KR20020073598A - 항바이러스 아자인돌 유도체 - Google Patents

항바이러스 아자인돌 유도체 Download PDF

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KR20020073598A KR1020027010888A KR20027010888A KR20020073598A KR 20020073598 A KR20020073598 A KR 20020073598A KR 1020027010888 A KR1020027010888 A KR 1020027010888A KR 20027010888 A KR20027010888 A KR 20027010888A KR 20020073598 A KR20020073598 A KR 20020073598A
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Abstract

본 발명은 HIV-1 억제 활성을 나타내는 일련의 화합물에 관한 것이다.

Description

항바이러스 아자인돌 유도체{ANTIVIRAL AZAINDOLE DERIVATIVES}
HIV-1(인간 면역결핍 바이러스-1) 감염은 주요 의료 문제로 남아있고, 세계적으로 33.6 백만 인구가 감염된 것으로 추정된다. HIV 및 AIDS (후천성 면역결핍증) 사례가 급속히 증가하고 있다. 1999년에, 5.6 백만의 새로운 감염이 보고되었고, 2.6 백만 명이 AIDS로 사망하였다. 현재 HIV 치료에 이용가능한 약물은 6개의 뉴클레오사이드 역전사효소 (RT) 억제제 (지도부딘, 디다노신, 스타부딘, 라미부딘, 잘시타빈 및 아바카비르), 3개의 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈), 및 5개의 펩티드양 프로테아제 억제제 (사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르 및 암프레나비르)를 포함한다. 이들 각각의 약물은 단독으로 사용될 경우, 바이러스 복제를 일시적으로 억제할 수 있을 뿐이다. 그러나, 조합하여 사용될 경우, 이들 약물은 바이러스혈증 및 질병의 경과에 상당한 영향을 미친다. 실제로, 최근에 복합 요법의 광범위한 적용의 결과로AIDS 환자에서 사망률의 상당한 감소가 보고되었다. 그러나, 상기 인상적인 결과에도 불구하고, 환자의 30 내지 50%는 결국 복합 약물 요법에 실패한다. 불충분한 약물 효력, 비순응성, 제한된 조직 침투 및 일정 세포 유형 내의 약물 특이적 제한(예, 대부분의 뉴클레오사이드 유사체는 정지 세포에서 인산화될 수 없음)은 감수성 바이러스의 불완전한 억제의 이유가 될 수 있다. 또한, 돌연변이의 빈번한 혼입과 함께 HIV-1의 높은 복제율 및 신속한 전환은 부적정한 약물 농도가 존재할 경우 약물 내성 변이체의 출현 및 치료 실패를 야기한다 (Larder 및 Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca 및 Condra; Flexner; Berkhout 및 Ren et al (참고문헌 6-14)). 따라서, 더 많은 치료 선택권을 제공하기 위해, 독특한 내성 양식, 유리한 약동력학 및 안전성 프로파일을 나타내는 신규한 항-HIV제가 요구된다.
현재 시판 중인 HIV-1 약물은 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 펩티드양 프로테아제 억제제가 우세하다. 최근에, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTIs)가 HIV 감염의 치료에 점점 중요한 역할을 하고 있다 (Pedersen & Pedersen, 참고문헌 15). NNRTI의 30개 이상의 다른 군이 문헌(De Clercq, 참고문헌 16)에 기재되어 있고, 몇몇 NNRTIs가 임상 시험에서 평가되었다. 디피리도디아제피논 (네비라핀), 벤족사지논 (에파비렌즈) 및 비스(헤테로아릴) 피페라진 유도체 (델라비르딘)이 임상용으로 승인되었다. 그러나, NNRTIs의 개발 및 적용에 대한 주요 장애는 조직 세포 배양 및 치료받은 개체, 특히 단일요법으로 치료받은 개체에서 약물 내성 균주의 신속한 출현 경향이다. 결과적으로, 내성이 덜 발현되는NNRTIs의 동정에 상당한 관심이 쏠려있다 (Pedersen & Pedersen, 참고문헌 15).
인돌-3-술폰, 피페라지노 인돌, 피라지노 인돌 및 5H-인돌로[3,2-b][1,5]벤조티아제핀 유도체를 포함한 몇몇 인돌 유도체가 HIV-1 역전사효소 억제제로 보고되었다 (Greenlee 등, 참고문헌 1; Williams 등, 참고문헌 2; Romero 등, 참고문헌 3; Font 등, 참고문헌 17; Romero 등, 참고문헌 18; Young 등, 참고문헌 19; Genin 등, 참고문헌 20; Silvestri 등, 참고문헌 21). 인돌 2-카르복스아미드도 세포 부착 및 HIV 감염의 억제제로 기재되었다 (Boschelli 등, US 5,424,329, 참고문헌 4). 마지막으로, 3-치환 인돌 천연 생성물(세미코클리오디놀 A 및 B, 디데메틸아스테리퀴논 및 이소코클리오디놀)이 HIV-1 프로테아제 억제제로 개시되었다 (Fredenhagen 등, 참고문헌 22).
구조적으로 관련된 아자인돌 아미드 유도체가 이미 개시되었다 (Kato 등, 참고문헌 23; Levacher 등, 참고문헌 24; Mantovanini 등, 참고문헌 5(a); Cassidy 등, 참고문헌 5(b); Scherlock 등, 참고문헌 5(c)). 그러나, 이들 구조는 비대칭 아자인돌 피페라진 디아미드 유도체가 아니라 아자인돌 모노아미드라는 점에서 본원 구조와 다르고, 이들 화합물의 바이러스 감염, 특히 HIV의 치료를 위한 용도가 언급되어 있지 않다. 상기 참고문헌 중의 어느 것도 본 발명의 신규 화합물 및 HIV 감염을 억제하기 위한 이들의 용도를 개시하거나 암시하고 있는 것으로 해석될 수 없다.
인용된 참고문헌
특허
다른 간행물
본 발명은 약물 및 생활성을 갖는 화합물, 그의 제약 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 고유한 항바이러스 활성을 갖는 아자인돌 피페라진 디아미드 유도체에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 HIV 및 AIDS 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 특히 HIV 억제제로서 효과적인 항바이러스제인 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
(상기 식에서,
는로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4는 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C2-C6알키닐, 할로겐, CN, 페닐, 니트로, OC(O)R15, C(O)R15, C(O)OR16, C(O)NR17R18, OR19, SR20및 NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐 및 C4-C6시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R16, R19및 R20은 각각 H, C1-C6알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R16, R19또는 R20이 결합된 산소 또는 황에 대한 결합 지점이 아님);
R17및 R18은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R17및 R18이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
R21및 R22는 각각 H, OH, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C5-C6시클로알케닐, C3-C6알키닐 및 C(O)R23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R21및 R22가 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
R23은 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (O)m(여기서, m은 0 또는 1임)이고;
n은 1 또는 2이고;
R6은 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C4-C6시클로알케닐, C(O)R24, C(O)OR25, C(O)NR26R27, C3-C6알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R6이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
R24는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R25가 결합된 산소에 대한 결합 지점이 아님);
R26및 R27은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C5-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기C3-C6알케닐, C5-C6시클로알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R26및 R27이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C2-C6알키닐, CR28R29OR30, C(O)R31, CR32(OR33)OR34, CR35NR36R37, C(O)OR38, C(O)NR39R40, CR41R42F, CR43F2및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R28, R29, R30, R31, R32, R35, R41, R42및 R43은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C2-C6알키닐 및 C(O)R44로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R33, R34및 R38은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R34및 R38이 결합된 산소에 대한 결합 지점이 아님);
R36및 R37은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R36및 R37이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
R39및 R40은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R39및 R40이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
R44는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar은로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, C1, C2, C3, D1, D2및 D3는 각각 H, CN, 할로겐, NO2, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C2-C6알키닐, OR45, NR46R47, SR48, N3및 CH(-N=N-)-CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R45는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R45가 결합된 산소에 대한 결합 지점이 아님);
R46및 R47은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C5-C6시클로알케닐, C3-C6알키닐 및 C(O)R50으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C5-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R46및 R47이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
R48은 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C3-C6알키닐 및 C(O)R49로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R48이 결합된 황에 대한 결합 지점이 아님);
R49는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R50은 H, C1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
R2-R4가 독립적으로 H, -OCH3, -OCH2CF3, -OiPr, -OnPr, 할로겐, CN, NO2, C1-C6알킬, NHOH, NH2, Ph, SR20또는 N(CH3)2인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
또한, R7-R14중의 하나 또는 2개가 독립적으로 메틸이고, 나머지 치환체들은수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, A1-A5, B1-B4, C1-C3또는 D1-D3중의 하나가 수소, 할로겐 또는 아미노이고, 나머지 치환체들은 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, 하기 화학식의 화합물이 바람직하다:
(상기 식에서,
R2는 H, F, Cl, Br, OMe, CN 또는 OH이고;
R4는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C5-C6시클로알케닐, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)NHEt, Ph 또는 -C(O)CH3이고;
n은 2이고;
R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고 (단, 이들 치환체 중 2개 이하는 메틸일 수 있음);
R1은 수소이고;
R5는 비치환되고;
R6은 수소 또는 메틸임).
본 발명의 가장 바람직한 태양은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다:
(상기 식에서,
R2는 H, -OCH3, -OCH2CF3, -OPr, 할로겐, CN, NO2또는 NHOH이고;
R4는 H, 할로겐, -CN 또는 히드록시이고;
R7-R14중의 하나 또는 2개는 메틸이고, 나머지는 수소이고;
n은 2이고;
R1은 수소이고;
R5는 (O)m(여기서, m은 0임)이고;
R6은 수소, 메틸 또는 알릴임).
본 발명의 또다른 바람직한 태양은 하기 화학식의 화합물이다:
(상기 식에서,
R2는 H, F, Cl, Br, OMe, CN 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C5-C6시클로알케닐, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)NHEt, 페닐 및 -C(O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 2이고;
R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고 (단, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14기 중 0-2개는 CH3일 수 있고, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14기 중 나머지는 H임);
R6은 H 또는 CH3임).
본 발명의 또다른 가장 바람직한 태양은 하기 화학식의 화합물이다:
(상기 식에서,
R4는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C5-C6시클로알케닐, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)NHEt, 페닐 및 -C(O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 2이고;
R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고 (단, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14기 중 0-2개는 CH3일 수 있고, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14기 중 나머지는 H임);
R6은 H 또는 CH3임).
본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소를 함유하여 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물일 수 있으므로, 본 발명은 화학식 I 화합물의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 또다른 태양은 화학식 I 화합물의 항바이러스 유효량을 포함하는제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 태양은 화학식 I 화합물의 항바이러스 유효량을 HIV 바이러스에 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 태양은 화학식 I 화합물의 항바이러스 유효량을 (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) HIV 유입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS 치료제의 항바이러스 유효량과의 조합으로 HIV와 같은 바이러스에 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법이다.
발명의 상세한 설명
화학식 I의 신규 아자인돌 피페라진 디아미드 유사체의 제조 방법 및 항-HIV-1 활성을 하기에 요약한다. 다양한 용어의 정의는 다음과 같다.
(달리 지적되지 않는 한) 본원에서 용어 "C1-6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 마찬가지로, "C1-6알케닐" 또는 "C1-6알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함한다.
"할로겐"은 염소, 브롬, 요드 또는 불소를 지칭한다.
본원에 개시된 화합물들의 생리학적으로 허용되는 염 및 프로드럭은 본 발명의 범위 내이다. 본원에서 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 비독성 염기 부가염을 포함하는 것이다. 적당한 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 젖산, 술핀산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 소르빈산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산 등과 같은 유기 및 무기산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 본원에서 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 또한 카르복실레이트와 같은 산성기의 암모늄, 알칼리 금속염, 특히 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속염, 특히 칼슘 또는 마그네슘과 같은 반대이온과의 염, 및 저급 알킬아민(메틸아민, 에틸아민, 시클로헥실아민 등)과 같은 적당한 유기 염기, 치환된 저급 알킬아민(예, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄과 같은 히드록실-치환된 알킬아민), 또는 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 염기와의 염을 포함하는 것이다.
본 발명의 방법에서, 용어 "항바이러스 유효량"은 의미있는 환자 이익(즉, HIV 감염의 억제가 특징인 급성 상태의 치료)을 나타내기에 충분한, 방법 중의 각 활성 성분의 총 량을 의미한다. 단독으로 투여되는 각각의 활성성분에 적용될 경우, 상기 용어는 그 성분만을 지칭한다. 복합투여에 적용될 경우, 상기 용어는 복합으로, 연속하여 또는 동시에 투여되었는지에 불문하고, 치료 효과를 야기하는 활성 성분들의 합친 양을 지칭한다. 본원에서 용어 "치료"는 HIV 감염과 관련된 질병을 예방 또는 개선시키는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물들과 AIDS 치료에 유용한 하나 이상의 약물과의 조합에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물들은 노출 전 및(또는) 노출 후의 기간을 불문하고, 하기 표에 나타낸 것과 같은 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신의 유효량과 함께 복합으로 효과적으로 투여될 수 있다.
항바이러스제
면역조절제
항감염제
또한, 본 발명의 화합물들은 3개 보다 많은 항 HIV 약물을 포함하는 조합물로 사용될 수 있다. 4개 또는 5개의 HIV 약물의 조합물이 연구 중에 있으며, 본 발명의 화합물들은 그러한 조합물의 유용한 성분으로 기대될 것이다.
또한, 본 발명의 화합물들은 HIV 유입 억제제라고 하는 또다른 군의 AIDS 치료제와 함께 사용될 수 있다. 상기 HIV 유입 억제제의 예는 문헌[DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), 1355-1362면; CELL, Vol. 9, 243-246면, 1999. 10. 29.; 및DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, 2000. 5., 183-194면]에 언급되어 있다.
본 발명의 화합물들과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, HIV 유입 억제제 또는 백신의 조합의 범위는 상기 표의 목록에 제한되는 것이 아니라, 원칙적으로 AIDS의 치료에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
바람직한 조합은 본 발명의 화합물들 및 HIV 프로테아제 억제제 및(또는) 비뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제를 사용한 동시 또는 교대 치료이다. 조합의 선택적인 제4의 성분은 AZT, 3TC, ddC 또는 ddI와 같은, 뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제이다. 바람직한 HIV 프로테아제 억제제는 N-(2(R)-히드록시-1-(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-히드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부톡시카르복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 에탄올레이트의 황산염인 인디나비르이고, U.S. 5,413,999에 따라 합성된다. 인디나비르는 일반적으로 1일 3회 800 mg의 용량으로 투여된다. 다른 바람직한 프로테아제 억제제는 넬피나비르 및 리토나비르이다. 또다른 바람직한 HIV 프로테아제 억제제는 사퀴나비르이고, 이는 1일 3회 600 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다. 마지막으로, 현재 임상 시험 중인 신규 프로테아제 억제제인 BMS-232632는 바람직한 억제제일 수 있다. 바람직한 비뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제는 에파비렌즈를 포함한다. ddC, ddI 및 AZT의 제조는 또한 EPO 0,484,071에 기재되어 있다. 이들 조합은 HIV 감염의 만연 및 정도를 제한하는데 예상치못한 영향을 미칠 수 있다. 바람직한 조합은 (1) 인디나비르와 아페비렌즈 및 임의로 AZT 및(또는) 3TC 및(또는) ddI 및(또는) ddC; (2)인디나비르, 및 AZT 및(또는) ddI 및(또는) ddC 및(또는) 3TC 중의 어느 것, 특히 인디나비르 및 AZT 및 3TC; (3) 스타부딘 및 3TC 및(또는) 지도부딘; (4) 지도부딘 및 라미부딘 및 141W94 및 1592U89; (5) 지도부딘 및 라미부딘을 갖는 것을 포함한다.
상기 조합에서, 본 발명의 화합물들 및 다른 활성 성분들은 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분의 투여는 다른 약물(들)의 투여 전, 투여와 동시 또는 투여에 후속적일 수 있다.
