JP5727793B2 - 環状アザインドール−3−カルボキサミド、その製造および医薬としてのその使用 - Google Patents
環状アザインドール−3−カルボキサミド、その製造および医薬としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
Aは、O、S、N((C1−C4)−アルキル)及びC(Ra)2から選択され;
Raは、水素、フッ素及び(C1−C4)−アルキル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてよいか、又は二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C8)−アルキル基である]から選択され;
Rは、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−CuH2u−、R1−NH−CO−CuH2u−及び(C1−C4)−アルキル−O−[ここで、すべての基Rは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
R1は、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
R10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−CO−から選択され;
R20は、フェニル及びヘテロアリール[フェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
R40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ニトロ、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−CO−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−、((C1−C4)−アルキル)−NH−CO−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−CO−、シアノ、HO−S(O)2−、H2N−S(O)2−、((C1−C4)−アルキル)−NH−S(O)2−及びジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−[ここで、すべての置換基R40は、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1、2又は3個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の5員又は6員のヘテロサイクリック(heterocyclic)基[ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は(C1−C4)−アルキル基を持っていてもよく、そしてここで、ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合している]であり;
mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1、2及び3から選択され;
p及びq[p及びqは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、2及び3から選択され;
u[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
v[ここで、数vは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、すべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある}
の化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物である。
(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−CH2−及び−CH2C(CH3)2−がある。1、2、3、4、5又は6個のフッ素原子を含んでもよい、フルオロ置換の二価のアルキル基の実例には、例えば、−CHF−、−CF2−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CF2−、−CF(CH3)−、−C(CF3)2−、−C(CH3)2−CF2−及び−CF2−C(CH3)2−がある。二価のアルキル基CuH2u中の数u、又は二価のアルキル基CvH2v中の数vが0(ゼロ)である場合は、この基に結合している二つの隣接する基が、互いに単結合を介して直接結合している。例えば、基R40が、基(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v(この基は、遊離結合を表しているCvH2v部分の隣の末端ライン(ハイフン)によって記号で表されているCvH2v部分を介して分子の残部と結合している)であり、そしてその中の数vが0である場合、この(C3−C7)−シクロアルキル基は、基R40を持っている炭素原子と単結合を介して直接結合している。本発明の一つの実施態様では、数vは、0及び1から選択される[ここで、数vは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]。
Aは、O、S、NCH3及びC(Ra)2から選択され;
Raは、水素、フッ素及びメチル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよいか、又は二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C5)−アルキル基である]から選択され;
Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−CuH2u−及びR1−NH−CO−CuH2u−[ここで、基Rは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
R1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
R10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−CO−から選択され;
R20は、フェニル及びヘテロアリール[これらは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
R30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
R40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−及びシアノ[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
基Y1、Y2、Y3及びY4の一つは、Nであり、そして他のものは、同一又は相異なる、基CH又はCR40であり;
ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択され;
mは、0、1及び2[数mは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1及び2から選択され;
pは2であり、そしてqは、2及び3から選択され;
uは、0、1及び2[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
vは、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基は、別途明示しない限り、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、任意の上記の化合物の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Iの化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物がある。
Aは、O、S及びC(Ra)2から選択され;
Raは、水素、フッ素及びメチル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよいか、又は二つの基Raは一緒になって二価の(C2−C5)−アルキル基である]から選択され;
Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−CuH2u−及びR1−NH−CO−CuH2u−[ここで、基Rは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
R1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
R10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−CO−から選択され;
R20は、フェニル[このフェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]であり;
R30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル及びフェニル[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニルは、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択される;
R40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
基Y1、Y2、Y3及びY4の一つは、Nであり、そして他のものは、同一又は相異なる基CH又はCR40であり;
mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1及び2から選択され;
p及びqは、2であり;
uは、0、1及び2[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
vは、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基は、別途明示しない限り、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、
任意の上記の化合物の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Iの化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物がある。
Aは、O及びC(Ra)2から選択され;
Raは水素であり;
Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びR1−NH−CO−CuH2u−[基Rは、すべて、互いに独立しており。そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
R1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
R10は水素であり;
R20は、フェニル[このフェニルは、場合により、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]であり;
R30は、(C5−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル及びフェニル[ここで、フェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−から選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
R40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
基Y1、Y2、Y3及びY4の一つは、Nであり、そして他のものは、同一又は相異なる基CH又はCR40であり;
nは、0、1及び2から選択され;
p及びqは、2であり;
uは、0、1及び2[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもある、
任意の上記の化合物の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Iの化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物がある。
保護された形か、又は、前駆体基の形で存在しうる。式IIIの化合物中の基X1は、ラジカル反応及び遷移金属触媒反応を含む、求核置換反応又は別のメカニズムタイプの反応を可能にする置換可能な基(substitutable group)であり、式IIの化合物中の5員環中の環窒素原子によるこうした置換可能な基、例えば、ハロゲン又はアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基あるいはホウ素含有基の置き換え(replacement of such a substitutable group by the ring nitrogen atom)を生じることになる。
(boron-containing group)又は対イオンとしてカリウムカチオンのようなカチオンを有している基BF3 -である]の化合物と反応させることにより、式VIIIの化合物におけるアザインドール環の1の位置に基R30を導入することによって得ることができる。式II及びIIIの化合物の反応に関して[例えば、パラジウム触媒及び銅触媒反応に関して]上記になされている説明は、式VIII及びIIIの化合物の反応に関し、同様に適応される。
り、そして、更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる。式XIIIの化合物中の基R50は、式X及びXIの化合物中の定義と同様である。式XIIの化合物中の基Aが、O、S又はN((C1−C4)−アルキル)である場合は、基X2は水素であり、そして式XIとXIIの化合物の反応は、求核置換反応である。このような場合、例えば、式IX、X及びXIIの化合物を含んで式Iの化合物の合成における出発化合物、中間体のすべてに一般に当てはまるように、X2が水素である式XIIの前記化合物は、また、塩の形で使用することもできる。
塩素、臭素又はヨウ素、又はベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基のような求核置換可能な脱離基(nucleophilically substitutable leaving group)である]。式XIの化合物のリチオ化(lithiation)及びそれに引き続くアルキル化は、通例、例えば、ヘキサン又はベンゼンのような炭化水素、THF又はジオキサンのようなエーテル、又は溶媒の混合物のような不活性な非プロトン性溶媒中、約−80℃〜約30℃の温度で行われる。
る有機溶媒の混合物中の過マンガン酸カリウムを加えて行うのが好都合である。
略語:
ACN アセトニトリル
B−OM−9−BBN B−メトキシ−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
HEP n−ヘプタン
MOH メタノール
NMM N−メチル−モルホリン
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
S−PHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
製造された化合物は、一般に、分光データ及びクロマトグラフィーデータ、特に質量分析(MS)及びHPLC保持時間(Rt;分単位)、によってキャラクタライズされた[これらは、組み合わせた分析HPLC/MSキャラクタリゼーション(LC/MS)、及び/又は核磁気共鳴(NMR)スペクトルによって得られた]。別段特定されていない限り、1H−NMRスペクトルは、500MHzで、溶媒としてDMSO−D6中で記録された。NMRキャラクタリゼ−ションでは、ピークの化学シフト δ(ppm)、水素原子の数及び多重度(s:一重線,d:二重線,dd:二重の二重線(double doublet),t:三重線,dt:二重の三重線(double triplet),q:四重線,m:多重線;br:ブロード)が与えれらる。MSキャラクタリゼーションでは、一般に、使用されるイオン化方法次第で形成された、分子イオンピーク(M,例えば、M+)又はイオンM+1(例えば、M+1+;プロトン化分子イオンM+H+)又はイオンM−17(例えば、M−17+;プロトン化分子イオン−H2O)のような関連イオンのピークの質量数(m/z)が与えられる。ほとんどの場合、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)であった。使用されたLC/MS方法の詳細は次の通りであった。
カラム:YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.3ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:5%A+95%B〜95%A+5%B(2.5分以内)、次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+。
カラム:YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:5%A+95%B〜95%A+5%B(3.4分以内)、次いで95%A+5%B(1.0分間);MSイオン化方法:ESI+。
カラム:YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.3ml/分;溶離剤A:ACN+0.08%ギ酸;溶離剤B:水+0.1%ギ酸;グラジエント:5%A+95%B〜95%A+5%B(2.5分以内)、次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+。
カラム:YMC J’sphere ODS H80,20×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:4%A+96%B〜95%A+5%B(2.0分以内),次いで95%A+5%B(0.4分間),次いで96%A+4%Bに(0.05分以内);MSイオン化方法:ESI+。
カラム:YMC J'sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.3ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:5%A+95%B(0.5分間),次いで95%A+5%Bに(3.0分以内),次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+。
