SK4672003A3 - Non-imidazole compounds, pharmaceutical composition comprising same and use thereof - Google Patents

Non-imidazole compounds, pharmaceutical composition comprising same and use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK4672003A3
SK4672003A3 SK467-2003A SK4672003A SK4672003A3 SK 4672003 A3 SK4672003 A3 SK 4672003A3 SK 4672003 A SK4672003 A SK 4672003A SK 4672003 A3 SK4672003 A3 SK 4672003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
alkyl
mmol
substituted
halogen
Prior art date
Application number
SK467-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert G Aslanian
Neng-Yang Shih
Pauline C Ting
Michael Y Berlin
Stuart B Rosenblum
Cormick Kevin D Mc
Wing C Tom
Christopher W Boyce
Pietro Mangiaracina
Mwangi Wa Mutahi
John J Piwinski
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SK4672003A3 publication Critical patent/SK4672003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka neimidazolových zlúčenín, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia na liečenie rôznych chorôb alebo stavov, ako sú napríklad alergia, alergiou vyvolaná odozva dýchacích ciest a kongescia.
Táto prihláška vychádza z predbežnej patentovej prihlášky US č. 60/240901 podanej 17. októbra 2000.
Doterajší stav techniky
WO 95/14007 zverejnený 26. mája 1995 opisuje antagonistické látky pre H3 receptor imidazolového typu.
W099/24405 zverejnený 20. mája 1999 opisuje ligandy pre H3 receptor imidazolového typu.
US 5,869,479 udelený 9. februára 1999 opisuje prípravky na liečenie symptómov alergickej nádchy, ktoré používajú kombináciu najmenej jednej antagonistickej látky histamínového H-ι receptora a najmenej jednej antagonistickej látky histamínového H3 receptora.
Vzhľadom na záujem o zlúčeniny, ktoré pôsobia na H3 receptory, nové zlúčeniny, ktoré sú antagonistickými látkami H3 receptorov by boli v tejto oblasti vítaným príspevkom. Tento vynález poskytuje práve takýto príspevok.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú neimidazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I
-2alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde:
(1) R1 je vybraný zo skupín:
(a) aryl;
(b) heteroaryl;
(c) heterocykloalkyl;
(d) alkyl;
(e) cykloalkyl; alebo (f) alkylaryl;
kde tieto R1 skupiny sú voliteľne substituované 1 až 4 substituentami nezávisle vybranými zo skupín:
(1) halogén (napríklad Br, F alebo Cl, výhodne F alebo Cl);
(2) hydroxyl (t.j. -OH);
(3) nižší alkoxyl (napríklad Ci až Cô alkoxyl, výhodne Ci až C4 alkoxyl, najvýhodnejšie C1 až C2 alkoxyl, výhodnejšie metoxyskupina);
(4) -CF3;
(5) CF3O-;
(6) -NR4R5;
(7) fenyl;
(8) -NO2, (9) -CO2R4;
(10) -CON(R4)2, kde jednotlivé R4 sú rovnaké alebo rôzne;
(11) -S(O)mN(R20)2, kde jednotlivé R20 sú rovnaké alebo rôzne, H alebo alkylová skupina, výhodne C1 až C4 alkyl, najvýhodnejšie C1-C2 alkyl, a výhodnejšie metyl;
(12) -CN; alebo (13) alkyl; alebo (2) R1 a X uvažované spolu tvoria skupinu vybranú z:
(II) (III)
(3) X je vybraný z: =C(0), =C(NOR3), =C(NNR4R5),
OR·
II I —c—CH alebo —ch—c— (4) M1 je uhlík;
(5) M2 je vybraný z C alebo N;
(6) M3 a M4 sú nezávisle vybrané z C alebo N;
(7) Y je vybraný z: -CH2-, =C(O), =C (NOR20) (kde R20 je určený vyššie) alebo (8) Z je Ci-Cô alkylová skupina;
(9) R2 je päť- alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, kde uvedený šesťčlenný heteroarylový kruh zahrnuje 1 alebo 2 atómy dusíka, pričom zostávajúce atómy kruhu sú uhlíky, a uvedený päťčlenný heteroarylový kruh obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry, pričom zostávajúce atómy kruhu sú uhlíky; tieto päť alebo šesťčlenné heteroarylové kruhy sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupín: halogén, hydroxyl, nižší alkyl, nižší alkoxyl, -CF3, CF3O-, -NR4R5, fenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, kde jednotlivé R4 sú rovnaké alebo rôzne, -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5)2, alebo -CN;
(10) R3 je vybraný zo skupín:
(a) vodík;
(b) CrC6 alkyl;
(c) aryl;
(d) heteroaryl;
(e) heterocykloalkyl;
(f) arylalkyl (napríklad aryl(Ci až C4)alkyl, napríklad -(CH^aryl, kde w je 1 až 4, výhodne 1 alebo 2, a najvýhodnejšie 1, ako napríklad -CH2-fenyl alebo -CH2-substituovaný fenyl);
(g) -(CH2)e-C(O)N(R4)2, kde jednotlivé R4 sú rovnaké alebo rôzne, (h) -(CH2)e-C(O)OR4;
(i) -(CH2)e-C(O)R30, kde R30 je heterocykloalkylová skupina, ako napríklad, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo pyrolidinyl, vrátane
-4/—\ —ch2-c—n p g
(j) -CF3; alebo (k) -CH2CF3;
kde uvedený aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl a arylový podiel uvedeného arylalkylu sú voliteľne substituované 1 až 3 (výhodne 1) substituentami vybranými zo skupín: halogén (napríklad F alebo Cl), -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -N(R45)2, -CO2R45 alebo -C(O)N(R45)2, kde jednotlivé R45 sú nezávisle vybrané zo skupín: H, alkyl, alkylaryl alebo alkylaryl, pričom uvedená arylová skupina je substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z -CF3, -OH, halogénu, alkylu, -NO2 alebo -CN;
(11) R4 je vybraný zo skupín: vodík, C-|-C6 alkyl, aryl, alkylaryl, tieto arylové a alkylarylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupín: halogén, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(O)N(R45)2 alebo -CN; kde R45 je určený vyššie;
(12) R5 je vybraný zo skupín: vodík, CrCealkyl, -C(O)R4, -C(O)2R4, alebo -C(O)N(R4)2, kde jednotlivé R4 sú nezávisle vybrané a R4 je určený vyššie;
(13) alebo R4 a R5 uvažované spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané tvoria päť alebo šesťčlenný heterocykloalkylový kruh (napríklad morfolín);
(14) R6 je vybraný zo skupín: alkyl, aryl, alkylaryl, halogén, hydroxyl, nižší alkoxyl, -CF3, CF3O-, -NR4R5, fenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, kde jednotlivé R4 sú rovnaké alebo rôzne, alebo -CN;
(15) R12 je vybraný zo skupín: alkyl, hydroxyl, alkoxyskupina alebo fluór;
(16) R13 je vybraný zo skupín: alkyl, hydroxyl, alkoxyskupina alebo fluór;
(17) a (dolný index pre R12) je 0 až 2;
(18) b (dolný index pre R13) je 0 až 2;
(19) c (dolný index pre R6) je 0 až 2;
(20) e je 0 až 5;
(21) m je 1 alebo 2;
(22) n je 1,2 alebo 3; a (23) p je 1,2 alebo 3, s výhradou, že keď M3 a M4 sú oba dusík, potom p je 2 alebo 3 (t.j. p nie je 1, keď M3 a M2 sú oba dusík).
-5Tento vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest (napríklad horných dýchacích ciest), kongescie (napríklad kongescie nosa), nízkeho tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, chorôb Gl traktu, hyper- a hypo-motility a kyslej sekrécie gastrointestinálneho traktu, obezity, porúch spánku (napríklad hypersomnie, somnolencie a narkolepsie), porúch centrálneho nervového systému, hyperaktívnej poruchy nedostatku pozornosti ADHD), hypo- a hyperaktivity centrálneho nervového systému (napríklad vzrušenia a depresie), a iných CNS porúch (ako napríklad Alzheimerová choroba, schizofrénia a migréna), u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie (napríklad cicavcom, ako je napríklad človek).
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alergie u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie (napríklad cicavcom, ako napríklad ľuďom).
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest (napríklad horných dýchacích ciest), u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie (napríklad cicavcom, ako napríklad ľuďom).
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie na liečenie kongescie (napríklad kongescie nosa) u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie (napríklad cicavcom, ako napríklad ľudom).
Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny vzorca I a účinné množstvo antagonistickej látky Hi receptora v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor na použitie na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest (napríklad horných dýchacích ciest) a kongescie (napríklad kongescie nosa), u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie (napríklad cicavcom, ako napríklad ľuďom).
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor na použitie na liečenie
-6alergie, u pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie (napríklad cicavcom, ako napríklad ľudom).
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor na použitie na liečenie alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest (napríklad horných dýchacích ciest), u pacientov ktorí potrebujú takéto liečenie (napríklad cicavcom, ako napríklad ľuďom).
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor na použitie na liečenie kongescie (napríklad kongescie nosa), u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie (napríklad cicavcom, ako napríklad ľuďom).
Ak to nie je uvedené inak, majú v tomto dokumente nasledujúce pojmy nasledujúci význam:
alkyl - (vrátane alkylových častí alkoxyskupiny a alkylarylu) znamená priamy a rozvetvený uhlíkový reťazec a obsahuje od jedného do dvadsať uhlíkových atómov, výhodne jeden až šesť uhlíkových atómov;
alkylaryl - znamená alkylovú skupinu, ako je definovaná vyššie, viazanú na arylovú skupinu, ako je definovaná nižšie, kde táto arylová skupina je viazaná na zbytok molekuly;
aryl (vrátane arylovej časti alkylarylu) znamená karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje od 6 do 15 uhlíkových atómov a má najmenej jeden aromatický kruh (napríklad aryl je fenylový kruh), pričom sa všetky dostupné substituovateľné uhlíkové atómy karbocyklickej skupiny považujú ako možné body pripojenia;
arylalkyl - znamená arylovú skupinu, ako je určená vyššie, viazanú na alkylovú skupinu, ako je určené vyššie, kde táto alkylová skupina je viazaná na zvyšok molekuly;
cykloalkyl - znamená nasýtený karbocyklický kruh z 3 až 20 uhlíkových atómov, výhodne z 3 až 7 uhlíkových atómov;
halo (halogén) - znamená fluór, chlór, bróm a jód;
heteroaryl - znamená cyklické skupiny, ktoré majú najmenej jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo N, tento heteroatóm prerušuje karbocyklickú kruhovú štruktúru a má dostatočný počet delokalizovaných pi elektrónov na to, aby poskytol aromatický charakter, pričom tieto aromatické heterocyklické skupiny výhodne
-7obsahujú od 2 do 14 uhlíkových atómov; príklady zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, izotiazolyl, izoxazolyl, furazanyl, triazolyl, tiazolyl, tienyl, furanyl (furyl), pyrolyl, pyrazolyl, pyranyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl (napríklad 2-, 3alebo 4-pyridyl), pyridyl-/V-oxid (napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridyl-/V-oxid), triazinyl, pteridinyl, indolyl (benzopyrolyl), pyridopyrazinyl, izochinolinyl, chinolinyl, chinoxolinyl, naftyridinyl, kde tento pyridyl-A/-oxid môže znamenať:
heterocykloalkyl - znamená nasýtený karbocyklický kruh, ktorý obsahuje od 3 do 15 uhlíkových atómov, výhodne od 4 do 6 uhlíkových atómov, pričom tento karbocyklický kruh je prerušený 1 až 3 heteroskupinami vybranými z -0-, -S- alebo -NR40-, kde R40 znamená Ci až C6 alkyl, arylalkyl, -C(0)R4, -C(0)0R4 alebo -C(O)N(R45)2 (kde R45 je určený vyššie, a jednotlivé R45 sú nezávisle vybrané); príklady zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, 2- alebo 3-tetrahydrofuranyl, 2alebo 3-tetrahydrotienyl, 2-, 3- alebo 4-piperidinyl, 2- alebo 3-pyrolidinyl, 2- alebo 3piperizinyl, 2- alebo 4-dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3,5-tritianyl, pentametylénsulfid, perhydroizochinolinyl, dekahydrochinolinyl, trimetylénoxid, azetidinyl, 1-azacykloheptanyl, 1,3-ditianyl, 1,3,5-trioxanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, 1,4-tioxanyl a 1,3,5hexahydrotriazinyl, tiazolidinyl, tetrahydropyranyl;
nižší alkyl - znamená alkylovú skupinu, ako je určená vyššie, ktorá obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy;
nižší alkoxyl - znamená alkoxyskupinu, ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy;
=C(0) znamená _r_ =C(NOR3) znamená
OFc
I
N —c— (1)
R30.
N _U_ (2) alebo ^OR3
N
II —C— (3)
-8kde (1) znamená zmes oxímových izomérov; (2) znamená ten geometrický izomér oxímu, kde -OR3 skupina je na rovnakej strane dvojitej väzby ako skupina vľavo od uhlíkového atómu; (3) znamená ten geometrický izomér oxímu, kde -OR3 skupina je na rovnakej strane dvojitej väzby ako skupina vpravo od uhlíkového atómu; a (1) môže tiež byť uvedená ako:
OR
II
-c— (4) =C(NNR4R5) znamená
nr4r5
N alebo _H_ a znamená zmes izomérov m^NR4R5
N __n_ r5r4n^
N
II
-(N)C(NR4R5)2 znamená (n) v štruktúre —N=c—NR4R5 nr4r5
znamená atóm dusíka, ktorý je umiestnený na jednej zo 4 nekondenzovaných polôh kruhu, t.j. polôh 1,2, 3 alebo 4 podľa označenia uvedeného nižšie:
(Hl)
-9AcOH - znamená kyselinu octovú;
ŕerc-BOC - znamená ŕerc-butyloxykarbonyl;
Ci/mmol - znamená curie/mmol (3,7.1010 Bq/mmol) (jednotka špecifickej aktivity);
m-CPBA - znamená kyselinu m-chlórperbenzoovú;
CSA - znamená kyselinu gáforsulfónovú;
CBZ - znamená karbonylbenzyloxyskupinu (-C(O)OCH2C6H5);
DBU - znamená 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én;
DBN - znamená 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én;
DCC - znamená dicyklohexylkarbodiimid;
Dibal-H - znamená diizobutylalumíniumhydrid;
DIPEA - znamená /V,/\/-diizopropyletylamín;
DMAP - znamená 4-(dimetylamino)pyridín;
DEC - znamená 2-dietylaminoetylchlorid, hydrochlorid;
DMF - znamená dimetylformamid;
EDCI - znamená 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid;
EtOAc - znamená etylacetát;
EtOH - znamená etanol;
FMOC - znamená 9-fluorenylmetoxykarbonyl;
HOBT -znamená 1-hydroxybenzotriazol;
HPLC - znamená vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu;
HRMS - znamená hmotnostnú spektrometriu s vysokým rozlíšením;
Ki - znamená konštantu inhibície pre komplex substrát/receptor;
LAH - hydrid hlinitolítny;
LDA - znamená lítiumdiizopropylamid;
LRMS - znamená hmotnostnú spektrometriu s nízkym rozlíšením;
MeOH - znamená metanol;
NaBH(OAc)3 - znamená triacetoxybórhydrid sodný;
NaBH4 - znamená bórhydrid sodný;
NaBHaCN - znamená kyanobórhydrid sodný;
NaHMDS - znamená hexametyldisilylazid sodný; nmol/l - znamená nanomol/l;
-10ρΑ2 - znamená -logECso, ako je určené v J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), zv. 294, 329 - 335;
PCC - znamená pyridínium-chlórchromán;
PyBOP - znamená benzotriazol-1-yl-oxy-trispyrolidíno-fosfónium-hexafluórfosfát;
TEMPO - znamená 2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxyskupinu, voľný radikál
TFA - znamená kyselinu trifluóroctovú;
TMAD - znamená /V,/V,/V',/\/'-tetrametylazodikarboxamid;
TMEDA - znamená tetrametyletyléndiamín;
Tr - znamená trifenylmetyl;
Tris - znamená tris(hydroxymetyl)aminometán; a p-TsOH - znamená kyselinu p-toluénsulfónovú.
