MXPA02008113A - Derivados de azaindol antiviral. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a una serie de entidades quimicas que expresan actividades inhibitorias del VIH-1.

Description

DERIVADOS DE AZAINDOL ANTIV-TRAL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención proporciona compuestos que tienen un fármaco y propiedades bio-afectantes, sus composiciones farmacéuticas y un método de utilización. En particular, la invención se relaciona con los derivados de diamida de azaindol piperazina que poseen actividad antiviral, única. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.

Arte Previo La infección con VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana-1) permanece como un problema médico principal, con un estimado de 33.6 millones de personas infectadas por todo el mundo. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) se ha elevado rápidamente. En 1999, se reportaron 5.6 millones de nuevac infecciones y 2.6 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen seis inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) de nucleósidos (zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina y abacavir) , tres inhibidores de la transcriptasa inversa diferentes de nucleósidos (nevirapina, delavirdina y REF: 140613 fc?t- . ; efavirenz), y cinco inhibidores de proteasa peptidomimética (saqumavir, mdmavir, ritonavir, nelfmavir y amprenavir) . Cada uno de estos fármacos pueden refrenar solo transientemente la réplica viral si se utilizan solos. Sin 5 embargo, cuando se utilizan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la viremia y el progreso de las enfermedades. De hecho, han sido documentadas recientemente reducciones significantes en las velocidades de muerte entre los pacientes con SIDA como una consecuencia de 10 la aplicación extendida de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, 30 a 50s de pacientes últimamente abandonan las terapias de combinación de fármacos. La potencia insuficiente del fármaco, la no adaptabilidad, la penetración restringida del 15 tejido y las limitaciones especificas del fármaco dentro de ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoria de análogos de nucleosidos no pueden ser fosfoplados en células latentes) pueden explicar la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la alta velocidad de réplica y la 20 rotación rápida del VIH-1 combinado con la incorporación frecuente de mutaciones, conducen a la aparición de variantes resistentes al fármaco y el tratamiento falla cuando están presentes concentraciones sub-óptimas del fármaco (Larder y Kemp; Gulick; Kiptzkes; Moms-Jones y colaboradores; 25 Schmazi y colaboradores; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y colaboradores; (Ref. 6-14)). Por lo tanto, son necesarios nuevos agentes anti-VIH que exhiban patrones de resistencia distintos, y farmacocmetica favorable asi como también perfiles de seguridad para proporcionar mas opciones de tratamiento. Los fármacos para el VIH-1 actualmente comercializados son dominados ya sea por inhibidores de la transcpptasa inversa de nucleósidos o inhibidores de proteasa peptidomimética. Los inhibidores de la transcpptasa inversa diferentes de nucleósidos (NNRTIs) han ganado recientemente un papel incrementadamente importante en la terapia de las infecciones con VIH (Pedersen & Pedersen, Ref. 15) . Al menos 30 clases diferentes de NNRTI han sido descritas en la literatura (De Clercq, Ref. 16) y han sido evaluados diversos NNRTIs en pruebas clínicas. La dipiridodiazepmona (nevirapma) , benzoxazmona (efavirenz) y derivados de bis (heteroar?l)p?perazma (delavirdma) han sido aprobados para el uso clínico. Sin embargo, la desventaja principal para el desarrollo y la aplicación de los NNRTIs es la propensión por la emergencia rápida dc cepas resistentes al fármaco, tanto en el cultivo de células de tejido como en los individuos tratados, particularmente aquellos sujetos a la monoterapia. Como consecuencia, existe un ínteres considerable en la identificación de los NNRTIs menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen Ref. 15) . Los diversos derivados de indol que incluyen mdol- 3-sulfonas, Índoles de piperazino, Índoles de pirazino y derivados de 5H-indolo [3, 2-b] [1, 5]benzot?azepma han sido reportados como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1 (Greenlee y colaboradores, Ref. 1; Williams y colaboradores, Ref. 2; Romero y colaboradores, Ref. 3; Font y colaboradores, Ref. 17; Romero y colaboradores, Ref. 18; Young y colaboradores, Ref. 19; Genin y colaboradores, Ref. 20; Silvestri y colaboradores, Ref. 21) . Las 2-carboxam?das de indol también han sido descritas como inhibidores de la adhesión de células y la infección con el VIH (Boschelli y colaboradores, patente norteamericana No. 5,424,329, Ref. 4). Finalmente, los productos naturales de indol 3-sust?tu?do (Semicochliodinol A y B, didemetilasterriquinona e isocochliodinol) se describieron como inhibidores de la proteasa del VIH-1 (Fredenhgen y colaboradores, Ref. 22). Los derivados de amida de aza-indol estructuralmente relacionados han sido descritos previamente (Kato y colaboradores, Ref. 23; Levacher y colaboradores, Ref. 24; Mantovanmi y colaboradores, Ref. 5(a); Cassidy y colaboradores, Ref. 5(b); Scherlock y colaboradores, Ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras difieren de aquellas reclamadas en la presente en que éstas son monoamidas de aza- ÉÉÉ É-MteÉÉÍM indol más bien que derivados de dia ína de aza-indol piperazina no simétricos, y no existe mención del uso de estos compuestos para el tratamiento de infecciones antivirales, particularmente el VIH. Ninguna de estas referencias se puede construir para describir o sugerir los compuestos novedosos de. esta invención y su uso para inhibir la infección con el VIH.

REFERENCIAS CITADAS Documentos de Patente 1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. índole reverse transcriptase inhibitors. patente norteamericana No. 5,124,327. 2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. índoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Patente Europea No. 530907. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted Índoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93 / 01181. 4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesión. Patente norteamericana No. 5,424,329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G . ; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antítussive agents. PCT WO 95/04742 (Do pe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl- carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted lJí-pyrrolopyridine-3-carboxamides . Patente norteamericana No. 5,023,265.

Otras Publicaciones 6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Múltiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158. 7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quali ty of Life Research, 1997, 6, 471-474. 8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Anti viral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67. .,j" --." •> • 9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P.J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opini ón on Investigational Drugs, 1997, 6 ( 8 ) , 1049-1061. 10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Anti viral News, 1997, 5, 129-142. 11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV- 1 protease inhibitors. Drug Di scovery Today, 1997, 2, 261- 272. 12. Flexner, D. HlV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. S l . , 1999, 6, 298-305. 14. Ren, S . ; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res . , 1998, 51 , 1-31. 15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Non-nucleaside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antivíral Chem . Chemother . 1999, 1 0, 285-314.

¡Miitt^É^iiÉi^ ^iÉ 16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) ín the therapy of HIV-1 infection. Anti viral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Fármaco, 1999, 54, 26-45. 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorpaga, A.,* Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E . ; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. Índoles and pyrazino [4, 5-b] Índoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem. , 1995, 30, 963-971. 18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C; Busso, M, ; Resnick, L . ; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C and Tarpley, W.G. Bis (heteroaryl) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted Índole analogues and the Identification of 1- [ (5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl ) - carbonyl] -4- [3- [1-methylethyl) amino] -pyridinyl] piperazine momomethansulfonate (U-90152S) , a second generation clinical candidate. J. Med. Chem . , 1993, 36, 1505-1508. 19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-Heterocycl?c indole-3-sulfones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase . Bi oorg. Med. Chem. Let t . , 1995, 5, 491-496. 20. Genm, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C; Althaus, 1.; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L. Synthesis and bioactivity of novel bis (heteroaryl) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem . , 1996, 39, 5267-5275. 21. Silvestri, R.; Ártico, M. ; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pañi, A.; De Montis, A and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5Jí-indolo [3, 2-b] [1, 5] benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Anti viral Chem . Chemother. 1998, 9, 139-148. 22. Fredenhagen, A.; Petersen, F. ; Tmtelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H y Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporí um nerdari um . Antíbioti cs, 1997, 50, 395-401. 23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S . ; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activíty relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm . Bull . , 1995, 43, 1351-1357. 24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440. 25. (a) Mahadevan, I; Rasmussen, M. Synthesis of pyrrolopyridines (Azaíndoles) . J. Het . Chem . , 1992, 29, 359- 367. (b) Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, J. S.; Cottrell, I. F.; Wright, S. H. B. A convient method for the preparation of 5-, 6- and 7-azaindoles and their derivatives. Synthesi s, 1996, 877-882. (c) Dobson, D.; Todd, A.; Gilmore, J. The Synthesis of 7-Alkoxyindoles . Synth . Commun . 1991, 21, 611-617. 26. Sakamoto, T; Kondo, Y; Iwashita, S; Yamanaka, H Condensed Heteroaromatic Ring Systems. XII Synthesís of índole Depvatives from Ethyl 2-Bromocarbamlates . Chem . Pharm . Bull . 1987, 35, 1823-1828 27. Shadnna, L.P.; Dor idontov, Yu.P.; Pono arev, V.G.; Lapkm, 1.1. Reactions of organomagnesium depvatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylmdoles . Khim. Geterotsikl . Soedin . , 1987, 1206-1209. 28. Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Shemker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7- azamdoles and lactam-lactim tautomepsm m 5-cyano-6-hydroxy-7-azamdol?nes . Khim. Geterotsikl . Soedm . , 1987, 100-106. 29. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. 3- (Diethoxyphosphoryloxy) -1 , 2, 3-benzotnazm-4(3íí)-one (DEPBT) : A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Let t . , 1999, 1 , 91-93. 30. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylp?perazmes . Org. Prep . Proced. Int . , 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M. ; Fino, J.R. Synthesis of procamamide metabolites. N-acetyl desethylprocamamide and desethylprocamamide . Org. Prep .

H^^^^jg Proced. Int . 1996, 28, 470-474. (c) Rossen, K. ; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askm, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines : Synthesis of (S) -piperazine 2-tert-butylcarboxam?de, an intermedíate m the preparation of the HIV protease mhibitor Indmavir. Tetrahedron Let t . , 1995, 36, 6^19-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Diamons: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Dia mes. J. Org. Chem. , 1999, 64, 7661-7662. (e) Wang, T . ; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem . 2000, 65, 4740-4742. 31. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of ?- (2' -oxoalkoxy) -9- hydroxyellipticmes. Chem. Pharm . Bull . , 1997, 45, 134-137. 32. Antonini, I.; Claudí, F.; Cpstalli, G.; Franchetti, P.; Cpfantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-ammo-l-ß-D-r?bofuranosyl-lH-pyrrolo [2, 3-j] pypdme (1- Deazatubercidm) as a potencial antitumor agent. J. Med. Chem . , 1982, 25, 1258-1261. 33. (a) Schneller, S. W.; Luo, J.- Synthesis of 4- ammo-lJí-pyrrolo [2, 3-rj]pyr?dme (1, 7-D?deazaadenme) and 1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ol (1, 7-Dideazahypoxanthine) . J. Org. Chem . , 1980, 45, 4045-4048. (b) Wozniak, M.; Grzegozek, M. Amination of 4-nitroquinoline with liquid methylamine/Potassiu Permanganate Chemistry of Heterocyclic Compounds 1998, 837-840. 34. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines . XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo [2, 3-b] -, - [ 3 . 2-b] - , -[2.3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J. Heterocyclic . Chem. , 1997, 34 , 901-907. 35. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine via íts N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663. 36. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thienopypdmes . XXIV. Two transformations of thieno[2,3-bjpyridine 7-oxide (1 J. Heterocyclí c Chem . , 1976, 13, 1197-1200. 37. Shiotani, S.- Taniguchi, K. Furopyridunes . XXIII [1]. Synthesis and Reactions of Chloropyridine Derivatives of Furo [2, 3-b] -, -[2,3-c]- and - [3, 2-c]pyridine . J. Heterocycli c Chem . 1997, 34, 925-929. - ».. ^i ti .tz.^^^^^^^^^^^g^ 38. Hayashida, M.; Honda, H.; Hamana, M. Deoxygenative 2-Alkoxylation of Quinoline I-Oxide. Heterocycl es 1990, 31, 1325-1331. 39. Miura, Y.; Takaku, S . ; Fujimura, Y.; Hamana, M. Synthesis of 2,3- Fused quinolines from 3-Substituted Quinoline I-Oxide. Parte 1. Heterocycl es 1992, 34, 1055-1063. 40. Solekhova, M.A.; Kurbatov, Yu. V. A New Reaction of Reductive Amination of Quinaline N-Oxíde with 2- Aminopyridine. Zh . Org. Khim . 1996, 32, 956. 41. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'- bipyridmes. J. Het . Chem . , 1994, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Parte II, Heterocycl es , 1993, 36, 1005-1016. (c) Profft, V.E.; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins . J. Prakt . Chem. , 1960, 283 (11), 22-34. 42. Nesi, R.; Giomi, D. ; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetíc approach to the isoxazolo [4, 5-b] pyridine system. Synth . Comm . , 1992, 22, 2349-2355. 43. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.l. Quinazolmes and 1, -benzod?azepmes. 75. 7- Hydroxyaminobenzodiazepmes and derivatives. J. Med. Chem. , 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Parte I. 6-Ammo- and 6-hydroxy-2-subt?tuted chromones. J. Chem . Soc . , 1970, 2230-2233. 44. Ayyangar, N.R.; Lahotí, R J.; Daniel, T. An altérnate synthesis of 3, 4-d?aminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int . , 1991, 23, 627-631. 45. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridmes (azamdoles, d azaíndenes) . Tetrahedron, 1993, 49, 7337- 7352. 46. (a) Sakamoto, T.; Ohsawa, K. Palladium-catalyzed cyanation of aryl and heteroaryl íodides with copper (I) cyanide . J. Chem . Soc, Perkm Trans 1 1999, 2323-2326. (b) Halley, F.; Sava, X. Synthesis of 5- cyanomdazole and 1-methyl and l-aryl-5-cyanomdazoles . Synth . Commun . 1997, 27, 1199-1207. (c) Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miya ima, I.; Araki, T.; Hirai, Y. The Synthesis of Benzofuroqumolines . X. Some Benzofuro [3, 2-c] ísoqumolme Derivatives. J. Heterocycli c Chem. 1995, 32, 1517-1519. d) Funhoff, D. J.

H.; Staab, H. A. Cyclo [d. e.d.e. e . d.e.d.e. e. ] ecaakisbenzene, a New Cycloarene. Angew Chem . , Int . Ed. Engl . 1986, 25, 742. 47. Klimesova, V.; Otcenasek, M.; Waisser, K. Potential antifungal agents. Synthesis and activity of 2- alkylthiopypdine-4-carbothioamides . Eur . J. Med. Chem. 1996, 31, 389-395. 48. Katritzky, A.; Rachwal, S . ; Smith, T. P.; Steel, P. J. Synthesis and Reactivity of 2, 6-D?amino-4-methyl-3-pyridmecarbonitrile. J. Heterocycli c Chem . 1995, 32, 979-984. 49. (a) Miletin, M.; Hartl, J.; Machacek, M. Synthesis of Some Anides of 2-Alkyl-4-pyridinecarboxyl?c Acids and Their Photosynthesis-inhibiting Activity. Collect . Czech . Chem . Commun . 1997, 62, 672-678. (b) Shiotam, S.; Taniguchi, K. Furopyridmes. XVII [1]. Cyanation, Chlorination and Nitration of Furo [3, 2-b]pyridine -Oxide. J. Heterocycli c Chem. 1996, 33, 1051-1056. (c) El Hadri, A.; Leclerc, G. A Convement Synthesis of cis-4- (Sulfomethyl) -pipendine-2-carboxylic Acid: NMR Assignment. J. Heterocyclíc Chem. 1993, 30, 631-635. 50. (a) Heirtzler, F. R. Preparation of Non-Symmetrical 2, 3-B?s- (2, 2' -oligopyridyl ) pyrazines vía 1, 2-Disubstituted Ethanones. Synlett . 1999, 1203-1206. (b) Norrby, T.; Roerje, A.; Zhang, L.; Aakermark, B. Regioselective Functionalization of 2, 2'-Bipypdme and Transformations into Unsymmetríc Lígands for Coordination Chemistry. Acta Chem . Scand. 1998, 52, 77-85. 51. (a) Sitsun'van; Bopsova, E. Ya.; Golovkov, P. V.; Burdelev, O. T.; Guzeneva, N. A.; Cherkashin, M. I.; Tolstikov, G. A. Zh Org Khim 1995, 31 , 1169-1172. (b) Reich, S. H.; Melnick, M.; Pino, M. J.; Fuhry, M. A. M.; Trippe, A.

J.; Appelt, K.; Davies, J. F. II; Wu, B.-W.; Musick, L.

Structure- Based Design and Synthesis of Substituted 2- Butanols as Nonpeptidic Inhibitors of HIV Protease: Secondary Amide Series. J. Med. Chem. 1996, 39, 2781-2794. (e) Salfetnikova, Yu. N.; Vasil' ev, A. V.; Rudenko, A. P. Zh .

Org. Khim. 1998, 34, 888-894. 52. (a) Oki, A. R.; Morgan, R. J. An Efficient Preparation of 4, 4' -Dicarboxy-2, 2' -bipyridine. Synth . Commun . 1995, 25, 4093-4097. (b) Garelli, N.; Vierling, P. Synthesis of New Amphiphilic Perfluoroalkylated Bipyridines. J. Org. Chem . 1992, 51, 3046-3051. (c) Koyama, J.; Ogura, T.; Tagahara, K. Diels-Alder Reaction of 1, 2, 3-Triazine with Aldehyde Enamine. Heterocycles 1994, 38, 1595-1600.

