KR20100105870A - 사이클릭 아자인돌-3-카복스아미드, 이들의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도 - Google Patents

사이클릭 아자인돌-3-카복스아미드, 이들의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 사이클릭 아자인돌-3-카복스아미드에 관한 것이다. 구체적으로, 이들은 효소 레닌을 억제하고 레닌-안지오텐신 시스템의 활성을 조절하며, 예를 들면, 고혈압과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00158

위의 화학식 I에서,
A, R, R10, R20, R30, R40, Y1, Y2, Y3, Y4, n, p 및 q는 청구항에 나타낸 의미를 갖는다.

Description

사이클릭 아자인돌-3-카복스아미드, 이들의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도 {Cyclic azaindole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals}
본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 사이클릭 아자인돌-3-카복스아미드에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
A, R, R10, R20, R30, R40, Y1, Y2, Y3, Y4, n, p 및 q는 아래에 나타낸 의미를 갖는다.
구체적으로, 이들은 효소 레닌을 억제하고 레닌-안지오텐신 시스템의 활성을 조절하며, 예를 들면, 고혈압과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
레닌-안지오텐신 시스템(renin-angiotensin system: RAS; 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(renin-angiotensin aldosterone system, RAAS)이라고도 명명됨)은 심혈관 기능 뿐만 아니라 전해질 균형 및 체액 용적 유지를 위한 주요 조절인자이며 혈압의 결정인자이다(문헌 참조; E. Lonn, Can. J. Cardiol. 20 (Suppl. B) (2004), 83B; I. A. Reid, Am. J. Physiol.: Advances in Physiology Education 20 (1998), S236). 이것은 안지오텐신 수용체에 결합하는 옥타펩타이드 호르몬인 안지오텐신 II의 영향을 통해 작용한다. 안지오텐신 II의 형성은 두 개의 주요 단계를 포함한다. 제1 단계에서, 레닌(EC 3.4.23.15; 이전에는 EC 3.4.99.19 및 EC 3.4.4.15), 340개 아미노산 아스파르틸 프로테이나제가 안지오텐시노겐을 분해하여 생물학적으로 불활성인 데카펩타이드 안지오텐신 I을 형성한다. 제2 단계에서, 안지오텐신 I은 아연-의존적 프로테아제 안지오텐신-전환 효소(angiotensin-converting enzyme; ACE)에 의해 안지오텐신 II로 전환된다. 레닌은 주로 생물학적으로 불활성인 프로레닌(prorenin)의 형태로 신장의 사구체엽세포에서 생성된다. 정상압 사람에서 신장으로부터의 이의 방출과 활성화 및 후속적인 RAS 활성화는 나트륨 또는 용적 상실(volume depletion)에 의해 또는 혈압 저하에 의해 자극된다.
RAS 활성은 이러한 시스템의 주요 효과기 분자인 안지오텐신 II가 직접적으로는 동맥 혈관수축에 의해 그리고 간접적으로는 세포외액 용적의 증가에 의해 동반될 뿐만 아니라 말단-기관 손상에 기여하는 혈관, 심장 및 신장 조직에 대한 성장-촉진 효과를 갖는 나트륨-보유 호르몬 알도스테론을 부신으로부터 유리시킴으로써 혈압을 증가시키기 때문에 몇몇 병리학적 상태의 주요 결정인자이다.
RAS의 약리학적 차단은 각종 질환, 예를 들면, 고혈압(문헌 참조; Handbook of Hypertension, W. H. Birkenhager et al. (ed.), Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1986), vol. 8, 489)을 치료하는 확립된 방법이다. 그러나, 최근 사용되는 유형의 RAS 차단제인 ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제에 의해 달성되는 치료학적 반응은 효과적이기는 하지만 제한적이다. 이것은, 이들 제제에 의해 유도되고 ACE에 의해서라기 보다는 다른 경로를 통해 안지오텐신 II로 전환될 수 있는 안지오텐신 I의 증가를 야기시키는 레닌의 증가로 인한 것일 수 있다. 안지오텐신 펩타이드의 형성을 야기하는 안지오텐시노겐의 Leu10-Val11 펩타이드의 분해를 촉매함으로써 RAS에서 초기 및 속도-제한 단계를 조절하는 레닌의 억제는 완전한 RAS를 억제시키므로 보다 효율적일 것이다. 더욱이, ACE의 억제는 또한, 예를 들면, 기침 또는 혈관부종과 같은 ACE 억제제의 부작용과 관련되는, 브라디키닌과 같은 ACE에 의해 분해되는 다른 펩타이드의 수준에 영향을 미치는 반면, 레닌은 안지오텐시노겐이 이의 유일한 천연 기질이라는 점에서 특이적이다. 따라서, 레닌의 억제는 혈압을 낮추는 특이적이고 강력한 방법을 제공할 뿐만 아니라(문헌 참조; M. Moser et al., J. Clin. Hypertension, 9 (2007), 701), 심장, 신장 및 뇌와 같은 기관의 기관 보호를 제공하므로, 고혈압을 치료하는 것 이외에도, 심혈관계의 장애, 예를 들면, 심장 기능상실(heart failure), 심장 기능부족(cardiac insufficiency), 심부전증(cardiac failure), 심근경색, 심장 비대, 혈관 비대, 좌심실 기능이상, 특히 심근경색 후의 좌심실 기능이상, 재협착증 및 협심증; 신장 질환, 예를 들면, 신장 섬유증, 신부전증 및 신장 기능부족; 당뇨 합병증, 예를 들면, 신장병증 및 망막병증; 녹내장; 및 대뇌 병증(cerebral affliction), 예를 들면, 뇌출혈(신장 질환 및 심장 손상에 대한 RAS의 효과와 관련됨, 문헌 참조; U. C. Brewster, Am. J. Med. 116 (2004), 263; J. Gaedeke et al., Expert Opin. Pharmacother. 7 (2006), 377; B. Pilz et al., Hypertension 46 (2005), 569)을 치료하는데 유용하다.
대략 1980년 이래로 분리되기 쉬운 펩타이드 결합의 각종 안정한 전이-상태 유사체를 갖는 사람 레닌의 다수의 펩타이드 및 펩타이드유사 억제제가 개발되었으며, 레닌을 치료학적 표적으로서 인증하는데 기여하였다(문헌 참조; B. B. Scott et al., Curr. Protein Pept. Sci. 7 (2006), 241 ; J. Maibaum et al., Expert Opin. Ther. Patents 13 (2003), 589). 그러나, 이러한 화합물은 일반적으로 불충분한 생체이용효율(문헌 참조; H. D. Kleinert, Cardiovasc. Drugs Therapy 9 (1985), 645) 또는 작용의 지속시간 또는 높은 제조비용과 같은 결함을 지닌다. 최근에, 경구 활성 레닌 억제제, 알리스키렌(aliskiren)(문헌 참조; Drugs Fut. 26 (2001), 1139; J. Wood et al., J. Hypertens. 23 (2005), 417; M. Azizi et al., J. Hypertens. 24 (2006), 243)이 시판되었다. 그러나, 알리스키렌의 특성 프로파일은, 예를 들면, 경구 생체이용효율과 관련하여, 아직 이상적이지 못하며, 알리스키렌의 특정 단점은 4개의 키랄 중심을 갖는 복잡한 분자 구조 및 다단계 합성이다. 따라서, 예를 들면, 경구 생체이용효율 또는 낮은 분자 복잡성 및 간단한 합성 방법과 관련하여 유리한 특성을 나타내는 신규한 비-펩타이드성 소분자 레닌 억제제가 여전히 매우 요구되고 있다. 본 발명은 화학식 I의 레닌-억제성 사이클릭 아자인돌-3-카복스아미드를 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다.
다양한 아자인돌 유도체가 이미 기재되어 있다. 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 01/62255호에는 아자인돌 환의 3-위치에 카복스아미드 또는 글리옥실아미드 그룹(여기서, 아미드 질소원자는 제2 환 질소원자 상에 벤조일 그룹, 피리딘-2-카보닐 그룹, 푸란-2-카보닐 그룹 또는 티오펜-2-카보닐 그룹을 갖는 피페라진 잔기의 환 구성원이다)을 포함하고, 예를 들면, 포화 또는 불포화 알킬 또는 사이클로알킬과 같은 치환체에 의해 아자인돌 환의 2-위치에서 임의로 치환될 수 있는, 사람 면역결핍 바이러스 1의 치료에 대해 유용한 항바이러스성 아자인돌 유도체가 기재되어 있다. 유럽 특허공보 제1452525호에는, 다른 것들 중에서도, 아자인돌 환의 3-위치에 카복스아미드 그룹(여기서, 아미드 질소원자는 제2 환 질소원자 상에 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘 그룹을 지닌 디아자사이클로알칸의 환 구성원이다)을 함유할 수 있고, 예를 들면, 섬유증식성 장애의 치료에 유용한 형질전환 성장 인자 β(transforming growth factor β; TGF-β)의 억제제인 아자인돌 유도체가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 2005/121175호는 사람 면역결핍 바이러스의 외피 단백질과 착화되며, 면역 반응을 이끌어내는데 유용하며, 특히 일반적으로 이의 아미드 질소원자가 환의 일부인 카복스아미드 그룹을 함유할 수 있는 아자인돌 유도체로 이루어진 CD4 모방 화합물에 관한 것이다. 제US 2005/0054631호에는 아자인돌 환의 2-위치에 아미노 그룹을 포함하고 중추 신경계 및 심혈관 장애와 관련된 질환을 포함한 각종 질환의 치료에 유용한 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보스)폴리머라제(PARP)의 억제제인 특정 아자인돌 유도체가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 93/20078호는 두부 손상, 지주막하 출혈 또는 천식과 같은 각종 질환의 치료에 유용하고, 일반적으로 특히 두 개의 아미노 치환체에 의해 치환된 아자인돌을 포함하는 비사이클릭 헤테로사이클에 관한 것이다. 아미드 질소원자가 1,4- 또는 1,5-디아자사이클로알칸 환 시스템의 환 구성원이고, 아자인돌 환 시스템의 1위치의 질소원자가 사이클릭 그룹을 갖고, 아자인돌 환 시스템의 2위치의 탄소원자가 (헤테로)방향족 그룹에 연결되어 있는 본 발명의 아자인돌-3-카복스아미드는 기재된 바 없다.
따라서, 본 발명의 주제는 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
A는 O, S, N((C1-C4)-알킬) 및 C(Ra)2로부터 선택되고;
Ra는 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 두 개의 Ra 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있거나, 상기 두 개의 Ra 그룹은 함께 2가 (C2-C8)-알킬 그룹이고;
R은 수소, 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-CO-CuH2u-, R1-NH-CO-CuH2u- 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 여기서, 모든 R 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬- 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고;
R10은 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-CO-로부터 선택되고;
R20은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 하이드록시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R30은 (C3-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬-, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
R40은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-, 헤테로아릴-O-(C1-C4)-알킬-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-, H2N-CO-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-, 페닐-(C1-C4)-알킬-O-, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 헤테로아릴-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-, H2N-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-NH-CO-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬-CO-NH-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-CO-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-, HO-CO-, (C1-C4)-알킬-O-CO-, H2N-CO-, ((C1-C4)-알킬)-NH-CO-, 디((C1-C4)-알킬)N-CO-, 시아노, HO-S(O)2-, H2N-S(O)2-, ((C1-C4)-알킬)-NH-S(O)2- 및 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 치환체 R40은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
그룹 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 N이고, 나머지는 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이고;
헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서, 환 질소원자 중의 하나는 수소원자 또는 (C1-C4)-알킬 그룹을 가질 수 있고, 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합되고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 m은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
p 및 q는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고, 2 및 3으로부터 선택되고;
u는 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 u는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
v는 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 v는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
여기서, 모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환되고;
모든 사이클로알킬 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 서로 독립적으로 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R 및 R40에 존재하는 모든 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
그룹, 치환체 또는 숫자와 같은 구조 요소가 화학식 I의 화합물에서 여러번 발생할 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적이며, 각각의 경우에 제시된 의미를 가질 수 있고, 각각의 경우에 다른 이러한 요소와 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 그룹, 즉, 포화 탄화수소 잔기는 직쇄(선형) 또는 측쇄일 수 있다. 이것은 또한 이들 그룹이 치환되거나 다른 그룹의 일부인 경우(예를 들면, 알킬-O- 그룹(알킬옥시 그룹, 알콕시 그룹) 또는 알킬-S(O)m- 그룹)에도 적용된다. 각각의 정의에 따라, 알킬 그룹에서의 탄소원자의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개일 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한 프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸을 포함한 부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 3급-펜틸을 포함한 펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실을 포함한 헥실, n-헵틸을 포함한 헵틸 및 n-옥틸을 포함한 옥틸이다. 알킬-O-의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시 및 n-펜톡시이다. 알킬-S(O)m-의 예는 메탄설파닐-(CH3-S-, 메틸설파닐), 메탄설피닐-(CH3-S(O)-), 메탄설포닐-(CH3-S(O)2-), 에탄설파닐-(CH3-CH2-S-, 에틸설파닐-), 에탄설피닐-(CH3-CH2-S(O)-), 에탄설포닐-(CH3-CH2-S(O)2-), 1-메틸에탄설파닐-((CH3)2CH-S-, 1-메틸에틸설파닐-), 1-메틸에탄설피닐-((CH3)2CH-S(O)-) 및 1-메틸에탄설포닐-((CH3)2CH-S(O)2-)이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 숫자 m은 0 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 m은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
치환된 알킬 그룹은, 생성된 화합물이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적합한 한, 어떠한 위치에서도 치환될 수 있다. 특정 그룹 및 화학식 I의 화합물이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적합하다는 필요조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물의 모든 그룹에 대해 적용된다. 알킬 그룹이 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있는 경우, 이것은 치환되지 않거나, 즉 불소원자를 갖지 않거나, 예를 들면, 임의의 위치에 존재할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소원자, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소원자로 치환될 수 있다. 예를 들면, 플루오로-치환된 알킬 그룹에서, 하나 이상의 메틸 그룹이 각각 3개의 불소원자를 갖고 트리플루오로메틸 그룹으로서 존재할 수 있고/있거나 하나 이상의 메틸렌 그룹(CH2)이 각각 2개의 불소원자를 갖고 디플루오로메틸렌 그룹으로서 존재할 수 있다. 불소에 의한 그룹의 치환에 관한 설명은 또한 그룹이 추가로 다른 치환체를 갖고/갖거나 다른 그룹, 예를 들면, 알킬-O- 그룹의 일부인 경우에도 적용된다. 플루오로-치환된 알킬 그룹의 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이다. 플루오로-치환된 알킬-O- 그룹의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다. 플루오로-치환된 알킬-S(O)m- 그룹의 예는 트리플루오로메탄설파닐-(CF3-S-, 트리플루오로메틸설파닐-), 트리플루오로메탄설피닐-(CF3-S(O)-) 및 트리플루오로메탄설포닐-(CF3-S(O)2-)이다.
적용 가능한 경우, 알킬 그룹에 관한 상기 설명은 2가 알킬 그룹 CuH2u 및 CvH2v를 포함하는 2가 알킬 그룹(알칸디일 그룹)에 상응하게 적용되며, 이들 그룹은 또한 치환된 알킬 그룹의 알킬 부분으로서 간주될 수 있다. 따라서, 2가 알킬 그룹 CuH2u 및 CvH2v를 포함하는 2가 알킬 그룹은 또한 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 인접 그룹에 대한 결합이 어떠한 위치에도 존재할 수 있으며, 동일한 탄소원자 또는 상이한 탄소원자로부터 출발할 수 있고, 이들은 불소로 치환될 수 있다. 2가 알킬 그룹의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2- 및 -CH2-C(CH3)2-이다. 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소원자를 함유할 수 있는 플루오로-치환된 2가 알킬 그룹의 예는, 예를 들면, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2- 및 -CF2-C(CH3)2-이다. 2가 알킬 그룹 CuH2u에서의 숫자 u 또는 2가 알킬 그룹 CvH2v에서의 숫자 v가 0(제로)인 경우, 이러한 그룹에 결합된 두 개의 인접 그룹은 단일 결합을 통해 서로 직접 결합된다. 예를 들면, 그룹 R40이 그룹 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-인 경우(여기서, 이들 그룹은 유리 결합을 나타내는 CvH2v 잔기 옆의 말단 선(하이픈)에 의해 부호화된 바와 같이 CvH2v 잔기를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 숫자 v는 0이다), (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 그룹 R40을 갖는 탄소원자에 단일 결합을 통해 직접 결합된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 숫자 v는 0 및 1로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 v는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
사이클로알킬 그룹에서의 환 탄소원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7개일 수 있다. 사이클로알케닐 그룹에서의 환 탄소원자의 수는 5, 6 또는 7개일 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이고, 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐이다. 사이클로알케닐 그룹에서의 이중결합은 1위치의 탄소원자에 대해 임의의 위치에 존재할 수 있으며, 이를 통해 그룹이 아자인돌 환에 결합되고, 이에 따라, 사이클로알케닐은, 예를 들면, 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로헥스-2-에닐, 사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헵트-1-에닐, 사이클로헵트-2-에닐, 사이클로헵트-3-에닐, 사이클로헵트-4-에닐일 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 임의의 그룹의 정의에서, 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, (C3-C7)-사이클로알킬은 둘 이상의 상기 특정 사이클로알킬 그룹의 하위그룹, 예를 들면, 사이클로프로필 및 사이클로부틸, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸, 또는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 또는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 또는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택된다. 유사하게, 바람직한 양태에서, 사이클로알케닐 그룹은 둘 이상의 상기 특정 사이클로알케닐 그룹의 하위그룹, 예를 들면, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐, 또는 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐, 또는 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로헥스-2-에닐, 사이클로헵트-1-에닐 및 사이클로헵트-2-에닐, 또는 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥스-2-에닐, 사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헵트-2-에닐, 사이클로헵트-3-에닐 및 사이클로헵트-4-에닐, 또는 사이클로펜트-2-에닐 및 사이클로헥스-2-에닐, 또는 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로헥스-2-에닐 및 사이클로헵트-2-에닐로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 이를 통해 R30을 나타내는 사이클로알케닐 그룹이 아자인돌 환에 결합되는 탄소원자는 이중결합의 일부가 아니며, 즉, 사이클로알케닐 그룹은 사이클로알크-1-에닐 그룹이 아니다. 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알케닐 그룹은 일반적으로 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환체로 임의로 치환된다. 즉, 이들은 치환되지 않거나, 즉 알킬 치환체를 갖지 않거나, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체, 예를 들면, 메틸 그룹 및/또는 에틸 그룹 및/또는 이소프로필 그룹 및/또는 3급-부틸 그룹, 특히 메틸 그룹으로 치환되며, 이들 치환체는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 1-메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로프로필, 1-메틸-사이클로펜틸, 2,3-디메틸-사이클로펜틸, 1-메틸-사이클로헥실, 4-메틸-사이클로헥실, 4-이소프로필-사이클로헥실, 4-3급-부틸-사이클로헥실 및 3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실이다. 알킬-치환된 사이클로알케닐 그룹의 예는 1-메틸-사이클로펜트-2-에닐, 2-메틸-사이클로펜트-2-에닐, 3-메틸-사이클로펜트-2-에닐, 3,4-디메틸-사이클로펜트-3-에닐, 1-메틸-사이클로헥스-2-에닐, 2-메틸-사이클로헥스-2-에닐, 3-메틸-사이클로헥스-2-에닐, 4-메틸-사이클로헥스-2-에닐, 2-메틸-사이클로헥스-3-에닐, 3-메틸-사이클로헥스-3-에닐, 4-메틸-사이클로헥스-3-에닐, 2,3-디메틸-사이클로헥스-2-에닐, 4,4-디메틸-사이클로헥스-2-에닐, 3,4-디메틸-사이클로헥스-3-에닐이다. 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알케닐 그룹은 또한 일반적으로 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환된다. 즉, 이들은 치환되지 않거나, 즉 불소원자를 갖지 않거나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소원자, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소원자로 치환된다. 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알케닐 그룹은 또한 불소 및 알킬로 동시에 치환될 수 있다. 불소원자는 임의의 위치에 존재할 수 있고, 또한 알킬 치환체에 존재할 수 있다. 플루오로-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 1-플루오로-사이클로프로필, 2,2-디플루오로-사이클로프로필, 3,3-디플루오로-사이클로부틸, 1-플루오로-사이클로헥실, 4,4-디플루오로-사이클로헥실 및 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로-사이클로헥실이다. 플루오로-치환된 사이클로알케닐 그룹의 예는 1-플루오로-사이클로펜트-2-에닐, 1-플루오로-사이클로헥스-2-에닐, 4-플루오로-사이클로헥스-2-에닐, 4,4-디플루오로-사이클로헥스-2-에닐이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되지 않는다. 사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알케닐 그룹이, R30을 나타내는 사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알케닐 그룹의 경우에서와 같이, 하이드록시와 같은 추가의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 이것은 하이드록시와 같은 이러한 하나 이상의 추가의 치환체로만 치환될 수 있고 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체, 또는 하나 이상의 이러한 추가의 치환체 및 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 동시에 치환되지는 않는다. 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹 상에 존재할 수 있는 하이드록시와 같은 이러한 추가의 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개, 예를 들면 1개이다. 사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알케닐 그룹 중의 모든 치환체의 총 수는 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개, 보다 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 예를 들면 1, 2 또는 3개이다. 하이드록시와 같은 이러한 추가의 치환체는, 생성된 화합물이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물에서 하위그룹으로서 적합한 한, 어떠한 위치에도 존재할 수 있다. 바람직하게는, 하이드록시 치환체는 R30을 나타내는 사이클로알케닐 그룹 또는 사이클로알킬 그룹의 1위치에 존재하지 않으며, 사이클로알케닐 그룹에서 하이드록시 치환체는 이중결합의 일부인 탄소원자 상에는 존재하지 않는다. 하이드록시-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 3-하이드록시-사이클로부틸, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 3-하이드록시-사이클로펜틸, 3,4-디하이드록시-사이클로펜틸, 2-하이드록시-사이클로헥실, 3-하이드록시-사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실, 2,3-디하이드록시-사이클로헥실, 2,4-디하이드록시-사이클로헥실, 3,4-디하이드록시-사이클로헥실, 3,5-디하이드록시-사이클로헥실, 3,4,5-트리하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로헵틸, 3-하이드록시-사이클로헵틸, 4-하이드록시-사이클로헵틸이다. 하이드록시-치환된 사이클로알케닐 그룹의 예는 5-하이드록시-사이클로펜트-2-에닐, 4-하이드록시-사이클로헥스-2-에닐, 5-하이드록시-사이클로헥스-2-에닐, 6-하이드록시-사이클로헥스-2-에닐, 6-하이드록시-사이클로헥스-3-에닐이다. 그룹 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-에 존재할 수 있는 그룹 사이클로알킬알킬-의 예는 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 사이클로프로필디플루오로메틸-, 사이클로부틸디플루오로메틸-, 사이클로펜틸디플루오로메틸-, 사이클로헥실디플루오로메틸-, 사이클로헵틸디플루오로메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-이다.
R30을 나타내는 테트라하이드로피라닐 그룹(당해 그룹은 또한 옥사닐 그룹 또는 테트라하이드로-2H-피라닐 그룹이라고 할 수 있다)은, 임의의 탄소원자를 통해 결합될 수 있고, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일일 수 있다. 바람직하게는, 테트라하이드로피라닐은 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 테트라하이드로피라닐은 테트라하이드로피란-4-일이다.
치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 어떠한 위치에도 존재할 수 있다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 페닐 그룹이 4개의 치환체를 갖고, 이들 중의 1, 2, 3 또는 4개의 치환체가 예를 들면 불소원자일 수 있는 경우, 치환되지 않은 환 탄소원자는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 다치환된 페닐 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이 상이한 치환체를 갖는 경우, 각각의 치환체는 적당한 위치에 존재할 수 있으며, 본 발명은 모든 위치 이성체를 포함한다. 치환된 페닐 그룹에서의 치환체의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개일 수 있다. 바람직하게는, 치환된 페닐 그룹 및 마찬가지로 치환된 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체를 갖는다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 치환된 페닐 및 헤테로아릴 그룹 중의 치환체는 각각의 정의에 열거된 치환체의 하위그룹으로부터 선택되며, 예를 들면, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노, 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택된 치환체이고, R20을 나타내는 페닐 그룹 또는 헤테로아릴 그룹의 경우에, 모든 알킬 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 불소원자로 치환될 수 있고, 불소-치환된 알킬을 함유하는 치환체의 예로서, 그룹 CF3(트리플루오로메틸), 예를 들면, CF3 자체, CF3-O- 또는 CF3-S-를 포함하는 치환체가 치환되지 않은 알킬을 포함하는 치환체 이외에 치환체의 각각의 목록에 포함될 수 있다.
방향족 모노사이클릭, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환 시스템의 잔기인 헤테로아릴 그룹에서, 그룹의 정의에 제시된 환 헤테로원자는, 그룹이 이의 정의에 따르고 생성된 화학식 I의 화합물이 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적합한 한, 임의의 조합으로 존재할 수 있고 적합한 어떠한 위치에라도 존재할 수 있다. 수소원자 또는 치환체, 예를 들면, 알킬을 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹의 정의에 구체적으로 언급된 환 질소원자 중의 하나는 엑소사이클릭 원자(exocyclic atom) 또는 그룹이 결합되는 5원 환 시스템, 예를 들면, 피롤, 피라졸, 이미다졸 또는 테트라졸에서의 환 질소원자이다. 헤테로아릴 그룹을 유도할 수 있는 환 시스템의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 예를 들면, [1,2,3]트리아졸 및 [1,2,4]트리아졸, 옥사졸([1,3]옥사졸), 이소옥사졸([1,2]옥사졸), 티아졸([1,3]티아졸), 이소티아졸([1,2]티아졸), 옥사디아졸, 예를 들면, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸 및 [1,2,5]옥사디아졸, 티아디아졸, 예를 들면, [1,3,4]티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 예를 들면, [1,2,3]트리아진, [1,2,4]트리아진 및 [1,3,5]트리아진이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고, 본 발명의 또 다른 양태에서 헤테로아릴은 제시된 바와 같이 정의된 하나의 환 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴은 티오페닐, 티아졸릴 및 피리디닐로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴은 티오페닐 및 피리디닐로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴은 티오페닐이다. 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들면, 티오페닐 그룹(티에닐 그룹)은 티오펜-2-일(2-티에닐) 또는 티오펜-3-일(3-티에닐)일 수 있고, 푸라닐은 푸란-2-일 또는 푸란-3-일일 수 있고, 피리디닐(피리딜)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있고, 피라졸릴은 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 2H-피라졸-3-일일 수 있고, 이미다졸릴은 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 또는 3H-이미다졸릴-4-일일 수 있고, 티아졸릴은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일일 수 있고, [1,2,4]트리아졸릴은 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2H-[1,2,4]트리아졸-3-일 또는 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일일 수 있다.