V tomto dokumente tiež pojem horné dýchacie cesty obvykle znamená horný respiračný systém - t.j. nos, hrdlo a pridružené štruktúry.
V tomto dokumente tiež pojem účinné množstvo všeobecne znamená terapeuticky účinné množstvo.
Čiary nakreslené do kruhov znamenajú, že vyznačená väzba môže byť pripojená na ktorýkoľvek zo substituovateľných uhlíkových atómov kruhu.
Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať v rôznych izomérnych formách (napríklad enantioméry, diastereoizoméry a geometrické formy). Vynález zahrnuje všetky takéto izoméry aj v čistej forme aj v zmesi, vrátane racemických zmesí. Zahrnuje tiež enol formy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú ligandy pre histamínový H3 receptor. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež byť opísané ako antagonistické látky H3 receptora alebo ako H3 antagonistické látky.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zásadité a tvoria farmaceutický prijateľné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Príklady vhodných kyselín pre takúto tvorbu solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleinová, metánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny známe odborníkom v tejto oblasti. Tieto soli sa pripravujú pomocou kontaktovania voľnej zásaditej formy s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, čím sa tvorí soľ
- 11 konvenčným spôsobom. Formy voľnej bázy môžu byť regenerované pomocou pôsobenia vhodným zriedeným vodným roztokom zásady, ako napríklad zriedeným vodným hydroxidom sodným, uhličitanom draselným, hydrogenuhličitanom amónnym a sodným. Formy voľnej zásady sa líšia od ich zodpovedajúcich soľných foriem o niečo v niektorých fyzikálnych vlastnostiach, ako napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale soli sú na účely tohto vynálezu inak ekvivalentné ich zodpovedajúcim formám voľnej bázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v nesolvátovanej ako aj solvátovanej forme, vrátane hydratovaných foriem, napríklad hemi-hydrát. Vo všeobecnosti sú na účely tohto vynálezu solvátované formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je napríklad voda, etanol a podobne, ekvivalentné nesolvátovaným formám.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť kombinované s antagonistickými látkami Hi receptora (t.j. zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť kombinované s antagonistickými látkami Hi receptora vo farmaceutickom prostriedku alebo zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané s antagonistickými látkami Hi receptora).
Mnohé chemické zlúčeniny sú známe ako látky, ktoré majú histamínovú antagonistickú aktivitu pre Hi receptor. Mnohé užitočné zlúčeniny môžu byť zatriedené ako etanolamíny, etyléndiamíny, alkylamíny, fenotiazíny alebo piperidíny. Reprezentatívne antagonistické látky Hi receptora zahrnujú, bez obmedzenia: astemizol, azatadín, azelastín, akrivastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, karbinoxamín, deskarboetoxyloratadín (tiež známy ako SCH-34117), difenhydramín, doxylamín, dimetindén, ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, meclizín, mizolastín, mechitazín, mianserín, noberastín, norastemizol, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelenamín, temelastín, trimeprazín a triprolidín. Iné zlúčeniny môžu byť ľahko vyhodnotené z hľadiska určenia aktivity na Hi receptoroch pomocou známych metód, vrátane špecifickej blokády kontraktilnej odozvy na histamín u izolovaného ilea morčaťa. Pozri napríklad WO98/06394 publikovaný 19. februára1998.
V spôsoboch podľa tohto vynálezu, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je
-12kombinovaná s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor, sa teda táto antagonistická látka H! receptora vyberá z látok: astemizol, azatadín, azelastín, akrivastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, karbinoxamín, deskarboetoxyloratadín, difenhydramín, doxylamín, dimetindén, ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, meclizín, mizolastín, mekvitazín, mianserín, noberastín, norastemizol, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelenamín, temelastín, trimeprazín alebo triprolidín.
Ďalej sa v použitiach podľa tohto vynálezu, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je kombinovaná s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor, táto antagonistická látka pre Hi receptor vyberá z látok: astemizol, azatadín, azelastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, carebastín, deskarboetoxy-loratadín, difenhydramín, doxylamín, ebastín, fexofenadín, loratadín, levocabastín, mizolastín, norastemizol alebo terfenadín.
Ďalej sa v použitiach podľa tohto vynálezu, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je kombinovaná s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor, táto antagonistická látka pre Hi receptor vyberá z látok: azatadín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, carebastín, deskarboetoxyloratadín (tiež známy ako SCH-34117), difenhydramín, ebastín, fexofenadín, loratadín alebo norastemizol.
Ďalej v použitiach podľa tohto vynálezu, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je kombinovaná s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor, táto antagonistická látka pre Hi receptor je loratadín.
Ďalej v použitiach podľa tohto vynálezu, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je kombinovaná s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor, táto antagonistická látka pre Hi receptor je deskarboetoxyloratadín.
Ďalej v použitiach podľa tohto vynálezu, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je kombinovaná s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor, táto antagonistická látka pre Hi receptor je fexofenadín.
Ďalej v použitiach podľa tohto vynálezu, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je kombinovaná s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor, táto antagonistická látka pre hh receptor je cetirizín.
-13Výhodne sa vo vyššie uvedených použitiach lieči alergiou vyvolaná odozva dýchacích ciest.
Ďalej sa výhodne vo vyššie uvedených použitiach lieči alergia.
Ďalej sa výhodne vo vyššie uvedených použitiach lieči kongescia nosa.
Výhodne sa vo vyššie uvedených použitiach s použitím kombinácie zlúčeniny všeobecného vzorca i (H3 antagonistickej látky) a H1 antagonistickej látky, H1 antagonistická látka vyberá z látok: loratadín, deskarboetoxyloratadín, fexofenadín alebo cetirizín. Najvýhodnejšie je H1 antagonistickou látkou loratadín alebo deskarboetoxyloratadín.
V použitiach podľa tohto vynálezu, kde sa podáva kombinácia H3 antagonistickej látky podľa tohto vynálezu (zlúčenina vzorca I) s H1 antagonistickou látkou, tieto antagonistické látky môžu byť podávané simultánne, následne (jedna po druhej v relatívne krátkom čase) aiebo sekvenčne (najprv jeden a potom druhá po určitom čase). Vo všeobecnosti, keď sa antagonistické látky podávajú následne alebo sekvenčne, H3 antagonistická látka podľa tohto vynálezu (zlúčenina všeobecného vzorca I) sa podáva najprv.
Jedno uskutočnenie tohto vynálezu je teda zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 32 a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 54 a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 55 a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 253A a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 287 a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický
-14prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 320 a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 32 na výrobu lieku na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, kongescie, nízkeho tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, nízkeho tlaku, chorôb Gl traktu, hyper- a hypo-motility a sekrécie kyseliny gastrointestinálneho traktu, obezity, porúch spánku, porúch centrálneho nervového systému, hyperaktivitnej poruchy nedostatku pozornosti, hypo- a hyperaktivity centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a migrény, u pacientov ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 54 na výrobu lieku na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, kongescie, nízkeho tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, nízkeho tlaku, chorôb Gl traktu, hyper- a hypo-motility a sekrécie kyseliny gastrointestinálneho traktu, obezity, porúch spánku, porúch centrálneho nervového systému, hyperaktivitnej poruchy nedostatku pozornosti, hypo- a hyperaktivity centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a migrény, u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 55 na výrobu lieku na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, kongescie, nízkeho tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, nízkeho tlaku, chorôb Gl traktu, hyper- a hypo-motility a sekrécie kyseliny gastrointestinálneho traktu, obezity, porúch spánku, porúch centrálneho nervového systému, hyperaktivitnej poruchy nedostatku pozornosti, hypo- a hyperaktivity centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a migrény, u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 253A na výrobu lieku na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, kongescie, nízkeho tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, nízkeho tlaku, chorôb Gl traktu, hyper- a hypo-motility a sekrécie kyseliny gastrointestinálneho traktu, obezity, porúch spánku, porúch centrálneho nervového systému, hyperaktivitnej poruchy nedostatku pozornosti, hypo- a hyperaktivity centrálneho nervového
-15systému, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a migrény, u pacientov ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 287 na výrobu lieku na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, kongescie, nízkeho tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, nízkeho tlaku, chorôb Gl traktu, hyper- a hypo-motility a sekrécie kyseliny gastrointestinálneho traktu, obezity, porúch spánku, porúch centrálneho nervového systému, hyperaktivitnej poruchy nedostatku pozornosti, hypo a hyperaktivity centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a migrény, u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 320 na výrobu lieku na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, kongescie, nízkeho tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, nízkeho tlaku, chorôb Gl traktu, hyper- a hypo-motility a sekrécie kyseliny gastrointestinálneho traktu, obezity, porúch spánku, porúch centrálneho nervového systému, hyperaktivitnej poruchy nedostatku pozornosti, hypo- a hyperaktivity centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a migrény, u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 32 na výrobu lieku na liečenie alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 54 na výrobu lieku na liečenie alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 55 na výrobu lieku na liečenie alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 253A na výrobu lieku na liečenie alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 287 na výrobu lieku na liečenie alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, u pacientov,
-16ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 320 na výrobu lieku na liečenie alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 32 na výrobu lieku na liečenie alergie alebo kongescie nosa u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 54 na výrobu lieku na liečenie alergie alebo kongescie nosa u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 55 na výrobu lieku na liečenie alergie alebo kongescie nosa u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 253A na výrobu lieku na liečenie alergie alebo kongescie nosa u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 287 na výrobu lieku na liečenie alergie alebo kongescie nosa u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na použitie zlúčeniny 320 na výrobu lieku na liečenie alergie alebo kongescie nosa u pacientov, ktorí potrebujú takéto liečenie.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý zahrnuje účinné množstvo zlúčeniny 32 a účinné množstvo antagonistickej látky pre Hi receptor a farmaceutický účinný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 54 a účinné množstvo antagonistickej látky pre Hi receptor a farmaceutický účinný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 55 a účinné množstvo antagonistickej látky pre Hi receptor a farmaceutický účinný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický
-17prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 253A a účinné množstvo antagonistickej látky pre Hi receptor a farmaceutický účinný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 287 a účinné množstvo antagonistickej látky pre Hi receptor a farmaceutický účinný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny 320 a účinné množstvo antagonistickej látky pre Hi receptor a farmaceutický účinný nosič.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 32 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 253A v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 287 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 320 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor.
-18Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 32 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: astemizol, azatadin, azelastín, akrivastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, karbinoxamín, deskarboetoxyloratadín, difenhydramín, doxylamín, dimetindén, ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, meclizín, mizolastín, mekvitazín, mianserín, noberastín, norastemizoi, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelenamín, temelastín, trimeprazín alebo triprolidín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny v kombinácii s účinným množstvom pre Hi receptor antagonistickej látky vybranej z látok: astemizol, azatadin, azelastín, akrivastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, karbinoxamín, deskarboetoxyloratadín, difenhydramín, doxylamín, dimetindén, ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, meclizín, mizolastín, mekvitazín, mianserín, noberastín, norastemizoi, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelenamín, temelastín, trimeprazín alebo triprolidín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: astemizol, azatadin, azelastín, akrivastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, karbinoxamín, deskarboetoxyloratadín, difenhydramín, doxylamín, dimetindén, ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, meclizín, mizolastín, mekvitazín, mianserín, noberastín, norastemizoi, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelenamín, temelastín, trimeprazín alebo triprolidín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje
-19podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 253A v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: astemizol, azatadín, azelastín, akrivastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, karbinoxamín, deskarboetoxyloratadín, difenhydramín, doxylamín, dimetindén, ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, meclizín, mizolastín, mekvitazín, mianserín, noberastín, norastemizol, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelenamín, temelastín, trimeprazín alebo triprolidín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 287 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: astemizol, azatadín, azelastín, akrivastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, carbinoxamín, deskarboetoxyloratadín, difenhydramín, doxylamín, dimetindén, ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, meclizín, mizolastín, mekvitazín, mianserín, noberastín, norastemizol, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelenamín, temelastín, trimeprazín alebo triprolidín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 320 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: astemizol, azatadín, azelastín, akrivastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, carbinoxamín, deskarboetoxyloratadín, difenhydramín, doxylamín, dimetindén, ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, meclizín, mizolastín, mekvitazín, mianserín, noberastín, norastemizol, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelenamín, temelastín, trimeprazín alebo triprolidín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 32 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor
-20vybranej z látok: loratadín, deskarboetoxyloratadín, fexofenadín alebo cetirizín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia:
alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre H! receptor vybranej z látok: loratadín, deskarboetoxyloratadín, fexofenadín alebo cetirizín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre ΗΊ receptor vybranej z látok: loratadín, deskarboetoxyloratadín, fexofenadín alebo cetirizín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 253A v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: loratadín, deskarboetoxyloratadín, fexofenadín alebo cetirizín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 287 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: loratadín, deskarboetoxyloratadín, fexofenadín alebo cetirizín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 320 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: loratadín, deskarboetoxyloratadín, fexofenadín alebo cetirizín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 32 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: loratadín alebo deskarboetoxyloratadín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia:
-21 alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hí receptor vybranej z látok: loratadín alebo deskarboetoxyloratadín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre H-ι receptor vybranej z látok: loratadín alebo deskarboetoxyloratadín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 253A v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: loratadín alebo deskarboetoxyloratadín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 287 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre Hi receptor vybranej z látok: loratadín alebo deskarboetoxyloratadín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na spôsob liečenia: alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie, účinného množstva zlúčeniny 320 v kombinácii s účinným množstvom antagonistickej látky pre H-ι receptor vybranej z látok: loratadín alebo deskarboetoxyloratadín.
