JP2008542214A - 疾患を処置するためのジアリールウレア化合物およびpi3、aktキナーゼまたはmtor阻害剤(ラパマイシン)を含む組合せ治療 - Google Patents
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Abstract
Description
ジアリールウレア化合物、例えば、例えばUS20050038080に記載されている4{4−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]−3−フルオロフェノキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドは、VEGFR、PDGFR、raf、p38および/またはflt−3キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する強力な抗癌および抗血管新生剤である。RAS/RAF/MEK/ERK経路は、細胞増殖、分化および形質変換に関与し、多くの癌に関係づけられている。PI3K/AKTシグナル伝達経路は、細胞の別の重要な生理的経路である。それは、増殖因子、サイトカイン、細胞−細胞接着および細胞−細胞外マトリックスを含む、細胞外の刺激を媒介する(Vivanco and Sawyers, Nat Rev Cancer, 2: 489-501, 2002, Downward, Curr Opin Cell Biol, 10: 262-267, 1998)。AKT経路は、多くのタイプのヒトの癌において活性であると思われる (Nicholson and Anderson, Cell Signal, 14: 381-395, 2002)。
本発明は、細胞増殖性障害(癌など)、炎症、免疫調節性障害および異常または望ましくない血管新生に伴う症状が含まれるがこれらに限定されない疾患および症状を処置するための薬物の組合せ、組成物および方法を提供する。薬物の組合せは、式Iの化合物および少なくとも1種のPI3K/AKTシグナル伝達経路の阻害剤である第2の化合物を含む。その方法は、例えば、下記のジアリールウレア化合物およびシグナル伝達経路阻害剤、医薬的に許容し得るそれらの塩およびそれらの誘導体などを投与することを含み得る。
UCN−01(例えば、Amornphimoltham et al., Clin Cancer Res., 10(12 Pt 1):4029-37, 2004)
が含まれるが、これらに限定されない。
PX−316などの3−デオキシ−D−ミオ−イノシトール類似体(例えば、米国出願番号20040192770;Meuillet et al., Oncol. Res., 14:513-27, 2004);
2'−置換、3'−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトール類似体(例えば、Tabellini et al., Br. J. Haematol., 126(4): 574-82, 2004);
縮合ヘテロアリール誘導体(米国特許第6,608,056号);
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)誘導体(例えば、米国特許第6,403,588号および第6,653,320号);
Ly294002(例えば、Vlahos, et al., J. Biol., Chem., 269(7) 5241-5248, 1994);
IC486068などのキナゾリン−4−オン誘導体(例えば、米国出願番号20020161014;Geng et al., Cancer Res., 64:4893-99, 2004);
3−(ヘテロ)アリールオキシ置換ベンゾ(b)チオフェン誘導体(例えば、WO04108715;また、WO04108713);
PX−866(酢酸(1S,4E,10R,11R,13S,14R)−[4−ジアリールアミノメチレン−6−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−10,13−ジメチル−3,7,17−トリオキソ−1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2−オキサ−シクロペンタ[a]フェナントレン−11−イルエステル)などの半合成ビリジン(viridin)類を含むビリジン類(例えば、Ihle et al., Mol Cancer Ther., 3(7):763-72, 2004;米国出願番号20020037276;米国特許第5,726,167号);および
ワートマニンおよびその誘導体(例えば、米国特許第5,504,103号;第5,480,906号、第5,468,773号;第5,441,947号;第5,378,725号;第3,668,222号)
が含まれるが、これらに限定されない。
Akt−1−1,2(Ak1および2を阻害する)(Barnett et al., Biochem. J., 385 (Pt.2):399-408, 2005);