カラム:YMC J'sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:2%A+98%B(1分間),次いで95%A+5%Bに(4分以内),次いで95%A+5%B(1.25分間);MSイオン化方法:ESI+。
カラム:YMC Pack Pro C18 RS,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.1%TFA;溶離剤B:水+0.1%TFA;グラジエント:5%A+95%B〜95%A+5%B(2.5分以内),次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+。
カラム: Waters XBridge C18,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:5%A+95%B(0.3分間),次いで95%A+5%Bに(3.2分以内),次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+。
カラム:YMC J'sphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:5%A+95%B(0.5分間),次いで95%A+5%Bに(3.0分以内),次いで95%A+5%B(0.5分間);MSイオン化方法:ESI+。
カラム:Luna C18,10×2mm,3μm;流速:1.1ml/分;溶離剤A:ACN+0.05%TFA;溶離剤B:水+0.05%TFA;グラジエント:7%A+93%B〜95%A+5%B(1.2分以内),次いで95%A+5%B(0.2分間);MSイオン化方法:ESI+。
カラム:Waters XBridge C18,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;溶離剤A:ACN+0.1%TFA;溶離剤B:水+0.08%TFA;グラジエント:3%A+97%B〜60%A+40%B(3.5分以内),次いで98%A+2%Bに(1.5分以内);MSイオン化方法:ESI+。
DMSO(24ml)中の4−アザインドール(1.20g,10.2mmol)、ヨウ化銅(I)(290mg,1.53mmol)、8−ヒドロキシキノリン(221mg,1.53mmol)及び炭酸カリウム(1.55g,11.2mmol)の混合物に、ヨードベンゼン(1.25ml,11.2mmol)を加えた。反応混合物を130℃で3時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、そして水酸化アンモニウム溶液(10%(水中))及びEAを加えた。有機層を分離し、塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートさせた(evaporated)。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(EA/HEP)、560mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 195。
tert−ブタノール(23ml)及び水(23ml)中の610mg(3.14mmol)の工程1の化合物の撹拌溶液に臭素(676μl,13.2mmol)を20分以内で滴下して加えた。引き続いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、pH値が約6.5〜7になるまで処理し、次いでEAを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下でエバポレートさせた。この結果生じた固形物をエタノール(45ml)中に溶解し、パラジウム・活性炭(668mg,628mmol,10%)を加え、そして反応混合物を室温で終夜水素化した(6バール H2)。混合物をセライトろ過し、そして溶媒を減圧下で除去すると、660mgの粗表題化合物が生じた。LC/MS (方法 LC4): m/z = 211。
DCM(3.5ml)中のDMF(1.36ml)の溶液を0℃に冷却し、そしてアルゴン下で撹拌した。15分以内で、オキシ塩化リン(1.32ml,14.1mmol)を加え、そして混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、冷却したその溶液に、DCM(10ml)及びピリジン(864μl,10.7mmol)に溶解した工程2の化合物(660mg,3.14mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を300mlの氷中にゆっくり注ぎ、そして数分後DCMを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下でエバポレートした。この結果生じた固形物を、DCM(10ml)及びオキシ塩化リン(1.32ml,14.1mmol)中に溶解し、そして100℃に2時間加熱した。冷却後、混合物を300mlの氷中にゆっくり注ぎ、そして数分後DCMを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下でエバポレートした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/HEP)によって、508mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 257。
工程3の化合物(508mg,1.98mmol)を、tert−ブタノール(25ml)及び2−メチル−2−ブテン(5ml)に溶解し、そして水(10ml)中の亜塩素酸ナトリウム溶液(1.07g,11.9mmol)そしてリン酸二水素ナトリウム(950mg,7.92mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去すると474mgの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 273。
DMF(24ml)及びNMM(478μl,4.35mmol)中の工程4の化合物460mg(1.69mmol)の溶液に、O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(627mg,1.91mmol)を加え、そして混合物を室温で30分間撹拌した。次いでtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート(356mg,1.91mmol)を加え、そして反応混合物を終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそしてエバポレートした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA(70〜95%)/HEP)によって精製した。390mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 441。
NMP(2ml)中の2−メチルフェノール(36.8mg,133μmol)の溶液に、水素化ナトリウム(15.0mg,375μmol,60%(鉱油中に分散))を加え、そして懸濁液を、アルゴン下、室温で20分間撹拌した。工程5の化合物50.0mg(113μmol)を添加後、反応混合物をマイクロ波反応器内で、140℃で、2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA(70〜95%)/HEP)によって精製し、次の工程で直接使用した。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 513。
DCM(12ml)及びTFA(3ml)中の工程6の化合物の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物を分取HPLCによって精製した。表題化合物を含んでいるフラクションを合わせ、そして終夜凍結乾燥した。表題化合物が[1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で白色固形物として得られた。収量:26.5mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 412.18; Rt = 1.06 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.18 (s, 3H), 2.98 (br d, 4H), 3.60 (br d, 4H), 7.01-7.04 (m,
1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (q, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.75 (br s, 2H)。
DMF(1.5ml)中の酢酸パラジウム(II)(1.27mg,5.65μmol)及びS−PHOS(4.64mg,11.3μmol)の溶液に、リン酸カリウム(71.9mg,339μmol)、実施例1、工程5の化合物(49.8mg,113μmol)及びB−ベンジル−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(452μl,226μmol,0.5M(THF中))を加えた。反応混合物を、1時間、100℃に加熱し、次いで2N水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物をEAで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそしてエバポレートした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA(75〜99%)/HEP)によって精製した。56.0mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 497。
工程1の化合物(56.0mg,113μmol)から、表題化合物が実施例1、工程7の記載と同様にして製造され、そして(2−ベンジル−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:35.7mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 396.20; Rt = 1.05 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 3.11 (br d, 4H), 3.60 (br s, 2H), 3.83 (br s, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.86-6.88 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 3H), 7.24 (q, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.54-7.56 (m, 3H), 8.49 (dd, 1H), 8.82 (br s, 2H)。
2−メチルベンジルジンククロリド(2-methylbenzylzinc chloride)の溶液(454μl,227μmol,0.5M(THF中))を、−78℃でB−OM−9−BBNの溶液(1.13ml,1.13mmol,1M(ヘキサン中))に滴下して加えた。冷却浴を取り除き、そして混合物を室温で30分間撹拌した。DMF(2ml)、引き続いて実施例1、工程5の化合物(50.0mg,113μmol)、酢酸パラジウム(II)(2.55mg,11.3μmol)及びS−PHOS(9.31mg,22.7μmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら3.5時間、100℃に加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートさせた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP)によって精製した。表題化合物を含んでいるフラクションを集め、そしてエバポレートすると38mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 511。
工程1の化合物(38.0mg,74.4μmol)から、表題化合物が実施例1、工程7の記載と同様にして製造され、そして[2−(2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:26.2mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 410.21; Rt = 1.09 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.94 (s, 3H), 3.05 (br s, 4H), 3.56 (br s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 4.15 (br s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.96-7.05 (m, 3H), 7.24 (q, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.51-7.54 (m, 3H), 8.49 (dd, 1H), 8.77 (br s, 2H)。
乾燥フラスコ内で、アルゴン雰囲気下で無水THF(300μl)中の亜鉛(29.7mg,454μmol)に、1,2−ジブロモエタン(0.49μl,5.67μmol)を加えた。混合物をヒートガンで3回加熱・還流した。5分後、フラスコを氷浴中に置き、そして温度を0℃に維持するように無水THF(700μl)中の3−フルオロ−2−メチル−ベンジルブロミド(23.0mg,227μmol)の溶液をゆっくり加えた。混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで冷却した懸濁液を、前もって冷却したB−OM−9−BBN(1.13ml,1.13mmol,1M(ヘキサン中))溶液(−78℃)に滴下して加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いでDMF(4ml)、引き続いて実施例1、工程5の化合物(50.0mg,113μmol)、酢酸パラジウム(II)(2.55mg,11.3μmol)及びS−PHOS(9.31mg,22.7μmol)を加えた。反応混合物を100℃で3.5時間撹拌した。冷却後、混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートさせた。残留物をクロマトグラフィーによって精製すると、44mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 529。
工程1の化合物(43.0mg,81.3μmol)から、表題化合物が実施例1、工程7の記載と同様にして製造され、そして[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:30mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 428.20; Rt = 1.13 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.85 (s, 3H), 3.10 (br s, 4H), 3.59 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.00 (q, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 3H), 8.50 (dd, 1H), 8.82 (br s, 2H)。
実施例1、工程5の化合物(50.0mg,113μmol)及び5−フルオロ−2−メチルフェノールから、粗表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 531。
表題化合物は、実施例1、工程7の記載と同様にして、工程1の粗化合物から製造され、そして[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:30.6mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 430.18; Rt = 1.10 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 3.04 (br d, 4H), 3.66 (br d, 4H), 6.88 (dt, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.28 (q, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.81 (br s, 2H)。
実施例1、工程5の化合物(50.0mg,113μmol)及び3−フルオロ−2−メチルフェノールから、粗表題化合物は、実施例1、工程6に記載と同様にして製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 531。
表題化合物は、実施例1、工程7の記載と同様にして、工程1の粗化合物から製造され、そして[2−(3−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:29.9mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 430.18; Rt = 1.11 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.09 (s, 3H), 3.02 (br d, 4H), 3.63 (br d, 4H), 6.95 (t, 1H),
7.00 (d, 1H), 7.13 (q, 1H), 7.28 (q, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 4H),
7.65 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.73 (br s, 2H)。
実施例1、工程5の化合物(30.0mg,68μmol)及び2−フルオロ−6−メチルフェノールから、粗表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 531。