치환된 헤테로아릴 그룹에서, 치환체는 임의의 위치에 존재할 수 있으며, 예를 들면, 티오펜-2-일 그룹 또는 푸란-2-일 그룹에서는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에, 티오펜-3-일 그룹 또는 푸란-3-일 그룹에서는 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에, 피리딘-2-일 그룹에서는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에, 피리딘-3-일 그룹에서는 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에, 피리딘-4-일 그룹에서는 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 치환된 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개, 특히 1 또는 2개, 예를 들면, 1개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된다. 수소원자 또는 치환체를 가질 수 있는 환 질소원자가 존재하는 경우, 이러한 질소원자 상의 치환체는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 3급-부틸 그룹일 있으며, 예를 들면, 이들 그룹은 또한 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 그룹의 방향족 환에서의 적합한 환 질소원자, 예를 들면, 피리디닐 그룹에서의 질소원자 또는 [1,2,5]옥사디아졸릴 그룹에서의 질소원자 및 아자인돌 잔기의 6원 환에서 질소원자는 또한 옥시도 치환체 -O-를 가질 수 있으며, 따라서, 화학식 I의 화합물은 N-옥사이드 형태로 존재할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 또는 염소이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 예를 들면, 시스/트랜스 이성체를 포함한 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함한다. 본 발명은 또한 둘 이상의 입체이성체 형태, 예를 들면, 임의의 비의 시스/트랜스 이성체를 포함한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 함유된 비대칭 중심은, 예를 들면, 화학식 I에 도시된 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹 또는 디아자사이클로알칸 환에서 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 에난티오머적으로 순수한 형태 및 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 형태 및 라세미체 형태 및 임의의 비의 두 개의 에난티오머의 혼합물 형태의 에난티오머, 좌회전성(levorotatory) 및 우회전성(dextrorotatory) 대장체 둘 다에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순수한 및 실질적으로 순수한 부분입체이성체 형태 및 임의의 비의 둘 이상의 부분입체이성체의 혼합물 형태의 부분입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순수한 형태 및 실질적으로 순수한 형태 및 임의의 비의 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성체를 포함한다. 시스/트랜스 이성체화는, 예를 들면, 화학식 I에 도시된 치환된 사이클로알칸 환 및 디아자사이클로알칼 환에서 발생할 수 있다. 개별적인 입체이성체의 제조는, 경우에 따라, 통상적인 방법에 따른 혼합물의 분해에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 또는 합성시 입체화학적으로 균일한 출발 화합물의 사용에 의해 또는 입체선택적 반응에 의해 수행할 수 있다. 임의로, 입체이성체의 분리 전에, 유도체화를 수행할 수 있다. 입체이성체의 혼합물의 분리는 합성 과정에서 화학식 I의 화합물의 단계에서 또는 중간체의 단계에서 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 비독성 염 성분을 갖는 염이고, 바람직하게는 약제학적으로 이용 가능한 염이다. 이들은 무기 또는 유기 염 성분을 함유할 수 있다. 이러한 염은, 예를 들면, 산성 그룹, 예를 들면, 카복실산 그룹(HO-CO-) 또는 설폰산 그룹(HO-S(O)2-) 및 비독성 무기 또는 유기 염기를 함유하는 화학식 I의 화합물로부터 형성될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리 토금속 화합물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 암모니아, 유기 아미노 화합물 및 4급 수산화암모늄이다. 염을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물과 염기의 반응은 일반적으로 용매 또는 희석제 중에서 통상의 과정에 따라 수행한다. 생리학적 및 화학적 안정성을 고려하여, 유리한 산성 그룹의 염은 다수의 경우에 또한 질소원자 상에 하나 이상의 유기 그룹을 가질 수 있는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 또는 암모늄 염이다. 염기성, 즉 양성자 공여성(protonatable) 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹, R10이 수소인 경우의 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 잔기 또는 기타 염기성 헤테로사이클, 예를 들면, 아자인돌 잔기의 6원 환을 함유하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과의 염의 형태로 존재할 수 있으며, 이것은 일반적으로 통상의 과정에 따라 용매 또는 희석제 중에서의 산과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 통상적인 바와 같이, 특히 두 개 이상의 염기성 그룹을 함유하는 화합물의 산 부가염의 경우, 수득된 염에서 염 성분의 비는 화학양론적 비로부터 위 또는 아래로 벗어날 수 있으며, 예를 들면, 1개 또는 2개의 염기성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물과 1가 산과의 산 부가염의 경우 1:1 또는 1:2의 몰 비이며, 적용되는 조건에 따라 다르다. 본 발명은 또한 비-화학양론적 비로 당해 성분을 함유하는 염을 포함하며, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 산 부가염이 2배몰량으로 산을 함유한다는 표시는 또한 수득된 염에서의 산의 보다 낮거나 높은 양, 예를 들면, 화학식 I의 화합물 1몰당 산 약 1.8 또는 약 2.1몰을 허용한다. 화학식 I의 화합물이 분자내에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급한 염 형태 이외에 내부 염(베타인, 쯔비터이온)을 포함한다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학적 내약성(tolerability) 때문에, 약제로서 사용하기에는 직접적으로 적합하지 않지만, 예를 들면, 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 화학 반응 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명의 주제는 또한 화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 용매화물, 예를 들면, (C1-C4)-알칸올과 같은 알콜과의 부가물 및 수화물, 특히 생리학적으로 허용되는 용매화물 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물 및 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 즉, 시험관내에서는 반드시 약리학적 활성을 나타내지 않을 수 있지만 생체내에서는 약리학적으로 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물, 예를 들면, 대사적 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물이다. 이러한 프로드럭의 예는 아실화 가능한 질소원자, 예를 들면, R10이 수소인 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 잔기에서 그룹 R10을 갖는 질소원자가 알킬-O-CO- 그룹 또는 아실 그룹, 예를 들면, 알킬-CO- 그룹을 가지며, 이에 따라 카바메이트 그룹 또는 아미드 그룹으로 전환되는 화합물, 또는 카복실산 그룹이 에스테르화되는 화합물이다.
그룹 A는 바람직하게는 O, S, NCH3 및 C(Ra)2, 보다 바람직하게는 O, S 및 C(Ra)2, 특히 바람직하게는 O 및 C(Ra)2로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 A는 O 및 S로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 A는 O이고, 또 다른 양태에서, 그룹 A는 C(Ra)2이다.
상기 두 개의 Ra 그룹이 함께 2가 (C2-C8)-알킬 그룹인 경우, 상기 알킬 그룹은 바람직하게는 두 개의 별도의 탄소원자를 통해 Ra 그룹을 갖는 탄소원자에 결합되고, Ra 그룹을 갖는 탄소원자와 함께, 화학식 I에 도시된 아자인돌 환 및 R20 그룹이 동일한 환 위치에서 결합된 사이클로알칸 환을 형성한다. 화학식 I의 화합물에서의 사이클로알칸 환와 같은 상기 사이클로알칸 환은 일반적으로 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 그룹 및/또는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 불소원자를 가질 수 있다. 바람직하게는, 상기 사이클로알칸 환은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환이며, 이들 모두는 치환되지 않거나 제시된 바와 같은 알킬 및/또는 불소로 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 사이클로알칸 환은 치환되지 않거나 제시된 바와 같은 알킬 및/또는 불소로 치환될 수 있는 사이클로프로판 환이고, 즉 당해 양태에서 2가 (C2-C8)-알킬 그룹은 치환되지 않거나 제시된 바와 같은 알킬 및/또는 불소로 치환된 에탄-1,2-디일 그룹(1,2-에틸렌 그룹)이다. 바람직하게는, 2가 (C2-C8)-알킬 그룹은 (C2-C5)-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 (C2-C4)-알킬 그룹, 예를 들면, C2-알킬 그룹이다. 본 발명의 하나의 양태에서, Ra 그룹은 수소 및 불소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되며, 여기서, 상기 두 개의 Ra 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있거나, 이러한 모든 양태에서, 상기 두 개의 Ra 그룹은 함께 2가 (C2-C8)-알킬 그룹이다. 본 발명의 하나의 양태에서, Ra 그룹은 수소 및 불소로부터 선택된 동일하거나 상이한 그룹이고, 또 다른 양태에서, 이들은 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 그룹이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, Ra 그룹은 동일하며, 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되거나, 상기 두 개의 Ra 그룹은 함께 2가 (C2-C8)-알킬 그룹이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, Ra 그룹 둘 다가 수소이거나, 상기 두 개의 Ra 그룹은 함께 2가 (C2-C8)-알킬 그룹이다. 본 발명의 추가의 양태에서, Ra 그룹 둘 다는 수소이고, 즉, 그룹 A를 나타내는 그룹 C(Ra)2는 그룹 CH2이다. Ra를 나타내는 (C1-C4)-알킬 그룹은 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 잔기에서, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 특히 바람직하게는 1 또는 2개, 예를 들면, 1개의 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있는 R 그룹은 위에 또는 아래에 정의한 바와 같고, 수소를 포함한 정의에 의해 포함되는 모든 표시로부터 선택되고, 모든 다른 R 그룹은 수소이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 모든 R 그룹은 수소이고, 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 잔기는 피페라진 환, 호모피페라진 환 또는 1,5-디아조칸 환, 특히 피페라진 환이며, 이것은 그룹 R10을 갖지만 환 탄소원자 상의 치환체에 의해 치환되지 않는다. 수소와는 상이한 R 그룹은, 생성되는 화학식 I의 화합물이 안정하고 약제학적 활성 화합물의 하위그룹으로서 적합한 한 디아자사이클로알칸 잔기의 어떠한 위치에도 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, R을 나타내는 (C1-C4)-알킬-O- 그룹은 환 질소원자에 인접한 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 환에서 탄소원자에 결합되지 않는다. 바람직하게는, 단지 1 또는 2개, 예를 들면, 단지 1개의 R 그룹은 (C1-C4)-알킬-O-이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R 그룹은 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-CO-CuH2u- 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬- 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, 수소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, 수소, (C1-C4)-알킬 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, 수소 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 여기서, 모든 R 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐은 제시된 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R 그룹 중의 하나는 (C1-C4)-알킬-O-CO-CuH2u- 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 특히 R1-NH-CO-CuH2u-이며, 모든 다른 R 그룹은 수소이다. 수소와는 상이한 R 그룹은 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 환에서 어떠한 환 탄소원자에도 결합될 수 있다. 수소와는 상이한 두 개 이상의 R 그룹이 존재하는 경우, 환 탄소원자는 수소와는 상이한 이러한 1개 또는 2개의 R 그룹을 가질 수 있다. 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 환이 수소와는 상이한 하나의 R 그룹을 갖는 피페라진 환인 경우, 이러한 R 그룹은 화학식 I에 도시된 CO 그룹에 결합된 환 질소원자에 대해 2-위치 또는 3-위치에 존재할 수 있다. 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 환이 수소와는 상이한 두 개의 R 그룹을 갖는 피페라진 환인 경우, 이러한 R 그룹은 화학식 I에 도시된 CO 그룹에 결합된 환 질소원자에 대해 둘 다 2-위치에 존재할 수 있거나, 이들은 둘 다 3-위치에 존재할 수 있거나, 이들은 2위치와 3위치 또는 2위치와 5위치 또는 2위치와 6위치 또는 3위치와 5위치에 존재할 수 있으며, 여기서, 두 개의 상이한 R 그룹의 경우에 이들 각각은 각각의 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 숫자 u는 0 및 1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, u는 1 및 2로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, u는 0이고, 또 다른 양태에서, u는 1이고, 또 다른 양태에서, u는 2이고, 여기서, 모든 숫자 u는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서 R1은 (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬- 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, (C1-C4)-알킬 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R1은 수소이고, 또 다른 양태에서, R1은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서, R1은 하이드록시-(C1-C4)-알킬-이고, 또 다른 양태에서, R1은 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-이다.
R10은 바람직하게는 수소 및 (C1-C6)-알킬-O-CO-로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소 및 (C1-C4)-알킬-O-CO-로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R10은 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R20은 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 헤테로아릴은 티오페닐, 티아졸릴 및 피리디닐로부터 선택되며, 또 다른 양태에서, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 헤테로아릴은 티오페닐이며, 이들은 모두 제시된 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R20은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 하이드록시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. 바람직하게는 치환된 그룹 R20에서 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 예를 들면, 1 또는 2개이다. 치환된 그룹 R20에서 치환체는 일반적으로 치환된 페닐 및 헤테로아릴 그룹에 대해 위에 제시된 바와 같이 임의의 위치에서 탄소원자 상에 존재할 수 있다. 따라서, 예를 들면, R20을 나타내는 일치환된 페닐 그룹의 경우, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있고, 이치환된 페닐 그룹의 경우 치환체는 2위치와 3위치 또는 2위치와 4위치 또는 2위치와 5위치 또는 2위치와 6위치 또는 3위치와 4위치 또는 3위치와 5위치에 존재할 수 있다. 마찬가지로, R20을 나타내는 삼치환된 페닐 그룹은 임의의 위치에 치환체를 가질 수 있으며, 예를 들면, 불소 및/또는 염소 및 메틸로 삼치환된 페닐 그룹의 경우, 3-클로로-2,6-디메틸-페닐, 3-플루오로-2,6-디메틸-페닐, 6-클로로-3-플루오로-2-메틸-페닐 또는 2-클로로-3-플루오로-6-메틸-페닐과 같은 그룹일 수 있다. 그룹 R20에 존재할 수 있는 치환체는 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 보다 특히 바람직하게는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 예를 들면, 염소, 불소 및 메틸로부터 선택되고, 여기서, 본 발명의 하나의 양태에서 그룹 R20에서의 치환체 중의 알킬 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 불소원자로 치환될 수 있고, 불소-치환된 알킬을 함유하는 치환체의 예로서, CF3 자체, CF3-O- 또는 CF3-S-와 같은 트리플루오로메틸 그룹을 포함하는 치환체가 치환되지 않은 알킬을 포함하는 치환체 이외에 치환체의 각각의 목록에 포함될 수 있으며, 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 R20에서의 치환체 중의 알킬 그룹은 불소에 의해 치환되지 않고, 이에 따라, 이러한 후자의 양태에서, 상기 알킬은 치환되지 않은 알킬을 의미한다. 상기한 특정 그룹 이외에, 그룹 R20을 나타낼 수 있고 화학식 I의 화합물 중의 R20 또는 이의 하위그룹으로 선택될 수 있는 특정 그룹은, 예를 들면, 페닐, 즉, 치환되지 않은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐(o-톨릴), 3-메틸-페닐(m-톨릴), 4-메틸-페닐(p-톨릴), 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 2-클로로-3-플루오로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-5-플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-5-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 2-플루오로-6-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메틸-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 5-플루오로-2-메틸-페닐, 2-클로로-3-메틸-페닐, 2-클로로-4-메틸-페닐, 2-클로로-5-메틸-페닐, 2-클로로-6-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 3-클로로-5-메틸-페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 2-메톡시-3-메틸-페닐, 2-메톡시-4-메틸-페닐, 2-메톡시-5-메틸-페닐, 2-메톡시-6-메틸-페닐, 3-메톡시-2-메틸-페닐, 3-메톡시-4-메틸-페닐, 3-메톡시-5-메틸-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐, 4-메톡시-3-메틸-페닐, 5-메톡시-2-메틸-페닐을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, R30은 (C3-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐, 테트라하이드로피라닐 및 페닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐 및 페닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알케닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C5-C7)-사이클로알케닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서, (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 모두 제시된 바와 같이 임의로 치환되며, 사이클로알킬은 바람직하게는 (C5-C7)-사이클로알킬, 보다 바람직하게는 (C5-C6)-사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로헥실이고, 사이클로알케닐은 바람직하게는 (C5-C6)-사이클로알케닐, 예를 들면, 사이클로헥세닐이며, 헤테로아릴은 바람직하게는 티오페닐 및 피리디닐로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R30은 제시된 바와 같이 임의로 치환된 페닐이다. 바람직하게는, 치환된 그룹 R30에서의 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 특히 바람직하게는 1 또는 2개, 예를 들면 1개이다. 치환된 그룹 R30에서의 치환체는 일반적으로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴 그룹에 대해 위에 제시된 바와 같이 임의의 위치에서 탄소원자 상에 존재할 수 있다. 예를 들면, R30을 나타내는 일치환된 페닐 그룹의 경우, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있고, 이치환된 페닐 그룹의 경우 치환체는 2위치와 3위치 또는 2위치와 4위치 또는 2위치와 5위치 또는 2위치와 6위치 또는 3위치와 4위치 또는 3위치와 5위치에 존재할 수 있다. R30을 나타내는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹에 존재할 수 있는 치환체는 바람직하게는 불소, 메틸 및 하이드록시로부터 선택되고, 예를 들면, 불소 및 메틸로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R30을 나타내는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹에서의 치환체는 하이드록시이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R30을 나타내는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않는다. R30을 나타내는 페닐 또는 헤테로아릴 그룹에 존재할 수 있는 치환체는 바람직하게는 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-CO-NH-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-NH-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-로부터 선택되고, 보다 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-로부터 선택되고, 특별히 바람직하게는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-로부터 선택되고, 예를 들면, 할로겐, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-로부터 선택되거나 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로부터 선택되거나 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서, 본 발명의 하나의 양태에서, R30을 나타내는 페닐 및 헤테로아릴 그룹에서의 치환체 중의 알킬 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 불소원자로 치환될 수 있고, 불소-치환된 알킬을 함유하는 치환체의 예로서, CF3 자체, CF3-O- 또는 CF3-S-와 같은 트리플루오로메틸 그룹을 포함하는 치환체가 치환되지 않은 알킬을 포함하는 치환체 이외에 치환체의 각각의 목록에 포함될 수 있으며, 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 R30에서의 치환체 중의 알킬 그룹은 불소에 의해 치환되지 않고, 이에 따라, 이러한 후자의 양태에서, 상기 알킬은 치환되지 않은 알킬을 의미한다. 본 발명의 하나의 양태에서, R30에서의 치환체 중의 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R30을 나타내는 페닐 또는 헤테로아릴 그룹에 존재할 수 있는 치환체는 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 불소 및 염소로부터 선택된다. 그룹 R30으로서 발생할 수 있고 화학식 I의 화합물에서 R30 또는 이의 하위그룹으로 선택될 수 있는 특정 그룹은, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로헥스-2-에닐, 사이클로헵트-2-에닐, 4-플루오로-사이클로헥실, 4-메틸-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 3-하이드록시-사이클로펜틸, 2-하이드록시-사이클로헥실, 3-하이드록시-사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로헵틸, 3-하이드록시-사이클로헵틸, 4-하이드록시-사이클로헵틸, 4,4-디플루오로-사이클로헥실, 3,3-디메틸-사이클로헥실, 4,4-디메틸-사이클로헥실, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 페닐, 즉, 치환되지 않은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-하이드록시-페닐, 3-하이드록시-페닐, 4-하이드록시-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-(2-메톡시에톡시)-페닐, 3-(2-메톡시에톡시)-페닐, 4-(2-메톡시에톡시)-페닐, 2-(3-메톡시프로폭시)-페닐, 3-(3-메톡시프로폭시)-페닐, 4-(3-메톡시프로폭시)-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-하이드록시피리딘-3-일, 4-하이드록시피리딘-3-일, 5-하이드록시-피리딘-3-일, 6-하이드록시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 2-하이드록시-피리딘-4-일, 3-하이드록시-피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 3-메톡시-피리딘-4-일을 포함한다.
치환체 R40은, 각각의 위치에서의 환 원자가 탄소원자인 한, 화학식 I에 도시된 아자인돌 잔기의 6원 환에서 4위치 및/또는 5위치 및/또는 6위치 및/또는 7위치에 있는 환 탄소원자 상에 존재할 수 있다. 치환체 R40의 숫자 n이 3 미만인 경우, 치환체 R40을 갖지 않는 아자인돌 환의 4위치, 5위치, 6위치 및 7위치의 모든 탄소원자는 수소원자를 가지며, 즉, 각각의 그룹 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH 그룹이다. 숫자 n이 0인 경우, 아자인돌 환의 4위치, 5위치, 6위치 및 7위치의 모든 환 탄소원자는 수소원자를 갖는다. 바람직하게는, 치환체 R40의 숫자 n은 0, 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 0 또는 1이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 숫자 n은 1이다. 또 다른 양태에서, 숫자 n은 0이고, 즉, 어떠한 치환체 R40도 화학식 I의 화합물에 존재하지 않는다. R40은 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, HO-CO-, (C1-C4)-알킬-O-CO-, H2N-CO- 및 시아노로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, HO-CO-, (C1-C4)-알킬-O-CO-, H2N-CO- 및 시아노로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-, HO-CO-, (C1-C4)-알킬-O-CO- 및 H2N-CO-로부터 선택되고, 보다 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO- 및 H2N-CO-로부터 선택되고, 특별히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO- 및 H2N-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 치환체 R40은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있으며, 모든 페닐 그룹은 서로 독립적으로 제시된 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서, R40은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O- 및 H2N-CO-로부터 선택되고, 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO- 및 H2N-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 치환체 R40은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R40은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로부터 선택되고, 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 보다 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 여기서, 모든 치환체 R40은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있으며, 모든 페닐 그룹은 서로 독립적으로 제시된 바와 같이 임의로 치환된다. 바람직하게는, 치환체 R40 중의 2개 이하는 NO2이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 숫자 n은 1, 2 및 3으로부터 선택되고, 바람직하게는 1 및 2로부터 선택되고, 예를 들면, 1일 수 있다. 즉, 이러한 후자의 양태에서, 하나 이상의 치환체 R40, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체 R40, 예를 들면, 하나의 치환체 R40이 화학식 I의 화합물에 존재한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 하나 이상의 치환체 R40, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체 R40, 예를 들면, 하나의 치환체 R40은, 이를 통해 아자인돌 잔기의 6원 환의 탄소원자에 결합되는 치환체내의 원자가 산소원자인 치환체이며, 즉, 이것은 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-, 페닐-(C1-C4)-알킬-O-, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 헤테로아릴-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-, H2N-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-NH-CO-O-로부터 선택되고, 여기서, 이러한 치환체는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있으며, 모든 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 제시된 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 치환체는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O- 및 (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-CO-O-로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O- 및 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 보다 특히 바람직하게는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O- 및 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 특별히 바람직하게는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 보다 특별히 바람직하게는 하이드록시 및 (C1-C4)-알콕시로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 이러한 치환체는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-, H2N-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O- 및 (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-로부터 선택되고, 바람직하게는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O- 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O- 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 보다 특히 바람직하게는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O 및 HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 여기서, 이러한 치환체는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다. 산소원자를 통해 결합된 이러한 치환체 이외에 추가의 치환체 R40이 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이들은 위에 열거한 R40의 다른 모든 의미로부터 선택되고, 바람직하게는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되며, 여기서, 이러한 모든 추가의 치환체는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 양태에서, 산소원자를 통해 결합된 이러한 하나의 치환체 R40은 5위치의 환 탄소원자 또는 6위치의 환 탄소 상에 존재한다.
1개의 치환체 R40을 함유하는 화학식 I의 화합물에서, 치환체는 아자인돌 환의 4위치 또는 5위치 또는 6위치 또는 7위치의 환 탄소원자 상에 존재할 수 있다. 2개의 치환체 R40을 함유하는 화학식 I의 화합물에서, 치환체는 아자인돌 환의 4위치와 5위치 또는 4위치와 6위치 또는 4위치와 7위치 또는 5위치와 6위치 또는 5위치와 7위치 또는 6위치와 7위치의 탄소원자 상에 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 0, 1 또는 2개의 치환체 R40을 함유하며, 여기서, 치환체 R40은 4위치 또는 5위치 또는 4위치와 5위치의 환 탄소원자 상에 존재하고 4, 5, 6 및 7위치의 나머지 환 탄소원자는 수소원자를 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 0, 1 또는 2개의 치환체 R40을 함유하며, 여기서, 치환체 R40은 4위치 또는 6위치 또는 4위치와 6위치의 환 탄소원자 상에 존재하고 4, 5, 6 및 7위치의 나머지 환 탄소원자는 수소원자를 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 화학식 I의 화합물은 0, 1 또는 2개의 치환체 R40을 함유하며, 여기서, 치환체 R40은 4위치 또는 7위치 또는 4위치와 7위치에 존재하고 4, 5, 6 및 7위치의 나머지 환 탄소원자는 수소원자를 함유한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 0, 1 또는 2개의 치환체 R40을 함유하며, 여기서, 치환체 R40은 5위치 또는 6위치 또는 5위치와 6위치에 존재하고 4, 5, 6 및 7위치의 나머지 환 탄소원자는 수소원자를 함유한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 0, 1 또는 2개의 치환체 R40을 함유하며, 여기서, 치환체 R40은 5위치 또는 7위치 또는 5위치와 7위치에 존재하고 4, 5, 6 및 7위치의 나머지 환 탄소원자는 수소원자를 함유한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 0, 1 또는 2개의 치환체 R40을 함유하며, 여기서, 치환체 R40은 6위치 또는 7위치 또는 6위치와 7위치에 존재하고 4, 5, 6 및 7위치의 나머지 환 탄소원자는 수소원자를 갖는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 Y1은 질소이고, 그룹 Y2, Y3 및 Y4는 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이며, 즉, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 4-아자인돌 (1H-피롤로[3,2-b]피리딘) 유도체이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 Y2은 질소이고, 그룹 Y1, Y3 및 Y4는 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이며, 즉, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 5-아자인돌 (1H-피롤로[3,2-c]피리딘) 유도체이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 Y3은 질소이고, 그룹 Y1, Y2 및 Y4는 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이며, 즉, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 6-아자인돌 (1H-피롤로[2,3-c]피리딘) 유도체이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 Y4는 질소이고, 그룹 Y1, Y2 및 Y3은 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이며, 즉, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 7-아자인돌 (1H-피롤로[2,3-b]피리딘) 유도체이다. 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에서 A, R, R10, R20, R30, R40, n, p 및 q는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ia
Figure pct00003
화학식 Ib
Figure pct00004
화학식 Ic
Figure pct00005
화학식 Id
