DE60116260T2

DE60116260T2 - Antivirale azaindolderivate

Info

Publication number: DE60116260T2
Application number: DE60116260T
Authority: DE
Inventors: Tao Wang; B. Owen WALLACE; Zhongxing Zhang; A. Nicholas MEANWELL; A. John BENDER
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-02-22
Filing date: 2001-01-19
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2021-01-20
Also published as: RU2002125494A; EP1257276A1; PE20020786A1; HUP0301508A3; IL150734A0; DE60116260D1; JP2003523392A; TWI293629B; HUP0301508A2; NO323564B1; MY128458A; PL357434A1; BR0108485A; CN1404392A; AU2001232895B2; PT1257276E; KR20020073598A; RU2259372C2; AU3289501A; ZA200206073B

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung stellt Verbindungen mit Arzneistoff- und biologisch wirkenden Eigenschaften, deren Arzneimittel und Verwendung bereit. Insbesondere befasst sich die Erfindung mit Azaindolpiperazindiamid-Derivaten, die einzigartige antivirale Wirksamkeit besitzen. Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die zur Behandlung von HIV und AIDS verwendbar sind.
Fachebietshintergrund
Eine Infektion mit HIV-1 (Humanem Immunschwäche-Virus-1) bleibt ein bedeutendes medizinisches Problem, wobei weltweit 33,6 Millionen infizierte Personen geschätzt werden. Die Zahl der Fälle von HIV und AIDS (erworbenem Immunschwäche-Syndrom) ist rasch angestiegen. 1999 wurden 5,6 Millionen neue Infektionen gemeldet, und 2,6 Millionen Personen starben an AIDS. Gegenwärtig verfügbare Arzneistoffe zur Behandlung von HIV schließen sechs Nukleosid-Hemmer der reversen Transkriptase (RT) (Zidovudin, Didanosin, Stavudin, Lamivudin, Zalcitabin und Abacavir), drei Nicht-Nukleosid-Hemmer der reversen Transkriptase (Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz) und fünf peptidomimetische Protease-Hemmer (Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Amprenavir) ein. Jeder dieser Arzneistoffe kann nur vorübergehend die Virusreplikation unterdrücken, falls er allein verwendet wird. Wenn sie jedoch in Kombination verwendet werden, weisen diese Arzneistoffe eine tief greifende Wirkung auf Virämie und Krankheitsverlauf auf. Tatsächlich sind in letzter Zeit als Folge der weit verbreiteten Anwendung der Kombinationstherapie bedeutende Rückgänge bei den Sterberaten unter AIDS-Patienten dokumentiert worden. Jedoch trotz dieser eindrucksvollen Ergebnisse versagen bei 30 bis 50% der Patienten letztlich Kombinationsarzneistofftherapien. Unzureichende Wirksamkeit des Arzneistoffs, Nichtbefolgung, eingeschränkte Durchdringung des Gewebes und Arzneistoff-spezifische Beschränkungen innerhalb bestimmter Zelltypen (z.B. können die meisten Nukleosid-Analoga in ruhenden Zellen nicht phosphoryliert werden) können die unvollständige Unterdrückung empfindlicher Viren erklären. Außerdem führt die hohe Replikationsrate und rasche Umwandlung des HIV-1 zusammen mit dem häufigen Einbau von Mutationen zum Auftreten Arzneistoff-resistenter Varianten und Behandlungsfehlschlägen, wenn suboptimale Arzneistoffkonzentrationen vorliegen (Larder und Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al.; Schinazi et al.; Vacca und Condra; Flexner; Berkhout und Ren et al.; (Lit. 6–14)). Deshalb sind neue Mittel gegen HIV, die ausgeprägte Resistenzmuster und günstige Pharmakokinetik sowie Sicherheitsprofile zeigen, nötig, um mehr Behandlungsmöglichkeiten bereitzustellen.
Gegenwärtig vermarktete HIV-1-Arzneistoffe werden entweder von Nukleosid-Hemmern der reversen Transkriptase oder peptidomimetischen Protease-Hemmern dominiert. Nicht-Nukleosid-Hemmer der reversen Transkriptase (NNRTIs) haben in letzter Zeit eine zunehmend bedeutende Rolle bei der Therapie von HIV-Infektionen erlangt (Pedersen & Pedersen, Lit. 15). Mindestens 30 verschiedene Klassen von NNRTIs sind in der Literatur beschrieben worden (De Clercq, Lit. 16) und mehrere NNRTIs sind in klinischen Versuchen bewertet worden. Dipyridodiazepinon (Nevirapin), Benzoxazinon (Efavirenz) und Bis(heteroaryl)piperazin-Derivate (Delavirdin) sind zur klinischen Verwendung zugelassen worden. Jedoch der Hauptnachteil für die Entwicklung und Anwendung von NNRTIs ist die Neigung zu einem raschen Auftauchen Arzneistoff-resistenter Stämme, sowohl bei Gewebezellkulturen als auch bei behandelten Individuen, insbesondere denjenigen, die einer Monotherapie unterzogen werden. Als Folge gibt es ein beträchtliches Interesse an der Ermittlung von NNRTIs, die weniger zur Resistenzentwicklung neigen (Pedersen & Pedersen, Lit. 15).
Mehrere Indol-Derivate, die Indol-3-sulfone, Piperazinoindole, Pyrazinoindole und 5H-Indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepin-Derivate einschließen, sind als Hemmer der reversen Transkriptase des HIV-1 gemeldet worden (Greenlee et al., Lit. 1; Williams et al., Lit. 2; Romero et al., Lit. 3; Font et al., Lit. 17; Romero et al., Lit. 18; Young et al., Lit. 19; Genin et al., Lit. 20; Silvestri et al., Lit. 21). Indol-2-carboxamide sind auch als Hemmer der Zelladhäsion und HIV-Infektion beschrieben worden (Boschelli et al., US 5,424,329 , Lit. 4). Schließlich wurden 3-substituierte Indol-Naturstoffe (Semicochliodinol A und B, Didemethylasterrichinon und Isocochliodinol) als Hemmer der HIV-1-Protease offenbart (Fredenhagen et al., Lit. 22).
Strukturell verwandte Azaindolamid-Derivate sind früher offenbart worden (Kato et al., Lit. 23; Levacher et al., Lit. 24; Mantovanini et al., Lit. 5(a); Cassidy et al., Lit. 5(b); Scherlock et al., Lit. 5(c)). Jedoch unterscheiden sich diese Strukturen von den hier beanspruchten darin, dass sie eher Azaindolmonoamide als unsymmetrische Azaindolpiperazindiamid-Derivate sind, und es gibt keine Erwähnung der Verwendung dieser Verbindungen zum Behandeln von Antiviralinfektionen, insbesondere HIV. Nichts in diesen Literaturangaben kann ausgelegt werden, die neuen Verbindungen dieser Erfindung und deren Verwendung zum Hemmen einer HIV-Infektion zu offenbaren oder vorzuschlagen.
LITERATURANGABEN ZITIERTE
Patentdokumente

1. W. J. Greenlee; P. C. Srinivasan, Indol reverse transcriptase inhibitors. US-Patent 5,124,327.
2. T. M. Williams; T. M. Ciccarone; W. S. Saari; J. S. Wai; W. J. Greenlee; S. K. Balani; M. E. Goldman; A. D. Theohrides, Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Europäisches Patent 530907.
3. D. L. Romero; R. C. Thomas; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181.
4. D. H. Boschelli; D. T. Connor; P. C. Unangst, Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. US-Patent 5,424,329.
5. (a) M. Mantovanini; G. Melillo; L Daffonchio, Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) F. Cassidy; I. Hughes; S. Rahman; D. J. Hunter, Bisheteroarylcarbonyl und carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) M. H. Scherlock; W. C. Tom, Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. US-Patent 5,023,265.

