ES2344347T3 - Derivados de cianopiridina novedosos utiles en el tratamiento de cancer y otros trastornos. - Google Patents

Derivados de cianopiridina novedosos utiles en el tratamiento de cancer y otros trastornos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster alquílico o éster fenilalquílico C1-C5 farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado oxidado del mismo, en la que uno o más de los nitrógenos están sustituidos con un grupo hidroxilo, en la que Aes piridinilo, naftilo, grupos heteroarilo bicíclicos de 8-10 miembros que tienen 1-4 heteroátomos que son O, N, S o combinaciones de los mismos opcionalmente sustituidos, restos carbocíclicos bicíclicos C8-C10 parcialmente saturados, unidos al resto urea mediante un grupo benceno, o restos heterocíclicos bicíclicos de 8 a 10 miembros parcialmente saturados, teniendo dichos restos heterocíclicos 1-4 heteroátomos que son O, N o S o combinaciones de los mismos, que se unen a través del grupo benceno o heteroarilo de la estructura, eligiéndose el o los sustituyentes de (R3)n en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y cada R3 es independientemente halógeno, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, oxo, ciano o NO2; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, y hasta alquilo C1-6 perhalogenado, Bes fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, eligiéndose el o lo sustituyentes de (R1)p en la que p es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, y cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo C1-5; NO2; C(O)NR4R5, alquilo C1-6, dialquil C1-6-amina, alquil C1-3-amina, CN, amino, hidroxilo o alcoxilo C1-3; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, y hasta alquilo C1-6 perhalogenado, L es O o S, m es el número entero 0, 1, 2 ó 3, y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-5, haloalquilo C1-5, alcoxilo C1-3, N-oxo o N-hidroxilo.

Description

Derivados de cianopiridina novedosos útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de estos compuestos o composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos y de angiogénesis, como agente único o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias citotóxicas.
Antecedentes de la invención
La activación de la ruta de transducción de señal ras indica una cascada de eventos que tienen un profundo impacto sobre la proliferación, diferenciación y transformación celular. La cinasa raf, un efector cadena abajo de ras, se reconoce como un mediador clave de estas señales desde receptores de superficie celular al núcleo celular (Lowy, D. R.; Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682). Se ha demostrado que inhibir el efecto de ras activada inhibiendo la ruta de señalización de la cinasa raf mediante la administración de anticuerpos desactivantes de la cinasa raf o mediante la expresión simultánea de cinasa raf negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de la cinasa raf, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véanse Daum y col. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman y col. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch y col. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado además que la inhibición de la expresión de raf por ARN no codificante bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a membrana. De forma similar, la inhibición de la cinasa raf (por oligodesoxinucleótidos no codificantes) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos tumorales humanos (Monia y col., Nat. Med. 1996, 2, 668-75). Algunos ejemplos de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de cinasa raf son agentes importantes para el tratamiento del cáncer (Naumann, U.; Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668).
Para apoyar el crecimiento tumoral progresivo más allá del tamaño de 1-2 mm^{3}, se ha reconocido que las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura de apoyo consistente en fibroblastos, células de músculo liso, células endoteliales, proteínas de matriz extracelular y factores solubles (Folkman, J., Semen. Oncol., 2002. 29(6 Supl. 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos de estroma mediante la secreción de factores de crecimiento solubles tales como PDGF y factor de crecimiento transformante beta (TGFbeta), que a su vez estimula la secreción de factores complementarios por células hospedadoras tales como factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Estos factores estimulantes inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, que llevan oxígeno y nutrientes al tumor y le permiten crecer y proporcionan una vía para la metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación de estroma inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales de una amplia variedad de tipos histológicos (George, D. Semen. Oncol., 2001. 28(5 Supl 17), 27-33; Shaheen, R.M., y col., Cancer Res., 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., y col. Cancer Res., 1999. 59(21), 5412-6). Sin embargo, debido a la compleja naturaleza y a los múltiples factores de crecimiento implicados en el proceso de angiogénesis y progresión tumoral, un agente orientado a una sola ruta puede tener una eficacia limitada. Es deseable proporcionar tratamiento contra una serie de rutas de señalización claves usadas por los tumores para inducir angiogénesis en el estroma del hospedador. Estas incluyen PDGF, un potente estimulante de la formación de estroma (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv. Cancer Res., 2001, 80, 1-38), FGF, un quimioatractor y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales, y VEGF, un potente regulador de la vascularización.
El PDGF es otro regulador clave de la formación de estroma que se secreta por muchos tumores de modo paracrino y se cree que promueve el crecimiento de fibroblastos, células de músculo liso y endoteliales, promoviendo la formación y angiogénesis de estroma. El PDGF se identificó originalmente como el producto del oncogén v-sis del virus de sarcoma de simio (Heldin, C.H., y col., J. Cell. Sci. Suppl., 1985, 3, 65-76). El factor de crecimiento está constituido por dos cadenas peptídicas designadas como cadenas A o B que comparten un 60% de homología en su secuencia aminoacídica primaria. Las cadenas están reticuladas por disulfuro formando la proteína madura de 30 kDa compuesta por homodímeros o heterodímeros AA, BB o AB. El PDGF se encuentra a altos niveles en plaquetas, y se expresa por células endoteliales y células de músculo liso vasculares. Además, la producción de PDGF está regulada positivamente por condiciones bajas de oxígeno tales como las encontradas en tejido tumoral poco vascularizado (Kourembanas, S., y col., Kidney Int., 1997, 51(2), 438-43). El PDGF se une con alta afinidad al receptor de PDGF, un receptor de tirosina cinasa transmembrana de 124 kDa y 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman y L. Ronnstrand, Biochim. Biophys. Acta, 1998, 1378(1), 79-113). El PDGFR se encuentra en forma de cadenas homodiméricas o heterodiméricas que tienen un 30% de homología global en su secuencia aminoacídica y un 64% de homología entre sus dominios de cinasa (Heldin, C.H., y col. Embo J., 1988, 7(5), 1387-93). El PDGFR es un miembro de la familia de los receptores de tirosina cinasa con dominios cinasa separados que incluyen VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit y FLT3. El receptor de PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, células de músculo liso y pericitos y en menor medida en neuronas, células mesangiales de riñón, de Leydig y Schwann del sistema nervioso central. Tras su unión al receptor, el PDGF induce la dimerización del receptor y experimenta autofosforilación y transfosforilación de residuos de tirosina que aumenta la actividad cinasa de los receptores y promueve la agrupación de efectores cadena abajo mediante la activación de dominios de unión a proteína SH2. Una serie de moléculas de señalización forman complejos con PDGFR activado, incluyendo PI-3-cinasa, fosfolipasa C-gamma, src y GAP (proteína activadora de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., y col. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Mediante la activación de la PI-3-cinasa, el PDGF activa la ruta de señalización de rho induciendo la movilidad y migración celular, y mediante la activación de GAP, induce la mitogénesis mediante la activación de la ruta de señalización de p21-ras y MAPK.
En adultos, se cree que la función principal del PDGF es facilitar y aumentar la velocidad de curación de heridas y mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen., 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon y H.R. Kim, Biochem. Biophys. Res. Común., 2001. 282(3), 697-700). El PDGF se encuentra a altas concentraciones en plaquetas y es un quimioatractor potente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos. Además de su papel en la curación de heridas, el PDGF es conocido por ayudar a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, el PDGF agrupa pericitos y células de músculo liso que son necesarios para la integridad estructural de los vasos. Se cree que el PDGF desempeña un papel similar durante la neovascularización tumoral. Como parte de su papel en la angiogénesis, el PDGF controla la presión del fluido intersticial, regula la permeabilidad de los vasos mediante su regulación de la interacción entre células del tejido conectivo y la matriz extracelular. Inhibir la actividad de PDGFR puede reducir la presión intersticial y facilitar el flujo de entrada de productos citotóxicos en tumores, mejorando la eficacia antitumoral de estos agentes (Pietras, K., y col. Cancer Res., 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K., y col. Cancer Res., 2001. 61(7), 2929-34).
El PDGF puede promover el crecimiento tumoral mediante estimulación paracrina o autocrina de los receptores PDGFR en células de estroma o células tumorales directamente, o mediante la amplificación del receptor o la activación del receptor por recombinación. El PDGF sobreexpresado puede transformar células de melanoma humano y queratinocitos (Forsberg, K., y col. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. y N.E. Fusenig, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998. 95(3), 1050-5), dos tipos de células que no expresan receptores de PDGF, presuntamente por el efecto directo del PDGF sobre la formación de estroma y la inducción de la angiogénesis. Esta estimulación paracrina del estroma tumoral se observa también en carcinomas de colon, pulmón, mama y próstata (Bhardwaj, B., y col. Clin. Cancer Res., 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., y col. Mod. Pathol., 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C., y col. Am. J. Pathol., 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G., y col. Lab. Invest., 1993, 69 (6), 682-9; Vignaud, J.M., y col., Cancer Res., 1994, 54(20), 5455-63) en que los tumores expresan PDGF, pero no el receptor. La estimulación autocrina del crecimiento de células tumorales, en que una gran fracción de los tumores analizados expresan tanto el ligando PDGF como el receptor, se ha notificado en glioblastomas (Fleming, T.P., y col. Cancer Res., 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas de tejido blando (Wang, J., M.D. Coltrera y A.M. Gown, Cancer Res., 1994, 54(2), 560-4) y cánceres de ovario (Henriksen, R., y col. Cancer Res., 1993, 53(19), 4550-4), próstata (Fudge, K., C.Y. Wang y M.E. Stearns, Mod. Pathol., 1994, 7(5), 549-54), páncreas (Funa, K., y col. Cancer Res., 1990, 50(3), 748-53) y pulmón (Antoniades, H.N., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89(9), 3942-6). La activación independiente de ligando del receptor se encuentra en menor extensión, pero se ha notificado en leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), en que un evento de translocación cromosómica forma una proteína de fusión entre el factor de transcripción TEL de tipo Ets y el receptor de PDGF. Además, se han encontrado mutaciones activadoras de PDGFR en tumores de estroma gastrointestinal en los que no está implicada la activación de c-Kit (Heinrich, M.C., y col., Science, 2003, 9, 9). Ciertos inhibidores de PDGFR interferirán con el desarrollo de estroma tumoral y se cree que inhiben el crecimiento y metástasis tumoral.
Otro importante regulador de la angiogénesis y vasculogénesis tanto en el desarrollo embrionario como en algunas enfermedades dependientes de la angiogénesis es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; denominado también factor de permeabilidad vascular, VPF). El VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos existentes en formas homodiméricas debido a un corte y empalme alternativo del ARN. Las isoformas de VEFG se ha notificado que son altamente específicas de células endoteliales vasculares (para revisiones, véase: Farrara y col. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield y col. FASEB J. 1999, 13, 9).
Se ha notificado que la expresión de EGF está inducida por la hipoxia (Shweiki y col. Nature 1992, 359, 843), así como por una variedad de citocinas y factores de crecimiento tales como interleucina 1, interleucina 6, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante. Hasta la fecha, se ha notificado que el VEGF y los miembros de la familia de VEGF se unen a una o más de las tres tirosina cinasas de receptor transmembrana (Mustonen y col. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), al receptor 1 de VEGF (también conocido como fit-1 (tirosina cinasa 1 de tipo fms)), al VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene un dominio de inserto cinasa (KDR); al análogo de murino de KDR que es conocido como cinasa hepática fetal 1 (flk-1)) y al VEGFR-3 (también conocido como flt-4). Se ha mostrado que KDR y flt-1 tienen propiedades de transducción de señal diferentes (Waltenberger y col. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park y col. Oncogene 1995, 10, 135). Por tanto, el KDR experimenta una fuerte fosforilación de tirosina dependiente de ligando en células intactas, mientras que el flt-1 exhibe una respuesta débil. Por tanto, se cree que la unión a KDR es un requisito crítico para la inducción del espectro completo de respuestas biológicas mediadas por VEGF.
In vivo, el VEGF desempeña un papel crucial en la vasculogénesis e induce la angiogénesis y permeabilización de los vasos sanguíneos. La expresión desrregulada de VEGF contribuye al desarrollo de una serie de enfermedades que se caracterizan por procesos de angiogénesis anormal y/o hiperpermeabilidad. Se cree que la regulación de la cascada de transducción de señal mediada por VEGF por algunos agentes puede proporcionar un modo de control útil de procesos de angiogénesis anormal y/o hipermermeabilidad.
La angiogénesis se considera un prerrequisito importante para el crecimiento de tumores más allá de 1-2 mm. El oxígeno y los nutrientes pueden suministrarse a células en tumores menores de este límite mediante difusión. Sin embargo, se cree que cada tumor depende de la angiogénesis para un crecimiento continuado después de alcanzar cierto tamaño. Las células tumorigénicas en regiones hipóxicas de los tumores responden a la estimulación de la producción de VEGF, que desencadena la activación de células endoteliales quiescentes para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos. (Shweiki y col. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Además, la producción de VEGF en regiones tumorales en que no hay angiogénesis puede proceder mediante la ruta de transducción de señal ras (Grugel y col. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak y col. Cancer Res. 1995, 55, 4575). Los estudios de hibridación in situ han demostrado que el ARNm de VEGF está fuertemente regulado positivamente en una amplia variedad de tumores humanos, incluyendo carcinomas de pulmón (Mattern y col. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), tiroides (Viglietto y col. Oncogene 1995, 11, 1569), mama (Brown y col. Human Pathol. 1995, 26, 86), tracto gastrointestinal (Brown y col. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki y col. Cancer Res. 1996, 56, 3004), riñón y vejiga (Brown y col. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), ovario (Olson y col. Cancer Res. 1994, 54, 1255) y cuello del útero (Guidi y col. J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137), así como angiosarcoma (Hashimoto y col. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y varios tumores intracraneales (Plate y col. Nature 1992, 359, 845; Phillips y col. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman y col. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Se ha mostrado que los anticuerpos monoclonales neutralizantes de KDR son eficaces para bloquear la angiogénesis tumoral (Kim y col. Nature 1993, 362, 841; Rockwell y col. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
La expresión en exceso de VEGF, por ejemplo en condiciones de hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis intraocular, dando como resultado la hiperproliferación de vasos sanguíneos y conduciendo dado el caso a la ceguera. Dicha cascada de eventos se ha observado para una serie de retinopatías, incluyendo retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal y retinopatía del prematuro (Aiello y col. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer y col. Lab. Invest. 1995, 72, 638) y degeneración macular relacionada con la edad (DMA; véase López y col. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).