M-M^ ^ÉÉitt tfi 53. (a) Yasuda, M.; Boger, D. L. Streptonigrin and Lavendacymin Partial Structures. Preparation of 7-Amino-2- (2' -pyridyl) quinoline-5, 8-quinone-6' -carboxylic Acid: A Probé for the Miniu , Potent Phar acophore of the Naturally Occurring Antitumor-Antibiotics. J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1253-1260. (b) Levine, R.; Sneed, J. K. The Relative Reactivities of the Isomeric Methyl Pyridinecarboxylate in the Acylation of Certain Ketones. The Synthesis of ß- Diketones Containing Pyridine Rings. J. Am . Chem . Soc. 1951, 13, 5614-5616. (c) Hoemann, M. Z.; Melikian-Badalian, A.; Kumarave, G.; Hauske, J. R. Solid-Phase Synthesis of Substituted Quinoline and Isoquinoline Derivatives Using Heterocyclic N-oxide Chemistry. Tetrahedron Lett . 1998, 39, 4749-4752. 54. (a) Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C. Synthesis and Evaluation of Heterocyclic Carboxamides as Potential Antipsychotic Agents. J. Med. Chem. 1996, 39, 4692-4703. (b) Jursic, B. S.; Zdravkovski, Z. A Simple Preparation of Amides from Acids and Amines by Heating of Their Mixture. Synth . Commun . 1993, 23, 2761-2770. (c) Strekowski, L.; Gulevich, Y.; Baranowski, T.C.; Parker, A. N.; Kiselyov, A. S . ; Lin, S.-Y.; Tanious, F. A.; Wilson, W. D. Synthesis and Structure-DNA Binding Relationship Analysis of DNA Tpple-Helix Specific Intercalators . J. Med. Chem. 1996, 39, 3980-3983. (d) Shi, G.; Takagishi, S.; Schlosser, M. Metalated Fluoropyridines and Fluoroquinolmes as Reactive Intermediates : New Ways for Their Regioselective Generation. Tetrahedron 1994 , 50, 1129-1134. 55. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human ímmunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol , 1994, 68, 654-660. 56. Clark, G. J.; Deady, L.W. "Synthetic Uses of the Sequential Ring Positional Reactivity in Pyridin-3-ol and Depvatives" Aust. J. Chem . 1981, 34, 927-932. 57. Anderson, H. J.; Loader, C. E.; Foster, A. "Pyrrole chemistry. XXII. A "one-pót" synthesis of some 4-acylpyrrole- 2-carboaldehydes from pyrrole" Can . J. Chem . 1980, 58, 2527- 2530. 58. Suzuki, H.; Iwata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y. 'A General Synthetic Route for I-Substituted 4-Oxygenated ß- Carbolines (Synthetic Studies on índoles and Related Compounds 41)" Tetrahedron, 1997, 53(5), 1593-1606. 59. Marfat, A.; and Robinson, R. P. ; *Azaoxindole Derivatives" patente norteamericana No. 5,811,432 1998.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son agentes antivirales, efectivos, particularmente como inhibidores del VIH. en donde te de Ri R2, 3 P cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, ^??aukÉa ^saíüá^i t??á k. alquinílo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, fenilo, nitro, OC(0)R?s, C(0)R15 C(0)OR?6, C(0)NR17R?8, OR19, SR20 y NR2?R22; R15, se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono; Ri6 Ris y R20 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno a tres átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al oxígeno o azufre al cual están unidos Rie, R19 o R20; Ri? y Ris cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden en enlace doble de carbono-carbono del alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R17 y íe; R21 y R22 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono y C(0)R23; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace doble de carbono-carbono del alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono o el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a ß átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R2i y R22; R23 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R5 es (0)m, en donde es 0 ó 1; n es 1 ó 2 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, C(0)R24, C(0)OR25, C(0)NR26R27, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace doble de carbono- carbono del alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual está unido Re; R24 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; R25 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al oxígeno al cual está unido R25; R26 y R27 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace doble de carbono-carbono del alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, o el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono l a .- •%. I r ít-lÉMfff r • • -^aut l^ - J - ^-— ^ t M no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R7, R8, R9, Rio, ii/ 12 R13 y 14 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, CR2eR29OR3o, C(0)R3i, CR^ÍOR^OR^, CR35NR36R7, C(0)OR38, C(0)NR39R40, CR4?R42F, CR43F2 y CF3; R28, R29, R30, R31, R32A R35 41 R2 y R43 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y C(0)R44; R33 R3 y R38 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al oxígeno al cual están unidos R34 y R38; 36 y R37 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R39 y R40 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alqumilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R44 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenllo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a ß átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; Ar se selecciona del grupo que consiste de Ai, A2, A3, A4, A5, Bx, B2, B3, B4, Cx, C2, C3, Di, D2 y D3 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, CN, halógeno, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, OR45/ NR46R47/ SR48, N3 y CH(-N=N-)-CF3; R45 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a ß átomos de carbono no sean el punto de unión al oxígeno al cual está unido R45; R46 y R47 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 3 a 6 átomos de carbono y C(O)R50; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace doble de carbono-carbono del alquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, o el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 «fjf -ft- l- \jff- Ja^?t, -y - átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R46 y R47; R48 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a ß átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono y C(0)R4g; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al azufre al cual está unido R48; R49 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R50 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Se prefieren los compuestos de la Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde R2- R. son independientemente H, -OCH3, -0CH2CF3, -OiPr, OiPr, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHOH, NH2, Ph, SR20 o N(CH3)2. También se prefieren los compuestos de la Fórmula I en donde uno o dos de R7-R14 es independientemente metilo y los otros sustituyentes son hidrógeno.

También se prefieren los compuestos de la Formula I en donde uno de A?-A5, B?-B, C?-C3 o D?-D3 son ya sea hidrógeno, halógeno o amino y los sustituyentes restantes son hidrógeno. También se prefieren los compuestos de la fórmula a continuación: en donde : R2 es H, F, Cl, Br, OMe, CN u OH; R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, Cl, OMe, CN, OH, C(0)NH2, C(0)NHMe, C (O) NHEt, Ph o -C(0)CH3; n es 2; R8, R9, Rio, Rn, R?2, R?3 y R?4 cada uno se selecciona independientemente de H o CH3, con la condición que hasta dos de estos sustituyentes puedan ser metilo; Ri es hidrógeno; R5 está sin sustituir; y R6 es hidrógeno o metilo.

Un aspecto más preferido de la invención son los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la Fórmula en donde : R2 es H, -OCH3, -OCH2CF3, -OPr, halógeno, CN, N02, o NHOH; R4 es H, -halógeno, -CN, o hidroxi; Uno o dos miembros de R7-R?4 es metilo y los miembros restantes son hidrógeno; n es 2; Ri es hidrógeno; R5 es (0)ra, donde m es O; y R6 es hidrógeno, metilo o aillo. Otro aspecto más preferido de la invención son los compuestos de la fórmula a continuación, en donde: en donde : R2 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, OMe, CN y OH; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, Cl, OMe, CN, OH, C(0)NH2, C (O) HMe, C (O) NHEt, fenilo y -C(0)CH3; n es 2; R8, R9, Rio, Rn, Ri2, R?3 y R?4 cada uno es independientemente H o CH3, con la condición que 0-2 de los miembros del grupo R8, R9, Rio, Rn, R12, R13 y Ri4 puedan ser CH3 y los miembros restantes del grupo R8, Rg, Rio, Rn, R12/ 13 y Ri4 sean H; y R6 es H o CH3. Otro aspecto más preferido de las invenciones son los compuestos de la fórmula: en donde : R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, Cl, OMe, CN, OH, C(0)NH2, C(0)NHMe, C(0)NHEt, fenilo y -C(0)CH3; n es 2; R8, R9, Rio, Rn, R12, R?3 y R?4 son cada uno independientemente H o CH3, con la condición que 0-2 de los miembros del grupo R8, R9, R10, Rn, R12, R?3 y ?4 puedan ser CH3 y los miembros restantes del grupo R8, R9, Rio, Rn, Ri2, R13 y Ri4 sean H; y R6 es H o CH3. Puesto que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto ocurren como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye las formas diastereoisoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de la Fórmula I.

Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad antiviral, efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar mamíferos infectados con un virus, en donde el virus es VIH, que comprende administrar al mamífero una cantidad antiviral, efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar mamíferos infectados con un virus, tal como VIH, que comprende administrar al mamífero una cantidad antiviral, efectiva de un compuesto de la Fórmula I en combinación con una cantidad antiviral, efectiva de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfectivo; (c) un agente inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada del VIH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los procedimientos preparativos y la actividad anti-VIH-1 de los análogos de diamida de azaindol piperazina de la Fórmula I se resumen a continuación. Sigue la definición de varios términos. El término *alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" utilizado en la presente y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique de otra manera) significa grupos alquilo de cadena recta o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares. De manera similar, * alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono" o * alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen grupos de cadena recta o ramificada. *Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor. Las sales y profármacos fisiológicamente aceptables de los compuestos descritos en la presente están dentro del alcance de esta invención. El término wsal farmacéuticamente aceptable" utilizado en la presente y en las reivindicaciones se propone que incluya sales de adición de base, no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrido, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. El término 'sal farmacéuticamente aceptable" utilizado en la presente también se propone que incluya sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metal alcalino, particularmente sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo, particularmente calcio o magnesio y sales con bases orgánicas, adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores, sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo tal como dietanolamina, trietanolamina o tris (hidroximetil) -aminometano) , o con bases tales como piperidina o morfolina. En el método de la presente invención, el término * cantidad antiviral, efectiva" significa la cantidad total de cada componente activo del método que es suficiente para mostrar un beneficio significante al paciente, es decir, la curación de condiciones agudas caracterizada por la inhibición de la infección con el VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo, individual, administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan por resultado el efecto terapéutico, ya sea que se administre en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos * tratar, tratando, tratamiento" utilizados en la presente y en las reivindicaciones significan la prevención o el mejoramiento de enfermedades asociadas con la infección con el VIH. La presente invención también se dirige a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden administrar efectivamente, ya sea en períodos de pre-exposición y/o pos-exposición, en combinación con las cantidades efectivas de los agentes antivirales del SIDA, agentes inmunomoduladores, agentes antiinfectivos, o vacunas, tales como aquellos en la siguiente tabla.

AGENTES ANTIVIRALES Nombre del fármaco Fabricante Indicación 097 Hoechst/Bayer Infección con VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de la transcriptasa inversa (TI) diferente de nucleósido) Aprenivir Glaxo Wellcome Infección con VIH, 141 W94 SIDA, ARC (Inhibidor GW 141 de proteasa) Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infección con VIH, GW 1592 SIDA, ARC (Inhibidor De TI) Acemannan Carrington Labs ARC (Irving, TX) Aciclovir Burroughs Wellcome Infección con VIH, SIDA, ARC, en combinación AZT AD-439 Tanox Biosystems Infección con VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems Infección con VIH, SIDA, ARC Adefovir dipivoxil Gilead Sciences Infección con VIH AL-721 Ethigen ARC, PGL (Los Angeles, CA) VIH positivo, SIDA Alfa ínterferona Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación con/Retrovir Ansamicma Adria Laboratories ARC LM 427 (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) L^¿^ ¡áj¡á gÍ Anticuerpo que Advanced Biotherapy SIDA, ARC neutraliza el pH Concepts Interferona alpha (Rockville, MD) aberrante, Lábil AR177 Aronex Pharm Infección con VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA Nat' 1 Cáncer Instituto Enfermedades asociadas con el SIDA EMS-232623 Bristol-Myers Squibb/ Infección con VIH, (CGP-73547) Novartis SIDA, ARC (Inhibidor de proteasa) EMS-234475 Bristol-Myers Squibb/ Infección con VIH, (CGP-61755) Novartis SIDA, ARC (Inhibidor de proteasa) Cl-1012 Warner-Lambert Infección con VIH-1 Cidofovir Gilead Science Retinitis CMV, herpes, Papilomavirus Sulfato de Curdlan AJÍ Pharma USA Infección con VIH Inmunoglobina de Medlmmune Retinitis CMV Citomegalovirus Citovene Syntex Tratamiento de la vista Ganciclovir CMV Retinitis CMV periférica Delaviridina Pharmacia-Upjohn Infección con VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de TI) Sulfato de Dextrano Ueno Fine Chem. SIDA, ARC, VIH Ind. Ltd. (Osaka, asintomático, positivo (Japón) ddC Hoffman-La Roche Infección con VIH, Didesoxicitidina SIDA, ARC ddl Bristol-Myers Squibb Infección con VIH, Didesoxinosina SIDA, ARC; Combinación con AZT/d4T EMP-450 AVID Infección con VIH, (Canden, NJ) SIDA, ARC (Inhibidor de proteasa) Efavirenz (DMP 266) DuPont Merck Infección con VIH, (-) 6-Cloro-4- (S) - SIDA, ARC (Inhibidor ciclopropiletinil- de TI diferente de 4 (S) -trifluoro-metil- nucleósido) l,4-d?h?dro-2H-3,l- benzoxazm-2-ona, STOCRINE ELI0 Elan Corp. PLC Infección con VIH (Gainesville, GA) Famciclovir Smith Kline herpes zóster, herpes simple FTC Emory University Infección con VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de la transcriptasa inversa) S 840 Gilead Infección con VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de la transcriptasa inversa) HBY097 Hoechst Marión Infección con VIH, Roussel SIDA., ARC (Inhibidor de la transcriptasa inversa diferente de nucleósido) Hipercina VIMRx Pharm. Infección con VIH, SIDA, ARC Interferona Beta de Tritón Biosciences SIDA, sarcoma de Humano, (Almeda, CA) Kaposi, ARC Recombinante Interferona alfa-n3 Interferon Sciences ARC, SIDA Indmavir Merck Infección con VIH, SIDA, ARC, VIH asintomático, positivo, también en combinación con AZT/ddI/ddC ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals Retinitis CMV KNI-272 Nat' 1 Cáncer Institute Enfermedades Asociadas con el VIH Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infección con VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de la Transcriptasa inversa) ; también con AZT Lobucavir Bristol-Myers Squibb Infección CMV Nelfinavir Agouron Infección con VIH, Pharmaceuticals SIDA, ARC (Inhibidor de la proteasa) Nevirapina Boeheringer Infección con VIH, Ingleheim SIDA, ARC (Inhibidor de TI) Novapren Novaferon Labs, Inc. Inhibidor del VIH (Akron, OH) Secuencia de Península Labs SIDA Péptido T (Belmont, CA) Octapéptido Fosfonoformiato de Astra Pharm. Retinitis CMV, Trisodio Products, Inc. infección con VIH, otras Infecciones CMV •as* PNU-1 0690 Pharmacia Upjohn Infección con VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de proteasa) Probucol Virex Infección con VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med. Infección con VIH, Tech (Houston, TX) SIDA, ARC Ritonavir Abbott Infección con VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de proteasa) Saqumavir Hoffmann-LaRoche Infección con VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de proteasa) Estavudma; d4T Bristol-Myers Squibb Infección con VIH, Dideshidrodesoxi- SIDA, ARC timidina Valaciclovir Glaxo Wellcome Infecciones Genitales HVS & CMV Virazol Viratek/ICN VIH positivo, Ribavirina (Costa Mesa, CA) asintomático, LAS, ARC VX-478 Vértex Infección con VIH, SIDA, ARC Zalcitabina Hoffmann-LáRoche Infección con VIH, SIDA, ARC, con AZT Zidovudma; AZT Glaxo Wellcome Infección con VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias AGENTES INtfJNCMDDUIADORES Nombre del Fármaco Fabricante Indicación AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA Avanzado, SIDA, Acemannan Carrington Labs, Inc. ARC (Irving, TX) CL2 6,738 American Cyanamid SIDA, sarcoma de Lederle Labs Kaposi EL10 Elan Corp. PLC Infección con VIH (Gainesville, GA) FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloquea la Fusión del VIH con células CD4+ Gamma Interferona Genentech ARC, en combinación con/TNF (factor de necrosis del tumor) Factor de Estimulación Genetics Institute SIDA de Colonias de Sandoz Macrófagos de Granulocitos Factor de Estimulación Hoechst-Roussel SIDA de Colonias de Immunex Macrófagos de Granulocitos Factor de Estimulación Schering-Plough SIDA, en combinación de Colonias de con/AZT Macrófagos de Granulocitos t^^^?^^l, »?»^U? ^ ?J^m ?^ ^ . Li .

Inmunoestimulante de Rorer VIH seropositivo Partículas del Núcleo del VIH IL-2 Cetus SIDA, en combinación Interleucina-2 con/AZT IL-2 Hoffman-LaRoche SIDA, ARC, VIH, en Interleucina-2 Immunex combinación con/AZT IL-2 Chiron SIDA, incremento en Interleucina-2 los conteos de células (aldeslucina) CD4 Inmunoglobulina Cutter Biological SIDA Pediátrico, en Intravenosa (humana) (Berkeley, CA) combinación con/AZT IMREG-1 Imreg SIDA, Sarcoma de (New Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Imreg SIDA, Sarcoma de (New Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL Imutiol Dietil Merieux Institute SIDA, ARC Ditio Carbamato Alpha-2 Schering Plough Sarcoma de Kaposi Interferona con/AZT, SIDA Metionina- TNI Pharmaceutical SIDA, ARC Encefalina (Chicago, IL) MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi Muramil-tripéptido Factor de Estimulación Amgen SIDA, en combinación de Colonias de con/AZT Granulocitos Remune Immune Response Inmunoterapéutico Corp.

CD4 de Humano, Genentech SIDA, ARC Soluble, Recombinante rCD4 híbridos de SIDA, ARC rCD4-IgG CD4 de Humano, Biogen SIDA, ARC Soluble, Recombinante ínterferona Hoffman-LaRoche Sarcoma de Kaposi Alfa 2a SIDA, ARC, en combinación con/AZT SK&F106528 Smith Kline Infección con VIH Soluble, T4 Timopentina Immunobiology Infección con VIH Research Institute (Annandale, NJ) Factor de Necrosis del Genentech ARC, en combinación Tumor; TNF con/gamma Interferona AGENTES ANTI-INFECCIOSOS Nombre del Fármaco Fabricante Indicación Clinda icma con Pharmacia Upjohn PCP Pri aquina Fluconazol Pfizer Meningitis de criptococcus, candidiasis Pastilla Squibb Corp. Prevención de Pastilla de Nistatina candidiasis oral Ornidil Merrell Dow PCP Eflornitina Isetionato Pentamidina LyphoMed tratamiento de PCP (IM & IV) (Rosemont, IL) Trimetoprima Antibacteriano Trimetoprima Antibacteriano Piritrexima Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP Isetionato de Fisons Corporation Profilaxis de PCP Pentamidina para inhalación Espiramicina Rhone-Poulenc Criptosporidial Diarrhea Intraconazol- Janssen-Pharm. Histoplasmosis ; R51211 Mengitis de Criptococcus láüAiAbi-*»^---*.. ? M ^ -..ujt- iutoáÉi Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorubicin NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi Eritropoyetma de Ortho Pharm. Corp. Anemia grave Humano, asociada con Terapia Recombinante de AZT Hormona del Serono Agotamiento Crecimiento de relacionado con el Humano, SIDA, caquexia Recombinante Acetato de Megestrol Bristol-Myers Squibb Tratamiento de Anorexia asociado con/SIDA Testosterona Alza, Smith Kline Agotamiento relacionado con el SIDA Nutrición Enteral, Norwich Eaton Diarrea y malabsorción Total Pharmaceuticals Relacionadas con el SIDA BSSEP- **" i í Jíá??i-iu ***. **** Adicionalmente, los compuestos de la invención en la presente se pueden utilizar en combinaciones las cuales incluyen más de tres fármacos anti-VIH. Las combinaciones de cuatro o aun cinco fármacos para el VIH están siendo investigadas y se esperaría que los compuestos de esta invención fueran un componente útil de tales combinaciones. Adicionalmente, los compuestos de invención en la presente se pueden utilizar en combinación con otra clase de agentes para el tratamiento del SIDA los cuales son llamados inhibidores de la entrada del VIH. Ejemplos de tales inhibidores de la entrada del VIH se discuten en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), páginas 1355-1362; CELL, Vol. 9, páginas 243-246, 29 de Octubre de 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, Mayo de 2000, páginas 183-194. Será entendido que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con agentes antivirales para el SIDA, agentes inmunomoduladores, agentes antiinfectivos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas no está limitado a la lista en la Tabla anterior, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA. Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternantes con un compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor diferente de nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor de nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es indinavir, el cual es la sal de sulfato de etanolato de N- (2 (R) -hidroxi-1- (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridil-metil) -2 (S)-N'- (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanoamida y se sintetiza de acuerdo con la patente norteamericana No. 5,413,999. El indinavir se administra en general en una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es saquinavir el cual se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg TID. Finalmente un nuevo inhibidor de proteasa, BMS-232632, el cual se somete actualmente a pruebas clínicas puede llegar a ser un inhibidor preferido. Los inhibidores diferentes de nucleósidos, preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en la EPO 0,484,071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados sobre la limitación de la propagación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con lo siguiente (1) indinavir con efavirenz y, opcíonalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) lililíÉi frÜtl»-**- ~ --Í-f----y - . .-- ~r ^^^.^^^^^^ ?^Í^^^^^.^., estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina. En tales combinaciones, los compuestos de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar separadamente o en conjunción. Además, la administración de un elemento puede ser antes a, concurrente a, o subsecuente a la administración de otro(s) agente (s). Los azaindoles de origen tales como 4-azaindol, 5- azaindol, 6-azaindol o 7-azaindol se preparan por los métodos descritos en la literatura (Mahadevan y colaboradores, Ref. 25 (a)) o Hands y colaboradores Ref. 25 (b) son disponibles de fuentes comerciales (7-azaindol de Aldrich Co.). Esta referencia y las referencias similares muestran algunos e emplos de aza índoles sustituidos. El químico experto en la técnica puede reconocer que la metodología general se puede extender a los azaindoles los cuales tienen diferentes sustituyentes en los materiales de inicio. Los azaindoles también se pueden preparar por medio de las rutas descritas en el Esquema de Reacción 1 y el Esquema de Reacción 2.