Andere Veröffentlichungen

6. B. A. Larder; S. D. Kemp, Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155–1158.
7. R. M. Gulick, Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471–474.
8. D. R. Kuritzkes, HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61–67.
9. S. Morris-Jones; G. Moyle; P. J. Easterbrook, Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049–1061.
10. R. F. Schinazi; B. A. Larder; J. W. Mellors, Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129–142.
11. J. P. Vacca; J. H. Condra, Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261–272.
12. D. Flexner, HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281–1292.
13. B. Berkhout, HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298–305.
14. S. Ren; E. J. Lien, Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1–31.
15. O. S. Pedersen; E. B. Pedersen, Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother., 1999, 10, 285–314.
16. (a) E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153–179. (b) E. De Clercq, Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. Il Farmaco, 1999, 54, 26–45.
17. M. Font; A. Monge; A. Cuartero; A. Elorriaga; J. J. Martinez-Irujo; E. Alberdi; E. Santiago; I. Prieto; J. J. Lasarte; P. Sarobe und F. Borras, Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963–971.
18. D. L. Romero; R. A. Morge; M. J. Genin; C. Biles; M. Busso; L. Resnick; I. W. Althaus; F. Reusser; R. C. Thomas und W. G. Tarpley, Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine monomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505–1508.
19. S. D. Young; M. C. Amblard; S. F. Britcher; V. E. Grey; L. O. Tran; W. C. Lumma; J. R. Huff; W. A. Schleif; E. E. Emini, J. A. O'Brien; D. J. Pettibone, 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491– 496.
20. M. J. Genin; T. J. Poel; Y. Yagi; C. Biles; I. Althaus; B. J. Keiser; L. A. Kopta; J. M. Friis; F. Reusser; W. J. Adams; R. A. Olmsted; R. L. Voorman; R. C. Thomas und D. L. Romero, Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267–5275.
21. R. Silvestri; M. Artico; B. Bruno; S. Massa; E. Novelino; G. Greco; M. E. Marongiu; A. Pani; A. De Montis und P. La Colla; Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139–148.
22. A. Fredenhagen; F. Petersen; M. Tintelnot-Blomley; J. Rosel; H. Mett und P. J. Hug; Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysospoderium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395–401.
23. M. Kato; K. Ito; S. Nishino; H. Yamakuni; H. Takasugi; New 5-HT₃ (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351–1357.
24. V. Levacher; R. Benoit; J. Duflos; G. Dupas; J. Bourguignon; G. Queguiner; Broadening the scope of NADH models by using chiral und non chiral pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429–440.
25. (a) I. Mahadevan; M. Rasmussen, Synthesis of pyrrolopyridines (Azaindoles); J. Het. Chem., 1992, 29, 359–367. (b) D. Hands; B. Bishop; M. Cameron; J. S. Edwards; I. F. Cottrell; S. H. B. Wright; A convient method for the preparation of 5-, 6- and 7-azaindoles and their derivatives. Synthesis, 1996, 877–882. (c) D. Dobson; A. Todd; J. Gilmore, The Synthesis of 7-Alkoxyindoles. Synth. Commun. 1991, 21, 611–617.
26. T. Sakamoto; Y. Kondo; S. Iwashita; H. Yamanaka, Condensed Heteroaromatic Ring Systems. XII. Synthesis of Indole Derivatives from Ethyl 2-Bromocarbanilates. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 1823–1828.
27. L. P. Shadrina; Yu. P. Dormidontov; V. G. Ponomarev; I. I. Lapkin, Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles; Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206–1209.
28. T. V. Sycheva; N. M. Rubtsov; Yu. N. Sheinker; L. N. Yakhontov, Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100–106.
29. H. Li; X. Jiang; Y.-H. Ye; C. Fan; T. Romoff; M. Goodman, 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91–93.
30. (a) M. Desai; J. W. H. Watthey; M. Zuckerman, A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85–86. (b) M. Adamczyk; J. R. Fino, Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470–474. (c) K. Rossen; S. A. Weissman; J. Sager; R. A. Reamer; D. Askin; R. P. Volante; P. J. Reider, Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419–6422. (d) T. Wang; Z. Zhang; N. A. Meanwell, Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661–7662. (e) T. Wang; Z. Zhang; N. A. Meanwell, Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines, J. Org. Chem. 2000, 65, 4740–4742.
31. N. Harada; T. Kawaguchi; I. Inoue; M. Ohashi; K. Oda; T. Hashiyama; K. Tsujihara, Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134–137.
32. I. Antonini; F. Claudi; G. Cristalli; P. Franchetti; M. Crifantini; S. Martelli, Synthesis of 4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem, 1982, 25, 1258–1261.
33. (a) S. W. Schneller; J.-K. Luo, Synthesis of 4-amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem, 1980, 45, 4045–4048. (b) M. Wozniak; M. Grzegozek, Amination of 4-nitroquinoline with liquid methylamine/Potassium Permanganate, Chemistry of Heterocyclic Compounds 1998, 837–840.
34. S. Shiotani; K. Tanigochi, Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substituents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, -[3,2-b]-, -[2,3-c]- und -[3,2-c]pyridine. J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 901–907.
35. S. Minakata; M. Komatsu; Y. Ohshiro, Regioselective functionalization of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661–663.
36. L. H. Klemm; R. Hartling, Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Heterocyclic Chem., 1976, 13, 1197–1200.
37. S. Shiotani; K. Taniguchi, Furopyridines. XXIII [1]. Synthesis and Reactions of Chloropyridine Derivatives of Furo[2,3-b]-, -[2,3-c]- und -[3,2-c]pyridine. J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 925–929.
38. M. Hayashida; H. Honda; M. Hamana, Deoxygenative 2-Alkoxylation of Quinoline 1-Oxide. Heterocycles 1990, 31, 1325–1331.
39. Y. Miura; S. Takaku; Y. Fujimura; M. Hamana, Synthesis of 2,3-Fused quinolines from 3-Substituted Quinoline 1-Oxide. Part 1. Heterocycles, 1992, 34, 1055–1063.
40. M. A. Solekhova; Yu. V. Kurbatov, A New Reaction of Reductive Amination of Quinoline N-Oxide with 2-Aminopyridine, Zh. Org. Khim., 1996, 32, 956.
41. (a) J. B. Regnouf De Vains; A. L. Papet; A. Marsura. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines, J. Het. Chem., 1994, 31, 1069–1077. (b) Y. Miura; M. Yoshida; M. Hamana, Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II. Heterocycles, 1993, 36, 1005–1016. (c) V. E. Profft; W. Rolle, Über 4-Merkaptoverbindungen des 2-Methylpyridins, J. Prakt Chem., 1980, 283 (11), 22–34.
42. R. Nesi; D. Giomi; S. Turchi; P. Tedeschi; F. Ponticelli, A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine system, Synth. Comm., 1992, 22, 2349–2355.
43. (a) A. Walser; G. Zenchoff; R. I. Fryer, Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378–1381. (b) G. Barker; G. P. Ellis, Benzopyrone. Part I. 6-Amino- und 6-hydroxy-2-substituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230–2233.
44. N. R. Ayyangar; R. J. Lahoti; T. Daniel, An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone und mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627–631.
45. I. Mahadevan; M. Rasmussen, Ambident heterocyclic reactivity: The Alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes), Tetrahedron, 1993, 49, 7337–7352.
46. (a) T. Sakamoto; K. Ohsawa, Palladium-catalyzed cyanation of aryl and heteroaryl iodides with copper(I) cyanide. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1999, 2323–2326. (b) F. Halley; X. Sava, Synthesis of 5-cyanoindazole and 1-methyl and 1-aryl-5-cyanoindazoles. Synth. Commun. 1997, 27, 1199–1207. (c) S. Yamaguchi; M. Yoshida; I. Miyajima; T. Araki; Y. Hirai, The Synthesis of Benzofuroquinolines, X. Some Benzofuro[3,2-c]isoquinoline Derivatives. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1517–1519. (d) D. J. H. Funhoff; H. A. Staab, Cyclo[d.e.d.e.e.d.e.d.e.e]decakisbenzene, a New Cycloarene. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 742.
47. V. Klimesova; M. Otcenasek; K. Waisser, Potential antifungal agents. Synthesis and activity of 2-alkylthiopyridine-4-carbothioamides. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 389–395.
48. A. Katritzky; S. Rachwal; T. P. Smith; P. J. Steel, Synthesis and Reactivity of 2,6-Diamino-4-methyl-3-pyridinecarbonitrile. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 979–984.
49. (a) M. Miletin; J. Hartl; M. Machacek, Synthesis of Some Amides of 2-Alkyl-4-pyridinecarboxylic Acids and Their Photosynthesis-Inhibiting Activity. Collect Czech. Chem. Commun. 1997, 62, 672–678; (b) S. Shiotani; K. Taniguchi, Furopyridines. XVII [1]. Cyanation, Chlorination and Nitration of Furo[3,2-b]pyridine N-Oxide. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1051–1056. (c) A. El Hadri,; G. Leclerc, A Convenient Synthesis of cis-4-(Sulfomethyl)-piperidine-2-carboxylic Acid: NMR Assignment. J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 631–635.
50. (a) F. R. Heirtzler, Preparation of Non-Symmetrical 2,3-Bis-(2,2'-oligopyridyl)pyrazines via 1,2-Disubstituted Ethanones. Synlett. 1999, 1203–1206. (b) T. Norrby; A. Roerje; L. Zhang; B. Aakermark, Regioselective Functionalization of 2,2'-Bipyridine and Transformations into Unsymmetric Ligands for Coordination Chemistry. Acta Chem. Scand. 1998, 52, 77–85.
51. (a) Sitsun'van; E. Ya. Borisova; P. V. Golovkov; O. T. Burdelev; N. A. Guzeneva; M. I. Cherkashin; G. A. Tolstikov, Zh. Org. Khim. 1995, 31, 1169–1172. (b) S. H. Reich; M. Melnick; M. J. Pino; M. A. M. Fuhry; A. J. Trippe; K. Appelt; J. F. Davies II; B.-W. Wu; L. Musick, Structure-Based Design and Synthesis of Substituted 2-Butanols as Nonpeptidic Inhibitors of HIV Protease: Secondary Amide Series. J. Med. Chem. 1996, 39, 2781–2794. (c) Yu. N. Salfetnikova; A. V. Vasil'ev; A. P. Rudenko, Zh. Org. Khim. 1998, 34, 888–894.
52. (a) A. R. Oki; R. J. Morgan, An Efficient Preparation of 4,4'-Dicarboxy-2,2'-bipyridine. Synth. Commun. 1995, 25, 4093–4097. (b) N. Garelli; P. Vierling, Synthesis of New Amphiphilic Perfluoroalkylated Bipyridines. J. Org. Chem. 1992, 57, 3046–3051. (c) J. Koyama; T. Ogura; K. Tagahara, Diels-Alder Reaction of 1,2,3-Triazine with Aldehyde Enamine. Heterocydes 1994, 38, 1595–1600.
53. (a) M. Yasuda; D. L. Boger, Streptonigrin and Lavendacymin Partial Structures. Preparation of 7-Amino-2-(2'-pyridyl)quinoline-5,8-quinone-6'-carboxylic Acid: A Probe for the Minimum, Potent Pharmacophodere of the Naturally Occurring Antitumor-Antibiotics. J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1253–1260. (b) R. Levine; J. K. Sneed, The Relative Reactivities of the Isomeric Methyl Pyridinecarboxylate in the Acylation of Certain Ketones. The Synthesis of β-Diketones Containing Pyridine Rings. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 5614–5616. (c) M. Z. Hoemann; A. Melikian-Badalian; G. Kumarave; J. R. Hauske, Solid-Phase Synthesis of Substituted Quinoline und Isoquinoline Derivatives Using Heterocyclic N-oxide Chemistry. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4749–4752.
54. (a) M. H. Norman; F. Navas III; J. B. Thompson; G. C. Rigdon, Synthesis and Evaluation of Heterocyclic Carboxamides as Potential Antipsychotic Agents. J. Med. Chem. 1996, 39, 4692–4703. (b) B. S. Jursic; Z. Zdravkovski, A Simple Preparation of Amides from Acids und Amines by Heating of Their Mixture. Synth. Commun. 1993, 23, 2761–2770. (c) L. Strekowski; Y. Gulevich; T. C. Baranowski; A. N. Parker; A. S. Kiselyov; S.-Y. Lin; F. A. Tanious; W. D. Wilson, Synthesis and Structure-DNA Binding Relationship Analysis of DNA Triple-Helix Specific Intercalators. J. Med. Chem. 1996, 39, 3980–3983. (d) G. Shi; S. Takagishi; M. Schlosser, Metalated Fluoropyridines und Fluoroquinolines as Reactive Intermediates: New Ways for Their Regioselective Generation. Tetrahedron 1994, 50, 1129–1134.
55. B. K. Chen; K. Saksela; R. Andino; D. Baltimore, Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, 68, 654–660.
56. G. J. Clark; L. W. Deady, "Synthetic Uses of the Sequential Ring Positional Reactivity in Pyridin-3-ol and Derivatives" Aust J. Chem. 1981, 34, 927–932.
57. H. J. Anderson; C. E. Loader; A. Foster, "Pyrrole chemistry. XXII. A "one-pot" synthesis of some 4-acylpyrrole-2-carboxaldehydes from pyrrole" Can. J. Chem. 1980, 58, 2527–2530.
58. H. Suzuki; C. Iwata; K. Sakurai; K. Tokumoto; H. Takahashi; M. Hanada; Y. Yokoyama; Y. Murakami, "A General Synthetic Route for 1-Substituted 4-Oxygenated β-Carbolines (Synthetic Studies on Indoles and Related Compounds 41)" Tetrahedron, 1997, 53(5), 1593–1606.
59. A. Marfat and R. P. Robinson; "Azaoxindole Derivatives" US-Patent 5,811,432 1998.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die wirksame antivirale Mittel, insbesondere Hemmer des HIV sind.
wobei:
ausgewählt ist;
R₁, R₂, R₃, R₄, jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Halogen, CN, Phenyl, Nitro, OC(O)R₁₅, C(O)R₁₅, C(O)OR₁₆, C(O)NR₁₇R₁₈, OR₁₉, SR₂₀ und NR₂₁R₂₂ ausgewählt sind;
R₁₅ unabhängig aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl und C₄-C₆-Cycloalkenyl ausgewählt ist;
R₁₆, R₁₉ und R₂₀ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl substituiert, mit 1 bis 3 Halogenatomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Sauerstoff oder Schwefel sind, an welchen R₁₆, R₁₉ oder R₂₀ gebunden sind;
R₁₇ und R₁₈ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₃-C₆-Alkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₁₇ und R₁₈ gebunden sind;
R₂₁, und R₂₂ jeweils unabhängig voneinander aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, C₃-C₆-Alkinyl und C(O)R₂₃ ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₃-C₆-Alkenyls oder C₄-C₆-Cycloalkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₂₁, und R₂₂ gebunden sind;
R₂₃ aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₂-C₆-Alkinyl ausgewählt ist;
R₅ für (O)_m steht, wobei m 0 oder 1 ist;
n gleich 1 oder 2 ist;
R₆ aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C(O)R₂₄, C(O)OR₂₅, C(O)NR₂₆R₂₇, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt ist; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₃-C₆-Alkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₆ gebunden ist;
R₂₄ aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt ist;
R₂₅ aus C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkenyl ausgewählt ist; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Sauerstoff sind, an welchen R₂₅ gebunden ist;
R₂₆ und R₂₇ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₃-C₆-Alkenyls oder C₅-C₆-Cycloalkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₂₆ und R₂₇ gebunden sind;
R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆Cycloalkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, CR₂₈R₂₉OR₃₀, C(O)R₃₁, CR₃₂(OR₃₃)OR₃₄, CR₃₅NR₃₆R₃₇, C(O)OR₃₈, C(O)NR₃₉R₄₀, CR₄₁R₄₂F, CR₄₃F₂ und CF₃ ausgewählt sind;
R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₅, R₄₁, R₄₂ und R₄₃ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C₂-C₆-Alkinyl und C(O)R₄₄, ausgewählt sind;
R₃₃, R₃₄ und R₃₈ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Sauerstoff sind, an welchen R₃₄ und R₃₈ gebunden sind;
R₃₆ und R₃₇ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₃₆ und R₃₇ gebunden sind;
R₃₉ und R₄₀ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₃₉ und R₄₀ gebunden sind;
R₄₄ aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₂-C₆-Alkinyl ausgewählt ist;
Ar aus
ausgewählt ist;
A₁, A₂, A₃, A₄, A₅, B₁, B₂, B₃, B₄, C₁, C₂, C₃, D₁, D₂ und D₃ jeweils unabhängig voneinander aus H, CN, Halogen, NO₂, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, OR₄₅, NR₄₆R₄₇, SR₄₈, N₃ und CH(-N=N-)-CF₃ ausgewählt sind;
R₄₅ aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt ist; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Sauerstoff sind, an welchen R₄₅ gebunden ist;
R₄₆ und R₄₇ jeweils unabhängig voneinander aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, C₃-C₆-Alkinyl und C(O)R₅₀ ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₅-C₆-Alkenyls oder C₄-C₆-Cycloalkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₄₆ und R₄₇ gebunden sind;
R₄₈ aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C₃-C₆-Alkinyl und C(O)R₄₉ ausgewählt ist; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Schwefel sind, an welchen R₄₈ gebunden ist;
R₄₉ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht; und
R₅₀ aus H, C₁-C₆-Alkyl und C₃-C₆-Cycloalkyl ausgewählt ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R₂-R₄ unabhängig für H, -OCH₃, -OCH₂CF₃, -OiPr, -OnPr, Halogen, CN, NO₂, C₁-C₆-Alkyl, NHOH, NH₂, Ph, SR₂₀ oder N(CH₃)₂ steht.
Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei ein oder zwei der Reste R₇-R₁₄ unabhängig Methyl sind und die anderen Substituenten für Wasserstoff stehen.
Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei einer der Reste A₁–A₅, B₁–B₄, C₁–C₃ oder D₁–D₃ entweder Wasserstoff, Halogen oder Amino ist und die restlichen Substituenten für Wasserstoff stehen.
Auch bevorzugt sind Verbindungen der nachstehenden Formel:
wobei:
R₂ für H, F, Cl, Br, OMe, CN oder OH steht;
R₄ für C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)NHEt, Ph oder -C(O)CH₃ steht;
n gleich 2 ist;
R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig H oder CH₃ sind, mit der Maßgabe, dass bis zu 2 dieser Substituenten Methyl sein können;
R₁ für Wasserstoff steht;
R₅ unsubstituiert ist und
R₆ für Wasserstoff oder Methyl steht.
Eine am stärksten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon mit der Formel
wobei:
R₂ für H, -OCH₃, -OCH₂CF₃, -OPr, Halogen, CN, NO₂ oder NHOH steht;
R₄ für H, Halogen, CN oder Hydroxy steht;
Ein oder zwei der Reste R₇–R₁₄ für Methyl stehen und die restlichen für Wasserstoff stehen;
n gleich 2 ist;
R₁ für Wasserstoff steht;
R₅ für (O)_m steht, wobei m gleich 0 ist und
R₆ für Wasserstoff, Methyl oder Allyl steht.
Eine andere am stärksten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der nachstehenden Formel:
wobei:
R₂ aus H, F, Cl, Br, OMe, CN und OH ausgewählt ist;
R₄ aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)NHEt, Phenyl und -C(O)CH₃ ausgewählt ist.
n gleich 2 ist;
R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig H oder CH₃ sind, mit der Maßgabe, dass 0 bis 2 der Reste R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für CH₃ stehen können und die restlichen Reste R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für H stehen und
R₆ für H oder CH₃ steht.
Eine andere am stärksten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel:
wobei:
R₄ aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)NHEt, Phenyl und -C(O)CH₃ ausgewählt ist,
n gleich 2 ist;
R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig H oder CH₃ sind, mit der Maßgabe, dass 0 bis 2 der Reste R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für CH₃ stehen können und die restlichen Reste R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für H stehen; und
R₆ für H oder CH₃ steht.
Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung asymmetrische Zentren besitzen können und deshalb als Gemische aus Diastereomeren und Enantiomeren auftreten, schließt die vorliegende Erfindung die einzelnen diastereomeren und enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel I ein.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung ist ein Arzneimittel, das eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfasst.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Säugern, die mit einem Virus wie HIV infiziert sind, durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Säuger.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Säugern, die mit einem Virus wie HIV infiziert sind, durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer antiviral wirksamen Menge eines AIDS-Behandlungsmittels, das aus (a) einem antiviralen Mittel gegen AIDS; (b) einem Infektionen verhindernden Mittel; (c) einem Immunmodulator und (d) Hemmern gegen das Eindringen von HIV ausgewählt ist, an den Säuger.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die präparativen Verfahren und die Wirksamkeit der neuen Azaindolpiperazindiamidanaloga der Formel I gegen HIV-1 sind nachstehend zusammengefasst. Die Definition verschiedener Begriffe folgt.
Der Begriff "C₁-C₆-Alkyl", wie er hier und in den Ansprüchen verwendet wird, (sofern der Zusammenhang nichts anderes angibt) bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl und dergleichen. In ähnlicher Weise schließt "C₁-C₆-Alkenyl" oder "C₁-C₆-Alkinyl" gerad- oder verzweigtkettige Reste ein.
"Halogen" betrifft Chlor, Brom, Iod oder Fluor.
Physiologisch verträgliche Salze und Prodrugs der hier offenbarten Verbindungen liegen im Bereich dieser Erfindung. Der Begriff "pharmakologisch verträgliches Salz", wie er hier und in den Ansprüchen verwendet wird, soll ungiftige Basenadditionssalze einschließen. Geeignete Salze schließen diejenigen ein, die von organischen und anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie, ohne Einschränkung, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Sulfinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure und dergleichen. Der Begriff "pharmakologisch verträgliches Salz", wie er hier verwendet wird, soll auch Salze saurer Gruppen, wie ein Carboxylat, mit solchen Gegenionen wie Ammonium, Alkalimetallsalze, insbesondere Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalze, insbesondere Calcium oder Magnesium, und Salze mit geeigneten organischen Basen, wie Niederalkylamine (Methylamin, Ethylamin, Cyclohexylamin und dergleichen) oder mit substituierten Niederalkylaminen (z.B. Hydroxyl-substituierte Alkylamine, wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan) oder mit Basen, wie Piperidin oder Morpholin, einschließen.
Gemäß der Verwendung der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "antiviral wirksame Menge" die Gesamtmenge jeder wirksamen Komponente, die ausreicht, um einen bedeutenden Vorteil für den Patienten, d.h. Heilung akuter Beschwerden, zu zeigen, was durch Hemmung der HIV-Infektion gekennzeichnet ist. Wenn er für einen einzelnen wirksamen Bestandteil, allein verabreicht, angewandt wird, betrifft der Begriff diesen Bestandteil allein. Wenn er für eine Kombination angewandt wird, betrifft der Begriff kombinierte Mengen der wirksamen Bestandteile, die zu der therapeutischen Wirkung führen, ob sie in Kombination, nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden. Die Begriffe "behandeln, Behandeln, Behandlung" wie er hier und in den Ansprüchen verwendet wird, bedeutet Verhindern oder Verbessern von Erkrankungen, die mit einer HIV-Infektion verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf Kombinationen der Verbindungen mit einem oder mehreren Mitteln, die bei der Behandlung von AIDS verwendbar sind, gerichtet. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser Erfindung, ob in Zeiträumen vor der Einwirkung und/oder nach der Einwirkung, in Kombination mit wirksamen Mengen der antiviralen AIDS-Mittel, Immunmodulatoren, Antiinfektiosa oder Impfstoffe, wie denjenigen in der folgenden Tabelle, wirksam verabreicht werden.
ANTIVIRALE MITTEL
IMMUNMODULATOREN
ANTIINFEKTIOSA
Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung hier in Kombinationen verwendet werden, die mehr als drei Arzneistoffe gegen HIV einschließen. Kombinationen aus vier oder sogar fünf HIV-Arzneistoffen werden untersucht und es wird erwartet, dass die Verbindungen dieser Erfindung eine nützliche Komponente solcher Kombinationen sind.
Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung hier in Kombination mit einer anderen Klasse von Mitteln zum Behandeln von AIDS verwendet werden, die Hemmer gegen das Eindringen von HIV genannt werden. Beispiele solcher Hemmer gegen das Eindringen von HIV werden in DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), S. 1355–1362; CELL, Bd. 9, S. 243–246, 29. Okt. 1999; und DRUG DISCOVERY TODAY, Bd. 5, Nr. 5, Mai 2000, S. 183–194, diskutiert.
Selbstverständlich ist der Bereich von Kombinationen der Verbindungen dieser Erfindung mit antiviralen AIDS-Mitteln, Immunmodulatoren, Antiinfektiosa, Hemmern gegen das Eindringen von HIV oder Impfstoffen nicht auf die Liste in der vorstehenden Tabelle beschränkt, sondern schließt im Prinzip eine beliebige Kombination mit einem beliebigen Arzneimittel, das zur Behandlung von AIDS verwendbar ist, ein.