En artritis reumatoide (AR), la invasión de infiltración vascular puede estar mediada por la producción de factores angiogénicos. Los niveles de VEGF inmunorreactivo son altos en el fluido sinovial de pacientes de AR, mientras que los niveles de VEGF eran bajos en el fluido sinovial de pacientes con otras formas de artritis como enfermedad degenerativa articular (Koch y col. J. Immunol. 1994, 152, 4149). Se ha mostrado que el inhibidor de la angiogénesis AGM-170 previene la neovascularización de la articulación en el modelo de artritis colagenosa en rata (Peacock y col. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
Se ha mostrado también una expresión aumentada de VEGF en piel psoriásica, así como trastornos ampollosos asociados a la formación de vesículas subepidérmicas tales como penfigoide ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme (Brown y col. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).
Los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores (VEGFR2, VEGFR3) no sólo son reguladores clave de la angiogénesis tumoral, sino también de la linfangiogénesis. VEGF, VEGF-C y VEGF-D se expresan en la mayoría de los tumores, principalmente durante periodos de crecimiento tumoral y, a menudo, a niveles sustancialmente aumentados. La expresión de VEGF se estimula por hipoxia, citocinas, oncogenes tales como ras, o mediante la inactivación de genes supresores tumorales (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).
Las actividades biológicas de los VEGF están mediadas por la unión a sus receptores. El VEGFR3 (también denominado Flt-4) se expresa predominantemente en endotelio linfático en tejidos adultos normales. La función de VEGFR3 es necesaria para la formación de nuevos vasos linfáticos, pero no para el mantenimiento de los vasos linfáticos preexistentes. El VEGFR3 está también regulado positivamente en el endotelio de vasos sanguíneos de tumores. Recientemente, se han identificado VEGF-C y VEGF-D, ligandos de VEGFR3, como reguladores de la linfangiogénesis en mamíferos. La linfangiogénesis inducida por factores linfangiogénicos asociados a tumor podría promover el crecimiento de nuevos vasos en el tumor, proporcionando acceso de las células tumorales a la circulación sistémica. Las células que invaden los vasos linfáticos podrían encontrar el camino a la corriente sanguínea por el conducto torácico. Los estudios de expresión tumoral han permitido una comparación directa de la expresión de VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con los factores clinicopatológicos que se relacionan directamente con la capacidad de extensión de los tumores primarios (por ejemplo, implicación de nódulos linfáticos, invasión linfática, metástasis secundarias y supervivencia libre de enfermedad). En muchos casos, estos estudios demuestran una correlación estadística entre la expresión de factores linfangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario de metastatizar (Skobe, M. y col. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. y col. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. y col. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. y col. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. y col. Cancer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. y col. Blood 2000, 96(2), 546-53).
La hipoxia parece ser un estímulo importante para la producción de VEGF en células malignas. La activación de la cinasa p38 MAP es necesaria para la inducción de VEGF por células tumorales en respuesta a la hipoxia (Blaschke, F. y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. y col. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Además de su implicación en la angiogénesis mediante la regulación de la secreción de VEGF, la cinasa p38 MAP promueve la invasión de células malignas y la migración de diferentes tipos tumorales mediante la regulación de la actividad colagenasa y la expresión del activador de plasminógeno de urocinasa (Laferriere, J. y col. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. y col. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. y col. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. y col. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355).
\newpage
Se han descrito algunas diarilaureas que tienen actividad como inhibidores de serina-treonina cinasa y/o tirosina cinasa. Se ha demostrado la utilidad de estas diarilureas como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cáncer, trastornos angiogénicos y trastornos inflamatorios. Véanse Redman y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12; Smith y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumas y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050; Dumas y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054; Ranges y col., "Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting", Washington, DC, EE.UU., MEDI 149; Dumas y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowinger y col., Clin. Cancer Res. 2000, 6(supl.), 335; Lyons y col., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225, Riedl y col., "Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting", Nueva Orleans, LA, EE.UU., resumen 4956; Khire y col., "Book of Abstracts, 93rdAACR Meeting", San Francisco, CA, EE.UU., resumen 4211; Lowinger y col., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Regan y col., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; Pargellis y col., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268-272; Carter y col., "Book of Abstracts, 92ndAACR Meeting," Nueva Orleans, LA, EE.UU., resumen 4954; Vincent y col., "Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting", Orlando, FL, EE.UU., resumen 1900; Hilger y col., "Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting", Orlando, FL, EE.UU., resumen 1916; Moore y col., "Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting", Orlando, FL, EE.UU., resumen 1816; Strumberg y col., "Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting", Orlando, FL, EE.UU. resumen 121; Madwed JB: "Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development", San Diego, CA, EE.UU., marzo de 2002; Roberts y col., "Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting", Orlando, FL, EE.UU., resumen 473; Tolcher y col., "Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting", Orlando, FL, EE.UU., resumen 334 y Karp y col., "Book of Abstracts, 38th AACR Meeting", San Francisco, CA, EE.UU., resumen 2753 y documento WO 02/085859.
A pesar de los avances en la técnica, sigue existiendo la necesidad de tratamientos adicionales.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a:
(i) compuestos novedosos, sales, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo formas diastereoisoméricas,
(ii) composiciones farmacéuticas que contienen cualquiera de dichos compuestos, sales, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo formas diastereoisoméricas, y
(iii) el uso de dichos compuestos o composiciones para tratar enfermedades, por ejemplo, trastornos hiperproliferativos y angiogénicos, como agente único o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias citotóxicas.
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Los compuestos de fórmula (I), sales, ésteres de alquilo o ésteres de fenilalquilo C_{1}-C_{5} farmacéuticamente aceptables de los mismos, o un derivado oxidado de los mismos en el que uno o más de los nitrógenos está sustituido con un grupo hidroxilo del mismo, incluyendo formas diastereoisoméricas (tanto estereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros) se designan colectivamente en la presente memoria como los "compuestos de la invención". La fórmula (I) es como sigue:
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1 
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en la que
A
es piridinilo, naftilo, grupos heterorilo bicíclicos de 8-10 miembros que tienen 1-4 heteroátomos que son O, N, S o combinaciones de los mismos opcionalmente sustituidos (no sustituidos y sustituidos),
\quad
restos carbocíclicos bicíclicos C_{8}-C_{10} parcialmente saturados unidos al resto de urea mediante un grupo benceno, o
\quad
restos heterocíclicos bicíclicos de 8 a 10 miembros parcialmente saturados, teniendo dichos restos heterocíclicos 1-4 heteroátomos que son O, N o S o combinaciones de los mismos.
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Cuando A de la fórmula (I) es un resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros parcialmente saturado con al menos un átomo de oxígeno, está preferiblemente sustituido, más preferiblemente halosustituido. Los sustituyentes halógeno se localizan preferiblemente en los átomos de carbono saturados de los restos heterocíclicos bicíclicos de 8 a 10 miembros parcialmente saturados. Estos átomos de carbono saturados están perhalosustituidos más preferiblemente, lo más preferiblemente fluorosustituidos.
Las estructuras de los restos piridinilo opcionalmente sustituidos para A de fórmula (I) que son de interés particular incluyen estructuras de fórmula 1x:
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2 
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Las estructuras de los restos naftilo opcionalmente sustituidos para A de fórmula (I) que son de interés particular incluyen estructuras de fórmula 1y:
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3 
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La estructura 1y representa que los sustituyentes R^{3} pueden aparecer en cualquier átomo de carbono en cualquier anillo que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente. El enlace con el grupo urea puede ser también mediante cualquier átomo de carbono en cualquier anillo que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente.
Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos de 8-10 miembros opcionalmente sustituidos adecuados para A de fórmula (I) incluyen:
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolinilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo,
bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo,
1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo,
1,2,3-benzotriazol-5-ilo,
1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo,
quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo,
1H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo y 1H-indol-5-ilo.
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Las estructuras de grupos heteroarilo bicíclicos de 8-10 miembros opcionalmente sustituidos para A de fórmula (I) que son de interés particular incluyen estructuras de fórmulas 1a, 1b y 1c:
4
La estructura 1a representa que los sustituyentes R^{3} pueden aparecer en cualquier átomo de carbono en cualquier anillo que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente. El enlace con el grupo urea puede ser también mediante cualquier átomo de carbono o cualquier anillo que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente.
Las estructuras 1b y 1c representan que los sustituyentes R^{3} pueden aparecer en cualquier átomo del anillo de cinco miembros que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente. El enlace con el grupo urea puede ser mediante cualquier carbono del anillo de seis miembros que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un sustituyente de hidrógeno.
Los ejemplos de restos carbocíclicos bicíclicos C_{8}-C_{10} parcialmente saturados, unidos al resto urea mediante un grupo benceno, incluyen 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo y 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo.
Las estructuras de restos carbocíclicos bicíclicos C_{8}-C_{10} parcialmente saturados para A de fórmula (I) que son de particular interés incluyen las estructuras 1d y 1e:
5
Las estructuras 1d y 1e representan que los sustituyentes R^{3} pueden aparecer en cualquier átomo de carbono del anillo insaturado que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente. El enlace con el grupo urea puede ser mediante cualquier átomo de carbono del anillo de seis miembros insaturado que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente.
Los ejemplos de restos heterocíclicos bicíclicos de 8 a 10 miembros parcialmente saturados que tienen 1-4 heteroátomos que son N, S o combinación de los mismos incluyen 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo y 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo.
Los ejemplos de restos heterocíclicos bicíclicos de 8 a 10 miembros parcialmente saturados que tienen 1-4 heteroátomos que son O, N, S o combinaciones de los mismos con al menos un átomo de oxígeno incluyen:
2H,3H-benzo[e]11,4-dioxan-6-ilo,
1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-6-ilo,
1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo,
2H-benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilo,
2H-benzo[d]1,3-dioxolen-4-ilo,
2,3-dihidrobenzo[b]fur-5-ilo,
2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-6-ilo, o
2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-8-ilo.
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Estos restos pueden estar halosustituidos, preferiblemente en los átomos de carbono saturados, hasta perhalosustitución.
Las estructuras de restos heterocíclicos bicíclicos de 8 a 10 miembros parcialmente saturados para A de fórmula (I) que son de interés particular incluyen las estructuras 1f, 1g, 1h y 1i:
6
Las estructuras 1f, 1d, 1h y 1i representan que los sustituyentes R^{3} pueden aparecer en cualquier átomo de carbono del anillo insaturado que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente. El enlace con el grupo urea puede ser mediante cualquier átomo de carbono en el anillo de seis miembros insaturado que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente.
B es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. Las estructuras de los restos fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos para B de fórmula (I) que son de interés particular incluyen las estructuras 2a y 2b:
7
Las estructuras 2a y 2b representan que los sustituyentes R^{1} pueden aparecer en cualquier átomo de carbono de la estructura que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente y el enlace con el grupo urea puede ser mediante cualquier átomo de carbono de la estructura que tenga una valencia que sea por lo demás completa con un átomo de hidrógeno como sustituyente.
En una clase de realizaciones de esta invención, B está sustituido con al menos un sustituyente halógeno.
L es un grupo puente que es -S- o -O-.
La variable p es 0, 1, 2, 3 ó 4, típicamente 0 ó 1.
La variable n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, típicamente 0, 1, 2, 3 ó 4.
La variable m es 0, 1, 2 ó 3, típicamente 0.
Cada R_{1} es independientemente:
halógeno,
haloalquilo C_{1-5},
NO_{2},
C(O)NR^{4}R^{5},
alquilo C_{1-6},
dialquil C_{1-6}-amina,
alquil C_{1-3}-amina,
CN,
amino,
hidroxilo o
alcoxilo C_{1-3}.
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Cuando está presente, R^{1} es lo más habitualmente halógeno, y de los halógenos, típicamente cloro o flúor, y más habitualmente flúor.
Cada R_{2} es independientemente:
alquilo C_{1-5},
haloalquilo C_{1-5},
alcoxilo C_{1-3},
N-oxo o N-hidroxilo.
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Cuando está presente, R^{2} es típicamente metilo o trifluorometilo.
Cada R_{3} se selecciona independientemente de
halógeno,
R^{4},
OR^{4},
S(O)R^{4},
C(O)R^{4},
C(O)NR^{4}R^{5},
oxo,
ciano o
nitro (NO_{2}).
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Preferiblemente, al menos un R^{3} es halógeno. En ciertas realizaciones, cada R^{3} es halógeno.
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, y
alquilo C_{1-6} hasta perhalogenado.
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Otros ejemplos de A incluyen:
8
9 
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Otros ejemplos de B incluyen
10 
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Preferiblemente, el grupo urea -NH-C(O)-NH- y el grupo puente, L, no están unidos a carbonos de anillo contiguos de B, sino que tienen 1 ó 2 carbonos de anillo separándolos.
Los ejemplos de grupos R^{1} incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, NO_{2}, C(O)NH_{2}, metoxilo, SCH_{3}, trifluorometilo o metanosulfonilo.
Los ejemplos de grupos R^{2} incluyen metilo, etilo, propilo, oxígeno y ciano.
Los ejemplos de grupos R^{3} incluyen trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, ciano, metoxilo, acetilo, trifluorometanosulfonilo, trifluorometoxilo y trifluorometiltio.