表題化合物は、工程1の粗化合物から、実施例1、工程7の記載と同様に製造され、そして[2−(2−フルオロ−6−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:6.1mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 431.1; Rt = 0.934 分。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 2.16 (s, 3H), 3.19 (br s, 4H), 3.70 (br s, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.13 (q, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.90 (br s, 2H)。
表題化合物は、実施例1、 工程1の記載と同様にして、5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1.59g,10.7mmol;参照D. Mazeas et al., Heterocycles 50 (1999), 1065)から製造された。収量: 1.83 g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 225。
表題化合物は、工程1の化合物(1.70g,7.58mmol)から実施例1、工程2の記載と同様に製造された。収量:2.30g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 241。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程2の化合物(790mg,3.29mmol)から製造された。収量:820mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 287。
表題化合物は、反応混合物を100℃で2時間撹拌したという点を除いては、実施例1、工程4の記載と同様にして、工程3の化合物(920mg,3.21mmol)から製造された。収量:1.09g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 303。
表題化合物は、実施例1、工程5の記載と同様にして、工程4の化合物(658mg,3.53mmol)から製造された。収量:1.12g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 471。
表題化合物は、実施例4、工程1の記載と同様にして、工程5の化合物(100mg,212μmol)から製造された。収量:83mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 559。
工程6の化合物(23mg,41.2μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様に反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を添加し、そして終夜凍結乾燥すると、15.9mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC3): m/z = 458.21; Rt = 1.55 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 3.11 (br s, 4H), 3.70 (br d, 4H), 3.93 (s, 3H),
4.16 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.00 (q, 1H), 7.28-7.30
(m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.49-7.52 (m, 3H), 9.04 (br s, 2H)。
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC1): m/z = 444.20; Rt = 1.17 分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 4.04 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.01 (q, 1H), 7.31-7.33 (m, 3H), 7.50-7.53 (m, 3H), 9.29 (br s, 2H)。
ジオキサン(24ml)中の5−アザインドール(780mg,6.60mmol)、ヨウ化銅(I)(25.1mg,132μmol)、(1S,2S)−(+)−1,2−ジアミノシクロヘキサン(162μl,1.35mmol)及びリン酸カリウム(2.52g,11.9mmol)の混合物にヨードベンゼン(739μl,6.60mmol)を加えた。反応混合物を110℃で終夜撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、シリカゲルろ過し、そしてこのシリカゲルをEAで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下でエバポレートし、そしてこの結果生じた固形物を分取HPLCによって精製した。表題化合物を含んでいるフラクションを集め、そして終夜凍結乾燥した。収量:1.28g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 195。
粗表題化合物は、実施例1、工程2の記載と同様にして、工程1の化合物(1.28g,6.60mmol)から製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 211。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程2の粗化合物から製造された。収量::480mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 257。
表題化合物は、反応混合物を100℃で90分間撹拌したという点を除いて、実施例1、工程4の記載と同様にして、工程3の化合物(480mg,1.87mmol)から製造された。収量:1.14g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 273。
表題化合物は、実施例1、工程5の記載と同様にして、工程4の化合物(460mg,1.69mmol)から製造された。収量:325mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 441。
表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、工程5の化合物(187mg,424μmol)及び5−フルオロ−2−メチルフェノールから製造された。収量:173mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 531。
工程6の化合物(173mg,327μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、66mgの表題化合物が、[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC3): m/z = 430.18; Rt = 0.93 分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 2.14 (s, 3H), 3.01 (br s, 4H), 3.70 (br s,
4H), 6.92 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.57-7.72 (m, 6H), 8.54 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.45 (br s, 2H)。
実施例10、工程5の化合物(49.8mg,113μmol)から、表題化合物は、実施例2、工程1の記載と同様にして製造された。収量:37mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 497。
工程1の化合物(37.0mg,74.5μmol)から、表題化合物が実施例1、工程7の記載と同様にして製造され、そして(2−ベンジル−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン ビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:10.9mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 396.20; Rt = 1.07 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 3.72 (br s, 4H), 4.19 (s, 2H), 6.82-6.84 (m, 2H), 7.11-7.13 (m, 3H), 7.39 (br s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.91 (br s, 2H), 9.33 (s, 1H)。
実施例10、工程5の化合物(49.8mg,113μmol)から、表題化合物が実施例3、工程1の記載と同様にして製造された。収量:44mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 511。
工程1の化合物(44.0mg,86.2μmol)から、表題化合物が実施例1、工程7の記載と同様にして製造され、そして[2−(2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン ビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:17.7mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 410.21; Rt = 1.08 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.92 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 4.13 (s, 2H),
6.81 (d, 1H), 6.96-7.06 (m, 3H), 7.40 (br s, 2H), 7.48 (br d, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.89 (br s, 2H), 9.31 (s, 1H)。
t−ブチルエステル
実施例10、工程5の化合物(49.8mg,113μmol)から、表題化合物が実施例4、工程1の記載と同様にして製造された。収量:26mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 550。
工程1の化合物(26.0mg,47.4μmol)から、表題化合物が実施例1、工程7の記載と同様にして製造され、そして[2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:2.7mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 449.10; Rt = 0.865 分。
1H-NMR (400 MHz, MOH-D4): δ (ppm) = 3.12 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 3.92 (br s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.00 (dt, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 8.41 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H)。
実施例10、工程5の化合物(97mg,220μmol)から、表題化合物が実施例4、工程1の記載と同様にして製造された。収量:30mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 529。
この工程1の化合物(28.3mg,53.5μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると20.1mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 428.20; Rt = 1.04 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.82 (s, 3H), 3.08 (br d, 4H), 3.71 (br d, 4H), 4.20 (s, 2H),
6.67 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.00 (q, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 9.43 (s, 1H)。
表題化合物は、実施例1、工程1の記載と同様にして、5−アザインドール(1.00g,8.47mmol)及び1−フルオロ−4−ヨードベンゼンから製造された。収量:1.23g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 213。
表題化合物は、工程1の化合物(1.23g,5.79mmol)から実施例1、工程2の記載と同様にして製造された。収量:1.27g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 229。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程2の化合物(1.27g,5.56mmol)から製造された。収量:278mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 275。
粗表題化合物は、反応混合物を100℃で2時間撹拌したという点を除いては、実施例1、工程4の記載と同様にして、工程3の化合物(278mg,1.01mmol)から製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 291。
表題化合物は、実施例1、工程5の記載と同様にして、工程4の粗化合物から製造された。収量:386mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 459。
粗表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、工程5の化合物(50.0mg,109μmol)及び5−フルオロ−2−メチルフェノールから製造された。LC/MS(方法LC4): m/z=549。
表題化合物は、実施例1、工程7の記載と同様にして、工程6の粗化合物から製造され、そして[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン ビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:25.3mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 448.17; Rt = 1.10 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.14 (s, 3H), 3.04 (br s, 4H), 3.66 (br s, 4H), 6.93 (dt, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 3H), 8.59 (d, 1H), 9.04 (br s, 2H), 9.29 (s, 1H)。
表題化合物は、実施例10、工程1の記載と同様にして、6−アザインドール(1.00g,8.47mmol)から製造された。収量:1.20g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 195。
粗表題化合物は、実施例1、工程2の記載と同様にしてこの工程1の化合物(400mg,2.06mmol)から製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 211。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程2の粗化合物から製造された。収量:111mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 257。
表題化合物は、反応混合物を100℃で2時間撹拌したという点を除いては、実施例1、工程4の記載と同様にして、工程3の化合物(218mg,0.85mmol)から製造された。収量:217mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 272。
表題化合物は、実施例1、工程5の記載と同様にして、工程4の化合物(217mg,796μmol)から製造された。収量:191mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 441。
表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、工程5の化合物(43.0mg,97.5μmol)から製造され、そして分取HPLCにより精製された。収量:27mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 513。
表題化合物は、実施例1、工程7の記載と同様にして、工程6の化合物(27.0mg,52.7μmol)から製造され、そして[1−フェニル−2−(2−メチル−フェノキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン ビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:24mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 412.19; Rt = 0.98 分。
1H-NMR: δ(ppm) = 2.21 (s, 3H), 2.96 (br s, 4H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.88 (br s, 3H)。