4-아자인돌, 5-아자인돌, 6-아자인돌 또는 7-아자인돌과 같은 기본 아자인돌은 문헌[Mahadevan 등, 참고문헌 25(a); Hands 등, 참고문헌 25(b)]에 기재된 방법에 의해 제조되거나, 또는 상업적으로 입수가능하다 (Aldrich Co.의 7-아자인돌). 이 참고문헌 및 유사한 참고문헌들은 치환된 아자인돌의 몇몇 예를 보여준다. 당업자는 일반 방법론이 출발 물질에 상이한 치환체를 갖는 아자인돌에 확대될 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 아자인돌은 또한 반응식 1 및 반응식 2에 기재된 경로를 통해 제조된다.
반응식 1에서, 바르톨리 인돌 합성(Dobson 등, 참고문헌 25(c))을 확장시켜 치환된 아자인돌을 제조한다. -78 ℃에서, 니트로피리딘(22)을 과량의 비닐 마그네슘 브롬화물과 반응시켰다. -20 ℃까지 승온시킨 후, 목적하는 아자인돌(1)을 얻는다. 일반적으로, 상기 온도 범위는 최적이나, 특정 실시예에서는 수율을 최적화하기 위해 보통 20 ℃ 이하, 경우에 따라 그 이상으로 달라질 수 있다. 비닐 마그네슘 브로마이드는 테트라히드로푸란 중의 용액으로서 상업적으로 얻을 수 있거나, 또는 때때로 더 적합하게는 당업계에 널리 공지된 문헌의 방법을 사용하여 비닐 브로마이드 및 마그네슘으로부터 새로 제조될 수 있다. 어떤 실시예에서는 비닐 마그네슘 클로라이드가 또한 사용될 수 있다.
반응식 2에서, Pd(O) 촉매를 사용하여 아세틸렌을 할로-피리딘(23) 상으로 커플링시켜 (24)를 얻는다. 이어서, 염기로 처리하여 (24)를 고리화하여 아자인돌 (1)을 얻는다 (Sakamoto 등, 참고문헌 26). 제2 단계에 적당한 염기는 소듐 메톡시드, 또는 다른 소듐, 리튬 또는 포타슘 알콕시드 염기를 포함한다.
화학식 I의 아자인돌 피페라진 디아미드(5)를 제조하기 위한 일반적인 방법을 반응식 3 및 반응식 4에 기술한다.
아자인돌(1)을 MeMgI(메틸 마그네슘 요오다이드) 및 ZnCl2(염화아연)와 반응시킨 후, ClCOCOOMe(메틸 클로로옥소아세테이트)를 첨가하여 아자인돌 글리옥실 메틸 에스테르(2)를 얻는다 (Shadrina 등, 참고문헌 27). 별법으로, AlCl3(염화알루미늄)의 존재 하에서 아자인돌(1)을 과량의 ClCOCOOMe와 반응시켜 화합물(2)를 제조할 수 있다 (Sycheva 등, 참고문헌 28). 메틸 에스테르(2)를 가수분해하여 칼륨 염(3)을 얻고, DEPBT (3-디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온) 및 일반적으로 후니그 염기로 알려져 있는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 모노-벤조일화 피페라진 유도체(4)와 커플링시켜 아자인돌 피페라진 디아미드(5)를 얻는다 (Li 등, 참고문헌 29). 모노-벤조일화 피페라진 유도체(4)는 문헌[Desai 등, 참고문헌 30(a), Adamczyk 등, 참고문헌 30(b), Rossen 등, 참고문헌 30(c), 및 Wang 등, 참고문헌 30(d) 및 30(e)]에 기재된 것과 같은 잘 확립된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(5)를 제조하기 위한 다른 방법은 문헌에 기술된 방법에 의해 얻어졌거나 또는 상업적으로 입수된 아자인돌(1)을 THF (테트라히드로푸란) 또는 에테르 중에서 MeMgI 및 ZnCl2로 처리한 후, ClCOCOCl(옥살릴 클로라이드)을 첨가하여 목적하는 생성물인 반응식 4의 글리옥실 클로라이드(6) 및 아실 클로라이드(7)의 혼합물을 얻는 것을 포함한다. 생성된 글리옥실 클로라이드(6) 및 아실 클로라이드(7)의 혼합물을 염기성 조건 하에서 모노-벤조일화 피페라진 유도체(4)와 커플링시켜 생성물(5)를 2개의 화합물의 혼합물로서 얻는다 (n = 1 및 2).
아자인돌 고리를 더 관능화시키기 위한 일반적인 경로를 반응식 5에 나타낸다. Rx는 아자인돌 고리 상에 존재하는 R4-R2로부터 남아있는 치환체들을 일반적으로 표시한 것이라는 것을 알아야 한다. 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 아자인돌은 아세톤 또는 DMF (디메틸포름아미드) 중에서 mCPBA(메타-클로로퍼벤조산)를 사용하여 대응하는 N-옥시드 유도체(8)로 산화될 수 있다 (식 1, Harada 등, 참고문헌 31 및 Antonini 등, 참고문헌 32). N-옥시드(8)는 옥시염화인(POCl3) (식 2, Schneller 등, 참고문헌 33(a)), 삼브롬화인 (식 2, Wozniak 등, 참고문헌 33(b)), 그리냐르 시약 RMgX (R = 알킬, X = Cl, Br 또는 I) (식 4, Shiotani 등, 참고문헌 34), 트리메틸실릴 시아나이드(TMSCN) (식 5, Minakata 등, 참고문헌 35), Ac2O (식 6, Klemm 등, 참고문헌 36), 소듐 티올레이트 또는 다른 티올레이트를 통한 티올 (식 7, Shiotani 등, 참고문헌 37), 금속 알콕시드를 통한 알콜 (식 8, Hayashida 등, 참고문헌 38) 및 아민(식 9, Miura 등, 참고문헌 39에서와 같이 클로로포름/물 중의 TsCl의 존재 하에서 암모니아 또는 아민을 사용하거나, 또는 Solekhova 등, 참고문헌 40에서와 같이 10% NaOH 수용액을 포함하는 것을 제외하고는 유사한 조건 하에서)과 같은 잘 보고된 시약을 사용하여 다양한 치환된 아자인돌 유도체로 전환될 수 있다. 상기 조건 하에서 (각각), 염소 또는 브롬 원자, 니트릴기, 알킬기, 히드록실기, 티올기, 알콕시기 및 아미노기가 피리딘 고리에 도입될 수 있다. 마찬가지로, 테트라메틸암모늄 플루오라이드(Me4NF)는 N-옥시드(8)를 플루오로아자인돌 (식 3)로 전환시킨다. 또한, OH기의 추가적인 표준 변형에 의하면 알콕시 관능기가 얻어질 것이다 (식 6).
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 아자인돌 N-옥시드를 니트로화하면 아자인돌 고리에 니트로기가 도입된다 (식 10, Antonini 등, 참고문헌 32). 이어서, 니트로기는 OR, NR1R2또는 SR과 같은 다양한 친핵성 기에 의해 잘 확립된 화학적 양식으로 치환될 수 있다 (식 11, Regnouf De Vains 등, 참고문헌 41(a), Miura 등, 참고문헌 41(b), Profft 등, 참고문헌 41(c)). 생성된 N-옥시드(16)은 삼염화인(PCl3) (식 12, Antonini 등, 참고문헌 32 및 Nesi 등, 참고문헌 42) 또는 다른 환원제를 사용하여 대응하는 아자인돌(17)로 쉽게 환원된다. 마찬가지로, 니트로-치환된 N-옥시드(15)는 삼염화인을 사용하여 아자인돌(18)로 환원될 수 있다 (식 13). 화합물(18)의 니트로기는 상이한 환원 조건을 조심스럽게 선택함으로써 히드록실아민 (NHOH) (식 14, Walser 등, 참고문헌 43(a) 및 Barker 등, 참고문헌 43(b)) 또는 아미노기 (NH2) (식 15, Nesi 등, 참고문헌 42 및 Ayyangar 등, 참고문헌 44)로 환원될 수 있다.
문헌[Mahadevan 등, 참고문헌 45)에 기재된 방법에 따라, 염기로서 NaH를, 용매로서 DMF를, 알킬화제로서 알킬 할라이드 또는 술폰산염을 사용하여 아자인돌 유도체의 1번 위치에 존재하는 질소를 알킬화할 수 있다 (반응식 7, 식 16).
할라이드는 잘 확립된 방법을 사용하여 니트릴 (식 17, 반응식 8), 아미노기 (식 18)및(또는) 알콕시기(식 19)와 같은 다양한 관능기로 전환될 수 있다. 식 17에 나타낸 바와 같은 이러한 유형의 전환의 예가 문헌[구리 시안화물을 사용하여 할라이드로부터 니트릴을 형성하는 Sakamoto 등 (참고문헌 46(a)); DMF 중의 구리 시안화물을 통해 니트릴을 제공하는 Halley 등 (참고문헌 46(b)); Yamaguchi 등 (참고문헌 46(c)), NMP 중의 CuCN을 사용하는 Funhoff 등 (참고문헌 46(d)); Shiotani 등 (참고문헌 37)]에 제시되어 있다. 일반적으로, 할라이드를 치환하기 위한 CuCN의 반응은 가열을 필요로 한다. 145 ℃와 같은 온도에서 18 시간이 바람직한 것으로 밝혀졌으나, 이 조건은 달라질 수 있다. 반응 온도는 100 ℃ 이하 만큼 상승되거나 낮아질 수 있고, 반응 시간은 반응 온도 및 기질에 따라 적게는 30분에서 길게는 80 시간까지 달라질 수 있다. 식 17에 대체하여, Klimesova 등은 일차 아미드 전구체 (다른 곳에서 기재된 바와 같은 카르복실산으로부터 유래될 수 있는) 및 옥시염화인을 사용하여 니트릴을 생성한다 (참고문헌 47 및 Katritzky 등 (참고문헌 48)). 식 18에 나타낸 바와 같이, 할라이드는 아민 또는 암모니아로 치환될 수 있다. 몇몇 본보기 조건이 문헌[Shiotani 등, 참고문헌 37 및 Katritzky등, 참고문헌 48]에 포함되어 있다. 예를 들면, 환류 온도(또는 20 ℃ 내지 200 ℃)에서 용매로서 과량의 일차 또는 이차 아민 중에서 할라이드(9)를 가열할 경우, 할라이드를 치환하여 아민(27)이 얻어질 것이다. 암모니아 또는 휘발성 아민의 경우, Katritzky 등, 참고문헌 48에 기재된 바와 같은 가압 반응기를 사용하여 가열 중에 휘발성 아민의 손실 없이 반응을 수행할 수 있다. 반응은 TLC 또는 액체 크로마토그래피에 의해 모니터할 수 있고, 반응이 관찰될 때까지 반응 온도를 증가시켰다. 아민이 비쌀 경우, 디옥산 또는 피리딘과 같은 공용매가 사용될 수 있다. 다른 방법은 Hartwig(Yale) 또는 Buchwald(MIT)의 변형된 팔라듐 촉매 방법을 사용하여 더 완만한 조건 하에서 치환시킬 수 있다. 반응식 8의 식 19에 나타낸 바와 같이, 알콕시드를 사용하여 (9)의 할로겐을 치환하여 에테르(26)을 얻을 수 있다. 일반적으로, 이 전환은 부모 알콜의 용액에 나트륨을 첨가하여 알카노에이트를 생성함으로써 가장 잘 수행된다. 별법으로, NaH 또는 NaN(SiMe3)2와 같은 강 염기가 사용될 수 있다. 또한, 대응하는 리튬 또는 칼륨 염기 또는 금속이 사용될 수 있다. 통상, 치환될 할라이드에 대하여 과량의 염기가 사용된다. 2 내지 20 당량의 알카노에이트가 통상적으로 사용되고, 10 당량이 바람직하다. 반응은 환류 온도 또는 30 ℃ 내지 200 ℃에서 수행된다. 일반적으로, 약 80 ℃가 유용하다. 반응은 완결될 때까지 4 내지 80 시간 소요될 수 있고, 12 내지 48 시간이 일반적이다. 식 18에 대해 기술된 바와 같이, 반응의 경과를 모니터할 수 있다. 메탄올 중에서 소듐 메톡시드를 사용한 치환에 대한 일반적인 조건이 Shiotani 등, 참고문헌 37에참고문헌의 실시예 5a, 5c 및 6의 제조에 사용된 일반적인 방법으로 제시되어 있다.
니트릴기는 Miletin 등, 참고문헌 49(a)에서와 같은 에탄올 중의 수산화나트륨 수용액을 사용하거나, Shiotani 등, 참고문헌 49(b)에서와 같은 수성 에탄올 중의 KOH를 사용하거나, 또는 El Hadri 등, 참고문헌 49(c)에서와 같이 6N HCl을 사용하여 카르복실산(28)로 전환될 수 있다 (식 20). 니트릴기는 Heirtzler 등, 참고문헌 50(a)에서와 같이 메탄올 중의 소듐 메톡시드를 사용하거나, 또는 Norrby 등, 참고문헌 50(b)에서와 같은 메탄올 중의 HCl을 사용하여 에스테르(29)로 전환될 수 있다 (식 21). 니트릴기는 Sitsun'Van 등, 참고문헌 51(a)에서와 같이 황산을 사용하거나, Reich 등, 참고문헌 51(b)에서와 같이 아세트산, t-부탄올, 황산 및 아세토니트릴을 사용하거나, 또는 Salfetnikova 등, 참고문헌 51(c)에서와 같이MeOS(O)2F를 사용하여 아미드(30)로 전환될 수 있다.
반응식 10에서, 피리딘 고리 상의 메틸기는 또한 Oki 등, 참고문헌 52(a)와 같이 98% 황산 중의 K2Cr2O7을 사용하거나, Garelli 등, 참고문헌 52(b)와 같이 진한 황산 중의 삼산화크로뮴을 사용하거나, 또는 Koyama 등, 참고문헌 52(c)와 같이 피리딘 중의 이산화셀레늄을 사용하여 카르복실산(28)으로 산화될 수 있다 (식 23). 카르복실산은 Yasuda 등, 참고문헌 53(a)와 같이 10% 메탄올 중의 HCl을 사용하거나, Levine 등, 참고문헌 53(b)와 같이 티오닐 클로라이드에 이은 소듐 알킬 알콕시드를 사용하거나, 또는 Hoemann, 참고문헌 53(c)와 같이 NMM, DMAP 및 DMF 중의 알콜 및 PyBOP을 사용하여 에스테르(29)로 전환될 수 있다 (식 24). 카르복실산은 Norman 등, 참고문헌 54(a)와 같이 KOH 수용액을 사용한 후, 벤젠 중의 옥살릴 클로라이드에 이은 디클로로메탄 중의 트리에틸아민을 사용하거나, Jursic 등, 참고문헌 54(b)와 같이 아민을 산과 가열하거나, Strekowski 등, 참고문헌 54(c)와 같이 N,N-카르보닐디이미다졸로 아민을 산에 커플링시키거나, 또는 Shi 등, 참고문헌 54(d)와 같이 디에틸에테르 및 아민 중의 옥살릴 클로라이드를 사용하여 아미드(30)으로 전환될 수 있다 (식 25).
다양한 치환체 Ar을 함유하는 화합물의 합성에 대한 다른 전략을 반응식 11에 나타낸다. 디아미드(5)의 벤즈아미드 부분을 선택적으로 가수분해하여 중간체(31)를 얻는다. 아민(31)을 DEBPT 및 염기 하에서 커플링에 대해 상기 기술된 조건을 사용하여 다른 카르복실산과 커플링시켜 다른 신규한 디아미드(5)를 얻는다.
반응식 12에 나타낸 화합물(35)의 제조는 Clark, G. J., 참고문헌 56에 기재된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 (32)로부터 수행되었다. 반응식 1에 기재된 바르톨리 방법을 사용하여 4-메톡시-6-아자인돌(36)을 제조하였다. 전이 수소화를 사용하여 브롬화물을 환원시켜 목적하는 4-메톡시 인돌(37)을 얻었다. 화합물(36)은 -100 ℃ 내지 -78 ℃의 낮은 온도에서 t-BuLi를 사용한 선택적인 리튬 브롬 교환 후, 염화암모늄으로 반응을 중단시켜 단일브롬화물의 분리가능한 혼합물로 전환될 수 있다.