Esquema de Reacción 1 22 -78°C - -20°C En el Esquema de Reacción 1, la síntesis del indol de Bartoli (Dobson y colaboradores, Ref. 25 (C) ) se extiende para preparar los azaindoles sustituidos. La nitropiridina 22 se hizo reaccionar con un exceso de bromuro de vinilmagnesio a -78°C. Después del calentamiento hasta -20°C, la reacción proporciona el azaindol 1 deseado. En general estos intervalos de temperatura son óptimos pero en ejemplos específicos se pueden variar usualmente por no más de 20°C, pero ocasionalmente por más a fin de optimizar el rendimiento. El bromuro de vinilmagnesio se puede obtener comercialmente como una solución en tetrahidrofurano o, más opcionalmente, algunas veces se puede preparar nuevo a partir de bromuro de vinilo y magnesio utilizando los procedimientos de la literatura los cuales son bien conocidos en la técnica. El cloruro de vinilmagnesio también se puede utilizar en algunos ejemplos.

Esquema de Reacción 2 H^ Hy^^ En el Esquema de Reacción 2, el acetileno se acopla en una halo-piridina 23 utilizando un catalizador de Pd(0) para proporcionar el 24. El tratamiento subsecuente con una base produce la ciclización del 24 para dar el azaindol 1 (Sakamoto y colaboradores, Ref. 26) . Las bases adecuadas para el segundo paso incluyen metóxido de sodio u otras bases de alcóxido de sodio, litio o potasio. Los procedimientos generales para preparar la díamina de azaindol piperazina 5 de la Fórmula I se describen en el Esquema de Reacción 3 y el Esquema de Reacción 4.

Esquema de Reacción 3 K2co3 MeOH Un azaindol 1 se hizo reaccionar con MeMgl (yoduro de metilmagnesio) y ZnCl2 (cloruro de zinc) , seguido por la adición de CICOCOOMe (clorooxoacetato de metilo) para dar éster metílico de aza-indol glioxilo 2 (Shadpna y colaboradores, Ref. 27) . De manera alternativa, el compuesto 2 se puede preparar mediante la reacción del aza-indol 1 con un exceso de CICOCOOMe en la presencia de A1C13 (cloruro de aluminio) (Sycheva y colaboradores, Ref. 28) . La hidrólisis del éster metílico 2 da una sal de potasio 3 la cual se acopla con derivados de piperazina mono-benzoilados 4 en la presencia de DEPBT (3- (dietoxifosforiloxi) -1, 2, 3-benzotriazm-4 ( 3H) -ona) y N,N-diisoprop?letilamma, comúnmente conocida como base de Hunig, para proporcionar la diamina de azamdol piperazma 5 (Li y colaboradores, Ref. 29) . Los derivados de piperazina mono-benzoilada 4 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos bien establecidos tales como aquellos descritos por Desai y colaboradores, Ref. 30 (a), Adamczyk y colaboradores, Ref. 30 (b), Rossen y colaboradores, Ref. 30 (c), y Wang y colaboradores, 30 (d) y 30(e) .

Esquema de Reacción 4 n = 1 ó 2 5 Un método alternativo para la preparación de 5 involucra el tratamiento de un azaindol 1, obtenido mediante los procedimientos descritos en la literatura o de fuentes comerciales, con MeMgl y ZnCl2, seguido por la adición de C1COCOCI (cloruro de oxalilo) en ya sea THF (tetrahidrofurano) o éter para dar una mezcla de los productos deseados, cloruro de glioxilo 6 y cloruro de acilo 7, Esquema de Reacción 4. La mezcla resultante de cloruro de glioxilo 6 y cloruro de acilo 7 luego se acopla con los derivados de piperazina mono-benzoilada 4 bajo condiciones básicas para dar el producto 5 como una mezcla de dos compuestos (n = 1 y 2) .

Las rutas generales para la funcionalización adicional de los anillos de azaindol se muestran en los Esquemas de Reacción 5. Se debe reconocer que el símbolo Rx se propone para representar una representación general de los sustituyentes restantes de R4-R2 los cuales están en el anillo de azaindol. Como se representa en el Esquema de Reacción 5, el azaindol se puede oxidar al derivado de N- óxido correspondiente 8 al utilizar mCPBA (Acido metacloroperbenzoico) en acetona o DMF (Dimetilformamida) (Ec. 1, Harada y colaboradores, Ref. 31 y Antonini y colaboradores, Ref. 32) . El N-óxido 8 se puede convertir a una variedad de derivados de azaindol sustituido al utilizar reactivos bien documentados tales como oxicloruro de fósforo (P0C13) (ec. 2, Schneller y colaboradores, Ref. 33 (a)) o tribromuro de fósforo (ec. 2, Wozniak y colaboradores, Ref. 33 (b) ) , reactivos de Grignard RMgX (R = alquilo, X = Cl, Br o I) (ec. 4, Shiotani y colaboradores, Ref. 34), cianuro de trimetilsililo (TMSC?) (ec. 5, Minakata y colaboradores, Ref. 35), Ac20 (ec. 6, Klem y colaboradores, Ref. 36), tiol por medio de un tiolato de sodio u otros tiolatos (ec. 7, Shiotani y colaboradores, Ref. 37), alcohol por medio de alcóxidos de metal como en la referencia 37 o (ec. 8, Hayashida y colaboradores, Ref. 38) y amina (ec. 9, utilizando amonio o una amina en la presencia de TsCl en cloroformo / agua como en Miura y colaboradores, ref. 39; o bajo condiciones similares pero con 10% de NaOH acuoso también incluido como en Solekhova y colaboradores, Ref. 40) . Bajo tales condiciones (respectivamente), se pueden introducir un átomo de cloro o bromo, un grupo nitrilo, un grupo _alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo alcoxi, y un grupo amino al anillo de piridina. De manera similar, el fluoruro de tetrametilamonio (MßNF) transforma los N-óxidos 8 a los fluoro-azaindoles (ec. 3) . Una modificación normal, adicional del grupo OH proporcionará la funcionalidad de alcoxi también (ec. 6) .

Esquema de Reacción 5 8 25 26 La nitración de los N-óxidos de azaindol da por resultado la introducción de un grupo nitro al anillo de azaindol, como se muestra en la Esquema de Reacción ß (ec. 10, Antonini y colaboradores, Ref. 32) . El grupo nitro se puede desplazar subsecuentemente por una variedad de agentes nucleofílicos, tales como OR, ?RXR2 o SR, en una forma química bien establecida (ec. 11, Regnouf De Vains y colaboradores, Ref. 41 (a) , Miura y colaboradores, Ref. 41 (b), Profft y colaboradores, Ref. 41c) ) . Los ?-óxidos resultantes 16 se reducen fácilmente al azaindol 17 correspondiente utilizando el tricloruro de fósforo (PC13) (ec. 12, Antonini y colaboradores, Ref. 32 y ?esi y colaboradores, Ref. 42) u otros agentes de reducción. De manera similar, el N-óxido nitro-sustituido 15 se puede reducir al azaindol 18 utilizando tricloruro de fósforo (ec. 13) . El grupo nitro del compuesto 18 se puede reducir a ya sea una hidroxilamina (?HOH) (ec. 14, Walser y colaboradores, Ref. 43 (a) y Barker y colaboradores, Ref. 43 (b) ) o un grupo amino (?H2) (ec. 15, ?esi y colaboradores, Ref. 42 y Ayyangar y colaboradores, Ref. 44) al seleccionar cuidadosamente las diferentes condiciones de reducción.

Esquema de Reacción 6 17 15 ec 13 15 18 18 20 La alquilación del átomo de nitrógeno en la posición 1 de los derivados de azaindol se puede lograr utilizando NaH como la base, DMF como el solvente y un haluro de alquilo o sulfonato como agente de alquilación, de acuerdo con un procedimiento descrito en la literatura (Mahadevan y colaboradores, Ref. 45) (ec. 16, Esquema de Reacción 7) .

Esquema de Reacción 7 Los haluros se pueden convertir a una variedad de funcionalidades tales como un nitrilo (ec. 17), un grupo amino (ec. 18), y o un grupo alcoxi (ec. 19) (Esquema de Reacción 8) utilizando los procedimientos bien establecidos. Los ejemplos de estos tipos de transformaciones como se representa en ec. 17 se muestran en Sakamoto y colaboradores (Ref. 46 (a) en la cual se utiliza un cianuro de cobre para formar un nitrilo de un haluro, Halley y colaboradores (Ref. 46 (b) ) el cual proporciona nitrilos por medio de cianuro de cobre I en DMF, Yamaguchi y colaboradores (Ref. 46 (c) ) , Funhoff y colaboradores (Ref. 46 (d) ) utiliza CuCN en NMP, Shiotani y colaboradores (Ref. 37) . Típicamente, la reacción del CuCN para desplazar un haluro requiere el calentamiento. Se ha encontrado que se prefieren las temperaturas tales como 145°C durante 18 horas, pero estas condiciones pueden variar. La temperatura se puede elevar o disminuir por hasta 100°C y los tiempos de reacción pueden variar de tan cortos como 30 minutos a tan largos como 80 horas dependiendo de la temperatura de reacción y el substrato. Como una alternativa a la Ec. 17, Klimesova y colaboradores utiliza un precursor de amida primaria (el cual puede venir del ácido carboxílico como se describe en otra parte) y oxicloruro de fósforo para generar un nitrilo (Ref. 47) y Katritzky y colaboradores (Ref. 48) . Como se muestra en la ec. 18, los haluros se pueden desplazar con aminas o amonio. Algunas condiciones ejemplares están contenidas en Shiotani y colaboradores, referencia 37 y en Katritzky y colaboradores, referencia 48. Por ejemplo, el calentamiento del haluro 9 en un exceso de una amina primaria o secundaria como solvente a una temperatura de reflujo (o entre 20°C y 200°C) dará por resultado el desplazamiento del haluro para proporcionar las aminas 27. En el ejemplo del amonio o las aminas volátiles se puede utilizar un reactor de presión como se describe en Katritzky y colaboradores, referencia 48, para llevar a cabo la reacción sin pérdida de la amina volátil durante el calentamiento. Las reacciones se pueden monitorear mediante la CCF o la cromatografía líquida y la temperatura de reacción incrementada hasta que se observa la reacción. Los cosolventes tales como dioxano o piridina se pueden utilizar cuando la amina es costosa. Un método alternativo emplearía los métodos de catálisis de paladio modificados de Hartwig (Yale) o Buch ald (MIT) para efectuar el desplazamiento bajo condiciones más suaves. Como se muestra en la ec. 19 del Esquema de Reacción 8, los alcóxidos se pueden utilizar para desplazar los halógenos en 9 y para proporcionar los éteres 26. Típicamente, esta transformación se lleva a cabo mejor al adicionar sodio a una solución del alcohol de origen para generar un alcanoato. De manera alternativa, se puede emplear una base fuerte tal como NaH, o NaN(SiMe3)2. También se pueden utilizar las bases de litio o potasio o los metales correspondientes. Usualmente, se emplea un exceso de una base con respecto al haluro a ser desplazado. Usualmente se utilizan entre dos y veinte equivalentes de alcanoato con diez que son los preferidos. La reacción se lleva a cabo a reflujo o una temperatura de entre 30°C y 200°C. Típicamente, es útil a aproximadamente 80°C. La reacción puede tomar de cuatro a ocho horas para alcanzar la terminación con los tiempos entre 12 y 48 horas que son los típicos. Como se describe anteriormente para la ec. 18, se puede monitorear el progreso de la reacción. Las condiciones típicas para el desplazamiento con metóxido de sodio en metanol se proporcionan en Shiotani y colaboradores, referencia 37 en el procedimiento general utilizado para la preparación de los ejemplos 5a, 5c y 6 de la referencia.

Esquema de Reacción 8 12 X » Cl, Br X - Cl, Br 26 El grupo nitrilo se puede convertir a un ácido carboxílico 28 (ec. 20, utilizando hidróxido de sodio acuoso en etanol como en Miletin y colaboradores, Ref. 49 (a); o utilizando KOH en etanol acuoso como en Shiotani y colaboradores, Ref. 49 (b); o utilizando HCl 6N como en El Hadp y colaboradores, Ref. 49 (c) ) . El grupo nitrilo se puede convertir a un éster 29 (ec. 21, utilizando métoxido de sodio en metanol como en Heirtzler y colaboradores, Ref. 50 (a); o utilizando HCl en metanol como un Norrby y colaboradores, Ref. 50 (b) ) . El grupo nitrilo se puede convertir a una amida 30 (ec. 22, utilizando ácido sulfúrico como en Sitsun'Van y colaboradores, Ref. 51 (a); o utilizando #**=*;*•' -- ácido acético, terbutanol, ácido sulfúrico, y acetonitrilo como en Reich y colaboradores, 51 (b) ; o utilizando MeOS(0)2F como en Salfetnikova y colaboradores, 51 (c) ) .

Esquema de Reacción 9 ec.21 15 29 15 30 En el Esquema de Reacción 10, el grupo metilo en el anillo de piridma también se puede oxidar a un ácido carboxílico 28 utilizando K2Cr207 en ácido sulfúrico al 98% como en (ec. 23, Oki y colaboradores, Ref. 52 (a); o utilizando trióxido de cromo en ácido sulfúrico concentrado como en Garelli y colaboradores, Ref. 52 (b) ; o utilizando dióxido de selenio en piridina como en Koya a y colaboradores, Ref. 52 (c) ) . El ácido carboxílico se puede transformar a un éster 29 utilizando HCl en metanol al 10% como en (ec. 24, Yasuda y colaboradores, Ref. 53 (a); o utilizando cloruro de tionilo seguido por un alquil alcóxido de sodio como en Levine y colaboradores, 53 (b) ; o utilizando un alcohol y PyBOP en NMM, DMAP y DMF como en Hoemann, 53 (c)).)). El ácido carboxílico se puede transformar a una amida 30 utilizando KOH acuoso seguido por cloruro de oxalilo en benceno seguido por trietilamina en diclorometano como en (ec. 25, Norman y colaboradores, Ref. 54 (a); o al calentar una amina con el ácido como en Jursic y colaboradores, 54 (b) ; o al acoplar una amina al ácido con N,N- carbonildiimidazol Strekowski y colaboradores, 54 (c) ; o al utilizar cloruro de oxalilo en éter dietílico y una amina como en Shi y colaboradores, 54 (d) ) .

Esquema de Reacción 10 28 29 28 30 Una estrategia alternativa para la síntesis de los compuestos que contienen sustituyentes variados Ar se muestra en el Esquema de Reacción 11. La porción de benzamida de la diamída 5 se puede hidrolizar selectivamente utilizando para dar el intermediario 31. El acoplamiento de la amina 31 con otros ácidos carboxílicos bajo DEBPT y una base utilizando las condiciones descritas anteriormente para los primeros acoplamientos, proporciona otras diamidas novedosas 5.

Esquema de Reacción 11 OEPBT 31 ArCOOH Base de Hunig Esquema de Reacción 12 34 37 La preparación del compuesto 35 mostrada en el Esquema de Reacción 12 se llevó a cabo a partir del 32 comercialmente disponible como se describe en Clark, G. J., Referencia 56. La metodología de Bartoli descrita en el Esquema de Reacción 1 se utilizó para preparar el 4-metoxi-6-azaindol 36. La reducción de los bromuros utilizando la hidrogenación de transferencia proporcionó el indol de 4- etoxi 37 deseado. El compuesto 36 se podría convertir en una mezcla separable de monobromuros por medio del intercambio de bromuro de litio selectivo utilizando t-Buli a temperaturas frías, de entre -100 a -78° seguido por un enfriamiento rápido con cloruro de amonio. La metodología alterna descrita en el Esquema de Reacción 3 para la acilación con oxalato de cloro metilo en la posición 3 se aplicó a 37 como se muestra y proporcionó el compuesto intermedio 38. La metodología del Esquema de Reacción 3 luego podría ser seguida para proporcionar el compuesto 39. Mientras que la metodología en el Esquema de Reacción 12 es la ruta preferida para preparar el compuesto 39 y otros compuestos de la fórmula I, se desarrollo una ruta alternativa la cual se representa en el Esquema de Reacción 13 para preparar tales compuestos. El pirrol 40 se preparó por medio del método descrito en Anderson, H. J., Referencia 57; la hidrólisis del éster 40 utilizando las condiciones normales tales como hidróxido de potasio en etanol a temperatura ambiente durante ~2 horas o hasta que la terminación proporcionó el 2-pirrol-carboxaldehído-4-oxoacetato de potasio. Una solución de esta sal de carboxilato, clorhidrato de N-benzoilpiperazina, 3-(dietoxifosforiloxi) -1,2, 3-benzotriazin-4- ( 3H) -ona y trietilamina en DMF se agitó durante aproximadamente un día o hasta la terminación para proporcionar después de la elaboración y Hífhf ^*8'-"^-^1 la cristalización la amida 41. La amida/aldehido 41 se agitó como una suspensión espesa en EtOH durante un tiempo corto de 1 a 60 minutos, se enfrió a 0°C (o entre -15 y 20°) y luego se agitó con clorhidrato de éster metílico de glicina, trietilamina (o de manera alternativa una base de Hunig, 2,6- Lutidina, o sin base) y cianoborohidruro de sodio para proporcionar la amina 42. Esta transformación también se podría llevar a cabo utilizando el aldehido 41, clorhidrato de éster metílico de glicina, y tiacetoxi borohidruro de sodio en ya sea diclorometano, tetrahidrofurano o solventes de alcohol de 1 a 4 átomos de carbono. De manera alternativa, la base libre del éster metílico de glicina podría ser sustituida en cualquier procedimiento y podría ser empleado un agente de deshidratación tal como tamices moleculares en la reacción antes de la adición del agente de reducción de borohidruro. De manera alternativa, esta transformación se podría llevar a cabo al proteger primero el nitrógeno de pirrol con una porción de benzoilo (de cloruro de benzoilo y amina terciaria) o bencilo (bromuro de bencilo, NaH o DBU en THF) . Los grupos protectores se pueden eliminar cuando se desee utilizar la hidrólisis con una base acuosa o la hidrogenación respectivamente. El éster metílico 42 se hidrolizó utilizando carbonato de potasio en metanol para proporcionar después de la acidificación con HCl el ácido carboxílico correspondiente. El ácido se colocó en ácido metanosulfóníco anhidro que contenía pentóxido de fósforo el cual había sido precalentado por entre 15 y 40 minutos y se calentó a aproximadamente 110°C (usualmente entre 90 y 150°) durante un tiempo corto de aproximadamente 15 minutos pero usualmente menos de una hora y luego se vertió en hielo. La acilación o benzoilación del producto utilizando por ejemplo condiciones de Schotten-Bauman modificadas (diclorometano, carbonato de potasio y cloruro de benzoilo) proporcionaron la cetona 43. La reacción con dimetoxi propano y ácido p- toluensulfónico anhidro genera un éter enólico, intermedio el cual con la reacción con cloranilo proporcionó el compuesto 39. El éter enólico se puede preparar alternativamente utilizando orto acetato de trimetilo y un catalizador de ácido sulfónico. Los azaindoles tales como 39 se pueden funcionalizar en nitrilos los cuales son compuestos intermedios, versátiles mediante la oxidación al N-óxido seguido por la reacción con DEPC y TEA u oxicloruro de fósforo seguido por CuCN en DMF. Los detalles para las reacciones las cuales convierten el 41 en 43-45 utilizando estas condiciones en un substrato similar se describen en la referencia 58 la cual es Suzuki, H.; Iwata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y., Tetrahedron, 1997, 53(5), 1593-1606. Debe ser aparente que en los Esquemas de Reacción 12 y 13, el 4b se puede reemplazar con cualquiera de los substratos representados por la fórmula 4 en el Esquema de Reacción 4.

