DE69217224T2 - Substituierte indole als anti-aids pharmaceutische zubereitungen - Google Patents

Substituierte indole als anti-aids pharmaceutische zubereitungen

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Die beschriebenen sauerstoff- und stickstoffsubstituierten Indole eignen sich zur Behandlung von AIDS.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 87/01797 beschreibt Verbindungen, die als Steroid-Piperazin-[substituierte Aromaten] oder Steroid-Piperazin-[substituierte Heteroaromaten] dargestellt werden können. Steroid und Piperazin sind (hierbei) über die C&sub1;&sub7;-Seitenkette des Steroids "verbunden".
  • Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 88/08424 beschreibt Verbindungen, die als Aromat-Verbindungsteil-Piperazin-[substituierte Aromaten] oder Aromat-Verbindungsteil-Piperazin-[substituierte Heteroaromaten] dargestellt werden können (vgl. insbesondere die Verbindungen der Formel (I) und (III)). Von keiner dieser Verbindungen ist beschrieben, daß sie die in dieser Erfindung beschriebene Brauchbarkeit aufweisen. In der US-Patentanmeldung 07/425 726 vom 23.10.1989 heißt es, daß die Verbindungen der Formel (I) der internationalen Veröffentlichung Nr. WO 88/08424 gegen AIDS wirksam sind.
  • Geschätzte 1 Million bis 1,5 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten sind mit einem Humanretrovirus, dem Humanimmundefizienzvirus Typ I (HIV-1), bei dem es sich um den ätiologischen Auslöser des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) handelt (vgl. "Science", 661-662 (1986)), infiziert. Von diesen infizierten Menschen entwickeln schätzungsweise 250.000 in den nächsten 5 Jahren AIDS (vgl. "Science", 1352-1357 (1985)). Am 20. März 1987 erhielt die Verbindung AZT (Zidovudin) die FDA-Zulassung zur Behandlung von AIDS-Patienten mit frischem Initialschub von Pneumocystis carinii pneumonia, von AIDS-Patienten mit anderen Leiden als Pneumocystis carinii pneumonia, oder von mit dem Virus infizierten Patienten mit einer absoluten CD4-Lymphozytenzahl von weniger als 200/mm³ im peripheren Blut. AZT ist ein bekannter Inhibitor viraler reverser Transkriptase, eines für die Humanimmundefizienzvirus-Replikation erforderlichen Enzyms.
  • Die US-PS 4 724 232 beansprucht ein Verfahren zur Behandlung von Menschen mit erworbenem Immunschwächesyndrom mit 3'-Azido-3'-desoxythymidin (Azidothymidin, AZT).
  • Es ist auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt, daß bestimmte Antibiotika und polyanionische Farbstoffe die reverse Retrovirus-Transkriptase hemmen.
  • Zahlreiche Veröffentlichungen berichteten über die Fähigkeit verschiedener sulfatierter Verbindungen zur Hemmung einer Virus-Replikation einschließlich von HIV.
  • "Nature" 343, 470 (1990) und "Science" 250, 1411 (1990) beschreiben starke Benzodiazepin-artige Inhibitoren für reverse Transkriptase. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich nicht um Benzodiazepin-artige Verbindungen.
  • Die US-PS 3 188 313 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • [substituiertes Indol-2-yl]-(CH&sub2;)n-[Piperazinyl-Typ]- [Pyridinyl/Pyrimidinyl].
  • Die substituierten Indole (I) der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen darin, daß der Substituent am -Ring des Indols aus einer von der Gruppe gemäß der US-PS 3 188 313 verschiedenen Gruppe besteht.
  • Die US-PS 3 472 855 und 3 562 278 beschreiben 3-Indolinylverbindungen, die sich als Dämpfungsmittel für psychomotorische Bewegungen eignen. Die erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) eignen sich für einen vollständig anderen Zweck, nämlich eine Hemmung von HIV-RT und die Behandlung von AIDS.
  • Die US-PS 3 362 956 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • [3-Chinolyl]-(CH&sub2;)n-[Piperazinyl-Typ]-[Pyridinyl/Phenyl]
  • Die erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen darin, daß sie keine Verbindungen vom 3-Chinolyl-Typ umfassen.
  • Die US-PS 3 472 854 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • [2-Benzimidazolyl]-(CH&sub2;)n-[Piperazinyl-Typ]- [Pyridinyl/Phenyl]
  • Die erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen darin, daß es sich dabei um Indole und nicht um Verbindungen vom 2-Benzimidazolyl-Typ handelt.
  • Die US-PS 3 491 098 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • [4(5)-Imidazolyl]-(CH&sub2;)n-[Piperazinyl-Typ]- [Pyridinyl/Phenyl]
  • Die erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen darin, daß es sich dabei um Indole und nicht um Verbindungen vom Imidazolyl-Typ handelt.
  • Die US-PS 3 511 841 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formeln:
  • [Azaindolyl]-(CH&sub2;)n-[Piperazinyl-Typ]-[Pyridinyl/Phenyl], [Azaindolyl]-CO-[Piperazinyl-Typ]-[Pyridinyl/Phenyl]
  • Die erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen darin, daß sie am - Teil des Indols substituierte Sauerstoff- oder substituierte Aminogruppen tragen und im Ring keinen Stickstoff enthalten.
  • Die US-PS 4 302 589 beschreibt 3-Indolinylverbindungen mit einer Methylgruppe in C&sub2;-Stellung des Indols und einer Ethylbrücke zwischen dem Indol und Piperazin, die sich als Antipsychotika eignen. Die erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) eignen sich für einen vollständig anderen Zweck, nämlich eine Hemmung von HIV-RT und die Behandlung von AIDS.
  • Die EP-Patentveröffentlichung 345 808 beschreibt als Antidepressiva geeignete 3-Indolinyl-piperazinyl-[substituiertes 2-pyridinyl]-Verbindungen (Beispiel 66). Die erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) eignen sich für einen vollständig anderen Zweck, nämlich eine Hemmung von HIV-RT und die Behandlung von AIDS.
  • Es gibt eine Reihe anderer, chemisch nicht verwandter Verbindungen, von denen berichtet wurde, daß sie HIV hemmen und/oder sich zur Behandlung von AIDS eignen. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG Beschrieben werden substituierte Indole der Formel (I)
  • worin R&sub1; = -CH&sub2;- oder -CO-;
  • worin Z&sub1; =
  • worin n&sub1; = 1 oder 2 und n&sub2; = 1 oder 2 oder
  • worin Z&sub2; = -N(Z&sub2;&submin;&sub1;)- mit Z&sub2;&submin;&sub1; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und mit n&sub1; und n&sub2; in der zuvor angegebenen Bedeutung;
  • worin einer der Reste X&sub1; und X&sub2; = H und der andere = -O-(CH&sub2;CH&sub2;-O-)n3-X&sub1;&submin;&sub1; mit n&sub3; = 1 bis 4 und X&sub1;&submin;&sub1; = H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
  • -O-SO&sub2;-(CH&sub2;)n4-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit n&sub4; = 1 bis 3 und entweder X&sub1;&submin;&sub2; und X&sub1;&submin;&sub3;, die gleich oder verschieden sind, gleich H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder X&sub1;&submin;&sub2; und X&sub1;&submin;&sub3; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom gleich einem Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, 1-Morpholinyl und 1-Piperazinyl, substituiert in 4-Stellung durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
  • -O-SO&sub2;-(CH&sub2;)n4-X&sub1;&submin;&sub8; mit X&sub1;&submin;&sub8; = 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl und 4-Pyridinyl und n&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -O-CO-(CH&sub2;)n4-NX&sub1;&submin;&sub2;X&sub1;&submin;&sub3; mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2; und X&sub1;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -NH-CO-(CH&sub2;)n4-NX&sub1;&submin;&sub2;X&sub1;&submin;&sub3; mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2; und X&sub1;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -N(X&sub1;&submin;&sub4;)-SO&sub2;-X&sub1;&submin;&sub5; mit X&sub1;&submin;&sub4; = C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und X&sub1;&submin;&sub5; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
  • -N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-NH-(CH&sub2;)n4-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit X&sub1;&submin;&sub7; = H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2; und X&sub1;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -N(X&sub1;&submin;&sub7;)-SO&sub2;-(CH&sub2;)n4-X&sub1;&submin;&sub8; mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub7; und X&sub1;&submin;&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-NH-(CH&sub2;)n5-X&sub1;&submin;&sub8; mit n&sub5; = 0 bis 3 und X&sub1;&submin;&sub7; und X&sub1;&submin;&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -N(X&sub1;&submin;&sub7;)-SO&sub2;-(CH&sub2;)n4-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2;, X&sub1;&submin;&sub3; und X&sub1;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-O-X&sub1;&submin;&sub6; mit X&sub1;&submin;&sub6; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -(CH&sub2;)n4-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2;, X&sub1;&submin;&sub3; und X&sub1;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit X&sub1;&submin;&sub2;, X&sub1;&submin;&sub3; und X&sub1;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -NH-CO-CF&sub3; oder
  • -N(X&sub1;&submin;&sub7;)-SO&sub2;-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit X&sub1;&submin;&sub2;, X&sub1;&submin;&sub3; und X&sub1;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • R&sub6; = -N=, -CH= oder -N(O)=,
  • R&sub7; = -COO-R&sub7;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub7;&submin;&sub1;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CO-N(R&sub7;&submin;&sub3;)(R&sub7;&submin;&sub4;) mit R&sub7;&submin;&sub3; und R&sub7;&submin;&sub4;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • -N(R&sub7;&submin;&sub5;)(R&sub7;&submin;&sub6;) mit R&sub7;&submin;&sub5; gleich
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • -C(R&sub7;&submin;&sub1;&sub5;)(R&sub7;&submin;&sub1;&sub6;)-(R&sub7;&submin;&sub1;&sub7;) mit R&sub7;&submin;&sub1;&sub5; und R&sub7;&submin;&sub1;&sub6;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und R&sub7;&submin;&sub1;&sub7; = C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindung(en) oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung,
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
  • -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-O-CH&sub3;,
  • -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-OH,
  • -CH&sub2;-CF&sub3;,
  • -CH&sub2;-Cyclopropyl,
  • -CH&sub2;-CH&sub2;F,
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-C N,
  • -C*R&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-(CH&sub2;)n14-C*H&sub2;- mit R&sub7;&submin;&sub1;&sub8; = -H oder -CH&sub3; und n&sub1;&sub4; = 1 bis 5 und wobei die mit einem Sternchen (*) markierten Kohlenstoffatome miteinander unter Ringbildung verbunden sind, oder
  • -(CH&sub2;)n1-N(R&sub7;&submin;&sub7;)(R&sub7;&submin;&sub8;) mit n&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub7;&submin;&sub7; und R&sub7;&submin;&sub8;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder R&sub7;&submin;&sub7; und R&sub7;&submin;&sub8; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom gleich einem heterocyclischen Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, N-Morpholinyl und 1-Aziridinyl,
  • und mit R&sub7;&submin;&sub6; = -H,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • -C(R&sub7;&submin;&sub1;&sub5;)(R&sub7;&submin;&sub1;&sub6;)-(R&sub7;&submin;&sub1;&sub7;) mit R&sub7;&submin;&sub1;&sub5;, R&sub7;&submin;&sub1;&sub6; und R&sub7;&submin;&sub1;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
  • -CH&sub2;CF&sub3;,
  • -CH&sub2;-CH&sub2;F, oder
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-C N,
  • oder worin R&sub7;&submin;&sub5; und R&sub7;&submin;&sub6; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, N-Morpholinyl und 1-Aziridinyl, bilden, oder
  • -(CH&sub2;)n4-N(R&sub7;&submin;&sub9;)(R&sub7;&submin;&sub1;&sub0;) mit n&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub7;&submin;&sub9; und R&sub7;&submin;&sub1;&sub0;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder R&sub7;&submin;&sub9; und R&sub7;&submin;&sub1;&sub0; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom gleich einem heterocyclischen Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl und N-Morpholinyl,
  • R&sub8; = -N= oder -CR&sub8;&submin;&sub1;= mit R&sub8;&submin;&sub1; =
  • -H, -F, -Cl, -Br, -CF&sub3;,
  • -NO&sub2;, -COCF&sub3;,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio,
  • -OH,
  • -O-R&sub8;&submin;&sub2; mit R&sub8;&submin;&sub2; = C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, - oder -CO-R&sub8;&submin;&sub3; mit R&sub8;&submin;&sub3; = C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder - ,
  • -NH(R&sub8;&submin;&sub4;) mit R&sub8;&submin;&sub4; gleich
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
  • -C(R&sub8;&submin;&sub7;)(R&sub8;&submin;&sub8;)-(R&sub8;&submin;&sub9;) mit R&sub8;&submin;&sub7; und R&sub8;&submin;&sub8;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;- Alkyl und R&sub8;&submin;&sub9; = C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindung(en) oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung oder
  • -NR&sub8;&submin;&sub5;-CO-R&sub8;&submin;&sub6; mit R&sub8;&submin;&sub5; = H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R&sub8;&submin;&sub6; = -H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy;
  • R&sub9; = -N= oder -CR&sub9;&submin;&sub1;= mit R&sub9;&submin;&sub1; =
  • -H, -F, -Cl, -Br,
  • -NO&sub2;, -COCF&sub3;,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio,
  • -OH,
  • -O-R&sub9;&submin;&sub2; mit R&sub9;&submin;&sub2; = C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, - oder -CO- R&sub9;&submin;&sub3; mit R&sub9;&submin;&sub3; = C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder - ,
  • -N(R&sub9;&submin;&sub4;)(R&sub9;&submin;&sub5;) mit R&sub9;&submin;&sub4; und R&sub9;&submin;&sub5;, die gleich oder verschieden sind, gleich
  • -H,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • -C(R&sub9;&submin;&sub8;)(R&sub9;&submin;&sub9;)-(R&sub9;&submin;&sub1;&sub0;) mit R&sub9;&submin;&sub8; und R&sub9;&submin;&sub9;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und R&sub9;&submin;&sub1;&sub0; gleich C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindung(en) oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung,
  • oder mit R&sub9;&submin;&sub4; und R&sub9;&submin;&sub5; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom gleich einem heterocyclischen Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1- Piperazinyl oder N-Morpholinyl, oder
  • -NR&sub9;&submin;&sub6;-CO-R&sub9;&submin;&sub7; mit R&sub9;&submin;&sub6; = H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R&sub9;&submin;&sub7; = H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy;
  • R&sub1;&sub0; = -N= oder -CR&sub1;&sub0;&submin;&sub1;= mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub1; =
  • -H, -F, -Cl, -Br, -CF&sub3;,
  • -NO&sub2;, -COCF&sub3;,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio,
  • -OH,
  • -O-R&sub1;&sub0;&submin;&sub2; mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, - , -CO-R&sub1;&sub0;&submin;&sub3; mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub3; = C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder - ,
  • -N(R&sub1;&sub0;&submin;&sub4;)(R&sub1;&sub0;&submin;&sub5;) mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub4; und R&sub1;&sub0;&submin;&sub5;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder
  • -C(R&sub1;&sub0;&submin;&sub8;)(R&sub1;&sub0;&submin;&sub9;)-(R&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub0;) mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub8; und R&sub1;&sub0;&submin;&sub9;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und R&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub0; gleich C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindung(en) oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung, oder
  • -NR&sub1;&sub0;&submin;&sub6;-CO-R&sub1;&sub0;&submin;&sub7; mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub6; = H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R&sub1;&sub0;&submin;&sub7; = H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;- Alkoxy;
  • wobei gilt, daß nicht mehr als zwei der Reste von R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; für -N= sowie deren Enantiomere, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate stehen
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) werden nach bekannten Verfahren aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Je nachdem, ob das die X-Gruppe an das Indol befestigende Heteroatom aus Sauerstoff (-O-) oder Stickstoff (-NH-) besteht, werden die substituierten Indole (I) nach verschiedenen Verfahren hergestellt.
