BRPI0108485B1 - derivados do antiviral azaindol - Google Patents

Abstract

"derivados do antiviral azaindol". a presente invenção está direcionada para uma série de entidades químicas que expressam atividades inibitórias do hiv-1.

Description

"DERIVADOS DO ANTIVIRAL AZAINDOL" Campo da Invenção Esta invenção fornece compostos com propriedades de fármacos e bioativas, suas composições farmacêuticas e método de uso. Em particular, a invenção diz respeito a derivados de azaindol piperazina diamida que possuem atividade antiviral exclusiva. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos aplicáveis ao tratamento de HIV e AIDS.

Antecedentes da Invenção Infecção por HIV-1 (vírus da imunodeficiência humana-1) continua ser um grande problema médico, com uma estimativa de 33,6 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo. 0 número de casos de HIV e AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida) tem crescido rapidamente. Em 1999, 5,6 milhões de novas infecções foram reportadas, e 2,6 milhões de pessoas morreram de AIDS. Os fármacos atualmente disponíveis para o tratamento de HIV incluem seis inibidores de transcriptase reversa (TR) de nucleosídeo (zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina e abacavir), três inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (nevirapina, delavirdina e efavirenz), e cinco inibidores de protease peptidomimética (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir e amprenavir). Cada um desses fármacos só pode restringir provisoriamente a replicação viral, se usados isoladamente. Entretanto, quando usados em combinação, esses fármacos têm um profundo efeito na viremia e progressão da doença. Na realidade, reduções significativas nas taxas de mortalidade entre pacientes com AIDS têm sido documentadas recentemente, em decorrência da aplicação cada vez mais difundida da terapia de combinação. Entretanto, a despeito desses resultados expressivos, 30 a 50% dos pacientes eventualmente não usam terapias de fármaco de combinação. Potência insuficiente do fármaco, falta de compatibilidade, penetração restrita no tecido e limitações específicas do fármaco em certos tipos de células (por exemplo, a maioria dos nucleosídeos análogos não pode ser fosforilada em células em repouso) podem somar para a supressão incompleta de viroses sensíveis. Além disso, a alta velocidade de replicação e o rápido movimento em volta do interior do HIV-1, combinados com a freqüente incorporação de mutações, levam ao surgimento de variantes resistentes a fármacos e a falhas no tratamento, quando ocorrem concentrações de fármacos abaixo do ideal (Larder e Kemp, Gulick, Kuritzkes, Morris-Jonas et al. , Schinazi et al., Vacca e Condra, Flexner, Berkhout e Ren et al. (Ref. 6-14)). Portanto, novos agentes anti-HIV que apresentam padrões de resistência distintos, e farmacocinética favorável, bem como perfis seguros, são necessários para fornecer mais opções de tratamento.

Os fármacos HIV-1 normalmente comercializados são dominados tanto por inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo como por inibidores de protease peptidomimética. Inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTI) têm recentemente assumido um papel cada vez mais importante na terapia de infecções por HIV (Pedersen &

Pedersen, Ref. 15). Pelo menos 30 diferentes classes de NNRTI foram descritos na literatura (De Clercq, Ref. 16) e vários NNRTI foram avaliados em experimentos clínicos. Dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) e derivados de bis(heteroaril) piperazina (delavirdina) foram aprovados para uso clínico. Entretanto, o maior inconveniente para o desenvolvimento e aplicação de NNRTI é a propensão para rápida emergência de cepas resistentes ao fármaco, tanto na cultura de célula de tecido como nos indivíduos tratados, particularmente os submetidos a monoterapia. Conseqüentemente, existe um interesse considerável na identificação de NNRTI menos propensos ao desenvolvimento de resistência (Pedersen & Perdersen, Ref. 15) .

Diversos derivados de indol, incluindo indol-3-sulfonas, piperazino indóis, pirazino indóis, e derivados de 5H-indol [3,2-b] [1,5]benzotiazepina foram reportados como inibidores de transcriptase reversa de HIV-1 (Greenlee et al. , Ref. 1, Williams et al., Ref. 2, Romero et al., Ref. 3, Font et al., Ref. 17, Romero et al., Ref. 18, Young et al., Ref. 19, Genin et al., Ref. 20, Silvestri et al., Ref 21). Indol 2-caboxamidas foram também descritas como inibidores de adesão celular e de infecção por HIV (Boschelli et al. , US 5.424.329, Ref. 4). Finalmente, três produtos naturais de indol substituído (Semicocliodinol A e B, didemetilas-terriquinona e isococliodinol) foram descritos como inibidores de protease de HIV-1 (Fredenhagen et al., Ref. 22) .

Derivados de aza-indol amido estruturalmente relacionados foram descritos previamente (Kato et al. , Ref. 23, Levacher et al., Ref. 24, Mantovanini et al., Ref. 5(a), Cassidy et al. , Ref. 5 (b) , Scherlock et al., Ref. 5 (c) ) . Entretanto, essas estruturas diferem das aqui reivindicadas em que elas são monoamidas aza-indol, em vez de derivados de diamida piperazina aza-indol assimétricos, e não existe nenhuma menção ao uso desses compostos para tratar infecções antivirais, particularmente HIV. Nada nessas referências pode ser considerado descrever ou sugerir os novos compostos da invenção e seus usos para inibir infecção por HIV.

REFERÊNCIAS CITADAS

Documentos de Patente 1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. índole reverse transcriptase inhibitors. Patente Norte-Americana 5.124.327. 2. Williams, T,M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W.S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. índoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Patente Européia 530907. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted índoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181. 4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. índole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. Patente Norte-Americana 5.424.329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F. ;

Hughes, I; Rahman, S.; Hunter, D.J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M.H.; Tom, W.C.

Substituted lH-pyrrolopyridine-3-carboxamides. Patente Norte-Americana 5.023.265.

Outras Publicações 6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-levei resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155- 1158. 7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474. 8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67. 9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P.J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061. 10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistanse. International Antiviral News, 1997, 5, 129-142. 11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272. 12. Flexner, D. HlV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J.Biomed.Sei ., 1999, 6, 298-305. 14. Ren, S.; Lien, E.J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog.Drug.Res., 1998, 51, 1-31. 15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285-314. 16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Fármaco, 1999, 54, 26-45. 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. índoles and pyrazino [4,5-b]índoles as non-nucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur.J.Med.Chem., 1995, 30, 963-971. 18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C.; Busso, M. ; Resnick, L.; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C. and Tarpley, W.G. Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the Identification of 1-[(5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethil)amino]-pyridinyl]piperazine mo-momethansulfonate (U-90152S), a second generation clinicai candidate. J.Med.Chem., 1993, 36, 1505-1508. 19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; 0'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase. Bioorg.Med.Chem.Lett., 1995, 5, 491-496. 20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olrasted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L. Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure pyridine analogs. J.Med.Chem., 1996, 39, 5267-5275. 21. Silvestri, R.; Ártico, M. ; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G. ; Marongiu, M.E.; Pani, A.; De Montis, A. and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency vírus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737, 126. Antiviral Chem.Chemother. 1998, 9, 139-148. 22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosei, J.; Mett. H. And Hug, P.J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotícs, 1997, 50, 395-401. 23. Kato, M.; Ito, K.; Nishíno, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derívatives. Chem.Pharm.Bull., 1995, 43, 1351-1357. 24. Levacher, V.; Benoit, R. ; Duflos, J. ; Dupas, G. Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-bjpyridine derívatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440. 25. (a) Mahadevan, I.; Rasmussen. M. Synthesis of pyrrolopyridines (Azaindoles). J.Het.Chem., 1992, 29, 359-367. (b) Hands, D.,· Bishop, B. ,- Cameron, M. ; Edwards, J.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B. A convient method for the preparation of 5-, 6- and 7-azaindoles and their derívatives. Synthesis, 1996, 877-882. (c) Dobson, D.; Todd, A.; Gilmore, J. The Synthesis of 7-Alkoxyindoles. Synth.Commum. 1991, 21, 611-617. 26. Sakamoto, T. ; Kondo, Y. ; Iwashita, S.; Yamanaka, H. Condensed Heteroaromatic Ring Systems. XII. Synthesis of índole Derívatives from Ethyl 2-Bromocarbanilates. Chem.Pharm.Bull. 1987, 35, 1823-1828. 27. Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V.G.; Lapkin, I.I. Reactions of organomagnesium derívatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylíndoles. Khim. Geterrotsikl.Soedin., 1987, 1206-1209. 28. Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Takhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim.Geteroysikl.Soedin., 1987, 100- 106 . 29. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotri-azin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. 30. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpíperazines. Org.Prep.Proced.Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.;

Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites, N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org.Prep. Proced.Int., 1996, 28, 470-474. (c) Rossen, K. ; Weissman, S.A.; Sager, J. ; Reaier, R.A.? Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogeneration of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert- butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A.

Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J.Org.Chem., 1999, 64, 7661- 7662. (e) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselective mono-Benzolylation of Unsymmetrical Piperazines. J.Org.Chem. 2000, 65, 4740-4742. 31. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K. ; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem.Pharm.Bull., 1997, 45, 134-137. 32. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.;

Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-l-P-D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-Dea-zatubercídin) as a potential antitumor agent. J.Med.Chem., 1982, 25, 1258-1261. 33. (a) Schneller, S.W.; Luo, J.K. Systhesis of 4-amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J.Org.Chem., 1980, 45, 4045-4048. (b) Wozniak, M. ; Grzegozek, M. Amination of 4-nitroquinoline with liquid methylamine/Potassium Permanganate Chemistry of Heterocyclic Compounds 1998, 837-840. 34. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [1] . Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, [3,2-b]-, -[2,3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J.Heterocyclic.Chem., 1997, 34, 901-907. 35. Minakata, S. ,- Komatsu, M. ; Ohshiro, Y. Regioselective funtionalization of lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663. 36. Klemm, L.H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J.Heterocyclic Chem., 1976, 13, 1197-1200. 37. Shiotani, S.; Taniguchi, K. Furopyridunes. XXIII[1] . Synthesis and Reactions of Chloropyridine Derivatives of Furo[2,3-b]-, -[2,3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J.Heterocyclic Chem. 1997, 34, 925-929. 3 8. Hayachida, M.; Honda, H.; Hamana, M. Deoxygenative 2-Alkoxylation of Quinoline 1-Oxide.

Heterocycles 1990, 31, 1325-1331. 39. Miura, Y.; Takaku, S.; Fujimura, Y. ; Hamana, M. Synthesis of 2,3-Fused quinolines from 3-Substituted Quinoline 1-Oxide. Part 1. Heterocycles 1992, 34, 1055-1063. 40. Solekhova, M.A.; Kurbatov, Yu. A New Reaction of Reductive Amination of Quinoline N-Oxide with 2-Aminopyridine. Zh. Org.Khim. 1996. 32, 956. 41. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J.Het.Chem., 1994, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M. ; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005-1016. (c) Profft, V.E.; Rolle, W. Ubre 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J.Parkt.Chem.; 1960, 283 (11), 22-34. 42. Nesi, R. ; Giomi, D.; Turchi, S, .. Tedeschi, P.; Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine system. Synth.Comm., 1992, 22, 2349-2355. 43. (a) Walser, A.; Zenchoff, G. ; Fryer, R.I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxy-aminobenzodiazepines and derivatives. J.Med.Chem., 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hidroxy-2-substituted chromones. J.Chem.Soc., 1970, 2230-2233. 44. Ayyangar, N.R.; Lahoti, R.J.; Daniel, T. Na alternate synthesis of 3,4-diaminobanzophenone and mebendazole. Org.Prep.Proced.Int., 1991, 23, 627-631. 45. Mahadevan, I.; Rasraussert, M. Ambident heterocyclic reactivity: Te alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352. 46. (a) Sakamoto, T. ; Ohsawa, K. Palladium-catalyzed cyanation of aryl and heteroaryl iodides with copper(I)cyanide. J.Chem.Soc., Perkin Trans 1 1999, 2323-2326. (b) Halley, F. ; Sava, X. Síntesis of 5-cyanoindazole and 1-methyl and l-aryl-5-cyanoindazoles. Synth.Commum. 1997, 27, 1199-1207. (c) Yaraaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y. The Synthesis of Benzofuroquinolines. X. Some Benzofuro [3,2-c]isoquinoline Derivatives. J.Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1517-1519. (d) Funhoff, D.J.H.; Staab, H.A. Cyclo[d.e.d.e.e.d.e.d.e.e.] decaakisbenzene, a New Cycloarene. Angew Chem., Int.Ed.Engl. 1986, 25, 742. 47. Klimesova, V. ; Otcenasek, M.; Waisser, K. Potential antifungal agents. Synthesis and activity of 2-alkylthiopyridine-4-carbothioamides. Eur.J.Med.Chem. 1996, 31, 389-395. 48. Katritzky, A.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J. Synthesis and Reactivity of 2,6-Diamino-4-methyl-3-pyridinecxarbonitrile. J.Heterocyclic Chem. 1995, 32, 979-984. 49. (a) Miletin, M.; Hartl, J.; Machacek, M. Synthesis of Some Anides of 2-Alkyl-4-pyridinecarboxylic Acids and Their Photosynthesis-Inhibiting Activity. Collect. Czech.Chem.Commum. 1997, 62, 672-678. (b) Shiotani, S.;

Taniguchi, K. Furopyridines. XVII[1] . Cyanation, Chlorination and Nitration of Furo[3,2-b]pyridine N-Oxide. J.Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1051-1056. (c) Et Hadri, A. ,· Leclerc, G. A Convenient Synthesis of cis-4-(Sulfomethyl)-piperidine-2-carboxylic Acid: NMR Assignment. J.Heterocyclic Chem. 1993, 30, 631-635. 50. (a) Heistzler, F.R. Preparation of Non-Symmetrical 2,3-Bis-(2,2'-oligopyridyl)pyrazines via 1,2-Disubstituted Ethanones. Synlett. 1999, 1203-1206. (b) Norrby, T. ; Roerje, A.; Zhang, L.; Aakermark, B. Regioselective Functionalization of 2,2'-Bipyridine and Transformations into Unsymmetric Ligands for Coordination Chemistry. Acta Chem.Scand. 1998, 52, 77-85. 51. (a) Sitsun'van; Borisova, E. Ya.; Golovkov, P.V.; Burdelev, O.T.; Guzeneva, N.A.; Cherkashin, M.I.; Tolstikov, G.A.; Zh Org.Khim 1995, 31, 1169-1172. (b) Reich, S.H.; Melnick, M.; Pino, M.J.; Fuhry, M.A.M.; Trippe, A.J.; Appelt, K. ; Davies, J.F. II; Wu, B.W.; Musick, J. Structure-Based Design and Synthesis of Substituted 2-Butanols as Nonpeptidic Inhibitors of HIV Protease: Secondary Amide Series. J.Med.Chem. 1996, 39, 2781-2794. (c) Salfetnikova, Yu.N,; Vasil'ev, A.V.; Rudenko, A.P. Zh.Org.Khim. 1998, 34, 888-894. 52. (a) Oki, A.R.; Morgan, R.J. Na Efficient Preparation of 4,4'-Dicarboxy-2,2'-bipyridine. Synth.Commum. 1995, 25, 4093-4097. (b) Garelli, N.; Vierling, P. Synthesis of New Amphiphilic Perfluoroalkylated Bipyridines. J.Org. Chem. 1992, 57, 3046-3051. (c) Koyama, J.; Ogura, T.;

Tagahara, K. Diels-Alder Reaction of 1,2,3-Triazine with Aldehyde Enamine. Heterocycles 1994, 38, 1595-1600. 53. (a) Yasuda, M.; Boger, D.L. Streptonigrin and Lavendacymin Partial Structures. Preparation of 7-Amino-2-(2'-pyridyl)quinoline-5,8-quinone-6'-carboxylic Acid: A Probe for the Minium, Potent Pharraacophore of the Naturally Occurring Antitumor-Antibiotics. J.Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1253-1260. (b) Levine, R. ; Sneed, J.K. The Relative Reactivities of the Isomeric Methyl Pyridinecarboxylate in the Acylation of Certain Ketones. The Synthesis of β-Diketones Containing Pyridine Rings. J.Am.Chem.Soc. 1951, 73, 5614-5616. (c) Hoemann, M.Z.; Melikian-Badalian, A.; Kumarave, G. ; Hauske, J.R. Solid-Phase Synthesis of Substituted Quinoline and Isoquinoline Derivatives Using Heterocyclic N-oxide Chemistry. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4749-4752. 54. (a) Norman, M.H.; Navas, F.III; Thompson, J.B. ; Rigdon, G.C. Synthesis and Evaluation of Heterocyclic Carboxamides as Potential Antipsychotic Agents. J.Med.Chem. 1996, 39, 4692-4703. (b) Jursic, B.S.; Zdravkovski, Z. A Simple Preparation of Amids from Acids and Amines by Heating of Their Mixture. Synth.Commun. 1993, 23, 2761-2770. (c) Strekowski, L.; Gulevich, Y.; Baranowski, T.C.; Parker, A.N.; Kiselyov, A.S.; Lin, S.Y.; Tanious, F.A.; Wilson, W.D. Synthesis and Structure-DNA Binding Relationship Analysis of DNA Triple-Helix Specific Intercalators. J.Med.Chem. 1996, 39, 3980-3983. (d) Shi, G. ; Takagihsi, S.; Schlosser, M. Metalated Fluoropyridines and Fluoroquinolines as Reactive Intermediates: New Ways for Their Regioselective Generation. Tetrahedron 1994, 50, 1129-1134. 55. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R. ; Baltimore, D. Distinct raodes of huraan immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J.Virol., 1994, 68, 654-660. 56. Clark, G.J.; Deady, L.W. "Synthetic Uses of the Sequential Ring Positional Reactivity in Pyridin-3-ol and Derivatives" Aust.J.Chem. 1981, 34, 927-932. 57. Anderson, H.J.; Loader, C.E.; Foster, A. "Pyrrole chemistry. XXII. A "one-pot" synthesis of some 4-acylpyrrole-2-carboaldehydes from pyrrole" Can.J.Chem. 1980, 58, 2527-2530. 58. Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K. ; Tokumoto, K. ; Takahashi, H.; Hanada, M. ; Yokoyama, Y.; Murakami. Y. "A General Synthetic Route for 1-Substituted 4-0xygenated β-Carbolines (Synthetic Studies on índoles and Related Compounds 41)" Tetrahedron, 1997, 53(5), 1593-1606. 59. Marfat, A.; and Robinson, R.P.; "Azaoxindole Derivatives" Patent Norte-Americana 5.811.432 1998.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção compreende compostos da fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são agentes antivirais efetivos, particularmente como inibidores de HIV.