R1 je výhodne vybraný zo skupín:
(A) aryl (najvýhodnejšie fenyl);
(B) substituovaný aryl (napríklad substituovaný fenyl), kde substituenty na tomto substituovanom aryle sú najvýhodnejšie vybrané zo skupín: (1) halogén (napríklad monohalogén alebo dihalogén), výhodnejšie chlór alebo fluór, ešte výhodnejšie monochlór, dichlór, monofluór alebo difluór; alebo (2) alkyl, výhodnejšie nerozvetvený alkyl (t.j. priamy reťazec, napríklad metyl), ešte výhodnejšie substituovaný alkyl, ešte výhodnejšie alkyl substituovaný halogénom
-22(napríklad 1, 2 alebo 3 halogénové atómy, ako napríklad Cl alebo F), ešte výhodnejšie alkyl substituovaný atómami fluóru, ešte výhodnejšie trifluórmetyl;
(C) heteroaryl, najvýhodnejšie päť alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, výhodnejšie šesťčlenný heteroarylový kruh, a ešte výhodnejšie pyridyl, príklady heteroarylových kruhov zahrnujú pyridyl, tienyl, pyrimidinyl, tiazolyl alebo pyridyl-/V-oxid, najvýhodnejšie heteroarylové kruhy sú napríklad
(D) substituovaný heteroaryl, najvýhodnejšie halogénom alebo alkylom substituovaný heteroaryl (napríklad halopyridyl (napríklad fluórpyridyl) a alkyltiazolyl), výhodnejšie substituovaný heteroaryl, kde substituenty sú nezávisle vybrané z rovnakých alebo rôznych alkylových skupín (ešte výhodnejšie jeden priamy reťazec alkylovej skupiny, napríklad metyl), ešte výhodnejšie alkylom substituovaný tiazolyl, a ešte výhodnejšie (alkyl)
a ešte výhodnejšie
alebo (E) keď R1 je uvažované spolu s X, potom táto skupina je
kde c je najvýhodnejšie 0 alebo 1, a keď c je 1, potom R6 je najvýhodnejšie halogén, a keď c je 1, potom R6 je výhodnejšie fluór.
X je výhodne =C(NOR3), kde R3 je výhodne vybraný z H, alkylu alebo halogénom substituovaného alkylu (napríklad fluórom substituovaný alkyl, ako napríklad-CHaCFs), najvýhodnejšie alkyl, výhodnejšie metyl alebo etyl, a ešte výhodnejšie metyl.
Výhodne M2 je dusík, n je výhodne 2.
a je výhodne 0 alebo 1, a najvýhodnejšie 0. b je výhodne 0 alebo 1, a najvýhodnejšie 0.
c je výhodne 0 alebo 1, a najvýhodnejšie 0, a keď c je 1, potom R6 je výhodne halogén, a keď c je 1 R6 je najvýhodnejšie fluór.
e je výhodne 1 až 5.
Y je výhodne =C(O) (t.j. =C=O).
M3 a M4 sú výhodne vybrané tak, že: (1) jeden je uhlík a druhý je dusík alebo (2) oba sú dusíky, pričom M3 je najvýhodnejšie uhlík.
p je výhodne 2.
Zje výhodne Ci až C3 alkyl, a najvýhodnejšie ch3 —ch2— alebo —ch—
R2 je výhodne šesťčlenný heteroarylový kruh, najvýhodnejšie pyridyl, substituovaný pyridyl, pyrimidinyl alebo substituovaný pyrimidinyl, výhodnejšie pyridyl, pyridyl substituovaný -NR4R5, pyrimidinyl alebo pyrimidinyl substituovaný -NR4R5, ešte výhodnejšie pyridyl, pyridyl substituovaný -NH2 (t.j. R4 a R5 sú H), pyrimidinyl alebo pyrimidinyl substituovaný -NH2 (t.j. R4 a R5 sú H), a ešte výhodnejšie
R3 je výhodne H alebo alkyl, najvýhodnejšie H alebo metyl.
R4 je výhodne H alebo nižší alkyl, najvýhodnejšie H alebo metyl, a výhodnejšie H.
R5 je výhodne H, Ci až C6 alkyl alebo -C(O)R4, najvýhodnejšie H alebo metyl, a výhodnejšie H.
R12 je výhodne alkyl, hydroxyl alebo fluór, a najvýhodnejšie H.
R13 je výhodne alkyl, hydroxyl alebo fluór, a najvýhodnejšie H.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené: zlúčeniny 23, 30, 31, 32, 33, 41, 44, 45, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 65, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 92, 99, 104, 105, 110, 111, 117, 121, 123, 127, 128, 200 až 241,244 až 273, 275, a 278 až 282, 287, 296, 301 až 439 a 446.
Teda, reprezentatívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené: zlúčeniny 23, 30, 31, 32, 33, 44, 45, 49, 50, 53, 54, 55, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99, 104, 110, 117, 128, 200, 201, 203 až 215, 217 až 241, 244 až 246, 246A, 247 až 253, 253A, 254 až 273, 275, 278, a 280 až 282, 317, 334 a 403.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vybraný z látok: zlúčeniny 23, 30, 31, 32, 33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215, 218, 219, 220, 224, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268 až 273, 275, 278 až 281, 287, 296, 301,304 až 307, 309, 312, 314 až 318, 320 až 356 alebo 358 až 376.
Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vybrané z látok:
-25zlúčeniny 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 57A, 225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287,
296, 301, 304 až 307, 309, 312, 314 až 318, 320 až 348, 350 až 356, 359 až 372 a
374 až 376.
Teda jedno uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na zlúčeninu 32.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na zlúčeninu 54.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na zlúčeninu 55.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na zlúčeninu 253A.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na zlúčeninu 287.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na zlúčeninu 320.
Štruktúry pre vyššie uvedené zlúčeniny sú v časti Príklady uvedenej nižšie a v Tabuľkách 1 až 3 uvedených nižšie.
Výhodnejšou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlúčenina vzorca:
ch3
(32) θ NH2
Tento vynález tiež poskytuje zlúčeninu vzorca:
-26Zlúčeniny 32A a 32B môže tiež byť použité vo farmaceutických prostriedkoch a spôsoboch podľa tohto vynálezu.
Nasledujúce postupy môžu byť použité na výrobu zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Jeden postup syntézy zahrnuje lineárnu sekvenciu reakcií na získanie požadovanej zlúčeniny, t.j.
A + B-> AB + C-> ABC + D-> ABCD
Táto lineárna sekvencia reakcií na syntézu zlúčeniny podľa tohto vynálezu je ilustrovaná nižšie. V ilustrovanom postupe je R1 aryl, heteroaryl alebo alkyl; X = ketón, oxím alebo substituovaný oxím; M1 = M3 = uhlík; M2 = M4 = dusík; Y je C=O; Z = CHR; R2 je heteroaryl; anam = 2(namje1 môže tiež byť pripravené pomocou tohto postupu).
Krok: 1 Syntéza ketónu 8
(θ')
-27Vo vyššie uvedených rovniciach PG znamená ochrannú skupinu, a M znamená Li alebo MgX1 (kde X1 znamená Cl, Br alebo I).
V rovnici 1 a 2, Grignardovo činidlo 2 reaguje s elektrofilom, ako je napríklad aldehyd 1 alebo nitril 4, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad THF alebo éter. PG znamená ochrannú skupinu. Vhodné ochranné skupiny zahrnujú napríklad metyl a benzyl. V prípade nitrilu 4, opracovanie kyselinou poskytne ketón 8 priamo. Alkohol 3 môže byť oxidovaný pomocou mnohých rôznych činidiel, čím sa poskytne zlúčenina 8. Alternatívne môže amid 7 reagovať s organokovovým činidlom, čím priamo poskytne ketón 8. Vhodné ochranné skupiny pre tento krok zahrnujú karbamáty alebo amidy alebo podobne. Teda, príklady ochranných skupín v rovnici 3 zahrnujú ŕerc-BOC, CBZ a FMOC.
Krok 2: Odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny 8
Keď ochranná skupina PG je metylová skupina, táto metylová skupina môže byť odstránená použitím činidla, ako je napríklad chlórmravčan; ked PG je karbamát, ako napríklad ŕerc-Boc skupina, môže byť odstránená pomocou zriedenej kyseliny, ako je napríklad HCI.
Krok 3: Syntéza zlúčeniny 11
Amín 9 môže byť viazaný na kyselinu 10 použitím početných spôsobov dobre známych v tomto odbore ako napríklad DCC alebo PyBOP. Alternatívne môže byť
-28kyselina 10 aktivovaná pomocou konverzie na chlorid kyseliny alebo zmiešaný anhydrid a potom reagovať s amínom 9, čím sa poskytne zlúčenina 11. Vhodné ochranné skupiny pre zlúčeninu 10 zahrnujú napríklad ferc-Boc.
Krok 4: Syntéza amínu 12
Zlúčenina 11, v ktorej ochranná skupina je ferc-Boc môže byť odstránená za kyslých podmienok, ako napríklad s HCI v dioxáne alebo TFA v CH2 Cl2, čím sa poskytne amín 12.
Krok 5: Syntéza zlúčeniny 14
R30 v 13 znamená alkylovú skupinu. E je odchádzajúca skupina, halogén alebo E je karbonylové skupina.
Zlúčenina 14 môže byť pripravená pomocou reakcie amínu 12 so zlúčeninou 13. Keď E znamená karbonylovú skupinu (C=O), 12 a 13 sa zmiešajú v rozpúšťadle, ako je napríklad CH2CI2 v prítomnosti molekulového sita. Po ukončení reakcie (napríklad po 1 až 10 hodinách) sa pridá redukčné činidlo, ako napríklad NaBH(OAc)3- Alternatívne, keď E je halogénový atóm, ako napríklad Cl alebo Br, sa 12 a 13 zmiešajú v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, v prítomnosti terciárnej amínovej zásady, čím sa poskytne produkt 14. Vhodné ochranné skupiny zahrnujú napríklad ferc-Boc, ftaloyl.
-29Krok 6: Syntéza zlúčeniny 16
Zlúčenina 14 môže byť konvertovaná na oxím 15 pomocou reakcie zlúčeniny 14 s H2NOR3.HCI v pyridíne pri teplote 40 až 60 °C. Alternatívne môže byť zlúčenina 14 kombinovaná s H2NOR3*HCI v alkoholovom rozpúšťadle v prítomnosti zásady, ako je napríklad NaOAc, čím sa poskytne zlúčenina 15.
Alternatívny prístup k syntéze zlúčeniny vzorca I zahrnuje syntézu dvoch polovíc molekuly, po ktorej nasleduje kopulácia týchto dvoch častí, t.j.
A +B —> AB
C+D-> CD
AB + CD->ABCD
V tomto prípade syntéza AB fragmentu je rovnaká, ako syntéza opísaná vyššie. Syntéza CD fragmentu je uvedená nižšie.
Krok 1: Syntéza zlúčeniny 17
R30 je určený vyššie (t.j. alkyl). R35 je metyl alebo etyl.
Zlúčenina 17 sa syntetizuje rovnakým spôsobom, ako je opísané pre syntézu zlúčeniny 14.
-30Krok 2: Syntéza zlúčeniny 18
M znamená Li, Na alebo K.
Zlúčenina 17 sa saponifikuje v zmiešanom rozpúšťadle, ako je napríklad: (1) EtOH alebo MeOH a voda alebo (2) THF, voda a MeOH, použitím zásady s alkalickým kovom, ako je napríklad LiOH alebo NaOH, pri teplote od 50 do 100 °C, čím sa poskytne soľ 18.
Zlúčenina 18 môže byť kombinovaná so zlúčeninou 9, ako je opísané vyššie, čím sa poskytne zlúčenina 14. Zostávajúce kroky sú rovnaké.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny užitočné v tomto vynáleze sú uvedené pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré neboli zostavené ako obmedzenie rozsahu týchto zistení. Alternatívne mechanizmy ciest a analogické štruktúry v rozsahu tohto vynálezu budú zrejmé odborníkom v tejto oblasti.
Príklad 1
Krok 1
N NH2
OA)
-31 Do roztoku 10,81 g (100 mmol) 2-amino-4-rnetylpyridínu v 250 ml tercbutanolu sa pridalo 26,19 g (120 mmol) BOC anhydridu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci, skoncentrovala sa, naniesla na silikagél a čistila rýchlou chromatografiou (od 30% hexán/CHLCh do 0 až 2% acetón/CHaCh), čím sa vytvorilo 15,25 g (73,32 mmol; 73 %) zlúčeniny 1A ako biela tuhá látka.
Krok 2
K -78 °C roztoku zlúčeniny 1A (35,96 g, 173 mmol) v THF (1,4 I) sa pridal roztok 1,4 mol/l BuLi (272 ml, 381 mmol) v hexáne po častiach po 30 minútach. Reakčná zmes sa potom nechala zahriať sa a premiešavala sa počas 2 hodín pri laboratórnej teplote, čo viedlo k tvorbe oranžovej zrazeniny. Zmes sa ochladila späť na -78 °C a predsušený kyslík (prechodom cez kolónu Drierite) sa prebublal cez suspenziu počas 6 hodín, pričom sa teplota udržiavala na -78 °C.
Reakčná zmes zmenila počas tejto doby farbu na žltú. Potom sa reakcia zastavila pri -78 °C s 51,4 ml (700 mmol) Me2S, po čom nasledovalo 22 ml (384 mmol) AcOH. Reakčná zmes sa nechala zahriať a premiešavala sa počas 48 hodín pri laboratórnej teplote. Zriedenie vodou a extrakcia s EtOAc boli nasledované skoncentrovaním a rýchlou chromatografiou (0 až 15% acetón/CHaC^), čím sa poskytlo 20,15 g (90 mmol; 52 %) alkoholu 2A ako bledožltá tuhá látka.
Krok 3
(2A) <3A)
-32Do roztoku 19,15 g (85,5 mmol) alkoholu 2A v 640 ml CH2CI2 sa pridal nasýtený vodný roztok 8,62 g (103 mmol) NaHCC>3 a 444 mg (4,3 mmol) NaBr. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a zaviedlo sa 140 mg (0,90 mmol) TEMPO. Za prudkého premiešavania sa pridalo po častiach 122 ml 0,7 moi/l (85,4 mmol) komerčného bieliaceho roztoku (5,25% NaOCI) počas 40 minút. Po dodatočných 20 minútach pri 0 °C sa reakcia zastavila nasýteným vodným roztokom Na2S2O3 a zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Zriedenie vodou a extrakcia s CH2CI2 boli nasledované skoncentrovaním a rýchlou chromatografiou (od 30% hexán/CH2CI2 do 0 až 2% acetón/CH2CI2), čím sa poskytlo 15,97 g (71,9 mmol; 84 %) aldehydu 3A ako špinavobiela tuhá látka.
