DE69300255T2 - 8-Chlor-11-(1-(5-methyl-3-pyridyl)methyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)-pyridin. - Google Patents
8-Chlor-11-(1-(5-methyl-3-pyridyl)methyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)-pyridin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 8-Chlor-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H- benzo [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin, welches ein wirksamer PAF-Antagonist und ein wirksames Antihistamin ist. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu dessen Herstellung, dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und dessen Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, welche bei der Behandlung von Erkrankungen wertvoll sind, bei denen PAF und/oder Histamin eine Rolle spielen.
- WO 88/03138 offenbart bestiminte Benzo[5,6]cyclohepta[1,2- b]pyridinderivate der Formel
- worin Y für -COOR¹, -E-COOR¹ oder -E-OR² steht, wobei E Alkandiyl bedeutet, das mit -OR¹, -SR¹, -N(R¹)&sub2; oder -D substituiert sein kann, worin R¹ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet; R² für R¹, -(CH&sub2;)mOR¹ oder -(CH&sub2;)qCO&sub2;R¹ steht, wobei R¹ wie vorstehend definiert ist, in für 1, 2, 3 oder 4 steht und q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und D bestimmte aromatische Heterocyclen darstellt. Es wird jedoch im Hinblick auf Y nicht erwähnt, daß es ein Heterocyclus ist.
- WO 92/00293 offenbart neue Verbindungen mit der vorstehenden allgemeinen Formel, worin Y eine Pyridin- oder N-Oxidpyridingruppe, die gegebenenfalls mit R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; substituiert ist, darstellt.
- R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeuten jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, -C(=O)R¹¹, -SR¹¹, -S(O) R¹³, wobei e für 1 oder 2 steht, -N(R¹¹)&sub2; -NO&sub2;, -OC(=O)R¹¹, -CO&sub2;R¹¹, CN, -OCO&sub2;R¹³, NR¹¹C(=O)R¹¹, Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl, wobei die Alkylgruppe substituiert sein kann mit -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹¹ und wobei die Alkenylgruppe substituiert sein kann mit Halogen, -OR¹³ oder -CO&sub2;R¹¹; jedes R¹¹ bedeutet unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Aryl und jedes R¹³ bedeutet unabhängig Alkyl oder Aryl. Unter den von dieser Formel umfaßten Verbindungen wurden lediglich zwei von ihnen, nämlich 8-Chlor-11-[1-(4-pyridylmethyl)-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin und 8-Chlor-11-[1-(N-oxid-4-pyridylmethyl) 4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo [5,6]cyclohepta [1,2-b]pyridin, tatsächlich hergestellt.
- Berücksichtigt man, daß die PAF-antagonistische und antihistaminische Aktivität dieser Verbindungen in hohem Ausmaß von der geeigneten Auswahl der Stellung des Pyridinstickstoffs und von der Natur und der Stellung der Substituenten an dem Pyridinring, die in dem Rest Y vorhanden sind, abhängen könnte, stellten wir eine Reihe von 3-Pyridylmethylderivaten von 8-Chlor-11-(4-piperidyliden)-6,11- dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (die Ziffer neben jeder Formel entspricht dem Beispiel, in dem ihre Herstellung beschrieben wird) her und untersuchten sie:
- Uberraschenderweise fanden wir, daß die Verbindung 8-Chlor- 11-[2-[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]-6,11- dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta [1,2-b]pyridin (oder Verbindung Nr. 4) eine zweifache Aktivität als PAF-Antagonist und als Antihistamin zeigt, die der Aktivität der vorstehend erwähnten Verbindungen des Standes der Technik überlegen ist und auch der Aktivität der anderen von uns hergestellten 3-Pyridylmethylderivate überlegen ist. Somit sind sowohl die Wahl der Stellung des Pyridinstickstoffs als auch die Wahl des Substituenten des Pyridins und dessen Stellung an dem Pyridinring nicht nur nicht nahegelegt, sondern stellen darüber hinaus Faktoren dar, die für die Anwesenheit der PAF-antagonistischen und antihistaminischen Aktivität bei dieser Klasse von Verbindungen entscheidend sind.
- Daher richtet sich die vorliegende Erfindung auf die neue Verbindung 8-Chlor-11-[1[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4- piperidyliden]-6,11 dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta]1,2-b]- pyridin (4) und deren Salze und Solvate, insbesondere deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate:
- Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge an 8-Chlor-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H- benzo [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (4) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthält.
- Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von 8-Chlor- 11-[1[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]-6,11- dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (4) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Verhütung von Erkrankungen, bei denen PAF und/oder Histamin eine Rolle spielen.
- Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Hersteldung von 8-Chlor-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]- pyridin (4), das die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
- mit Trimethylsilyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, zur Erzielung einer Verbindung der Formel III
- umfaßt, die man dann mit einer Verbindung der Formel XCH&sub2;R, worin R eine 5-Methyl-3-pyridylgruppe darstellt und X für ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, steht, in Gegenwart einer Protonenfängerbase, wie Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Chloroform, reagieren läßt; oder alternativ III mit 5-Methyl-nicotinsäure oder einem äquivalenten Acylierungsmittel auf in der organischen Chemie per se bekannte Weise reagieren läßt und anschließend das entstandene Amid mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH&sub4;, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, reduziert; und gegebenenfalls die Verbindung 4 mit einer Säure umsetzt, um zu dem entsprechenden Säureadditionssalz zu gelangen.