I em que: é selecionado do grupo que consiste de Ri, R2, R3, R4 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-C5, alquinila C2-C6, halogênio, CN, fenil, nitro, 0C(0)R15, C (0) R15, C(0)0R16, C(0)NR17R18, 0R19, SR20 e NR21R22;

Ris é selecionado independentemente do grupo que consiste de H, alquila Cx-C5, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6 e cicloalquenila C4-C6; ^16 1 R19 e R2o são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, alquila Ci-C6, alquila C2-C6 substituída com um a três átomos halogênios, cicloalquila C3-Cs, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-C6, e alquinila C3-C6; desde que átomos de carbono que compreendem a ligação tripla de carbono da dita alquinila C3-C6 não sejam o ponto de anexação no oxigênio ou enxofre no qual Rie, Ri9 ou R20 são anexados; R17 e R18 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, alquila C;l-C6, cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, cicloalquenila C4-Cs e alquinila C3-C6; desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação dupla de carbono-carbono da dita alquenila C3-C6 ou da ligação tripla carbono-carbono da dita alquinila C3-C6 não sejam o ponto de anexação no nitrogênio ao qual Ri7 e R1S são anexados; R2i e R22 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, OH, alquila Ci-Cs, cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, cicloalquenila C5-Cs, alquinila C3-Cs e C(0)R23; desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação dupla carbono-carbono da dita alquenila, cicloalquenila C4-C6, ou a ligação tripla carbono-carbono da dita alquinila C3-C6 não sejam o ponto de anexação no nitrogênio no qual R2i e R22 são anexados; R23 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila 04-06, cicloalquila C3-Cs, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-C6 e alquinila C2-C6; R5 é (0)m, em que m é 0 ou 1; n é 1 ou 2; R6 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila Cx-Cs, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C4-C6, C(0)R24, C(0)0R25, C(0)NR26R27 e alquinila C3-C6, desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação dupla carbono- carbono da dita alquenila C3-Cs ou a ligação tripla carbono- carbono da dita alquinila não seja o ponto de anexação no nitrogênio no qual Rs é anexado; R24 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C^-Cg, cicloalquila C3-Cs, alquenila C3-C6, cicloalquenila C4-C6 e alquinila C3-C6; R25 é selecionado do grupo que consiste de alquila C-L-Cg, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-C6, e alquinila C3-C6, desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação tripla carbono-carbono da dita alquinila C3-Cs não sejam o ponto de anexação no oxigênio no qual R25 é anexado; R26 e R27 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-Cs, alquenila C3-Cs, cicloalquenila C5-Cs e alquinila C3-C6, desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação dupla carbono-carbono da dita alquenila C3-C6, cicloalquenila C5-C6 ou a ligação tripla carbono-carbono da dita alquinila C3-C6 não sejam o ponto de anexação no nitrogênio no qual R2S e R27 são anexados; R7, Re< Rg, R10, Rn, R12, R13 e R14 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, alquila C^-Cg, cicloalquila C3-Cs, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-C6, alquinila C2-C6, CR28R29OR30, C(0)R31, CR32(OR33)OR34, CR35NR36R37, C(0)0R38, C (0) NR39R40, CR41,R42F, CR43F2 e CF3 ; R28 > R29 i R30r ^*31/ R321 ^35/ R41 / R42 ^ R43 sao, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, alquila C^-Cg, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-C6/ alquinila C2-C6 e C(0)R44; R33, R34 e R38 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, alquila Cj-Cg, cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C5, cicloalquenila C4-C6/ e alquinila C3-C6, desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação tripla carbono-carbono da dita alquinila C3-C6 não sejam o ponto de anexação no oxigênio no qual R34 e R38 são anexados; R36 e R37 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, alquila C^-Cg, cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, cicloalquenila C4-Cs e alquinila C3-Cs, desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação tripla de carbono da dita alquinila C3-Cs não sejam o ponto de anexação no nitrogênio no qual R36 e R37 são anexados; R39 e R40 são, cada um, selecionados independen- t emente do grupo que consiste de H, alquila C^-Cg, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-Cs e alquinila C3-C6, desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação tripla carbono-carbono da dita alquinila C3-C6 não sejam o ponto de anexação no nitrogênio no qual R39 e R40 são anexados; R44 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C^-Cg, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-C6 e alquinila C2-C6;

Ar é selecionado do grupo que consiste de Ai, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, Ci, C2, C3, , D2 e D3 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, CN, halogênio, N02, alquila Cj-Cg, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-Cs, cicloalquenila C4-C5, alquinila C2-C6, OR45, NR46R47, SR48, N3 e CH (-N=N-) -CF3; R45 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C^-Cg, cicloalquila C3-Cs, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-Cs e aquinila C3-Cg, desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação tripla carbono-carbono da dita alquinila C3-Cs não sejam o ponto de anexação no oxigênio no qual R4S é anexado; R46 e R47 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste de H, alquila 03-06, cicloalquila C3-Cs, alquenila C3-C6, cicloalquenila C5-C6, alquinila C3-C5 e C(O)R50, desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação dupla carbono-carbono da dita alquenila Cs-C6, cicloalquenila C4-C6, ou a ligação tripla carbono-carbono da dita alquinila C3-C6 não sejam o ponto de anexação no nitrogênio ao qual R46 e R47 são anexados; R4e ê selecionado do grupo que consiste de H, alquila C^-Cg, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C4-C6, alquinila C3-Cs e C(0)R49, desde que os átomos de carbono que compreendem a ligação tripla carbono- carbono da dita alquinila C3-C6 não sejam o ponto de anexação no enxofre no qual R48 é anexado; R49 é alquila Ci-C6 ou cicloalquila C3-C6; e R50 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila Ci-C6 e cicloalquila C3-Cs.

Preferidos são os compostos da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2-R4 é independentemente H, -OCH3, -OCH2CF3, -OiPr, -OnPr, halogênio, CN, N02, alquila Ci-C6f NHOH, NH2, Ph, SR20 ou N(CH3)2.

Também preferidos são os compostos da fórmula I, em que um ou dois de R7-R14 são independentemente metila e os outros substituintes são hidrogênio.

Também preferidos são os compostos da fórmula I, em que um de A3-A5/ Bi-B4, C2-C3 ou D2-D3 são tanto hidrogênio, halogênio como amino, e os demais substituintes são hidrogênio.

Também preferidos são os compostos da fórmula a seguir: em que: R2 é H, F, Cl, Br, Orne, CN ou OH; R4 é alquila Cx-Q, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C5, cicloalquenila C5-C6, Cl, Ome, CN, OH, C(0)NH2, C(0)NH2, C (0) NHMe, C (0) NHEt, Ph ou -C(0)CH3; n é 2 ; R8, R9, Rio, Rn, R12, R13 e R14 são, cada um, independentemente H ou CH3, desde que até dois desses substituintes possam ser metila;

Ra é hidrogênio; R5 é insubstituído; e R6 é hidrogênio ou metila.

Um aspecto mais preferido da invenção são compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula em que: R2 é H, -OCH3, -OCH2CF3, -Opr, halogênio, CN, N02 ou NHOH; R4 é H, -halogênio CN ou hidróxi; um ou dois membros de R2-R14 é metila e os demais membros são hidrogênio; n é 2 ;

Ri é hidrogênio; R5 é (0)m, onde m é 0; e R6 é hidrogênio, metila ou alquila.

Um outro aspecto mais preferido da invenção são compostos da fórmula a seguir: em que: R2 é selecionado do grupo que consiste de H, F, Cl, Br, Orne, CN e OH; R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C5-C6, Cl, OMe, CN, OH, C(0)NH2, C()0)NHMe, C (0) NHEt, fenila e -C(0)CH3; n é 2 ;

Ra, Rg, R10, Rn, R12, Ri 3 e Ri4 são, cada um, independentemente H ou CH3, desde que 0-2 dos membros do grupo R8, R9, Ri0, Rn, Ri2 Ri3 e R14 possam ser CH3 e os demais membros do grupo R8, R9, R10, Rn, R12, R33 e Ri4 sejam H; e Rs é H ou CH3.

Um outro aspecto mais preferido da invenção são compostos da fórmula: em que: R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C i-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C5-C6, Cl, OMe, OH, C(0)NH2, C(0)NHMEt, fenil e -C(0)CH3; n é 2 ; R8, Rg, Rio, Rn, R12, R13 e R14 são, cada um, independentemente H ou CH3, desde que 0-2 dos membros do grupo R8, Rg, Rio, Rn, R12, R13 e R34 possam ser CH3 e os demais membros do grupo R8, R9, Rio, R11, R12, R13 e R14 são H; e Rs é H ou CH3.

Uma vez que os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e, portanto, ocorrer como misturas de diastereômeros e enantiômeros, a presente invenção inclui as formas diastereoisoméricas e enantioméricas dos compostos da fórmula I.

Uma outra modalidade da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade efetiva antiviral de um composto da fórmula I.

Uma outra modalidade da presente invenção é um método para tratar mamíferos infectados com um vírus, em que o dito vírus é HIV, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade efetiva antiviral de um composto da fórmula I.

Uma outra modalidade da presente invenção é um método para tratar mamíferos infectados com um vírus, tal como o HIV, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade efetiva antiviral de um composto da fórmula I em combinação com uma quantidade efetiva antiviral de um agente de tratamento da AINDS selecionado do grupo que consiste de: (a) um agente antiviral da AIDS; (b) um agente anti-infeccioso; (c) um imunomodulador; e (d) inibidores de entrada de HIV.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os procedimentos preliminares e a atividade anti-HIV-1 dos novos análogos de azaindol piperazina diamida da fórmula I estão sumarizados a seguir. A definição de vários termos é como se segue. 0 termo "alquila C^g" na forma aqui usada e nas reivindicações (a menos que o contexto indique de outra forma) significa grupos alquila de cadeia reta ou ramificada, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, araila, hexila e outras mais. Similarmente, "alquenila Ci_6" ou "alquinila CiV' incluem grupos de cadeia reta ou ramificada. "Halogênio" se refere a cloro, bromo, iodo ou flúor.

Sais fisiologicamente aceitáveis e pró-fármacos de compostos aqui descritos se enquadram no escopo desta invenção. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" na forma aqui usada e nas reivindicações pretende incluir sais de adição de base não-tóxicos. Sais adequados incluem os derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido brômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico e similares. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" na forma aqui usada também se destina a incluir sais dos grupos ácidos, tais como carboxilato, com tais con tra-íons como amônia, sais de metais alcalinos, particularmente sódio ou potássio, sais de metais alcalinos terrosos, particularmente cálcio ou magnésio, e sais com bases orgânicas adequadas, tais como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, cicloexilamina e similares) ou com alquilaminas inferiores substituídas (por exemplo, alquilaminas de hidroxila substituído, tais como dietanolamina, trietanolamina ou tris (hidróximetil)-aminometano) , ou com base tais como piperidina ou morfolina.

No método da presente invenção, o termo "quantidade efetiva antiviral" significa a quantidade total de cada componente ativo do método que é suficiente para apresentar um benefício significativo ao paciente, isto é, tratar condições agudas caracterizadas pela inibição da infecção por HIV. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado isoladamente, o termo se refere a esse ingrediente isoladamente. Quando aplicado a uma combinação, o termo se refere a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, se administrado em combinação, em série ou simultaneamente. Os termos "tratar, tratando e tratamento" nas formas aqui usadas e nas reivindicações significam prevenir ou amenizar doenças associadas com infecção HIV. A presente invenção diz respeito também a combinações dos compostos com um ou mais agentes aplicáveis no tratamento de AIDS. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados efetivamente, tanto em períodos de pré-exposição como/ou pós-exposição, em combinação com quantidades efetivas de antivirais, imunomoduladores, antiinfecciosos, ou vacinas contra AIDS, tais como as da tabela seguinte.

ANTIVIRAIS

Nome do Fármaco Fabricante Indicação 097 Hoechst/Bayer Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor de transcriptase reversa (RT) de não-nucleosídeo) Amprenivir 141 W94 Glaxo Wellcome Infecção por HIV, AIDS, ARC GW 141 (inibidor de protease) Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infecção por HIV, AIDS, ARC GW 1592 (inibidor RT) Acemannan Carrington Lab ARC (Irving, TX) Aciclovir Burroughs Wellcome Infecção por HIV, AIDS, ARC, em combinação com AZT

AD-439 Tanox biosystems Infecção por HIV, AIDS, ARC

AD-519 Tanox biosystems Infecção por HIV, AIDS, ARC

Adefovir dipivoxil Gilead Sciences Infecção por HIV

AL-721 Ethigen (Los ARC, PGL HIV positivo, AIDS

Angeles, CA) Alfa Interferon Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, HIV em combinação com w/Retrovir Ansamycin Adria Laboratories ARC (Dublin, HO) Erbamont (Stamford, CT) Anticorpo que Advanced AIDS, ARC neutraliza de Biotherapy Interferon Labile Concepts alfa aberrante (Rockville, MD) AR177 Aronex Pharm Infecção por HIV, AIDS, ARC

Beta-fluoro-ddA Nat'l Câncer Doenças associadas à AIDS

Institute BMS-232623 (CGP- Bristol-Myers Infecção por HIV, AIDS, ARC 73547) Squibb/Novartis (inibidor de protease) BMS-234475 {CGP- Bristol-Meyrs Infecção por HIV, AIDS, ARC 61755) Squibb/Novartis (inibidor de protease) Cl-1012 Warner-Mambert Infecção por HIV-1 Cidofovir Gilead Science Retinite CMV, herpes, papilomavirus Sulfato de Curdlan AJI Pharma USA Infecção por HIV

Imunoglobina Medimmune Retinite CMV

Citomegalovirus Citovene Syntex Tratamento da vista CMV, CMV

Ganciclovir periférico, retinite Delaviridina Pharmacia-Upjohn Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor RT) Dextran Sulfate Ueno Fine Chem. AIDS, ARC, HIV positiva Ind. Ltd. (Osaka, assintomática Japão) ddC Hoffman-La Roche Infecção por HIV, AIDS, ARC

Ddl Dideoxinosina Bristol-Myers Infecção por HIV, AIDS, ARC;

Squibb combinação com AZT/d4T

DMP-450 AVID (Camden, NJ) Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor de protease) Efavirenz (DMP266) DuPont Merck Infecção por HIV, AIDS, ARC (-)6-cloro-4-(S)- (inibidor RT de não-nucleosídeo) ciclopropiletinil- 4 (S)-triflúoro- metil-1,4-diidro- 2H-3,1-benzoxazin- 2-ona, STOCRINE

EL10 Elan Corp, PLC Infecção por HIV (Gainesville, GA) Famciclovir Smith Kline Herpes zoster, herpes simples FTC Emory University Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor de transcriptase reversa) GS 840 Gilead Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor de transcriptase reversa) HBY097 Hoechst Marion Infecção por HIV, AIDS, ARC

Roussel (inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo) Hipericina VIMRx Pharm. Infecção por HIV, AIDS, ARC

Interferon Beta Triton Biosciences AIDS, sarcoma de Kaposi, ARC

Recombinante (Almeda, CA) Humano Interferon alfa-n3 Interferon ARC, AIDS

Sciences Indinavir Merck Infecção por HIV, AIDS, ARC, HIV

positivo assintomático, também em combinação com AZT/ddl/ddC

ISIS 2922 Isis Retinite CMV

Pharmaceuticals KNI-272 Nat'l Câncer Doenças associadas ao HIV

Institute Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infecção por HIV, AIDS, ARC

(inibidor de transcriptase reversa); também com AZT

Lobucavir Bristol-Myers Infecção CMV

Squibb Nelfinavir Agouron Infecção por HIV, AIDS, ARC

Pharmaceuticals (inibidor de protease) Nevirapina Boeheringer Infecção por HIV, AIDS, ARC

Ingleheim (inibidor de RT) Novapren Novaferon Labs, Inibidor de HIV

Inc. (Akron, OH) Seqüência de Península Labs AIDS

Peptídeo T (Belmont, CA) Octapeptideo Fosfonoformato de Astra Pharm. Retinite CMV, infecção por HIV, Trissódio Products, Inc. outras infecções CMV

PNU-140690 Pharmacia Hpjohn Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor de protease) Probucol Vyrex Infecção por HIV, AIDS

RBC-CD4 Sheffield Med. Infecção por HIV, AIDS, ARC

Tech (Houston, TX) Ritonavir Abbott Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor de protease) Saquinavir Hoffmann-LaRoche Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor de protease) Stavudina; D4T Bristo-Myers Infecção por HIV, AIDS, ARC

Didehidrodeoxi- Squibb timidina Valaciclovir Glaxo Wellcome Infecções HSV & CMV genitais Virazol Ribavirin Viratek/ICN (Costa HIV positivo assintomático, LAS, Mesa, CA) ARC

VX-478 Vertex Infecção por HIV, AIDS, ARC

Zalcítabina Hoffmann-La-Roche Infecção por HIV, AIDS, ARC, com AZT

Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infecção por HIV, AIDS, ARC, sarcoma de Caposi, em combinação com outras terapias IMUNOMODULADORE S

Nome do Fármaco Fabricante Indicação AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS

Bropirimina Pharmacia Upjohn AIDS avançada, AIDS, ARC

Acemannan Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) CL,246,738 American Cynamida AIDS, sarcoma de Kaposi Lederle Labs EL10 Elan Corp. PLC Infecção por HIV (Bainesville, GA) FP-21399 Fuki ImmunoPharm Fusão de Blocos de HIV com CD4 + células Gamma Interferon Genentech ARC, em combinação com 2/TNF (fator de necrose de tumor) Fator de Estímulo Genetics AIDS de Colônia Institute Sandoz Macrofágica de Granulócitos Fator de Estímulo Hoechst-Roussel AIDS de Colônia Immunex Macrofágica de Granulócitos Fator de Estímulo Schering-Plough AIDS, cominação w/AZT de Colônia Macrofágica de Granulócitos Imunoestimulante Rorer HIV soropositivo de Partícula de Núcleos de HIV

IL-2 Interleucin-2 Cetus AIDS, em combinação com w/AZT IL-2 Interleucin-2 Hoffman-La-Roche AIDS, ARC, HIV, em combinação com Immunex w/AZT IL-2 Interleucin-2 Chiron AIDS, aumento nas contagens de (aldeslucin) células CD4 Imuno Globulina Cutter Biological AIDS pediátricas, em combinação Intravenosa (Berkeley, CA) com 2/AZT (humana) IMREG-1 Imreg (NEW AIDS, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL

Orleans, LA) IMREG-2 Imreg (NEW AIDS, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL

Orleans, LA) Imutiol Dietil Merieux Institute AIDS, ARC

Ditio Carbamato Interferon Alfa-2 Schering Plough Sarcoma de Kaposi, w/AZT, AIDS

Metionina- TNI AIDS, ARC

Encefalina Pharmaceutical (Chicago, IL) MTP-PE Muramil- Ciba-Geígy Corp. Sarcoma de Kaposi Tripeptídeo Fator de Estímulo Amgen AIDS, em combinação com w/AZT de Colônica de Granulócitos Remune Iinmune Response Imunoterapêutico Corp.