3번 위치에서 클로로 메틸 옥살레이트를 사용한 아실화에 대해 반응식 3에 기재된 다른 방법을 (37)에 적용하였고, 중간체(38)을 얻었다. 이어서, 반응식 3의 방법에 따르면 화합물 (39)를 얻을 수 있다. 반응식 12의 방법이 화합물 (39) 및 화학식 I의 다른 화합물을 제조하는데 바람직한 경로이나, 반응식 13에 나타낸 다른 경로가 상기 화합물의 제조에 대해 개발되었다. Anderson, H. J., 참고문헌 57에 기재된 방법을 거쳐 피롤(40)을 제조하였다. 주위 온도에서 약 2 시간 또는 완결될 때까지 에탄올 중의 수산화칼륨과 같은 표준 조건을 사용하여 에스테르 (40)를 가수분해하여 2-피롤카르복스알데히드-4-옥소아세테이트 칼륨염을 얻었다. DMF 중의 이 카르복실레이트염, N-벤조일피페라진 염산염, 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 및 트리에틸아민의 용액을 약 1일 또는 완결될 때까지 교반하여 워크업 및 결정화 후 아미드 (41)를 얻었다. 아미드/알데히드 (41)를 1 내지 60분의 짧은 시간 동안 EtOH 중에서 슬러리 상태로 교반하고, 0 ℃ (또는 -15 내지 20 ℃)로 냉각한 다음, 글리신 메틸 에스테르 염산염, 트리에틸아민(또는 별법으로 후니그 염기, 2,6-루티딘, 또는 염기없이) 및 소듐 시아노보로히드라이드와 교반하여 아민 (42)을 얻었다. 이 전환은 또한, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 C1-C4알콜 용매 중의 알데히드 (41), 글리신 메틸 에스테르 염산염 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 별법으로,글리신 메틸 에스테르의 유리 염기가 상기 어느 과정 중에서 치환될 수 있고, 보로히드라이드 환원제의 첨가 전에 분자체와 같은 탈수제가 반응에 사용될 수 있다. 별법으로, 이 전환은 우선 피롤 질소를 벤조일 (벤조일 클로라이드 및 3차 아민)으로부터 또는 벤질 부분 (브롬화벤질, THF 중의 NaH 또는 DBU)으로 보호함으로써 수행될 수 있다. 필요한 경우, 각각 염기 수용액을 사용한 가수분해 또는 수소화를 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 메탄올 중의 탄산칼륨을 사용하여 메틸 에스테르(42)를 가수분해하여, HCl로 산성화 한 후 대응하는 카르복실산을 얻었다. 산을 15 내지 40분 동안 미리 가열된 오산화인을 함유하는 무수 메탄술폰산 중에 놓고, 약 110 ℃에서 (통상 90 내지 150 ℃) 약 15분, 통상적으로 1 시간 미만 동안 가열한 다음, 얼음 상에 쏟아부었다. 예를 들어 변형된 스코튼-보만 (Schotten-Bauman) 조건(디클로로메탄, 탄산칼륨 및 벤조일 클로라이드)을 사용하여 생성물을 아실화 또는 벤조일화하여 케톤(43)을 얻었다. 디메톡시프로판 및 무수 p-톨루엔술폰산과 반응시켜 중간체 에놀 에테르를 얻고, 이를 클로라닐과 반응시켜 화합물(39)를 얻었다. 별법으로, 에놀 에테르는 트리메틸 오르토 아세테이트 및 술폰산 촉매를 사용하여 제조될 수 있다. (39)와 같은 아자인돌은 N-옥시드로의 산화 후, DEPC 및 TEA와의 반응에 의해, 또는 옥시염화인에 이은 DMF 중의 CuCN에 의해 일시적 중간체인 니트릴로 관능화될 수 있다. 유사한 기질 상에서 상기 조건들을 사용하여 (41)을 (43) 내지 (45)로 전환시키는 반응들의 세부 사항이 참고문헌 58(Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y., Tetrahedron, 1997, 53(5), 1593-1606)에 기재되어 있다. 반응식 12 및 13에서, (4b)는 반응식 4의 화학식 (4)로 대표되는 기질 중의 어느 것으로도 치환될 수 있다는 것이 명백하다. 또한, 인돌 (37), (39), (44) 및 (45)는 아자인돌의 관능화에 대한 일반적인 방법을 기술한 본원 반응식 5 내지 11에 기재된 적당한 화학을 사용하여 정밀하게 제조될 수 있다는 것이 명백하다.
2-클로로-5-플루오로-3-니트로 피리딘은 Marfat 등, 참고문헌 59의 실시예5B의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1 및 3의 화학은 일반 화학식 5에 상응하고 6-아자 고리를 가지며, R2= F 및 R4= Cl인 유도체를 제공한다. 특히, 분원에 기재된 통상의 조건을 사용한 2-클로로-5-플루오로-3-니트로 피리딘과 3 당량의 비닐 마그네슘 브로마이드의 반응은 고 수율의 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌을 제공할 것이다. 이 화합물을 주위 온도에서 교반 중인 디클로로메탄 중의 삼염화알루미늄의 용액에 첨가하고, 30분 후 클로로메틸 또는 클로로에틸 옥살레이트를 첨가하면 에스테르가 생성된다. 본원의 통상의 방법에서와 같이 KOH로 가수분해하면 산 염이 생성되고, 이것을 본원에 기재된 통상의 조건 하에서 DEPBT의 존재 하에서 피페라진 (4) (예를 들어, 1-벤조일 피페라진)와 반응시키면 상기 기재된 화합물 (5)가 생성된다. 벤조일 피페라진을 갖는 화합물은 N-(벤조일)-N'-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진이고, 화합물 (5av)이다. (5av)의 7-클로로 부분을 본 발명의 방법에 따라 사용하여, R4가 일반적인 요구에 따라 치환된 목적하는 유도체를 얻을 수 있다. 예를 들면, (5av)를 환류 메탄올 중의 소듐 메톡시드에 노출시키면, 6-아자인돌 고리가 4-플루오로- 및 7-메톡시 치환체를 함유하는 화합물(5ay)가 생성될 것이다. 별법으로, 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌을 소듐 메톡시드와 반응시킨 다음, 상기와 같은 순서를 수행하면 N-(벤조일)-N'-[(4-플루오로-7-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5ay)가 생성될 수 있다. 또한, 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌을 식 17에 기재된 바와 같이 CuCN/DMF와 반응시켜 7-시아노 중간체를 얻고, 이를 실온에서 12 시간 동안MeOH 중의 HCl을 사용한 후 반응이 완결될 때까지 환류시켜 반응식 9의 식 21에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해할 수 있다. 산은 에테르 중의 디아조메탄을 주위 온도 이하에서 디아조메탄 중의 산의 교반 용액에 첨가함으로써 메틸 에스테르로 원활하게 전환될 수 있다. 이들은 디아조메탄을 사용하기 위한 통상의 조건이고, 디아조메탄은 알드리치 케미칼 코포레이션 (Aldrich Chemical Co.)으로부터의 키트에 부수된 지시에 기초하여, 디아잘드 (Diazald, 등록상표)로부터 디에틸 에테르 중의 용액으로서 편리하게 생성된다. 메틸 에스테르는 반응식 4에 나타낸 바와 같은 옥살릴 클로라이드를 사용한 아실화에 이어, 피페라진(예를 들어, 벤조일 피페라진)과 커플링시켜 대응하는 4-플루오로-7-카르보메톡시-6-아자인돌을 생성하는 것을 통해 수반될 수 있고, 이는 물 중의 메틸아민 용액에 첨가시 N-(벤조일)-N'-[(4-플루오로-7-(N-메틸-카르복스아미도)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5az)을 생성한다. 7-클로로-4-아자인돌 및 (R)-3-메틸-N-벤조일피페라진(4a)를 사용하여 4-플루오로-7-클로로인돌에 대해 상기 기재된 동일한 순서의 화학을 수행하여, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-메톡시-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5abc) 또는 (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-(N-메틸-카르복스아미도)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5abd)을 얻을 수 있다. 출발 물질 7-클로로-4-아자인돌은 화합물 (1l)이고, 이의 제조는 실시예 부분에 실시예로 기재된다.
화합물 (5a-5abd) 이외에, 화합물 (8), (11)-(30), (39), (44) 및 (45)는 모두 화학식 I의 화합물이며, 본 발명의 범위 내라는 것이 명백하다.
본 발명의 화합물의 피페라진 유사체의 제조 및 본원에 기재된 일반 반응식을 수행하기 위한 조건의 상세한 설명이 2000. 12. 21 일자로 공개된 PCT WO 00/76521에 기재되어 있다.
상기 기재된 아자인돌 고리를 치환하기 위한 일반 경로에서, 각 공정은 반복적으로 적용될 수 있고, 다수의 치환체를 함유하는 아자인돌을 제공하기 위해 이들 공정들의 조합이 허용될 수 있다. 이러한 공정들의 적용은 화학식 I의 추가적 화합물을 제공한다.
항바이러스 활성
10 μM 이하의 농도의 화합물의 존재 하에서, 단일-라운드 감염성 HIV-1 리포터 바이러스에 의해 감염된 HeLa CD4 CCR5 세포에서 화합물들의 항바이러스 활성을 결정하였다. 감염된 세포에서 삽입도니 바이러스 DNA로부터의 루시페라제 발현을 측정함으로써 감염후 3 일에 바이러스 감염을 정량화하였다 (Chen 등, 참고문헌 55). 각 화합물의 존재 하에 감염된 세포에서 루시페라제 발현 수준을 화합물의 부재 하에 감염된 세포에 대해 관찰된 것의 백분율로서 정량화하고, 상기 측정된 값을 100에서 뺌으로써 각 화합물의 퍼센트 억제율을 계산하였다. 10 μM 이하의 농도에서 상당한 독성 없이 항바이러스 활성을 나타내는 화합물을 표 1에 제시한다.
<표 1>
실험 과정
생물학적 방법
표 1 및 이하에서, 하기 정의가 적용된다.
"μM"은 마이크로몰농도를 의미하고;
- "ml" 또는 "mL"는 밀리리터를 의미하고;
- "㎕"는 마이크로리터를 의미하고;
- "mg"은 밀리그램을 의미하고;
- "nM"은 나노몰농도를 의미하고;
- "a"는 각 실험에서 이중 측정을 한 두 번 이상의 실험의 평균 값으로 나타내는 퍼센트 억제 데이터를 의미한다.
표 1에 기재된 결과를 얻기 위하여 사용된 재료 및 실험 과정은 하기와 같다.
세포:
-바이러스 생산- 사람 배아 신장 세포주, 293을 10% 소태아 혈청 (FBS, Sigma, St. Louis, MO)을 함유하는 덜베코스 모디파이드 이글 배지 (Dubelcco's Modified Eagle Medium)(Life Technologies, Gaithersburg, MD)에서 증식시켰다.
-바이러스 감염- HIV-1 수용체 CD4 및 CCR5를 발현하는 사람 상피 세포주인 HeLa를 10% 소태아 혈청 (FBS, Sigma, St. Louis, MO)을 함유하고, 제네티신 (Geneticin)(Life Technologies, Gaithersburg, MD) 0.2 mg/ml 및 제오신 (Zeocin)(Invitrogen, Carlsbad, CA) 0.4 mg/ml를 보강한 덜베코스 모디파이드 이글 배지 (Life Technologies Gaithersburg, MD)에서 증식시켰다.
바이러스- HIV-1 외피 DNA 발현 벡터 및, HIV-1 nef 서열의 위치에 삽입된 루시페라제 리포터 유전자 및 외피 결실 돌연변이를 포함하는 프로바이랄 cDNA로사람 배아 신장 293 세포를 공동-트랜스펙션시킴으로써 단일-라운드 감염성 리포터 바이러스를 생산하였다 (Chen et al, Ref. 55). 트랜스펙션은 제조자 (Life Technologies, Gaithersburg, MD)가 기재한 대로 리포펙트아민 플러스 (lipofectAMINE PLUS) 시약을 사용하여 수행하였다.
실험
1. 10% 소태아 혈청을 함유하는 덜베코스 모디파이드 이글 배지 100 ㎕ 중에서 96 웰 플레이트에 웰당 5 ×104의 세포 밀도로 평판배양한 HeLa CD4 CCR5 세포에 화합물을 <20 μM의 농도로 첨가하였다.
2. 그 후 덜베코스 모디파이드 이글 배지 중의 단일-라운드 감염성 리포터 바이러스 100 ㎕를 평판배양된 세포 및 화합물에 대략 0.01의 다중감염도 (MOI)로 첨가하여, 최종 부피가 웰당 200 ㎕이고 최종 화합물 농도가 <10 μM이 되었다.
3. 시료를 감염 72 시간 후에 수거하였다.
4. 루시페라제 리포터 유전자 어세이 키트 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)를 사용하여 감염된 세포에서 바이러스 DNA로부터 루시페라제 발현을 측정함으로써 바이러스 감염을 모니터하였다. 감염된 세포의 상청액을 제거하고 (페놀 레드가 없는) 덜베코스 모디파이드 이글 배지 50 ㎕ 및 제조자 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)가 기재한 대로 재구성된 루시페라제 어세이 시약 50 ㎕를 웰마다 첨가하였다. 그 후 월락 (Wallac) 마이크로베타 섬광 계수기를 사용하여 발광을 측정함으로써 루시페라제 활성을 정량하였다.
5. 각 화합물에 대한 퍼센트 억제율은 각 화합물의 존재 하에 감염된 세포에서 루시페라제 발현의 수준을 화합물이 없을 때 감염된 세포에서 관찰된 것의 백분율로서 정량하고 100에서 이렇게 측정된 값을 뺌으로써 계산하였다.
10 μM에서의 % 억제율을 외삽하는 방법
표 1의 데이터는 상기의 일반적 과정 및 하기의 방법을 사용하여 얻었다. 표 2에서 모든 화합물에 대한 데이터를 대체 방법에 의해 기재하였으므로 모든 화합물에 대한 데이터를 기재하지는 않는다. 각 화합물에 대한 퍼센트 억제율은 화합물의 존재 하에 감염된 세포에서 루시페라제 발현의 수준을 화합물이 없을 때 감염된 세포에서 관찰된 것의 백분율로서 정량하고 100에서 이렇게 측정된 값을 뺌으로써 계산하였다. 10 μM 미만의 농도에서 시험된 화합물에 대해서는, 10 μM에서의 퍼센트 억제율을 마이크로소프트 엑셀 스프레드시트 소프트웨어의 XLfit 커브 피팅 피쳐 (curve fitting feature)를 사용하여 외삽함으로써 결정하였다. 곡선은 4 변수 로지스틱 모델 (XLfit 모델 205: y = A + (B-A)/(1+((C/x)D)))을 사용함으로써 10 개의 데이터 점 (화합물의 10 가지 농도에서 측정된 % 억제율)으로부터 얻었고, 여기서 A = 최소 y, B = 최대 y, C = logEC50, D = 기울기 인자, 및 x 및 y는 공지의 데이터 값이다. 외삽은 A 및 B 변수를 언락 (unlock)하여 수행하였다.
EC 50 으로 표현된 생물학적 데이터
표 2는 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 비교하기 위한 추가적 방법을 제공하는 EC50에 기초하여 분류한 화합물에 대한 데이터이다. 이 값은 다음 방법으로 계산하였다. 50 퍼센트 억제하는 유효 농도 (EC50)는 마이크로소프트 엑셀 XLfit 커브 피팅 소프트웨어로 계산하였다. 각 화합물에 대하여, 곡선은 4 변수 로지스틱 모델 (모델 205)을 사용하여 10 가지 다른 농도에서 계산된 퍼센트 억제율로부터 얻었다.