Los compuestos de fórmula (I) de interés son:
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-indan-5-ilcarboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-indan-5-ilcarboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-oxoindan-5-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2-naftil)carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}-carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,6-difluorofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi)-2,5-difluorofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-metilfenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-metilfenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)
carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,3-difluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,5-difluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,6-difluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridil)oxi)-3-metoxifenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[3-bromo-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-metilfenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-3-metilfenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
5-(2-ciano(4-piridil)oxi)-2-{[N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carbamoil]amino}benzamida
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-1-hidroxi-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxa-
mida;
{[4-(2-ciano-1-hidroxi-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridil)oxi)-2-metiltiofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxa-
mida;
{[4-(2-ciano(4-piridil)oxi)-2-(metilsulfonil)fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-[2-(trifluorometil)-(4-piridil)]carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[3-bromo-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}carboxamida;
2-({N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]carbamoil}amino)-5-(2-ciano(4-piridil)oxi)benzamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-[4-(trifluorometil)-(2-piridil)]carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2,6-difluorofenil]amino}-N-[4-(trifluorometil)-(2-piridil)]-carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-[4-(trifluorometil)-(2-piridil)]carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(4-etil(2-piridil))carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2-metil(6-quinolil))carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2-metil-(6-quinolil))carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(6-quinolil)carboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(6-quinolil)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(6-quinolil)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(3-isoquinolil)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(3-isoquinolil)carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(3-isoquinolil)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-metil-(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(1-metil-(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-metil(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(1-metil(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-metil-(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-[2-(trifluorometil)bencimidazol-5-il]carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-[2-(trifluorometil)bencimidazol-5-il]carboxamida;
N-benzotiazol-5-il-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]amino}carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-metilfenil]amino}-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)carboxamida; o
sales de los mismos y esteroisómeros de los mismos.
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Son una clase de compuestos de interés los de fórmula II a continuación
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en la que B de fórmula II es
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13
en la que el grupo urea, -NH-C(O)-NH-, y el grupo puente, L, no están unidos a carbonos de anillo contiguos de B, sino que tienen 1 ó 2 carbonos de anillo separándolos,
y A de fórmula (II) es
14 
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15
en la que la variable n es 0, 1, 2, 3 ó 4,
R^{3} es trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, ciano, metoxilo, acetilo, trifluorometanosulfonilo, trifluorometoxilo o trifluorometiltio.
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En una subclase de dichos compuestos, cada sustituyente R^{3} en A de fórmula II es flúor.
\newpage
En otra subclase de dichos compuestos, A de fórmula II es
16
17
y B de fórmula II es fenileno, fenileno sustituido con fluoro o fenileno sustituido con difluoro.
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Otra clase de compuestos de interés incluye los compuestos que tienen las estructuras de fórmulas X y Y siguientes, en las que el anillo fenilo "B" y el resto Q tienen cada uno al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente Cl o F, más preferiblemente F. En una subclase de estos compuestos, el anillo fenilo "B" y el resto Q tienen cada uno 2-4 sustituyentes halógeno, preferiblemente Cl o F, más preferiblemente F.
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18 
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Para los compuestos de fórmula X, R^{2}, m y A son como se definen anteriormente para la fórmula I. La variable "m" es preferiblemente cero, dejando a CN como el único sustituyente en el resto piridinilo. Los valores preferidos de A son piridinilo sustituido y heterociclos de 8-10 miembros parcialmente insaturados que tienen al menos un heteroátomo de oxígeno y al menos un sustituyente halógeno.
Para los compuestos de fórmula Y, R^{2} y m son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula I, siendo "m" preferiblemente cero. El resto Q representa un resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos que son O, N, S o combinaciones de los mismos. Preferiblemente, la estructura bicíclica está parcialmente insaturada y tiene al menos un heteroátomo de oxígeno. En realizaciones preferidas, los átomos de carbono insaturados están perhalogenados.
Los ejemplos de dichas estructuras incluyen:
2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-ilo,
2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-ilo y
2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-ilo.
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Una subclase de compuestos de interés incluye compuestos que tienen la estructura de fórmulas Za, Zb, Zc y Zd siguientes:
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19
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Cada R^{1} es independientemente halógeno o trifluorometilo y cada R^{3} es independientemente halógeno, R^{4}, OR^{4}, S(O)R^{4}, C(O)R^{4}, C(O)NR^{4}R^{5}, oxo o ciano o nitro (NO_{2}), y es preferiblemente fluoro, trifluorometilo, metilo y terc-butilo.
La variable n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y la variable p es 0 ó 1.
Cuando cualquier resto está "sustituido", puede tener hasta el número máximo de sustituyentes indicados, y cada sustituyente puede estar localizado en cualquier posición disponible en el resto y puede unirse mediante cualquier átomo disponible en el sustituyente. "Cualquier posición disponible" significa cualquier posición en el resto que sea químicamente accesible mediante medios conocidos en la técnica o enseñados en la presente memoria y que no cree una molécula inestable, por ejemplo, no apta para administración a un ser humano. Cuando hay dos o más sustituyentes en cualquier resto, cada sustituyente se define independientemente de cualquier otro sustituyente y, en consecuencia, puede ser igual o diferente.
El término "opcionalmente sustituido" significa que el resto así modificado puede estar no sustituido o sustituido con el o los sustituyentes identificados.
Se entiende que el término "hidroxilo" como sustituyente de piridina incluye 2-, 3- y 4-hidroxipiridina e incluye también aquellas estructuras designadas en la técnica como 1-oxopiridina, 1-hidroxipiridina o N-óxido de piridina.
Cuando se usa en la presente memoria la forma plural de las palabras compuestos, sales y similares, se pretende que signifique también un solo compuesto, sal o similar.
El término alquilo C_{1-6} significa, a menos que se indique otra cosa, grupos alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, que pueden ser cíclicos, lineales o ramificados con ramificación única o múltiple. Dichos grupos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo y similares.
El término haloalquilo C_{1-6}, a menos que se indique otra cosa, significa un radical hidrocarburo saturado que tiene hasta 6 átomos de carbono, que está sustituido con al menos un átomo de halógeno, hasta perhalo. El radical puede ser cíclico, lineal o ramificado con ramificación única o múltiple. El o los sustituyentes halo incluyen fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo, y se prefieren más fluoro y cloro. El o los sustituyentes halógeno pueden estar localizados en cualquier carbono disponible. Cuando está presente más de un sustituyente halógeno en este resto, pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de dichos sustituyentes alquilo halogenados incluyen, pero sin limitación, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 1,1,2,2-tetrafluoroetilo y similares.
El término alcoxilo C_{1-6}, a menos que se indique otra cosa, significa un grupo alcoxilo de cadena cíclica, lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser cíclico, lineal o ramificado con ramificación única o múltiple, e incluye grupos tales como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, pentoxilo y similares. Incluye también grupos halogenados tales como 2,2-dicloroetoxilo, trifluorometoxilo y similares.
Halo o halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo, y se prefieren más fluoro y cloro.
Alquil C_{1-3}-amina, a menos que se indique otra cosa, significa metilamino, etilamino, propilamino o isopropilamino.
Los ejemplos de dialquil C_{1-6}-amina incluyen, pero sin limitación, dietilamino, etilisopropilamino, metilisobutilamino y dihexilamino.
El término heteroarilo designa anillos heteroarilo tanto monocíclicos como bicíclicos. Heteroarilo monocíclico significa un anillo monocíclico aromático que tiene 5 a 6 átomos de anillo y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo carbono los átomos restantes. Cuando está presente más de un heteroátomo en el resto, se seleccionan independientemente de los demás, de modo que pueden ser iguales o diferentes. Los anillo heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina y triazina.
Heteroarilo bicíclico significa restos bicíclicos condensados en que uno de los anillos se elige de los anillos heteroarilo monocíclicos descritos anteriormente y el segundo anillo es benceno u otro anillo heteroarilo monocíclico descrito anteriormente. Cuando ambos anillos en el resto bicíclico son anillos heteroarilo, pueden ser iguales o diferentes, a condición de que sean químicamente accesibles mediante medios conocidos en la técnica. Los anillos heteroarilo bicíclicos incluyen estructuras aromáticas bicíclicas condensadas 5-5, 5-6, o 6-6 accesibles sintéticamente incluyendo, por ejemplo, pero no a modo de limitación, benzoxazol (fenilo y oxazol condensados), quinolina (fenilo y piridina condensados), imidazopirimidina (imidazol y pirimidina condensados) y similares.
Cuando se indica, los restos heteroarilo bicíclicos pueden estar parcialmente saturados. Cuando el anillo heteroarilo monocíclico como se describe anteriormente está total o parcialmente saturado, el segundo anillo como se describe anteriormente está total o parcialmente saturado o ambos anillos están parcialmente saturados.
El término "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, que está saturado, parcialmente saturado o es aromático" incluye, pero sin limitación, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, sulfuro de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiofeno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina y similares.
El término "alquil C_{1-3}-fenilo" incluye, por ejemplo, 2-metilfenilo, isopropilfenilo, 3-fenilpropilo o 2-fenil-1-metiletilo. Los ejemplos sustituidos incluyen 2-[2-clorofenil]etilo, 3,4-dimetilfenilmetilo y similares.
A menos que se afirme o indique otra cosa, el término "arilo" incluye grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 6-12 miembros (por ejemplo, grupo fenilo, naftaleno, azuleno, indeno) que tienen 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y la naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en configuración (R) o (S) o en configuración (R,S). En ciertos casos, puede estar presente también asimetría debido a la rotación limitada alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Los sustituyentes en un anillo pueden estar presentes también en forma cis o trans. Se pretende que todas dichas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diastereómeros) estén incluidas en el alcance de la presente invención. Son compuestos preferidos aquellos con la configuración absoluta del compuesto de fórmula (I) que produce la actividad biológica más deseable. Los isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de esta invención están también incluidos en el alcance de la presente invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede realizarse mediante técnica estándar conocidas en la técnica.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante la resolución de las mezclas racémicas según procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereómeros covalentes. Son ejemplos de ácidos apropiados ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluiltartárico y canforsulfónico. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y/o químicas mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan entonces de las sales diastereoisoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivación convencional, elegidas óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quirales adecuadas se fabrican por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otras, todas seleccionables rutinariamente. Son también útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivación. Los compuestos ópticamente activos de fórmula I pueden obtenerse igualmente mediante síntesis quiral usando materiales de partida ópticamente activos.
La presente invención se refiere también a formas útiles de los compuestos como se dan a conocer en la presente memoria, tales como sales, metabolitos y profármacos farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos de fórmula (I). El término "sal farmacéuticamente aceptable" designa una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal, que funciona como base, con un ácido inorgánico u orgánico formando una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también aquellas en que el compuesto principal funciona como un ácido y reacciona con una base apropiada formando, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y colina. Los expertos en la técnica reconocerán además que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados pueden prepararse mediante reacción de los compuestos con un ácido inorgánico u orgánico apropiado mediante cualquiera de una serie de procedimientos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada mediante una variedad de procedimientos conocidos.
Las sales representativas de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos mediante medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, trifluorometanosulfonato y undecanoato.
Las sales de base incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de arilo o aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros haluros de alquilo monosustituidos o haluros de aralquilo polisustituidos.
Ciertos agentes farmacológicamente activos pueden modificarse además con grupos funcionales lábiles que se escinden después de la administración in vivo proporcionando el agente activo original y el grupo derivatizante farmacológicamente inactivo. Estos derivados, designados habitualmente como profármacos, pueden usarse, por ejemplo, para alterar las propiedades fisicoquímicas del agente activo, para orientar el agente activo a un tejido específico, para alterar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del agente activo y para reducir los efectos secundarios indeseables. Los profármacos de la invención según la reivindicación 1 incluyen, por ejemplo, los ésteres de los compuestos apropiados de esta invención que son ésteres farmacéuticamente aceptables bien tolerados tales como ésteres de alquilo, incluyendo ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o pentilo. Pueden usarse ésteres adicionales tales como de fenilalquilo C_{1}-C_{5}, aunque se prefiere el éster metílico.
Se describen procedimientos que pueden usarse para sintetizar otros profármacos en las siguientes revisiones sobre el tema:
\bullet
Higuchi, T.; Stella, V. eds. "Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems". ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
\bullet
Roche, E. B. "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs". American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
\bullet
Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J. Pharm. Sci. 1975, 64, 181-210.
\bullet
Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
\bullet
Bundgaard, H., ed. "Design of Prodrugs". Elsevier: Nueva York (1985).
\bullet
Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
\bullet
Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci. 2000, 2, 1- 11.
\bullet
Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
\bullet
Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. "The Practice of Medicinal Chemistry" Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
\bullet
Balant, L. P.; Doelker, E. en Wolff, M. E. ed. Burgers "Medicinal Chemistry And Drug Discovery" John Wiley & Sons: Nueva York (1997), 949-982.
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Los metabolitos de los compuestos de esta invención según la reivindicación 1 incluyen derivados oxidados de los compuestos de fórmulas I, II, X, Y, Za, Zb, Zc y Zd, en las que uno o más de los nitrógenos están sustituidos con un grupo hidroxilo; que incluye derivados en que el átomo de nitrógeno del grupo de piridina está en forma de óxido, designados en la técnica como 1-oxopiridina o que tiene un sustituyente hidroxilo, designado en la técnica como 1-hidroxipiridina.
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Procedimientos preparativos generales
El proceso particular para utilizar en la preparación de los compuestos usados en esta realización de la invención depende del compuesto específico deseado. Factores tales como la selección de los sustituyentes específicos desempeñan un papel en la ruta a seguir en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores son reconocidos fácilmente por un experto en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos preferidos. No obstante, se presentan los procedimientos preparativos generales siguientes para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la presente invención, presentándose ejemplos particulares más detallados a continuación en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo.
Todos los grupos variables de estos procedimientos son como se describen en la descripción genérica si no se definen específicamente a continuación. Cuando se usa un grupo o sustituyente variable con un símbolo dado más de una vez en una estructura dada, se entiende que cada uno de estos grupos o sustituyentes puede variar independientemente dentro del intervalo de definiciones para ese símbolo. Se reconoce que no pueden prepararse los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado con cada uno de los procedimientos enumerados a continuación. Dentro del alcance de cada procedimiento, se usan sustituyentes opcionales que son estables en las condiciones de reacción, o los grupos funcionales que pueden participar en las reacciones están presentes en forma protegida cuando sea necesario, y la retirada de dichos grupos protectores se completa en etapas apropiadas mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden prepararse según procedimientos químicos convencionales y/o como se da a conocer a continuación, a partir de materiales de partida que están comercialmente disponibles o son producibles según procedimientos químicos convencionales rutinarios. Se dan a continuación procedimientos generales para la preparación de los compuestos, y se ilustra específicamente en los ejemplos la preparación de compuestos representativos.