Krok 4
Do roztoku 11,87 g (53,5 mmol) aldehydu 3A v 370 ml CH2CI2 sa pridalo 9,07 ml (58,8 mmol) etyl-izonipekotinátu, po čom nasledovali štyri kvapky AcOH. Reakčná zmes sa potom premiešavala počas 40 minút pri laboratórnej teplote, po čom sa zaviedlo 22,68 g (107 mmol) NaBH(OAc)3. Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, neutralizovala sa nasýteným vodným NaHCO3, zriedila sa vodou a extrahovala s CH2CI2. Skoncentrovanie a rýchla chromatografia (0 až 4% nasýtený NH3 v MeOH/CH2Cl2) poskytli 19,09 mg (52,6 mmol; 98 %) zlúčeniny 4A ako špinavobielu tuhú látku.
Krok 5
Do roztoku 1,57 g (4,33 mmol) esteru 4A v 10 ml zmesi 3:1:1 THF-vodametanol sa pridalo 0,125 g (5,21 mmol) LiOH. Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, skoncentrovala sa a vystavila vysokému vákuu, čím sa získalo 1,59 g surovej kyseliny 5A ako žltkastá tuhá látka, ktorá sa použila bez čistenia.
Príklad 2
Roztok zlúčeniny 6A (42 mmol), NBS (126 mmol) a Bz2O2 (4,2 mmol) v CCI4 (400 ml) sa refluxoval pri 80 °C počas 5 hodín, ochladil sa a premiešaval pri laboratórnej teplote počas noci. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala a zvyšok sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (30% EtOAc/hexán), čím sa získala požadovaná zlúčenina 7A (3,1 g, 23 %).
Príklad 3
Krokl
-34H3C
‘Ν' ΉΗ2
(8A) ^9A)
Do roztoku zlúčeniny 8A (10 g, 79,4 mmol) a DMAP (0,029 g, 0,24 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) pri 0 °C sa pridal ftaloyldichlorid (16,1 g, 79,4 mmol) po kvapkách. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Po premiešavaní počas noci sa reakčná zmes premyla nasýteným vodným NaHCO3, vodou, vysušila sa a skoncentrovala, čím sa poskytla zlúčenina 9A ako žltá tuhá látka (20 g, 99,8 %), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
OA) ÔOA)
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 2, sa konvertovala zlúčenina 9A (20 g, 79,3 mmol) na zlúčeninu 10A.
0OA)
-35Zlúčenina 10A (0,5 g, 1,5 mmol) a hydrazín (O, 5 mol/l v etanole, 5 ml, 2,5 mmol) sa zmiešali a premiešavali pri laboratórnej teplote počas noci. Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila, skoncentrovala a zvyšok sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (3%-ný metanol v etylacetáte), čím sa poskytla zlúčenina 11A (0,2 g, 66 %).
Príklad 4
Krok 1
H (IŽA} <13A')
Zlúčeniny 12A (2 g, 18,3 mmol) a 13A (3,5 g, 22 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne a premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Pridal sa NaB(OAc)3H (5,4 g, 25,6 mmol) a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Reakčná zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vysušila sa a skoncentrovala a zvyšok sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (2%-ný metanol v etylacetáte). Získala sa zlúčenina 14A (4,5 g, 99 %).
Krok 2
EtO2C
(14A)
LiO2C
(15A)
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 1, Krok 5, sa zlúčenina 14A (0,35 g, 1,4 mmol) konvertovala na zlúčeninu 15A (0,31 g, 100 %).
-36Príklad 5
Krok 1
O6Ä> (17A^
'CH3 (ISA}
Do roztoku 2,4-difluórbenzylaldehydu (16A, 28,1 mmol) v THF (10 ml) sa pridalo Grignardovo činidlo 17A (1,33 mmol/l v THF, 30 ml) a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Reakcia sa zastavila nasýteným roztokom NH4CI (150 ml), zmes sa extrahovala trikrát s EtOAc (100 ml), vysušila sa, prefiltrovala a skoncentrovala. Rýchla chromatografia (20% MeOH/EtOAc) poskytla požadovanú zlúčeninu 18A (1,8 g, 27 %).
Krok 2
Zlúčenina 18A (1,6 g, 6,7 mmol), H2NHOH.HCI (0,95 g, 6,7 mmol) a pyridín (10 ml) sa zmiešali a zahrievali na 60 °C počas noci. Pyridín sa odstránil za vákua a zvyšok sa opracoval dichlórmetánom a nasýtený vodným roztokom NaHCO3. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a skoncentrovala a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou, čím sa poskytla zlúčenina 19A (1,4 g, 82 %).
Krok 3
Do suspenzie NaH (0,41 g, 10,2 mmol) v THF (10 ml) sa pomaly pridal roztok 19A (1,3 g, 5,11 mmol) v DMF (5 ml) po kvapkách a reakčná zmes sa premiešavala pri 70 až 75 °C počas noci. Zmes sa extrahovala dvakrát s EtOAc a trikrát s H2O (30 ml), vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala, čim sa poskytla surová zlúčenina 20A, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia (1,04 g, 87 %).
Krok 4
Do roztoku zlúčeniny 20A (43 mmol) v dichlóretáne (20 ml) pri 0 °C sa pridal 2-chlóretyl-chlórmravčan (6,2 mmol) a trietylamín (7.2 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Rozpúšťadlo sa odparilo. K zvyšku sa pridal Et2O a nezreagovaný východiskový materiál sa odstránil pomocou filtrácie. Filtrát sa skoncentroval a zvyšok sa znova rozpustil v MeOH a refluxoval počas 30 minút. Odstránenie metanolu poskytlo produkt 21 (0,3 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
-38Do zmesi zlúčeniny 21 (1,64 mmol), zlúčenina 5A (1,64 mmol) a PyBOP (1,64 mmol) sa pridal DIPEA (4,92 mmol) a CH2CI2 (10 ml) a reakčná zmes sa premiešavala počas víkendu pri laboratórnej teplote. Pridal sa nasýtený NaHCO3 (100 ml) a reakčná zmes sa extrahovala dvakrát s CH2CI2 (100 ml), vysušila sa nad tuhým MgSO4, skoncentrovala a čistila rýchlou chromatografiou (70% EtOAc/hexán), čím sa poskytla zlúčenina 22 (1,04 mmol, 64 %).
Krok 6
Zlúčenina 22 (0,2 g, 0,37 mmol) sa rozpustila v CF3CO2H (3 ml) a dichlórmetáne (3 ml) a premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas noci. Rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou odparenia, pridal sa nasýtený vodný roztok NaHCO3 a zmes extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala sa a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou, čím sa poskytla zlúčenina 23 (0,11 g, 68 %).
Príklad 6
Krok 1
(25)
-39Roztok zlúčeniny 24 (50 g, 387 mmol) a trietylamínu (110 ml) v dioxáne (400 ml) a voda (400 ml) pri 4 °C sa opracoval s Boc2O (93 g, 426 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a roztok sa nechal zahriať sa na laboratórnu teplotu. Po 21 hodinách sa objem zmenšil o dve tretiny za vákua. Zvyšok sa vylial do etylacetátu (250 ml) a vody (250 ml). Pridal sa nasýtený vodný roztok NaHCOs (250 ml) a organická fáza sa oddelila a vyhodila. Vodná fáza sa okyslila roztokom 10 % HCl a extrahovala sa etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli vodou, soľankou a vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali, čím sa poskytla zlúčenina 25 ako biely prášok (82 g, 94 %).
Krok 2
Do roztoku zlúčeniny 25 (40 g, 175 mmol) v DMF (250 ml) pri 4 °C sa pridal hydrochlorid Λ/,Ο-dimetylhydroxylamínu (34 g), EDCI (44 g, 0,228 mol), HOBT (2,4 g) a DIPEA (120 ml). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas noci. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala na polovičný objem za vákua a vyliala sa do zmesi 1:1 etylacetátvoda. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala ďalším etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným roztokom NH4CI, nasýteným vodným roztokom NaHCO3l vodou a soľankou a vysušili sa. Skoncentrovanie poskytlo zlúčeninu 26 ako svetlo žltý olej (46,7 g, 99 %)
(26) (27)
-40Do roztoku 2-brómpyridínu (17,6 ml, 0,184 mol) v THF (600 ml) pri -78 °C sa pridalo n-BuLi (115 ml 1,6 mol/l roztoku v hexáne, 0,184 mol) po kvapkách počas 15 minút. Po premiešavaní ďalších 30 minút pri tejto teplote sa pridal roztok zlúčeniny 26 (25 g, 91,9 mmol) v THF (500 ml) po kvapkách počas 15 minút. Reakčná zmes sa odstránila z chladiaceho kúpeľa a umiestnila sa v olejovom kúpeli a zahrievala na 60 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila na 4 °C, zriedila sa éterom (500 ml) a opracovala nasýteným vodným roztokom Na2SO4 (« 5 ml). Zmes sa preniesla do Erlenmeyerovej banky a zriedila sa ďalším éterom (700 ml). Pridal sa ďalší nasýtený vodný roztok Na2SO4, po čom nasledoval tuhý Na2SO4, Zmes sa prefiltrovala cez vrstvu tuhého Na2SO4 a skoncentrovala sa za vákua. Rýchla kolónová chromatografia (0 až 20 % etylacetátu v hexáne) poskytla zlúčeninu 27 ako žltý olej (16,85 g, 63 %).
Krok 4
Roztok zlúčeniny 27 (3,3 g, 11,4 mmol) v metanole (50 ml) sa opracoval roztokom 4 mol/l HCI v dioxáne (50 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo zlúčeninu 28 ako hnedý prášok (3 g, 100 %).
Krok 5
¢29)
Do suspenzie zlúčeniny 5A (17,4 g, 50 mmol), zlúčeniny 28 (11 g, 42 mmol), a diizopropyletylamínu (34,6 ml, 199 mmol) v DMF (125 ml) sa pridal HOBT (7,83 g, 58 mmol), EDC (18,54 g, 96,7 mmol) a 4Ä molekulové sito. Zmes sa premiešavala počas 40 hodín pri laboratórnej teplote, zriedila sa dichlórmetánom (600 ml) a 0,5 mol/l NaOH (400 ml) a prefiltrovala sa. Zrazenina sa premyla pozorne s ďalším 0,5 mol/l NaOH a dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa skoncentrovali a chromatografovali dvakrát na silikagéli (zmes 1:1 hexán:dichlórmetán až 6% nasýteného roztoku NH3 v metanole v dichlórmetáne), čím sa tvorila zlúčenina 29 ako hnedá tuhá látka (22,3 g), ktorá sa použila bez úpravy v nasledujúcom kroku.
Krok 6
Roztok zlúčeniny 29 (22,3 g, 44 mmol) v dichlórmetáne (120 ml) a kyselina trifluóroctová (60 ml) sa premiešavali počas 7 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa skoncentrovala, vystavila sa vysokému vákuu počas 3 hodín, rozpustila sa v toluéne a skoncentrovala, potom sa vystavila znova vysokému
-42vákuu. Takto získaný surový hnedý olej sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 7
(31)
Zlúčenina 30 (~ 17,9 g, 44 mmol) sa rozpustila v pyridine (420 ml), opracovala sa s H2NOCH3.HCI (21,78 g, 264 mmol) a zahrievala sa na 90 °C počas 14 hodín. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v zmesi dichlórmetánu (500 ml) a 2 mol/l NaOH (500 ml). Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala ďalším dichlórmetánom (300 ml). Organické fázy sa vysušili a skoncentrovali a zvyšok sa chromatografoval na SiO2 (0 až 13 % NHs/MeOH v CH2CI2), čím sa tvorila žltá tuhá látka (9,26 g). Zmiešané frakcie z kolóny sa znova chromatografovali, čím sa poskytlo dodatočných 3,23 g požadovaného materiálu. Celkový výťažok 12,49 g (65%-ný výťažok po posledných dvoch krokoch).
Krok 8
N
(33)
Zlúčenina 31 (1 g) v etanole (15 ml) sa rozdelila na čisté izoméry použitím kolóny Chiralcel AD (20 mm x 500 mm) (eluent: 75:25 hexán:izopropanol s prídavkom 0,5 % Λ/,/V-dietylamínu; prietoková rýchlosť: 50 ml/minútu; UV detekcia pri 254 nm), čím sa poskytla zlúčenina 32 (0,6 g) a zlúčenina 33 (0,4 g). [M+H]+ 437 pre zlúčeniny 32 a 33.
Alternatívne môže byť zlúčenina 32 výhodne pripravená zo zlúčeniny 5A podobným spôsobom, ako je opísané pre zlúčeninu 287 v Kroku 3 z Príkladu 28.
Príklad 7
Krok 1
H3<\
Cl
(36) (35)
Do roztoku zlúčeniny 34 (2,4 g, 13,5 mmol) v THF (15 mi) sa pridala zlúčenina 35 (26 ml 1,3 mol/l roztoku) a reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal roztok 2 mol/l HCl, kým nebolo pH < 2 a THF sa odstránil za zníženého tlaku. pH sa neutralizovalo pridaním roztoku 1 mol/l NaOH a vodná fáza sa extrahovala s 5%-ným MeOH v EtOAc. Organická fáza sa vysušila, skoncentrovala a zvyšok sa chromatografoval (20%-ný MeOH v EtOAc), čím sa poskytla zlúčenina 36 (1,03 g, 28 %).
Krok 2
Do roztoku zlúčeniny 36 (1,03 g, 3,78 mmol) v 1,2-dichlóretáne (30 ml) sa pridal 1-chlóretylchlórmravčan (0,76 ml, 7,6 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa premyl éterom. Tuhý zbytok sa odstránil pomocou filtrácie a éter sa odstránil pomocou odparenia, čím sa poskytol olej, ktorý sa rozpustil v MeOH (15 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 2 hodín. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu 37, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia (1,4 g).
Krok 3
Zlúčenina 37 (0,98 g, 3,78 mmol), /V-Boc-izonipekotínová kyselina (0,87 g, 3,78 mmol), DEC (1,11 g, 5,7 mmol), HOBT (0,68 g, 4,91 mmol) a DIPEA (3 ml) sa zmiešali v CH2CI2 (40 ml) a premiešavali sa počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom zriedila s CH2CI2 a premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Organická vrstva sa vysušila, skoncentrovala a zvyšok sa chromatografoval (10%-ný hexán v EtOAc), čím sa poskytla zlúčenina 38 (1,61 g, 91 %).
Krok 4
Zlúčenina 38 (1,61 g, 3,43 mmol) v CH2CI2 (15 ml) sa opracovala roztokom 1 mol/l HCI v dioxáne (5,2 ml) a premiešavala sa počas noci pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytla zlúčenina 39 (1,65 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Krok 5
Zlúčenina 39 (1, 65 g, 4,01 mmol), zlúčenina 7 (1,29 g, 4,07 mmol) a Et3N (1,7 ml) sa zmiešali v DMF (40 ml) a premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas noci. Reakčná zmes sa rozpustila v EtOAc a premyla sa 4 krát vodou. Organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala a zvyšok sa čistil pomocou chromatografie (5%ný MeOH v EtOAc), čím sa poskytla zlúčenina 40 (0,6 g, 47 %).