- Die Verbindung 8-Chlor-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl] 4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2- b]pyridin (4) enthält basische Stickstoffatome und kann demzufolge Salze bilden, die ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden. Im Hinblick auf die Natur dieser Salze gibt es keine Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie, wenn sie für therapeutische Zwecke verwendet werden, pharmazeutisch annehmbar sind, was, wie im Stand der Technik ebenfalls bekannt, bedeutet, daß sie keine verminderte Aktivität (oder unannehmbar verminderte Aktivität) oder erhöhte Toxizität (oder unannehmbar erhöhte Toxizität), verglichen mit der freien Verbindung, aufweisen. Beispiele für solche Salze umfassen: Salze mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; und Salze mit einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Citronensäure; und anderen mineralischen und Carbonsäuren, die dem Fachmann gut bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indein man die Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge an gewünschter Säure in Kontakt bringt, um auf herkömmliche Weise ein Salz zu bilden. Die freie Basenform unterscheidet sich von seinen Salzformen etwas im Hinblick auf bestimmte physikalische Eigenschaften, wie die Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, jedoch sind sie für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann sowohl in nicht-solvatisierten als auch solvatisierten Formen einschließlich der hydratisierten Form vorliegen. Im allgemeinen sind die mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergl., solvatisierten Formen der nicht-solvatisierten Form für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
- Die erfindungsgemäße Verbindung, nämlich 8-Chlor-11-[1-[(5- methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro- 5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (4) ,und die anderen 3-Pyridylmethylderivate von 8-Chlor-11-(4-piperidyliden)- 6,11-dihydro-5H-benzo [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin, die wir hergestellt haben, können durch die folgende allgemeine Formel I wiedergegeben werden:
- worin R eine 3-Pyridylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, und sie können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung von Amin III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XCH&sub2;R (IV, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt) in Anwesenheit einer Protonenfängerbase, wie Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Chloroform, hergestellt werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels und während einer Reaktionsdauer von 6 bis 48 Stunden durchgeführt.
- Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Reduktion des Amidoteils einer Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten werden. Obgleich im Prinzip jedes Reduktionsmittel der Amidogruppen, das mit den Reaktionsbedingungen verträglich ist, wie BH&sub3; oder POCl&sub3;/NaBH&sub4;, verwendet werden könnte, haben wir gefunden, daß die Reaktion unter Verwendung von LiAlH&sub4; als Reduktionsmittel und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel günstig abläuft.
- Die Amide der Formel VI werden durch ein Dehydratationsverfahren zwischen Amin der Formel III und Carbonsäuren der allgemeinen Formel RCOOH (V, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) hergestellt. Dieses Dehydratationsverfahren kann durchgeführt werden, indem man irgendeine geeignete Reaktion der Amidbindungsbildung, wie die folgenden Verfahren, anwendet.
- (a) Durch Umsetzung zwischen Amin III und einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH (v) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol in einem geeigneten Lösungsmittel; als Beispiele für geeignete Lösungsmittel können Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform und N,N-Dimethylformamid genannt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60ºC während einer Zeitdauer von 6 bis 24 Stunden durchgeführt.
- (b) Durch Reaktion zwischen Amin III mit einem Säurechlorid oder -anhydrid, abgeleitet von einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH (V) in Gegenwart eines Protonenfängeramins, wie Pyridin oder Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Chloroform, oder es kann aber auch das gleiche Protonenfängeramin als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0º C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während einer Zeitdauer von 6 bis 24 Stunden durchgeführt. Die so erhaltenen Verbindungen werden durch Flashchromatographie oder Umkristallisation gereinigt
- Das Amin der Formel III wird aus Loratadin (II), welches eine bekannte Verbindung ist (siehe z.B. Schumacher et al., J.Org.Chem., 1989, 54, 2242-2244), durch Behandlung mit Trimethylsilyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, bei einer Temperatur von 55 bis 60 ºC und während einer Reaktionsdauer von 6 bis 24 h hergestellt.
- Alkylhalogenide der allgemeinen Formel XCH&sub2;R (IV) wurden entweder ausführlich in der Literatur beschrieben oder sie können unter Befolgung von Methoden,die den beschriebenen analog sind (siehe z.B. Bruneau et al., J.Med.Chem., 1991, 34, 1028-1036 und die hierin angegebenen Zitate, und Rebek et al., J.Am.Chem.Soc., 1985, 107, 7487-7493) hergestellt werden.
- Säuren der allgemeinen Formel RCOOH (V) sind entweder im Handel erhältlich oder werden ausführlich in der Literatur beschrieben oder sie können nach Methoden hergestellt werden, die den beschriebenen analog sind, wobei man von im Handel erhältlichen Produkten ausgeht.
- Die erfindungsgemäße Verbindung, nämlich 8-Chlor-11-[1-[(5- methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (4), besitzt PAF- und Histainin-antagonistische Eigenschaften. Daher ist sie bei der Behandlung von Erkrankungen wertvoll, bei denen PAF und/oder Histamin eine Rolle spielen. Die Verbindung (4), die ein wirksamer PAF-Antagonist ist, ist wertvoll als vorbeugender und therapeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, hervorgerufen durch PAF, wie Thrombose, zerebrale Apoplexie (z.B. zerebrale Hämorrhagie, zerebrale Thrombose), Myocardinfarkt, Angina pectoris, thrombotische Phlebitis, Thrombocitopenische Purpura, Nephritis (z.B. glomerulare Nephritis), diabetische Nephrose, Ischämie und Schockzustände (z.B. septischer Schock, beobachtet nach schwerer Infektion oder postoperativ intravaskuläres Agglutinationssyndrom, hervorgerufen durch Endotoxin, anaphylaktischer Schock, hämorrhagischer Schock, Myocardischämie); Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, bei denen PAF eine Rolle spielt (z.B. Magengeschwür, entzündliche Darmerkrankung); mit Allergie verknüpfte Erkrankungen und Entzündung (z.B. Asthma, Dermatitis, Urtikaria, Arthritis, Psoriasis); Pneumonie; Abstoßung aufgrund einer erhöhten PAF-Produktion nach Implantationen von Organen; und postoperative Organodysfunktion (z.B. bei Herz, Leber und Niere). Sie kann auch für die Empfängnisverhütung bei weiblichen Säugern durch Unterdrücken der Zellteilung und/oder Eieinnistung in der Gebärmutter, bei der Behandlung von Endometriosis und bei der Verhütung oder Behandlung von Hyperindothelinämie, hervorgerufen durch übermäßige Sekretion von Endothelin, verwendet werden. Da sie ein wirksames Antihistamin ist, ist die Verbindung 4 als vorbeugender und therapeutischer Wirkstoff für die Behandlung von Erkrankungen, wie Allergie (z.B. Rhinitis, Konjunktivitis, Pruritus, Urtikaria, Dermatitis), Asthma und anaphylaktischer Schock, verwendbar. Da sie ein zweifacher PAF- und Histamin-Antagonist ist, ist die Verbindung 4 besonders bei der Behandlung von komplexen Pathalogien nützlich, wie Asthma und allergische Störungen verschiedener Ätiologie, bei denen ein breiter Bereich zellularer Mediatoren, wie PAF und Histamin, eine Rolle spielen.