Bevorzugte Kombinationen sind gleichzeitige oder abwechselnde Behandlungen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und einem Hemmer der HIV-Protease und/oder einem Nicht-Nukleosid-Hemmer der reversen HIV-Transkriptase. Eine optionale vierte Komponente in der Kombination ist ein Nukleosid-Hemmer der reversen HIV-Transkriptase, wie AZT, 3TC, ddC oder ddI. Ein bevorzugter-Hemmer der HIV-Protease ist Indinavir, das das Sulfatsalz des N-(2(R)-Hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)piperazinyl))pentanamidethanolats ist und gemäß US 5,413,999 synthetisiert wird. Indinavir wird im Allgemeinen dreimal am Tag in einer Dosierung von 800 mg verabreicht. Andere bevorzugte Protease-Hemmer sind Nelfinavir und Ritonavir. Ein anderer bevorzugter Hemmer der HIV-Protease ist Saquinavir, das in einer Dosierung von 600 oder 1200 mg dreimal täglich verabreicht wird. Schließlich kann ein neuer Protease-Hemmer, BMS-232632, der gegenwärtig klinischen Versuchen unterzogen wird, ein bevorzugter Hemmer werden. Bevorzugte Nicht-Nukleosid-Hemmer der reversen HIV-Transkriptase schließen Efavirenz ein. Die Herstellung von ddC, ddI und AZT wird auch in EP 0,484,071 beschrieben. Diese Kombinationen können unerwartete Wirkungen auf die Begrenzung der Ausbreitung und des Ausmaßes der HIV-Infektion aufweisen. Bevorzugte Kombinationen schließen die mit den folgenden ein: (1) Indinavir mit Efavirenz und gegebenenfalls AZT und/oder 3TC und/oder ddI und/oder ddC; (2) Indinavir und irgendeines von AZT und/oder ddI und/oder ddC und/oder 3TC, insbesondere Indinavir und AZT und 3TC; (3) Stavudin und 3TC und/oder Zidovudin; (4) Zidovudin und Lamivudin und 141 W94 und 1592U89; (5) Zidovudin und Lamivudin.
In solchen Kombinationen können die Verbindung der vorliegenden Erfindung und andere Wirkstoffe getrennt oder zusammen verabreicht werden. Außerdem kann die Verabreichung eines Elements vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung anderer Mittel erfolgen.
Stamm-Azaindole, wie 4-Azaindol, 5-Azaindol, 6-Azaindol oder 7-Azaindol, werden durch die Verfahren hergestellt, die in der Literatur beschrieben sind (Mahadevan et al., Lit. 25(a) oder Hands et al. Lit. 25 (b)) oder sind von Handelsquellen erhältlich (7-Azaindol von Aldrich Co.). Diese Literaturangabe und ähnliche Literaturangaben zeigen einige Beispiele substituierter Azaindole. Ein im Fachgebiet erfahrener Chemiker kann erkennen, dass die allgemeine Methodik auf Azaindole erweitert werden kann, die andersartige Substituenten in den Ausgangsmaterialien aufweisen. Azaindole werden auch über die Wege hergestellt, die in Schema 1 und Schema 2 beschrieben sind.
Schema 1
In Schema 1 wird die Bartoli-Indol-Synthese (Dobson et al., Lit. 25 (C)) erweitert, um substituierte Azaindole herzustellen. Nitropyridin 22 wurde bei –78°C mit einem Überschuss Vinylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufwärmen auf –20°C stellt die Umsetzung das gewünschte Azaindol 1 bereit. Im Allgemeinen sind diese Temperaturbereiche optimal, aber bei speziellen Beispielen können sie üblicherweise um nicht mehr als 20°C verändert werden, aber gelegentlich um mehr, um die Ausbeute zu optimieren. Das Vinylmagnesiumbromid kann im Handel als Lösung in Tetrahydrofuran erhalten werden oder kann manchmal besser unter Verwendung von Literaturverfahren, die im Fachgebiet gut bekannt sind, frisch aus Vinylbromid und Magnesium hergestellt werden. Vinylmagnesiumchlorid kann auch bei einigen Beispielen verwendet werden.
Schema 2
In Schema 2 wird Acetylen an ein Halogenpyridin 23 unter Verwendung eines Pd(0)-Katalysators gekuppelt, wobei 24 geliefert wird. Anschließende Behandlung mit Base bewirkt eine Cyclisierung von 24, wobei Azaindol 1 hervorgebracht wird (Sakamoto et al., Lit. 26). Geeignete Basen für den zweiten Schritt schließen Natriummethoxid oder andere Natrium-, Lithium- oder Kaliumalkoxidbasen ein.
Allgemeine Verfahren, um das Azaindolpiperazindiamid 5 der Formel I herzustellen, sind in Schema 3 und Schema 4 beschrieben.
Schema 3
Ein Azaindol 1 wurde mit MeMgI (Methylmagnesiumiodid) und ZnCl₂ (Zinkchlorid), gefolgt von der Zugabe von ClCOCOOMe (Chloroxoessigsäuremethylester) umgesetzt, wobei der Azaindolglyoxylmethylester 2 (Shadrina et al., Lit. 27) hervorgebracht wurde. In einer anderen Ausführungsform kann Verbindung 2 durch Umsetzung des Azaindols 1 mit einem Überschuss ClCOCOOMe in Gegenwart von AlCl₃ (Aluminiumchlorid) hergestellt werden (Sycheva et al., Lit. 28). Hydrolyse des Methylesters 2 bringt ein Kaliumsalz 3 hervor, das mit monobenzoylierten Piperazin-Derivaten 4 in Gegenwart von DEPBT (3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on) und N,N-Diisopropylethylamin, das allgemein als Hünig-Base bekannt ist, gekuppelt wird, wobei das Azaindolpiperazindiamid 5 bereitgestellt wird (Li et al., Lit. 29). Die monobenzoylierten Piperazin-Derivate 4 können gemäß gut bewährten Verfahren, wie denjenigen, die von Desai et al., Lit. 30(a), Adamczyk et al., Lit. 30(b), Rossen et al., Lit. 30(c), und Wang et al., Lit. 30(d) und Lit. 30(e) beschrieben sind, hergestellt werden.
Schema 4
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von 5 umfasst das Behandeln eines Azaindols 1, das durch in der Literatur beschriebene Verfahren oder aus Handelsquellen erhalten wird, mit MeMgI und ZnCl₂, gefolgt von der Zugabe von ClCOCOCl (Oxalylchlorid) entweder in THF (Tetrahydrofuran) oder Ether, wobei ein Gemisch der gewünschten Produkte Glyoxylchlorid 6 und Acylchlorid 7 hervorgebracht wird, Schema 4. Das erhaltene Gemisch aus Glyoxylchlorid 6 und Acylchlorid 7 wird dann mit monobenzoylierten Piperazin-Derivaten 4 unter basischen Bedingungen gekuppelt, wobei Produkt 5 als Gemisch aus zwei Verbindungen (n = 1 und 2) hervorgebracht wird.
Allgemeine Wege zum weiteren Funktionalisieren von Azaindolringen sind in Schema 5 gezeigt. Es sollte erkannt werden, dass das Symbol Rx dafür gedacht ist, eine allgemeine Beschreibung der restlichen Substituenten von R₄ bis R₂, die sich am Azaindolring befinden, darzustellen. Wie in Schema 5 dargestellt, kann das Azaindol unter Verwendung von mCPBA (meta-Chlorperbenzoesäure) in Aceton oder DMF (Dimethylformamid) zum entsprechenden N-Oxid-Derivat 8 oxidiert werden (Gl. 1, Harada et al., Lit. 31 und Antonini et al., Lit. 32). Das N-Oxid 8 kann unter Verwendung gut dokumentierter Reagentien, wie Phosphoroxychlorid (POCl₃) (Gl. 2, Schneller et al., Lit. 33(a)) oder Phosphortribromid (Gl. 2, Wozniak et al., Ref, 33(b)), Grignard-Reagentien RMgX (R = Alkyl, X = Cl, Br oder I) (Gl. 4, Shiotani et al., Lit. 34), Trimethylsilylcyanid (TMSCN) (Gl. 5, Minakata et al., Lit. 35), Ac₂O (Gl. 6, Klemm et al., Lit. 36), einem Thiol über ein Natriumthiolat oder andere Thiolate (Gl. 7, Shiotani et al., Lit. 37), einem Alkohol über Metallalkoxide wie in Lit. 37 oder Gl. 8 (Hayashida et al., Lit. 38) und einem Amin (Gl. 9, unter Verwendung von Ammoniak oder einem Amin in Gegenwart von TsCl in Chloroform/Wasser wie bei Miura et al., Lit. 39; oder unter ähnlichen Bedingungen, aber mit 10%iger wässr. NaOH-Lösung, auch eingeschlossen, wie bei Solekhova et al., Lit. 40) zu einer Vielfalt von substituierten Azaindol-Derivaten umgewandelt werden. Unter solchen Bedingungen kann (jeweils) ein Chlor- oder Bromatom, eine Nitrilgruppe, Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Thiolgruppe, Alkoxygruppe und Aminogruppe in den Pyridinring eingeführt werden. In ähnlicher Weise wandelt Tetramethylammoniumfluorid (Me₄NF) N-Oxide 8 in Fluorazaindole (Gl. 3) um. Eine weitere standardmäßige Modifikation der OH-Gruppe wird auch eine Alkoxyfunktionalität (Gl. 6) bereitstellen.
Schema 5
Nitrierung des Azaindol-N-oxids führt zur Einführung einer Nitrogruppe in den Azaindolring, wie in Schema 6 gezeigt (Gl. 10, Antonini et al., Lit. 32). Die Nitrogruppe kann anschließend durch eine Vielfalt nucleophiler Mittel, wie OR, NR¹R² oder SR, in gut bewährter chemischer Art und Weise ersetzt werden (Gl. 11, Regnouf De Vains et al., Lit. 41(a), Miura et al., Lit. 41(b), Profft et al., Lit. 41(c)). Die resultierenden N-Oxide 16 werden unter Verwendung von Phosphortrichlorid (PCl₃ (Gl. 12, Antonini et al., Lit. 32, und Nesi et al., Lit. 42) oder anderen Reduktionsmitteln leicht zum entsprechenden Azaindol 17 reduziert. In ähnlicher Weise kann nitrosubstituiertes N-Oxid 15 unter Verwendung von Phosphortrichlorid (Gl. 13) zum Azaindol 18 reduziert werden. Die Nitrogruppe der Verbindung 18 kann durch sorgfältiges Auswählen unterschiedlicher Reduktionsbedingungen entweder zu einem Hydroxylamin (NHOH) (Gl. 14, Walser et al., Lit. 43(a), und Barker et al., Lit. 43(b)) oder einer Aminogruppe (NH₂) (Gl. 15, Nesi et al., Lit. 42, und Ayyangar et al., Lit. 44) reduziert werden.
Schema 6
Die Alkylierung des Stickstoffatoms in Position 1 der Azaindol-Derivate kann unter Verwendung von NaH als Base, DMF als Lösungsmittel und einem Alkylhalogenid oder -sulfonat als Alkylierungsmittel gemäß einem Verfahren, das in der Literatur beschrieben ist (Mahadevan et al., Lit. 45) (Gl. 16, Schema 7) erreicht werden.
Schema 7
Halogenide können unter Verwendung gut bewährter Verfahren zu einer Vielfalt an Funktionalitäten, wie einem Nitril (Gl. 17), einer Aminogruppe (Gl. 18) und/oder einer Alkoxygruppe (Gl. 19) (Schema 8) umgewandelt werden. Beispiele dieser Typen von Umwandlungen, wie in Gl. 17 dargestellt, sind bei Sakamoto et al. (Lit. 46(a)), bei der ein Kupfercyanid verwendet wird, um ein Nitril aus einem Halogenid zu bilden, Halley et al. (Lit. 46(b)), die Nitrile über Kupfer(I)cyanid in DMF bereitstellt, Yamaguchi et al. (Lit. 46(c)), Funhoff et al. (Lit. 46(d)), die CuCN in NMP verwendet, und Shiotani et al. (Lit. 37) gezeigt. Typischerweise erfordert die Umsetzung von CuCN zum Ersetzen eines Halogenids Erwärmen. Es ist gefunden worden, dass Temperaturen, wie 145°C für 18 h, bevorzugt sind, aber diese Bedingungen können verändert werden. Die Temperatur kann um bis zu 100°C erhöht oder abgesenkt werden und die Reaktionszeiten können von so wenig wie 30 Minuten bis so lange wie 80 h in Abhängigkeit von der Umsetzungstemperatur und dem Substrat variieren. Als Alternative zu Gl. 17 verwenden Klimesova et al. eine primäre Amidvorstufe (die von der Carbonsäure kommen kann, wie es an anderer Stelle beschrieben ist) und Phosphoroxychlorid, um ein Nitril zu erzeugen (Lit. 47) und Katritzky et al. (Lit. 48). Wie in Gl. 18 gezeigt, können Halogenide mit Aminen oder Ammoniak ersetzt werden. Einige Beispielbedingungen sind bei Shiotani et al., Literaturangabe 37, und bei Katritzky et al., Literaturangabe 48, enthalten. Zum Beispiel wird Erwärmen des Halogenids 9 in einem Überschuss eines primären oder sekundären Amins als Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur (oder zwischen 20°C und 200°C) zum Ersatz des Halogenids führen, wobei Amine 27 bereitgestellt werden. Im Fall von Ammoniak oder flüchtigen Aminen kann ein Druckreaktor, wie er von Katritzky et al. in Literaturangabe 48 beschrieben ist, verwendet werden, um die Umsetzung auszuführen, ohne das flüchtige Amin während des Erwärmens zu verlieren. Die Umsetzungen können durch DC oder Flüssigkeitschromatographie überwacht werden und die Reaktionstemperatur kann erhöht werden, bis eine Umsetzung beobachtet wird. Kolösungsmittel, wie Dioxan oder Pyridin, können verwendet werden, wenn das Amin kostspielig ist. Ein alternatives Verfahren würde die modifizierten Palladium-Katalyse-Verfahren von Hartwig (Yale) oder Buchwald (MIT) verwenden, um einen Ersatz unter milderen Bedingungen herbeizuführen. Wie in Gl. 19 des Schemas 8 gezeigt, können Alkoxide verwendet werden, um Halogenatome in 9 zu ersetzen und Ether 26 bereitzustellen. Typischerweise wird diese Umwandlung am besten dadurch ausgeführt, dass einer Lösung des Stammalkohols Natrium zugesetzt wird, um ein Alkanoat zu erzeugen. In einer anderen Ausführungsform kann eine starke Base, wie NaH oder NaN(SiMe₃)₂, angewandt werden. Die entsprechenden Lithium- oder Kaliumbasen oder Metalle können auch verwendet werden. Üblicherweise wird ein Überschuss Base bezüglich des zu ersetzenden Halogenids angewandt. Zwischen zwei und zwanzig Äquivalenten Alkanoat werden üblicherweise verwendet, wobei zehn bevorzugt sind. Die Umsetzung wird bei Rückfluss oder einer Temperatur zwischen 30°C und 200°C ausgeführt. Typischerweise ist etwa 80°C verwendbar. Die Umsetzung kann vier bis achtzig Stunden beanspruchen, um den Abschluss zu erreichen, wobei Zeiten zwischen 12 und 48 Stunden typisch sind. Wie es vorstehend für Gl. 18 beschrieben ist, kann der Reaktionsablauf überwacht werden. Typische Bedingungen für einen Ersatz mit Natriummethoxid in Methanol werden von Shiotani et al. in Literaturangabe 37 in dem allgemeinen Verfahren bereitgestellt, das zur Herstellung der Beispiele 5a, 5c und 6 der Literaturangabe verwendet wird.
Schema 8
Die Nitrilgruppe kann zu einer Carbonsäure 28 umgewandelt werden (Gl. 20, unter Verwendung wässrigen Natriumhydroxids in Ethanol, wie bei Miletin et al., Lit. 49(a); oder unter Verwendung von KOH in wässrigem Ethanol, wie bei Shiotani et al., Lit. 49(b); oder unter Verwendung von 6 N HCl, wie bei El Hadri et al., Ref 49(c)). Die Nitrilgruppe kann zu einem Ester 29 umgewandelt werden (Gl. 21, unter Verwendung von Natriummethoxid in Methanol, wie bei Heirtzler et al., Lit. 50(a); oder unter Verwendung von HCl in Methanol, wie bei Norrby et al., Lit. 50(b)). Die Nitrilgruppe kann zu einem Amid 30 umgewandelt werden (Gl. 22, unter Verwendung von Schwefelsäure wie bei Sitsun'Van et al., Lit. 51(a); oder unter Verwendung von Essigsäure, tert-Butanol, Schwefelsäure und Acetonitril, wie bei Reich et al., 51(b); oder unter Verwendung von MeOS(O)₂F, wie bei Salfetnikova et al., 51(c)).
Schema 9
In Schema 10 kann die Methylgruppe am Pyridinring unter Verwendung von K₂Cr₂O₇ in 98%iger Schwefelsäure, wie bei Gl. 23, Oki et al., Lit. 52(a); oder unter Verwendung von Chromtrioxid in konz. Schwefelsäure, wie bei Garelli et al., Lit. 52(b); oder unter Verwendung von Selendioxid in Pyridin, wie bei Koyama et al., Lit. 52(c), auch zu einer Carbonsäure 28 oxidiert werden. Die Carbonsäure kann unter Verwendung von HCl in 10%igem Methanol, wie bei Gl. 24, Yasuda et al., Lit. 53(a); oder unter Verwendung von Thionylchlorid, gefolgt von einem Natriumalkylalkoxid, wie bei Levine et al., Lit. 53(b); oder unter Verwendung eines Alkohols und PyBOP in NMM, DMAP und DMF, wie bei Hoemann, Lit. 53(c), zu einem Ester 29 umgewandelt werden. Die Carbonsäure kann unter Verwendung wässriger KOH-Lösung, gefolgt von Oxalylchlorid in Benzol, gefolgt von Triethylamin in Dichlormethan, wie bei Gl. 25, Norman et al., Lit. 54(a); oder durch Erwärmen eines Amins mit der Säure, wie bei Jursic et al., Lit. 54(b); oder durch Kupplung eines Amins an die Säure mit N,N-Carbonyldiimidazol, wie bei Strekowski et al., Lit. 54(c); oder unter Verwendung von Oxalylchlorid in Diethylether und einem Amin, wie bei Shi et al., Lit. 54(d), zu einem Amid 30 umgewandelt werden.
Schema 10
Eine alternative Strategie zur Synthese von Verbindungen, die unterschiedliche Substituenten Ar enthalten, ist in Schema 11 gezeigt. Die Benzamideinheit des Diamids 5 kann selektiv hydrolysiert werden, wobei Zwischenprodukt 31 erhalten wird. Kupplung des Amins 31 mit anderen Carbonsäuren unter Verwendung von DEBPT und unter basischen Bedingungen, die vorstehend für frühere Kupplungen beschrieben sind, stellt andere neue Diamide 5 bereit.
Schema 11
Schema 12
Die Herstellung von Verbindung 35, die in Schema 12 gezeigt ist, wurde von im Handel erhältlichen 32 ausgehend ausgeführt, wie es von G. J. Clark, Literaturangabe 56, beschrieben ist. Die Bartoli-Methodik, die in Schema 1 beschrieben ist, wurde verwendet, um 4-Methoxy-6- azaindol 36 herzustellen. Reduktion der Bromide unter Verwendung einer Transferhydrierung stellte das gewünschte 4-Methoxyindol 37 bereit. Verbindung 36 könnte über selektiven Lithium-Brom-Austausch unter Verwendung von t-BuLi bei kalten Temperaturen zwischen –100 bis –78°C, gefolgt von einem Quenchen mit Ammoniumchlorid in ein trennbares Gemisch aus Monobromiden umgewandelt werden. Die in Schema 3 beschriebene Ausweichmethodik zur Acylierung mit Oxalsäurechlormethylester in der 3-Position wurde auf 37 angewandt, wie gezeigt, und stellte Zwischenprodukt 38 bereit. Die Methodik des Schemas 3 könnte dann verfolgt werden, wobei Verbindung 39 bereitgestellt wird. Während die Methodik in Schema 12 der bevorzugte Weg zum Herstellen der Verbindung 39 und anderer Verbindungen der Formel I ist, wurde ein alternativer Weg, der in Schema 13 dargestellt ist, zum Herstellen solcher Verbindungen entwickelt. Pyrrol 40 wurde über das Verfahren hergestellt, das bei H. J. Anderson, Literaturangabe 57, beschrieben ist; Hydrolyse des Esters 40 unter Verwendung von Standardbedingungen, wie Kaliumhydroxid in Ethanol bei Umgebungstemperatur für ~2 h oder bis zum Abschluss stellte Kalium-2-pyrrolcarboxaldehyd-4-oxoacetat bereit. Eine Lösung aus diesem Carboxylatsalz, N-Benzoylpiperazinhydrochlorid, 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on und Triethylamin in DMF wurde für etwa einen Tag oder bis zum Abschluss gerührt, wobei nach Aufarbeitung und Kristallisation Amid 41 bereitgestellt wurde. Amid/Aldehyd 41 wurde als Aufschlämmung in EtOH eine kurze Zeit von 1 bis 60 Min. gerührt, auf 0°C (oder zwischen –15 und 20°C) abgekühlt und dann wurde mit Glycinmethylesterhydrochlorid, Triethylamin (oder in einer anderen Ausführungsform Hünig-Base, 2,6-Lutidin oder keine Base) und Natriumcyanoborhydrid gerührt, wobei Amin 42 bereitgestellt wurde. Diese Umwandlung könnte auch unter Verwendung von Aldehyd 41, Glycinmethylesterhydrochlorid und Natriumtriacetoxyborhydrid entweder in Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder C₁-C₄-Alkohol-Lösungsmitteln ausgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform könnte die freie Base des Glycinmethylesters in einem der Verfahren substituiert werden und ein Dehydratisierungsmittel, wie Molekularsieb, könnte bei der Umsetzung vor der Zugabe des Borhydrid-Reduktionsmittels angewandt werden. In einer anderen Ausführungsform könnte diese Umwandlung dadurch ausgeführt werden, dass zuerst das Pyrrolstickstoffatom mit einer Benzoyleinheit (aus Benzoylchlorid und tertiärem Amin) oder Benzyleinheit (Benzylbromid, NaH oder DBU in THF) geschützt wird. Die Schutzgruppen können, wenn gewünscht, jeweils unter Verwendung von Hydrolyse mit wässriger Base oder Hydrierung entfernt werden. Der Methylester 42 wurde unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Methanol hydrolysiert, wobei nach Ansäuern mit HCl die entsprechende Carbonsäure bereitgestellt wurde. Die Säure wurde in wasserfreie Methansulfonsäure eingebracht, die Phosphorpentoxid enthielt, das zwischen 15 und 40 Minuten vorgewärmt worden war, und eine kurze Zeit von etwa 15 Minuten, aber üblicherweise weniger als eine Stunde auf etwa 110°C (üblicherweise zwischen 90 und 150°C) erhitzt und dann über Eis gegossen. Acylierung oder Benzoylierung des Produkts unter Verwendung von zum Beispiel modifizierten Schotten-Baumann-Bedingungen (Dichlormethan, Kaliumcarbonat und Benzoylchlorid) stellte Keton 43 bereit. Umsetzung mit Dimethoxypropan und wasserfreier p-Toluolsulfonsäure erzeugte ein Enoletherzwischenprodukt, das nach Umsetzung mit Chloranil Verbindung 39 bereitstellte. Der Enolether kann in einer anderen Ausführungsform unter Verwendung von Orthoessigsäuretrimethylester und einem Sulfonsäure-Katalysator hergestellt werden. Azaindole wie 39 können durch Oxidation zum N-Oxid, gefolgt von einer Umsetzung mit DEPC und TEA oder Phosphoroxychlorid, gefolgt von CuCN in DMF zu Nitrilen funktionalisiert werden, die wandlungsfähige Zwischenprodukte sind. Einzelheiten für Umsetzungen, die 41 in 43–5 unter Verwendung dieser Bedingungen umwandeln, sind an einem ähnlichen Substrat in Literaturangabe 58, nämlich H. Suzuki; C. Iwata; K. Sakurai; K. Tokumoto; H. Takahashi; M. Hanada; Y. Yokoyama; Y. Murakami, Tetrahedron, 1997, 53(5), 1593–1606, beschrieben. Es sollte offensichtlich sein, dass 4b in den Schemata 12 und 13 mit irgendeinem der Substrate, die durch Formel 4 in Schema 4 wiedergegeben werden, ersetzt werden kann. Es sollte auch offensichtlich sein, dass Indol 37, 39, 44 und 45 unter Verwendung einer entsprechenden Chemie ausgearbeitet werden kann, die hier in den Schemata 5–11 beschrieben ist, die eine allgemeine Methodik zur Funktionalisierung der Azaindole beschreiben.
Schema 13
Es sollte beachtet werden, dass 2-Chlor-5-fluor-3-nitropyridin durch das Verfahren in Beispiel 5B der Literaturangabe 59, Marfat et al., hergestellt werden kann. Die Chemie in den Schemata 1 und 3 stellt das Derivat bereit, das der allgemeinen Formel 5 entspricht und einen 6-Azaring und R₂ = F und R₄ = Cl aufweist. Insbesondere wird die Umsetzung von 2-Chlor-5-fluor-3-nitropyridin mit 3 Äquivalenten Vinylmagnesiumbromid unter Verwendung der typischen Bedingungen, die hier beschrieben sind, 4-Fluor-7-chlor-6-azaindol in hoher Ausbeute bereitstellen. Zugabe dieser Verbindung zu einer Lösung aus Aluminiumtrichlorid in Dichlormethan unter Rühren bei Umgebungstemperatur, 30 Minuten später gefolgt von Oxalsäurechlormethyl- oder -chlorethylester stellt einen Ester bereit. Hydrolyse mit KOH, wie in den Standardverfahren hier, stellt ein Säuresalz bereit, das mit Piperazinen 4 (zum Beispiel 1-Benzoylpiperazin) in Gegenwart von DEPBT unter den Standardbedingungen, die hier beschrieben sind, reagiert, wobei die Verbindung 5 bereitgestellt wird, die gerade vorstehend beschrieben ist. Die Verbindung mit dem Benzoylpiperazin ist N-(Benzoyl)-N'-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin und ist Verbindung 5av. Die 7-Chloreinheit in 5av kann von den Verfahren dieser Erfindung verwendet werden, um die gewünschten Derivate bereitzustellen, wobei R₄ gemäß dem allgemeinen Anspruch substituiert ist. Zum Beispiel wird Einwirken von Natriummethoxid auf 5av in Methanol unter Rückfluss die Verbindung 5ay bereitstellen, in der der 6-Azaindolring einen 4-Fluor- und 7-Methoxysubstituenten enthält. In einer anderen Ausführungsform kann das 4-Fluor-7-chlor-6-azaindol mit Natriummethoxid umgesetzt und dann die Sequenz, wie vorstehend, durchgeführt werden, um N-(Benzoyl)-N'-[(4-fluor-7-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 5ay bereitzustellen. 4-Fluor-7-chlor-6-azaindol kann auch mit CuCN/DMF, wie in Gl. 17 beschrieben, umgesetzt werden, um ein 7-Cyanozwischenprodukt bereitzustellen, das, wie es in Gl. 21 Schema 9 beschrieben ist, unter Verwendung von HCl in MeOH bei RT für 12 h, gefolgt von Rückfluss zum Abschließen der Umsetzung zu einer Säure hydrolysiert werden kann. Die Säure kann durch Zugeben von Diazomethan in Ether unter Rühren zu einer Lösung der Säure in Diazomethan bei Umgebungstemperatur oder niedriger glatt in einen Methylester umgewandelt werden. Dies sind die Standardbedingungen zur Verwendung von Diazomethan, das zweckmäßigerweise als Lösung in Diethylether aus Diazald^® auf der Grundlage von Vorschriften, die mit einem Satz von Aldrich Chemical Co. kommen, erzeugt wird. Der Methylester kann unter Verwendung von Oxalylchlorid, wie in Schema 4 gezeigt, durch die Acylierung geführt werden, gefolgt von einer Kupplung mit einem Piperazin (zum Beispiel Benzoylpiperazin), wobei das entsprechende 4-Fluor-7-carbomethoxy-6-azaindol erzeugt wird, das nach Zugabe einer Lösung aus Methylamin in Wasser 5az bereitstellen würde, das N-(Benzoyl)-N'-[(4-fluor-7-(N-methylcarboxamido)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin ist. Die gleichen Sequenzen der Chemie, die vorstehend für 4-Fluor-7-chlorindol beschrieben sind, können unter Verwendung von 7-Chlor-4-azaindol und (R)-3-Methyl-N-benzoylpiperazin 4a ausgeführt werden, um 5abc, das (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-methoxy-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin ist, oder 5abd bereitzustellen, das (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-(N-methylcarboxamido)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin ist. Das Ausgangs-7-Chlor-4-azaindol ist Verbindung 11 und seine Herstellung wird wie im Beispiel im experimentellen Teil beschrieben.
Es sollte klar sein, dass zusätzlich zu den Verbindungen 5a–5abd die Verbindungen 8, 11–30, 39, 44 und 45 alle Verbindungen der Formel I sind und im Bereich der Erfindung liegen.
Ausführliche Beschreibungen vieler Herstellungen der Piperazinanaloga der Verbindungen dieser Erfindung und der Bedingungen zum Ausführen der allgemeinen Umsetzungen, die hier beschrieben sind, sind in PCT WO 00/76521, offengelegt am 21. Dezember 2000, beschrieben.
Bei den allgemeinen Wegen zum Substituieren des Azaindolrings, die vorstehend beschrieben sind, kann jeder Vorgang wiederholt angewandt werden und Kombinationen dieser Vorgänge sind zulässig, um Azaindole bereitzustellen, die mehrere Substituenten enthalten. Die Anwendung solcher Vorgänge stellt zusätzliche Verbindungen der Formel I bereit.
Antivirale Wirksamkeit
Die antivirale Wirksamkeit der Verbindungen wurde in HeLa CD4 CCR5-Zellen, die mit „single-round"-infektiösem HIV-1-Reportervirus infiziert waren, in Gegenwart der Verbindung bei Konzentrationen ≤ 10 μM bestimmt. Die Virusinfektion wurde 3 Tage nach der Infektion durch Messen der Luciferase-Expression aus integrierter Virus-DNA in den infizierten Zellen (Chen et al., Lit. 55) quantifiziert. Der Prozentsatz der Hemmung für jede Verbindung wurde dadurch berechnet, dass der Anteil der Luciferase-Expression in infizierten Zellen in Gegenwart jeder Verbindung als Prozentsatz dessen, der für infizierte Zellen in Abwesenheit der Verbindung beobachtet wird, quantifiziert und solch ein bestimmter Wert von 100 subtrahiert wurde. Verbindungen, die antivirale Wirksamkeit ohne nennenswerte Toxizität bei Konzentrationen ≤ 10 μM zeigen, sind in Tabelle I dargestellt.
Tabelle I
Experimentelle Verfahren
Biologie
In Tabelle I und nachstehend gelten die folgenden Definitionen.