粗表題化合物は、実施例2、工程1の記載と同様にして、実施例16、工程5の化合物(50.0mg,113μmol)から製造された。収量:105mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 497。
表題化合物は、実施例1、工程7の記載と同様にして、工程1の化合物(56.3mg,113μmol)から製造され、そして(2−ベンジル−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:25mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 396.20; Rt = 0.93 分。
1H-NMR: δ(ppm) = 2.90 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 3H), 7.51 (br s, 2H), 7.61-7.64 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.99 (br d, 2H)。
表題化合物は、実施例4、工程1の記載と同様にして、実施例16、工程5の化合物(100mg,227μmol)から製造された。収量:180mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 529。
工程1の化合物(120mg,226μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると36.1mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC3): m/z = 428.20; Rt = 1.06 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.85 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 4.28 (br s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.01 (q, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.58-7.61 (m, 3H), 8.22 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H)。
粗表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、実施例16、工程5の化合物(100mg,227μmol)及び5−フルオロ−2−メチルフェノールから製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 531。
工程1の粗化合物を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると25.9mgの表題化合物が[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC3): m/z = 430.18; Rt = 1.04 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.17 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 3.62 (br s, 4H), 6.99 (dt, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.40 (br s, 2H)。
DMSO(63ml)中の5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(6.00g,40.5mmol;参照 D. Mazeas et al., Heterocycles 50 (1999), 1065)、アセチルアセトナト銅(II)(1.06g,4.05mmol)及び炭酸カリウム(11.2g,81.0mmol)の混合物に、ヨードベンゼン(4.99ml,44.6mmol)を加えた。反応混合物を130℃で10時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、そして塩化アンモニウムの溶液(20%(水中))を加えた。混合物を、セライトろ過し、そしてろ液をEAで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートさせた。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/HEP)によって、8.43gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 225。
表題化合物は、実施例1、工程2の記載と同様にして、工程1の化合物(7.68g,34.3mmol)から製造された。収量:2.28g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 241。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程2の化合物(2.23g,9.29mmol)から製造された。収量:914mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 287。
粗表題化合物は、反応混合物を60℃で2時間撹拌したという点を除いては、実施例1、工程4の記載と同様にして、工程3の化合物(790mg,2.76mmol)から製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 303。
DMF(20ml)中の工程4の粗化合物、tert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート(565mg,3.03mmol)、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(581mg,3.03mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(312mg,2.29mmol)の溶液に、NMM(911μl,8.27mmol)を加え、そして反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって(EA(5〜35%)/HEP)精製すると、653mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 471。
表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、工程5の化合物(100mg,212μmol)及び5−フルオロ−2−メチルフェノールから製造された。収量:98.0mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 561。
工程6の化合物(27.0mg,48.2μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様に反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると21.9mgの表題化合物が[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 460.19; Rt = 1.06 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.89 (dt, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.57-7.63 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 9.06 (br s, 2H)。
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC1): m/z = 446.18; Rt = 1.07 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.15 (s, 3H), 2.99 (br s, 4H), 3.61 (br s, 4H), 6.95 (dt, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 9.27 (br s, 2H)。
表題化合物は、実施例4、工程1の記載と同様にして、実施例20、工程5の化合物(104mg,220μmol)から製造された。収量:89mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 559。
工程1の化合物((25.0mg,44.7μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると18.4mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 458.21; Rt = 1.08 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.85 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H),
4.15 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H),
7.51-7.54 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 9.19 (br s, 2H)。
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC1): m/z = 444.20; Rt = 1.09 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.93 (br 2, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.68 (d, 1H) 6.94 (t, 1H), 7.01 (q, 1H), 7.17
(s, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H)。
表題化合物は、実施例10、工程1の記載と同様にして7−アザインドール(1.18g,10.0mmol)から製造された。収量:960mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 195。
アルゴン下でtert−ブタノール(36ml)中の工程1の化合物(960mg,4.94mmol)の撹拌溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド(6.32g,19.8mmol)を30℃と35℃の間の温度で、2時間以内で少量ずつ加えた。懸濁液を、室温で終夜撹拌した。溶媒をエバポレートし、そしてこの結果生じた固形物をEA及び水に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下でエバポレートした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(EA(15〜40%)/HEP)。表題化合物を含んでいるフラクションを合わせ、そしてエバポレートした。収量:1.46g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 369。
工程2の化合物(1.40g,3.80mmol)をエタノール(160ml)中に溶解し、そしてパラジウム/活性炭(700mg,658μmol,10%)を加えた。反応混合物を室温で終夜水素化した(1バール H2)。混合物をセライトろ過し、そしてろ液を減圧下でエバポレートさせた。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(EA(50%)/HEP)、1.10gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 211。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程3の化合物(799mg,3.80mmol)から製造された。収量:290mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 257。
表題化合物は、反応混合物を100℃で2時間撹拌したという点を除いては、実施例1、工程4の記載と同様にして、工程4の化合物(280mg,1.09mmol)から製造された。収量:220mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 273。
表題化合物は、実施例1、工程5の記載と同様にして、工程5の化合物(220mg,807μmol)から製造された。収量:292mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 441。
表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、工程6の化合物(50.0mg,113μmol)及び5−フルオロ−2−メチルフェノールから製造され、そして分取HPLCによって精製された。収量:28mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 531。
表題化合物は、実施例1、工程7の記載と同様にして、工程6の化合物(28.0mg,52.7μmol)から製造され、そして[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン ビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:30mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 430.18; Rt = 1.23 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 3.01 (br s, 4H), 3.67 (br s, 4H), 6.85 (dt, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.32 (q, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 4H), 8.06 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.82 (br s, 2H)。
表題化合物は、実施例2、工程1の記載と同様にして、実施例24、工程6の化合物(49.8mg,113μmol)から製造された。収量:45mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 497。
表題化合物は、実施例1、工程7の記載と同様にして、工程1の化合物(40.0mg,80.5μmol)から製造され、そして(2−ベンジル−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノンビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:19mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 396.20; Rt = 1.17 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.93 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.83-6.85 (m,
2H), 7.10-7.12 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.48-7.50 (m, 3H), 8.05 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.93 (br s, 2H)。
表題化合物は、実施例3、工程1の記載と同様にして、実施例24、工程6の化合物(66.0mg,150μmol)から製造され、そして分取HPLCによって白色粉末として精製された。収量:32mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 511
表題化合物は、工程1の化合物(30.0mg,58.8μmol)から、実施例1、工程7の記載と同様に製造され、そして[2−(2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
ビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:29.4mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 410.21; Rt = 1.17 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.93 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 4.12 (s, 2H),
6.82 (d, 1H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 3H), 8.04 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.84 (br s, 2H)。
表題化合物は、実施例4、工程1の記載と同様にして、実施例24、工程6の化合物(66.0mg,150μmol)から製造された。収量:20mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 529。
表題化合物は、実施例1、工程7の記載と同様にして、工程1の化合物(20.0mg,37.8μmol)から製造され、そして[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン ビス(トリフルオロ酢酸塩)の形で得られた。収量:15mg。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 428.20; Rt = 1.23 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.62 (br s, 4H), 4.17 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.99 (q, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 3H), 8.06 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.80 (br s, 2H)。