Recombinante rCD4 Genentech AIDS, ARC

Solúvel Humano CD4 RCD4-lgG Híbridos AIDS, ARC

Recombinante Biogen AIDAS, ARC

Solúvel Humano CD4 Interferon Alfa 2a Hoffman-La Roche Sarcoma de Kaposi, AIDS, ARC, em combinação com w/azt SK&F 106528 Smith Kline Infecção por HIV

Solúvel T4 Thimopentin Immunobiology Infecção por HIV

Research Institute (Annandale, NJ) Fator de Necrose Genentech ARC, em combinação com w/gama de Tumor: TNF Interferon ΑΝΤΙ-INFECCIOSOS

Nome do Fármaco Fabricante Indicação Clindamicina com Pharmacia Upjohn PCP

Primaquina Fluconazol Pfizer Meningite criptococal, candidíase Pastile Nistatin Squibb Corp. Prevenção de candidíase oral Pastile Ornidila Merrel Dow PCP

Eflornitina Pentamidina LyphoMed Tratamento de PCP

Isetionato (IM & (Rosemont, IL) IV) Trimetoprim Antibacteriano Trimetoprim/sulfa Antibacteriano Piritrexim Burroughs Tratamento de PCP

Wellcome Pentamidina Fisons Profilaxía de PCP

Isetionato para Corporation inalação Espiramicina Rhone-Poulenc Criptosporidial diarréia Intracanazol- Janssen-Pharm. Histoplamose; Meningite R51211 criptococal Trimetrexate Warner-Lambert PCP

Daunorubicina NeXtar, Sequus Sarcoma de Kaposi Recombinante Ortho Pharm. Anemia severa associada com Humano Corp. Terapia de AZT

Eritropoietina Recombinante Serono Perda relacionada à AIDS, Humano de caquexia Crescimento de Hormônio Acetato de Bristo-Myers Tratamento de Anorexia associada Megestrol Squibb com W/AIDS

Testosterona Alza, Smith Kline Perda relacionada com AIDS

Nutrição Enteral Norwich Eaton Diarréia e mal-absorção Total Pharmaceuticals relacionada com AIDS

Além do mais, os compostos da invenção aqui podem ser usados em combinações que incluem mais de três fármacos anti-HIV. Combinações de quatro ou até cinco fármacos contra HIV estão sendo investigados, e é de se esperar que os compostos desta invenção venham ser componentes úteis de tais combinações.

Além domais, os compostos da invenção aqui podem ser usados em combinação com outras classes de agentes para tratar AIDS, que são chamados inibidores de entrada de HIV. Exemplos de tais inibidores de entrada de HIV estão discutidos em DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355- 1362; CELL, vol. 9, pp. 243-245, oct. 29, 1999, e DRUG DISCOVERY TODAY, vol. 5, no. 5, may 2000 pp. 183-193.

Deve ficar entendido que o escopo de combinações dos compostos desta invenção com antivirais HIV, imunomoduladores, antiinfecciosos, inibidores de entrada de HIV ou vacinas não estão limitadas à lista na tabela citada, porém inclui, em princípio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento de AIDS.

Combinações preferidas são tratamentos simultâneos ou alternativos com um composto da presente invenção e um inibidor de protease HIV e/ou um inibidor de não-núcleosideo de transcriptase reversa de HIV. Um quarto componente opcional na combinação é um inibidor de nucleosídeo de transcriptase reversa de HIV, tal como AZT, eTC, ddC ou ddl. Um inibidor preferido de protease HIV é indinavir, que é o sal de sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidróxi-1-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)hidróxi-5-(1-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcaboxamido)-piperazinil))-pentaneamida, e é sintetizado de acordo com a U.S. 5.413.999. Indinavir é geralmente administrado numa dosagem de 800 mg três vezes ao dia. Outros inibidores de protease preferidos são nelfinavir e ritonavir. Um outro inibidor preferido de protease de HIV é saquinavir, que é administrado numa dosagem de 600 ou 12000 mg tid. Finalmente, um novo inibidor de protease, BMS-232632, que está atualmente sendo submetido a experiências clínicas, pode se tornar um inibidor preferido. Inibidores de não-nucleosídeos preferidos de transcriptase reversa de HIV incluem efavirenz. A preparação de ddC, ddl e AZT estão também descritas na EPO 0.484.071. Essas combinações podem ter efeitos inesperados na limitação do espalhamento e no grau de infecção de HIV. Combinações preferidas incluem as com o seguinte (1) indinavir com efavirenz, e, opcionalmente, AZT e/ou 3TC e/ou ddl e/ou ddC; (2) indinavir, e qualquer um AZT e/ou ddl e/ou ddC e/ou 3TC, em particular, indinavir e AZT e 3TC; (3) estavudina e 3TC e/ou zidovudina; (4) zidovudina e lamivudina e 141W94 e 1592U89; (5) zidovudina e lamivudina.

Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou um conjunto. Além do mais, a administração de um elemento pode ser anterior, simultânea ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).

Azaindóis afins, tais como 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol ou 7-azaindol são preparados pelos métodos descritos na literatura (Mahadevan et al. , Ref. 25(a)) ou Hands et al. Ref 25(b) se encontram disponíveis pelas fontes comerciais (7-azaindol pela Aldrich Co.). Esta referência e referências similares mostram alguns exemplos de aza indóis substituídos. Técnicos químicos habilitados podem reconhecer que a metodologia geral pode ser estendida a azaindóis que tenham substituintes diferentes nos materiais iniciais. Azaindóis são também preparados via procedimentos descritos no esquema 1 e esquema 2. ESQUEMA 1 No esquema 1, a síntese de indol de Bartoli (Dobson et al., Ref. 25 <C) ) é estendida à preparação de azaindóis substituídos. Nitropiridina 22 foi reagida com um excesso de brometo de vinil magnésio a -78°C. Depois de aquecimento a -28°C, a reação fornece o azaindol 1 desejado. Geralmente, essas faixas de temperatura são ideais, apesar de que, em exemplos específicos, possam ser variadas, normalmente por cerca de não mais de 20°C, porém, ocasionalmente, por mais, a fim de otimizar o rendimento. O brometo de vinil magnésio pode ser obtido comercialmente como uma solução em tetraidrofurano ou algumas vezes, mais idealmente, pode ser preparado fresco a partir de brometo de vinila e magnésio, com utilização de procedimentos de literatura que são bem conhecidos na tecnologia. Cloreto de vinil magnésio pode também ser usado em alguns exemplos. ESQUEMA 2 No esquema 2, acetileno é acoplado a um halo-piridina 23 por melo de um catalisador Pd(0) para fornecer 24. O tratamento subseqüente com ciclização de efeito de base de 24 para disponibilizar azaindol 1 (Sakamoto et al., Ref. 26) . Bases adequadas para a segunda etapa incluem metóxido de sódio ou outras bases alcõxidas de sódio, litio ou potássio.

Os procedimentos gerais para preparar azaindol piperazina diamida 5 de fórmula I estão descritos no esquema 3 e esquema 4.

ESQUEMA 3 F

Um azaindol 1 foi reagido com MeMgl (iodeto de metil magnésio)( e ZnC12 (cloreto de zinco), seguido pela adição de CICOCOOMe (clorooxoacetato de metila) para disponibilizar aza-indol glioxil metil éster 2 (Shadrina et al., Ref. 27). Alternativamente, o composto 2 pode ser preparado pela reaçãp de aza-indol 1 com um excesso de CICOCOOMe na presença de A1C13 (cloreto de alumínio) (Sycheva et al. , Ref. 28) A hidrólise do metil éster 2 disponibiliza um sal de potássio 3 que é acoplado com derivados de piperazina mono-benzoilada 4 na presença de DEPBT (3-(dietóxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) e N,N-diisopropiletilamina, normalmente conhecido como base de Hunig, para fornecer azaindol piperazina diamida 5 (Li et al. , Ref. 29). Os derivados de piperazina mono-benzoilada 4 podem ser preparados de acordo com procedimentos bem estabelecidos, tais como os descritos por Desai et al., Ref. 3 0 (a), Adamczyk. et al., Ref. 30 (b) , Rossen et al. , Ref. 30(c) e Wang et al., 30(d) e 30 (e). ESQUEMA 4 R: Um método alternativo para a preparação de 5 envolve tratar um azaindol 1, obtido pelos processos descritos na literatura ou por fontes comerciais, com MeMgl e AnC12, seguido pela adição de C1C0C0C1 (cloreto oxálico) tanto em THF (tetraidrofuran) como éter para disponibilizar uma mistura de produtos desejados, cloreto de glioxila 6 e cloreto de acila 7, esquema 4. A mistura resultante de cloreto de glioxila 6 e cloreto de acila 7 é então acoplada com derivados de piperazina mono-benzoilada 4 sob condições básicas para disponibilizar o produto 5 na forma de uma mistura de dois compostos (η = 1 e 2).