- Die folgenden pharmakologischen Tests erläutern eingehender die Aktivität von 8-Chlor-11-[1-(5-methyl-3-pyridyl)-me thyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (4).
- Das Blut wird durch Kardialpunktur männlicher Neuseeland- Albinokaninchen (Körpergewicht 2 bis 2,5 kg) erhalten und die Koagulation wird durch Zusatz eines Teils von 3,16% Natriumcitrat-dihydrat in 9 Teilen Blut verhindert. Das plättchenreiche Plasma (PRP) wird durch Blutzentrifugation bei 250 x g während 10 min bei 4ºC hergestellt und es wird mit plättchenarmem Plasma (PPP), das durch zusätzliches Zentrifugieren bei 3000 x g während 10 min erhalten wurde, verdünnt. Die Plättchenmenge wird auf 3 x 10&sup5;/mm³ eingestellt. Die durch PAF herbeigeführte Plättchenaggregation (C&sub1;&sub8;, hergestellt in unserem Labor) (16 nM, am Schluß) wird nach der nephelometrischen Technik von Born bestimmt (J.Physiol., 1962, 162, 67), wobei ein Chrono-log 500- Aggregometer verwendet wurde. Die Aktivitäten der Inhibitoren werden als IC&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt, d.h. als Wirkstoffkonzentration, die erforderlich ist, um die Plättchenaggregation zu 50% zu inhibieren. Die Ergebnisse finden sich in nachstehender Tabelle I.
- Männliche Sprague Dawley-Ratten (Körpergewicht 180-220 g), die mit Natriumpentobarbital (so mg/kg, i.p. 1 ml/100 g) anästhesiert sind, werden verwendet. Zur Messung des durchschnittlichen Arteriendrucks wird ein Polyethylenkatheter in die Karotidenarterie eingeführt. Der Arteriendruck wird mit Hilfe eines Transducers, der mit einem R611 Beckman- Polygraphen verbunden ist, aufgezeichnet. Die Testverbindungen werden durch die Femoralvene 3 min vor der Injektion von PAF (0,5ug/kg, i.v.) verabreicht. Tabelle I zeigt die Inhibierung der durch PAF herbeigeführten Hypotension der verschiedenen Verbindungen, ausgedrückt als ID&sub5;&sub0;-Werte, d.h. als die Menge der Verbindung, bezogen auf Tiergewicht (Dosis), die erforderlich ist, um die durch PAF herbeigeführte Hypotension um 50% zu inhibieren. Die Ergebnisse finden sich in nachstehender Tabelle I.
- Dieser Test wurde nach dem von Young et al. (Prostaglandins, 1985, 30, 545-551) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Es wurden Gruppen von 10 Swiss Mäusen mit einem Gewicht von 22 bis 26 g verwendet. 100 mcg/kg PAF-C&sub1;&sub8; und 1 nig/kg Propanolol wurden durch eine laterale Schwanzvene 1 h nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen (0,2 ml/10 g) verabreicht. Die Tiere wurden 2 h nach der PAF-Injektion untersucht. Die prozentuale Inhibierung der durch PAF herbeigeführten Mortalität wurde für sämtliche Testverbindungen im Vergleich zur Kontrollgruppe bestimmt. Die Ergebnisse werden als ID&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt, d.h. als die Menge der Verbindung, bezogen auf Tiergewicht, (Dosis), die erforderlich ist, um die durch PAF herbeigeführte Mortalität um 50% zu inhibieren. Die Ergebnisse finden sich in nachstehender Tabelle I.
- Dieser Test wurde nach der Methode von Magnus durchgeführt. Männliche Dunkin-Hartley Meerschweinchen (Körpergewicht 300-350 g), die man über Nacht fasten ließ, wurden verwendet. Die Tiere wurden betäubt, das Abdomen geöffnet und es wurden 4 cm lange Ileumsektionen heraus geschnitten. Die Sektionen wurden in eine Tyrode-Lösung enthaltende Petrischale bei 37ºC gegeben und kontinuierlich mit Carbogen gespült. Die Ileumfragmente wurden mit Tyrode-Lösung gewaschen und hiernach in ein Organbad überführt. Die Ileumkontraktion wurde unter Verwendung eines isometrischen Transducers gemessen. Die anfängliche Beladung betrug 1 g. Nach einer Stabilisierungsperiode von 20 min, bei der das Organ in bei 37ºC kontinuierlich mit Carbogen gespülte Tyrode-Lösung eingetaucht war, wurden nicht-kumulative Stimuli mit submaximalen Histamindosen (5 x 10&supmin;&sup7; M) verabreicht. Die Kontraktion in Abwesenheit oder Gegenwart (5 min Präinkubationsdauer) der Testverbindungen wurde aufgezeichnet. Die Aktivitäten der Antagonisten wurden in IC&sub5;&sub0;- Werten ausgedrückt, d.h. als die Konzentration an Wirkstoff, die erforderlich ist, um die Histamin-induzierte Kontraktion um 50% zu inhibieren. Die Ergebnisse finden sich in nachstehender Tabelle I.