<표 2>
EC50으로 나타낸 생물학적 데이터
하기 EC50을 갖는 화합물* EC50이 >1 μM이지만 < 5μM인 화합물 EC50이 < 1 μM인 화합물
> 0.4 μM : 5ac.> 0.5 μM : 5m, 5p, 5s, 5ab, 5ad, 5ae, 16b, 16c, 16h, 17f, 17g, 17h.> 5 μM : 5af, 5ag, 5ah, 8e, 11c, 16e, 17g 5h, 11b, 18a 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5i, 5j, 5k, 5l, 5n, 5q, 5r, 5t, 5u, 5v, 5w, 5x, 5y, 5z, 5ai, 5ak, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 11a, 12a, 13a, 15a, 16a, 16d, 17a, 17b, 17c, 17d, 17e, 19a, 20a, 21a, 21b, 27c, 39
* 이 화합물 중 일부는 이들의 EC50미만의 농도에서 시험되었지만 억제를 일으킬 수 있는 능력을 보였으므로 정확한 EC50을 측정하기 위하여 더 높은 농도에서 평가해야 한다.억제의 가능성을 보이지 않은 화합물 (EC50> 100 μM일 것 같은 화합물)을 제외하려는 대강의 시도를 하였다.
화학적 방법
모든 액체 크로마토그래피 (LC) 데이터는 전기분무 모드의 LC 용 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform)을 사용하여 측정한 질량 분석 (MS) 데이터와 함께 SPD-10AV UV-Vis 검출기를 사용하여 시마츠 (Shimadzu) LC-10AS 액체 크로마토그래프 상에서 기록하였다.
LC/MS 방법 (즉, 화합물 동정)
컬럼 A : YMC ODS-A S7 3.0 ×50 mm 컬럼
컬럼 B : PHX-LUNA C18 4.6 ×30 mm 컬럼
구배 : 100% 용매 A / 0% 용매 B 에서 0% 용매 A / 100% 용매 B
구배 시간 : 2 분
유지 (hold) 시간 : 1 분
유속 : 5 ml/min
검출기 파장 : 220 nm
용매 A : 10% MeOH/90% H2O/0.1 % 트리플루오로아세트산
용매 B : 10% H2O/90% MeOH/0.1% 트리플루오로아세트산
제조용 HPLC 에 의해 정제된 화합물을 메탄올 (1.2 ml)중에 희석하고 다음의 방법을 사용하여 시마츠 LC-10A 자동화 조제용 HPLC 시스템 상에서 정제하였다.
제조용 HPLC 방법 (즉, 화합물 정제)
정제 방법 : 초기 구배 (30% B, 70% A)로부터 최종 구배 (100% B, 0% A)로 20 분 동안 농도를 변화시켜 전개시키고, 3 분 동안 (100% B, 0% A) 유지한다.
용매 A: 10% MeOH/90% H20/0.1% 트리플루오로아세트산
용매 B : 10% H2O/90% MeOH/0.1% 트리플루오로아세트산
컬럼 : YMC C18 S5 20 ×100 mm 컬럼
검출기 파장 : 220 nm
선택된 실시예의 통상적 방법 및 특성 연구
반응식 1의 화합물의 통상적 제조 방법
1) 아자인돌 (1)의 제조
아자인돌의 제조, 방법 A: 7-클로로-6-아자인돌 (1e)의 제조: 2-클로로-3-니트로피리딘 (22e) (5.0 g)을 무수 THF (200 ml)에 녹였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 과량의 비닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 100 ml)를 첨가하였다. 그 후, 반응을 8 시간 동안 -20℃로 둔 후, 20% NH4Cl (150 ml)로 중지시켰다. 수층을 EtOAc (3 ×150 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4상에서 건조하였다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g의 7-클로로-6-아자인돌 (1e)을 31% 수율로 얻었다.
하기에 요약된 것은 하기 구조를 갖는 화합물 (1)의 특성이다:
화합물 (1e), R = Cl, 7-클로로-6-아자인돌:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.84 (d, 1 H, J = 7.95 Hz), 7.76 (m, 2H), 6.61 (d, 1H, J = 5.45 Hz). MS m/z: (M+H)+C7H6ClN2에 대한 계산치: 153.02; 실측치 152.93. HPLC 체류 시간: 0.51 분 (컬럼 A).
화합물 (1f), R = OMe, 7-메톡시-6-아자인돌: MS m/z: (M+H)+C8H9N20에 대한 계산치: 149.07; 실측치 149.00. HPLC 체류 시간: 0.42 분 (컬럼 A).
상기 방법에 의해 제조된 하기 부구조를 갖는 화합물 (1)의 특성:
화합물 (1g), R2= H, R4= Me, 7-메틸-4-아자인돌: MS m/z : (M+H)+C8H9N2에 대한 계산치: 133.08; 실측치 133.01. HPLC 체류 시간 : 0.34 분 (컬럼 A).
화합물 (1ak), R2= Cl, R4= Me, 5-클로로-7-메틸-4-아자인돌: MS m/z: (M+H)+C8H8ClN2에 대한 계산치: 167.04; 실측치 166.99. HPLC 체류 시간: 1.22 분 (컬럼 B).
아자인돌의 제조, 방법 A: 7-벤질옥시-4아자인돌 (1j)의 제조: 200 ml DMF 중의 벤질 알콜 (16.6 g)의 용액에 NaH (4.8 g)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 소듐 벤족시드를 얻고, 이를 DMF (100 ml) 중의 4-클로로-3-니트로피리딘 염산염 (22j)(20 g)의 용액으로 옮겼다. 결과의 혼합물을10 시간 동안 계속 교반한 후 물로 반응을 중단시켰다. DMF를 진공 하에서 제거한 후, 조 생성물을 물에 현탁시키고 EtOAc (3 ×250 ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 농축하여 남은 잔류물을 재결정을 통하여 정제하여, 4-벤족시-3-니트로피리딘 (22j) 6.1 g을 얻었다.
화합물 (22j)의 특성:
4-벤질옥시-3-니트로피리딘: MS m/z: (M+H)+C12H11N203에 대한 계산치: 231.08; 실측치 231.06. HPLC 체류 시간: 1.46 분 (컬럼 A).
화합물 (1j), 7-벤족시-4-아자인돌의 제조: 1e를 제조하기 위하여 사용된 바르톨리-유형 반응에 대해 기재된 일반적 과정 및 조건을 따랐다.
화합물 (1j)의 특성:
화합물 (1j), 7-벤질옥시-4-아자인돌 :1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.64 (b, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 7.40 (m, 6H), 6.72 (d, 1H, J = 3.25 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 5.45 Hz), 5.35 (s, 2H);13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ151.1, 147.9, 145.2, 135.8, 128.8, 128.6, 127.9, 126.3, 119.6, 103.9, 99.6, 70.2. MS m/z : (M+H)+C14H13N20에 대한 계산치 : 225.10; 실측치 225.03. HPLC 체류 시간 : 1.11 분 (컬럼 A).
아자인돌의 제조, 방법 B에 대한 전형적 예 : 7-클로로-4-아자인돌 (1i)의제조:
과량의 SnCl2(25 g)를 진한 HCl 중의 4-클로로-3-니트로피리딘 염산염 (5 g)의 용액에 첨가하고 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 압력 하에서 농축하여 혼합물을 얻고, 이를 2N NaOH로 pH 6-7로 중화하였다. 수층을 EtOAc (5 ×100 ml)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 MgS04상에서 건조하고 진공 상태로 농축하여 다음 반응에 직접 사용할 수 있을 정도로 순수한 4-클로로-3-니트로피리딘 조생성물 (2.2 g)을 얻었다.
전 단계에서 얻은 7 g의 조생성물을 200 ml의 TFA에 용해시켰다. 그 후, 10.7 g의 NBS를 혼합 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 8 시간 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 2N NaOH (200 ml)에 용해시키고 수층을 EtOAc (3×200 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 헥산 중에서 재결정을 통해 정제하여 5 g의 3-아미노-2-브로모-4-클로로피리딘을 얻었다.
3-아미노-2-브로모-4-클로로피리딘의 특성: MS m/z : (M+H)+C5H5BrClN2에 대한 계산치: 206.93; 실측치 206.86. HPLC 체류 시간 : 1.32 분 (컬럼 B).
250 ml의 에테르 중의 3-아미노-2-브로모-4-클로로피리딘의 용액에 8.4 g의 무수 트리플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하였다. 10 분 후 5.3 g의 Na2CO3를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 교반한 후 반응을 물 (100 ml)로 중단시켰다. 수층을 EtOAc (3 ×150 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (23i) 3.7 g을 얻었다.
화합물 (23i)의 특성:
2-브로모-4-클로로-3-트리플루오로아세트아미노피리딘: MS m/z: (M+H)+C7H4BrClF3N2O에 대한 계산치 : 302.90; 실측치 302.91. HPLC 체류 시간 : 1.48 분 (컬럼 B).
Et3N (1.5 ml) 중의 화합물 (23i) (0.9 g), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.49 g), Pd Cl2(PPh3)2(0.1 g) 및 CuI (0.05 g)의 혼합물을 밀봉된 시험관에서 10 시간 동안100℃로 가열하였다. 그 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 ml) 및 EtOAc (10 ml) 간에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 ×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 조생성물 (24i)를 얻었고 이를 추후 반응에서 정제 없이 사용하였다.
화합물 (24i)의 특성:
화합물 (24i), 4-클로로-3-트리플루오로아세트아미도-2-(트리메틸실릴에티닐)피리딘: MS m/z: (M+H)+C7H4BrClF3N2O에 대한 계산치: 321.04; 실측치 320.99. HPLC 체류 시간: 1.79 분 (컬럼 B).
에탄올 20 ml 중의 화합물 (24i) (0.28 g) 및 소듐 에톡시드 (0.30 ml)의 혼합물을 10 시간 동안 질소 대기 하에서 가열 환류시켰다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 화합물 (1i) (0.1 g)을 얻었다.
화합물 (1i)의 특성:
화합물 (1i), 7-클로로-4-아자인돌:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.50 (d, 1H, J = 6.20 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 3.20 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 6.30 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 3.25 Hz). MS m/z: (M+H)+C7H6ClN2에 대한 계산치: 153.02; 실측치 152.90. HPLC 체류 시간: 0.45 분 (컬럼 A).
1) 아자인돌 3-글리옥실메틸 에스테르 (2)의 제조
아자인돌의 아실화, 방법 A: 메틸 (7-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트 (2a)의 제조: 무수 CH2Cl2(1000 ml) 중의 7-아자인돌 (1a)(20.0 g, 0.169 mol)의 용액에 62.1 ml의 MeMgI (Et20 중의 3.0 M, 0.186 mol)을 실온에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 ZnCl2(27.7 g, 0.203 mol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 메틸 클로로옥소아세테이트 (24.9 g, 0.203 mol)를 용액에 주입하여 적가하였다. 그 후 8 시간 동안 반응을 교반한 후, 메탄올로 중단시켰다.
용매를 모두 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 H2O (300 ml) 간에 분배하였다. 수층을 포화 Na2CO3로 pH 6-6.5로 중화하고, EtOAc (3 ×500 ml)로 추출하였다. 그 후 유기층을 합치고, 0.1 N HCl (3 ×200 ml)로 세척하고, 무수 MgS04상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 추후 반응에서 사용하기에 충분히 순수한 조생성물 (2a) (14.3 g, 41.5%)을 얻었다.
아자인돌의 아실화, 방법 B : 메틸 (5-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트 (2b)의 제조: 5-아자인돌 (1b)(0.5 g, 4.2 mmol)을 CH2Cl2(100 ml) 중의 AlCl3(2.8 g, 21.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 계속 교반한 후 메틸 클로로옥소아세테이트 (2.5 g, 21.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 8 시간 동안 교반하였다. 20 ml의 MeOH을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 고체 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 10 : 1)로 정제하여 0.6 g (70%)의 아실화된 생성물 (2b)를 얻었다.
화합물 (2)의 특성:
화합물 (2a), 메틸 (7-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트 :1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 7.86 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 4.71 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.86, 4.77 Hz), 3.99 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ178.7, 163.3, 149.0, 145.1, 138.8, 129.7, 119.0, 118.0, 111.2, 52.7. MS m/z : (M+H)+C10H9N2O3에 대한 계산치: 205.06; 실측치 205.04. HPLC 체류 시간: 0.94 분 (컬럼 A).
화합물 (2b), 메틸 (5-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트:1H NMR (500 MHz,CD3OD) δ9.61 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J= 6.63 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 6.60 Hz), 4.00 (s, 3H);13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ178.9, 163.0, 145.6, 144.2, 138.3, 135.0, 124.7, 116.3, 112.1, 53.8. MS m/z: (M+H)+C10H9N2O3에 대한 계산치: 205.06; 실측치 205.04. HPLC 체류 시간: 0.32 분 (컬럼 A).
화합물 (2c), 메틸 (6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: (M+H)+C10H9N2O3에 대한 계산치: 205.06; 실측치 205.14. HPLC 체류 시간: 0.61 분 (컬럼 A).
화합물 (2d), 메틸 (4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: (M+H)+C10H9N2O3에 대한 계산치 205.06; 실측치 204.99. HPLC 체류 시간: 0.34 분 (컬럼A).
화합물 (2e), 메틸 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 5.30 Hz), 3.91 (s, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 178.4, 162.7, 141.3, 140.9, 134.6, 133.0, 130.1, 115.4, 113.0, 52.8. MS m/z: (M+H)+C10H8ClN2O3에 대한 계산치: 239.02; 실측치 238.97. HPLC 체류 시간: 1.18 분 (컬럼 A).
화합물 (2f), 메틸 (7-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: (M+H)+C11H11N2O4에 대한 계산치: 235.07; 실측치 234.95. HPLC 체류 시간: 0.95 분(컬럼 A).
화합물 (2h), 메틸 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: (M+H)+C10H8ClN2O3에 대한 계산치: 239.02; 실측치 238.97. HPLC 체류 시간: 0.60 분 (컬럼 A).
화합물 (2i), 메틸 (7-히드록실-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: (M+H)+C10H9N2O4에 대한 계산치: 221.06; 실측치 220.96. HPLC 체류 시간: 0.76 분 (컬럼 A).
화합물 (2ak), 메틸 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MSm/z: (M+H)+C11H10ClN2O3에 대한 계산치: 253.04; 실측치 252.97. HPLC 체류 시간: 1.48 분 (컬럼 B).
화합물 (2j)의 제조, 메틸 (7-메톡실-1-메틸-4 아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: 무수 DMF 중의 화합물 (2i) (27 mg)의 용액에 4.4 mg의 NaH를 첨가하였다. 1 시간 후, 26 mg의 MeI를 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 그 후 DMF 를 진공 하에서 제거하여 조생성물 (2j)를 얻었고 이를 추후 반응에서 정제 없이 사용하였다.
화합물 (2j)의 특성:
화합물 (2j), 메틸 (7-메톡시-1-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: (M+H)+C12H13N204에 대한 계산치: 249.09; 실측치 249.33. HPLC 체류 시간: 0.91 분 (컬럼 A).
2) 포타슘 아자인돌 3-글리옥실레이트 (3)의 제조
포타슘 (7-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트 (3a)의 제조: 화합물 (2a) (43 g, 0.21 mol) 및 K2CO3(56.9g, 0.41 mol)을 MeOH (200 ml) 및 H2O (200 ml)에 용해시켰다. 8 시간 후, 용액으로부터 생성물 (3a)가 침전되어 석출되었다. 여과하여 백색 고체로서 43 g의 화합물 (3a)를 수율 90.4%로 수득하였다.
화합물 (3)의 특성:
화합물 (3a), 포타슘 (7-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.42 (d, 1H, J = 7.86 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 4.71 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 7.86, 4.71 Hz);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ169.4, 148.9, 143.6, 135.1, 129.3, 118.2, 117.5, 112.9. MS m/z: 화합물 (3a)에 상응하는 산 (3a-K+H)의 (M+H)+C9H7N2O3에 대한 계산치: 191.05; 실측치 190.97. HPLC 체류 시간: 0.48 분 (컬럼 A).
화합물 (3b), 포타슘 (5-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: 화합물 (3b)에 상응하는 산 (3b-K+H)의 (M+H)+C9H7N203에 대한 계산치: 191.05; 실측치191.02. HPLC 체류 시간 : 0.13 분 (컬럼 A).