• "μM" bedeutet mikromolar;
• "ml" oder "mL" bedeutet Milliliter;
• "μl" bedeutet Mikroliter;
• "mg" bedeutet Milligram;
• "nM" bedeutet nanomolar;
• "a" betrifft die prozentualen Hemmungsdaten, die die Mittelwerte von mindestens zwei Versuchen mit zweifachen Bestimmungen in jedem Versuch darstellen.

Die Materialien und experimentellen Verfahren, die verwendet werden, um die in Tabelle I angezeigten Ergebnisse zu erhalten, sind nachstehend beschrieben.
Zellen:

• Virus-Produktion – Die humane embryonale Nieren-Zelllinie, 293, wurde in Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD), das 10% fötales Rinderserum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) enthielt, vermehrt.
• Virus-Infektion – Die humane Epithel-Zelllinie, HeLa, die die HIV-1-Rezeptoren CD4 und CCR5 exprimiert, wurde in Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD), das 10% fötales Rinderserum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) enthielt, vermehrt und mit 0,2 mg/ml Geneticin (Life Technologies, Gaithersburg, MD) und 0,4 mg/ml Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA) ergänzt.

Virus – Das "single-round"-infektiöse HIV-1-Reportervirus wurde durch Kotransfizieren humaner embryonaler Nieren-293-Zellen mit einem DNA-Expressionsvektor der HIV-1-Hülle und einer proviralen cDNA, die eine Deletionsmutation der Hülle enthielt, erzeugt und das Luciferase-Reportergen an Stelle von HIV-1-nef-Sequenzen eingefügt (Chen et al., Lit. 55). Die Transfektionen wurden unter Verwendung des Lipofectamin PLUS-Reagens durchgeführt, wie es vom Hersteller (Life Technologies, Gaithersburg, MD) beschrieben ist.
Versuch

1. Die Verbindung wurde zu HeLa CD4 CCR5-Zellen, die auf Platten mit 96 Mulden bei einer Zelldichte von 5 × 10⁴ Zellen pro Mulde aufgebracht waren, in 100 μl Dulbecco's Modified Eagle Medium, das 10% fötales Rinderserum enthielt, bei einer Konzentration von < 20 μM zugesetzt.
2. 100 μl des „single-round"-infektiösen HIV-1-Reportervirus in Dulbecco's Modified Eagle Medium wurden dann den aufgebrachten Zellen und der Verbindung bei einer annähernden Infektionsmultiplizität (MOI) von 0,01 zugesetzt, was zu einem Endvolumen von 200 μl pro Mulde und einer Endkonzentration der Verbindung von < 10 μM führt.
3. Die Proben wurden 72 Stunden nach Infektion entnommen.
4. Die Virusinfektion wurde durch Messen der Luciferase-Expression aus Virus-DNA in den infizierten Zellen unter Verwendung eines Luciferase-Reportergen-Assay-Kits (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) überwacht. Die Überstände infizierter Zellen wurden entfernt und 50 μl Dulbecco's Modified Eagle Medium (ohne Phenolrot) und 50 μl Luciferase-Assay-Reagens, das rekonstituiert wurde, wie es vom Hersteller (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) beschrieben ist, wurden pro Mulde zugesetzt. Die Luciferase-Aktivität wurde dann durch Messen der Lumineszenz unter Verwendung eines Microbeta-Szintillationszählers von Wallac quantifiziert.
5. Der Prozentsatz der Hemmung für jede Verbindung wurde dadurch berechnet, dass der Anteil der Luciferase-Expression in infizierten Zellen in Gegenwart jeder Verbindung als Prozentsatz dessen, der für infizierte Zellen in Abwesenheit der Verbindung beobachtet wurde, quantifiziert und solch ein bestimmter Wert von 100 subtrahiert wurde.

Verfahren zum Extrapolieren der % Hemmung 10 μM
Die Daten in Tabelle 1 wurden unter Verwendung der vorstehenden allgemeinen Verfahren und durch die folgenden Verfahren erhalten. Die Daten sind nicht für alle Verbindungen angezeigt, da die Daten für alle Verbindungen durch das alternative Verfahren in Tabelle 2 angezeigt sind. Der Prozentsatz der Hemmung für jede Verbindung wurde durch Quantifizieren des Anteils der Luciferase-Expression in infizierten Zellen in Gegenwart der Verbindung als Prozentsatz dessen, der für infizierte Zellen in Abwesenheit der Verbindung beobachtet wurde, und Subtrahieren solch eines bestimmten Wertes von 100 berechnet. Für Verbindungen, die bei geringeren Konzentrationen als 10 μM geprüft wurden, wurde der Prozentsatz der Hemmung bei 10 μM durch Extrapolation unter Verwendung der XLfit-Kurvenanpassungsfunktion der Excel-Tabellenkalkulations-Software von Microsoft bestimmt. Die Kurven wurden aus 10 Datenpunkten (% Hemmung, bestimmt bei 10 Konzentrationen der Verbindung) unter Verwendung eines logistischen Modells mit vier Parametern (XLfit Modell 205: y = A + ((B – A)/(1 + ((C/x)^D))) erhalten, wobei, A = minimales y, B = maximales y, C = logEC₅₀, D = Steigungsfaktor und x und y bekannte Datenwerte sind. Die Extrapolationen wurden mit entsperrten Parametern A und B durchgeführt.
Biologische Daten, ausgedrückt als EC₅₀-Werte
Tabelle 2 zeigt die Daten für die Verbindungen, die auf der Grundlage ihrer EC₅₀ Werte gruppiert sind, was ein zusätzliches Verfahren zum Vergleichen der antiviralen Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung bereitstellt. Diese Werte wurden nach dem folgenden Verfahren berechnet. Die wirksame Konzentration für fünfzig Prozent Hemmung (EC₅₀) wurde mit der XLfit-Kurvenanpassung der Excel-Software von Microsoft berechnet. Für jede Verbindung wurden Kurven aus dem Prozentsatz Hemmung erzeugt, der bei 10 verschiedenen Konzentrationen unter Verwendung eines logistischen Modells mit vier Parametern (Modell 205) berechnet wurde. Tabelle 2. Biologische Daten, ausgedrückt als EC₅₀-Werte

*Einige dieser Verbindungen wurden bei einer niedrigeren Konzentration als deren EC₅₀-Wert geprüft, aber zeigten etwas Fähigkeit, eine Hemmung zu verursachen, und sollten folglich bei einer höheren Konzentration bewertet werden, um den genauen EC₅₀-Wert zu bestimmen. Ein annähernder Versuch, Verbindungen, die nicht etwas Potential zur Hemmung zeigten (diejenigen, die einen EC₅₀-Wert > 100 μM aufweisen dürften), auszuschließen, wurde gemacht.

Chemie

Alle Daten der Flüssigkeitschromatographie (LC) wurden an einem Shimadzu LC-10AS Flüssigkeitschromatograph unter Verwendung eines SPD-10AV UV-Vis-Detektors aufgezeichnet, wobei die Daten der Massenspektrometrie (MS) unter Verwendung einer Micromass-Plattform für LC im Elektrospray-Modus bestimmt. LC/MS-Verfahren (d.h. Verbindungsidentifikation)

Säule A:	YMC ODS-A S7 3,0 × 50 mm Säule
Säule B:	PHX-LUNA C18 4,6 × 30 mm Säule
Gradient:	100% Lösungsmittel A/0% Lösungsmittel B zu 0% Lösungsmittel A/100% Lösungsmittel B
Gradientenzeit:	2 Minuten
Haltezeit:	1 Minute
Durchflussgeschwindigkeit:	5 ml/min
Detektorwellenlänge:	220 nm
Lösungsmittel A:	10% MeOH/90% H₂O/0,1% Trifluoressigsäure
Lösungsmittel B:	10% H₂O/90% MeOH/0,1% Trifluoressigsäure

Die durch präparative HPLC gereinigten Verbindungen wurden in Methanol (1,2 ml) verdünnt und unter Verwendung der folgenden Verfahren an einem Shimadzu LC-10A automatisierten präparativen HPLC-System gereinigt. Präparatives HPLC-Verfahren (d.h. Verbindungsreiniung)

Reinigungsverfahren:	Anfangsgradient (30% B, 70% A) lief über 20 Minuten auf zum Schlussgradienten (100% B, 0% A), Verweilzeit 3 Minuten (100% B, 0% A)
Lösungsmittel A:	10% MeOH/90% H₂O/0,1% Trifluoressigsäure
Lösungsmittel B:	10% H₂O/90% MeOH/0,1% Trifluoressigsäure
Säule:	YMC C18 S5 20 × 100 mm Säule
Detektorwellenlänge:	220 nm

Typische Verfahren und Charakterisierung ausgewählter Beispiele Typisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in Schema 1 1) Herstellung von Azaindol 1
Herstellung von Azaindol, Verfahren A: Herstellung von 7-Chlor-6-azaindol 1e: 2-Chlor-3-nitropyridin 22e (5,0 g) wurde in trockenem THF (200 ml) gelöst. Nach der Auflösung wurde auf –78°C heruntergekühlt und ein Überschuss Vinylmagnesiumbromid (1,0 M in THF, 100 ml) wurde zugesetzt. Dann wurde die Umsetzung bei –20°C acht Stunden stehen gelassen, bevor sie mit 20%iger NH₄Cl-Lösung (150 ml) gequencht wurde. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 1,5 g 7-Chlor-6-azaindol 1e in 31%iger Ausbeute geliefert wurden.
Nachstehend ist die Charakterisierung von Verbindungen 1 mit den folgenden Strukturen zusammengefasst:
Verbindung 1e, R = Cl, 7-Chlor-6-azaindol: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,84 (d, 1H, J = 7,95 Hz), 7,76 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J = 5,45 Hz). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₇H₆ClN₂: 153,02; gefunden 152,93. HPLC-Retentionszeit: 0,51 Minuten (Säule A).
Verbindung 1f, R = OMe, 7-Methoxy-6-azaindol: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₈H₉N₂O: 149,07; gefunden 149,00. HPLC-Retentionszeit: 0,42 Minuten (Säule A).
Charakterisierung von Verbindungen 1 mit der folgenden Unterstruktur, die durch das vorstehende Verfahren hergestellt wurden:
Verbindung 1g, R₂ = H, R₄ = Me, 7-Methyl-4-azaindol: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₈H₉N₂: 133,08; gefunden 133,01. HPLC-Retentionszeit: 0,34 Minuten (Säule A).
Verbindung 1ak, R₂ = Cl, R₄ = Me, 5-Chlor-7-methyl-4-azaindol: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₈H₈ClN₂: 167,04; gefunden 166,99. HPLC-Retentionszeit: 1,22 Minuten (Säule B).
Herstellung von Azaindol, Verfahren A: Herstellung von 7-Benzyloxy-4-azaindol 1j: Einer Lösung aus Benzylalkohol (16,6 g) in 200 ml DMF wurde langsam NaH (4,8 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, wobei Natriumbenzoxid geliefert wurde, das in eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitropyridinhydrochlorid 22j (20 g) in DMF (100 ml) überführt wurde. Das resultierende Gemisch wurde 10 Stunden rühren gelassen, bevor mit Wasser gequencht wurde. Nachdem DMF unter Vakuum entfernt worden war, wurde das Rohprodukt in Wasser suspendiert und mit EtOAc (3 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der über Umkristallisation gereinigt wurde, wobei 6,1 g 4-Benzyloxy-3-nitropyridin 22j geliefert wurden.
Charakterisierung von Verbindung 22j:

4-Benzyloxy-3-nitropyridin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₂H₁₁N₂O₃: 231,08; gefunden 231,06. HPLC-Retentionszeit: 1,46 Minuten (Säule A).

Herstellung von Verbindung 1j, 7-Benzyloxy-4-azaindol: Das allgemeine Verfahren und die Bedingungen, die für die Umsetzung vom Bartoli-Typ beschrieben sind, die verwendet wurden, um 1e herzustellen, wurden befolgt.
Charakterisierung von Verbindung 1j:

Verbindung 1j, 7-Benzyloxy-4-azaindol: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,64 (b, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 7,40 (m, 6H), 6,72 (d, 1H, J = 3,25 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,45 Hz), 5,35 (s, 2H); ¹ ³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 151,1, 147,9, 145,2, 135,8, 128,8, 128,6, 127,9, 126,3, 119,6, 103,9, 99,6, 70,2. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₄H₁₃N₂O: 225,10; gefunden 225,03. HPLC-Retentionszeit: 1,11 Minuten (Säule A).

Herstellung von Azaindol, Typisches Beispiel für Verfahren B: Herstellung von 7-Chlor-4-azaindol 1i:
Ein Überschuss SnCl₂ (25 g) wurde vorsichtig einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitropyridinhydrochlorid (5 g) in konzentrierter HCl zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 12 Stunden gerührt. Einengen unter Druck stellte ein Gemisch bereit, das mit 2 N NaOH auf pH 6–7 neutralisiert wurde. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (5 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereint, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rohprodukt (2,2 g) erhalten wurde, das 4-Chlor-3-nitropyridin war, das zur direkten Verwendung bei weiteren Umsetzungen rein genug war.
7g des Rohprodukts aus dem vorhergehenden Schritt wurden in 200 ml TFA gelöst. Dann wurden der gemischten Lösung 10,7 g NBS vorsichtig zugesetzt. Nach 8 Stunden wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 2 N NaOH (200 ml) gelöst und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei ein Rohprodukt bereitgestellt wurde; das über Umkristallisation in Hexan gereinigt wurde, wobei 5 g 3-Amino-2-brom-4-chlorpyridin geliefert wurden.
Charakterisierung von 3-Amino-2-brom-4-chlorpyridin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₅H₅BrClN₂: 206,93; gefunden 206,86. HPLC-Retentionszeit: 1,32 Minuten (Säule B).
Einer Lösung aus 3-Amino-2-brom-4-chlorpyridin in 250 ml Ether wurden bei 0°C 8,4 g Trifluoracetanhydrid zugesetzt. 5,3 g Na₂CO₃ wurden 10 Minuten später zugesetzt, und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt, bevor die Umsetzung mit Wasser (100 ml) gequencht wurde. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei 3,7 g Verbindung 23i geliefert wurden.
Charakterisierung von Verbindung 23i:

2-Brom-4-chlor-3-trifluoracetaminopyridin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₇H₄BrClF₃N₂O: 302,90; gefunden 302,91. HPLC-Retentionszeit: 1,48 Minuten (Säule B).

Ein Gemisch aus Verbindung 23i (0,9 g), Trimethylsilylacetylen (0,49 g), PdCl₂(PPh₃)₂ (0,1 g) und CuI (0,05 g) in Et₃N (1,5 ml) wurde in einem Bombenrohr 10 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) und EtOAc (10 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde über MaSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Rohprodukt 24i bereitgestellt wurde, das bei der weiteren Umsetzung ohne Reinigung verwendet wurde.
Charakterisierung von Verbindung 24i:

Verbindung 24i, 4-Chlor-3-trifluoracetamido-2-(trimethylsilylethinyl)pyridin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₇H₄BrClF₃N₂O: 321,04; gefunden 320,99. HPLC-Retentionszeit: 1,79 Minuten (Säule B).

Ein Gemisch aus Verbindung 24i (0,28 g) und Natriumethoxid (0,30 ml) in 20 ml Ethanol wurde 10 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei Verbindung 1i (0,1 g) erhalten wurde.
Charakterisierung von Verbindung 1i:

Verbindung 1i, 7-Chlor-4-azaindol: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,50 (d, 1H, J = 6,20 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 3,20 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 6,30 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 3,25 Hz). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₇H₆ClN₂: 153,02; gefunden 152,90. HPLC-Retentionszeit: 0,45 Minuten (Säule A).

1) Herstellung von Azaindol-3-glyoxylmethylester 2
Acylierung von Azaindol, Verfahren A: Herstellung von (7-Azaindol-3-yl)-oxoessigsäuremethylester 2a: Einer Lösung aus 7-Azaindol 1a (20,0 g, 0,169 mol) in trockenem CH₂Cl₂ (1000 ml) wurden 62,1 ml MeMgI (3,0 M in Et₂O, 0,186 mol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bevor ZnCl₂ (27,7 g, 0,203 mol) zugesetzt wurde. Eine Stunde später wurde Chloroxoessigsäuremethylester (24,9 g, 0,203 mol) tropfenweise in die Lösung eingespritzt. Dann wurde das Umsetzungsgemisch 8 Stunden gerührt, bevor mit Methanol gequencht wurde.
Nachdem alle Lösungsmittel abgedampft worden waren, wurde der Rückstand mit Essigester (500 ml) und H₂O (300 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung auf pH 6–6,5 neutralisiert und mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereint, mit 0,1 N HCl (3 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rohprodukt 2a (14,3 g, 41,5%) erhalten wurde, das für die weiteren Umsetzungen rein genug war.
Acylierung von Azaindol, Verfahren B: Herstellung von (5-Azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester 2b: 5-Azaindol 1b (0,5 g, 4,2 mmol) wurde einer Suspension aus AlCl₃ (2,8 g, 21,0 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) zugesetzt. Das Rühren wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt, bevor Chloroxoessigsäuremethylester (2,5 g, 21,0 mmol) tropfenweise zugesetzt wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden gerührt. Nachdem vorsichtig 20 ml MeOH zugesetzt worden waren, um die Umsetzung zu quenchen, wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. – Der feste Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc/MeOH = 10:1) gereinigt, wobei 0,6 g (70%) des acylierten Produkts 2b geliefert wurden.
Charakterisierung der Verbindungen 2:

Verbindung 2a, (7-Azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 4,71 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 7,86, 4,77 Hz), 3,99 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz. DMSO-d₆) δ 178,7, 163,3, 149,0, 145,1, 138,8, 129,7, 119,0, 118,0, 111,2, 52,7; MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₀H₉N₂O₃: 205,06; gefunden 205,04. HPLC-Retentionszeit: 0,94 Minuten (Säule A).
Verbindung 2b, (5-Azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,61 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 6,63 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 6,60 Hz), 4,00 (s, 3H); ¹ ³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 178,9, 163,0, 145,6, 144,2, 138,3, 135,0, 124,7, 116,3, 112,1, 53,8. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₀H₉N₂O₃: 205,06; gefunden 205,04. HPLC-Retentionszeit: 0,32 Minuten (Säule A).
Verbindung 2c, (6-Azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₀H₉N₂O₃: 205,06; gefunden 205,14. HPLC-Retentionszeit: 0,61 Minuten (Säule A).
Verbindung 2d; (4-Azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₀H₉N₂O₃: 205,06; gefunden 204,99. HPLC-Retentionszeit: 0,34 Minuten (Säule A).
Verbindung 2e, (7-Chlor-8-azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,30 Hz), 3,91 (s, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 178,4, 162,7, 141,3, 140,9, 134,6, 133,0, 130,1, 115,4, 113,0, 52,8. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₀H₈ClN₂O₃: 239,02; gefunden 238,97. HPLC-Retentionszeit: 1,18 Minuten (Säule A).
Verbindung 2f, (7-Methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₁H₁₁N₂O₄: 235,07; gefunden 234,95. HPLC-Retentionszeit: 0,95 Minuten (Säule A).
Verbindung 2h, (7-Chlor-4-azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₀H₈ClN₂O₃: 239,02; gefunden 238,97. HPLC-Retentionszeit: 0,60 Minuten (Säule A).
Verbindung 2i, (7-Hydroxy-4-azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₀H₉N₂O₄: 221,06; gefunden 220,96. HPLC-Retentionszeit: 0,76 Minuten (Säule A).
Verbindung 2ak, (5-Chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester; MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₁H₁₀ClN₂O₃: 253,04; gefunden 252,97. HPLC-Retentionszeit: 1,48 Minuten (Säule B).

Herstellung von Verbindung 2j, (7-Methoxy-1-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: Einer Lösung aus Verbindung 2i (27 mg) in 10 ml trockenem DMF wurden 4,4 mg NaH zugesetzt. Nach 1 Stunde wurden 26 mg MeI zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. DMF wurde dann unter Vakuum entfernt, wobei ein Rohprodukt 2j bereitgestellt wurde, das bei der weiteren Umsetzung ohne Reinigung verwendet wurde.
Charakterisierung von Verbindung 2j:

Verbindung 2j, (7-Methoxy-1-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoessigsäuremethylester: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₂H₁₃N₂O₄: 249,09; gefunden 249,33. HPLC-Retentionszeit: 0,91 Minuten (Säule A).

2) Herstellung von Kaliumazaindol-3-glyoxylat 3
Herstellung von Kalium-(7-azaindol-3-yl)oxoacetat 3a:

Verbindung 2a (43 g, 0,21 mol) und K₂CO₃ (56,9 g, 0,41 mol) wurden in MeOH (200 ml) und H₂O (200 ml) gelöst. Nach 8 Stunden fiel Produkt 3a aus der Lösung aus. Filtration lieferte 43 g Verbindung 3a als weißen Feststoff in 90,4%iger Ausbeute.

Charakterisierung der Verbindungen 3:

Verbindung 3a, Kalium-(7-azaindol-3-yl)oxoacetat: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,42 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 4,71 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H, J = 7,86, 4,71 Hz); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 169,4, 148,9, 143,6, 135,1, 129,3, 118,2, 117,5, 112,9. MS m/z: (M + H)⁺ der entsprechenden Säure der Verbindung 3a (3a – K + H) ber. für C₉H₇N₂O₃: 191,05; gefunden 190,97. HPLC-Retentionszeit: 0,48 Minuten (Säule A).
Verbindung 3b, Kalium-(5-azaindol-3-yl)oxoacetat: MS m/z: (M + H)⁺ der entsprechenden Säure der Verbindung 3b (3b – K + H) ber. für C₉H₇N₂O₃: 191,05; gefunden 191,02. HPLC-Retentionszeit: 0,13 Minuten (Säule A).
Verbindung 3c, Kalium-(6-azaindol-3-yl)oxoacetat: MS m/z: (M + H)⁺ der entsprechenden Säure der Verbindung 3c (3e – K + H) ber. für C₉H₇N₂O₃: 191,05; gefunden 190,99. HPLC-Retentionszeit: 0,23 Minuten (Säule A).
Verbindung 3d, Kalium-(4-azaindol-3-yl)oxoacetat: MS m/z: (M + H)⁺ der entsprechenden Säure der Verbindung 3d (3d – K + H) ber. für C₉H₇N₂O₃: 191,05; gefunden 190,87. HPLC-Retentionszeit: 0,19 Minuten (Säule A).
Verbindung 3e, Kalium-(7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetat: MS m/z: (M + H)⁺ der entsprechenden Säure der Verbindung 3e (3e – K + H)⁺ ber. für C₉H₆ClN₂O₃: 225,01; gefunden 224,99. HPLC-Retentionszeit: 0,93 Minuten (Säule A).
Verbindung 3f, Kalium-(7-methoxy-6-azaindol-3-yl) oxoacetat: MS m/z: (M + H)⁺ der entsprechenden Säure der Verbindung 3f (3f – K + H)⁺ ber. für C₁₀H₉N₂O₄: 221,06; gefunden 220,97. HPLC-Retentionszeit: 0,45 Minuten (Säule A).
Verbindung 3h, Kalium-(7-chlor-4-azaindol-3-yl)oxoacetat: MS m/z: (M + H)⁺ der entsprechenden Säure der Verbindung 3h (3h – K + H)⁺ ber. für C₉H₆ClN₂O₃: 225,01; gefunden 225,27. HPLC-Retentionszeit: 0,33 Minuten (Säule A).
Verbindung 3j, Kalium-(7-methoxy-1-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetat: MS m/z: (M + H)⁺ der entsprechenden Säure der Verbindung 3j (3j – K + H)⁺ ber. für C₁₁H₁₁N₂O₄: 235,07; gefunden 235,01. HPLC-Retentionszeit: 0,36 Minuten (Säule A).
Verbindung 3ak, Kalium-(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetat: MS m/z: (M + H)⁺ der entsprechenden Säure der Verbindung 3ak (3ak – K + H)⁺ ber. für C₁₀H₈ClN₂O₃: 239,02; gefunden 238,94. HPLC-Retentionszeit: 1,24 Minuten (Säule B).

1) Herstellung des Azaindolpiperazindiamids 5 Typische Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in Schema 3
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 5a: Kalium-7-azaindol-3-glyoxylat 3a (25,4 g, 0,111 mol), (R)-3-Methyl-N-benzoylpiperazin 4a (22,7 g, 0,111 mol), 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (33,3 g, 0,111 mol) und Hünig-Base (28,6 g, 0,222 mol) wurden in 500 ml DMF vereint. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
DMF wurde über Verdampfung bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Essigester (2000 ml) und 5%iger wässriger Na₂CO₃ Lösung (2 × 400 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 × 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde vereint und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Einengen im Vakuum stellte ein Rohprodukt bereit, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/MeOH (50:1) gereinigt wurde, wobei 33 g Produkt 5a in 81%iger Ausbeute erhalten wurden.
Typisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in Schema 4
Herstellung von N-(Benzoyl)-2-ethyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin 5b und N-(Benzoyl)-2-ethyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)carbonyl]piperazin 5c: Einer Lösung aus 7-Azaindol 1a (1,0 g, 8,5 mmol) in trockenem Diethylether (20 ml) wurden 3,1 ml MeMgI (3,0 M in Et₂O, 9,3 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, bevor ZnCl₂ (1 M in Ether, 10,2 ml, 10,2 mmol) zugesetzt wurde. Eine Stunde später wurde Oxalylchlorid (10,7 g, 85 mmol) vorsichtig in die Lösung eingespritzt. Nach der Umsetzung wurde 8 Stunden gerührt, Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid wurden unter Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der ein Gemisch aus 6a und 7a enthielt.
Nachdem der Rückstand in trockenem CH₃CN (8 ml) gelöst worden war, wurden der Lösung anschließend monobenzoyliertes Piperazin 4b (0,25 g, 1,15 mmol) und Pyridin (1 g, 12,7 mmol) zugesetzt. 1 Stunde später wurden die Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde unter Verwendung des automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei Verbindung 5b (20 mg, 0,6%) und Verbindung 5c (16 mg, 0,5%) erhalten wurden. Charakterisierung von Verbindungen 5 mit der folgenden Unterstruktur:
Verbindung 5a, n = 2, R_7-13 = H, R₁₄ = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,57 (d, 1H, J = 5,97 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 4,20 Hz), 8,27 (m, 1H), 7,47 (s, 5H), 7,35 (t, 1H, J = 5,13 Hz), 4,75–2,87 (m, 7H), 1,31 (b, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 185,6, 172,0, 166,3, 148,9, 144,6, 137,0, 134,8, 130,2, 129,9, 128,4, 126,6, 118,6, 118,0, 112,2, 61,3, 50,3, 45,1, 35,5, 14,9, 13,7. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃: 377,16; gefunden 377,18. HPLC-Retentionszeit: 1,21 Minuten (Säule A).
Verbindung 5ai, n = 2, R_7-13 = H, R₁₄ = Me, N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃: 377,16; gefunden 377,05.
Verbindung 5b, n = 2, R_7-8 = R_10-14 = H, R₉ = Et, N-(Benzoyl)-2-ethyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,42 (m, 6H), 4,70–2,90 (m, 7H), 1,80–0,60 (m, 5H); ¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 186,8, 174,2, 168,3, 149,6, 145,4, 138,8, 136,9, 132,6, 131,3, 130,0, 128,0, 120,2, 117,7, 114,1, 58,4, 52,2, 47,5, 44,8, 23,0, 10,9, 10,7. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₃: 391,18; gefunden 391,22. HPLC-Retentionszeit: 1,35 Minuten (Säule A).
Verbindung 5c, n = 1, R_7-8 = R_10-14 = H, R₉ = Et, N-(Benzoyl)-2-ethyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-carbonyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,33 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,33 (m, 1H), 4,74–2,90 (m, 7H), 1,78–0,75 (m, 5H); ¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 168,0, 164,2, 162,8, 147,0, 142,8, 136,9, 133,1, 132,8, 131,3, 130,4, 130,0, 128,0, 118,4, 110,3, 57,0, 53,4, 46,7, 24,0, 10,7. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₃N₄O₂: 363,18; gefunden 363,22. HPLC-Retentionszeit: 1,14 Minuten (Säule A).
Verbindung 5d, n = 2, R_7-14 = H, N-(Benzoyl)-N'-[(7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,62 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,46 (s, 5H), 7,29 (m, 1H), 3,97–3,31 (m, 8H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₀H₁₉N₄O₃: 363,15; gefunden 363,24. HPLC-Retentionszeit: 1,18 Minuten (Säule A).
Verbindung 5e, n = 2, R_7-8 = R_10-14 = H, R₉ = Me, N-(Benzoyl)-2-methyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,42 (m, 6H), 4,48–2,90 (m, 7H), 1,26 (m, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 185,3, 171,4, 166,8, 164,0, 147,9, 143,6, 137,3, 135,3, 131,2, 129,8, 128,4, 126,2, 118,6, 112,4, 49,4, 45,9, 45,6, 45,1, 40,8, 40,4, 14,1. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃: 377,16; gefunden 377,21. HPLC-Retentionszeit: 1,26 Minuten (Säule A).
Verbindung 5f, n = 2, R_7-13 = H, R₁₄ = (S)-Me, (S)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,64 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,44 (m, 6H), 4,71–3,79 (m, 7H), 1,26 (m, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 185,5, 171,9, 166,0, 158,4, 147,6, 143.5, 137,2, 134,8, 131,3, 129,8, 128,3, 126,6, 118,6, 112,4, 50,3, 45,1, 41,2, 40,3, 14,9, 13,7. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃: 377,16; gefunden 377,21. HPLC-Retentionszeit: 1,25 Minuten (Säule A).
Verbindung 5g, n = 2, R_7-13 = H, R₁₄ = Et, N-(Benzoyl)-3-ethyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin; ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,65 (b, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,46 (m, 6H), 4,73–3,00 (m, 7H), 1,80–0,58 (m, 5H); ¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 187,1, 173,0, 168,0, 149,2, 145,0, 138,8, 136,4, 133,0, 131,4, 129,9, 128,2, 120,2, 114,1, 57,5, 46,0, 43,0, 37,5, 23,0, 10,7. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₃: 391,18; gefunden 391,20. HPLC-Retentionszeit: 1,33 Minuten (Säule A).
Verbindung 5h, n = 2, R_7-12 = H, R₁₃ = R₁₄ = Me, N-(Benzoyl)-3,3-dimethyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₃: 391,18; gefunden 390,98. HPLC-Retentionszeit: 1,22 Minuten (Säule A).
Verbindung 5i, n = 2, R_7-8 = R_10-13 = H, R₉ = R₁₄ = Me, trans-N-(Benzoyl)-2,5-dimethyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,58 (m, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 8,25 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,46 (m, 5H), 5,09–3,16 (m, 6H), 1,30 (m, 6H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₃: 391,18; gefunden 391,11. HPLC-Retentionszeit: 1,22 Minuten (Säule A).
Verbindung 5ab, n = 2, R_7-9 = R_10-13 = H, R₁₄ = i-Pr, N-(Benzoyl)-3-isopropyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₃H₂₅N₄O₃: 405,19; gefunden 405,22. HPLC-Retentionszeit: 1,52 Minuten (Säule A).
Verbindung 5ac, n = 2, R_7-8 = R_10-14 = H, R₉ = i-Pr, N-(Benzoyl)-2-isopropyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₃H₂₅N₄O₃: 405,19; gefunden 405,25. HPLC-Retentionszeit: 1,53 Minuten (Säule A).
Verbindung 5ad, n = 1, R_7-8 = R_10-14 = H, R₉ = i-Pr, N-(Benzoyl)-2-isopropyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)carbonyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₆N₄O₂: 377,20; gefunden 377,23. HPLC-Retentionszeit: 1,34 Minuten (Säule A).
Verbindung 5ae, n = 2, R_7-8 = R_10-14 = H, R₉ = Pentyl, trans-N-(Benzoyl)-2-pentyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₅H₂₉N₄O₃: 433,22; gefunden 433,42. HPLC-Retentionszeit: 1,74 Minuten (Säule A).
Charakterisierung von Verbindungen 5 mit der folgenden Unterstruktur:
Wenn Ar =
Verbindung 5j, R₁₄ = H, N-(Pyridin-2-yl)-N'-[(7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,65–7,30 (m, 8H), 4,00–3,33 (m, 8H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₉H₁₈N₅O₃: 364,14; gefunden 364,08. HPLC-Retentionszeit: 0,97 Minuten (Säule A).
Verbindung 5k, R₁₄ = (R)-Me, (R)-N-(Pyridin-2-yl)-3-methyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,67–7,38 (m, 8H), 4,76–3,00 (m, 7H), 1,35 (m, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 186,0, 168,9, 166,6, 152,9, 148,5, 144,0, 138,7, 137,8, 131,8, 125,6, 124,0, 119,0, 112,9, 51,3, 50,9, 50,7, 46,7, 46,2, 45,7, 42,6, 42,0, 41,8, 40,8, 36,6, 35,7, 15,5, 14,2. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₀H₂₀N₅O₃: 378,16; gefunden 378,14. HPLC-Retentionszeit: 1,02 Minuten (Säule A).
Wenn Ar =
Verbindung 51, R₁₄ = (R)-Me, (R)-N-(5-Bromfuran-2-yl)-3-methyl-N'-[(7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,59 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 8,37 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,06 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,56–3,16 (m, 7H), 1,30 (m, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 187,2, 167,8, 161,0, 150,1, 149,8, 145,8, 138,7, 132,1, 127,0, 120,5, 120,2, 119,8, 114,8, 113,9, 51,8, 47,0, 42,0, 37,0, 16,6, 15,4. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₉H₁₈BrN₄O₄: 445,05; gefunden 445,18. HPLC-Retentionszeit: 1,35 Minuten (Säule A).
Charakterisierung von Verbindung 5m:

Verbindung 5m, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(5-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,62 (b, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,51 (b, 6H), 4,90–3,10 (m, 7H), 1,35 (b, 3H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃ 377,16, gefunden 377,15. HPLC-Retentionszeit: 0,89 Minuten (Säule A). Charakterisierung von Verbindungen 5 mit der folgenden Unterstruktur:
Verbindung 5p, X = H, Y = H, N-(Benzoyl)-N'-[(6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₀H₁₉N₄O₃ 363,15, gefunden 363,09. HPLC-Retentionszeit: 0,96 Minuten (Säule A).
Verbindung 5q, X = H, Y = Me, N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃ 377,16, gefunden 377,11. HPLC-Retentionszeit: 0,99 Minuten (Säule A).
Verbindung 5r, X = H, Y = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃ 377,16, gefunden 377,10. HPLC-Retentionszeit: 0,99 Minuten (Säule A).
Verbindung 5s, X = H, Y = (S)-Me, (S)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃ 377,16, gefunden 377,10. HPLC-Retentionszeit: 1,00 Minuten (Säule A).
Verbindung 5t, X = Cl, Y = H, N-(Benzoyl)-N'-[(7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₀H₁₈ClN₄O₃ 397,11, gefunden 397,26. HPLC-Retentionszeit: 1,60 Minuten (Säule B).
Verbindung 5u, X = Cl, Y = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₀ClN₄O₃ 411,12, gefunden 411,16. HPLC-Retentionszeit: 1,43 Minuten (Säule A).
Verbindung 5v, X = OMe, Y = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₀N₄O₃ 407,17, gefunden 407,13. HPLC-Retentionszeit: 1,31 Minuten (Säule A). Charakterisierung von Verbindungen 5 mit der folgenden Unterstruktur:
Verbindung 5w, X = H, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃ 377,16, gefunden 377,14. HPLC-Retentionszeit: 0,96 Minuten (Säule A).
Verbindung 5x, X = CH₃, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₃ 391,18, gefunden 391,15. HPLC-Retentionszeit: 1,15 Minuten (Säule A).
Verbindung 5y, X = Cl, Y = (R)-Me; Z = H, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-chlor-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M⁺H)⁺ ber. für C₂₁H₂₀ClN₄O₃ 411,12, gefunden 411,04. HPLC-Retentionszeit: 1,10 Minuten (Säule A).
Verbindung 5z, X = OMe, Y = (R)-Me, Z = Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-methoxy-1-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₃H₂₅N₄O₄: 421,19, gefunden 421,05. HPLC-Retentionszeit: 1,06 Minuten (Säule A).
Verbindung 5ak, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₂ClN₄O₃ 425,24, gefunden 425,04, HPLC-Retentionszeit: 1,72 Minuten (Säule B).

Typisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in Schema 5, 6 und 7 1) N-Oxid-Bildung (Gleichung 1, Schema 5)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 8a: 10 g 7-Azaindolpiperazindiamid 5a (26,6 mmol) wurden in 250 ml Aceton gelöst. 9,17 g mCPBA (53,1 mmol) wurden dann der Lösung zugesetzt. Produkt 8a fiel nach 8 Stunden aus der Lösung als weißer Feststoff aus und wurde durch Filtration gesammelt. Nach Trocknen unter Vakuum wurden 9,5 g Verbindung 8a in 91%iger Ausbeute erhalten. Es war keine weitere Reinigung nötig. Charakterisierung von Verbindung 8 mit der folgenden Unterstruktur:
Verbindung 8a, R = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,30 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 7,41 Hz), 7,41 (s, 5H), 7,29 (m, 1H), 4,57–2,80 (m, 7H), 1,19 (b, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 186,2, 170,0, 165,0, 139,5, 136,9, 136,7, 135,5, 133,5, 129,7, 128,5, 126,9, 121,6, 119,9, 113,6, 49,4, 44,3, 15,9, 14,8. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₄: 393,16; gefunden 393,16. HPLC-Retentionszeit: 1,05 Minuten (Säule A).
Verbindung 8e, R = H, N-(Benzoyl)-N'-((7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₀H₁₉N₄O₄: 379,14; gefunden 379,02. HPLC-Retentionszeit: 1,15 Minuten (Säule A).
Verbindung 8c, R = (S)-Me, (S)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₄: 393,16; gefunden 393,05.
Verbindung 8d, R = Me, N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₄: 393,16; gefunden 393,05. Charakterisierung von Verbindung 8b:
Verbindung 8b, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-oxid-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₄: 393,16; gefunden 393,08. HPLC-Retentionszeit: 1,06 Minuten (Säule A).
2) Chlorierung (Gleichung 2, Schema 5)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-((4-chlor-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 9a: 55 mg 7-Azaindolpiperazindiamid-N-oxid (0,14 mmol) 8a wurden in 5 ml POCl₃ gelöst. Das Umsetzungsgemisch wurde 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in eisgekühlte gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei Verbindung 9a (15 mg, 26%) erhalten wurde.
Charakterisierung von Verbindung 9a:

Verbindung 9a, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-chlor-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13,27 (b, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,43 (m, 6H), 5,00–2,80 (m, 7H), 1,23 (b, 3H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₀ClN₄O₃: 411,12; gefunden 411,09. HPLC-Retentionszeit: 1,32 Minuten (Säule A).

3) Nitrierung des N-Oxids (Gleichung 10, Schema 6)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-nitro-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin 15a: Das N-Oxid 8a (10,8 g, 27,6 mmol) wurde in 200 ml Trifluoressigsäure und 20 ml rauchender Salpetersäure gelöst. Das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden gerührt und mit Methanol gequencht. Nach Filtration wurde das Filtrat unter Vakuum eingeengt, wobei das Rohprodukt 15a als brauner Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung zum nächsten Schritt geführt wurde. Eine kleine Menge Rohprodukt wurde unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei 3 mg Verbindung 15a erhalten wurden. Charakterisierung von Verbindung 15 mit der folgenden Unterstruktur:
Verbindung 15a, R = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-nitro-7-oxid-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₀N₅O₆: 438,14; gefunden 438,07. HPLC-Retentionszeit: 1,18 Minuten (Säule A).
Verbindung 15b, R = (S)-Me, (S)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-vitro-7-oxid-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₀N₅O₆: 438,14; gefunden 438,02. HPLC-Retentionszeit: 1,18 Minuten (Säule A).
Verbindung 15c, R = Me, N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-nitro-7-oxid-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₀N₅O₆: 438,14; gefunden 438,02. HPLC-Retentionszeit: 1,18 Minuten (Säule A).
4) Fluorierung (Gleichung 5, Schema 3)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-nitro-6-fluor-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin 10a: 20 mg des rohen 4-Nitro-7-azaindolpiperazindiamid-N-oxids 15a und ein Überschuss Me₄NF (300 mg) wurden in 5 ml DMSO-d₆ gelöst. Das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde DMSO-d₆ durch Stickstoffblasen entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigester (10 ml) und 2 N NaOH-Lösung (10 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu weiter gereinigt wurde, wobei Verbindung 10a (8,3 mg) erhalten wurde.
Charakterisierung von Verbindung 10a:

Verbindung 10a: (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-nitro-6-fluor-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d₆) δ 8,44 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,47 (s, 6H), 4,80–3,00 (m, 7H), 1,29 (b, 3H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₁₉FN₅O₅: 440,14; gefunden 440,14. HPLC-Retentionszeit: 1,40 Minuten (Säule B).

5) Alkylierung und Arylierung (Gleichung 4, Schema 5)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4 oder 6)methyl-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin 11a: Ein Überschuss MeMgI (3 M in THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) wurde einer Lösung aus 7-Azaindolpiperazindiamid-N-oxid 8a (25 mg, 0,064 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Methanol gequencht. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Methanol verdünnt und unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei Verbindung 11a (6,7 mg, 27%) erhalten wurde. Charakterisierung von Verbindungen 11 mit der folgenden Unterstruktur:
Verbindung 11a: R = Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4 oder 6)methyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₃: 391,18; gefunden 391,17, HPLC-Retentionszeit: 1,35 Minuten (Säule B).
Verbindung 11b: R = Ph, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4 oder 6)phenyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₇H₂₅N₄O₃: 453,19; gefunden 454,20. HPLC-Retentionszeit: 1,46 Minuten (Säule B).
Verbindung 11c, R = CH=CH₂, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4 oder 6)vinyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + Na)⁺ ber. für C₂₃H₂₂N₄NaO₃: 425,16; gefunden 425,23. HPLC-Retentionszeit: 1,12 Minuten (Säule A).
6) Nitrilsubstitution und Chlorierung (Gleichung 5, Schema 5)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-chlor-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 9b und (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-cyano-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 12a: Das N-Oxid 8a (0,20 g, 0,51 mmol) wurde in 20 ml trockenem THF suspendiert, dem TMSCN (0,3 g, 3,0 mmol) und BzCl (0,28 g, 2,0 mmol) zugesetzt wurden. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 100 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde vereint und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Methanol verdünnt und unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt wurde, wobei Verbindung 12a (42 mg, 20%) und Verbindung 9b (23 mg, 11%) erhalten wurden.
Charakterisierung der Verbindungen 9b und 12a:

Verbindung 9b, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-chlor-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8,39 (m, 2H), 7,42 (m, 6H), 5,00–2,80 (m, 7H), 1,19 (b, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 185,8, 170,0, 165,1, 147,9, 145,1, 137,4, 135,4, 132,2, 129,5, 128,3, 126,8, 118,6, 116,1, 111,8, 49,3, 47,2, 44,2, 15,6, 14,5. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₀ClN₄O₃: 411,12; gefunden 411,09. HPLC-Retentionszeit: 1,43 Minuten (Säule A).
Verbindung 12a, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-cyano-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8,67 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,80–2,80 (m, 7H), 1,22 (b, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 185,7, 170,0, 164,8, 148,5, 140,9, 135,3, 130,3, 129,5, 128,3, 126,8, 126,2, 123,0, 120,4, 118,0, 111,8, 49,4, 47,3, 44,2, 15,6, 14,5. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₀N₅O₃: 402,16; gefunden 402,13. HPLC-Retentionszeit: 1,29 Minuten (Säule A).

7) Hydroxylierung (Gleichung 6, Schema 5)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(1-acetyl-6-acetoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 13a: 20 mg 7-Azaindolpiperazindiamid-N-oxid 8a wurde in 5 ml Acetanhydrid (Ac₂O) gelöst. Das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei Produkt 13a erhalten wurde, das für weitere Umsetzungen rein genug war.
Charakterisierung von Verbindung 13a:

Verbindung 13a, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(1-acetyl-6-acetoxy-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d₆) δ 8,67 (m, 2H), 7,47 (s, 5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 4,90–2,80 (m, 7H), 2,09 (s, 6H), 1,30 (b, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, Aceton-d₆) δ 187,0, 170,8, 169,0, 168,6, 164,9, 155,3, 136,5, 134,7, 134,2, 133,2, 130,0, 129,8, 127,5, 118,9, 115,4, 113,8, 50,3, 45,4, 41,3, 36,3, 25,5, 20,5, 16,0, 14,8. MS m/z: (M + Na)⁺ ber. für C₂₅H₂₄N₄O₆Na: 499,16; gefunden 499,15. HPLC-Retentionszeit: 1,46 Minuten (Säule B).

Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-hydroxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 14a: Die rohe Verbindung 13a und ein Überschuss K₂CO₃ (100 mg) wurden in MeOH und H₂O (1:1) gemischt. Das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden gerührt. Das MeOH wurde unter Vakuum entfernt, die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert und die organischen Phasen wurden vereint und eingeengt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei 1 mg Verbindung 14a (5% ausgehend von Verbindung 8a) erhalten wurde.
Charakterisierung der Verbindung 14a:

Verbindung 14a, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-hydroxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₄: 393,16; gefunden 393,12. HPLC-Retentionszeit: 1,13 Minuten (Säule A).

8) Thiol-Bildung (Gleichung 7, Schema 5)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-propylthio-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin 17f: Einer Lösung von 100 mg Verbindung 9a in 10 ml CHCl₃ wurde TsCl (63 mg) zugesetzt, und die Lösung wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurden 2 ml Propylthiol zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden gerührt. Nach Einengen wurde das Rohprodukt unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei 1,4 mg Verbindung 17f erhalten wurden.
Charakterisierung von Verbindung 17f:

Verbindung 17f (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(6-propylthiol-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₄H₂₇N₄O₃S: 451,18; gefunden 451,09. HPLC-Retentionszeit: 1,45 Minuten (Säule A).

9) Ersatz der Nitrogruppe (Gleichung 11, Schema 6)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin 16a: 100 mg der rohen Verbindung 15a aus dem vorhergehenden Schritt wurden in 6 ml 0,5 M MeONa in MeOH gelöst. Das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein Gemisch geliefert wurde, das Produkt 16a und andere anorganische Salze einschließt. Dies Gemisch wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet. Ein kleiner Teil des rohen Gemisches wurde unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei 5 mg Verbindung 16a erhalten wurden. Charakterisierung der Verbindungen 16 mit der folgenden Unterstruktur:
Verbindung 16a, X = OMe, R = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₅ 423,17, gefunden 423,04. HPLC-Retentionszeit: 0,97 Minuten (Säule A).
Verbindung 16f, X = OMe, R = (S)-Me, (S)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₅ 423,17, gefunden 423,02.
Verbindung 16g, X = OMe, R = Me, N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₅ 423,17, gefunden 423,03.
Verbindung 16b, X = OCH₂CF₃, R = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-(2,2,2-trifluorethoxy)-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,44 (b, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,50 (b, 5H), 7,14 (b, 1H), 4,90–3,10 (m, 9H), 1,30 (m, 3H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₃H₂₂F₃N₄O₅: 491,15; gefunden 491,16. HPLC-Retentionszeit: 1,17 Minuten (Säule A).
Verbindung 16c, X = OCH(CH₃)₂, R = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-(1-methylethoxy)-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 5,03–3,00 (m, 8H), 1,49–1,15 (m, 9H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₄H₂₇N₄O₅: 451,20; gefunden 451,21. HPLC-Retentionszeit: 1,14 Minuten (Säule A).
Verbindung 16d, X = OCH₂CH₃, R = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-ethoxy-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₃H₂₅N₄O₅: 437,18; gefunden 437,13. HPLC-Retentionszeit: 1,08 Minuten (Säule A).
Verbindung 16e, X = SCH₂CH₂CH₃, R = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-propylthio-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,24 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 4,90–3,00 (m, 9H), 1,81 (b, 2H), 1,30 (m, 6H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₄H₂₇N₄O₄S: 467,18; gefunden 467,14. HPLC-Retentionszeit: 1,30 Minuten (Säule A).
Verbindung 16h, X = NHMe, R = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methylamino-7-oxid-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₄N₅O₄: 422,18; gefunden 422,09. HPLC-Retentionszeit: 1,19 Minuten (Säule A).
10) Reduktion des N-Oxids (Gleichung 12, Schema 6)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 17a: 48 mg des rohen 16a wurden in 30 ml Essigester bei Raumtemperatur suspendiert. 1 ml PCl₃ wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde vorsichtig in eisgekühlte 2 N NaOH-Lösung gegossen. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit EtOAc (6 × 80 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt wurde, wobei 38 mg Verbindung 17a erhalten wurden. Charakterisierung der Verbindungen 17 mit der folgenden Unterstruktur:
Verbindung 17a, R = OMe, X = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,24 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,21 (m, 1H), 7,47 (s, 5H), 6,90 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,71–3,13 (m, 10H), 1,26 (b, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 185,3, 172,0, 167,2, 161,2, 150,7, 146,6, 135,5, 134,8, 129,9, 128,3, 126,7, 112,8, 106,9, 100,6, 54,9, 50,2, 48,1, 45,1, 14,5, 13,8. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₄: 407,17; gefunden 407,19. HPLC-Retentionszeit: 1,00 Minuten (Säule A).
Verbindung 17d, R = OMe, X = (S)-Me, (S)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ber. für C₂₂H₂₃N₄O₄: 407,17; gefunden 407,03.
Verbindung 17e, R = OMe, X = Me, N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₃N₄O₄: 407,17; gefunden 407,03.
Verbindung 17b, R = OCH₂CF₃, X = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-(2,2,2-trifluorethoxy)-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 4,90–3,00 (m, 9H), 1,29 (b, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 185,7, 174,0, 168,3, 162,0, 151,0, 146,1, 138,5, 136,4, 131,4, 130,0, 128,2, 114,8, 109,5, 103,6, 67,2, 66,9, 52,0, 47,0, 16,4, 15,3. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₃H₂₂F₃N₄O₄: 475,16; gefunden 475,23. HPLC-Retentionszeit: 1,22 Minuten (Säule A).
Verbindung 17c, R = OCH(CH₃)₂, X = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-(1-methylethoxy)-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,42 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 5,20–3,00 (m, 8H), 1,51 (b, 6H), 1,22 (b, 3H); ¹ ³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 185,4, 173,6, 167,9, 166,1, 145,3, 141,4, 138,2, 136,4, 131,5, 129,7, 128,2, 113,9, 111,4, 104,0, 75,5, 54,4, 53,7, 51,8, 46,9, 22,1, 16,4, 15,3. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₄H₂₇N₄O₄: 435,20; gefunden 435,20. HPLC-Retentionszeit: 1,15 Minuten (Säule A).
Verbindung 17m, R = OCH₂CH₃, X = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-ethoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₃H₂₅N₄O₄: 421,19; gefunden 421,13. HPLC-Retentionszeit: 1,13 Minuten (Säule A).
Verbindung 17g, R = SCH₂CH₂CH₃, X = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-propylthio-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₄H₂₇N₄O₄S: 451,18; gefunden 451,13. HPLC-Retentionszeit: 1,50 Minuten (Säule A).
Verbindung 17h, R = NHMe, X = (R)-Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methylamino-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₄N₅O₃: 406,19; gefunden 406,03. HPLC-Retentionszeit: 1,19 Minuten (Säule A). Charakterisierung von Verbindung 18a
Verbindung 18a, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-nitro-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,58 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (s, 5H), 4,90–3,00 (m, 7H), 1,30 (b, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 184,1, 172,1, 165,6, 151,9, 149,6, 145,5, 139,4, 134,8, 129,7, 128,4, 126,7, 111,6, 111,2, 107,4, 53,7, 48,4, 45,9, 15,0, 13,7. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₀N₅O₅: 422,15; gefunden 422,09. HPLC-Retentionszeit: 1,49 Minuten (Säule B).
11) Reduktion der Nitro- zur Hydroxylaminogruppe (Gleichung 14, Schema 6)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-hydroxylamino-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin 19a: 10 mg Pd (10% an Aktivkohle) wurden einer Lösung aus Verbindung 18a (48 mg, 0,11 mmol) in Methanol (10 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt wurde, wobei Verbindung 19a (7,9 mg, 17%) erhalten wurde.
Charakterisierung von Verbindung 19a:

Verbindung 19a, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-hydroxylamino-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₂N₅O₄: 408,17; gefunden 408,21. HPLC-Retentionszeit: 1,03 Minuten (Säule A).

12) Reduktion der Nitro- zur Aminogruppe (Gleichung 15, Schema 6)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-amino-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 20a: 114 mg Na₂S·2H₂O (1 mmol) wurden einer Lösung der Verbindung 18a (20 mg, 0,048 mmol) in MeOH (5 ml) und H₂O (5 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt wurde, wobei 4 mg Verbindung 20a (21,3%) erhalten wurden.
Charakterisierung von Verbindung 20a:

Verbindung 20a, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-amino-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,16 (m, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,47 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 4,90–3,00 (m, 7H), 1,30 (b, 3H). MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₂N₅O₃: 392,17; gefunden 392,14. HPLC-Retentionszeit: 0,96 Minuten (Säule A).

13) Alkylierung des Stickstoffatoms in Position 1 (Gleichung 16, Schema 7)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(1-methyl-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 21a: NaH (2 mg, 60% rein, 0,05 mmol) wurde einer Lösung der Verbindung 5a (10 mg, 0,027 mmol) in DMF zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde MeI (5 mg, 0,035 mmol) über eine Spritze in das Gemisch eingespritzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Methanol gequencht. Das Gemisch wurde mit Essigester (2 ml) und H₂O (2 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 2 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt wurde, wobei Verbindung 21a (2,5 mg, 24%) erhalten wurde. Charakterisierung von Verbindung 21 mit der folgenden Unterstruktur:
Verbindung 21a, R = Me, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(1-methyl-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,56 (b, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,47 (m, 6H), 4,90–3,00 (m, 7H), 3,96 (s, 3H), 1,28 (b, 3H). MS m/z: (M + Na)⁺ ber. für C₂₂H₂₂N₄O₃Na: 413,16; gefunden 413,15. HPLC-Retentionszeit: 1,47 Minuten (Säule B).
Verbindung 21b, R = CH₂-CH=CH₂, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(1-allyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,37 (m, 3H), 7,44 (m, 6H), 6,08 (m, 1H), 5,22–3,06 (m, 11H), 1,27 (m, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 184,2, 184,1, 170,8, 165,0, 146,7, 143,5, 137,9, 133,8, 131,4, 129,2, 128,8, 127,3, 125,6, 117,9, 117,4, 116,3, 110,3, 50,4, 49,7, 49,1, 45,7, 44,0, 41,0, 39,6, 34,8, 14,0, 12,8. MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₄H₂₅N₄O₃: 417,19; gefunden 417,11. HPLC-Retentionszeit: 1,43 Minuten (Säule A).
14) Vom Halogenid ausgehende Gruppenübertragungsreaktionen (Gleichung 18, Schema 8)
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-dimethylamino-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin 27c: Ein Gemisch aus Verbindung 5u (50 mg) und 4 ml Dimethylamin (40% in Wasser) wurde in einem Bombenrohr 18 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei 10 mg Verbindung 27c erhalten wurden.
Charakterisierung von Verbindung 27c:

Verbindung 27c, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-dimethylamino-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₃H₂₆N₅O₃ 420,20, gefunden 420,16. HPLC-Retentionszeit: 1,13 Minuten (Säule A).

15) Modifikation der Benzoyleinheit (Gleichung 26, Schema 11)
Hydrolyse des Benzoylamids, Herstellung von (R)-2-Methyl-N-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin 31a: Verbindung 17a (0,9 g) und KOH (2,0 g) wurden in einer Lösung aus EtOH (15 ml) und Wasser (15 ml) gemischt. Die Umsetzung wurde 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc/Et₃N = 100:1 bis 3:1) gereinigt, wobei 0,6 g Verbindung 31a geliefert wurden.
Charakterisierung von Verbindung 31a:

Verbindung 31a, (R)-2-Methyl-N-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₁₅H₁₉N₄O₃ 303,15, gefunden 303,09. HPLC-Retentionszeit: 0,29 Minuten (Säule A).

Diamid-Bildung: Herstellung von (R)-N-(4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 5n: Das Amin 31a (0,15 g), 4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure (0,12 g), 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (0,15 g) und Hünig-Base (0,5 ml) wurden in 5 ml DMF vereint. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei 10 mg Verbindung 5n erhalten wurden.
Charakterisierung von Verbindung 5n:

Verbindung 5n, (R)-N-(4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₁₈F₄N₇O₄ 520,14, gefunden 520,05. HPLC-Retentionszeit: 1,42 Minuten (Säule A).
Verbindung 5af, Ar = 4,5-Dibromphenyl, (R)-N-(3,5-Dibrombenzyl)-3-methyl-N'-((4-methoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₂H₂₁Br₂N₄O₄ 562,99, gefunden 562,99. HPLC-Retentionszeit: 1,54 Minuten (Säule A).
Verbindung 5ag, Ar = 4-[3-(Trifluormethyl)-3H-diazirin-3-yl]phenyl, (R)-N-[4-(3-(Trifluormethyl)-3H-diazirin-3-yl)benzyl]-3-methyl-N'-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₄H₂₂F₃N₆O₄ 515,17, gefunden 515,02. HPLC-Retentionszeit: 1,55 Minuten (Säule A).

Neue Gleichung:
Herstellung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-hydroxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 5ah: Die rohe Verbindung 17a (100 mg) und ein Überschuss TMSI (0,25 ml) wurden in CHCl₃ gemischt. Das Umsetzungsgemisch wurde 6 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei 4,4 mg Verbindung 5ah erhalten wurden.
Charakterisierung von Verbindung 5ah:

Verbindung 5ah, (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-hydroxy-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₁N₄O₄: 393,16; gefunden 393,11. HPLC-Retentionszeit: 1,46 Minuten (Säule B).

Alternative Verfahren, die zur Synthese von Verbindung 39 verwendbar sind:
Herstellung von 5,7-Dibrom-4-methoxy-6-azaindol 36: Vinylmagnesiumbromid (0,85 M in THF, 97,7 ml, 83,0 mmol) wurde über 30 Minuten unter Rühren einer Lösung aus 2,6-Dibrom-3-methoxy-5-nitropyridin (7,4 g, 23,7 mmol) in THF (160 ml) bei –75°C zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h bei –75°C und über Nacht bei –20°C gerührt, wieder auf –75°C abgekühlt und mit gesättigter wässriger NH₄Cl-Lösung (~100 ml) gequencht. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit Kochsalzlösung (~100 ml) gewaschen und mit Et₂O (150 ml) und CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie (SiO₂, 3:1 Hexan/EtOAc) gereinigt, wobei 5,7-Dibrom-4-methoxy-6-azaindol 36 (1,10 g, 3,60 mmol, 15%) als blassgelber Feststoff erhalten wurde.
Charakterisierung von 36: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,73 (brs, 1H), 7,41 (dd, J = 3,1, 2,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,1, 2,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 146,6, 133,7, 128,8, 127,5, 120,2, 115,6, 101,9, 60,7. MS m/z (M + H)⁺ ber. für C₈H₇Br₂N₂O: 304,88; gefunden 304,88. HPLC-Retentionszeit: 1,31 Minuten (Säule A).
Herstellung von 4-Methoxy-6-azaindol 37: Eine Lösung aus 5,7-Dibrom-4-methoxy-6-azaindol 36 (680 mg, 2,22 mmol), 5% Pd/C (350 mg, 0,17 mmol) und Hydrazin (2,5 ml, 80 mmol) in EtOH wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Wässrige NH₄OH-Lösung (11% in H₂O, 45 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt und die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt, wobei 4-Methoxy-6-azaindol 37 (290 mg, 1,95 mmol, 88%) als orangefarbener Feststoff erhalten wurde.
Charakterisierung von 37: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H). MS m/z (M + H)⁺ ber. für C₈H₉N₂O: 149,06; gefunden 148,99. HPLC-Retentionszeit: 0,61 Minuten (Säule A).
Herstellung von 38: Aluminiumtrichlorid (67 mg, 0,50 mmol) wurde einer Lösung aus 4-Methoxy-6-azaindol (15 mg, 0,10 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) zugesetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Chloroxoessigsäuremethylester (0,020 ml, 0,21 mmol) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit MeOH (0,20 ml) gequencht, 5 h gerührt und filtriert (Spülen mit CH₂Cl₂). Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger NH₄OAc-Lösung (2 × 10 ml) und H₂O (10 ml) gewaschen und eingeengt, wobei 38 (5 mg) als gelber Feststoff erhalten wurde.
Charakterisierung von 38: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H). MS m/z (M + H)⁺ ber. für C₁₁H₁₀N₂O₄: 235,06; gefunden 234,96. HPLC-Retentionszeit: 0,63 Minuten (Säule A).
Herstellung von N-Benzoyl-N'-[(2-carboxaldehydpyrrol-4-yl)oxoacetyl]piperazin 41: Eine Lösung aus Ethyl-4-oxoacetyl-2-pyrrolcarboxaldehyd 40 (17,0 g, 87,1 mmol) in 25 ml KOH (3,56 M in H₂O, 88,8 mmol) und EtOH (400 ml) wurde 2 h gerührt. Der weiße Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOH (~30 ml) und Et₂O (~30 ml) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 15,9 g Kalium-2-pyrrolcarboxaldehyd-4-oxoacetat als weißer Feststoff erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Lösung aus Kalium-2-pyrrolcarboxaldehyd-4-oxoacetat (3,96 g, 19,3 mmol), N-Benzoylpiperazinhydrochlorid (4,54 g, 19,7 mmol), 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (5,88 g, 19,7 mmol) und Triethylamin (3,2 ml, 23 mmol) in DMF (50 ml) wurde 1 Tag gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in H₂O (300 ml) filtriert, mit CH₂Cl₂ (3 × 200 ml) extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden an einem Rotationsverdampfer eingeengt, um das CH₂Cl₂ zu entfernen. Das Rohmaterial (noch in DMF) wurde dann mit H₂O (200 ml) verdünnt und 48 h umkristallisieren gelassen. Der Feststoff wurde dann durch Filtration gesammelt und unter Hochvakuum getrocknet (P₂O₅), wobei N-Benzoyl-N'-[(2-carboxaldehydpyrrol-4-yl)oxoacetyl]piperazin 41 (3,3 g, 9,7 mmol, 45% über zwei Stufen) als hellgelber Feststoff erhalten wurde. Es war keine weitere Reinigung erforderlich.
Charakterisierung von 41: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9,79 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51–7,34 (m, 6H), 4,05–3,35 (m, 8H). MS m/z (M + H)⁺ ber. für C₁₈H₁₈N₃O₄: 340,12; gefunden 340,11. HPLC-Retentionszeit: 1,04 Minuten (Säule A).
Herstellung von 42: N-Benzoyl-N'-[(2-carboxaldehydpyrrol-4-yl)oxoacetyl]piperazin 41 (3,3 g, 9,7 mmol) wurde als Aufschlämmung in EtOH (100 ml) 15 Minuten gerührt, auf 0°C abgekühlt und dann mit Glycinmethylesterhydrochlorid (3,66 g, 29,2 mmol), Triethylamin (1,50 ml, 11 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (672 mg, 10,7 mmol) umgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 24 h gerührt und in Eis (~400 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO₂, 9:1 EtOAc/MeOH, R_f = 0,2) gereinigt, wobei 42 (2,4 g, 5,8 mmol, 60%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
Charakterisierung von 42: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58–7,32 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 3,90–3,35 (m, 8H), 3,81 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,40 (s, 2H). MS m/z (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₅N₄O₅: 413,17; gefunden 413,17. HPLC-Retentionszeit: 0,84 Minuten (Säule A).
Herstellung von 43: Der Methylester 42 (485 mg, 1,17 mmol) und K₂CO₃ (325 mg, 2,35 mmol) in MeOH (6 ml) und H₂O (6 ml) wurden 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit konzentrierter HCl (0,40 ml) gequencht und unter Hochvakuum eingeengt. Ein Teil des festen Rückstands (200 mg, 0,37 mmol) wurde unter Rühren einer Lösung aus P₂O₅ (400 mg, 1,4 mmol) in Methansulfonsäure (4,0 g, 42 mmol) (die schon 45 Minuten bei 110°C zusammen gerührt worden waren) bei 110°C zugesetzt und 15 Minuten gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde über zerstoßenes Eis (~20 g) gegossen, 1 h gerührt, mit K₂CO₃ (5,0 g, 38 mmol) basisch gemacht, mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt, mit Benzoylchlorid (1,0 ml, 8,5 mmol) versetzt und 1 h gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO₂, EtOAc, R_f = 0,5) gereinigt, wobei 43 (101 mg, 0,21 mmol, 57%) als cremefarbener Feststoff erhalten wurde.
Charakterisierung von 43: MS m/z (M + H)⁺ ber. für C₂₇H₂₄N₄O₅: 485,17; gefunden 485,07. HPLC-Retentionszeit: 1,15 Minuten (Säule A).
Herstellung von 39, R = OMe, N-(Benzoyl)-N'-[(4-methoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazin:
In einem Kolben, an dem eine Dean-Stark-Falle angebracht war, wurden p-Toluolsulfonsäurehydrat (55 mg, 0,29 mmol) und Benzol (5 ml) 1 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2,2-Dimethoxypropan (0,10 ml, 0,81 mmol) und 43 (46 mg, 0,095 mmol) umgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 h gerührt, mit CH₂Cl₂ (2 ml) verdünnt, 30 Minuten gerührt und dann mit Tetrachlorbenzochinon (150 mg, 0,61 mmol) oxidiert und über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in 5%ige wässrige NaOH-Lösung (20 ml) gegossen und mit CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (Et₂O) unterworfen, das Material der Basislinie wurde extrahiert und erneut einer präparativen Dünnschichtchromatographie (SiO₂, 9:1 EtOAc/MeOH, R_f = 0,15) unterworfen, wobei 39 (3 mg, 0,008 mmol, 6%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
Verbindung 39, R = OMe, N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin:
Charakterisierung von 39: ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,53–7,38 (m, 5H), 4,02 (s, 3H), 3,97–3,42 (m, 8H). MS m/z (M + H)⁺ ber. für C₂₁H₂₃N₄O₅: 393,15; gefunden 393,13. HPLC-Retentionszeit: 0,85 Minuten (Säule A).
Herstellung von 5av N-(Benzoyl)-N'-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin und 5av' (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin
Es sollte beachtet werden, dass 2-Chlor-5-fluor-3-nitropyridin durch das Verfahren in Beispiel 5B der Literaturangabe 59 Marfat et al. hergestellt werden kann. Das nachstehende Schema stellt einige Einzelheiten bereit, die die Ausbeuten dieses Wegs erhöhen. Die Bartoli-Chemie in Schema 1 wurde verwendet, um das Azaindol 1zz herzustellen, das nachstehend auch ausführlich beschrieben wird.
Verbindung zz1' (1,2 g, 0,01 mol) wurde in 2,7 ml Schwefelsäure bei Raumtemperatur gelöst. Vorgemischte rauchende Salpetersäure (1 ml) und Schwefelsäure wurden der Lösung der Verbindung zz1' tropfenweise bei 5–10°C zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde auf 85°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eis (20 g) gegossen. Das gelbe feste Produkt zz2' wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet, wobei 1,01 g Verbindung zz2' erhalten wurden.
Verbindung zz2' (500 mg, 3,16 mmol) wurde in Phosphoroxychlorid (1,7 ml, 18,9 mmol) und DMF (Kat.) bei Raumtemperatur gelöst. Das Umsetzungsgemisch wurde 5 Stunden auf 110°C erhitzt. Das überschüssige POCl₃ wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (CHCl₃, 100%) chromatographiert, wobei 176 mg Produkt zz3' geliefert wurden.
Verbindung zz3' (140 mg, 0,79 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst und unter N₂ auf –78°C abgekühlt. Vinylmagnesiumbromid (1,0 M in Ether, 1,2 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen worden war, wurde das Umsetzungsgemisch etwa 15 Stunden bei –20°C gehalten. Die Umsetzung wurde dann mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, eingeengt und chromatographiert, wobei etwa 130 mg Verbindung 1zz geliefert wurden.
Die Chemie in Schema 3 stellte die Derivate bereit, die der allgemeinen Formel 5 entsprechen und einen 6-Azaring und R₂ = F und R₄ = Cl aufweisen. Insbesondere wird die Umsetzung von 2-Chlor-5-fluor-3-nitropyridin mit 3 Äquivalenten Vinylmagnesiumbromid unter Verwendung der typischen Bedingungen, die hier beschrieben sind, 4-Fluor-7-chlor-6-azaindol in hoher Ausbeute bereitstellen. Die Zugabe dieser Verbindung zu einer Lösung aus Aluminiumtrichlorid in Dichlormethan unter Rühren bei Umgebungstemperatur, 30 Minuten später gefolgt von Oxalsäurechlormethyl- oder -chlorethylester, stellte einen Ester bereit. Hydrolyse mit KOH, wie in den Standardverfahren hier, stellte ein Säuresalz bereit, das sich mit Piperazinen 4 (zum Beispiel 1-Benzoylpiperazin) in Gegenwart von DEPBT unter den hier beschriebenen Standardbedingungen umsetzte, wobei die Verbindung 5 bereitgestellt wurde, die gerade vorstehend beschrieben wurde. Die Verbindung mit dem Benzoylpiperazin ist N-(Benzoyl)-N'-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin und ist Verbindung 5av. Die Verbindung mit dem (R)-Methylbenzoylpiperazin ist (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin und ist Verbindung 5av'. Charakterisierung von 5av N-(Benzoyl)-N'-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin und 5av' (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46 (bs, 5H), 3,80–3,50 (m, 8H).
LC/MS: (ES+) m/z (M + H)⁺ = 415, RT = 1,247.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8,42 (s, 1/2H), 8,37 (s, 1/2H), 8,03 (s, 1H), 7,71–7,45 (m, 5H), 4,72–3,05 (m, 7H), 1,45–1,28 (m, 3H).
LC/MS: (ES+) m/z (M + H)⁺ = 429, RT = 1297.
LC/MS-Säule: YMC ODS-A C18 S7 3,0 × 50 mm. Anfangs-% B = 0, End-% = 100, Gradientenzeit = 2 min, Durchflussgeschwindigkeit = 5 ml/min, Wellenlänge = 220 nm. Lösungsmittel A = 10% MeOH – 90% H₂O – 0,1% TFA. Lösungsmittel B = 90% MeOH – 10% H₂O – 0,1% TFA.