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id 중의 2개 또는 3개의 화합물, 예를 들면, 화학식 Ia 또는 화학식 Id의 화합물, 또는 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 Ia 또는 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물이다. 즉, 이러한 예시적인 후자의 세 가지 양태에서, 화학식 I에서 그룹 Y1 및 Y4 중의 하나는 N이고, Y1 및 Y4 뿐만 아니라 Y2 및 Y3의 나머지는 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이거나, 그룹 화학식 I에서 Y2 및 Y3 중의 하나는 N이고, Y2 및 Y3 뿐만 아니라 Y1 및 Y4의 나머지는 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이거나, 화학식 I에서 그룹 Y1, Y3 및 Y4 중의 하나는 N이고, Y1, Y3 및 Y4 뿐만 아니라 Y2의 나머지는 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 숫자 p는 2이고, 숫자 q는 2 및 3으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, p와 q는 둘 다 2이고, 즉, 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 환은 피페라진 환이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, p는 2이고, q는 3이며, 즉, 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 환은 호모피페라진 환이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 If의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, p와 q는 둘 다 3이고, 즉, 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 환은 1,5-디아조칸 환이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig의 화합물이다. 화학식 Ie, If 및 Ig에서 A, R, R10, R20, R30, R40, Y1, Y2, Y3, Y4 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ie
Figure pct00007
화학식 If
Figure pct00008
화학식 Ig
Figure pct00009
본 발명의 바람직한 화합물에서, 그룹, 치환체 및 숫자와 같은 하나 이상의 구조 요소는 요소의 바람직한 정의 또는 명시된 양태에서와 같이 정의되고/되거나 요소의 예로서 언급된 하나 이상의 구체적인 의미를 가질 수 있고, 여기서, 하나 이상의 바람직한 정의 및 양태 및/또는 구체적인 의미의 모든 조합은 본 발명의 주제에 속한다. 또한, 모든 바람직한 화학식 I의 화합물에 대해, 이들의 모든 입체이성체 형태 및 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 본 발명의 주제에 속한다. 유사하게, 또한 본원에 기재된 모든 구체적인 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의에서 각종 그룹 및 숫자가 각각의 구체적인 화합물에 나타낸 구체적인 의미를 갖는 본 발명의 양태를 나타내는 실시예 화합물에 대해, 이들의 모든 입체이성체 형태 및 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 본 발명의 주제에 속한다. 특히, 본 발명의 주제는, 이들이 유리 화합물로서 및/또는 유리 화합물 형태 및 이의 모든 생리학적으로 허용되는 염 형태 둘 다의 특정 염으로서, 및 특정 염이 기재되는 경우, 추가로 이러한 특정 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태로 기재되어 있든 간에, 본원에 기재된 모든 구체적인 화합물이다.
하나 이상의 구조 요소가 바람직한 정의에서와 같이 정의되어 있는 본 발명의 화합물의 예로서, 이들의 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물인, p 및 q가 둘 다 2이고, R10이 수소이고, A가 O 및 C(Ra)2로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 언급할 수 있고, 즉, R10이 수소이고, A가 O 및 C(Ra)2로부터 선택되고, 다른 모든 그룹 및 숫자가 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 바람직한 정의 또는 양태에서와 같이 정의되는 화학식 Ie의 화합물을 언급할 수 있다.
이러한 또 다른 예는
A가 O, S, NCH3 및 C(Ra)2로부터 선택되고;
Ra가 수소, 불소 및 메틸로부터 선택되고, 여기서, 상기 두 개의 Ra 그룹이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있거나, 상기 두 개의 Ra 그룹이 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹이며;
R이 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-CO-CuH2u- 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 여기서, 모든 그룹 R이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬- 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고;
R10이 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-CO-로부터 선택되고;
R20이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 하이드록시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R30이 (C3-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐이 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 및 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R40이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, HO-CO-, (C1-C4)-알킬-O-CO-, H2N-CO- 및 시아노로부터 선택되고, 여기서, 모든 치환체 R40은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
그룹 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 N이고, 나머지는 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이고;
헤테로아릴이 티오페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 m이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
n이 0, 1 및 2부터 선택되고;
p가 2이고, q가 2 및 3으로부터 선택되고;
u가 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 u가 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
v가 0, 1 및 2로부터 선택되고;
여기서, 모든 알킬 그룹이 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환되고;
사이클로알킬 그룹이 달리 언급하지 않는 한 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R 및 R40에 존재하는 모든 페닐 그룹이 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는, 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태이다.
이러한 또 다른 예는
A가 O, S 및 C(Ra)2로부터 선택되고;
Ra가 수소, 불소 및 메틸로부터 선택되고, 여기서, 상기 두 개의 Ra 그룹이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있거나, 상기 두 개의 Ra 그룹이 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹이고;
R이 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-CO-CuH2u- 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 여기서, 모든 그룹 R이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬- 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고;
R10이 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-CO-로부터 선택되고;
R20이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 하이드록시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R30이 (C3-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐이 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 페닐이 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R40이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로부터 선택되고, 여기서, 모든 치환체 R40이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
그룹 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나가 N이고 나머지가 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이고;
m이 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 m이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
n이 0, 1 및 2로부터 선택되고;
p 및 q가 2이고;
u가 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 u가 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
v가 0, 1 및 2로부터 선택되고;
여기서, 모든 알킬 그룹이 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환되고;
사이클로알킬 그룹이 달리 언급하지 않는 한 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R 및 R40에 존재하는 모든 페닐 그룹이 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는, 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태이다.
이러한 또 다른 예는
A가 O 및 C(Ra)2로부터 선택되고;
Ra가 수소이고;
R이 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬- 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 여기서, 모든 그룹 R이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬- 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고;
R10이 수소이고;
R20이 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R30이 (C5-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 페닐이 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R40이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO- 및 H2N-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 치환체 R40이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
그룹 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나가 N이고, 나머지가 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이고;
n이 0, 1 및 2로부터 선택되고;
p 및 q가 2이고;
u가 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 u가 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
여기서, 모든 알킬 그룹이 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환되는, 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태이다.
본 발명의 또 다른 주제는 아래에 요약되어 있고 이에 의해 화합물을 수득할 수 있는, 염 및 용매화물을 포함한 화학식 I의 화합물의 제조방법이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 제조는 먼저 5원 환의 환 질소원자 상의 화학식 II의 아자인돌을 화학식 III의 알킬화 또는 아릴화 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한 다음 이를 화학식 V의 1,3-디하이드로-아자인돌-2-온(아자옥스인돌)으로 전환시킴으로써 수행할 수 있다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물에서 그룹 R30, R40, Y1, Y2, Y3 및 Y4 및 숫자 n은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가로 관능 그룹이 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 화학식 III의 화합물에서 그룹 X1은 친핵성 치환 반응 또는 라디칼 반응 및 전이 금속-촉매된 반응을 포함한 다른 기계적 유형의 반응을 가능하게 하고, 이러한 치환 가능한 그룹(예를 들면, 할로겐 또는 아릴설포닐옥시 또는 알킬설포닐옥시 그룹 또는 붕소-함유 그룹)의, 화학식 II의 화합물의 5원 환의 환 질소원자에 의한 대체가 일어난다.
R30이 적합한 전자-수용 그룹(electron-accepting group)으로 치환되거나 전자-결핍(electron-deficient) 헤테로사이클릭 환을 포함하는 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이거나, R30이 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이거나 테트라하이드로피라닐인 경우, X1은 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 아릴설포닐옥시 또는 알킬설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 니트로벤젠설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시일 수 있으며, 반응은 친핵성 치환 반응 조건하에서, 통상적으로 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산(1,4-디옥산) 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME)와 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸-피롤리딘-2-온(NMP)과 같은 아미드 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 비양성자성 용매 중에서 염기, 예를 들면, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 알콜레이트, 수소화나트륨과 같은 수소화물, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 탄산염 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 아민의 존재하에서 수행할 수 있다.
R30이 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴인 경우, X1은 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 즉, 화학식 III의 화합물은 임의로 치환된 클로로벤젠, 브로모벤젠, 요오도벤젠, 클로로헤테로아렌, 브로모헤테로아렌 또는 요오도헤테로아렌이고, 화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 울만(Ullmann) 아릴화 반응의 조건하에서 촉매적 구리 화합물, 예를 들면, 브롬화구리(I), 요오드화구리(I) 또는 구리(II) 아세틸아세토네이트의 존재하에, 승온에서, 예를 들면, 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 통상적으로 불활성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMSO, DMF, NMP, 아세토니트릴, 디옥산 또는 톨루엔 중에서, 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 탄산염 또는 제3인산칼륨과 같은 인산염 및 유리하게는 N,N'-디메틸에틸렌디아민과 같은 아민, 1,2-디아미노사이클로헥산, 프롤린 또는 8-하이드록시퀴놀린의 존재하에 수행할 수 있다. 아릴화 반응은, 화학식 I의 화합물의 합성에서 수행되는 다른 반응과 같이, 마이크로파 반응기 중에서 수행할 수도 있다.
화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 또 다른 방법에서, 예를 들면, 문헌[참조; D. W. Old et al., Org. Lett. 2 (2000), 1403]에 기재된 바와 같이, 화학식 II의 화합물을, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 포스핀 리간드로부터 형성될 수 있는 팔라듐 촉매 및 염기, 예를 들면, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 제3인산칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 디옥산과 같은 에테르 중에서 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서, R30이 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, X1가 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 알킬설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포닐옥시인 화학식 III의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 추가의 방법에서, 예를 들면, 문헌[참조; D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2933]에 기재된 바와 같이, 화학식 II의 화합물을 전이금속-촉매된 반응에서, 예를 들면, 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction)의 챈-에반스-램(Chan-Evans-Lam) 개질에 따라, 구리 화합물, 예를 들면, 구리(II) 아세테이트의 존재하에 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 중에서 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도, 예를 들면, 실온에서 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 피리딘의 존재하에서 보론산, 즉, X1이 보론산 그룹 B(OH)2인 화학식 III의 화합물과 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조; T. D. Quach et al., Org. Lett. 5 (2003), 4397]에 기재된 바와 같이, 보론산 대신에, 화학식 IV의 화합물은 또한 촉매적 전이금속 화합물, 예를 들면, 구리(II) 아세테이트와 같은 구리 화합물의 존재하에 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 중에서 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 산소 및 분자체의 존재하에 화학식 II의 화합물과 오가노트리플루오로보레이트 염, 즉 카운터이온(문헌 참조; R. A. Batey et al., Tetrahedron Lett. 42 (2001), 9099)으로서 세슘, 칼륨, 나트륨 또는 리튬 양이온과 같은 알칼리 금속 양이온 또는 4급 암모늄 또는 포스포늄 양이온, 특히 칼륨 양이온과 같은 양이온을 갖는 X1이 음으로 하전된 트리플루오로보레이트 그룹 BF3 -인 화학식 III의 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물에서 화학식 V의 아자옥스인돌로의 후속적인 전환은, 문헌[참조; R. Sarges et al., J. Med. Chem. 32 (1989), 437]에 기재된 바와 같이, 먼저 화학식 IV의 화합물을 용매, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 중에서 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도, 예를 들면, 실온에서 N-클로로석신이미드로 처리한 다음 조 중간체 생성물을 약 110℃ 내지 약 140℃의 승온에서 아세트산 중의 85% 인산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 화학식 IV의 화합물에서 화학식 V의 아자옥스인돌로의 전환은 또한 먼저 화학식 IV의 화합물을 용매, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 또는 3급-부탄올 또는 아밀 알콜과 같은 알콜 또는 알콜과 물의 혼합물 또는 pH가 약 5인 인산 완충액과 같은 수성 완충 용액 중에서, 예를 들면, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 브롬 또는 브롬 공급원, 예를 들면, N-브로모석신이미드 또는 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(피리디늄 트리브로마이드)로 처리함으로써 수행할 수 있다. 이어서, 중간체 브롬-함유 생성물의 환원 또는 화학식 V의 아자옥스인돌로의 가수분해는, 예를 들면, 문헌[참조; J. Parrick et al., Tetrahedron Lett. 25 (1984), 3099; A. Marfat et al., Tetrahedron Lett. 28 (1987), 4027; or R. P. Robinson et al., J. Org. Chem. 56 (1991), 4805]에 기재된 바와 같이, 아세트산 또는 아세트산과 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 3급-부탄올과 같은 알콜 또는 디에틸 에테르 또는 THF와 같은 에테르)의 혼합물 중에서 아연 또는 철과 같은 금속으로 처리하거나, 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 중에서 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도 및 약 1bar 내지 약 100bar의 수소압에서, 예를 들면, 수산화팔라듐 또는 탄소상 팔라듐 또는 라니 니켈과 같은 수소화 촉매의 존재하에서 수소화시켜 수행할 수 있다.
또한, 화학식 V의 화합물은 앞서 요약된 바와 같은 친핵성 치환 반응 또는 울만 반응 또는 기타의 전이금속-촉매된 반응에서, 그룹 R40, Y1, Y2, Y3 및 Y4 및 숫자 n이 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고 추가로 관능 그룹이 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 또는 보호된 형태로 존재할 수 있는 화학식 VI의 아자옥스인돌을 X1이 할로겐 또는 아릴설포닐옥시 또는 알킬설포닐옥시 그룹 또는 붕소-함유 그룹, 예를 들면, 보론산 그룹 또는 카운터이온으로서 칼륨 양이온과 같은 양이온을 갖는 그룹 BF3 -인 앞서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 II 및 III의 화합물의 반응, 예를 들면, 팔라듐-촉매된 반응 및 구리-촉매된 반응에 대해 위에 제공된 설명은 화학식 VI 및 III의 화합물의 반응에도 상응하게 적용된다.
화학식 I의 화합물의 합성 과정에서, 화학식 V의 아자옥스인돌을 이후에 빌스마이어 포밀화(Vilsmeier formylation) 및 수반되는 염소화에 적용시켜 그룹 R30, R40, Y1, Y2, Y3 및 Y4 및 숫자 n이 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고 추가로 관능 그룹이 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 또는 보호된 형태로 존재할 수 있는 화학식 VII의 1-R30-2-클로로-아자인돌-3-카복스알데히드를 수득할 수 있다.
Figure pct00011
빌스마이어 포밀화 시약은 통상적으로 불활성 비양성자성 용매, 예를 들면, 벤젠, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, DME 또는 과량의 DMF와 같은 에테르, 또는 이들의 혼합물 중에서 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 디메틸포름아미드 및 적합한 무기 또는 유기 클로라이드, 예를 들면, 포스겐, 옥살릴 클로라이드 또는 옥시염화인으로부터 동일 반응계 내에서 제조할 수 있다. 바람직하게는, 옥시염화인이 사용된다. 빌스마이어 시약과 화학식 V의 화합물과의 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서, 바람직하게는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 이어서, 화학식 I의 화합물의 제조에서 모든 반응의 후처리와 같이 일반적으로 표준 조건하에서 수행될 수 있는 반응 혼합물의 가수분해적 후처리가 화학식 VII의 알데히드를 제공한다.
또한, 화학식 VII의 화합물은, 먼저 화학식 VI의 아자옥스인돌을 앞서 요약된 바와 유사하게 2-위치에서 빌스마이어 포밀화 및 수반되는 염소화에 적용시켜 그룹 R40, Y1, Y2, Y3 및 Y4 및 숫자 n이 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고 추가로 관능 그룹이 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 또는 보호된 형태로 존재할 수 있는 화학식 VIII의 2-클로로-아자인돌-3-카복스알데히드를 수득하고, 이어서, 앞서 요약된 바와 같은 친핵성 치환 반응 또는 울만 반응 또는 기타의 전이금속-촉매된 반응에서, X1이 할로겐 또는 아릴설포닐옥시 또는 알킬설포닐옥시 그룹 또는 붕소-함유 그룹, 예를 들면, 보론산 그룹 또는 카운터이온으로서 칼륨 양이온과 같은 양이온을 갖는 그룹 BF3 -인 앞서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물과의 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물에서 아자인돌 환의 1-위치에 그룹 R30을 도입함으로써 수득할 수 있다. 화학식 II 및 III의 화합물의 반응, 예를 들면, 팔라듐-촉매된 반응 및 구리-촉매된 반응에 대해 위에 제공된 설명은 화학식 VIII 및 III의 화합물의 반응에도 상응하게 적용된다.
이어서, 화학식 VII의 아자인돌-3-카복스알데히드를 알데히드에서 카복실산으로의 산화를 위한 표준 조건하에서 산화시켜 그룹 R30, R40, Y1, Y2, Y3 및 Y4 및 숫자 n이 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가로 관능 그룹이 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 또는 보호된 형태로 존재할 수 있는 화학식 IX의 아자인돌-3-카복실산을 수득할 수 있다. 예를 들면, 산화는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도, 예를 들면, 실온에서, 약 중성 pH 값으로 물과 불활성 유기 용매(예를 들면, 아세톤과 같은 케톤 또는 THF와 같은 에테르)의 혼합물 중의 과망간산칼륨과 같은 과망간산염을 사용하여 수행할 수 있다. 통상적으로, 산화는 또한 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도, 예를 들면, 실온에서 약산성 pH 값으로 물과 불활성 유기 용매(예를 들면, 3급-부탄올과 같은 알콜 또는 THF와 같은 에테르)의 혼합물 중의 2-메틸부트-2-엔의 존재하에서, 예를 들면, 디하이드로겐포스페이트의 존재하에서 아염소산나트륨과 같은 아염소산염을 사용하여 달성할 수 있다.
Figure pct00012
이어서, 화학식 IX의 카복실산을 아미드 결합의 형성을 위한 표준 조건하에서 화학식 X의 디아자사이클로알칸과 커플링시켜 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 X 및 XI의 화합물에서 그룹 R, R30, R40, Y1, Y2, Y3 및 Y4 및 숫자 n, p 및 q는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고 추가로 관능 그룹은 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 상기한 바와 같이 정의된다. 화학식 X 및 XI의 화합물에서 그룹 R50은 수소를 제외하고 화학식 I의 화합물에서의 그룹 R10의 의미를 가질 수 있으며, 즉, 이것은 (C1-C6)-알킬-O-CO- 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-CO-일 수 있고, 이들 그룹은 화학식 IX의 화합물과의 반응으로부터 R50을 갖는 질소원자를 보호하거나, R50은 상기 질소원자에서의 반응을 방지하고 이후에 제거되어 R10이 수소인 최종 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 또 다른 보호 그룹일 수 있다. 상기 질소원자에서의 반응을 방지하는 그룹의 예는, 이후에 팔라듐 촉매와 같은 촉매의 존재하에서 수소화에 의해 분해될 수 있는 벤질옥시카보닐 그룹, 이후에 트리플루오로아세트산 또는 염화수소와 같은 산으로의 처리에 의해 분해될 수 있는 3급-부틸옥시카보닐 그룹 또는 이후에 피페리딘으로의 처리에 의해 분해될 수 있는 플루오렌-9-일옥시카보닐 그룹이다. 아미드 결합의 형성을 위해, 화학식 IX의 카복실산을 통상적으로 반응성 유도체로 전환시키며, 이것은 동일 반응계 내에서 분리 또는 제조될 수 있거나, 통상의 아미드 커플링 시약에 의해 동일 반응계 내에서 활성화될 수 있다. 예를 들면, 화학식 IX의 화합물은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민으로 처리하여 산 클로라이드로 전환시키거나, 반응성 에스테르로 전환시키거나, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 혼합 무수물로 전환시킬 수 있거나, 이들은 프로판포스폰산 무수물, N,N'-카보닐디이미다졸(CDI)과 같은 N,N'-카보닐디아졸, N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 같은 카보디이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)과 같은 첨가제를 동반한 카보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)와 같은 우로늄계 커플링 시약 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP)와 같은 포스포늄계 커플링 시약과 같은 시약을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 화학식 IX의 화합물의 활성화 및 활성화된 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 IX의 화합물의 반응성 유도체와 화학식 X의 화합물과의 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예를 들면, THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르, 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 또는 DMF 또는 NMP와 같은 아미드 또는 용매의 혼합물 중에서 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 아민 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 카보네이트와 같은 염기성 알칼리 금속 화합물의 존재하에서 수행한다.
이어서, 수득된 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XII 및 XIII의 화합물에서 그룹 A, R, R20, R30, R40, Y1, Y2, Y3 및 Y4 및 숫자 n, p 및 q는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고 추가로 관능 그룹은 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 또는 보호된 그룹 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물에서 그룹 R50은 화학식 X 및 XI의 화합물에서 정의한 바와 같다. 화학식 XII의 화합물에서 그룹 A가 O, S 또는 N((C1-C4)-알킬)인 경우, 그룹 X2는 수소이고, 화학식 XI 및 XII의 화합물의 반응은 친핵성 치환 반응이다. 이러한 경우에, 예를 들면, 화학식 IX, X 및 XII의 화합물을 포함한, 화학식 I의 화합물의 합성에서의 모든 출발 화합물 및 중간체에 일반적으로 적용되는 바와 같이, X2가 수소인 화학식 XII의 화합물은 또한 염의 형태로 사용될 수 있다. 마찬가지로, 최종 화학식 I의 화합물을 포함한, 화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 수득되는 모든 생성물은 염의 형태로 수득될 수 있다. 동일 반응계 내에서 또한 제조될 수 있는 화학식 XII의 화합물의 적합한 염의 예는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 염 및 칼륨 염 및 불활성 암모늄 양이온을 포함하는 염, 예를 들면, 4급 암모늄 염이다. A가 O, S 또는 N((C1-C4)-알킬)이고 X2가 수소인 화학식 XII의 화합물과 화학식 XI의 화합물과의 반응은 통상적으로 용매, 예를 들면, 불활성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF 또는 NMP와 같은 아미드 또는 DMSO 또는 용매의 혼합물 중에서 염기, 예를 들면, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 알콜레이트, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 수소화물 또는 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드의 존재하에 약 80℃ 내지 약 180℃의 승온에서 수행한다. 유리하게는, 반응은 마이크로파 반응기 중에서 수행할 수 있다. 화학식 XII의 화합물에서 그룹 A가 C(Ra)2인 경우, 화학식 XIII의 화합물을 수득하기 위한 화학식 XI 및 XII의 화합물의 반응은 유리하게는 유기 금속 화합물을 통해 수행한다. 예를 들면, 이러한 경우 화학식 XII의 화합물은 유기 금속 화합물, 예를 들면, 유기 아연 클로라이드 또는 유기 아연 브로마이드과 같은 유기 아연 화합물(이때 화학식 XII의 화합물에서 그룹 X2는 그룹 Zn-Cl 또는 Zn-Br이다), 또는 9-오가노-9-보라비사이클로[3.3.1]노난과 같은 유기 붕소 화합물(이때 화학식 XII의 화합물에서 그룹 X2는 9-보라비사이클로[3.3.1]노난-9-일 그룹이다)일 수 있다. A가 C(Ra)2인 경우에 반응에 실제로 사용되는 화학식 XII의 화합물에 대해, 화학식 XII의 화합물에서 그룹 X2는 또한 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬인 것으로 간주될 수 있으며, 이러한 화학식 XII의 화합물은 이후에 동일 반응계 내에서 아연으로의 처리에 의해 각각의 유기 아연 화합물 또는 유기 붕소 화합물로 전환된다. 화학식 XII의 유기아연 화합물과 화학식 XI의 화합물과의 반응은 일반적으로 불활성 비양성자성 용매, 예를 들면, 헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, THF 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 NMP와 같은 아미드 또는 용매의 혼합물 중에서 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 유리하게는 전이금속 촉매의 존재하에, 예를 들면, 팔라듐(II) 아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 화합물과 함께 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐과 같은 포스핀 리간드 및 추가로 B-메톡시-9-보라비사이클로[3.3.1]노난과 같은 알콕시보란 유도체의 존재하에 또는 니켈 아세틸아세토네이트와 같은 니켈 화합물의 존재하에 수행한다. 화학식 XII의 유기 붕소 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응에서 일반적으로, 예를 들면, 제3 인산칼륨과 같은 염기가 첨가된다.
화학식 XI의 화합물과 A가 C(Ra)2인 화학식 XII의 화합물로부터 화학식 XIII의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법에서, 먼저 화학식 XI의 화합물을, 예를 들면, n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 화합물과의 반응에 의해 2-위치에서 염소 원자 대신에 리튬 원자를 포함하는 각각의 유기 리튬 화합물로 전환시키고, 이어서, 이러한 중간 유기 리튬 화합물을 그룹 X2가 친핵성 치환 가능한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 아릴설포닐옥시 또는 알킬설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 화학식 XII의 화합물과 치환 반응으로 반응시킨다. 화학식 XI의 화합물의 리튬화 및 후속적인 알킬화는 일반적으로 불활성 비양성자성 용매, 예를 들면, 헥산 또는 벤젠과 같은 탄화수소 또는 THF 또는 디옥산과 같은 에테르 또는 용매의 혼합물 중에서 약 -80℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행한다.