화합물 (3c), 포타슘 (6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: 화합물 (3c)에 상응하는 산 (3c-K+H)의 (M+H)+C9H7N2O3에 대한 계산치: 191.05; 실측치 190.99. HPLC 체류 시간: 0.23 분 (컬럼 A).
화합물 (3d), 포타슘 (4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: 화합물 (3d)에 상응하는 산 (3d-K+H)의 (M+H)+C9H7N203에 대한 계산치: 191.05; 실측치 190.87. HPLC 체류 시간 : 0.19 분 (컬럼 A).
화합물 (3e), 포타슘 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: 화합물 (3e)에 상응하는 산 (3e-K+H)+의 (M+H)+C9H6ClN203에 대한 계산치: 225.01;실측치 224.99. HPLC 체류 시간: 0.93 분 (컬럼 A).
화합물 (3f), 포타슘 (7-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: 화합물 (3f)에 상응하는 산 (3f-K+H)+의 (M+H)+C10H9N2O4에 대한 계산치: 221.06; 실측치 220.97. HPLC 체류 시간: 0.45 분 (컬럼 A).
화합물 (3h), 포타슘 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: 화합물 (3h)에 상응하는 산 (3h-K+H)+의 (M+H)+C9H6ClN2O3에 대한 계산치: 225.01; 실측치 225.27. HPLC 체류 시간: 0.33 분 (컬럼 A).
화합물 (3j), 포타슘 (7-메톡실-1-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트:MS m/z: 화합물 (3j)에 상응하는 산 (3j-K+H)+의 (M+H)+C11H11N2O4에 대한 계산치: 235.07; 실측치 235.01. HPLC 체류 시간: 0.36 분 (컬럼 A).
화합물 (3ak), 포타슘 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트: MS m/z: 화합물 (3ak)에 상응하는 산 (3ak-K+H)+의 (M+H)+C10H8ClN2O3에 대한 계산치: 239.02; 실측치 238.94. HPLC 체류 시간: 1.24 분 (컬럼 B).
1) 아자인돌 피페라진 디아미드 (5)의 제조
반응식 3의 화합물의 전형적 제조 방법
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5a)의 제조: 포타슘 7-아자인돌 3-글리옥실레이트 (3a)(25.4 g, 0.111 mol), (R)-3-메틸-N-벤조일피페라진 (4a)(22.7 g, 0.111 mol), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT)(33.3 g, 0.111 mol) 및 후니그 염기 (28.6 g, 0.222 mol)을 500 ml의 DMF에 혼합하였다. 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반하였다.
DMF를 감압 하에서 증발하여 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (2000 ml) 및 5% Na2CO3수용액 (2 ×400 ml) 간에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 ×300 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 MgSO4상에서 건조하였다. 진공 하에서 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 EtOAc/MeOH (50:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 33 g의 화합물 (5a)를 81%의 수율로 얻었다.
반응식 4의 화합물의 전형적 제조 방법
N-(벤조일)-2-에틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5b) 및 N-(벤조일)-2-에틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-카르보닐]-피페라진 (5c)의 제조: 무수 디에틸 에테르 (20 ml) 중의 7-아자인돌 (1a) (1.0 g, 8.5 mmol)의 용액에, 3.1 ml의 MeMgI (Et2O 중의 3.0 M, 9.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 ZnCl2(에테르 중의 1M, 10.2 ml, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 옥살릴 클로라이드 (10.7 g, 85 mmol)을 용액 중에 조심스럽게 주입하였다. 반응물을 8 시간 동안 교반한 후, 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에서 제거하여 6a 및 7a의 혼합물을 함유하는 잔류물을 얻었다.
잔류물을 무수 CH3CN (8 ml)에 용해시킨 후, 모노벤조일레이티드 피페라진 (4b) (0.25 g, 1.15 mmol) 및 피리딘 (1 g, 12.7 mmol)을 차례로 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 용매를 제거하고 잔류물을 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 화합물 (5b) (20 mg, 0.6%) 및 화합물 (5c) (16 mg, 0.5%)를 얻었다
하기 부-구조를 갖는 화합물 (5)의 특성:
화합물 (5a), n = 2, R7-13= H, R14= (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ8.57 (d, 1H, J = 5.97 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.20 Hz), 8.27 (m, 1H), 7.47 (s, 5H), 7.35 (t, 1H, J = 5.13 Hz), 4.75-2.87 (m, 7H), 1.31 (b, 3H);13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ185.6, 172.0, 166.3, 148.9, 144.6, 137.0, 134.8, 130.2, 129.9, 128.4,126.6, 118.6, 118.0, 112.2, 61.3, 50.3, 45.1, 35.5, 14.9, 13.7. MS m/z: (M+H)+C21H21N4O3에 대한 계산치: 377.16; 실측치 377.18. HPLC 체류 시간: 1.21 분 (컬럼 A).
화합물 (5ai), n = 2, R7-13= H, R14= Me, N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N4O3에 대한 계산치 377.16; 실측치 377.05.
화합물 (5b), n = 2, R7-8= R10-14= H, R9= Et, N-(벤조일)-2-에틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.42 (m, 6H), 4.70-2.90 (m, 7H), 1.80-0.60 (m, 5H);13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ186.8, 174.2, 168.3, 149.6, 145.4, 138.8, 136.9, 132.6, 131.3, 130.0, 128.0, 120.2, 117.7, 114.1, 58.4, 52.2, 47.5, 44.8, 23.0, 10.9, 10.7. MS m/z: (M+H)+C22H23N4O3에 대한 계산치: 391.18; 실측치 391.22. HPLC 체류 시간: 1.35 분 (컬럼 A).
화합물 (5c), n = 1, R7-8= R10-14= H, R9= Et, N-(벤조일)-2-에틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-카르보닐]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.33 (m, 2H),7.87 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 4.74-2.90 (m, 7H), 1.78-0.75 (m, 5H);13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ168.0, 164.2, 162.8, 147.0, 142.8, 136.9, 133.1, 132.8, 131.3, 130.4, 130.0, 128.0, 118.4, 110.3, 57.0, 53.4, 46.7, 24.0, 10.7. MS m/z : (M+H)+C21H23N402에 대한 계산치: 363.18; 실측치 363.22. HPLC 체류 시간: 1.14 분 (컬럼 A).
화합물 (5d), n = 2, R7-14= H, N-(벤조일)-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 7.29 (m, 1H), 3.97-3.31 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+C20H19N4O3에 대한 계산치: 363.15; 실측치 363.24. HPLC 체류 시간: 1.18 분 (컬럼 A).
화합물 (5e), n = 2, R7-8= R10-14= H, R9= Me, N-(벤조일)-2-메틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.42 (m, 6H), 4.48-2.90 (m, 7H), 1.26 (m, 3H);13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ185.3, 171.4, 166.8, 164.0, 147.9, 143.6, 137.3, 135.3, 131.2, 129.8, 128.4, 126.2, 118.6, 112.4, 49.4, 45.9, 45.6, 45.1, 40.8, 40.4, 14.1. MS m/z : (M+H)+C21H21N4O3에 대한 계산치 377.16; 실측치 377.21. HPLC 체류 시간: 1.26 분 (컬럼 A).
화합물 (5f), n = 2, R7-13= H, R14= (S)-Me, (S)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.44 (m, 6H), 4.71-3.79 (m, 7H), 1.26 (m, 3H);13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ185.5, 171.9, 166.0, 158.4, 147.6, 143.5, 137.2, 134.8, 131.3, 129.8, 128.3, 126.6, 118.6, 112.4, 50.3, 45.1, 41.2, 40.3, 14.9, 13.7. MS m/z: (M+H)+C21H21N403에 대한 계산치 377.16; 실측치 377.21. HPLC 체류 시간: 1.25 분 (컬럼 A).
화합물 (5g), n = 2, R7-13= H, R14= Et, N-(벤조일)-3-에틸-N'-[(7- 아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.65 (b, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.46 (m, 6H), 4.73-3.00 (m, 7H), 1.80-0.58 (m, 5H);13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ187.1, 173.0, 168.0, 149.2, 145.0, 138.8, 136.4, 133.0, 131.4, 129.9, 128.2, 120.2, 114.1, 57.5, 46.0, 43.0, 37.5, 23.0, 10.7. MS m/z: (M+H)+C22H23N4O3에 대한 계산치: 391.18; 실측치 391.20. HPLC 체류 시간: 1.33 분 (컬럼 A).
화합물 (5h), n = 2, R7-12= H, R13= R14= Me, N-(벤조일)-3,3-디메틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H23N403에 대한 계산치: 391.18; 실측치 390.98. HPLC 체류 시간: 1.22 분 (컬럼 A).
화합물 (5i), n = 2, R7-8= R10-13= H, R9= R14= Me, 트랜스-N-(벤조일)-2,5-디메틸-N'-(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.58 (m, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 8.25 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 5.09-3.16 (m, 6H), 1.30 (m, 6H). MS m/z: (M+H)+C22H23N4O3에 대한 계산치: 391.18; 실측치 391.11. HPLC 체류 시간: 1.22 분 (컬럼 A).
화합물 (5ab), n = 2, R7-9= R10-13= H, R14= i-Pr, N-(벤조일)-3-이소-프로필-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C23H25N403에 대한 계산치: 405.19; 실측치 405.22. HPLC 체류 시간: 1.52 분 (컬럼 A).
화합물 (5ac), n = 2, R7-8= R10-14= H, R9= i-Pr, N-(벤조일)-2-이소-프로필-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C23H25N4O3에 대한 계산치: 405.19; 실측치 405.25. HPLC 체류 시간: 1.53 분 (컬럼 A).
화합물 (5ad), n = 1, R7-8= R10-14= H, R9= i-Pr, N-(벤조일)-2-이소-프로필-N'-[(7-아자인돌-3-일)-카르보닐]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H25N402에 대한 계산치: 377.20; 실측치 377.23. HPLC 체류 시간: 1.34 분 (컬럼 A).
화합물 (5ae), n = 2, R7-8= R10-14= H, R9= 펜틸, 트랜스-N-(벤조일)-2-펜틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C25H29N4O3에 대한 계산치: 433.22; 실측치 433.42. HPLC 체류 시간: 1.74 분 (컬럼 A).
하기 부-구조를 갖는 화합물 5의 특성:
Ar =인 경우
화합물(5j), R14= H, N-(피리딘-2-일)-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.65-7.30 (m, 8H), 4.00-3.33 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+C19H18N5O3에 대한 계산치: 364.14; 실측치 364.08. HPLC 체류 시간: 0.97 분 (컬럼 A).
화합물 (5k), R14= (R)-Me, (R)-N-(피리딘-2-일)-3-메틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.67-7.38 (m, 8H), 4.76-3.00 (m, 7H), 1.35 (m, 3H);13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ186.0, 168.9, 166.6, 152.9, 148.5, 144.0, 138.7, 137.8, 131.8, 125.6, 124.0, 119.0, 112.9, 51.3, 50.9, 50.7, 46.7, 46.2, 45.7, 42.6, 42.0, 41.8, 40.8, 36.6, 35.7, 15.5, 14.2. MS m/z: (M+H)+C20H20N5O3에 대한 계산치: 378.16; 실측치 378.14. HPLC 체류 시간: 1.02 분 (컬럼 A).
인 경우
화합물 (5l), R14= (R)-Me, (R)-N-(5-브로모-푸란-2-일)-3-메틸-N'-[(7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.59 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.56-3.16 (m, 7H), 1.30 (m, 3H);13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ187.2, 167.8, 161.0, 150.1, 149.8, 145.8, 138.7, 132.1, 127.0, 120.5, 120.2, 119.8, 114.8, 113.9, 51.8, 47.0, 42.0, 37.0, 16.6, 15.4. MS m/z: (M+H)+C19H18BrN4O4에 대한 계산치: 445.05; 실측치 445.18. HPLC 체류 시간: 1.35분 (컬럼 A).
화합물 (5m)의 특성:
화합물 (5m), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(5-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.62 (b, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.51 (b, 6H), 4.90-3.10 (m, 7H), 1.35 (b, 3H). MS m/z: (M+H)+C21H21N4O3에 대한 계산치: 377.16, 실측치 377.15. HPLC 체류 시간: 0.89 분 (컬럼 A).
하기 부-구조를 갖는 화합물 (5)의 특성:
화합물(5p), X = H, Y = H, N-(벤조일)-N'-[(6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C20H19N4O3에 대한 계산치: 363.15, 실측치 363.09. HPLC체류 시간: 0.96 분 (컬럼 A).
화합물 (5q), X = H, Y = Me, N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N4O3에 대한 계산치: 377.16, 실측치 377.11. HPLC 체류 시간: 0.99 분 (컬럼 A).
화합물 (5r), X = H, Y = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N403에 대한 계산치: 377.16, 실측치 377.10. HPLC 체류 시간: 0.99 분 (컬럼 A).
화합물 (5s), X = H, Y = (S)-Me, (S)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6- 아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N403에 대한 계산치: 377.16, 실측치 377.10. HPLC 체류 시간: 1.00 분 (컬럼 A).
화합물 (5t), X = Cl, Y = H, N-(벤조일)-N'-[7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C20H18ClN403에 대한 계산치: 397.11, 실측치 397.26. HPLC 체류 시간: 1.60 분 (컬럼 B).
화합물 (5u), X = Cl, Y = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H20ClN4O3에 대한 계산치: 411.12, 실측치 411.16. HPLC 체류 시간: 1.43 분 (컬럼 A).
화합물 (5v), X = OMe, Y = (R)-Me, (R)-N- (벤조일)-3-메틸-N'-[(7-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H20ClN4O3에 대한 계산치: 407.17, 실측치 407.13. HPLC 체류 시간: 1.31 분 (컬럼 A).
하기 부-구조를 갖는 화합물 (5)의 특성:
화합물 (5w), X = H, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸)-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N4O3에 대한 계산치: 377.16, 실측치 377.14. HPLC 체류 시간: 0.96 분 (컬럼 A).
화합물 (5x), X = CH3, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N4O3에 대한 계산치: 391.18, 실측치 391.15. HPLC 체류 시간: 1.15 분 (컬럼 A).
화합물 (5y), X = Cl, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H20ClN403에 대한 계산치: 411.12, 실측치 411.04. HPLC 체류 시간: 1.10 분 (컬럼 A).
화합물 (5z), X = OMe, Y = (R)-Me, Z = Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-메톡시-1-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C23H25N4O4에 대한 계산치: 421.19, 실측치 421.05. HPLC 체류 시간: 1.06 분 (컬럼 A).
화합물 (5ak), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(5-클로로-7-메틸-4- 아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 : MS m/z: (M+H)+C22H22ClN4O3에 대한 계산치: 425.24, 실측치 425.04. HPLC 체류 시간: 1.72 분 (컬럼 B).
반응식 (5),(6) 및 (7)의 화합물의 전형적 제조 방법
1) N-옥시드 생성 (식 1, 반응식 5)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (8a)의 제조: 10 g 의 7-아자인돌 피페라진 디아미드 (5a) (26.6 mmol)를 250ml의 아세톤에 녹였다. 9.17g 의 mCPBA (53.1 mmol)를 그 용액에 첨가했다. 생성물 (8a)가 8시간 후에 그 용액에서 백색 고체로 침전되고 그것을 여과시켜 모았다. 진공에서 건조시킨후 9.5g 의 화합물 (8a)를 91%의 수율로 얻었다. 더 이상의 정제는 필요 없었다.
하기 부구조를 같는 화합물 (8)의 특성:
화합물 (8a), R = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-옥시드- 7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1H, J= 12.2 Hz), 8.26 (d, 1H, J= 10.1 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.41 Hz), 7.41 (s, 5H), 7.29 (m, 1H), 4.57-2.80 (m, 7H), 1.19 (b, 3H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 186.2, 170.0, 165.0, 139.5, 136.9, 136.7, 135.5, 133.5, 129.7, 128.5, 126.9, 121.6, 119.9, 113.6, 49.4, 44.3, 15.9, 14.8. MS m/z: (M+H)+C21H21N4O4에 대한 계산치: 393.16; 실측치 393.16. HPLC 체류 시간: 1.05 분 (컬럼 A).