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Procedimientos generales 
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Esquema de reacción 1
Síntesis de ureas de fórmula (I) 
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Se expone la preparación de ureas de fórmula (I) en el esquema de reacción 1, en el que A, B, L y R^{2} se definen ampliamente como anteriormente. Los compuestos (I) pueden sintetizarse según la secuencia de reacción mostrada en los procedimientos generales E y F anteriores. Usando el procedimiento E, se preparan ureas de fórmula (I) a partir de la condensación de los dos fragmentos de arilamina (II) y (III) en presencia de fosgeno, difosgeno, trifosgeno, carbonildiimidazol o equivalentes en un disolvente que no reaccione con ninguno de los materiales de partida. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse haciendo reaccionar compuestos de amino (II) con compuestos de isocianato (IV) usando el procedimiento F.
Los isocianatos (IV) están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse a partir de aminas heterocíclicas de fórmula (II) o (III), según los procedimientos conocidos habitualmente por los expertos en la técnica [por ejemplo, del tratamiento de una amina con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgeno) o N,N'-carbonildiimidazol (CDI); o, como alternativa, mediante una transposición de tipo Curtius de una amida o de un derivado de ácido carboxílico tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido].
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Esquema de reacción 2
Síntesis de los materiales de partida de fórmula (IV) 
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22 
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Las arilaminas de fórmulas (III) o (V) están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse según el procedimiento A o B, o procedimientos conocidos habitualmente por los expertos en la técnica. Las arilaminas se sintetizan normalmente mediante la reducción de nitroarilos usando un catalizador metálico tal como Ni, Pd, o Pt, y H_{2} o un agente de transferencia de hidruro tal como formiato, cicohexadieno o un borohidruro (Rylander. "Hydrogenation Methods"; Academic Press: Londres, RU (1985)). Los nitroarilos pueden reducirse directamente también usando una fuente de hidruro fuerte tal como LiAlH_{4} (Seyden-Penne. "Reductions by the Alumino- and borohydrides" en "Organic Synthesis"; VCH Publishers: Nueva York (1991)), o usando un metal de valencia cero tal como Fe, Sn o Ca, a menudo en medio ácido. Existen muchos procedimientos para la síntesis de nitroarilos (March, "Advanced Organic Chemistry", 3ª Ed.; John Wiley: Nueva York (1985). Larock. "Comprehensive Organic Transformations"; VCH Publishers: Nueva York (1989)). Los nitroarilos se forman normalmente mediante nitración aromática electrófila usando HNO_{3}, o una fuente alternativa de NO_{2}^{+}.
Para la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que L representa -O- o -S-, y B, R_{2} y m se definen ampliamente como anteriormente, los nitroarilos se elaboran además antes de la reducción. En el esquema de reacción 2- procedimiento D, los nitroarilos sustituidos con grupos salientes potenciales tales como F o Cl experimentan reacciones de sustitución en el tratamiento con nucleófilos tales como fenóxido o tiolato, en condiciones básicas.
Se expone otro procedimiento para la preparación del intermedio de fórmula (II) en el esquema de reacción 2- procedimiento C. Se ha descrito anteriormente en la bibliografía de patentes la condensación de la amina (V) con una cloropiridina sustituida apropiada, y puede adaptarse a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la solicitud int. PCT WO 99 32111 de Dumas, J. y col., "Method for the Treatment of Neoplasm by inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas", la solicitud int. PCT WO99 32110 de Dumas, J., y col., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas".
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Esquema de reacción 3
Síntesis alternativa de ureas de fórmula (I) 
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23 
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Los compuestos de la invención pueden prepararse también a partir de compuestos de fórmula (VII) según la secuencia de reacción mostrada en los procedimientos generales G y H anteriores. Usando el procedimiento G, se tratan ureas de fórmula (VI) con un ácido de Lewis tal como cloruro de magnesio y aminas sustituidas apropiadas, en un disolvente tal como THF a temperatura ambiente, proporcionando amidas sustituidas. En el procedimiento H, se desesterifican ureas de fórmula (VI) con una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Se acoplan ácidos carboxílicos de fórmula (VII) con las aminas apropiadas según procedimientos conocidos normalmente por los expertos en la técnica [por ejemplo, del tratamiento de un ácido carboxílico con DCC/DMAP o EDCl/HOBT], en un disolvente tal como THF, AcCN o DMF. Además, los compuestos de fórmula (I) en la que R_{4} y R_{5} son hidrógeno pueden sintetizarse según el esquema de reacción mostrado en el procedimiento I. El compuesto ciano (VIII) puede hidrolizarse en presencia de NaOH o percarbonato de sodio, en un disolvente acuoso tal como acetona-agua, y a una temperatura de 20 a 100ºC. Los compuestos de fórmulas (VI) y (VIII) se sintetizan según los procedimientos A a F, o procedimientos conocidos normalmente por los expertos en la técnica.
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Los 1-óxidos de piridina de fórmula (I), en la que el anillo de piridina porta un sustituyente hidroxilo en su átomo de nitrógeno y A, B y L se definen ampliamente como anteriormente, pueden prepararse a partir de las correspondientes piridinas usando condiciones de oxidación conocidas en la técnica. Algunos ejemplos son como sigue:
\bullet
perácidos tales como ácido meta-cloroperbenzoico en disolventes clorados tales como diclorometano, dicloroetano o cloroformo (Markgraf y col., Tetrahedron 1991, 47, 183);
\bullet
(Me_{3}SiO)_{2} en presencia de una cantidad catalítica de ácido perrénico en disolventes clorados tales como diclorometano (Coperet y col., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 761);
\bullet
perfluoro-cis-2-butil-3-propiloxiaziridina en varias combinaciones de disolventes halogenados (Amone y col., Tetrahedron 1998, 54, 7831);
\bullet
complejo de ácido hipofluoroso-acetonitrilo en cloroformo (Dayan y col., Synthesis 1999, 1427);
\bullet
oxona, en presencia de una base tal como KOH en agua (Robker y col., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412);
\bullet
monoperoxiftalato de magnesio, en presencia de ácido acético glacial (Klemm y col., J. Heterocylic Chem. 1990, 6, 1537);
\bullet
peróxido de hidrógeno, en presencia de agua y ácido acético (Lin A.J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114);
\bullet
dimetildioxirano en acetona (Boyd y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991, 9, 2189).
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Además, ya se describen en la bibliografía de patentes procedimientos específicos para preparar diarilureas y compuestos intermedios (II), y pueden adaptarse a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, Miller S. y col., "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" solicitud int. PCT WO 99 32463, Miller, S. y col. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas", solicitud int. PCT WO 99 32436, Dumas, J. y col., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas", solicitud int. PCT WO 99 32111, Dumas, J. y col., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas" solicitud int. PCT WO 99 32106, Dumas, J. y col, "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas", solicitud int. PCT WO 99 32110, Dumas, J. y col., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas", solicitud int. PCT WO 99 32455, Riedl, B., y col., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors", solicitud int. PCT WO 00 42012, Riedl, B. y col., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors", solicitud int. PCT WO 00 41698, Dumas, J. y col. "Heteroarylureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors", publicación de patente de EE.UU. US 20020065296, Dumas, J. y col. "Preparation of N-aryl-N'-[(acylphenoxy)phenyl]ureas as raf kinase inhibitors", solicitud int. PCT WO02 62763, Dumas, J. y col. "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas", solicitud int. PCT WO 02 85857, Dumas, J. y col. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth", publicación de solicitud de patente de EE.UU. US 20020165394. Todas las solicitudes de patente precedentes se incorporan a la presente como referencia.
La reacción de los compuestos (III) o (IV) con (II) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente. Los disolventes adecuados comprenden los disolventes orgánicos acostumbrados que son inertes en las condiciones de reacción. Los ejemplos no limitantes incluyen éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, fracciones de aceite mineral; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetileno, clorobenceno; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol; ésteres tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona; nitrilos tales como acetonitrilo; compuestos heteroaromáticos tales como piridina; disolventes polares tales como dimetilformamida y trisamida del ácido hexametilfosfórico y mezclas de los disolventes anteriormente mencionados. Se prefieren tolueno, benceno y diclorometano.
Los compuestos (III) se emplean generalmente en una cantidad de aproximadamente 1 a 3 mol por mol de compuestos (II); se prefiere una cantidad equimolar o un ligero exceso de compuestos (III).
La reacción de los compuestos (II) con (III) se lleva a cabo generalmente dentro un intervalo de temperatura relativamente amplio. En general, se lleva a cabo en un intervalo de aproximadamente -20 a 200ºC, preferiblemente de aproximadamente 0 a 100ºC, y más preferiblemente de aproximadamente 25 a 50ºC. Las etapas de esta reacción se llevan a cabo generalmente a presión atmosférica. Sin embargo, también es posible llevarlas a cabo a presión superatmosférica o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 50 a 500 kPa). El tiempo de reacción puede variar generalmente dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, la reacción termina después de un periodo de aproximadamente 2 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 a 12 horas.
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Las transformaciones sintéticas que pueden emplearse en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) y en la síntesis de intermedios implicados en la síntesis de compuestos de fórmula (I) son conocidas o accesibles para un experto en la técnica. Pueden encontrarse colecciones de transformaciones sintéticas en recopilaciones tales como:
\bullet
J. March. "Advanced Organic Chemistry", 4ª ed.; John Wiley: Nueva York (1992);
\bullet
R.G. Larock. "Comprehensive Organic Transformations", 2ª ed.; Wiley-VCH: Nueva York (1999);
\bullet
F.A. Carey; R.J. Sundberg. "Advanced Organic Chemistry", 2ª ed.; Plenum Press: Nueva York (1984);
\bullet
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed.; John Wiley: Nueva York (1999);
\bullet
L.S. Hegedus. "Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules", 2ª ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
\bullet
L.A. Paquette, Ed. "The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis"; John Wiley: Nueva York (1994);
\bullet
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. "Comprehensive Organic Functional Group Transformations"; Pergamon Press: Oxford, RU (1995);
\bullet
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. "Comprehensive Organometallic Chemistry"; Pergamon Press: Oxford, RU (1982);
\bullet
B.M. Trost; I. Fleming. "Comprehensive Organic Synthesis"; Pergamon Press: Oxford, RU (1991);
\bullet
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. "Comprehensive Heterocylic Chemistry"; Pergamon Press: Oxford, RU (1984);
\bullet
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. "Comprehensive Heterocylic Chemistry II"; Pergamon Press: Oxford, RU (1996); y
\bullet
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. "Comprehensive Medicinal Chemistry": Pergamon Press: Oxford, RU (1990).
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Además, las revisiones recurrentes de metodología sintética y temas relacionados incluyen "Organic Reactions"; John Wiley: Nueva York; "Organic Syntheses"; John Wiley: Nueva York; "Reagents for Organic Synthesis": John Wiley: Nueva York; "The Total Synthesis of Natural Products"; John Wiley: Nueva York; "The Organic Chemistry of Drug Synthesis"; John Wiley: Nueva York; "Annual Reports in Organic Synthesis"; Academic Press: San Diego CA y "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de transformaciones sintéticas incluyen Chemical Abstracts, en la que puede buscarse usando CAS OnLine o SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), en la que puede buscarse usando SpotFire y REACCS.
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Composiciones de los compuestos de esta invención
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden utilizarse para conseguir el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente necesitado de ello. Un paciente, con los fines de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, necesitado de tratamiento para la afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que consisten en un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención (los compuestos de fórmula I, sus sales, profármacos y metabolitos, incluyendo formas diastereoisoméricas). Un vehículo farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo, de modo que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no invalide los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto es preferiblemente aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la afección particular que se esté tratando. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica usando cualquier forma de dosificación unitaria convencional eficaz, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y progresiva, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y similar.
Para administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas masticables, mezclas fundidas, polvos, disoluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser de tipo gelatina común con cubierta dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención pueden formar comprimidos con bases de comprimido convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes que se pretende que ayuden a la rotura y disolución del comprimido después de la administración, tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma de tragacanto, goma arábiga, lubricantes que se pretende que mejoren el flujo de granulación del comprimido y que eviten la adhesión del material de comprimido a la superficie de los troqueles y punzones de comprimido, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o cinc, tintes, agentes colorantes y agentes aromatizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria o aroma de cereza, que se pretende que potencien las cualidades estéticas de los comprimidos y los hagan más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación líquida oral incluyen fosfato de dicalcio y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y polietilenalcoholes, con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectactión, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar también presentes excipientes adicionales, por ejemplo, los agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) goma de origen natural tales como goma arábiga y goma de tragacanto, (2) fosfatidas de origen natural tales como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente y conservante tal como metil- y propilparabenos, y agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también por vía parenteral, es decir, subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o intraperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto, preferiblemente en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o un glicérido de ácido graso o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o detergente, un agente de suspensión tal como pectina, carbomeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionante y otros coadyuvantes farmacéuticos.
Son ilustrativos de los aceites que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención aquellos de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Son ésteres de ácido graso adecuados, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metal alcalino, amonio y trietanolamina de ácido graso y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, olefina, éter y monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso y poli(oxietileno-oxipropileno)s o copolímeros de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquilbetaaminopropionatos y sales de amonio cuaternarias de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención contendrán típicamente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% en peso del ingrediente activo en disolución. Pueden usarse ventajosamente también conservantes y tampones. Para minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tenga un equilibrio hidrófilo-lipófilo (EHL) preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dicha formulación está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tenga el EHL anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan el EHL deseado.
Son ilustrativos de los tensioactivos usados en formulaciones parenterales la clase de ésteres de ácido graso de polietilensorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados mediante la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Dichas suspensiones pueden formularse según procedimientos conocidos usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectación que pueden ser una fosfatida de origen natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán.