화학식 XIII의 화합물에서 그룹 R50이 화학식 I의 화합물에서의 그룹 R10의 의미를 갖고 다른 모든 그룹이 화학식 I의 화합물의 정의에 의해 포함된 목적하는 의미를 갖는 경우, 이렇게 하여 수득된 화학식 XIII의 화합물은 이미 최종 화학식 I의 화합물이다. R50이 보호 그룹이고, R10이 수소이고/이거나 다른 그룹이 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 이렇게 하여 수득된 화학식 XIII의 화합물은 보호 그룹의 제거 및/또는 다른 그룹의 전환에 의해 목적하는 화학식 I의 화합물로 최종적으로 전환시킬 수 있다. 앞서 나타낸 바와 같이, 바람직하지 않은 반응 과정 또는 부반응을 피하기 위해, 화학식 I의 화합물의 합성에 있어서의 하나 이상의 단계에서 관능 그룹이 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성의 최종 단계 이외에는, 또한 합성의 다른 단계에서 보호 그룹을 제거할 수 있고, 전구체 그룹을 전환시킬 수 있다. 적합한 보호 그룹 및 이들의 도입 및 제거에 대한 각각의 합성 방법 및 상세한 설명은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조; P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons]에서 찾아볼 수 있다. 언급할 수 있는 보호 그룹의 예는 하이드록시 그룹의 벤질 에테르 및 카복실산 그룹의 벤질 에스테르에서와 같은 벤질 보호 그룹(이로부터 벤질 그룹은 팔라듐 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다), 카복실산 그룹의 3급-부틸 에스테르에서와 같은 3급-부틸 보호 그룹(이로부터 3급-부틸 그룹은 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있다), 에스테르 및 아미드 형태로 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹을 보호하고 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 분해될 수 있는 아실 보호 그룹, 및 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 분해될 수 있는, R10이 수소인 화학식 I에 도시된 디아자사이클로알칸 잔기의 일부인 사이클릭 아미노 그룹을 포함하는 아미노 그룹의 3급-부톡시카보닐 유도체에서와 같은 알킬옥시카보닐 보호 그룹이다. 언급할 수 있는 전구체 그룹의 예는 촉매적 수소화 또는, 예를 들면, 나트륨 디티오나이트를 사용한 환원에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹 및 가수분해에 의해 카복스아미드 그룹 및 카복실산 그룹으로 전환될 수 있는 시아노 그룹이다.
또한, 추가의 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 관능 그룹의 또 다른 다양한 변형이 화학식 I의 화합물 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 합성시 발생하는 기타의 화합물에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I 또는 XIII의 화합물에서 하이드록시 그룹을 에테르화하거나 에스테르화하거나 이소시아네이트와 반응시켜 표준 조건하에서 카바메이트를 수득할 수 있다. 하이드록시 그룹의 에테르화는 유리하게는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 카보네이트의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, DMF 또는 NMP와 같은 아미드 또는 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤 중에서 각각의 할로겐 화합물, 특히 브로마이드 또는 요오다이드로 알킬화시키거나, 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀의 존재하에 불활성 비양성자성 용매, 예를 들면, THF 또는 디옥산과 같은 에테르 중에서 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)의 조건하에서 각각의 알콜로 알킬화시켜 수행할 수 있다(문헌 참조; cf. O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1). 화학식 I 또는 XIII의 화합물에서 아미노 그룹을 표준 조건하에서, 알킬화를 위해서는, 예를 들면, 할로겐 화합물과의 반응에 의해 또는 카보닐 화합물의 환원적 아민화에 의해, 또는 아실화 또는 설포닐화를 위해서는, 예를 들면, 활성화된 카복실산 또는 산 클로라이드 또는 무수물 또는 설폰산 클로라이드와 같은 카복실산 유도체와의 반응에 의해 개질시킬 수 있다. 화학식 I 또는 XIII의 화합물에서 카복실산 그룹을 화학식 IX의 화합물에 대해 위에 요약된 바와 같이 반응성 유도체로 전환시키거나 활성화시키고, 알콜 또는 아민과 반응시켜 에스테르 또는 아미드를 수득할 수 있다. 화학식 I 또는 XIII의 화합물에서 알킬-S- 그룹을 과산화수소 또는 과산과 같은 퍼옥사이드로 산화시켜 알킬-S(O)- 또는 알킬-S(O)2- 그룹을 수득할 수 있고, 화학식 XIII의 화합물에서 보호된 머캅토 그룹을 탈보호 및 산화시켜 설폰산을 수득한 다음 이를 표준 조건하에서 활성화시키고 아민과 반응시켜 설폰아미드를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 그룹이 도입되는 순서는 위에 요약된 것과는 상이할 수도 있다. 예를 들면, 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키고 수득된 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 먼저 디아자사이클로알칸 잔기를 도입한 다음 잔기 -A-R20을 도입하는 대신에, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 보호된 형태, 예를 들면, 에스테르를 화학식 XII의 화합물과 반응시키고, 임의로 탈보호 후, 수득된 화학식 XIV의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, 이를, 예를 들면, 화학식 I의 화합물에서의 R10이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우 보호 그룹 R50을 제거하여 목적하는 화학식 I의 화합물로 전환시킴으로써, 먼저 잔기 -A-R20을 도입한 다음 디아자사이클로알칸 잔기를 도입하는 것이 또한 가능하다.
Figure pct00013
화학식 XIV의 화합물에서 그룹 A, R20, R30, R40, Y1, Y2, Y3 및 Y4 및 숫자 n은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고 추가로 관능 그룹은 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태 또는 보호된 그룹으로 존재할 수 있다. 언급한 바와 같이, 사용되는 화학식 IX의 화합물에서 화학식에 도시된 카복실산이 보호된 형태, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 또는 벤질 에스테르와 같은 에스테르 형태로 존재할 수 있는 것 이외에, 화학식 IX 및 XII의 화합물을 반응시키는 경우, 이에 따라 화학식 XIV의 화합물에서의 카복실산 그룹 또한 보호된 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 X 및 XIV의 화합물을 반응시키기 전에 탈보호시킨다. 화학식 IX, X, XII 및 XIII의 화합물은 상기한 바와 같이 정의된다. 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응 및 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물의 반응에 관해 위에 제공된 모든 설명은 각각 화학식 IX의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응 및 화학식 X의 화합물과 화학식 XIV의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다. 따라서, 예를 들면, 화학식 X 및 XIV의 화합물의 반응에서 아미드 결합의 형성을 위해, 카복실산 그룹을 일반적으로 통상의 아미드 커플링 시약에 의해 활성화시키거나 반응성 유도체로 전환시키고 위에 요약된 바와 같은 염기의 존재하에서 화학식 X의 화합물과 반응시킨다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 추가의 방법에서, 잔기 -A-R20을 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 잔기 -A-R20을 화학식 VII의 알데히드에 도입하여 화학식 XV의 화합물을 수득하고, 이어서, 화학식 XV의 화합물에서의 알데히드 그룹을 산화시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하고, 이어서, 후자의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 최종적으로 위에 요약한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00014
화학식 XV의 화합물에서 그룹 A, R20, R30, R40, Y1, Y2, Y3 및 Y4 및 숫자 n은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고 추가로 관능 그룹은 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 또는 보호된 그룹으로 존재할 수 있다. 화학식 VII, X, XII 및 XIV의 화합물은 상기한 바와 같이 정의된다. 화학식 XI 또는 화학식 IX의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응에 대해 및 화학식 VII의 화합물에서 화학식 IX의 화합물로의 산화에 대해 위에 제공된 모든 설명은 각각 화학식 VII의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응 및 화학식 XV의 화합물에서 화학식 XIV의 화합물로의 산화에 상응하게 적용된다. 따라서, 예를 들면, 화학식 XIV의 화합물에서의 알데히드 그룹의 산화는 통상적으로 위에 요약한 바와 같이 2-메틸부트-2-엔의 존재하에서 아염소산나트륨으로 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중의 과망간산칼륨으로 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에서 수행되는 모든 반응들은 자체로 공지되어 있으며, 표준 문헌, 예를 들면, 문헌[참조; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; or Organic Reactions, John Wiley & Sons; or R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, 이에 인용된 참고문헌]에 기재된 과정에 의해 또는 이러한 과정과 유사하게 당해 기술분야의 숙련가들에게 친숙한 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 출발 화합물 및 빌딩 블럭은 시판중이거나, 문헌에 기재된 과정에 따라 또는 이러한 과정에 유사하게 제조할 수 있다. 4-아자인돌, 5-아자인돌, 6-아자인돌 및 7-아자인돌의 합성 및 반응이 기재되어 있는 문헌의 예로서, 문헌[참조; L. N. Yakhontov, Russ. Chem. Rev. 37 (1968), 551; L. N. Yakhontov et al., Russ. Chem. Rev. 49 (1980), 428; F. Popowycz et al., Tetrahedron 63 (2007), 8689; and F. Popowycz et al., Tetrahedron 63 (2007), 1031]을 언급할 수 있다. 예를 들면, 화학식 II의 아자인돌은 통상적으로 출발 물질로서 적절하게 치환된 피리딘, 예를 들면, 니트로-치환된 피리딘 또는 아미노-치환된 피리딘으로부터 제조할 수 있다. 문헌[참조; I. Mahadevan et al., J. Heterocycl. Chem 29 (1992), 359; K.-H. Buchheit et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 (1995), 2495; and B. Frydman et al., J. Org. Chem 33 (1968), 3762]에 기재된 바와 같이, 인접 위치에 메틸 그룹을 갖는 니트로-치환된 피리딘에서, 아자인돌 환의 5원 환은 메틸 그룹과 오르토포름산 유도체, 예를 들면, 디메틸아미노-디메톡시-메탄 또는 3급-부톡시-비스(디메틸아미노)-메탄 또는 옥살산 디에스테르와의 반응, 예를 들면, 라니 니켈 또는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서의 수소를 사용한 환원, 및 옥살산 디에스테르와의 반응시 비누화 및 탈카복실화에 의해 형성할 수 있다. 니트로-치환된 피리딘은 문헌[참조; Zhang et al., J. Org. Chem. 67 (2002), 2345]에 기재된 바와 같이 비닐마그네슘 브로마이드와의 반응에 의해 화학식 II의 4-아자인돌 및 6-아자인돌로 직접 전환시킬 수 있다. 인접 위치에 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 갖는 아미노-치환된 피리딘은, 예를 들면, 문헌[참조; Mazeas et al., Heterocycles 50 (1999), 1065; and Song et al., Chem Soc. Rev. 36 (2007), 1120]에 기재된 바와 같이, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 구리 화합물, 예를 들면, 요오드화구리(I)의 존재하에서 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시켜 1-(아미노-치환된 피리딜)-3-트리메틸실릴-아세틸렌을 수득할 수 있으며, 이후 폐환시켜 아자인돌을 수득한다. 출발 화합물 및 빌딩 블럭의 제조를 위한 과정의 또 다른 예로서, 제US 2006/0160786호 및 문헌[참조; Organikum, 12. ed., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (1973), 588]에 기재된 치환된 페놀의 제조방법을 언급할 수 있으며, 이에 따라, X2가 수소이고, A가 O이고, R20이 치환된 페닐인 화학식 XII의 화합물, 예를 들면, 3-플루오로-2-메틸-페놀, 2-플루오로-6-메틸-페놀 또는 3,5-디플루오로-2-메틸-페놀을 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV의 화합물(여기서, A, R, R20, R30, R40, R50, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4, n, p 및 q는 앞서 정의한 바와 같다) 및 이들의 염, 및 이들의 용매화물을 포함한, 화학식 I의 화합물의 합성시 발생하는 신규한 출발 화합물 및 중간체, 및 중간체로서의 이들의 용도이다. 화학식 I의 화합물에 대해 위에 제공된 일반적인 설명, 그룹 및 숫자의 바람직한 정의 및 본 발명의 양태는 상기 중간체 및 출발 화합물에 상응하게 적용된다. 본 발명의 주제는 특히 본원에 기재된 신규한 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이들이 유리 화합물로서 및/또는 특정 염으로서 기재되어 있는지에 관계없이, 이들은 유리 화합물 형태 및 이들의 염 형태 둘 다, 및 특정 염이 기재되어 있는 경우, 추가로 이러한 특정 염 형태 및 이들의 용매화물 형태가 본 발명의 주제에 속한다.
화학식 I의 화합물은 아래에 기재된 약리학적 시험에서 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 기타의 약리학적 시험에서, 예를 들면, 사람 레닌의 억제도를 측정하는 시험관내 시험 또는 항고혈압 활성 및 기타 효과를 생체내에서 측정하는 동물 모델에서 입증되는 바와 같이 효소 레닌을 억제한다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 폐 고혈압을 포함한 고혈압 및 심혈관계의 기타 장애 및 심장 질환, 예를 들면, 심장 기능상실, 심근경색, 협심증, 심장 기능부족, 심부전증, 심장 비대, 심장 섬유증, 혈관 비대, 좌심실 기능이상, 특히 심근경색 후의 좌심실 기능이상, 내피세포 기능부전, 허혈성 및 폐쇄성 말초 순환 장애 및 혈관성형후 재협착증을 포함한 재협착증의 치료, 예를 들면, 신장 섬유증, 신장 허혈, 신부전 및 신장 기능부족과 같은 신장 질환의 치료, 예를 들면, 당뇨병 합병증, 예를 들면, 신장병증 및 망막병증, 대뇌 병증, 예를 들면, 뇌출혈, 녹내장 및 말단-기관 손상과 같은 기타의 질환의 치료에 적합하다. 질환의 치료는 병에 걸리기 쉽고 이러한 예방 또는 방지를 필요로 하는 사람 또는 동물에서의 증상 및 유기체의 병리학적 변화 또는 기능부전의 경감, 완화 또는 치료 및 예방 또는 방지를 목적으로 하고, 발병의 방지 또는 억제 또는, 발병한 경우에는 약독화를 목적으로 하는 유기체 또는 존재하는 증상의 존재하는 병리학적 변화 또는 기능부전의 치료법 둘 다를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, 병력 때문에 심근경색 후 심실 기능이상에 걸리기 쉬운 환자에서, 예방적 또는 방지적인 의학적 치료에 의해 심실 기능이상의 발병이 방지될 수 있거나 이의 정도 및 후유증이 감소될 수 있다. 질환의 치료는 급성 경우 및 만성 경우 둘 다에서 일어날 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 동물, 특히 포유동물, 구체적으로 사람에서, 약제 또는 약물 단독으로서, 서로간의 혼합물로 또는 약제학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 주제는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물 뿐만 아니라 활성 성분으로서 유효 용량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약제학적으로 무해한 비히클 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 약물이다. 본 발명의 주제는 추가로 위에 또는 아래에 언급한 질환, 예를 들면, 고혈압의 치료 및 레닌의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물 뿐만 아니라 위에 또는 아래에 언급한 질환, 예를 들면, 고혈압의 치료용 약제를 제조하거나 레닌 억제용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도이며, 여기서, 질환의 치료는 이의 치료 및 예방을 포함한다. 또한, 본 발명의 주제는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 이를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 투여함을 포함하여, 위에 또는 아래에 언급한 질환을 치료하는 방법이다. 화학식 I의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 약물은 장관으로(enterally), 예를 들면, 경구, 구강, 설하 또는 직장 투여에 의해, 비경구로, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입에 의해, 또는 국소, 피부경유(percutaneous), 경피(transdermal), 기관내, 비내 또는 안내 투여와 같은 다른 유형의 투여에 의해 투여할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 약물은 통상적으로 약 0.5 내지 약 90중량%의 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 함유한다. 약제학적 조성물 및 약물 중의 화학식 I 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 활성 성분의 양은 단위 용량당 일반적으로 약 0.2mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.2mg 내지 약 500mg, 특히 바람직하게는 약 1mg 내지 약 300mg이다. 약제학적 조성물 및 약물의 제조는 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 하나 이상의 고체 또는 액체 비히클 및/또는 부형제와 함께, 경우에 따라, 또한 하나 이상의 다른 활성 성분, 예를 들면, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 칼슘 채널 차단제, 니트레이트 유사 이소소르비드디니트레이트(nitrate like isosorbiddinitrate), β-수용체 차단제, α1 아드레날린성 길항제, 칸나비노이드 수용체 길항제, 칼륨 채널 조절제, 트롬복산 신테타제 억제제, 항-세로토닌성 제제, 또는, 예를 들면, 고혈압, 심부전, 당뇨병과 관련된 혈관 질환 또는 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환을 치료하는데 유용한 또 다른 제제와 조합하여 혼합하고, 이후에 사람용 약제 또는 수의용 약제에 사용될 수 있는 투약 및 투여에 적합한 형태로 만든다. 또한, 본 발명의 주제는 특히 유효 용량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 하나 이상의 다른 활성 성분 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서, 다른 활성 성분은 고혈압, 심근경색, 심부전, 당뇨병과 관련된 혈관 질환, 말단-기관 손상, 예를 들면, 심장 기능부족 또는 신장 기능부족, 신장 질환, 예를 들면, 급성 또는 만성 신부전증, 재협착증 또는 녹내장의 치료에 유용하고, 이러한 다른 활성 성분의 예로서 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 칼슘 채널 차단제, 니트레이트 유사 이소소르비드디니트레이트, β-수용체 차단제, α1 아드레날린성 길항제, 칸나비노이드 수용체 길항제, 칼륨 채널 조절제, 트롬복산 신테타제 억제제 및 항-세로토닌성 제제를 언급할 수 있다.
비히클 및 부형제로서, 바람직하지 않은 방식으로 화학식 I의 화합물과 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 물질이 사용될 수 있다. 언급할 수 있는 예는 물, 식물성 오일, 왁스, 알콜, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알콜 또는 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예를 들면, 락토즈 또는 전분, 스테아르산 및 이들의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 라놀린, 바셀린(petroleum jelly) 또는 이의 혼합물, 예를 들면, 물과 하나 이상의 유기 용매의 혼합물, 예를 들면, 물과 알콜의 혼합물이다. 경구 및 직장 용도를 위해, 특히, 예를 들면, 정제, 필름-피복 정제, 당-피복 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 용액, 바람직하게는 오일성, 알콜성 또는 수성 용액, 시럽제, 쥬스제 또는 점적제, 추가로, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 비경구 용도, 예를 들면, 주사 또는 주입을 위해, 특히 용액, 바람직하게는 수용액과 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 국소 용도를 위해, 특히, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 젤, 스프레이, 발포체, 에어로졸, 용액 또는 산제와 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 추가의 적합한 약제학적 형태는, 예를 들면, 임플란트와 패치 및 흡입에 적합한 형태이다. 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 또한 동결건조될 수 있으며, 수득된 동결건조물은, 예를 들면, 주사 가능한 조성물의 제조에 사용된다. 특히 국소 적용을 위해, 리포좀성 조성물이 또한 적합하다. 약제학적 조성물 및 약물에 함유될 수 있는 부형제 또는 첨가제의 유형의 예로서, 윤활제, 방부제, 증점제, 안정제, 붕해제, 습윤제, 데포트 효과를 달성하기 위한 제제, 유화제, 염, 예를 들면, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충 물질, 착색제 및 방향성 물질을 언급할 수 있다. 약제학적 조성물 및 약물은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분 및/또는, 예를 들면, 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물의 용량은 특정 경우의 상황에 따라 좌우되며, 통상적인 규칙 및 절차에 따라 담당의에 의해 조절된다. 이것은, 예를 들면, 투여되는 화학식 I의 화합물 및 이의 효능 및 작용 지속시간, 개별 증후군의 성질 및 중증도, 치료하고자 하는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적인 반응, 치료가 급성 또는 만성 또는 예방적인지의 여부, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가의 약제학적 활성 화합물이 투여되는지 여부에 따라 좌우된다. 통상적으로, 체중이 약 75kg인 성인에게 투여되는 경우, 1일 체중 kg당 약 0.1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 1일 체중 kg당 약 1mg 내지 약 10mg의 용량(각각의 경우 체중 kg당 mg으로)이면 충분하다. 1일 용량은 단일 용량 형태로 투여되거나 다수의 개별 용량, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 개별 용량으로 분할될 수 있다. 투여는 또한 연속적으로, 예를 들면, 연속 주사 또는 주입에 의해 수행할 수 있다. 특정 경우의 상황에 따라, 제시된 용량을 위 또는 아래로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
사람용 약제 및 수의용 약제에서의 약제학적 활성 화합물로서 이외에, 화학식 I의 화합물은 또한 생화학적 조사에 있어서의 보조물로서 또는 과학 도구로서 또는 진단 목적으로, 예를 들면, 레닌의 억제가 의도되는 경우 생물학적 샘플의 시험관내 진단에서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 또한, 예를 들면, 추가의 약제학적 물질의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다.
약어:
ACN 아세토니트릴
B-OM-9-BBN B-메톡시-9-보라비사이클로[3.3.1]노난
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
HEP n-헵탄
MOH 메탄올
NMM N-메틸-모르폴린
NMP N-메틸-피롤리딘-2-온
S-PHOS 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
염기성 그룹을 함유하는 화합물이 역상(reversed phase; RP) 컬럼 물질 상의 분취용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제되고, 통상적으로, 용출제가 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 구배 혼합물인 경우, 이들은 일반적으로 동결건조 조건과 같은 후처리의 세목에 따라 트리플루오로아세트산과의 산 부가염 형태로 수득된다. 이러한 함유된 트리플루오로아세트산(이의 양은 다양할 수 있으며, 예를 들면, 두 개의 염기성 그룹을 함유하는 화합물의 경우에 약 2당량 이하의 산일 수 있다)은 실시예의 표제에 명칭이 명시되어 있지 않고 구조식에 도시되어 있지도 않지만, 실시예의 설명에 나타내어져 있다. 따라서, 이것은 염산(이의 양도 마찬가지로 다양할 수 있으며, 예를 들면, 두 개의 염기성 그룹을 함유하는 화합물의 경우에 약 2당량 이하의 산일 수 있고, 실시예의 표제에 명칭이 명시되어 있지 않고 구조식에 도시되어 있지도 않지만 설명에 나타내어져 있다)과의 산 부가염과 같은 또 다른 산 부가염의 형태로 수득되는 화합물에 적용된다. 분취용 HPLC법의 자세한 내용은 다음과 같다. 컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18 OBD, 30x100 mm, 5㎛. 유속: 60ml/min. 용출제 A: ACN. 용출제 B: 물 + 0.1% TFA. 구배: 10분내에 10% A + 90% B 내지 90% A + 10% B.
화합물의 확인
제조된 화합물은 일반적으로 분광분석 데이타 및 크로마토그래피 데이타, 특히 결합된 분석적 HPLC/MS 확인(LC/MS)에 의해 수득한 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 분) 및/또는 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼에 의해 확인하였다. 달리 언급하지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 500MHz에서 DMSO-D6을 용매로 하여 기록하였다. NMR 확인에서는, 피크의 화학적 이동 δ(단위 ppm), 수소원자의 수 및 다중선(s: 일중선, d: 이중선, dd: 이중 이중선, t: 삼중선, dt: 이중 삼중선, q: 사중선, m: 다중선; br: 광역)이 제공된다. MS 확인에서는, 일반적으로 분자 이온(M, 예를 들면, M+) 또는 관련 이온, 예를 들면, 이온 M+1(예: M+1+; 양성자화된 분자 이온 M+H+) 또는 이온 M-17(예: M-17+; 양성자화된 분자 이온 - H2O)(이는 사용되는 이온화 방법에 따라 형성된다)의 피크의 질량수(m/z)가 제공된다. 일반적으로, 이온화 방법은 전자분무 이온화(electrospray ionization; ESI)이었다. 사용되는 LC/MS 방법에 대한 상세한 설명은 다음과 같다.
방법 LC1
컬럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.3ml/분; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 2.5분내에 5% A + 95% B 내지 95% A + 5% B에 이어 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC2
컬럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.0ml/분; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 3.4분내에 5% A + 95% B 내지 95% A + 5% B에 이어 1.0분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC3
컬럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.3ml/분; 용출제 A: ACN + 0.08% 포름산; 용출제 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 2.5분내에 5% A + 95% B 내지 95% A + 5% B에 이어 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC4
컬럼: YMC J'sphere ODS H80, 20x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.0ml/분; 용출제 A: ACN; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 2.0분내에 4% A + 96% B 내지 95% A + 5% B에 이어 0.4분 동안 95% A + 5% B에 이어 0.05분내에 96% A + 4% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC5
컬럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.3ml/분; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 0.5분 동안 5% A + 95% B에 이어 3.0분내에 95% A + 5% B에 이어 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC6
컬럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.0ml/분; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 1분 동안 2% A + 98% B에 이어 4분내에 95% A + 5% B에 이어 1.25분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC7
컬럼: YMC Pack Pro C18 RS, 33x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.0ml/분; 용출제 A: ACN + 0.1% TFA; 용출제 B: 물 + 0.1% TFA; 구배: 2.5분내에 5% A + 95% B 내지 95% A + 5% B에 이어 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC8
컬럼: 워터스 엑스프릿지(Waters XBridge) C18, 33x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.0ml/분; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 0.3분 동안 5% A + 95% B에 이어 3.2분내에 95% A + 5% B에 이어 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC9
컬럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.0ml/분; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 0.5분 동안 5% A + 95% B에 이어 3.0분내에 95% A + 5% B에 이어 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC10
컬럼: Luna C18, 10x2mm, 3㎛; 유속: 1.1ml/분; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 1.2분내에 7% A + 93% B 내지 95% A + 5% B에 이어 0.2분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC11
컬럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 33x2.1mm, 4㎛; 유속: 1.0ml/분; 용출제 A: ACN + 0.1% TFA; 용출제 B: 물 + 0.08% TFA; 구배: 3.5분내에 3% A + 97% B 내지 60% A + 40% B에 이어 1.5분내에 98% A + 2% B; MS 이온화 방법: ESI+
실시예 1
[1-페닐-2-(2-메틸-페녹시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00015
단계 1: 1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
DMSO(24ml) 중의 4-아자인돌(1.20g, 10.2mmol), 요오드화구리(I)(290mg, 1.53mmol), 8-하이드록시퀴놀린(221mg, 1.53mmol) 및 탄산칼륨(1.55g, 11.2mmol)의 혼합물에 요오도벤젠(1.25ml, 11.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화암모늄의 용액(물 중의 10%) 및 EA를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카겔(EA/HEP) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 560mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 195
단계 2: 1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
3급-부탄올(23ml) 및 물(23ml) 중의 단계 1의 화합물 610mg(3.14mmol)의 교반 용액에 20분내에 브롬(676㎕, 13.2mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 pH 값이 약 6.5 내지 7로 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리한 다음, EA를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 에탄올(45ml)에 용해시키고, 활성탄상 팔라듐(668mg, 628mmol, 10%)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시켰다(6bar H2). 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 표제 화합물 660mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 211
단계 3: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카브알데히드
DCM(3.5ml) 중의 DMF(1.36ml)의 용액을 0℃에서 냉각시키고, 아르곤하에 교반하였다. 15분내에 옥시염화인(1.32ml, 14.1mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DCM(10ml) 및 피리딘(864㎕, 10.7mmol)에 용해시킨 단계 2의 화합물(660mg, 3.14mmol)을 냉각 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음 300ml에 서서히 붓고, 수 분 후에 DCM을 가하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 DCM(10ml) 및 옥시염화인(1.32ml, 14.1mmol)에 용해시키고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 300ml에 서서히 붓고, 수 분 후에 DCM을 가하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카겔(EA/HEP) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 508mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 257
단계 4: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산
단계 3의 화합물(508mg, 1.98mmol)을 3급-부탄올(25ml) 및 2-메틸-2-부텐(5ml)에 용해시키고, 물(10ml) 중의 아염소산나트륨(1.07g, 11.9mmol) 및 인산이수소나트륨(950mg, 7.92mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 표제 화합물 474mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 273
단계 5: 4-(2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
DMF(24ml) 및 NMM(478㎕, 4.35mmol) 중의 단계 4의 화합물 460mg(1.69mmol)의 용액에 O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(627mg, 1.91mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(356mg, 1.91mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA(70 내지 95%)/HEP)로 정제하였다. 표제 화합물 390mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 441
단계 6: 4-[1-페닐-2-(2-메틸-페녹시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
NMP(2ml) 중의 2-메틸페놀(36.8mg, 133μmol)의 용액에 수소화나트륨(15.0mg, 375μmol, 광유 중의 60% 분산액)을 가하고, 현탁액을 실온에서 아르곤하에 20분 동안 교반하였다. 단계 5의 화합물 50.0mg(113μmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 표제 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(EA(70 내지 95%)/HEP)로 정제하고 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 513
단계 7: [1-페닐-2-(2-메틸-페녹시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
DCM(12ml) 및 TFA(3ml) 중의 단계 6의 화합물의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켰다. 표제 화합물을 [1-페닐-2-(2-메틸-페녹시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 26.5mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 412.18; Rt = 1.06분
Figure pct00016