화합물 (8e), R = H, N-(벤조일)-N'-[(7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C20H19N404에 대한 계산치: 379.14; 실측치 379.02. HPLC 체류 시간: 1.15 분 (컬럼 A).
화합물 (8c), R = (S)-Me, (S)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-옥시드- 7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N404에 대한 계산치: 393.16; 실측치 393.05.
화합물 (8d), R = Me, N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N4O4에 대한 계산치: 393.16; 실측치 393.05.
화합물 (8b)의 특성:
화합물 (8b), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-옥시드-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N4O4에 대한 계산치: 393.16; 실측치 393.08. HPLC 체류 시간: 1.06 분 (컬럼 A).
2) 염소화반응 (식 2, 반응식 5)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-클로로-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (9a)의 제조: 55 mg의 7-아자인돌 피페라진 디아미드 N-옥시드 (0.14 mmol) (8a)를 5 ml 의 POCl3에 녹였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열했다. 냉각한 후, 혼합물을 얼음 냉각된 NaHCO3포화 용액에 붓고, 수상을 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출했다. 유기층을 모아 MgS04상에서 건조하고 진공 하에서 농축했다. 조생성물을 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 화합물 (9a) (15 mg, 26%)를 얻었다.
화합물 (9a)의 특성:
화합물 (9a), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-클로로-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 13.27 (b, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.43 (m, 6H), 5.00-2.80 (m, 7H), 1.23 (b, 3H). MS m/z: (M+H)+C21H20ClN4O3에 대한 계산치: 411.12; 실측치 411.09. HPLC 체류 시간: 1.32 분 (컬럼 A).
3) N-옥시드의 니트로화 반응 (식 10, 반응식 6)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-니트로-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (15a)의 제조: N-옥시드 (8a) (10.8 g, 27.6 mmol)를 200 ml의 트리플루오로아세트산 및 20 ml 의 발연 질산에 녹였다. 반응 혼합물을 8시간동안 교반한 후에, 메탄올로 반응을 중단시켰다. 여과 후에, 그 여과액을 진공 농축시켜 조생성물 (15a)를 갈색 고체로 얻었고, 이것을 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다. 소량의 조 생성물은 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 화합물 (15a) 3mg을 얻었다.
하기 부구조를 갖는 화합물 (15)의 특성:
화합물 (15a), R = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-니트로-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H20N506에 대한 계산치:438.14; 실측치 438.07. HPLC 체류 시간: 1.18 분 (컬럼 A).
화합물 (15b), R = (S)-Me, (S)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-니트로-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H20N5O6에 대한 계산치: 438.14; 실측치 438.02. HPLC 체류 시간: 1.18 분 (컬럼 A).
화합물 (15c), R = Me, N- (벤조일)-3-메틸-N'-[(4-니트로-7-옥시드- 7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H20N5O6에 대한 계산치: 438.14; 실측치 438.02. HPLC 체류 시간: 1.18 분 (컬럼 A).
4) 불소화반응 (식 5, 반응식 3)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-니트로-6-플루오로-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (10a)의 제조: 20 mg의 조 4-니트로-7-아자인돌 피페라진 디아미드 N-옥시드 (15a) 및 과량의 Me4NF (300 mg)을 5 ml의 DMSO-d6에 녹였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 100℃에서 가열했다. 냉각후에 DMSO-d6를 질소로 불어내 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 (10 ml) 및 2N NaOH 용액 (10 ml)간에 분배시켰다. 수상을 EtOAc (2 x 10 ml)로 추출했다. 유기층을 모아서 감압 농축시켜 잔류물을얻었고, 그것을 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 (10a)의 화합물 (8.3 mg)을 얻었다.
화합물 (10a)의 특성:
화합물(10a): (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-니트로-6-플루오로-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 :1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ8.44 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 7.47 (s, 6H), 4.80-3.00 (m, 7H), 1.29 (b, 3H). MS m/z: (M+H)+C21H19FN5O5에 대한 계산치: 440.14; 실측치 440.14. HPLC 체류 시간: 1.40 분 (컬럼 B).
5) 알릴화 및 아릴화 반응 (식 4, 반응식 5)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4 또는 6)-메틸-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (11a): 과량의 MeMgI (THF중의 3M, 0.21 ml, 0.63 mmol)을 7-아자인돌 피페라진 디아미드 N-옥시드 (8a) (25 mg, 0.064 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시키고 메탄올로 반응을 중단시켰다. 용매를 감압제거하고, 잔류물을 메탄올로 희석시키고 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템으로 정제하여 화합물 (11a) (6.7 mg, 27%)을 얻었다.
하기 부 구조를 가진 화합물 (11)의 특성:
화합물 (11a) : R = Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4 또는 6)-메틸-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H23N4O3에 대한 계산치: 391.18; 실측치 391.17. HPLC 체류 시간: 1.35 분 (컬럼 B).
화합물 (11b) : R = Ph, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4 또는 6)-페닐-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C27H25N4O3에 대한 계산치: 453.19; 실측치 454.20. HPLC 체류 시간: 1.46 분 (컬럼 B).
화합물 (11c), R = CH=CH2, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4 또는 6)-비닐-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+Na)+C23H22N4NaO3에 대한 계산치: 425.16; 실측치 425.23. HPLC 체류 시간: 1.12 분 (컬럼 A).
6) 니트릴 치환 및 염소화 반응(식 5, 반응식 5)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-클로로-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (9b) 및 (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-시아노-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (12a)의 제조: N-옥시드 (8a) (0.20 g, 0.51 mmol)을 20 ml의 무수 THF에 현탁시키고, 거기에 TMSCN (0.3 g, 3.0 mmol) 및 BzCl (0.28 g, 2.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시키고, 5 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 100 ml의 포화 NaHCO3에 붓고, 수상을 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출했다. 유기상을 모아 감압 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 메탄올로 희석하고, 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 화합물 (12a) (42 mg, 20%) 및 화합물 (9b) (23 mg, 11%)을 얻었다.
화합물 (9b) 및 (12a)의 특성:
화합물 (9b), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-클로로-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 :1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (m, 2H), 7.42 (m, 6H), 5.00-2.80 (m, 7H), 1.19 (b, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSOd6) δ 185.8, 170.0, 165.1, 147.9, 145.1, 137.4, 135.4, 132.2, 129.5, 128.3, 126.8, 118.6, 116.1,111.8, 49.3, 47.2, 44.2, 15.6, 14.5. MS m/z: (M+H)+C21H20ClN4O3에 대한 계산치: 411.12; 실측치 411.09. HPLC 체류 시간: 1.43 분 (컬럼 A).
화합물 (12a), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-시아노-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.80-2.80 (m, 7H), 1.22 (b, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ185.7, 170.0, 164.8, 148.5, 140.9, 135.3, 130.3, 129.5, 128.3, 126.8, 126.2, 123.0, 120.4, 118.0, 111.8, 49.4, 47.3, 44.2, 15.6, 14.5. MS m/z: (M+H)+C22H20N503에 대한 계산치: 402.16; 실측치 402.13. HPLC 체류 시간: 1.29 분 (컬럼 A).
7) 히드록실화 반응 (식 6, 반응식 5)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(1-아세틸-6-아세톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (13a)의 제조: 20 mg 의 7-아자인돌 피페라진 디아미드 N-옥시드 (8a)를 5 ml의 무수아세트산 (Ac2O)에 녹였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류하에서 가열했다. 냉각후에, 용액을 감압제거하여 생성물 (13a)을 얻었고, 이것은 다음 반응에 충분할 정도의 순도를 가졌다.
화합물 (13a)의 특성:
화합물(13a), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(1-아세틸-6-아세톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.67 (m, 2H), 7.47 (s, 5H), 7.27 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 4.90-2.80 (m, 7H), 2.09 (s, 6H), 1.30 (b, 3H) ;13C NMR (75 MHz, 아세톤-d6) δ187.0, 170.8, 169.0, 168.6, 164.9, 155.3, 136.5, 134.7, 134.2, 133.2, 130.0, 129.8, 127.5, 118.9, 115.4, 113.8, 50.3, 45.4, 41.3, 36.3, 25.5, 20.5, 16.0, 14.8. MS m/z: (M+Na)+C25H24N4O6Na에 대한 계산치: 499.16; 실측치 499.15. HPLC 체류 시간: 1.46 분 (컬럼 B).
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-히드록실-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (14a)의 제조 : 조화합물 13a 및 과량의 K2CO3(100 mg)을 MeOH 및 H2O (1 : 1)에 혼합했다. 반응혼합물을 8시간 동안 교반했다. MeOH을 진공하에서 제조하고, 수상을 EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하고 유기상을 모아 농축했다. 조 생성물을 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 (14a)의 화합물 1 mg (화합물 (8a)로부터 5%)을 얻었다.
화합물 (14a)의 특성:
화합물 (14a), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-히드록실-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N404에 대한 계산치: 393.16; 실측치393.12. HPLC 체류 시간: 1.13 분 (컬럼 A).
8) 티올 형성 (식 7, 반응식 5)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-프로필티오-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (17f)의 제조: 10 ml 의 CHCl3중의 100 mg의 화합물 (9a)의 용액에 TsCl (63 mg)을 첨가하고, 그 용액을 5분간 교반했다. 그 후, 2 ml의 프로필티올을 첨가하고, 반응 혼합물을 8 시간 동안 교반했다. 농축 후에, 조 생성물을 시마츠 자동화 제조용 HPLC시스템을 사용하여 정제하여 (17f)의 화합물 1.4mg을 얻었다.
화합물 (17f)의 특성:
화합물 (17f), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(6-프로필티올-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C24H27N403S에 대한 계산치: 451.18; 실측치 451.09. HPLC 체류 시간: 1.45 분 (컬럼 A).
9) 니트로기의 제거 (식 11, 반응식 6)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (16a)의 제조: 전 단계로부터의 조화합물 (15a) 100 mg을 MeOH 중의 0.5M MeONa 6ml에 녹였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 생성물 (16a) 및 다른 무기염을 포함하는 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 소량의 조 혼합물을 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 5 mg의 화합물 (16a)을 얻었다.
하기 부구조를 가진 화합물 (16)의 특성:
화합물 (16a), X = OMe, R = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H23N4O5에 대한계산치: 423.17, 실측치 423.04. HPLC 체류 시간: 0.97 분 (컬럼 A).
화합물 (16f), X= OMe, R = (S)-Me, (S)-N- (벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H23N405에 대한 계산치: 423.17, 실측치 423.02.
화합물 (16g), X= OMe, R = Me, N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H23N405에 대한 계산치: 423.17, 실측치 423.03.
화합물 (16b), X = OCH2CF3, R = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (b, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.50 (b, 5H), 7.14 (b, 1H), 4.90-3.10 (m, 9H), 1.30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+C23H22F3N405에 대한 계산치: 491.15; 실측치 491.16. HPLC 체류 시간: 1.17 분 (컬럼 A).
화합물 (16c), X = OCH(CH3)2,, R = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-(1-메틸에톡시)-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 5.03-3.00 (m, 8H), 1.49-1.15 (m, 9H). MS m/z: (M+H)+C24H27N4O5에 대한 계산치: 451.20; 실측치 451.21. HPLC 체류 시간: 1.14 분 (컬럼 A).
화합물 (16d), X = OCH2CH3, R = (R)-Me, (R)-N- (벤조일)-3-메틸-N'-[(4-에톡시-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C23H25N4O5의 계산치: 437.18; 실측치 437.13. HPLC 체류 시간: 1.08 분 (컬럼 A).
화합물 (16e), X = SCH2CH2CH3, R = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-프로필티오-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (m, 2H), 7.45 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 4.90-3.00 (m, 9H), 1.81 (b, 2H), 1.30 (m, 6H). MS m/z: (M+H)+C24H27N4O4S에 대한 계산치: 467.18; 실측치 467.14. HPLC 체류 시간: 1.30 분 (컬럼 A).
화합물 (16h), X = NHMe, R = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N-[(4-메틸아미노-7-옥시드-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H24N504의 계산치: 422.18; 실측치 422.09. HPLC 체류 시간: 1.19 분 (컬럼 A).
10) N-옥시드의 환원 (식 12, 반응식 6)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (17a)의 제조 : 48 mg의 조 16a를 30 ml 의 에틸 아세테이트에 실온에서 현탁시켰다. 1 ml의 PCl3를 첨가하고, 반응 혼합물을 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 2N NaOH 용액에 조심스럽게 부었다. 유기층을 분리한 후, 수층을 EtOAc (6 x 80 ml)로 추출했다. 유기층을 모으고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고 이를 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템를 이용하여 정제하여 38 mg의 화합물 (17a)를 얻었다.
하기 부구조를 가진 화합물 (17)의 특성:
화합물 (17a), R = Ome, X = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-(4-메톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.21 (m, 1 H), 7.47 (s, 5H), 6.90 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 4.71-3.13 (m, 10H), 1.26 (b, 3H) ;13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 185.3, 172.0, 167.2, 161.2, 150.7, 146.6, 135.5, 134.8, 129.9, 128.3, 126.7, 112.8, 106.9, 100.6, 54.9, 50.2, 48.1, 45.1, 14.5, 13.8. MS m/z: (M+H)+C22H23N4O4에 대한 계산치: 407.17; 실측치 407.19. HPLC 체류 시간: 1.00 분 (컬럼 A).
화합물 (17d), R = Ome, X = (S)-Me, (S)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-(4-메톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H23N4O4에 대한 계산치: 407.17; 실측치 407.03.
화합물 (17e), R = Ome, X = Me, N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7- 아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H23N404에 대한 계산치: 407.17; 실측치 407.03.
화합물 (17b), R = OCH2CF3, X = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 :1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 4.90-3.00 (m, 9H), 1.29 (b, 3H) ;13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 185.7, 174.0, 168.3, 162.0, 151.0, 146.1, 138.5, 136.4, 131.4, 130.0, 128.2, 114.8, 109.5, 103.6,67.2, 66.9, 52.0, 47.0, 16.4, 15.3. MS m/z: (M+H)+C23H22F3N4O4에 대한 계산치: 475.16; 실측치 475.23. HPLC 체류 시간: 1.22 분 (컬럼 A).
화합물 (17c), R = OCH(CH3)2, X = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-(1-메틸에톡시)-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 5.20-3.00 (m, 8H), 1.51 (b, 6H), 1.22 (b, 3H) ;13C NMR (125 MHz,CD3OD) δ 185.4, 173.6, 167.9, 166.1, 145.3, 141.4, 138.2, 136.4, 131.5, 129.7, 128.2, 113.9, 111.4, 104.0, 75.5. 54.4, 53.7, 51.8, 46.9, 22.1, 16.4, 15.3. MS m/z: (M+H)+C24H27N4O4에 대한 계산치: 435.20; 실측치 435.20. HPLC 체류 시간: 1.15 분 (컬럼 A).
화합물 (17m), R = OCH2CH3, X = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-에톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C23H25N4O4에 대한 계산치: 421.19; 실측치 421.13. HPLC 체류 시간: 1.13 분 (컬럼 A).
화합물 (17g), R = SCH2CH2CH3, X = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-프로필티오-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C24H27N4O4S에 대한 계산치: 451.18; 실측치 451.13. HPLC 체류 시간: 1.50 분 (컬럼 A).
화합물 (17h), R = NHMe, X = (R)-Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메틸아미노-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H24N5O3에 대한 계산치: 406.19; 실측치 406.03. HPLC 체류 시간: 1.19 분 (컬럼 A).
화합물 (18a)의 특성
화합물 (18a), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-니트로-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 :1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 5H), 4.90-3.00 (m, 7H), 1.30 (b, 3H);13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 184.1, 172.1, 165.6, 151.9, 149.6, 145.5, 139.4, 134.8, 129.7, 128.4, 126.7, 111.6, 111.2, 107.4, 53.7, 48.4, 45.9, 15.0, 13.7. MS m/z: (M+H)+C21H20N5O5에 대한 계산치: 422.15; 실측치 422.09. HPLC 체류 시간: 1.49 분 (컬럼 B).