As vias gerais para funcionalizar ainda mais anéis azaindol estão mostradas no esquema 5. Deve-se perceber que o símbolo Rx está designado para representar uma descrição geral dos demais substitutos de R4-R2 que estão no anel azaindol. Conforme representado no esquema 5, o azaindol pode ser oxidado no derivado N-óxido correspondente 8 por meio de mCPBA (ácido meta-Cloroperbenzóico) em acetona ou DMF (Dimetilformamido) (eq. 1, Harada et al., Ref. 31 e Antonini et al., Ref. 32). 0 N-õxido 8 pode ser convertido a uma variedade de derivados de azaindol substituídos por meio de reagentes bem documentados, tais como oxicloreto de fósforo (P0C13) (eq. 2, Scheneller et al., Ref. 33 (a) ) ou tribrometo de fósforo (eq. 2, Wozniak et al., Ref. 33 (b) ) , reagentes de Grignard RMgX (R = alquila, X = Cl, Br ou I) (eq.4, Shiotan et al., Ref. 34), trimetilsilil cianeto (TMSCN) (eq. 5, Minakata et al., Ref. 35), AC20 (eq. 6, Klemm et al. , Ref. 36), tiol via um tiolato de sódio ou outros tiolatos (eq. 7, Shiotani et al., Ref. 37), álcool via alcóxidos de metal como na ref. 3 7 ou (eq. 8, Hayashida et al., Ref. 38), e amina (eq. 9, por meio de amônia ou uma amina na presença de TsCl em clorofórmio/água como em Miura et al., Ref. 39; ou em condições similares, porém com 10% NaOH aquosa também incluídos como em Solekhova et al., Ref. 40) . Em tais condições (respectivamente) , um átomo de cloro ou bromo, grupo nitrila, grupo alquila, grupo hidroxila, grupo tiol, grupo alcóxi e grupo amino pode ser introduzido no anel piridina. Similarmente, fluoreto de tetrametila-mônica (Me4NF) transforma N-óxidos 8 em fluoro-azaindóis (eq. 3) . Mais modificações padrões do grupo OH fornecerão igualmente funcionalidade do alcóxi (eq. 6). ESQUEMA 5 A nitretação de N-óxidos de azaindol resulta na introdução de um grupo nitro ao anel azaindol, conforme mostrado no esquema 6 (eq. 10, Antonini et al., Ref. 32). 0 grupo nitro pode subseqüentemente ser deslocado por uma variedade de agentes nucleofílicos, tais como OR, NR1R2 ou SR, de uma maneira química bem estabelecida (eq. 11, Regnouf De Vains et al., Ref. 41 (a), Miura et al., Ref. 41 (b), Profft et al., Ref. 41 (c) ) . Os N-óxidos resultantes 16 são facilmente reduzidos ao azaindol correspondente 17 por meio de tricloreto de fósforo (PC13) (eq. 12, Antonini et al. , Ref. 32 e Nesi et al., Ref. 42) ou outros agentes redutores. Similarmente, N-óxido nitro-substituído 15 pode ser reduzido ao azaindol 18 por meio de tricloreto de fósforo (eq. 13). 0 grupo nitro do composto 18 pode ser reduzido tanto a hidroxilamina (NHOH) (eq. 14, Walser et al. , Ref. 43 (a) e Barker et al., Ref. 43 (b)) como a um grupo amino, (NH2) (eq. 15, Nesi et al. , Ref. 42 e Ayyangar et al. , Ref. 44) selecionando-se cuidadosamente diferentes condições de redução. ESQUEMA 6 A alquilação do átomo de nitrogênio na posição 1 dos derivados azaindol pode ser conseguida por meio de NaH como a base, DMG como o solvente, e ura haleto ou sulfonato de alquila como agente alquilante, de acordo com um procedimento descrito na literatura (Mahadevan et al., Ref. 45) (eq. 16, esquema 7). ESQUEMA 7 Os haletos podem ser convertidos a uma variedade de funcionalidades, tais como nitrila (eq. 17) , um grupo amino (eq. 18) , e ou um grupo alcóxi (eq. 19) (esquema 8) por meio de procedimentos bem estabelecidos. Exemplos desses tipos de transformações na forma representada na eq. 17 estão mostrados em Sakamoto et al., (Ref. 46 (a) , em que um cianeto de cobre é usado para formar uma nitrila a partir de um haleto, Halley et al. (Ref. 46 (b)) que fornece nitrilas via cianeto de cobre I era DMF, Yaraaguchi et al. (Ref. 46 (c)), Funhoff et al. (Ref. 46(d)) usa CuCN em NMP, Shiotani et al. (Ref. 37). Tipicamente, a reação de CuCN para deslocar um haleto requer aquecimento. Temperaturas tais como 145°C por 18 horas foram consideradas preferidas, apesar de que essas condições podem variar. A temperatura pode ser elevada ou abaixada em até 100°C e os tempos de reação podem variar de apenas 30 minutos até um tempo prolongado de 80 horas, dependendo da temperatura da reação e do substrato. Como uma alternativa para a eq. 17, Klimesova et al. usa um precursor de amida primária (que pode vir do ácido carboxílico, conforme descrito em várias partes) e oxi cloreto de fósforo para gerar uma nitrila (Ref. 47) e Katritzky et al. (Ref. 48). Conforme mostrado na eq. 18, os haletos podem ser deslocados com aminas ou amônia. Algumas condições exemplares se encontram na referência 37 de Shiotani et al. e na referência 48 de Katritzky et al. Por exemplo, aquecendo-se o haleto 9 em um excesso de uma amina primária ou secundária como solvente a uma temperatura de refluxo (ou entre 20°C e 200°C) resultará no deslocamento do haleto para fornecer aminas 27. No exemplo de amônia ou aminas voláteis, um reator de pressão na forma descrita ma referência 48 de Katritzky et al. pode ser utilizado para realizar a reação sem perder a amina volátil durante o aquecimento. As reações podem ser monitoradas por TLC ou cromatografia líquida, e a temperatura de reação aumentada até que a reação seja observada. Cossolventes, tais como dioxano ou piridina, podem ser utilizados, quando a amina for fará. Um método alternativo seria empregar métodos de catalisação de paládio modificados de Hartwig (Yale) ou Buchwald (MIT) para efetuar o deslocamento sob condições mais amenas. Conforme mostrado na eq. 19 do esquema 8, alcoóxidos podem ser usados para deslocar halogênios em 9 e fornecem éteres 26. Tipicamente, esta transformação é mais bem realizada pela adição de sódio a uma solução do álcool parente para gerar um alcanoato. Alternativamente, uma base forte, tais como NaH ou NaN(SiMe3)2, pode ser usada. As bases ou metais de lítio ou potássio correspondentes podem também ser utilizadas. Normalmente, é empregado um excesso de base, com relação ao haleto a ser deslocado. Normalmente, são usados entre dois a vinte equivalentes de alcanoato, sendo preferível dez. A reação é realizada a refluxo ou a uma temperatura entre 30°C e 200°C. Tipicamente, é utilizado aproximadamente 80°C. A reação pode ocorrer de quatro a oito horas para chegar ao fim, com tempos entre 12 e 48 sendo típicos. Conforme supradescrito para a eq. 18, o progresso da reação pode ser monitorado. Condições típicas para deslocamento com metóxido de sódio em metanol são providas na referência 37 de Shiotani et al. no procedimento geral usado para a preparação de exemplos 5a, 5c e 6 da referência. ESQUEMA 8 0 grupo nitrila pode ser convertido a um ácido carboxílico 28 (eq. 20, por meio de hidróxido de sódio aquoso em etanol como em Miletin et al., Ref. 49 (a) , ou por meio de KOH em etanol aquoso como em Shiotani et al. , Ref. 49 (b), ou por meio de HCl 6N como em El Hadri et al. , Ref 49 (c) ) . O grupo nitrila pode ser convertido a um éster 29 (eq. 21, por meio de metóxido de sódio em metanol como em Heirtzler et al., Ref. 50(a), ou por meio de HCl em metanol como em Horrby et al., Ref. 50(b)). 0 grupo nitrila pode ser convertido a uma amida 30 (eq. 22, por meio de ácido sulfúrico como em Sitsun Van et al, Ref. 51 (a), ou por meio de ácido acético, ácido tercbutanol, ácido sulfúrico, e acetonitrila, como em Reich et al. , 51 (b) , ou por meio de Me0S(0)2F como em Salfetnikova et al., 51 (c)). ESQUEMA 9 No esquema 10, o grupo metila no anel piridina pode ser também oxidado a um ácido carboxílico 28 por meio de K2CR207 em de ácido sulfúrico 98% como em (eq. 23, Okí et al. , Ref. 52 (a) , ou por meio de trióxido de cromo em ácido sulfúrico concentrado como em Garelli et al., Ref. 52(b), ou por meio de dióxido de selênio em piridina como em Koyama et al., Ref. 52(c)). 0 ácido carboxílico pode ser transformado num éster 29 por meio de HC1 em metanol 10% como na (eq. 24, Yasuda et al., Ref. 53(a), ou por meio de cloreto de tionila seguido por um alcoóxido alcalino de sódio como em Levine et al. , 53 (b) , ou por meio de um álcool e PyBOP em NMM, DMAP e DMF como em Hoemann, 53 (c) ) . O ácido carboxílico pode ser transformado em uma amida 30 por meio de KOH aquoso seguido por cloreto oxálico em benzeno seguido por trietilamina em diclorometano como em (eq. 25, Norman et al., Ref. 54(a), ou pelo aquecimento de uma amina com o ácido como em Jursic et al., 54 (b) , ou pelo acoplamento de uma amina ao ácido com N,N-carbonildiimidazole Strekowkski et al·., 54(c), ou por meio de cloreto oxálico em dietiléter e uma amina como em Shi et al., 54(d)). ESQUEMA 10 Uma estratégia alternativa para a síntese de compostos contendo variados substitutos Ar está mostrada no esquema 11. A parte benzamida da diamida 5 pode ser seletivamente hidrolisada para dar intermediário 31. 0 acoplamento de amina 31 com outros ácidos carboxílicos sob DEBPT e base pelas condições supradescritas para acoplamentos anteriores fornece outras diamidas novas 5. ESQUEMA 11 sq. 26 ESQUEMA 12 A preparação do composto 35 mostrado no esquema 12 foi realizado a partir do 32 comercialmente disponível como descrito na referência 56 de Clark, G. J. A metodologia de Bartole descrita no esquema 1 foi usada para preparar 4-metóxi-6-azaindol 36. A redução dos brometos por meio de hidrogenação de transferência forneceu o 4-metóxi indol 37 desejado. 0 composto 36 poderia ser convertido a uma mistura separável de monobrometos via troca de brometo de lí tio seletiva por meio de t-Buli a temperaturas baixas entre -100 a -78°C seguido por um resfriamento brusco com cloreto de amônia. A metodologia alternativa descrita no esquema 3 para acilação com oxalato de cloro metil na posição-3 foi aplicada a 37, conforme mostrado, e forneceu o intermediário 38. A metodologia do esquema 3 poderia então ser seguida para fornecer o composto 39. Embora a metodologia no esquema 12 seja a maneira preferida para preparar o composto 39 e outros compostos da fórmula I, uma maneira alternativa que está representada no esquema 13 foi desenvolvida para preparar tais compostos. Pirrole 40 foi preparado via o método descrito na referência 57 de Anderson, H.J.; a hidrólise de éster 40 nas condições padrões, tal como hidrólise de potássio em etanol à temperatura ambiente por ~2h ou até o fim forneceu 2-pirrolecarboxaldeído-4-4oxoacetato de potássio. Uma solução deste sal de carboxilato, hidrocloreto de N-benzoilpiperazina, 3-(dietó-xifosforiloxi)-1,2,3-benzotrizain-4(eH)-ona e trietilamina em DMF foi agitada por aproximadamente um dia ou até o fim para fornecer, depois da constituição e cristalização, amida 41. A amida/aldeído 41 foi agitada como uma lama em EtOH por pouco tempo, de 1 a 60 minutos, resfriada a 0°C (ou entre -15 e -20°C) e, em seguida, foi agitada com hidrocloreto de glicina metil éster, trietilamina (ou, alternativamente, a base de Hunig, 2,6-Lutidina, ou nenhuma base), e um cianoboroidreto de sódio para fornecer amina 42. Esta transformação poderia também ser realizada por meio de aldeído 41, hidrocloreto de glicina metil éster, e boroidreto de sódio triacetóxi tanto em solventes diclorometano, tetraidrofurano, como álcool Ci-C4. Alternativamente, esta transformação poderia ser realizada primeiro protegendo o nitrogênio de pirrole com uma benzoíla (do cloreto de benzoíla e amina terciária) ou a parte benzila (brometo de benzila, NaH ou DBU em THF) . Os grupos de proteção podem ser removidos quando desejado por meio de hidrólise com base aquosa ou hidrogenação, respectivamente. O éster de metila 42 foi hidrolisado por meio de carbonato de potássio em metanol para fornecer, depois da acidificação com HC1, o ácido carboxílico correspondente. 0 ácido foi colocado em ácido metanossulfônico anidro contendo pentóxido de fósforo que foi pré-aquecido durante 15 a 40 minutos e aquecido a aproximadamente 110°C (normalmente entre 90 e 150°C) por pouco tempo, aproximadamente 15 minutos, mas normalmente abaixo de uma hora e, em seguida, vertido sobre gelo. A acilação ou benzoilação do produto por meio de, por exemplo, as condições de Schotten-Bauman modificadas (diclorometano, carbonato de potássio, e cloreto de benzoíla) forneceu a cetona 43. A reação com propano dimetóxi e ácido p-toluenossulfônico anidro gera um éter enol intermediário que, pela reação com cloranila, forneceu o composto 39. 0 éter enol pode alternativamente ser preparado por meio de orto acetato de trimetila e um catalisador ácido sulfônico. Azaindóis tais como 39 podem ser funcionalizados em nitrilas que são intermediários versáteis pela oxidação em N-óxido, seguida pela reação com DEPC e TEA ou oxicloreto de fósforo, seguido por CuCN em DMF. Detalhes das reações que convertem 41 em 43-45 por meio dessas condições em um substrato similar estão descritas na referência 58, que é Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, Teclado; Tokumoto, K. ; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y., Tetrahedron, 1997, 53(5), 1593-1606. Deve ficar claro que nos esquemas 12 e 13, 4b pode ser substituído por qualquer um dos substratos representados na fórmula 4 no esquema 4. Deve também ficar aparente que indol 37, 39, 44 e 45 podem ser elaborados por meio de uma química apropriada aqui descrita nos esquemas 5-11 que descrevem a metodologia geral para funcionalização dos azaindóis. ESQUEMA 13 DEPBT = 3-(dietóxifosfcrilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona DMP = 2,2-dimetóxipropano DEPC = dietil cianofosfonato Deve-se notar que 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina pode ser preparada pelo método no exemplo 5B da referência 59 de Marfat et al. A química nos esquemas 1 e 3 para fornecer o derivado que corresponde à fórmula geral 5 e que tem um anel 6-aza e R2 = F e R4 = Cl. Em particular, a reação de 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina com 3 equivalente de Brometo de magnésio de vinila por meio das condições típicas aqui descritas fornecerá 4-fluoro-7-cloro- 6- azaindol com alto rendimento. Além deste composto a uma solução de tricloreto de alumínio em diclorometano, a agitação à temperatura ambiente seguida de 30 minutos depois com clorometila ou cloroetila fornece um éster. A hidrólise com KOH tal como nos procedimentos padrões fornece um sal ácido que reage com piperazinas 4 (por exemplo, piperazina 1-benzoil) na presença de DEPBT nas condições padrões aqui descritas para fornecer o composto 5 supradescrito. O composto com a benzoil piperazina é N-(benzoil)-Ν'-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina e seu composto 5av. A parte 7-cloro no 5av pode ser utilizada pelos métodos desta invenção para fornecer os derivados desejados, em que R4 é substituído de acordo com a reivindicação geral. Por exemplo, a exposição de 5av a metóxido de sódio no refluxo de metanol fornecerá o composto 5ay em que o anel 6-azaindol tem um 4-flúoro-e 7-metóxi substituto. Alternativamente, o 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol pode ser reagido com metóxido de sódio e, em seguida, levado pela sequência citada para fornecer N-(benzoil)-N'[4-fluoro- 7- metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5ay. 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol pode também ser reagida com CuCN/DMF conforme descrito na eq. 17 para fornecer um intermediário 7-ciano, que pode ser hidrolisado num ácido conforme descrito na eq. 21 esquema 9 por meio de HCl em MeOH â temperatura ambiente por 12h seguido pelo refluxo até completar a reação. 0 ácido pode ser suavemente convertido a um éster de metila pela adição de diazometano tanto a uma solução de agitação do ácido em diazometano â temperatura ambiente como inferior. Existem as condições padrões para usar diazometano que é convenientemente gerado como uma solução em dietil éter da Diazald® com base em instruções que vêm com um estojo da Aldrich Chemical Co. 0 éster de metila pode ser carregado pela acilação por meio de cloreto de oxalila, conforme mostrado no esquema 4, seguido pelo acoplamento com um piperazina (benoil piperazina, por exemplo,) para gerar o 4-fluoro-7-carbometóxi-6-azaindol correspondente que, pela adição a uma solução de metilamina em água, podería fornecer 5az, que é N-(benzoil)-N'-[ (4-fluoro-7-(N-metil-carboxamido)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. As mesmas sequências da química supradescrita para 4-fluoro-7-cloroindol podem ser realizadas pela 7-cloro-4-aza-indol e (R)-3-metil-N-benzoilpeperazina 4a para fornecer 5abc que é (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'[(7-metóxi-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina ou 5abd que é (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-(N-metil-carboxamido)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. 0 7-cloro-4-aza-indol inicial é o composto 11, e sua preparação está descrita tal como no i exemplo na seção experimental.

Deve ficar claro que, além dos compostos 5a-5abd, os compostos 8, 11-30, 39, 44 e 45 são todos compostos da fórmula I e se enquadram no escopo da invenção.

Descrições detalhadas de várias das preparações de análogos de piperazina de compostos desta invenção e condições para realizar as reações aqui descritas estão descritas era PCT WO 00/76521 publicado em 21 de dezembro de 2000.

Pelas maneiras gerais de substituir o anel azaindol supradescrito, cada processo pode ser aplicado repetidamente, e combinações desses processos são permissíveis, a fim de fornecer azaindóis que incorporam múltiplos substitutos. A aplicação de tais processos fornece compostos adicionais da fórmula I.

Atividade Antiviral A atividade antiviral de compostos foi determinada em células HeLa CD4 CCR5 infetadas por um vírus reportador de HIV-1 infeccioso de ciclo único na presença do composto em concentrações = 10 μΜ. A infecção pelo vírus foi quantificada 3 dias depois da infecção pela medição de expressão da luciferase de um DNA viral integrado nas células infectadas (Chen et., Ref. 55) . A porcentagem de inibição para cada composto foi calculada pela quantificação do nível de expressão da luciferase em células infectadas na presença de cada composto como uma porcentagem da observada em células infectadas na ausência do composto e pela subtração de um valor como esse calculado de 100. Os compostos que apresenta atividade antiviral sem toxidade apreciável a concentrações = 10 μΜ estão apresentados na tabela I.

TABELA I

Procedimentos Experimentais Biologia: Na tabela I e a seguir, as definições seguintes se aplicam. "μΜ" significa micromolar; . "ml" ou "mL" significa mililitro; . "μΐ" significa microlitro; . "mg" significa miligrama; . "nM" significa nanomolar; . "a" se refere a porcentagem de dados de inibição que representa os valores médios de, pelo menos, dois experimentos com determinações em duplicata e cada experimento.

Os materiais e procedimentos experimentais usados para se obterem os resultados reportados na tabela I estão descritos a seguir. Células: . Linha de células Kidney embrionárias Humanas de produção de vírus, 293, propagada em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (Lige Technologies Gaithersburg, MD) contendo 10% de soro Bovino fetal (FMS, Sigma, St. Louis, MO). . Linha de células epiteliais Humanas de infecção de vírus, HeLa, que expressam receptores HIV-l CD4 e CCR5 foi propagada em Meio Eagle Modificado de Dulbeccos (Life Technologies, Gaithersgurg, MD) contendo 10% de soro Bovino fetal (FBS, Sigm, St. Louis, MO) e suplementada com 0,2 mg/ml de Geneticin (Lfe Technologies, Gaithersburg, MD) e 0,4 mg/ml Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA). Vírus reportador de ciclo único de vírus foi produzido pela cotransferência de células Kidney 293 embrionárias humanas com um vetor de expressão de DNA envelope de HIV-1 e um cDNA pró-viral contendo uma mutação de deleção envelope e o gene reportador de luciferase inserido no lugar de sequências nef HIV-1 (Chen et al., Ref. 55) . As transfecções foram realizadas por meio de reagente lipofectAMINE PLUS, na forma descrita pelo fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).

Experimento: 1. 0 composto foi adicionado a células HeLa CD4 CCR5 plaqueada em 96 placas de poço a uma densidade de célula de 5 X 104 células por poço em 100 μΐ de Meio Eagle Modificado de Dulbecco contendo 10% de soro Bovino a uma concentração < 20 μΜ. 2. 100 μΐ de vírus reportados infecciosos de ciclo único em Meio Eagle Modificado de Dulbecco foram então adicionados às células plaqueadas e o composto a uma multiplicidade aproximada de infecção (MOI) de 0,01, resultando num volume final de 200 μΐ por poço e uma concentração do composto final < 10 μΜ. 3. As amostras foram colhidas 72 horas depois da infecção. 4. A infecção viral foi monitorada medindo-se a expressão da luciferase do DNA viral nas células infectadas por meio de um estojo de ensaio de gene reportador de luciferase (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN) . Sobrenadantes da célula infectada foram removidos e 50 μΐ de Meio Eagle Modificado de Dulbecco (sem fenol vermelho) e 50 μΐ de reagente de ensaio de luciferase reconstituídos na forma descrita pelo fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN) foram adicionados por poço. A atividade de luciferase foi então quantificada medindo-se a luminescência por meio de um contador de cintilação microbeta Wallac. 5. A porcentagem de inibição para cada composto foi calculada pela quantificação do nível de expressão da luciferase em células infectadas na presença de cada composto como uma porcentagem daquele observado em células infectadas na ausência do composto e subtraindo-se esse valor determinado de 100. Método para extrapolar a % de inibição a 10 μΜ Os dados na tabela 1 foram obtidos por meio de procedimentos gerais citados e pelos métodos seguintes. Os dados não estão reportados para todos os compostos, uma vez que para todos os compostos estão reportados pelo método alternativo na tabela 2. A porcentagem de inibição para cada composto foi calculada pela quantificação do nível de expressão da lufiferase em células infectadas na presença do composto como uma porcentagem da observada para células infectadas na ausência do composto e subtraindo-se esse valor determinado de 100. Para os compostos testados a concentrações abaixo de 10 μΜ, a porcentagem de inibição a 10 μΜ foi determinada por extrapolação por meio do recurso de ajuste de curva Xlfit do programa de suporte lógico do computador de planilha do Microsoft Excel. As curvas foram obtidas a partir de 10 pontos de dados (a porcentagem de inibição determinada em 10 concentrações de composto) por meio de um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo XLfit 205: y = A + ( (B_A) / (1+ ((C/c)D) ) ) , em que A = y mínimo, B = y máximo, C = logEC50, D = coeficiente angular, e x e y são valores de dados conhecidos. Extrapolações foram realizadas com os parâmetros A e B desbloqueados.

Dados Biológicos Expresso como um EC50 A tabela 2 representa os dados para compostos agrupados com base nas suas 50 que fornece um método adicional para comparar a potência antiviral dos compostos desta invenção. Esses valores foram calculados pelo método seguinte. A concentração efetiva para inibição de cinqüenta por cento (EC50) foi calculada com o programa de suporte lógico do computador para ajuste de curva XLfit da Microsoft Excel. Para cada compostos, as curvas foram geradas a partir da porcentagem de inibição calculada a 10 concentrações diferentes por meio de um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo 205).

Tabela 2 Dados Biológicos Expressos como EC50s * Alguns desses compostos foram testados a uma concentração inferior aos seus EC50, porém apresentaram capacidade de causar inibição e, portanto, deveríam ser avaliados a uma concentração mais alta para determinada o EC50 exato.

Foi feita uma tentativa aproximada de excluir compostos que não apresentam algum potencial de inibição (aquelas que possam ter um EC50 > 100 pM) .