API−59CJ−Ome(例えば、Jin et al., Br. J. Cancer., 91:1808-12, 2004);
1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル化合物(例えば、WO05011700);
インドール−3−カルビノールおよびその誘導体(例えば、米国特許第6,656,963号;Sarkar and Li, J Nutr., 134(12 Suppl):3493S-3498S, 2004);
ペリフォシン(perifosine)(例えば、Aktの膜局在を妨害する;Dasmahapatra et al., Clin. Cancer Res., 10(15):5242-52, 2004);
ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体(例えば、Gills and Dennis, Expert. Opin. Investig. Drugs, 13:787-97, 2004);
トリシリビン(triciribine)(TCNまたはAPI−2またはNCI識別物質(identifier):NSC154020;Yang et al., Cancer Res., 64:4394-9, 2004)
が含まれるが、これらに限定されない。
FKBP12エンハンサー、
CCI−779(テムシロリムス)、RAD001(エベロリムス;WO9409010)、TAFA93およびAP23573;ラパログ(rapalog)類、例えば、WO98/02441およびWO01/14387に開示のもの、例えばAP23573、AP23464、AP23675またはAP23841;40−(2−ヒドロキシエチル)ラパマイシン、40−[3−ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)メチルプロパノエート]−ラパマイシン(CC1779とも呼ばれる)、40−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ABT578とも呼ばれる)、32−デオキソラパマイシン、16−ペンチニルオキシ−32(S)−ジヒドロラパマイシンおよびWO05005434に開示の他の誘導体;USP5,258,389、WO94/090101、WO92/05179、USP5,118,677、USP5,118,678、USP5,100,883、USP5,151,413、USP5,120,842、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691(例えばSAR943)、EP509795、WO96/41807、WO96/41807およびUSP5,256,790に開示の誘導体を含むラパマイシン類およびそれらの誘導体;
リン含有ラパマイシン誘導体(例えば、WO05016252);
4H−1−ベンゾピラン−4−オン誘導体(例えば、米国仮出願番号60/528,340)。
a)式W1
の化合物、
の17(α−ジヒドロ−ワートマニン化合物、
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
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本発明の化合物は、既知の化学反応、および、以下の公開された国際出願WO2005/009961に記載の方法を使用することにより製造し得る。
本発明の薬物の組合せは、これらの組合せを構成する化合物により調節される細胞の経路に関するか、またはそれに媒介されるいかなる疾患または症状の処置にも利用できる。これらの経路には、例えば、VEGFR、VEGFR2、Raf/Mek/Erk、Akt/PI3K、MTOR、PTENなどを含むシグナル伝達経路が含まれるがこれらに限定されない(上記も参照)。これらの薬物の組合せは、PTEN、ras、Raf、Akt、PI3Kなどの癌関連突然変異を含む、これらの経路に存在する1種またはそれ以上の遺伝子の突然変異に関連するか、またはそれにより媒介される疾患の処置に有用であり得る。
−少なくとも1種の式Iの化合物および少なくとも1種のPI3K/AKTシグナル伝達経路阻害剤である第2の化合物を含有する、単一の組成物または投与形;
−少なくとも1種の式Iの化合物および少なくとも1種のPI3K/AKTシグナル伝達経路阻害剤である第2の化合物を含有する、同時または連続的に投与するための組合せパック;
−投薬単位または独立した投薬単位として相互に分離されて包装されている少なくとも1種の式Iの化合物および少なくとも1種のPI3K/AKTシグナル伝達経路阻害剤である第2の化合物を含み、それらが同時または連続的に投与されるという指示書を含むか、または含まない、キット;および、
−同時または連続的に投与されると、協同して同じ疾患の予防または処置などの治療効果を達成する、少なくとも1種の式Iの化合物および少なくとも1種のPI3K/AKTシグナル伝達経路阻害剤である第2の化合物の分離した独立の投与形。
本発明の組合せの活性は、任意の有効なインビトロまたはインビボの方法に従い決定できる。