表題化合物は、実施例20、工程1の記載と同様にして、5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6.00g,40.5mmol)から製造された。収量:5.69g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 225。
表題化合物は、実施例1、工程2の記載と同様にして、工程1の化合物(5.68g,25.3mmol)から製造された。収量:1.71g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 241。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程2の化合物(1.56g,6.49mmol)から製造された。収量:475mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 287。
表題化合物は、反応混合物を45℃で5時間撹拌したという点を除いては、実施例1、工程4の記載と同様にして、工程3の化合物(500mg,1.74mmol)から製造された。収量:490mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 303。
表題化合物は、実施例20、工程5の記載と同様にして、工程4の化合物(490mg,1.62mmol)から製造された。収量:580mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 471。
表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、工程5の化合物(100mg,212μmol)及び5−フルオロ−2−メチルフェノールから製造された。収量:99.0mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 561。
工程6の化合物(30.0mg,53.5μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると20.4mgの表題化合物が[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 460.19; Rt = 1.31 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 2.99 (br s, 4H), 3.70 (br s, 4H), 3.88 (s, 3H),
6.81-6.87 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.60 (d, 1H),
8.02 (d, 1H), 9.13 (br s, 2H)。
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC1): m/z = 446.18; Rt = 1.26分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.12 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 3.69 (br s, 4H), 6.80-6.84 (m,
2H), 7.19 (q, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 9.20 (br
s, 2H), 9.65 (br s, 1H)。
表題化合物は、実施例4、工程1の記載と同様にして、実施例28、工程5の化合物(100mg,212μmol)から製造された。収量:110mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 559。
工程1の化合物(35.0mg,62.6μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると17.6mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC2): m/z = 458.21; Rt = 2.68 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 3.19 (br s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.99 (q, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.05 (br s, 2H)。
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC1): m/z = 444.20; Rt = 1.21 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.83 (s, 3H), 2.92 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H), 4.15 (s, 2H),
6.64 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.99 (q, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 9.05 (br d, 2H), 9.57 (br s, 1H)。
6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(4.25g,28.6mmol)を、実施例1、工程1の記載と同様にして反応させると、4.92gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 225。
tert−ブタノール(177ml)及び水(177ml)中の4.92g(21.9mmol)の工程1の化合物の撹拌溶液に、臭素(5.06ml,98.7mmol)を10分以内で滴下して加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をpH値が約6.5〜7になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、次いでEAを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートさせると、9.40gの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 398。
酢酸(180ml)中の8.73gの工程2の化合物の溶液に、亜鉛を加え、そして懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物をEAで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートさせた。この結果生じた固形物をエタノール(245ml)に溶解し、そしてパラジウム/活性炭(1.75g,1.64mmol,10%)を加えた。反応混合物を室温で終夜水素化した(5.2バール H2)。混合物をセライトろ過し、溶媒を減圧下で除去し、そして固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA(10〜70%)/HEP)によって精製した。870mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 241。
工程3の化合物(870mg,3.62mmol)から、表題化合物が実施例1、工程3の記載と同様にして製造された。収量:300mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 287
工程4の化合物(300mg,1.05mmol)を、実施例1、工程4の記載と同様にして反応させた。反応混合物を45℃で3時間撹拌した。304mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 303。
工程5の化合物(304mg,1.00mmol)から、表題化合物が実施例20、工程5の記載と同様にして製造された。収量:300mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 471。
アルゴン雰囲気のもと乾燥フラスコ内で、無水THF(500μl)中の亜鉛(167mg,2.55mmol)に、1,2−ジブロモエタン(5.49μl,63.7μmol)を加えた。混合物をヒートガンで3回加熱・還流し、そして室温に冷却するにまかせた。次いでクロロトリメチルシラン(0.27μl,2.12μmol)を加え、そして混合物を室温で20分間撹拌した。引き続いてこのフラスコを氷浴中に置き、そして無水THF(1ml)中の3−フルオロ−2−メチル−ベンジルブロミド(259mg,1.27mmol)溶液を、温度が0℃に保たれるようにゆっくり加えた。混合物を0℃で4.5時間撹拌し、そして冷蔵庫内に終夜置いた。次いで冷却した混合物を、前もって冷却したヘキサン中のB−OM−9−BBNの溶液(2.12ml,2.12mmol、1M)(−78℃)に滴下して加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。DMF(5ml)、引き続いて工程6の化合物(100mg,212μmol)、酢酸パラジウム(II)(4.77mg,21.2μmol)及びS−PHOS(17.4mg,42.5μmol)を加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートさせた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって(EA(10〜60%)/HEP)精製すると、90mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 559。
工程7の化合物(33mg,59.1μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、22.3mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−6−メトキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC6): m/z = 458.21; Rt = 2.45 分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ(ppm) = 1.81 (d, 3H), 3.08 (br s, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.99 (q, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 3H), 8.64 (s, 1H), 9.28 (br s, 2H)。
[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−6−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC5): m/z = 444.20; Rt = 1.67 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.80 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.91
(t, 1H), 7.00 (q, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 8.53 (s, 1H), 9.28 (br s, 2H)。
表題化合物が、実施例1、工程6の記載と同様にして、実施例32、工程6の化合物(100mg,212μmol)及び5−フルオロ−2−メチルフェノールから製造された。収量:88mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 561。
工程1の化合物(27.0mg,48.1μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、15.5mgの表題化合物が[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−メトキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 461.20; Rt = 0.95 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.11 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.90 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 8.56 (m, 1H), 9.17 (m, 2H)。
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
1H-NMR: δ (ppm) = 2.10 (s, 3H), 3.00 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 6.48 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 9.28 (m, 2H)。
表題化合物が実施例1、工程6の記載と同様にして、実施例1、工程5
の化合物(100.0mg,227μmol)及び2,6−ジメチルフェノールから製造された。収量:96mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 500。
表題化合物は、実施例1、工程7の記載と同様にして、工程1の化合物から製造され、そして[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で得られた。収量:51mg。
LC/MS (方法 LC5): m/z = 426.21; Rt = 1.71 分。
1H-NMR: δ (ppm) =2.16 (s, 6H), 2.94 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.92 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 9.24 (m, 2H)。
表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、実施例16、工程5の化合物(100mg,227μmol)及び3−フルオロ−2,6−ジメチルフェノールから製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 545。
工程1の粗化合物を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、42mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 445.30; Rt = 2.43 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.10 (m, 6H), 2.94 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 9.41 (m, 2H)。
表題化合物は、実施例1、工程1の記載と同様にして、7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1g,6.75mmol)から製造された。収量:1.27g。LC/MS (方法 LC4): m/z = 225。
表題化合物は、実施例1、工程2の記載と同様にして、工程1の化合物(1.19g,5.31mmol)から製造された。収量:0.74g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 241。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程2の化合物(639mg,2.66mmol)から製造された。収量:490mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 291。
工程3の化合物(691mg,2.37mmol)を実施例1、工程4の記載と同様にして反応させた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。1.11gの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 273。
工程4の粗化合物(1.11g)を、実施例1、工程5の記載と同様にして反応させた。587mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 475。
表題化合物は、実施例5、工程1の記載と同様にして、工程5の化合物(160mg,336μmol)から製造された。収量:102mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 566。
工程6の化合物(35mg,62μmol)を、実施例5、工程2の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、32mgの表題化合物が、[7−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC5): m/z = 464.14; Rt = 1.92 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.02 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 9.20 (m, 2H)。
実施例38、工程5の化合物(100mg,210μmol)を、実施例4、工程1の記載と同様にして反応させると、表題化合物と4−[2,7−ビス−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの混合物が生じ、分取HPLCによって分離した。30mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 564。