Química Todos os dados de Cromatografia Líquida (LC) foram registrados em um cromatografo líquido Shimadzu LC-10AS por meio de um defletor SPD-10AV UV-Vis com dados de Espectometria de Massa (MS) determinados por meio de uma Micromass Platform para LC no modo eletrojato. Método LC/MS (isto é, identificação do composto) Coluna A: coluna YMC ODS-A S7 3,0x50 mm Coluna B: coluna PHX-LUNA C18 4,6x30 mm Gradiente: 100% do Solvente A/0% do Solvente B a 0% do Solvente A / 100% do Solvente B Tempo de gradiente: 2 minutos Tempo de encharque: 1 minuto Vazão: 5 ml/min Comprimento de onda do defletor: 220 nm Solvente A: 10% MeOH/90% H2O/0,l% de Ácido Tri- flúoroacético Solvente B: 10% de H2O/90% de MeOH/0,1% de Ácido Trif lúoroacético Os compostos purificados pelo HPLC preparativo foram diluídos em metanol (1,2 ml) e purificados pelos métodos seguintes em um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu LC-10A. Método Preparativo HPLC (isto é, purificação do composto) Método de purificação: 0 gradiente inicial (30% de B, 70% de A) evolui até um gradiente final (100% de B, 0% de A) em 20 minutos, e mantido por 3 minutos (100% de B, 0% de A). Solvente A: 10% de MeOH / 90% de H20 / 0,1% de Ácido Triflúoroacético Solvente B: 10% de H20 / 90% de MeOH / 0,1% de Ácido Triflúoroacético Coluna: coluna YMC Cx8 S5 20i00 Comprimento de Onda do Detector: 220 nm Procedimentos Típicos e Caracterização de Amostras Selecionadas Procedimento Típico para a Preparação de Compostos no Esquema 1 1) Preparação de Azaindol 1 Preparação de azaindol, Método A: Preparação de 7-Cloro-6-azaindol le: 2-Cloro-3-nitropiridina 22e (5,0g) foram dissolvidas em THF seco (200 ml). Depois de a solução ter sido resfriada a -78°C, um excesso de brometo de vinil magnésio (1,0 M em THF, 100 ml) foi adicionado. Em seguida, a reação foi deixada a -20 °C por oito horas antes de ser resfriada bruscamente com NH4C1 20% (150 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 0 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04. Depois da filtração e concentração, o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para disponibilizar 1,5 g de 7-cloro-6-azaíndol le com 31% de rendimento. A seguir está sumarizada uma caracterização de compostos 1 com as estruturas seguintes: Composto le, R = Cl, 7-Cloro-6-azaindol: 1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7,84 (d, 1H, J = 7,95 Hz) , 7,76 (m, 2H) , 6,61 (d, 1H, J = 5,45 Hz) . MS m/z (M+H)+ calculado para CvH6CIN2: 153,02; encontrado 152.93. HPLC tempo de retenção: 0,51 minutos (coluna A).

Composto lf, R = OMe, 7-metóxi-6-azaindol: MS m/z: (M+H)+ calculado para C8H9N20: 149,07; encontrado 149,00. HPLC tempo de retenção: 0,42 minutos (coluna A).

Caracterização de compostos 1 com a estrutura seguinte preparada pelo método citado: Composto lg, R2 = H, R4 = Me, 7-Metil-4-azaindol: MS m/z: (M+H)+ calculado para C8H9N2: 133,08; encontrado 133,01. HPLC tempo de retenção: 0,34 minutos (coluna A).

Composto lak, R2 = Cl, R4 = Me, 5-Cloro-7-metil-4-azaindol: MS m/z: (M+H)+ calculado para C8H8CIN2: 167,04; encontrado 166,99. HPLC tempo de retenção: 1,22 minutos (coluna B).

Preparação de azaindol, Método A: Preparação de 7-Benzilóxi-4-azaindol lj : A uma solução de álcool benzílico (16,6g) em 200 ml de DMF foi adicionado NaH (4,8g) lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas para disponibilizar benzóxido de sódio, que foi transferido para uma solução de hidrocloreto de 4-cloro-3-nitropiridina 22j (20g) em DMF (100 ml) . A mistura resultante foi mantida em agitação por 10 horas antes de ser resfriada bruscamente com água. Depois que DMF foi removido a vácuo, o produto cru foi suspenso em água e extraído com EtOAc (3 x 250ml) . A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar um resíduo, que foi purificado via recristalização para disponibilizar 6,lg de 4-benzoxi-3-nitropiridina 22j.

Caracterização do composto 22j: 4-benzilóxi-3-nitropiridina: MS m/z: (M+H)+ calcu- lado para C12HnH203: 231; 08; obteve 231,06. Tempo de retenção HPLC: 1,45 minutos (coluna A).

Preparação do composto 1j, 7-benzoxi-4-azaindol: O procedimento geral e condições descritas para a reação tipo Bãrtoli usada para preparar le foi seguido.

Caracterização do compostos lj: Composto 1 j, 7-benzilóxi-4-azaindol: 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,64 (b, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 7,40 (m, 6H), 6,72 (d, 1H, J = 3,25 Hz), 6,67n (d, 1H, J = 5,45 Hz) , 5,35 (s, 2H) ; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 151,1, 147,9, 145,2, 135,8, 128,8, 128,6, 127,9, 126,3, 119,6, 103,9, 99,6, 70,2. MS m/z (M+H)+ calculado para Ci4H13N20: 225,10; encontrado 225,03. HPLC tempo de retenção: 1,11 minutos (coluna A).

Preparação de azaindol, Exemplo típico para o Método B: Preparação de 7-cloro-4-azaindol li: Um excesso de SnCl2 (25g) foi cuidadosamente adicionado a uma solução de hidrocloreto de 4-cloro-3-nitropiridina (5g) em HCl concentrado e a reação foi agitada por 12 horas. A concentração sob pressão forneceu uma mistura, que foi neutralizada com NaOH 2N no pH 6-7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 100 ml) . As camadas orgânicas foram então combinadas, secas sobre MgS04 anidra e concentrada a vácuo para dar um produto cru (2,2g), que foi 4-4cloro-3-nitropiridina que foi puro o bastante para uso direto em reações posteriores.

7g de produto cru da etapa anterior foram dissolvidos em 2 00 ml de TFA. Em seguida, 10,7 g de NBS foram adicionados na solução mista cuidadosamente. Depois de 8 horas, o solvente foi removido a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em NaOH 2N (2 0 0 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04 e concentrada para fornecer um produto cru que foi purificado via recristalização em hexano para disponibilizar 5 g de 3-amino-2-bromo-4-cloropiridina.

Caracterização de 3-amino-2-bromo-4-cloropiridina: MS m/z: (M+H) + calculado para C5HsBrClN2: 206,93; obteve 206,86. Tempo de retenção HPLC: 1,32 minutos (coluna B). A uma solução de 3-amino-2-bromo-4-cloropiridina em 250 ml de éter foram adicionados 8,4g de anidrido trifluoroacético a 0°C. 5,3g de Na2C03 foram adicionadas 10 minutos depois, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas antes de a reação ser resfriada bruscamente com água (100 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para disponibilizar 3,7g de composto 23i.

Caracterização do composto 23i: 2-bromo-4-cloro-3-triflúoroacetaminopiridina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C7H4BrCIF3N20: 302,90; encontrado 302,91. HPLC tempo de reação: 1,48 minutos (coluna B).

Uma mistura do composto 23i (0,9g), grimetilsila-cetileno (0,49g), PdCl2(PPh3)2 (0,lg) e Cul (0,05g) em Et3N (1,5 ml) foi aquecida a 100°C em tubo selado por 10 horas. Em seguida, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi particionado entre água (10 ML) e EtOAc (10ML) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 X 10ML). A camada orgânica combinada foi seca sobre MaS04 e concentrada a vácuo para fornecer um produto cru 24i que foi usado na reação posterior sem purificação.

Caracterização do composto 24i: Composto 24i, 4-4cloro-3-triflúoroacetamido-2- (trimetilsililetinil)piridina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C7H4BrCIF3N20: 321,04; encontrado 320,99. HPLC tempo de retenção: 1,79 minutos (coluna B).

Uma mistura do composto 24i (0,2 8g) e etóxido de sódio (0,30ml) em 20 ml de etanol foi aquecida a refluxo por 10 horas sob atmosfera de nitrogênio. Depois de o solvente removido a vácuo, o resíduo foi purificado utilizando-se o Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar o composto li (0,lg).

Caracterização do composto li: Composto li, 7-cloro-4-azaindol: ‘‘H NMR (500 MHz, CD30D) δ 8,50 (d, 1H, J = 6,20 Hz) , 8,10 (d, 1H, J = 3,20 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 6,30 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 3,25 Hz). MS m/z: (M+H)+ calculado para C7H6CIN2: 153,02, encontrado 152,90; encontrado 152,90. HPLC tempo de retenção: 0,45 minutos (coluna A). 1) Preparação de azaindol 3-glioxilmetil éster 2 1) MeMgl 2) ZnCI2 3) CICOCOOMe Acilação de azaindol, método A: Preparação de (7-azaindol-3-il)-oxoacetato de Metila 2a: A uma solução de 7-azaindol la (20, Og, 0,169 moles) em CH2C12 (lOOOml) seco, 52,1 ml de MeMgl (3,0M em Et20, 0,186 mol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora antes de ZnCl2 (27,7g, 0,203raol) ser adicionado. Uma hora depois, metil clorooxoacetato (24,9g, 0,203 mol) foi injetado na solução em gotas. Em seguida, a reação foi agitada por 8 horas antes de ser resfriada bruscamente com metanol.

Depois de todos os solventes terem sido evaporados, o resíduo foi particionado entre acetato de etila (500 ml) e H20 (300ml). A fase aquosa foi neutralizada com Na2C03 saturada em pH 6-6,5 e extraída com EtOAc (3 x 500ml). As camadas orgânicas foram então combinadas, lavadas com HC1 0,1N (3 x 200ml), secas sobre MgS04 anidro e concentradas à vácuo para dar um produto cru 2a (14,3g, 41,5%), que foi puro o bastante para as reações seguintes.

Acilação de azaindol, método B: Preparação de Metil (5-azaindol-3-il)-oxoacetato 2b: 5-Azaindol lb (0,5g, 4,2 mmol) foi adicionada a uma suspensão de AlCl3 (2,8g, 21,0 mmol) em CH2C12 (lOOml). A agitação teve continuidade à temperatura ambiente por 1 hora antes clorooxoacetato de metila (2,5g, 21,0 mmol) ser adicionado em gotas. A reação foi agitada por 8 horas. Depois 20 ml de MeOH formam adicionadas cuidadosamente para resfriar bruscamente a reação, solventes foram removidas à vácuo. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel 1(EtOAc/MeOH = 10:1) para disponibilizar 0,6 g (70%) do produto acilado 2b.

Caracterização dos compostos 2: Composto 2a, (7-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila: *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 4,71 Hz) , 7,34 (dd, 1H, J = 7,86, 4,77 Hz) , 3,99 (s, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) Ô 178,7, 163,3, 149,0, 145,1, 138,8, 129,7, 119,0, 118,0, 111.2, 52,7. MS m/z: (M+H)+ calculado para C10H9N2O3: 205,06; encontrado 205,04. HPLC tempo de retenção: 0,94 minutos (coluna A) .

Composto 2b, (5-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila: 1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 9,61 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) , 8,59 (d, 1H, J = 6,63 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 6,60 Hz), 4,00 (s, 3H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 178,9, 163,0, 145,6, 144.2, 138,3, 135,0, 124,7, 116,3, 112,1, 53,8. MS m/z: (M+H)+ calculado para C10H9N2O3: 2 05,06; encontrado 2 05,04. HPLC tempo de retenção: 0,32 minutos (coluna A).

Composto 2c, (6-azaindol-3-il)-oxoacetato de meti-la: MS m/z: (M+H)+ calculado para CioH903: 205,06; encontrado 205,14. HPLC tempo de retenção: 0,61 minutos (coluna A).

Composto 2d, (4-azaindol-3-il)-oxoacetato de meti-la: MS m/z: (M+H)+ calculado para C10H9N2O3: 205,06; encontrado 204,99. HPLC tempo de retenção: 0,34 minutos (coluna A).

Composto 2e, (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila: 3Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,30 Hz), 3,91 (s, 3H) ; 13C NMR {125 MHz, DMSO-d6) δ 178,4, 162,7, 141,3, 140,9, 134,6, 133,0, 130,1, 115,4, 113,0, 52,8. MS m/z: (M+H)+ calculado para C10H8CIN2O3: 239,02 ; encontrado 238,97. HPLC tempo de retenção: 1,18 minutos (coluna A). 2f Composto 2f, (7-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila: MS m/z: (M+H)+ calculado para C11H11N2O4: 235,07; encontrado 234,95. HPLC tempo de retenção: 0,95 minutos (coluna A). 2h Composto 2h, (7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila: MS m/z: (M+H)+ calculado para Ci0H8CIN2O3: 23 9,02; encontrado 238,97. HPLC tempo de retenção: 0,60 minutos (coluna A). 21 Composto 2i, (7-hidróxi-4-azaindol-3-il)-oxoace-tato de metila: MS m/z: (M+H)+ calculado para C10H9N2O4: 221,06; encontrado 220,96. HPLC tempo de retenção: 0,76 minutos (coluna A).

Composto 2ak, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila: MS m/z: (M+H)+ calculado para C11H10CIN2O3: 253,04; encontrado 252,97. HPLC tempo de retenção: 1,48 minutos (coluna B).

Mef, NaH — - DUF 2i 2j Preparação do composto 2j, (7-metoxila-l-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetado de metila: A uma solução do composto 2i (27 mg) em 10 de DMF seco foram adicionados 4,4 mg de NaH. Depois de 1 hora, 26 mg de Mel foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas. DMF foi então removido â vácuo para fornecer um produto cru 2j que foi usado na reação posterior sem purificação.

Caracterização dos compostos 2j: Composto 2j, (7-metoxila-l-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetado de metila: MS m/z: (M+H)+ calculado para Ci2H13N204: 24 9,09; encontrado 249,33. HPLC tempo de retenção: 0,91 minutos (coluna A). 2) Preparação de azaindol 3-glioxilato 3 de potássio KaCOa UeOH

Preparação de (7-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio 3a: Os compostos 2a (43 g, 0,21 mol) e K2C03 (56,9 g, 0,41 mol) foram dissolvidos em MeOH (200 ml) e H20 (200 ml). Depois de 8 horas, o produto 3a precipitou da solução. A filtração disponibilizou 43g do composto 3a na forma de um sólido branco com rendimento de 90,4%.

Caracterização dos compostos 3: Composto 3a, (7-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio: XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8,42 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 4,71 Hz), 8,14 (s, 1H) ,7,18 (dd, 1H, J = 7,86, 4,71 Hz) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 169,4, 148,9, 143,6, 135,1, 129,3, 118,2, 117,5, 112,9. MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 3a (3a-K+H) calculado para C9H7N2O3: 191,05; encontrado 190,97. HPLC tempo de retenção: 0,48 minutos (coluna A).

Composto 3b, (5-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio: MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 3b (3b-K+H) calculado para C9H7N2O3: 191,05; encontrado 191,02. HPLC tempo de retenção: 0,13 minutos (coluna A).

Composto 3c, (6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio: MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 3c (3c-K+H) calculado para C9H7N2O3: 191,05; encontrado 190,99. HPLC tempo de retenção: 0,23 minutos (coluna A).

Composto 3d, (4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio: MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 3d (3d-K+H) calculado para C9H7N2O3: 191,05; encontrado 190,87. HPLC tempo de retenção: 0,19 minutos (coluna A).

Composto 3e, (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio: MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 3e (3e-K+H)+ calculado para C9H6CIN203: 225,01; encontrado 224,99. HPLC tempo de retenção: 0,93 minutos (coluna A). 3f Composto 3f, (7-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio: MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 3f (3f - K+H)+ calculado para Ci0H9N2O4 : 221,06; encontrado 220,97. HPLC tempo de retenção: 0,45 minutos (coluna A). 3h Composto 3h, (7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio: MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 3h (3h-K+H)+ calculado para C9H6CIN2O3: 225,01; encontrado 225,27. HPLC tempo de retenção: 0,33 minutos (coluna A). aj Composto 3j, (7-metóxi-l-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio: MS τη/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 3j (3j-K+H)+ calculado para C11H1XN2O4: 235,07; encontrado 235,01. HPLC tempo de retenção: 0,36 minutos (coluna A).

Composto 3ak, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio: MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 3ak {3ak-K+H)+ calculado para C10H8CIN2O3: 239,02; encontrado 238,94. HPLC tempo de retenção: 1,24 minutos (coluna B). 1) Preparação de azaindol piperazina diamida 5 Procedimento Típico para a Preparação de Compostos no Esquema 3 DEPBT

Base de Hunig Preparação de (R) -N-(benoil)3-metil-N'-[(7-azain-dol-3-il)oxoacetil]-piperazina 5a: 7-azaindol 3-glioxilato de potássio 3a (25,4 g, 0,111 mol), (R)-3-metil-N-benzoil-piperazina 4a (22,7 g, 0,111 mol), 3-(dietóxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) (33,3 g, 0,111 mol) e Base de Hunig (28,6 g, 0,222 mol) foram combinados em 500 ml de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. DMF foi removido via evaporação a baixa pressão e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (2000 ml) e solução aquosa de NaC03 5% (2 x 400 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 300 ml) . A fase orgânica combinada e seca sobre MgS04 anidro. A concentração a vácuo forneceu um produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc/MeOH (50:1) para dar 33 g de produto 5a com rendimento de 81%. Procedimento Típico para a Preparação de Compostos no Esquema 4 1) MeMgf 2) ZnCI2 3) CICOCOCI 1a Preparação de N-(benzoil)2-etil-N'-(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5b e N-(benzoil)2-etil-N'-(7-azaindol-3-il)-carbonil]-piperazina 5c: A uma solução de 7-azaindol la (1,0 g, 8,5 mmol) em dietil éter seco (20 ml), 3,1 ml de MeMgl (3,M em Et20, 9,3 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada â temperatura ambiente por 1 hora antes de ZnCl2 (1M e ambos, 10,2 ml, 10,2 mmol) ser adicionado. Uma hora depois, cloreto de oxaila (10,7 g, 85 mmol) foi injetado na solução cuidadosamente. Depois a reação foi agitada por 8 horas, o solvente e o cloreto de oxaila em excesso foram removidos â vácuo para dar um resíduo contendo uma mistura de 6a e 7a.

