RU2007148266A

RU2007148266A - Комбинированная терапия с использованием соединения диарилмочевины и ингибиторов pi3, akt-киназы или mtor (рапамицины) для лечения рака

Info

Publication number: RU2007148266A
Application number: RU2007148266/15A
Authority: RU
Inventors: Урбан ШОЙРИНГ (DE); Урбан ШОЙРИНГ; Инго БЕРНАРД (DE); Инго БЕРНАРД
Original assignee: Байер ХельсКер АГ (DE); Байер ХельсКер АГ
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-13
Publication date: 2009-07-10
Also published as: CN101257903A; EP1888067A1; IL187508A0; MX2007014726A; CA2609389A1; WO2006125540A1; KR20080018908A; AU2006251429A1; BRPI0610048A2; JP2008542214A

Abstract

1. Комбинация, содержащая ! соединение формулы I ! ! или его фармацевтически приемлемую соль, полиморф, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, и, по крайней мере, одно второе соединение, которое является ингибитором сигнального пути PI3 К/АКТ. ! 2. Комбинация по п.1, где указанным вторым соединением является целекоксиб, OSU-03012, OSU-03013, РХ-316, 2'-замещенные производные 3'-деоксифосфатидилмиоинозита, производные 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ила), Ly294002, IC486068, 3-(гетеро)арилокси замещенные производные бензо(b)тиофена, РХ-866, перифозин, трицирибин, усилитель FKBP12, аналоги липидного эфира фосфатидилинозита, вортманнин или рапамицин или их производные, или их фармацевтически приемлемые соли. ! 3. Комбинация по п.1, где указанным вторым соединением является соединение вортманнина формулы W ! ! производное или аналог соединения вортманнина формулы W, фармацевтически приемлемая соль соединения вортманнина формулы W или фармацевтически приемлемая соль производного или аналога соединения вортманнина формулы W. ! 4. Комбинация по п.3, где указанное производное или аналог формулы W выбирают из ! a) соединений формулы W1 ! ! где R является Н (11-дезацетоксивортманнин) или ацетокси, и R' является С1-С6алкилом, ! b) соединений Δ9, 11-дегидродезацетоксивортманнина формулы W2 ! ! где R' является C1-С6алкилом, ! c) соединений 17(α-дигидровортманнина) формулы W3 ! ! где R является H или ацетокси и R' i является s C1-С6алкилом и R" является Н, C1-С6алкилом, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-С6алкилом; ! d) кислоты или сложного эфира с раскрытым кольцом А соединений вортманнина формулы W4 ! ! где R1 является Н, метилом или этилом и R2 является Н или метилом, или ! е) 11-замещенных и 17-замещенных производных вортман

Claims

1. Комбинация, содержащая

соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль, полиморф, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, и, по крайней мере, одно второе соединение, которое является ингибитором сигнального пути PI3 К/АКТ.

2. Комбинация по п.1, где указанным вторым соединением является целекоксиб, OSU-03012, OSU-03013, РХ-316, 2'-замещенные производные 3'-деоксифосфатидилмиоинозита, производные 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ила), Ly294002, IC486068, 3-(гетеро)арилокси замещенные производные бензо(b)тиофена, РХ-866, перифозин, трицирибин, усилитель FKBP12, аналоги липидного эфира фосфатидилинозита, вортманнин или рапамицин или их производные, или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Комбинация по п.1, где указанным вторым соединением является соединение вортманнина формулы W

производное или аналог соединения вортманнина формулы W, фармацевтически приемлемая соль соединения вортманнина формулы W или фармацевтически приемлемая соль производного или аналога соединения вортманнина формулы W.

4. Комбинация по п.3, где указанное производное или аналог формулы W выбирают из

a) соединений формулы W1

где R является Н (11-дезацетоксивортманнин) или ацетокси, и R' является С₁-С₆алкилом,

b) соединений Δ9, 11-дегидродезацетоксивортманнина формулы W2

где R' является C₁-С₆алкилом,

c) соединений 17(α-дигидровортманнина) формулы W3

где R является H или ацетокси и R' i является s C₁-С₆алкилом и R" является Н, C₁-С₆алкилом, -С(O)ОН или -С(O)O-С₁-С₆алкилом;

d) кислоты или сложного эфира с раскрытым кольцом А соединений вортманнина формулы W4

где R₁ является Н, метилом или этилом и R₂ является Н или метилом, или

е) 11-замещенных и 17-замещенных производных вортманнина формулы W5

где R₄ является =O или -O(СО)R₆, R₃ является =O, -ОН или -O(СО)R₆, каждый R₆независимо является фенилом, C₁-С₆ алкилом или замещенным C₁-С₆ алкилом, причем если R₄ является =O или -ОН, R₃ не является =O.

5. Комбинация по п.1, где вторым соединением является ингибитор Akt-киназы.

6. Комбинация по п.1, где вторым соединением является Akt-1-1, Akt-1-1,2, API-59CJ-Ome, производные 1-Н-имидазо[4,5-с]пиридинила, индол-3-карбинол и его производные, перифозин, аналоги липидного эфира фосфатидилинозита, трицирибин или их фармацевтически приемлемая соль.

7. Комбинация по п.1, где вторым соединением является ингибитор mTOR.

8. Комбинация по п.1, где вторым соединением является рапамицин, темсиролимус, эверолимус, АР23573, АР23675, АР23464, АР23841, 40-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 40-[3-гидрокси(гидроксиметил)метилпропаноат]рапамицин, 40-эпи-(тетразолит)рапамицин, 32-деоксорапамицин или 16-пентинилокси-32(5)-дигидрорапамицин, SAR 943 или их фармацевтически приемлемая соль.

9. Комбинация по п.1, содержащая соединение формулы (I) и вортманнин.

10. Комбинация по п.1, содержащая соединение формулы (I) и рапамицин.

11. Комбинация по п.1, где количества активных ингредиентов комбинации являются синергетическими.

12. Комбинация по любому из пп.1-11 для лечения рака.

13. Комбинация по п.12, где указанным раком является меланома, печеночно-клеточный рак, рак почки, немелкоклеточный рак легких, рак яичников, рак простаты, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы или рак поджелудочной железы.

14. Применение комбинации соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, сольвата, гидрата, метаболита или пролекарства, и, по крайней мере, одного второго соединения, которое является ингибитором сигнального пути PI3 К/АКТ, для получения лекарственного средства для лечения рака.