11) 니트로기의 히드록실아민기로의 환원 (식 14, 반응식 6)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-히드록실아미노-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (19a)의 제조: 10 mg의 Pd (활성탄소상 10%)을 메탄올(10 ml)중의 화합물 (18a) (48 mg, 0.11 mmol)의 용액에 수소 분위기하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 8 시간 동안 교반했다. 여과 후, 여과액을 진공 농축시켜 잔류물을 얻고 이를 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 화합물 (19a) (7.9 mg, 17%)를 얻었다.
화합물 (19a)의 특성:
화합물 (19a), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-히드록실아미노-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H22N5O4에 대한 계산치: 408.17; 실측치 408.21. HPLC 체류 시간: 1.03 분 (컬럼 A).
12) 니트로의 아민기로의 환원 (식 15, 반응식 6)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-아미노-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (20a)의 제조: 114 mg의 Na2S.2H2O (1 mmol)을 MeOH (5 ml)및 H2O (5 ml)중의 화합물 (18a) (20 mg, 0.048mmol)의 용액에 첨가했다.
반응 혼합물을 8 시간 동안 환류하에서 가열했다. 냉각후, 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔류물을 얻고 이를 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템를 이용하여 정제하여 4 mg의 화합물 (20a) (21.3%)를 얻었다.
화합물 (20a)의 특성:
화합물 (20a), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-아미노-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 :1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.47 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 4.90-3.00 (m, 7H), 1.30 (b, 3H). MS m/z: (M+H)+C21H22N503에 대한 계산치: 392.17; 실측치 392.14. HPLC 체류 시간: 0.96 분 (컬럼 A).
13) 1번 위치에서의 질소원자의 알킬화 반응 (식 16, 반응식 7)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(1-메틸-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (21a)의 제조 : NaH (2 mg, 60% 순도, 0.05 mmol)를 DMF 중 화합물 (5a) (10 mg, 0.027 mmol)의 용액에 첨가했다. 30 분 후, MeI (5 mg, 0.035 mmol)를 시린지로혼합물에 주입했다. 반응 혼합물을 상온에서 8 시간 동안 교반하고 메탄올로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트 (2 ml) 및 H20 (2 ml)간에 분배했다. 수상을 EtOAc (3 x 2 ml)로 추출했다. 유기상을 모아, 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 농축하여 조 생성물을 얻고 이를 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템를 이용하여 정제하여 화합물 (21a) (2.5 mg, 24%)를 얻었다.
하기 부구조를 갖는 화합물 (21)의 특성:
화합물 (21a), R = Me, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(1-메틸-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (b, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.47 (m, 6H), 4.90-3.00 (m, 7H), 3.96 (s, 3H), 1.28 (b, 3H). MS m/z: (M+Na)+C22H22N403Na에 대한 계산치: 413.16; 실측치 413.15. HPLC 체류 시간: 1.47 분 (컬럼 B).
화합물 (21b), R = CH2-CH=CH2, (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(1-알릴-7- 아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.37 (m, 3H), 7.44(m, 6H), 6.08 (m, 1 H), 5.22-3.06 (m, 11 H), 1.27 (m, 3H);13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 184.2, 184.1, 170.8, 165.0, 146.7, 143.5, 137.9, 133.8, 131.4, 129.2, 128.8, 127.3, 125.6, 117.9, 117.4, 116.3, 110.3, 50.4, 49.7, 49.1, 45.7, 44.0, 41.0, 39.6, 34.8, 14.0, 12.8. MS m/z: (M+H)+C24H25N4O3에 대한 계산치: 417.19; 실측치 417.11. HPLC 체류 시간: 1.43 분 (컬럼 A).
14) 할리드로부터 기전이 반응 (식 18, 반응식 8)
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-디메틸아미노-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (27c)의 제조: 화합물 (5u) (50 mg) 및 4 ml 의 디메틸아민 (물 중 40%)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 150℃로 18 시간 동안 가열했다. 그 후 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템를 이용하여 정제하여 10mg의 화합물 (27c)를 얻었다.
화합물 (27c)의 특성:
화합물 (27c), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-디메틸아미노-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z (M+H)+: C23H26N5O3에 대한 계산치: 420.20, 실측치 420.16. HPLC 체류 시간: 1.13 분 (컬럼 A).
15) 벤조일 부분의 변형 (식 26, 반응식 11)
벤조일 아미드의 가수분해, (R)-2-메틸-N-[(4-메톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (31a)의 제조: 화합물 (17a) (0.9 g) 및 KOH (2.0 g)를 EtOH (15 ml) 및 물 (15 ml)의 용액 중에 혼합시켰다. 반응을 48 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 결과물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc / Et3N = 100:1 에서 3:1)로 정제하여 0.6 g의 화합물 (31a)를 얻었다.
화합물 (31a)의 특성:
화합물 (31a), (R)-2-메틸-N-[(4-메톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C15H19N4O3에 대한 계산치: 303.15, 실측치 303.09. HPLC 체류시간: 0.29 분 (컬럼 A).
디아미드 생성: (R)-N-(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (5n): 아민 (31a) (0.15 g), 4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤조산 (0.12 g), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT) (0.15 g) 및 후니그 염기 (0.5 ml)를 5 ml 의 DMF와 합쳤다. 그 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템으로 정제하여 10 mg 의 화합물 (5n)을 얻었다.
화합물 (5n)의 특성:
화합물 (5n), (R)-N-(4-아지도-2,3,5,6-테트라-플루오로벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H18F4N7O4에 대한 계산치: 520.14, 실측치 520.05. HPLC 체류 시간: 1.42 분 (컬럼 A).
화합물 (5af), Ar = 4,5-디브로모페닐, (R)-N-(3,5-디브로모벤질)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C22H21Br2N4O4에 대한 계산치: 562.99, 실측치 562.99. HPLC 체류 시간: 1.54 분 (컬럼 A).
화합물 (5ag), Ar = 4-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일]페닐, (R)-N-[4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤질]-3-메틸-N'-[(4-메톡시-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C24H22F3N604에 대한 계산치: 515.17, 실측치 515.02. HPLC 체류 시간: 1.55 분 (컬럼 A).
신규식 :
(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-히드록실-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5ah)의 제조: 조화합물 (17a) (100 mg) 및 과량의 TMSI (0.25 ml)을 CHCl3중에서 혼합했다. 반응 혼합물을 6 일간 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 생성물을 시마츠 자동화 제조용 HPLC 시스템으로 정제하여 화합물 (5ah) 4.4 mg을 얻었다.
화합물 (5ah)의 특성:
화합물 (5ah), (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-히드록실-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)+C21H21N404에 대한 계산치: 393.16; 실측치 393.11. HPLC 체류 시간: 1.46 분 (컬럼 B).
화합물 (39)의 합성에 유용한 별법
5,7-디브로모-4-메톡시-7-아자인돌 (36) 의 제조: 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.85 M, 97.7 mL, 83.0 mmol)을 -75℃에서 30 분에 걸쳐 THF (160 mL) 중의 2,6-디브로모-3-메톡시-5-니트로피리딘 (7.4 g, 23.7 mmol)의 교반 중인 용액에 첨가했다. 그 용액을 -75℃에서 1시간 동안, -20℃에서 밤새 교반하고, -75℃로 재냉각하고, NH4Cl 포화 수용액 (~100 mL)으로 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 덥혀지도록 방치하고, 염수 (~100 mL)로 세척하고, Et2O (150 mL) 및 CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출했다. 유기상을 모아 건조 (MgSO4)하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 담황색 고체인 5,7-디브로모-4-메톡시-7-아자인돌 (36) (1.10 g, 3.60 mmol, 15%)을 얻었다.
(36)의 특성:1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.73 (br s, 1 H), 7.41 (dd, J = 3.1, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.1, 2.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) 146.6, 133.7, 128.8, 127.5, 120.2, 115.6, 101.9, 60.7. MS m/z(M+H)+C8H7Br2N2O에 대한 계산치: 304.88; 실측치 304.88. HPLC 체류 시간: 1.31 분 (컬럼 A).
4-메톡시-7-아자인돌 (37)의 제조 : EtOH중의 5,7-디브로모-4-메톡시-7-아자인돌 (36) (680 mg, 2.22 mmol), 5% Pd/C (350 mg, 0.17 mmol) 및 히드라진 (2.5 mL, 80 mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류하여 가열했다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 방치하고, 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축했다. NH40H 수용액 (H2O중 11%, 45 mL)을 잔류물에 첨가하고 그 용액을 CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출했다. 유기상을 모아 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켜 4-메톡시-7-아자인돌 (37) (290 mg, 1.95 mmol, 88%)을 오렌지색 고체로 얻었다.
(37)의 특성:1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.61 (br s, 1 H), 8.52 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H). MS m/z (M+H)+C8H9N2O에 대한 계산치: 149.06; 실측치 148.99. HPLC 체류 시간: 0.61 분 (컬럼 A).
(38)의 제조: 알루미늄 트리클로라이드 (67 mg, 0.50 mmol)를 CH2Cl2(2 mL)중의 4-메톡시-6-아자인돌 (15 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고 상온에서 30분간 교반했다. 메틸 클로로옥사테이트 (0.020 mL, 0.21 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응을 MeOH (0.20 mL)로 중단시키고, 5 시간 동안 교반시키고여과했다 (CH2Cl2로 플러싱). 여과액을 NH40Ac (2 x 10 mL) 포화 수용액 및 H20 (10 mL)로 세척하고 농축시켜 (38) (5 mg)을 황색 고체로 얻었다.
(38)의 특성:1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H). MS m/z (M+H)+C11H10N204에 대한 계산치: 235.06; 실측치 234.96. HPLC 체류 시간: 0.63 분 (컬럼 A).
N-벤조일-N'-[(2-카르복스알데히드-피롤-4-일)-옥소아세틸]-피페라진 (41)의 제조 : 25 mL의 KOH (H2O중 3.56 M, 88.8 mmol) 및 EtOH (400 mL) 중의 에틸 4-옥소아세틸-2-피롤카르복스알데히드 (40) (17.0 g, 87.1 mmol)를 2 시간 동안 교반했다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 모으고, EtOH (~30 mL) 및 Et20 (~30 mL)로 세척하고 고진공에서 건조하여 15.9 g의 포타슘 2-피롤카르복스알데히드-4-옥소아세테이트를 백색 고체로 얻었고 이를 더 이상 정제없이 사용했다. DMF (50 mL) 중의 포타슘 2-피롤카르복스알데히드-4-옥소아세테이트 (3.96 g, 19.3 mmol), N-벤조일피페라진 히드로클로라이드 (4.54 g, 19.7 mmol), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (5.88 g, 19.7 mmol) 및 트리에틸아민 (3.2 mL, 23 mmol)의 용액을 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H20 (300 mL) 내로 여과하고, CH2Cl2(3 x 200 mL)로 추출하고, 유기층을 모아 회전증발기로 CH2Cl2를 제거하여 농축했다. 조 물질 (여전히 DMF중의)을 H2O (200 mL)로 희석하고 48 시간 동안재결정되도록 놔두었다. 고체를 여과하여 모으고 고진공하에서 건조(P205)하여 N-벤조일-N'-[(2-카르복스알데히드-피롤-4-일)-옥소아세틸]-피페라진 (41) (3.3 g, 9.7 mmol, 두단계를 거쳐 45%)을 담황색 고체로 얻었다. 더 이상의 정제는 필요없었다.
(41)의 특성:1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.79 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51-7.34 (m, 6H), 4.05-3.35 (m, 8H). MS m/z (M+H)+C18H18N3O4에 대한 계산치: 340.12; 실측치 340.11. HPLC 체류 시간: 1.04 분 (컬럼 A).
(42)의 제조 : N-벤조일-N'-[(2-카르복스알데히드-피롤-4-일)-옥소아세틸]-피페라진 (41) (3.3 g, 9.7 mmol)을 15 분간 EtOH (100 mL)중에서 슬러리 상태로 교반하고, 0℃로 냉각하고, 글리신 메틸 에스테르 염산염 (3.66 g, 29.2 mmol), 트리에틸아민 (1.50 mL, 11 mmol) 및 소듐 시아노보로히드리드 (672 mg, 10.7 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 덥혀지도록 놔두고, 24 시간 동안 교반하고, 얼음(~400 mL)에 부었다. 그 용액을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고, 모은 유기상을 염수(300 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 감압 농축시켰다. 잔류물을 제조용 박막 크로마토그래피 (SiO2, 9 : 1 EtOAc/MeOH, Rf = 0.2)로 정제하여 (42) (2.4 g, 5.8 mmol, 60%)를 백색 고체로 얻었다.
(42)의 특성:1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.33 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.58-7.32 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 3.90-3.35 (m, 8H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.40 (s, 2H). MS m/z (M+H)+C21H25N405에 대한 계산치: 413.17; 실측치 413.17. HPLC 체류 시간: 0.84 분 (컬럼 A).
(43)의 제조: MeOH (6 mL) 및 H20 (6 mL) 중의 메틸 에스테르 (42) (485 mg, 1.17 mmol) 및 K2CO3(325 mg, 2.35 mmol)를 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진한 HCl(0.40 mL)로 반응 중단시키고 고진공하에서 농축했다. 고체 잔류물의 일부(200 mg, 0.37 mmol)를 교반 중인 메탄설폰산(4.0 g, 42 mmol) 중의 P205(400 mg, 1.4 mmol)의 용액 (이미 110℃에서 45분간 함께 교반하고 있었음)에 110℃에서 첨가하고 15 분간 교반했다. 반응 혼합물을 분쇄한 얼음(~20 g)에 붓고, 1 시간 동안 교반시키고, K2CO3(5.0 g, 38 mmol)로 염기화하고, CH2Cl2(20 mL) 및 벤조일 클로라이드 (1.0 mL, 8.5 mmol)로 희석하고 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하고, 모은 유기상을 건조(Na2SO4) 및 감압농축했다. 잔류물을 제조용 박막 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc, Rf= 0.5)로 정제하여 (43) (101 mg, 0.21 mmol, 57%)을 회백색 고체로 얻었다.
(43)의 특성: MS m/z (M+H)+C27H24N4O5에 대한 계산치: 485.17; 실측치 485.07. HPLC 체류 시간: 1.15 분 (컬럼 A).
(39)의 제조. R = OMe, N-(벤조일)-N'-[(4-메톡시-6- 아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 :
딘-스타크 트랩이 부착된 플라스크 내에서 p-톨루엔술폰산 수화물 (55 mg, 0.29 mmol) 및 벤젠 (5 mL)을 1 시간 동안 환류시키며 가열했다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 2,2-디메톡시프로판 (0.10 mL, 0.81 mmol) 및 43 (46 mg, 0.095 mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, CH2Cl2(2 mL)로 희석하고, 30 분간 교반하고 테트라클로로벤조퀴논 (150 mg, 0.61 mmol)으로 산화시키고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 5% NaOH 수용액(20 mL)에 붓고 CH2Cl2(3 x 25 mL)로 추출했다. 모은 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 감압 농축했다. 잔류물을 제조용 박막 크로마토그래피 (Et2O)를 하고, 기준선 물질을 추출하고, 다시 제조용 박막 크로마토그래피 (SiO2, 9:1 EtOAc/MeOH, Rf= 0.15)를 하여 백색 고체로서 39 (3 mg, 0.008 mmol, 6%)를 얻었다.
화합물 (39), R = OMe, N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-메톡시-6- 아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:
(39)의 특성:1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.53-7.38 (m, 5H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.42 (m, 8H). MS m/z (M+H)+C21H23N4O5에 대한 계산치: 393.15; 실측치 393.13. HPLC 체류 시간: 0.85 분 (컬럼 A).
N-(벤조일)-N'-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5av) 및 (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5av')의 제조
2-클로로-5-플루오로-3-니트로 피리딘이 마르파 (Marfat) 등의 참고문헌 59의 실시예 5B의 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 주의히야 한다. 하기 반응식은 이 방법의 수율을 높이는 몇가지 세부 사항을 제공한다. 반응식 (1)의 바톨리(Bartoli) 화학이 하기에 상세히 기재한 아자 인돌 (1zz)를 제조하기 위해사용되었다.