Depois que o resíduo foi dissolvido em CH3CN (8 ml) seco, piperazina mono-benzoilada 4b (0,25 g, 1,15 mmol) e piridina (lg, 12,7 mmol) foram adicionados na solução, subseqüentemente. Uma hora depois, os solventes foram removidos, e o resíduo foi purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar o composto 5b (20 mg, 0,6%) e o composto 5c (16 mg, 0,5%).

Caracterização dos compostos 5 com a seguinte subestrutura: Composto 5a, n = 2, R7-i3 = H, Ri4 = (R)-Me, (R)-N- (benzoil)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazi-na: 3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,57 (d, 1H, J = 5,97 Hz) , 8,38 (d, 1H, J = 4,20 Hz) , 8,27 (m, 1H) , 7,47 (s, 5H) , 7,35 (t, 1H, J = 5,13 Hz) , 4,75-2,87 (m, 7H) , 1,31 (b, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 185,6, 172,0, 166,3, 148,9, 144,6, 137,0, 134,8, 130,2, 129,9, 128,4, 126,6, 118,6, 118,0, 112,2, 61,3, 50,3, 45,1, 35,5, 14,9, 13,7. MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O3: 377,16; encontrado 377,18. HPLC tempo de retenção; 1,21 minutos (coluna A).

Composto 5ai, n = 2, R7-13 = H, Ri4 = Me, N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazi-na: MS m/z: (M+H)+ calculado para C2iH2iN403: 377,16; encontrado 377,05.

Composto 5b, n = 2, R7-8 = R10-14 = H, R9 = Et, N-(benzoil)-2-etil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazi- na: 3H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,25 (m, 1H) , 7,42 (m, 6H) , 4,70-2,90 (m, 7H) , 1,80-0,60 (m, 5H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 186,8, 174,2, 168,3, 149,6, 145,4, 138,8, 136,9, 132,6, 131,3, 130,0, 128,0, 120,2, 117,7, 114,1, 58,4, 52,2, 47,5, 44,8, 23,0, 10,9, 10,7. MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N403: 391, 18; encontrado 391,22. HPLC tempo de retenção: 1,35 minutos (coluna A).

Composto 5c, n = 1, R7.8 =Ri0-i4 = H, Rg = Et, N- (benzoil)-2-etil-N' -[(7-azaindol-3-il)-carbonil]-piperazina: XH NMR (500 MHz, CD30D) δ 8,33 (m, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 7,47 (m, 5H), 7,33 (m, 1H), 4,74-2,90 (m, 7H), 1,78-0,75 (m, 5H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 168,0, 164,2, 162,8, 147,0, 142,8, 136,9, 133,1, 132,8, 131,3, 130,4, 130,0, 128,0, 118,4, 110,3, 57,0, 53,4, 46,7, 24,0, 10,7. MS m/z: (M+H)+ calculado para C2iH23N402: 363,18; encontrado 363,22. HPLC tempo de retenção: 1,14 minutos (coluna A).

Composto 5d, n = 2, R7-i4 = Η, N- (benzoil) -Ν' - [ (7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,62 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,46 (s, 5H), 7,29 (m, 1H), 3,97-3,31 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ calculado para C2oHi9N403: 363,15; encontrado 363,24. HPLC tempo de retenção: 1,18 minutos (coluna A).

Composto 5e, n = 2, R7_8 = R10-14 = H, R9 = Me, N- (benzoil)-2-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 3H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,64 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,28 (m, 1H), 7,42 (m, 6H), 4,48-2,90 (m, 7H), 1,26 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD30D) Ô 185,3, 171,4, 166,8, 164,0, 147,9, 143,6, 137,3, 135,3, 131,2, 129,8, 128,4, 126,2, 118,6, 112,4, 49,4, 45,9, 45,6, 45,1, 40,8, 40,4, 14,1. MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O3: 377,16; encontrado 377,21. HPLC tempo de retenção: 1,26 minutos (coluna A) .

Composto 5f, n = 2, R7-13 = H, Ri4 = (S) -Me, (S)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazi-na: 2H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,64 (s, 1H) , 8,26 (m, 1H) , 7,44 (m, 6H), 4,71-3,79 (m, 7H) , 1,26 (m, 3H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 185,5, 171,9, 166,0, 158,4, 147,6, 143,5, 137.2, 134,8, 131,3, 129,8, 126,6 118,6, 112,4, 50,3, 45,1, 41.2, 40,3, 14,9, 13,7. MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O3: 377,16; encontrado 377,21. HPLC tempo de retenção: 1,25 minutos (coluna A).

Composto 5g, n = 2, R7-13 = H, Ri4 = Et, N-(benzoil)-3-etil-N'- [ (7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazi-na: 2H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,65 (η, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,27 (m, 1H) , 7,46 (m, 6H), 3,73-3,00 (m, 7H) , 1,80-0,58 (m, 5H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 187,1, 173,0, 168,0, 149,2, 145.0, 138,8, 136,4, 133,0, 131,4, 129,9, 128,2, 120,2, 114.1, 57,5, 46,0, 43,0, 37,5, 23,0, 10,7. MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N403: 391,18; encontrado 391,20. HPLC tempo de retenção: 1,33 minutos (coluna A).

Composto 5h, n = 2, R7.12 = H, R13 = R14 = Me, N- (benzoil)-3,3-dimetil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-pipe-razina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N4O3: 391,18; encontrado 390,98. HPLC tempo de retenção: 1,22 minutos (coluna A).

Composto 5i, n = 2, R7.8 = R10-13 = H, R9 = R14 = Me, trans-N-(benzoil)-2,5-dimetil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoace- til]-piperazina: *H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,58 (m, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 8,25 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,46 (m, 5H, 5,09-3,16 (m, 6H) , 1,30 (m, 6H} . Ms ra/z: (M+H)+ calculado para C22H23N4O3: 391,18; encontrado 391,11. HPLC tempo de retenção: 1,22 minutos (coluna A).

Composto 5ab, n = 2, R7.s = R10-13 = H, R14 = iPr, N-(benzoil)-3-iso-Propil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C23H25N4O3: 405,19; encontrado 405,22. HPLC tempo de retenção: 1,52 minutos (coluna A).

Composto 5ac, n = 2, R7.8 = R10-13 = H, R9 = i-Pr, N-(benzoil)-2-isopropil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C23H25N4O3: 405,19; encontrado 405,25. HPLC tempo de retenção: 1,53 minutos (coluna A).

Composto 5ad, n = 1, R7-8 = R10-i4 = H, R9 = i-Pr, N-(benzoil)-2-isopropil-N'-[(7-azaindol-3-il)-carbonil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H25N4O2: 3 77,20; encontrado 377,23. HPLC tempo de retenção: 1,34 minutos (coluna A).

Composto 5ae, n = 2, R7.8 = R10-14 = H, R9 = Pentil, trans-N-(benzoil)-2-Pentil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C25H29N403: 433,22; encontrado 433,42. HPLC tempo de retenção: 1,74 minutos (coluna A).

Caracterização de compostos 5 com a seguinte subestrutura: Quando Ar = Composto 5j, R14 = Η, N-(piridin-2-il)-N'- [ (7- azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 8,65-7,30 (m, 8H), 4,00-3,33 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ calculado para Ci9H18H503: 364,14; encontrado 364,08. HPLC tempo de retenção: 0,97 minutos (coluna A).

Composto 5k, R14 = (R)-Me, (R)-N-(piridin-2-il)-3- metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,67-7,38 (m, 8H) , 4,76-3,00 (m, 7H) , 1,35 (m, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CD30D) δ 186,0, 168,9, 166,6, 152,9, 148,5, 144,0, 138,7, 137,8, 131,8, 125,6, 124,0, 119.0, 112,9, 51,3, 50,9, 50,7, 46,7, 46,2, 45,7, 42,6, 42.0, 41,8, 40,8, 36,6, 35,7, 15,5, 14,2. MS m/z: (M+H)+ calculado para C20H20N5O3: 378,16; encontrado 378,14. HPLC tempo de retenção: 1,02 minutos (coluna A).

Quando Ar = Composto 51, Ri4 = (R)-Me, (R)-N-(5-bromo-furan-2- il)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^ NMR (500 MHz, CD30D) δ 8,59 (d, 1H, J = 9,4 Hz) , 8,37 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,06 (s, 1H), 6,59 (s, 1H) , 4,56-3,16 (m, 7H) , 1,30 (m, 3H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 187,2, 167,8, 161,0, 150,1, 149,8, 145,8, 138,7, 132,1, 127,0, 120,5, 120,2, 119,8, 114,8, 113,9, 51,8, 47,0, 42,0, 37,0, 16,6, 15,4. MS m/z: (M+H)+ calculado para Ci9H18BrN404: 445,05; encontrado 445,18. HPLC tempo de retenção: 1,35 minutos (coluna A).

Caracterização de composto 5m: Composto 5m, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(5-aza- indol-3-il)-oxoacetil]piperazina: XH NMR (500 MHz, CD30D) δ 9,62 (b, 1H) , 8,72 (m, 1H) , 8,61 (d, 1H, J = 4,5 Hz) , 8,16 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,51 (b, 6H), 4,90-3,10 (m, 7H), 1,35 (b, 3H) . MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O3: 377,16; encontrado 377,15. HPLC tempo de retenção: 0,89 minutos (coluna A).

Caracterização de compostos 5 com a seguinte subestrutura: Composto 5p, X = Η, Y = Η, N-(benzoil)-N'-[ (6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C2oHlsN403 363, 15; encontrado 363,09. HPLC tempo de retenção: 0,96 minutos {coluna A).

Composto 5q, X = Η, Y = Me, N-(benzoil)-3-Metil-N'-[ (6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H) + calculado para C21H21N4O3: 377,16; encontrado 3 77,11. HPLC tempo de retenção: 0,99 minutos (coluna A).

Composto 5r, X = Η, Y = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[ (6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O3: 377,16; encontrado 377,10. HPLC tempo de retenção: 0,99 minutos (coluna A).

Composto 5s, X = Η, Y = (S)-Me, (S)-N-(benzoil)-3- Metil-N'-[ (6-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina: MS m/z: (M+H}+ calculado para C21H21N4O3: 377,16; encontrado 377,10. HPLC tempo de retenção: 1,00 minutos (coluna A).

Composto 5t, X = Cl, Y = Η, N- (benzoil) -Ν' -[ (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C2oH18CIN403: 397,11; encontrado 397,26. HPLC tempo de retenção: 1,60 minutos (coluna B).

Composto 5u, X = Cl, Y = (R) -Me, (R)-N-(benzoil)- 3-Metil-N'- [ (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C2:lH2oCIN403: 411,12; encontrado 411,16. HPLC tempo de retenção: 1,43 minutos (coluna A).

Composto 5v, X = OMe, Y = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H20CIN4O3: 407,17; encontrado 407,13. HPLC tempo de retenção: 1,31 minutos (coluna A).

Caracterização de compostos 5 com a seguinte subestrutura: Composto 5w, X = Η, Y = (R)-Me, Z = H, (R) ,N- (benzoil)-3-Metil-N'-[(4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O3: 377,16; encontrado 377,14. HPLC tempo de retenção: 0,96 minutos (coluna A).

Composto 5x, X = CH3, Y = (R) -Me, Z = H, (R),N- (benzoil)-3-Metil-N'-[(7-Metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O3: 391,18; encontrado 391,15. HPLC tempo de retenção: 1,15 minutos (coluna A).

Composto 5y, X = Cl, Y = (R)-Me, Z = H, (R) ,N- (benzoil)-3-Metil-N'-[(7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H20CIN4O3: 411,12; encontrado 411,04. HPLC tempo de retenção: 1,10 minutos (coluna A).

Composto 5z, X = OMe, Y = (R)-Me, Z = Me, (R) ,N- (benzoil)-3-Metil-N'-[(7-metóxi-l-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C23H25N4O4: 421,19; encontrado 421,05. HPLC tempo de retenção: 1,06 minutos (coluna A).

Composto 5ak, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[{5-Cloro -7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H22CIN403: 425,04. HPLC tempo de retenção: 1,72 minutos (coluna B).

Procedimento Típico para Preparação de Compostos no Esquema 5, 6 e 7 1) Formação de N-Óxido (equação 1, esquema 5) ) roCPBA acetona Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 8a: 10 g de 7- azaindol piperazina diamida 5a (26,6 mmol) foram dissolvidos em 25 0 ml de acetona. 9,17 g de mCPBA (53,1 mmol) foram então adicionados à solução. O produto 8a precipitou da solução na forma de um sólido branco depois de 8 horas e foi coletado por filtração. Depois da secagem à vácuo, 9,5 g do composto 8a foram obtidas com rendimento de 91%. Não foi necessária nenhuma purificação posterior.

Caracterização do composto 8 com a seguinte estrutura: Composto 8a, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil- N' - [ (7-õxido-7-azaindol-3 -il)-oxoacetil]-piperazina: XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8,30 (d, 1H, J = 12,2, Hz) , 8,26 (d, 1H, J = 10,1 Hz) , 8,00 (d, 1H, J = 7,41 Hz) , 7,41 (s, 5H) , 7,29 (m, lh) ,4,57-2,80 (m , 7H) , 1,19 (b, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 186,2, 170,0, 165,0, 139,5, 136,9, 136,7, 135,5, 133,5, 129,7, 128,5, 126,9, 121,6, 119,9, 113,6, 49,4, 44,3, 15,9, 14,8. MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O4: 393,16; encontrado 393,16. HPLC tempo de retenção: 1,05 minutos (coluna A).

Composto 8e, R = Η, N-(benzoil)-N'-[(7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C2oHi9N404 : 37 9,14; encontrado 3 79,02. HPLC tempo de retenção: 1,15 minutos (coluna A).

Composto 8c, R = (S)-Me, (S)-N-(benzoil)-3-metil- N'-[ (7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O4: 393,16; encontrado 393,05.

Composto 8d, R = Me, N-(benzoil)-3-metil-N'-[ (7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O4: 393,16; encontrado 393,05. Caracterização do composto 8b: Composto 8b, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-óxido- 6- azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O4: 393,16; encontrado 393,08. HPLC tempo de retenção: 1,06 minutos (coluna A). 2) Cloração (equação 2, esquema 5) Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-cloro -7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 9a: 55 mg N-óxido de 7- azaindol piperazina diamida (0,14 mmol) 8a foram dissolvidos em 5 ml de P0C13. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 4 horas. Depois do resfriamento, a mistura foi vertida em solução de NaHC03 saturada resfriada em gelo e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04 e concentrada a vácuo. 0 produto cru foi purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar o composto 9a (15 mg, 26%).

Caracterização do composto 9a: Composto 9a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-cloro- 7-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (b, 1H) , 8,46 (m, 2H) , 7,43 (m, 6H) , 5,00- 2,80 (m, 7H) , 1,23 (b, 3H) . MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H20CIN4O3: 411,12; encontrado 411,09. HPLC tempo de retenção: 1,32 minutos (coluna A). 3) Nitretação de N-Óxido (equação 10, esquema 6) 11a Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro -óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina 15a: N-óxido 8a (10,8 g, 27,6 mmol) foi dissolvido em 200 ml de ácido triflúoracético e 20 ml de ácido nítrico fumegante. A mistura da reação foi agitada por 8 horas e resfriada bruscamente com metanol. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto cru 15a na forma de um solido marrom, que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Uma pequena quantidade do produto cru foi purificado por meio de um sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar 3 mg do composto 15a.

Caracterização do composto 15 com a seguinte subestrutura: Composto 15a, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'- [ (4-nitro-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C2iH2oN506: 438,14; encontrado 438,07. HPLC tempo de retenção: 1,18 minutos (coluna A).

Composto 15b, R = (S)-Me, (S)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C2iH2oN506: encontrado 438,02. HPLC tempo de retenção: 1,18 minutos (coluna A).

Composto 15c, R = Me, N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS

m/z: (M+H)+ encontrado C2iH20N5Oê: encontrado 438,02. HPLC tempo de retenção: 1,18 minutos (coluna A). 4) Fluoração (equação 5, esquema 3) Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro -6-fluoro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina 10a: 20 mg de N-óxido de 4-nitro-7-azaindol piperazina diamida 15a e um excesso de MeNF (300 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DMSO-d6. A mistura de reação foi aquecida a 100°G por 8 horas. Depois do resfriamento, o D<SO-d6 foi removido por sopro de nitrogênio. 0 resíduo foi particionado entre acetato de etila (10 ml) e solução NaOH 2N (10 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar um resíduo, que foi posteriormente purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar o composto 10a (8,3 mg) .

Caracterização do composto 10a: Composto 10a: R-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro- 6-fluoro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 8,44 (d, 1H, J = 8,24 Hz) , 7,47 (s, 6H) , 4,80-3,00 (m, 7H) , 1,29 (b, 3H) . MS m/z: (M+H)+ calculado para 02ΐΗ13ΡΝ505: 440,14 ; encontrado 440,14. HPLC tempo de retenção: 1,40 minutos (coluna B). 5) Alquilação e Arilação (equação 4, esquema 5) 11a Preparação de (R) -N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-ou 6)-metil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: Um excesso de MeMGl (3M e THF, 0,21 mo, 0,63 mmol) foi adicionado a uma solução N-óxido de 7-azaindol piperazina diamida 8a (25 mg, 0,064 mmol). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente e em seguida resfriada bruscamente com metanol. Os solventes foram removidos à vácuo, o resíduo foi diluído com metanol e purificado por meio do sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar o composto 11a (6,7 mg, 27%).