Krok 6
Roztok zlúčeniny 40 (0,31 g, 0,51 mmol) v pyridíne (5 ml) sa opracoval s HaNOMe.HCI (0,092 g, 1,08 mmol) a zahrieval sa na 60 °C počas noci. Reakčná zmes sa zriedila s 10%-ným MeOH v CH2CI2, premyla sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vysušila sa a skoncentrovala a zvyšok sa čistil pomocou chromatografie (10 až 15 % MeOH v EtOAc), čím sa poskytla zlúčenina 41 (0,09 g).
Príklad 8
Krok 1
<43 )
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 7, Kroky 3 až 4, sa zlúčenina 42 konvertovala na zlúčeninu 43.
-Μ Krok 2
<43) <44)
Do roztoku zlúčeniny 43 (2,3 g, 6,3 mmol) v CH2CI2 (60 ml) sa pridalo 4Ä molekulové sito a 4-formylpyridín (0,68 ml, 6,9 mmol) a zmes sa premiešavala počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal Na(OAc)3BH (2,7 g, 12,7 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Reakcia sa zastavila pridaním NH4CI, po čom nasledovalo pridanie nasýteného vodného roztoku NaHCOs. Reakčná zmes sa potom extrahovala s EtOAc a spojené organické vrstvy sa vysušili a skoncentrovali, čím sa poskytla zlúčenina a zbytok, ktorý sa chromatografoval (20%-ný MeOH v EtOAc). Získala sa zlúčenina 44 (2,3 g, 87 %).
Krok 3
(45)
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 7, Krok 6, sa zlúčenina 44 konvertovala na zlúčeninu 45,
Príklad 9
-48Krok 1
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 8, Krok 2, sa zlúčenina 46 (1,13 g, 6 mmol) konvertovala na zlúčeninu 47 (1,7 g, 100 %).
Krok 2
HN
N.
N •HCI
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 7, Krok 4, sa zlúčenina 47 (1,7 g, 6,13 mmol) konvertovala na zlúčeninu 48 (1, 9 g, 100 %).
Krok 3
Zmes zlúčeniny 48 (0,57 g, 2 mmol), zlúčeniny 42 (0,52 g, 2 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridal a k EtsN (1,95 ml) a reakčná zmes sa ochladila na -40 °C. Pridal sa trifosgén (0,2 g) a reakčná zmes sa premiešavala pri -40 °C počas 2 hodín a pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Reakčná zmes sa potom premyla roztokom 1 mol/l NaOH, soľankou a organická vrstva sa vysušila. Skoncentrovanie poskytlo zbytok, ktorý sa čistil pomocou kolónovej chromatografie (10%-ný MeOH v EtOAc), čím sa poskytla zlúčenina 49 (0,14 g, 55 %).
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 7, Krok 6, sa zlúčenina 49 (0,09 g, 0,21 mmol) konvertovala na zlúčeninu 50.
Príklad 10
Krok 1
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 7, Kroky 3 až 4, sa zlúčenina 28 (2,6 g, 9,9 mmol) konvertovala na zlúčeninu 51 (1,1 g).
Krok 2
-50Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 7, Krok 5, zlúčenina 51 (1,1 g, 2,94 mmol) reagovala so zlúčeninou 11 (0,59 g, 2,94 mmol), čím sa poskytla zlúčenina 52 (0,53 g).
Krok 3
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, Krok 7, sa zlúčenina 52 (0,53 g, 1,26 mmol) konvertovala na zlúčeninu 53 (0,48 g).
Krok 4
(57Α)
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, Krok 8, sa získali 4 diastereoméry zlúčeniny 53 použitím kolóny Chiralcel AD (75:25 hexán:EtOAc s prídavkom 0,5 % Et2NH). Dve rýchlejšie sa eluujúce zlúčeniny (54 a 55) boli Eizoméry oxímu a pomalšie sa eluujúce zlúčeniny (56 a 57A) boli Z- izoméry oxímu.
Izomér A 54 0,12 g
Izomér B 55 0,11 g
Izomér C 56 0,08 g
Izomér D 57A 0,06 g
Príklad 11
Krok 1
NHBoc >
NHBoc
Roztok n-BuLi (4,2 ml 1,6 mol/l roztoku v hexáne) v THF (25 ml) sa opracoval pri -25 °C s (i-Pr)2NH (0,69 g, 6,8 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny pri 0 °C a potom sa ochladila na -70 °C. Po kvapkách sa pridala zlúčenina 4A (0,82 g, 2,26 mmol) v THF (5 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri -70 °C počas 2 hodín a pri -50 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes za znova ochladila na -70 °C a pridal sa (1S)-(+)-(10-gáforsulfonyl)-oxaziridín (1,04 g, 4,52 mmol) v THF (5 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri -70 °C počas 2 hodín a pomaly sa zahriala na laboratórnu teplotu počas noci. Reakcia sa zastavila pridaním
-52nasýteného vodného roztoku NH4CI a zmes sa extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala a zvyšok sa čistil pomocou kolónovej chromatografie (1:1 hexán:EtOAc), čím sa poskytla zlúčenina 57 (0,44 g, 51 %).
Krok 2
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 1, Krok 5, sa zlúčenina 57 (0,42 g, 1,1 mmol) konvertovala na zlúčeninu 58 (0,4 g).
Krok 3
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, Kroky 5 až 8, sa zlúčenina 58 (0,25 g, 0,7 mmol) konvertovala na zlúčeninu 59 (0,19).
Príklad 12
Krok 1
(60) (61)
Roztok zlúčeniny 60 (10 g, 50,7 mmol) v éteri (150 ml) pri -78 °C sa
-53opracoval sekvenčne s TMEDA (11,8 g, 101,4 mmol) a s-BuLi (58,5 ml 1,3 mol/l roztoku v hexáne, 76 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri tejto teplote počas 6 hodín. Potom sa pridal čistý CH3SO4CH3 (12,8 g, 101,4 mmol) a reakčná zmes sa nechala pomaly zahriať na laboratórnu teplotu počas noci. Pridal sa nasýtený vodný roztok NaCl a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala trikrát éterom a spojené organické vrstvy sa vysušili, skoncentrovali a zvyšok sa chromatografoval (5%-ný EtOAc v hexáne), čím sa poskytla zlúčenina 61 (8,0 g, 75 %).
Krok 2
(6l) (62)
Roztok zlúčeniny 61 (8 g, 37,9 mmol) v THF (40 ml) pri 0 °C sa opracoval po kvapkách roztokom BH3.THF (45,4 ml 1,0 mol/l roztoku v THF, 45,4 mmol) a reakčná zmes sa nechala pomaly zahriať na laboratórnu teplotu počas noci. Reakčná zmes sa znova ochladila na 0 °C, EtOH (13 ml), pridal sa pH = 7 pufer (25 ml) a H2O2 (25 ml) a reakčná zmes sa nechala premiešavať pri laboratórnej teplote počas noci. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za vákua a zvyšok sa vylial do vody a CH2CI2. Pridal sa 10%-ný vodný roztok NaOH (10 ml) a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala ďalším CH2CI2 a spojené organické vrstvy sa vysušili a skoncentrovali. Zvyšok sa chromatografoval (40%-ný EtOAc v hexáne), čím sa poskytla zlúčenina 62 (3 g).
Krok 3
-54Roztok zlúčeniny 62 (2,8 g, 12,2 mmol) v EtOAc (30 ml) a NaBr (1,26 g, 0,12 mmol) v nasýtenom vodnom roztoku NaHCO3 (30 ml) sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s TEMPO (0,02 g, 0,12 mmol). Po 15 minútach sa pridal NaOCI (17,44 ml) a zmes sa premiešavala počas 3 hodín. Pridal sa nasýtený vodný roztok Na2S2O3 a pH sa nastavilo na 5 až 6 pridaním roztoku 1 mol/l HCl. Zmes sa extrahovala s EtOAc a organické vrstvy sa vysušili a skoncentrovali. Zvyšok sa chromatografoval (10 až 20% EtOAc v hexáne), čím sa poskytla zlúčenina 63 (2,1 g, 76 %).
Krok 4
Do ochladenej (0 °C) suspenzie PCC (0,95 g, 4,4 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa pridal po kvapkách roztok zlúčeniny 63 (0,5 g, 2,2 mmol) a zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote. Pridal sa ďalší PCC (1 ekv.) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, prefiltrovala cez Celíte a skoncentrovala, čím sa poskytla surová zlúčenina 64 (1,5 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Krok 5
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 5, Krok 5, Príklade 7, Krok 4, Príklade 1, Krok 4, a Príklade 6, Kroky 6 a 7, sa zlúčenina 64 (0,73 g, 3 mmol)
-55konvertovala na zlúčeninu 65 (0,1 g).
Príklad 13
Krok 1 .NM <22 ho2c^co2h -> ohcAjho (66)
Do 0 °C roztoku Vilsmeierovej soli pripravenej pridávaním po kvapkách oxychloridu fosforečného (150,0 ml; 1,61 mol) do DMF (310,4 ml; 4,01 mol) počas 15 minút a následným ochladením v ľadovom kúpeli, sa pridala kyselina malónová (40,1 g; 0,39 mol) po častiach počas 45 minút Reakčná zmes sa potom zahrievala na 100 °C a premiešavanie pokračovalo počas 48 hodín. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a reakcia sa zastavila pomalým vyliatím do suspenzie NaHCO3 (808 g; 9,62 mol) vo vode. Roztok sa oddekantoval od prebytku NaHCO3 a skoncentroval sa do sucha za vákua. Po vystavení vysokému vákuu počas 2 dní sa tuhý zbytok premyl opakovane s CH2CI2, kým TLC neukázala úplné odstránenie produktu. Spojené organické extrakty sa skoncentrovali za vákua, čím sa vytvorilo 41,0 g tmavohnedého oleja, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
OHC (67)
Do roztoku 32,5 g (256 mmol) surového malóndialdehydu 66 v 650 ml absolútneho etanolu sa pridalo 24,5 g (256 mmol) hydrochloridu guanidínu a 17,4 g (256 mmol) etoxidu sodného. Reakčná zmes sa refluxovala počas 4 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu, skoncentrovala sa a suchá sa naniesla na
-56silikagél za vákua. Rýchla chromatografia (0 až 10%-ný MeOH/20%-ný acetón/CH2CI2) poskytla 11,0 g (89,4 mmol; 23 % z kyseliny malónovej (2 kroky)) pyrimidínu 67 ako svetložltú tuhú látku.
Krok 3
CHO CHO
NH2 N(BOC)2 <67) <68 )
Do zmesi 166 mg (1,35 mmol) aminopyrimidínu 67,17 mg (0,14 mmol) DMAP a 418 μΙ (3,00 mmol) Et3N v 10 ml THF sa pridalo 589 mg (2,7 mmol) (BOC)2O. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 5 hodín, skoncentrovala sa, suchá sa naniesla na silikagél a čistila rýchlou chromatografiou (1 až 3%-ný acetón/CH2CI2), čím sa vytvorilo 117 mg (0,36 mmol; 27 %) zlúčeniny 68 ako číry olej.
Krok 4
<68) <69)
Do roztoku 117 mg (0,36 mmol) aldehydu 68 v 7 ml CH2CI2 sa pridalo 67 μΙ (0,43 mmol) etyl-izonipekotinátu a 5 μΙ kyseliny octovej. O 30 minút neskôr sa zaviedlo 153 mg (0,72 mmol) NaBH(OAc)3. Zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, zriedila sa s CH2CI2, premyla vodným roztokom NaHCO3, vysušila sa a skoncentrovala a surový zbytok sa čistil rýchlou chromatografiou (0 až 4% nas. NH3 v MeOH/CH2CI2), čím sa vytvorilo 133 mg (0,29 mmol; 81 %) zlúčeniny 69 ako biely film.
-57Krok5
Do roztoku esteru 69 v 5 ml zmesi 3:1:1 THF-voda-metanol sa pridalo 11 mg (0,44 mmol) LiOH. Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, skoncentrovala sa do sucha a vystavila sa vysokému vákuu, čím sa získalo 134 mg surovej kyseliny 70 ako žltkastá tuhá látka, ktorá sa použila bez čistenia.
Príklad 14
H H (1A) (71)
K -78 °C roztoku 2,36 g (11,4 mmol) pikolínu 1A v 70 ml THF sa pridalo 16,3 ml 1,4 mol/l BuLi roztoku (22,8 mmol) v hexáne po častiach počas 10 minút. Reakčná zmes sa potom nechala zahriať sa a potom sa premiešavala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote, čo viedlo k tvorbe oranžovej zrazeniny. Zmes sa ochladila späť na -78 °C a cez roztok sa prebublával etylén oxid počas 1 minúty, po čom nasledovalo premiešavanie počas 5 minút. Táto dvojkroková sekvencía sa opakovala osem krát. Zmes sa potom nechala zahriať sa na -50 °C, premiešavala sa pri tejto teplote počas 40 minút, reakcia sa zastavila s 1,34 ml (23 mmol) AcOH a zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po zriedení vodou nasledovala extrakcia s EtOAc, skoncentrovanie organickej fázy a rýchla chromatografia
-58surového zbytku (10 až 15 % acetón/CHaCb), čím sa vytvorilo 1,50 g (5,95 mmol; 53 %) zlúčeniny 71 ako biela tuhá látka.
Krok 2
Do 40 °C roztoku 628 μΙ (7,2 mmol) oxalyl-chloridu v 20 ml CH2CI2 sa pridalo po kvapkách 1,03 ml (14,5 mmol) DMSO. Po premiešavaní zmesi počas 15 minút pri -55 °C sa zaviedol roztok 1,50 g (5,95 mmol) alkoholu 71 v 20 ml CH2CI2 počas 15 minút Po dokončení pridávania sa zmes premiešavala počas 30 minút pri -55 °C, po čom nasledovalo pridanie 4,18 ml (30,0 mmol) Et3N a premiešavanie počas ďalších 15 minút Reakčná zmes sa potom zahriala na laboratórnu teplotu a zriedila sa vodou. Po extrakcii s CH2CI2 nasledovalo skoncentrovanie organickej fázy a rýchla chromatografia (1 až 15% acetón/CH2CI2), čím sa vytvoril 1,00 g (4,00 mmol; 67 %) zlúčeniny 72 ako špinavobiela tuhá látka.
Krok 3
Do roztoku 1,00 g (4,0 mmol) aldehydu 72 v 25 ml CH2CI2 sa pridalo 617 μΙ (4,8 mmol) etyl-izonipekotinátu, po čom nasledovala jedna kvapka AcOH. Reakčná zmes sa potom premiešavala počas 40 minút pri laboratórnej teplote, po čom sa zaviedlo 1,70 g (8,0 mmol) NaBH(OAc)3. Reakčná zmes sa premiešavala počas
-59noci pri laboratórnej teplote, neutralizovala sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3, zriedila sa vodou a extrahovala s CH2CI2, Skoncentrovanie a rýchla chromatografia (0 až 4% nasýteného roztoku NH3v MeOH/CH2CI2) poskytli 1,41 g (3,6 mmol; 90 %) zlúčeniny 73 ako bielu tuhú látku.