화합물(zz1') (1.2g, 0.01 mol)를 상온에서 2.7 ml의 황산에 녹였다. 미리 혼합된 발연 질산(1ml) 및 황산을 5-10℃에서 화합물 zz1'의 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 85℃까지 1 시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각시키고 얼음 (20g)에 부었다. 황색 고체 생성물 (zz2')를 여과를 통해 모으고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조하여, 1.01 g의 화합물(zz2')을 얻었다.
화합물(zz2') (500mg, 3.16mmol)를 상온에서 옥시염화 인 (1.7ml, 18.9mmol) 및 DMF (촉매)에 녹였다. 5 시간 동안 110℃로 가열하고, 과량의 POC13를 진공으로 제거했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CHCl3, 100%)하여 176mg의 생성물(zz3')을 얻었다.
화합물 (zz3') (140mg, 0.79mmol)를 THF (5ml) 중에 녹이고, N2하에서 -78℃까지 냉각했다. 비닐 마그네슘 브로마이드 (에테르 중 1.0M, 1.2ml)를 적가했다. 적가가 끝난 후, 반응 혼합물을 약 15 시간 동안 -20℃로 유지했다. 반응을 포화NH4Cl로 중단시키고, EtOAc로 추출했다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축 및 크로마토그래피하여 약 130mg의 화합물(1zz)를 얻었다.
반응식 (3)의 화학은 6-아자 고리를 갖고 R2= F 및 R4= Cl인, 일반 화학식 5에 해당하는 유도체를 제공했다. 특히, 본원에 기재된 전형적인 조건을 사용한 2-클로로-5-플루오로-3-니트로 피리딘과 3당량의 비닐 마그네슘 브로마이드와의 반응에 의하면 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌을 고수율로 얻을 것이다. 주위 온도에서 교반하는 디클로로메탄 중의 알루미늄 트리클로라이드의 용액에 이 화합물을 첨가하고 30분 후에 클로로메틸 또는 클로로에틸 옥살레이트를 첨가하여 에스테르를 만들었다. 본원의 표준 방법에서와 같이 KOH로 가수분해하여 산 염을 얻고, 이를 본원에 기재된 표준 조건하에서, DEPBT의 존재하에서 피페라진 (4)(예를 들면, 1-벤조일 피페라진)과 반응시켜 상기한 화합물(5)를 얻었다. 벤조일 피페라진을 갖는 화합물은 N-(벤조일)-N'-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진이고, 화합물 (5av)이다. (R)-메틸 벤조일 피페라진을 갖는 화합물은 (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5av')이고, 화합물 (5av')이다.
N-(벤조일)-N'-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5av) 및 (R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (5av')의 특성
1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (bs, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H).
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 415, RT = 1.247.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.42 (s, 1/2H), 8.37 (s, 1/2H), 8.03 (s, 1H), 7.71~7.45 (m, 5H), 4.72~3.05 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 3H).
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 429, RT = 1.297.
LC/MS 컬럼: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50mm. 최초 %B = 0, 최종 %B = 100, 구배 시간 = 2 분, 유속 = 5 ml/min. 파장 = 220nm. 용매 A = 10% MeOH - 90% H20 - 0.1% TFA. 용매 B = 90% MeOH - 10% H20 - 0.1% TFA.
유사하게 화합물 (5ay), (5az), (5abc) 및 (5abd)가 제조될 수 있다:
(5ay)N-(벤조일)-N'-[(4-플루오로-7-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진
(5az)N-(벤조일)-N'-[(4-플루오로-7-(N-메틸-카르복스아미도)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진.
(5abc)(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-메톡시-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진
(5abd)(R)-N-(벤조일)-3-메틸-N'-[(7-(N-메틸-카르복스아미도)-4-아자인돌- 3-일)-옥소아세틸]-피페라진.
본 발명의 화합물은 통상적인 비독성 제약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 포함하는 복용 단위 조성물로, 경구, 비경구 (피하 주사, 정맥 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함함), 흡입 분무에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라, HIV 감염 및 AIDS와 같은 바이러스성 감염을 치료하기 위한 제약 조성물 및 그 치료방법을 또한 제공한다. 그 치료는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 경구-투여 가능한 현탁액 또는 정제; 비 분무제, 멸균 주사 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 좌약의 형태일 수 있다.
현탁물로서 경구 투여되는 경우, 이러한 조성물은 제약 조성물 분야에서 공지의 기술에 따라 제조되고, 부피를 부여하기 위한 미세결정성 셀룰로오스, 현탁제로서 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 점도 증강제로서 메틸셀룰로오스 및 해당 분야에서 공지인 감미제/향미제를 포함할 수 있다. 속방형 (immediate release) 정제로서, 이러한 조성물들은 미세 결정성 셀룰로오스 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 및(또는) 해당 분야에서 공지인 다른 부형제, 결합제, 증량제 (extender), 붕해제, 희석제 및 윤활제를 포함할 수 있다.
주사용 용액 또는 현탁액은 마니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화 나트륨 용액과 같은 적절한 비독성, 비경구적으로 허용될 수 있는 희석제 또는 용매, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 멸균, 무자극성, 비휘발성 오일 및 올레산을 포함하는 지방산과 같은 적절한 분산 또는 습윤 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 조제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 사람에게 경구로 1 내지 100mg/kg 체중의 용량 범위에서 분할투약으로 투여될 수 있다. 바람직한 용량 범위는 경구, 분할 투약으로 1 내지 10mg/kg 체중이다. 다른 바람직한 용량 범위는 경구, 분할 투약으로 1 내지 20mg/kg 체중이다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 복용 빈도는 가변적이고, 사용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성, 작용 시간, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 음식물, 투약 방법 및 시간, 배설율, 약물 조합, 특정 상태의 심각성 및 환자가 겪어온 치료이력을 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다.
약어 또는 다른 명칭
TFA 트리플루오로아세트산
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
Ether 디에틸에테르
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
Ac 아세틸
Bz 벤조일
Me 메틸
Et 에틸
Pr 프로필
Py 피리딘
후니그 염기 N,N-디이소프로필에틸아민
DEPBT 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온
DEPC 디에틸 시아노포스페이트
DMP 2,2-디메톡시프로판
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
아자인돌 1H-피롤로-피리딘
4-아자인돌 1H-피롤로[3,2-b]피리딘
5-아자인돌 1H-피롤로[3,2-c]피리딘
6-아자인돌 1H-피롤로[2,3-c]피리딘
7-아자인돌 1H-피롤로[2,3-b]피리딘

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    는로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4는 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C2-C6알키닐, 할로겐, CN, 페닐, 니트로, OC(O)R15, C(O)R15, C(O)OR16, C(O)NR17R18, OR19, SR20및 NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R15는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐 및 C4-C6시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R16, R19및 R20은 각각 H, C1-C6알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R16, R19또는 R20이 결합된 산소 또는 황에 대한 결합 지점이 아님);
    R17및 R18은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R17및 R18이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
    R21및 R22는 각각 H, OH, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C5-C6시클로알케닐, C3-C6알키닐 및 C(O)R23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R21및 R22이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
    R23은 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (O)m(여기서, m은 0 또는 1임)이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R6은 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C4-C6시클로알케닐, C(O)R24, C(O)OR25, C(O)NR26R27, C3-C6알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R6이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
    R24는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R25가 결합된 산소에 대한 결합 지점이 아님);
    R26및 R27은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C5-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알케닐, C5-C6시클로알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R26및 R27이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
    R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C2-C6알키닐, CR28R29OR30, C(O)R31, CR32(OR33)OR34, CR35NR36R37, C(O)OR38, C(O)NR39R40, CR41R42F, CR43F2및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R28, R29, R30, R31, R32, R35, R41, R42및 R43은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C2-C6알키닐 및 C(O)R44로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R33, R34및 R38은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R34및 R38이 결합된 산소에 대한 결합 지점이 아님);
    R36및 R37은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R36및 R37이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
    R39및 R40은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R39및 R40이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
    R44는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar은로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, C1, C2, C3, D1, D2및 D3는 각각 H, CN, 할로겐, NO2, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C2-C6알키닐, OR45, NR46R47, SR48, N3및 CH(-N=N-)-CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R45는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R45가 결합된 산소에 대한 결합 지점이 아님);
    R46및 R47은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, C5-C6시클로알케닐, C3-C6알키닐 및 C(O)R50으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C5-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R46및 R47이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님);
    R48은 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C4-C6시클로알케닐, C3-C6알키닐 및 C(O)R49로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R48이 결합된 황에 대한 결합 지점이 아님);
    R49는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    R50은 H, C1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
  2. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h, 5i 및 5ai로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 5j, 5k 및 5l로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기의 화학식 5m을 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 8a, 15a, 16a, 16d 및 16e로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 9a, 9b, 10a, 11a, 11b, 11c, 12a, 14a, 17a-17f, 18a, 19a 및 20a로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    화합물 # R2 R4 R14 9a Cl H (R)-Me 9b H Cl (R)-Me 10a NO2 F (R)-Me 11a H(R4= Me일 때), Me(R4= H일 때) Me(R2= H일 때), H(R2= Me일 때) (R)-Me 11b H(R4= Ph일 때), Ph(R4= H일 때) Ph(R2= H일 때), H(R2= Ph일 때) (R)-Me 11c H(R4= 비닐일 때), 비닐(R4= H일 때) 비닐(R2= H일 때), H(R2= 비닐일 때) (R)-Me 12a H CN (R)-Me 14a H OH (R)-Me 17a OMe H (R)-Me 17d OMe H (S)-Me 17e OMe H Me 17b OCH2CF3 H (R)-Me 17c O-i-Pr H (R)-Me 17f H PrS (R)-Me 18a NO2 H (R)-Me 19a NHOH H (R)-Me 20a NH2 H (R)-Me
  7. 제6항에 있어서, R2가 -OMe이고, R4가 수소이고, R14가 (R)-메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 13a, 21a 및 21b로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R2, R3및 R4가 각각 H, -OCH3, -OCH2CF3, -OiPr, -OnPr, 할로겐, CN, NO2, C1-C6알킬, NHOH, NH2, Ph, SR20및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, n이 2이고, R1이 H, C1-C6알킬 및 CH2CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, R5가 (O)m(여기서, m은 0임)인 화합물 또는 그의 제약학적으로허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 CH3(단, R7-R14기 중의 하나 또는 2개는 CH3이고, R7-R14기 중 나머지는 H임)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, C1, C2, C3, D1, D2및 D3기 중의 하나가 수소, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, C1, C2, C3, D1, D2및 D3기 중 나머지가 수소인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    (상기 식에서,
    R2는 H, -OCH3, -OCH2CF3, -OPr, 할로겐, CN, NO2및 NHOH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 H, 할로겐, CN 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R14는 CH3또는 H임)
  14. 제1항에 있어서, R4가 OH, CN, 할로겐, -OCOCH3및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    (상기 식에서,
    R2는 H, F, Cl, Br, OMe, CN 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C5-C6시클로알케닐, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)NHEt, 페닐 및 -C(O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    n은 2이고,
    R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 CH3(단, R8-R14기 중의 0-2개는 CH3일 수 있고, R8-R14기 중 나머지는 H임)이며,
    R6은 H 또는 CH3임)
  16. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 5p, 5r, 5s, 5q, 5t, 5u, 5v 및 27c로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는염.
    (상기 식에서,
    R4는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C5-C6시클로알케닐, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)NHEt, 페닐 및 -C(O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    n은 2이고,
    R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 CH3(단, R8,R9, R10, R11, R12, R13및 R14기 중의 0-2개는 CH3일 수 있고, R8,R9, R10, R11, R12, R13및 R14기 중 나머지는 H임)이며,
    R6은 H 또는 CH3임)
  18. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 5w, 5x, 5y, 5z 및 5ak로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  19. 제15항에 있어서, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14가 H이고, R2가 -OMe인 화합물.
  20. 제15항에 있어서, R2, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14가 H인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는염.
    (상기 식에서,
    R2는 H, F, Cl, Br, OMe, CN 또는 OH이고,
    R4는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C5-C6시클로알케닐, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)NHEt, 페닐 또는 -C(O)CH3이고,
    n은 2이고,
    R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 CH3(단, 이 치환기 중의 2개 이하는 메틸일 수 있음)이고,
    R1은 수소이고,
    R5는 비치환되며,
    R6은 수소 또는 메틸임)
  22. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는염.
    (상기 식에서,
    R2는 H, -OCH3, -OCH2CF3, -OPr, 할로겐, CN, NO2또는 NHOH이고,
    R4는 H, 할로겐, -CN 또는 히드록시이고,
    R7-R14중의 하나 또는 2개는 메틸이고, 그 나머지는 수소이고,
    n은 2이고,
    R1은 수소이고,
    R5는 (O)m(여기서, m은 0임)이며,
    R6은 수소, 메틸 또는 알릴임)
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물(그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함함)의 항바이러스 유효량을 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, (a) AIDS 항바이러스제, (b) 항감염제, (c) 면역조절제 및(d) HIV 유입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS 치료제의 항바이러스 유효량을 부가적으로 포함하는, HIV에 의한 감염을 치료하는데 유용한 제약 조성물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물(그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함함)의 항바이러스 유효량을 바이러스에 감염된 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 항바이러스 유효량을 AIDS 항바이러스제, 항감염제, 면역조절제 및 HIV 유입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS 치료제의 항바이러스 유효량과 함께 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 바이러스가 HIV인 방법.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
CN100384423C (zh) * 2001-02-02 2008-04-30 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 取代的氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性
US20030207910A1 (en) * 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
EP1476163A4 (en) * 2002-02-23 2009-05-27 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR TREATING HIV INFECTION BY PREVENTING INTERACTION OF CD4 AND GP120
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
CN1953985B (zh) * 2004-03-15 2010-06-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 哌嗪和取代的哌啶抗病毒药物的前药
US20050252408A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-17 Richardson H W Particulate wood preservative and method for producing same
CA2569887A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Glaxo Group Limited Pyrrolopyridine derivatives
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7183284B2 (en) * 2004-12-29 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents
US7601715B2 (en) 2005-06-22 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
KR20080035653A (ko) 2005-07-22 2008-04-23 프로제닉스 파머슈티컬스, 인코포레이티드 Ｈｉｖ―１ 감염 환자에서 바이러스 부하를 감소시키는방법
US7598380B2 (en) 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
JP5371969B2 (ja) * 2007-06-18 2013-12-18 サノフイ Ｐ２ｙ１２拮抗薬としてのピロール誘導体
NZ582772A (en) 2007-07-17 2012-06-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009011912A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Bristol-Myers Squibb Company A composition for treating hiv comprising virus-like particles
WO2009095162A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Sanofi-Aventis Cyclic azaindole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN102143739B (zh) * 2008-09-04 2014-12-17 百时美施贵宝公司 用于最优化传递hiv附着抑制剂的稳定的药用组合物
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
MX2012005284A (es) 2009-11-06 2012-06-28 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello.
WO2012075235A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
ES2636312T3 (es) 2011-04-12 2017-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH
ES2609579T3 (es) 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
US8835454B2 (en) 2011-08-29 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Fused bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors
WO2013138436A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN102746295B (zh) * 2012-06-20 2014-10-15 上海阿达玛斯试剂有限公司 4位取代-7-氮杂吲哚的制备方法
ES2616432T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH
EP2895471B1 (en) 2012-08-09 2016-11-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors
CN109528749B (zh) * 2017-09-22 2023-04-28 上海交通大学医学院附属瑞金医院 长链非编码rna-h19在制备治疗垂体瘤药物中的用途
MX2023003995A (es) 2020-10-05 2023-06-12 Enliven Inc Compuestos de 5-y 6-azaindol para la inhibicion de tirosina cinasas bcr-abl.
CN112430223B (zh) * 2020-11-24 2022-11-25 中国人民解放军海军军医大学 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及其应用

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Publication number Publication date
HU229992B1 (en) 2015-04-28
KR100496574B1 (ko) 2005-06-22
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