La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolución de Ringer, disoluciones de cloruro de sodio isotónicas y disoluciones de glucosa isotónicas. Además, se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspensión aceites no volátiles estériles. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de productos inyectables. Una composición de la invención puede administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritable adecuado que sea sólido a temperaturas corrientes pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto liberando el fármaco. Son dichos materiales, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada a la presente memoria por referencia). Dichos parches pueden construirse para el suministro continuo, por pulsos o a voluntad de agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposómicas, de microesferas poliméricas y de gel polimérico que son conocidas en la técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el paciente mediante un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso de dispositivos de suministro mecánicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Las técnicas directas para, por ejemplo, administrar un fármaco directamente al cerebro, implican habitualmente la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del paciente para superar la barrera hematoencefálica. Se describe uno de dichos sistemas de suministro implantables, usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, en la patente de EE.UU. nº 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invención pueden contener también otros ingredientes convencionales farmacéuticamente aceptables, designados generalmente como vehículos o diluyentes, según sea necesario o deseable. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en formas de dosificación apropiadas. Dichos ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmacéuticos usados normalmente que pueden usarse apropiadamente para formular la composición por su vía de administración pretendida incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, disolución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina); adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, celulosa en polvo y carbón
activado);
propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, dióxido de carbono, CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y CClF_{3});
agentes de desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, nitrógeno y argón);
conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, polímeros de bloque, gomas naturales y sintéticas, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno);
agentes de tamponación (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metafosfato de sodio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado);
agentes portadores (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de coco, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección de cloruro de sodio bacteriostática y agua para inyecciones bacteriostática);
agentes quelantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, edetato de sodio y ácido edético);
colorantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, FD&C rojo nº 3, FD&C rojo nº 20, FD&C amarillo nº 6, FD&C azul nº 2, D&C verde nº 5, D&C naranja nº 5, D&C rojo nº 8, caramelo y rojo de óxido férrico);
agentes de clarificación (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, gelatina y celulosa acetato ftalato);
aromatizantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta piperita y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, glicerol, propilenglicol y sorbitol);
agentes de levigación (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, aceite de cacahuete, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases de ungüentos (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, lanolina, ungüento hidrófilo, ungüento de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, ungüento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosas);
potenciadores de la penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes mono- o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas);
plastificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyecciones, agua estéril para inyecciones y agua estéril para irrigación);
agentes solidificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
bases de supositorios (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
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tensioactivos (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de sorbitán);
agentes de suspensión (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes de comprimido (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio y talco);
aglutinantes de comprimido (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidón pregelatinizado);
diluyentes de comprimido y cápsula (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);
agentes de recubrimiento de comprimido (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, glucosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, celulosa acetato ftalato y goma laca);
excipientes de compresión directa de comprimido (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, fosfato de calcio dibásico);
disgregantes de comprimido (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato sódico de almidón, y almidón);
deslizantes de comprimido (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, sílice coloidal, almidón de maíz y talco);
lubricantes de comprimido (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc);
opacificantes de comprimido/cápsula (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, dióxido de titanio);
agentes abrillantadores de comprimido (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, cera carnauba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, cera de abeja, alcohol cetílico y parafina);
agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, dextrosa y cloruro de sodio);
agentes aumentadores de la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y tragacanto);
y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitación, heptadecaetilenoxiacetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol y estearato de polioxietileno).
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Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden ilustrarse como sigue:
Disolución IV estéril: Puede prepararse una disolución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención usando agua inyectable estéril, y se ajusta el pH si es necesario. Se diluye la disolución para administración a 1-2 mg/ml con dextrosa estéril al 5% y se administra en forma de infusión IV durante 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV: Puede prepararse una preparación estéril con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención en forma de un polvo liofilizado, (ii) citrato de sodio 32-327 mg/ml y (iii) 300-3000 mg de dextrano 40. Se reconstituye la formulación con disolución salina inyectable o dextrosa al 5% a una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye además con disolución salina o dextrosa al 5% a 0,2-0,4 mg/ml, y se administra en forma de inyección IV rápida o infusión IV durante 15-60 minutos.
Suspensión intramuscular: La siguiente disolución o suspensión puede prepararse para inyección intramuscular:
50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención
5 mg/ml de carboximetilcelulosa de sodio
4 mg/ml de TWEEN 80
9 mg/ml de cloruro de sodio
9 mg/ml de alcohol bencílico
Cápsulas de cubierta dura: Se prepara un gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio cada una.
Cápsulas de gelatina blanda: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida formando cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Se lavan las cápsulas y se secan. El ingrediente activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol, preparando una mezcla de medicinas miscible con agua.
Comprimidos: Se prepara un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación sea de 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o retardar la absorción.
Comprimidos/cápsulas de liberación inmediata: Estas son formas de dosificación oral sólidas preparadas mediante procesos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para disolución inmediata y suministro de la medicación. Se mezcla el ingrediente activo en un líquido que contiene un ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos sólidos mediante técnicas de liofilización y extracción en estado sólido. Los compuestos de fármaco pueden comprimirse con azúcares viscoelásticos y termoplásticos y polímeros o componentes efervescentes, produciendo matrices porosas que se pretenden para liberación inmediata, sin necesidad de agua.
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Procedimiento de tratamiento de trastornos hiperproliferativos
La presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de fórmula (I) como se describen anteriormente, incluyendo sales y ésteres de los mismos y composiciones de los mismos, para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. Este procedimiento comprende administrar a un animal necesitado de ello, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero sin limitación, tumores sólidos tales como cánceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos incluyen también linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitación, carcinomas broncopulmonares microcíticos y no microcíticos, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero sin limitación, de tallo cerebral y glicoma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata y testículo. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero sin limitación, cáncer de endometrio, cuello del útero, ovario, vagina y vulva, así como sarcoma del útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitación, cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de glándula salivar.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitación, cánceres de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter y uretra.
Los cánceres de ojo incluyen, pero sin limitación, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cáncer de hígado incluyen, pero sin limitación, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
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Los cánceres de piel incluyen, pero sin limitación, carcinoma espinocelular, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanómico.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitación, cáncer laríngeo/hipofaríngeo/nasofaríngeo/
orofaríngeo y cáncer de labio y cavidad oral.
Los linfomas incluyen, pero sin limitación, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneos, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero sin limitación, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero sin limitación, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica y tricoleucemia.
Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero existen también con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Basándose en técnicas de laboratorio estándar conocidas por evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos, mediante ensayos de toxicidad estándar y mediante ensayos farmacológicos estándar para la determinación del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y mediante comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, puede determinarse fácilmente la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad de ingrediente activo para administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente según consideraciones tales como el compuesto y unidad de dosificación particulares empleados, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado y la naturaleza y extensión de la afección tratada.
La cantidad total de ingrediente activo para administrar estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Una dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo, y puede administrarse, por ejemplo, una o más veces al día. En algunos casos, es adecuada la administración cada dos días o semanalmente. Los programas de dosificación clínicamente útiles estarán en el intervalo de dosificación de tres veces al día a dosificación una vez cada cuatro semanas. Además, las "vacaciones de fármaco" en que no se dosifica a un paciente un fármaco durante un cierto periodo de tiempo, pueden ser beneficiosas para el equilibrio global entre efecto farmacológico y tolerabilidad. La dosificación diaria media para administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de técnicas de infusión, será preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 200 mg/kg del peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario medio será preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario medio será preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario medio será preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la necesaria para mantener una dosis diaria media de aproximadamente 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diario medio será preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
El régimen de dosificación inicial y continuo específico para cada paciente variará según la naturaleza y gravedad de la afección como se determine por el médico a cargo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y condición general del paciente, el tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción del fármaco, combinaciones de fármacos y similares. El modo de tratamiento deseado y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal o éster o composición farmacéuticamente aceptable del mismo puede evaluarse por los expertos en la técnica usando ensayos de tratamiento convencionales.
Los compuestos de la esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos cuando la combinación no causa efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden combinarse con agentes antihiperproliferativos o de otra indicación conocidos y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agentes antihiperproliferativos o de otra indicación conocidos y similares incluyen, pero sin limitación aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, Aromasin, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sodio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, Casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, Decadron, Decadron fosfato, Delestrogen, denileucina diftitox, depo-Medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, Diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, epirubicina, epoetina alfa, Epogen, eptaplatino, ergamisol, Estrace, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinilestradiol, Ethyol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, Farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, Gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, goserelina, HCl de granisetrón, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritrohidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetán, idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón-alfa 2, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta, interferón gamma-1a, interleucina-2, Intron A, Iressa, irinotecán, Kytril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, Levothroid, Levoxyl, lomustina, lonidamina, Marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, Menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, Metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, Neulasta, Neumega, Neupogen, nilutamida, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, HCl de ondansetrón, Orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pentostatina, Picibanil, HCl de pilocarpina, pirarubicina, plicamicina, porfimero de sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, Premarin, procarbazina, Procrit, raltitrexed, Rebif, etidronato de renio 186, rituximab, Roferon-A, romurtida, Salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solumedrol, ácido esparfósico, terapia de células madre, estreptozocina, cloruro de estroncio 89, Synthroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, Taxotere, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, Testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, Trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, Virulizin, Zinecard, zinostatina estimalámero y Zofran.
Además, los compuestos de esta invención pueden administrarse en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos que se están estudiando actualmente para uso como agentes antihiperproliferativos o de otra indicación y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agentes farmacéuticos que se están estudiando actualmente para uso como agentes antihiperproliferativos o de otra indicación y similares incluyen, pero sin limitación ABI-007, acolbifeno, Actimmune, Affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006, avastina, CCl-779, CDC-501, Celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflomitina, exatecán, fenretinida, diclorhidrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmio-1,66 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón gamma, Intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa bocallave, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, Libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposómico, MX-6, nafarelina, nemorubicina, Neovastat, nolatrexed, oblimerseno, onco-TCS, Osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato de disodio, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100 y ácido zoledrónico.
Generalmente, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para:
(1) dar una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso la eliminación del tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo,
(2) proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados,
(3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimioterapia de un solo agente y ciertas otras terapias combinadas,
(4) proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente seres humanos,
(5) proporcionar una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados,
(6) proporcionar un tiempo de supervivencia más largo entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia estándar,
(7) proporcionar un mayor tiempo para la progresión tumoral, y/o
(8) dar resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparación con casos conocidos en que otras combinaciones de agentes cancerosos producen efectos antagónicos.
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Se cree que un experto en la técnica, usando la información precedente y la información disponible en la técnica, puede utilizar la presente invención en su máxima extensión.
Debe ser evidente para un experto en la técnica que pueden hacerse cambios y modificaciones a esta invención sin apartarse del espíritu o alcance de esta invención como se expone en la presente memoria.
Los encabezados temáticos expuestos anterior y posteriormente se entienden como guías de dónde puede encontrarse cierta información en la solicitud, pero no se pretende que sean la única fuente de la solicitud en que pueda encontrarse información sobre dicho tema.
Todas las publicaciones y patentes citadas anterior y posteriormente se incorporan a la presente como referencia. La presente invención proporciona, pero no está limitada a, las realizaciones definidas en los siguientes párrafos:
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Ejemplos
A menos que se afirme otra cosa, las condiciones de reacción, procedimientos, abreviaturas y reactivos se enumeran a continuación. Todas las temperaturas están en grados Celsius (ºC) y todas las partes y porcentajes son en peso. Se usaron reactivos y disolventes de pureza comercial sin purificación adicional.
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Abreviaturas usadas en esta memoria descriptiva
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DMF
N,N-dimetilformamida
DCM
diclorometano
DCE
1,2-dicloroetano
DMSO
dimetilsulfóxido
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
MPLC
cromatografía líquida de media presión
CL-EM
cromatografía líquida-espectroscopía de masas acoplada
T_{R}
tiempo de retención
Pf
punto de fusión
RMN
espectroscopia de resonancia nuclear
TLC
cromatografía de capa fina
EP
electropulverización
DMAC
N,N-dimetilacetamida
EMAR
espectroscopia de masas de alta resolución
CDI
1,1'-carbonildiimidazol
HOBT
1-hidroxibenzotriazol
DCC
1,3-diciclohexilcarbodiimida
EDCl
clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
TMSCl
cloruro de trimetilsililo
m-CPBA
ácido 3-cloroperbenzoico
HEPES
ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2-etanosulfónico)
Tris/ácido clorhídrico
clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano
^{TM}Triton X-100®
terc-octilfenoxipolietoxietanol, Rohm & Haas, EE.UU.
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Los porcentajes de rendimiento de los siguientes ejemplos se refieren al componente de partida que se usó en la cantidad molar más baja.
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Procedimientos de CL-EM 
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24
250 
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Preparación de materiales de partida e intermedios Procedimiento general A: Preparaciones de aminofenoles
Los aminofenoles están comercialmente disponibles o pueden prepararse como se describe en uno o más de los ejemplos siguientes.
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Procedimiento A-1
Preparación de éster terc-butílico del ácido 5-nitroindazol-1-carboxílico
27 
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Etapa 1
Preparación de éster terc-butílico del ácido 5-nitroindazol-1-carboxílico
28
Se añadió gota a gota una suspensión densa a 0ºC de 5-nitroindazol (5 g, 30,6 mmol), Et_{3}N (4,7 ml, 33,7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,75 g, 6,1 mmol) en acetonitrilo (60 ml) a una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (8 g, 36,8 mmol) en acetonitrilo (40 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 30 min, se concentró entonces a presión reducida. Se disolvió el residuo en Et_{2}O (200 ml) y H_{2}O (100 ml). Se ajustó el pH de la fase acuosa a 2 usando una disolución de HCl 1 N. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida, dando éster terc-butílico del ácido 5-nitroindazol-1-carboxílico (7,8 g, 96%) en forma de un sólido amarillo: Fr de TLC (30% de AcOEt/hex)= 0,70; EP-CLEM (abundancia rel.) m/z 264 (MH+, 100%).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título éster terc-butílico del ácido 5-aminoindazol-1-carboxílico
Se dispuso paladio sobre carbono (780 mg) en atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (15 ml). Se añadió una disolución de éster terc-butílico del ácido 5-nitroindazol-1-carboxílico (7,78 g, 29,5) en EtOH (100 ml) y se añadió AcOEt (100 ml). Se dispuso la mezcla de reacción en atmósfera de H_{2} (presión de 100 kPa) y se agitó durante una noche. Se filtró la mezcla resultante a través de una almohadilla de Celite®. Se concentró el filtrado a presión reducida, dando un sólido espumoso verdoso. Se disolvió el producto bruto en CH_{2}Cl_{2} y se purificó por Biotage Flash 40M (gradiente de 30% a 50% de AcOEt/hex), dando el compuesto del título (6,55 g, 95%) en forma de un sólido blanco: Fr de TLC (50% de AcOEt/hex)= 0,41; EP-CLEM (abundancia rel.) m/z 234 (MH+, 66%).