실시예 2
(2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00017
단계 1: 4-(2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
DMF(1.5ml) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(1.27mg, 5.65μmol) 및 S-PHOS(4.64mg, 11.3μmol)의 용액에 인산칼륨(71.9mg, 339μmol), 실시예 1, 단계 5의 화합물(49.8mg, 113μmol) 및 B-벤질-9-보라비사이클로[3.3.1]노난(452㎕, 226μmol, THF 중의 0.5M)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열한 다음 2N 수산화나트륨 용액을 가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA(75 내지 99%)/HEP)로 정제하였다. 표제 화합물 56.0mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 497
단계 2: (2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(56.0mg, 113μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 제조하여 (2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 35.7mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 396.20; Rt = 1.05분
Figure pct00018

실시예 3
[2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00019
단계 1: 4-[2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
2-메틸벤질아연 클로라이드의 용액(454㎕, 227μmol, THF 중의 0.5M)을 -78℃에서 B-OM-9-BBN의 용액(1.13ml, 1.13mmol, 헥산 중의 1M)에 적가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(2ml)를 가한 다음 실시예 1, 단계 5의 화합물(50.0mg, 113μmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2.55mg, 11.3μmol) 및 S-PHOS(9.31mg, 22.7μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 3.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA/HEP)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물 38mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 511
단계 2: [2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(38.0mg, 74.4μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 26.2mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 410.21; Rt = 1.09분
Figure pct00020