Krok 4
O2H .N.
(73) (74)
Do roztoku 534 mg (1,47 mmol) esteru 73 v 4 ml zmesi 3:1:1 THF-vodametanol sa pridalo 60 mg (2,50 mmol) LiOH. Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, skoncentrovala sa do sucha a vystavila sa vysokému vákuu, čím sa získalo 540 mg surovej kyseliny 74 ako biela tuhá látka, ktorá sa použila bez čistenia.
Príklad 15
(70)
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, kroky 5, 6, a 7, sa zlúčenina 70 konvertovala na zlúčeninu 75.
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade zlúčenina 74 konvertovala na zlúčeninu 76.
6, kroky 5, 6, a 7, sa
Príklad 17
Krokl
(78)
Do roztoku zlúčeniny 77 (0,73 g, 3,82 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa pridal (COCI)2 (0,41 ml, 4,58 mmol), po čom nasledoval DMF (0,1 ml) a reakčná zmes sa udržiavala pri 40 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala, čím sa poskytla hnedá tuhá látka, ktorá sa rozpustila v CH2CI2 (10 ml). Pridal sa hydrochlorid /V,O-dimetylhydroxylamínu (0,56 g, 5,73 mmol) a DIPEA (1,33 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Reakcia sa zastavila pridaním nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a zmes sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušili a skoncentrovali a zvyšok sa čistil pomocou chromatografie, čím sa poskytla zlúčenina 78 (3,2 g, 84 %).
(78)
•2HCI
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 5, kroky 1 a 4, sa zlúčenina 78 (0,57 g, 2,41 mmol) konvertovala na zlúčeninu 79 (0,59 g).
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, kroky 5, 6 a 7, sa zlúčenina 79 (0,38 g, 1,49 mmol) konvertovala na zlúčeninu 80 (0,24 g).
Príklad 18
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, krok 7, sa zlúčenina 81 (0,36 g, 0,53 mmol; syntetizovaná rovnakým spôsobom, ako zlúčenina 30)
-62konvertovala na zlúčeninu 82 (0,34 g, 63 %).
(83)
Do roztoku 82 (0,115 g, 0,25 mmol) v DMF (4 ml) sa pridal NaH (60%-ná disperzia v minerálnom oleji, 0,03 g, 0,76 mmol). Po 5 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridal CF3CH2OSO2CF3 (0,069 g, 0,3 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc a extrahovala 3 krát vodou, čím sa odstránil DMF. Organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala, čím sa poskytol zbytok, ktorý sa čistil pomocou chromatografie (10% MeOH/NH3V EtOAc), čím sa poskytla zlúčenina 83 (0,08 g, 30 %).
Príklad 19
Krok 1
Do roztoku zlúčeniny 17 (0,21 mol, 100 ml THF, -10 °C) sa pridala zlúčenina 84 (0,14 mol) počas 5 minút a reakčná zmes sa stala veľmi viskózna. Pridal sa ďalší THF (100 ml) a žltá suspenzia sa zahriala z -10 °C na 10 °C počas
-63asi 2,5 hodiny. Reakcia sa zastavila pridaním 100 ml nasýteného roztoku NH4CI a
100 ml H2O. Zmes sa extrahovala raz s EtOAc (300 ml) a osem krát s CH2CI2 (150 ml). Vysušila sa nad tuhým MgSO4 a prefiltrovala sa. Skoncentrovala sa a podrobila sa rýchlej chromatografii na silikagéli (3 až 10% MeOH (NH3)/CH2CI2), čím sa získala zlúčenina 85 (11 g, výťažok: 38 %).
Krok 2
Do zmesi zlúčeniny 85 (9,2 g) a MnO2 (42 g) sa pridalo 200 ml CH2CI2, a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Pridal sa ďalší MnO2 (20 g) a reakčná zmes sa premiešavala ďalších 24 hodín. MnO2 sa odfiltroval a reakčná zmes sa skoncentrovala a podrobila rýchlej chromatografii na silikagéli (5%-ný a 10%-ný MeOH (NH3)/CH2CI2), čím sa poskytla zlúčenina 86 (3,1 g, výťažok: 33 %).
Krok 3
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 7, krok 2, sa zlúčenina 86 (3,1 g) konvertovala na zlúčeninu 87 (2,0 g, výťažok : 68 %).
Krok 4
-64Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 7, krok 3, 4, 5 a 6, sa zlúčenina 87 konvertovala na zlúčeninu 88.
Príklad 20
Krok 1
Do roztoku zlúčeniny 89 v CH2CI2 (20 ml) pri 0 °C sa pridala m-CPBA (0,54 g) a reakčná zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 25 minút a potom sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Pridal sa 40%-ný NH4OH (12 ml) a zmes sa premiešavala počas 30 minút, oddelila sa vodná vrstva a extrahovala sa s CH2CI2. Vysušila sa (MgS&O, prefiltrovala a skoncentrovala za vákua. Rýchla chromatografia (5%-ný MeOH (NH3)/CH2CI2) poskytla zlúčeninu 90 (0,67 g, 80 %).
Do roztoku zlúčeniny 90 (0,65 g) v CH2CI2 (6 ml) pri -10 °C sa pridal TFA (6 ml) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny od -10 °C do 0 °C. Skoncentrovala sa a azeotropovala dvakrát s toluénom (20 ml) a skoncentrovala sa do sucha, čím sa získala zlúčenina 91 ako gumovitý olej, ktorý sa použil bez čistenia.
Krok 3
Podobným spôsobom, ako je opísané v zlúčenina 91 konvertovala na zlúčeninu 92.
Príklade 7, kroky 5 a 6, sa
Príklad 21
Krok 1
Do roztoku zlúčeniny 93 (5,17 g, 22,7 mmol) v THF (100 ml) pri -50 °C sa pridalo s-BuLi (38,4 ml 1,3 mol/l roztoku v hexáne, 49,9 mmol) po kvapkách. Po 1,5 hodine pri -40 °C sa reakčná zmes znova ochladila na -50 °C a pridala sa zlúčenina 95 (4,84 g, 22,7 mmol) v THF (20 ml). Po 2,75 hodiny pri -50 °C sa pridala ľadová kyselina octová, po čom nasledoval nasýtený vodný roztok NH4CI. Zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali sa, čím sa poskytol zbytok, ktorý sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (1 % až 3 % ΜβΟΗ/ΝΗβν CH2CI2), čím sa poskytla zlúčenina 95 (6,35 g, 63 %).
-66Krok 2
(95) (96)
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 12, krok 3, sa zlúčenina 95 (5,34 g, 12,11 mmol) konvertovala na zlúčeninu 96 (4,71 g, 75%).
Krok 3
(97)
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, krok 4, sa zlúčenina 96 (3,7 g, 8,43 mmol) konvertovala na zlúčeninu 97 (3,08 g, > 100 %), ktorá sa použila bez čistenia v nasledujúcom kroku.
Krok 4
Zlúčenina 97 (0,7 g, 2,25 mmol), H2NOCH3.HCI (0,94 g, 11,23 mmol) a NaOAc (1,47 g, 17,97 mmol) sa zmiešali v 1-pentanole (20 ml) a vode (2 ml) a zahrievali sa pod refluxom počas 2 dní. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa 0,5 mol/l NaOH. EtOH sa odstránil za vákua, pridala sa ďalšia
-67voda (15 ml) a reakčná zmes sa extrahovala s 10%-ným EtOH v CH2CI2 (180 ml celkový objem). Spojené organické extrakty sa vysušili a skoncentrovali, čím sa poskytla zlúčenina 98 (0,55 g, 92 %).
Krok 5
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, kroky 5, 6, a 7, sa zlúčenina 98 konvertovala na zlúčeninu 99.
Príklad 22
pripravená podľa: J. Org. Chem., 1968, 33 (6), 2388
Roztok 2,2 g (9,5 mmol) zlúčeniny 100 v 75 ml ľadovej kyseliny octovej sa hydrogenoval v prítomnosti 0,5 g 10 % hmotnostnýeh platina-na-uhlí počas 5 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa odstránil katalyzátor a filtrát sa skoncentroval pomocou odparenia za zníženého tlaku, čím sa vytvoril tuhý zbytok, ktorý sa alkalizoval roztokom 0,5 mol/l NaOH a extrahoval dichlórmetánom (CH2CI2). Dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad bezvodým MgSO4 a skoncentrovali sa. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou elúciou s 10 až 30% 7N NH3-MeOH v CH2CI2, čím sa poskytlo 0,82 g zlúčeniny 101 (t.t. 158 až 163 °C). LCMS m/z 240 (MH+).
Zmes 0,12 g (0,52 mmol) zlúčeniny 101, 0,2 g (0,52 mmol) zlúčeniny 5A, 0,67 g (0,5 mmol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) a 0,11 g (0,57 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (DEC) v 7 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF) sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa zriedila vodou a výsledná zrazenina sa prefiltrovala, čím sa vytvorilo 0,26 g zlúčeniny 102 ako biela tuhá látka (t.t. 110 až 115 °C). LCMS m/z 557 (MH+).
Boe—N H (103)
-69Do premiešavaného roztoku 0,34 g (2,7 mmol) oxalylchloridu v 3 ml bezvodého CH2CI2 pri -70 °C sa pridalo 0,44 g (5,7 mmol) bezvodého metylsulfoxidu v 2 ml CH2CI2. Po premiešavaní pri -70 °C počas 10 minút sa do reakčnej zmesi pridalo 1,2 g (2,15 mmol) zlúčeniny 102 v 10 ml CH2CI2. Premiešavaná zmes sa udržiavala pri -70 °C počas 0,5 hodiny, zmiešala sa s 1,8 ml (13 mmol) trietylamínu a potom sa nechala sama zahriať sa na laboratórnu teplotu. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala s CH2CI2. Organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa nad bezvodým MgSO4 a skoncentrovali sa, čím sa vytvorilo 1,18 g zlúčeniny 103 ako sklo. LCMS m/z 555 (MH+).
Krok 4
(105)
-70Roztok 0,8 g (1,44 mmol) zlúčeniny 103 a 0,6 g (7,2 mmol) hydrochloridu metoxylamínu v 40 ml etanolu a 40 ml pyridínu sa zahrieval pod refluxom počas 18 hodín. Zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v zmesi etylacetát/éter a premyl sa vodou. Organický roztok sa vysušil nad bezvodým MgSO4 a skoncentroval sa na 0,65 g viskózneho zvyšku, ktorý sa rozpustil v 8 ml kyseliny trifluóroctovej a 8 ml CH2CI2 a premiešaval sa pri laboratórnej teplotu počas 18 hodín. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa alkalizoval roztokom 1 mol/l NaHCO3 a extrahoval etylacetátom. Organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa nad bezvodým MgSO4 a skoncentrovali na gumovitý zbytok. Čistenie tohto zbytku rýchlou chromatografiou s 5 až 8% 7N NH3-MeOH v CH2CI2 poskytlo 0,151 g zlúčeniny 104 ako gumu, LCMS m/z 484 (MH+) a 0,146 g zlúčeniny 105 ako sklo, LCMS m/z 556 (MH+).
Zmiešanie roztoku 0,056 g voľnej zásady zlúčeniny 104 v etylacetáte s roztokom 0,04 g kyseliny maleínovej v etylacetáte vytvorilo zrazeninu, ktorá sa izolovala pomocou filtrácie, čím sa poskytlo 0,06 g dimaleátovej soli zlúčeniny 104 (t.t. 155 až 160 °C).
Príklad 23
Krok 1
(106)
OH k U 07)
NH
J. Med. Chem., 1976, 19,360
2,4 g (10 mmol) zlúčeniny 106 sa redukovalo podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 22, krok 1, čím sa poskytlo 1,5 g zlúčeniny 107 ako polotuhá látka. LCMS m/z 240 (MH+).
Krok 2
Boo-NH
1,5 g (6,31 mmol) zlúčeniny 107 sa viazalo so zlúčeninou 3 podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 22, krok 2, čím sa poskytli 3 g zlúčeniny 108 ako tuhá látka (t.t. 104 až 106 °C). LCMS m/z 557 (MH+).
Krok 3
Cl \ /ZÍT
1,17 g (2,1 mmol) zlúčeniny 108 sa oxidovalo podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 22, krok 3, čím sa poskytlo 0,7 g zlúčeniny 109 ako sklo. LCMS m/z 557 (MH+).
chloridu metoxylamínu rovnakým spôsobom, ako je opísané v Príklade 22, krok 4, čím sa poskytlo 0,065 g zlúčeniny 110 ako guma, LCMS m/z 484 (MH+) a 0,12 g zlúčeniny 111 ako sklo, LCMS m/z 556 (MH+).
Príklad 24
Krokl
(113)
J. Med. Chem., 1994, 37 (16), 2537
-73Zmes 18 g (74 mmol) zlúčeniny 112, 7,2 g (74 mmol) hydrochloridu N,Odimetylhydroxylamínu, 19,4 g (15 mmol) /V,/V-diizopropyletylamínu, 1,1 g (8 mmol) HOBt a 14,2 g (74 mmol) DEC v 80 ml bezvodého DMF sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Organické extrakty sa premyli s 1 %-ným roztokom NaHCO3 a soľankou, vysušili sa nad bezvodým MgSO4 a skoncentrovali, čím sa poskytlo 15,5 g zlúčeniny 113 ako olej. LCMS m/z 287 (MH+).
Krok 2
Do premiešavaného roztoku 2,9 g (18 mmol) 2-brómpyridínu v 30 ml bezvodého THF pri -78 °C sa pridalo 7,5 ml 2,5 mol/l roztoku η-BuLi v hexáne po kvapkách počas 0,5 hodiny. Po premiešavaní pri -78 °C počas 1 hodiny sa do reakčnej zmesi pridal roztok 5,1 g (17,8 mmol) zlúčeniny 113 v 15 ml THF. Zmes sa nechala premiešavať pri laboratórnej teplote počas 48 hodín, zmiešala sa nasýteným vodným roztokom NH4CI a extrahovala sa éterom. Organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa nad bezvodým MgSO4 a skoncentrovali sa, čím sa vytvorilo 5,7 g zlúčeniny 114 ako olej. LCMS m/z 305 (MH+).
Roztok 3,15 g (10,4 mmol) zlúčeniny 114 a 3,47 g (41,6 mmol) hydrochloridu metoxylamínu v 30 ml etanolu a 30 ml pyridínu sa zahrieval pod refluxom počas 18 hodín. Zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v éteri a premyl
-74vodou. Organický roztok sa vysušil nad bezvodým MgSO4 a skoncentroval sa, čím sa poskytlo 2,5 g zlúčeniny 115 ako olej. LCMS m/z 334 (MH+).