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A. Procedimientos para preparar aminofenoles
Procedimiento A.1.
Preparación de 4-amino-3-metiltiofenol
Etapa 1
Preparación de 3-metiltio-4-nitrofenol 
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29
Se añadió K_{2}CO_{3} (7,92 mg, 57,3 mmol) a una mezcla de 3-fluoro-4-nitrofenol (3,00 g, 19,10 mmol) y tiometóxido de sodio (2,68 g, 38,19 mmol) en DMF (100 ml) y se dejó agitar la mezcla durante 12 horas. Al día siguiente, se había consumido todo el material de partida. Se añadió entonces agua (500 ml) a la disolución y se extrajo el producto usando AcOEt (3 x 200 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía en columna (20% de AcOEt/hex), dando 3-metiltio-4-nitrofenol en forma de un sólido amarillo brillante (3,25 g, 92%): Fr de TLC 0,34 (35% de AcOEt/hex).
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Etapa 2
Preparación de 4-amino-3-metiltiofenol
30
Se añadió lentamente hierro en polvo (754 mg, 13,5 mmol) a una disolución de 3-metiltio-4-nitrofenol (ZZZ) en ácido acético (25 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, proporcionando un precipitado blanco. Se retiró el hierro sólido restante con un imán y se filtró la suspensión densa a través de papel de filtro. Se diluyó el filtrado con H_{2}O (100 ml), se neutralizó con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo entonces con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida, dando 4-amino-3-metiltiofenol en forma de un sólido púrpura/marrón (260 mg, 62%): Fr de TLC 0,33 (35% de AcOEt/hex).
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B. Procedimientos para preparar anilinas extendidas en B
Procedimiento B.1
Preparación de 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-carbonitrilo
31
Se trató una disolución de 4-aminofenol (1,0 g, 9,16 mmol) en DMF anhidra (9,2 ml) con terc-butóxido de potasio (1,08 g, 9,62 mmol, 1,05 eq), y se agitó la mezcla de reacción naranja-marrón a TA durante 1 h. Se trataron los contenidos con 2-ciano-4-cloropiridina (1,27 g, 9,16 mmol, 1,0 eq) y K_{2}CO_{3} (497 mg, 5,04 mmol, 0,55 eq) y se calentó entonces a 90ºC durante 17 h. Se enfrió la mezcla a TA y se repartió entre AcOEt (250 ml) y una disolución saturada de NaCl (100 ml). Se reextrajo la fase acuosa con AcOEt (300 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. La purificación en MPLC (Biotage; 30% de AcOEt/hex) proporcionó 1,83 g (94,6%) de 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo: Fr de TLC (50% de AcOEt/hex)= 0,28; RMN-^{1}H (DMSO-d6) \delta 8,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H); ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 212 (M+H)^{+}.
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Procedimiento B.2
Preparación de 4-(4-amino-3-metilfenoxi)piridin-2-carbonitrilo
32
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que se describe para 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-carbonitrilo, sustituyendo por 4-amino-3-fluorofenol el 4-aminofenol. RMN-^{1}H (DMSO-d6) \delta 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J =11,7, 2,1 Hz, 1H), 6,86 a 6,78 (m, 2H), 5,25 (s, 2H).
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Procedimiento B.3
Preparación de 4-(4-amino-3-trifluorometilfenoxi)piridin-2-carbonitrilo 
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33
Se preparó el compuesto del título de la misma manera descrita para 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-carbonitrilo, sustituyendo por 4-amino-3-trifluorometilfenol el 4-aminofenol. RMN-^{1}H (DMSO-d6) \delta 8,54 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,22 a 7,17 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H).
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Procedimiento B.4
Preparación de 4-(4-amino-3-metilfenoxi)piridin-2-carbonitrilo 
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34
Se preparó el compuesto del título de la misma manera descrita para 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-carbonitrilo, sustituyendo por 4-amino-3-metilfenol el 4-aminofenol. ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 226 (M+H)^{+}.
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Procedimiento B.5
Preparación de 4-(4-amino-2-metilfenoxi)piridin-2-carbonitrilo 
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35
Se preparó el compuesto del título de la misma manera descrita para 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-carbonitrilo, sustituyendo por 4-amino-2-metilfenol el 4-aminofenol: ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 226 (M+H)^{+}.
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Procedimiento B.6
Preparación de 4-(4-amino-3-nitrofenoxi)piridin-2-carbonitrilo 
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36
Se preparó el compuesto del título de la misma manera descrita para 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-carbonitrilo, sustituyendo por 4-amino-3-nitrofenol el 4-aminofenol: ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 257 (M+H)^{+}.
\newpage
Procedimiento B.7
Preparación de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-carbonitrilo 
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37
Se desgasificó una disolución de terc-butóxido de potasio (1,83 g, 16,36 mmol) en DMA (5 ml) (purga de N_{2}) y se enfrió a 0ºC. Separadamente, se añadió DMA (5 ml) a 4-amino-2-fluorofenol y se desgasificó la mezcla resultante (purga de N_{2}) y se agitó hasta que se disolvió el sólido, se añadió entonces lentamente por una cánula a terc-butóxido de potasio a 0ºC. Se añadió gota a gota a la mezcla oscura resultante una disolución de 4-cloropiridin-2-carbonitrilo en DMA (5 ml). Se agitó la disolución durante 1 h a 0ºC y se calentó entonces a 80ºC durante una noche. Se añadió agua a la mezcla resultante y se concentró la mezcla acuosa a presión reducida. Se trató el residuo con una disolución de NaOH (NaOH 1 N/agua/disolución saturada de NaCl 1:1:1; 200 ml) y se extrajo entonces con AcOEt (3 X 100 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía en columna (40% de AcOEt/hex), dando 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-carbonitrilo (2,31 g; 64%): Fr de TLC 0,83 (100% de AcOEt); RMN-^{1}H (DMSO-d6) \delta 5,51 (s, 2H), 6,38 (d, J=3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 3,14 Hz, 1H), 6,98 (t ap., J = 9 Hz, 1H), 7,10 (dd, 3,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6 Hz, 1H); ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 230 (M+H)^{+}.
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Procedimiento B.8
Preparación de 4-amino-3,5-difluorofenol
Etapa 1
Preparación de 5-benciloxi-1,3-difluoro-2-nitrobenceno 
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38
Se agitó una mezcla de 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenceno (6,1 g, 34 mmol), alcohol bencílico (3,7 g, 34 mmol) y carbonato de potasio (7,1 g, 52 mmol) en DMF (10 ml) a TA durante una noche. Se añadió la mezcla de reacción a agua (30 ml) y se puso en nevera durante varias horas. Se retiró el precipitado amarillo resultante, se lavó con agua y se secó a presión reducida, proporcionando 6,5 g (71%) de 5-benciloxi-1,3-difluoro-2-nitrobenceno y 1-benciloxi-3,5-difluoro-2-nitrobenceno en forma de una mezcla de aproximadamente 1:1. Se usó directamente la mezcla para la siguiente etapa sin purificación adicional: Fr de TLC= 0,48 (10% de acetato de etilo-hexano); RMN-^{1}H (CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,46-7,36 (m, 5H), 6,75-6,60 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 5,11 (s, 1H).
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Etapa 2
Preparación de 4-amino-3,5-difluorofenol
39
Se añadió una disolución de compuestos (6,4 g, 24 mmol) obtenida de la etapa 1 en metanol (250 ml) a un matraz con paladio sobre carbono (10% en peso, 720 mg) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a TA en atmósfera de hidrógeno durante una noche. Se introdujo el hidrógeno mediante una bombona de 3,8 l. Tras la terminación, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite en atmósfera de nitrógeno y se secó a presión reducida, proporcionando 3,4 g (97%) de una mezcla de 4-amino-3,5-difluorofenol y 2-amino-3,5-difluorofenol en forma de mezcla. Se usó directamente la mezcla para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN-^{1}H (DMSO) \delta 9,50 (s a, 1H), 6,54-6,22 (m, 2H), 4,36 (s, 2H); ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 146 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
Preparación de 4-(4-amino-3,5-difluorofenoxi)piridin-2-carbonitrilo 
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40 
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Se trató una disolución de compuestos (1,5 g, 10 mmol) obtenida de la etapa 2 en DMF seca (12 ml) con terc-butóxido de potasio (1,2 g, 11 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se trataron los contenidos con 4-cloropiridin-2-carbonitrilo (1,4 g, 10 mmol) en DMF seca (8 ml) y carbonato de potasio (0,76 g, 5,5 mmol) y se calentaron entonces a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 60 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante columna de sílice (gradiente de 10% de AcOEt/hex a 20% de AcOEt/hex), proporcionando 0,55 g (22 %) del compuesto del título. RMN-_{1}H (DMSO) \delta 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 6,7 Hz, J = 1,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H); ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 248 (M+H)^{+}.
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C. Procedimientos para preparar ureas
Procedimiento C.1
Formación de urea mediada por CDI. Síntesis de N-[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]-{[2-(trifluorometil)-(4-piridil)]amino}carboxamida 
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41 
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Etapa 1
Se añadió una disolución de 2-(trifluorometil)-4-piridilamina (300 mg, 1,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a una suspensión densa de CDI (300 mg, 1,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 h. Se diluyó la disolución amarilla pálida resultante a un volumen total de 10 ml y se usó sin purificación adicional.
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Etapa 2
Se añadió 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-carbonitrilo (42 mg, 0,19 mmol) a una disolución de CDI-2-(tri-
fluorometil)-4-piridilamina en CH_{2}Cl_{2} (1 ml, 0,19 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 día. Se purificó la mezcla resultante usando Biotage Flash 12M (SiO_{2}; 80% de AcOEt/hex), obteniéndose N-[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]-{[2-(trifluorometil)-(4-piridil)]amino}carboxamida en forma de un sólido blanco (58 mg, 75%): p.f. 192-193; Fr de TLC (50% de AcOEt/hex) 0,33; RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,08-7,12 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 2,7, 5,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 2,7, 11,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 2,1, 5,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,5 Hz), 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,85 s, 1H); ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 418 ((M+H)^{+}, 100%).
\newpage
Procedimiento C.2
Acoplamiento de isocianato. Preparación de N-[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]carboxamida
42
Se añadió 2,2,4,4-tetrafluorobenzo[e]1,3-dioxan-6-isocianato (5,47 g, 21,9 mmol) en forma de un sólido a una disolución de 4-(4-amino-3-metilfenoxi)piridin-2-carbonitrilo (5,03 g, 21,9 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 15 min, empezó a formarse un precipitado, volviéndose pronto suficientemente denso para dificultar la agitación. Después de 1 h, se retiró el sólido y se lavó con 50% de hexanos en CH_{2}Cl_{2}. Se disolvió el producto bruto en AcOEt:heptano y se dejó cristalizar lentamente enfriando en un envase aislado durante una noche. Se molieron los cristales resultantes en un mortero y almirez y se dispusieron a vacío (0,013 kPa, 100ºC), proporcionando 5,47 g (52%) en forma de cristales blancos: p.f.= 174ºC; RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,43 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 9,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,5 Hz, 0,5 Hz), 7,60 (dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 9Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 11,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J=1,3, 2,5, 9 Hz, 1H); ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 479 (M+H)^{+}.
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D. Modificaciones sintéticas de ureas
Procedimiento D.1
Síntesis de N-óxidos de 2-cianopiridina. Preparación de N-[4-(2-ciano-1-hidroxi-(4-piridiloxi))fenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]carboxamida
43
Se añadió mCPBA (50% puro, 450 mg, 1,3 mmol) a una disolución de N-[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]carboxamida (150 mg, 0,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y THF (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 días. Se purificó la mezcla resultante mediante Biotage Flash 12M (AcOEt) dando N-[4-(2-ciano-1-hidroxi-(4-piridiloxi))fenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]carboxamida en
forma de un sólido blanco (33 mg, 21%): Fr de TLC (AcOEt) 0,30; RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,11-7,16 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 3,6, 7,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52, 7,57 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 0,2, 3,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 477 ((M+H)^{+}, 100%).
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Procedimiento D.2
Transformación de N-óxido en cianopiridina. Preparación de N-[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]carboxamida
44
Se trató una suspensión de N-[2-fluoro-4-(1-oxi-(4-piridiloxi))fenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]carboxamida (150 mg, 0,32 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} con trimetilsililcianuro (50 ml, 0,35 mmol). Después de 5 min de agitación, se añadió cloruro de dimetilcarbamoílo (30 ml, 0,32 mmol, 1,1 eq.) y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente. La reacción se volvió gradualmente, pero procedió muy lentamente a esta concentración. Después de 48 h, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y K_{2}CO_{3} al 10% (10 ml) y se dejó agitar durante 10 min. Se lavó la fase acuosa resultante con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. La purificación mediante columna ultrarrápida (Biotage) proporcionó 102 mg (67%) de N-[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]-carboxamida en forma de un sólido blanco.
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Procedimiento D.3
Conversión de análogos de tiometilo en análogos de metilsulfonilo. Preparación de N-[4-(2-ciano(4-piridil)oxi)-2-(metilsulfonil)fenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]carboxamida
45
Se añadió mCPBA (132,21 mg, 0,42 mmol) a una disolución de N-[4-(2-ciano-(4-piridil)oxi)-2-metiltiofenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]carboxamida (97,0 mg, 0,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se agitó la mezcla en suspensión densa resultante durante una noche. La TLC indicó una mezcla de sulfóxido y sulfona. Por lo tanto, se añadió mCPBA adicional (3 eq.) y se dejó agitar la mezcla de reacción 4 h. Se trató la mezcla de reacción con una disolución saturada de Na_{2}S_{2}O_{4} (50 ml) y se extrajo entonces con AcOEt (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, dando N-[4-(2-ciano-(4-piridil)oxi)-2-(metilsulfonil)fenil]-[(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxin-6-il)amino]carboxamida: Fr de TLC 0,20 (40% de AcOEt/hex); ES-CLEM (abundancia rel.) m/z 539 ((M+H)^{+}).
