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル、2H,4H−ベンゾ〔e〕1,3−ジオキサン−6−イル、または2H,4H−ベンゾ〔e〕1,3−ジオキサン−8−イルである、請求項1ないし4のいずれかの化合物。
- Bはフェニルである請求項1ないし10のいずれかの化合物。
- Bは少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニルである請求項1ないし10のいずれかの化合物。
- Bは少なくとも1個のフッ素原子によって置換されたフェニルである請求項1ないし10のいずれかの化合物。
- Lは酸素である請求項1ないし9および11ないし13のいずれかの化合物。
- R1はフッ素、塩素、臭素、メチル、NO2、C(O)NH2、メトキシ、SCH3、トリフロロメチル、またはメチルスルホニルである請求項1ないし9および11ないし14のいずれかの化合物。
- R2はメチル、エチル、プロピル、酸素またはシアノである請求項1ないし9および11ないし15のいずれかの化合物。
- R3はトリフロロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、t−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフロロメチルスルホニル、トリフロロメトキシ、またはトリフロロメチルチオである請求項1ないし9および11ないし16のいずれかの化合物。
- {〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ)フェニル〕アミノ}−N−インダン−5−イルカルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−インダン−5−イルカルボキサマイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(1−オキソインダン−5−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2−ナフチル)カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−3−イル){〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ)フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−(2,2−ジフロロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イル){〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ)−2,6−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,5−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−メチルフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−メチルフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3、3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,3,3−テトラフロロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,3−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,5−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,6−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−メトキシフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔3−ブロモ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−メチルフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−メチルフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
5−(2−シアノ(4−ピリジル)オキシ)−2{〔N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルバモイル〕アミノ}ベンズアミド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ−1−ヒドロキシ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ−1−ヒドロキシ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジル)オキシ−2−メチルチオフェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジル)オキシ−2−(メチルスルホニル)フェニル〕アミノ}−N−(2,2,4,4−テトラフロロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−〔2−(トリフロロメチル)(4−ピリジル)〕カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔3−ブロモ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
2−({N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕カルバモイル}アミノ)−5−(2−シアノ(4−ピリジル)オキシ)ベンズアミド;
N−〔4−(t−ブチル)(2−ピリジル)〕{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−〔4−(トリフロロメチル)(2−ピリジル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2,6−ジフロロフェニル〕アミノ}−N−〔4−(トリフロロメチル)(2−ピリジル)〕カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(4−トリフロロメチル)(2−ピリジル)〕カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(4−エチル)(2−ピリジル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2−メチル)(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(2−メチル(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−(6−キノリル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(3−イソキノリル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(3−イソキノリル)カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(3−イソキノリル)カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−フロロフェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔2−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−(1−メチル(1H−インダゾール−5−イル))カルボキサマイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−〔2−(トリフロロメチル)ベンズイミダゾール−5−イル〕カルボキサマイド;
{〔3−クロロ−4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))フェニル〕アミノ}−N−〔2−(トリフロロメチル)ベンゾチアゾール−5−イル〕カルボキサマイド;
N−ベンゾチアゾール−5−イル{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル〕アミノ}カルボキサイド;
{〔4−(2−シアノ(4−ピリジルオキシ))−3−メチルフェニル〕アミノ}−N−〔2−メチルベンゾチアゾール−5−イル〕カルボキサマイド;または
それらの塩およびそれらの立体異性体より選ばれた請求項1の化合物。 - 式(I)の化合物の薬学的許容し得る有機酸の塩である請求項1ないし3のいずれかの化合物。
- 式(I)の化合物の薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基の塩である請求項1ないし18のいずれかの化合物。
- Bがフェニル環であり、LがOであり、そして該フェニル環は少なくとも1個のフッ素原子で置換されている請求項1の化合物。
- 該フェニル環は2−4個のフッ素原子で置換されている請求項21の化合物。
- Aは(R3)nによって置換され、そして
nは0,1,2,3,4,5または6であり、各R3は独立にハロゲン、R4,OR4,S(O)R4,C(O)R4,C(O)NR4R5,オキソ、シアノまたはNO2であり、そしてR4およびR5は独立に水素、C1−6アルキルまたはペルハロまでのハロC1−6アルキルから選ばれる請求項21または22の化合物。 - Aは任意に置換されたピリジルであり、置換基は(R3)nから選ばれ、ここでnは0,1,2,3,4,5または6であり、各R3はハロゲン、R4,OR4,S(O)R4,C(O)R4,C(O)NR4R5,オキソ、シアノまたはNO2であり、そしてR4およびR5は独立に水素、C1−6アルキルまたはペルハロまでのハロC1−6アルキルから選ばれる請求項21、22または23の化合物。
- Aは任意に置換されたナフタレニルであり、置換基は(R3)nから選ばれ、ここでnは0,1,2,3,4,5または6であり、各R3はハロゲン、R4,OR4,S(O)R4,C(O)R4,C(O)NR4R5,オキソ、シアノまたはNO2であり、そしてR4およびR5は独立に水素、C1−6アルキルまたはペルハロまでのハロC1−6アルキルから選ばれる請求項21、22または23の化合物。
- Aは任意に置換された、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリニル、ベンズイミダゾールー5−イル、ベンズイミダゾール−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、2H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、1H−インドール−5−イル、キノキサリン−2−イル、またはキノキサリン−6−イルである請求項21,22または23の化合物。
- Aは少なくとも1個のハロゲンで置換された、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル、または2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2H−ベンゾ〔d〕1,3−ジオキソレン−5−イル、2H−ベンゾ〔d〕1,3−ジオキソレン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾ〔b〕フル−5−イル、2H,3H−ベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル、2H,4H−ベンゾ〔e〕1,3−ジオキサン−6−イル、または2H,4H−ベンゾ〔e〕1,3−ジオキサン−8−イルである、請求項21または22または23の化合物。
- Aは、少なくとも1個のフッ素原子で置換された、O,N,Sまたはその組合せである1ないし4個のヘテロ原子を有する部分飽和8ないし10員双環複素環基である請求項21,22,23または27の化合物。
- Aは、2ないし4個のフッ素原子で置換されている請求項28の化合物。
- Aは、2,2,4,4−テトラフルオロベンゾ〔3,4−e〕1,3−ジオキサン−6−イル、2,2,3,3−テトラフルオロベンゾ〔e〕1,4−ジオキサン−6−イル、または2,2−ジフルオロベンゾ〔d〕1,3−ジオキソラン−5−イルである請求項28または29の化合物。
- 各R3はフッ素で置換されている請求項31の化合物。
- R3はフロロ、トリフロロメチル、メチルまたはt−ブチルである請求項34の化合物。
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