실시예 4
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00021
단계 1: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
건조 플라스크 중에서 아르곤 대기하에 무수 THF(300㎕) 중의 아연(29.7mg, 454μmol)에 1,2-디브로모에탄(0.49㎕, 5.67μmol)을 가하였다. 혼합물을 히트-건(heat gun)으로 환류되도록 3회 가열하였다. 5분 후, 플라스크를 빙욕에 배치하고 무수 THF(700㎕) 중의 3-플루오로-2-메틸-벤질브로마이드(23.0mg, 227μmol)의 용액을 서서히 가하여, 온도가 0℃에서 유지되도록 하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각된 현탁액을 B-OM-9-BBN(1.13ml, 1.13mmol, 헥산 중의 1M)의 예비냉각된 용액(-78℃)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(4ml)를 가한 다음 실시예 1, 단계 5의 화합물(50.0mg, 113μmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2.55mg, 11.3μmol) 및 S-PHOS(9.31mg, 22.7μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 529
단계 2: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(43.0mg, 81.3μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 30mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 428.20; Rt = 1.13분
Figure pct00022

실시예 5
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00023
단계 1: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1, 단계 5의 화합물(50.0mg, 113μmol) 및 5-플루오로-2-메틸페놀로부터, 조 표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 531
단계 2: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 조 화합물로부터 제조하여 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 30.6mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 430.18; Rt = 1.10분
Figure pct00024

실시예 6
[2-(3-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00025
단계 1: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1, 단계 5의 화합물(50.0mg, 113μmol) 및 3-플루오로-2-메틸페놀로부터, 조 표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 531
단계 2: [2-(3-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 조 화합물로부터 제조하여 [2-(3-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 29.9mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 430.18; Rt = 1.11분
Figure pct00026

실시예 7
[2-(2-플루오로-6-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00027
단계 1: 4-[2-(2-플루오로-6-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1, 단계 5의 화합물(30.0mg, 68μmol) 및 2-플루오로-6-메틸페놀로부터, 조 표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 531
단계 2: [2-(2-플루오로-6-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 제조하게 단계 1의 조 화합물로부터 제조하여 [2-(2-플루오로-6-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 6.1mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 431.1; Rt = 0.934분
Figure pct00028

실시예 8
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00029
단계 1: 5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
표제 화합물을 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(1.59g, 10.7mmol; 문헌 참조; D. Mazeas et al., Heterocycles 50 (1999), 1065)으로부터 제조하였다. 수율: 1.83g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 225
단계 2: 5-메톡시-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(1.70g, 7.58mmol)로부터 제조하였다. 수율: 2.30g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 241
단계 3: 2-클로로-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 2의 화합물(790mg, 3.29mmol)로부터 제조하였다. 수율: 820mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 287
단계 4: 2-클로로-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산
표제 화합물을 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 단계 3의 화합물(920mg, 3.21mmol)로부터 제조하였다. 수율: 1.09g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 303
단계 5: 4-(2-클로로-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 화합물(658mg, 3.53mmol)로부터 제조하였다. 수율: 1.12g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 471
단계 6: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(100mg, 212μmol)로부터 제조하였다. 수율: 83mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 559
단계 7: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 6의 화합물(23mg, 41.2μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 15.9mg을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC3): m/z = 458.21; Rt = 1.55분
Figure pct00030

실시예 9
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00031
삼브롬화붕소의 용액(537㎕, 537μmol, DCM 중의 1M)을 -78℃에서 DCM(2ml) 중의 실시예 8, 단계 6의 화합물(50.0mg, 89.5μmol)의 용액에 적가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 삼브롬화붕소(3.58ml, 3.58mmol, DCM 중의 1M)를 서서히 가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 65℃에서 8일간 교반하였다. 혼합물을 얼음에 서서히 붓고, 수 분 후에 DCM을 가하였다. 수성 층을 분리하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(MOH 중의 7M 암모니아(1.5 내지 15%)/DCM)로 정제하였다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 혼합물을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 21.3mg을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 444.20; Rt = 1.17분
Figure pct00032

실시예 10
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00033
단계 1: 1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
디옥산(24ml) 중의 5-아자인돌(780mg, 6.60mmol), 요오드화구리(I)(25.1mg, 132μmol), (1S,2S)-(+)-1,2-디아미노사이클로헥산(162㎕, 1.35mmol) 및 인산칼륨(2.52g, 11.9mmol)의 혼합물에 요오도벤젠(739㎕, 6.60mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔을 통해 여과하고, 실리카겔을 EA로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 증발시키고, 생성된 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켰다. 수율: 1.28g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 195
단계 2: 1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
조 표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(1.28g, 6.60mmol)로부터 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 211
단계 3: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 2의 조 화합물로부터 제조하였다. 수율: 480mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 257
단계 4: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산
표제 화합물을 반응 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 단계 3의 화합물(480mg, 1.87mmol)로부터 제조하였다. 수율: 1.14g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 273
단계 5: 4-(2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 화합물(460mg, 1.69mmol)로부터 제조하였다. 수율: 325mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 441
단계 6: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(187mg, 424μmol) 및 5-플루오로-2-메틸페놀로부터 제조하였다. 수율: 173mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 531
단계 7: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 6의 화합물(173mg, 327μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 66mg을 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC3): m/z = 430.18; Rt = 0.93분
Figure pct00034

실시예 11
(2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00035
단계 1: 4-(2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 10, 단계 5의 화합물(49.8mg, 113μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 2, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율: 37mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 497
단계 2: (2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(37.0mg, 74.5μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 제조하여 (2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 10.9mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 396.20; Rt = 1.07분
Figure pct00036

실시예 12
[2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00037
단계 1: 4-[2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 10, 단계 5의 화합물(49.8mg, 113μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 3, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율: 44mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 511
단계 2: [2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(44.0mg, 86.2μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 17.7mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 410.21; Rt = 1.08분
Figure pct00038

실시예 13
[2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00039
단계 1: 4-[2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 10, 단계 5의 화합물(49.8mg, 113μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율: 26mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 550
단계 2: [2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(26.0mg, 47.4μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 2.7mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 449.10; Rt = 0.865분
Figure pct00040

실시예 14
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00041
단계 1: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 10, 단계 5의 화합물(97mg, 220μmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율: 30mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 529
단계 2: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(28.3mg, 53.5μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 20.1mg을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 428.20; Rt = 1.04분
Figure pct00042

실시예 15
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00043
단계 1: 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
표제 화합물을 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 5-아자인돌(1.00g, 8.47mmol) 및 1-플루오로-4-요오도벤젠으로부터 제조하였다. 수율: 1.23g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 213
단계 2: 1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(1.23g, 5.79mmol)로부터 제조하였다. 수율: 1.27g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 229
단계 3: 2-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 2의 화합물(1.27g, 5.56mmol)로부터 제조하였다. 수율: 278mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 275
단계 4: 2-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산
조 표제 화합물을 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 단계 3의 화합물(278mg, 1.01mmol)로부터 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 291
단계 5: 4-[2-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 조 화합물로부터 제조하였다. 수율: 386mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 459
단계 6: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
조 표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(50.0mg, 109μmol) 및 5-플루오로-2-메틸페놀로부터 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 549
단계 7: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 6의 조 화합물로부터 제조하여 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 25.3mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 448.17; Rt = 1.10분
Figure pct00044

실시예 16
[1-페닐-2-(2-메틸-페녹시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00045
단계 1: 1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
표제 화합물을 실시예 10, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 6-아자인돌(1.00g, 8.47mmol)로부터 제조하였다. 수율: 1.20g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 195
단계 2: 1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
조 표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(400mg, 2.06mmol)로부터 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 211
단계 3: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 2의 조 화합물로부터 제조하였다. 수율: 111mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 257
단계 4: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
표제 화합물을 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 단계 3의 화합물(218mg, 0.85mmol)로부터 제조하였다. 수율: 217mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 272
단계 5: 4-(2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 화합물(217mg, 796μmol)로부터 제조하였다. 수율: 191mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 441
단계 6: 4-[1-페닐-2-(2-메틸-페녹시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(43.0mg, 97.5μmol)로부터 제조하고 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 27mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 513
단계 7: [1-페닐-2-(2-메틸-페녹시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 6의 화합물(27.0mg, 52.7μmol)로부터 제조하여 [1-페닐-2-(2-메틸-페녹시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 24mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 412.19; Rt = 0.98분
Figure pct00046

실시예 17
(2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00047
단계 1: 4-(2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
조 표제 화합물을 실시예 2, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 16, 단계 5의 화합물(50.0mg, 113μmol)로부터 제조하였다. 수율: 105mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 497
단계 2: (2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(56.3mg, 113μmol)로부터 제조하여 (2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 25mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 396.20; Rt = 0.93분
Figure pct00048

실시예 18
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00049
단계 1: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 16, 단계 5의 화합물(100mg, 227μmol)로부터 제조하였다. 수율: 180mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 529
단계 2: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(120mg, 226μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 36.1mg을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC3): m/z = 428.20; Rt = 1.06분
Figure pct00050

실시예 19
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00051
단계 1: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
조 표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 실시예 16, 단계 5의 화합물(100mg, 227μmol) 및 5-플루오로-2-메틸페놀로부터 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 531
단계 2: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 조 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 25.9mg을 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC3): m/z = 430.18; Rt = 1.04분
Figure pct00052

실시예 20
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00053
단계 1: 5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
DMSO(63ml) 중의 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(6.00g, 40.5mmol; 문헌 참조; D. Mazeas et al., Heterocycles 50 (1999), 1065), 구리(II) 아세틸아세토네이트(1.06g, 4.05mmol) 및 탄산칼륨(11.2g, 81.0mmol)의 혼합물에 요오도벤젠(4.99ml, 44.6mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄의 용액(물 중의 20%)을 가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 EA로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(EA/HEP) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 8.43g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 225
단계 2: 5-메톡시-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(7.68g, 34.3mmol)로부터 제조하였다. 수율: 2.28g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 241
단계 3: 2-클로로-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 2의 화합물(2.23g, 9.29mmol)로부터 제조하였다. 수율: 914mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 287
단계 4: 2-클로로-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
조 표제 화합물을 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 단계 3의 화합물(790mg, 2.76mmol)로부터 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 303
단계 5: 4-(2-클로로-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
DMF(20ml) 중의 단계 4의 조 화합물, 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(565mg, 3.03mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필(카보디이미드 하이드로클로라이드(581mg, 3.03mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(312mg, 2.29mmol)의 용액에 NMM(911㎕, 8.27mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA(5 내지 35%)/HEP)로 정제하여 표제 화합물 653mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 471
단계 6: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(100mg, 212μmol) 및 5-플루오로-2-메틸페놀로부터 제조하였다. 수율: 98.0mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 561
단계 7: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 6의 화합물(27.0mg, 48.2μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 21.9mg을 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 460.19; Rt = 1.06분
Figure pct00054

실시예 21
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00055
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 실시예 20, 단계 6의 화합물(67.0mg, 119μmol)로부터 제조하여 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 35.5mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 446.18; Rt = 1.07분
Figure pct00056

실시예 22
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00057
단계 1: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 20, 단계 5의 화합물(104mg, 220μmol)로부터 제조하였다. 수율: 89mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 559
단계 2: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물((25.0mg, 44.7μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 18.4mg을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 458.21; Rt = 1.08분
Figure pct00058

실시예 23
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00059
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 실시예 22, 단계 1의 화합물(60.0mg, 107μmol)로부터 제조하여 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 29.3mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 444.20; Rt = 1.09분
Figure pct00060