También debe ser aparente que el indol 37, 39, 44 y 45 se puede elaborar utilizando la química apropiada descrita en los Esquemas de Reacción 5-11 en la presente los cuales describen la metodología general para la funcionalización de los azamdoles.

Esquema de Reacción 13 -ona Se debe observar que la 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina se puede preparar por el método en el ejemplo 5B de la referencia 59 Marfat y colaboradores. La química en los Esquemas de Reacción 1 y 3 para proporcionar el derivado el cual corresponde a la fórmula general 5 y tiene un anillo 6-aza y R2 = F y R4 = Cl. En particular, la reacción de la 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina con 3 equivalentes de bromuro de vinilmagnesio utilizando las condiciones típicas descritas en la presente proporcionará el 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol en alto rendimiento. La adición de este compuesto a una solución de tricloruro de aluminio en diclorometano agitando a temperatura ambiente seguido 30 minutos después con oxalato de clorometilo o cloroetilo proporciona un éster. La hidrólisis con KOH, como en los procedimientos normales en la presente, proporciona una sal de ácido la cual reacciona con las piperazinas 4 (por ejemplo 1-benzoil piperazina) en la presencia de DEPBT bajo las condiciones normales descritas en la presente para proporcionar el compuesto 5 descrito justo anteriormente. El compuesto con la piperazina de benzoilo es N- (benzoil) -N' - [ (4-fluoro-7-cloro-6-a?aindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina y es el compuesto 5av. La porción 7-cloro en el 5av se puede utilizar por los métodos de esta invención para proporcionar los derivados deseados donde R4 se sustituye de acuerdo con la reivindicación general. Por ejemplo, la exposición del 5av a métoxido de sodio en reflujo de metanol -"*-" m proporcionará el compuesto 5a? en el cual el anillo de 6-azaindol contiene un sustituyente 4-fluoro- y 7-metoxi. De manera alternativa, el 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol se puede hacer reaccionar con metóxido de sodio y luego se lleva a través de la secuencia como antes para proporcionar la N- (benzoil) -N' - [ (4-fluoro-7-metoxi -6-azaindol~3-il) -oxoacetil] -piperazina, 5ay. El 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol también se puede hacer reaccionar con CuC?/DMF como se describe en la ec. 17 para proporcionar un compuesto intermedio de 7-ciano el cual se puede hidrolizar a un ácido como se describe en la ec. 21 Esquema de Reacción 9 utilizando HCl en MeOH a temperatura ambiente durante 12 horas seguido por el reflujo para completar la reacción. El ácido se puede convertir suavemente a un éster metílico al adicionar diazometano en éter a una solución en agitación del ácido en diazometano a temperatura ambiente o inferior. Existen condiciones normales para utilizar el diazometano el cual se genera convenientemente como una solución en éter dietílico de Diazald® en base a las instrucciones las cuales vienen con un equipo de Aldrich Chemical Co. El éster metílico se puede llevar a través de la acilación utilizando cloruro de oxalilo como se muestra en el Esquema de Reacción 4, seguido por el acoplamiento con una piperazina (por ejemplo piperazina de benzoilo) para generar el 4-fluoro-7-carbometoxi-6-azaindol correspondiente el cual con la adición a una solución de metilamina en agua proporcionaría el Saz el cual es N- (benzoil ) -N' - [ (4 -fl uoro-7- (N-metil -carboxamido) -6-azaindol -3~ il) -oxoacetil ] -piperazina . Las mismas secuencias de la química descrita anteriormente para el 4-fluoro-7-cloroindol se pueden llevar a cabo utilizando el 7-cloro-4-aza-indol y la (R) -3-metil-?-benzoilpiperazina 4a para proporcionar el 5abc el cual es (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (7 -metoxi -4-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina o el 5abd el cual es (R) -N- (benzoil) -3-metil -N'-[ (7- (N-metil -carboxamido) -4-azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina . El 7-cloro-4-aza-indol de inicio es el compuesto II y su preparación se describe como en el ejemplo en la sección experimental. Debe ser claro que además de los compuestos 5a-5abd, los compuestos 8, 11-30, 39, 44 y 45 son todos compuestos de la fórmula I y están dentro del alcance de la invención. Las descripciones detalladas de muchas de las preparaciones de análogos de piperazina de los compuestos de esta invención y las condiciones para llevar a cabo las reacciones generales descritas en la presente se describen en la PCT WO 00/76521 publicada el 21 de Diciembre de 2000. En las rutas generales para sustituir el anillo de azamdol descrito anteriormente, cada procedimiento se puede aplicar de manera repetida y son permisibles combinaciones de estos procedimientos a fin de proporcionar los azaindoles MlkáU??át - -**--** •— "-*fj|Éitf lMtlll fffMfflfl fÉl1 toiÍÍf ~"'^^"&, - incorporando múltiples sustituyentes. La aplicación de tales procedimientos proporciona compuestos adicionales de la Fórmula I .

Actividad Antiviral La actividad antiviral de los compuestos se determinó en células HeLa CD4 CCR5 infectadas por el virus reportero del VIH-1 infeccioso, de ronda individual en la presencia del compuesto en concentraciones < 10 µM. La infección del virus se cuantificó 3 días después de la infección al medir la expresión de luciferasa del ADN viral, integrado en las células infectadas (Chen y colaboradores, Ref. 55). El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó mediante la cuantificación del nivel de expresión de luciferasa en células infectadas en la presencia de cada compuesto como un porcentaje de aquel observado para las células infectadas en la ausencia del compuesto y al substraer este valor determinado de 100. Los compuestos que exhiben actividad anti-viral sin toxicidad apreciable en concentraciones < 10 µM se presentan en la Tabla 1.

Tabla I -JAéÁL Ulhi*?Í--- -y A, i^igÍ I^MÉi^É iigÉ Ar = &^^ ^^ g^ i- . '4 { i tá SÉ?i Procedimientos Experimentales Biología En la Tabla I y más adelante, se aplican las siguientes definiciones. *µM" significa micromolar; • wml" o *mL" significa mililitro; • 'µl" significa microlitro; • *mg" significa miligramo; • wnM" significa nanomolar • xa" se refiere a los datos del porcentaje de inhibición como que representan los valores promedio de al menos dos experimentos con determinaciones por duplicado en cada experimento. Los materiales y los procedimientos experimentales utilizados para obtener los resultados reportados en la Tabla I se describen a continuación.

Células: • Producción de virus-Linea de células de riñon embriónico de humano, 293, propagada en Medio Eagle, Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene 10% de suero Bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO) .

• Infección del virus-La línea de células epiteliales de humano, HeLa, que expresa los receptores del VIH-1 CD4 y CCR5 se propagó en Medio Eagle, Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contenía 10% de suero Bovino fetal (FBS, Sigma, St . Louis, MO) y complementado con 0.2 mg/ml de Geneticin (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0.4 mg/ml de Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA) .

Virus-El virus reportero, infeccioso, de ronda individual se produjo al co-transfectar las células de riñon 293 embriónico, de humano con un vector de expresión del ADN de cubierta del VIH-1 y un ADNc proviral que contenía una mutación de supresión de la cubierta y el gen reportero de luciferasa insertado en lugar de las secuencias nef del VIH-1 (Chen y colaboradores, Ref. 55) . Las trasfecciones se realizaron utilizando el reactivo lipofectAMINE PLUS como se describe por el fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD) .

Experimento 1. El compuesto se adicionó a las células HeLa CD4 CCR5 colocadas en placas de 96 pocilios en una densidad de células de 5 x 104 células por pocilio en 100 µl de Medio Eagle, Modificado de Dulbecco que contenía 10% de suero de Bovino fetal en una concentración de <20 µM. 2. Luego se adicionaron 100 µl del virus reportero, infeccioso de ronda individual en Medio Eagle, Modificado de Dulbecco a las células en placas y el compuesto en una multiplicidad de infección aproximada (MDI) de 0.01, lo que da por resultado un volumen final de 200 µl por pocilio y una concentración del compuesto final de <10 µM. 3. Las muestras se recolectaron 72 horas después de la infección. 4. La infección viral se monitoreó al medir la expresión de luciferasa del ADN viral en las células infectadas utilizando un equipo de ensayo de genes reporteros de luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN) . Los sobrenadantes de células infectadas se separaron y se adicionaron 50 µl por pocilio de Medio Eagle, Modificado de Dulbecco (sin rojo de fenol) y 50 µl del reactivo del ensayo de luciferasa reconstituido como se describe por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN) . La actividad de la luciferasa luego se cuantificó al medir la luminiscencia utilizando un contador de centelleo microbeta Wallac. 5. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó al cuantificar el nivel de expresión de luciferasa en las células infectadas en la presencia de cada compuesto como un porcentaje de aquel observado para las células infectadas en la ausencia del compuesto y al substraer este valor determinado de 100. 4 . ; - : **?? í^i Método para extrapolar el % de inhibición a 10 µM Los datos en la Tabla 1 se obtuvieron utilizando los procedimientos generales, anteriores y por los siguientßs- métodos. No se reportan datos para todos los compuestos puesto que los datos para todos los compuestos se reportan por el método alternativo en la Tabla 2. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó al cuantificar el nivel de expresión de luciferasa en las células infectadas en la presencia del compuesto como un porcentaje de aquel observado para las células infectadas en la ausencia del compuesto y al substraer este valor determinado de 100. Para los compuestos sometidos a prueba en concentraciones menores que 10 µM, el porcentaje de inhibición a 10 µM se determinó mediante la extrapolación utilizando la característica de ajuste de curvas Xlfit del programa de hoja de cálculo Microsoft Excel. Las curvas se obtuvieron de 10 puntos de datos (% de inhibición determinado en 10 concentraciones del compuesto) mediante el uso de un modelo logístico de cuatro parámetros (Xlfit modelo 205: y = A + ( (B-A) / (1+ ( (C/x) D) ) ) , donde, A = y mínimo, B = y máximo, C = logCEso D = factor de pendiente, y x e y son valores de datos conocidos. Las extrapolaciones se realizaron con los parámetros A y B abiertos .

Datos Biológicos Expresados como un valor CE50 La Tabla 2 presenta los datos para los compuestos agrupados en base a su CE50 que proporciona un método adicional para comparar la potencia antiviral de los compuestos de esta invención. Estos valores se calcularon por el siguiente método. La concentración efectiva para el cincuenta por ciento de inhibición (CE50) se calculó con el programa de ajuste de curvas Microsoft Excel Xlfit. Para cada compuesto, las curvas se generaron del porcentaje de inhibición calculado en 10 concentraciones diferentes al utilizar un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205) .

Tabla 2. Datos Biológicos Expresados como CE50S * Algunos de estos compuestos se sometieron a prueba en una concentración inferior que su CE50 pero mostraron alguna capacidad para causar la inhibición y de esta manera se deben evaluar en una concentración superior para determinar el valor CE50 exacto. Se hizo un intento aproximado para excluir los compuestos los cuales no mostraron algún potencial para la inhibición (aquellos que podrían tener un valor CE50 > 100 uM) .

Química Todos los datos de la Cromatografía Líquida (CL) se registraron en una cromatografía líquida Shimadzu LC-10AS utilizando un detector SPD-10AV UV-Vis con datos de Espectrometría en Masas (EM) determinados utilizando una Plataforma Micromass para la CL en el modo de electrorrocío.

Método de CL/EM (es decir, identificación del compuesto) Columna A: columna YMC ODS-A 57 3.0x50 mm Columna B: columna PHX-LUNA C18 4.6x30 mm Gradiente: Solvente A 100%/Solvente B 0% a Solvente A 0%/Solvente B 100% Tiempo de gradiente: 2 minutos Tiempo de retención: 1 minuto Velocidad de flujo: 5 ml/minuto Longitud de onda del Detector: 220 nm Solvente A: MeOH 10%/H2O 90%/Ácido Trifluoroacético 0.1% Solvente B: H20 10%/MeOH 90%/Ác?do Trifluoro- acético 0.1% Los compuestos purificados mediante la CLAR preparativa se diluyeron en metanol (1.2 ml) y se purificaron utilizando los siguientes métodos en un sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu LC-10A. 10 Método de CLAR Preparativa (es decir la purificación del compuesto) Método de Purificación: El gradiente inicial (B 30%, A 70%) se eleva al gradiente final (B 100%, A 0%) 15 durante 20 minutos, retenido durante 3 minutos (B 100%, A 0%) .

Solvente A: MeOH 10%/H2O 90%/Ácido Trifluoroacético 0.1% Solvente B: H20 10%/MeOH 90%/Ácido Trifluoroacético 0.1% Longitud de onda del Detector: 220 nm 25 á ^ -n I i .

Procedimientos Típicos y la Caracterización de los Ej mplos Selectivos Procedimiento Típico para la Preparación de los Compuestos en el Esquema de Reacción 1 1) Preparación del Azaindol 1 Preparación de azaindol, Método A: Preparación de 7-cloro-6-azaindol le: se disolvió 2-cloro-3-nitropiridina 22e (5.0 g) en THF seco (200 ml) . Después de que se enfrió la solución abajo de -78 °C, se adicionó un exceso de bromuro de vinilmagnesio (1.0 M en THF, 100 ml) . Luego, la reacción se dejó a -20°C durante ocho horas antes del enfriamiento rápido con NH4C1 al 20% (150 ml) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml) . La capa orgánica, combinada se secó sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1.5 g de 7-cloro-6-azaindol le en un rendimiento de 31%.

A continuación se resume la caracterización de los compuestos 1 con las siguientes estructuras: Compuesto le, R = Cl, 7-cloro-ß-azaindol: RMN H (500 MHz, CD30D) d 7.84 (d, ÍH, J = 7.95 Hz) , 7.76 (m, 2H) , 6.61 (d, ÍH, J = 5.45 Hz) . EM m/z (M+H) + calculado para C7H6C1N2: 153.02; encontrado 152.93. tiempo de retención de la CLAR: 0.51 minutos (columna A) . Compuesto lf, R = OMe, 7-metoxi-6-azaindol : EM m/z (M+H)+ calculado para C8H9N20: 149:07; encontrado 149.00. tiempo de retención de la CLAR: 0.42 minutos (columna A). La caracterización de los compuestos 1 con la siguiente subestructura preparada por el método anterior: Compuesto lg, R2 = H, R4 = Me, 7-metil-4-azaindol : EM m/z : (M+H)+ calculado para C8H9N2: 133.08; encontrado 133.01. tiempo de retención de la CLAR: 0.34 minutos (columna A) . <r, «S-, Compuesto lak, R2 = Cl, R4 = Me, 5-cloro~7-metil-4-azaindol: EM m/z : (M+H)+ calculado para C8H8C1N2: 167.04; encontrado 166.99. tiempo de retención de la CLAR: 1.22 minutos (columna B) .

Preparación de azaindol, Método A: Preparación de 7-benciloxi-4-azaindol 1j : A una solución de alcohol bencílico (16.6 g) en 200 ml de DMF se adicionó lentamente NaH (4.8 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para dar benzóxido de sodio, el cual se transfirió en una solución de clorhidrato de 4-cloro-3-nitropiridina 22j (20 g) en DMF (100 ml) . La mezcla resultante se mantuvo en agitación durante 10 horas antes de que se enfriara rápidamente con agua. Después de que se eliminó la DMF bajo vacío, el producto crudo se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un residuo, el cual se purificó por medio de la recristalización para dar 6,1 g de 4-benzoxi-3-nitropiridina 22j . >.. ?.M*iL*?*s~*?iii?A¿ ¿¡ t MÁi Caracterización del compuesto 22j : 4-Benciloxi-3-nitropiridma: EM m/z (M+H) * calculado para C?2H??N203: 231.08; encontrado 231.06. tiempo de retención de la CLAR: 1.46 minutos (columna A). Preparación del compuesto lj, 7-benzoxi-4-azaindol: Se siguieron el procedimiento general y las condiciones descritas por la reacción del tipo Bartoli utilizada para preparar el le.

Caracterización del compuesto lj: El compuesto lj, 7-benciloxi-4-azaindol : RMN JH (500 MHz, CDC13) d 8.64 (amplio, ÍH) , 8.34 (d, ÍH, J = 5.35 Hz), 7.40 (m, 6H), 6.72 (d, ÍH, J= 3.25 Hz) , 6.67 (d, ÍH, J = 5.45 Hz), 5.35 (s, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) d 151.1, 147.9, 145.2, 135.8, 128.8, 128.6, 127.9, 126.3, 119.6, 103.9, 99.6, 70.2. EM m/z : (M+H) + calculado para C?4H13N20: 225.10; encontrado 225.03. Tiempo de retención de la CLAR: 1.11 minutos (columna A) .

Preparación de azaindol, Ejemplo típico para el Método B: Preparación del 7-cloro-4-azaindol li: CICOCF3 Et3N, THF NaOMe HOMe Un exceso de SnCl2 (25 g) se adicionó cautelosamente en una solución de clorhidrato de 4-cloro-3-nitropiridina (5 g) en HCl concentrado y la reacción se agitó durante 12 horas. La concentración bajo presión proporcionó una mezcla, la cual se neutralizó con NaOH 2N a pH 6-7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 100 ml) . Las capas orgánicas luego se combinaron, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron in vacuo para dar un producto crudo (2.2 g) , el cual fué 4-cloro-3-nitropiridina la cual fué suficientemente pura para el uso directo en las reacciones adicionales.

Se disolvieron 7 g del producto crudo del paso anterior en 200 ml de TFA. Luego se adicionaron cautelosamente 10.7 g de NBS en la solución mezclada. Después de 8 horas, el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se disolvió en NaOH 2N (200 ml) y la capa acuosa se extrajo son EtOAc (3 x 200 ml) . La capa orgánica, combinada se secó sobre MgSCj y se concentró para proporcionar un producto crudo, se purificó por medio de la recristalización en hexano para dar 5 g de 3-amino-2-bromo-4-cloropiridina.

Caracterización de 3-amino-2-bromo-4-cloropiridina: E m/z (M+H)+ calculado para C5H5BrClN2: 206.93; encontrado 206.86. Tiempo de retención de la CLAR: 1.32 minutos (columna B) . A una solución de 3-ammo-2-bromo-4-cloropiridina en 250 ml de éter se adicionaron 8.4 g de anhídrido trifluoroacético a 0°C. Se adicionaron 5.3 g de Na2C03 10 minutos después, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas antes de que la reacción se enfriara rápidamente con agua (100 ml) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml) . La capa orgánica, combinada se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un residuo, el cual se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para dar 3.7 g del compuesto 23i.

Caracterización del compuesto 23i: 2-Bromo-4-cloro-3-trifluoroaceta inopiridina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C7H4BrClF3N20: 302.90; encontrado 302.91. Tiempo de retención de la CLAR: 1.48 minutos (columna B) . Una mezcla del compuesto 23i (0.9 g) , trimetilsililacetileno (0.49 g) , Pd Cl2(PPh3)2 (0.1 g) y Cul (0.05 g) en Et3N (1.5 ml) se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 10 horas. Luego, el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se dividió entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) . La capa orgánica, combinada se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para proporcionar un producto crudo 24i el cual se utilizó en la reacción adicional sin purificación.

Caracterización del compuesto 24i: Compuesto 24i, 4-cloro-3-trifluoroacetamido-2- (trimetilsililetinil)piridina: EM m/z : (M+H)+ calculado para C7H4BrClF3N20: 321.04; encontrado 320.99. Tiempo de retención de la CLAR: 1.79 minutos (columna B) . Una mezcla del compuesto 24i (0.28 g) y etóxido de sodio (0.30 ml) en 20 ml de etanol se calentó a reflujo durante 10 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que el solvente se eliminó bajo vacío, el residuo se purificó utilizando el Sistema de CLAR preparativa, automatizad© Shimadzu para dar el compuesto li (0.1 g).