工程1の化合物(30mg,53μmol)を、実施例4、工程2の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、8.6mgの表題化合物が、[7−クロロ−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 462.16; Rt = 1.99 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.68 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)。
実施例38、工程5の化合物(100mg,210μmol)を、実施例4、工程1の記載と同様にして反応させると、表題化合物と4−[7−クロロ−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの混合物が生じ、これを分取HPLCによって分離した。40mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 651。
工程1の化合物(40mg,61μmol)を、実施例4、工程2の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、30mgの表題化合物が、[2,7−ビス−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC7): m/z = 550.25; Rt = 1.35 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.16 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.03 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 9.37 (m, 1H)。
表題化合物は、実施例4、工程1の記載と同様にして、実施例38、工程6の化合物(45mg,80μmol)から製造された。収量:37mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 621。
工程1の化合物(37mg,60μmol)を、実施例4、工程2の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、35mgの表題化合物が、[7−ベンジル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC6): m/z = 520.23; Rt = 2.59 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.06 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.33 (m, 2H)。
THF(5ml)中の実施例38、工程6の化合物(65mg、115μmol)、アセチルアセトナト鉄(III)(2.03mg,5.7μmol)及びNMP(102.6mg,1.04mmol)の混合物を0℃に冷却した。エチルマグネシウムクロリド(115μl,230μmol,2M(THF中))を加え、その結果生じた溶液を5分間撹拌した。褐色の混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP)によって精製すると、29mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 558.66。
工程1の化合物(29mg,52μmol)を、実施例4、工程2の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、12mgの表題化合物が、[7−エチル−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC6): m/z =458.21; Rt = 2.38 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.06 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.42 (m, 1H)。
6−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1g,6.75mmol)を、実施例20、工程1の記載と同様にして反応させると、9.64gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 225。
DCM(250ml)中の工程1の化合物9.64g(43mmol)の撹拌溶液に、室温で一回でN−クロロスクシンイミド(6.02g,45mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。残存している残留物を酢酸(180ml)及びリン酸(31ml)の混合物に溶解し、そして1時間、125℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、そして真空で濃縮した。残存している残留物を氷上に注ぎ、そして水相をEAで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残存している油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(EA/HEP)精製すると、4.80gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 241。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程2の化合物(4.32g,18.0mmol)から製造された。収量:1.77g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 287。
工程3の化合物(1.77g,6.17mmol)を、実施例1、工程4の記載と同様にして反応させた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。2.62gの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 303。
工程4の粗化合物(2.62g)を、実施例20、工程5の記載と同様にして反応させた。2.71gの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 471。
表題化合物は、実施例5、工程1の記載と同様にして、工程5の化合物(153mg,325μmol)から製造された。収量:80mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 562。
工程6の化合物(30mg,54μmol)を、実施例5、工程2の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、16mgの表題化合物が、[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−メトキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC6): m/z = 460.19; Rt = 2.92 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.12 (s, 3H), 3.00 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.69 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 9.15 (m, 1H)。
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10g,65.5mmol)を、実施例20、工程1の記載と同様にして反応させると、9.81gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 229。
表題化合物は、実施例42、工程1の記載と同様にして、工程1の化合物(4.69g,20.5mmol)及びプロピルマグネシウムクロリドから製造された。収量:3.57g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 237。
表題化合物は、実施例32、工程2の記載と同様にして、工程2の化合物(3.57g,15.1mmol)から製造された。収量:8.5g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 410。
表題化合物は、実施例32、工程3の記載と同様にして、工程3の化合物(8.5g)から製造された。収量:3.53g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 253。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程4の化合物(3.53g,14.0mmol)から製造された。収量:2.59g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 299。
工程5の化合物(1.59g,5.32mmol)を、実施例1、工程4の記載と同様にして反応させた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。1.73gの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 315。
工程6の粗化合物(1.73g)を、実施例1、工程5の記載と同様にして反応させた。1.28gの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 483。
NMP(3ml)中の2,6−ジメチルフェノール(152mg,1.24mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(50mg,1.24mmol、60%(鉱油中に分散))を加え、そして懸濁液を室温、アルゴン雰囲気で20分間撹拌した。100mg(207μmol)の工程7の化合物を添加した後、反応混合物を140℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。有機相を濃縮し、そして残存している残留物をDCM(12ml)及びTFA(3ml)に溶解し、そして室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物を分取HPLCによって精製した。表題化合物を含んでいるフラクションを合わせ、終夜凍結乾燥した。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を混和し、そして終夜凍結乾燥すると、34mgの表題化合物が、[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−フェニル−4−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。LC/MS (方法 LC8): m/z = 468.25; Rt = 2.60 分。1H-NMR: δ (ppm) = 0.91 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.19 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 7.04 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (m, 4H), 8.06 (m, 1H), 9.13 (m, 2H)。
表題化合物は、実施例4、工程1の記載と同様にして、実施例44、工程7の化合物(150mg,310μmol)から製造された。収量:175mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 572。
工程1の化合物(175mg,307μmol)を、実施例4、工程2の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると、90mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1−フェニル−4−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 470.25; Rt = 2.61 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 0.95 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 4.04 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.88 (m 1H), 7.07 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 9.23 (m, 2H)。
アリルパラジウム(II)クロリドダイマー(558mg,1.52mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.75g,6.68mmol)を、無水DMF(210ml)に溶解し、そして室温で30分間撹拌した。炭酸シクロヘキサ−2−エニルエステルメチルエステル(9.47g,60.74mmol)を加え、そして混合物を更に30分間撹拌した。6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(4.5g,30.37mmol)及び炭酸セシウム(19.79g,60.74mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物を水とEAの間で分配し、水相をEAで抽出し、そして有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/HEP)によって精製すると、5.6gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 229。
工程1の化合物(5.6g,24.5mmol)及びパラジウム/炭(charcoal)(1.12g,10%)を、水素雰囲気下で、エタノール(160ml)中で3時間撹拌した。触媒をろ去し、そして溶媒を真空で除去すると、5.34gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 231。
工程2の化合物(5.34g,23.2mmol)を、実施例32、工程2の記載と同様にして反応させると、34.5gの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 405。
工程3の粗化合物(34.4g)を、実施例32、工程3の記載と同様にして反応させると、8.68gの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 247。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程4の粗化合物(8.68g)から製造された。収量:3.60g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 294。
工程5の化合物(1.60g,5.47mmol)を、実施例1、工程4の記載と同様にして反応させた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。1.60gの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 310。
工程6の粗化合物(1.60g)を、実施例1、工程5の記載と同様にして、反応させた。540mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 478。
表題化合物は、実施例4、工程1の記載と同様にして、工程7の化合物(180mg,377μmol)から製造された。収量:86mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 566
工程8の化合物(38mg,67μmol)を、実施例4、工程2の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると21mgの表題化合物が、[1−シクロヘキシル−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 464.26; Rt = 2.55 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.05 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 8.58 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 9.30 (m, 1H)。
[1−シクロヘキシル−2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−6−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC4): m/z = 451.20; Rt = 1.05 分。
1H-NMR (400 MHz, MOH-D4): δ (ppm) = 1.21 (m, 4H), 1.68 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 8.51 (m, 1H)。
表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、実施例46、工程7の化合物(180mg,377μmol)及び2,6−ジメチルフェノールから製造された。収量:117mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 564。