- In Tabelle I beziehen sich die Ziffern in der Verbindungsspalte auf die folgenden Verbindungen:
- (A) Ziffern 1 bis 9 entsprechen den in den Beispielen der gleichen Nummer hergestellten Verbindungen, deren Formeln sich auf Seite 3 und 4 der vorliegenden Beschreibung befinden.
- (B) Verbindung 11 repräsentiert
- (C) Verbindung 12 repräsentiert
- (D) Verbindung 13 repräsentiert
- (E) Verbindung 14 repräsentiert Tabelle I Verbindungen PAF ANTAGONISMUS ANTIHISTAMINISCHE AKTIVITÄT in vitro in vivo TEST 1 Plättchen-Aggregation IC&sub5;&sub0; (uM) TEST 2 Arterieller Druck ID&sub5;&sub0; (mg/kg) iv TEST 3 Mort. ID&sub5;&sub0; (mg/kg) po TEST 4 AntiH&sub1;-Akt. Ileum IC&sub5;&sub0; (uM)
- In Tabelle I werden die pharmakologischen Daten der von und hergestellten Verbindungen 1 bis 9 mit den Ergebnissen der Verbindungen 11 bis 14, die im Stand der Technik beschrieben wurden, verglichen. Die Daten der vorstehenden Tabelle I zeigen, daß die Methylpyridine 2, 4 und 5 wirksame Antihistamine mit stärkerer Aktivität als das 4-Pyridin 11 und die Verbindungen 12 bis 14 sind, die eine an den Piperidinring gebundene Carbonylgruppe enthalten. Die Aktivität von Verbindung 4, die um das 20fache stärker ist als bei Verbindung 11 und um das 25- bis 70fache stärker als bei den Verbindungen 12 bis 14, ist bemerkenswert. Diese Ergebnisse zeigen, daß die antihistaminische Aktivität in hohem Maß von der exakten Natur und Position des Substituenten an dem Pyridin abhängt. In der Tat ist es überraschend und völlig unerwartet, daß Änderungen in der Positionierung der Methylgruppe zu solch erheblichen Änderungen der antihistaminischen Aktivität führen. So ist das 5-Methylderivat 4 ein um das etwa 100fache wirksameres Antihistamin als das entsprechende 2-Methylderivat 3 und ein um das 10fache wirksamere Antihistamin als die entsprechenden 6-Methyl- und 4-Methylderivate 2 und 5. Es ist daher gezeigt, daß die exakte Positionierung und Natur der Substituenten in Verbindung 4 optimal und nicht austauschbar ist. Es wäre einem Fachmann nicht möglich gewesen, die verbesserte Aktivität von 4 angesichts der Äktivitäten der strukturell verwandten Verbindungen des Standes der Technik vorherzusagen.
- Die PAF-antagonistische Aktivität ist auch stark von der Substitution des Pyridinrings abhängig. Im allgemeinen zeigen sowohl die Verbindungen, die wir untersucht haben, als auch die Verbindungen des Standes der Technik schlechte Aktivitäten, insbesondere bei dem PAF-induzierten Mortalitätstest, bei dem die Verbindungen oral verabreicht werden. Die einzige Ausnahme ist Verbindung 4, die überraschend eine starke Aktivität in diesem pharmakologischen Test zeigt, welche um das 10- oder höherfache allen anderen untersuchten Verbindungen überlegen ist. Daher war es mit Verbindung 4, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, möglich, in dem gleichen Molekül starke antihistaminische sowie PAFantagonistische Aktivitäten zu kombinieren, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Behandlung solcher Störungen besonders wertvoll macht, bei denen zellulare Mediatoren, wie PAF und Histamin, eine wichtige Rolle spielen, z.B. Asthma und allergische Störungen.
- Entsprechend der Aktivität von Verbindung 4 betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin Zusammensetzungen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem Exzipienten und gegebenenfalls anderen Hilfsmitteln, sofern nötig, enthalten. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in unterschiedlicher pharmazeutischer Formulierung verabreicht werden, deren exakte Natur bekanntermaßen von dem Verabreichungsweg und der Natur des zu behandelnden Krankheitsbildes abhängen wird.
- Somit umfassen feste Zusammensetzungen der Erfindung für die orale Verabreichung Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate und Kapseln. In den Tabletten ist die wirksame Komponente mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel gemischt, wie Lactose, Stärke, Mannit, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat; granulatbildenden und Zerfallsmitteln, z.B. Maisstärke, Gelatine, mikrokristalline Cellulose oder Polvvinylpyrrolidon; und Gleitmitteln, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können nach bekannten Techniken beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption im Nagen-Darin-Trakt zu verzögern und hierdurch eine über einen längeren Zeitraum anhaltende Wirkung zu ergeben- Die gastrische oder enterische Filmbeschichtung kann mit Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Acrylharzen erfolgen. Tabletten mit einer anhaltenden Wirkung können auch erhalten werden, indem man einen Exzipienten verwendet, der zu einer regressiven Osmose führt, wie die Galacturonsäurepolymeren. Formulierungen für die orale Verwendung können auch als Hartkapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, dargeboten werden, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel und Gleitmitteln oder pastenartigen Materialien, wie ethoxylierten, gesättigten Glyceriden, gemischt ist. Weichgelatinekapseln sind möglich, in denen der wirksame Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.
- Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Herstellung einer Suspension durch Zusatz von Wasser geeignet sind, liefern den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi, Xanthamgummi, Akaziengummi ,und einem oder mehreren Konservierungsmitteln, wie Methyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat. Zusätzliche Exzipienten, z.B. Süßmittel, geschmackgebende und farbverleihende Mittel, können auch vorhanden sein.
- Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise verwendete, inerte Verdünnungsmittel, wie destilliertes Wasser, Ethanol, Sorbit, Glycerin oder Propylenglykol, enthalten. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Netzmittel, Suspendiermittel, süßende, geschmackgebende, aromaverleihende und Konservierungsmittel und Puffer,umfassen.
- Andere Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen Sprayzusammensetzungen, die nach bekannten Methoden hergestellt werden können. Die Sprayzusammensetzungen enthalten ein geeignetes Treibmittel.
- Erfindungsgemäße Präparate für die Injektion zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in einem nicht- toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel. Beispiele für wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind destilliertes Wasser zur Injektion, die Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, oder Alkohole, wie Ethanol. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Netz-,Konservier-, Emulgier- und Dispergiermittel, umfassen. Sie können nach einer der bekannten Methoden sterilisiert werden oder in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können. Wenn alle Komponenten steril sind, werden die injizierbaren Präparate die Sterilität beibehalten, wenn sie in steriler Umgebung hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in Form von Supoositorien für die rektale Verabreichung des Wirkstoffs oder in Form von Cremes, Salben, Gelen, Lösungen oder Suspensionen für die topische Verwendung und Pessaren für die vaginale Verabreichung verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen umfassen Cremes, Lotionen, Aerosole und/oder Emulsionen und können in einem üblichen transdermalen Patch des Matrixoder Reservoir-Typs eingeschlossen sein.
- Die Dosierung und die Häufigkeit der Dosis können von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten sowie von dem Verabreichungsweg abhängen, jedoch kann im allgemeinen die erfindungsgemäße Verbindung oral in einer Tagesdosis von 1 bis 500 mg beim Erwachsenen, vorzugsweise einer Dosis von 5 bis 100 mg, verabreicht werden, die entweder als Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden kann. Eine bevorzugte Dosierung für menschliche Patienten beträgt 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
- Im folgenden werden einige repräsentative Präparate für Tabletten, Kapseln, Sirupe, Aerosole und injizierbare Präparate angegeben. Sie können nach Standardverfahren hergestellt werden und sind bei Behandlungen von Erkrankungen nützlich, bei denen PAF und/oder Histamin eine Rolle spielen.
- Verbindung 4 100 mg
- dibasisches Calciumphosphat 125 mg
- Natriumstärkeglykolat 10 mg
- Talk 12,5 mg
- Magnesiumstearat 2,5 mg
- 250,0 mg
- Verbindung 4 100 mg
- Lactose 197 mg
- Magnesiumstearat 3 mg
- 300 mg
- Verbindung 4 0,4 g
- Rohrzucker 45 g
- geschmackgebendes Mittel 0,2 g
- süßendes Mittel 0,1 g
- Wasser auf 100 ml
- Verbindung 4 4 g
- geschmackgebendes Mittel 0,2 g
- Propylenglykol auf 100 ml
- geeigneter Treibstoff auf 1 Einheit
- Verbindung 4 100 mg
- Benzylalkohol 0,05 ml
- Propylenglykol 1 ml
- Wasser auf 5 ml.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
- Zu einer Lösung von 9,1 g (0,238 Mol) Loratadin in 120 ml trockenem Chloroform gab man 7,5 ml Trimethylsilyljodid. Hiernach wurde die Mischung über Nacht auf 55-60ºC unter Argonatmosphäre erhitzt. 30 ml 0,5N HCl wurden zugegeben, und die Mischung wurde einige Zeit weitergerührt. Nach Basischmachen mit NaOH wurde die resultierende Lösung mit Chloroförm (2 bis 3 Mal) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 12,89 g Rückstand zu ergeben, der durch Kristallisation in Acetonitril gereinigt wurde. 5,69 g des gewünschten Produkts wurden erhalten (Ausbeute 77%).
- Fp. 154-155ºC
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,39 (d,J=3,5Hz,1H,ar), 7,43 (d,J=7,6Hz,1H,ar), 7,13 (m,4H,ar), 3,5-2,2 (m,12H), 1,86 (s,1H,NH).
- Zu einer Lösung von 0,4 g (1,3 mMol) des in Herstellung 1 erhaltenen Produkts in 5 ml wasserfreiem CHCl&sub3; gab man 0,2 ml (1,56 mMol) Triethylamin. Die entstandene Mischung wurde gekühlt (Eisbad), und es wurden 0,25 g (1,5 mMol) 3-(Chlormethyl)-pyridin-monohydrochlorid zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Argonatmosphäre gerührt. Nach Verdünnen mit CHCl&sub3; wurde die Lösung mit 0,1N NaOH gewaschen und die wäßrige Phase wurde erneut mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 0,73 g eines Rückstands zu ergeben, der an Silicagel chromatographiert wurde (Chloroform-Methanol-Ammoniak, 60/2/0,2). Man erhielt 0,3 g Titelverbindung des Beispiels (Ausbeute 57%).
- Fp.115,2ºC
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,5 (m,2H,ar), 8,4 (d,J= 5,2Hz,1H,ar), 7,7 (d,J=8,8Hz,1H,ar), 7,45 (dd,Ja= 8,8Hz,Jb=2,2Hz,1H,ar), 7,28 (m,1H,ar), 7,12 (m,4H), 3,46 (m,6H), 3,0-2,1 (m,8H).
- Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 6-Methyl-3-(chlormethyl)-pyridin anstelle von 3-(Chlormethyl)-pyridin, wurde die Titelverbindung dieses Beispiels als freie Base erhalten (Ausbeute 84%).
- IR (KBr)ν: 3033, 2914 2798, 1597, 1560, 1474, 1433, 1337, 1292, 1114, 989, 830, 733 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,38 (d,J=2,6Hz,2H,ar), 7,56 (dd,Ja=8,2Hz,Jb=2Hz,1H,ar), 7,41 (dd,Ja= 7,8Hz,Jb=1,5Hz, 1H,ar), 7,12 (m,5H,ar), 3,47 (s, 2H,CH&sub2;N), 3,3 (m,2H), 3,0-2,1 (m,13H).
- Unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 2Methyl-3-(chlormethyl)- pyridin anstelle von 3,-(Chlormethyl)-pyridin, wurde die Titelverbindung dieses Beispiels erhalten (Ausbeute 30%).
- Fp.81 ,4-87,2ºC
- IR (KBr)ν : 3045, 2913, 2793, 1581, 1472, 1434, 1360, 1294, 1114, 828, 785, 729 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,36 (m,2H,ar), 7,59 (dd,Ja= 7,6Hz,Jb=1,4Hz,1H,ar), 7,42 (dd,Ja=7,3Hz,Jb= 1,5Hz,1H,ar), 7,13 (m,5H,ar), 3,45 (s,2H, CH&sub2;N), 3,35 (m,2H), 3,0-2,2 (m,13H).
- Zu einer Lösung von 1,7 ml (15 mMol) 3,5-Lutidin in 100 ml CCl&sub4; gab man 2,6 g (15 mMol) NBS und rührte die Mischung am Rückfluß unter Argonatmosphäre 2 h. Hiernach ließ man die Mischung abkühlen, der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und zu dem Filtrat gab man 2,4 g (7,5 mMol) in Herstellung 1 erhaltene Verbindung und 20 mg 4-(Dimethylamino)pyridin. Die entstandene Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und es wurden 1,68 ml Triethylamin zugesetzt. Es wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 0,5N NaHCO&sub3;-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 5,7 g eines Rückstands zu ergeben, der an Silicagel chromatographiert wurde (Chloroform-Methanol-Ammoniak, 60/2/0,2). Man erhielt 1,3 g Titelverbindung des Beispiels in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute 40%).
- Fp. 58-61ºC
- IR (KBr) ν: 3419, 3014, 1635, 1576, 1472 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,39 (m,3H,ar), 7,48 (m,1H,
- ar), 7,37 (m,1H,ar), 7,12 (m,4H,ar), 3,45 (s,2H, CH&sub2;N), 3,36 (m,2H), 3,1-2,1 (m,13H)
- ¹³C-NMR (20,15 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 157,20 (c), 148,93 (CH), 147,46 (CH), 146,48 (CH), 139,50 (C), 138,56 (C), 137,06 (CH), 133,3 (C), 132,54 (C), 130,57 (CH), 128,80 (CH), 125,85 (CH), 121,92 (CH), 59,84 (CH&sub2;), 54,63 (CH&sub2;), 31,70 (CH&sub2;), 31,32 (CH&sub2;), 30,80 (CH&sub2;), 30,56 (CH&sub2;), 18,14 (CH&sub3;).
- Unter Befolgung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 3-(Brommethyl)-4-methylpyridin anstelle von 3-(Brommethyl)-5-methylpyridin, erhielt man die Titelverbindung dieses Beispiels (Ausbeute 14%).
- Fp.95,5-100,8ºC
- IR (KBr)ν : 2914, 1630, 1587, 1472, 1432, 1113, 990, 828, 751 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,36 (m,3H,ar), 7,5-7,0 (m, 6H,ar), 3,45 (s,2H,CH&sub2;N), 3,27 (m,2H), 3,01-2,1 (m,13H) .
- Unter Befolgung das in Beispiol 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 2 -Chlor-3-(chlormethyl)-pyridin anstelle von 3-(Chlormethyl)-pyridin, erhielt man die Titelverbindung dieses Beispiels (Ausbeute 38%).
- Fp. 56,6-60,2ºC
- IR (KBr)ν: 3038, 2893, 2790,1574, 1555, 1432, 1405, 1337, 1112 1063, 989, 828, 788 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,40 (dd,Ja=5,3 Hz, Jb=2Hz, 1H,ar), 8,29 (dd, Ja=5,3 Hz,Jb=2 Hz, 1H,ar), 7,92 (dd,Ja=8 Hz, Jb=2Hz,1H,ar), 7,46 (dd,Ja=8 Hz,Jb= 2Hz,1H,ar), 7,13 (m,5H,ar), 3,60 (s,2H,CH&sub2;N), 3,4 (m,2H), 3,1-2,2 (m,10H).
- Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 6-Chlor-3-(chlormethyl)-pyridin anstelle von 3-(Chlormethyl)-pyridin, erhielt man die Titelverbindung dieses Beispiels (Ausbeute 15%).
- Fp.76,2-81 ,7ºC
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,38 (dd,Ja=4,8 Hz,Jb=1,7 Hz, 1H,ar), 8,28 (d,J=2,3 Hz,1H,ar), 7,66 (dd,Ja= 7,2 Hz, Jb=2,4 Hz,1H,ar), 7,46 (dd,Ja=7,2 Hz, Jb= 1,4 Hz, 1H,ar), 7,12 (m,5H,ar), 3,47 (s,2H,CH&sub2;N), 3,33 (m,2H), 3,0-2,1 (m,10H).
- Zu einer Mischung von 1,2 g (3,86 mMol) des in Herstellung 1 erhaltenen Produkts, 0,8 g (4 mMol) 5-Bromnicotinsäure und 0,54 g (4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, gab man 0,82 g (4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührte die entstandene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit Ethylacetat gerührt und der gebildete, weiße Feststoff abfiltriert. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 2,3 g Rohprodukt zu ergeben, das an Silicagel chromatographiert wurde (Chloroform-Methanol, 5%). Man erhielt 1,75 g gewünschtes Produkt (Ausbeute 92%).
- Fp.87,5-96,4ºC
- IR (KBr) ν: 3035, 2990, 2919, 1631, 1433, 1417, 1276, 1242, 991, 752 cm
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,60 (d,J=2 Hz,1H,ar), 8,57 (d,J=1,6 Hz,1H,ar), 8,40 (m,1H,ar), 7,90 (m,1H,ar), 7,48 (d,J=7,7 Hz,1H,ar), 7,14 (m,4H,ar), 3,36 (m, 4H), 3,0-2,3 (m,8H).
- Zu einer Lösung von 0,12 g (3,2 mMol) LiAlH&sub4;in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, abgekühlt mit einem Eisbad, gab man tropfenweise 0,84 g (1,7 mMol) des in Beispiel 8a erhaltenen Produkts. Die resultierende Mischung wurde über Nacht unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt und dann eine weitere Nacht im Kühlschrank. Sie wurde in ein Eisbad gegeben, und es wurden 0,17 ml Wasser und 0,35 ml Tetrahydrofuran zugesetzt; anschließend wurde mit 0,17 ml 15%iger NaOH-Lösung und 0,46 ml Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und nach Waschen mit Tetrahydrofuran wurde das Lösungsmittel entfernt. Es wurde etwas Chloroform zugegeben, die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der an Silicagel chromatographiert wurde (Chloroform-Methanol, 3%), Man erhielt 0,22 g Titelverbindung dieses Beispiels (Ausbeute 27%).
- Fp. 55,0-62,2ºC
- IR (KBr)ν: 3032, 2934, 2792, 1577, 1473, 1432, 1416, 1360, 1114, 1021, 828, 753 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3; )δ(TMS): 8,55 (d,J=1,5 Hz,1H,ar), 8,39 (m,2H,ar), 7,86 (s,1H,ar), 7,42 (d,J=7,5 Hz,1H,ar), 7,12 (m,4H,ar), 3,49 (m,2H,CH&sub2;N), 3,36 (m,2H), 3,0-2,1 (m,10H).
- Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 3-(Chlormethyl)-6-methoxypyridin anstelle von 3-(Chlormethyl)-pyridin, erhielt man die Titelverbindung dieses Beispiels (Ausbeute 21%).
- Fp. 60,2-64,1ºC
- IR (KBr) ν: 2934, 2893, 1603, 1487, 1432, 1285, 1268, 1115, 1025, 830 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 8,38 (dd,Ja=4 Hz,Jb=1,6 Hz, 1H,ar), 8,02 (d,J=2,1 Hz,1H,ar), 7,57 (dd,Ja= 8,5 Hz,Jb=2,4Hz, 1H,ar), 7,42 (dd,Ja=8 Hz,Jb= 1,5 Hz,1H,ar), 7,12 (m,4H,ar), 6,69 (d,J=8,5 Hz, 1H,ar), 3,92 (s,3H,OCH&sub3;), 3,43 (s,2H,CH&sub2;N), 3,33 (m,2H), 3,0-2,1 (m,1OH).
- Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 1,13 g in Beispiel 4 erhaltener Verbindung in Ethylacetat gab man eine mit Salzsäuregas gesättigte Diethyletherlösung, um die Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 80%).
- Fp. 213-217ºC (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;.3HCl).
- Zu einer Lösung von 3 g (7,2 mMol) in Beispiel 4 erhaltenem Produkt in 15 ml AcOEt gab man eine Lösung von 2,5 g (21,6 mMol) Fumarsäure, gelöst in 17 ml MeOH. Nach 12stündiger Abkühlung in einem Gefrierschrank wurde der gebildete Feststoff filtriert (4,12 g, 81%)
- Fp.168-169ºC (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;.2,5(CHCOOH)&sub2;)
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ (TMS): 8,36 (m,3H,ar), 7,79 (m,1H, ar), 7,58 (m,1H,ar), 7,12 (m,4H,ar), 6,80 (s,5H, CH=CH), 4,81 (s,5H,H&spplus;), 4,08 (s,2H,CH&sub2;N), 3,6-2,4 (m,12H), 2,38 (s,3H).
- Zu einer Lösung von 0,7 g (1,7 mMol) in Beispiel 4 erhaltenein Produkt in 3 ml AcOEt gab man eine Lösung von 0,31 g (3,4 mMol) Oxalsäure, gelöst in 2 ml AcOEt. Nach 12stündigem Abkühlen in einem Gefrierschrank wurde der gebildete Feststoff filtriert (0,9 g, 90%).
- Fp. 140-146ºC (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;CIN&sub3;.2(COOH)&sub2;).
- 8-Chlor-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]- 6,11-dihydro-5H-benzo [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin, Hemitricitrat
- Zu einer Lösung von 0,7 g (1,7 mMol) in Beisplel 4 erhaltenem Produkt in 3 ml AcOEt gab man eine Lösung von 0,52 g (2,5 mMol) Citronensäure-monohydrat, gelöst in 4 ml MeOH. Nach 12stündigem Abkühlen in einem Gefrierschrank wurde der gebildete Feststoff filtriert (0,24 g, 20%).
- Pp. 83-91ºC (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;.1,5C&sub6;H&sub8;O&sub7;).
Claims (5)
1. 8-Chlor-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-
piperidyliden]-6,11 dihydro-5H-benzo [5,6]cyclohepta[1,2-b]-
pyridin und dessen Salze und Solvate.
2. Verfahren zur Herstellung von 8-Chlor-11-[1-[(5-
methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-
benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (4), umfassend die
Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit Trimethylsilyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Chloroform, unter Erzielung einer Verbindung der
Formel III
die man dann mit einer Verbindung der Formel XCH&sub2;R, worin
R für eine 5-Methyl-3-pyridylgruppe steht und X ein
Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeutet, in Anwesenheit
einer Protonenfängerbase, wie Triethylamin oder Pyridin, in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff,
Methylenchlorid oder Chloroform, reagieren läßt; oder
alternativ III reagieren läßt mit 5-Methylnicotinsäure oder
einem äquivalenten Acylierungsreagens auf in der organischen
Chemie per se bekannte Weise und die anschließende
Reduktion des entstandenen Amids mit einem Reduktionsmittel, wie
LiAlH&sub4;, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran; und gegebenenfalls die Umsetzung von Verbindung 4
mit einer Säure unter Erzielung ihres entsprechenden,
Säureadditionssalzes.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame
Menge an
8-Chlor-11-[1[(5-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo [5,6]cyclohepta[1,2-b]-
pyridin oder eines pharinazeutisch annehmbaren Salzes oder
Solvatshiervon in Kombination mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Exzipienten enthält.
4. Verwendung von 8-Chlor-11-[1-(5-methyl-3-pyridyl)-
methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6 ]cyclo-
hepta[1,2-b]pyridin oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes oder Solvats hiervon für die Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und/oder Verhütung von
Erkrankungen, bei denen PAF und/oder Histamin eine Rolle spielen.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung eines
Arzneimittels für die Behandlung und/oder Verhütung von
Asthma und allergischen Störungen.
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US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
FI941826A (fi) * | 1993-04-21 | 1994-10-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Menetelmät ja koostumukset elimen hypofunktion ennaltaehkäisemiseksi ja/tai terapeuttiseksi hoitamiseksi |
US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
ES2087818B1 (es) * | 1993-11-24 | 1997-03-16 | Uriach & Cia Sa J | 8-cloro-11-(1-((5-metil-3-piridil)metil)-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5h-benzo-(5,6)cicloheptal(1,2-b)piridina, fumarato. |
JP3779349B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2006-05-24 | 興和株式会社 | ピペリジン誘導体 |
US5977117A (en) | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5958905A (en) * | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US5804585A (en) | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
ES2120899B1 (es) * | 1996-10-07 | 1999-06-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la preparacion de la 8-cloro-6, 11-dihidro-11-(1-(5-metil-3-piridinil)metil)-4-piperidinilideno)-5h-benzo(5,6) ciclohepta (1,2-b)piridina. |
US5783705A (en) * | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
ES2241133T3 (es) | 1997-04-28 | 2005-10-16 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina. |
JP2001519428A (ja) * | 1997-10-10 | 2001-10-23 | シェーリング コーポレイション | エチル4−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イリデン)−1−ピペリデンカルボキシレート多形物 |
WO2001045668A2 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine |
SK287105B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
AU2001284320A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of n-(5-methylnicotinoyl)-4-hydroxypiperidine, a key intermediate of rupatadine |
WO2004080461A2 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine |
JP3881640B2 (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-14 | 塩野義製薬株式会社 | ロラタジンを含むドライシロップ剤 |
US20090197907A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-08-06 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline form of rupatadine free base |
WO2006114676A2 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of rupatadine |
US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
CN101497606B (zh) * | 2008-01-29 | 2014-04-02 | 东莞达信生物技术有限公司 | 卢帕他定或其盐的制备方法 |
BR112012028919B1 (pt) * | 2010-06-30 | 2021-11-09 | J. Uriach Y Compañia S.A. | Sal da rupatadina como um agente anti-histamínico |
PT2402012E (pt) | 2010-06-30 | 2013-02-25 | Uriach Y Compania S A J | Formulações líquidas de fumarato de rupatadina |
CN103619839B (zh) * | 2011-06-28 | 2016-06-01 | 福建省闽东力捷迅药业有限公司 | 抗-变态反应的苯并环庚并噻吩衍生物 |
CN102653535A (zh) * | 2011-12-09 | 2012-09-05 | 东莞达信生物技术有限公司 | 卢帕他定游离碱及其制取方法 |
ES2572533T3 (es) | 2013-07-09 | 2016-06-01 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Un proceso mejorado para la preparación de fumarato de rupatadina |
US10463656B2 (en) | 2017-01-05 | 2019-11-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for prevention of feedlot bovine respiratory disease |
TWI825013B (zh) | 2017-04-19 | 2023-12-11 | 日商帝國製藥股份有限公司 | 含有盧帕他定(rupatadine)之貼附劑 |
CN109096251B (zh) * | 2018-09-26 | 2020-11-03 | 合肥医工医药股份有限公司 | 具有组胺受体双重拮抗活性的化合物及用途 |
CN109734702B (zh) * | 2019-03-01 | 2020-07-03 | 南京工业大学 | 一种采用微通道反应装置制备富马酸卢帕他定的方法 |
WO2021086133A1 (ko) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | (주)제이디바이오사이언스 | 삼환식 화합물 및 이의 약학적 용도 |
JP2023549381A (ja) | 2020-11-18 | 2023-11-24 | バイオファーマ・シナジーズ,エス.エル. | 抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
AU570306B2 (en) * | 1984-02-15 | 1988-03-10 | Schering Corporation | 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts. |
US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
WO1989010363A1 (en) * | 1988-04-28 | 1989-11-02 | Schering Corporation | Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents |
CA2004211A1 (en) * | 1988-11-30 | 1990-05-31 | Masataka Syoji | Piperidine derivatives and hyportensives containing the same |
IL98572A (en) * | 1990-06-22 | 1995-07-31 | Schering Corp | Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use. |
GB9102997D0 (en) * | 1991-02-13 | 1991-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5360907A (en) * | 1993-06-14 | 1994-11-01 | G.D. Searle & Co. | Pyrrolo[3,2-B]pyridinylalkyl benzamide derivatives |
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