Se prepararon los compuestos adicionales ilustrados en la Tabla 1 como se describe anteriormente, eligiendo los materiales de partida apropiados que están fácilmente disponibles y/o cuya síntesis se enseña en la presente memoria, y usando los procesos del procedimiento E descritos anteriormente u otros procesos químicos estándar conocidos en la técnica.
TABLA 1 Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula (I)
46
47
48
49
50
51
52
53
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TABLA 2 Caracterización de compuestos preferidos de fórmula (I)
56
57
58
59 
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Pueden prepararse otros compuestos de fórmula (I) usando los procedimientos descritos en la presente memoria u otros procedimientos conocidos en la técnica y usando los materiales de partida y/o intermedios apropiados que serían fácilmente reconocidos por los expertos en la técnica.
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Ensayos biológicos Ensayo de p38 cinasa in vitro nº 1
Se activó in vitro p38 \alpha2 purificada y marcada con His (expresada en E. coli) a una alta actividad específica mediante MMK-6. Usando un formato de microvaloración, se realizaron todas las reacciones en volúmenes de 100 \mul con reactivos diluidos, dando 0,05 \mug/pocillo de p38 \alpha2 activada y 10 \mug/pocillo de proteína básica mielina en tampón de ensayo (HEPES 25 mM 7,4, MgCl_{2} 20 mM, NaCl 150 mM). Se prepararon compuestos de ensayo (5 \mul de una disolución de DMSO al 10% en agua) y se diluyeron en el ensayo para cubrir un intervalo de concentración final de 5 nM a 2,5 \muM. Se inició el ensayo de cinasa mediante la adición de 25 \mul de un cóctel de ATP, dando una concentración final de ATP frío 10 \muM y 0,2 \muCi [\gamma-^{33}P] de ATP por pocillo (200-400 dpm/pmol de ATP). Se incubó la placa a 32ºC durante 35 min y se inactivó la reacción con 7 \mul de una disolución ac. de HCl 1 N. Se recogieron las muestras en una tela filtrante P30 (Wallac, Inc.) usando un recolector TomTec 1295 (Wallac, Inc.), y se recontaron en un contador de centelleo líquido LKB 1205 Betaplate (Wallac, Inc.). Los controles negativos incluían sustrato más ATP solo. Ensayo celular de SW1353: Se siembran células SW1353 (condrosarcoma humano) (1000 células/100 \mul de DMEM al 10% en FCS/pocillo) en placas de 96 pocillos y se incuban durante una noche. Después del reemplazo del medio, se exponen las células a los compuestos de ensayo durante 1 h a 37ºC, en cuyo momento se añaden IL-1 humana (1 ng/ml, Endogen, Wobum, WA) y TNF\alpha humano recombinante (10 ng/ml). Se incuban los cultivos durante 48 h a 37ºC, y se determinan entonces los valores de IL-6 del sobrenadante mediante ELISA. El compuesto de esta invención muestra una inhibición significativa de la cinasa p38.
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Ensayo bioquímico de VEGFR-2 de murino
Se efectuó este ensayo en placas opacas de 96 pocillos (Costar 3915) en formato TR-FRET. Las condiciones de reacción son las siguientes: ATP 10 \muM, poli GT-biotina 25 nM, anticuerpo anti-fosfo-Tyr marcado con Eu 2 nM, APC 10 nM, Flk-1 7 nM (dominio cinasa), 1% de DMSO, HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,1 mM, 0,015% de BRIJ, BSA 0,1 mg/ml, 0,1% de mercaptoetanol). Se inicia la reacción tras la adición de enzima. El volumen de reacción final en cada pocillo es de 100 \mul. Se leen las placas tanto a 615 como a 665 nm en un contador Perkin Elmer Victor V Multilabel aproximadamente 1,5-2,0 horas después del inicio de la reacción. Se calcula la señal como la relación: (665 nm/615 nm) * 10000 para cada pocillo. El compuesto de esta invención muestra una inhibición significativa de la cinasa VEGFR2.
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Ensayo bioquímico FRET de PDGFR
Este ensayo se realizó en un formato de placa negra de 96 pocillos (Costar 3915). Se usan los siguientes reactivos: anticuerpo pY20 anti-fosfotirosina marcado con europio (estreptavidina-APC de Perand; poli GT-biotina y PDGFR de ratón). Las condiciones de reacción son las siguientes: se combina PDGFR de ratón 1 nM con ATP 20 \muM, poli GT-biotina 7 nM, anticuerpo pY20 1 nM, estreptavidina-APC 5 nM y 1% de DMSO en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,1 mM, 0,015% de BRIJ 35, BSA 0,1 mg/ml y 0,1% de mercaptoetanol). Se inicia la reacción tras la adición de enzima. El volumen de reacción final en cada pocillo es de 100 \mul. Después de 90 minutos, se detiene la reacción mediante la adición de 10 \mul/pocillo de estaurosporina 5 \muM. Se leen las placas tanto a 615 como a 665 nm en un contador Perkin Elmer VictorV Multilabel aproximadamente 1 hora después de detener la reacción. Se calcula la señal como la relación: (665 nm/615 nm) * 10000 para cada pocillo. El compuesto de esta invención muestra una inhibición significativa de la cinasa PDGFR.
Para la generación de CI_{50} para PDGFR y Flk-1, se añadieron los compuestos antes de la iniciación enzimática. Se preparó una placa madre de 50 unidades con compuestos diluidos en serie 1:3 en una disolución de 50% de DMSO/50% de H_{2}Od. Una adición de 2 \mul de la disolución madre al ensayo dio concentraciones de compuesto finales de 10 \muM-4,56 nM en 1% de DMSO. Se expresaron los datos como porcentaje de inhibición: % de inhibición= 100-((señal con inhibidor-fondo)/(señal sin inhibidor-fondo))* 100.
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ELISA de sándwich de PDGFR-b en células AoSMC
Se sembraron 100.000 SMC aórticas P3-P6 en cada pocillo de un agrupamiento de 12 pocillos a 1000 \mul de volumen/pocillo de SGM-2 usando técnicas de cultivo celular estándar. Al día siguiente, se aclararon las células con 1000 \mul de D-PBS una vez, y entonces se privaron de suero en 500 \mul de SBM (medio basal de células de músculo liso) con 0,1% de BSA durante una noche. Se diluyeron los compuestos a un intervalo de dosis de (10 \muM a 1 nM en etapas de dilución de 10 veces en DMSO, concentración final de DMSO 0,1%). Se retira el medio antiguo mediante inversión rápida en sumidero y se añaden entonces 100 \mul de cada dilución al pocillo correspondiente de células durante 1 h a 37ºC. Se estimularon entonces las células con ligando PDGF-BB 10 ng/ml durante 7 minutos a 37ºC. Se decanta el medio y se añaden 150 \mul de tampón de lisis isotónico con comprimido inhibidor de proteasa (Complete; exento de EDTA) y vanadiato de Na 0,2 mM. Se lisan las células durante 15 minutos a 4ºC en agitador en sala fría. Se ponen los lisados en tubos Eppendorf a los que se añaden 15 \mul de anticuerpo anti-PFGFR-b conjugado con agarosa y se incuban a 4ºC durante una noche. Al día siguiente, se aclaran las perlas en 50 volúmenes de PBS tres veces y hierven en tampón de muestra 1x LDS durante 5 minutos. Se procesaron las muestras en geles de gradiente de tris-acetato 3-8% y se transfirieron a nitrocelulosa. Se bloquearon las membranas con 1% de BSA/TBS-T durante 1 h antes de la incubación en anticuerpo anti-fosfo-PDGFR-b (Tyr-857) en tampón de bloqueo (dilución 1:1000) durante 1 hora. Después de tres lavados en TBS-T, se incubaron las membranas en HRP-IgG de cabra anticonejo (dilución 1:25000) durante 1 hora. Siguieron tres lavados más antes de la adición de sustrato ECL. Se expusieron las membranas a Hyperfilm-ECL. Posteriormente, se limpiaron las membranas y se volvieron a sondear con anticuerpo anti-PDGFR-b para el PFGFR-b total.
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Ensayo bioquímico de c-Raf (Raf-1) Purificación de proteínas usadas en el ensayo
Se efectuó el ensayo bioquímico de c-Raf con una enzima c-Raf que se activó (fosforiló) mediante la cinasa Lck. Se produjo c-Raf activado con Lck (Lck/c-Raf) en células de insecto Sf9 mediante coinfección de células con baculovirus que expresan, bajo el control del promotor de polihedrina, GST-c-Raf (del aminoácido 302 al aminoácido 648) y Lck (completa). Se usaron ambos baculovirus a una multiplicidad de infección de 2,5 y se recogieron las células 48 horas después de la infección.
Se produjo proteína MEK-1 en células de insecto Sf9 infectando células con baculovirus que expresan la proteína de fusión GST-MEK-1 (completa) a una multiplicidad de infección de 5 y recogiendo las células 48 horas después de la infección. Se usó un procedimiento de purificación similar para GST-c-Raf 302-648 y GST-MEK-1.
Se suspendieron las células transfectadas a 100 mg de biomasa celular húmeda por ml en un tampón que contenía fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 140 mM, pH 7,3, 0,5% de Triton X-100 y el cóctel inhibidor de proteasa. Se desestabilizaron las células con un homogeneizador Polytron y se centrifugaron a 30.000 g durante 30 minutos. Se aplicó el sobrenadante de 30.000 g sobre GSH-Sepharose. Se lavó la resina con un tampón que contenía Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y 0,01% de Triton X-100. Se eluyeron las proteínas marcadas con GST con una disolución que contenía glutation 100 mM, Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y 0,01% de Triton X-100. Se dializaron las proteínas en un tampón que contenía Tris 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM y 20% de glicerol.
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Protocolo y resultados del ensayo bioquímico
Se diluyeron en serie los compuestos en DMSO usando diluciones triples de concentraciones madre en el intervalo típicamente de 50 \muM a 20 nM (las concentraciones finales en el ensayo están en el intervalo de 1 \muM a 0,4 nM). Se efectuó el ensayo bioquímico de c-Raf en forma de un ensayo en tela filtrante radiactiva en placas de polipropileno Costar de 96 pocillos (Costar 3365). Se cargaron las placas con 75 \mul de disolución que contenía HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 70 mM, 80 ng de Lck/c-Raf y 1 \mug de MEK-1. Posteriormente, se añadieron 2 \mul de los compuestos individuales diluidos en serie a la reacción, antes de la adición de ATP. Se inició la reacción con 25 \mul de disolución de ATP que contenía ATP 5 \muM y 0,3 \muCi de [^{33}P]-ATP. Se sellaron las placas y se incubaron a 32ºC durante 1 hora. Se inactivó la reacción con la adición de 50 \mul de ácido fosfórico al 4% y se recogieron en telas filtrantes P30 (PerkinElmer) usando un recolector Wallac Tomtec. Se lavaron las telas filtrantes con ácido fosfórico al 1% en primer lugar y H_{2}O desionizada en segundo. Se secaron los filtros en microondas, se empaparon con fluido de centelleo y se leyeron en un contador Wallac 1205 Betaplate (Wallac Inc., Atlanta, GA, EE.UU.). Se expresaron los resultados como porcentaje de inhibición
% de inhibición = [100 – (T_{ib}/T_{i})] \times 100
en la que
T_{ib} = (cuentas por minuto con inhibidor)-(fondo)
T_{i} = (cuentas por minuto sin inhibidor)-(fondo)
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Resultados del ensayo
Se ensayó la actividad de inhibición biológica de los compuestos de la presente invención en diversos ensayos de inhibición tales como los descritos anteriormente. Los compuestos exhibían el intervalo de actividad inhibidora descrito a continuación:
a) los valores de CI_{50} del ensayo de h-Flt4 v2 (nM) para los compuestos preferidos de la presente invención están en el intervalo de 0,66 a 3.000,
b) los valores de CI_{50} del ensayo de m-Flt4 (nM) para los compuestos preferidos de la presente invención están en el intervalo de 11,4 a > 10.000,
c) los valores de CI_{50} del ensayo FRET de Flk1 (nM) para los compuestos preferidos de la presente invención están en el intervalo de 6,97 a 186,
d) los valores de CI_{50} del ensayo c-RAF-1 (nM) para los compuestos preferidos de la presente invención están en el intervalo de 7,86 a >1600,
e) los valores de CI_{50} del ensayo cRaf v2 (nM) para los compuestos preferidos de la presente invención están en el intervalo de 7,9 a 1000.
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En conjunto, los compuestos de la presente invención proporcionan una combinación única de antiogénesis y proliferación de células tumorales, mediante un perfil de inhibición mejorado frente a varias dianas cinasa clave tales como raf, p38, PDGFR, VEGFR3 y VEGFR2, que son todas dianas moléculas de interés para el tratamiento de enfermedades, incluyendo cáncer.