Krok 4
Roztok 2,4 g (7,2 mmol) zlúčeniny 22 v 20 ml CH2CI2 a 20 ml kyseliny trifluóroctovej sa premiešaval pri laboratórnej teplotu počas 1 hodiny. Roztok sa skoncentroval. Zvyšok sa alkalizoval nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a extrahoval s CH2CI2. Organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa nad bezvodým MgSO4 a skoncentrovali, čím sa poskytlo 1,41 g zlúčeniny 23 ako sklo. LCMS m/z 234 (MH+).
Krok 5
Zmes 0,466 g (2 mmol) zlúčeniny 116, 0,517 g (2,2 mmol) zlúčeniny 5A, 0,276 g (2 mmol) HOBt a 0,46 g (2,4 mmol) DEC v 20 ml bezvodého DMF sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa skoncentrovala pomocou odparenia za zníženého tlaku v kúpeli s teplotou 25 až 45 °C a zvyšok sa chromatografoval s 4 % (7 mol/l NH3/CH3OH) v CH2CI2, čím sa vytvorilo 0,48 g sirupu, ktorý sa rozpustil v 15 ml EtAc-EtOH (3:1 objemovo) a zmiešal sa s roztokom 0,26 g kyseliny maleínovej v 10 ml zmesi EtAc-EtOH (1:1). Výsledná zrazenina sa prefiltrovala, čím sa vytvorilo 0,35 g maleátovej soli zlúčeniny 117 (t.t. 160 až 163 °C). LCMS m/z 451 (MH+).
-75Príklad 25
Krok 1
Do premiešavaného roztoku 4,16 g (20 mmol) zlúčeniny 1A v 80 ml bezvodého THF pri -78 °C sa pridalo po kvapkách 17 ml 2,5 mol/l roztoku n-BuLi v hexáne počas 25 minút. Po premiešavaní od -78 °C na laboratórnu teplotu počas 1 hodiny sa do reakčnej zmesi pridal roztok 6 g (22 mmol) zlúčeniny 26 v 100 ml bezvodého THF a udržiavala sa pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa zmiešala s nasýteným vodným roztokom NH4Cl a extrahovala sa s EtAc. Organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa nad bezvodým MgSO4 a skoncentrovali sa, čím sa vytvorilo 6,1 g zlúčeniny 118 (t.t. 146 až 149 °C). LCMS m/z 420 (MH+).
Krok 2
Roztok 3,71 g (8,8 mmol) zlúčeniny 118 a 3,7 g (44 mmol) hydrochloridu metoxylamínu v 40 ml pyridínu a 40 ml etanolu sa zahrieval pod refluxom počas 2 dní. Zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 a premyl nasýteným
-76vodným roztokom NaCl. Organický roztok sa vysušil nad bezvodým MgSO4 a skoncentroval sa, čím sa poskytlo 2,6 g zlúčeniny 119 ako sklo. LCMS m/z 421 (MH+).
Krok 3
och3 ti y>CH2JUO
C120)
HljJ COOC2H5
Roztok 0,9 g (2,14 mmol) zlúčeniny 119 v 10 ml CH2CI2 a 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa skoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2, premyl nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou, vysušil sa nad bezvodým MgSO4 a skoncentrovala na tuhý zbytok, ktorý sa rozotrel s CH3CN a prefiltroval, čím sa vytvorilo 0,29 g zlúčeniny 120 (t.t. 200 až 205 °C). LCMS m/z 321 (MH+).
Krok 4
OCH3 1 J N
Hlj4 COOC2H5 (120) gch3
O-ch2XOjl<} H2N C-)
H, N
0,1 g (0,31 mmol) zlúčeniny 120 a 0,83 g (0,35) zlúčeniny 5A reagovali rovnakým spôsobom, ako je opísané v Príklade 24, krok 5, čím sa vytvorilo 0,12 g maleátovej soli zlúčeniny 121 (t.t. 170 až 173 °C). LCMS m/z 538 (MH+).
Príklad 26
-77Krok 1
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, krok 7, sa zlúčenina 122 (0,26 g, 0,41 mmol) konvertovala na zlúčeninu 123 (0,08 g, 40 %).
Príklad 27
Krok 1
<124) 025)
Do suspenzie ĽAH (0,83 g, 22 mmol) v éteri (20 ml) pri 0 °C sa pridala zlúčenina 124 (3,2 g, 17,5 mmol) v THF (15 ml) po kvapkách. Reakčná zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 1,5 hodiny a reakcia sa zastavila pridaním vody (0,8 ml), 20%-ného vodného roztoku NaOH (0,8 ml) a vody (2, 4 ml). Zmes sa premiešavala počas 15 minút a prefiltrovala sa a filtračný koláč sa premyl s CH2CI2. Filtrát sa skoncentroval, čím sa poskytol olej, ktorý sa rozpustil v éteri (30 ml) a premyl soľankou a vysušil sa (MgSO4). Filtrácia a skoncentrovanie za vákua poskytli zlúčeninu 125 (2,5 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Hi
-78Krok 3
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 22, krok 3 a Príklade 1, kroky 4, 5 a 6, sa zlúčenina 125 konvertovala na zlúčeninu 126.
Krok 4
(127)
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, krok 5, sa zlúčenina 126 konvertovala na zlúčeninu 127.
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, krok 7, sa zlúčenina 127 konvertovala na zlúčeninu 128.
-79Zlúčeniny v Tabuľke 1 (prvý stĺpec) sa pripravili zo zlúčeniny v poslednom stĺpci Tabuľky 1 pomocou v podstate rovnakých postupov ako v príkladoch opísaných vyššie. V Tabuľke 1 skratka Zlúč. č. znamená Zlúčenina číslo.
Tabuľka 1
Zlúč. č. Štruktúra Hmôt. spek. [M+H]+ Východiskový materiál
200 1 χϊχ% o 470,1 χΑχ. •HCI
201 1 χΛχχο o 456,1 xfa •HCI
202 1 #οχχ o 456,1 x/o. •HCI
203 χΛχσυ 0 531,1 χΛο. •HCI
204 J 499,1 Tc •HCI ^ÍlH
ο τ
205 G 1 N 497,1 Tc
Jl ΓΥτΊ Γ> •HCI
„JU UyU U
0
206 X) 1 N 517,1 xA
ÍL ιγύτΊ i •HCI
JJ UyL J U
o
207 F I 549,1 2
A ΓίΥ
T cJJ < ^NH
ť N H •HCI
ιΓΫΎΊ
JU υυυ U
II 0
208 fTf 599,1 2
ΙιΊ fJv
U cJJ L ^NH
•HCI
Τγ) T
JU Us/U ” T J
0
209 5° 1 N jj ΧΤύψΟ 0 'ΎΊι 568,1 x/< •HCl X
210 o 565,1 0
C/ O 0«
N •HCl
ιΤΎΎΊ iX Ύ*ι
cÄ^ o W*
211 483 Ϊ
XX-X 0 /9 •HCl O.
212 2 1 ιΓΥτί C 'yOfO 484,1 O X
•HCl
0 1 NH,
213 βΤόρχ/ι o NH, 583, •HCl Oh
214 T jj 552,1 Oh
ΓΎτΊ C' •HCl
M
Q
215 ο^, i 471 •HCl Λ4Η
jy ΧίΧΠ o ? NH,
216 y ,¾ Axo Ί yN 512 Jgh. •HCl ^hJH
íl 0 NH,
217 0^ 1 512 ΓΎ „CN
fi YY> Hí /Uv
rv II J VyV H y” |lJ
U O NH,
218 “I ? a r 0 Ί > 504 v Cl
219 f M XH, 454 Ϊ
A ΥΊ Ί rr°N
U ť M
n o
220 ?'°4 Jl — - 470 CJ
a íl u &
U 1[ yN
NH,
227 ľ* % II Pi 484 G1 •HCI o.
cA GT o 0 y k
228 472
n Λ -CHO
|f ' 'f' ΊΠ o
k/1 \AN ν'
0 k
229 CH, O 1 F II 486 A „CHO
ií 1 II rYA V' JU
II kz U U
0 Nhi
230 r í 572 f3c ΎΊι ^CN
M
F u k kJ *l<n T cf3
_zpF 0
F
231 ď°i 505 0 II
I N II ^OH
II ΠΫΊ Yff v
f3c N
ku G VN
f F o
232 o rA 452 X „CHO
Ij 1 J, Ál
cX γ^Νζ^ΝΗ, o
CH, F
v
F
233 1 518 o I o
ο NH,
234 Αν ΤΟ 450 M
II 0 1
235 sz ]Γ V ϊ 442 7
0 NH,
236 0Η | 423 v^zCH0
V r >ΊΠ Q
U J VH
II 0 NH,
237 ο 0Η Χΰ AQ 423 CHj O^NBoc
0 1 «4
238 ιΓΥ jl yya 436 τΑο.
Μ •HCI
0 NH,
239 ?-CH> r NH, 451 cr
αχ v 0
240 <0H 423 o
K I (u H3C^Ä^ ch3 J^lBoc
o
241 HO N , 423 c
N jľ HaCQ^X/x, CH, h
ÔL NBoc
o
244 O-u (rn Xv4 435 O JL
o ”ČO
245 o 519 s
1 N í UyC £«· Χυύ“4 f3c n 'OH
F o
246 1 N jň 451 Q o z
ŕ Vi
M L P
0 NH,
247 o TAV S 421 o cA cC o
248 438
l N T
w J! A
ιΓύτΊ (
J W
0 NH,
249 452 .N. .JCN
0 f B
1 N II j*» Χχ jj
if ΥτΊ Λ/y^
o
250 ^0 487
& |l AA
Jt ΓΥΎιΊ í TYi M
γ
O k
251 O^CH, 543 <
N £ CIO2S. ^V'CN
ίΎϊϊ ( Y ΎΊ I aJ
y
O=S=O 0 | NH,
HjC^^CH,
252 1 501 •γ*
N H j*> O
PfYYf r ^γυα
X M
0 k
253 457 h3c\ Q CN
λ0 1 0
254 Jí f 471 “Ά>
-^π Xďi r CN
II 0 1 Mi
255 η X ο 465 íf3
1 „f ιΓ ίίγ ?Η, 3 ι r ιί NCX V
U <
ο ΝΗ,
256 465 fí^
Ν ff ίΤ ΊΙ^ CH, 1 1 ί Η NCX v
U L
0 νη2
257 0 422 íV
3 Η30θ U
0
258 „χΛ 0 406 J- z^/CHO
259 0 455 θ’ •HCl T
cr fz<5VYZ U k ο
260 J B V-' 0 /—ζ p-* 484 θ’ •HCl 0.
261 ά 0 \ ΧΒ 0 Ti. 443 Λ :ho
262 J 0 0 \0 ο 440 χΑ •HCl Qh
263 J σ ί η ο -¾ 441 xč •HCl Qh
264 cť 0 0 τ ΑΤΟ ο 427 xfi •HCl Oh
265 J σ 0 Ί ry 0 A 427 xč •HC Oh
266 N frVi r OT ,N H/í-^ NH, 518 Rc •HCl ^IH
o
267 <S*> 490 O II
1 Rc v 0 xu •HCl Ii
268 cn3 °'n ir XR /iR O ''''N' 455 T •H3 i
269 CHa % II 439 T
Xnc 'NsR o ^N' T~ rT •HCl R
270 ΗΟ„ n 407 O II
£ Qt 0 T oU •HCl
271 CH, % U 421 0 T T
II ul Z’XN/ Ό Qh R*1
0 •ra
272 r 407 0
OT IlJs Ti Cn u
O •ra
-92Izoméry 246A a 253A uvedené nižšie sa môžu rozdeliť zo zlúčenín 246 a 253 uvedených vyššie pomocou techník dobre známych odborníkom v tejto oblasti.
NH2
Príklad 28
Krok 1
(285)
Do roztoku 1,00 g (8,13 mmol) pyrimidínového aldehydu 67 (Krok 2 Príkladu 13) v 40 ml CH2CI2 sa pridalo 1,36 ml (10,58 mmol) etyl-izonipekotinátu a 2 kvapky kyseliny octovej. Zmes sa premiešavala počas 40 minút pri laboratórnej teplote, po čom sa pridalo 2,58 g (12,17 mmol) NaBH(OAc)3. Reakčná zmes sa potom premiešavala počas 20 hodín pri laboratórnej teplote, zriedila sa vodným roztokom NaOH (pH sa nastavilo na 11) a zmes sa extrahovala s CH2CI2.
-93Organická fáza sa vysušila a skoncentrovala a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (4 až 8% asi 3N NH3 v MeOH/ChhCh), čím sa vytvorilo 1,55 g (5,87 mmol; 72 %) amínu 285 ako žltkastá tuhá látka.
Krok 2
<286)
Do roztoku 3,83 g (14,51 mmol) esteru 285 v 60 ml zmesi 3:1:1 THFMeOH-FkO sa pridalo 1,22 g (29,02 mmol) monohydrátu LiOH. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci, skoncentrovala sa a zvyšok sa vysušil za vysokého vákua, čím sa vytvorilo 3,84 g lítnej soli surovej kyseliny 286 ako žltá tuhá látka. Materiál použil priamo alebo sa čistil prechodom cez silikagélovú vrstvu eluovaním s asi 3N NH3v MeOH.
Krok 3
<287)
Do zmesi 3,32 g (14,05 mmol) kyseliny 286 a 4,07 g (14,05 mmol) dihydrochloridu 4-[(E)-(metoxyimino)-2-pyridinylmetyl]-piperidínu (pozri zlúčenina 447 uvedená nižšie) v 40 ml DMF sa pridalo 8,94 ml (70,25 mmol) 4-etylmorfolínu a 14,0 ml (23,52 mmol) 50% roztoku (hmotn.) cyklického anhydridu kyseliny 1propánfosfónovej v etylacetáte. Reakčná zmes sa premiešavala počas 4,5 hodiny pri 50 °C, po čom nasledovalo 14 hodín pri laboratórnej teplote. Skoncentrovanie
-94zmesi bolo nasledované vystavením vysokému vákuu počas 24 hodín, čím sa odstránil zostávajúci DMF. Zvyšok sa rozdelil medzi vodný roztok NaOH a CH2CI2, organická fáza sa oddelila, vysušila a skoncentrovala a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (5 až 15% asi 3N NH3 v MeOH/CH2CI2), čím sa vytvorilo 4,60 g (10,51 mmol; 75 %) amidu 287 ako svetlo hnedá pena. MS 438 (M+1).
Príklad 29
Krokl
Odkaz: J. Heterocyclic Chem., 1966, 3, 252.