Caracterização dos compostos 11 com a seguinte subestrutura: 11 Composto 11a: R = Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4 ou 6)-metil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N4O3: 391,18; encontrado 391,17. HPLC tempo de retenção: 1,35 minutos (coluna B).

Composto 11b: R = Ph, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4 ou 6)-fenil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C27H25N4O3: 453,19; encontrado 454,20. HPLC tempo de retenção: 1,46 minutos (coluna B).

Composto 11c: R = CH=CH2, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4 ou 6)-vinil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (Μ-ι-H)+ calculado para C23H22N4Na03: 425,16; encontrado 425,23. HPLC tempo de retenção: 1,12 minutos (coluna A). 6) Substituição de Nitrila e Cloração (equação 5, esquema 5) TMSCN

PhCOCi Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-3N'-[(6-cloro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 9b e (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-ciano-7-azaindo-3-il)-oxoacetil]-piperazina 12a: N-óxido 8a (0,20 g, 0,51 mmol) foi suspenso em 20 ml de THF seco, ao qual TMSCN (0,3 g, 3,0 mmol) e BzCl (0,28 g, 2,0 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e em seguida aquecida a refluxo por 5 horas. Depois do resfriamento, a mistura foi vertida em 100 ml de NaHC03 saturada e a fase aquosa extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . A fase orgânica foi combinada e concentrada a vácuo para dar um resíduo, que foi diluído com metanol e purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar o composto 12a (42 mg, 20%) e o composto 9b (23 mg, 11%).

Caracterização dos compostos 9b e 12a: O composto 9b, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[ (6- cloro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: 1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 8,39 (m, 2H) , 7,42 (m, 6H), 5,00-2,80 (m, 7H) , 1,19 (b, 3H) ; 13C NMR (125 MHz, DMSO-ds) δ 185,8, 170,0, 165,1, 147,9, 145,1, 137,4, 135,4, 132,2, 129,5, 128,3, 126,8, 118,6, 116,1, 111,8, 49,3, 47,2, 15,6, 14,5. MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H20CIN4O3: 411,12; encontrado 411,09. HPLC tempo de retenção: 1,43 minutos (coluna A). O composto 12a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[ (6- ciano-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,42 (m, 5H) , 4,80-2,80 (m, 7H) , 1,22 (b, 3H) ; 13C NMR (125 MHz, DMS0-d6) δ 185,7, 170,0, 164,8, 148,5, 140,9, 135,3, 130,3, 129,5, 128,3, 126,8, 126,2, 123,0, 120,4, 118,0, 111,8, 49,4, 47,3, 44,2, 15,6, 14,5. MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H20N5O3: 402,16; encontrado 402,13. HPLC tempo de retenção: 1,29 minutos (coluna A). 7) Hidroxilação (equação 6, esquema 5) Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(1-ace-til-6-acetóxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina 13a: 20 mg N-óxido de 7-azaíndol piperazina diamida 8a foi dissolvida em 5 ml de anidrido acético (AC20) . A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 8 horas. Depois do resfriamento, os solventes foram removidos à vácuo para dar o produto 13a, que foi puro o bastante para reações posteriores.

Caracterização do composto 13a: Composto 13a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(1-ace- til-6-acetoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina: ‘Ή NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 8,67 (m, 2H) , 7,47 (s, 5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 4,90-2,80 (m, 7H), 2,09 (s, 6H), 1,30 (b, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, acetona-d6) δ 187,0, 170,8, 169,0, 168,6, 164,9, 155,3, 136,5, 134,7, 134,2, 133,2, 130,0, 129,8, 127,5, 118,9, 115,4, 113,8, 50,3, 45,4, 41,3, 36,3, 25,5, 20,5, 14,8. MS m/z: (M+H)+ calculado para C25H24N4l6Na: 499,16; encontrado 499,15. HPLC tempo de retenção: 1,46 minutos (coluna B).

Preparação de (R) -N- (benzoil·)-3-metil-N' -[(6-hi-droxil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 14a: 0 composto cru 13a e um excesso de K2C03 (100 mg) foram misturados em MeOH e H20 (1:1). A mistura da reação foi agitada por 8 horas. 0 MeOH foi removido à vácuo, a fase aquosa extraída com EtOAc (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas. 0 produto cru foi purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar 1 mg do composto 14a (5% do composto 8a).

Caracterização do composto 14a: Composto 14a, (R)-N- (benzoil)-3-metil-N7-[(6-hi- droxil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N4O4: 3 93,16 ;. Encontrado 3 93,12. HPLC tempo de retenção: 1,13 minutos (coluna A). 8) Formação de Tiol (equação 7, esquema 5) Pr$H, ΊΠ CHCI3 Preparação de (R)-K-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-pro- piltio-7-azaindol-3-íl)-oxoacetil]-piperazina 17f: A uma solução de 10 0 mg do composto 9a em 10 ml de CHC13 foi adicionado TsCl (63 mg), e a solução foi agitada por 5 minutos. Em seguida, 2 ml de propiltioil foram adicionados e a mistura da reação foi agitada por 8 horas. Depois da concentração, o produto cru foi purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar 1,4 mg do composto 17f.

Caracterização do composto 17f: Composto 17f, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-pro- pitiol-3-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C24H27N403S: 451,18; encontrado 451,09. HPLC tempo de retenção: 1,45 minutos (coluna A). 9) Deslocamento do Grupo Nitro (equação 11, esquema 6) MeONa M»OH

Preparação de (R) -N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metóxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 16a: 10 0 mg de composto cru 15a da etapa anterior foram dissolvidos em 6 ml de MeONa 0,5M em MeOH. A mistura da reação foi refluxada por 8 horas, e o solvente removido à vácuo para disponibilizar uma mistura que inclui o produto 16a e outros sais inorgânicos. Esta mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação posterior. Uma pequena porção da mistura crua foi purificada por meio de um Sistema HPLC preparativo da Shimadzu para dar 5 mg do composto 16a.

Caracterização de compostos 16 com a seguinte subestrutura: Composto 16a, X = OMe, R = (R)-Me, (R) -N-(benzoil}-3-metil-N'-[(4-metóxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxo-acetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N4O5: 423,04. HPLC tempo de retenção: 0,97 minutos (coluna A).

Composto 16f, X = OMe, R = (S)Me, (s)-N-(benzoil·)-3-metil-N'-[(4-metóxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N4O5: 423,17; encontrado 423,04. HPLC tempo de retenção: 0,97 (minutos (coluna A).

Composto 16g, X = OMe, R = Me, N- (benzoil)-3-metil-N'-[(4-metóxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-pi- perazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N4O5 423,17; encontrado 423,03.

Composto 16b, X = OCH2CF3/ R = (R)-Me, (R)-N- (benzoil)-3-metil-N'- [ (4-(2,2,2-triflúoroetóxi)-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,44 (b, 1H) , 8,30 (m, 1H) , 7,50 (b, 5H) , 7,14 (b, 1H), 4,90-3,10 (m, 9H), 1,30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ calculado para C23H22F3N4O5: 491,15; encontrado 491,16. HPLC tempo de retenção: 1,17 minutos (coluna A).

Composto 16c, X = OCH(CH3)2, R = (R)-Me, (R)-Ν- (benzoil)-3-metil-N'-[(4-metiletóxi-7-óxido-7-azaindol-3-il) -oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 5,03-3,00 (m, 8H), 1,49-1,15 (m, 9H). MS m/z: (M+H)+ calculado para C24H27N405: 451,20; encontrado 451,21. HPLC tempo de retenção: 1,14 minutos (coluna A).

Composto 16d, X = OCH2CH3, R = (R)-Me, (R) -N- (benzoil)-3-metil-N'-[(4-etóxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C23H25N4O5: 437,18; encontrado 437,13. HPLC tempo de retenção: 1,08 minutos (coluna A).

Composto 16e, X = SCH2CH2CH3, R = (R)-Me, (R)-N- (benzoil)-3-metil-N'-[(4-propiltio-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 8,24 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 4,90-3,00 (m, 9H), 1,81 (b, 2H) , 1,30 (m, 6H) . MS m/z: (M+H)+ calculado para C^^tN^S: 467,18; encontrado 467,14. HPLC tempo de retenção: 1,30 minutos (coluna A) .

Composto 16h, X = NHMe, R = (R) -Me, (R) -N- (benzoil)-3-metil-N'-[(4-metilamino-7-óxido-7-azaindol-3-il) -oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H24N5O4: 422,18; encontrado 422,09. HPLC tempo de retenção: 1,19 minutos (coluna A). 10) Redução de N-Óxido (equação 12, esquema 6) Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metó-xi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina 17a: 48 mg de 16a cru foram suspensas em 30 ml de acetato de etila à temperatura ambiente. 1 ml de PC13 foi adicionado e a reação foi misturada com agitação por 8 horas. A mistura da reação foi vertida numa solução de NaOH 2N resfriada por gelo com cuidado. Depois da separação da camada orgânica, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (6 x 80 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar um resíduo que foi purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar 38 mg o composto 17a.

Caracterização de compostos 17 com seguinte subestrutura: Composto 17a, R = Ome, X = (R)-Me, (R)-Ν'(benzoil) -3-metil-N'[(4-metõxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 3H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,24 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,21 (m, 1H) , 7,47 (s, 5H) , 6,90 (d, 1H, J = 5,7 Hz) , 4,71-3,13 (m, 10H) , 1,26 (b, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 185,3, 172,0, 167.2, 161,2, 150,7, 146,6, 135,5, 134,8, 129,9, 128,3, 126,7, 112,8, 106,9, 100,6, 54,9, 50,2, 48,1, 45,1, 14,5, 13,8. MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N4O4: 407,17; encontrado 407,19. HPLC tempo de retenção: 1,00 minutos (coluna A).

Composto 17d, R = Ome, X = (S)-Me, (S)-N'(benzoil) -3-metil-N'[(4-metóxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N4O4: 407,17; encontrado 407.03.

Composto 17e, R = Ome, X = Me, N(benzoil)-3-metil-N' [ (4-metóxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina:MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N4O4: 407,17; encontrado 407,03.

Composto 17b, R = OCH2CF3, X = (R)-Me, (R) -N- (benzoil)-3-metil-N' [(4-(2,2,2 -triflúormetóxi)-7-azaindol-3- il)-oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1Η) , 8,19 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,05 (s, 1H) ,4,90-3,00 (m, 9H} , 1,29 (b, 3H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 185,7, 174,0, 168.3, 162,0, 151,0, 146,1, 138,5, 136,4, 131,4, 130,0, 128,2, 114,8, 109,5, 103,6, 67,2, 66,9, 52,0, 47,0, 16,4, 15.3. MS m/z: (M+H)+ calculado para C23H22F3N4O4: 475,16; encontrado 475.23. HPLC tempo de retenção: 1,22 minutos (coluna A).

Composto 17c, R = OCH(CH3)2, X = (R) -Me, (R) -N- (benzoil)-3-metil-N'[(4-metiletóxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina : !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H) , 8,24 (m, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 5,20-3,00 (m, 8H), 1,51 (b, 6H) , 1,22 (b, 3H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 185,4, 173.6, 167,9, 166,1, 145,3, 141,4, 138,2, 136,4, 131,5, 129.7, 128,2, 113,9, 111,4, 104,0, 75,5, 54,4, 53,7, 51,8, 46,9, 22,1, 16,4, 15,3. MS m/z: (M+H)+ calculado para C24H27N4O4: 435,20; encontrado 435,20. HPLC tempo de retenção: 1,15 minutos (coluna A).

Composto 17m, R = OCH2CH3, X = (R)-Me, (R)-N-(ben-zoil)-metil-N'(4-etoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C23H25N4O4: 421,19; encontrado 421,13. HPLC tempo de retenção: 1,13 minutos (coluna A) .

Composto 17g, R = SCH2CH2CH3, X = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'[(4-propiltio-7-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C24H27N4O4S: 451,18; encontrado 451,13. HPLC tempo de retenção: 1,50 minutos (coluna A).

Composto 17h, R = NHMe, X = (R)-Me, (R)-N-(ben- zoil)-3-metil-N'[(4-metilamino-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H24N5O3: 406,19; encontrado 406,03. HPLC tempo de retenção: 1,19 minutos (coluna A).

Caracterização do composto 18a Composto 18a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro -7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: *H NMR {300 MHz, CD3OD) δ 8,58 (s, 1H) , 8,53 (m, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,47 (s, 5H) , 4,90-3,00 (m, 7H) , 1,30 (b, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CD30D) δ 184,1, 172,1, 165,6, 151,9, 149,6, 145,5, 139,4, 134,8, 129,7, 128,4, 126,7, 111,6, 111,2, 107,4, 53,7, 48,4, 45,9, 15,0, 13,7. MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H20N5O5: 422,15; encontrado 422,09. HPLC tempo de retenção: 1,49 minutos (coluna B). 11) Redução de Nitro ao Grupo Hidroxilamina (equação 14, esquema 6) Preparação de (R) -N- (benzoil)-3-metil-N'-[(4-hi-droxilamino-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 19a: 10 mg de Pd (10% em carbono ativado) foram adicionados a uma solução do composto 18a (48 mg, 0,11 mmol) em metanol (lOml) numa atmosfera de hidrogênio. A mistura da reação foi agitada por 8 horas à temperatura ambiente. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado à vácuo para dar um resíduo que foi purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar o composto 19a (7,0 mg, 17%).

Caracterização do composto 19a: Composto 19a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-hi- droxilamino-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H22N504: 408,17; encontrado 408,21. HPLC tempo de retenção: 1,03 minutos (coluna A). 12) Redução de Nitro a Grupo Amino (equação 15, esquema 6) Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-amino -7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 20a: 114 mg de NaS.2H20 (1 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 18a (20 mg, 0,048, 0,048 mmol) em MeOH (5 ml) e H2) (5 ml) . A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 8 horas. Depois do resfriamento, a mistura da reação foi concentrada à vácuo para dar um resíduo que foi purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar 4 mg do composto 20a (21,3%).

Caracterização do composto 20a: Composto 20a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-hi- droxilamino-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 8,16 (m, 1H) , 8,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 7,47 (m, 5h), 6,66 (s, 1H), 4,90-3,00 (m, 7H), 1,30 (b, 3H). Ms m/z: (M+H)+ calculado para C21H22N5O3: 392,17; encontrado 392,14. HPLC tempo de retenção: 0,96 minutos (coluna A). 13) Alquilação do átomo de nitrogênio na posição 1 (equação 16, esquema 7) Preparação de (R) -N-(benzoil)-3-metil-N'-[(1-metil -7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 21a: NaH (2 mg, 60% puro, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 5a (10 mg, 0,027 mmol em DMF. Depois de 30 minutos, Mel (5 mg, 0,035 mmol) foi injetado na mistura por meio de uma seringa. A mistura da reação foi agitada por 8 horas à temperatura ambiente e resfriada bruscamente com metanol. A mistura foi particionada entre acetato de etila (2 ml) e H20 (2 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 2 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04 anidro e concentradas à vácuo para dar um produto cru que foi purificado por meio de um Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar o composto 21a (2,5 mg, 24%).

Caracterização do composto 21 com a seguinte subestrutura: Composto 21a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(1-metil -7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 8,56 (b, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,30 (m, 1H) , 7,47 (m, 6H) , 4,90-3,00 (m, 7H), 3,96 (s, 3H), 1,28 (b, 3H) . MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H22N403Na: 413,16; encontrado 413,15. HPLC tempo de retenção: 1,47 minutos (coluna B).

Composto 21b, (R)-CH2-CH=CH2, (R)-N-(benzoil)-3- metil-N'-[(l-alil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,37 (m, 3H) , 7,44 (m, 6H) , 6,08 (m, 1H) , 5,22-3,06 (m, 11H) , 1,27 (m, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 184,2, 184,1, 170,8, 165,0, 146,7, 143,5, 137,9, 133.8, 131,4, 129,2, 128,8, 127,3 125,6, 117,9, 117,4, 116,3, 110,3, 50,4, 49,7, 49,1, 45,7, 44,0, 41,0, 39,6, 34.8, 14,0, 12,8. MS m/z: (M+H)+ calculado para C24H25N4O3: 417,19; encontrado 417,11. HPLC tempo de retenção: 1,43 minutos (coluna A) . 14) Reações de Transferência de Grupo de Haleto (equação 18, esquema 8) Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-dime-tilamino-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 27c: Uma mistura do composto 5u (50 mg) e 4 ml de dimetilamina (40% em água) foi aquecida a 150DC em tubo selado por 18 horas. Os solventes foram então removidos à vácuo e o resíduo foi purificado por meio do Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar 10 mg do composto 27c.

Caracterização do composto 27c: Composto 27c; (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-dime- tilamino-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C23H26N5O3: 420,20; encontrado 420,15. HPLC tempo de retenção: 1,13 minutos (coluna A). 15) Modificação da parte benzoil (equação 25, esquema 11) KOH

Et0H/H20 Hidrólise de benzoil amida, preparação de (R)-2-metil-N-(4-metóxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 31a: Composto 17a (0,9 g) e KHO (2,0 g) foram misturados em uma solução de EtOH (15 ml) e água (15 ml) . A reação foi refluxada por 48 horas. Os solventes foram removidos à vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc / Et3N = 100 : 1 a 3 :1) para disponibilizar 0,6 g do composto 31a.

Caracterização do composto 31a: Composto 31a, (R)-2-metil-N-[(4-metóxi-7-azaindol- 3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para Ci5H19N403 : 303,15 ; encontrado 303,09. HPLC tempo de retenção: 0,29 minutos (coluna A).