キナーゼ活性は、常套のアッセイ方法を使用して日常的に決定できる。キナーゼアッセイは、典型的には、キナーゼ酵素、基質、バッファーおよび検出システムの成分を含む。典型的なキナーゼアッセイは、タンパク質キナーゼのペプチド基質およびATP、例えば32P−ATPとの反応を含み、リン酸化された最終生成物(例えば、ペプチド基質を使用する場合、リン酸化タンパク質)を産生する。得られる最終生成物を、任意の適する方法を使用して検出できる。放射性ATPを利用する場合、アフィニティーメンブレンまたはゲル電気泳動を使用して、未反応のガンマ−32P−ATPから放射性標識リン酸化タンパク質を分離でき、次いで、オートラジオグラフィを使用してゲル上で可視化できるか、または、シンチレーションカウンターで検出できる。非放射性の方法も使用できる。方法は、リン酸化された基質を認識する抗体、例えば、抗リン酸化チロシン抗体を利用できる。例えば、キナーゼ酵素を、基質と共に、ATPおよびキナーゼバッファーの存在下、その酵素がその基質をリン酸化するのに有効な条件下でインキュベートできる。反応混合物を、例えば電気泳動的に分離でき、次いで、例えば、抗リン酸化チロシン抗体を使用するウエスタンブロットにより、基質のリン酸化を測定できる。この抗体は、例えば、HRPなどの酵素、アビジンまたはビオチン、化学発光試薬などの検出可能な標識で標識できる。他の方法は、ELISA様式、アフィニティーメンブレン分離、蛍光偏光アッセイ、発光アッセイなどを利用できる。
c−Rafキナーゼアッセイは、Lckキナーゼにより活性化(リン酸化)されたc−Raf酵素を用いて実施できる。Lck−活性化c−Raf(Lck/c−Raf)を、ポリヘドリンプロモーターの制御下で、GST−c−Raf(アミノ酸302からアミノ酸648まで)およびLck(全長)を発現するバキュロウイルスで細胞を共感染させることにより、Sf9昆虫細胞で産生する。両バキュロウイルスは、感染効率2.5で使用し、細胞を感染の48時間後に回収する。
%阻害=[100−(Tib/Ti)]x100、式中、
Tib=(阻害剤ありのカウント毎分)−(バックグラウンド)
Ti=(阻害剤なしのカウント毎分)−(バックグラウンド)
PKI3活性は、例えば、購入できるキット(例えば、Perkin-Elmer, FlashPlate Platform), Frew et al., Anticancer Res., 14(6B):2425-8, 1994 を使用して、日常的に決定できる。PKI3阻害剤で列挙した刊行物も参照。
AKTは、Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を発現している昆虫細胞から、WO05011700に記載の通りに単離できる。発現している細胞を、ポリトロンを使用して、25mM HEPES、100mM NaCl、20mMイミダゾール;pH7.5に溶解する(溶解バッファー5ml/細胞g)。細胞のデブリを、28,000xgで30分間、遠心分離により除去する。上清を4.5ミクロンのフィルターを通して濾過し、次いで、溶解バッファーで予め平衡化したニッケルキレート化カラムに負荷する。カラムを5カラム体積(CV)の溶解バッファーで、次いで、5CVの20%バッファーB(ここで、バッファーBは、25mM HEPES、100mM NaCl、300mMイミダゾール;pH7である)で洗浄する。His−タグ付きAKT1(aa136−480)を、10CVを超える20−100%直線グラジエントのバッファーBで溶出する。Hisタグ付きAKTI(136−480)溶出画分を集め、バッファーCで3倍に希釈する(ここで、バッファーCは、25mM HEPES、pH7である)。次いで、サンプルを、バッファーCで予め平衡化した Q-Sepharose HP カラムでクロマトグラフィーする。カラムを5CVのバッファーCで洗浄し、次いで、5CV10%D、5CV20%D、5CV30%D、5CV50%Dおよび5CVの100%Dで段階溶出する;ここで、バッファーDは、25mM HEPES、1000mM NaCl;pH7.5である。
細胞増殖アッセイの例を下記の実施例に記載する。しかしながら、増殖アッセイは、任意の適する方法により実施できる。例えば、乳癌細胞増殖アッセイは、以下の通りに実施できる。他の細胞タイプを、MDA−MB−231細胞株と置き換えることができる。
%阻害=[1−(T72時間試験−T0時間)/(T72時間対照−T0時間)]x100、式中、
T72時間試験=試験化合物存在下、72時間でのATP依存的発光
T72時間対照=試験化合物非存在下、72時間でのATP依存的発光
T0時間=時間ゼロでのATP依存的発光