工程1の化合物(52mg,92μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると33mgの表題化合物が、[1−シクロヘキシル−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 464.26; Rt = 2.55 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.33 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.93 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.28 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 4.02 (m, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.18 (m, 1H)。
[1−シクロヘキシル−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−6−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC4): m/z = 449.20; Rt = 1.08 分。
1H-NMR (400 MHz, MOH-D4): δ (ppm) = 1.35 (m, 2H), 161 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 4.61 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 8.22 (m, 1H)。
LC/MS (方法 LC5): m/z = 410.21; Rt = 1.65 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.65 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.66 (m, 4H), 8.54 (m, 1H), 9.23 (m, 2H)。
2−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミン(10g,70.13mmol)、トリメチルシリルアセチレン(13.8g,140.3mmol)、ヨウ化銅(I)(534mg,2.81mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(1.97g,2.81mmol)を、トリエチルアミン(140ml)に溶解し、そして80℃で5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトプラグろ過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグフラフィー(シリカゲル,EA/HEP)によって精製すると、5.12gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 205。
NMP(125ml)中の工程1の化合物(5.12g,25.1mmol)の溶液を、室温でカリウムtert−ブチレート(potassium tert-butylate)(5.91g,52.6mmol)に滴下して加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水を加え、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、2.5gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 133。
工程2の化合物(2.50g,18.9mmol)を、実施例20、工程1の記載と同様にして反応させると、966mgの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 209。
工程3の化合物(800mg,3.84mmol)を、実施例24、工程2の記載と同様にして反応させた。1.97gの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 383。
表題化合物は、実施例32、工程3の記載と同様にして工程4の粗化合物(1.97g)から製造された。収量:770mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 224。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程5の化合物(760mg,3.39mmol)から製造された。収量:910mg、
LC/MS (方法 LC4): m/z = 271。
表題化合物は、実施例4、工程1の記載と同様にして、工程6の化合物(150mg,554μmol)から製造された。収量:22mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 359。
工程7の化合物(20mg,56μmol)を、実施例1、工程4の記載と同様にして反応させた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。60mgの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 375。
工程8の粗化合物(60mg)を、実施例1、工程5の記載と同様にして、引き続いて実施例4、工程2の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、6.4mgの表題化合物が[2−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−6−メチル−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 443.20; Rt = 0.98 分。
1H-NMR (400 MHz, MOH-D4): δ (ppm) = 1.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 4.35 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 8.09 (m, 1H), 8.53 (m, 1H)。
表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、実施例51、工程6の化合物(150mg,554μmol)及び5−フルオロ−2−メチルフェノールから製造された。収量:25mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 361。
工程1の化合物(25mg,69μmol)を、実施例1、工程4の記載と同様にして反応させた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。17mgの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 377。
工程2の粗化合物(17mg)を、実施例1、工程5の記載と同様にして反応させた。19mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 545。
工程3の化合物(19mg,35μmol)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)を加え、そして終夜凍結乾燥すると2.4mgの表題化合物が、[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−6−メチル−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 445.20; Rt = 1.01 分。
1H-NMR (400 MHz, MOH-D4): δ (ppm) = 2.20 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.60 (m, 5H), 8.09 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)。
表題化合物は、実施例46、工程1の記載と同様にして、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(5.7g,48.2mmol)から製造された。収量:7.3g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 199。
表題化合物は、実施例46、工程2の記載と同様にして、工程1の化合物(7.30g,36.8mmol)から製造された。収量:7.36g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 201。
工程2の化合物(7.63g,38.1mmol)を、実施例24、工程2の記載と同様にして反応させた。20gの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 375。
表題化合物は、実施例32、工程3の記載と同様にして、工程3の粗化合物(20g)から製造された。収量:2.1g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 217。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程4の化合物(1.60g,7.40mmol)から製造された。収量:1.20g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 263。
工程5の化合物(700mg,2.66mmol)を、実施例1、工程4の記載と同様にして反応させた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。740mgの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 279。
工程6の粗化合物(740mg)を、実施例1、工程5の記載と同様にして反応させた。660mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 448。
工程7の化合物(200mg,447μmol)及び2,6−ジメチルフェノールを、実施例1、工程6の記載と同様にして反応させ、引き続いて生成物を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を、少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、32mgの表題化合物が、[1−シクロヘキシル−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 432.25; Rt = 2.43 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.47 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 4.80 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.26 (m, 2H)。
表題化合物は、実施例51、工程1の記載と同様にして、2−ブロモ−5−エトキシ−ピリジン−3−イルアミン(20g,92.1mmol)から製造された。収量:15.9g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 235。
表題化合物は、実施例52、工程2の記載と同様にして、工程1の化合物(12.5g,53.3mmol)から製造された。収量:6.0g。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 163。
ヨードベンゼン(5.85ml,28.7mmol)を、DMF(50ml)中の、工程2の化合物(3g,18.5mmol)、ヨウ化銅(I)(387.6mg,2.04mmol)、塩化リチウム(941.1mg,22.2mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(505.5mg,5.74mmol)及び炭酸カリウム(9.10g,65.9mmol)の混合物に加えた。反応混合物を120℃で6時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化アンモニウムの溶液(10%(水中))及びEAを加えた。有機層を分離し、塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートさせた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(EA/HEP)精製すると、3.40gの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 239。
工程3の化合物(2.05g,8.60mmol)を、DCM(30ml)に溶解し、そしてN−クロロスクシンイミド(1.26g,9.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を除去し、得られた固形物を酢酸(10ml)に溶解し、そして70℃に加熱した。リン酸(7.31ml,107mmol,85%)を添加後、反応混合物を3日間、120℃に加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって(EA/HEP 1:6)精製すると、650mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 255。
表題化合物は、実施例1、工程3の記載と同様にして、工程4の化合物(80mg,317μmol)から製造された。収量:50mg。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 201。
工程5の化合物(50mg,166.3μmol)を、実施例1、工程4の記載と同様にして反応させた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。47mgの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 317。
工程6の粗化合物(47mg)を、実施例1、工程5の記載と同様にして反応させた。31mgの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 486。
工程7化合物(28mg,57.7μmol)及び2,6−ジメチルフェノールを、実施例1、工程6の記載と同様にして反応させ、そして引き続いてこの生成物を実施例1、工程7の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、15mgの表題化合物が[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−6−エトキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 471.20; Rt = 0.75 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.32 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 4.10 (q, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (m, 4H), 8.18 (m, 1H), 9.21 (m, 2H)。
tert−ブチルエステル
表題化合物は、実施例1、工程6の記載と同様にして、実施例54、工程7の化合物(290mg,598μmol)及び2,6−ジメチルフェノールから製造された。収量:170mg。
LC/MS (方法 LC10): m/z = 571。
表題化合物は、実施例9の記載と同様にして、工程1の化合物(170mg,298μmol)から製造され、そして[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−6−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン・二塩酸塩の形で得られた。収量:25.9mg。
LC/MS (方法 LC9): m/z = 442.20; Rt = 2.47 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 6.08 (s, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 8.11 (m, 1H), 9.25 (m, 2H)。
4−[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−6−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
LC/MS (方法 LC10): m/z = 543。
実施例56の化合物(60mg,111μmol)、炭酸セシウム(108mg,332μmol)及びtert−ブチル ブロモアセタート(17.9μl,23.7μmol)を、DMF中、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートさせた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって(EA/HEP)精製した。収量:67mg。
LC/MS (方法 LC10): m/z = 657。
工程1の化合物(67mg,102μmol)を、実施例1、工程3の記載と同様にして反応させ、得られた固形物をシリカゲルクロマトグラフィーによって(EA/HEP)精製し、少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、44mgの表題化合物が[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−フェニル−3−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルオキシ]−酢酸・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 500.21; Rt = 2.55 分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 2.12 (s, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.3/8 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.05 (s, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (m, 4H), 8.20 (m, 1H), 9.15 (m, 2H)