  • Wenn das Heteroatom aus einem Sauerstoffatom besteht, werden die substituierten Indole (I) entsprechend Reaktionsschema A hergestellt. Das Reaktionsschema A veranschaulicht die Herstellung des substituierten Indols (I) mit einem Sauerstoffatom in 6-Stellung des Indol-Stickstoffs bei X&sub2;. Es dürfte jedoch selbstverständlich sein, daß das in Reaktionsschema A dargestellte Syntheseverfahren in gleicher Weise durchführbar ist, wenn sich die Sauerstoffunktion in 5-Stellung des Indols bei X&sub1; befindet. Das Syntheseverfahren beginnt mit einem geeigneten Hydroxyaldehyd (II). An den Hydroxyaldehyd (II) wird dann nach bekannten Maßnahmen der restliche Teil der gewünschten X-Gruppe unter Bildung einer X=O-Bindung addiert, wobei der substituierte Aldehyd (III) entsteht. Der substituierte Aldehyd (III) wird anschließend mit einem α- Azidomethylester, vorzugsweise dem Acetat, zur Bildung des entsprechenden Azids (IV) umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol wie Methanol, und unter Kühlen auf etwa -10º. Nach dem Zutropfen einer Base wie Natriummethoxid in Methanol wird das Reaktionsgemisch auf 20-25º erwärmt, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse die Beendigung der Reaktion anzeigt. Das Azid (IV) wird durch Erwärmen auf Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel wie Xylol in den entsprechenden Indolester (V) überführt. Danach wird der Indolester (V) zu der entsprechenden Indolsäure (VI) hydrolysiert. Die Indolsäure (VI) wird schließlich mit dem gewünschten Aminsubstituenten (Z&sub1;-aromatischer Teil) zur Bildung des substituierten Indols (I) gekoppelt (vgl. Beispiel 5). Der gewünschte Aminsubstituent (Z&sub1;-aromatischer Teil) ist entweder dem Fachmann bekannt (vgl. insbesondere internationale Veröffentlichung Nr. WO 87/01797, Herstellungsbeispiel A-1 bis Herstellungsbeispiel A-50) oder läßt sich ohne Schwierigkeiten aus bekannten Verbindungen nach dem Fachmann bekannten Methoden herstellen. Die Reaktion der Indolsäure (VI) mit dem gewünschten Aminsubstituenten (Z&sub1;- aromatischer Teil) stellt eine wohlbekannte Reaktion dar. Wenn Z&sub1; das ein Piperazin darstellende Molekülfragment (Z-I) ist, besteht der Aminsubstituent aus einem sekundären Amin, wobei dann die Umsetzung mit einer geeigneten Indolsäure (VI) ein Amid liefert. Sollte die Indolsäure zu einem Indolalkohol (R&sub1; = -CH&sub2;-) reduziert werden, entsteht ein Alkylhalogenid und ist dann das substituierte Indol (I) ein tertiäres Amin. Die Reaktion zur Herstellung tertiärer Amine oder von Amiden aus cyclischen Aminen wie Piperazin ist dem Fachmann bekannt und braucht nicht eigens beschrieben zu werden (vgl. internationale Veröffentlichung Nr. WO 87/01797 und WO 88/08424).
  • Wenn das die X-Gruppen an dem Indol befestigende Heteroatom aus einem Stickstoff besteht, werden die substituierten Indole nach dem in Reaktionsschema B dargestellten Verfahren hergestellt. Die Aminoindole (VII) sind dem Fachmann bekannt oder lassen sich nach bekannten Maßnahmen aus bekannten Ausgangsmaterialien ohne Schwierigkeiten herstellen. Die Aminoindole (VII) werden mit dem Sulfonylchlorid Cl-(CH&sub2;)&sub2;-SO&sub2;-Cl (VIII) zur Herstellung des entsprechenden Ethylensulfonamids (IX) umgesetzt. Danach wird das Ethylensulfonamid (IX) mit dem gewünschten Amin und einem pulverisierten Kupferkatalysator unter Rückfluß zu dem gewünschten substituierten Indol (I) umgesetzt. In ähnlicher Weise können Aminoindole (VII) mit Cl-(CH&sub2;)&sub3;-SO&sub2;-Cl zur Herstellung der 3-Chlorpropylsulfonamide zur Reaktion gebracht werden. Die Alkylierung mit einem Amin führt dann zu den gewünschten substituierten Indolen. Andererseits kann man das Amino- oder Hydroxyindol mit bekannten funktionalisierten Sulfonylchloriden, z.B. 2- (4-Pyridyl)ethansulfonylchlorid, zur direkten Gewinnung von Sulfonamiden oder Sulfonaten umsetzen.
  • Das zur Synthese der substituierten Indole (I) verwendete Verfahren, bei dem das die X-Gruppe am Indol befestigende Atom aus Stickstoff besteht, läuft nicht gut, wenn es sich bei dem Atom um Sauerstoff handelt. Wenn man nämlich mit dem Hydroxyindol entsprechend dem Aminoindol (VII) beginnt und eine Alkylierung wie bei der Synthese der Verbindung (III) (Reaktionsschema A) versucht, erfolgt eine Konkurrenzalkylierung des Stickstoffatoms des Indols. Dies bildet bei der Sulfonylierung des Aminoindols (VII) kein Problem, da die Aminogruppe am Benzol gegenüber dem Indolstickstoff bevorzugt mit der R-SO&sub2;-Fluchtgruppe reagiert.
  • Das Aminoindol (VII) läßt sich in das gewünschte Indol (I) mit X&sub1; oder X&sub2; gleich einem Harnstoff (RaRb-N-CO-NH-Indol-) umwandeln, indem man in (üblicher) bekannter Weise die freie Aminogruppe am Indol mit einem Isocyanat zur Reaktion bringt (vgl. Beispiele 18-20). Ein anderer Weg zur Herstellung des substituierten Indols (I) mit X&sub1; oder X&sub2; gleich einem Harnstoff besteht in der Umsetzung der freien Aminogruppe im Indol mit Phosgen (oder einem Phosgenaquivalent wie Carbonyldiimidazol) und im Einfangen mit einem Amin. Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß zur Herstellung der entsprechenden -CS-Verbindungen Isothiocyanate oder Thiophosgenäquivalente verwendet werden können. In gleicher Weise liefert die Umsetzung des Aminoindols (VII) mit X-SO&sub2;- X mit nachgeschalteter Reaktion mit einem Amin in dem Fachmann bekannter Weise Sulfamide RaRb-N-SO&sub2;-NH-Indol-.
  • Die substituierten Indole (I) mit R&sub1; = -CH&sub2;- lassen sich aus den entsprechenden substituierten Indolen (I) mit R&sub1; = -CO - durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Ether herstellen. Andererseits kann man Ausgangsverbindungen, bei denen R&sub1; für eine Methylen- statt eine Carbonylgruppe steht, verwenden.
  • Vorzugsweise ist Z&sub1; (Z-I) mit n&sub1; und n&sub2; = 1. Vorzugsweise ist ferner Z&sub1; (Z-II) mit n&sub1; und n&sub2; = 1. Wenn Z&sub1; Z-II ist, steht Z&sub2;&submin;&sub1; vorzugsweise für Methyl.
  • Vorzugsweise ist R&sub1; -CO-.
  • Vorzugsweise ist R&sub6; -N=.
  • Vorzugsweise sind R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils -CH=.
  • Vorzugsweise ist R&sub7; -N(R&sub7;&submin;&sub5;)(R&sub7;&submin;&sub6;) mit R&sub7;&submin;&sub5; = C&sub2;-C&sub4;-Alkyl und R&sub7;&submin;&sub6; = H.
  • Vorzugsweise ist einer der Reste X&sub1; und X&sub2; aus
  • -N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) und
  • -N(X&sub1;&submin;&sub7;)-SO&sub2;-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;)
  • ausgewählt.
  • Vorzugsweise wird das substituierte Indol (I) aus Verbindungen der Beispiele 5, 9 und 14-20 ausgewählt. Auch bevorzugt sind die substituierten Indole (I) der Beispiele 23-26, 29 und 34.
  • Bei den substituierten Indolen (I) handelt es sich um Amine. Als solche bilden sich bei der Umsetzung mit Säuren ausreichender Stärke Säureadditionssalze. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind die Salze von sowohl anorganischen als auch organischen Säuren. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze werden gegenüber den freien Aminen bevorzugt, da es sich dabei um besser wasserlösliche und stärker kristalline Verbindungen handelt. Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind die Salze der folgenden Säuren Methansulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Fumar- und Maleinsäure sowie CH&sub3;-(CH&sub2;)n-COOH mit n = 0 bis 4 und HOOC-(CH&sub2;)n-COOH mit n in der angegebenen Bedeutung.
  • Die substituierten Indole (I) eignen sich als Inhibitoren viraler reverser Transkriptase, eines zur Replikation von Humanimmundefizienzvirus erforderlichen Enzyms, und dürften folglich bei der Behandlung von Krankheiten wie AIDS einsetzbar sein.
  • Der Ausdruck Humanretrovirus (HRV) bezeichnet das Humanimmundefizienzvirus Typ I oder für den Fachmann erkennbare Stämme desselben, die zu denselben Virusfamilien gehören und beim Menschen ähnliche physiologische Wirkungen hervorrufen wie die verschiedenen Humanretroviren.
  • Zu behandelnde Patienten sind solche (1), die mit einem oder mehr als einem Humanretrovirusstamm infiziert sind (bestimmt durch die Anwesenheit von entweder meßbarem Virusantikörper oder meßbarem Antigen im Serum), und solche (2) mit irgendeiner symptomatischen AIDS-definierenden Infektion wie (a) disseminierter Histoplasmose, (b) Isopsoriasis, (c) Bronchien- und Lungen-Candidiasis einschließlich pneumozystischer Pneumonie, (d) Nicht-Hodgkinschem Lymphom oder (e) Kaposi-Sarkom, und einem Alter von unter 60 Jahren, oder solche mit einer absoluten CD4-Lymphozytenzahl von weniger als 200/mm³ im peripheren Blut.
  • Die substituierten Indole (I) können oral verabreicht werden. Geeignete Dosierformen sind Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Elixiere. Eine wirksame Menge reicht von etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg/Tag. Eine typische Einheitsdosis für einen 70 kg schweren Patienten dürfte etwa 10 mg bis etwa 2000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 1000 mg, 1- bis 6mal pro Tag betragen.
  • Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung hängen von dem speziell verwendeten substituierten Indol (I), dem speziell zu behandelnden Leiden, der Schwere des zu behandelnden Leidens, dem Alter, Gewicht, dem allgemeinen physikalischen Zustand des speziellen Patienten und sonstigen von dem Individuum einzunehmenden Medikamenten ab. Dies ist dem Arzt bekannt. Die genaue Dosierung und Verabreichungshäufigkeit lassen sich durch Bestimmen des Blutspiegels oder der Blutkonzentration an den diaromatischen substituierten Verbindungen (III), den Anti-AIDS-Piperazinen (IV) und den Indolen (V) im Patientenblut und/oder der Patientenantwort auf das zu behandelnde spezielle Leiden ermitteln.
  • Die erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) können in Verbindung mit anderen antiviralen Mitteln wie AZT gegeben werden.
  • Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen substituierten Indole (I) läßt sich aus ihrer Fähigkeit zur Hemmung viraler reverser Transkriptase, eines für eine Humanimmundefizienzvirus-Replikation essentiellen Enzyms, bestimmen. Dieses Enzym besitzt Eigenschaften, die es von anderen bekannten zellulären Polymerasen unterscheidet, und es stellt ein einzigartiges Enzym dar, das in nicht-infizierten Zellen nicht zu finden ist. Virale reverse Transkriptase findet sich in Extrakten aus bakteriellen Klonen, die nach dem in "AIDS Virus Reverse Transcriptase defined by high level expression in Escherichia coli" in "EMBO J. 6:3133-3137 (1987) beschriebenen Verfahren hergestellt wurden. Eine Hemmung dieses Enzyms wird anhand eines zellenfreien Tests, der den Grad an in DNA eingebauten radioaktiven Vorläufern mißt, bestimmt. Nach dem Verfahren gemäß "Science", 1125-1129 (1981), hergestellte Extrakte werden in einem Gemisch aus Inhibitor, 20 mM Dithiothreitol, 60 mM Natriumchlorid, 0,05% NP-40, 10 mM Magnesiumchlorid, 50 mM Tris (pH-Wert: 8,3), 10 µM [³&sup5;S]- markiertem Desoxynucleosid-5'-triphosphat, 10 µg/ml RNA- Matrize (Poly rC oder Poly rG) und 5 µg/ml DNA-Primer (Oligo dG oder oligo dT) 30 min bei 37ºC inkubiert. Der Einbau von radioaktiv markiertem Vorläufer wird durch Betupfen von DE81-Papier mit aliquoten Teilen des Reaktionsgemischs, Waschen der Papiere zur Entfernung von nicht eingebautem Vorläufer, Trocknen und Bestimmen der Counts ermittelt. Die Ergebnisse (IC&sub5;&sub0; bedeutet die Konzentration in µm des Mittels, die zur 50%igen Hemmung der reversen Transkriptaseaktivität erforderlich ist) von verschiedenen Tests werden kombiniert und als prozentuale Inhibierung und IC&sub5;&sub0;-Wert (berechnet) angegeben.
  • Der Wert dieser Erfindung wird ferner durch die Fähigkeit der substituierten Indole (I) zur Hemmung einer HIV-induzierten Syncytiumbildung in einem Gewebekulturtest unter Verwendung von mit HIV-1 infizierten MT-2-Zellen belegt. Dieser Test wird in "Quantitative Infectivity Assay for HIV- 1 and -2" in "Nature", 332: 469-470 (1988) sowie in "AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES", Band 4, Nr. 6, S. 449-455 (1988), Mary Ann Liebent, Inc., Publishers in einem mit "Nucleotide Dimers Suppress HIV Expression In VITRO" betitelten Artikel beschrieben. Die Ergebnisse (IC&sub5;&sub0; bedeutet diejenige Konzentration in µm des Mittels, die zu einer 50 %igen Hemmung der Syncytiumbildung erforderlich ist) verschiedener Tests werden kombiniert und als prozentuale Hemmung und IC&sub5;&sub0;-Wert (berechnet) angegeben. Das bekannte Handelsprodukt AZT zeigte bei diesem Test eine Anti-HIV- Potenz mit 100- bzw. 50%iger Verminderung der Syncytium- Bildung bei Konzentrationen von etwa 1 µM bzw. 0,5 µm.
  • Die genaue Dosierung und Verabreichungshäufigkeit hängen von dem verwendeten speziellen substituierten Indol (I), dem zu behandelnden speziellen Leiden, der Schwere des zu behandelnden Leidens, dem Alter, dem Gewicht, dem allgemeinen physikalischen Zustand des jeweiligen Patienten und von sonstigen durch das Individuum einzunehmenden Medikamenten ab. Dies ist dem Fachmann bekannt. Die genaue Dosierung und Verabreichungshäufigkeit lassen sich durch Bestimmen des Blutspiegels oder der Blutkonzentration an den substituierten Indolen (I) im Patientenblut und/oder durch Ermitteln des Ansprechens des Patienten bei dem speziellen zu behandelnden Leiden noch genauer bestimmen.
    • DEFINITIONEN UND ÜBEREINKÜNFTE
  • Die im folgenden angegebenen Definitionen und Erläuterungen für verwendete Ausdrücke gelten für dieses gesamte Dokument.
    • I. ÜBEREINKÜNFTE BEZÜGLICH FORMELN UND DEFINITIONEN VON VARIABLEN
  • Die chemischen Formeln, durch die in der Beschreibung und in den Ansprüchen die verschiedensten Verbindungen oder Molekülbruchstücke dargestellt sind, können neben den ausdrücklich festgelegten Strukturmerkmalen variable Substituenten enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit tiefstehender Zahl, beispielsweise "Z&sub1;" oder "Ri" mit "i" gleich einer ganzen Zahl, identifiziert. Diese variablen Substituenten sind entweder ein- oder zweiwertig, d.h. sie repräsentieren eine an die Formel durch eine oder zwei chemische Bindung(en) gebundene Gruppe. Eine Gruppe Z&sub1; steht beispielsweise für eine zweiwertige Variable, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;-C(=Z&sub1;)H gebunden ist. Die Gruppen R&sub1; und Rj stehen für einwertige variable Substituenten, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;-CH&sub2;-C(Ri)(Rj)-H gebunden sind. Wenn chemische Formeln - wie oben - linear dargestellt sind, sind die in Klammern gehaltenen variablen Substituenten an das Atom unmittelbar zur Linken des in Klammern geschriebenen variablen Substituenten gebunden. Wenn zwei oder mehr aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern gesetzt sind, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das zur Linken unmittelbar vorhergehende Atom, das nicht in Klammern steht, gebunden. So sind in der angegebenen Formel beide Reste Ri und Rj an das vorhergehende Kohlenstoffatom gebunden. Für irgendein Molekül mit einem etablierten System einer Kohlenstoffatomnumerierung, z.B. Steroide, werden ferner diese Kohlenstoffatome als Ci mit "i" gleich einer ganzen Zahl entsprechend der Kohlenstoffatomzahl bezeichnet. So bezeichnet beispielsweise C&sub6; die 6-Stellung oder Kohlenstoffatomzahl im Steroidkern in der dem Fachmann auf dem Gebiet der Steroidchemie geläufigen traditionellen Bezeichnung. In gleicher Weise steht der Ausdruck "R&sub6;" für einen variablen Substituenten (entweder einwertig oder zweiwertig) in C&sub6;-Stellung.
  • Chemische Formeln oder Teile derselben in linearer Anordnung bezeichnen Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" steht im allgemeinen für eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. So bezeichnet CH&sub3;-O-CH&sub2;-CH(Ri)-CH&sub3; eine 2- substituierte 1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise steht das Symbol "=" für eine Doppelbindung, beispielsweise CH&sub2;=C(Ri)-O-CH&sub3;. Das Symbol " " steht für eine Dreifachbindung, beispielsweise HC C-CH(Ri)-CH&sub2;-CH&sub3;. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Arten dargestellt: -CO- oder -C(=O)-, wobei erstere aus Gründen der Einfachheit bevorzugt wird.
  • Chemische Formeln von cyclischen (Ring-)Verbindungen oder Molekülfragmenten lassen sich in linearer Weise darstellen. So kann die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin in linearer Weise durch N*=C(CH&sub3;)-CH=CCl-CH=C*H mit der Übereinkunft dargestellt werden, daß die mit einem Stern (*) markierten Atome unter Ringbildung aneinander gebunden sind. In ähnlicher Weise kann das cyclische Molekülfragment 4-(Ethyl)-1- piperazinyl durch -N*-(CH&sub2;)&sub2;-N(C&sub2;H&sub5;)-CH&sub2;-C*H&sub2; dargestellt werden.
  • Eine starre cyclische (Ring)struktur für irgendeine der vorliegenden Verbindungen legt für die an jedem Kohlenstoffatom der starren cyclischen Verbindung hängenden Substituenten eine Orientierung in bezug auf die Ringebene fest. Bei gesättigten Verbindungen mit zwei an ein einen Teil eines cyclischen Systems darstellendes Kohlenstoffatom gebundenen Substituenten -C(X&sub1;)(X&sub2;)- können sich die beiden Substituenten entweder in axialer oder äquatorialer Stellung relativ zum Ring befinden und sich zwischen axial und äquatorial verändern. Die Position der beiden Substituenten relativ zum Ring und zueinander bleibt jedoch fest. Obwohl einer der beiden Substituenten zeitweilig eher in der Ringebene (äquatorial) als über oder unter der Ebene (axial) liegen kann, ist ein Substituent immer über dem anderen. In derartige Verbindungen darstellenden chemischen Strukturformeln wird ein Substituent (X&sub1;), der sich "unter" einem anderen Substituenten (X&sub2;) befindet, als in alpha(α)-Konfiguration befindlich identifiziert und durch eine unterbrochene, gestrichelte oder gepunktete Bindungslinie zu dem Kohlenstoffatom, d.h. durch das Symbol "- - -" oder "..." angegeben. Der entsprechende Substituent (X&sub2;), der "oberhalb" des anderen Substituenten (X&sub1;) gebunden ist, wird als in beta(β)-Konfiguration befindlich bezeichnet und durch eine durch eine nicht unterbrochene Linie dargestellte Bindung an das Kohlenstoffatom angegeben.
  • Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Definition der Variablen zusammen genommen und/oder getrennt genommen werden. Wenn beispielsweise eine Variable Ri an einem Kohlenstoffatom wie folgt -C(= Ri)hängt, könnte sie zweiwertig sein und als Oxo oder Keto als eine Carbonylgruppe (-CO-) bildend bezeichnet werden oder für zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten α-Ri-j und β-Ri-k stehen. Wenn eine zweiwertige Variable Ri derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, besitzt die zur Definition der zweiwertigen Variablen benutzte Übereinkunft die Form "α-Ri-j:β-Ri-k" oder irgendeine Variante hiervon. In einem solchen Fall sind beide Reste α-Ri-j und β-Ri-k wie folgt - C(α-Ri-j)(β-Ri-k)- an das Kohlenstoffatom gebunden. Wenn beispielsweise für die zweiwertige Variable R&sub6; -C(= R&sub6;)- derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, sind die beiden einwertigen variablen Substituenten α-R&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub6;&submin;&sub2;, .... α-R&sub6;&submin;&sub9;:β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0; und dgl. unter Bildung von -C(α-R&sub6;&submin;&sub1;)(β-R&sub6;&submin;&sub2;)-, .... -C(α-R&sub6;&submin;&sub9;)(β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- und dgl. In gleicher Weise sind für die zweiwertige Variable R&sub1;&sub1; -C(=R&sub1;&sub1;)-, zwei einwertige variable Substituenten α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte α- und β-Orientierungen nicht existieren (beispielsweise infolge der Anwesenheit einer Kohlenstoffdoppelbindung im Ring) und für einen an ein Kohlenstoffatom, das keinen Teil eines Rings bildet, gebundenen Substituenten gilt die angegebene Übereinkunft ebenfalls, wobei die α- und β-Bezeichnungen weggelassen werden.
  • Genauso wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten auch zusammen eine zweiwertige Variable bildend definiert werden. So können beispielsweise in der Formel -C&sub1;(Ri)H-C&sub2;(Ri)H- (C&sub1; und C&sub2; stehen willkürlich für ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom) Ri und Rj derart definiert werden, daß sie zusammen
  • (1) eine zweite Bindung zwischen C&sub1; und C&sub2; oder
  • (2) eine zweiwertige Gruppe, z.B. Oxa (-O-)
  • bilden, und die Formel demnach ein Epoxid umschreibt. Wenn Ri und Rj zusammengenommen eine komplexere Einheit, z.B. die Gruppe -X-Y-, bilden, ist die Orientierung der Einheit derart, daß C&sub1; in der angegebenen Formel an X und C&sub2; an Y gebunden sind. Übereinkunftgemäß bedeutet folglich die Bezeichnung "... Ri und Rj bilden zusammengenommen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO- ..." ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub2; gebunden ist. Die Bezeichnung "... Rj und Ri bilden zusammengenommen -CO-O-CH&sub2;-CH&sub2;-" bedeutet jedoch ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub1; gebunden ist.
  • Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Die erste Art benutzt ein Präfix zum gesamten Namen der Variable, z.B. "C&sub1;-C&sub4;", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen entsprechend der Mindestzahl und der Höchstzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen bedeuten. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Abstand getrennt. So steht beispielsweise "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) (einschließlich isomerer Formen hiervon, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges gesagt ist). Wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, steht es für den gesamten Kohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen. So steht C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl für eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-CO- mit n = 0, 1 oder 2. Durch die zweite Art wird der Kohlenstoffatomgehalt lediglich jeden Teils der Definition getrennt angegeben, indem die Bezeichnung "Ci-Cj" eingeklammert und unmittelbar vor (ohne Zwischenraum) den Teil der festzulegenden Definition gesetzt wird. Aufgrund dieser gewählten Übereinkunft besitzt (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl dieselbe Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, da der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;" ich lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. Während C&sub2;-C&sub6; Alkoxyalkyl und (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;)alkyl Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen festlegen, unterscheiden sich in ähnlicher Weise beide Definitionen, da es erstere Definition ermöglicht, daß entweder der Alkoxyoder Alkylteil allein 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, während letztere Definition beide Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
  • Wenn die Ansprüche einen recht komplexen (cyclischen) Substituenten enthalten, findet sich am Ende der den speziellen Substituenten nennenden/bezeichnenden Phrase ein Hinweis (in Klammern), der demselben (derselben) Namen/Bezeichnung in einer der Reaktionsschemata, die auch die chemische Strukturformel dieses speziellen Substituenten angeben, entspricht.
    • II. DEFINITIONEN
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celcius angegeben.
  • TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
  • THF bedeutet Tetrahydrofuran.
  • DMF bedeutet Dimethylformamid.
  • EDC bedeutet 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid.
  • Salzlake bezeichnet eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung.
  • IR bedeutet Infrarotspektralphotometrie.
  • NMR bedeutet kernmagnetische Resonanzspektroskopie (Protonen NMR). Chemische verschiebungen sind in ppm (δ) tieffeld von Tetramethylsilan angegeben.
  • - bezeichnet Phenyl (C&sub6;H&sub5;).
  • MS bezeichnet Massenspektrometrie, ausgedrückt als m/e oder Masse/Ladungseinheit. [M + H)&spplus; bezeichnet das positive Ion einer Muttersubstanz plus eines Wasserstoffatoms. EI bezeichnet einen Elektronenstoß. CI bezeichnet eine chemische Ionisierung. FAB bezeichnet eine Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen bzw. FAB-Massenspektroskopie.
  • Ether bezeichnet Diethylether.
  • Alkohol bezeichnet Ethanol.
  • Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet diejenigen Eigenschaften und/oder Substanzen, die hinsichtlich Zusammensetzung, Rezeptur, Stabilität, Patientenakzeptanz und Bioverfügbarkeit aus pharmakologischen/toxikologischen Gesichtspunkten für den Patienten und aus physikalischen/chemischen Gesichtspunkten für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker akzeptabel sind.
  • Pharmazeutisch akzeptable Anionensalze sind Mesylat, Chlorid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Citrat, CH&sub3;-(CH&sub2;)n1-COO&supmin;¹ mit n&sub1; = 0 bis 4, &supmin;¹OOC-(CH&sub2;)n&sub1;-COO&supmin;¹ mit n in der zuvor angegebenen Bedeutung,&supmin;¹OOC-CH=CH-COO&supmin;¹ und -COO&supmin;¹.
  • Bei Verwendung von Lösungsmittelpaaren sind die verwendeten Lösungsmittelverhältnisse als Volumen/Volumen (v/v) angegeben.
  • Bei einer Aussage über die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösungsmittel ist das Verhältnis Feststoff/Lösungsmittel als Gewicht/Volumen (g/v) angegeben.
  • Pyridinyl bezeichnet den Pyridylrest entsprechend der IUPAC- Nomenklatur. So bezeichnet beispielsweise 2-Pyridyl den in 2-Stellung substituierten Pyridinring.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind (wenn möglich) nach folgender Methode benannt: Zuerst die [Aryl/Heteroaryl]-Einheit, danach der Aryl/Heteroaryl-Teil und zuletzt der Linker (Z). Aus Gründen der Einfachheit und Bequemlichkeit werden jedoch einige auch nach anderen Methoden benannt. Die Namen der Reste innerhalb jeder Gruppe folgen der IUPAC- Konvention.
    • BEISPIELE
  • Es wird angenommen, daß ein Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet ohne weitere Anstrengung unter Verwendung der obigen Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang auszuführen vermag. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedensten Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedensten erfindungsgemäßen Verfahren. Sie sind jedoch lediglich darauf gerichtet und sollen die vorherigen Ausführungen in keiner Weise beschränken. Für den Fachmann dürften sich ohne weiteres Abänderungen der einzelnen Maßnahmen sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken eröffnen.
    • Herstellungsbeispiel 1: 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4- [3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]-piperazin
  • 1= [1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-[3-amino-2-pyridinyl]piperazin (internationale Veröffentlichung 88/08424, 2,0 g) wird in 35 ml Methanol gelöst, worauf Aceton (0,48 g) zugesetzt wird. Nach dem Abkühlen auf 0º wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure (bis zu einem pH-Wert von 4,0) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 min bei 0º gerührt und anschließend mit Natriumcyanoborhydrid (0,50 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch darf sich langsam auf 20-25º erwärmen. Durch TLC wird der Reaktionsverlauf bis zur Vollständigkeit verfolgt. Manchmal müssen weitere(s) Essigsäure, Natriumcyanoborhydrid und Aceton zugesetzt werden, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform (100 ml) verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Salzlake (75 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flash- Säulenchromatographie (75 g silicagel, 4:1 Hexan/Ethylacetat) liefert die Titelverbindung.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,67, 6,91, 4,15, 3,57, 3,00, 1,48 und 1,23 δ.
    • Herstellungsbeispiel 2: 1-[3-(1-Methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (Amin)
  • 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 1) wird in Methylenchlorid (56 ml) gelöst und auf 0º gekühlt. Dann wird tropfenweise Trifluoressigsäure zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 20-25º erwärmt worden ist, wird weitere Trifluoressigsäure (26,6 g) zugesetzt. Nachdem die Reaktion aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse als beendet anzusehen ist, wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser und Eis gegossen, mit 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 alkalisiert und mit 10% Tetrahydrofuran/Chloroform (2 l), danach mit 10% Methanol/Chloroform (1 l) extrahiert. Die organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet. NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,65, 6,85, 6,76, 4,16, 3,50, 2,98 und 1,20 δ.
    • Herstellungsbeispiel 3: 1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl-4- methylaminopiperidin
  • Methylaminhydrochlorid (2,36 g) wird in Methanol (50 ml) gelöst und mit Kaliumhydroxidpellets (0,60 g) und N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidon versetzt. Nach Zugabe von Natriumcyanoborhydrid (0,69 g) in Methanol (5 ml) wird das Gemisch 2 h verrührt. Anschließend wird das Gemisch mit Kaliumhydroxidpellets (1,96 g) versetzt, 1 h gerührt, mit 6M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und eingeengt. Nach dem Verdünnen mit Wasser (50 ml) wird es mit Ether (3 x 80 ml) extrahiert. Letzterer wird verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit Kaliumhydroxidpellets auf einen pH-Wert von 11 alkalisiert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ether (6 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wird. Dieses wird auf Silicagel mit einem Methanol/Chloroform-Gradienten (5-30%) chromatographiert. Aufgrund von TLC (Rf-Wert: 0,13, 20% Methanol/Chloroform) werden Fraktionen gesammelt, um die Titelverbindung zu gewinnen.
  • NMR (CDCl&sub3;) 4,04, 2,79, 2,54, 2,46, 2,33, 1,88, 1,46 und 1,26 δ.
    • Herstellungsbeispiel 4: 1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-4- (N-methyl-N-(3-nitro-2-pyridinyl)- amino)piperidin
  • Wasserfreies Kaliumcarbonat (2,71 g) und 2-Chlor-3-nitropyridin (0,93 g) werden in eine Lösung von 1-((1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl)-4-methylaminopiperidin (Herstellungsbeispiel 3, 1,40 g) in Acetonitril (50 ml) eingetragen. Das Gemisch wird 21 h bei 20-25º verrührt und dann mit weiterem 2-Chlor-3-nitropyridin (100 mg) und Acetonitril (5 ml) versetzt. Dann wird das Gemisch 2,8 Tage lang verrührt und eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird in Methylenchlorid (175 ml) und Wasser (50 ml) gelöst. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase mit Wasser (2 x 50 ml) und Salzlake (40 ml) extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man ein Öl. Dieses wird auf Silicagel (120 g) chromatographiert. Eluiert wird mit 10% Ethylacetat/Hexan. Fraktionen mit einem durch TLC bestimmten Rf-Wert von 0,29 (Silicagel, 25% Ethylacetat/Hexan) werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;) 8,29, 8,11, 6,68, 4,62, 4,26, 2,85, 2,67 und 1,48 δ.
    • Herstellungsbeispiel 5: 4-(N-Methyl-N-(3-nitro-2-pyridinyl)amino)piperidin
  • Trifluoressigsäure (13,0 ml) wird in eine Lösung von 1- ((1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-4-(N-methyl-N-(3-nitro-2-pyridinyl)amino)piperidin (Herstellungsbeispiel 4) in Methylenchlorid (100 ml) unter Kühlen auf -78º eingetragen. Das Gemisch wird auf 20-25º erwarmt, 17 h lang verrührt, auf 0º gekühlt und mit 5%iger Natriumhydroxidlösung auf einen pH- Wert von 12 alkalisiert. Nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung eines Fp von 115,5-117º erhalten wird.
    • Herstellungsbeispiel 6: 1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-4- (N-methyl-N-(3-amino-2-pyridinyl)amino)piperidin
  • 1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-4-(N-Methyl-N-(3-nitro-2-pyridinyl)amino)piperidin (Herstellungsbeispiel 4, 7,49 g) wird in Ethanol (135 ml) gelöst und mit Palladium-auf-Kohle (10%, 0,65 g) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 h bei 275 kPa (40 psi) hydriert und nach dem Filtrieren durch einen Celitepfropfen unter vermindertem Druck eingeengt.
  • NMR (d-Methanol) 7,54, 6,99, 6,80, 3,90, 2,61, 2,56, 1,63, 1,47 und 1,35 δ.
    • Herstellungsbeispiel 7: 1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-4- (N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino- 2-pyridinyl)amino)piperidin
  • 1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl-4-(N-methyl-N-(3-amino-2- pyridinyl)amino)piperidin (Herstellungsbeispiel 6) wird in Ethanol (137 ml) gelöst und auf 0º gekühlt. Nach Zugabe von Eisessig (39,3 ml) und Aceton (2,22 ml) und - 15 min später - von Natriumcyanoborhydrid (4,99 g) wird das Reaktionsgemisch auf 20-25º erwärmt. Da die Reaktion aufgrund von TLC (Ethylacetat/Hexan = 75/25) als noch nicht vollständig abgelaufen anzusehen war, werden innerhalb von 24 h insgesamt 3,5 Äquivalente Aceton und Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flash- Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (20/80) als Eluiermittel, Sammeln geeigneter Fraktionen und Einengen derselben liefern die Titelverbindung.
  • NMR (d-Methanol) 7,47, 6,90, 3,92, 3,51, 2,71, 2,51, 1,35, 1,61 und 1,11 δ.
    • Herstellungsbeispiel 8: 4-(N-Methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino)piperidin
  • Entsprechend Herstellungsbeispiel 5, jedoch unter Ersatz von 1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl-4-(N-methyl-N-(3-nitro-2-pyridinyl)amino)piperidin durch 1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl-4-(N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino)piperidin (Herstellungsbeispiel 7) und unter Beginnen der Reaktion bei 0º wird die Titelverbindung erhalten.
  • NMR (d-Methanol) 7,47, 6,89, 3,50, 3,05, 2,93, 2,52, 2,42, 1,62, 1,45 und 1,11 δ.
    • Herstellungsbeispiel 9: 1-[5-Nitroindolyl-2-carbonyl]-4-[N- methyl-N-(3(1-methylethylamino)-2- pyridinyl)amino]piperidin
  • Ein Gemisch aus 5-Nitroindol-2-carbonsäure (2,39 g) und 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,33 g) in trockenem THF (600 ml) wurde mittels eines mechanischen Rührers 45 min unter Stickstoff bei 20-25º verrührt, mit einer Lösung von 4-(N-Methyl-N-(3-(1-methylethylamino)- 2-pyridinyl)amino)piperidin (Herstellungsbeispiel 8, 2,88 g) in trockenem THF (20 ml) versetzt und 1,8 Tage lang gerührt. Nach Entfernung des flussigen Überstands wurde das Ganze zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde mit Methylenchlorid (75 ml) und Wasser (25 ml) verdünnt. Nach Trennung der Schichten wird die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen Feststoff. Dieser wird auf Silicagel (70-230 mesh, 400 g) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Methanol/Chloroform-Gradienten (0,5/99,5 - 5/95). Beim Sammeln geeigneter Fraktionen eines TLC-Rf-Werts von etwa 0,34 (Methanol/Chloroform = 5/95) und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung eines Fp von 204-206º.
    • Herstellungsbeispiel 10: 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4- (N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino)-piperidin (VII)
  • Palladium-auf-Kohle (10%, 200 mg) wird in ein Gemisch aus 1- [5-Nitroindolyl-2-carbonyl]-4-[N-methly-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (Herstellungsbeispiel 9, 400 mg) in DMF/Methanol unter Stickstoff eingetragen. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gesetzt, 5 h gerührt und dann durch Filtrieren durch einen Diatomeenerdepfropfen vom Katalysator befreit. Beim Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
    • Herstellungsbeispiel 11: 1-Methyl-4-methoxy-α-azidocinnamat
  • p-Methoxybenzaldehyd (5,0 g) und Methylazidoacetat (16,9 g) werden in 125 ml Methanol gelöst und mittels eines Eis/Aceton-Bades auf -10º gekühlt. Danach wird Natriummethoxid (7,93 g, 25% in Methanol) derart zutropfengelassen, daß die Temperatur nicht über -5º steigt. Nach 2 h wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch unter Überwachen mittels TLC auf 20-25º erwärmt. Wenn kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist, wird das Reaktionsgemisch mit Ether und gesättigter Ammoniumchloridlösung verdünnt. Nach dem Extrahieren mit Ether werden die organischen Schichten mit Ammoniumchlorid und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (1/99) bis Ethylacetat/Hexan (10/90) gereinigt. Geeignete Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,80-7,76, 6,92-6,87, 3,88 und 3,79 δ.
    • Herstellungsbeispiel 12: Methyl-6-methoxyindol-2-carboxylat
  • Toluol (185 ml) wird zu Methyl-4-methoxy-α-azidocinnamat (Herstellungsbeispiel 11, 7,73 g) gegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erwärmt und 3 h bei dieser Temperatur gehalten wird. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und mit Hexan verrieben. Die Feststoffe werden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das Titelindol erhalten wird.
  • HRMS berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;NO&sub3;: 205,0739; gefunden: 205,0736;
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 8,75, 7,47, 7,11, 6,76-6,73, 3,86 und 3,79 δ.
    • Herstellungsbeispiel 13: 6-Methoxyindol-2-carbonsäure (I)
  • Methyl-6-methoxyindol-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 12, 5,71 g) wird in 70 ml Dioxan und 7 ml Wasser gelöst und mit 1,87 g zerkleinertem Kaliumhydroxid versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei 50ºC wird es auf einen pH-Wert von 4-5 angesäuert und mehrere Male mit Methanol/Chloroform (10/90) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man die Titelsäure.
  • NMR (300 MHz, d4-CD&sub3;OD) 7,47, 7,08, 6,90, 6,72 und 3,82 δ.
    • Herstellungsbeispiel 14: Methyl-4-nitro-α-azidocinnamat
  • Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 11 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man ausgehend von p-Nitrobenzaldehyd (10 g) und Methylazidoacetat (30,4 g) die Titelverbindung.
  • NMR 8,34, 8,07, 7,02 und 4,07 δ.
    • Herstellungsbeispiel 15: Methyl-6-nitroindol-2-carboxylat
  • Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 12 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man ausgehend von Methyl-4-nitro-α-azidocinnamat (Herstellungsbeispiel 14, 6,75 g) die Titelverbindung.
  • NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 8,30, 7,87, 7,72, 7,18 und 3,86 δ.
    • Herstellungsbeispiel 16: 6-Nitroindol-2-carbonsäure (I)
  • Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 13 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man ausgehend von Methyl-6-nitroindol-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 15) die Titelverbindung.
    • Herstellungsbeispiel 17: 1-[6-Nitroindoyl-2-carbonyl]-4-[3- (1-methylethylamino)-2-pyridinyl)piperazin
  • Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 9 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man ausgehend von 6-Nitroindol-2-carbonsäure (Herstellungsbeispiel 16) und 1-[3-(1-Methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 2) die Titelverbindung.
    • Herstellungsbeispiel 18: 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4- [3-(1,1-dimethylprop-2-inylamino)- 2-pyridinyl]piperazin
  • Ein Gemisch aus 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-[3-amino-2- pyridinyl]piperazin (internationale Veröffentlichung Nr. WO 88/08424, 5,40 g), Kupfer(I)chlorid (1,00 g), Kupferpulver (1,00 g) und trockenem Dimethylformamid (25 ml) wird unter Stickstoff bei 0º in vier Portionen innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 3-Chlor-3-methyl-1-butin (2,00 g) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann 16 h bei 20-25º verrührt, eingeengt und mit Methylenchlorid (75 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt. Nach Trennung der Schichten wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlake (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Verdampfungsrückstand erhalten wird. Dieser wird auf Silicagel (70-230 mesh, 500 g) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Ethylacetat/Hexan-Gradienten (10/90 bis 20/80). Beim Sammeln von Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,31 (Ethylacetat/Hexan = 25/75) und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 7,75, 7,47, 6,94, 4,61, 3,56, 3,00, 2,39, 1,64 und 1,48 δ.
    • Herstellungsbeispiel 19: 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4- [3-(1,1-dimethylpropylamino)-2- pyridinyl]piperazin
  • Eine Lösung von 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylprop-2-inylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 18, 1,00 g) in absolutem Ethanol (20 ml) wird unter Stickstoff mit feuchtem Raney-Nickel (650 mg) versetzt. Das Gemisch wird 20 h unter eine Wasserstoffatmosphäre von 275 kPa (40 psi) (Parr) gebracht, durch einen Celitepfropfen filtriert und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird dann in Methylenchlorid (40 ml) aufgenommen, mit Salzlake (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;) 7,64, 7,03, 6,85, 4,56, 3,56, 2,97, 1,71, 1,48, 1,33 und 0,88.
    • Herstellungsbeispiel 20: 1-[5-Nitroindol-2-carbonyl]-4-[3- (1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl]piperazin
  • Eine Lösung von 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 19, 4,99 g) in Methylenchlorid (75 ml) wird unter Stickstoff innerhalb von 1 min bei 0º mit Trifluoressigsäure (14,3 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 20-25º erwärmt, 15 h gerührt und dann bei 0º mit einer Lösung von Natriumhydroxid (7,44 g) in Wasser (175 ml) versetzt. Nach Trennung der Schichten wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlake (60 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das ungeschützte Zwischenprodukt eines TLC-Rf-Werts von 0,14 (Methanol/Chloroform = 10/90) erhalten wird. In einem durch Abflammen getrockneten Kolben werden unter Stickstoff 5-Nitroindol-2-carbonsäure (2,13 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,75 g) in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und 3 h bei 20-25º verrührt. Nach Zugabe einer Lösung des Zwischenprodukts (2,57 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wird das erhaltene Gemisch 1,8 Tage lang verrührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (Dimethylsulfoxid-d&sub6;) 12,41, 8,65, 8,09, 7,58, 7,16, 7,11, 6,91, 4,57, 3,93, 3,00, 1,71, 1,31 und 0,84.
  • Das Filtrat wird eingeengt und mit kaltem Methanol verrieben, wobei eine weitere Menge der Titelverbindung erhalten wird.
    • Herstellungsbeispiel 21: 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4- [N-methyl-N-(3-(1,1-dimethylprop-2- inylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin
  • Entsprechend den Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 18 wird unter Ersatz des 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-(3-amino- 2-pyridinyl]piperazin durch 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]- 4-[N-methyl-N-(3-amino-2-pyridinyl)amino]piperidin (Herstellungsbeispiel 6) und Aufarbeiten des Reaktionsgemischs nach 2 h die Titelverbindung erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) 7,79, 7,51, 6,95, 4,92, 4,05, 3,19, 2,75, 2,61, 2,36, 1,75, 1,62, 1,49 und 1,45 δ.
    • Herstellungsbeispiel 22: 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4- (N-methyl-N-(3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin
  • Entsprechend den Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 19 wird unter Ersatz von 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-[3-(1,1- dimethylprop-2-inylamino)-2-pyridinyl]piperazin durch 1- [1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-(N-methyl-N-(3-(1,1-dimethylprop-2-inylamino)-2-pyridinyl)amino]piperazin (Herstellungsbeispiel 21) das Rohprodukt erhalten. Dieses wird dann auf Silicagel (70-230 mesh, 250 g) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Ethylacetat/Hexan-Gradienten (10/90 bis 35/65). Beim Sammeln geeigneter Fraktionen und Einengen derselben erhält man die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 7,67, 7,04, 6,87, 4,87, 4,04, 3,20, 2,76, 2,61, 1,71, 1,50, 1,45, 1,31 und 0,66 δ.
    • Herstellungsbeispiel 23: 4-[N-Methyl-N-(3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin
  • Entsprechend den Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 5 wird unter Ersatz von 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-[N-methyl- N-(3-nitro-2-pyridinyl)amino]piperidin durch 1-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (Herstellungsbeispiel 22), Beginn der Umsetzung bei 0º und Aufarbeiten des Reaktionsgemischs nach 1,5 h die Titelverbindung erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) 7,66, 7,02, 6,84, 4,86, 3,39, 3,13, 2,63, 1,81- 1,52, 1,31 und 0,87 δ.
    • Herstellungsbeispiel 24: 1-[5-Nitroindol-2-carbonyl]-4-[N- methyl-N-(3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin
  • Unter Stickstoff werden 5-Nitroindol-2-carbonsäure (977 mg) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (807 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst, worauf das Gemisch 2 h bei 20-25º verrührt wird. Nach Zugabe einer Lösung von 4-[N-Methyl-N- (3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (Herstellungsbeispiel 23, 1,31 g) in trockenem Tetrahydrofuran wird das erhaltene Gemisch 18 h lang verrührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, mit Methylenchlorid (75 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlake (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene feste Rückstand wird auf Silicagel (70-230 mesh, 200 g) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Ethylacetat/Hexan-Gradienten (50/50 bis 90/10). Beim Sammeln von Fraktionen mit einem TLC-Rf-Wert von 0,08 (Ethylacetat/Hexan = 50/50) und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung eines Fp von 205,5-207,5º.
    • Herstellungsbeispiel 25: 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[N- methyl-N-(3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin
  • Entsprechend den Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 42 erhält man unter Ersatz von 1-[5-Nitroindol-2-carbonyl]-4-[3- (1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl]piperazin durch 1-[5- Nitroindol-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (Herstellungsbeispiel 24) und Verwendung von Dimethylformamid/Methanol (25/75) als Lösungsmittel die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 9,95, 7,69, 7,20, 7,05, 6,88, 6,71, 6,55, 4,91, 4,64, 3,86, 3,40, 3,11, 2,62, 1,91, 1,63, 1,31 und 0,86 δ.
    • Herstellungsbeispiel 26: 4-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)benzaldehyd
  • Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 1 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 2-[2-(2-Chlorethoxy)ethoxy]ethanol durch 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan (Aldrich) die Titelverbindung eines Fp von 44-47º.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 9,78, 7,72, 6,92, 4,12, 3,79, 3,63, 3,48, 3,29 δ.
    • Herstellungsbeispiel 27: Methyl-4-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-α-azidocinnamat
  • Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 2 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 4-[(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]benzaldehyd durch 4-(2- (2-Methoxyethoxy)ethoxy)benzaldehyd (Herstellungsbeispiel 26) die Titelverbindung.
  • NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 7,68, 6,85, 6,78, 4,05, 3,78, 3,72, 3,61, 3,48, 3,28 δ.
    • Herstellungsbeispiel 28: Methyl-6-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)indol-2-carboxylat
  • Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 3 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 4-[(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]-α-azidocinnamat durch 4-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)-α-azidocinnamat (Herstellungsbeispiel 27) die Titelverbindung.
  • NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 7,59, 7,20, 7,02, 6,87, 4,25, 4,00, 3,96, 3,80, 3,67 und 3,47.
    • Herstellungsbeispiel 29: 6-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)indol-2-carbonsäure
  • Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 4 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von Methyl-6-[(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]indol-2-carboxylat durch Methyl-6-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)indol-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 28) die Titelverbindung eines Fp von 99-102º.
    • Herstellungsbeispiel 30: Ethyl-5-[(3-chlorpropyl)sulfonamido]indol-2-carboxylat
  • Ethyl-5-aminoindol-2-carboxylat (2,0 g) und Pyridin (0,82 ml) werden in 15 ml Methylenchlorid und 10 ml THF gelöst. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf 0º wird 3-Chlorpropansulfonylchlorid (1,25 ml) zugesetzt, worauf sich das Reaktionsgemisch langsam auf 20-25ºC erwärmen darf und 16 h lang verrührt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen. Die organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, durch einen Silicagelpfropfen filtriert und aus Methanol zur Kristallisation gebracht. Es besitzt dann einen Fp von 195-196º.
    • Herstellungsbeispiel 31: Ethyl-5-[(3-(piperidin-1-yl)propyl)sulfonamido]indol-2- carboxylat
  • Ethyl-5-[(3-chlorpropyl)sulfonamido]indol-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 30, 2,3 g) wird in Acetonitril (10 ml) und Piperidin (27 ml) gelöst. Nach Zugabe von festem Natriumiodid (1,0 g) wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei 20-25º verrührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Reinigen durch Flash-Säulenchromatographie, Eluieren mit einem 5% Methanol/Methylenchlorid - auf 10% Methanol/Methylenchlorid-Gradienten, Sammeln geeigneter Fraktionen und Einengen derselben erhält man die Titelverbindung.
  • NMR (300 MHz, d&sub4;-CD&sub3;OD) 7,45, 7,32, 7,12, 7,03, 4,28, 2,96, 2,28, 1,18, 1,42, 1,33 und 1,30.
    • Herstellungsbeispiel 32: 5-[(3-(Piperidin-1-yl)propyl)sulfonamido]indol-2-carbonsäure
  • Ethyl-5-[(3-(piperidin-1-yl)propyl)sulfonamido)indol-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 31, 1,63 g) wird in 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,59 g fester Kaliumhydroxidpellets wird das Reaktionsgemisch 24 h bei 20- 25º gerührt. Nach Verdünnen des Reaktionsgemischs mit 100 ml Wasser werden 8,91 ml 1N Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird mit n-Butanol (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) 7,37, 7,27, 7,00, 6,90, 2,91, 2,25, 1,75, 1,31 (der Peak bei 4,3 ppm war durch DMSO verdeckt).
    • Herstellungsbeispiel 33: 1-[5-(3-Chlorpropyl)sulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin
  • 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (Beispiel 7, 2,0 g) wird in 17,6 ml Pyridin gelöst, worauf die Lösung auf 0º gekühlt wird. Nach Zugabe von 3-Chlorpropansulfonylchlorid (1,28 ml) wird das Reaktionsgemisch auf 20-25º erwärmt und 8 h verrührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Reinigen durch Flash-Säulenchromatographie, Eluieren mit einem 50/50 Ethylacetat/Hexan- bis 100% Ethylacetat-Gradienten, Sammeln geeigneter Fraktionen und Einengen derselben erhält man die Titelverbindung eines Fp von 219-221º.
    • Herstellungsbeispiel 34: 1-Benzyl-4-[3-(1-cyano-1-methylethylamino)pyridyl]piperazin
  • Das 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)- 2-pyridinyl]piperazin (Beispiel 7, 11,68 g, 43,51 mmol) wird in 130 ml Methanol und 130 ml Essigsäure gelöst. Nach Zugabe von Aceton (25,6 ml, 348,1 mmol) und Trimethylsilylcyanid (46,4 ml, 348,1 mmol) wird das Gemisch 20 h lang verrührt. Dann wird die Lösung unter kräftigem Rühren in eine kalte wäßrige Natriumhydroxidlösung eingegossen, um eine basische Lösung zu bilden. Die wäßrige Lösung wird danach mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 12,6 g eines öligen Rückstands erhalten werden. Beim Chromatographieren auf einer 400 g Silicagelsäule mit einem Ethylacetat/Hexan-Stufengradienten (2/3 bis 3/2, v/v), Sammeln geeigneter Fraktionen und Konzentrieren derselben erhält man die Titelverbindung.
  • NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 7,65 (m, 1H), 7,29-7,17 (m, 6H), 6,96- 6,92 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,98 (t, 4H, J=5Hz), 2,55 (breites s, 4H), 1,14 (s, 6H).
    • Herstellungsbeispiel 35: 1-Benzyl-4-[3-(1,1-dimethylethylamino)pyridyl]piperazin
  • Methyllithium (61 ml, 85 mmol) in Form einer 1,4M Lösung in Diethylether wird in 30 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Ganze auf -78º gekühlt wird. Eine Lösung von 1-Benzyl-4-[3-(1-cyano-1-methylethylamino)pyridyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 34, 7,14 g, 21,28 mmol) in 30 ml gekühltem Tetrahydrofuran wird mittels einer Kanüle in die Methyllithium-Lösung eingetragen. Gespült wird mit 10 ml THF. Das Reaktionsgemisch wird bei -78º gerührt und sich dann über Nacht auf 20-25º erwärmen gelassen. Nachdem die Reaktion vorsichtig mit Wasser abgestoppt worden war, wird aus Wasser mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird auf einer 500 g Silicagelsäule chromatographiert. Eluiert wird mit Ethylacetat/Hexan (2/3, v/v). Geeignete Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 7,44 (m, 1H), 7,43-7,07 (m, 6H), 6,84- 6,80 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,92 (t, 4H, J=5Hz), 2,52 (breites s, 4H), 1,28 (s, 9H).
    • Herstellungsbeispiel 36: 1-[3-(1,1-Dimethylethylamino)pyridyl]piperazin
  • 1-Benzyl-4-[3-(1,1-dimethylethylamino)pyridyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 35, 4,25 g, 13,10 mmol) wird in 100 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von Palladium (10% auf Kohle, 1,0 g) wird die Lösung bei 275 kPa (40 psi) Wasserstoffgasdruck hydriert. Das Gemisch wird filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 7,53 (dd, 1H, J=1,5, 5Hz), 7,19 (dd, 1H, J=1,5, 8Hz), 6,93 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 2,95 (s, 8H), 1,39 (s, 9H).
    • Herstellungsbeispiel 37: Ethyl-5-(4-methylpiperazin-1- ylcarbonylamino)indol-2-carboxylat
  • Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 20 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird unter Ersatz von 1-[5- Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin durch Methyl-5-aminoindol-2-carboxylat die Titelverbindung erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) 7,62, 7,48, 7,22, 7,18, 7,08, 6,97, 6,75, 4,36, 3,49, 2,39, 2,28, 1,38 δ.
    • Herstellungsbeispiel 38: 5-(4-Methylpiperazin-1-ylcarbonylamino)indol-2-carbonsäure
  • Entsprechend den Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 32 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird unter Ersatz von Ethyl-5-[(3-(piperadin-1-yl)propyl)sulfonamido]indol-2- carboxylat durch Ethyl-5-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylamino)indol-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 37) die Titelverbindung erhalten.
  • NMR (CD&sub3;OD) 7,70, 7,46, 7,32, 7,10, 7,05, 6,87, 3,54, 2,48, 2,32 δ.
    • Beispiel 1: 4-[2-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]benzaldehyd (III)
  • 4-Hydroxybenzaldehyd (II, 10,0 g) wird in DMF (198 ml) gelöst und auf 0º gekühlt. Danach wird Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 3,44 g) zugegeben. Nachdem die Gasbildung aufgehört hat (15-20 min), werden 2-[2-(2-Chlorethoxy)ethoxy]ethanol (17,8 ml) und Natriumiodid (0,61 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 h bei 20-25º verrührt und dann 78 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trennung der Phasen wird die organische Schicht mit Wasser und Salzlake gewaschen und unter Erwärmen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Eluiert wird mit Ethylacetat/Hexan (50/50) bis (75/25). Geeignete Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. MS theoretisch: 254,1154; gefunden: 254,1163.
    • Beispiel 2: Methyl-4-[(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]- α-azidocinnamat (IV)
  • 4-[2-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]benzaldehyd (III, Beispiel 1, 17,3 g) und α-Azidomethylacetat (31,3 g) werden in Methanol (136 ml) gelöst und auf -10º gekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe von Natriummethoxid in Methanol (25, 77,7 ml) wird das Reaktionsgemisch auf 20-25º erwärmt, bis aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die Reaktion als vollständig anzusehen ist. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Hierbei wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 3: Methyl-6-[(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]indol-2-carboxylat (V)
  • Methyl-4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]-α-azidocinnamat (IV, Beispiel 2, 3,0 g) wird in Xylol (86 ml) gelöst, worauf die Lösung rasch auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. TLC zeigt das Verschwinden des Ausgangsmaterials. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf 20-25º wird das Reaktionsgemisch durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Eluiert wird mit Ethylacetat/Hexan (75/25). Geeignete Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. MS theoretisch: 323,1369; gefunden: 323,1366.
    • Beispiel 4: 6-[(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]indol- 2-carbonsäure (VI)
  • Methyl-6-[(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]indol-2-carboxylat (V, Beispiel 3, 2,9 g) und Kaliumhydroxid (1,0 g) werden in Dioxan (25 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 h auf 50º erwärmt worden ist, wird es durch Zusatz von Salzsäure (1N, 17 ml) neutralisiert und mit THF/Chloroform (50/50, 3 x) extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlake gewaschen und unter vermindertem Druck und unter Erwärmen eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Eluiert wird mit Methanol/Chloroform/Essigsäure (5/94/1). Geeignete Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. MS theoretisch: 309.1212; gefunden: 309.1208.
    • Beispiel 5: 1-[6-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxyindolyl- 2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • 6-[(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]indol-2-carbonsäure (VI, Beispiel 4, 0,20 g) und 3-(1-Methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (0,157 g) werden in THF (4 ml) gelöst und mit 1-(Ethyl)-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (0,16 g) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 2,75 h bei 20-25º gerührt worden ist, wird es in Chloroform gegossen. Dann wird das Ganze mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen. Das Gemisch wird nun unter vermindertem Druck und unter Erwärmen eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Eluiert wird mit Methanol/Chloroform (5/95). Geeignete Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung eines Fp von 157-159ºC erhalten wird.
    • Beispiel 6: 1-[5-Nitroindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin
  • 1-(Ethyl)-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (0,45 g) wird in eine Lösung von 1-[3-(1-Methylethyl)amino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 2, 0,43 g) und 5-Nitroindol- 2-carbonsäure (0,86 g) in THF (5 ml) eingetragen. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 h bei 20-25º gerührt worden ist, wird es in Chloroform (50 ml) gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Salzlake extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Reinigen durch Flash-Säulenchromatographie (200 g Silicagel) unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (50/50), Sammeln geeigneter Fraktionen und Einengen derselben erhält man die Titelverbindung eines Fp von 153-154º.
    • Beispiel 7: 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (VII)
  • 1-[5-Nitroindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (Beispiel 6, 1,0 g) wird in Ethanol (60 ml) und THF (60 ml) gelst, worauf die Lösung mit Palladium- auf-Kohle (10, 0,15 g) versetzt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 275 kPa (40 psi) 14 h lang hydriert, durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Reinigen durch Flash-Chromatographie, Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (50/50 T 75/25), Sammeln und Konzentrieren geeigneter Fraktionen erhält man die Titelverbindung eines Fp von 212-214º.
    • Beispiel 8: 1-[5-Ethylensulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4- [3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (IX)
  • 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (V, Beispiel 7, 250 mg) wird in Pyridin (2 ml) gelöst, worauf die Lösung auf 0º gekühlt wird. Nach tropfenweiser Zugabe von 2-Chlorethansulfonylchlorid (VIII, 0,138 ml) wird das Reaktionsgemisch auf 20-25º erwärmt und 3 h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Ganze mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trennung der Phasen wird die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Erwärmen unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Reinigen durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (80/20) sowie Sammeln und Konzentrieren geeigneter Fraktionen erhält man die Titelverbindung. MS m/e: 468, 453, 249, 219, 1922, 177 und 164.
    • Beispiel 9: 1-[5-(2-(1-Pyrrolidino)ethyl)sulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)- 2-pyridinyl]piperazin (I)
  • 1-[5-Ethylensulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (IX, Beispiel 8, 173 mg), Pyrrolidon (0,10 ml) und eine katalytische Menge Kupferpulver werden zusammen 3,5 h lang in Xylol (5 ml) auf Rückfluß temperatur erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch einen Celitepfropfen filtriert. Gewaschen wird mit Ethylacetat und Methanol. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck und unter Erwärmen wird das Produkt durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Eluiert wird mit Methanol/Chloroform (10/90). Geeignete Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Diese wird aus wäßrigem Ethanol zur Kristallisation gebracht und besitzt dann einen Fp von 145-146º.
    • Beispiel 10: 4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]benzaldehyd (III)
  • Entsprechend Beispiel 1 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 2-[2-(2-Chlorethoxy)ethoxy]ethanol durch 2-[2-Chlorethoxy]ethanol die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 7,82, 7,01, 4,21, 3,89, 3,76 und 3,66 δ
    • Beispiel 11: Methyl-4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]-α- azidocinnamat (IV)
  • Entsprechend Beispiel 2 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 4-[2-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]benzaldehyd (Beispiel 1) durch 4-[2-(2- Hydroxyethoxy)ethoxy]benzaldehyd (III, Beispiel 10) die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 7,76, 6,92, 6,86, 4,15, 3,88, 3,86, 3,75 und 3,66 δ.
    • Beispiel 12: Methyl-6-[(2-hydroxyethoxy)ethoxy]indol-2- carboxylat (V)
  • Entsprechend Beispiel 3 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von Methyl-4-[(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]-α-azidocinnamat durch Methyl-4- [2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]-2-azidocinnamat (IV, Beispiel 11) die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 7,53, 7,14, 6,83, 4,14, 3,91, 3,87 und 3,68 δ.
    • Beispiel 13: 6-[(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]indol-2-carbonsäure (VI)
  • Entsprechend Beispiel 4 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Verwendung von Methyl-6-[(2-hydroxyethoxy)ethoxy]indol-2-carboxylat (V, Beispiel 12) die Titelverbindung.
  • NMR (d-Methanol) 7,38, 6,95, 6,80, 6,63, 4,03, 3,74, 3,57, 3,51 und 3,17 δ.
    • Beispiel 14: 1-[6-(2-Hydroxyethoxy)ethoxyindolyl-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 5 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 6-[(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]indol-2-carbonsäure durch 6-[(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]indol-2-carbonsäure (VI, Beispiel 13) die Titelverbindung eines Fp von 74-75º.
    • Beispiel 15: 1-[5-(2-(1-Piperidinyl)ethyl)sulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 6 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von Pyrrolidin durch Piperidin die Titelverbindung eines Fp von 150º.
    • Beispiel 16: 1-[5-(2-(1-Morpholinyl)ethyl)sulfonamido indolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 9 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von Pyrrolidin durch Morpholin die Titelverbindung eines Fp von 135º.
    • Beispiel 17: 1-[6-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxyindolyl-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (I)
  • Entsprechend Beispiel 5 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 3-(1-Methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin durch 4-(N-Methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino)piperidin (Herstellungsbeispiel 8) die Titelverbindung. HS theoretisch: 540,3186, gefunden: 540,3149.
    • Beispiel 18: 1-[5-(3-Methylureido)-indolyl-2-carbonyl]-4- [N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl)amino]piperidin (I)
  • Methylisocyanat (47 µl) wird in eine Lösung von 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl)amino]-piperidin (VII, Herstellungsbeispiel 10, 310 mg) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) bei 0º eingetragen. Das Gemisch wird 30 min bei 0º gerührt. Heirbei bildet sich ein Niederschlag. Danach wird 18 h bei 20-25º weitergerührt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemischs wird der Filterkuchen mit kaltem Methylenchlorid gespült, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (Methanol-d&sub4;) 7,60, 7,32, 7,10, 6,98, 6,69, 4,46, 3,57, 3,37, 3,08, 2,75, 2,60, 1,82, 1,59 und 1,19 δ.
    • Beispiel 19: 1-[5-(2-(4-Pyridyl)-ethansulfonamido)-indolyl-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (I)
  • Ein Gemisch aus 4-Pyridinethansulfonsäure (2,32 g), Phosphorpentachlorid (2,86 g) und Phosphoroxychlorid (9,4 ml) wird auf 60º erwärmt, 1,5 h gerührt, auf 20-25º gekühlt und mit Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) verdünnt. Nach dem Filtrieren des Gemischs wird der Filterkuchen gründlich mit Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril und Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das Sulfonylchlorid als Feststoff erhalten wird. Dieses Sulfonylchlorid (262 mg) und Triethylamin (275 µl) werden in eine Lösung von 1- [5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (VII, Herstellungsbeispiel 10, 400 mg) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) unter Stickstoff eingetragen. Das Gemisch wird 24 h bei 20-25º gerührt. Während dieser Zeit werden weiteres Sulfonylchlorid (25 mg) und Triethanolamin (14 pl) zugegeben. Danach wird mit Wasser (3 ml) verdünnt. Nach Trennung der Schichten wird die organische Phase mit Salzlake (5 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser wird auf Silicagel (70-230 mesh, 45 g) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Methanol/Chloroform-Gradienten (2,5/97,5 - 7/93). Beim Sammeln geeigneter Fraktionen eines TLC-Rf-Werts von etwa 0,43 (Methanol/Chloroform, 10/90) und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 10,51, 8,62, 8,41, 7,71, 7,57, 7,35, 7,13, 6,98, 6,95, 6,85, 6,69, 4,62, 4,50, 3,55, 3,47, 3,40-2,90, 2,63, 1,92, 1,63 und 1,21 δ.
    • Beispiel 20: 1-[5-(4-Methylpiperazin-1-ylcarbonylamino)- indolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)]piperazin (I)
  • Carbonyldiimidazol (0,086 g) wird in trockenem THF (5 ml) gelöst. 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (VII, Beispiel 7, 0,19 g) wird in trockenem THF (4 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung innerhalb von 2,4 h in die Carbonyldiimidazollösung eingetragen wird. Nach beendeter Zugabe wird N-Methylpiperazin (55 µl) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei 20-25º gerührt worden ist, wird es eingeengt. Das Konzentrat wird in Chloroform (15 ml) gelöst, worauf die Lösung mit Wasser und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Das Gemisch wird über in Chloroform gepacktes Silicagel (20 ml) chromatographiert. Eluiert wird mit 80 ml Chloroform, jeweils 100 ml 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8% bzw. 10% Methanol/Chloroform und 150 ml 15% Methanol/Chloroform. Fraktionen mit einem Rf-Wert von etwa 0,28 in Methanol/Chloroform (10/90) werden gesammelt und eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser wird aus Methanol/Chloroform umkristallisiert, wobei zu Beginn der Kristallbildung Ethylether zugesetzt wird. Letztlich wird die Titelverbindung eines Fp von 200º erhalten.
    • Beispiel 21: 1-[6-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (VII)
  • Entsprechend Beispiel 7 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man ausgehend von 1-[6-Nitroindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 21, 0,32 g) die Titelverbindung eines Fp von 158º unter Zersetzung).
    • Beispiel 22: 1-[5-(2-(4-Pyridyl)ethansulfonamido)indol-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 19 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 1-(5-Aminoindol-2- carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin durch 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[3- (1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Beispiel 7) die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 10,67, 8,72, 8,41, 7,68, 7,56, 7,36, 7,13, 6,97, 6,92, 6,84, 6,72, 4,20, 4,07, 3,55, 3,28, 3,16, 3,08 und 1,25 δ.
    • Beispiel 23: 1-[5-(2-Dimethylaminoethansulfonamido)indol-2- carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (I)
  • Eine Lösung von 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N- (3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (VII, Herstellungsbeispiel 10, 400 mg) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wird unter Stickstoff bei 0º mit Triethylamin (275 µl) und 2-(Dimethylamino)ethansulfonylchloridhydrochlorid (225 mg) versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 0º und 23 h bei 20-25º gerührt. Während dieser Zeit werden weiteres Sulfonylchlorid (20 mg) und Triethylamin (14 µ1) zugegeben. Dann wird das Gemisch mit 4 ml Wasser verdünnt. Nach Trennung der Schichten wird die organische Phase mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser wird auf Silicagel (70-230 mesh, 46 g) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Methanol/Chloroform-Gradienten (2,5/97,5 - 6/94). Beim Sammeln von Fraktionen mit einem TLC-Rf-Wert von 0,36 (Methanol/Chloroform = 10/90) und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen unreinen Feststoff. Die Reinigung dieses Feststoffs auf zwei 2000 µ präparativen Silicagelplatten, Eluieren mit Methanol/Chloroform (10/90) und Extrahieren der geeigneten Bande erhält man die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 10,17, 7,71, 7,55, 7,35, 7,11, 6,94, 6,84, 6,69, 4,63, 4,50, 3,56, 3,45, 3,18, 3,30-3,00, 2,84, 2,63, 2,25, 1,93, 1,65 und 1,22 δ.
    • Beispiel 24: 1-[5-(2-Dimethylaminoethansulfonamido)indol-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 23 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 1-[5-Aminoindol-2- carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin durch 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[3- (1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Beispiel 7, 400 mg) die Titelverbindung eines Fp von 185-188º (unter Zersetzung).
    • Herstellungsbeispiel 39: 1-[5-(2-Phthalimidoethansulfonamido)indol-2-carbonyl]-4-[N-methylN-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (I)
  • Eine Lösung von 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N- (3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (Herstellungsbeispiel 10, 606 mg) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wird unter Stickstoff mit Pyridin (127 µl, 1,05 Äquivalente) und 2-Phthalimidoethansulfonylchlorid (400 mg) versetzt. Nach 3tägigem Rühren bei 20-25º wird das Gemisch mit Methylenchlorid (40 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt. Nach Trennung der Schichten wird die organische Phase mit Salzlake (15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dieser wird auf Silicagel (230-400 mesh, 85 g, 63 kPa (8 psi)) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Methanol/Chloroform-Gradienten (1/99 - 2,5/97,5). Geeignete Fraktionen (mit einem TLC-Rf-Wert von 0,33, Methanol/Chloroform = 5/95) werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;) 10,33, 7,80, 7,76-7,63, 7,35, 7,22, 6,95, 6,85, 6,69, 4,65, 4,51, 4,13, 3,60-3,40, 3,40-2,90, 2,64, 1,94, 1,65 und 1,22 δ.
    • Beispiel 25: 1-[5-(2-Aminoethansulfonamido)indol-2- carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (I)
  • Eine Lösung von 1-[5-(2-Phthalimidoethansulfonamido)indol-2- carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (Herstellungsbeispiel 39, 675 mg) in 95%igem Ethanol (10 ml) wid unter Stickstoff mit Hydrazinmonohydrat (53 µl) versetzt. Das Gemisch wird bei 70-75º 20 h lag gerührt. Während dieser Zeit wird weiteres Hydrazinmonohydrat (10 µl) zugegben. Nach dem Einigen zur Entfernung des Ethanols wird mit Wasser (10 ml) verdünnt, mit 1M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäurt und 10 min gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird auf einen pH-Wert von 10-11 eingestellt Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;) 9,86, 7,70, 7,56, 7,29, 7,10, 6,94, 6,84, 6,68, 4,60, 4,50, 3,56, 3,44, 3,40-2,80, 2,62, 1,93, 1,65 und 1,22 δ.
  • Das basische Filtrat wird mit Methylenchlorid (2 x 15 ml) extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Salzlake (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine weitere Menge Titelverbindung erhalten wird.
    • Herstellungsbeispiel 40: 1-[5-(2-Phthalimidoethansulfonamido)indol-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Herstellungsbeispiel 39 und unter Durchfürung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 1-[5- Aminoindol-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin durch 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Beispiel 7, 553 mg) und unter Verwendung von 2 Äquivalenten Pyridin anstelle von 1,05 Äquivalenten die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 10,30, 7,78, 7,66, 7,36, 7,23, 6,95, 6,86, 6,73, 4,25-4,02, 3,57, 3,44, 3,18 und 1,26 δ.
    • Beispiel 26: 1-[5-(2-Aminoethansulfonamido)indol-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 25 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 1-[5-(2-(Phthalimidoethansulfonamido)indol-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1- methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin durch 1-[5-(2- Phthalimidoethansulfonamido)indol-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 40, 605 mg) die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 10,62, 7,68, 7,55, 7,25, 7,07, 6,93, 6,84, 6,69, 4,20, 4,04, 3,90-3,50, 3,14 und 1,25 δ.
    • Beispiel 27: 1-5-(4-Methyl-1-piperazinosulfonylamino)indol-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1- methylethylamino)-2-pyridinyl]amino]piperidin (I)
  • Eine Lösung von 1-Methylpiperazin (1,11 ml) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wird tropfenweise bei 0º unter Argon mit Sulfurylchlorid (1,6 ml) versetzt. Das Gemisch wird auf 20-25º erwärmt, 1,5 h gerührt und eingeengt, wobei das rohe Sulfamoylchloridzwischenprodukt erhalten wird. Dieses Zwischenprodukt (187 mg) wird unter Stickstoff in eine Lösung von 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (Herstellungsbeispiel 10, 162 mg) in Pyridin (1,5 ml) eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 20 h bei 20-25º gerührt, mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (4 x 25 ml) extrahiert.
  • Die organische Phase wird dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und Salzlake (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser wird auf vier 2000 µ präparativen Silicagelplatten chromatographiert. Eluiert wird zweimal mit Methanol/Chloroform (5/95). Beim Extrahieren des Extrakts der geeigneten Bande erhält man die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 9,94, 7,71, 7,54, 7,30, 7,13, 6,95, 6,84, 6,69, 4,64, 4,50, 3,56, 3,45, 3,25, 2,63, 2,36, 2,23, 1,95, 1,65 und 1,22 δ.
    • Beispiel 28: 1-[5-(4-Dimethylaminosulfonylamino)indol-2- carbonyl)-4-1-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (I)
  • Eine Lösung von 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[N-methyl-N- (3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]-piperidin (Herstellungsbeispiel 10, 91 mg) in Pyridin (0,5 ml) wird unter Stickstoff mit N,N-Dimethylsulfamoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 16 h bei 20-25º gerührt und dann mit Methylenchlorid (35 ml) und 1M Salzsäure (20 ml) verdünnt. Nach Trennung der Schichten wird die organische Schicht mit 1M Salzsäure (20 ml) und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Film eingeengt. Dieser wird dann auf zwei 2000 µ präparativen Silicagelplatten chromatographiert. Eluiert wird mit Methanol/Chloroform (5/95). Die gewünschte Bande wird extrahiert und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;) 10,34, 7,72, 7,64, 7,56, 7,37, 7,16, 6,95, 6,84, 6,70, 4,65, 4,50, 3,56, 3,46, 3,40-3,00, 2,80, 2,63, 1,93, 1,64und 1,22 δ.
    • Beispiel 29: 1-[5-(4-Methyl-1-piperazinosulfonylamino)indol- 2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Eine Lösung von 1-Methylpiperazin (1,11 ml) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wird bei 0º unter Argon tropfenweise mit frisch destilliertem Sulfurylchlorid (1,60 ml) versetzt. Das Gemisch wird auf 20-25º erwärmt und 2,25 h lang gerührt. Danach wird aus dem Gemisch eine dunkelbraune gummiartige Masse entfernt. Das restliche Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Sulfamoylchlorid- Zwischenprodukt erhalten wird (NMR (Pyridin-d&sub5;) 3,56, 2,77 und 2,40 δ). Dieses Zwischenprodukt (115 mg) wird unter Stickstoff in eine Lösung von 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4- [3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Beispiel 7, 200 mg) und Pyridin (94 µl) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) eingetragen. Dann wird das Gemisch 6 Tage lang bei 20- 25º gerührt. Während dieser Zeit werden weiteres Sulfamoylchlorid (50 mg) und Pyridin (40 µl) zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und mit Methylenchlorid (30 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt. Nach Trennung der Schichten wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (2 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlake (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene feste Rückstand wird auf Silicagel (230-400 mesh, 35 g, 35 kPa (5 psi)) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Methanol/Chloroform-Gradienten (4/96 - 7/93). Beim Sammeln geeigneter Fraktionen (TLC-Rf-Wert: 0,25, Methanol/Chloroform = 10/90) und Einengen (derselben) erhält man die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;) 10,45, 8,00, 7,70, 7,55, 7,29, 7,12, 6,93, 6,85, 6,72, 4,21, 4,10, 3,57, 3,23, 3,18, 2,36, 2,22 und 1,26.
    • Herstellungsbeispiel 41: 1-[5-(4-Benzyl-1-piperazinosulfonylamino)indol-2-carbonyl]-4-[3- (1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 37 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 1-Methylpiperazin durch 1-Benzylpiperazin die Titelverbindung eines Fp von 173-176º.
    • Beispiel 30: 1-[5-(1-Piperazinosulfonylamino)indol-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Palladium-auf-Kohle (10%, 300 mg) wird in eine Lösung von 1- [5-(4-Benzylpiperazinosulfonylamino)indol-2-carbonyl]-4-[3- (1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 41, 450 mg) in Methanol (50 ml) eingetragen. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 4,5 h, unter Stickstoff 17 h, erneut unter Wasserstoff 8 h und unter Stickstoff 17 h, dann unter Wasserstoff weitere 3 h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch einen Celitepfropfen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein fester Film erhalten wird. Dieser wird auf Silicagel (230-400 mesh, 37 g, 35-42 kPa (5-6 psi)) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Methanol/Chloroform-Gradienten (5/95 - 10/90). Beim Sammeln geeigneter Fraktionen (TLC-Rf-Wert: 0,18, Methanol/Chloroform = 10/90) und Einengen erhält man die Titelverbindung.
  • NMR (Methanol-d&sub4;) 7,56, 7,39, 7,18, 6,98, 6,82, 4,02, 3,63, 3,16, 3,09, 2,71 und 1,24.
    • Beispiel 31: 1-[5-(Morpholinosulfonylamino)indol-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 29 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 1-Methylpiperazin durch Morpholin (543 µl) das Rohprodukt. Dieser Rückstand wird auf Silicagel (230-400 mesh, 100 g, 42-63 kPa (6-8 psi)) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Ethylacetat/Hexan-Gradienten (35/65 - 100/0). Beim Sammeln geeigneter Fraktionen (TLC-Rf-Wert: 0,16, Ethylacetat/Hexan, 2 x 50/50) und Einengen unter vermindertem Druck sowie Verreiben mit Methanol erhält man die Titelverbindung eines Fp von 210-211,5º.
    • Herstellungsbeispiel 42: 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[3- (1,1-dimethylpropylamino)-2- pyridinyl]piperazin
  • Eine Lösung von 1-[5-Nitroindol-2-carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 20, 1,00 g) in Dimethylformamid/Methanol (200 ml, 50/50) wird unter Stickstoff mit Palladium-auf-Kohle (10%, 250 mg) versetzt. Das Gemisch wird 4 h unter Wasserstoff (Ballon) und 17 h unter Stickstoff gesetzt, durch einen Celitepfropfen filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;) 9,25, 7,66, 7,24, 7,06, 6,88, 6,76, 6,63, 4,58, 4,05, 3,35, 3,14, 1,73, 1,35 und 0,91.
    • Beispiel 32: 1-[5-(4-Methylpiperazinosulfonylamino)indol-2- carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylpropylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 35 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 1-[5-Aminoindol-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin durch 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 42) die Titelverbindung eines Fp von 202-205º (unter Zersetzung).
    • Herstellungsbeispiel 43: 1-[5-(Methansulfonamido)indol-2- carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl]piperazin
  • Eine Lösung von 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 42, 300 mg) in trockenem Methylenchlorid (6 ml) wird unter Stickstoff mit Pyridin (119 µl) und Methansulfonylchlorid (57 µl) versetzt. Das Gemisch wird 24 h bei 20-25º gerührt und dann mit Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (8 ml) verdünnt. Nach Trennung der Schichten wird die organische Phase mit Salzlake (8 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser wird auf Silicagel (230-400 mesh, 34 g, 35-42 kPa (5-6 psi)) chromatographiert. Eluiert wird mit Methanol/Chloroform (2,5/97,5). Beim Sammeln geeigneter Fraktionen, Einengen (derselben) zu einem Feststoff und Umkristallisieren (desselben) aus Chloroform erhält man die Titelverbindung eines Fp von 232-233º (unter Zersetzung).
    • Beispiel 33: 1-[5-Methansulfonamidoindol-2-carbonyl]-4-[N- methyl-N-(3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin
  • Entsprechend Herstellungsbeispiel 43 wird unter Ersatz von 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylpropylamino)- 2-pyridinyl]piperazin durch 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4- [N-methyl-N-(3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin (Herstellungsbeispiel 25) und Verzichten auf das Umkristallisieren die Titelverbindung erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) 10,06, 7,70, 7,58, 7,39, 7,16, 7,08, 6,91, 6,71, 4,90, 4,63, 3,45, 3,20, 2,95, 2,64, 1,94, 1,68, 1,32 und 0,87 δ.
    • Beispiel 34: 1-[5-(1-Piperazinylcarbonylamino)-indol-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 20 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von N-Methylpiperazin durch Piperazin die Titelverbindung eines Fp von 209º (unter Zersetzung).
    • Beispiel 35: 1-[5-(N-(2-Dimethylaminoethyl)ureido)-indol- 2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 20 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Zusatz von N-Methyl-2-pyrrolidinon als Colösungsmittel sowie unter Ersatz von N-Methylpiperazin durch N,N-Dimethylethylendiamin die Titelverbindung eines Fp von 124º (unter Zersetzung).
    • Beispiel 36: 1-[5-(N-(3-Pyridyl)ureido)-indol-2-carbonyl)-4- [3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 20 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von N-Methylpiperazin durch 3-Aminopyridin die Titelverbindung.
  • NMR (Chloroform-d) 11,52, 8,79, 8,64, 8,17, 7,98, 7,58, 7,32, 7,20, 6,95, 6,81, 4,50, 3,96, 3,62, 3,03, 1,19 δ.
    • Beispiel 37: 1-[5-(4-(1-Methylethyl)-1-piperazinylcarbonylamino)-indol-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • Eine Lösung von 1-[5-(1-Piperazinylcarbonylamino)-indol-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Beispiel 34, 0,41 g) in Methanol (50 ml) wird mit Natriumcyanoborhydrid (53 mg) und Aceton (1 ml) versetzt. Weiteres Natriumcyanoborhydrid (44,3 mg insgesamt) und überschüssiges Aceton werden portionsweise solange zugegeben, bis die Reaktion aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse auf Silicagel als beendet anzusehen ist. Dann wird das Gemisch mit Essigsäure angesäuert, mit 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird durch Chromatographieren auf in Methanol/Chloroform (1/99) gepacktem Silicagel (100 ml) gereinigt. Eluiert wird mit einem Methanol/Chloroform-Gradienten (1 T 5%), wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (Chloroform-d) 9,14, 7,71, 7,33, 7,17, 6,95, 6,86, 6,74, 4,06, 3,58, 3,20, 2,78, 2,60, 1,27, 1,08 δ.
    • Beispiel 38: 1-[5-(4-Methyl-1-piperazinylcarbonylamino)- indol-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Carbonyldiimidazol (1,54 g) wird in trockenem THF (40 ml) gelöst. 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinylpiperazin (VII, Beispiel 7, 3,0 g) und N- Methylpiperazin (1,3 ml) werden in trockenem THF (75 ml) gelöst und innerhalb von 1,5 h in die Carbonyldiimidazollösung eingetragen. Nach einer weiteren Stunde wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Das Konzentrat wird in Methylenchlorid (125 ml) gelöst, mit Wasser und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Dann wird das Gemisch über in 2% Methanol/Methylenchlorid gepacktem Silicagel (450 ml) chromatographiert. Eluiert wird mit einem Methanol/Methylenchlorid- Gradienten (2 T 50%). Fraktionen mit einem Rf-Wert von etwa 0,14 in Methanol/Chloroform (10/90) werden gesammelt und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser wird in Chloroform (100 ml/1 g Feststoff) gelöst. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Diese wird aus Methanol/Chloroform umkristallisiert, wobei zu Beginn der Kristallbildung Ethylether zugegeben wird. Letztlich besitzt die Titelverbindung einen Fp von 200º.
    • Beispiel 39: 1-[5-(4-Morpholinocarbonylamino)-indol-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 38 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von N-Methylpiperazin durch Morpholin die Titelverbindung eines Fp von 133-136º.
    • Beispiel 40: 1-[5-(4-Methyl-1-piperazinylcarbonylamino)- indol-2-carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 38 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 1-[5-Aminoindolyl-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinylpiperazin durch 1-[5-Aminoindol-2-carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylpropylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 42) die Titelverbindung.
  • NMR (Chloroform-d) 10,02, 7,68, 7,62, 7,21, 7,07, 6,97, 6,88, 6,61, 4,90, 4,59, 3,50, 3,38, 3,11, 2,61, 2,36, 2,23, 1,90, 1,64, 1,31, 0,86 δ.
    • Beispiel 41: 1-[6-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxyindolyl-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • 6-[2(2-Methoxyethoxy)ethoxy]indol-2-carbonsäure (VI, Herstellungsbeispiel 28, 0,30 g) und 3-(1-Methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (0,26 g) werden in THF (5,35 ml) gelöst und mit 1-(Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC, 0,25 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,75 h bei 20- 25º gerührt, dann in Chloroform gegossen. Anschließend wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Eluiert wird mit Methanol/Chloroform (2,5/97,5). Geeignete Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die Titelverbindung eines Fp von 135-136º erhalten wird.
    • Beispiel 42: 1-[5-(3-(1-Piperidinyl)propyl)sulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)- 2-pyridinyl]piperazin (I)
  • 1-[5-(3-Chlorpropyl )sulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1- methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 33, 0,60 g), Piperidin (0,115 ml) und Natriumiodid (0,174 g) werden in 5,8 ml Acetonitril eingetragen, worauf das Ganze 28 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, mit Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Reinigen durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Methanol/Chloroform (2,5/97,5), Sammeln geeigneter Fraktionen und Konzentrieren derselben erhält man die Titelverbindung eines Fp von 145-146º.
    • Beispiel 43: 1-[5-(3-(1-Piperidinyl)propyl)sulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 5 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 6-[(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy]indol-2-carbonsäure durch 5-[(3-(1-Piperidinyl)propyl)sulfonamido]indol-2-carbonsäure (Herstellungsbeispiel 32) die Titelverbindung eines Fp von 118-120º.
    • Beispiel 44: 1-[5-(3-(Morpholin-1-yl)propyl)sulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (I)
  • 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (Beispiel 7, 0,50 g) und 0,37 ml Triethylamin werden in 2,6 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung auf 20-25º gekühlt wird. Dann werden 0,35 g 3-(Morpholin-1-ylpropyl)sulfonylchloridhydrochlorid (hergestellt durch Auflösen von 5,0 g 4-Morpholinpropansulfonsäure in 10 ml Phosphoroxychlorid und Zusatz von 4,97 g Phosphorpentachlorid sowie Rühren bei 20-25º über Nacht, anschließendes Konzentrieren unter vermindertem Druck, Verjagen mit Benzol, Sammeln der Feststoffe und Waschen (derselben) mit Tetrachlorkohlenstoff und Ether) zugegeben. Das Reaktionsgemisch darf sich nun langsam auf 20-25º erwärmen und wird 4 h gerührt. Dann wird es mit Chloroform verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Reinigen durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Methanol/Chloroform (3/97), Sammeln geeigneter Fraktionen und Konzentrieren derselben sowie Umkristallisieren aus Ethylacetat erhält man die Titelverbindung eines Fp von 183-185º.
    • Beispiel 45: 1-[5-Dimethylaminosulfamoylaminoindolyl-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (I)
  • 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]piperazin (Beispiel 7, 0,485 g) wird in 3 ml Acetonitril gelöst, worauf 0,10 ml Pyridin zugesetzt werden. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf 0º wird auf einmal das Dimethylaminosulfamoylchlorid (0,14 ml) zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 20-25º erwärmt und 48 h gerührt. Nach dem Eingießen in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wird das Ganze mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Reinigen durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat/Hexan bis 100% Ethylacetat, Sammeln geeigneter Fraktionen und Einengen derselben erhält man die Titelverbindung eines Fp von 174-175º.
    • Beispiel 46: 1-[5-Trifluoracetamidoindolyl-2-carbonyl]-4- [3-(1-methylethylamino)-2-pyridyl]piperazin (I)
  • 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridyl]piperazin (Beispiel 7, 0,30 g, 0,79 mmol) wird in 1,6 ml Methylenchlorid gelöst, worauf Pyridin (0,064 ml, 0,79 mmol) zugegeben wird. Nach dem Abkühlen auf 0º wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (0,11 ml, 0,79 mmol) versetzt und 2 h bei 0º gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,2 Äquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid wird das Reaktionsgemisch 18 h bei 0º stehengelassen. Dann wird es mit Chloroform verdünnt, mit Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Reinigen durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Methanol/Chloroform (2/98), Sammeln geeigneter Fraktionen und Einengen derselben erhält man die Titelverbindung eines Fp von 215-218º.
  • NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 7,88, 7,81, 7,47, 7,36, 7,30, 6,90, 6,78, 3,95, 3,54, 3,01, 1,16 δ.
    • Beispiel 47: 1-[5-Methoxycarbamoylindolyl-2-carbonyl]-4- [3-(1-methylethylamino)-2-pyridyl]piperazin
  • 1-[5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2- pyridyl]piperazin (Beispiel 7, 0,30 g, 0,79 mmol) wird in 1,6 ml Methylenchlorid gelöst, worauf Pyridin (0,064 ml, 0,79 mmol) zugegeben wird. Nach dem Abkühlen auf 0º wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit Methylchlorformiat (0,06 ml, 0,79 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0º gerührt und dann 18 h bei 0º stehengelassen. Anschließend wird es mit Chloroform verdünnt, mit Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Reinigen durch Umkristallisieren aus Methanol/Hexan erhält man die Titelverbindung eines Fp von 230-231º.
    • Beispiel 48: 1-[5-(4-Methylpiperazin-1-ylcarbonylamino)- indolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1,1-dimethylethylamino)-2-pyridyl]piperazin (I)
  • Entsprechend Beispiel 6 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man unter Ersatz von 1-[3-(1-Methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin durch 1-[3-(1,1-Dimethylethylamino)-2-pyridyl]piperazin (Herstellungsbeispiel 36) und von 5-Nitroindol-2-carbonsäure durch 5-(4-Methylpiperazin-1- ylcarbonylamino)indol-2-carbonsäure (Herstellungsbeispiel 38) die Titelverbindung eines Fp von 183-185º. Reaktionsschema A Reaktionsschema A (Forts.) Hydrolyse Kopplung Reaktionsschema B

Claims (11)

1. Substituiertes Indol der Formel (I):
worin R&sub1; = -CH&sub2;- oder -CO-;
worin Z&sub1; =
worin n&sub1; = 1 oder 2 und n&sub2; = 1 oder 2 oder
worin Z&sub2; = -N(Z&sub2;&submin;&sub1;)- mit Z&sub2;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und mit n&sub1; und n&sub2; in der zuvor angegebenen Bedeutung;
worin einer der Reste X&sub1; und X&sub2; = H und der andere = -O-(CH&sub2;CH&sub2;-O-)n3-X&sub1;&submin;&sub1; mit n&sub3; gleich 1 bis 4 und X&sub1;&submin;&sub1; gleich -H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
-O-SO&sub2;-(CH&sub2;)n4-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit n&sub4; gleich 1 bis 3 und entweder X&sub1;&submin;&sub2; und X&sub1;&submin;&sub3;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder X1-2 und X1-3 zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom gleich einem Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, 1-Morpholinyl und 1-Piperazinyl, substituiert in 4-Stellung durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
-O-SO&sub2;-(CH&sub2;)n4-X&sub1;&submin;&sub8; mit X&sub1;&submin;&sub8; gleich 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl und 4-Pyridinyl und n&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-O-CO-(CH&sub2;)n4-NX&sub1;&submin;&sub2;X&sub1;&submin;&sub3; mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2; und X&sub1;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-NH-CO-(CH&sub2;)n4-NX&sub1;&submin;&sub2;X&sub1;&submin;&sub3; mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2; und X&sub1;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-N(X&sub1;&submin;&sub4;)-SO&sub2;-X&sub1;&submin;&sub5; mit X&sub1;&submin;&sub4; gleich C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und X&sub1;&submin;&sub5; gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
-N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-NH-(CH&sub2;)n4-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit X&sub1;&submin;&sub7; gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2; und X&sub1;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-N(X&sub1;&submin;&sub7;)-SO&sub2;-(CH&sub2;)n4-X&sub1;&submin;&sub8; mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub7; und X&sub1;&submin;&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-NH-(CH&sub2;)n5-X&sub1;&submin;&sub8; mit n&sub5; gleich 0 bis 3 und X&sub1;&submin;&sub7; und X&sub1;&submin;&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-N(X&sub1;&submin;&sub7;)-SO&sub2;-(CH&sub2;)n4-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2;, X&sub1;&submin;&sub3; und X&sub1;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-O-X&sub1;&submin;&sub6; mit X&sub1;&submin;&sub6; gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -(CH&sub2;)n4-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit n&sub4;, X&sub1;&submin;&sub2;, X&sub1;&submin;&sub3; und X&sub1;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit X&sub1;&submin;&sub2;, X&sub1;&submin;&sub3; und X&sub1;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-NH-CO-CF&sub3; oder
-N(X&sub1;&submin;&sub7;)-SO&sub2;-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) mit X&sub1;&submin;&sub2;, X&sub1;&submin;&sub3; und X&sub1;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
R&sub6; = -N=,
-CH= oder
-N(O)=,
R&sub7; = -COO-R&sub7;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub7;&submin;&sub1;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-CO-N(R&sub7;&submin;&sub3;)(R&sub7;&submin;&sub4;) mit R&sub7;&submin;&sub3; und R&sub7;&submin;&sub4;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-N(R&sub7;&submin;&sub5;)(R&sub7;&submin;&sub6;) mit R&sub7;&submin;&sub5; gleich
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-C(R&sub7;&submin;&sub1;&sub5;)(R&sub7;&submin;&sub1;&sub6;)-(R&sub7;&submin;&sub1;&sub7;) mit R&sub7;&submin;&sub1;&sub5; und R&sub7;&submin;&sub1;&sub6;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;- Alkyl und R&sub7;&submin;&sub1;&sub7; gleich C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindung(en) oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung,
-CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
-CH(CH&sub3;)CH&sub2;-O-CH&sub3;,
-CH(CH&sub3;)CH&sub2;-OH,
-CH&sub2;-CF&sub3;,
-CH&sub2;-Cyclopropyl,
-CH&sub2;-CH&sub2;F,
-CH&sub2;-CH&sub2;-C N,
-C*R&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-(CH&sub2;)n14-C*H&sub2; mit R&sub7;&submin;&sub1;&sub8; gleich -H oder -CH&sub3; und n&sub1;&sub4; gleich 1 bis 5 und wobei die mit einem Sternchen (*) markierten Kohlenstoffatome miteinander unter Ringbildung verbunden sind,
-(CH&sub2;)n1-N(R&sub7;&submin;&sub7;)(R&sub7;&submin;&sub8;) mit n&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub7;&submin;&sub7; und R&sub7;&submin;&sub8;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder R&sub7;&submin;&sub7; und R&sub7;&submin;&sub8; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom gleich einem heterocyclischen Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, N-Morpholinyl und 1-Aziridinyl,
und mit R&sub7;&submin;&sub6; gleich -H,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-C(R&sub7;&submin;&sub1;&sub5;)(R&sub7;&submin;&sub1;&sub6;)-(R&sub7;&submin;&sub1;&sub7;) mit R&sub7;&submin;&sub1;&sub5;, R&sub7;&submin;&sub1;&sub6; und R&sub7;&submin;&sub1;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
-CH&sub2;CF&sub3;,
-CH&sub2;-CH&sub2;F,
-CH&sub2;-CH&sub2;-C N,
oder worin R&sub7;&submin;&sub5; und R&sub7;&submin;&sub6; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1- Piperazinyl, N-Morpholinyl und 1-Aziridinyl, bilden,
-(CH&sub2;)n4-N(R&sub7;&submin;&sub9;)(R&sub7;&submin;&sub1;&sub0;) mit n&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub7;&submin;&sub9; und R&sub7;&submin;&sub1;&sub0;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder R&sub7;&submin;&sub9; und R&sub7;&submin;&sub1;&sub0; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom gleich einem heterocyclischen Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl und N-Morpholinyl,
R&sub8; = -N=,
-CR&sub8;&submin;&sub1;= mit R&sub8;&submin;&sub1; gleich -H, -F, -Cl, -Br, -CF&sub3;,
-NO&sub2;, -COCF&sub3;,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio,
-OH,
-O-R&sub8;&submin;&sub2; mit R&sub8;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, - , -CO-R&sub8;&submin;&sub3; mit R&sub8;&submin;&sub3; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder - ,
-NH(R&sub8;&submin;&sub4;) mit R&sub8;&submin;&sub4; gleich
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-C(R&sub8;&submin;&sub7;)(R&sub8;&submin;&sub8;)-(R&sub8;&submin;&sub9;) mit R&sub8;&submin;&sub7; und R&sub8;&submin;&sub8;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;- Alkyl und R&sub8;&submin;&sub9; gleich C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindung(en) oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung oder
-NR&sub8;&submin;&sub5;-CO-R&sub8;&submin;&sub6; mit R&sub8;&submin;&sub5; gleich -H oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl und R&sub8;&submin;&sub6; gleich -H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;- Alkoxy;
R&sub9; = -N=,
-CR&sub9;&submin;&sub1;= mit R&sub9;&submin;&sub1; gleich -H, -F, -Cl, -Br,
-NO&sub2;, -COCF&sub3;,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio,
-OH,
-O-R&sub9;&submin;&sub2; mit R&sub9;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, - oder -CO-R&sub9;&submin;&sub3; mit R&sub9;&submin;&sub3; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder - ,
-N(R&sub9;&submin;&sub4;)(R&sub9;&submin;&sub5;) mit R&sub9;&submin;&sub4; und R&sub9;&submin;&sub5;, die gleich oder verschieden sind, gleich
-H,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-C(R&sub9;&submin;&sub8;)(R&sub9;&submin;&sub9;)-(R&sub9;&submin;&sub1;&sub0;) mit R&sub9;&submin;&sub8; und R&sub9;&submin;&sub9;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und R&sub9;&submin;&sub1;&sub0; gleich C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindung(en) und C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung,
oder mit R&sub9;&submin;&sub4; und R&sub9;&submin;&sub5; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom gleich einem heterocyclischen Ring, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1- Piperazinyl und N-Morpholinyl, oder
-NR&sub9;&submin;&sub6;-CO-R&sub9;&submin;&sub7; mit R&sub9;&submin;&sub6; gleich -H oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl und R&sub9;&submin;&sub7; gleich -H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy;
R&sub1;&sub0; = -N=,
-CR&sub1;&sub0;&submin;&sub1;= mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub1; gleich -H, -F, -Cl, -Br, -CF&sub3;,
-NO&sub2;, -COCF&sub3;,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio,
-OH,
-O-R&sub1;&sub0;&submin;&sub2; mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, - , -CO-R&sub1;&sub0;&submin;&sub3; mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub3; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder - ,
-N(R&sub1;&sub0;&submin;&sub4;)(R&sub1;&sub0;&submin;&sub5;) mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub4; und R&sub1;&sub0;&submin;&sub5;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-C(R&sub1;&sub0;&submin;&sub8;)(R&sub1;&sub0;&submin;&sub9;)-(R&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub0;) mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub8; und R&sub1;&sub0;&submin;&sub9;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und R&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub0; gleich C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindung(en) oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinyl mit einer Dreifachbindung, -NR&sub1;&sub0;&submin;&sub6;-CO-R&sub1;&sub0;&submin;&sub7; mit R&sub1;&sub0;&submin;&sub6; gleich -H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R&sub1;&sub0;&submin;&sub7; gleich -H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;- C&sub3;-Alkoxy;
wobei gilt, daß nicht mehr als zwei der Reste von R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; für -N= stehen;
oder ein Enantiomer, pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat desselben.
2. Substituiertes Indol (I) nach Anspruch 1 mit Z&sub1; gleich (Z-I), worin n&sub1; und n&sub2; für 1 stehen.
3. Substituiertes Indol (I) nach Anspruch 1 mit Z&sub1; gleich (Z-II), worin n&sub1; und n&sub2; für 1 stehen.
4. Substituiertes Indol (I) nach Anspruch 3, worin Z&sub2;&submin;&sub1; für C&sub1;-Alkyl steht.
5. Substituiertes Indol (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; für -CO- steht.
6. Substituiertes Indol (I) nach Anspruch 1, worin R&sub6; für -N= steht.
7. Substituiertes Indol (I) nach Anspruch 1, worin R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils für -CH= stehen.
8. Substituiertes Indol (I) nach Anspruch 1, worin R&sub7; für -N(R&sub7;&submin;&sub5;)(R&sub7;&submin;&sub6;) mit R&sub7;&submin;&sub5; gleich C&sub2;-C&sub4;-Alkyl und R&sub7;&submin;&sub6; gleich -H steht.
9. Substituiertes Indol (I) nach Anspruch 1, worin einer der Reste X&sub1; oder X&sub2; aus
-N(X&sub1;&submin;&sub7;)-CO-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;) und
-N(X&sub1;&submin;&sub7;)-SO&sub2;-N(X&sub1;&submin;&sub2;)(X&sub1;&submin;&sub3;)
ausgewählt ist.
10. Substituiertes Indol (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus
1-[6-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxyindolyl-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin,
1-[5-(2-(1-Pyrrolidino)ethyl)sulfonamidoindolyl-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin,
1-[6-(2-Hydroxyethoxy)ethoxyindolyl-2-carbonyl]-4- [3-(-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin,
1-[5-(2-(1-Piperidinyl)ethyl)sulfonamidoindolyl-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin,
1-[5-(2-(1-Morpholinyl)ethyl)sulfonamidoindolyl-2- carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin,
1-[6-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxyindolyl-2- carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl]amino]piperidin,
1-[5-(3-Methylureido)-indolyl-2-carbonyl]-4-[N- methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperidin,
1-[5-(2-(4-Pyridyl)-ethansulfonamido)-indolyl-2- carbonyl]-4-[N-methyl-N-(3-(1-methylethylamino)-2- pyridinyl)amino]piperidin und
1-[5-(4-Methylpiperazin-1-ylcarbonylamino)-indolyl- 2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl)amino]piperazin.
11. Verwendung eines substituierten Indols (I) nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von AIDS.
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