ES2445750T3

ES2445750T3 - Indol, azaindol y derivados de sulfonilureidopiperazina heterocíclicos relacionados

Info

Publication number: ES2445750T3
Application number: ES03737068.1T
Authority: ES
Inventors: John F. Kadow; Alicia Regueiro-Ren; Qiufen May Xue
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2003-06-12
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2023-06-12
Also published as: EP1575493A4; AU2003236512A8; US20040006090A1; AU2003236512A1; WO2004000210A3; US6900206B2; EP1575493A2; EP1575493B1; WO2004000210A2

Abstract

Un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en la que: Z es Q se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** -W- es**Fórmula** R1, R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro,COOR8, XR9 y B; R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son cada uno independientemente H o alquilo(C1-6); en el que el alquilo(C1-6)está opcionalmente sustituido con uno a tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consisteen halógeno, amino, OH, CN y NO2; m es 2; R6 es O o no existe; R7 es (CH2)nR10 ,SO2NH2, SO2NHMe o SO2NMe2; n es 0-6; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-6), -C(O)-alquilo(C1-6), C(O)-fenilo y CONR11R12; R11 y R12 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-6) o fenilo; - - representa un enlace carbono-carbono o no existe; A es NR13R14;

Description

Indol, azaindol y derivados de sulfonilureidopiperazina heterocíclicos relacionados

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades de fármaco y bioinfluyentes, sus composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de sulfonilureidopiperazina heterocíclicos que poseen una exclusiva actividad antivírica. Más en concreto, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y SIDA.

Técnica Antecedente

La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico importante, y se ha calculado que, a finales de 2002, 42 millones de personas estaban infectadas en el mundo. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado con rapidez. En 2002, se indicaron aproximadamente 5,0 millones de nuevas infecciones, y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles en la actualidad para el tratamiento del VIH incluyen nueve inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) nucleosídicos o las combinaciones aprobadas de una sola píldora (zidovudin o AZT (o Retrovir®), didanosin (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudin (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal de disoproxilfumarato de tenofovir (o Viread®), Combivir® (contiene 3TC más AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina, y zidovudina); tres inhibidores de la transcriptasa no nucleosídicos: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®); y siete inhibidores de proteasa peptidomiméticos o las formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, y Kaletra® (lopinavir y ritonavir). Cada uno de estos fármacos solo puede contener de forma transitoria la replicación vírica si se emplea por sí solo. Sin embargo, cuando se emplean en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto sobre la viremia y el avance de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado unas reducciones significativas en las tasas de muerte entre pacientes con SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, estas terapias de combinación de fármacos fracasan en 30% al 50% de los pacientes. Una potencia insuficiente del fármaco, el hecho de no cumplir con el tratamiento, una penetración en los tejidos restringida y las limitaciones específicas del fármaco dentro de ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no pueden ser fosforilados en las células en reposo) pueden explicar la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la alta velocidad de replicación y el rápido recambio del VIH-1, combinado con la incorporación frecuente de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a fármacos y al fracaso de los tratamientos cuando están presentes concentraciones subóptimas del fármaco (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al.; Schinazi et al.; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren et al.; (ref. 6-14)). Por tanto, para proporcionar más opciones de tratamiento son necesarios nuevos agentes anti-VIH que muestren patrones de resistencia diferenciados y una farmacocinética favorable, así como unos perfiles de seguridad.

Los fármacos del VIH-1 que se comercializan en la actualidad están dominados por inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos o los inhibidores de proteasa peptidomiméticos. Recientemente, los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI) han ido adquiriendo un papel cada vez más importante en la terapia de las infecciones por VIH (Pedersen y Pedersen, ref. 15). Se han descrito al menos 30 clases diferentes de NNRTI en la bibliografía (De Clercq, ref. 16) y se han evaluado varios NNRTI en ensayos clínicos. La dipiridodiazepinona (nevirapina), la benzoxazinona (efavirenz) y los derivados de bis(heteroaril)piperazina (delavirdina) han sido aprobados para un uso clínico. Sin embargo, el principal inconveniente al desarrollo y la aplicación de los NNRTI es la propensión a un surgimiento rápido de cepas resistentes al fármaco, en cultivo de células de tejidos y en individuos tratados, en particular los que reciben una monoterapia. Como consecuencia, existe un interés considerable en la identificación de NNRTI que sean menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen y Pedersen, ref. 15). Ha aparecido un informe reciente sobre los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos, "Perspectives on novel therapeutic compounds and strategies for the treatment of HIV infection" (Buckheit , ref. 99). Ha aparecido un informe que cubre tanto los NRTI como los NNRTI (De Clercq, ref. 100). Se ha publicado un resumen del estado actual de los fármacos del VIH (De Clercq, ref. 101).

Se han divulgado varios derivados de indol, que incluyen derivados de indol-3-sulfonas, piperazinoindoles, pirazinoindoles, y 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzotiazepina como inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee et al., ref. 1; Williams et al., ref. 2; Romero et al., ref. 3; Font et al., ref. 17; Romero et al., ref. 18; Young et al., ref. 19; Genin et al., ref. 20; Silvestri et al., ref. 21). También se han divulgado indol-2-carboxamidas como inhibidores de la adhesión celular y la infección del VIH (Boschelli et al., documento US 5.424.329, ref. 4). Se han divulgado productos naturales del indol 3-sustituidos (semicocliodinol A y B, didesmetilasterriquinona e isococliodinol) como inhibidores de la proteasa del VIH-1 (Fredenhagen et al., ref. 22).

Previamente, se habían divulgado derivados de azaindolamida relacionados desde el punto de vista estructural (Kato et al., ref. 23; Levacher et al., ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, ref. 5(b); Schering Corp., documento US-05023265, ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras se diferencian de las reivindicadas en la presente porque son azaindolmonoamidas, y no derivados de azaindol de sulfonilureidopiperazina asimétricos, y no se menciona el uso de estos compuestos para tratar infecciones víricas, en particular por VIH. Se han descrito derivados que contienen indol- y azaindolpiperazina en tres PCT diferentes y en solicitudes de patente de EEUU expedidas (ref. 93-95, 106). Ninguna de estas solicitudes describe compuestos de sulfonilureidopiperazina tales como los descritos en esta invención.

No hay nada en estas referencias que pueda interpretarse como que describa o sugiera los nuevos compuestos de esta invención y su uso para inhibir una infección por VIH.

Referencias citadas

Documentos de patente

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Otras publicaciones

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Sumario de la invención

La presente invención comprende compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son agentes antivíricos eficaces, en particular como inhibidores del VIH.

Una realización de la invención son compuestos de fórmula I, que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que:

Zes Q se selecciona del grupo que consiste en:

-W- es

5 R1, R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro,

COOR8, XR9 y B;

R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son cada uno independientemente H o alquilo(C1-6); en el que el alquilo(C1-6)

está opcionalmente sustituido con uno a tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste

en halógeno, amino, OH, CN y NO2; 10 m es 2;

R6 es O o no existe;

R7 es (CH2)nR10 ,SO2NH2, SO2NHMe o SO2NMe2;

n es 0-6;

R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-6), -C(O)-alquilo(C1-6), C(O)-fenilo y CONR11R12; 15 R11 y R12 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-6) o fenilo;

-: - representa un enlace carbono-carbono o no existe;

A es NR13R14;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C1-6),

alquinilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C1-6), fenilo, y heteroarilo; en el que dicho alquilo(C1-6), fenilo y heteroarilo 20 independientemente están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a tres

sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; o R13 y R14, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heteroalicíclico que contiene de 3 a 6 átomos;

el heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo;

el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1Himidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo;

B se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C1-6), C(O)NR23R24, fenilo y heteroarilo; en el que dicho alquilo(C1-6), fenilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F;

F se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C1-6), ciano, fenilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, -NR21C(O)-alquilo(C1-6), -NR26R27, morfolino, nitro, -S(alquilo(C1-6)), -SPh, NR25S(O)2-R26, piperazinilo, N-Me-piperazinilo, C(O)H, (CH2)nCOOR28 y -CONR29R30; en el que dicho alquilo(C1-6), heteroarilo, o fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o con uno a tres grupos metilo; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo;

el heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, Nmetilpiperazinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azepinilo y morfolinilo;

R8, R9 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-6);

X se selecciona del grupo que consiste en NR31, O y S;

R23, R24,R25, R26, R27, R29, R30, y R31 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), fenilo y heteroarilo; en el que dicho alquilo(C1-6), fenilo, y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos J iguales o diferentes; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo;

J se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi(C1-6), halógeno, bencilo, -NR32C(O)-alquilo(C1-6), -NR32R33, -S(alquilo(C1-6)), -SPh, (CH2)nCOOR28 y -CONR32R33; en el que dicho alquilo(C1-6) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes; y

R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-6); en el que dicho alquilo(C1-6) está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos halógeno, metilo, o CF3 iguales o diferentes.

Una realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I, según se indicó anteriormente, que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables,

Z es

R1 es hidrógeno; - - representa un enlace carbono-carbono; y R6 no existe. Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I, según se indicó anteriormente, que

incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R7 es hidrógeno; y R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son cada uno independientemente H o metilo, con la condición de que un

máximo de uno de R15-R22 sea metilo.

Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I, según se indicó anteriormente, que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) y (B) que consisten en:

(A)

con la condición de que R2 y R3 sean cada uno independientemente hidrógeno, metoxi o halógeno; y

(B)

con la condición de que R2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno.

B se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR23R24, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F.

A se selecciona del grupo que consiste en -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHfurilo, -NHPh, morfolinilo, NMe-piperazinilo, -N(-CH2-)3, -N(-CH2-)4, -N(-CH2-)5, y pirazolilo.

B es -C(O)NHMe o -C(O)NH-heteroarilo; en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, (alquilo C1-C6), amino, -NHC(O)-(alquilo C1-C6), metoxi, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)2.

A se selecciona del grupo que consiste en -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHfurilo, -NHPh, morfolinilo, NMe-piperazinilo, -N(-CH2-)3, -N(-CH2-)4, -N(-CH2-)5, y pirazolilo; y

B es -triazolilo o pirazolilo que está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, (alquilo C1-C6), amino, -NHC(O)-(alquilo C1-C6), -metoxi, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)2.

Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I, según se indicó anteriormente, que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el compuesto se selecciona de los ejemplos 1-14.

Otra realización de la presente invención es un método para tratar mamíferos infectados por un virus, en el que dicho virus es opcionalmente VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz antivírica de un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos, excipientes o

diluyentes farmacéuticamente aceptables; pudiendo administrarse opcionalmente el compuesto de fórmula I con una cantidad eficaz antivírica de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antivírico del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada del VIH.

Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antivírica de un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente cualquier combinación con una cantidad eficaz antivírica de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antivírico del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada del VIH.

Descripción detallada de la invención

Puesto que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y, por tanto, pueden aparecer como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye las formas diastereómeras y enantiómeras individuales de los compuestos de fórmula I, además de sus mezclas.

Definiciones

A menos que se indique lo contrario, se aplican las siguientes definiciones.

La expresión "alquilo C1-6", tal como se emplea en la presente y en las reivindicaciones (a menos que se indique lo contrario) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.

"Ph" significa fenilo.

"Hal" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.

Un grupo "arilo" se refiere a grupos policíclicos monocíclicos o de anillos condensados formados solo por carbonos (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tiene un sistema de pi-electrones completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo o grupos preferiblemente son uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo, y, combinado, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.

Tal como se emplea en la presente, un "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten pares de átomos adyacentes) que tienen en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, tienen un sistema de pi-electrones completamente conjugado. A menos que se indique lo contrario, el grupo heteroarilo puede estar unido a un átomo de carbono o de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Debe advertirse que el término heteroarilo pretende incluir un N-óxido del heteroarilo de origen, si dicho N-óxido es químicamente factible, según se conoce en la técnica. Los ejemplos, sin limitación de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triaziniltriazina, tetrazinilo, y tetrazolilo. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos preferiblemente son uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, Ccarboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino, y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se definió anteriormente.

Tal como se emplea en la presente, un "heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillo de 3-8 miembros condensado o monocíclico, preferiblemente un grupo de anillo de 3-6 miembros, que tiene en el anillo o anillos uno

o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan de los que proporcionan disposiciones estables de los enlaces y no pretenden incluir sistemas que no podrían existir. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de pielectrones completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclicos son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos preferiblemente son uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, Ncarbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se definió anteriormente.

Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (cuando en la presente se indica un intervalo numérico, por ejemplo, "1-20", esto significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Lo más preferiblemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido

o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados individualmente de trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, Ccarboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo, y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.

Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo condensado o monocíclico formado solo por carbonos (es decir, anillos que comparten un par de átomos de carbono adyacentes), en el que uno o más anillos no tienen un sistema de pielectrones completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados individualmente de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se definió anteriormente.

Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.

Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.

Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.

Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo y a un grupo -O-cicloalquilo, según se define en la presente.

Un grupo "ariloxi" se refiere a un grupo -O-arilo y a un grupo -O-heteroarilo, según se define en la presente.

Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O-, siendo heteroarilo según se define en la presente.

Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-O-, siendo heteroalicíclico según se define en la presente.

Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH.

Un grupo "tioalcoxi" se refiere a un grupo S-alquilo y a un grupo -S-cicloalquilo, según se define en la presente.

Un grupo "tioariloxi" se refiere a un grupo -S-arilo y a un grupo -S-heteroarilo, según se define en la presente.

Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo-S-, siendo heteroarilo según se define en la presente.

Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-S-, siendo heteroalicíclico según se define en la presente.

Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=O)-R", en el que R" se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono del anillo), según se define cada uno en la presente.

Un grupo "aldehído" se refiere a un grupo carbonilo, en el que R" es hidrógeno.

Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(=S)-R", siendo R" según se define en la presente.

Un grupo "ceto" se refiere a un grupo -CC(=O)C-, en el que el carbono en cualquiera o ambos lados del C=O puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo or un carbono de un grupo heteroarilo or heteroalicíclico. Un grupo "trihalometancarbonilo" se refiere a un grupo Z3CC(=O)-, siendo dicho Z un halógeno. Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(=O)O-R, siendo R" según se define en la presente. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R"C(-O)O-, siendo R" según se define en la presente.

Un grupo "ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxi, en el que R" es hidrógeno. Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CZ3, en el que Z es un grupo halógeno según se define en la presente.

Un grupo "trihalometansulfonilo" se refiere a un grupo Z3CS(=O)2-, siendo Z según se definió anteriormente.

Un grupo "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS(=O)2NRx-, siendo Z y Rx según se definen en la presente. Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(=O)-R", siendo R" según se define en la presente y, además, solo como

un enlace; es decir, -S(O)-.

Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(=O)2R", siendo R" según se define en la presente y, además, solo como un enlace; es decir, -S(O)2-. Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)2NRXRY, siendo RX y RY según se definen en la presente. Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo R"S(=O)2NRX-, siendo RX según se define en la presente. Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(=O)NRxRy según se define en la presente. Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=O)NRy, siendo Rx y Ry según se definen en la presente. Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry según se definen en la presente. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=S)NRy, siendo Rx y Ry según se definen en la presente. Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry según se definen en la presente. Un grupo "C-tioamido" se refiere a un grupo -C(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry según se definen en la presente. Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RxC(=O)NRy, siendo Rx y Ry según se definen en la presente. Un grupo "ureido" se refiere a un grupo -NRxC(=O)NRyRy2, siendo Rx y Ry según se definen en la presente, y

definiéndose Ry2 igual que Rx y Ry. Un grupo "guanidino" se refiere a un grupo -RxNC(=N)NRyRy2, siendo Rx, Ry y Ry2 según se definen en la presente. Un grupo "guanilo" se refiere a un grupo RxRyNC(=N)-, siendo Rx y Ry según se definen en la presente. Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. Un grupo "sililo" se refiere a un grupo -Si(R")3, siendo R" según se define en la presente. Un grupo "fosfonilo" se refiere a un grupo P(=O)(ORx)2, siendo Rx según se define en la presente. Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo -NRxNRyRy2, siendo Rx, Ry y Ry2 según se definen en la presente. Cualesquiera dos grupos R adyacentes pueden combinarse para formar un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o

heterocíclico adicional condensado con el anillo que inicialmente porta esos grupos R. Se sabe en la técnica que los átomos de nitrógeno en los sistemas de heteroarilo puede estar "participando en el doble enlace del anillo heteroarilo", y esto se refiere a la forma de los dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos de anillo heteroarilo de cinco miembros. Esto dicta si los nitrógenos pueden estar sustituidos, tal como entienden los químicos expertos en la técnica. La descripción y las reivindicaciones de la presente invención se basan en los principios generales conocidos de los enlaces químicos. Se entiende que las reivindicaciones no incluyen estructuras que se sabe que son inestables o que no pueden existir, basándose en la

bibliografía.

Las sales fisiológicamente aceptables y los profármacos de compuestos descritos en la presente están dentro del alcance de esta invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se emplea en la presente y en las reivindicaciones, pretende incluir las sales de adición de bases no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen las 5 derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se emplea en la presente, también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metal alcalino, en particular

10 sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo, en particular calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo, tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)aminometano), o con bases, tales como piperidina o morfolina.

En el procedimiento de la presente invención, la expresión "cantidad eficaz antivírica" significa la cantidad total de

15 cada componente activo del procedimiento que es suficiente para demostrar un beneficio valioso para el paciente, es decir, la curación de trastornos agudos que se caracteriza por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado por sí solo, la expresión se refiere a este ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a las cantidades combinadas de los principios activos que producen el efecto terapéutico, tanto si se administran en combinación como en serie o de modo simultáneo.

20 Los términos "tratar, tratamiento", según se emplean en la presente y en las reivindicaciones, significan prevenir o mejorar enfermedades asociadas con una infección por VIH.

La presente invención también se dirige a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles para el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse de modo eficaz, en periodos de preexposición y/o postexposición, en combinación con cantidades eficacies de antivíricos del SIDA,

25 inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas, tales como los que aparecen en la siguiente tabla.

ANTIVÍRICOS

Nombre del fármaco: Fabricante Indicación

097: Hoechst/Bayer infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa (RT) no nucleosídico)

Amprenivir, 141 W94, GW 141: Glaxo Wellcome infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)

Abacavir (1592U89), GW 1592: Glaxo Wellcome infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)

Acemannan: Carrington Labs (Irving, TX) ARC

Acyclovir: Burroughs Wellcome infección de VIH, SIDA, ARC, en combinación con AZT

AD-439: Tanox Biosystems infección de VIH, SIDA, ARC

AD-519: Tanox Biosystems infección de VIH, SIDA, ARC

Adefovir dipivoxil, AL-721: Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) infección de VIH, ARC, PGL, VIH positivo, SIDA

Alfa-interferón: Glaxo Wellcome sarcoma de Kaposi, VIH en combinación con Retrovir

Ansamicina LM 427: Adria Laboratories (Dublin, OH), Erbamont (Stamford, CT) ARC

Anticuerpo que neutraliza el alfa-interferón aberrante: Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) SIDA, ARC

lábil al pH

AR177: Aronex, Pharm infección de VIH, SIDA, ARC

Beta-fluoro-ddA: Nat’l Cancer Institute enfermedades asociadas con SIDA

BMS-232623 (CGP-73547): Bristol-Myers Squibb/ Novartis infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)

BMS-234475 (CGP-61755): Bristol-Myers Squibb/ Novartis infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)

CI-1012: Warner-Lambert infección de VIH-1

Cidofovir: Gilead Science retinitis de CMV, herpes, papilomavirus

Sulfato de curdlano: AJI Pharma USA infección de VIH

Inmunoglobina de Cytomegalovirus: MedImmune retinitis de CMV

Cytovene: Syntex peligro para la vista

Ganciclovir: CMV periférico, retinitis de CMV

Delaviridine: Pharmacia-Upjohn infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)

Sulfato de dextrano: Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japón) SIDA, ARC, VIH positivo asintomático

ddC didesoxicitidina: Hoffman-La Roche infección de VIH, SIDA, ARC

ddI didesoxiinosinea: Bristol-Myers Squibb infección de VIH, SIDA, ARC; en combinación con AZT/d4T

DMP-450: AVID (Camden, NJ) infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)

Efavirenz (DMP 266) (-)6cloro-4-(S)-cuclopropiletinil4(S)-trifluorometil-1,4dihidro-2H-3,1-benzoxazin2-ona, STOCRINE: DuPont Merck infección de VIH, SIDA, ARC (nonnucleoside inhibidor de RT)

EL10: Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) infección de VIH

Famciclovir: Smith Kline herpes zoster, herpes simplex

FTC: Emory University infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa)

GS 840: Gilead infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa)

HBY097: Hoechst Marion Roussel infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa no nucleosídico)

Hipericina: VIMRx Pharm. infección de VIH, SIDA, ARC

Interferón-beta humano recombinante: Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC

Interferón-alfa-n3: Interferon Sciences ARC, SIDA

Indinavir: Merck infección de VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomático, también en combinación con AZT/ddI/ddC

ISIS 2922: ISIS Pharmaceuticals retinitis de CMV

KNI-272: Nat’l Cancer Institute enfermedades asociadas al VIH

Lamivudine, 3TC: Glaxo Wellcome infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa); también con AZT

Lobucavir: Bristol-Myers Squibb infección de CMV

Nelfinavir: Agouron Pharmaceuticals infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)

Nevirapina: Boeheringer Ingleheim infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)

Novapren: Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) inhibidor de HIV

Secuencia octapeptídica de péptido T: Peninsula Labs (Belmont, CA) SIDA

Fosfonoformiato de trisodio: Astra Pharm. Products, Inc. retinitis de CMV, infección de VIH, otras infecciones de CMV

PNU-140690: Pharmacia Upjohn infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)

Probucol: Vyrex infección de VIH, SIDA

RBC-CD4: Sheffield Med. Tech (Houston, TX) infección de VIH, SIDA, ARC

Ritonavir: Abbott infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)

Saquinavir: Hoffmann-LaRoche infección de VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)

Estavudina; d4T dideshidrodesoxi-timidina: Bristol-Myers Squibb infección de VIH, SIDA, ARC

Valaciclovir: Glaxo Wellcome infecciones por HSV y CMV genitales

Virazol Ribavirina: Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) VIH positivo asintomático, LAS, ARC

VX-478: Vertex infección de VIH, SIDA, ARC

Zalcitabina: Hoffmann-LaRoche infección de VIH, SIDA, ARC, con AZT

Zidovudine; AZT: Glaxo Wellcome infección de VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias

Sal fumarato de Tenofovir disoproxil (Viread®): Gilead infección de VIH, SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa)

Combivir®: GSK infección de VIH, SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa)

Succinato de abacavir (o Ziagen®): GSK infección de VIH, SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa)

INMUNOMODULADORES ANTIINFECCIOSOS 5

Nombre del fármaco: Fabricante Indicación

AS-101: Wyeth-Ayerst SIDA

Bropirimina: Pharmacia Upjohn SIDA avanzado

Acemannan: Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) SIDA, ARC

CL246,738: American Cyanamid Lederle Labs SIDA, sarcoma de Kaposi

EL10: Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) infección de VIH

FP-21399: Fuki ImmunoPharm bloquea la fusión del VIH con las células CD4+

Gamma interferón: Genentech ARC, en combinación con TNF (factor de necrosis tumoral)

Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos: Genetics Institute Sandoz SIDA

Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos: Hoechst-Roussel Immunex SIDA

Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos: Schering-Plough SIDA con AZT

Inmunoestimulador del partícula nuclear del VIH: Rorer VIH seropositivo

IL-2 interleuquina-2: Cetus SIDA, en combinación con AZT

IL-2 interleuquina-2: Hoffman-LaRoche Immunex SIDA, ARC, HIV, en combinación con AZT

IL-2 interleuquina-2 (aldeslukina): Chiron SIDA, aumento en el recuento de células CD4

Inmunoglobulina intravenosa (humana): Cutter Biological (Berkeley, CA) SIDA pediátrico, en combinación con AZT

IMREG-1: Imreg (Nueva Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL

IMREG-2: Imreg (Nueva Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL

Ditiocarmatato de dietilimutiol: Merieux Institute SIDA, ARC

Alfa-2 interferón: Schering Plough sarcoma de Kaposi con AZT, SIDA

Metionina-Encefalina: TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, ARC

MTP-PE Muramil-Tripéptido: Ciba-Geigy Corp. sarcoma de Kaposi

Factor estimulante de colonias de granulocitos: Amgen SIDA, en combinación con AZT

Remune: Remune Immune Response Corp. inmunoterapéutico

rCD4, CD4 recombinante soluble humano: Genentech SIDA, ARC

Híbridos de rCD4-IgG: SIDA, ARC

CD4 recombinante soluble humano: Biogen SIDA, ARC

Interferón alfa-2a: Hoffman-La Roche sarcoma de Kaposi, SIDA, ARC, en combinación con AZT

T4 soluble SK&F106528: Smith Kline infección de VIH

Timopentina: Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) infección de VIH

Factor de necrosis tumoral, TNF: Genentech ARC, en combinación con gamma-interferón

Nombre del fármaco: Fabricante Indicación

Clindamicina con Primaquina: Pharmacia Upjohn PCP

Fluconazol: Pfizer meningitis criptocócica, candidiasis

Pastilla de Nistatina: Squibb Corp. prevención de la candidiasis oral

Ornidil Eflornitina: Merrell Dow PCP

Isetionato de pentamidina (IM e IV): LyphoMed (Rosemont, IL) tratamiento de PCP

Trimetoprim: antibacteriano

Trimetoprim/sulfa: antibacteriano

Piritrexim: Burroughs Wellcome tratamiento de PCP

Isetionato de pentamidina para inhalación: Fisons Corporation profilaxis de PCP

Espiramicina: Rhone-Poulenc diarrea criptosporídica

Intraconazol-R51211: Janssen-Pharm. histoplasmosis, meningitis criptocócica

Trimetrexato: Warner-Lambert PCP

Daunorrubicina: NeXstar, Sequus sarcoma de Kaposi

Eritropoyetina humana recombinante: Ortho Pharm. Corp. anemia severa asociada con la terapia con AZT

Hormona del crecimiento humana recombinante: Serono atrofia relacionada con SIDA, caquexia

Acetato de megestrol: Bristol-Myers Squibb tratamiento de la anorexia asociada con SIDA

Testosterona: Alza, Smith Kline atrofia relacionada con SIDA

Nutrición entérica total: Norwich Eaton Pharmaceuticals diarrea y malabsorción relacionadas con SIDA

Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con otra clase de agentes para tratar el SIDA que se denominan inhibidores de la entrada del VIH. Los ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH se analizan en DRUGS OF THE FUTURE, 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, vol. 9, pp. 243-246, 29 de octubre, 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, vol. 5, n.º 5, mayo 2000, pp. 183-194.

Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivíricos del SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas no se limita a la lista en la anterior tabla, sino que en principio incluye cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.

Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternantes con un compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa de VIH y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH no nucleosídico. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH nucleosídico, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor de la proteasa de VIH preferido es el indinavir, que es la sal sulfato del etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(tbutilcarboxamido)piperazinil))pentanamida, y se sintetiza según el documento U.S. 5.413.999. El indinavir generalmente se administra a una dosificación de 800 mg tres veces diarias. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor de proteasa de VIH preferido es saquinavir, que se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg tid. Los inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos preferidos incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddI y AZT también se describe en el documento EPO

0.484.071. Estas combinaciones tienen efectos inesperados sobre la limitación de la expansión y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen las que integran lo siguiente (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.

En estas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros principios activos pueden administrarse por separado o juntos. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, al mismo tiempo o posterior a la administración del otro u otros principios.

Abreviaturas

A lo largo de la descripción de la invención y en los ejemplos se emplean las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas utilizadas son las siguientes:

h = hora u horas

ta = temperatura ambiente

mol = mol o moles

mmol = milimol o milimoles

g = gramo o gramos

mg = miligramo o miligramos

ml = mililitro o mililitros

TFA = ácido trifluoroacético

DCE = 1,2-dicloroetano

CH2Cl2 = diclorometano

TPAP = perrutenato de tetrapropilamonio

THF = tetrahidrofurano

DEPBT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

P-EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida sobre un soporte polimérico

EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

DMF = N,N-dimetilformamida Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina mCPBA = ácido meta-cloroperbenzoico azaindol = 1H-pirrolopiridina 4-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-b]piridina 5-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-c]piridina 6-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-c]piridina 7-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-b]piridina PMB = 4-metoxibencilo DDQ = 2,3-dicloro-5, 6-diciano-1,4-benzoquinona OTf = trifluorometansulfonoxi NMM = 4-metilmorfolina PIP-COPh = 1-benzoilpiperazina NaHMDS = hexametildisilazida de sodio EDAC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida TMS = trimetilsililo DCM = diclorometano DCE = dicloroetano MeOH = metanol THF = tetrahidrofurano EtOAc = acetato de etilo LDA = diisopropilamida de litio TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-litio DME = dimetoxietano DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol CBZ = benciloxicarbonilo PCC = clorocromato de piridinio Los procedimientos de síntesis general para preparar los nuevos análogos de fórmula I de la presente invención

que contienen sulfonilureidopiperazina indoloxoacética se describen a continuación.

Esquema A

La sulfamoilación de los compuestos de fórmula Z-W-H puede lograrse utilizando un cloruro de sulfamoílo (2-3 eq.) en presencia de una amina terciaria (3-10 eq.), tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico anhidro, tal como THF, acetonitrilo o DMF, a una temperatura que varía de 0 ºC a 25 ºC para producir los compuestos de fórmula I. La reacción puede controlarse mediante LC/MS. Los cloruros de sulfamoílo pueden comprarse o prepararse con facilidad a partir de ácidos sulfámicos o aminas seguiendo procedimientos de la bibliografía (véase, por ejemplo, T. W. von Geldern et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 968; M. Abdaoui et al., Tetrahedron, 2000, 56, 2427; W.J. Spillane et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, 3, 677).

Esquema AA

10 Tal como se muestra en el esquema AA, H-W-SO2-A puede prepararse utilizando una metodología similar, excepto que Z es reemplazado por un grupo protector, tal como Boc. La retirada del grupo protector bajo condiciones convencionales para proteger el grupo del material, tal como HCl acuoso o TFA como en el caso de Boc, genera H-W-SO2-A, que ya está listo para el acoplamiento que se describe en la siguiente etapa D.

Los procedimientos para preparar Z (según se define en la fórmula I de la descripción de la invención) se describen

15 en las referencias de Blair, Wang, Wallace, o Wang 93-95 y 106, respectivamente. Otros procedimientos generales para construir Q y Z de fórmula I sustituidos con azaindol y los intermedios útiles para su síntesis se describen en los siguientes esquemas.

La etapa A en los esquemas 1,1a,1b,1c, o 1f muestra la síntesis de un intermedio de azaindol o indol, 2 o 2a-2e, a través de la conocida reacción de Bartoli, en la que el bromuro de vinilmagnesio reacciona con un grupo nitro del arilo o heteroarilo, tal como en 1, para formar un anillo que contiene nitrógeno de cinco miembros, tal como se muestra. Algunas referencias para la anterior transformación incluyen: Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1991, 657. d) Synthesis

(1999), 1594. En el procedimiento preferido, una disolución de bromuro de vinilmagnesio en THF (generalmente 1,0 M pero de 0,25 a 3,0 M) se añade gota a gota a una disolución de la nitropiridina en THF a -78 ºC bajo una atmósfera inerte de nitrógeno o de argón. Después de completar la adición, se deja que la temperatura de la reacción aumente hasta -20 ºC y después se agita durante aproximadamente 12 h antes de extinguir con una disolución de cloruro de amonio acuosa al 20%. La reacción se extrae con acetato de etilo y después se trata de una manera típica utilizando un agente secante, tal como sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio. Los productos generalmente se purifican utilizando una cromatografía sobre gel de sílice. Los mejores resultados se logran en general utilizando bromuro de vinilmagnesio recién preparado. En algunos casos puede utilizarse cloruro de vinilmagnesio en lugar de bromuro de vinilmagnesio.

Los azaindoles sustituidos pueden prepararse mediante procedimientos descritos en la bibliografía o pueden adquirirse de fuentes comerciales. Por tanto, existen muchos procedimientos para realizar la etapa A en la bibliografía, y los ejemplos específicos son demasiado numerosos incluso para listarlos. Se ha publicado un informe sobre la síntesis de 7-azaindoles (Merour et. al., referencia 102). Las síntesis alternativas de azaindoles y los procedimientos generales para realizar la etapa A incluyen, pero no se limitan a los descritos en las siguientes referencias (a-k a continuación): a) Prokopov, A A., Yakhontov, L.N., Khim.-Farm. Zh., 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A., Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer, 1988, pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar, Said, Pak. J. Pharmacol., 1986, 2(2), 43-46; d) Bisagni, E., Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem., 1972, 4, 439445; e) Yakhontov, L.N., Usp. Khim., 1968, 37(7), 1258-1287; f) Willette, R.E., Advan. Heterocycl. Chem., 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M., Tetrahedron, 1993, 49(33), 7337-7352; h) Mahadevan, I., Rasmussen, M.J., Heterocycl. Chem., 1992, 29(2), 359-367; i) Spivey, A.C., Fekner, T., Spey, S.E., Adams, H.J., Org. Chem., 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C., Fekner, T., Adams, H., Tetrahedron Lett., 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press), 1991, vol. 52, pp. 235-236, y las referencias en estos.

Esquema 1f

R6 está vacío. R2 no se muestra (por conveniencia) pero se considera hidrógeno. Otros grupos R2 funcionarían de modo similar en estas transformaciones dentro de los límites de reactividad conocidos por los expertos en la técnica. R7 es hidrógeno.

El esquema 1f muestra un procedimiento resumido para representar los intermedios utilizados para las reacciones en los esquemas 1a-1c, y los esquemas 2-7 y Q genérico. Se entiende, para los objetivos del esquema 1f y posteriores esquemas, que 1b se emplea para sintetizar 2b-5b, 1c proporciona 2c-5c, y 1d proporciona 2d-5d, etc. Los sustituyentes Rx representan para los azaindoles R2-R4 y para los indoles R2-R5. En las fórmulas de los siguientes esquemas puede mostrarse uno de los sustituyentes, pero se entiende que cada fórmula puede representar los azaindoles o indoles genéricos apropiados para mantener sucinta la solicitud.

En la etapa B, los intermedios 3 pueden prepararse mediante la reacción del indol o azaindol, el intermedio 2, con un exceso de ClCOCOOMe en presencia de Arch (cloruro de aluminio) (Sycheva et al., ref. 26, Sycheva, T.V.,

Rubtsov, N.M., Sheinker, Yu.N., Yakhontov, L.N., Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactamlactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines, Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106). Generalmente se emplea un disolvente inerte, tal como CH2Cl2, pero también pueden utilizarse otros, tales como THF, Et2O, DCE, dioxano, benceno, o tolueno, solos o en mezclas. Otros ésteres de oxalato, tales como monoésteres etílicos o bencílicos del ácido oxálico, también pueden ser suficientes para cualquiera de los procedimientos mostrados anteriormente. Los ésteres más lipófilos facilitan el aislamiento durante las extracciones acuosas. Los ésteres fenólicos o fenólicos sustituidos (tales como pentafluorofenol) permiten el acoplamiento directo del grupo protector de HW, tal como Boc-piperazina, en la etapa D sin activación. Se emplean catalizadores de ácido de Lewis, tales como tetracloruro de estaño, cloruro de titanio IV, y cloruro de aluminio, en la etapa B, siendo el cloruro de aluminio el más preferido. Como alternativa, el azaindol se trata con un reactivo de Grignard, tal como MeMgI (yoduro de metilmagnesio), bromuro de metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio, y un haluro de cinc, tal como ZnCl2 (cloruro de cinc) o bromuro de cinc, seguido de la adición de un monoéster de cloruro de oxalilo, tal como ClCOCOOMe (clorooxoacetato de metilo) u otro éster, como se indicó anteriormente, para producir el azaindol glioxil éster (Shadrina et al., ref. 25). Se emplean ésteres del ácido oxálico, tales como oxalato de metilo, oxalato de etilo o los anteriores. Para esta secuencia pueden utilizarse disolventes apróticos, tales como CH2Cl2, Et2O, benceno, tolueno, DCE, o similares, solos o en combinación. Además de los monoésteres de cloruro de oxalilo, el propio cloruro de oxalilo puede hacerse reaccionar con el azaindol y después hacerse reaccionar con una amina apropiada, tal como un derivado de piperazina.

En la etapa C, la hidrólisis del éster metílico (intermedio 3a, esquema 1) produce una sal de potasio del intermedio 4a, que se acopla con derivados de piperazina protegidos, tales como BOC-piperazina, tal como se muestra en la etapa D del esquema 1. Algunas condiciones típicas emplean hidróxido de sodio metanólico o etanólico, seguido de una acidificación cuidadosa con ácido clorhídrico acuoso de diversa molaridad, pero se prefiere HCl 1 M. La acidificación no se utiliza en muchos casos para las condiciones preferidas, tal como se describió anteriormente. También puede emplearse hidróxido de litio o hidróxido de potasio, y pueden añadirse cantidades variables de agua a los alcoholes. También pueden utilizarse propanoles o butanoles como disolventes. Pueden emplearse unas temperaturas elevadas hasta los puntos de ebullición de los disolventes, si la temperatura ambiente no es suficiente. Como alternativa, puede realizarse una hidrólisis en un disolvente no polar, tal como CH2Cl2 o THF en presencia de B. Pueden emplearse unas temperaturas de -78 ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, pero se prefiere -10 ºC. Otras condiciones para la hidrólisis de ésteres se listan en la referencia 41 y esta referencia y muchas otras condiciones para la hidrólisis de ésteres son muy conocidas por los químicos expertos en la técnica.

Procedimientos alternativos para la etapa B y C

Cloroaluminato de imidazolio

Los inventores han descubierto que el cloroaluminato de 1-alquil-3-alquilimidazolio líquido iónico es útil en general para estimular la acilación de tipo Friedel-Crafts de indoles y azaindoles. El líquido iónico se genera mezclando cloruro de 1-alquil-3-alquilimidazolio con cloruro de aluminio a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Se prefiere una proporción molar de 1:2 o 1:3 de cloruro de 1-alquil-3-alquilimidazolio a cloruro de aluminio. Un cloroaluminato de imidazolio útil concreto para la acilación del azaindol con clorooxoacetato de metilo o etilo es el cloroaluminato de 1-etil-3-metilimidazolio. La reacción se realiza generalmente a temperatura ambiente, y el azaindolglioxil éster puede aislarse. De modo más conveniente, los inventores han descubierto que el glioxil éster puede hidrolizarse in situ a temperatura ambiente tras un tiempo de reacción prolongado (generalmente durante la noche) para obtener el correspondiente ácido de glioxilo (intermedio 4a) para la formación de la amida (esquema 2).

Esquema 2

Un procedimiento experimental representativo es el siguiente: se agita cloruro de 1-etil-3-metilimidazolio (2 equiv.; adquirido en TCI; pesado bajo una corriente de nitrógeno) en un matraz de fondo redondo secado en estufa, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y se añade cloruro de aluminio (6 equiv.; polvo anhidro envasado bajo una atmósfera de argón en ampollas, se prefiere el adquirido en Aldrich; pesado bajo una corriente de nitrógeno). La mezcla se agita vigorosamente para formar un líquido, al cual después se añade azaindol (1

equiv.) y se agita hasta que se obtiene una mezcla homogénea. A la mezcla de reacción se le añade gota a gota clorooxoacetato de metilo o etilo (2 equiv.) y después se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfría en un baño de agua helada y la reacción se extingue mediante la adición cuidadosa de un exceso de agua. Los precipitados se filtran, se lavan con agua y se secan a un vacío elevado para producir el ácido azaindolglioxílico. Para algunos ejemplos pueden ser necesarios 3 equivalentes de cloruro de 1-etil-3metilimidazolio y clorooxoacetato.

Referencias relacionadas: (1) Welton, T., Chem Rev., 1999, 99, 2071; (2) Surette, J.K.D., Green, L., Singer, R.D., Chem. Commun., 1996, 2753; (3) Saleh, R.Y., documento WO 0015594.

En la etapa D, los intermedios ácidos QC(O)C(O)OH (que también pueden representarse como Z-OH) o 4a, de la etapa C del esquema 1, 1a, 1b, o 1c, respectivamente, se acoplan con lo que se muestra en el esquema 1 y 1b, una piperazina protegida, por ejemplo 1-piperazincarboxilato de t-butilo (Boc-piperazina) o, tal como se muestra en el esquema 1a y 1c, el intermedio H-W-SO2-A (en el que W corresponde a la reivindicación 1 y H es hidrógeno) puede acoplarse con el ácido utilizando reactivos de acoplamiento formadores de enlaces peptídicos o enlaces amida convencionales. La combinación de EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o BOPCl y diisopropiletilamina en cloroformo se ha utilizado con más frecuencia, pero pueden utilizarse otros reactivos de acoplamiento, tales como PyBop. Otra condición de acoplamiento útil emplea HATU (L.A. Carpino et al., J.Chem.Soc. Chem Comm., 1994,201-203; A. Virgilio et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116,11580-11581). Un procedimiento general para utilizar este reactivo es un ácido (1 eq.) y H-W-Boc o H-W-SO2-A o una sal HCl (2 eq.) en DMF que se agitan a temperatura ambiente durante entre 1 h y 2 días. Se añade HATU (2 eq.) en una porción y después DMAP (3 eq.). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 a 15 h (el avance de la reacción se controla por procedimientos convencionales, es decir, TLC, LC/MS). La mezcla se filtra a través de papel de filtro para recoger el sólido. El filtrado se concentra y se añade agua. La mezcla se vuelve a filtrar y el sólido se lava con agua. El sólido se combina y se lava con agua. Los químicos orgánicos expertos en la técnica conocen muchos reactivos para los acoplamientos de enlaces amida y casi todos son aplicables para formar productos de amida acoplada. Tal como se mencionó anteriormente, DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) y N,N-diisopropiletilamina, conocida normalmente como base de Hunig, representan otro procedimiento eficaz para formar el enlace amida (etapa D) y proporcionar los compuestos de la reivindicación 1. El DEPBT se compra en Aldrich o se prepara según el procedimiento de la ref. 28, Li, H., Jiang, X., Ye, Y.-H., Fan, C., Romoff, T., Goodman, M., Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Generalmente se emplea un disolvente inerte, tal como DMF o THF, pero también pueden utilizarse otros disolventes apróticos.

La reacción de construcción del enlace amida puede realizarse utilizando las condiciones preferidas descritas anteriormente, las condiciones de EDC descritas a continuación, otras condiciones de acoplamiento descritas en esta solicitud o, como alternativa, aplicando las condiciones o los reactivos de acoplamiento para la construcción de enlaces amida descritos a continuación en esta solicitud para la construcción de los sustituyentes R2-R5. En esta solicitud se ofrecen algunos ejemplos específicos no limitantes.

Como alternativa, el ácido puede convertirse en un éster metílico utilizando un exceso de diazometano en THF/éter. El éster metílico en THF seco puede hacerse reaccionar con la amida de litio del intermedio H-W. La amida de litio de H-W, Li-W, se forma haciendo reaccionar el intermedio 1 con bistrimetilsililamida de litio en THF durante 30 minutos en un baño de enfriamiento de agua helada. Las amidas de sodio o potasio pueden formarse de modo similar y utilizarse si se desea una reactividad adicional. Pueden utilizarse otros ésteres, tales como etílico, fenílico

o pentafluorofenílico, y se formarían utilizando la metodología convencional.

Debe advertirse que, en muchos casos, las reacciones se muestran solo para una posición de un intermedio, tal como la posición R5, por ejemplo. Debe entenderse que dichas reacciones pueden utilizarse en otras posiciones, tales como R2-R4, de los diversos intermedios. Las condiciones de reacción y los procedimientos ofrecidos en los ejemplos específicos pueden aplicarse en líneas generales a los compuestos con otra sustitución y otras transformaciones en esta solicitud. Los esquemas 1 y 2 describen esquemas de reacción generales para que los compuestos Q sustituidos de forma adecuada (indoles y azaindoles) se conviertan en compuestos de fórmula I. Aunque estos esquemas son muy generales, otras permutaciones, tales como portar un precursor o precursores a los sustituyentes R2 a través de R5 por medio del esquema de reacción, y después convertirlos a un compuesto de fórmula I en la última etapa, también son procedimientos de la invención contemplados. Los ejemplos no limitantes de dichas estas estrategias aparecen en los siguientes esquemas. Los procedimientos para acoplar piperazinamidas a derivados de oxoacetilo se describen en las referencias de Blair , Wang, Wallace, o Wang 93-95 y 106, respectivamente, y en la patente de EEUU 6.469.006, concedida el 22 de octubre, 2002; la patente de EEUU 6.476.034, concedida el 5 de noviembre, 2002; la solicitud de patente de EEUU n.º de serie 10/027.612, presentada el 19 de diciembre, 2001, que es una continuación en parte del documento U.S. n.º de serie 09/888.686, presentado el 25 de junio, 2001 (que se corresponde con el documento PCT WO 02/04440, publicado el 17 de enero, 2002); y la solicitud de patente de EEUU n.º de serie 10/214.982, presentada el 7 de agosto, 2002, que es una continuación en parte del documento U.S. n.º de serie 10/038.306, presentado el 2 de enero, 2002 (que se corresponde con el documento PCT WO 02/62423, publicado el 15 de agosto, 2002). Los procedimientos utilizados para acoplar ácidos indol- o azaindoloxoacéticos a piperazinamidas en estas referencias pueden utilizarse de modo análogo para formar los compuestos de esta invención, excepto que se emplean piperazinsulfonilureas en lugar de piperazinbenzamidas. Debe mencionarse que los procedimientos incorporados de estas solicitudes incluyen la

5 preparación de materiales de partida y transformaciones que son útiles para permitir la preparación de los compuestos de esta invención.

En la etapa E, la escisión del grupo protector (intermedio 5a, esquema 1) proporciona la piperazina 6a. Algunas condiciones típicas para la eliminación del BOC emplean un ácido, tal como HCl o TFA en una mezcla 1:1 de H2O y otro disolvente, tal como THF, MeOH o acetonitrilo. Como alternativa, la ruptura puede realizarse con una disolución

10 anhidra de TFA al 20% en cloruro de metileno.

En la etapa F, la sulfamoilación del intermedio de piperazina 6a se realizó como se describe en el esquema A. Por tanto, una disolución del intermedio 6a en tetrahidrofurano anhidro se trató con cloruro de sulfamoílo (2-3 eq.) en presencia de trietilamina (3-10 eq.) a temperatura ambiente durante 18 h para producir la sulfonilurea 7a.

Las reacciones de construcción del enlace amida mostradas en la etapa D del esquema 1 pueden realizarse

15 utilizando las condiciones especializadas descritas en la presente o, como alternativa, aplicando las condiciones o los reactivos de acoplamiento para la construcción de enlaces amida descritas en Wallace, referencia 95. En esta solicitud se ofrecen algunos ejemplos no limitantes específicos.

Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula 6a (presentados con la fórmula general Z-W-H), según se muestra en el esquema B.

20 Esquema B

Los compuestos de fórmula Z-W-H pueden tratarse con aminas terciarias, tales como base de Hunig o trietilamina (1 eq.-2 eq.) y cloruro de sulfurilo (0,5 eq.) en un disolvente aprótico anhidro, tal como cloruro de metileno o THF, generalmente a unas temperaturas entre 0 ºC y 25 ºC. A veces pueden utilizarse temperatura mayores (25 ºC-75 ºC) para generar el intermedio 8 de cloruro de sulfamoílo. El intermedio 8 puede convertirse en los compuestos de

25 fórmula I mediante una reacción con aminas primarias o secundarias (2 eq.-3 eq.) en presencia de una amina terciaria (3 eq.-10 eq.), tal como una base de Hunig o trietilamina, en un disolvente aprótico anhidro, tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o THF, a unas temperaturas que varían de 0 ºC a 25 ºC, aunque pueden utilizarse temperaturas de reacción mayores (25 ºC-75 ºC).

Otros procedimientos para sintetizar, modificar y unir grupos están contenidos en las referencias 93-95 o 106, tal 30 como se han incorporado anteriormente o se describen a continuación.

Esquema 3

Los esquemas 1 y 3 proporcionan ejemplos más específicos de la transformación previamente descrita en el esquema A. Los intermedios 9-15 se preparan mediante las metodologías descritas para los intermedios 1a-7a en el esquema 1. El esquema 4 es otra realización de las transformaciones descritas en los esquemas 1 y 3. La 5 conversión del fenol en el cloruro (etapa S, esquema 4) puede realizarse según los procedimientos descritos en Reimann, E., Wichmann, P., Hoefner, G., Sci. Pharm., 1996, 64(3), 637-646; y Katritzky, A.R., Rachwal, S., Smith, T.P., Steel, P.J., J. Heterocycl. Chem., 1995, 32(3), 979-984. La etapa T del esquema 4 puede realizarse como se describe para la etapa A del esquema 1. El intermedio de bromo después puede convertirse en los intermedios de alcoxi, cloro, o flúor según se muestra en la etapa U del esquema 4. Cuando la etapa U es la conversión del 10 bromuro en los derivados de alcoxi, la conversión puede realizarse haciendo reaccionar el bromuro con un exceso de metóxido de sodio en metanol con sales cuprosas, tales como bromuro de cobre I, yoduro de cobre I, y cianuro de cobre I. La reacción puede realizarse a unas temperaturas entre la temperatura ambiente y 175 ºC, pero más habitualmente será de aproximadamente 115 ºC o 100 ºC. La reacción puede realizarse en un recipiente de presión

o un tubo sellado para evitar que se escapen los volátiles, tales como metanol. Las condiciones preferidas utilizan 3

15 eq. de metóxido de sodio en metanol, CuBr como catalizador de la reacción (de 0,2 a 3 equivalentes, siendo preferido 1 eq. o menos), y una temperatura de reacción de 115 ºC. La reacción se realiza en un tubo sellado o un recipiente de reacción sellado. La conversión del bromuro en los derivados de alcoxi también puede realizarse según los procedimientos descritos en Palucki, M., Wolfe, J.P., Buchwald, S.L., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T., Komine, M., Nagano, Y., Org. Prep. Proc. Int., 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.,

20 Hwang, K., J. Org. Chem., 1994, 59(18), 5414-5418. La conversión del bromuro en el derivado de flúor (etapa U, esquema 4) puede realizarse según Antipin, I.S., Vigalok, A.I., Konovalov, A.I., Zh. Org. Khim., 1991, 27(7), 15771577; y Uchibori, Y., Umeno, M., Seto, H., Qian, Z., Yoshioka, H., Synlett., 1992, 4, 345-346. La conversión del bromuro en el derivado de cloro (etapa U, esquema 5) puede realizarse según los procedimientos descritos en Gilbert, E.J., Van Vranken, D.L., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F., Mongin, O., Trecourt, F.,

25 Godard, A., Queguiner, G., Tetrahedron Lett., 1996, 37(37), 6695-6698; y O’Connor, K.J., Burrows, C.J., J. Org. Chem., 1991, 56(3), 1344-1346. Las etapas V, W, X, Y y Z del esquema 4 se realizan según los procedimientos previamente descritos para las etapas B, C, D, E y F del esquema 1, respectivamente. Las etapas del esquema 4 pueden realizarse en diferente orden, según se muestra en el esquema 5 y el esquema 6.

Esquema 4 Esquema 5 Esquema 6 Esquema 7

El esquema 7 muestra la síntesis de los derivados de 4-azaindol 2b-7b, los derivados de 5-azaindol 2c-7c, y los derivados de 7-azaindol 2d-7d. Los procedimientos empleados para sintetizar 1b-5b, 1c-5c y 1d-5d son los mismos procedimientos descritos para la síntesis de 1a-5a, según se describe en el esquema 1. Se entiende que, para los objetivos del esquema 7, se emplea 1b para sintetizar 2b-5b, 1c proporciona 2c-5c, y 1d proporciona 2d-5d.

Los compuestos en los que existe un único carbonilo entre el azaindol y el grupo W pueden prepararse según el procedimiento de Kelarev, V.I., Gasanov, S.Sh., Karakhanov, R.A., Polivin, Yu.N., Kuatbekova, K.P., Panina, M.E., Zh. Org. Khim, 1992, 28(12), 2561-2568. En este procedimiento los azaindoles se hacen reaccionar con cloruro de tricloroacetilo en piridina, y después con KOH en metanol para proporcionar los 3-carbometoxiazaindoles mostrados en el esquema 3, que después pueden hidrolizarse al ácido y llevarse a través de la secuencia mostrada en el esquema para proporcionar los compuestos de fórmula I, en la que un único carbonilo enlaza el resto azaindol y el grupo W.

Esquema 8

Un procedimiento alternativo para realizar la secuencia indicada en las etapas B-D (mostradas en el esquema 9)

10 implica tratar un azaindol, tal como 16, obtenido mediante procedimientos descritos en la bibliografía o de fuentes comerciales, con MeMgI y ZnCl2, seguido de la adición de ClCOCOCl (cloruro de oxalilo) en THF o Et2O para producir una mezcla de cloruro de glioxilo de azaindol, 17a, y un cloruro de acilo de azaindol, 17b. La mezcla resultante de cloruro de glioxilo de azaindol y cloruro de acilo de azaindol después se acopla con derivados de piperazina monobenzoilados bajo condiciones básicas para producir los productos de la etapa D como una mezcla

15 de compuestos, 18a y 18b, en los que uno o dos grupos carbonilo enlazan el azaindol y el grupo W. Una separación por procedimientos cromatográficos que son muy conocidos en la técnica proporciona 18a y 18b puros. La conversión de 18a y 18b en 20a y 20b puede realizarse siguiendo las etapas E y F. Esta secuencia se resume en el siguiente esquema 9.

Etapa F

Tal como se muestra arriba en el esquema 15, etapa F1, los azaindoles sustituidos que contienen un cloruro, bromuro, yoduro, triflato, o fosfonato se someten a reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones de tipo Suzuki) o un estanano (acoplamiento de tipo Stille) para proporcionar indoles o azaindoles sustituidos. Este tipo de acoplamiento, tal como se mencionó previamente, también puede utilizarse para funcionalizar haluros de vinilo, triflatos o fosfonatos para añadir grupos D o A o precursores. Los estananos y boronatos se preparan mediante

procedimientos de la bibliografía convenconales o según se describe en la sección experimental de esta solicitud. Los indoles, azaindoles, o alquenos sustituidos pueden someterse a un acoplamiento mediado por metales para proporcionar los compuestos de fórmula I, en la que R4 es arilo, heteroarilo, o heteroalicíclico, por ejemplo. Los intermedios de indol o azaindol (halógenos, triflatos, fosfonatos) pueden someterse a un acoplamiento de tipo Stille con heteroarilestananos, tal como se muestra en el esquema 15, con los correspondientes reactivos de vinilo, según se ha descrito en esquemas anteriores. Las condiciones para esta reacción son muy conocidas en la técnica y a continuación se ofrecen tres ejemplos de referencias: a) Farina, V., Roth, G.P., Recent advances in the Stille reaction, Adv. Met.-Org. Chem., 1996, 5, 1-53. b) Farina, V., Krishnamurthy, V., Scott, W.J., The Stille reaction, Org. React. (N.Y.), 1997, 50, 1-652. y c) Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508-524. Otras referencias para las condiciones de acoplamiento generales también se encuentran en la referencia de Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed. 1999, John Wiley and Sons, Nueva York. Todas estas referencias proporcionan numerosas condiciones a disposición de los expertos en la técnica, además de los ejemplos específicos proporcionados en el esquema 15 y en las realizaciones específicas. Se reconocerá que un estanano de indol también puede acoplarse a un haluro o triflato de arilo o heterocíclico para construir los compuestos de fórmula I. También puede emplearse un acoplamiento de Suzuki (Norio Miyaura y Akiro Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457) entre un intermedio de triflato, bromo, o cloroazaindol y un boronato adecuado, y en esta solicitud aparecen algunos ejemplos específicos. También pueden realizarse acoplamientos catalizados por paladio de estananos y boronatos entre intermedios de haloazaindol o indol o haluros de vinilo o triflatos de vinilo o sustratos de vinilo similares, y se han utilizado ampliamente para esta invención. Los procedimientos preferidos para acoplar un cloro o bromoazaindol o un haluro de vinilo y un estanano emplean dioxano, en cantidades estequiométricas o en exceso del reactivo de estaño (hasta 5 equivalentes), de 0,1 a 1 eq. de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en dioxano, calentado durante 5 a 15 h de 110 ºC a 120 ºC. Pueden emplearse otros disolventes, tales como DMF, THF, tolueno, o benceno. Otro procedimiento adecuado para acoplar un haloindol o azaindol con un tributilheteroarilo adecuado u otro estanano emplea habitualmente un ligero exceso (1,1 eq.) hasta varios equivalentes del estanano, 0,1 eq. de CuI, 0,1 equivalentes de tetrakis(trifenilfosfmina)paladio(0), todos los cuales habitualmente están disueltos en DMF seca (aproximadamente 5 mmol de haluro por 25 ml de DMF, pero esta concentración puede reducirse para reacciones más lentas, o aumentarse si la solubilidad es importante). La reacción habitualmente se calienta a una temperatura elevada de aproximadamente 90 ºC, y la reacción habitualmente se realiza en un reciente de reacción sellado o un tubo sellado. Cuando la reacción se completa, habitualmente se deja enfriar, se filtra a través de cartuchos de ácido metansulfónico SCX con MeOH para eliminar el óxido de trifenilfosfina, y después se purifica mediante procedimientos de cristalización o cromatográficos convencionales. Los ejemplos de la utilidad de estas condiciones se muestran en el siguiente Z.

Esquema Z

Como alternativa, el acoplamiento de tipo Stille entre un estanano (aproximadamente 1,1 eq.) y un haluro de vinilo, heteroarilo, o arilo, puede avanzar mejor utilizando bvPd2(dba)3 (de 0,05 a 0,1 eq.) como catalizador, y tri-2furilfosfina (aproximadamente 0,25 eq.) como el ligando añadido. La reacción habitualmente se calienta en THF o dioxano a una temperatura entre 70 ºC y 90 ºC. Los procedimientos preferidos para el acoplamiento de Suzuki de un cloroazaindol y un boronato emplean DMF:agua 1:1 como disolvente, 2 equivalentes de carbonato de potasio como base estequiométrico o en exceso del reactivo de boro (hasta 5 equivalentes), de 0,1 a 1 eq. de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), calentándose durante 5 a 15 h de 110 ºC a 120 ºC. A veces se emplea menos agua. Otra condición útil para acoplar un ácido heteroaril- o arilborónico con una cantidad estequiométrica de triflato

o haluro de vinilo utiliza DME como disolvente (aproximadamente 33 mmol de haluro por 3 ml de DME), aproximadamente 4 eq. de carbonato de sodio 2 M, y 0,05 eq. de Pd2dba3, calentados en un tubo sellado o un

recipiente sellado a 90 ºC durante aproximadamente 16 h. Los tiempos de reacción varían según el sustrato. Otro procedimiento útil para el acoplamiento implica el uso del acoplamiento de un bromuro o cloruro de aril, heteroaril o vinilcinc acoplado con un haluro de vinilo, arilo o heteroarilo empleando tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) calentado en THF. En la sección experimental se encuentran ejemplos de procedimientos detallados para preparar los reactivos de cinc a partir de los haluros a través de un intercambio de bromuro de litio y después un transmetalación con las condiciones de reacción. Si las condiciones convencionales no sirven, pueden emplearse nuevas condiciones y catalizadores especializados. También puede encontrarse un análisis sobre los detalles, las condiciones y las alternativas para realizar los acoplamientos mediados por metales descritos anteriormente en el libro "Organometallics in Organic Synthesis, A Manual", 2002, 2ª ed. M. Schlosser editor, John Wiley and Sons, West Sussex, Reino Unido, ISBN 0 471 984167.

Algunas referencias (y las referencias contenidas en ellas) que describen catalizadores que son útiles para el acoplamiento con cloruros de arilo y heteroarilo son: Littke, A.F., Dai, C., Fu, G.C., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R.S., Naicker, K.P., Tetrahedron Lett., 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T.I., Novak, B.M.,

J. Org. Chem., 1994, 59(17), 5034-5037; Buchwald, S., Old, D.W., Wolfe, J.P., Palucki, M., Kamikawa, K., Chieffi, A., Sadighi, J.P., Singer, R.A., Ahman, J., solicitud internacional PCT WO 0002887 2000; Wolfe, J.P., Buchwald, S.L., Angew. Chem., edición internacional, 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J.P., Singer, R.A., Yang, B.H., Buchwald, S.L., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J.P., Buchwald, S.L., Angew. Chem., edición internacional, 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F., Hildebrand, D., Liebigs Ann. Chem., 1992, 12, 1315-1319; y Bracher, F., Hildebrand, D., Liebigs Ann. Chem., 1993, 8, 837-839.

Como alternativa, el boronato o estanano puede formarse sobre el azaindol mediante procedimientos conocidos en la técnica, y el acoplamiento se realiza de manera inversa con halógenos o triflatos basados en arilo o heteroarilo.

Los agentes de boronato o estanano conocidos pueden adquirirse en fuentes comerciales o prepararse siguiendo documentos descritos. Otros ejemplos para la preparación de reactivos de estaño o reactivos de boronato están contenidos en la sección experimental y en las referencias 93-95 y 106.

Pueden prepararse nuevos agentes de estanano mediante una de las siguientes vías que no deben considerarse como limitantes.

Esquema de estaño-01

Base = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi Disolvente = THF, éter, DME R = Me, Bu

Esquema de estaño-02

Base = n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi Disolvente = THF, éter, DME R = Me, Bu

Esquema de estaño-03

Disolvente = THF, éter, DME R = Me, Bu

Esquema de estaño-04

Disolvente = dioxano, tolueno R = Me, Bu

Esquema de estaño-05

E = electrófilo = R'-haluro, R'COCl, R'OCOCl, R'R''NCOCl, RSO2Cl, R'NCO, R'NSO, R'NCNR'' Disolvente = CH2Cl2, THF, éter, DMF

10 R = Me, Bu Base = NaH, BuLi, LDA, K2CO3, Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS

Los reactivos de boronato se preparan como se describe en la referencia 71. La reacción del litio o de reactivos de Grignard con boratos de trialquilo genera boronatos. Como alternativa, los acoplamientos catalizados por paladio de reactivos de alcoxidiboro o alquildiboro con haluros de arilo o heteroarilo pueden proporcionar reactivos de boro

15 para su uso en acoplamientos de tipo Suzuki. Algunos ejemplos de condiciones para el acoplamiento de un haluro con (MeO)BB(OMe)2 utilizan PdCl2 (dppf), KOAc, DMSO, a 80 ºC hasta que la reacción se completa, seguido por un análisis de TLC o HPLC.

En la siguiente sección experimental se proporcionan ejemplos relacionados.

Los procedimientos para la adición directa de reactivos organometálicos de arilo o heteroarilo a heterociclos que

20 contienen alfa-cloro nitrógeno o los N-óxidos de heterociclos que contienen nitrógeno son conocidos y pueden aplicarse a los azaindoles. Algunos ejemplos son Shiotani et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et al., J. Org. Chem., 1991, 56(16), 4858-4864.

Tal como se muestra en los esquemas 12 y 13, una mezcla del intermedio de haloindol o haloazaindol, 1-2 equivalentes de polvo de cobre, siendo preferido 1 equivalente para la serie de 4-F,6-azaindol, y 2 equivalentes

para la serie de 4-metoxi,6-azaindol; 1-2 equivalentes de carbonato de potasio, siendo preferido 1 equivalente para la serie de 4-F,6-azaindol, y 2 equivalentes para la serie de 4-metoxi,6-azaindol; y 2-30 equivalentes del correspondiente reactivo heterocíclico, siendo preferido 10 equivalentes; se calentó a 135-160 ºC durante 4 a 9 horas, siendo preferido 5 horas a 160 ºC para la serie de 4-F,6-azaindol y siendo preferido 7 horas a 135 ºC para la serie de 4-metoxi,6-azaindol. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de papel de filtro. El filtrado se diluye con metanol y se purifica mediante HPLC preparativa o gel de sílice. En muchos casos no es necesaria una cromatografía, y el producto puede obtenerse mediante cristalización con metanol.

Como alternativa, la instalación de aminas o heteroarilos N-enlazados puede realizarse calentando de 1 a 40 equivalentes de la amina apropiada y un equivalente del cloruro, bromuro o yoduro de azaindol apropiado con cobre bronce (de 0,1 a 10 equivalentes (preferiblemente con aproximadamente 2 equivalentes), y de 1 a 10 equivalentes de hidróxido de potasio finamente pulverizado (preferiblemente con aproximadamente 2 equivalentes). Pueden emplearse unas temperaturas de 120 ºC a 200 ºC, siendo preferido en general 140-160 ºC. Para los materiales de partida volátiles puede emplearse un reactor sellado. La reacción se emplea de modo más habitual cuando el halógeno que se está desplazando está en la posición 7 de un 6-aza o 4-azaindol, pero el procedimiento puede realizarse con la serie 5-aza o cuando el halógeno está en una posición diferente (posible posición 4-7). Tal como se muestra anteriormente, la reacción puede emplearse sobre azaindoles no sustituidos en la posición 3 o con intermedios que contienen el dicarbonilo o la dicarbonilpiperazinsulfonlurea intacta.

Química

Todos los datos de la cromatografía líquida (LC) se registraron en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS utilizando un detector de UV-vis SPD-10AV, determinándose los datos de la espectrometría de masas (MS) con una plataforma Micromass para LC en el modo de electronebulización.

Procedimiento de LC/MS (es decir, identificación del compuesto)

Nota: se emplea una columna A a menos que se indique lo contrario para la preparación de los intermedios o los ejemplos

Columna A: columna YMC ODS-A S7 de 3,0 x 50 mm

Columna B: columna PHX-LUNA C18 de 4,6 x 30 mm

Columna C: columna XTERRA ms C18 de 4,6 x 30 mm

Column D: columna YMC ODS-A C18 de 4,6 x 30 mm

Columna E: columna YMC ODS-A C18 de 4,6 x 33 mm

Columna F: columna YMC C18 S5 de 4,6 x 50 mm

Columna G: columna XTERRA C18 S7 de 3,0 x 50 mm

Gradiente: desde disolvente A al 100%/disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0%/disolvente B al 100%, Rt en min.

Tiempo de gradiente: 2 minutos

Tiempo de mantenimiento: 1 minuto

Caudal: 5 ml/min

Longitud de onda del detector: 220 nm

Disolvente A: MeOH al 10%/H2O al 90%/ácido trifluoroacético al 0,1%

Disolvente B: H2O al 10%/MeOH al 90%/ácido trifluoroacético al 0,1%

Los compuestos purificados mediante HPLC preparativa se diluyeron en MeOH (1,2 ml) y se purificaron siguiendo los siguientes procedimientos en un sistema de HPLC preparativa automática Shimadzu LC-10A o sobre un sistema de HPLC preparativa automática Shimadzu LC-8A con la misma longitud de onda del detector (SPD-10AV UV-VIS) y sistemas disolventes (A y B) que lo anterior.

Procedimiento de HLPC preparativa (es decir, purificación del compuesto)

Procedimiento de purificación: gradiente inicial (B al 40%, A al 60%) aumentando hasta un gradiente final (B al 100%, A al 0%) a lo largo de 20 minutos, mantenimiento durante 3 minutos (B al 100%, A al 0%)

Disolvente A: MeOH al 10%/H2O al 90%/ácido trifluoroacético al 0,1%

Disolvente B: H2O al 10%/MeOH al 90%/ácido trifluoroacético al 0,1%

Columna: columna YMC C18 S5 de 20 x 100 mm

Longitud de onda del detector: 220 nm

Procedimientos generales y de ejemplos extraídos de aplicaciones análogas de oxoacetilpiperazinamida

Los procedimientos descritos en las referencias 93-95 y 106 son ejemplos de procedimientos aplicables para sintetizar los compuestos de fórmula I en esta solicitud y los utilizados para su síntesis. Las siguientes líneas directrices son ilustrativas pero no limitantes.

Pueden utilizarse los procedimientos de Bartoli generales (bromuro de vinilmagnesio) para preparar los indoles o azaindoles funcionalizados descritos en las solicitudes para preparar nuevos indoles o azaindoles a partir de los nitroaromáticos o heteroaromáticos apropiados para esta solicitud. Por ejemplo, en el documento PCT/US02/00455 (PCT WO 02/062423), el procedimiento general para preparar el intermedio 2a (7-cloro-6-azaindol) a partir de 2cloro-3-nitropiridina puede considerarse un procedimiento general que ilustra las condiciones que pueden utilizarse para preparar los azaindoles para esta solicitud. Esto debería ser obvio, puesto que es necesaria la misma clase de intermedios en ambas invenciones. De modo similar, el procedimiento general de la misma solicitud para preparar el intermedio 3a, (7-cloro-6-azaindol-3-il)oxoacetato de metilo, proporciona los detalles experimentales para realizar la etapa B de los esquemas 1-7 en esta solicitud. De modo similar, el procedimiento general de la misma solicitud para preparar el intermedio 4a ((7-cloro-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potasio) proporciona un ejemplo del procedimiento general para hidrolizar ésteres oxoacéticos (etapa C de los esquemas 1-1c, 3-7). Los procedimientos generales para realizar las mismas etapas en la serie del indol se proporcionan en las referencias 93 y 95. Un ejemplo de la preparación con una reacción de Bartoli de un indol funcionalizado aparece en la preparación del intermedio 1 del documento PCT/US01/20300 (patente de EEUU 6.573.262), en el que se describe la preparación de 4-fluoro-7-bromoazaindol a partir de 2-fluoro-5-bromonitrobenceno. Posteriores procedimientos para la preparación de los intermedios 2 y 3 describen procedimientos para añadir el oxoacetato de alquilo y después para la hidrólisis del éster para proporcionar la sal carboxilato y después el ácido carboxílico después de una acidificación. Así, la química descrita en las solicitudes previas incorporadas para preparar los intermedios de azaindol e indol es obviamente aplicable, puesto que los compuestos deseados son los mismos.

Los procedimientos para realizar el acoplamiento de los ácidos indol o azaindoloxoacécticos con piperazinamidas se describen en las referencias 93-95 y 106. Estos también pueden utilizarse como procedimientos para preparar las piperazinsulfonilureas de esta invención, tomando los procedimientos experimentales y utilizando una piperazinsulfonilurea o piperazina protegida con mon en lugar de la piperazinamida. Esto es posible porque ambos grupos tienen una amina libre con una actividad relativamente similar, y puesto que las otras porciones de la piperazinbenzamida y la piperizinsulfonilurea son relativamente no reactivas con muchas condiciones, pueden ser instaladas de modo similar. Por ejemplo, la preparación del intermedio 4 del documento PCT/US01/20300 y la preparación del intermedio 5a del documento PCT/US02/00455 describen acoplamientos de una piperazinbenzamida o metilpiperazinbenzamida con un ácido indol o azaindoloxoacético o sal carboxilato, respectivamente (el ácido o la sal se puede utilizar de modo intercambiable). Estos mismos procedimientos pueden utilizarse directamente para la preparación de los compuestos de esta invención, empleando las piperazinsulfonilureas deseadas en lugar de las piperazinamidas utilizadas.

La preparación del intermedio 5a del documento PCT/US02/00455 puede utilizarse como procedimiento para

La preparación del intermedio 4 del documento PCT/US01/20300

puede utilizarse como procedimiento para

Tras haber sido unidos a través de un enlace amida similar, los restos piperazinbenzamidas y piperazinsulfonilurea

5 son relativamente inertes y, así, las condiciones de reacción utilizadas para funcionalizar indoles o azaindoles en presencia de piperazinbenzamidas son útiles para realizar las mismas transformaciones en presencia de las piperazinsulfonilureas. Así, los procedimientos y las transformaciones descritas en las referencias 93-95 y 106 que incluyen los procedimientos experimentales que describen procedimientos para funcionalizar el resto indol o azaindol en la serie de la piperazinamida son generalmente aplicables para la construcción y la funcionalización de

10 las piperazinsulfonil de esta invención. Estas mismas solicitudes describen procedimientos generales y preparaciones específicas para obtener los reactivos de estanano y ácido borónico utilizados para sintetizar los compuestos de fórmula I.

Preparación del ejemplo 1 del documento PCT/US02/00455

El típico procedimiento de acoplamiento de boro/paladio

puede utilizarse como un procedimiento para

o incluso como un procedimiento para

en el que Rx es como se describe para el esquema 7 Preparación del ejemplo 39 del documento PCT/US02/00455 Un ejemplo del típico procedimiento de acoplamiento de estanano/paladio

puede utilizarse como un procedimiento para o incluso como un procedimiento para

en el que Rx es como se describe para el esquema 7 Preparación del ejemplo 20 del documento PCT/US01/20300 Un ejemplo para demostrar cómo los procedimientos de funcionalización de oxoacetilpiperazinbenzamidas pueden

utilizarse para realizar transformaciones similares en los correspondiente piperidinalquenos

puede utilizarse como un procedimiento para

o incluso como un procedimiento para

en el que Rx es como se describe para el esquema 7

Preparación de los intermedios y ejemplos

Todos los materiales de partida, a menos que se indique lo contrario, pueden obtenerse de fuentes comerciales. Se

proporcionan procedimientos para la preparación de intermedios.

Ejemplo 1

Preparación del intermedio 1. El intermedio 1 se preparó según los procedimientos descritos por Wallace, O.B. et al., solicitud internacional PCTWO0204440, y se describe en las siguientes etapas A-D.

ETAPA A

Una mezcla de 4-fluoro-7-bromoindol (600 mg, 2,8 mmol) y CuCN (1,004 g, 11,2 mmol) en DMF (4 ml) se sometió a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre una disolución de amoniaco en MeOH (30 ml, sat.) y el residuo se retiró mediante filtración. El filtrado se añadió a una mezcla de agua (20 ml)/amoniaco (20 ml, sat. ac.) y se extrajo con EtOAc/éter (1/1) hasta que un análisis de TLC mostró que no había producto en la fase acuosa. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (2 x 200 ml) y agua (200 ml), y se secaron (MgSO4); una evaporación al vacío produjo 4-fluoro-7-cianoindol como un sólido de color amarillo tostado (310 mg, 69%).

ETAPA B

A una disolución de KOH (13,04 g, 0,232 mol) en H2O al 14%/EtOH (50 ml) se le añadió 4-fluoro-7-cianoindol (900 5

mg, 5,60 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 12 horas, se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente, y se concentró al vacío hasta aproximadamente 30 ml. El residuo se acidificó hasta pH 2 con HCl (aproximadamente 5,5 N ac.). El precipitado se filtró, se lavó con un exceso de agua, y se secó a un vacío elevado para producir 4-fluoro-7-carboxiindol como un sólido blanco (conversión del 100%). El material se utilizó sin más purificación.

ETAPA C

A una suspensión de 4-fluoro-7-carboxiindol en una mezcla de MeOH (18 ml)/PhH (62 ml) se le añadió (trimetilsilil)diazometano (8,8 ml, 17,6 mmol, 2 M en hexano). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se extinguió con un exceso de ácido acético y se evaporó al vacío. El material oleoso bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando un gradiente de elución (desde hexano hasta EtOAc al 10%/hexano) para producir 4-fluoro-7-carbometoxiindol como un sólido blanco (1,04 g, 83% en dos etapas).

ETAPA D

Se añadió cloruro de oxalilo (1,2 eq.) gota a gota a una disolución de of 4-fluoro-7-carbometoxiindol (1 eq.) preparado como se describió anteriormente, en THF seco a 0 ºC. Después de 5 min, el baño de enfriamiento se retiró y se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente hasta que se determinó que se había completado mediante LCMS. La mezcla después se concentró a presión reducida para proporcionar el cloruro de oxoacetilo bruto. Se añadió trietilamina (8,88 mmol, 1,23 ml) y 1-Boc-piperazina (7,4 mmol, 1,38 g) a una disolución de cloruro de 3-oxoacetilo de 4-fluoro-7-carbometoxiindol bruto (7,4 mmol) en THF (70 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y después la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio para producir un intermedio 1 bruto. Este intermedio 1 bruto se utilizó sin más purificación en la siguiente etapa. MS (ESI+): 333 (M+H)+.

Preparación del intermedio 2

Una mezcla del intermedio 1 (1,0 g, 2,3 mmol) y metilamina al 40% en agua (40 ml) se calentó hasta 70 ºC en un matraz sellado durante 5 hr. La disolución resultante después se concentró en un evaporador rotatorio y se secó al vacío para producir el intermedio 2 (1,0 g, 99%) que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 8,12-8,11 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,38-6,29 (m, 1H), 3,72-3,47 (m, 8H), 3,07-3,05 (d, 3H), 1,55 (s, 9H). MS (ESI+): 334 (M+H-Boc)+.

Preparación del intermedio 3

El intermedio 2 (1,0 g, 2,3 mmol) se trató con cloruro de hidrógeno (7 ml, 28 mmol, 4 N en dioxano) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 hr, la mezcla resultante se concentró y se secó al vacío para producir el intermedio 3 (1,0 g, 99%) que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. MS (ESI+): 333 (M+H)+.

Ejemplo 1

Una disolución de THF (1 ml) del intermedio 3 (50 mg, 0,14 mmol) se trató con trietilamina (39 µl, 0,28 mmol), seguido de cloruro de dimetilsulfamoílo (30 µl, 0,28 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 16 h, y después se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en metanol y se purificó sobre una HPLC preparativa para producir el compuesto del título (16 mg, 27%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 8,09 (s, 1H), 7,45 -7,39 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,43-6,38 (sa, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,31-3,30 (m, 2H), 3,07-3,05 (m, 3H), 2,83 (s, 6H). MS (ESI+): 440 (M+H)+.

Procedimiento general para la preparación de cloruros de sulfamoílo no disponibles en el mercado

Los cloruros de sulfamoílo se prepararon en dos etapas a partir de aminas disponibles en el mercado siguiendo el procedimiento A o B.

Procedimiento A Etapa 1

La correspondiente amina (3 mmol) se disolvió en cloruro de metileno anhidro (3 ml) y se colocó en un baño de hielo. Se añadió ácido clorosulfónico (1 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. Se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación durante 1 h a ta. El ácido sulfámico precipitó como sólidos blancos que se recogieron mediante filtración, se secaron al vacío y se emplearon en la siguiente etapa sin más purificación.

Etapa 2

El correspondiente ácido sulfámico de la etapa 1 (1 mmol) se suspendió en tolueno anhidro (1 ml) y la mezcla se calentó a 75 ºC durante 2 h. La mezcla homogénea se enfrió hasta la temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron al vacío y el cloruro de sulfamoílo se empleó en la siguiente etapa sin más purificación.

Se prepararon los siguientes cloruros de sulfamoílo siguiendo en el procedimiento A: cloruro de fenilsulfamoílo, cloruro de metilsulfamoílo.

Procedimiento B

Se disolvió la correspondiente amina (10 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) y se trató con trietilamina (10 mmol). La mezcla se colocó en un baño de hielo y se añadió cloruro de sulfonilo (20 mmol) gota a gota. La mezcla

15 de reacción se agitó a 0 ºC durante 15 min, y después a ta durante 1 h. Se empleó una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml) para extinguir la reacción, y las fases orgánicas se extrajeron con cloruro de metileno (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El cloruro de sulfamoílo se empleó sin más purificación.

Se prepararon los siguientes cloruros de sulfamoílo siguiendo el procedimiento B: cloruro de morfolinosulfamoílo.

20 Ejemplo 2

El ejemplo 2 se preparó a partir del intermedio 3 siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando cloruro de fenilsulfamoílo. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 8,11 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,10-7,09 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,96 (s, 3H). MS (ESI+): 488 (M+H)+.

Ejemplo 3

El ejemplo 3 se preparó a partir del intermedio 3 siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando cloruro de morfolinosulfamoílo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 8,12 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,44 -7,40 (m, 1H), 7,01- 6,95 (m, 1H), 6,34 (sa, 1H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 4H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 4H), 3,253,22 (m, 4H), 3,06 (d, 3H, J = 3 Hz). MS (ESI+): 482 (M+H)+.

Ejemplo 4

El ejemplo 4 se preparó a partir del intermedio 3 siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando cloruro de metilsulfamoílo y acetonitrilo como disolvente en lugar de cloruro de metileno. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): 8,20 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 3,24-3,22 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ESI+): 426 (M+H)+.

Ejemplo 5

El intermedio 1 (80 mg, 0,18 mmol) se trató con una disolución de TFA al 20% en CH2Cl2 (2 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se sometió a un evaporador rotatorio, se redisolvió en acetonitrilo (2 ml) y se trató con trietilamina (41 ul, 0,54 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoílo (39 ul, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h, después se retiraron los volátiles al vacío y el producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una disolución de MeOH al 5%/CH2Cl2 como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto del título se reunieron, se concentraron y se purificaron utilizando una HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (37 mg, 47%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,71 (sa, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 2,84 (s, 6H). MS (ESI+): 441 (M+H)+.

Ejemplo 6

El ejemplo 6 se preparó a partir del intermedio 1 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5 utilizando cloruro de ciclobutilsulfamoílo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 10,68 (sa, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,01-3,28 (m,12H), 2,27-2,24 (m, 2H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 453, Rt =1,24 min.

Ejemplo 7

El ejemplo 7 se preparó a partir del intermedio 1 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5 utiizando cloruro de piperidinsulfamoílo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 10,68 (sa, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,88-3,21 (m, 12H), 1,62-1,55 (m, 6H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 481, Rt = 1,40 min.

Ejemplo 8

El ejemplo 8 se preparó a partir del intermedio 1 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5 utilizando cloruro de dimetilsulfamoílo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 10,68 (sa, 1H), 8,13-8,12 (m, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,88-3,26 (m,12H), 1,20-1,16 (m, 6H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 469, Rt = 1,36 min.

Ejemplo 9

El ejemplo 9 se preparó a partir del intermedio 3 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando cloruro de piperidinsulfamoílo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 12,44 (sa, 1H), 8,69-8,68 (m, 1H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 3,69-3,10 (m, 12H), 2,86-2,85 (m,3H), 1,51-1,50 (m, 6H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 480, Rt = 1,32 min.

Ejemplo 10

El ejemplo 10 se preparó a partir del intermedio 3 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando cloruro de ciclobutilsulfamoílo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 12,44 (sa, 1H), 8,69-8,68 (m, 1H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 3,83-3,10 (m, 12H), 2,86-2,85 (m,3H), 2,20-2,16 (m, 2H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 452, Rt = 1,12 min.

Ejemplo 11

El ejemplo 11 se preparó a partir del intermedio 3 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando cloruro de dimetilsulfamoílo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 12,44 (sa, 1H), 8,69-8,68 (m, 1H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 3,70-3,00 (m, 12H), 2,86-2,85 (m,3H), 1,10-1,08 (m, 6H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 468, Rt = 1,25 min.

Ejemplo 12

Preparación del intermedio 4

El intermedio 4, 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol, se preparó según el siguiente esquema:

A) HNO3 humeante, H2SO4; 5 B) POBr3/DMF, 100 ºC; C) bromuro de vinilmagnesio, THF, -78 ºC a -20 ºC

El intermedio 4 se aisló como un sólido marronáceo. MS m/z: (M+H)+ calc. para C7H5BrFN2: 214,96, encontrado 214,97. Tiempo de retención de HPLC: 1,28 minutos (columna G).

Preparación del intermedio 5

10 A una disolución de cloruro de 1-etil-3-metilimidazolio (2,7 g, 18,6 mmol) y cloruro de aluminio (7,5 g, 55,8 mmol) se le añadió el intermedio 4 (2,0 g, 9,3 mmol), seguido de la adición lenta de etiloxalilacetato (2,1 m, 18,6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, y se extinguió mediante la adición lenta de agua helada (20 ml). Un sólido de color marrón claro precipitó y se recogió mediante filtración y se secó al aire para proporcionar el intermedio 5 (2,2 g, 82%). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 289, Rt = 0,85 min.

15 Preparación del intermedio 6

Una mezcla del intermedio 5 (574 mg, 2,0 mmol), 1-Boc-piperazina (1,1 g, 6,0 mmol), HOBt hidrato (612 mg, 4,0 mmol), hidrocloruro de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (764 mg, 4,0 mmol) y N-metilmorfolina (1,3 ml, 12 mmol) en DMF (15 ml) se agitó durante 30 h a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica reunida se secó sobre sulfato de

20 magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió para producir el intermedio 6 como un polvo blanco (667 mg, 73%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 9,34 (sa, 1H), 8,26-8,25 (m, 1H), 8,11-8,10 (m, 1H), 3,74-3,50 (m, 8H), 1,57 (s, 9H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 457, Rt = 1,43 min.

Preparación del intermedio 7

El intermedio 6 (417 mg, 0,92 mmol) se trató con HCl 4 N en dioxano (5 ml, 20 mmol). Después de agitar durante 15 h, la mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y se secó al vacío. El polvo de color amarillo claro resultante se caracterizó mediante LCMS y se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 357, Rt = 0,55 min.

Preparación del intermedio 8

El intermedio 7 (103 mg, 0,26 mmol) se disolvió en diclorometano (1,5 ml) y se trató con cloruro de dimetilsulfamoílo (56 ul, 0,52 mmol), seguido de trietilamina (100 ul, 0,78 mmol). La reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. El sólido se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró y se secó al vacío para proporcionar el intermedio 8 como un sólido amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 9,25 (sa, 1H), 8,26-8,25 (m, 1H), 8,12-8,11 (m, 1H), 3,84-3,31 (m, 8H), 2,85 (s, 6H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 464, Rt = 1,06 min.

Preparation del compuesto del ejemplo 12

Una mezcla del intermedio 8 (53 mg, 0,12 mmol), 1,2,4-triazol (248 mg, 3,5 mmol), polvo de cobre (8 mg, 0,12 mmol) y carbonato de potasio (17 mg, 0,12 mmol) se calentó a 160 ºC durante 7 h en un tubo sellado. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un papel de filtro. El filtrado se diluyó con metanol y se purificó mediante una HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (5,1 mg, 10%). RMN de 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 11,09 (sa, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,32-8,31 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,11-8,10 (m, 1H), 3,85-3,33 (m, 8H), 2,85 (s, 6H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 451, Rt = 1,12 min.

Los ejemplos 13 y 14 se prepararon a partir del intermedio 9 según se describe en el ejemplo 3 (la síntesis del intermedio 9 se describe en Wang, T. et al., documento PCT WO0162255). El ejemplo 13: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 8,33-8,30 (m, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,22-2,83 (m,7H), 2,84 (s, 6H), 1,421,40 (m, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 410, Rt = 0,87 min. El ejemplo 14: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 8,388,36 (m, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,90-2,85 (m,7H), 3,07 (s, 6H), 2,85 (s, 6H), 1,421,40 (m, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 517. Rt = 1,30 min.

Biología

-: "μM" significa micromolar,

-: "ml" significa mililitro,

-: "μl" significa microlitro,

-: "mg" significa miligramo.

Los materiales y procedimientos experimentales utilizados para obtener los resultados indicados en las tablas 1-2 se describen a continuación.

Células

-: Producción de los virus: La línea de células de riñón embrionario humanas 293T se propagó en medio de Eagle modificado de Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, St. Louis , MO).

-: Infección de los virus: La línea de células epiteliales humanas HeLa, que expresa el receptor CD4 del VIH-1, se propagó en medio de Eagle modificado de Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO) y se suplementó con 0,2 mg/ml de geneticina (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Virus

Se produjeron virus indicadores infecciosos de una sola ronda cotransfectando células de riñón embrionario humanas 293 con un vector de expresión de ADN de la envuelta del VIH-1 y un ADNc provírico que contiene una mutación de deleción de la envuelta y el gen indicador de luciferasa insertado en lugar de las secuencias nef del VIH-1 (Chen et al., ref. 41). Las transfecciones se realizaron utilizando el reactivo LipofectAMINE PLUS según describe el fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Experimento

1.: Células HeLa CD4 se cultivaron en placas de 96 pocillos a una densidad celular de of 1 x 104 células por pocillo en 100 μl de medio de Eagle modificado de Dulbecco que contiene suero bovino fetal al 10% y se incubó durante la noche.

2.: El compuesto se añade en 2 μl de una disolución de dimetilsulfóxido, de modo que la concentración final del ensayo sea ≤ 10 μM.

3.: Entonces se añaden 100 μl del virus indicador infeccioso de una sola ronda en medio de Eagle modificado de Dulbecco a las células cultivadas en placa y el compuesto a una multiplicidad de infección (MOI) aproximada de 0,01, dando un volumen final de 200 μl por pocillo.

4.: Las células infectadas por virus se incubaron a 37 ºC en un incubador de CO2, y se recolectaron 72 h después de la infección.

5.: La infección vírica se controló midiendo la expresión de luciferasa desde el ADN vírico en las células infectadas utilizando un kit de ensayo de genes indicadores de luciferasa, según describe el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN). Los sobrenadantes de las células infectadas se retiraron y se añadieron 50 μl de tampón de lisis por pocillo. Después de 15 minutos, se añadieron 50 μl de reactivo de ensayo de luciferasa recién reconstituido por pocillo. Entonces se cuantificó la actividad luciferasa midiendo la luminiscencia utilizando un contador de centelleo Wallac Microbeta.

6.: Se calculó el porcentaje de inhibición para cada compuesto cuantificando el nivel de expresión de luciferasa en las células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje del observado para las células infectadas en ausencia del compuesto y restando este valor determinado de 100.

7.: Una EC50 proporciona un procedimiento para comparar la potencia antivírica de los compuestos de la invención. Se calcula la concentración eficaz para una inhibición del 50% (EC50) con el programa de ajuste de curvas Microsoft Excel Xlfit. Se generaron curvas para cada compuesto a partir del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes utilizando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). Los datos de EC50 para los compuestos se muestran en la tabla 2. La tabla 1 es la clave para los datos en la tabla 2.

Resultados

Tabla 1: Datos biológicos clave para las EC50

Compuestos* con EC50 > 5 μM: Compuestos con EC50 > 1 μM pero < 5 μM Compuestos con EC50 < 1 μM

Grupo C: Grupo B Grupo A

* Algunos de estos compuestos pueden haber sido ensayados a una concentración menor que su EC50, pero muestran alguna capacidad para provocar inhibición y, por tanto, deben evaluarse a una concentración mayor para determinar su EC50 exacta.

En la tabla 2, XW, XZ, y XS indican los puntos de unión para los grupos Z, W y A en los compuestos I. Por ejemplo, en la entrada 1 de la tabla, para el grupo Z, el punto de unión al grupo W se indica en el grupo Z como "XW"; para el grupo W, el punto de unión al grupo Z es "XZ" y el punto de unión a S es "XS".

Tabla 2

Ejemplos

Entrada de la tabla (ejemplo n.º): Z W A Grupo de EC50 de la tabla 1

1 (Ejemplo 1): A

2 (Ejemplo 2): B

3 (Ejemplo 3): C

4 (Ejemplo 4): C

5 (Ejemplo 5): C

6 (Ejemplo 6): C

7 (Ejemplo 7): B

8 (Ejemplo 8): B

9 (Ejemplo 9): B

10 (Ejemplo 10): C

11 (Ejemplo 11): B

12 (Ejemplo 12): A

13 (Ejemplo 13): A

14 (Ejemplo 14): C

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (que incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión), mediente un pulverizado para inhalación, o por vía rectal, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, adyuvantes y diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Así, según la presente invención, se proporciona también un procedimiento de tratamiento y una composición farmacéutica para tratar infecciones víricas, tales como la infección de VIH y SIDA. El tratamiento implica la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

La composición farmacéutica puede estar en forma de suspensiones o comprimidos para la administración oral; pulverizados nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables o supositorios.

Cuando se administra por vía oral como una suspensión, estas composiciones se preparan según técnicas muy

5 conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y pueden contener celulosa microcristalina para impartir relleno, ácido algínico o alginato de sodio como agente suspensor, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y agentes edulcorantes/aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, ligantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.

10 Las disoluciones o suspensiones inyectables pueden formularse según se conoce en la técnica, utilizando diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butandiol, agua, disolución de Ringer o disolución de cloruro de sodio isotónica, o agentes dispersantes o humectantes y suspensores adecuados, tales como aceites no volátiles suaves estériles, que incluyen mono-o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.

15 Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente concreto puede varir y dependerá de una diversidad de factores,

20 que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, la vía y el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad del trastorno concreto, y el receptor que se está sometiendo a terapia.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que: Zes

Q se selecciona del grupo que consiste en:

-W- es

R1, R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro,

COOR8, XR9 y B;

R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son cada uno independientemente H o alquilo(C1-6); en el que el alquilo(C1-6) 10 está opcionalmente sustituido con uno a tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste

en halógeno, amino, OH, CN y NO2;

m es 2;

R6 es O o no existe;

R7 es (CH2)nR10 ,SO2NH2, SO2NHMe o SO2NMe2; 15 n es 0-6;

R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-6), -C(O)-alquilo(C1-6), C(O)-fenilo y CONR11R12;

R11 y R12 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-6) o fenilo;

-

- representa un enlace carbono-carbono o no existe;

A es NR13R14;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C1-6), alquinilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C1-6), fenilo, y heteroarilo; en el que dicho alquilo(C1-6), fenilo y heteroarilo están independiente y opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; o R13 y R14, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heteroalicíclico que contiene de 3 a 6 átomos;

el heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo;

el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1Himidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo;

B se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C1-6), C(O)NR23R24, fenilo y heteroarilo; en el que dicho alquilo(C1-6), fenilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F;

F se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C1-6), ciano, fenilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, -NR21C(O)-alquilo(C1-6), -NR26R27, morfolino, nitro, -S(alquilo(C1-6)), -SPh, NR25S(O)2-R26, piperazinilo, N-Me-piperazinilo, C(O)H, (CH2)nCOOR28 y -CONR29R30; en el que dicho alquilo(C1-6), heteroarilo, o fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o con uno a tres grupos metilo; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; el heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azepinilo y morfolinilo;

R8, R9 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-6);

X se selecciona del grupo que consiste en NR31, O y S;

R23, R24,R25, R26, R27, R29, R30, y R31 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), fenilo y heteroarilo; en el que dicho alquilo(C1-6), fenilo, y heteroarilo están independiente y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos J iguales o diferentes; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo;

J se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi(C1-6), halógeno, bencilo, -NR32C(O)-alquilo(C1-6), -NR32R33, -S(alquilo(C1-6)), -SPh, (CH2)nCOOR28 y -CONR32R33; en el que dicho alquilo(C1-6) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes; y

R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-6); en el que dicho alquilo(C1-6) está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos halógeno, metilo, o CF3 iguales o diferentes.
2.- Un compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Z es

R1 es hidrógeno; - - representa un enlace carbono-carbono; y R6 no existe. 3.- Un compuesto de la reivindicación 2, en el que: R7 es hidrógeno; y R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son cada uno independientemente H o metilo, con la condición de que un

máximo de uno de R15-R22 sea metilo. 4.- Un compuesto de la reivindicación 3, en el que: Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) y (B) que consisten en:

(A)

5 con la condición de que R2 y R3 sean cada uno independientemente hidrógeno, metoxi o halógeno; y

(B)

con la condición de que R2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno. 5.- Un compuesto de la reivindicación 4, en el que: Q es un miembro seleccionado de los grupos (A), (B) y (C), que consiste en:

10 (A)

con la condición de que R2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno; R3 sea hidrógeno;

(B)

con la condición de que R2 y R3 sean hidrógeno; y

(C)

con la condición de que R2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno; y R3 y R4 sean hidrógeno. 6.- Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

5 Q es

con la condición de que R2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno; y R3 sea hidrógeno. 7.- Un compuesto de la reivindicación 5, en el que: Q es

10 y R2 y R3 son hidrógeno. 8.- Un compuesto de la reivindicacón 5, en el que: Q es

R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; y R3 y R4 son hidrógeno. 9.- Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

Q es

R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; y

R3 y R4 son hidrógeno.
10.- Un compuesto de las reivindicaciones 3, 5, 6, 7 o 9, en el que:

B se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR23R24, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a dos sustituyentes iguales

o diferentes seleccionados del grupo F.
11.- Un compuesto de las reivindicaciones 3, 5 o 6, en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHfurilo, -NHPh, morfolinilo, NMe-piperazinilo, -N(-CH2-)3, -N(-CH2-)4, -N(-CH2-)5, y pirazolilo.
12.- Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHfurilo, -NHPh, morfolinilo, NMe-piperazinilo, -N(-CH2-)3, -N(-CH2-)4, -N(-CH2-)5, y pirazolilo; y

B es -C(O)NHMe o -C(O)NH-heteroarilo; en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, (alquilo C1-C6), amino, -NHC(O)- (alquilo C1-C6), metoxi, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)2.
13.- Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHfurilo, -NHPh, morfolinilo, NMe-piperazinilo, -N(-CH2-)3, -N(-CH2-)4, -N(-CH2-)5, y pirazolilo; y

B es -triazolilo o pirazolilo que está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, (alquilo C1-C6), amino, -NHC(O)-(alquilo C1-C6), -metoxi, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)2.
14.- Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antivírica de un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que dicha formulación contiene opcionalmente una cantidad eficaz antivírica de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en:

(a)

un agente antivírico del SIDA;

(b)

un agente antiinfeccioso;

(c)

un inmunomodulador; y

(d)

inhibidores de la entrada del VIH.
15.- El uso de un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, opcionalmente en combinación con una cantidad eficaz antivírica de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: un agente antivírico del SIDA, un agente antiinfeccioso, un inmunomodulador, e inhibidores de la entrada del VIH, para preparar una formulación farmacéutica para tratar mamíferos infectados por el virus del VIH.
16.- Un compuesto de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad eficaz antivírica de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: un agente antivírico del SIDA, un agente antiinfeccioso, un inmunomodulador, e inhibidores de la entrada del VIH, para su uso para el tratamiento de mamíferos infectados por el virus del VIH.