血管新生を研究するための1つの有用なモデルは、増殖因子(例えばFGF−1)を添加した Matrigel などの再構成された基底膜マトリックスを宿主動物に皮下注射すると、内皮細胞がマトリックスにリクルートされ、数日間で新しい血管を形成するという観察を基礎とする。例えば、Passaniti et al., Lab. Invest., 67:519-528, 1992 参照。抽出物のサンプルを様々な時間で取ることにより、血管新生を時間的に分析でき、例えば、内皮細胞のマトリックスへの遊走、内皮細胞の血管新生経路への参入、細胞の伸長および袋状空間の形成および赤血球細胞を含有する連結した線状の構造を含む機能的毛細血管の確立を含む、血管新生の全段階に関与する遺伝子の同定を可能にする。増殖因子を安定化する、かつ/または、マトリックスからのその放出を遅延させるために、増殖因子をヘパリンまたは他の安定化剤に結合させることができる。血管新生過程を増強および延長するために、マトリックスに定期的に増殖因子を再注入することもできる。
式Iの化合物およびPI3K/AKTシグナル伝達経路阻害剤である第2の化合物の有効量を投与することを含む、上述の疾患および/または症状のいずれかの処置方法。
式Iの化合物およびPI3K/AKTシグナル伝達経路阻害剤である第2の化合物の有効量を投与することを含む、1つまたはそれ以上の上述の活性の調節(例えば阻害)方法。
式Iの化合物およびPI3K/AKTシグナル伝達経路阻害剤である第2の化合物を含む組合せ。
Claims (16)
- 該第2の化合物が、セレコキシブ、OSU−03012、OSU−03013、PX−316、2'−置換、3'−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトール誘導体、3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)誘導体、Ly294002、IC486068、3−(ヘテロ)アリールオキシ置換ベンゾ(b)チオフェン誘導体、PX−866、ペリフォシン、トリシリビン、FKBP12エンハンサー、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体、ワートマニンまたはラパマイシンまたはそれらの誘導体、または、それらの医薬的に許容し得る塩である、請求項1に記載の組合せ。
- 該式Wの誘導体または類似体が、
a)式W1
の化合物、
b)式W2
のΔ9,11−デヒドロデスアセトキシワートマニン化合物、
c)式W3
の17(α−ジヒドロ−ワートマニン化合物、
d)式W4
のワートマニン化合物のA−環が開裂した酸またはエステル、または、
e)式W5
のワートマニンの11−置換および17−置換誘導体
から選択される、請求項3に記載の組合せ。 - 該第2の化合物がAkt−キナーゼ阻害剤である、請求項1に記載の組合せ。
- 該第2の化合物が、Akt−1−1、Akt−1−1,2、API−59CJ−Ome、1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル誘導体、インドール−3−カルビノールおよびその誘導体、ペリフォシン、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体、トリシリビンまたはこれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項1に記載の組合せ。
- 該第2の化合物がmTOR阻害剤である、請求項1に記載の組合せ。
- 該第2の化合物が、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、AP23573、AP23675、AP23464、AP23841、40−(2−ヒドロキシエチル)ラパマイシン、40−[3−ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)メチルプロパノエート]−ラパマイシン、40−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン、32−デオキソラパマイシンもしくは16−ペンチニルオキシ−32(S)−ジヒドロラパマイシン、SAR943またはそれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項1に記載の組合せ。
- 式(I)の化合物およびワートマニンを含む、請求項1に記載の組合せ。
- 式(I)の化合物およびラパマイシンを含む、請求項1に記載の組合せ。
- 該組合せの有効成分の量が相乗的である、請求項1ないし請求項10のいずれかに記載の組合せ。
- 癌を処置するための請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の組合せ。
- 該癌が、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌または膵臓癌である、請求項12に記載の組合せ。
- 癌を処置するための請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の組合せの製造方法。
- 該癌が、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌または膵臓癌である、請求項15に記載の方法。
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