Base de Hunig DEPBT, DMF

Formação de diamida: Preparação de (R)-N-(4-azido-2,3,5,β-tetra-fluorobenzoil)-3-metil-N'-[(4-metóxi-7-azain-dol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5n: Amina 31a (0,15 g) , 4-azido-2,3,5,6-tetra-fluorobenzoil)-3-metil-N'-[(4-metóxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina (0,12 g) , 3-(dietóxi- fosforilóxi)-1,2,3-benzotrizin-4(3H)-ona (DEPBT) (0,15 g) e base de Hunig (0,5 ml) foram combinados em 5 ml de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. Solventes forma então removidas à vácuo e o resíduo foi purificado por meio do Sistema HPLC preparativo automático Shimadzu para dar 10 mg do composto 5n.

Caracterização do composto 5n: Composto 5n, (R)-N-(4-azido-2,3,5,6-tetra-flúoro- benzoil)-3-metil-N'-[(4-metóxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H18F4N7O4: 520,14; encontrado 520,05. HPLC tempo de retenção: 1,42 minutos (coluna A).

Composto 5af, Ar = 4, 5-dibromofenil, (R)-N-(3,5- dibromobenzil)-3-metil-N'-[(4-metóxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina : MS m/z: (M+H)+ calculado para C22H2iBr2N404: 562,99; encontrado 562,99. HPLC tempo de retenção: 1,54 minutos (coluna A).

Composto 5ag, Ar = 4-[3-(triflúormetil)-3H-diazi-rin-3-il]fenil,(R)-N-[4-3-(triflúormetil)-3H-diazirin-3-il) benzil]3-metil-N'[(4-metóxi-7-azaidndol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C24H22F3N604: 515,17; encontrado 515,02. HPLC tempo de retenção: 1,55 minutos (coluna A).

Nova equação: Preparação de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-hi — droxil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina 5ah: 0 composto cru 17a (100 mg) e um excesso de TMSI (0,25 ml) forma misturados em CHC13. A mistura da reação foi agitada por 6 dias. O solvente foi removido à vácuo, o produto cru foi purificado por meio de um Sistema EPLC preparativo automático Shimadzu para dar 4,4 mg do composto 5ah.

Caracterização do composto 5ah: Composto 5ah, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-hi-droxil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H21N404: 3 93,16; encontrado 3 93,11. HPLC tempo de retenção: 1,46 minutos (coluna B).

Procedimentos alternativos usados para a síntese do composto 39 Preparação de 5,7-dibromo-4-metóxi-6-azaindol 36: Brometo de vinilmagnésio (0,85 M em THF, 97,7 mL, 83,0 mmol) foi adicionado por 3 0 minutos a uma solução em agitação de 2,6-dibromo-3-metóxi-5-nitropiridina (7,4 g, 23,7 mmol) em THF (160 mL) a -75°C. A solução foi agitada 1 hora a -75°C, por toda a noite a -20°C, resfriada a -75°C e resfriada bruscamente com NH4C1 aquosa saturada (-100 mL) . A mistura da reação foi aquecida naturalmente até a temperatura ambiente, lavada com salmoura (~100mL) e extraída com Et20 (150 mL) e CH2C12 (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (Si02, 3:1 hexanos/EtOAc) para disponibilizar 5,7-dibromo-4-metóxi-6-azaindol 36 (1,10 g, 3.60 mmol, 15%) na forma de um sólido amarelo pálido.

Caracterização de 36: 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,73 (br s, 1H), 7,41 (dd, J = 3,1, 2,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,1, 2,2 Hz, 1H) , 4,13 (s, 3H) ; 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 146,6, 133,7, 128,8, 127,5, 120,2, 115,6, 101,9, 60,7. MS m/z: (M+H)+ calculado para C8H7Br2N30: 304,88; encontrado 304,88. HPLC tempo de retenção: 1,31 minutos (coluna A).

Preparação de 4-metóxi-6-azaindol 37: Uma solução de 5,7-Dibromo-4-metóxi-6-azaindol 36 (680 mg, 2,22 mmol), 5% Pd/C (350 mg, 0,17 mmol) e hidrazina (2,5 mL, 80 mmol) em EtOH foi aquecida a refluxo por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada naturalmente até a temperatura ambiente, filtrada por celite e o filtrado concentrado. NH40H aquosa (11% em H20, 45 mL) foi adicionada ao resíduo e a solução foi extraída com CH2C12 (3 x 30 mL) . Os orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados para render 4-metóxi-6-azaindol 37 (290 mg, 1,95 mmol, 88%) na forma de um sólido orgânico.

Caracterização de 37: 2H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,61 (br s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ calculado para C6H9N20: 149,06; encontrado 148,99. HPLC tempo de retenção: 0,61 minutos (coluna A).

Preparação de 38: Tricloreto de alumínio (67 mg, 0,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metóxi-6-azaindol (15 mg, 0,10 mmol) em CH2C12 (2 mL) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Clorooxacetato de metila (0,020 mL, 0,21 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada por toda a noite. A reação foi resfriada bruscamente com MeOH (0,20 mL) , agitada 5 horas e filtrada (jateamento com CH2CI2) . O filtrado foi lavado com NH40Ac aquoso saturado (2 x 10 mL) e H2) (ao mL) e o concentrado para render 38 (5 mg) na forma de sólido amarelo.

Caracterização de 38: 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H) . MS m/z: (M+H)+ calculado para CnH10N2O4 : 235,06; encontrado 234,96. HPLC tempo de retenção: 0,63 minutos (coluna A).

Preparação de N-benzoil-N'-[(2-carboxaldeído-pirrole-4-il)-oxoacetil] -piperazina 41: Uma solução 4-oxoacetil-2-pirrolecarboxaldeído de etila 40 (17,0 g, 87,1 mmol) em 25 mL de KOH (3,56 M em H20, 88,0 mmol) e EtOH (400 mL) foi agitada por 2 horas. O precipitado brando que formou foi coletado por filtração, lavado com EtOH (~30 mL) e Et20 (—30 mL) e seco a alto vácuo para render 15,9 g de 2-pirrolecarboxaldeído-4-oxoacetato de potássio na forma de um sólido branco que foi usado sem purificação posterior. Uma solução de 2-pirrolecarboxaldeído-4-oxoacetato de potássio (3,96 g, 19,3 mmol), hipocloreto de N-benzoilpiperazina (4,54 g, 19,7 mmol), 3 -(dietóxifosforilóxi)-1,2,3 -benzotriazin-4(3H)-ona (5,88 G, 19,7 Mmol)e trietilamina (3,2 mL, 23 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada ld. A mistura da reação foi filtrada em H20 (300 mL) , extraída com CH2C12 (3 x 200 mL) e os orgânicos combinados foram concentrados em um evaporador rotativo para remover o HC2C12. O material cru (ainda em DMF) foi então diluído com H2) (200 mL) e deixado recristalizar por 48 Η. O sólido foi então coletado por filtração e seco a alto vácuo (P205) para render N-benzoil-N'-[(2-carboxaldeído-pirrole-4-il)-oxoacetil]-piperazina 41 (3,3 g, 9,7 mmol, 45% por duas etapas) na forma de um sólido amarelo claro. Não foi necessária nenhuma purificação posterior.

Caracterização de 41: 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,79 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,82 (s, lh), 7,51-7,34 (m, 6H), 4,05-3,35 (m, 8H) . MS m/z: (M+H)+ calculado para 0ι8Ηι8Ν304 : 340,12; encontrado 340,11. HPLC tempo de retenção: 1,04 minutos (coluna A).

Preparação de 42: N-benzoil-N'[(2-carboxaldeído- pirrole-4-il)-oxoacetil]-piperazina 41 (3,3g, 9,7 mmol) foram agitados como uma lama em EtOH (100 mL) por 15 minutos, resfriados a 0°C e em seguida reagidos com hidrocloreto de glicina metil éster (3,66 g, 29,2 mmol), trietilamina (1,5 mL, 11 mmol) e cianoboroidreto de sódio (672 mg, 10,7 mmol). A mistura da reação foi resfriada lentamente até a temperatura ambiente, agitada 24 horas e vertida em gelo (-400 mL). A solução foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 mL) , secos (MgS04) e concentrados a baixa pressão. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (Si02, 9:1 EtOAc/MeOH, Rf = 0,2 para render 42 (2,4 g, 5,8 mmol, 60%) na forma de um sólido branco.

Caracterização de 42: ^ NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58-7,32 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 3,90-3,35 (m, 8H), 3,81 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,40 (s, 2H). MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H25N4O5: 413,17; encontrado 413,17. HPLC tempo de retenção: 0,84 minutos (coluna A).

Preparação de 43: Este de metila 42 (485 mg, 1,17 mmol) e K2C03 (325 mg, 2,35 mmol) em MeOH (6 mL) e H20 (6 mL) foram agitados à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi em seguida resfriada bruscamente com HC1 concentrado (0,40 mL) e concentrada a alto vácuo. A parte do resíduo sólido (2 00 mg, 0,37 mmol) foi adicionada a uma solução em agitação de P205 (400 mg, 1,4 mmol) em ácido metanossulfônico (4,0 g, 42 mmol) (que já havia sido agitada juntamente a 110°C por 45 minutos) a 110°C e agitada por 15 minutos. A mistura da reação foi vertida sobre gelo moído (-20 g) , agitada 1 hora, basifiçada com K2C03 (5,0, 38 mmol) , diluída com CH2C12 (20 mL) , e cloreto de benzoíla (1,0 mL) , 8,5 mmol) e agitada 1 hora. A mistura da reação foi extraída com CH2C12 (3 x 20 mL) e os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados a baixa pressão. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (Si02, EtOAc, Rf = 0,5) para render 43 (101 mg g, 0,21 mmol, 57%) na forma de um sólido branco.

Caracterização de 43: MS m/z: (M+H)+ calculado para C27H24N405: 485,17; encontrado 485,07. HPLC tempo de retenção: 1,15 minutos (coluna A).

Preparação de 39: R = OMe, N-(benzoil)-NI-[(4 - metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: Em um frasco afixado com uma fita Dean-Stark, hidrato de ácido p-toluenossulfônico (55 mg, 0-,29 mmol) e benzeno (5 mL) foram aquecidos a refluxo por 1 hora. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e reagida com 2,2-dimetóxipropano (0,10 mL, 0,81 mmol) e 43 (46 mg, 0,095 mmol). A mistura da reação foi agitada 1 hora, diluída com CH2C12 (2 mL) , agitada 30 minutos e em seguida oxidada com tetraclorobenzoquinona (150 mg, 0,61 mmol) e agitada por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em NaOH 5% aquosa (2 0 mL) e extraída com CH2C12 (3 x 25 mL) . Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados a baixa pressão. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de camada fina preparativa (Et20) , o material de linha de base foi extraído e novamente submetido a cromatografia de camada fina preparativa (Si02, 9:1 EtOAc/MeOH, Rf = 0,15) para render 39 (3 mg, 0,008 mmol, 6%) na forma de um sólido branco.

Composto 39, R = OMe, N- (benzoil)-3-metil-N' - [ (tne-tóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: Caracterização de 39: NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,53-7,38 (m, 5H), 4,02 (s, 3H) , 3,9-3,42 (m, 8H) . MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H23N4O5: 3 93,15; encontrado 3 93,13. HPLC tempo de retenção: 0,85 minutos (coluna A).

Preparação de 5av N-(benzoil)-Ν' -[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina e 5 av' (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina.

Deve-se notar que 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piri-dina pode ser preparada pelo método no exemplo 5B de referência 59 Marfat et al. 0 esquema seguinte fornece alguns detalhes que melhoram os rendimentos deste processo. A química de Bártoli no esquema 1 foi usada para preparar o aza indol lzz que está também descrito a seguir. 1ζζ Ο composto ζζΐ' (1,2 g, 0,01 mol) foi dissolvido em 2,7 ml de ácido sulfúrico à temperatura ambiente. Ácido nítrico fumegante pré-misturado (1 ml) e ácido sulfúrico foram adicionados em gotas a 5 - 10°C à solução do composto zzl'. A mistura da reação foi aquecida a 85°C por 1 hora, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e vertida em gelo (20 g). 0 produto sólido amarelo zz2' foi coletado por filtração, lavado com água e seco em ar para render 1,01 g do composto zz2'. 0 composto zz2' (500 mg, 3,16 mmol) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (1,7 ml, 18,9 mmol) e DMF (Cat) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 110°C por 5 horas. 0 excesso de P0C13 foi removido à vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel (CHC13, 100%) para disponibilizar 176 mg do produto zz3'. 0 composto zz3' (140 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e resfriado a -78°C em N2. Brometo de vinil magnésio (1,0M em éter, 1,2 mL) foi adicionado em gotas. Depois que a adição terminou, a mistura da reação foi mantida a -20°C por cerca de 15 horas. A reação foi então resfriada rapidamente com NH4C1 saturada, extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para disponibilizar cerca de 130 mg do composto lzz. A química no esquema 3 forneceu os derivados que correspondem à fórmula geral 5 e tem um anel 6-aza e R2 = F e R4 = Cl. Em particular, a reação de 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina com 3 equivalentes de brometo de magnésio de vinila por meio das condições típicas aqui descritas fornecerão 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol com alto rendimento. A adição deste composto a uma solução de tricloreto de alumínio em diclorometano com agitação à temperatura ambiente seguida 30° minutos depois com oxalato de clorometila ou cloroetila forneceu um éster. A hidrólise com KOH tal como nos procedimentos padrões aqui descritos forneceu um sal ácido que reagiu com piperazinas 4 (por exemplo, 1-benzoil piperazina) na presença de DEPBT nas condições padrões aqui descritas para fornecer o composto 5 supradescrito. 0 composto com benzoil piperazina é N- (benzoil)-N'[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina e é o composto 5av. O composto com (R)-metil benozil piperazina é 5av' (R)-N-(benzoil)-3-metil-N' -[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol -3-il)-oxoacetil]-piperazina e é o composto 5av'.

Caracterização de 5av N-(benzoil)-N'[(4-fluoro-7- cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina e 5av' (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] -piperazina. NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,46 (bs, 5H), 3,80 ~ 3,50 (m, 8H). XH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1/2H) , 8,37 (s, 1/2H) , 8,03 (s, 1H) , 7,71 ~ 7,45 (m, 5H) , 4,72 ~ 3,05 (m, 7H), 1,45 ~ 1,28 (m, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 429, RT = 1,297.

Coluna LC/MS: YMC ODS-A C18 S7 3,0x50mra. % inicial B = 0, % Final B = 10 0, Tempo de Gradiente = 2 minutos, Vazão = 5 ml/min. Comprimento de onda = 220 nm. Solvente A = 10% MeOH - 90% H20 - 0,1% TFA. Solvente B = 90% MeOH - 10% H20 - 0,1% TFA.

Compostos similares 5ay, 5az e 5abd podem ser feitos: 5ay N-(benzoil)-N'-[(4-fluoro-7-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5az N-(benzoil)-Ν' -[(4-fluoro-7-metil-carboxamido) -6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5abc (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-metóxi-4-aza-indol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5abd (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-(metil-carbo-xamido)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados de forma oral, parenteral (incluindo injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intraesternais ou técnicas de infusão), por jato de inalação, retalmente, em formulação de dosagem única contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais.

Assim, de acordo com a presente invenção, é ainda provido um método para tratamento e uma composição farmacêutica para tratar infecções virais, tais como infecção por HIV e AIDS. 0 tratamento envolve administrar a um paciente que precisa de tal tratamento uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção. A composição farmacêutica pode estar na forma de suspensões administradas oralmente ou em tabletes; jatos nasais, preparações injetáveis esterilizadas, por exemplo, como suspensões ou supositórios aquosos ou oleosos injetáveis esterilizados.

Quando administradas oralmente na forma de suspensão, essas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na tecnologia de formulação farmacêutica, e podem conter celulose microcristalina para conferir massa, ácido algínico ou alginato de sódio na forma de um agente de suspensão, metilcelulose como um melhorador de viscosidade, e agentes adoçantes/flavorizantes conhecidos na tecnologia. Na forma de tabletes de liberação imediata, essas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, alcatrão, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, ligantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na tecnologia.

As soluções ou suspensões injetáveis podem ser formuladas de acordo com a tecnologia, por meio de diluentes ou solventes parenteralmente aceitáveis não-tóxicos adequados, tais como manitol, 1,-3-butanediol, água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotônico, ou agentes de dispersão ou de umedecimento ou de suspensão adequados, tais como óleos estéreis, brandos, fixos, incluindo ácidos sintéticos mono- ou diglicerídeos, e ácidos graxos, incluindo ácido oléico.

Os compostos desta invenção pode ser administrados oralmente em humanos numa faixa de dosagem de 1 a 100 mg/kg de peso corpóreo em doses divididas. Uma faixa de dosagem preferida é de 1 a 10 mg/kg de peso corpóreo oralmente em doses divididas. Uma outra faixa de dosagem preferida é de 1 a 20 mg/kg de peso corpóreo oralmente em doses divididas. Deve-se entender, entretanto, que o nível de dose específica e a freqüência de dosagem para um paciente em particular qualquer pode ser variada e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e da extensão da ação desse composto, da idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, da severidade da condição particular, e da terapia por que passa o hospedeiro.

Claims (9)

1. Composto, ou sal farraaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste de compostos 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h, 5i e 5ai na forma identificada a seguir:

2. Composto, ou um sal farmaceuticaraente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste de compostos 5 j, 5k e 51 na forma identificada a seguir:

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ter a fórmula 5m identificada a seguir:

4. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste de compostos 8a, 15a, 16a, 16d e 16e na forma definida a seguir:

5. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste de compostos 9a, 9b, 10a, 11a, 11b, 12a, 14a, 17a-17f, 18a, 19a e 20a na forma identificada a seguir:

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -OMe, R4 é hidrogênio, e R14 é (R)-metila.

7. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste de compostos 13a, 21a e 21b na forma identificada a seguir:

8. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste de compostos 5p, 5r, 5s, 5q, 5t, 5u, 5v e 27c identificado a seguir:

9. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste de compostos 5w, 5x, 5y, 5z e 5ak identificado a seguir: