DE60115937T2 - Piperidinverbindungen zur verwendung als antiallergika - Google Patents

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Neng-Yang Shih
C. Pauline TING
Y. Michael BERLIN
B. Stuart ROSENBLUM
D. Kevin MC CORMICK
C. Wing TOM
W. Christopher BOYCE
Pietro Mangiaracina
wa Mwangi MUTAHI
J. John PIWINSKI
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Description

  • Verweis auf verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht den Vorteil der vorläufigen US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 60/240901, eingereicht am 17. Oktober 2000.
  • Hintergrund der Erfindung
  • WO-A-95/14007, veröffentlicht am 26. Mai 1995, offenbart H3-Rezeptor-Antagonisten vom Imidazoltyp.
  • WO-A-99/24405, veröffentlicht am 20. Mai 1999, offenbart H3-Rezeptorliganden vom Imidazoltyp.
  • US-A-S 869 479, ausgegeben am 9. Februar 1999, offenbart Zusammensetzungen zur Behandlung von Symptomen der allergischen Rhinitis unter Verwendung einer Kombination von mindestens einem Histamin-H1-Rezeptorantagonisten und mindestens einem Histamin-H3-Rezeptorantagonisten.
  • In Anbetracht des Interesses in der Technik an Verbindungen, die H3-Rezeptoren beeinflussen, wären neue Verbindungen, die Antagonisten von H3-Rezeptoren sind, ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik. Diese Erfindung liefert einen derartigen Beitrag.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue Verbindungen mit der Struktur I
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin (1) R1 ausgewählt ist aus:
    • (a) Aryl;
    • (b) Heteroaryl;
    • (c) Heterocycloalkyl;
    • (d) Alkyl;
    • (e) Cycloalkyl oder
    • (f) Alkylaryl;
    worin die R1-Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Halogen (z. B. Br, F oder Cl, vorzugsweise F oder Cl);
    • (2) Hydroxyl (d. h. -OH);
    • (3) niederem Alkoxy (z. B. C1- bis C6-Alkoxy, vorzugsweise C1- bis C4-Alkoxy, am meisten bevorzugt C1- bis C2-Alkoxy, insbesondere Methoxy);
    • (4) -CF3;
    • (5) CF3O-;
    • (6) -NR4R5;
    • (7) Phenyl;
    • (8) -NO2;
    • (9) -CO2R4;
    • (10) -CON(R4)2, worin jedes R4 gleich oder verschieden ist;
    • (11) -S(O)mN(R20)2, wobei jedes R20 gleich oder verschieden ist, H oder Alkylgruppe, vorzugsweise C1- bis C4-Alkyl, am meisten bevorzugt C1- bis C2-Alkyl und insbesondere Methyl ist;
    • (12) -CN oder
    • (13) Alkyl;
    • (2) X ausgewählt aus =C(NOR3)
      Figure 00030001
    • (3) M1 Kohlenstoff ist;
    • (4) M2 N ist;
    • (5) M3 C oder N ist;
    • (6) M4 N ist;
    • (7) Y ausgewählt ist aus -CH2-, =C(O), =C(NOR20) (worin R20 wie oben definiert ist), oder =C(S);
    • (8) Z eine C1- bis C6-Alkylgruppe ist;
    • (9) R2 ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroarylring ist, wobei der sechsgliedrige Heteroarylring 1 oder 2 Stickstoffatome enthält und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind und wobei der fünfgliedrige Heteroarylring 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, und wobei die fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylringe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, niederem Alkyl, niederem Al koxy, -CF3, CF3O-, -NR4R5, Phenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, worin jedes R4 gleich oder verschieden ist, -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5)2 oder -CN;
    • (10) R3 ausgewählt ist aus: (a) Wasserstoff; (b) C1- bis C6-Alkyl; (c) Aryl; (d) Heteroaryl; (e) Heterocycloalkyl (f) Arylalkyl (z. B. Aryl(C1- bis C4)-Alkyl, z. B. -(CH2)w-Aryl, wobei w 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 und am meisten bevorzugt 1 ist, wie beispielsweise -CH2-Phenyl oder -CH2-substituiertes Phenyl); (g) -(CH2)e-C(O)N(R4)2, worin jedes R4 gleich oder verschieden ist; (h) -(CH2)e-C(O)OR4; (i) -(CH2)e-C(O)R30, wobei R30 eine Heterocycloalkylgruppe ist, wie beispielsweise Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Pyrrolidinyl, einschließlich
      Figure 00040001
      (j) -CF3 oder (k) -CH2CF3; worin das Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl und der Arylteil des Arylalkyls gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten (vorzugsweise 1) substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen (z. B. F oder Cl), -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -N(R45)2, -CO2R45 oder -C(O)N(R45)2, wobei jedes R45 unabhängig ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkylaryl oder Alkylaryl, wobei die Aryl einheit mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus -CF3, -OH, Halogen, Alkyl, -NO2 oder CN;
    • (11) R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl, Aryl, Alkylaryl, wobei die Aryl- und Alkylarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(O)N(R45)2 oder -CN; wobei R45 wie oben definiert ist;
    • (12) R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl, -C(O) R4, -C(O)2R4 oder -C(O)N(R4)2, worin jedes R4 unabhängig ausgewählt ist und R4 wie oben definiert ist;
    • (13) oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen Heterocycloalkylring (z. B. Morpholin) bilden;
    • (14) R6 ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen, Hydroxyl, niederem Alkoxy, -CF3, CF3O-, -NR4R5, Phenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, worin jedes R4 gleich oder verschieden ist, oder -CN;
    • (15) R12 ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyl, Alkoxy oder Fluor;
    • (16) R13 ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyl, Alkoxy oder Fluor;
    • (17) a (Index für R12) 0 bis 2 ist;
    • (18) b (Index für R13) 0 bis 2 ist;
    • (19) c (Index für R6) 0 bis 2 ist;
    • (20) e 0 bis 5 ist;
    • (21) m 1 oder 2 ist;
    • (22) n 1, 2 oder 3 ist, und
    • (23) p 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn M3 und M4 beide Stickstoff sind, p 2 oder 3 ist (d. h. p ist nicht 1, wenn M3 und M2 beide Stickstoff sind).
  • Diese Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Diese Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege (z. B. der oberen Luftwege), Schwellung (z. B. Schwellung der Nase), Hypotension, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Erkrankungen des Gastrointestinal- (GI)-Trakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des GI-Trakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen (z. B. Hypersomnie, Somnolenz und Narkolepsie), Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeitswahrnehmungsdefizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD), Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems (z. B. Agitiertheit und Depression) und andere Störungen des ZNS (wie Morbus Alzheimer, Schizophrenie und Migräne), wobei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einem Säuger, wie einem Menschen), eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Diese Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von Allergie, wobei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einen Säuger, wie einem Menschen) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Diese Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege (z. B. der oberen Luftwege), wobei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einen Säuger, wie einem Menschen) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Diese Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von Schwellung (z. B. Schwellung der Nase), wobei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einen Säuger, wie einem Menschen) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Diese Erfindung liefert ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I und eine wirksame Menge eines H1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Diese Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege (z. B. der oberen Luftwege) und Schwellung (z. B. Schwellung der Nase), bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einen Säuger, wie einem Menschen) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird.
  • Diese Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von Allergie, wobei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einen Säuger, wie einem Menschen) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird.
  • Diese Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege (z. B. der oberen Luftwege), bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einen Säuger, wie einem Menschen), eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird.
  • Diese Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von Schwellung (z. B. Schwellung der Nase), bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einen Säuger, wie einem Menschen), eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Begriffe haben hier die folgenden Bedeutungen, wenn nicht anders angegeben:
    Alkyl – (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy und Alkylaryl) – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome;
    Alkylaryl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die an eine Arylgruppe wie nachfolgend definiert gebunden ist, wobei die Arylgruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist;
    Aryl (einschließlich des Arylanteils von Alkylaryl) steht für eine carbocyclische Gruppe mit mindestens einem aromatischen Ring (Aryl ist z. B. ein Phenylring), welche 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind;
    Arylalkyl – steht für eine Arylgruppe wie oben definiert, die an eine Alkylgruppe wie nachfolgend definiert gebunden ist, wobei die Alkylgruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist;
    Cycloalkyl – steht für gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    Halo (Halogen) – steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    Heteroaryl – steht für cyclische Gruppen mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Zahl delokalisierter n-Elektronen hat, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten; Beispiele schließen Isothiazolyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl (Furyl), Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl (z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyridyl-N-oxid (z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid), Triazinyl, Pteridinyl, Indolyl (Benzopyrrolyl), Pyridopyrazinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Chinoxolinyl, Naphthyridinyl ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, wobei das Pyridyl-N-oxid wiedergegeben werden kann als:
    Figure 00090001
  • Heterocycloalkyl – steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR40- unterbrochen wird, wobei R40 für C1- bis C6-Alkyl, Arylalkyl, -C(O)R4, -C(O)OR4 oder -C(O)N(R45)2 steht (wobei R45 wie oben definiert ist und jedes R45 unabhängig ausgewählt ist); Beispiele schließen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Piperizinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,3,5-Trithianyl, Pentamethylensulfid, Perhydro isochinolinyl, Decahydrochinolinyl, Trimethylenoxid, Azetidinyl, 1-Azacycloheptanyl, 1,3-Dithianyl, 1,3,5-Trioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,4-Thioxanyl und 1,3,5-Hexahydrotriazinyl, Thiazolidinyl, Tetrahydropyranyl ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt;
    niederes Alkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    niederes Alkoxy – steht für eine Alkoxygruppe, deren Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    Figure 00100001
    wobei (1) für eine Mischung von Oximisomeren steht; (2) für ein geometrisches Isomer des Oxims steht, wobei die -OR3 Gruppe sich auf derselben Seite der Doppelbindung wie die Gruppe zur Linken des Kohlenstoffatoms befindet; (3) für ein geometrisches Isomer des Oxims steht, wobei die -OR3 Gruppe sich auf derselben Seite der Doppelbindung wie die Gruppe zur Rechten des Kohlenstoffatoms befindet; und (1) auch wiedergegeben werden kann als:
    Figure 00100002
    =C(NNR4R5) steht für
    Figure 00110001
    und steht für eine Mischung der Isomere
    Figure 00110002
    -(N)C(NR4R5)2 steht für
    Figure 00110003
    steht für ein Stickstoffatom, das sich an einer der 4 nicht-kondensierten Positionen des Rings befindet, d. h. den nachfolgend angegebenen Positionen 1, 2, 3 oder 4:
    Figure 00110004
    • AcOH – steht für Essigsäure;
    • t-BOC – steht für Butyloxycarbonyl;
    • Ci/mmol – steht für Curie/mmol (ein Maß für die spezifische Aktivität);
    • m-CPBA – steht für meta-Chlorperbenzoesäure;
    • CSA – steht für Kamphersulfonsäure;
    • CBZ – steht für Carbonylbenzyloxy (-C(O)OCH2C6H5);
    • DBU – steht für 1,8-Diazabicydo[5.4.0]undec-7-en;
    • DBN – steht für 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en;
    • DCC – steht für Dicyclohexylcarbodiimid;
    • Dibal-H – steht für Diisobutylaluminumhydrid;
    • DIPEA – steht für N,N-Diisopropylethylamin;
    • DMAP – steht für 4-(Dimethylamino)pyridin;
    • DEC – steht für 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid;
    • DMF – steht für N,N-Dimethylformamid;
    • EDCI – steht für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid;
    • EtOAc – steht für Ethylacetat;
    • EtOH – steht für Ethanol;
    • FMOC – steht für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl;
    • HOBT – steht für 1-Hydroxybenzotriazol;
    • HPLC – steht für Hochleistungs-Flüssigchromatographie;
    • HRMS – steht für hochauflösende Massenspektroskopie;
    • Ki – steht für Inhibierungskonstante für Substrat/Rezeptor-Komplex;
    • LAH – Lithiumaluminumhydrid;
    • LDA – steht für Lithiumdiisopropylamid;
    • LRMS – steht für niedrigauflösende Massenspektroskopie;
    • MeOH – steht für Methanol;
    • NaBH(OAc)3 – steht für Natriumtriacetoxyborhydrid;
    • NaBH4 – steht für Natriumborhydrid;
    • NaBH4CN – steht für Natriumcyanoborhydrid;
    • NaHMDS – steht für Natriumhexamethyldisilylazid;
    • nM – steht für nanomolar;
    • pA2 – steht für -logEC50, wie in J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Band 294, 329-335 definiert;
    • PCC – steht für Pyridiniumchlorchromat;
    • PyBOP – steht für Benzotriazol-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat;
    • TEMPO – steht für das freie 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy-Radikal;
    • TFA – steht für Trifluoressigsäure;
    • TMAD – steht für N,N,N',N'-Tetramethylazodicarboxamid;
    • TMEDA – steht für Tetramethylethylendiamin;
    • Tr – steht für Triphenylmethyl;
    • Tris – steht für Tris(hydroxymethyl)aminomethan und p-TsOH – steht für p-Toluolsulfonsäure.
    • "Obere Luftwege" bedeutet hier üblicherweise das obere Atemsystem – d. h. Nase, Rachen und dazugehörige Strukturen.
    • "Wirksame Menge" bedeutet hier allgemein auch eine therapeutisch wirksame Menge.
  • In die Ringe gezeichnete Linien zeigen, dass die angegebene Bindung an irgendeines der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen isomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und geometrische Formen). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Enolformen sind auch eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Liganden für den Histamin-H3-Rezeptor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Antagonisten des H3-Rezeptors oder als H3-Antagonisten bezeichnet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihren jeweiligen Salzformen, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Salze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Die Verbindungen der Formel I können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen, z. B. Hemihydrat, vorliegen. Die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen sind im Allgemeinen für erfindungsgemäße Zwecke zu den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem H1-Rezeptorantagonisten kombiniert werden (d. h. die erfin dungsgemäßen Verbindungen können in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem H1-Rezeptorantagonisten kombiniert werden, oder die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit H1-Rezeptorantagonist verabreicht werden).
  • Von zahlreichen chemischen Substanzen ist bekannt, dass sie Histamin-H1-Rezeptorantagonistaktivität haben. Viele brauchbare Verbindungen können als Ethanolamine, Ethylendiamine, Alkylamine, Phenothiazine oder Piperidine klassifiziert werden. Repräsentative H1-Rezeptorantagonisten schließen ohne Einschränkung ein: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin (auch als SCH-34117 bekannt), Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin und Triprolidin. Andere Verbindungen können nach bekannten Verfahren leicht bewertet werden, um die Aktivität an H1-Rezeptoren zu bestimmen, einschließlich spezifischer Blockade der kontraktilen Reaktion des isolierten Meerschweinchen-Ileums auf Histamin. Siehe beispielsweise WO-A-06394, veröffentlicht am 19. Februar 1998.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren, bei denen eine Verbindung der Formel I mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten kombiniert wird, ist der H1-Rezeptorantagonist ausgewählt aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mi anserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren, bei denen eine Verbindung der Formel I mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten kombiniert wird, ist der H1-Rezeptorantagonist auch ausgewählt aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Carebastin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Ebastin, Fexofenadin, Loratadin, Levocabastin, Mizolastin, Norastemizol oder Terfenadin.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren, bei denen eine Verbindung der Formel I mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten kombiniert wird, ist der H1-Rezeptorantagonist auch ausgewählt aus: Azatadin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Carebastin, Descarboethoxyloratadin (auch als SCH-34117 bekannt), Diphenhydramin, Ebastin, Fexofenadin, Loratadin oder Norastemizol.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren, bei denen eine Verbindung der Formel I mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten kombiniert wird, ist der H1-Rezeptorantagonist ebenfalls Loratidin.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren, bei denen eine Verbindung der Formel I mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten kombiniert wird, ist der H1-Rezeptorantago-nist ebenfalls Descarboethoxyloratadin.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren, bei denen eine Verbindung der Formel I mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten kombiniert wird, ist der H1-Rezeptorantagonist ebenfalls Fexofenadin.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren, bei denen eine Verbindung der Formel I mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten kombiniert wird, ist der H1-Rezeptorantagonist ebenfalls Cetirizin.
  • In den obigen Verfahren werden vorzugsweise allergieinduzierte Reaktionen der Luftwege behandelt.
  • In den obigen Verfahren wird ebenfalls vorzugsweise Allergie behandelt.
  • In den obigen Verfahren wird ebenfalls vorzugsweise Schwellung der Nase behandelt.
  • In den obigen Verfahren wird vorzugsweise bei Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel I (H3-Antagonist) und eines H1-Antagonisten der H1-Antagonist ausgewählt aus: Loratidin, Descarboethoxyloratidin, Fexofenadin oder Cetirizin. Am meisten bevorzugt ist der H1-Antagonist Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren, bei denen eine Kombination des erfindungsgemäßen H3-Antagonisten (Verbindung der Formel I) mit einem H1-Antagonisten verabreicht wird, können die Antagonisten simultan, konsekutiv (eine nach der anderen innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums) oder sequentiell (erst eine und danach die andere über einen Zeitraum) verabreicht werden. Wenn die Antagonisten konsekutiv oder sequentiell verabreicht werden, wird der erfindungsgemäße H3-Antagonist (die Verbindung der Formel I) allgemein zuerst verabreicht.
  • Eine Ausführungsform dieser Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 32 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 54 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 55 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 253A und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 287 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 320 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der oberen Luftwege, Schwellung, Hypotension, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypotension, Erkrankungen des GI-Trakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des GI-Trakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeitswahrnehmungsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie und Migräne, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 32 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, Schwellung, Hypotension, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypotension, Erkrankungen des GI-Trakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des GI-Trakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeitswahrnehmungsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie und Migräne, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 54 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, Schwellung, Hypotension, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypotension, Erkrankungen des GI-Trakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des GI-Trakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeitswahrnehmungsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie und Migräne, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 55 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, Schwellung, Hypotension, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypotension, Erkrankungen des GI-Trakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des GI-Trakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeitswahrnehmungsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie und Migräne, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 253A verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, Schwellung, Hypotension, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypotension, Erkrankungen des GI-Trakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des GI-Trakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeitswahrnehmungsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie und Migräne, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 287 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, Schwellung, Hypotension, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypotension, Erkrankungen des GI-Trakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des GI-Trakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeitswahrnehmungsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie und Migräne, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 320 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 32 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 54 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 55 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 253A verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 287 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 320 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Allergie oder Schwellung der Nase, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 32 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Allergie oder Schwellung der Nase, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 54 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Allergie oder Schwellung der Nase, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 55 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Allergie oder Schwellung der Nase, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 253A verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Allergie oder Schwellung der Nase, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 287 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Allergie oder Schwellung der Nase, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 320 verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 32 und eine wirksame Menge H1-Rezeptorantagonist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 54 und eine wirksame Menge H1-Rezeptorantagonist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 55 und eine wirksame Menge H1-Rezeptorantagonist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 253A und eine wirksame Menge H1-Rezeptorantagonist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 287 und eine wirksame Menge H1-Rezeptorantagonist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von Verbindung 320 und eine wirksame Menge H1-Rezeptorantagonist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 32 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 54 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 55 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird. Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 253A in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 287 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 320 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 32 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbin dung 54 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 55 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 253A in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 287 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 320 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Nobera stin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 32 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratidin, Descarboethoxyloratadin, Fexofenadin oder Cetirizin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 54 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratidin, Descarboethoxyloratidin, Fexofenadin oder Cetirizin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 55 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratidin, Descarboethoxyloratidin, Fexofenadin oder Cetirizin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 253A Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezep torantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratidin, Descarboethoxyloratidin, Fexofenadin oder Cetirizin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 287 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratidin, Descarboethoxyloratidin, Fexofenadin oder Cetirizin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 320 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratidin, Descarboethoxyloratidin, Fexofenadin oder Cetirizin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 32 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 54 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 55 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 253A in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 287 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellung, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von Verbindung 320 in Kombination mit einer wirksamen Menge eines H1-Rezeptorantagonisten verabreicht wird, der ausgewählt ist aus: Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
  • R1 ist vorzugsweise ausgewählt aus:
    (A) Aryl (am meisten bevorzugt Phenyl);
    (B) substituiertem Aryl (z. B. substituiertem Phenyl), wobei die Substituenten an dem substituierten Aryl am meisten bevorzugt ausgewählt sind aus (1) Halogen (z. B. Monohalogen oder Dihalogen), insbesondere Chlor oder Fluor, bevorzugter Monochlor, Dichlor, Monofluor oder Difluor; oder (2) Alkyl, insbesondere unverzweigtem (d. h. geradkettigem, z. B. Methyl) Alkyl, bevorzugter substituiertem Alkyl, noch bevorzugter mit Halogen substituiertem Alkyl (z. B. 1, 2 oder 3 Halogenatome, wie Cl oder F), insbesondere mit Fluoratomen substituiertem Alkyl, bevorzugter Trifluormethyl;
    (C) Heteroaryl, am meisten bevorzugt einem fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylring, insbesondere einem sechsgliedrigen Heteroarylring und bevorzugter Pyridyl; Beispiele für Heteroarylringe schließen Pyridyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl oder Pyridyl-N-oxid ein, am meisten bevorzugte Beispiele für Heteroarylringe sind:
    Figure 00300001

    (D) substituiertem Heteroaryl, am meisten bevorzugt halogen- oder alkylsubstituiertem Heteroaryl (z. B. Halogenpyridyl (z. B. Fluorpyridyl) und Alkylthiazolyl), insbesondere substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus denselben oder verschiedenen Alkylgruppen (besonders bevorzugt einer geradkettigen Alkylgruppe, z. B. Methyl), bevorzugter alkylsubstituiertem Thiazolyl und besonders bevorzugt
    Figure 00310001
    und stärker bevorzugt
    Figure 00310002
    oder (E) wenn R1 zusammen mit X genommen wird, dann die
    Figure 00310003
    wobei c am meisten bevorzugt 0 oder 1 ist, und wenn c 1 ist, dann R6 am meisten bevorzugt Halogen ist, und wenn c 1 ist, dann R6 besonders bevorzugt Fluor ist.
    X ist vorzugsweise =C(NOR3), wobei R3 vorzugsweise ausgewählt ist aus H, Alkyl oder halogensubstituiertem Alkyl (z. B. fluorsubstituiertem Alkyl, wie -CH2CF3), am meisten bevorzugt Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Methyl.
    M2 ist vorzugsweise Stickstoff.
    n ist vorzugsweise 2.
    a ist vorzugsweise 0 oder 1 und am meisten bevorzugt 0.
    b ist vorzugsweise 0 oder 1 und am meisten bevorzugt 0.
    c ist vorzugsweise 0 oder 1 und am meisten bevorzugt 0, und wenn c 1 ist, dann ist R6 am meisten bevorzugt Halogen, und wenn c 1 ist, dann ist R6 am meisten bevorzugt Fluor.
    e ist vorzugsweise 1 bis 5.
    Y ist vorzugsweise =C(O) (d. h. =C=O).
    M3 und M4 werden vorzugsweise so gewählt, dass (1) einer Kohlenstoff ist und der andere Stickstoff ist, oder (2) beide Stickstoff sind, wobei M3 am meisten bevorzugt Kohlenstoff ist.
    p ist vorzugsweise 2.
    z ist vorzugsweise C1- bis C3-Alkyl und am meisten bevorzugt -CH2- oder
    Figure 00320001

    R2 ist vorzugsweise ein sechsgliedriger Heteroarylring, am meisten bevorzugt Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl oder substituiertes Pyrimidinyl, insbesondere Pyridyl, mit -NR4R5 substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl oder mit -NR4R5 substituiertes Pyrimidinyl, bevorzugter Pyridyl, mit -NH2 substituiertes Pyridyl (d. h. R4 und R5 sind H), Pyrimidinyl oder mit -NH2 substituiertes Pyrimidinyl (d. h. R4 und R5 sind H), und besonders bevorzugt
    Figure 00320002
    und noch stärker bevorzugt
    Figure 00320003
    R3 ist vorzugsweise H oder Alkyl, am meisten bevorzugt H oder Methyl.
    R4 ist vorzugsweise H oder niederes Alkyl, am meisten bevorzugt H oder Methyl, und insbesondere H.
    R5 ist vorzugsweise H, C1- bis C6-Akyl oder -C(O)R4, am meisten bevorzugt H oder Methyl und insbesondere H.
    R12 ist vorzugsweise Alkyl, Hydroxyl oder Fluor und am meisten bevorzugt H.
    R13 ist vorzugsweise Alkyl, Hydroxyl oder Fluor und am meisten bevorzugt H.
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen schließen die Folgenden ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt: Verbindungen 23, 30, 31, 32, 33, 41, 44, 45, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 65, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 92, 99, 104, 105, 110, 111, 117, 121, 123, 127, 128, 200-241, 244-273, 275 und 278-282, 287, 296, 301-439 und 446.
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen schließen somit die Folgenden ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt: Verbindungen 23, 30, 31, 32, 33, 44, 45, 49, 50, 53, 54, 55, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99, 104, 110, 117, 128, 200, 201, 203-215, 217-241, 244-246, 246A, 247-253, 253A, 254-273, 275, 278 und 280-282, 317, 334 und 403.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus: Verbindung 23, 30, 31, 32, 33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215, 218, 219, 220, 224, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268-273, 275, 278-281, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-356 oder 358-376.
  • Am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus: Verbindung 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 57A, 225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-348, 350-356, 359-372 und 374-376.
  • Eine Ausführungsform dieser Erfindung betrifft somit Verbindung 32.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindung 54.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindung 55.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindung 253A.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindung 287.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindung 320.
  • Die Strukturen der obigen Verbindungen finden sich in den folgenden Beispielen und den folgenden Tabellen 1 bis 3.
  • Die besonders bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist die Verbindung mit der Formel:
    Figure 00340001
  • Diese Erfindung liefert auch eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00340002
  • Diese Erfindung liefert auch eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00350001
  • Verbindungen 32A und 32B können auch in den pharmazeutischen Zusammensetzungen und den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
  • Die folgenden Verfahren können zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet werden.
  • Ein Syntheseweg beinhaltet eine lineare Sequenz von Reaktionen, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten, d. h. A + B → AB + C → ABC + D → ABCD
  • Diese lineare Sequenz von Reaktionen, um erfindungsgemäße Verbindungen zu synthetisieren, wird nachfolgend illustriert. In dem illustrierten Verfahren ist R1 Aryl, Heteroaryl oder Alkyl; X ist ein Keton, Oxim oder substituiertes Oxim; M1 = M3 = Kohlenstoff; M2 = M4 = Stickstoff; Y = C=O; Z = CHR; R2 ist Heteroaryl; und n und m = 2 (n und m gleich 1 können auch nach diesem Verfahren hergestellt werden). Stufe 1 Synthese von Keton 8
    Figure 00360001
  • In den obigen Gleichungen steht PG für eine Schutzgruppe und M steht für Li oder MgX1 (wobei X1 für Cl, Br oder I steht).
  • In Gleichung 1 und 2 wird ein Grignard-Reagenz 2 mit einem Elektrophil wie Aldehyd 1 oder dem Nitril 4 in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie THF oder Ether umgesetzt. PG steht für eine Schutzgruppe. Zu geeigneten Schutzgruppen gehören beispielsweise Methyl und Benzyl. Im Fall von Nitril 4 ergibt saure Aufarbeitung direkt das Keton 8. Alkohol 3 kann mit zahlreichen Reagentien oxidiert werden, um 8 zu ergeben. Das Amid 7 kann alternativ mit einem organometallischen Reagenz umgesetzt werden, um das Keton 8 direkt zu ergeben. Zu geeigneten Schutzgruppen für diese Stufe gehören Carbamate oder Amide oder dergleichen. Beispiele für Schutzgruppen in Gleichung 3 schließen somit t-BOC, CBZ und FMOC ein. Stufe 2: Entschützen von 8
    Figure 00370001
  • Wenn die Schutzgruppe, PG, eine Methylgruppe ist, kann die Methylgruppe mit einem Reaktanden wie einem Chlorformiat entfernt werden; wenn PG ein Carbamat ist, wie eine t-BOC-Gruppe, kann sie mit verdünnter Säure entfernt werden, wie beispielsweise HCl. Stufe 3: Synthese von 11
    Figure 00370002
  • Amin 9 kann mit zahlreichen Verfahren, die in der Technik wohl bekannt sind, wie DCC oder PyBOP, an Säure 10 gekoppelt werden. Die Säure 10 kann alternativ durch Umwandlung in das Säurechlorid oder gemischte Anhydrid aktiviert und danach mit dem Amin 9 umgesetzt werden, um 11 zu ergeben. Zu geeigneten Schutzgruppen für 10 gehört beispielsweise t-BOC. Stufe 4: Synthese von Amin 12
    Figure 00370003
  • Verbindung 11, in der die Schutzgruppe t-BOC ist, kann unter sauren Bedingungen entschützt werden, wie HCl in Dioxan oder TFR in CH2Cl2, um das Amin 12 zu ergeben. Stufe 5: Synthese von Verbindung 14
    Figure 00380001
  • In 13 steht R30 für eine Alkylgruppe. E ist eine Abgangsgruppe, Halogen, oder E ist eine Carbonylgruppe.
  • Verbindung 14 kann hergestellt werden, indem Amin 12 mit 13 umgesetzt wird. Wenn E für eine Carbonylgruppe (C=O) steht, werden 12 und 13 in einem Lösungsmittel wie CH2Cl2 in Gegenwart von Molekularsieben kombiniert. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist (z. B. 1 bis 10 h), wird ein Reduktionsmittel wie NaBH(OAc)3 zugefügt. Wenn E alternativ ein Halogenatom ist, wie Cl oder Br, werden 12 und 13 in einem Lösungsmittel wie DMF in Gegenwart einer tertiären Aminbase kombiniert, um das Produkt 14 zu ergeben. Zu geeigneten Schutzgruppen gehören beispielsweise t-BOC, Phthaloyl. Stufe 6: Synthese von Verbindung 16
    Figure 00380002
  • Verbindung 14 kann durch Kombinieren von 14 mit H2NOR3·HCl in Pyridin bei einer Temperatur von 40 – 60°C in das Oxim 15 überführt werden. 14 kann alternativ in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie NaOAc, mit H2NOR3·HCl kombiniert werden, um 15 zu ergeben.
  • In einem alternativen Ansatz für die Synthese von Verbindungen der Formel I werden zwei Hälften des Moleküls synthetisiert, gefolgt von Koppeln der beiden Stücke, d. h. A + B → AB C + D → CD AB + CD → ABCD
  • In diesem Fall ist die Synthese des AB-Fragments dieselbe wie diejenige, die oben beschrieben ist. Die Synthese des CD-Fragments ist nachfolgend wiedergegeben. Stufe 1: Synthese von Verbindung 17
    Figure 00390001
    R30 ist wie oben definiert (d. h. Alkyl). R35 ist Methyl oder Ethyl.
  • Verbindung 17 wird in der gleichen Weise wie für die Synthese von Verbindung 14 beschrieben synthetisiert. Stufe 2: Synthese von Verbindung 18
    Figure 00390002
  • M steht für Li, Na oder K.
  • Verbindung 17 wird in einem gemischten Lösungsmittel, wie beispielsweise (1) EtOH oder McOH und Wasser, oder (2) THF, Wasser und McOH, unter Verwendung einer Alkalimetallbase wie LiOH oder NaOH bei einer Temperatur von 50 bis 100°C verseift, um das Salz 18 zu ergeben.
  • Verbindung 18 kann mit Verbindung 9 wie oben beschrieben kombiniert werden, um 14 zu ergeben. Die restlichen Stufen sind die gleichen.
  • Beispiele für erfindungsgemäß brauchbare Verbindungen werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Umfangs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • Beispiel 1
  • Stufe 1:
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von 10,81 g (100 mmol) 2-Amino-4-methylpyridin in 250 ml tert.-Butanol wurden 26,19 g (120 mmol) BOC-Anhydrid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert, auf Silikagel geladen und Flash-chromatographiert (von 30% Hexanen/CH2Cl2 bis 0 bis 2% Rceton/CH2Cl2), um 15,25 g (73, 32 mmol, 73%) 1A als weißen Feststoff zu produzieren. Stufe 2:
    Figure 00410001
  • In eine Lösung von 1A (35,96 g, 173 mmol) in THF (1,4 L) wurde im Zeitverlauf von 30 Minuten bei -78°C eine 1,4 M BuLi-Lösung (272 ml, 381 mmol) in Hexanen portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde danach aufwärmen gelassen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, was zur Bildung eines orangen Niederschlags führte. Die Mischung wurde wieder auf -78°C abgekühlt, und vorgetrockneter Sauerstoff (durch eine Drierit-Säule geleitet) wurde 6 Stunden durch die Suspension perlen gelassen, während die Temperatur auf -78°C gehalten wurde. Die Farbe der Reaktionsmischung änderte sich während dieser Zeit auf gelb. Sie wurde danach bei -78°C mit 51,4 ml (700 mmol) Me2S gequencht, gefolgt von 22 ml (384 mmol) AcOH. Die Reaktionsmischung wurde erwärmen gelassen und wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit EtOH und anschließende Konzentration und Flash-Chromatographie (0 bis 15% Aceton/CH2Cl2) lieferten 20,15 g (90 mmol; 52%) Alkohol 2A als blassgelben Feststoff. Stufe 3:
    Figure 00410002
  • Zu einer Lösung von 19,15 g (85,5 mmol) Alkohol 2A in 640 ml CH2Cl2 wurde eine gesättigte wässrige Lösung von 8,62 g (103 mmol) NaHCO3 und 444 mg (4,3 mmol) NaBr gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und 140 mg (0,90 mmol) TEMPO eingebracht. Unter kräftigem Rühren wurden 122 ml 0,7 M (85,4 mmol) handelsübliche Bleichlösung (5,25% NaOCl) portionsweise im Verlauf von 40 Minuten zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wässrigem Na2S2O3 gequencht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit CH2Cl2 und anschließende Konzentration und Flash-Chromatographie (von 30% Hexanen/CH2Cl2 bis 0 bis 2% Aceton/CH2Cl2) ergab 15,97 g (71,9 mmol; 84%) Aldehyd 3A als schmutzigweißen Feststoff. Stufe 4:
    Figure 00420001
  • Zu einer Lösung von 11,87 g (53,5 mmol) Aldehyd 3A in 370 ml CH2Cl2 wurden 9,07 ml (58,8 mmol) Ethylisonipecotat gegeben, gefolgt von vier Tropfen RcOH. Die Reaktionsmischung wurde danach 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wurden 22,68 g (107 mmol) NaBH(OAc)3 eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter wässriger NaHCO3 neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Konzentration und Flash-Chromatographie (0 bis 4% gesättigtes NH3 in McOH/CH2Cl2) lieferte 19,09 mg (52,6 mmol; 98%) 4A als schmutzigweißen Feststoff. Stufe 5:
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung von 1,57 g (4,33 mmol) Ester 4A in 10 ml einer 3:1:1-Mischung von THF-Wasser-Methanol wurden 0,125 g (5,21 mmol) LiOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und Hochvakuum ausgesetzt, um 1,59 g der rohen Säure 5A als gelblichen Feststoff zu erhalten, der ohne Reinigung verwendet wurde. Beispiel 2
    Figure 00430002
  • Eine Lösung von Verbindung 6A (42 mmol), NBS (126 mmol) und Bz2O2 (4,2 mmol) in CCl4 (400 ml) wurde 5 Stunden bei 80°C unter Rückfluss gehalten, abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und konzentriert, und der Rückstand wurde an der Flash-Säule gereinigt (30% EtOAc/Hexan), um die gewünschte Verbindung 7A (3,1 g, 23 %) zu erhalten.
  • Beispiel 3
  • Stufe 1:
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung von 8A (10 g, 79,4 mmol) und DMAP (0,029 g, 0,24 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Phthaloyldichlorid (16,1 g, 79,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nachdem über Nacht gerührt wurde, wurde die Reaktion mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um Verbindung 9A als gelben Feststoff (20 g, 99,8%) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Stufe 2:
    Figure 00440002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde Verbindung 9A (20 g, 79,3 mmol) in Verbindung 10A überführt. Stufe 3:
    Figure 00450001
  • Verbindung 10A (0,5 g, 1,5 mmol) und Hydrazin (0,5 M in Ethanol, 5 ml, 2,5 mmol) wurden kombiniert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und der Rückstand an einer Flash-Säule (3% Methanol in Ethylacetat) gereinigt, um Verbindung 11A (0,2 g, 66%) zu ergeben.
  • Beispiel 4
  • Stufe 1:
    Figure 00450002
  • Verbindungen 12A (2 g, 18,3 mmol) und 13A (3,5 g, 22 mmol) wurden in Methylenchlorid gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. NaB(OAc)3H (5,4 g, 25,6 mmol) wurde zugefügt und die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde an der Flash-Säule (2% Methanol in Ethylacetat) gereinigt. Verbindung 14A wurde erhalten (4,5 g, 99%). Stufe 2:
    Figure 00460001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe 5, beschrieben wurde Verbindung 14A (0,35 g, 1,4 mmol) in Verbindung 15A (0,31 g, 100%) überführt.
  • Beispiel 5
  • Stufe 1:
    Figure 00460002
  • Zu der Lösung von 2,4-Difluorbenzaldehyd (16A, 28,1 mmol) in THF (10 ml) wurde das Grignard-Reagenz 17A (1,33 M in THF, 30 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NH4Cl (150 ml) gequencht, drei Mal mit EtOAc (100 ml) extrahiert, getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (20% McOH/EtOAc) ergab die gewünschte Verbindung 18A (1,8 g, 27%). Stufe 2:
    Figure 00470001
  • Verbindung 18A (1,6 g, 6,7 mmol), H2NHOH·HCl (0,95 g, 6,7 mmol) und Pyridin (10 ml) wurden kombiniert und über Nacht auf 60°C erwärmt. Das Pyridin wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methylenchlorid und gesättigtem wässrigem NaHCO3 behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt, um Verbindung 19A (1,4 g, 82%) zu ergeben. Stufe 3:
    Figure 00470002
  • Zu der Suspension von NaH (0,41 g, 10,2 mmol) in THF (10 ml) wurde langsam tropfenweise eine Lösung von 19A (1,3 g, 5,11 mmol) in DMF (5 ml) gegeben und die Reaktion über Nacht bei 70 bis 75°C gerührt. Die Mischung wurde zwei Mal mit EtOAc und drei Mal mit H2O (30 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um rohes 20A zu ergeben, das ohne weitere Reinigung (1,04 g, 87%) zu ergeben. Stufe 4:
    Figure 00480001
  • Zu der Lösung von Verbindung 20A (4,3 mmol) in Dichlorethan (20 ml) bei 0°C wurden 2-Chlorethylchlorformiat (6,2 mmol) und Triethylamin (7,2 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, dem Rückstand Et2O zugegeben und das nichtumgesetzte Ausgangsmaterial durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wieder in McOH gelöst und 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Entfernung des Methanols ergab das Produkt 21 (0,3 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Stufe 5:
    Figure 00480002
  • Zu einer Mischung von Verbindung 21 (1,64 mmol), Verbindung 5A (1,64 mmol) und PyBOP (1,64 mol) wurden DIPEA (4,92 mmol) und CH2Cl2 (10 ml) gegeben und die Reaktion übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes NaHCO3 (100 ml) wurde zugegeben und die Reaktion zwei Mal mit CH2Cl2 (100 ml) extrahiert, über festem MgSO4 getrocknet, konzentriert und Flash-chromatographiert (70% EtOAc/Hexan), um Verbindung 22 (1,04 mmol, 64%) zu ergeben. Stufe 6:
    Figure 00490001
  • Verbindung 22 (0,2 g, 0,37 mmol) wurde in CF3CO2H (3 ml) und Methylenchlorid (3 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, gesättigte wässrige NaHCO3 zugefügt und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt, um Verbindung 23 (0,11 g, 68%) zu ergeben.
  • Beispiel 6
  • Stufe 1:
    Figure 00490002
  • Eine Lösung von 24 (50 g, 387 mmol) und Triethylamin (110 ml) in Dioxan (400 ml) und Wasser (400 ml) wurde bei 4°C mit Boc2O (93 g, 426 mmol) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Volumen wurde nach 21 Stunden unter Vakuum um zwei Drittel reduziert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) und Wasser (250 ml) gegossen. Gesättigtes wässriges NaHCO3 (250 ml) wurde zugefügt und die organische Phase abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10% HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 25 als weißes Pulver (82 g, 94%) zu ergeben. Stufe 2:
    Figure 00500001
  • Zu einer Lösung von Verbindung 25 (40 g, 175 mmol) in DMF (250 ml) bei 4°C wurden N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (34 g), EDCI (44 g, 0,228 Mol), HOBT (2,4 g) und DIPEA (120 ml) gegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann im Vakuum auf halbes Volumen konzentriert und auf 1:1 Ethylacetat/Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wässrigem NH4Cl, gesättigtem wässrigem NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Konzentration ergab 26 als hellgelbes Öl (46,7 g, 99%). Stufe 3:
    Figure 00500002
  • Zu einer Lösung von 2-Brompyridin (17,6 ml, 0,184 Mol) in THF (600 ml) wurde bei -78°C tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten n-BuLi (115 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 0,184 Mol) gegeben. Nachdem weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung von 26 (25 g, 91,9 mmol) in THF (500 ml) tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten zugefügt. Die Reaktion wurde aus dem Kühlbad genommen und in ein Ölbad gestellt und 1,5 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde danach auf 4°C abgekühlt, mit Ether (500 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Na2SO4 (etwa 5 ml) behandelt. Die Mischung wurde in einen Erlenmeyerkolben überführt und mit weiterem Ether (700 ml) verdünnt. Es wurde weiteres gesättigtes wässriges Na2SO4 zugefügt, gefolgt von festem Na2SO4. Die Mischung wurde durch einen Pfropfen aus festem Na2SO4 filtriert und im Vakuum konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (0 bis 20% Ethylacetat in Hexanen) ergab Verbindung 27 als gelbes Öl (16,85 g, 63%). Stufe 4:
    Figure 00510001
  • Eine Lösung von 27 (3,3 g, 11,4 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (50 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 28 als bräunliches Pulver (3 g, 100%) Stufe 5:
    Figure 00520001
  • Zu einer Suspension von Verbindung 5A (17,4 g, 50 mmol), Verbindung 28 (11 g, 42 mmol) und Diisopropylethylamin (34,6 ml, 199 mmol) in DMF (125 ml) wurden HOBT (7,83 g, 58 mmol), EDC (18,54 g, 96,7 mmol) und 4 Å Molekularsiebe gegeben. Die Mischung wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Methylenchlorid (600 ml) und 0,5 N NaOH (400 ml) verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde gründlich mit weiterer 0,5 N NaOH und Methylenchlorid gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden konzentriert und zwei Mal an Silikagel (1:1 Hexan:Methylenchlorid bis 6% gesättigtes NH3 in Methanol in Methylenchlorid) chromatographiert, um 29 als bräunlichen Feststoff (22,3 g) zu produzieren, der wie erhalten in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Stufe 6:
    Figure 00530001
  • Eine Lösung von 29 (22,3 g, 44 mmol) in Methylenchlorid (120 ml) und Trifluoressigsäure (60 ml) wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde konzentriert, 3 Stunden Hochvakuum ausgesetzt, in Toluol gelöst und konzentriert und danach erneut Hochvakuum ausgesetzt. Das so erhaltene rohe braune Öl wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Stufe 7:
    Figure 00530002
  • Verbindung 30 (~17,9 g, 44 mmol) wurde in Pyridin (420 ml) gelöst, mit H2NOCH3·HCl (21, 78 g, 264 mmol) behandelt und 14 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde danach konzentriert und der Rückstand in einer Mischung von Methylenchlorid (500 ml) und 2 N NaOH (500 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit weiterem Methylenchlorid (300 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde an SiO2 (0 bis 13% NH3/MeOH in CH2Cl2) chromatographiert, um einen gelben Feststoff (9,26 g) zu ergeben. Die gemischten Fraktionen aus der Säule wurden erneut chromatographiert, um weitere 3,23 g des gewünschten Materials zu ergeben. Gesamtausbeute 12,49 g (65% Ausbeute über die letzten beiden Stufen). Stufe 8:
    Figure 00540001
  • Verbindung 31 (1 g) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer Chiralcel AD Säule (20 mm × 500 mm) (Eluierungsmittel: 75:25 Hexan:Isopropanol plus 0,5% N,N-Diethylamin; Durchflussrate: 50 ml/Min; UV-Detektion bei 254 nm) in die reinen Isomere getrennt, um Verbindung 32 (0,6 g) und Verbindung 33 (0,4 g) zu ergeben. [M+H]+ 437 für 32 und 33.
  • Alternativ kann Verbindung 32 vorzugsweise aus Verbindung 5A in ähnlicher Weise wie für Verbindung 287 in Stufe 3 von Beispiel 28 beschrieben hergestellt werden.
  • Beispiel 7
  • Stufe 1:
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung von 34 (2,4 g, 13,5 mmol) in THF (15 ml) wurde Verbindung 35 (26 ml einer 1,3 M Lösung) gegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 2N HCl zugegeben, bis der pH-Wert < 2 war, und das THF wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1N NaOH auf Neutral gebracht und die wässrige Phase mit 5% McOH in EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und der Rückstand chromatographiert (20% McOH in EtOAc), um 36 (1,03 g, 28%) zu ergeben. Stufe 2:
    Figure 00550002
  • Zu einer Lösung von 36 (1,03 g, 3,78 mmol) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) wurde 1-Chlorethylchlorformiat (0,76 ml, 7,6 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen. Der feste Rückstand wurde durch Filtration entfernt und der Ether durch Verdampfen entfernt, um ein Öl zu ergeben, das in McOH (15 ml) gelöst und 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt wurde. Die Entfer nung des Lösungsmittels ergab 37, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde (1,4 g). Stufe 3:
    Figure 00560001
  • Verbindung 37 (0,98 g, 3,78 mmol), N-Boc-Isonipecotinsäure (= N-BOC-4-Piperidincarbonsäure) (0,87 g, 3,78 mmol), DEC (1,11 g, 5,7 mmol), HOBT (0,68 g, 4,91 mmol) und DIPEA (3 ml) wurden in CH2Cl2 (40 ml) kombiniert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und der Rückstand chromatographiert (10% Hexan in EtOAc), um 38 (1,61 g, 91%) zu ergeben. Stufe 4:
    Figure 00560002
  • Verbindung 38 (1,61 g, 3, 43 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde mit 1 N HCl in Dioxan (5,2 ml) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 39 (1,65 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Stufe 5:
    Figure 00570001
  • Verbindung 39 (1,65 g, 4,01 mmol), 7 (1,29 g, 4,07 mmol) und Et3N (1,7 ml) wurden in DMF (40 ml) kombiniert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde in EtOAc gelöst und 4 Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie (5% McOH in EtOAc) gereinigt, um 40 (0,6 g, 47%) zu ergeben. Stufe 6:
    Figure 00580001
  • Eine Lösung von 40 (0,31 g, 0,51 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde mit H2NOMe·HCl (0,092 g, 1,08 mmol) behandelt und über Nacht auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 10% McOH in CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen, getrocknet und konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie (10 bis 15% McOH in EtOAc) gereinigt, um 41 (0,09 g) zu ergeben.
  • Beispiel 8
  • Stufe 1:
    Figure 00580002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7, Stufen 3 bis 4, beschrieben wurde Verbindung 42 in Verbindung 43 überführt. Stufe 2:
    Figure 00590001
    Zu einer Lösung von 43 (2,3 g, 6,3 mmol) in CH2Cl2 (60 ml) wurden 4 Å Molekularsiebe und 4-Formylpyridin (0,68 ml, 6,9 mmol) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Na(OAc)3BH (2,7 g, 12,7 mmol) wurde dann zugegeben und die Reaktion eine Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von NH4Cl gequencht, gefolgt von der Zugabe von gesättigtem wässrigem NaHCO3. Die Reaktionsmischung wurde danach mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Phasen getrocknet und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der chromatographiert wurde (20% McOH in EtOAc). Verbindung 44 wurde erhalten (2,3 g, 87%). Stufe 3:
    Figure 00590002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7, Stufe 6, beschrieben wurde Verbindung 44 in Verbindung 45 überführt.
  • Beispiel 9
  • Stufe 1:
    Figure 00600001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8, Stufe 2, beschrieben wurde Verbindung 46 (1,13 g, 6 mmol) in Verbindung 47 (1,7 g, 100%) überführt. Stufe 2:
    Figure 00600002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7, Stufe 4, beschrieben wurde Verbindung 47 (1,7 g, 6,13 mmol) in Verbindung 48 (1,9 g, 100%) überführt. Stufe 3:
    Figure 00600003
  • Zu einer Mischung von Verbindung 48 (0,57 g, 2 mmol) und Verbindung 42 (0,52 g, 2 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde Et3N (1,95 ml) gegeben und die Reaktion auf -40°C abgekühlt. Es wurde Triphosgen (0,2 g) zugegeben und die Reaktion bei -40°C 2 Stunden und bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 1 N NaOH, Salzlösung gewaschen und die organische Phase getrocknet. Konzentration ergab einen Rück stand, der durch Säulenchromatographie (10% McOH in EtOAc) gereinigt wurde, um 49 (0,14 g, 55%) zu ergeben. Stufe 4:
    Figure 00610001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7, Stufe 6, beschrieben wurde Verbindung 49 (0,09 g, 0,21 mmol) in Verbindung 50 überführt.
  • Beispiel 10
  • Stufe 1:
    Figure 00610002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7, Stufen 3 bis 4, beschrieben wurde Verbindung 28 (2,6 g, 9,9 mmol) in Verbindung 51 (1,1 g) überführt. Stufe 2:
    Figure 00620001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7, Stufe 5, beschrieben wurde Verbindung 51 (1,1 g, 2,94 mmol) mit Verbindung 11 (0,59 g, 2,94 mmol) umgesetzt, um Verbindung 52 (0,53 g) zu ergeben. Stufe 3:
    Figure 00620002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 7, beschrieben wurde Verbindung 52 (0,53 g, 1,26 mmol) in Verbindung 53 (0,48 g) überführt. Stufe 4:
    Figure 00630001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 8 beschrieben können die 4 Diastereomere von Verbindung 53 unter Verwendung einer Chiralcel AD-Säule (75:25 Hexan:EtOAc plus 0,5% Et2NH) erhalten werden. Die beiden rascher eluierenden Verbindungen (54 und 55) waren die E-Oxim-Isomere, und die langsamer eluierenden Verbindungen (56 und 57A) waren die Z-Oximisomere.
  • Figure 00640001
  • Beispiel 11
  • Stufe 1:
    Figure 00640002
  • Eine Lösung von n-BuLi (4,2 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan) in THF (25 ml) wurde bei -25°C mit (i-Pr)2NH (0,69 g, 6,8 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und danach auf -70°C abgekühlt. Verbindung 4A (0,82 g, 2,26 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion bei -70°C 2 Stunden und -50°C 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde wieder auf -70°C abgekühlt und (1S)-(+)-(10-Kamphersulfonyl)oxaziridin (1,04 g, 4,52 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei -70°C gerührt und langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie (1:1 Hexan:EtOAc) gereinigt, um 57 (0,44 g, 51%) zu ergeben. Stufe 2:
    Figure 00650001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe 5, beschrieben wurde Verbindung 57 (0,42 g, 1,1 mmol) in Verbindung 58 (0,4 g) überführt. Stufe 3:
    Figure 00650002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufen 5 bis 8, beschrieben wurde Verbindung 58 (0,25 g, 0,7 mmol) in Verbindung 59 (0,1 g) überführt.
  • Beispiel 12
  • Stufe 1:
    Figure 00650003
  • Eine Lösung von Verbindung 60 (10 g, 50,7 mmol) in Ether (150 ml) bei -78°C wurde nacheinander mit TMEDA (11,8 g, 101,4 mmol) und s-BuLi (58,5 ml einer 1,3 M Lösung in Hexanen, 76 mmol) behandelt und die Reaktion bei dieser Temperatur 6 Stunden gerührt. Dann wurde unverdünntes CH3SO4CH3 (12,8 g, 101,4 mmol) zugefügt und die Reaktion langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde gesättigtes wässriges NaCl zugefügt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde drei Mal mit Ether extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet, konzentriert und der Rückstand chromatographiert (5% EtOAc in Hexan), um 61 (8,0 g, 75%) zu ergeben. Stufe 2:
    Figure 00660001
  • Eine Lösung von 61 (8 g, 37, 9 mmol) in THF (40 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von BH3·THF (45, 4 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 45,4 mmol) behandelt und die Reaktion langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde wieder auf 0°C abgekühlt, EtOH (13 ml), ph-7-Puffer (25 ml) und H2O2 (25 ml) zugegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser und CH2Cl2 gegossen. Es wurde 10% wässrige NaOH (10 ml) zugefügt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem CH2Cl2 extrahiert und die kombinierten organischen Phasen getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (40% EtOAc in Hexan), um 62 (3 g) zu ergeben. Stufe 3:
    Figure 00670001
  • Eine Lösung von 62 (2,8 g, 12,2 mmol) in EtOAc (30 ml) und NaBr (1,26 g, 0,12 mmol) in gesättigtem wässrigem NaHCO3 (30 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit TEMPO (0,02 g, 0,12 mmol) behandelt. Nach 15 Minuten wurde NaOCl (17,44 ml) zugefügt und die Mischung 3 Stunden gerührt. Es wurde gesättigtes wässriges Na2S2O3 zugefügt und der pH-Wert durch Zugabe von 1 N HCl auf 5 bis 6 eingestellt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (10-20% EtOAc in Hexan), um 63 (2,1 g, 76%) zu ergeben. Stufe 4:
    Figure 00670002
  • Zu einer gekühlten (0°C) Suspension von PCC (0,95 g, 4,4 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 63 (0,5 g, 2,2 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde weiteres PCC (1 Äq.) zugegeben und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt, durch Celite filtriert und konzentriert, um rohes 64 (1,5 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Stufe 5:
    Figure 00680001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 5, Stufe 5, Beispiel 7, Stufe 4, Beispiel 1, Stufe 4 und Beispiel 6, Stufen 6 und 7 beschrieben wurde 64 (0,73 g, 3 mmol) in 65 (0,1 g) überführt.
  • Beispiel 13
  • Stufe 1:
    Figure 00680002
  • Zu einer Lösung des Vilsmeier-Salzes, hergestellt durch die tropfenweise Zugabe von Phosphoroxychlorid (150,0 ml, 1,61 Mol) zu DMF (310,4 ml, 4,01 Mol) im Verlauf von 15 Minuten und anschließendes Kühlen in einem Eisbad, bei 0°C wurde portionsweise im Verlauf von 45 Minuten Malonsäure (40,1 g, 0,39 Mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 100°C erwärmt, und das Rühren wurde 48 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde danach auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und gequencht, indem sie langsam in eine Suspension von NaHCO3 (808 g, 9,62 Mol) in Wasser gegossen wurde. Die Lösung wurde von dem NaHCO3-Überschuss dekantiert und unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Nachdem sie zwei Tage Hochvakuum ausgesetzt wurde, wurde der feste Rückstand wiederholt mit CH2Cl2 gewaschen, bis DC vollständige Entfernung von Produkt zeigte. Die kombinierten organischen Extrakte wurden unter Vakuum konzentriert, um 41,0 g dunkelbraunes Öl zu produzieren, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde. Stufe 2:
    Figure 00690001
  • Zu einer Lösung von 32,5 g (256 mmol) rohem Malondialdehyd 66 in 650 ml absolutem Ethanol wurden 24,5 g (256 mmol) Guanidinhydrochlorid und 17,4 g (256 mmol) Natriumethoxid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt, konzentriert und trocken auf Silikagel unter Vakuum aufgebracht. Flash-Chromatographie (0 bis 10% McOH/20% Aceton/CH2Cl2) ergab 11,0 g (89,4 mmol, 23% von Malonsäure (2 Stufen)) Pyrimidin 67 als hellgelben Feststoff. Stufe 3:
    Figure 00690002
  • Zu einer Mischung von 166 mg (1,35 mmol) Aminopyrimidin; 67,17 mg (0,14 mmol) DMAP und 418 μl (3,0 mmol) Et3N in 10 ml THF wurden 589 mg (2,7 mmol) (BOC)2O gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und trocken auf Silikagel geladen und Flash-chromatographiert (1 bis 3% Aceton/CH2Cl2), um 117 mg (0,36 mmol, 27%) 68 als klares Öl zu produzieren. Stufe 4:
    Figure 00700001
  • Zu einer Lösung von 117 mg (0,36 mmol) Aldehyd 68 in 7 ml CH2Cl2 wurden 67 μl (0,43 mmol) Ethylisonipecotat und 5 μl Essigsäure gegeben. 30 Minuten später wurden 153 mg (0,72 mmol) NaBH(OAc)3 eingebracht. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit wässriger NaHCO3 gewaschen, getrocknet und konzentriert, und der rohe Rückstand wurde Flash-chromatographiert (0 bis 4% gesättigtes NH3 in Me-OH/CH2Cl2), um 133 mg (0,29 mmol, 81%) 69 als weißen Film zu produzieren. Stufe 5:
    Figure 00700002
  • Zu einer Lösung von Ester 69 in 5 ml einer 31:1-Mischung von THF-Wasser-Methanol wurden 11 mg (0,44 mmol) LiOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne konzentriert und Hochvakuum ausgesetzt, um 134 mg der rohen Säure 70 als gelblichen Feststoff zu erhalten, der ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 14
  • Stufe 1:
    Figure 00710001
  • In eine Lösung von 2,36 g (11,4 mmol) Picolin 1A in 70 ml THF wurden im Verlauf von 10 Minuten portionsweise bei -78°C 16,3 ml einer 1,4 M BuLi-Lösung (22,8 mmol) in Hexanen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde danach aufwärmen gelassen und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, was zur Bildung eines orangen Niederschlags führte. Die Mischung wurde erneut auf -78°C abgekühlt, und 1 Minute wurde Ethylenoxid durch die Lösung perlen gelassen und anschließend 5 Minuten gerührt. Diese zweistufige Sequenz wurde acht Mal wiederholt. Die Mischung wurde danach auf -50°C erwärmen gelassen, bei dieser Temperatur 40 Minuten gerührt, mit 1,34 ml (23 mmol) AcOH gequencht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Verdünnen mit Wasser und anschließende Extraktion mit EtOAc, Konzentration der organischen Phase und Flash-Chromatographie des rohen Rückstands (10 bis 15% Aceton/CH2Cl2) ergaben 1, 50 g (5,95 mmol; 53%) 71 als weißen Feststoff. Stufe 2:
    Figure 00720001
  • Zu einer Lösung von 628 μl (7,2 mmol) Oxalylchlorid bei -60°C in 20 ml CH2Cl2 wurden tropfenweise 1,03 ml (14,5 mmol) DMSO gegeben. Nachdem die Mischung 15 Minuten bei -55°C gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1,50 g (5,95 mmol) Alkohol 71 in 20 ml CH2Cl2 über den Zeitraum von 15 Minuten eingebracht. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung 30 Minuten bei -55°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von 4,18 ml (30,0 mmol) Et3N und Rühren für weitere 15 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser verdünnt. Extraktion mit CH2Cl2, gefolgt von Konzentration der organischen Phase und Flash-Chromatographie (1 bis 15% Aceton/CH2Cl2) ergab 1, 00 g (4,00 mmol; 67%) 72 als schmutzigweißen Feststoff. Stufe 3:
    Figure 00720002
  • Zu einer Lösung von 1,00 g (4,0 mmol) Aldehyd 72 in 25 ml CH2Cl2 wurden 617 μl (4,8 mmol) Ethylisonipecotat und anschließend ein Tropfen AcOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde danach 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wurden 1,70 g (8,0 mmol) NaBH(OAc)3 eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter wässriger NaHCO3 neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Konzentration und Flash-Chromatographie (0 bis 4% gesättigtes NH3 in McOH/CH2Cl2) lieferte 1,41 g (3,6 mmol; 90%) 73 als weißen Feststoff. Stufe 4:
    Figure 00730001
  • Zu einer Lösung von 534 mg (1,47 mmol) Ester 73 in 4 ml einer 3:1:1-Mischung von THF-Wasser-Methanol wurden 60 mg (2,50 mmol) LiOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne konzentriert und Hochvakuum ausgesetzt, um 540 mg der rohen Säure 74 als weißen Feststoff zu erhalten, der ohne Reinigung verwendet wurde. Beispiel 15
    Figure 00740001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufen 5, 6 und 7, beschrieben wurde 70 in 75 überführt. Beispiel 16
    Figure 00740002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufen 5, 6 und 7, beschrieben wurde 74 in 76 überführt.
  • Beispiel 17
  • Stufe 1:
    Figure 00740003
  • Zu einer Lösung von 77 (0,73 g, 3,82 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde (COCl)2 (0,41 ml, 4,58 mmol) gegeben, gefolgt von DMF (0,1 ml), und die Reaktion wurde 3 Stunden auf 40°C gehalten. Die Reaktion wurde dann konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der in CH2Cl2 (10 ml) aufgelöst wurde. N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,56 g, 5,73 mmol) und DIPEA (1,33 mL) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NaHCO3 gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet und konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, um 78 (3,2 g, 84%) zu ergeben. Stufe 2:
    Figure 00750001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 5, Stufen 1 und 4 beschrieben wurde 78 (0,57 g, 2,41 mmol) in 79 (0,59 g) überführt. Stufe 3:
    Figure 00750002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufen 5, 6 und 7, beschrieben wurde 79 (0,38 g, 1,49 mmol) in 80 (0,24 g) überführt.
  • Beispiel 18
  • Stufe 1:
    Figure 00760001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 7, beschrieben wurde 81 (0,36 g, 0,53 mmol, in der gleichen Weise wie Verbindung 30 synthetisiert) in 82 (0,34 g, 63%) überführt. Stufe 2:
    Figure 00760002
  • Zu einer Lösung von 82 (0,115 g, 0,25 mmol) in DMF (4 ml) wurde NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 0,03 g, 0,76 mmol) gegeben. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde CF3CH2OSO2CF3 (0,069 g, 0,3 mmol) zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt und 3 Mal mit Wasser extrahiert, um das DMF zu entfer nen. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Chromatographie (10 McOH/NH3 in EtOAc) gereinigt wurde, um 83 (0,08 g, 30%) zu ergeben.
  • Beispiel 19
  • Stufe 1:
    Figure 00770001
  • Zu einer Lösung von 17 (0,21 Mol, 100 ml THF, -10°C) wurde 84 (0,14 Mol) im Verlauf von 5 Minuten gegeben, und die Reaktionsmischung wurde sehr viskos. Es wurde weiteres THF (100 ml) zugegeben und die gelbe Suspension über etwa 2,5 Stunden von -10°C auf 10°C erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 ml gesättigtem NH4Cl und 100 ml H2O gequencht. Es wurde ein Mal mit EtOAc (300 ml) und acht Mal mit CH2Cl2 (150 ml) extrahiert. Es wurde über festem MgSO4 getrocknet und filtriert. Es wurde konzentriert und über Silikagel Flash-chromatographiert (3 bis 10% McOH (NH3)/CH2Cl2), um 85 (11 g, Ausbeute: 38%) zu erhalten. Stufe 2:
    Figure 00770002
  • Zu der Mischung von 85 (9,2 g) und MnO2 (42 g) wurden 200 ml CH2Cl2 gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde weiteres MnO2 (20 g) zugegeben und die Reaktion weitere 24 Stunden gerührt. Das MnO2 wurde abfiltriert und die Reaktion konzentriert und über Silikagel geflasht (5% und 10% McOH (NH3)/CH2Cl2), um 86 zu ergeben (3,1 g, Ausbeute 33%). Stufe 3:
    Figure 00780001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7, Stufe 2, beschrieben wurde 86 (3,1 g) in 87 (2,0 g, Ausbeute: 68%) überführt. Stufe 4:
    Figure 00780002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7, Stufen 3, 4, 5 und 6, beschrieben wurde 87 in 88 überführt.
  • Beispiel 20
  • Stufe 1:
    Figure 00780003
  • Zu der Lösung von Verbindung 89 in CH2Cl2 (20 ml) bei 0°C wurde m-CPBA (0,54 g) gegeben, und die Reaktion wurde 25 Minuten bei 0°C und danach 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Es wurde 40% NH4OH (12 ml) zugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Es wurde getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (10 ml) extrahiert. Es wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie (5 McOH (NH3)/CH2Cl2) ergab 90 (0,67 g, 80%). Stufe 2:
    Figure 00790001
  • Zu der Lösung von 90 (0,65 g) in CH2Cl2 (6 ml) wurde bei -10°C TFA (6 ml) gegeben, und die Reaktion wurde eine Stunde von -10°C bis 0°C gerührt. Sie wurde herunterkonzentriert und zwei Mal mit Toluol (20 ml) azeotrop destilliert und zur Trockne konzentriert, um 91 als Gummiöl zu erhalten, das wie erhalten verwendet wurde. Stufe 3:
    Figure 00790002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7, Stufen 5 und 6, beschrieben wurde 91 in 92 überführt.
  • Beispiel 21
  • Stufe 1:
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung von 93 (5,17 g, 22,7 mmol) in THF (100 ml) wurde bei -50°C tropfenweise s-BuLi (38,4 ml einer 1,3 M Lösung in Hexan, 49,9 mmol) gegeben. Nach 1,5 Stunden bei -40°C wurde die Reaktion wieder auf -50°C abgekühlt und 95 (4,84 g, 22,7 mmol) in THF (20 ml) zugegeben. Nach 2,75 Stunden bei -50°C wurde Eisessig zugegeben, gefolgt von gesättigtem wässrigem NH4Cl. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flash-Säulenchromatographie (1% bis 3% Me-OH/NH3 in CH2Cl2) gereinigt wurde, um 95 (6,35 g, 63%) zu ergeben. Stufe 2:
    Figure 00800002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 12, Stufe 3, beschrieben wurde 95 (5,34 g, 12,11 mmol) in 96 (4,71 g, 75%) überführt. Stufe 3:
    Figure 00810001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 4, beschrieben wurde 96 (3,7 g, 8,43 mmol) in 97 (3,98 g, > 100%) überführt, das wie erhalten in der nächsten Stufe verwendet wurde. Stufe 4:
    Figure 00810002
  • Verbindung 97 (0,7 g, 2,25 mmol), H2NOCH3·HCl (0,94 g, 11,23 mmol) und NaOAc (1,47 g, 17,97 mmol) wurden in 1-Pentanol (20 ml) und Wasser (2 ml) kombiniert und 2 Tage auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 0,5 N NaOH zugefügt. Das EtOH wurde im Vakuum entfernt, weiteres Wasser (15 ml) zugefügt und die Reaktion mit 10 % EtOH in CH2Cl2 (180 ml Gesamtvolumen) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert, um 98 (0,55 g, 92%) zu ergeben. Stufe 5:
    Figure 00820001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufen 5, 6 und 7, beschrieben wurde 98 in 99 überführt.
  • Beispiel 22
  • Stufe 1:
    Figure 00820002
    • hergestellt gemäß J. Org. Chem., 1968, 33(6), 2388.
  • Eine Lösung von 2,2 g (9,5 mmol) 100 in 75 ml Eisessig wurde in Gegenwart von 0,5 g 10% Gew./Gew. Platin auf Kohle 5 Stunden hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert, um einen festen Rückstand zu erzeugen, der mit 0,5 N NaOH alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid (CH2Cl2) extrahiert wurde. Die Methylenchloridextrakte wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 10 bis 30% 7 N NH3-MeOH in CH2Cl2 eluiert wurde, um 0,82 g 101 (Schmelzpunkt 158-163°C) zu ergeben. LCMS m/z = 240 (MH+). Stufe 2:
    Figure 00830001
  • Eine Mischung von 0,12 g (0,52 mmol) 101, 0,2 g (0,52 mmol) 5A, 0,67 g (0,5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt) und 0,11 g (0,57 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC) in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und der resultierende Niederschlag filtriert, um 0,26 g 102 als weißen Feststoff (Schmelzpunkt 110 bis 115°C) zu produzieren. LCMS m/z = 557 (MH+). Stufe 3:
    Figure 00840001
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,34 g (2,7 mmol) Oxalylchlorid in 3 ml wasserfreiem CH2Cl2 bei -70°C wurden 0,44 g (5,7 mmol) wasserfreies Methylsulfoxid in 2 ml CH2Cl2 gegeben. Nachdem 10 Minuten bei -70°C gerührt worden war, wurden der Reaktionsmischung 1,2 g (2,15 mmol) 102 in 10 ml CH2Cl2 zugegeben. Die gerührte Mischung wurde eine halbe Stunde auf -70°C gehalten, mit 1,8 ml (13 mmol) Triethylamin gemischt und danach von selbst auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 1,18 g 103 als Glas zu erhalten. LCMS m/z = 555 (MH+). Stufe 4:
    Figure 00850001
  • Eine Lösung von 0,8 g (1,44 mmol) 103 und 0,6 g (7,2 mmol) Methoxylaminhydrochlorid in 40 ml Ethanol und 40 ml Pyridin wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat/Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und auf 0,65 g eines viskosen Rückstands konzentriert, der in 8 ml Trifluoressigsäure und 8 ml CH2Cl2 gelöst und bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt wurde. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit 1 N NaHCO3 alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Organische Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und zu einem Gummirückstand konzentriert. Die Reinigung dieses Rückstands durch Flash-Chromato graphie mit 5 bis 8% 7 N NH3-MeOH in CH2Cl2 ergab 0,151 g 104 als Gummi, LCMS m/z = 484 (MH+) und 0,146 g 105 als Glas, LCMS m/z = 556 (MH+).
  • Das Mischen der Lösung von 0,056 g der freien Base von 104 in Ethylacetat mit einer Lösung von 0,04 g Maleinsäure in Ethylacetat produzierte einen Niederschlag, der durch Filtration isoliert wurde, um 0,06 g eines Dimaleatsalzes von 104 (Schmelzepunkt 155 bis 160°C) zu ergeben.
  • Beispiel 23
  • Stufe 1:
    Figure 00860001
    • J. Med. Chem., 1976, 19, 360
  • 2,4 g (10 mmol) 106 wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22, Stufe 1, beschrieben reduziert, um 1,5 g 107 als Halbfeststoff zu ergeben. LCMS m/z = 240 (MH+). Stufe 2:
    Figure 00860002
    1,5 g (6,31 mmol) 107 wurden mit 3 in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22, Stufe 2, beschrieben gekoppelt, um 3 g 108 als Feststoff (Schmelzpunkt 104 bis 106°C) zu ergeben. LCMS m/z = 557 (MH+). Stufe 3:
    Figure 00870001
  • 1,17 g (2,1 mmol) 108 wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22, Stufe 3, beschrieben reduziert, um 0,7g 109 als Glas zu ergeben. LCMS m/z = 557 (MH+). Stufe 4:
    Figure 00880001
  • 0,32 g (0,58 mmol) 109 wurden mit 0,6 g (7, 2 mmol) Methoxylaminhydrochlorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 22, Stufe 4, beschrieben umgesetzt, um 0,065 g 110 als Gummi, LCMS m/z = 484 (MH+), und 0,12 g 111 als Glas, LCMS m/z = 556 (MH+) zu ergeben.
  • Beispiel 24
  • Stufe 1:
    Figure 00880002
    • J. Med. Chem., 1994, 37 (16), 2537
  • Eine Mischung von 18 g (74 mmol) 112, 7,2 g (74 mmol) N,O-Dimethylhyroxylaminhydrochlorid, 19,4 g (15 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, 1,1 g (8 mmol) HOBt und 14,2 g (74 mmol) DEC in 80 ml wasserfreiem DMF wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 15,5 g 113 als Öl zu erhalten. LCMS m/z = 287 (MH+). Stufe 2:
    Figure 00890001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,9 g (18 mmol) 2-Brompyridin in 30 ml wasserfreiem THF bei -78°C wurden tropfenweise für eine halbe Stunde 7,5 ml 2, 5 M Lösung von n-BuLi in Hexan gegeben. Nachdem eine Stunde bei -78°C gerührt worden war, wurde eine Lösung von 5,1 g (17,8 mmol) 113 in 15 ml THF zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 48 Stunden rühren gelassen, mit gesättigter wässriger NH4Cl gemischt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 5,7 g 114 als Öl zu erhalten. LCMS m/z = 305 (MH+). Stufe 3:
    Figure 00900001
  • Eine Lösung von 3,15 g (10,4 mmol) 114 und 3,47 g (41,6 mmol) Methoxylaminhydrochlorid in 30 ml Ethanol und 30 ml Pyridin wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 2,5 g 115 als Öl zu ergeben. LCMS m/z = 334 (MH+). Stufe 4:
    Figure 00900002
  • Eine Lösung von 2,4 g (7,2 mmol) 22 in 20 ml CH2Cl2 und 20 ml Trifluoressigsäure wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 1,41 g 23 als Glas zu produzieren. LCMS m/z = 234 (MH+). Stufe 5:
    Figure 00910001
  • Eine Mischung von 0,466 g (2 mmol) 116, 0,517 g (2,2 mmol) 5A, 0,276 g (2 mmol) HOBt und 0,46 g (2,4 mmol) DEC in 20 ml wasserfreiem DMF wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 25 bis 45°C konzentriert, und der Rückstand wurde mit 4% (7 N NH3/CH3OH) in CH2Cl2 chromatographiert, um 0,48 g Sirup zu produzieren, der in 15 ml EtOAc-EtOH (3:1 Vol) gelöst und mit einer Lösung von 0,26 g Maleinsäure in 10 ml EtOAc-EtOH (1:1) gemischt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, um 0,35 g des Maleatsalzes von 117 (Schmelzepunkt 160-163°C) zu produzieren. LCMS m/z = 451 (MH+).
  • Beispiel 25
  • Stufe 1:
    Figure 00910002
  • Zu einer gerührten Lösung von 4,16 g (20 mmol) 1A in 80 ml wasserfreiem THF wurden bei -78°C tropfenweise für 25 Minuten 17 ml 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexan gegeben. Nachdem von -78°C bis Raumtemperatur eine Stunde gerührt worden war, wurde zu der Reaktionsmischung eine Lösung von 6 g (22 mmol) 26 in 100 ml wasserfreiem THF gegeben und 18 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde mit gesättigtem wässrigem NH4Cl gemischt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 6,1 g 118 (Schmelzpunkt 146-149°C) zu produzieren. LCMS m/z = 420 (MH+). Stufe 2:
    Figure 00920001
  • Eine Lösung von 3, 71 g (8, 8 mmol) 118 und 3, 7 g (44 mmol) Methoxylaminhydrochlorid in 40 ml Pyridin und 40 ml Ethanol wurde 2 Tage unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 2,6 g 119 als Glas zu ergeben. LCMS m/z = 421 (MH+). Stufe 3:
    Figure 00920002
  • Eine Lösung von 0,9 g (2, 14 mmol) 119 in 10 ml CH2Cl2 und 10 ml Trifluoressigsäure wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und zu einem festen Rückstand konzentriert, der mit CH3CN trituriert und filtriert wurde, um 0,29 g 120 (Schmelzpunkt 200-205°C) zu produzieren. LCMS m/z = 321 (MH+). Stufe 4:
    Figure 00930001
  • 0,1 g (0,31 mmol) 120 und 0,83 g (0,35) 5A wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 24, Stufe 5, beschrieben gekoppelt, um 0,12 g des Maleatsalzes von 121 (Schmelzpunkt 170-173°C) zu produzieren. LCMS m/z = 538 (MH+).
  • Beispiel 26
  • Stufe 1:
    Figure 00930002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 7, beschrieben wurde 122 (0,26 g, 0,41 mmol) in 123 (0,08 g, 40%) überführt.
  • Beispiel 27
  • Stufe 1:
    Figure 00940001
  • Zu einer Suspension von LAH (0,83 g, 22 mmol) in Ether (20 ml) wurde bei 0°C tropfenweise 124 (3,2 g, 17,5 mmol) in THF (15 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt und durch Zugabe von Wasser (0,8 ml), 20% wässriger NaOH (0,8 ml) und Wasser (2,4 ml) gequencht. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und filtriert, und der Filterkuchen wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das in Ether (30 ml) gelöst und mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) wurde. Filtration und Konzentration im Vakuum ergab 125 (2,5 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Stufe 2:
    Figure 00940002
    Stufe 3:
    Figure 00950001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22, Stufe 3, und Beispiel 1, Stufen 4, 5 und 6, beschrieben wurde 125 in 126 überführt. Stufe 4:
    Figure 00950002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 5, beschrieben wurde 126 in 127 überführt. Stufe 5:
    Figure 00950003
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 7 beschrieben wurde 127 in 128 überführt.
  • Die Verbindungen in Tabelle 1 (erste Spalte) wurden aus den Verbindungen in der letzten Spalte von Tabelle 1 nach im Wesentlichen denselben Verfahren wie in den obigen Beispielen beschrieben hergestellt. In Tabelle 1 bedeutet "Verb. Nr." "Verbindung Nummer". Tabelle 1
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    Figure 01080001
  • Die folgenden Isomere 246A und 253A können aus 246 beziehungsweise 253 nach Techniken getrennt werden, die Fachleuten wohl bekannt sind.
  • Figure 01090001
  • Beispiel 28
  • Stufe 1:
    Figure 01090002
  • Zu einer Lösung von 1,00 g (8,13 mmol) Pyrimidinaldehyd 67 (Stufe 2 von Beispiel 13) in 40 ml CH2Cl2 wurden 1,36 ml (10,58 mmol) Ethylisonipecotat und 2 Tropfen Essigsäure gegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wurden 2,58 g (12,17 mmol) NaBH (OAc)3 zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger NaOH verdünnt (pH-Wert auf 11 eingestellt) und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde Flash-chromatographiert (4 bis 8% ca. 3 N NH3 in McOH/CH2Cl2), um 1,55 g (5,87 mmol; 72%) Amin 285 als gelblichen Feststoff zu produzieren. Stufe 2:
    Figure 01100001
  • Zu einer Lösung von 3,83 g (14,51 mmol) Ester 285 in 60 ml einer 3:1:1-Mischung von THF-Wasser-Methanol wurden 1,22 g (29,02 mmol) LiOH-Monohydrat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, um 3,84 g des rohen Lithiumsalzes der Säure 286 als gelben Feststoff zu produzieren. Das Material kann direkt verwendet werden oder gereinigt werden, indem es durch einen Silikagelpfropfen gegeben wird, wobei mit ca. 3 N NH3 in McOH eluiert wird. Stufe 3:
    Figure 01100002
  • Zu einer Mischung von 3,32 g (14,05 mmol) Säure 286 und 4,07 g (14,05 mmol) 4-[(E)-(Methoxyimino)-2-pyridinylmethyl]-piperidindihydrochlorid (siehe folgende Verbindung 447) in 40 ml DMF wurden 8,94 ml (70,25 mmol) 4-Ethylmorpholin und 14,0 ml (23,52 mmol) 50 Gew.-% Lösung cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden bei 50°C gerührt, gefolgt von 14 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Konzentration der Mischung wurde 24 Stunden Hochvakuum einwirken gelassen, um restliches DMF zu entfernen. Der Rückstand wurde zwischen wässriger NaOH und CH2Cl2 partitioniert, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde Flash-chromatographiert (5 bis 15% etwa 3 N NH3 in McOH/CH2Cl2), um 4,60 g (10,51 mmol; 75%) Amid 287 als hellbräunlichen Schaum zu produzieren. MS 438 (M+1).
  • Beispiel 29
  • Stufe 1: Referenz: J. Heterocyclic Chem., 1966, 3, 252.
    Figure 01110001
  • 3,4-Pyridindicarboximid 288 (10,0 g; 67,5 mmol) wurde in 162 g 10% wässriger NaOH gelöst und die Lösung wurde in einem Eis-Salz-Bad auf eine Innentemperatur von 7°C gekühlt. Es wurde tropfenweise Brom (3,6 ml; 70 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde nach der Zugabe 45 Minuten auf eine Badtemperatur von 80 bis 85°C erwärmt. Die gelbe Lösung wurde dann auf eine Innentemperatur von 37°C abgekühlt, danach wurden 17 ml Eisessig tropfenweise auf einen pH-Wert von 5,5 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit 5 ml Wasser und 5 ml Methanol gewaschen. Die Reaktion ergab 6,35 g Produkt 289, das bei 280 bis 285°C schmolz (Zersetzung). Stufe 2:
    Figure 01120001
  • Die feste Verbindung 289 (9,5 g; 69 mmol) wurde vorsichtig in drei Aliquoten zu einer Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (9,5 g; 250 mmol) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende heiße Mischung wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde die Reaktion durch sehr vorsichtige sequentielle tropfenweise Zugabe von 10 ml Wasser, gefolgt von 10 ml 15% wässriger NaOH, danach 30 ml Wasser gequencht. Der resultierende Feststoff wurde durch ein Celitekissen filtriert und mehrfach mit THF gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Öl wurde beim Stehen lassen fest. Die Reaktionsmischung wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von 5% McOH (NH3)/EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, was 6,21 g (72%) Verbindung 290 ergab. LC-MS: m/z= 125 (M+1). Stufe 3:
    Figure 01120002
  • Mangandioxid (29 g; 334 mmol) wurde unter kräftigem Rühren in einer Portion bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 3- Amino-4-hydroxymethylpyridin 290 (5,0 g; 40,3 mmol) in 500 ml Chloroform gegeben. Der Feststoff wurde nach zwei Tagen durch ein Celitekissen filtriert und mit Chloroform gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Verwendung von vermindertem Druck ergab 4,2 g (85%) Verbindung 291 als gelben Feststoff. Stufe 4:
    Figure 01130001
  • Eine trockene Lösung von Ethylisonipecotat (12,5 g; 79,5 mmol) und 3-Aminopyridin-4-carboxyaldehyd 291 (3,33 g; 27,3 mmol) in Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, dann wurden 60 g aktivierte 3 Å Molekularsiebe zugegeben. Die Mischung wurde weitere 90 Minuten gerührt, dann wurden 20 Gramm (96,4 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid bei Raumtemperatur in einer Portion zugefügt. Nachdem drei Tage gerührt worden war, wurde der Feststoff durch ein Celitekissen filtriert und mit Chloroform gewaschen. Die Lösung wurde 15 Minuten mit 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, danach von der wässrigen Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde zwei weitere Male mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, danach mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das resultierende Öl durch Flash-Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc:Hexanen:MeOH (NH3) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Verfahren ergab 6,8 g (94%) Verbindung 292. FAB-MS: m/z = 264 (M+1). Stufe 5:
    Figure 01140001
  • Ethyl-1-[(3-amino-4-pyridinyl)methyl]-4-piperidincarboxylat 292 (4,75 g; 18,04 mmol) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur mit 1,51 g (36 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat in 75 ml Methanol gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Verwendung von vermindertem Druck ergab Verbindung 293 als weißen Feststoff. Stufe 6:
    Figure 01140002
    4-(2-Pyridinylcarbonyl)piperidin 28 (Stufe 4 in Beispiel 6) (0,3 g; 1,58 mmol), Lithium-1-[(3-amino-4-pyridinyl)methyl]-4-piperidincarboxylat 293 (0,34 g; 1,4 mmol), DEC (0,38 g; 2,0 mmol) und HOBT (0,27 g; 2,0 mmol) wurden zwei Tage bei Raumtemperatur in 10 ml trockenem DMF gerührt. Die Reaktion wurde mit 50 ml 0,5 N wässriger NaOH gequencht, danach wurde die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt 295 wurde durch Flash-Chromatographie oder Silikagel unter Verwendung von EtOAc:Hexanen:MeOH (NH3) (50.45.5) als Eluierungsmittel isoliert. Ausbeute: 0,27 g (47%). FAB-MS: m/z = 408 (M+1). Stufe 7:
    Figure 01150001
  • 1-[[[1-[(3-Amino-4-pyridinyl)methyl]-4-piperidinyl]carbonyl]-4-(2-pyridinylcarbonyl)piperidin 295 (0,196 g; 0,48) und Methoxyaminhydrochlorid (0,401 g, 4,8 mmol) wurden unter N2 24 Stunden in 6,0 ml trockenem Pyridin auf eine Badtemperatur von 70°C erwärmt. Nachdem das Pyridin unter Verwendung von reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat behandelt. Die resultierende Mischung wurde mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel gereinigt. Die Platten wurden mit EtOAc:Hexanen:MeOH (NH3) (60:35:5) eluiert und das Produkt 296 wurde mit 10% McOH (NH3)/EtOAc extrahiert. Ausbeute: 0,15 g (71%). FAB-MS: m/z = 437 (M+1).
  • Beispiel 30
  • Stufe 1:
    Figure 01160001
  • Eine Mischung von 297 (1 g, 10 mmol) in 1:1 Wasser-Dioxan (50 ml) wurde mit Et3N (4 ml, 13 mmol) und BOC2O (2,8 g, 13 mmol) bei 4°C behandelt und einen Tag auf 20°C erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1:1 Wasser-Ethylacetat aufgenommen, und die organische Phase wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N wässrigem HCl angesäuert und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 298 als weißen Feststoff (1,8 g, 90%) zu ergeben. Stufe 2:
    Figure 01160002
  • Eine Mischung von 298 (1,8 g, 9 mmol), N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (2,6 g, 27 mmol), EDCI (5 g, 27 mmol), HOBt (0,1 g, 1 mmol) und DIPEA (12,5 ml, 72 mmol) in DMF (30 ml) wurde über Nacht bei 20°C gerührt. Die Reaktion wurde dann im Vakuum auf halbes Volumen konzentriert, auf Wasser gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wässrigem NH4Cl, gesättigtem wässrigem NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 299 als klares Öl (2,1 g, 98%) zu ergeben. Stufe 3:
    Figure 01170001
  • Zu einer Lösung von 2-Brompyridin (1,2 ml, 12 mmol) in THF (60 ml) wurde bei -78°C tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten n-BuLi (8 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 12 mmol) gegeben. Nachdem weitere 30 Minuten bei -78°C gerührt worden war, wurde eine Lösung von 299 (1 g, 4 mmol) in THF (20 ml) langsam zugefügt. Die Reaktion wurde 1 Stunde auf 60 °C erwärmt. Nachdem die Reaktion auf 20°C abgekühlt worden war, wurde sie mit Ether verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Na2SO4 gequencht und mit festem Na2SO4 getrocknet. Die Mischung wurde durch einen Pfropfen aus festem Na2SO4 filtriert und im Vakuum konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (0 bis 20% Ethylacetat-Hexane) ergab 300 als gelbes Öl (0,12 g, 11%). Stufe 4:
    Figure 01170002
  • Nach Verfahren ähnlich denjenigen der Stufen 4 bis 7 von Beispiel 6 wurde Verbindung 301 erhalten. MS 409 (M+1).
  • Nach Verfahren ähnlich denjenigen, die in den obigen Beispielen beschrieben sind, wurden die Verbindungen in Tabelle 2 hergestellt. Tabelle 2
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
  • Wenn man Verfahren ähnlich denjenigen, die in den obigen Beispielen beschrieben sind, nacharbeitet, werden unter Verwendung des in Tabelle 3 aufgeführten Ausgangsmaterials die Verbindungen in der Spalte "Struktur" von Tabelle 3 erhalten. Jede Verbindung in Tabelle 3 ist eine Mischung der Oximisomere, wie durch die ~~ Bindung zwischen dem Oximstickstoff und der OH oder OCH3 Einheit wiedergegeben wird. In Tabelle 3 bedeutet "Verb." "Verbindung". Tabelle 3
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    Figure 01380001
    Figure 01390001
  • Beispiel 31
  • Stufe 1:
    Figure 01390002
  • Zu einer Lösung von LDA (233 ml, 2,0 M in THF/Heptan/Ethylbenzol, 0,466 Mol) in THF (300 ml) wurde bei 0°C tropfenweise über 1,0 Stunden eine Lösung von Verbindung 440 (100 g, 0,389 Mol) in THF (etwa 400 ml) gegeben. Die rotorange Lösung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und danach mittels Ka nüle in eine vorgekühlte (0°C) Lösung von N-Fluorbenzolsulfonimid (153 g, 0,485 Mol) in trockenem THF (etwa 600 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0 °C und dann 18 Stunden bei RT gerührt. Das Gesamtlösungsmittelvolumen wurde auf etwa ein Drittel reduziert und EtOAc (etwa 1 L) zugegeben. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 0,1 N wässriger HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um eine rohe Flüssigkeit zu ergeben. Trennung durch Flash-Chromatographie (6:1 Hexane-EtOAc) ergab Verbindung 441 (93,5 g, 87%). Stufe 2:
    Figure 01400001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 4, beschrieben wurde Verbindung 441 in Verbindung 442 überführt. Stufe 3:
    Figure 01400002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe 4, beschrieben wurde Verbindung 442 in Verbindung 443 überführt. Stufe 4:
    Figure 01400003
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe 5, beschrieben wurde Verbindung 443 in Verbindung 444 überführt. Stufe 5:
    Figure 01410001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 5, beschrieben wurde Verbindung 5 in Verbindung 445 überführt. Stufe 6:
    Figure 01410002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Stufe 6, beschrieben wurde Verbindung 445 in Verbindung 446 überführt.
  • In den obigen Beispielen kann die Verbindung 4-[(E)-(Methoxyimino)-2-pyridinylmethyl]piperidindihydrochlorid
    Figure 01410003
    zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, siehe beispielsweise Beispiele 6 und 28. Verbindung 447 wird vorzugsweise aus einer Verbindung mit der Formel
    Figure 01420001
    und einer Verbindung mit der Formel 449:
    Figure 01420002
    hergestellt. R50 ist eine Alkyl- oder Arylgruppe, f ist 0 bis 4, R51 ist eine Alkylgruppe und Q ist eine Halogengruppe, wobei die Alkyl-, Aryl- und Halogengruppen wie oben definiert sind.
  • Verbindung 447 können aus 448 und 449 hergestellt werden durch
    • (a) Umwandeln der Verbindung der Formel 449 in ihre Grignardform (449A):
      Figure 01420003
    • (b) Umsetzen der Verbindung der Formel 448 mit der Verbindung der Formel 449A, um eine Verbindung mit der Formel 450 zu erhalten:
      Figure 01420004
    • (c) Umsetzen der Verbindung der Formel 450 mit einem geeigneten Alkylchlorformiat mit der Formel 451 R51-OCOCl 451 um eine Verbindung mit der Formel 452 zu ergeben:
      Figure 01430001
    • (d) Bilden des Salzes (Formel 453):
      Figure 01430002
    • (e) Umsetzen der Verbindung mit der Formel 453 mit einem Alkoxyamin (NH2OR51) oder seinem Hydrochlorid, um ein Oxim mit der Formel 454 zu bilden:
      Figure 01430003
    • (f) Isomerisieren der Verbindung mit der Formel 454 durch Behandlung mit einer starken Säure und gleichzeitiges Umwandeln in das gewünschte Säuresalz mit der Formel 454 mit einem angereicherten E-Isomer, wobei das E-Isomer gegenüber dem Z-Isomer in mindestens einem Verhältnis von 90:10 überwiegt. Wenn f = 0 ist, ist R51 Methyl, und die für die Isomerisierung verwendete Säure ist bei der Verbindung der Formel 454 HCl, das Endprodukt ist die Verbindung der Formel 447.
  • Diese Präparation kann wie folgt wiedergegeben werden:
    Figure 01440001
  • Nach dem obigen Verfahren kann die Verbindung 447 wie folgt hergestellt werden:
    Figure 01450001
  • Die Umwandlung von Verbindung 461 in 447 ergibt vorwiegend das E-Isomer der Verbindung 447 in hoher stereochemischer Reinheit und hohen Ausbeuten. Isomerisierung einer Mischung von Phenylverbindungen durch Säurekatalyse wird von T. Zsuzsanna et al., Hung. Magy. Km. Foly., 74(3) (1968), 116-119 erörtert.
  • Das obige Verfahren geht von Verbindung 449 aus. In Stufe 1 wird ein 4-Halogen-1-alkylpiperidin (oder 4-Halogen-1-arylpiperidin) durch Umsetzung mit Magnesium in sein Grignard-Analogon (449A) umwandelt. Die Reaktion wird allgemein bei Temperaturen von etwa -10°C bis Rückfluss durchgeführt. Allgemein ist ein Kohlenwasserstofflösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Xylol, Chlorbenzol und dergleichen, oder eine Mischung der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe mit einem Ether wie beispielsweise C5-C12-Alkylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Di ethoxyethan, Diglyme, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen für diese Reaktion geeignet. Die Lösung wird auf um die -10°C bis etwa 10°C gekühlt und danach etwa 10 bis 120 Minuten mit einem geeigneten 2-Cyanopyridin (448) umgesetzt. Beispiele für geeignete 2-Cyanopyridine sind 2-Cyanopyridin, 4-Methyl-2-cyanopyridin, 4-Ethyl-2-cyanopyridin, 4-Phenyl-2-cyanopyridin und dergleichen. Bevorzugt sind 2-Cyanopyridin und 4-Methyl-2-cyanopyridin. Die Grignard-Verbindung wird allgemein in etwa 1 bis 4 Moläquivalenten in Bezug auf die Verbindung der Formel 448 verwendet, vorzugsweise in etwa 1 bis 3 Moläquivalenten und typischerweise in etwa 1,5 bis 2,5 Moläquivalenten. Das Produkt der Formel 450 kann durch im Stand der Technik wohl bekannte Verfahren isoliert werden, wie beispielsweise Behandlung mit einer Säure (z. B. HCl), vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran oder Ethylacetat).
  • Das Produkt der Formel 450 kann danach in der nächsten Stufe mit einem Alkylchlorformiat umgesetzt werden. Geeignete Alkylchlorformiate sind beispielsweise Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Propylchlorformiat und dergleichen, wobei Methylchlorformiat oder Ethylchlorformiat bevorzugt sind. Allgemein ist ein Kohlenwasserstofflösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und dergleichen, oder eine Mischung der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe mit einem Ether wie beispielsweise C5-C12-Alkylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diglyme, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen für diese Reaktion geeignet. Die Reaktion wird allgemein bei etwa 25 bis 100°C, vorzugsweise etwa 40 bis 90°C und in der Regel etwa 50 bis 80°C für etwa 1 bis 5 Stunden durchgeführt. Nach der Reaktion wird die erzeugte Säure allgemein abgewaschen, und das Produkt der Formel 452 kann durch Extraktion mit organischem Lösungsmittel isoliert werden.
  • Die Verbindung der Formel 452 kann danach durch Behandlung mit einer Säure wie beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, allgemein in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur und Rückfluss des Lösungsmittels, in ihr Säuresalz überführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und dergleichen. In der Verbindung mit der Formel 452 sind zwei Stickstoffatome vorhanden, das Salz hat allgemein 2 Mol Säure auf ein Mol Verbindung 452.
  • Die Verbindung der Formel 453 kann danach in ein Alkyloxim der Formel 454 umgewandelt werden, indem sie mit einem Alkoxyamin (oder seinem Hydrochlorid) umgesetzt wird, üblicherweise in Form der wässrigen Lösung. Geeignete Alkoxyamine sind beispielsweise Methoxyamin, Ethoxyamin und dergleichen. Methoxyamin ist bevorzugt. Das Alkoxyamin (oder sein Hydrochlorid) wird allgemein in etwa 1 bis etwa 4 Moläquivalenten, vorzugsweise in etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalenten und in der Regel in etwa 1 bis etwa 2 Moläquivalenten verwendet. Die Reaktion wird allgemein durch eine schwache Säure katalysiert, wie beispielsweise Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen, oder Mischungen davon. Ein Colösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol und dergleichen oder Mischungen davon können zugesetzt werden. Das Produkt der Formel 454 ist nach Aufarbeitung eine Mischung der Z- und der E-Isomere, deren Verhältnis unter Verwendung von Techniken, die in der Technik wohl bekannt sind, wie beispielsweise HPLC, auf stereochemische Zusammensetzung analysiert werden kann.
  • Das Behandeln der Verbindung der Formel 454 mit einer starken Säure unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen isomerisiert die Mischung der Z- und der E-Isomere vorwiegend in das E-Isomer. Die Verbindung der Formel 454 kann all gemein in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol, Methanol, Isopropanol, n-Butanol und dergleichen, Ether wie Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran und dergleichen, Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Heptan, Hexan, Toluol und dergleichen, Nitril wie beispielsweise Acetonitril, Benzonitril und dergleichen oder Mischungen solcher Lösungsmittel gelöst werden. Die gelöste Verbindung wird danach mit einer starken Säure wie beispielsweise HCl, HBr, H2SO4 und dergleichen bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 100°C für etwa 1 bis 20 Stunden behandelt. Die Säure wird allgemein in etwa 1 bis etwa 8 Moläquivalenten, vorzugsweise in etwa 1 bis etwa 6 Moläquivalenten und in der Regel in etwa 2 bis etwa 4 Moläquivalenten verwendet. Aufarbeitung bildet in der Regel vorwiegend das Säuresalz des E-Isomers der Verbindung mit der Formel 454, das in der Tat die Verbindung der Formel 447 ist, wenn R51 = Methyl, n = 0 ist, und das Säuresalz in 454 ist HCl.
  • Die Produkte der verschiedenen Stufen in dem oben beschriebenen Verfahren können durch konventionelle Techniken isoliert und gereinigt werden, wie beispielsweise Filtration, Umkristallisation, Lösungsmittelextraktion, Destillation, Ausfällung, Sublimation, Säulenchromatographie und dergleichen, wie Fachleuten wohl bekannt ist. Die Produkte können durch konventionelle Verfahren, wie beispielsweise Dünnschichtchromatographie, NMR, HPLC, Schmelzpunkt, Massenspektralanalyse, Elementaranalyse und dergleichen, die Fachleuten wohl bekannt sind, analysiert und/oder auf Reinheit geprüft werden.
  • H3-Rezeptorbindungsversuch
  • Die Quelle für die H3-Rezeptoren in diesem Experiment war Meerschweinchenhirn. Die Tiere wogen 400-600 g. Das Hirngewebe wurde mit einer Lösung von 50 mM Tris, pH 7,5, homogenisiert. Die Endkonzentration von Gewebe in dem Homogenisierungspuffer war 10% Gew./Vol. Die Homogenisate wurden mit 1000 g 10 Minuten zentrifugiert, um Gewebeklumpen und Trümmer zu entfernen. Die resultierenden Überstände wurden dann mit 50.000 × g 20 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu sedimentieren, die danach drei Mal in Homogenisierungspuffer gewaschen wurden (50.000 × g jeweils 20 Minuten). Die Membranen wurden gefroren und bis zum Gebrauch bei -70°C gelagert.
  • Alle zu testenden Verbindungen wurden in DMSO gelöst und danach mit dem Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7,5) mit 0,1 DMSO verdünnt, so dass die Endkonzentration 2 μg/ml betrug. Dann wurden den Reaktionsröhrchen Membranen zugefügt (400 μg Protein). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3 nM [3H]R-α-Methylhistamin (8,8 Ci/mmol) oder 3 nM [3H]Nα-Methylhistamin (80 Ci/mmol) gestartet und unter Inkubation bei 30°C 30 Minuten fortgesetzt. Gebundener Ligand wurde durch Filtration von ungebundenem Ligand getrennt, und die Menge an radioaktivem Ligand, der an die Membranen gebunden war, wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie quantifiziert. Alle Inkubationen wurden doppelt durchgeführt, und die Standardabweichung war immer weniger als 10%. Verbindungen, die mehr als 70% der spezifischen Bindung von radioaktivem Liganden an den Rezeptor inhibierten, wurden seriell verdünnt, um ein Ki (nM) zu bestimmen.
  • Verbindungen 23, 30, 31, 32, 33, 44, 45, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99, 104, 110, 117, 128, 200, 201, 203-215, 217-241, 244-246, 246A, 247-253, 253A, 254-273, 275, 278, 280-282, 287, 296, 301-310 und 312-379 hatten eine Ki im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 370 nM.
  • Bevorzugte Verbindungen 23, 30, 31, 32, 33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215, 218, 219, 220, 224, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268-273, 275, 278-281, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-356 und 358-376 hatten eine Ki im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 33 nM.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 56A, 225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-348, 350-356, 359-372 und 374-376 hatten eine Ki im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 16 nM.
  • Die bevorzugtere Verbindung 32 hatte eine Ki von 0,83 nM
  • Die bevorzugteren Verbindungen 54, 55, 253A, 287, 320 hatten eine ki im Bereich von etwa 1,05 bis etwa 9,75 nM.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einheitszubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 1 mg bis etwa 150 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 75 mg, insbesondere etwa 1 mg bis etwa 50 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosier schemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 mg/Tag bis 50 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Die oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung einer Verbindung mit der Formel I schließen auch die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I ein, und die oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung einer Verbindung mit der Formel I in Kombination mit einem H1-Rezeptorantagonisten schließen auch die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren H1-Rezeptorantagonisten ein.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst.

Claims (29)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 01530001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin (1) R1 ausgewählt ist aus: (a) Aryl; (b) Heteroaryl; (c) Heterocycloalkyl; (d) Alkyl; (e) Cycloalkyl oder (f) Alkylaryl; worin die R1-Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Halogen; (2) Hydroxyl; (3) niederem Alkoxy; (4) -CF3; (5) CF3O-; (6) -NR4R5; (7) Phenyl; (8) -NO2; (9) -CO2R4; (10) -CON(R4)2, worin jedes R4 gleich oder verschieden ist; (11) -S(O)mN(R20)2, worin jedes R20 gleich oder verschieden und H oder eine Alkylgruppe ist; (12) -CN oder (13) Alkyl; (2) X ausgewählt ist aus =C(NOR3),
    Figure 01540001
    (3) M1 Kohlenstoff ist; (4) M2 N ist; (5) M3 C oder N ist; (6) M4 N ist; (7) X ausgewählt ist aus -CH2-, =C(O), =C(NOR20) (worin R20 wie oben definiert ist), oder =C(S); (8) Z eine C1-C6-Alkylgruppe ist; (9) R2 ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroarylring ist, wobei der sechsgliedrige Heteroarylring 1 oder 2 Stickstoffatome enthält und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, und der fünfgliedrige Heteroarylring 1 oder 2 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, wobei die fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylringe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -CF3, CF3O-, -NR4R5, Phenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, worin jedes R4 gleich oder verschieden ist, -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5)2 oder -CN; (10) R3 ausgewählt ist aus: (a) Wasserstoff; (b) C1-C6-Alkyl; (c) Aryl; (d) Heteroaryl; (e) Heterocycloalkyl (f) Arylalkyl; (g) -(CH2)e-C(O)N(R4)2, worin jedes R4 gleich oder verschieden ist; (11) -(CH2)e-C(O)OR4; (i) -(CH2)e-C(O)R30, worin R30 eine Heterocycloalkylgruppe ist; (j) -CF3 oder (k) -CH2CF3, worin das Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl und der Arylanteil des Arylalkyls gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -OCF3, -CF3, CN, -N(R45)2, -CO2R45 oder -C(O)N(R45)2, worin jedes R45 unabhängig ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkylaryl oder Alkylaryl, worin die Aryleinheit mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus -CF3, -OH, Halogen, Alkyl, -NO2 oder -CN; (11) R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkylaryl, wobei die Aryl- und Alkylarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(O)N(R45)2 oder -CN, worin R45 wie oben definiert ist; (12) R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -C(O)R4, -C(O)2R4 oder -C(O)N(R4)2, worin jedes R4 unabhängig ausgewählt ist und R4 wie oben definiert ist; (13) oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen Heterocycloalkylring bilden; (14) R6 ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen, Hydroxyl, niederem Alkoxy, -CF3, CF3O-, -NR4R5, Phenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, worin jedes R4 gleich oder verschieden ist, oder -CN; (15) R12 ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyl, Alkoxy oder Fluor; (16) R13 ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyl, Alkoxy oder Fluor; (17) a 0 bis 2 ist; (18) b 0 bis 2 ist; (19) c 0 bis 2 ist; (20) e 0 bis 5 ist; (21) m 1 oder 2 ist; (22) n 1, 2 oder 3 ist, und (23) p 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn M3 und M4 beide Stickstoff sind, p 2 oder 3 ist; und worin: Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy und Alkylaryl) für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten steht und ein bis zwanzig Kohlenstoffatome enthält; Alkylaryl für eine Alkylgruppe wie oben definiert steht, die an eine Arylgruppe wie nachfolgend definiert gebunden ist, wobei die Arylgruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist; Aryl (einschließlich des Arylanteils von Alkylaryl) für eine carbocyclische Gruppe mit mindestens einem aromatischen Ring steht, welche 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind; Arylalkyl für eine Arylgruppe wie oben definiert steht, die an eine Alkylgruppe wie nachfolgend definiert gebunden ist, wobei die Alkylgruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist; Cycloalkyl für gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatome steht, Halo (Halogen) für Fluor, Chlor, Brom und Iod steht; Heteroaryl für cyclische Gruppen mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N steht, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern; Heterocycloalkyl für einen gesättigten carbocyclischen Ring steht, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR40 unterbrochen ist, worin R40 für C1- bis C6-Alkyl, Arylalkyl, -C(O) R4, -C(O) OR4, oder -C(O)N (R45)2 steht (worin R45 wie oben definiert ist und jedes R45 unabhängig ausgewählt ist); niederes Alkyl – für eine Alkylgruppe wie oben definiert steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und niederes Alkoxy – für eine Alkoxygruppe steht, deren Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R1 ausgewählt ist aus: (A) Aryl; (B) substituiertem Aryl, wobei die Substituenten an dem substituierten Aryl ausgewählt sind aus (1) Halogen oder (2) Alkyl oder (3) substituiertem Alkyl; (C) Heteroaryl oder (D) substituiertem Heteroaryl.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R1 ausgewählt ist aus (A) Phenyl; (B) substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten an dem substituierten Phenyl ausgewählt sind aus (1) Halogen; (2) Alkyl; (3) mit Halogen substituiertem Alkyl; (C) Heteroaryl ausgewählt aus: Pyridyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl oder Pyridyl N-Oxid, oder (D) alkylsubstituiertem Thiazolyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R1 ausgewählt ist aus (A) Phenyl; (B) substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten an dem substituierten Phenyl unabhängig ausgewählt sind aus: Chlor, Fluor oder Trifluormethyl; (C) Heteroaryl ausgewählt aus:
    Figure 01590001
    (D) substituiertem Heteroaryl mit der Formel:
    Figure 01590002
  5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R1 ausgewählt ist aus (A) Phenyl; (B) substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten an dem substituierten Phenyl unabhängig ausgewählt sind aus Chlor, Fluor oder Trifluormethyl; (C) Pyridyl oder (D) substituiertem Heteroaryl mit der Formel:
    Figure 01590003
  6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R1 Pyridyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der R1
    Figure 01590004
    ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X =C(NOR3) ist, und R3 ausgewählt ist aus H oder Alkyl.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, bei der R3 ausgewählt ist aus H, Methyl oder Ethyl.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, bei der R3 Methyl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, bei der M3 Kohlenstoff ist, und M4 Stickstoff ist; n 2 ist; a 0 oder 1 ist; b 0 oder 1 ist; c 0 der 1 ist, und wenn c 1 ist, dann ist R6 Halogen; e 1 bis 5 ist und p 2 ist; Y =C(O) ist und Z C1-C3-Alkyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Z
    Figure 01600001
  13. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R2 ein sechsgliedriger Heteroarylring ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, bei der R2 ausgewählt ist aus Pyridyl, mit -NR4R5 substituiertem Pyridyl, Pyrimidinyl oder mit -NR4R5 substituiertem Pyrimidinyl.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, bei der R2 mit -NH2 substituiertes Pyridyl oder mit -NH2 substituiertes Pyrimidinyl ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, bei der R2
    Figure 01610001
  17. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R4 H oder niederes Alkyl ist; R5 H, C1- bis C6-Alkyl oder -C(O)R4- ist; R12 Alkyl, Hydroxy oder Fluor ist; und R13 Alkyl, Hydroxy oder Fluor ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, bei der R4 H oder Methyl ist; R5 H oder Methyl ist; R12 Hydroxy oder Fluor ist; und R13 Hydroxy oder Fluor ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, bei der (1) R1 ausgewählt ist aus: (A) Aryl; (B) substituiertem Aryl, wobei die Substituenten an dem substituierten Aryl ausgewählt sind aus (1) Halogen oder (2) Alkyl oder (3) substituiertem Alkyl; (C) Heteroaryl oder (D) substituiertem Heteroaryl, oder (2) X =C(NOR3) ist; (3) R3 ausgewählt ist aus H oder Alkyl; (4) M2 Stickstoff ist; (5) Y =C(O) ist; (6) M3 und M4 so gewählt sind, dass (1) einer Kohlenstoff und der andere Stickstoff ist, oder (2) beide Stickstoff sind; (7) Z C1- bis C3-Alkyl ist; und (8) R2 ein sechsgliedriger Heteroarylring ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 15, bei der (1) R1 ausgewählt ist aus: (A) Phenyl; (B) substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten an dem substituierten Phenyl ausgewählt sind aus (1) Halogen; (2) Alkyl; (3) mit Halogen substituiertem Alkyl; (C) Heteroaryl ausgewählt aus: Pyridyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl oder Pyridyl N-Oxid, oder (D) alkylsubstituiertem Thiazolyl. (2) R3 ausgewählt ist aus H, Methyl oder Ethyl; (3) n 2 ist, (4) a 0 oder 1 ist; (5) b 0 oder 1 ist; (6) c 0 der 1 ist, und wenn c 1 ist, dann ist R6 Halogen; (7) e 1 bis 5 ist; (8) p 2 ist; (9) R4 H oder niederes Alkyl ist; (10) R5 H, C1- bis C6-Alkyl oder -C(O)R4 ist; (11) R12 Alkyl, Hydroxy oder Fluor ist, und (12) R13 Alkyl, Hydroxy oder Fluor ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, bei der R2
    Figure 01630001
    R1
    Figure 01630002
    ist, M2 Stickstoff ist, M3 Kohlenstoff ist und M4 Stickstoff ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus:
    Figure 01640001
    Figure 01650001
    Figure 01660001
    Figure 01670001
    Figure 01680001
    Figure 01690001
    Figure 01700001
    Figure 01710001
    Figure 01720001
    Figure 01730001
  23. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus Verbindungen mit der Formel:
    Figure 01730002
    Figure 01740001
    Figure 01750001
  24. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 01750002
  25. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 01760001
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung, die (a) eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 und einen pharmazeutisch wirksamen Träger; oder (b) eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 und eine wirksame Menge H1-Rezeptorantagonist und einen pharmazeutisch wirksamen Träger enthält.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergie, allergisch induzierten Reaktionen der Luftwege, Schwellungen, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des Gastrointestinaltrakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeits-Wahrnehmungsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie und Migräne, insbesondere zur Behandlung von allergisch induzierten Reaktionen der Luftwege oder Schwellungen im Nasenbereich.
  28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 und Verwendung eines H1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergie, allergisch induzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellungen.
  29. Verwendung nach Anspruch 28, worin der H1-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastine, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin, vorzugsweise Loratadin, Descarboethoxyloratadin, Fexofenadin oder Cetirizin, insbesondere Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
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