Caracterización del compuesto li: Compuesto li, 7-Cloro-4-azaindol: RMN lE (500 MHz, CD3OD) d 8.50 (d, 1H, J = 6.20 Hz) , 8.10 (d, ÍH, J = 3.20 Hz), 7.71 (d, ÍH, J= 6.30 Hz) , 6.91 (d, ÍH, J = 3.25 Hz) . EM m/z : (M+H)+ calculado para C7H6C1N2: 153.02; encontrado 152.90. Tiempo de retención de la CLAR: 0.45 minutos (columna A) . 1) Preparación del éster 3-gl±oxilmetílico de azaindol 2 Acilación de azamdol , método A : Preparación de (7- azaindol -3-il) -oxoaceta to de metilo 2a : A una solución de 7- azamdol la (20.0 g, 0.169 moles) en CH2C12 seco (1000 ml), se adicionó 62.1 ml de MeMgl (3.0M en Et20, 0.186 moles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se adicionara ZnCl2 (27.7 g, 0.203 moles). Una hora después, se inyectó clorooxoacetato de metilo (24.9 g, 0.203 moles) en la solución gota a gota. Después, la reacción se agitó durante 8 horas antes de que se enfriara rápidamente con metanol . Después de que todos los solventes se evaporaron, el residuo se dividió entre acetato de etilo (500 ml) y H20 (300 ml) . La fase acuosa se neutralizó con Na2C03 saturado a pH 6-6.5, y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) . Las capas orgánicas luego se combinaron, se lavaron con HCl 0.1N (3 x 200 ml), se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron in vacuo para dar un producto crudo 2a (14.3 g, 41.5%), el cual fue suficientemente puro para las reacciones adicionales.

Acilación de azaindol , método B : Preparación de (5- azaindol -3-il) -oxoacetato de metilo 2b: Se adicionó 5- Azaindol lb (0.5 g, 4.2 mmoles) a una suspensión de A1C13 (2.8 g, 21.0 mmoles) en CH2C1 (100 ml) . La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se adicionara gota a gota clorooxoacetato de metilo (2.5 g, 21.0 mmoles). La reacción se agitó durante 8 horas. Después se adicionaron cautelosamente 20 ml de MeOH para enfriar rápidamente la reacción, los solventes se eliminaron bajo vacío. El residuo sólido se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/MeOH = 10:1) para dar 0.6 g (70%) del producto acetilado 2b.

Caracterización de los compuestos 2: Compuesto 2a, (7-Azaindol -3-il) -oxoacetato de metilo : RMN XH (300 MHz, MDSO-d6) d 8.60 (s, ÍH) , 8.47 (d, 1H, J = 7.86 Hz), 8.40 (d, ÍH, J - 4.71 Hz) , 7.34 (dd, ÍH, J = 7.86, 4.77 Hz), 3.99 (s, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, DMS0-d6) d 178.7, 163.3, 149.0, 145.1, 138.8, 129.7, 119.0, 118.0, 111.2, 52.7. EM m/z : (M+H)+ calculado para C10H9N2O3, : 205.06; encontrado 205.04. Tiempo de retención de la CLAR: 0.94 minutos (columna A) .

Compuesto 2b, (5-Azaindol -3-il ) -oxoacetato de metilo : RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 9.61 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.59 (d, ÍH, J = 6.63 Hz) , 8.15 (d, ÍH, J = 6.60 Hz) , 4.00 (s, 3H) ; RMN 13C (125 MHz, CD3OD) d 178.9, 163.0, 145.6, 144.2, 138.3, 135.0, 124.7, 116.3, 112.1, 53.8. EM m/z : (M+H)+ calculado para C?0H9N2O3: 205.06; encontrado 205.0 Tiempo de retención de la CLAR: 0.32 minutos (columna A).

Compuesto 2c, (6-Aza?ndol-3-il) -oxoacetato de metilo: EM m/z: (M+H)+ calculado para d0H9N2O3: 205.06; encontrado 205.14. Tiempo de retención de la CLAR: 0.61 minutos (columna A) .

Compuesto 2d, (4-Azamdol-3-il) -oxoacetato de metilo: EM m/z: (M+H)+ calculado para C10H9N2O3: 205.06; encontrado 204.99. Tiempo de retención de la CLAR: 0.34 minutos (columna A) .

Compuesto 2e, (7-Cloro-6-azaindol -3-il ) -oxoacetato de metilo : RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (s, 1H) , 8.17 (d, ÍH, J = 5.35 Hz), 8.05 (d, ÍH, J = 5.30 Hz) , 3.91 (s, 3H) ; RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) d 178.4, 162.7, 141.3, 140.9, 134.6, 133.0, 130.1, 115.4, 113.0, 52.8. EM m/z : (M+H)+ calculado para C?0H8ClN2O3: 239.02; encontrado 238.97. Tiempo de retención de la CLAR: 1.18 minutos (columna A) .

Compuesto 2f, (7 -Metoxi -6-azaindol -3-il) -oxoacetato de metilo : EM m/z (M+H)+ calculado para CuHnN20 : 235.07; encontrado 234.95. Tiempo de retención de la CLAR: 0.95 minutos (columna A) . 2h Compuesto 2h, (7 -Cloro-4-azaindol-3-il) -oxoacetato de metilo: EM m/z: (M+H)+ calculado para C?0H8ClN203: 239.02; encontrado 238.97. Tiempo de retención de la CLAR: 0.60 minutos (columna A) . 2i Compuesto 2i, (7-Hidroxi-4-azaindol-3-il) -oxoacetato de metilo: EM m/z: (M+H)+ calculado para C?0H9N20 : 221.06; encontrado 220.96. Tiempo de retención de la CLAR: 0.76 minutos (columna A).

Compuesto 2ak, (5-Cloro-7-metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetato de metilo: EM m/z: (M+H)+ calculado para C??H10ClN2O3: 253.04; encontrado 252.97. Tiempo de retención de la CLAR: 1.48 minutos (columna B) .

A^^^itiá.^??,d^^^? í i.^?^^á^ Preparación del compuesto 2j, (7-Metoxi-l-metil-4-aza?ndol-3-?l) -oxoacetato de metilo: A una solución del compuesto 2i (27 mg) en 10 ml de DMF seco se adicionaron 4.4 mg de NaH. Después de 1 hora, se adicionaron 26 mg de Mel y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El DMF luego se eliminó bajo vacío para proporcionar el producto crudo 2? el cual se utilizó en la reacción adicional sin purificación.

Caracterización de los compuestos 2j : Compuesto 2j , (7-Metoxi -l -metil -4-azaindol -3-il) -oxoaceta to de metil o : EM m/z : (M+H)+ calculado para C12H?3N20 : 249.09; encontrado 249.33. Tiempo de retención de la CLAR: 0.91 minutos (columna A) . 2) Preparación de azaindol 3-glioxilato de potasio 3 üi ^^tfáü^iii Preparación de (7 -Azaindol -3-il) -oxoacetato de potasio 3a : El compuesto 2a (43 g, 0.21 moles) y K2C03 (56.9 g, 0.41 moles) se disolvieron en MeOH (200 ml) y H20 (200 ml) . Después de 8 horas, el producto 3a se precipitó fuera de la solución. La filtración dio 43 g del compuesto 3a como un sólido color blanco en un rendimiento de 90.4%.

Caracterización de los compuestos 3: Compuesto 3a, (7 -azaindol -3-il) -oxoacetato de potasio : RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (d, ÍH, J = 7.86 Hz), 8.26 (d, ÍH, J= 4.71 Hz) , 8.14 (s, ÍH) , 7.18 (dd, ÍH, J = 7.86, 4.71 Hz); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d 169.4, 148.9, 143.6, 135.1, 129.3, 118.2, 117.5, 112.9, EM m/z (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 3a (3a-K+H) calculado para C9H7N203: 191.05; encontrado 190.97. Tiempo de retención de la CLAR: 0.48 minutos (columna A).

Compuesto 3b, (5-Azaindol -3-il) -oxoacetato de potasio : EM m/z : (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 3b (3b-K+H) calculado para C9H7N203: 191.05; encontrado 191.02. Tiempo de retención de la CLAR: 0.13 minutos (columna A) .

Compuesto 3c, (6-Azaindol -3-il) -oxoacetato de potasio : EM m/z : (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 3c (3c-K+H) calculado para C9H7N203: 191.05; encontrado 190.99. Tiempo de retención de la CLAR: 0.23 minutos (columna A) .

Compuesto 3d, (4-Azaindol -3-il) -oxoacetato de potasio : EM m/z : (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 3d (3d-K+H) calculado para C9H7N203: 191.05; encontrado 190.87. Tiempo de retención de la CLAR: 0.19 minutos (columna A) . tf - Compuesto 3e, (7-Cloro-6-azaindol -3-il) -oxoaceta to de potasio : EM m/z : (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 3e (3e-K+H)+ calculado para C9H6C1N203: 225.01; encontrado 224.99. Tiempo de retención de la CLAR: 0.93 minutos (columna A) .

Compuesto 3f, (7-Metoxi -6-azaindol -3-il ) -oxoacetato de potasio : EM m/z : (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 3f (3f-K+H)+ calculado para C?0H9N2O4 : 221.06; encontrado 220.97. Tiempo de retención de la CLAR: 0.45 minutos (columna A) . 3 Compuesto 3h, (7-Cloro-4-azaindol -3-il ) -oxoacetato de potasi o : EM m/z : (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 3h (3h-K+H)+ calculado para C9H6ClN2?3: 225.01; encontrado 225.27. Tiempo de retención de la CLAR: 0.33 minutos (columna A) .

Compuesto 3j, (7-Metoxi-l-metil-4-azaindol-3-il) - oxoacetato de potasio: EM m/z: (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 3j (3j-K+H)+ calculado para C11H11N2O4: 235.07; encontrado 235.01. Tiempo de retención de la CLAR: 0.36 minutos (columna A) .

Compuesto 3ak, (5-Cloro-7-met?l-4-aza?ndol-3-il) - oxoacetato de potasio: EM m/z: (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 3ak (3ak-K+H)+ calculado para C?0H8ClN2O3: 239.02; encontrado 238.94. Tiempo de retención de la CLAR: 1.24 minutos (columna B) . 1) Preparación de diamida de azaindol piperazína 5 Procedimiento Típico para la Preparación de los Compuestos en el Esquema de Reacción 3 Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 5a : El 7-azaindol-3-glioxilato de potasio 3a (25.4 g, 0.111 moles), (R) -3-metil-N-benzoilpiperazina 4a (22.7 g, 0.111 moles), 3- (dietoxifosforiloxi) -1, 2, 3-benzotriazin-4 ( 3H) -ona (DEPBT) (33.3 g, 0.111 moles) y Base de Hunig (28.6 g, 0.222 moles) se combinaron en 500 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El DMF se separó por medio de la evaporación a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (2000 ml) y solución acuosa de Na2C03 al 5% (2 x 400 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) . La fase acuosa se combinó y se secó sobre MgS04 anhidro. La concentración in vacuo proporcionó un producto crudo, el cual tt^j lí ?,? -J-i?ft-flU-J, .--^ se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH (50:1) para dar 33 g del producto 5a en un rendimiento del 81%.

Procedimiento Típico para la Preparación de los Compuestos en el Esquema de Reacción 4 Preparación de N- (benzoil) -2-etil -N' - [ (7-azaíndol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 5b y N- (benzoil) -2-etil -N' - [ (7-azaindol -3-il) -carboníl ] -piperazina 5c: A una solución de 7-azaindol la (1.0 g, 8.5 mmoles) en éter dietílico seco mf ~^A-¿ffi¿'ii m (20 ml), se adicionó 3.1 ml de MeMgl (3.0 M en Et20, 9.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se adicionara ZnCl2 (ÍM en éter, 10.2 ml, 10.2 mmoles). Una hora después, se inyectó cautelosamente cloruro de oxalilo (10.7 g, 85 mmoles) en la solución. Después de que la reacción se agitó durante 8 horas, el solvente y el cloruro de oxalilo en exceso se eliminaron bajo vacío para dar un residuo que contiene una mezcla de 6a y 7a. Después de que el residuo se disolvió en CH3CN seco (8 ml) , se adicionaron piperazina mono-benzoílada 4b (0.25 g, 1.15 mmoles) y piridina (1 g, 12.7 mmoles) en la solución subsecuentemente. 1 hora después, los solventes se eliminaron y el residuo se purificó utilizando el Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto 5b (20 mg, 0.6%) y el compuesto 5c (16 mg, 0.5%). Caracterización de los compuestos 5 con la siguiente sub-estructura: Compuesto 5a, n = 2, R7.13 = H, R14 = (i? -Me, (R) -N- (benzoil) -3 -metil -N' - [ (7-azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina : RMN xñ (300 MHz, CD3OD) d 8.57 (d, ÍH, J = 5.97 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.20 Hz), 8.27 ( , 1H) , 7.47 (s, 5H) , 7.35 (t, ÍH, J = 5.13 Hz), 4.75-2.87 (m, 7H) , 1.31 (amplio, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, CD3OD) d 185.6, 172.0, 166.3, 148.9, 144.6, 137.0, 134.8, 130.2, 129.9, 128.4, 126.6, 118.6, 118.0, 112.2, 61.3, 50.3, 45.1, 35.5, 14.9, 13.7. EM m/z: (M+H)+ calculado para C2?H2?N¡03: 377.16; encontrado 377.18. Tiempo de retención de la CLAR: 1.21 minutos (columna A) . Compuesto 5ai, n = 2, R7-?3 = H, R14 = Me, N- (benzoil) -3-met?l-N' - [ (7 -azaindol -3-?l) -oxoacetil] -piperazina : EM m/z: (M+H)+ calculado para C2?H2tN403: 377.16; encontrado 377.05. Compuesto 5b, n = 2, R7-8 = R10-14 = H, R9 = Et, N- (benzoil) -2-et?l-N' -[ ( -azamdol-3-?l) -oxoacetil ] -piperazina : RM? XH (500 MHz, CD3OD) d 8.63 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.25 (m, ÍH), 7.42 (m, 6H) , 4.70-2.90 (m, 7H) , 1.80-0.60 (m, 5H) ; RM? 13C (125 MHz, CD3OD) d 186.8, 174.2, 168.3, 149.6, 145.4, 138.8, 136.9, 132.6, 131.3, 130.0, 128.0, 120.2, 117.7, 114.1, 58.4, 52.2, 47.5, 44.8, 23.0, 10.9, 10.7. EM m/z: (M+H)+ calculado para C22H23?403: 391.18; encontrado 391.22. Tiempo de retención de la CLAR: 1.35 minutos (columna A) . Compuesto 5c, n = 1, R7-8 = R?o-?4 = H, R9 = Et, N- (benzoil) -2-et?l-Nr -[ (7 -aza?ndol-3-il) -carbonil] -pipe azma: RM? *H (500 MHz, CD3OD) d 8.33 (m, 2H) , 7.87 (s, ÍH) , 7.47 ( , 5H) , 7.33 (m, ÍH) , 4.74-2.90 (m, 7H) , 1.78-0.75 (m, 5H) ; RM? 13C (125 MHz, CD3OD) d 168.0, 164.2, 162.8, 147.0, 142.8, 136.9, 133.1, 132.8, 131.3, 130.4, 130.0, 128.0, 118.4, 110.3, 57.0, 53.4, 46.7, 24.0, 10.7. EM m/z: (M+H)+ calculado para C2?H23 4?2: 363.18; encontrado 363.22. Tiempo de retención de la CLAR: 1.14 minutos (columna A) . Compuesto 5d, n = 2, R7.14 = H, N- (benzoil) -Nr -[ (7- azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: RMN aH (500 MHz, CD30D) d 8.62 (s, ÍH), 8.44 (s, ÍH) , 8.26 (s, ÍH) , 7.46 (s, 5H) , 7.29 (m, ÍH) , 3.97-3.31 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ calculado para C20H?9N403: 363.15; encontrado 363.24. Tiempo de retención de la CLAR: 1.18 minutos (columna A) . Compuesto 5e, n = 2, R7.8 = R?o-?«a = H, R9 = Me, N- (benzoil) -2-metil-N' - [ (7 -azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina : RM? ? (500 MHz, CD3OD) d 8.64 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) , 8.28 (m, 1H) , 7.42 (m, 6H) , 4.48-2.90 (m, 7H) , 1.26 (m, 3H) ; RM? 13C (125 MHz, CD3OD) d 185.3, 171.4, 166.8, 164.0, 147.9, 143.6, 137.3, 135.3, 131.2, 129.8, 128.4, 126.2, 118.6, 112.4, 49.4, 45.9, 45.6, 45.1, 40.8, 40.4, 14.1. EM m/z: (M+H)+ calculado para C2?H2??403: 377.16; encontrado 377.21. Tiempo de retención de la CL7AR: 1.26 minutos (columna A) . Compuesto 5f, n = 2, R7.13 = H, Ri4 = (S)-Me, (S) -N- (benzoil) -3-meti 1-Nr - [ (7 -azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: RM? XH (500 MHz, CD3OD) d 8.64 (s, ÍH) , 8.39 (s, ÍH) , 8.26 ( , ÍH) , 7.44 (m, 6H) , 4.71-3.79 (m, 7H) , 1.26 (m, 3H) ; RM? 13C (125 MIÍz, CD3OD) d 185.5, 171.9, 166.0,* 158.4, 147.6, bLiA^^-i^ufc J a^...-....^^^i ?íír'^i.?M M^^^.^á^ 143.5, 137.2, 134.8, 131.3, 129.8, 128.3, 126.6, 118.6, 112.4, 50.3, 45.1, 41.2, 40.3, 14.9, 13.7. EM m/z (M+H)+ calculado para C2?H2?N403: 377.16; encontrado 377.21. Tiempo de retención de la CLAR: 1.25 minutos (columna A). Compuesto 5g, n = 2, R7-13 = H, Ri4 = Et, N- (benzoil) -3-etil -Nf -[ (7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : RM? lE (500 MHz, CD3OD) d 8.65 (amplio, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 8.27 (m, ÍH) , 7.46 (m, 6H) , 4.73-3.00 ( , 7H) , 1.80-0.58 (m, 5H) ; RM? 13C (125 MHz, CD3OD) d 187.1, 173.0, 168.0, 149.2, 145.0, 138.8, 136.4, 133.0, 131.4, 129.9, 128.2, 120.2, 114.1, 57.5, 46.0, 43.0, 37.5, 23.0, 10.7. EM m/z : (M+H)+ calculado para C22H23?403: 391.18; encontrado 391.20. Tiempo de retención de la CLAR: 1.33 minutos (columna A). Compuesto 5h, n = 2, R7-?2 = H, Ri3 = Ri4 = Me, N- (benzoil) -3 , 3-dimetil -Nr - [ (1 -azaindol -3-il) -oxoacetil] - piperazina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C22H3?403: 391.18; encontrado 390.98. Tiempo de retención de la CLAR: 1.22 minutos (columna A) . Compuesto 5i, n = 2, R7_8 = R10-13 = H, R9 = R14 = Me, trans-N- (benzoil) -2 , 5-d?metil -Nr - [ (1 -azaindol-3-il) - oxoacetil ] -piperazina : RM? XH (500 MHz, CD3OD) d 8.58 (m, 1H), 8.37 (d, ÍH, J = 15.7 Hz) , 8.25 (m, ÍH) , 7.77 (m, ÍH) , 7.46 (m, 5H) , 5.09-3.16 (m, 6H) , 1.30 (m, 6H) . EM m/z : (M+H)+ calculado para C22H23?403: 391.18; encontrado 391.11. Tiempo de retención de la CLAR: 1.22 minutos (columna A).

Compuesto 5ab, n = 2, R7-9 = R10-13 - H, Ri4 = i-Pr, N- (benzoil) -3-iso-propil-N' - [ (7 -azaindol-3-il) -oxoacetil] - piperazina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C23H25N403: 405.19; encontrado 405.22. Tiempo de retención de la CLAR: 1.52 minutos (columna A) . Compuesto 5ac, n = 2, R7-8= Rio-n = H, R9 = i-Pr, N- (benzoil) -2-iso-propil-N' - [ (7-azaindol -3-il) -oxoacetil] - piperazina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C23H25?403: 405.19; encontrado 405.25. Tiempo de retención de la CLAR: 1.53 minutos (columna A) . Compuesto 5ad, n = 1, R7-8 = R10-? = H, R9 = i-Pr, N- (benzoíl) -2-iso-propil -N' - [ (7-azaindol-3-il) -carbonil] - piperazina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C2H25 402: 377.20; encontrado 377.23. Tiempo de retención de la CLAR: 1.34 minutos (columna A) . Compuesto 5ae, n = 2, R7_8 = R?o-?4 = H, R9 = Pentilo, trans-N- (benzoil) -2-pentil-Nr - [ (7-azaindol -3-il) -oxoacetil] - piperazina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C25H29?403: 433.22; encontrado 433.42. Tiempo de retención de la CLAR. 1.74 minutos (columna A) .

Caracterización de los compuestos 5 con la siguiente sub-estructura: Cuando Ar = Compuesto 5j , R14 = H, N- (piridin-2-il) -N' - [ (7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.65-7.30 (m, 8H) , 4.00-3.33 (m, 8H) . EM m/z : (M+H)" calculado para C?9H?8N503: 364.14; encontrado 364.08. Tiempo de retención de la CLAR: 0.97 minutos (columna A). Compuesto 5k, Ri = (R) -Me, (R) -N- (píridin-2-il) -3-metil -N' - [ (7 -azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina : RMN XH (300 MHz, CD30D) d 8.67-7.38 ( , 8H) , 4.76-3.00 (m, 7H) , 1.35 ( , 3H) ; RMN 13C (75 MHz, CD3OD) d 186.0, 168.9, 166.6, 152.9, 148.5, 144.0, 138.7, 137.8, 131.8, 125.6, 124.0, 119.0, 112.9, 51.3, 50.9, 50.7, 46.7, 46.2, 45.7, 42.6, 42.0, 41.8, 40.8, 36.6, 35.7, 15.5, 14.2. EM m/z : (M+H)" calculado para C2oH2oN5?3: 378.16; encontrado 378.14. Tiempo de retención de la CLAR: 1.02 minutos (columna A).

?SX'-' A Cuando Ar = Compuesto 51, Ri4 = (R) -Me, (R) -N- (5-bromo-furan-2- il) -3-metil -N' - [ (7-a?aindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.59 (d, ÍH, J = 9.4 Hz) , 8.37 (s, ÍH) , 8.26 (m, ÍH), 7.34 (d, ÍH, J = 10.1Hz), 7.06 (s, ÍH) , 6.59 (s, 1H) , 4.56-3.16 (m, 7H) , 1.30 (m, 3H) ; RMN 13C (125 MHz, CD3OD) d 187.2, 167.8, 161.0, 150.1, 149.8, 145.8, 138.7, 132.1, 127.0, 120.5, 120.2, 119.8, 114.8, 113.9, 51.8, 47.0, 42.0, 37.0, 16.6, 15.4. EM m/z : (M+H)" calculado para C?9H18BrN40 : 445.05; encontrado 445.18. Tiempo de retención de la CLAR: 1.35 minutos (columna A).

Caracterización del compuesto 5m: Compuesto 5m, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (5- azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 9.62 (amplio, ÍH) , 8.72 ( , ÍH) , 8.61 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 8.16 (d, ÍH, J = 5.8 Hz), 7.51 (amplio, 6H) , 4.90-3.10 (m, 7H) , 1.35 (amplio, 3H) . EM m/z : (M+H)+ calculado para C2?H2?N403. 377.16, encontrado 377.15. Tiempo de retención de la CLAR: 0.89 minutos (columna A) . Caracterización de los compuestos 5 con la siguiente sub-estructura: Compuesto 5p, X = H, Y = H, N- (benzoil) -N' -[ (6- azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C2oH?9N403. 363.15, encontrado 363.09. Tiempo de retención de la CLAR: 0.96 minutos (columna A). Compuesto 5q, X = H, Y = Me, N- (benzoil ) -3-metil - N' - [ (6-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C2?H2??403. 337.16, encontrado 377.11. Tiempo de retención de la CLAR: 0.99 minutos (columna A). Compuesto 5r, X = H, Y = (R)Me, (R) -N- (benzoil) -3- metil -N' - [ (6-azaindol -3-il ) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2?H2??403 377.16, encontrado 377.10. Tiempo de retención de la CLAR: 0.99 minutos (columna A) .

Compuesto 5s, X = H, Y = (SJMe, (S) -N- (benzoil ) -3- metil -N' - [ (6-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2?H2?N403. 377.16, encontrado 377.10. Tiempo de retención de la CLAR: 1.00 minutos (columna A). Compuesto 5t, X = Cl, Y = H, N- (benzoil) -N' - [ (7- cloro-6-azamdol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2oH?8Cl?403 397.11, encontrado 397.26. Tiempo de retención de la CLAR: 1.60 minutos (columna A). Compuesto 5u, X = Cl, Y = (f? -Me, (R) -N- (benzoil) - 3-metil -N' - [ (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2iH2oCl?403 411.12, encontrado 411.16. Tiempo de retención de la CIAR: 1.43 minutos (columna A) . Compuesto 5v, X = OMe, Y = (R) -Ke, (R) -N- (benzoil) - 3-metil -Nr - [ (7 -metoxi -6- azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2iH2oCl?403. 407.17. encontrado 407.13. Tiempo de retención de la CLAR: 1.31 minutos (columna A) . Caracterización de los compuestos 5 con la siguiente sub-estructura: Compuesto 5 , X = H, Y = (R) -Me, Z = H, (R) -N~ (bepzoil) -3-meti 1-Nr - [ ( -azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z: (M+H)" calculado para C2?H23N403 377.16, encontrado 377.14. Tiempo de retención de la CLAR: 0.96 minutos (columna A) . Compuesto 5x, X = CH3, Y = (R)-Ue, Z = H, (R) -N- (benzoil) -3-metil-N -[ (7-metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C2?H2??403 391.18, encontrado 391.15. Tiempo de retención de la CLAR: 1.15 minutos (columna A) . Compuesto 5y, X = Cl, Y = (R) -Me, Z = H, (R) -N- (benzoil) -3-metil-N - [ (7-cloro-4-azaindol-3-il) -oxoacetil ]-piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C2?H20Cl?4O3 411.12, encontrado 411.04. Tiempo de retención de la CLAR: 1.10 minutos (columna A) . Compuesto 5z, X = OMe, Y = (R)-Ue, Z = Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil-Nr - [ (7-metoxi-l-metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] -píperazina: EM m/z: (M+H)+ calculado para C23H25?404: 421.19, encontrado 421.05. Tiempo de retención de la CLAR: 1.06 minutos (columna A). i] .a: íi^?^.

Compuesto 5ak, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (5-cloro- 7-metil -4-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C22H22C1N403 425.24, encontrado 425.04. Tiempo de retención de la CLAR: 1.72 minutos (columna B) .

Procedimiento Típico para la Preparación de los Compuestos en el Esquema de Reacción 5, 6 y 7 1) Formación de N-óxido (ecuación 1, Esquema de Reacción 5) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (7-óxido-7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 8a : Se disolvieron 10 g de diamina de 7-azaindol piperazina 5a (26.6 mmoles) en 250 ml de acetona. Luego se adicionaron 9.17 g de mCPBA (53.1 mmoles) en la solución. El producto 8a se precipitó fuera de la solución como un sólido blanco después de 8 horas y se colectó por medio de la filtración. Después del secado bajo vacío, se obtuvieron 9.5 g del compuesto 8a en un rendimiento del 91%. No fué necesaria la purificación adicional.

Caracterización del compuesto 8 con la siguiente sub-estructura : Compuesto 8a, R = (R)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil- N' -[ (7 -óxido-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (d, 1H, J = 12.2 Hz) , 8.26 (d, ÍH, J -- 10.1 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.41 Hz) , 7.41 (s 5H) , 7.29 (m, ÍH) , 4.57-2.80 (m, 7H) , 1.19 (amplio, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d 186.2, 170.0, 165.0, 139.5, 136.9, 136.7, 135.5, 133.5, 129.7, 128.5, 126.9, 121.6, 119.9, 113.6, 49.4, 44.3, 15.9, 14.8. EM m/z: (M+H)+ calculado para C2aH21N404: 393.16; encontrado 393.16. Tiempo de retención de la CLAR: 1.05 minutos (columna A) . Compuesto 8e, R = H, N- (benzoil) -N' -[ (7 -óxido-7- azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C20H?9N4O4: 379.14; encontrado 379.02. Tiempo de retención de la CLAR: 1.15 minutos (columna A) . Compuesto 8c, R = S -Me, (S) -N- (benzoil) - 3 -metil - Nf -[ (7-óxido-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C2?H2?N404: 393.16; encontrado 393.05.

Compuesto 8d, R = Me, N- (benzoil) -3-metil-N' - [ (7-óxido-l-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C2?H2??404: 393.16; encontrado 393.05. Caracterización del compuesto 8b: Compuesto 8b, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (6-óxido-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C2?H21?404: 393.16; encontrado 393.08. Tiempo de retención de la CLAR: 1.06 minutos (columna A). 2) Cloración (ecuación 2, Esquema de Reacción 5) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil-Nr -[ (4-cloro-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina 9a; Se ¡ ^ si^,^ disolvieron 55 mg de N-óxido de diamida de 7-azaindol piperazina (0.14 mmoles) 8a en 5 ml de POCl3. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en una solución de NaHC03 saturada, enfriada con hielo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . La capa orgánica, combinada se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto 9a (15 mg, 26%) .

Caracterización del compuesto 9a: Compuesto 9a, (R) -N- (benzoil) -3-metil-Nr -[ (4-cloro- 7 -azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina RMN LH (500 MHz, MDS0-d6) d 13.27 (amplio, ÍH) , 8.46 ( , 2H) , 7.43 (m, 6H) , 5.00-2.80 ( , 7H) , 1.23 (amplio, 3H) . EM m/z: (M+H)" calculado para C2?H20ClN4O3: 411.12; encontrado 411.09. Tiempo de retención de la CLAR: 1.32 minutos (columna A) . 3) Nitración del N-Oxido (ecuación 10, Esquema de Reacción 6) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (4- ni tro-7-óxído-7-azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina 15a: El N-óxido 8a (10.8 g, 27.6 mmoles) se disolvió en 200 ml de ácido trifluoroacético y 20 ml de ácido nítrico humeante. La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas y se enfrió rápidamente con metanol. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró bajo vacío para dar el producto crudo 15a como un sólido color café, el cual se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. Una cantidad pequeña del producto crudo se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto 3 mg del compuesto 15a.

Caracterización del compuesto 15 con la siguiente sub-estructura: Compuesto 15a, R = (i?) -Me, (R) -N- (benzoil ) -3-metil - N' -[ (4 -ni tro-7 -óx?do-7 -azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z (M+H)+ calculado para C2?H20N5O6: 438.14; encontrado 438.07. Tieppo de retención de la CIAR: 1.18 minutos (columna A). Compuesto 15b, R = (5) -Me, (S) -N- (benzoil) -3-metil -Nf - [ ( -ni tro-7 -óxido-7 -azaindol -3-il ) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2?H20N5?6: 438.14; encontrado 438.02. Tiempo de retención de la CLAR: 1.18 minutos (columna A) . Compuesto 15c, R = Me, N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (4-ni tro-7-óxido-7-azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2iH2oN506: 438.14; encontrado 438.02. Tiempo de retención de la CLAR: 1.18 minutos (columna A). 4) Fluoración (ecuación 5, Esquema de Reacción 3) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' -[ (4-ni tro-6-fl uoro-7-azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina 10a : 20 mg de N-óxido de diamida de 4-nitro-7-azaindol piperazina crudo 15a y un exceso de Me4NF (300 mg) se disolvieron en 5 ml de DMSO-d6. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 8 horas. Después del enfriamiento, el DMSO-d6 se separó mediante el soplado de nitrógeno. El residuo se <^*saf^***» - dividió entre acetato de etilo (10 ml) y una solución de NaOH 2N (10 ml) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío para dar un residuo, el cual se purificó adicionalmente utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shi adzu para dar el compuesto de 10a (8.3 mg) .

Caracterización del compuesto 10a: Compuesto 10a: (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nf - [ (4-ni tro-6-fl uoro-7-azaindol -3-il ) -oxoacetil ] -piperazina : RMN XH (300 MHz, acetona-dß) d 8.44 (d, ÍH, J = 8.24 Hz) , 7.47 (s, 6H), 4.80-3.00 ( , 7H) , 1.29 (amplio, 3H) . EM m/z: (M+H)" calculado para C2?H19FN505: 440.14; encontrado 440.14. Tiempo de retención de la CLAR: 1.40 minutos (columna B) . 5) Alquilación y Ar ilación (ecuación 4, Esquema de Reacción 5) 11a Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nr - [ (4 ó 6) -metil - 7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina lia : Un exceso de MeMgl (3M en THF, 0.21 ml, 0.63 mmoles) se adicionó en una .¿SÍL2--JA ¡Att- litL. ÍH^i | áj^g^^^^^^j solución de N-óxido de diamida de 7-azaindol piperazina 8a (25 mg, 0.064 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y luego se enfrió rápidamente con metanol. Los solventes se separaron bajo vacío, el residuo se diluyó con metanol y se purificó utilizando un Sistema de la CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto lia (6.7 mg, 27%) .

Caracterización de los compuestos 11 con la siguiente sub-estructura: 11 Compuesto lia, R = Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (4 ó 6) -metil - 7-azaindol -3-il ) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C22H23N403: 391.18; encontrado 391.17. Tiempo de retención de la CLAR: 1.35 minutos (columna B) . Compuesto llb, R = Ph, (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nf - [ (4 ó 6) -fenil - 7-azaindol -3-il ) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C27H25N40.: 453.19; encontrado 454.20. Tiempo de retención de la CLAR: 1.46 minutos (columna B) .

Compuesto 11c, R = CH=CH2, (R) -N- (benzoil) -3-metil-N -[(4 ó 6) -vinil-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+?a)+ calculado para C23H22?4?a03 : 425.16; encontrado 425.23. Tiempo de retención de la CLAR: 1.12 minutos (columna A) . 6) Sustitución de Nitrilo y Cloración (ecuación 5, Esquema de Reacción 5) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil-N' -[ (6-cloro-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina 9b y (R) -N- (benzoil) -3-metil-N' - [ (6-ciano- -azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazma 12a: El ?-óxido 8a (0.20 g, 0.51 mmoles) se suspendió en 20 ml de THF seco, al cual se adicionaron el TMSC? (0.3 g, 3.0 mmoles) y BzCl (0.28 g, 2.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se calentó a reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en 100 ml de ?aHC03 saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . La fase orgánica se combinó y se concentró bajo vacío para £¿±¿¿¿¿¡¡¿ liftíÉlrif l ififiiT llHí ttll ritti ^im *^. í....z y^'h,.?XÍ dar un residuo, el cual se diluyó con metanol y se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto 12a (42 mg, 20%) y el compuesto 9b (23 mg, 11%) .

Caracterización de los compuestos 9b y 12a: Compuesto 9b, (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nf - [ (6-cloro- 7 -azaindol -3-?l) -oxoacetil ] -piperazina : RMN lE (500 MHz, DMS0-d6) d 8.39 (m, 2H) , 7.42 (m, 6H) , 5.00-2.80 (m, 7H) , 1.19 (amplio, 3H) ; RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) d 185.8, 170.0, 165.1, 147,9, 145.1, 137.4, 135.4, 132.2, 129.5, 128.3, 126.8, 118.6, 116.1, 111.8, 49.3, 47.2, 44.2, 15.6, 14.5. EM m/z : (M+H)" calculado para C2?H20ClN4O3; 411.12; encontrado 411.09. Tiempo de retención de la CLAR: 1.43 minutos (columna A) . Compuesto 12a, (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nf - [ (6- ciano- 7-azamdol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (m, 2H) , 7.86 (s, 1 H) , 7.42 (m, 5H) , 4.80-2.80 (m, 7H) , 1.22 (amplio, 3H) , RMN 13C (125 MHz, DMSOde) d 185.7, 170.0, 164.8, 148.5, 140.9, 135.3, 130.3, 129.5, 128.3, 126.8, 126.2, 123.0, 120.4, 118.0, 111.8, 49.4, 47.3, 44.2, 15.6, 14.5. EM m/z : (M+H)" calculado para C22H20N5O3: 402.16; encontrado 402.13. Tiempo de retención de la CLAR: 1.29 minutos (columna A) . 7) Hídroxilación (ecuación 6, Esquema de Reacción 5) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' -[ (1 -acetil -6-acetoxi -7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 13a : Se disolvieron 20 mg de N-óxido de diamina de 7-azaindol piperazina 8a en 5 ml de anhídrido acético (Ac20) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas. Después del enfriamiento, los solventes se separaron bajo vacío para dar el producto 13a, el cual fué suficientemente puro para las reacciones adicionales.

Caracterización del compuesto 13a: Compuesto 13a, (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nf - [ (1-acetil -6-acetoxi -7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : RMN lE (500 MHz, acetona-ds) d 8.67 (m, 2H) , 7.47 (s, 5H) , 7.27 (d, ÍH, J =- 8.34 Hz), 4.90-2.80 (m, 7H) , 2.09 (s, 6H) , 1.30 (amplio, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, acetona-d6) d 187.0, 170.8, 169.0, 168.6, 164.9, 155.3, 136.5, 134.7, 134.2, 133.2, 130.0, 129.8, 127.5, 118.9, 115.4, 113.8, 50.3, 45.4, 41.3, 36.3, 25.5, 20.5, 16.0, 14.8. EM m/z : (M+Na)" calculado para C2sH2N406Na : 499.16; encontrado 499.15. Tiempo de retención de la CLAR: 1.46 minutos (columna B) . Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nf - [ (6-hidroxil - 7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 14a : El compuesto crudo 13a y un exceso de K2C03 (100 mg) se mezclaron en MeOH y H20 (1:1). La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas. El MeOH se separó bajo vacío, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto crudo se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto, 1 mg de 14a (5% del compuesto 8a) .

Caracterización del compuesto 14a: Compuesto 14a, (R) -N- (benzoil ) -3-metil -Nf - [ (6-hidroxil -7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C21H2?N04: 393.16; encontrado 393.12. Tiempo de retención de la CLAR: 1.13 minutos (columna A) . 8) Formación de tiol (ecuación 7 , Esquema de Reacción 5) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (6- propil tio- 7-azamdol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 17f. A una solución de 100 mg del compuesto 9a en 10 ml de CHC13 se adicionó TsCl (63 mg) , y la solución se agitó durante 5 minuto-s. Luego, se adicionaron 2 ml de propiltio y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas. Después de la concentración, el producto crudo se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto, 1.4 mg del 17f.

Caracterización del compuesto 17f: Compuesto 17f, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (6- propil t?o- 7-azaindol -3-il ) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2H27N403S: 451.18; encontrado 451.09. Tiempo de retención de la CLAR: 1.45 minutos (columna A). 9) Desplazamiento del Grupo Nitro (ecuación 11, Esquema de Reacción 6) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metíl -Nf ' - [ (4- metoxi -7-óxido-7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 16a : Se disolvieron 100 mg del compuesto crudo 15a del paso anterior en 6 ml de MeONa 0.5M en MeOH. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 8 horas, y el solvente se separó bajo vacío para dar una mezcla que incluye el producto 16a y otras sales inorgánicas. Esta mezcla se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Una pequeña porción de la mezcla cruda se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar 5 mg del compuesto 16a.

Caracterización de los compuestos 16 con la siguiente sub-estructura: Compuesto 16a, X = OMe, R = (i?) -Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (4-metoxi -7-óxido-7-azaindol -3-il) - oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C22H23N405: 423.17, encontrado 423.04. Tiempo de retención de la CLAR: 0.97 minutos (columna A). Compuesto 16f, X = OMe, R = (S)-Me, (S)-N- (benzoil) -3-metil-N' -[ (4-metoxi-7 -óxido- -azaindol-3-il) - oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C22H23N405: 423.17, encontrado 423.02. Compuesto 16g, X = OMe, R = Me, N- (benzoil) -3- metil-N' -[ (4-metoxi-7-óxido-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] - piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C22H23N05: 423.17, encontrado 423.03. Compuesto 16b, X = OCH2CF3, R = (K)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil-N' -[ (4- (2 , 2 , 2-trif luoroetoxi ) -7-óxido-7- azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: RMN ?E (500 MHz, CD3OD) d 8.44 (amplio, ÍH) , 8.30 (m, 1H) , 7.50 (amplio, 5H) , 7.14 (amplio, ÍH) , 4.90-3.10 (m, 9H) , 1.30 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)" calculado para C23H22F3N405: 491.15; encontrado 491.16. Tiempo de retención de la CLAR: 1.17 minutos (columna A). Compuesto 16c, X = OCH(CH3)2, R = (R) -Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil-Nf -[ (4- (1 -metiletoxi) -7 -óxido-7 -azaindol-3- il) -oxoacetil] -piperazina: RMN ?E (500 MHz, CD3OD) d 8.48 (s, ÍH), 8.24 (m, ÍH) , 7.46 (m, 5H) , 7.13 (s, ÍH) , 5.03-3.00 (m, 8H) , 1.49-1.15 ( , 9H) . EM m/z: (M+H)" calculado para C24H27N405: 451.20; encontrado 451.21. Tiempo de retención de la CLAR: 1.14 minutos (columna A).

Compuesto 16d, X = 0CH2CH3, R = (i?) -Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil-N' - [ (4-etoxi -7-óxido-7-azaindol -3-il) - oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C23H25N4?5: 437.18; encontrado 437.13. Tiempo de retención de la CLAR: 1.08 minutos (columna A). Compuesto 16e, X = SCH2CH2CH3, R = (?)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil-N' -[ (4-propiltio-7-óxido-7-azaindol-3-il) - oxoacetil ] -piperazina : RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.24 ( , 2H), 7.45 ( , 5H) , 7.25 (s, ÍH) , 4.90-3.00 (m, 9H) , 1.81 (amplio, 2H) , 1.30 (m, 6H) . EM m/z : (M+H)" calculado para C24H27N404S: 467.18; encontrado 467.14. Tiempo de retención de la CLAR: 1.30 minutos (columna A). Compuesto 16h, X = NHMe, R = (?)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil-Nr -[ (4-metilamino-7-óxido-7-azaindol-3-il) - oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)+ calculado para C22H24N504 : 422.18; encontrado 422.09. Tiempo de retención de la CLAR: 1.19 minutos (columna A). 10) Reducción de N-Oxido (ecuación 12, Esquema de Reacción 6) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil-N' -[ (4 -metoxi -7- azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina 27a: Se suspendieron 48 mg del 16a crudo en 30 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente. Se adicionó 1 ml de PC13 y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de NaOH 2N enfriada con hielo con precaución. Después de la separación de la capa orgánica, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (6 x 80 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo para dar un residuo el cual se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar 38 mg del compuesto 17a.

Caracterización de los compuestos 17 con la siguiente sub-estructura: Compuesto 17a, R = Ome, X = (R)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil-N' -[ (4-metoxi-l ' -azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: RMN lE (300 MHz, CD3OD) d 8.24 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.21 (m, ÍH) , 7.47 (s, 5H) , 6.90 (d, ÍH, J = 5.7 Hz) , 4.71-3.13 (m, 10H) , 1.26 (amplio, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, CD3OD) d 185.3, 172.0, 167.2, 161.2, 150.7, 146.6, 135.5, 134.8, 129.9, 128.3, 126.7, 112.8, 106.9, 100.6, 54.9, 50.2, 48.1, 45.1, 14.5, 13.8. EM m/z: (M+H) + calculado para C22H23N404: 407.17; encontrado 407.19. Tiempo de retención de la CLAR: 1.00 minutos (columna A). Compuesto 17d, R = Ome, X = (S) -He, (S) -N- (benzoil) -3-metil -Nr - [ (4-metoxi - 7-azaindol -3-il ) -oxoacetil ] - piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2H23N404 : 407.17; encontrado 407.03. Compuesto 17e, R = Ome, X = Me, N- (benzoil) -3- metil -N' - [ (4 -metoxi -7 -azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z: (M+H)+ calculado para C22H23N404 : 407.17; encontrado 407.03. Compuesto 17b, R = OCH2CF3, X = (R)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nr - [ (4 - (2, 2, 2-trif l uoroetoxi) -7-azaindol -3- il) -oxoacetil ] -piperazina : RMN lE (500 MHz, CD3OD) d 8.33 (s, ÍH) , 8.19 (m, ÍH) , 7.45 (m, 5H) , 7.05 (s, 1H) , 4.90-3.00 (m, 9H), 1.29 (amplio, 3H) ; RMN 13C (125 MHz, CD3OD) d 185.7, 174.0, 168.3, 162.0, 151.0, 146.1, 138.5, 136.4, 131.4, 130.0, 128.2, 114.8, 109.5, 103.6, 67.2, 66.9, 52.0, 47.0, 16.4, 15.3. EM m/z: (M+H)" calculado para C23H22F3N404 : 475.16; encontrado 475.23. Tiempo de retención de la CLAR: 1.22 minutos (columna A) .

Compuesto 17c, R = OCH(CH3)2, X = (R)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (4- (1 -metiletoxi) -7-azaindol -3-il) - oxoacetil ] -piperazina : RM? lE (500 MHz, CD3OD) d 8.42 (s, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 7.47 (m, 5H) , 7.21 (s, ÍH) , 5.20-3.00 (m, 8H), 1.51 (amplio, 6H) , 1.22 (amplio, 3H) ; RM? 13C (125 MHz, CD3OD) d 185.4, 173.6, 167.9, 166.1, 145.3, 141.4, 138.2, 136.4, 131.5, 129.7, 128.2, 113.9, 111.4, 104.0, 75.5. 54.4, 53.7, 51.8, 46.9, 22.1, 16.4, 15.3. EM m/z : (M+H)+ calculado para C24H27?40 : 435.20; encontrado 435.20. Tiempo de retención de la CLAR: 1.15 minutos (columna A). Compuesto 17m, R = OCH2CH3, X = (R)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nr - [ (4-etoxi -l '-azaindol -3-il) -oxoacetil] - piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C23H25?404 : 421.19; encontrado 421.13. Tiempo de retención de la CLAR: 1.13 minutos (columna A) . Compuesto 17g, R = SCH2CH2CH3, X = (R)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (4-propil tio-7-azaindol -3-il) - oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C24H2?04S: 451.18; encontrado 451.13. Tiempo de retención de la CLAR: 1.50 minutos (columna A). Compuesto 17h, R = ?HMe, X = (R)-Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (4-metilamino-7-azaindol -3-il) - oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C22H24?503: 406.19; encontrado 406.03. Tiempo de retención de la CLAR: 1.19 minutos (columna A) .

Caracterización del compuesto 18' Compuesto 18a, (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nr - [ (4-ni tro-7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : RMN lE (300 MHz, CD3OD) d 8.58 (s, ÍH) , 8.53 (m, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.47 (s, 5H), 4.90-3.00 (m, 7H) , 1.30 (amplio, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, CD3OD) d 184.1, 172.1, 165.6, 151.9, 149.6, 145.5, 139.4, 134.8, 129.7, 128.4, 126.7, 111.6, 111.2, 107.4, 53.7, 48.4, 45.9, 15.0, 13.7. EM m/z : (M+H)" calculado para C21H20N5O5: 422.15; encontrado 422.09. Tiempo de retención de la CLAR: 1.49 minutos (columna B) . 11) Reducción del Grupo Nitro a Hidoxilamina (ecuación 14, Esquema de Reacción 6) i?i í n itU?H f fiir - -i -1 iWMi^??LjS¡! At Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (4-hidroxilamino-7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 19a : Se adicionaron 10 mg de Pd (10% en carbono activado) a una solución del compuesto 18a (48 mg, 0.11 mmoles) en metanol (10 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró m vacuo para dar un residuo el cual se purificó utilizando un Sistema de la CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto 19a (7.9 mg, 17%).

Caracterización del compuesto 19a: Compuesto 19a (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nf - [ (4-hidroxilamino-7-azaindol -3-il) -oxoacetíl ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2?H22N504 : 408.17; encontrado 408.21. Tiempo de retención de la CLAR: 1.03 minutos (columna A). 12) Reducción del Grupo Nitro a Amina (ecuación 15, Esquema de Reacción 6) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nf - [ (4- amino- 7-azaindol -3-il ) -oxoacetil ] -piperazina 20a : Se adicionaron 114 mg de Na2S.2H20 (1 mmol) a una solución del compuesto 18a (20 mg, 0.048 mmoles) en MeOH (5 ml) y H20 (5 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar un residuo el cual se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar 4 mg del compuesto 20a (21.3%).

Caracterización del compuesto 20a: Compuesto 20a, (R) -N- (benzoil ) -3-metil -Nf - [ (4- amino- l-azaindol -3-il) -oxoacetil ] 1 -piperazina : RMN lE (500 MHz, CD30D) d 8.16 (m, ÍH) , 8.01 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.47 (m, 5H) , 6.66 (s, ÍH) , 4.90-3.00 (m, 7H) , 1.30 (amplio, 3H) . EM m/z (M+H)" calculado para C2iH22N503: 392.17; encontrado 392.14. Tiempo de retención de la CLAR: 0.96 minutos (columna A) . 13) Alquilación del átomo de nitrógeno en la posición 1 (ecuación 16, Esquema de Reacción 7) Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (1 - metil -7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 21a: Se adicionó NaH (2 mg, 60% puro, 0.05 mmoles) a una solución del compuesto 5a (10 mg, 0.027 mmoles) en DMF. Después de 30 minutos, se inyectó Mel (5 mg, 0.035 mmoles) en la mezcla por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con metanol. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (2 ml) y H20 (2 ml) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron in vacuo para dar un producto crudo el cual se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto 21a (2.5 mg, 24%) . Caracterización del compuesto 21 con la siguiente sub-estructura : Compuesto 21a , R = Me, (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' - [ (l -metil - 7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : RMN lE ( 500 MHz, CD3OD) d 8.56 (amplio, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.30 ( , ÍH) , 7.47 (m, 6H) , 4.90-3.00 (m, 7H) , 3.96 (s, 3H) , 1.28 (amplio, 3H) . EM m/z: (M+Na)" calculado para C22H22N4?3Na: 413.16; encontrado 413.15. Tiempo de retención de la CLAR: 1.47 minutos (columna B) . Compuesto 21b, R = CH2-CH=CH2, (R) -N- (benzoil) -3-metíl -N' - [ (1 -alil -7 -azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.37 (m, 3H) , 7.44 (m, 6H) , 6.08 ( , 1H), 5.22 - 3.06 (m, 11H) , 1,27 (m, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, CD30D) d 184.2, 184.1, 170.8, 165.0, 146.7, 143.5, 137.9, 133.8, 131.4, 129.2, 128.8, 127.3, 125.6, 117.9, 117.4, 116.3, 110.3, 50.4, 49.7, 49.1, 45.7, 44.0, 41.0, 39.6, 34.8, 14.0, 12.8, EM m/z : (M+H)" calculado para C24H25N403: 417.19; encontrado 417.11. Tiempo de retención de la CLAR: 1.43 minutos (columna A) . 14) Reacciones de transferencia de grupos del haluro (ecuación 18, Esquema de Reacción 8) tíM k éák m ^ Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nf ' - [ (7-dimetilamino-6-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina 27c: Una mezcla del compuesto 5u (50 mg) y 4 ml de dimetilamina (40% en agua) se calentó a 150°C en un tubo sellado durante 18 horas.- Los solventes luego se eliminaron bajo vacío y el residuo se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar 10 mg del compuesto 27c.

Caracterización del compuesto 27c: Compuesto 27c, (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nr - [ (7-dimetilamino-6-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C23H26N503 420.20, encontrado 420.16. Tiempo de retención de la CIAR: 1.13 minutos (columna A) . 15) Modificación de la porción de benzoilo (ecuación 26, Esquema de Reacción 11) Hidrólisis de la amida de benzoilo, preparación de (R) -2-metil-N- [ (4-metoxi-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina 31a: Se mezclaron el compuesto 17a (0.9 g) y KOH (2.0 g) en una solución de EtOH (15 ml) y agua (15 ml) . La reacción se llevó a reflujo durante 48 horas. Los solventes se eliminaron bajo vacío y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc) / Et3N = 100 : 1 a 3 : 1) para dar 0.6 g del compuesto 31a.

Caracterización del compuesto 31a: Compuesto 31a, (R) -2-metil-N-[ (4-metoxi-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: EM m/z (M+H)+ calculado para C15H19N1O3 303.15, encontrado 303.09. Tiempo de retención de la CLAR: 0.29 minutos (columna A) .

Formación de diamida: Preparación de (R) -N- (4-azido-2,3,5, 6-tetraf luorobenzoil) -3-met?l-Nr - [ (4-metoxi-l '-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina 5n: La amina 31a (0.15 g) , el ácido 4-azido-2, 3, 5, 6-tetrafluorobenzoico (0.12 g) , la 3- (dietoxifosforiloxi) -1, 2, 3-benzotriazin-3 (3H) -ona (DEPBT) (0.15 g) y la base de Hunig (0.5 ml) se combinaron en 5 ml de DMF. ' La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Los solventes luego se eliminaron bajo vacío y el residuo se purificó utilizando el sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar 10 mg del compuesto 5n.

Caracterización del compuesto 5n: Compuesto 5n, (R) -N- (4-azido-2, 3,5, 6-tetra-f luorobenzoil) -3-metil-N' -[ (4-metoxi-7-azaindol-3-il) -oxoacetil]- piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C22H?8F4N704 520.14, encontrado 520.05. Tiempo de retención de la CLAR: 1.42 minutos (columna A) . Compuesto 5af, Ar = 4, 5-dibromofenilo, (R) -N- (3,5- dibromobencil) -3-metil-N' - [ (4-metoxi-7 -azaindol-3-il) - oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C22H2?Br2N04 562.99, encontrado 562.99. Tiempo de retención de la CLAR: 1.54 minutos (columna A) . Compuesto 5ag, Ar = 4- [3- (trifluorometil) -3H- diazirin-3-il] fenilo, (R) -N-[4- (3- (trifluorometil) -3H- diazi r i n-3-il) bencil] -3 -metil -Nr -[ (4 -metoxi -7 -azaindol -3-il) - oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)" calculado para C24H22F3N604 515.17, encontrado 515.02. Tiempo de retención de la CLAR: 1.55 minutos (columna A) .

Nueva Ecuación: Preparación de (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nr - [ (4- hidroxil -7-azaindol -3-il) -oxoacetil } -piperazina 5ah : Se mezclaron el compuesto crudo 17a (100 mg) y un exceso de TMSI (0.25 ml) en CHC13. La mezcla de reacción se agitó durante 6 días. El solvente se eliminó bajo vacío, el producto crudo se purificó utilizando un Sistema de CLAR preparativa, automatizado Shimadzu para dar el compuesto, 4 . 4 mg de 5ah.

Caracterización del compuesto 5ah: Compuesto 5ah, (R) -N- (benzoil ) -3-metil -N' - [ (4- hidroxil -7-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : EM m/z : (M+H)" calculado para C2?H2?N404 393.16; encontrado 393.11. Tiempo de retención de la CLAR: 1.46 minutos (columna B) .

Procedimientos alternativos útiles para la síntesis del Compuesto 39 Preparación del 5, 7-dibromo-4-metoxi-7-azaindol 36: Se adicionó bromuro de vínilmagnesio (0.85 M en THF, 97.7 L, 83.0 mmoles) durante 30 minutos a una solución de agitación de 2, 6-dibromo-3-metoxi-5-nitropiridina (7.4 g, 23.7 mmoles) en THF (160 mL) a -75°C. La solución se agitó 1 hora a -75°, durante la noche a -20°C, se volvió a enfriar a -75°C y se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso, saturado (~100 L) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se lavó con salmuera (~100 ml) y se extrajo con Et20 (150 mL) y CH2C12 (2 x 100 mL) . Las sustancias orgánicas, combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, 3:1 hexanos/EtOAc) para producir el 5, 7-dibromo-4-metoxi-7- azaindol 36 (1.10 g, 3.60 mmoles, 15%) como un sólido color amarillo pálido. Caracterización del 36: RMN ?E (500 MHz, CDC13) 8.73 (s amplio, ÍH) , 7.41 (dd, J = 3.1, 2.8 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J - 3.1, 2.2 Hz, ÍH) , 4.13 (s, 3H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) 146.6, 133.7, 128.8, 127.5, 120.2, 115.6, 101.9, 60.7. EM m/z (M+H)+ calculado para C8H7Br2N20: 304.88; encontrado 304.88. Tiempo de retención de la CLAR: 1.31 minutos (columna A). Preparación del 4-metoxi-7-azaindol 37: Una solución de 5, 7-dibromo-4-metoxi-7-azaindol 36 (680 mg, 2.22 mmoles), Pd/C 5% (350 mg, 0.17 mmoles) e hidrazina (2.5 mL, 80 mmoles) en EtOH se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró. El NH4OH acuoso (11% en H20, 45 L) se adicionó al residuo y la solución se extrajo con CH2C12 (3 x 30 mL) . Las sustancias orgánicas, combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para producir el 4-metoxi-7-azaindol 37 (290 mg, 1.95 mmoles, 88%) como un sólido color naranja. Caracterización del 37: RMN XH (500 MHz, CDC13) 8.61 (s amplio, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 7.30 (d, J= 2.9 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 4.03 (s, 3H) . EM m/z (M+H)" calculado para C8H9N20: 149.06; encontrado 148.99. Tiempo de retención de la CLAR: 0.61 minutos (columna A). Preparación del 38: Se adicionó tricloruro de aluminio (67 mg, 0.50 mmoles) a una solución de 4-metoxi-6-azaindol (15 mg, 0.10 mmoles) en CH2C12 (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó clorooxacetato de metilo (0.020 mL, 0.21 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con MeOH (0.20 mL) , se agitó 5 horas y se filtró (lavado con CH2C12) . El producto filtrado se lavó con NH40Ac acuoso, saturado (2 x 10 mL) y H20 (10 mL) y se concentró para producir el 38 (5 mg) como un sólido color amarillo.

Caracterización del 38 : RMN XH (500 MHz, CDC13) 8 . 65 ( s , ÍH) , 8 . 36 (s, 1H) , 8 . 02 ( s, ÍH) , 4 . 03 (s , 3H) , 3 . 96 (s, 3H) . EM m/z (M+H)" calculado para CnH?0N204 : 235.06; encontrado 234.96. Tiempo de retención de la CLAR: 0,63 minuto-s (columna A) . Preparación de N-benzoil-N'- [ (2-carboxaldehído- pirrol-4-il) -oxoacetil] -piperazina 41: Una solución de 4- oxoacetil-2-pirrolcarboxaldehído de etilo 40 (17.0 g, 87.1 mmoles) en 25 mL de KOH (3.56 M en H20, 88.8 mmoles) y EtOH (400 mL) se agitó durante 2 horas. El producto precipitado color blanco que se formó, se colectó por filtración, se lavó con EtOH (-30 mL) y Et20 (-30 mL) y se secó bajo alto vacío para producir 15.9 g de 2-pirrolcarboxaldehído-4-oxoacetato de potasio como un sólido color blanco que se utilizó sin purificación adicional. Una solución de 2-pirrol- carboxaldehído-4-oxoacetato de potasio (3.96 g, 19.3 mmoles), clorhidrato de N-benzoilpiperazina (4.54 g, 19.7 mmoles), 3- (dietoxifosforiloxi) -1,2, 3-benzotriazin-4 (3H)-ona (5.88 g, 19.7 mmoles) y trietilamina (3.2 mL, 23 mmoles) en DMF (50 mL) se agitó Id. La mezcla de reacción se filtró en H20 (300 mL) , se extrajo con CH2C12 (3 x 200 mL) y las sustancias orgánicas, combinadas se concentraron en un evaporador giratorio para eliminar el CH2C12. El material crudo (aun en DMF) luego se diluyó con H20 (200 mL) y se dejó recristalizar durante 48 horas. El sólido luego se colectó por filtración y se secó bajo alto vacío (P205) para producir N-benzoil-N'- [ (2-carboxaldehído-pirrol-4-il) -oxoacetil] -piperazina 41 (3.3 g, 9.7 mmoles, 45% durante dos pasos) como un sólido color amarillo claro. No se requirió purificación adicional. Caracterización del 41: RMN XH (500 MHz, CDC13) 9.79 (s, ÍH) , 9.63 (s, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.51-7.34 (m, 6H) , 4.05-3.35 (m, 8H) . EM m/z (M+H)" calculado para C?8H18N304: 340.12; encontrado 340.11. Tiempo de retención de la CLAR: 1.04 minutos (columna A). Preparación del 42: La N-benzoil-N' - [ (2-carboxaldehído-pirrol-4-il) oxoacetil] -piperazina 41 (3.3 g, 9.7 mmoles) se agitó como una suspensión espesa en EtOH (100 mL) durante 15 minutos, se enfrió a 0°C y luego se hizo reaccionar con clorhidrato de éster metílico de glicina (3.66 g, 29.2 mmoles), trietilamina (1.50 mL, 11 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (672 mg, 10.7 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente 24 horas y se vertió en hielo (-400 L) . La solución se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL) y las sustancias orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera (300 mL) , se secaron (MgS0) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía de capa fina, preparativa (Si02, EtOAc/MeOH 9:1, Rf = 0.2) para producir el 42 (2.4 g, 5.8 mmoles, 60%) como un sólido color blanco. ÜM^..^^^ A yJ^t^y^^^^^. ^ Caracterización del 42: RMN XH (500 MHz, CDC13) 9.33 (S, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 7.58-7.32 (m, 5H) , 6.50 (s, ÍH) , 3.90-3.35 (m, 8H) , 3.81 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.40 (s, 2H) . EM m/z (M+H)+ calculado para C21H25N405: 413.17; encontrado 413.17. Tiempo de retención de la CLAR: 0.84 minutos (columna A) . Preparación del 43: El éster metílico 42 (485 mg, 1.17 mmoles) y K2C03 (325 mg, 2.35 mmoles) en MeOH (6 mL) y H20 (6 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente con HCl concentrado (0.40 mL) y se concentró bajo alto vacío. Parte del residuo sólido (200 mg, 0,37 mmoles) se adicionó a una solución agitada de P205 (400 mg, 1.4 mmoles) en ácido metanosulfónico (4.0 g, 42 mmoles) (el cual ya había sido agitado conjuntamente a 110°C durante 45 minutos) a 110°C y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo molido (-20 g) , se agitó durante 1 hora, se basificó con K2C03 (5.0 g, 38 mmoles), se diluyó con CH2C12 (20 mL) , y cloruro de benzoilo (1.0 mL, 8.5 mmoles') y se agitó 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (3 x 20 mL) y las sustancias orgánicas, combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía de capa fina, preparativa (Si02, EtOAc, Rf = 0.5) para producir 43 (101 mg, g, 0.21 mmoles, 57%) como un sólido color blanquecino.

Caracterización del 43: EM m/z (M+H)" calculado para C27H24N405: 485.17; encontrado 485.07. Tiempo de retención de la CLAR: 1.15 minutos (columna A).

Preparación del 39. R = OMe, N- (benzoil) -Nr - [ (4- metoxi -6-azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina : En un matraz equipado con un separador Dean-Stark, se calentaron hidrato de ácido p-toluensulfónico (55 mg, 0.29 mmoles) y benceno (5 mL) a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se hizo reacción con 2, 2-dimetoxipropano (0.10 mL, 0.81 mmoles) y el 43 (46 mg, 0.095 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 1 hora, se diluyó con CH2C12 (2 L) , se agitó 30 minutos y luego se oxidó con tetraclorobenzoquinona (150 mg, 0.61 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en NaOH acuoso al 5% (20 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 25 L) . Las sustancias orgánicas, combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía de capa fina, preparativa (Et20) , el material de la línea de base se extrajo y se volvió a someter a la cromatografía de capa fina, preparativa (Si02, EtOAc/MeOH 9:1, Rf = 0.15) para producir el 39 (3 mg, 0.008 mmoles, 6%) como un sólido color blanco.

Compuesto 39, R = OMe, N- (benzoil) -3-metil-Nr -[ (4-metoxi-6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] -piperazina : Caracterización del 39: RMN H (500 MHz, CD3OD) 8.49 (s, ÍH) , 8.35 (s, 1H) , 7.98 (s, ÍH) , 7.53-7.38 (m, 5H) , 4.02 (s, 3H), 3.97-3.42 (m, 8H) . EM m/z (M+H)" calculado para C2?H23N405: 393.15; encontrado 393.13. Tiempo de retención de la CLAR: 0.85 minutos (columna A).

Preparación del 5av N- (benzoil) -N' - [ (4-f luoro-7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina y el 5av' (R) -N-(benzoil) -3-metil -N' - [ (4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] -piperazina . *ü 156 Se debe observar que la 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridma se puede preparar por el método en el ejemplo 5B de la referencia 59 Marfat y colaboradores. El esquema de reacción a continuación proporciona algunos detalles los cuales aumentan los rendimientos de esta ruta. La química de Bartoli en el Esquema de Reacción 1 se utilizó para preparar el aza indol lzz el cual también se detalla a continuación.

ZZ1* 222' El compuesto zzl' (1.2 g, 0.01 mmoles) se disolvió en 2.7 ml de ácido sulfúrico a temperatura ambiente. El ácido nítrico humeante, premezclado (1 ml) y el ácido sulfúrico se 20 adicionaron gota a gota a 5 - 10°C a la solución del compuesto zzl' . La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo (20 g) . El producto sólido, color amarillo zz2' se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó en 25 aire para producir 1.01 g del compuesto zz2' .

El compuesto zz2' (500 mg, 3.16 mmoles) se disolvió en oxicloruro de fósforo (1.7 ml, 18.9 mmoles) y DMF (Cat) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 110°C durante 5 horas. El exceso de POC13 se eliminó in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CHC13, 100%) para dar 176 mg del producto zz3' . El compuesto zz3' (140 mg, 0.79 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se enfrió a -78°C bajo N2. Se adicionó gota a gota bromuro de vinilmagnesio (1.0 M en éter, 1.2 ml) . Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a -20°C durante aproximadamente 15 horas. La reacción luego se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica, combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0, se concentró y se sometió a cromatografía para dar aproximadamente 130 mg del compuesto lzz. La química en el Esquema de Reacción 3 proporcionó los derivados los cuales corresponden a la fórmula general 5 y tiene un anillo 6-aza y R2 = F y R4 = Cl. En particular, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina con 3 equivalentes de bromuro de vinilmagnesio utilizando las condiciones típicas descritas en la presente proporcionará el 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol en un rendimiento alto. La adición de este compuesto a una solución de tricloruro de aluminio en diclorometano agitando a temperatura ambiente seguido 30 minutos después con oxalato de clorometilo o ¿ • í.ií | -ÉliilÉ-T tu cloroetílo proporcionó un éster. La hidrólisis con KOH como en los procedimientos normales en la presente proporcionó una sal de ácido la cual se hizo reaccionar con las piperazinas 4 (por ejemplo 1-benzoil piperazina) en la presencia de DEPBT bajo condiciones normales descritas en la presente para proporcionar el compuesto 5 descrito justo anteriormente. El compuesto con la benzoil piperazina es N- (benzoil) -Nr - [ (4-fluoro-7-cloro-6-azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina y es el compuesto 5av. El compuesto con la (R) -metil benzoil piperazina es 5 av' (R) -N- (benzoil) -3-metil -N' -[ (4-f luoro-7-cloro-6~ azaindol -3-il) -oxoacetil ] -piperazina y es el compuesto 5aV Caracterización del 5av N- (benzoil) -Nr - [ (4-f luoro- 7-cloro-6-azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina y 5av' (R) -N- (benzoil) -3-metil -Nr - [ (4-fluoro-7-cloro-6-azaindol -3-il) -oxoacetil] -piperazina RMN XH (500 MHz, CD3OD) : 8.40 (s, ÍH) , 8.04 1H), 7.46 (s amplio, 5H) , 3.80 - 3.50 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H)" = 415, TR = 1.247. • 4 f ? RMN XH (500 MHz, CD30D) : 8.42 (s, 1/2H) , 8.37 (s, 1/2H) , 8.03 (s, ÍH) , 7.71 - 7.45 (m, 5H) , 4.72 - 3.05 ( , 7H) , 1.45 - 1.28 (m, 3H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H)" = 429, TR = 1.297. Columna CL/EM: YMC ODS-A C18 S7 3.0x50mm. Inicio % de B = 0, Final % de B = 100, Tiempo del Gradiente = 2 min, Velocidad de flujo = 5 ml/mm. Longitud de onda = 220nm. Solvente A = MeOH 10% - H20 90% - TFA 0.1%. Solvente B = MeOH 90% - H20 10% - TFA 0.1%. De manera similar se pueden hacer los compuestos 5ay, 5az, 5abc y 5abd: 5ay N- (benzoil) -N' - [ (4-fl uoro-7-metoxi -6-azaindol -3- íl) -oxoacetil] -piperazina 5az N- (benzoil) -Nr -[ (4-fluoro-7- (N-metil-carboxamido) 6-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina. 5abc (R) -N- (benzoil) -3-met?l-N' -[ (7-metoxi-4-azaindol-3-il) oxoa cetil] -pipera zina 5abd (R) -N- (benzoil) -3-metil -N'-[ (7- (N-metil-carboxamido) -4- aza?ndol-3-il) -oxoacetil ] -piperazina .

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente (inclusive inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión) , mediante la inhalación de rociado, o rectalmente, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. De esta manera, de acuerdo con la presente invención se proporciona adicionalmente un método para el tratamiento y una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones virales tales como infección con el VIH y el SIDA. El tratamiento involucra administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. La composición farmacéutica puede estar en la forma de suspensiones o tabletas que se pueden administrar oralmente; rocíos nasales, preparaciones inyectables, estériles, por ejemplo como suspensiones acuosas u oleaginosas, inyectables, estériles o supositorios. Cuando se administran oralmente como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para dar volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un aumentador de viscosidad, y agentes dulcificantes/saborizantes conocidos en la técnica. Como tabletas de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, sustancias aglutinantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica. Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando diluyentes o solventes no tóxicos, adecuados, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1, 3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro de sodio o agentes dispersantes, o humectantes y de suspensión, adecuados, tales como aceites fijos, suaves, estériles incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. Los compuestos de esta invención se pueden administrar oralmente a humanos en un intervalo de dosificaciones de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosificaciones preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Otro intervalo de dosificaciones preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Sin embargo, será entendido que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico, empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, la gravedad de la condición particular, y la terapia a la que se somete el hospedante.

Abreviaciones o Nombres Alternativos TFA Acido Trifluoroacético DMF N, N-Dimetilformamida THF Tetrahidrofurano MeOH Metanol Éter Éter Dietílico DMSO Sulfóxido de Dimetilo EtOAc Acetato de Etilo Ac Acetilo BZ Benzoilo Me Metilo Et Etilo Pr Propilo Py Piridina Base de Hunig N,N-Diisopropiletilamina DEPBT 3- (Dietoxifosforiloxi) -1, 2, 3-benzotriazin- 4 (3H)-ona DEPC cianofosfato de dietilo DMP 2, 2-dimetoxipropano mCPBA Acido meta-Cloroperbenzoico azaindol líf-Pirrolo-piridina 4-azaindol 1-H-pirrolo [3, 2-b] piridina 5-azaindol li?-Pirrolo [3, 2-c]piridina 6-azaindol IH-pirrolo [2, 3-c]piridina 7-azaindol líf-Pirrolo [2, 3-b]piridina Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

y- 165 RE.[VINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: te de 20 Ri, R2, R3, R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, fenilo, 25 nitro, OC(0)R15, C(0)R15, C(0)OR?6, C(0)NR17R?8, OR?9, SR20 y NR2?R22; Ri5, se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono; Ríe, i9/ y R2o cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno a tres átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al oxígeno o azufre al cual están unidos R?6, Rig o R20; R17 y Ríe cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden en enlace doble de carbono-carbono del alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos Ri7 y R?8. R2? y R22 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a ß átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, alquimlo de 3 a 6 átomos de carbono y C(0)R23; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace doble de carbono-carbono del alquenílo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono o el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R2i y R22. R23 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R5 es (0)m, en donde m es 0 ó 1; n es 1 ó 2; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, C(0)R24, C(0)OR25, C(0)NR2sR27, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace doble de carbono- carbono del alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual está unido R6; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; R25 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al oxígeno al cual está unido R25; R26 y R27 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace doble de carbono-carbono del alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, o el enlace triple de carbono-carbono del alqumilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R7, R8, R9, Rio, ii R?2, ? y i4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, CR28R29OR30, C(0)R3?, CR32 (0R33)0R34, CR35NR36R37, C(0)0R38, C(O)NR39R40, CR4iR42F, CR43F2 y CF3; R28, R-.9, R3o, R3i R32/ 35/ R41A R42 y R^3 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y C(0)R44; R33, 3 y R38 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al oxígeno al cual están unidos R34 y R38; 36 y 37 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos 9 y R4o cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R39 y R40; R44 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; Ar se selecciona del grupo que consiste de Ai, A2, A3, A4, A5, Bi, B2, B3, B4, Cl t C2, C3, Dx, D2 y D3 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, CN, halógeno, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, OR45, NR4SR47, SR48, N3 y CH(-N=N-)-CF3; R45 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al oxígeno al cual está unido R45; R46 y R47 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono y C(0)R50; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace doble de carbono-carbono del alquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, o el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al nitrógeno al cual están unidos R46 y R47; R48 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono y C(0)R49; con la condición que los átomos de carbono los cuales comprenden el enlace triple de carbono-carbono del alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono no sean el punto de unión al azufre al cual está unido R48; R49 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R50 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h, 5i y 5ai identificados a continuación:

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos 5j , 5k y 51 identificados a continuación:

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tiene la fórmula 5m identificada a continuación:

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos 8a, 15a, 16a, 16d y 16e identificados a continuación:

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo consiste de los compuestos 9a, 9b, 10a, lia, llb, 11c, 12a, 14a, 17a-17f, -18a, 19a y 20a identificados a continuación:

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es -OMe, R4 es hidrógeno, y R? es (R) -metilo.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos 13a, 21a y 21b identificados a continuación:

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2, R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -OCH3, -OCH2CF3, -OiPr, -OnPr, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHOH, NH2, Ph, SR20, y N(CH3)2.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n es 2; Rx se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y CH2CH=CH2; y R5 es (0)m en donde m es 0.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R7, R8, R9, Rio, Rn, R?2, R?3 y n cada uno es independientemente H o CH3, con la condición de que uno o dos de los miembros del grupo R7-R1-1 sean CH3 y los miembros restantes del grupo R7~R?4 sean H.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque uno de los miembros del grupo Ai, A2, A3, A4, A5, Bi, B2, B3, B4, Ci, C2, C3, Di, D2 y D3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y amino y los miembros restantes del grupo Ai, A2, A3, A, A5, Bi, B2, B3, B4, Ci, C2, C3, Di, D2 y D3 son hidrógeno.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula a continuación: caracterizado porque: R2 se selecciona del grupo que consiste de H, -0CH3, -OCH2CF3, -OPr, halógeno, CN, y NHOH; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, -halógeno, -CN, e hidroxi; y Ri4 es CH3 o H.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de OH, CN, halógeno, -OCOCH3 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula identificada a continuación: caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, OMe, CN y OH; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, Cl, OMe, CN, OH, C(0)NH2, C(0)NHMe, C(0)NHEr, fenílo y -C(0)CH3; n es 2; R8, R9, Rio, Rn, R?2, 13 y Ri cada uno se selecciona independientemente de H o CH3, con la condición que 0-2 de los miembros del grupo R8, R9, Rio, Ru, R?2, R?3 y R?4 puedan ser CH3 y los miembros restantes del grupo R8, R9, Rio, Ru, R6 es H o CH3.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos 5p, 5r, 5s, 5q, 5t, 5u, 5v y 27c identificados a continuación:

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula: SaÉtS M"-'-- - M. . *. ,j '---i jt í É'f I 11 caracterizado porque: R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, Cl, OMe, CN, OH, C(0)NH2, C (O) HMe, C (O) NHEt, fenilo y -C(0)CH3; n es 2; Rs, R9, Rio, Ru, R?2, 13 y R1 cada uno es independientemente H o CH3, con la condición que 0-2 de los miembros del grupo R8, R9, Rio, Ru, R12, R?3 y Ri4 puedan ser CH3 y los miembros restantes del grupo Rs, Rg, Rio, Ru, R?2, R?3 y R?4 sean H; y R6 es H o CH3.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos 5w, 5x, 5y, 5z y 5ak identificados a continuación:

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R4, R7, R8, Rg, Rio, Ru, R12, R13 y R14 son H; y R2 es -OMe.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2, R4, R7, ß Rg, Rio, Ru, R?2, R13 y R14 son H.

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula caracterizado porque: R2 es H, F, Cl, Br, OMe, CN, u OH; R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, Cl, OMe, CN, OH, C(0)NH2, C (O) NHMe, C (O) NHEt, Ph o -C(0)CH3; n es 2 ; R8, Rg, Rio, Rii, R?2, R13 y Ri4 son cada uno independientemente H o CH3, con la condición de que hasta dos de estos sustituyentes puedan ser metilo; Ri es hidrógeno; Rs está sin sustituir; y R6 es hidrógeno o metilo.

22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de la fórmula caracterizado porque: R2 es H, -OCH3, -OCH2CF3, -OPr, halógeno, CN, N02, o NHOH; R4 es H, -halógeno, -CN o hidroxi; uno o dos miembros de R7-R?4 es metilo y los miembros restantes son hidrógeno; n es 2; Ri es hidrógeno; R5 es (0)m, donde m es O; y R6 es hidrógeno, metilo o alilo.

23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad antiviral, efectiva de un compuesto de la fórmula, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22.

24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, útil para el tratamiento de la infección por el VIH, caracterizada porque comprende adicionalmente una cantidad antiviral, efectiva de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral contra el SIDA; (b) un agente anti-inefectivo (c) un agente inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada del VIH.

25. El uso de un compuesto de la fórmula I, incluyendo las sales farmacúticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de mamíferos infectados con un virus.

26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad antiviral, efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con una cantidad antiviral, efectiva de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: un agente antiviral contra el SIDA; un agente anti-infectivo; un agente inmunomodulador; e inhibidores de la entrada del VIH.

27. El uso de conformidad con las reivindicaciones 25 y 26, caracterizado porque el virus es el VIH.