실시예 24
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00061
단계 1: 1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
표제 화합물을 실시예 10, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 7-아자인돌(1.18g, 10.0mmol)로부터 제조하였다. 수율: 960mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 195
단계 2: 3,3-디브로모-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
아르곤 하에 3급-부탄올(36ml) 중의 단계 1의 화합물(960mg, 4.94mmol)의 교반 용액에 30℃ 내지 35℃의 온도에서 2시간내에 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(6.32g, 19.8mmol)를 소량씩 나누어 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 EA 및 물에 용해시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA(15 내지 40%)/HEP)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 수율: 1.46g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 369
단계 3: 1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
단계 2의 화합물(1.40g, 3.80mmol)을 에탄올(160ml)에 용해시키고, 활성탄상 팔라듐(700mg, 658μmol, 10%)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시켰다(1bar H2). 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(EA(50%)/HEP) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.10g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 211
단계 4: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 3의 화합물(799mg, 3.80mmol)로부터 제조하였다. 수율: 290mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 257
단계 5: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산
표제 화합물을 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 화합물(280mg, 1.09mmol)로부터 제조하였다. 수율: 220mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 273
단계 6: 4-(2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(220mg, 807μmol)로부터 제조하였다. 수율: 292mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 441
단계 7: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 단계 6의 화합물(50.0mg, 113μmol) 및 5-플루오로-2-메틸페놀로부터 제조하고 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 28mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 531
단계 8: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 6의 화합물(28.0mg, 52.7μmol)로부터 제조하여 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 30mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 430.18; Rt = 1.23분
Figure pct00062

실시예 25
(2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00063
단계 1: 4-(2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 24, 단계 6의 화합물(49.8mg, 113μmol)로부터 제조하였다. 수율: 45mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 497
단계 2: (2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(40.0mg, 80.5μmol)로부터 제조하여 (2-벤질-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 19mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 396.20; Rt = 1.17분
Figure pct00064

실시예 26
[2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00065
단계 1: 4-[2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 3, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 24, 단계 6의 화합물(66.0mg, 150μmol)로부터 제조하고 분취용 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 32mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 511
단계 2: [2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(30.0mg, 58.8μmol)로부터 제조하여 [2-(2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 29.4mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 410.21; Rt = 1.17분
Figure pct00066

실시예 27
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00067
단계 1: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 24, 단계 6의 화합물(66.0mg, 150μmol)로부터 제조하였다. 수율: 20mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 529
단계 2: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(20.0mg, 37.8μmol)로부터 제조하여 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 수율: 15mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 428.20; Rt = 1.23분
Figure pct00068

실시예 28
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00069
단계 1: 5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
표제 화합물을 실시예 20, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(6.00g, 40.5mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 5.69g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 225
단계 2: 5-메톡시-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(5.68g, 25.3mmol)로부터 제조하였다. 수율: 1.71g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 241
단계 3: 2-클로로-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 2의 화합물(1.56g, 6.49mmol)로부터 제조하였다. 수율: 475mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 287
단계 4: 2-클로로-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산
표제 화합물을 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 단계 3의 화합물(500mg, 1.74mmol)로부터 제조하였다. 수율: 490mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 303
단계 5: 4-(2-클로로-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 화합물(490mg, 1.62mmol)로부터 제조하였다. 수율: 580mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 471
단계 6: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(100mg, 212μmol) 및 5-플루오로-2-메틸페놀로부터 제조하였다. 수율: 99.0mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 561
단계 7: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 6의 화합물(30.0mg, 53.5μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 20.4mg을 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 460.19; Rt = 1.31분
Figure pct00070

실시예 29
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00071
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 실시예 28, 단계 6의 화합물(70.0mg, 125μmol)로부터 제조하여 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 32.0mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 446.18; Rt = 1.26분
Figure pct00072

실시예 30
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00073
단계 1: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 28, 단계 5의 화합물(100mg, 212μmol)로부터 제조하였다. 수율: 110mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 559
단계 2: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(35.0mg, 62.6μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 17.6mg을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC2): m/z = 458.21; Rt = 2.68분
Figure pct00074

실시예 31
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00075
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 실시예 22, 단계 1의 화합물(72.0mg, 129μmol)로부터 제조하여 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 11.2mg.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 444.20; Rt = 1.21분
Figure pct00076

실시예 32
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00077
단계 1: 6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(4.25g, 28.6mmol)을 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 표제 화합물 4.92g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 225
단계 2: 3,3-디브로모-6-메톡시-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
3급-부탄올(177ml) 및 물(177ml) 중의 단계 1의 화합물 4.92g(21.9mmol)의 교반 용액에 10분내에 브롬(5.06ml, 98.7mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 값이 약 6.5 내지 7에 도달할 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리한 다음 EA를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 표제 화합물 9.40g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 398
단계 3: 6-메톡시-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
아세트산(180ml) 중의 단계 2의 화합물 8.73g의 용액에 아연을 가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 에탄올(245ml)에 용해시키고, 활성탄상 팔라듐(1.75g, 1.64mmol, 10%)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시켰다(5.2bar H2). 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 실리카겔 크로마토그래피(EA(10 내지 70%)/HEP)로 정제하였다. 표제 화합물 870mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 241
단계 4: 2-클로로-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카브알데히드
단계 3의 화합물(870mg, 3.62mmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율: 300mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 287
단계 5: 2-클로로-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산
단계 4의 화합물(300mg, 1.05mmol)을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 표제 화합물 304mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 303
단계 6: 4-(2-클로로-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 5의 화합물(304mg, 1.00mmol)로부터, 표제 화합물을 실시예 20, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율: 300mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 471
단계 7: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
아르곤 대기하에 건조 플라스크 중에서 무수 THF(500㎕) 중의 아연(167mg, 2.55mmol)에 1,2-디브로모에탄(5.49㎕, 63.7μmol)을 가하였다. 혼합물을 히트 건을 사용하여 환류되도록 3회 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 그후, 클로로트리메틸실란(0.27㎕, 2.12μmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크를 빙욕에 배치하고, 무수 THF(1ml) 중의 3-플루오로-2-메틸-벤질브로마이드(259mg, 1.27mmol)의 용액을 서서히 가하여, 온도를 0℃에서 유지시켰다. 혼합물을 0℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 밤새 냉장고에 두었다. 그후, 냉각된 혼합물을 헥산 중의 B-OM-9-BBN(2.12ml, 2.12mmol, 1M)의 예빙냉각된 용액(-78℃)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(5ml)를 가한 다음 단계 6의 화합물(100mg, 212μmol), 팔라듐(II) 아세테이트(4.77mg, 21.2μmol) 및 S-PHOS(17.4mg, 42.5μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA(10 내지 60%)HEP)로 정제하여 표제 화합물 90mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 559
단계 8: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 7의 화합물(33mg, 59.1μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 22.3mg을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): m/z = 458.21; Rt = 2.45분
Figure pct00078

실시예 33
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00079
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 실시예 32, 단계 7의 화합물(60.8mg, 109μmol)로부터 제조하여 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 18.7mg.
LC/MS (방법 LC5): m/z = 444.20; Rt = 1.67분
Figure pct00080

실시예 34
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00081
단계 1: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 32, 단계 6의 화합물(100mg, 212μmol) 및 5-플루오로-2-메틸페놀로부터 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율: 88mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 561
단계 2: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(27.0mg, 48.1μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 15.5mg을 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 461.20; Rt = 0.95분
Figure pct00082

실시예 35
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00083
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 실시예 34, 단계 1의 화합물(61mg, 108μmol)로부터 제조하여 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 25.9mg.
LC/MS (방법 LC6): m/z = 446.18; Rt = 2.37분
Figure pct00084

실시예 36
[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00085
단계 1: 4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 5(100.0mg, 227μmol)의 화합물 및 2,6-디메틸페놀로부터 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율: 96mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 500
단계 2: [2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물로부터 제조하여 [2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 51mg.
LC/MS (방법 LC5): m/z = 426.21; Rt = 1.71분
Figure pct00086

실시예 37
[2-(3-플루오로-2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00087
단계 1: 4-[2-(3-플루오로-2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 16, 단계 5의 화합물(100mg, 227μmol) 및 3-플루오로-2,6-디메틸페놀로부터 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 545
단계 2: [2-(3-플루오로-2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 조 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 42mg을 [2-(3-플루오로-2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): m/z = 445.30; Rt = 2.43분
Figure pct00088

실시예 38
[7-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00089
단계 1: 7-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
표제 화합물을 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1g, 6.75mmol)로부터 제조하였다. 수율: 1.27g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 225
단계 2: 7-메톡시-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(1.19g, 5.31mmol)로부터 제조하였다. 수율: 0.74g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 241
단계 3: 2,7-디클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 2의 화합물(639mg, 2.66mmol)로부터 제조하였다. 수율: 490mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 291
단계 4: 2,7-디클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
단계 3의 화합물(691mg, 2.37mmol)을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 표제 화합물 1.11g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 273
단계 5: 4-(2,7-디클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 4의 조 화합물(1.11g)을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 표제 화합물 587mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 475
단계 6: 4-[7-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(160mg, 336μmol)로부터 제조하였다. 수율: 102mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 566
단계 7: [7-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 6의 화합물(35mg, 62μmol)을 실시예 5, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 32mg을 [7-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): m/z = 464.14; Rt = 1.92분
Figure pct00090

실시예 39
[7-클로로-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00091
단계 1: 4-[7-클로로-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 38, 단계 5의 화합물(100mg, 210μmol)을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 표제 화합물과 4-[2,7-비스-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 분리하였다. 표제 화합물 30mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 564
단계 2: [7-클로로-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(30mg, 53μmol)을 실시예 4, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 8.6mg을 [7-클로로-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): m/z = 462.16; Rt = 1.99분
Figure pct00092

실시예 40
[2,7-비스-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00093
단계 1: 4-[2,7-비스-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 38, 단계 5의 화합물(100mg, 210μmol)을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 표제 화합물과 4-[7-클로로-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 분리하였다. 표제 화합물 40mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 651
단계 2: [2,7-비스-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(40mg, 61μmol)을 실시예 4, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 30mg을 [2,7-비스-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC7): m/z = 550.25; Rt = 1.35분
Figure pct00094

실시예 41
[7-벤질-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00095
단계 1: 4-[7-벤질-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 38, 단계 6의 화합물(45mg, 80μmol)로부터 제조하였다. 수율: 37mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 621
단계 2: [7-벤질-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(37mg, 60μmol)을 실시예 4, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 35mg을 [7-벤질-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): m/z = 520.23; Rt = 2.59분
Figure pct00096

실시예 42
[7-에틸-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00097
단계 1: 4-[7-에틸-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF(5ml) 중의 실시예 38, 단계 6의 화합물(65mg, 115μmol), 철(III) 아세틸아세토네이트(2.03mg, 5.7μmol) 및 NMP(102.6mg, 1.04mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에틸마그네슘 클로라이드(115㎕, 230μmol, THF 중의 2M)를 가하고, 생성된 용액을 5분 동안 교반하였다. 갈색 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA/HEP)로 정제하여 표제 화합물 29mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 558.66
단계 2: [7-에틸-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(29mg, 52μmol)을 실시예 4, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 12mg을 [7-에틸-2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): m/z =458.21; Rt = 2.38분
Figure pct00098

실시예 43
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00099
단계 1: 6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1g, 6.75mmol)을 실시예 20, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 표제 화합물 9.64g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 225
단계 2: 6-메톡시-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
DCM(250ml) 중의 단계 1의 화합물 9.64g(43mmol)의 교반 용액에 N-클로로석신이미드(6.02g, 45mmol)를 실온에서 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 남은 잔류물을 아세트산(180ml)과 인산(31ml)의 혼합물에 용해시키고, 1시간 동안 125℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 남은 잔류물을 얼음에 붓고, 수성 상을 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 남은 오일을 실리카겔(EA/HEP) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.80g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 241
단계 3: 2-클로로-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 2의 화합물(4.32g, 18.0mmol)로부터 제조하였다. 수율: 1.77g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 287
단계 4: 2-클로로-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산
단계 3의 화합물(1.77g, 6.17mmol)을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 표제 화합물 2.62g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 303
단계 5: 4-(6-클로로-2-메톡시-7-페닐-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-5-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 4의 조 화합물(2.62g)을 실시예 20, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 표제 화합물 2.71g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 471
단계 6: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(153mg, 325μmol)로부터 제조하였다. 수율: 80mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 562
단계 7: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 6의 화합물(30mg, 54μmol)을 실시예 5, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 16mg을 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): m/z = 460.19; Rt = 2.92분
Figure pct00100

실시예 44
[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00101
단계 1: 4-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10g, 65.5mmol)을 실시예 20, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 표제 화합물 9.81g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 229
단계 2: 1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
표제 화합물을 실시예 42, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(4.69g, 20.5mmol) 및 프로필마그네슘 클로라이드로부터 제조하였다. 수율: 3.57g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 237
단계 3: 3,3-디브로모-1-페닐-4-프로필-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 32, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 2의 화합물(3.57g, 15.1mmol)로부터 제조하였다. 수율: 8.5g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 410
단계 4: 1-페닐-4-프로필-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 32, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 3의 화합물(8.5g)로부터 제조하였다. 수율: 3.53g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 253
단계 5: 2-클로로-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 화합물(3.53g, 14.0mmol)로부터 제조하였다. 수율: 2.59g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 299
단계 6: 2-클로로-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산
단계 5의 화합물(1.59g, 5.32mmol)을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 표제 화합물 1.73g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 315
단계 7: 4-(2-클로로-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 6의 조 화합물(1.73g)을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 표제 화합물 1.28g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 483
단계 8: [2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
NMP(3ml) 중의 2,6-디메틸페놀(152mg, 1.24mmol)의 용액에 수소화나트륨 (50mg, 1.24mmol, 광유 중의 60% 분산액)을 가하고, 현탁액을 실온에서 아르곤 대기하에 20분 동안 교반하였다. 단계 7의 화합물 100mg(207μmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 남은 잔류물을 DCM(12ml) 및 TFA(3ml)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켰다. 수득한 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)과 혼합하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 34mg을 [2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): m/z = 468.25; Rt = 2.60분
Figure pct00102

실시예 45
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00103
단계 1: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 44, 단계 7의 화합물(150mg, 310μmol)로부터 제조하였다. 수율: 175mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 572
단계 2: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(175mg, 307μmol)을 실시예 4, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 90mg을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-4-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): m/z = 470.25; Rt = 2.61분
Figure pct00104

실시예 46
[1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00105
단계 1: 1-사이클로헥스-2-에닐-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체(558mg, 1.52mmol) 및 트리페닐포스핀(1.75g, 6.68mmol)을 무수 DMF(210ml)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 카본산 사이클로헥스-2-에닐 에스테르 메틸 에스테르(9.47g, 60.74mmol)를 가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(4.5g, 30.37mmol) 및 탄산세슘(19.79g, 60.74mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 EA 사이에 분배하고, 수상 상을 EA로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/HEP)로 정제하여 표제 화합물 5.6g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 229
단계 2: 1-사이클로헥실-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 1의 화합물(5.6g, 24.5mmol) 및 목탄상 팔라듐(1.12g, 10%)을 수소 대기하에 3시간 동안 에탄올(160ml) 중에서 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 5.34g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 231
단계 3: 3,3-디브로모-1-사이클로헥실-6-메톡시-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
단계 2의 화합물(5.34g, 23.2mmol)을 실시예 32, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 조 표제 화합물 34.5g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 405
단계 4: 1-사이클로헥실-6-메톡시-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
단계 3(34.4g)의 조 화합물을 실시예 32, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 조 표제 화합물 8.68g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 247
단계 5: 2-클로로-1-사이클로헥실-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 조 화합물(8.68g)로부터 제조하였다. 수율: 3.60g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 294
단계 6: 2-클로로-1-사이클로헥실-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산
단계 5의 화합물(1.60g, 5.47mmol)을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 표제 화합물 1.60g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 310
단계 7: 4-(2-클로로-1-사이클로헥실-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 6의 조 화합물(1.60g)을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 표제 화합물 540mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 478
단계 8: 4-[1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 단계 7의 화합물(180mg, 377μmol)로부터 제조하였다. 수율: 86mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 566
단계 9: [1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 8의 화합물(38mg, 67μmol)을 실시예 4, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 21mg을 [1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): m/z = 464.26; Rt = 2.55분
Figure pct00106

실시예 47
[1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-하이드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00107
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 실시예 46, 단계 8의 화합물(42mg, 74μmol)로부터 제조하여 [1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-하이드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 8mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 451.20; Rt = 1.05분
Figure pct00108

실시예 48
[1-사이클로헥실-2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00109
단계 1: 4-[1-사이클로헥실-2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 실시예 46, 단계 7의 화합물(180mg, 377μmol) 및 2,6-디메틸페놀로부터 제조하였다. 수율: 117mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 564
단계 2: [1-사이클로헥실-2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 1의 화합물(52mg, 92μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 33mg을 [1-사이클로헥실-2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): m/z = 464.26; Rt = 2.55분
Figure pct00110

실시예 49
[1-사이클로헥실-2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-하이드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00111
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 실시예 48, 단계 1의 화합물(63mg, 112μmol)로부터 제조하여 [1-사이클로헥실-2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-하이드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 10mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 449.20; Rt = 1.08분
Figure pct00112

실시예 50
[1-페닐-2-(1-페닐-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00113
THF(5ml) 중의 실시예 1, 단계 5의 화합물(120mg, 27μmol), α-메틸벤질아연 브로마이드(820㎕, 408μmol, THF 중의 0.5M), 트리(3급-부틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트(15.6mg, 54μmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(15.6mg, 27μmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 중간체를 분취용 HPLC로 정제하고, 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)과 혼합하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 20mg을 [1-페닐-2-(1-페닐-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): m/z = 410.21; Rt = 1.65분
Figure pct00114

실시예 51
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00115
단계 1: 5-메틸-2-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일아민
2-클로로-5-메틸-피리딘-3-일아민(10g, 70.13mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(13.8g, 140.3mmol), 요오드화구리(I)(534mg, 2.81mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.97g, 2.81mmol)를 트리에틸아민(140ml)에 용해시키고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그로 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EA/HEP)로 정제하여 표제 화합물 5.12g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 205
단계 2: 6-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
NMP(125ml) 중의 단계 1의 화합물(5.12g, 25.1mmol)의 용액을 실온에서 NMP(125ml) 중의 칼륨 3급-부틸레이트(5.91g, 52.6mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물을 가하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 2.5g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 133
단계 3: 6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
단계 2의 화합물(2.50g, 18.9mmol)을 실시예 20, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 표제 화합물 966mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 209
단계 4: 3,3-디브로모-6-메틸-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
단계 3의 화합물(800mg, 3.84mmol)을 실시예 24, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 조 표제 화합물 1.97g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 383
단계 5: 6-메틸-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 32, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 조 화합물(1.97g)로부터 제조하였다. 수율: 770mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 224
단계 6: 2-클로로-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 5의 화합물(760mg, 3.39mmol)로부터 제조하였다. 수율: 910mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 271
단계 7: 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 단계 6의 화합물(150mg, 554μmol)로부터 제조하였다. 수율: 22mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = : 359
단계 8: 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산
단계 7의 화합물(20mg, 56μmol)을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 표제 화합물 60mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 375
단계 9: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 8의 조 화합물(60mg)을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바에 이어 실시예 4, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)과 혼합하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 6.4mg을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 443.20; Rt = 0.98분
Figure pct00116

실시예 52
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00117
단계 1: 2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 51, 단계 6의 화합물(150mg, 554μmol) 및 5-플루오로-2-메틸페놀로부터 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 수율: 25mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 361
단계 2: 2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산
단계 1의 화합물(25mg, 69μmol)을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 표제 화합물 17mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 377
단계 3: 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 2의 조 화합물(17mg)을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 표제 화합물 19mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 545
단계 4: [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 3의 화합물(19mg, 35μmol)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)을 가하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 2.4mg을 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-6-메틸-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 445.20; Rt = 1.01분
Figure pct00118