In ähnlicher Weise können die Verbindungen 5ay, 5az, 5abc und 5abd hergestellt werden:
5ay N-(Benzoyl)-N'-[(4-fluor-7-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin
5az N-(Benzoyl)-N'-[(4-fluor-7-(N-methylcarboxamido)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin.
5abc (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-methoxy-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin.
5abd (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(7-(N-methylcarboxamido)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazin.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral (einschließlich subkutaner Injektionen, intravenöser, intramuskulärer, intrasternaler Injektions- oder Infusionstechniken), durch Inhalationsspray oder rektal in Formulierungen von Dosierungseinheiten verabreicht werden, die herkömmliche ungiftige pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten.
So wird gemäß der vorliegenden Erfindung weiter ein Arzneimittel zum Behandeln von Virusinfektionen, wie einer HIV-Infektion und AIDS, bereitgestellt. Die Behandlung umfasst das Verabreichen eines Arzneimittels, das einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Das Arzneimittel kann in Form oral verabreichbarer Suspensionen oder Tabletten, Nasensprays, steriler injizierbarer Zubereitungen, zum Beispiel als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, oder Zäpfchen vorliegen.
Wenn sie oral als Suspension verabreicht werden, werden diese Zusammensetzungen gemäß Techniken hergestellt, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, und können mikrokristalline Cellulose, um Masse zu verleihen, Alginsäure oder Natriumalginat als Suspensionsmittel, Methylcellulose als Viskositätsverbesserer und im Fachgebiet bekannte Süßstoffe/Aromastoffe enthalten. Als Tabletten mit sofortiger Freigabe können diese Zusammensetzungen mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und Lactose und/oder andere Excipienten, Bindemittel, Streckmittel, Sprengmittel, Verdünnungsmittel und Gleitmittel enthalten, die im Fachgebiet bekannt sind.
Die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen können, wie es im Fachgebiet bekannt ist, unter Verwendung geeigneter ungiftiger, parenteral verträglicher Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie Mannit, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringer-Lösung oder isotonischer Natriumchloridlösung, oder geeigneter Dispergier- oder Netz- und Suspendiermittel, wie steriler, blander, fetter Öle, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, und Fettsäuren, einschließlich Ölsäure, formuliert werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können an Menschen oral in einem Dosierungsbereich von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht in geteilten Dosen verabreicht werden. Ein bevorzugter Dosierungsbereich ist 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht oral in geteilten Dosen. Ein anderer bevorzugter Dosierungsbereich ist 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht oral in geteilten Dosen. Selbstverständlich jedoch kann der spezielle Dosisanteil und die Häufigkeit der Dosierung für irgendeinen besonderen Patienten verändert werden und wird von einer Vielfalt an Faktoren abhängen, die die Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung, die metabolische Stabilität und Wirkdauer der Verbindung, das Alter, das Körpergewicht, den allgemeinen Gesundheitszustand, das Geschlecht, die Ernährungsweise, die Art und Zeit der Verabreichung, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, die Arzneistoffkombination, den Ernst des jeweiligen Zustands und die Person, die der Therapie unterzogen wird, einschließen.
Abkürzungen oder alternative Bezeichnungen

TFA

Trifluoressigsäure

DMF

N,N-Dimethylformamid

THF

Tetrahydrofuran

MeOH

Methanol

Ether

Diethylether

DMSO

Dimethylsulfoxid

EtOAc

Essigester

Ac

Acetyl

Bz

Benzoyl

Me

Methyl

Et

Ethyl

Pr

Propyl

Py

Pyridin

Hünig-Base

N,N-Diisopropylethylamin

DEPBT

3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)on

DEPC

Diethylcyanophosphat

DMP

2,2-Dimethoxypropan

mCPBA

meta-Chlorperbenzoesäure

Azaindol

1H-Pyrrolopyridin

4-Azaindol

1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin

5-Azaindol

1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin

6-Azaindol

1H-Pyrrolo[2,3-c]pyridin

7-Azaindol

1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin

Claims

Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
wobei
ausgewählt ist aus
R₁, R₂, R₃, R₄ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Halogen, CN, Phenyl, Nitro, OC(O)R₁₅, C(O)R₁₅, C(O)OR₁₆, C(O)NR₁₇R₁₈, OR₁₉, SR₂₀ und NR₂₁R₂₂; R₁₅ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl und C₄-C₆-Cycloalkenyl; R₁₆, R₁₉ und R₂₀ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl, substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Sauerstoff oder Schwefel sind, an welchen R₁₆, R₁₉ oder R₂₀ gebunden sind; R₁₇ und R₁₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₃-C₆-Alkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₁₇ und R₁₈ gebunden sind; R₂₁ und R₂₂ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, C₃-C₆-Alkinyl und C(O)R₂₃; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₃-C₆-Alkenyls oder des C₄-C₆-Cycloalkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₂₁ und R₂₂ gebunden sind; R₂₃ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₂-C₆-Alkinyl; R₅ für (O)_m steht, wobei m gleich 0 oder 1 ist; n gleich 1 oder 2 ist; R₆ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C(O)R₂₄, C(O)OR₂₅, C(O)NR₂₆R₂₇, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₃-C₆-Alkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₆ gebunden ist; R₂₄ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; R₂₅ ausgewählt ist aus C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Sauerstoff sind, an welchen R₂₅ gebunden ist; R₂₆ und R₂₇ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₃-C₆-Alkenyls oder des C₅-C₆-Cycloalkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₂₆ and R₂₇ gebunden sind; R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, CR₂₈R₂₉OR₃₀, C(O)R₃₁, CR₃₂(OR₃₃)OR₃₄, CR₃₅NR₃₆R₃₇, C(O)OR₃₇, C(O)NR₃₉R₄₀, CR₄₁R₄₂F, CR₄₃F₂ und CF₃; R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₅, R₄₁, R₄₂ und R₄₃ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C₂-C₆-Alkinyl und C(O)R₄₄; R₃₃, R₃₄ und R₃₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Sauerstoff sind, an welchen R₃₄ und R₃₈ gebunden sind; R₃₆ und R₃₇ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₃₆ und R₃₇ gebunden sind; R₃₉ und R₄₀ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₃₉ und R₄₀ gebunden sind; R₄₄ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₂-C₆-Alkinyl; Ar ausgewählt ist aus
A₁, A₂, A₃, A₄, A₅, B₁, B₂, B₃, B₄, C₁, C₂, C₃, D₁, D₂ and D₃ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, CN, Halogen, NO₂, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, OR₄₅, NR₄₆R₄₇, SR₄₈, N₃ und CH(-N=N-)-CF₃; R₄₅ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl und C₃-C₆-Alkinyl; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Sauerstoff sind, an welchen R₄₅ gebunden ist; R₄₆ und R₄₇ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, C₃-C₆-Alkinyl und C(O)R₅₀; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des C₅-C₆-Alkenyls oder des C₄-C₆-Cycloalkenyls oder die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Stickstoff sind, an welchen R₄₆ und R₄₇ gebunden sind; R₄₈ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₄-C₆-Cycloalkenyl, C₃-C₆-Alkinyl und C(O)R₄₉; mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome, welche die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung des C₃-C₆-Alkinyls umfassen, nicht der Verknüpfungspunkt zum Schwefel sind, an welchen R₄₈ gebunden ist; R₄₉ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht; und R₅₀ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl und C₃-C₆-Cycloalkyl.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus den Verbindungen 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h, 5i und 5ai, wie nachstehend beschrieben:
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus den Verbindungen 5j, 5k und 5l, wie nachstehend beschrieben:
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit der Formel 5m, wie nachstehend beschrieben:
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus den Verbindungen 8a, 15a, 16a, 16d und 16e, wie nachstehend beschrieben:
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus den Verbindungen 9a, 9b, 10a, 11a, 11b, 11c, 12a, 14a, 17a–17f 18a, 19a und 20a, wie nachstehend beschrieben:
Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R₂ für -OMe steht, R₄ für Wasserstoff steht und R₁₄ für (R)-Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus den Verbindungen 13a, 21a und 21b, wie nachstehend beschrieben:
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wobei R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, -OCH₃, -OCH₂CF₃, -OiPr, -OnPr, Halogen, CN, NO₂, C₁-C₆-Alkyl, NHOH, NH₂, Ph, SR₂₀ und N(CH₃)₂.
Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wobei n gleich 2 ist; R₁ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl und CH₂CH=CH₂; und R₅ für (O)_m, wobei m gleich 0 ist, steht.
Verbindung nach Anspruch 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig H oder CH₃ sind, mit der Maßgabe, dass ein oder zwei Mitglieder der Reste R₇–R₁₄ für CH₃ stehen und die restlichen Mitglieder der Reste R₇–R₁₄ für H stehen.
Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei eines der Mitglieder des Rests A₁, A₂, A₃, A₄, A₅, B₁, B₂, B₃, B₄, C₁, C₂, C₃, D₁, D₂ und D₃ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen und Amino und die restlichen Mitglieder des Rests A₁, A₂, A₃, A₄, A₅, B₁, B₂, B₃, B₄, C₁, C₂, C₃, D₁, D₂ und D₃ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit der nachstehenden Formel:
wobei R₂ ausgewählt ist aus H, -OCH₃, -OCH₂CF₃, -OPr, Halogen, CN, NO₂ und NHOH; R₄ ausgewählt ist aus H, -Halogen, -CN und Hydroxy; und R₁₄ für CH₃ oder H steht.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₄ ausgewählt ist aus OH, CN, Halogen, -OCOCH₃ und C₁-C₆-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit der nachstehend beschriebenen Formel:
wobei R₂ ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, OMe, CN und OH; R₄ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)NHEt, Phenyl und -C(O)CH₃; n gleich 2 ist; R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig H oder CH₃ sind, mit der Maßgabe, dass 0 bis 2 Mitglieder des Rests R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für CH₃ stehen können und die restlichen Mitglieder des Rests R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄für H stehen; und R₆ für H oder CH₃ steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus den Verbindungen 5p, 5r, 5s, 5q, 5t, 5u, 5v und 27c, wie nachstehend beschrieben:
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit der Formel:
wobei R₄ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)NHEt, Phenyl und -C(O)CH₃; n gleich 2 ist; R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig H oder CH₃ sind, mit der Maßgabe, dass 0 bis 2 Mitglieder des Rests R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für CH₃ stehen können und die restlichen Mitglieder des Rests R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für H stehen; und R₆ für H oder CH₃ steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus den Verbindungen 5w, 5x, 5y, 5z und 5ak, wie nachstehend beschrieben:
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R₄, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ fur H stehen; und R₂ für -OMe steht.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R₂, R₄, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für H stehen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit der Formel:
wobei R₂ für H, F, Cl, Br, OMe, CN oder OH steht; R₄ für C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₅-C₆-Cycloalkenyl, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)NHEt, Ph oder -C(O)CH₃ steht; n gleich 2 ist; R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig H oder CH₃ sind, mit der Maßgabe, dass bis zu 2 dieser Substituenten Methyl sein können; R₁ für Wasserstoff steht; R₅ unsubstituiert ist; und R₆ für Wasserstoff oder Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon mit der Formel
wobei R₂ für H, -OCH₃, -OCH₂CF₃, -OPr, Halogen, CN, NO₂ oder NHOH steht; R₄ für H, -Halogen, -CN oder Hydroxy steht; ein oder zwei Mitglieder der Reste R₇–R₁₄ für Methyl stehen und die restlichen Mitglieder Wasserstoff sind; n gleich 2 ist; R₁ für Wasserstoff steht; R₅ für (O)_m steht, wobei m für O steht; und R₆ für Wasserstoff, Methyl oder Allyl steht.
Arzneimittel, umfassend eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 22.
Arzneimittel nach Anspruch 23, welches zur Behandlung einer Infektion mit HIV von Nutzen ist, das zusätzlich eine antiviral wirksame Menge eines AIDS Behandlungsmittels, ausgewählt aus: (a) einem antiviralen Mittel gegen AIDS; (b) einem infektionsverhindernden Mittel; (c) einem Immunmodulator; und (d) Hemmern gegen das Eindringen von HIV umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel I, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 22, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Säugern, die mit einem Virus infiziert sind, durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge an den Säuger.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer antiviral wirksamen Menge eines AIDS Behandlungsmittels, ausgewählt aus: einem antiviralen Mittel gegen AIDS, einem infektionsverhindernden Mittel; einem Immunmodulator; und Hemmern gegen das Eindringen von HIV, vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 25 oder 26, wobei der Virus HIV ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als Medikament.