Los ejemplos precedentes pueden repetirse con éxito similar sustituyendo los reactivos y/o condiciones operativas descritos genérica o específicamente de esta invención por aquellos usados en los ejemplos precedentes. A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede evaluar fácilmente las características esenciales de esta invención, y puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (60)

1. Un compuesto de fórmula (I)
60
o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster alquílico o éster fenilalquílico C_{1}-C_{5} farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado oxidado del mismo, en la que uno o más de los nitrógenos están sustituidos con un grupo hidroxilo, en la que
A
es piridinilo, naftilo, grupos heteroarilo bicíclicos de 8-10 miembros que tienen 1-4 heteroátomos que son O, N, S o combinaciones de los mismos opcionalmente sustituidos,
\quad
restos carbocíclicos bicíclicos C_{8}-C_{10} parcialmente saturados, unidos al resto urea mediante un grupo benceno, o
\quad
restos heterocíclicos bicíclicos de 8 a 10 miembros parcialmente saturados, teniendo dichos restos heterocíclicos 1-4 heteroátomos que son O, N o S o combinaciones de los mismos, que se unen a través del grupo benceno o heteroarilo de la estructura,
\quad
eligiéndose el o los sustituyentes de
\quad
(R^{3})_{n}
en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y
cada R^{3} es independientemente
\quad
halógeno,
\quad
R^{4},
\quad
OR^{4},
\quad
S(O)R^{4},
\quad
C(O)R^{4},
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
oxo,
\quad
ciano o
\quad
NO_{2}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-6}, y
\quad
hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado,
B
es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, eligiéndose el o lo sustituyentes de (R^{1})_{p} en la que p es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, y cada R^{1} es independientemente
\quad
halógeno,
\quad
haloalquilo C_{1-5};
\quad
NO_{2};
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
alquilo C_{1-6},
\quad
dialquil C_{1-6}-amina,
\quad
alquil C_{1-3}-amina,
\quad
CN,
\quad
amino,
\quad
hidroxilo o
\quad
alcoxilo C_{1-3}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-6}, y
\quad
hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado,
\quad
L es O o S,
\quad
m es el número entero 0, 1, 2 ó 3, y
cada R^{2} se selecciona independientemente de
\quad
alquilo C_{1-5},
\quad
haloalquilo C_{1-5},
\quad
alcoxilo C_{1-3}, N-oxo o N-hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que A de fórmula (I) es un resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros parcialmente saturado con al menos un átomo de oxígeno, y al menos un sustituyente halo en un átomo de carbono saturado del resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros parcialmente saturado.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que todos los átomos de carbono saturados del resto A heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros parcialmente saturado de fórmula (I) están perfluorados.
4. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que A está sustituido con (R^{3})_{n}
en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y
cada R^{3} es independientemente
\quad
halógeno,
\quad
R^{4},
\quad
OR^{4},
\quad
S(O)R^{4},
\quad
C(O)R^{4},
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
oxo,
\quad
ciano o
\quad
NO_{2}; y
\newpage
R^{4} y R^{5} son independientemente
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-6} o
\quad
hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que B está sustituido con (R^{1})_{p} en la que p es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, y cada R^{1} es independientemente
\quad
halógeno,
\quad
haloalquilo C_{1-5},
\quad
NO_{2};
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
alquilo C_{1-6},
\quad
dialquil C_{1-6}-amina,
\quad
alquil C_{1-3}-amina,
\quad
CN,
\quad
amino,
\quad
hidroxilo o
\quad
alcoxilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que A es piridilo opcionalmente sustituido, estando seleccionado el o los sustituyentes de (R^{3})_{n}
en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y
cada R^{3} es independientemente
\quad
halógeno,
\quad
R^{4},
\quad
OR^{4},
\quad
S(O)R^{4},
\quad
C(O)R^{4},
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
oxo,
\quad
ciano o
\quad
NO_{2}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-6}, y
\quad
hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
7. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que A es naftalenilo opcionalmente sustituido, estando seleccionado el o los sustituyentes de (R^{3})_{n}
en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y
cada R_{3} es independientemente
\quad
halógeno,
\quad
R^{4},
\quad
OR^{4},
\quad
S(O)R^{4},
\quad
C(O)R^{4},
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
oxo,
\quad
ciano o
\quad
NO_{2}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-6} y
\quad
hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que A es 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-indol-5-ilquinoxalin-2-ilo o quinoxalin-6-ilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que A es 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo opcionalmente sustituido, estando seleccionado el o los sustituyentes de (R^{3})_{n}
en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y
cada R^{3} es independientemente
\quad
halógeno,
\quad
R^{4},
\quad
OR^{4},
\quad
S(O)R^{4},
\quad
C(O)R^{4},
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
oxo,
\quad
ciano o
\quad
NO_{2}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-6} y
\quad
hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que A es 1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-6-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-4-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b]fur-5-ilo, 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilo, 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-6-ilo o 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-8-ilo opcionalmente sustituido, sustituido con al menos un halógeno.
11. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 en el que B es fenilo.
12. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 en el que B es fenilo sustituido con al menos un halógeno.
13. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 en el que B es fenilo sustituido con al menos un átomo de flúor.
14. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12 ó 13 en el que L es oxígeno.
15. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13 ó 14 en el que R^{1} es flúor, cloro, bromo, metilo, NO_{2}, C(=O)NH_{2}, metoxilo, SCH_{3}, trifluorometilo o metilsulfonilo.
16. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14 ó 15 en el que R^{2} es metilo, etilo, propilo, oxígeno o ciano.
17. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11,12, 13, 14, 15 ó 16, en el que R^{3} es trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, ciano, metoxilo, acetilo, trifluorometilo, sulfonilo, trifluorometoxilo o trifluorometiltio.
18. Un compuesto que es
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-indan-5-ilcarboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-indan-5-ilcarboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-oxoindan-5-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2-naftil)carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;
N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}-carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,6-difluorofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi)-2,5-difluorofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-metilfenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-metilfenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)
carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,3-difluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,5-difluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,6-difluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridil)oxi)-3-metoxifenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[3-bromo-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-metilfenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-3-metilfenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
5-(2-ciano(4-piridil)oxi)-2-{[N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carbamoil]amino}benzamida
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-1-hidroxi-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxa-
mida;
{[4-(2-ciano-1-hidroxi-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridil)oxi)-2-metiltiofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxa-
mida;
{[4-(2-ciano(4-piridil)oxi)-2-(metilsulfonil)fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-[2-(trifluorometil)-(4-piridil)]carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}carboxamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[3-bromo-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}carboxamida;
2-({N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]carbamoil}amino)-5-(2-ciano(4-piridil)oxi)benzamida;
N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-[4-(trifluorometil)-(2-piridil)]carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2,6-difluorofenil]amino}-N-[4-(trifluorometil)-(2-piridil)]carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-[4-(trifluorometil)-(2-piridil)]carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(4-etil(2-piridil))carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2-metil(6-quinolil))carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2-metil-(6-quinolil))carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(6-quinolil)carboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(6-quinolil)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(6-quinolil)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(3-isoquinolil)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(3-isoquinolil)carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(3-isoquinolil)carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-metil-(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(1-metil-(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[2-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-metil(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(1-metil(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-metil-(1H-indazol-5-il))carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-[2-(trifluorometil)bencimidazol-5-il]carboxamida;
{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-[2-(trifluorometil)bencimidazol-5-il]carboxamida;
N-benzotiazol-5-il-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]amino}carboxamida;
{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-metilfenil]amino}-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)carboxamida; o
sus sales y sus esteroisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 que es una sal básica farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de fórmula (I).
20. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18, que es una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) seleccionado del grupo constituido por sales de ácido de bases orgánicas e inorgánicas.
21. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
B
es un anillo fenilo,
L
es O y
dicho anillo fenilo "B" está sustituido con al menos un átomo de flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que el anillo fenilo "B" está sustituido con 2-4 átomos de flúor.
23. Un compuesto de las reivindicaciones 21 ó 22, en el que A está sustituido con (R^{3})_{n} y en el que
n
es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y
cada R^{3} se selecciona independientemente de
\quad
halógeno,
\quad
R^{4},
\quad
OR^{4},
\quad
S(O)R^{4},
\quad
C(O)R^{4},
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
oxo,
\quad
ciano o
\quad
NO_{2}; y
R^{4} y R^{5} son independientemente
\quad
hidrógeno
\quad
alquilo C_{1-6} o
\quad
hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22 ó 23 en el que A es piridinilo opcionalmente sustituido, estando el o los sustituyentes elegidos entre (R^{3})_{n}
en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y
cada R^{3} es independientemente
\quad
halógeno,
\quad
R^{4},
\quad
OR^{4},
\quad
S(O)R^{4},
\quad
C(O)R^{4},
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
oxo,
\quad
ciano o
\quad
NO_{2}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-6} y
\quad
hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22 ó 23 en el que A es naftalenilo opcionalmente sustituido, estando elegido el o los sustituyentes de (R^{3})_{n}
en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y
cada R^{3} es independientemente
\quad
halógeno,
\quad
R^{4},
\quad
OR^{4},
\quad
S(O)R^{4},
\quad
C(O)R^{4},
\quad
C(O)NR^{4}R^{5},
\quad
oxo,
\quad
ciano o
\quad
NO_{2}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-6} y
\quad
hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22 ó 23 en el que A es 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-indol-5-ilquinoxalin-2-ilo o quinoxalin-6-ilo opcionalmente sustituido.
27. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22 ó 23 en el que A es 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-6-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-4-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b]
fur-5-ilo, 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilo, 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-6-ilo o 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-8-ilo, sustituido con al menos un halógeno.
28. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22, 23 ó 27, en el que A es un resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros parcialmente saturado que tiene 1-4 heteroátomos que son O, N, S o combinaciones de los mismos, que está sustituido con al menos un átomo de flúor.
29. Un compuesto de la reivindicación 28, en el que A está sustituido con 2-4 átomos de flúor.
30. Un compuesto de las reivindicaciones 28 ó 29, en el que A es 2,2,4,,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-ilo, 2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-ilo o 2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-ilo.
31. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que B es
\vskip1.000000\baselineskip
61
62 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que el grupo urea, -NH-C(O)-NH-, y el grupo puente, L, no están unidos a carbonos de anillo contiguos de B, sino que tienen 1 ó 2 carbonos de anillo separándolos,
A es
\vskip1.000000\baselineskip
63
64 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que la variable n es 0, 1, 2, 3 ó 4,
R^{3} es trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, ciano, metoxilo, acetilo, trifluorometanosulfonilo, trifluorometoxilo o trifluorometiltio,
L es O y m es el número entero 0.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto de la reivindicación 31, en el que cada sustituyente R^{3} es flúor.
33. Un compuesto de la reivindicación 31, en el que A es
\vskip1.000000\baselineskip
65
66 
\vskip1.000000\baselineskip
y B es fenileno, fenileno sustituido con fluoro o fenileno sustituido con difluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicha fórmula (I) es la fórmula Za, Zb, Zc o Zd:
\vskip1.000000\baselineskip
67
68
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que
cada R^{1} es independientemente halógeno o trifluorometilo y
cada R^{3} es independientemente halógeno, R^{4}, OR^{4}, S(O)R^{4}, C(O)R^{4}, C(O)NR^{4}R^{5}, oxo o ciano o nitro (NO_{2}),
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hasta alquilo C_{1-6} perhalogenado,
la variable n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
la variable p es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R^{3} es fluoro, trifluorometilo, metilo o terc-butilo.
36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo fisiológicamente aceptable.
37. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 31 ó 34, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar una composición farmacéutica para tratar trastornos hiperproliferativos mediante la administración a un mamífero necesitado de ello de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
38. El uso según la reivindicación 37, en el que dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer.
39. El uso según las reivindicaciones 37 ó 38, en el que dicho cáncer es de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y/o cuello, tiroides, paratiroides y/o sus metástasis distantes.
40. El uso según las reivindicaciones 37 ó 38, en el que dicho cáncer es linfoma, sarcoma o leucemia.
41. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de mama es carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ o carcinoma lobular in situ.
42. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer del tracto respiratorio es carcinoma broncopulmonar microcítico, carcinoma broncopulmonar no microcítico, adenoma bronquial o blastoma pleuropulmonar.
43. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de cerebro es un tumor del tallo cerebral, glicoma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar, meduloblastoma, ependimoma, tumor neuroectodérmico o pineal.
44. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho tumor de órganos reproductivos masculinos es cáncer de próstata o testículo.
45. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de órganos reproductores femeninos es de endometrio, cuello del útero, ovario, vagina, vulva o sarcoma de útero.
46. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer del tracto digestivo es anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, de intestino delgado o glándula salivar.
47. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer del tracto urinario es de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter o uretra.
48. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de ojo es melanoma intraocular o retinoblastoma.
49. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de hígado es carcinoma hepatocelular, carcinoma de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar, colangiocarcinoma o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
50. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de piel es carcinoma espinocelular, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanómico.
51. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de cabeza y cuello es cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeno, de labio o cavidad oral.
52. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho linfoma es linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneos, enfermedad de Hodgkin o linfoma del sistema nervioso central.
53. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho sarcoma es un sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma o rabdomiosarcoma.
54. El uso según la reivindicación 39, en el que dicha leucemia es leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica o tricoleucemia.
55. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar trastornos de angiogénesis mediante la administración a un mamífero necesitado de ello de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
56. Una composición de la reivindicación 36, que incluye además un agente farmacéutico adicional.
57. Una composición de la reivindicación 36, que incluye además un agente anticanceroso adicional.
58. Una composición de la reivindicación 36, que incluye además un agente antihiperproliferativo.
59. Una composición de la reivindicación 58, en la que dicho agente antihiperproliferativo es epotilina o sus derivados, irinotecán, raloxifeno o topotecán.
60. Una composición de la reivindicación 56, en la que dicho agente farmacéutico adicional es aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, Aromasin, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sodio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosphamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, Decadron, Decadron fosfato, Delestrogen, denileucina diftitox, depo-Medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, Diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, epirubicina, epoetina alfa, Epogen, eptaplatino, ergamisol, Estrace, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinilestradiol, Ethyol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, Farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, Gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, goserelina, HCl de granisetrón, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritrohidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetán, idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón-alfa 2, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta, interferón gamma-1a, interleucina-2, Intron A, Iressa, irinotecán, Kytril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, Levothroid, Levoxyl, lomustina, lonidamina, Marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, Menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, Metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, Neulasta, Neumega, Neupogen, nilutamida, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, HCl de ondansetrón, Orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pentostatina, Picibanil, HC de pilocarpina, pirarubicina, plicamicina, porfimero de sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, Premarin, procarbazina, Procrit, raltitrexed, Rebif, etidronato de renio 186, rituximab, Roferon-A, romurtida, Salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solumedrol, ácido esparfósico, terapia de células madre, estreptozocina, cloruro de estroncio 89, Synthroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, Taxotere, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, Testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, Trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, Virulizin, Zinecard, zinostatina estimalámero, Zofran, ABI-007, acolbifeno, Actimmune, Affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006, avastina, CCl-779, CDC-501, Celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflomitina, exatecán, fenretinida, diclorhidrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmio-1,66 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón gamma, Intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa bocallave, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, Libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposómico, MX-6, nafarelina, nemorubicina, Neovastat, nolatrexed, oblimerseno, onco-TCS, Osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato de disodio, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos.
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