실시예 53
[1-사이클로헥실-2-(2,6-디메틸-페녹시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00119
단계 1: 1-사이클로헥스-2-에닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
표제 화합물을 실시예 46, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 1H-피롤로[3,2-b]피리딘(5.7g, 48.2mmol)로부터 제조하였다. 수율: 7.3g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 199
단계 2: 1-사이클로헥실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
표제 화합물을 실시예 46, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(7.30g, 36.8mmol)로부터 제조하였다. 수율: 7.36g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 201
단계 3: 3,3-디브로모-1-사이클로헥실-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
단계 2의 화합물(7.63g, 38.1mmol)을 실시예 24, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 조 표제 화합물 20g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 375
단계 4: 1-사이클로헥실-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 32, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 3의 조 화합물(20g)로부터 제조하였다. 수율: 2.1g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 217
단계 5: 2-클로로-1-사이클로헥실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 화합물(1.60g, 7.40mmol)로부터 제조하였다. 수율: 1.20g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 263
단계 6: 2-클로로-1-사이클로헥실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산
단계 5의 화합물(700mg, 2.66mmol)을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 표제 화합물 740mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 279
단계 7: 4-(2-클로로-1-사이클로헥실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 6의 조 화합물(740mg)을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 표제 화합물 660mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 448
단계 8: [1-사이클로헥실-2-(2,6-디메틸-페녹시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 7의 화합물(200mg, 447μmol) 및 2,6-디메틸페놀을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 반응시킨 다음, 생성물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)과 혼합하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 32mg을 [1-사이클로헥실-2-(2,6-디메틸-페녹시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): m/z = 432.25; Rt = 2.43분
Figure pct00120

실시예 54
[2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-에톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00121
단계 1: 5-에톡시-2-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일아민
표제 화합물을 실시예 51, 단계 1에 기재된 바와 유사하게 2-브로모-5-에톡시-피리딘-3-일아민(20g, 92.1mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 15.9g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 235
단계 2: 6-에톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
표제 화합물을 실시예 52, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(12.5g, 53.3mmol)로부터 제조하였다. 수율: 6.0g.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 163
단계 3: 6-에톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
요오도벤젠(5.85ml, 28.7mmol)을 DMF(50ml) 중의 단계 2의 화합물(3g, 18.5mmol), 요오드화구리(I)(387.6mg, 2.04mmol), 염화리튬(941.1mg, 22.2mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(505.5mg, 5.74mmol) 및 탄산칼륨(9.10g, 65.9mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수산화암모늄의 용액(물 중의 10%) 및 EA를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/HEP)로 정제하여 표제 화합물 3.40g을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 239
단계 4: 6-에톡시-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
단계 3의 화합물(2.05g, 8.60mmol)을 DCM(30ml)에 용해시키고, N-클로로석신이미드(1.26g, 9.46mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 제거하고, 수득된 고체를 아세트산(10ml)에 용해시키고, 70℃로 가열하였다. 인산(7.31ml, 107mmol, 85%)을 가한 후, 반응 혼합물을 3일 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA/HEP 1:6)로 정제하였다. 표제 화합물 650mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 255
단계 5: 2-클로로-6-에톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카브알데히드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 단계 4의 화합물(80mg, 317μmol)로부터 제조하였다. 수율: 50mg.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 201
단계 6: 2-클로로-6-에톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산
단계 5의 화합물(50mg, 166.3μmol)을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 표제 화합물 47mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 317
단계 7: 4-(2-클로로-6-에톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 6의 조 화합물(47mg)을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 표제 화합물 31mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 486
단계 8: [2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-에톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 7의 화합물(28mg, 57.7μmol) 및 2,6-디메틸페놀을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 반응시킨 다음 생성물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 수득된 고체를 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)과 혼합하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 15mg을 [2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-에톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 471.20; Rt = 0.75분
Figure pct00122

실시예 55
[2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00123
단계 1: 4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-에톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 실시예 54, 단계 7의 화합물(290mg, 598μmol) 및 2,6-디메틸페놀로부터 제조하였다. 수율: 170mg.
LC/MS (방법 LC10): m/z = 571
단계 2: [2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 단계 1의 화합물(170mg, 298μmol)로부터 제조하여 [2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 수율: 25.9mg.
LC/MS (방법 LC9): m/z = 442.20; Rt = 2.47분
Figure pct00124

실시예 56
4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00125
MOH(1.0ml) 및 THF(2.0ml) 중의 실시예 55, 단계 2의 화합물 80mg(181μmol)의 용액에 탄산수소나트륨(45.6mg, 542μmol) 및 THF(2ml) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(43.4mg, 199μmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 고체를 물 및 EA에 용해시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 표제 화합물 90mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC10): m/z = 543
실시예 57
[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-3-(피페라진-1-카보닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시]-아세트산
Figure pct00126
단계 1: 4-[6-3급-부톡시카보닐메톡시-2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-인돌-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 56의 화합물(60mg, 111μmol), 탄산세슘(108mg, 332μmol) 및 3급-부틸 브로모아세테이트(17.9㎕, 23.7μmol)를 DMF 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA/HEP)로 정제하였다. 수율: 67mg.
LC/MS (방법 LC10): m/z = 657
단계 2: [2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-3-(피페라진-1-카보닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시]-아세트산
단계 1의 화합물(67mg, 102μmol)을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사하게 반응시키고, 수득된 고체를 실리카겔 크로마토그래피(EA/HEP)로 정제하고, 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)과 혼합하고, 밤새 동결건조시켜, 표제 화합물 44mg을 [2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-3-(피페라진-1-카보닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시]-아세트산 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): m/z = 500.21; Rt = 2.55분
Figure pct00127

실시예 58
{4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-2-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00128
단계 1: 4-(2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐)-2-메톡시카보닐메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사하게 실시예 1, 단계 4의 화합물(199.9mg, 737μmol) 및 2-메톡시카보닐메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (189.3mg, 737μmol)로부터 제조하였다. 수율: 254mg.
LC/MS (방법 LC10): m/z = 512.9
단계 2: 4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-2-메톡시카보닐메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 1의 화합물(254mg, 507μmol) 및 2,6-디메틸페놀을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 유사하게 반응시켰다. 조 표제 화합물 340mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC10): m/z = 598.9
단계 3: {4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-2-일}-아세트산 메틸 에스테르
단계 2의 조 화합물(40mg)을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시키고, 수득된 생성물을 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)과 혼합하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 13mg을 {4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-2-일}-아세트산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC10): m/z = 498.9; Rt = 0.66분
Figure pct00129

실시예 59
2-{4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-2-일}-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00130
단계 1: 4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-2-메틸카바모일메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
MOH(1ml) 중의 실시예 58, 단계 2의 조 화합물(140mg, 234μmol)의 용액을 메틸아민(2.60ml, 5.19mmol)의 2M 메탄올성 용액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 7일간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 시트르산의 수용액으로 중화시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 표제 화합물 45mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC10): m/z = 598.0
단계 2: 2-{4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-2-일}-N-메틸-아세트아미드
단계 1의 조 화합물을 실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 유사하게 반응시키고, 수득된 생성물을 소량의 MOH에 용해시키고, 염산(0.1M)과 혼합하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 27.6mg을 2-{4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페라진-2-일}-N-메틸-아세트아미드 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC10): m/z = 498.0; Rt = 0.67분
Figure pct00131
상기 실시예에 기재된 바와 유사하게, 표 1에 열거된 화학식 Ip의 화합물을 제조하고, 각각 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태 또는 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 화합물은 그룹 A가 O인 경우 [2-(R20-옥시)-1-R30-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 또는 그룹 A가 S인 경우 [2-(R20-설파닐)-1-R30-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 또는 그룹 A가 CH2인 경우 [2-(R20-메틸)-1-R30-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논이라고 명명할 수 있으며, 벤질 그룹으로서의 그룹 R20-메틸의 명칭과 같이 명명법의 규칙으로 인해 변경될 수 있다.
화학식 Ip
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
(1) 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다
(2) 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다
상기 실시예에 기재된 바와 유사하게, 표 2에 열거된 화학식 Iq의 화합물을 제조하고, 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 화합물은 [2-(R20-옥시)-1-R30-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-R100-메타논이라고 명명할 수 있으며, 명명법의 규칙으로 인해 변경될 수 있다.
화학식 Iq
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138

상기 실시예에 기재된 바와 유사하게, 표 3에 열거된 화학식 Ir의 화합물을 제조하고, 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 화합물은 [1-페닐-2-(R20-옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논으로서 명명할 수 있다.
화학식 Ir
Figure pct00139
Figure pct00140
상기 실시예에 기재된 바와 유사하게, 표 4에 열거된 화학식 Is의 화합물을 제조하고, 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 화합물은 그룹 A가 O인 경우 [1-사이클로헥실-2-(R20-옥시)-6-R40-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-R100-메타논 또는 그룹 A가 CH2인 경우 [1-사이클로헥실-2-(R20-메틸)-6-R40-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-R100-메타논이라고 명명할 수 있으며, 벤질 그룹으로서의 그룹 R20-메틸의 명칭과 같이 명명법의 규칙으로 인해 변경될 수 있다.
화학식 Is
Figure pct00141
Figure pct00142
상기 실시예에 기재된 바와 유사하게, 표 5에 열거된 화학식 It의 화합물을 제조하고, 각각 비스(트리플루오로아세트산 염) 또는 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 화합물은 [2-(R20-옥시)-1-R30-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논으로서 명명할 수 있다.
화학식 It
Figure pct00143

Figure pct00144
(1) 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다
(2) 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다
상기 실시예에 기재된 바와 유사하게, 표 6에 열거된 화학식 Iu의 화합물을 제조하고, 비스(트리플루오로아세트산 염)의 형태로 수득하였다. 화합물은 [1-페닐-2-(R20-옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논으로서 명명할 수 있다.
화학식 Iu
Figure pct00145

Figure pct00146
상기 실시예에 기재된 바와 유사하게, 표 7에 열거된 화학식 Iw의 화합물을 제조하고, 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다. 화합물은 그룹 A가 O인 경우 [1-페닐-2-(R20-옥시)-((4- 또는 5- 또는 6)-R40)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 또는 그룹 A가 CH2인 경우 [1-페닐-2-(R20-메틸)-((4- 또는 5- 또는 6)-R40)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논으로서 명명할 수 있으며, 벤질 그룹으로서의 그룹 R20-메틸의 명칭과 같이 명명법의 규칙으로 인해 변경될 수 있다.
화학식 Iw
Figure pct00147

Figure pct00148
실시예 136
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00149
표제 화합물을 상기 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-메톡시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC3): m/z = 460.19; Rt = 1.52분
실시예 137
[2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00150
표제 화합물을 상기 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [2-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-5-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC1): m/z = 446.18; Rt = 1.18분
실시예 138
[2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00151
표제 화합물을 상기 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [2-(2,6-디메틸-페녹시)-6-하이드록시-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC10): m/z = 456.22; Rt = 2.45분
실시예 139
[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐설파닐)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00152
표제 화합물을 상기 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [2-(5-플루오로-2-메틸-페닐설파닐)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 461.2; Rt = 1.05분
실시예 140
[2-(2,6-디메틸-페닐설파닐)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00153
표제 화합물을 상기 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [2-(2,6-디메틸-페닐설파닐)-1-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): m/z = 457.2; Rt = 1.13분
실시예 141
[7-클로로-2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00154
표제 화합물을 상기 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조하여 [7-클로로-2-(2,6-디메틸-페녹시)-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-피페라진-1-일-메타논 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): m/z = 460.17; Rt = 1.94분
약리학적 시험
A) 레닌의 억제
본 발명의 화합물의 레닌-억제 활성은, 비-내인성 형광생성(fluorogenic) 펩타이드 기질이 안지오텐시노겐의 분해 부위에 상응하는 Leu-Val 결합에서 특이적으로 레닌에 의해 분해되는 시험관내 시험으로 입증하였다.
5nM 농도의 재조합 사람 레닌(제조원; Cayman, no. 10006217)을 0.1M NaCl, 2.5mM EDTA 및 1.25mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 0.05M 트리스 완충액(pH 8) 중에서 다양한 농도의 시험 화합물 및 10μM 농도의 합성 기질 Dabcyl-γ-Abu-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Thr-EDANS(제조원; Bachem, no. M-2050; Dabcyl은 4-(4-디메틸아미노-페닐아조)-벤조일 그룹을 의미하고, EDANS는 5-[(2-아미노에틸)아미노]-나프탈렌-1-설폰산을 갖는 아미드를 의미한다)와 함께 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 형광 공명 에너지 전이(fluorescence resonance energy transfer)로 인한 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계(microplate spectrofluorometer)에서 330nm의 여기 파장과 485nm의 방출 파장에서 기록하였다. 억제 농도 IC50은 시험 화합물의 농도의 함수로서의 레닌 활성의 억제율(%)로부터 계산하였다. 당해 시험에서, 실시예 화합물은 일반적으로 약 10micromol/ℓ(10μM) 미만의 IC5O 값으로 레닌을 억제시켰다. 상기 실시예에 나타낸 수득한 염 형태의 화합물로 측정한 대표적인 IC5O 값이 표 8에 열거되어 있다.
Figure pct00155
B) 사람 혈장에서의 레닌의 억제
본 발명의 화합물의 레닌-억제 활성은 또한 사람 혈장의 존재하에서 시험관내 시험으로 입증하였다. 과정은 30nM 농도의 사람 재조합 레닌을 37℃에서 30분 동안 및 실온에서 30분 동안 사람 혈장(제조원; Innovative Research, 항응고제로서 EDTA K3 상에서 수집한 풀링된(pooled) 정상 사람 혈장, no. IPLA-5) 중에서 다양한 농도의 시험 화합물 및 25μM 농도의 형광생성 기질 Dabcyl-γ-Abu-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS와 함께 항온처리하는 것을 제외하고는 약리학적 시험 A에 기재된 과정에 따른다.
C) 항고혈압 활성
본 발명의 화합물의 생체내 항고혈압 활성은 사람 레닌 및 안지오텐시노겐 유전자 둘 다를 과발현시키는 이중 형질전환 마우스(doubly transgenic mice)에서 입증될 수 있다(dTghRenhAgt 마우스; 참조; D. C. Merrill et al., J. Clin. Invest. 97 (1996), 1047; R. L. Davisson et al., J. Clin. Invest. 99 (1997), 1258; J. L. Lavoie et al., Acta Physiol. Scand. 81 (2004), 571; 각각 사람 레닌 외래도입유전자(transgene) 및 사람 안지오텐시노겐 외래도입유전자를 지니는 육종 균주에 의해 이용 가능함). 간략하게, 당해 시험에서 자유롭게 움직이는 수컷 dTghRenhAgT 마우스에서의 동맥압을 무선계측 모니터링(telemetry monitoring)에 의해 측정한다. 이러한 목적을 위해, 무선 송신기(모델 TA11 PA-10, DSI)의 카테터를 마취하에서 dTghRenhAgT 마우스의 좌측 경동맥에 이식한다. 동물을 12시간 명/암 주기에서 유지시키고, 사료와 물은 자유롭게 섭취하도록 한다. 1주일의 회복기 후, 동맥압 및 심박수를 24시간에 걸쳐 모니터링하여 기준값을 확립한다. 이어서, 동물에게 비히클(0.6% 메틸셀룰로즈 및 0.5% Tween® 80을 함유하는 물) 중의 1일 용량의 시험 화합물을 게이지에 의해 경구로 제공하거나, 대조군으로서 비히클만을 제공한다. 혈역학적 파라미터를 추가로 24시간 동안 연속해서 기록하고, 최대 평균 동맥압 저하 효과 및 항고혈압 활성의 지속시간을 측정한다(평균 동맥압 = 확장기압 + 1/3 ㆍ (수축기압 - 확장기압)). 화합물을 1일 3mg/체중 kg 및 10mg/체중 kg과 같은 다양한 용량에서 스크리닝한다.
SEQUENCE LISTING <110> Sanofi-Aventis <120> Cyclic azaindole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals <130> DE2008/004 <150> EP 08290094.5 <151> 2008-01-31 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is 4Abu substituted with Dabcyl = 4-(4-dimethylamino-phenylazo)-benzoyl <220> <221> AMIDATION <222> (11)..(11) <223> Thr is amidated with EDANS = 5-[(2-aminoethyl)amino]-naphthalene-1-sulfonic acid <400> 1 Xaa Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His Thr 1 5 10

Claims (10)

  1. 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 용매화물.
    화학식 I
    Figure pct00156

    위의 화학식 I에서,
    A는 O, S, N((C1-C4)-알킬) 및 C(Ra)2로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 두 개의 Ra 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있거나, 상기 두 개의 Ra 그룹은 함께 2가 (C2-C8)-알킬 그룹이고;
    R은 수소, 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-CO-CuH2u-, R1-NH-CO-CuH2u- 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 여기서, 모든 R 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1은 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬- 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-CO-로부터 선택되고;
    R20은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 하이드록시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R30은 (C3-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬-, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R40은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-, 헤테로아릴-O-(C1-C4)-알킬-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-, H2N-CO-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-, 페닐-(C1-C4)-알킬-O-, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-(C1-C4)-알킬-O-, 헤테로아릴-O-(C1-C4)-알킬-O-, 디((C1-C4)-알킬)N-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-, H2N-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-NH-CO-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬-CO-NH-, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-CO-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-, HO-CO-, (C1-C4)-알킬-O-CO-, H2N-CO-, ((C1-C4)-알킬)-NH-CO-, 디((C1-C4)-알킬)N-CO-, 시아노, HO-S(O)2-, H2N-S(O)2-, ((C1-C4)-알킬)-NH-S(O)2- 및 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 치환체 R40은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
    그룹 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 N이고, 나머지는 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이고;
    헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서, 환 질소원자 중의 하나는 수소원자 또는 (C1-C4)-알킬 그룹을 가질 수 있고, 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합되고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 m은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    p 및 q는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고, 2 및 3으로부터 선택되고;
    u는 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 u는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
    v는 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 v는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
    여기서, 모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환되고;
    모든 사이클로알킬 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 서로 독립적으로 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    R 및 R40에 존재하는 모든 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, p가 2이고, q가 2 및 3으로부터 선택되는, 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R20이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 하이드록시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐인, 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 O, S 및 C(Ra)2로부터 선택되고;
    Ra가 수소, 불소 및 메틸로부터 선택되고, 여기서, 상기 두 개의 Ra 그룹이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있거나, 상기 두 개의 Ra 그룹이 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹이고;
    R이 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-CO-CuH2u- 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 여기서, 모든 R 그룹이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R1이 (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬- 및 H2N-CO-(C1-C4)-알킬-로부터 선택되고;
    R10이 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-CO-로부터 선택되고;
    R20이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 하이드록시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
    R30은 (C3-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐이 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 페닐이 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, 하이드록시, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되며;
    R40이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-O-, HO-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-O-CO-(C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-CO-O-, (C1-C4)-알킬-NH-CO-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로부터 선택되고, 여기서, 모든 치환체 R40이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    그룹 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나가 N이고, 나머지가 동일하거나 상이한 그룹 CH 또는 CR40이고;
    m이 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 m이 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    n이 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    p 및 q가 2이고;
    u가 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서, 모든 숫자 u가 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    v가 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    여기서, 모든 알킬 그룹이 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환되고;
    사이클로알킬 그룹이, 달리 언급하지 않는 한, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    R 및 R40에 존재하는 모든 페닐 그룹이 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는, 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제4항에 있어서, R 그룹 중의 1개, 2개 또는 3개는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-CO-CuH2u- 및 R1-NH-CO-CuH2u-로부터 선택되고, 모든 다른 R 그룹은 수소인, 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, R30이 (C3-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐이 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 페닐이 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-O-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는, 입체이성체 형태 또는 임의의 비의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 화학식 XIV의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, R10이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우에 보호 그룹 R50을 제거함을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 용매화물의 제조방법.
    Figure pct00157

    위의 반응식에서,
    A, R, R20, R30, R40, Y1, Y2, Y3, Y4, n, p 및 q는 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    추가로 관능 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 형태로 존재할 수 있으며,
    R50은 수소를 제외한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 R10으로서 정의한 바와 같거나, 보호 그룹이다.
  8. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 고혈압, 심장 기능상실, 심근경색, 협심증, 심장 기능부족, 심장비대, 심장 섬유증, 혈관 비대, 좌심실 기능이상, 재협착증, 신장 섬유증, 신장 허혈, 신부전증, 신장 기능부족, 신장병증, 망막병증, 허혈성 또는 폐쇄성 말초 순환 장애, 녹내장 또는 말단-기관 손상의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
KR1020107017192A 2008-01-31 2009-01-17 사이클릭 아자인돌-3-카복스아미드, 이들의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도 KR101577943B1 (ko)

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