表題化合物は、実施例1、工程5の記載と同様にして、実施例1、工程4の化合物(199.9mg,737μmol)及び2−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(189.3mg,737μmol)から製造された。収量:254mg。
LC/MS (方法 LC10): m/z = 512.9。
工程1の化合物(254mg,507μmol)及び2,6−ジメチルフェノールを、実施例1、工程6の記載と同様にして反応させた。340mgの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC10): m/z = 598.9。
工程2の粗化合物(40mg)を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させ、得られた生成物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、13mgの表題化合物が、{4−[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニル]−ピペラジン−2−イル}−酢酸メチルエステル・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC10): m/z = 498.9; Rt = 0.66 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.16 (m, 6H), 2.64-2.97 (m, 4H), 3.11-3.35 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.87 (m, 1H), 8.45 (m, 1H)。
MOH(1ml)中の実施例58、工程2の粗化合物(140mg,234μmol)の溶液を、メチルアミンの2Mメタノール溶液(2.60ml,5.19mmol)と混和した。反応混合物を40℃で7日間撹拌した。室温に冷却後、混合物をクエン酸水溶液で中和し、そしてEAで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてエバポレートした。45mgの粗表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC10): m/z = 598.0。
工程1の粗化合物を、実施例1、工程7の記載と同様にして反応させ、得られた生成物を少量のMOHに溶解し、塩酸(0.1M)と混和しそして終夜凍結乾燥すると、27.6mgの表題化合物が、2−{4−[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニル]−ピペラジン−2−イル}−N−メチル−アセトアミド・二塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC10): m/z = 498.0; Rt = 0.67 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.09-2.22 (m, 6H), 2.64 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 3H), 3.48 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.91 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.49 (m, 1H)。
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−5−メトキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC3): m/z = 460.19; Rt = 1.52 分。
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC1): m/z = 446.18; Rt = 1.18 分。
[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−6−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
LC/MS (方法 LC10): m/z = 456.22; Rt = 2.45 分。
[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニルスルファニル)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
LC/MS (方法 LC4): m/z = 461.2; Rt = 1.05 分。
[2−(2,6−ジメチル−フェニルスルファニル)−1−フェニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
LC/MS (方法 LC4): m/z = 457.2; Rt = 1.13 分。
[7−クロロ−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
LC/MS (方法 LC5): m/z = 460.17; Rt = 1.94 分。
薬理学的試験
A)レニンの阻害
本発明化合物のレニン阻害活性は、非内因性の蛍光発生ペプチド基質がアンジオテンシノーゲンの切断部位に相当するLeu−Val結合でレニンによって特異的に切断されるインビトロ試験で実証された。
5nMの濃度での組み換え型ヒトレニン(Cayman、 no. 10006217)を、様々な濃度での試験化合物と、10μMの濃度の合成基質 Dabcyl−γ−Abu−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Thr−EDANS(Bachem, no. M-2050;(Dabcylは、4−(4−ジメチルアミノ−フェニルアゾ)−ベンゾイル基を意味し、そしてEDANSは、5−[(2−アミノエチル)アミノ]−ナフタレン−1−スルホン酸とのアミドを意味する)を、0.1M NaCl、2.5mM EDTA及び1.25mg/ml ウシ血清アルブミンを含有している0.05M トリスバッファー(pH 8)中、室温で2時間インキュベートした。蛍光共鳴エネルギー移動による蛍光の増加を、マイクロプレートスペクトロフルオロメーターで330nmの励起波長、そして485nmの発光波長(emission wavelength)で記録した。阻害濃度IC50値は、試験化合物の濃度関数としてのレニン活性を阻害するパーセンテージから算出された。この試験では、実施例化合物は、ほとんどの場合、レニンを約10マイクロモル/リットル(10μM)未満のIC50値でレニンを阻害した。
本発明化合物のレニン阻害活性は、また、ヒト血漿の存在下インビトロ試験で実証された。本手順は、30nMの濃度でのヒト組み換え型レニンを、様々な濃度での試験化合物と、25μMの濃度の蛍光発生基質Dabcyl−γ−Abu−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Thr−EDANSを、ヒト血漿[イノベーティブ・リサーチ、抗凝固剤 no. IPLA-5としてEDTA K3で収集された正常のヒトプール血漿(Innovative Research, pooled normal human plasma collected on
EDTA K3 as an anticoagulant, no. IPLA-5)]中、37℃で30分間、そして室温で30分間インキュベートしたという点を除いては、薬理学的試験A中で述べられている手順に従った。
本発明化合物のインビボ降圧活性は、ヒトレニン及びアンジオテンシノーゲン遺伝子の双方を過剰発現する二重トランスジェニックマウスにおいて実証されうる(dTghRenhAgt mice; cf. D. C. Merrill et al., J. Clin. Invest. 97 (1996), 1047; R. L. Davisson et al., J. Clin. Invest. 99 (1997), 1258; J. L. Lavoie et al., Acta Physiol. Scand. 81 (2004), 571; available by breeding strains carrying the human renin transgene and the human angiotensinogen transgene, respectively)。簡潔にいえば、この試験では、自由行動下の雄性dTghRenhAgTマウスにおける動脈圧を、遠隔監視によって判定した。この目的のために、無線送信機のカテーテル(モデル TA11PA-10, DSI)が、麻酔下でdTghRenhAgTマウスの左頚動脈に埋め込まれた。動物は、12時間明暗サイクルに維持し、そして餌及び水には自由にアクセスできるようにした。1週間の回復期間後、動脈圧及び心拍数を24時間にわたってモニタリングし、ベースライン値を確立した。次いで動物に、ビヒクル(0.6%のメチルセルロース及び0.5%のツイーン(R)80を含有している水)中の1日投与量の試験化合物か、または、コントロールとしてビヒクルのみのどちらかを強制経口投与した(orally by gavage)によって与えられた。血行動態パラメーターが更なる24時間連続的に記録され、そして最大平均動脈圧低下作用及び降圧活性持続期間が決定された(平均動脈圧=拡張期圧+1/3(収縮期圧−拡張期圧))。化合物が、例えば1日あたり、3mg/kg(体重)及び10mg/kg(体重)のような様々な投与量でスクリーニングされた。
Claims (8)
- 任意の式Iの化合物の立体異性体形態の又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、式I:
Aは、O、S、N((C1−C4)−アルキル)及びC(Ra)2から選択され;
Raは、水素、フッ素及び(C1−C4)−アルキル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてよい]から選択され;
Rは、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−CuH2u−、R1−NH−CO−CuH2u−及び(C1−C4)−アルキル−O−
[ここで、すべての基Rは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
R1は、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及び
H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
R10は、水素及び(C1−C6)−アルキル−O−CO−から選択され;
R20は、フェニル[フェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
R30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル−
CvH2v−O−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
R40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ニトロ、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−、(C3−C7)−シクロアルキル−CvH2v−CO−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−、((C1−C4)−アルキル)−NH−CO−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−CO−、シアノ、HO−S(O)2−、H2N−S(O)2−、((C1−C4)−アルキル)−NH−S(O)2−及びジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−[ここで、すべての置換基R40は、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
基Y1、Y2、Y3及びY4の一つは、Nであり、そして他のものは、同一又は相異なる、基CH又はCR40であり;
ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1、2又は3個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の5員又は6員のヘテロサイクリック基[ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は(C1−C4)−アルキル基を持っていてもよく、そしてここで、ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合している]であり;
mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1、2及び3から選択され;
pは2であり、そしてqは、2及び3から選択され;
u[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
v[ここで、数vは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、すべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある}
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - 式Iにおいて、
Aは、O、S及びC(Ra)2から選択され;
Raは、水素、フッ素及びメチルから選択され[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい];
Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−CuH2u−及びR1−NH−CO−CuH2u−[ここで、基Rは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
R1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
R10は、水素及び(C1−C6)−アルキル−O−CO−から選択され;
R20は、フェニル[このフェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ
及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]であり;
R30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル及びフェニル[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニルは、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択される;
R40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
基Y1、Y2、Y3及びY4の一つは、Nであり、そして他のものは、同一又は相異なる基CH又はCR40であり;
mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1及び2から選択され;
p及びqは、2であり;
uは、0、1及び2[数uは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
vは、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていてもよく;
上記において、シクロアルキル基は、特段明示しない限り、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相
異なる置換基によって置換されていることもある、
任意の上記の化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - 一つ、二つ又は三つの基R[これらは、互いに独立しており、同一又は相異なってもよい]が、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−CuH2u−及びR1−NH−CO−CuH2u−
から選択され、そして他の基Rは、すべて、水素である、
任意の上記の化合物の立体異性体形態及びその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項2に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - R30が、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル及びフェニル[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−から選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択される、
任意の上記の化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項3に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - 医薬として使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- 少なくとも一つの、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物(但し、R 10 が(C 1 −C 6 )−アルキル−O−CO−である場合を除く)と、製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
- 高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、心臓機能不全、心臓肥大、心線維症、血管肥大、左心室機能不全、再狭窄、腎線維症、腎虚血、腎不全、腎機能不全、腎症、網膜症、虚血性又は閉塞性末梢循環障害、緑内障又は末端器官障害を処置する薬剤を製造するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物(但し、R 10 が(C 1 −C 6 )−アルキル−O−CO−である場合を除く)の使用。
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