3,4-Pyridín-dikarboximid 288 (10,0 g; 67,5 mmol) sa rozpustil v 162 g 10%ného vodného roztoku NaOH a roztok sa ochladil na vnútornú teplotu 7 °C v kúpeli ľad-soľ. Po kvapkách sa pridal bróm (3,6 mm; 70 mmol). Po pridaní sa roztok zahrieval počas 45 minút pri teplote kúpeľa 80 až 85 °C. Žltý roztok sa potom ochladil na vnútornú teplotu 37 °C, potom sa pridalo 17 ml ľadovej kyseliny octovej po kvapkách na pH 5,5. Výsledná zmes sa uchovala počas noci v chladničke. Vytvorená tuhá látka sa prefiltrovala a premyla roztokom 5 ml vody a 5 ml metanolu. Reakčná zmes poskytla 6,35 g produktu 289 topiaceho sa pri 280 až 285 °C (rozklad).
Krok 2
COOH
N (289)
Tuhá zlúčenina 289 (9,5 g; 69 mmol) sa opatrne pridala víroch alikvotných častiach do suspenzie hydridu hlinitolítneho (9,5 g; 250 mmol) v 200 ml suchého
-95tetrahydrofuránu. Výsledná horúca zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas dvoch dní. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa reakcia zastavila veľmi opatrným postupným po kvapkách pridaním 10 ml vody, po čom nasledovalo 10 ml 15%-ného vodného roztoku NaOH, potom 30 ml vody. Výsledná tuhá látka sa prefiltrovala cez vrstvu Celite a premyla viackrát s THF. Olej získaný po odparení rozpúšťadla tuhol pri státí. Reakčná zmes sa čistila rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi 5% MeOH (NH3)/EtOAc ako eluenta, čím sa poskytlo 6,21 (72 %) zlúčeniny 290, LC-MS: m/z = 125 (M+1).
Krok 3
<290) <291)
Oxid manganičitý (29 g; 334 mmol) sa pridal jedným podielom pri laboratórnej teplote do suspenzie 3-amino-4-hydroxymetyl-pyridínu 290 (5,0 g; 40,3 mmol) v 500 ml chlorformu za intenzívneho premiešavania. Po dvoch dňoch sa tuhá látka prefiltrovala cez vrstvu Celite a premyla chlorformom. Odstránenie rozpúšťadla použitím zníženého tlaku poskytlo 4,2 g (85 %) zlúčeniny 291 ako žltú tuhú látku.
Krok 4
COOEt
<292)
Suchý dichlórmetánový (400 ml) roztok etyl-izonipekotinátu (12,5 g; 79,5 mmol) a 3-amino-pyridín-4-karboxyaldehydu 291 (3,33 g; 27,3 mmol) sa premiešavali pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny, potom sa pridalo 60 g
-96aktivovaného 3A molekulového sita. Zmes sa premiešavala počas ďalších 90 minút, potom sa pridalo 20 g (96,4 mmol) triacetoxy-bórhydridu sodného pri laboratórnej teplote jedným podielom. Po premiešavaní počas troch dní sa tuhá látka prefiltrovala cez vrstvu Celite a premyla dichlórmetánom. Roztok sa premiešaval počas 15 minút so 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom sa oddelil od vodnej vrstvy. Organická vrstva sa premyla ešte dva krát nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom soľankou a vysušila sa bezvodým síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa výsledný olej čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím EtOAc:Hexán:MeOH(NH3) ako eluenta. Postup poskytol 6,8 g (94 %) zlúčeniny 292, FAB-MS: m/z = 264 (M+1).
Krok 5
COOLi
<293)
Etyl-1-[(3-amino-4-pyridinyl) metyl]-4-piperidínkarboxylát 292 (4,75 g; 18,04 mmol) sa premiešaval počas 24 hodín pri laboratórnej teplote s 1,51 g (36 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho v 75 ml metanolu. Odstránenie rozpúšťadla použitím zníženého tlaku poskytlo zlúčeninu 293 ako bielu tuhú látku.
Krok 6
COOLí
(293) (28)
-974-(2-Pyridinylkarbonyl)-piperidín 28 (Krok 4 v Príklade 6) (0,3 g; 1,58 mmol), 1-[(3-amino-4-pyridinyl)-metyl]-4-piperidínkarboxylát lítny 293 (0,34 g; 1,4 mmol), DEC (0,38 g; 2,0 mmol) a HOBT (0,27 g; 2,0 mmol) sa premiešavali pri laboratórnej teplote v 10 ml suchého DMF počas dvoch dní. Reakcia sa zastavila s 50 ml 0,5 mol/l vodného roztoku NaOH, potom sa roztok extrahoval dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyli soľankou a vysušili nad bezvodým síranom sodným. Produkt 295 sa izoloval rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi EtOAc:hexán:MeOH(NH3) (50:45:5) ako eluenta. Výťažok: 0,27 g (47 %). FAB-MS: m/z = 408 (M+1).
Krok 7
1-[[[1-[(3-Amino-4-pyridinyl)-metyl]-4-piperidinyI]-karbonyl]-4-(2-pyridinylkarbonyl)piperidín 295 (0,196 g; 0,48) a hydrochlorid metoxyamínu (0,401 g 4,8; mmol) sa zahrievali pod N2 pri teplote kúpeľa 70 °C počas 24 hodín v 6,0 ml suchého pyridínu. Po odstránení pyridínu použitím zníženého tlaku sa zvyšok opracoval nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahovala viac krát dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyli soľankou a vysušili sa nad bezvodým síranom sodným. Reakčná zmes sa čistila pomocou silikagélovej preparatívnej tenkovrstvovej chromatografie. Platne sa eluovali zmesou EtOAc:Hexán:MeOH(NH3) (60:35:5) a produkt 296 sa extrahoval s 10 % MeOH (NH3)/EtOAc. Výťažok: 0,15 g (71 %). FAB-MS: m/z = 437 (M+1).
Príklad 30
Krok 1
Zmes zlúčeniny 297 (1 g, 10 mmol) v zmesi 1:1 voda-dioxán (50 ml) sa opracovala s Et3N (4 ml, 13 mmol) a BOC2O (2,8 g, 13 mmol) pri 4 °C a nechala sa zahriať na 20 °C počas jedného dňa. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za vákua. Zvyšok sa rozpustil v zmesi 1:1 voda-etylacetát a organická vrstva sa vyhodila. Vodná vrstva sa okyslila vodným roztokom 1 mol/l HCI a extrahovala trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali, čím sa poskytla zlúčenina 298 ako biela tuhá látka (1,8 g, 90 %).
Krok 2
C 298)
Zmes zlúčeniny 298 (1,8 g, 9 mmol), hydrochloridu /V,O-dimetylhydroxylamínu (2,6 g, 27 mmol), EDCI (5 g, 27 mmol), HOBt (0,1 g, 1 mmol) a DIPEA (12,5 ml, 72 mmol) v DMF (30 ml) sa premiešavala pri 20 °C počas noci. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala na polovičný objem za vákua, vyliala sa do vody a extrahovala sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom NH4CI, nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodou a soľankou, vysušili sa (Na2SC>4) a skoncentrovali, čím sa poskytla zlúčenina 299 ako číry olej (2,1 g, 98 %).
Krok 3
-99Do roztoku 2-brómpyridínu (1,2 ml, 12 mmol) v THF (60 ml) pri -78 °C sa pridalo n-BuLi (8 ml 1, 6 mol/l roztoku v hexáne, 12 mmol) po kvapkách počas 15 minút. Po premiešavaní počas ďalších 30 minút pri -78 °C sa pomaly pridal roztok zlúčeniny 299 (1 g, 4 mmol) v THF (20 ml). Reakčná zmes sa potom zahrievala na 60 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na 20 °C sa reakčná zmes zriedila éterom, reakcia sa zastavila nasýteným vodným roztokom Na2SO4 a zmes sa vysušila tuhým Na2SO4. Zmes sa prefiltrovala cez vrstvu tuhého Na2SO4 a skoncentrovala sa za vákua. Rýchla kolónová chromatografia (0 až 20% etylacetát-hexán) poskytla zlúčeninu 300 ako žltý olej (0,12 g, 11 %).
Krok 4
Podľa postupov podobných ako sú Kroky 4 až 7 z Príkladu 6, sa získala zlúčenina 301. MS 409 (M+1).
Podľa postupov podobných ako sú postupy opísané v príkladoch uvedených vyššie boli pripravené zlúčeniny v Tabuľke 2.
Tabuľka 2
Zlúčenina Štruktúra MS [M+1]
302 I σχατν o nh2 430
-100-
-101 -
308 o 0 J *Lz>N 408
309 I 442
1 N xA
kJ k J IL^n
II o 1
310 L N 1] NHj 437
ľk Ί I íi V
M < XxA AA
o
311 1 if Nl·^ 437
yXX fk Ά T íl ľ
M < ^,ν^Α AA
o
312 p 458
Οχ/Χ II NHj
Ó
rť
M
313 o 402
ď Ογ O Ap-
O NHj
-102-
314 ο °'Νγ-Ο Λ 487
315 ο 438
316 ο \ .jL 1 J L· /N. N 1 °\ 467
317 Ο 424
318 ο'' Ο NHj 451
319 ο' 1 CÄCl. CXQ Ο ΝΗζ 430
- 103-
320 „ N. α r1 „o r F •f O NHj 523
xK/k. O
321 „OH O II 453
Ίι N-O 1 'Z^5%lX^s‘NHr
322 O 453
„OH II
«t A N H
O' I ?N
323 O 410
O XN I O XX x NHj
324 o O rV > f '''n ΊΠ 413
u k T L^n
n O t ΝΗ2
325 O 439
o 'Νζγ/ Pr
k ^-N^.
I
-104-
-105-
332 T o 488
2y 3 X
a ‘NHj
333 1 °'N II 437
(T II ll
II ,N
o NH,
334 1 lf 437
(i Ίΐ
1! x N \y
o NH,
335 o 479
Π i
II 1 ll N | NH,
1
336 OH 452
1 N II
hX IA II -ΑχΆχ xp.
o NH,
337 o^ 466
íA 1 N ||
Η,Ν Ä Αχ II 'N X^N^ ,χΑΑ xp.
0 NH,
-106-
-107-
343 ο N I V 0 550
344 o N I O ó 499
345 v ϊ 451
346 N I O I 451
347 o N ó . I 451
-108-
348 ose N Τι N 1 O 1 O nXí '^í>^nh2 451
349 o 452
rOO ť 1 Pi
t AJL S k^kO kk
11 ľ <K
k
350 1 ť 455
/N. Λ z e Ίΐ TfP
uk kk
o k
351 k N I 455
M ÍL ίΓ ΊΙ íP
ΙΛΛ kí>N
o NK,
352 Ύ5*) p Pi 422
*P PL
o
353 o 422
ií> ( Pľ
' N kx--N\_
0
-109-
354 Ô N I N ôA Ô Ύ5 -NHj 492
355 o' 438
í
C Λ S' ί r< O p NHj
356 cT A z-v ί rŕ Tri 437
L \z -nY<A
II o 1 NHj
357 o | o 424
lf^ X^NHZ
w
0
358 F FZ\ F j <^N o Ί íl 510
^v'nh2
Cl O
359 F 0 539
ρ/|ί .a 1 íl rN
[1 lT N 1 II
-110-
360 o“ I* Ô J, f o chq, NH, 453
361 íf o Mi 409
l!M N 0
362 0 438
íf Mľ
y N lM~ ľ
°\
363 o 426
ίΓΎ X' Ml
N 0 ^^NHj
364 o 422
ÍÍM z-Me Μϊ
Ιχ N 0
365 o 483
XF Mv
HM N íl v
0 s
-111 -
366 Ο Ίι^ Ν ί X O 'X^^NI-L, 483
367 ο N XF Ν I Ο Α o Q nh2 497
368 . N. Ο Q f N ί[ o jQ ^NR, 465
369 ο O f N (f O -'N | jQ NHj 479
370 Ο r o ? N (f O \^ιχ jQ 'nh2 479
-112-
-113-
375 0 426
O -F a.
γΑΤ ú 0
376 o II 455
F Pil v Pľ
LA /P x- LA.WU
Ύ N I p/ NH,
1 0 1
377 0 n 456
v
O A X^N
N I N I s/
1 0 1
378 0 452
Pr -F JA ' 7 n y N NH, H 1
N 0
379 0 427
ífL íi T
A
N N I
Ak sa postupuje podľa postupov podobných, ako sú postupy opísané v príkladoch uvedených vyššie, môžu sa získať zlúčeniny uvedené v stĺpci Štruktúra Tabuľky 3 použitím východiskového materiálu uvedeného v Tabuľke 3. Každá zlúčenina v Tabuľke 3 je zmes oxímových izomérov, čo je znázornené wt väzbou medzi oxímovým dusíkom a OH alebo OCH3 skupinou. V Tabuľke 3 Zlúč zastupuje slovo Zlúčenina.
-114Tabuľka 3
Zlúč. Štruktúra Východiskový materiál
380 ho-n 0
uC 0 1a N NH2 Ou •HCl
381 h% 0 II
οΛ/ΐ 0 m N NH2 X) X •HCl ^NH
382 H3C°-n 0 II
OU 0 1A N NH2 G • x HCl j!jh
383 h3co.n O II
,χά 0 νΟΌ 1a N NH2 X X •HCl i
384 h3co.n rx -CHO
xy H3CO^/ nG 0 jXCX N NH2 h3coz JU
385 h3co.n 0 II
HscXý 0 m N NH2 x x •HCl 0-
386 h3co.n (GY .CN
cO ,Nyk 0 3ΎΧ N NH2 G u
-115-
Zlúč. Štruktúra Východiskový materiál
387 h3co_n Cl^z^CN
V
17 T xx-N-xxX^ ( Λ N NH2 T Cl
Cl 0
388 h3co.n XN
tXn TJr
ccfu ΝχζΧΤ 1 A N NH2 F
o
389
h3co„n rrCN
X TTr,
GQC ζί/Μ 1 A NH2 Cl
0
390 HaCOn
HsCO^z^/CN
nXJi Tj
Y J IA N NH2 Ύ
och3 0 OChb
391 h3co.n fvCN
/Vy Ύ f^N' nr c r TJ
1A NH2 f3c
0
392 h3co.n F
ΧζθΝ
fäX/C NxJxT 1A N NH2 FJU
0
393 h3co.n FsCx^^CN
TJ
TJ T l A T
N NH2 cf3
cf3 0
-116-
Zlúč. Štruktúra Východiskový materiál
394 h3co.n Opri F3Cľ hr nh2 0 x/ FscOr
395 h,co.n ρΛγί fYYT V VS«H, 0 QCH° N
396 h3co„n fYV> ΡϊΡΡϊ C|AACI ky<NH2 0
397 h3co,n ΜθΥΎιΊ M <n«Sh2 0 HsCvyCN U
398 h3co.n sfxSx Ρϊ'Ύ^ϊ 1ΝΛΝΗ2 0 /^.CHO <J
399 h>co-n fXSx ΠΊΠ Un UyV ^,ΛΝΗ2 0 (X,
400 h3co„n θ'ΐιΐΊ ^N^NH2 0 θΛΗΟ
-117-
Zlúč. Štruktúra Východiskový materiál
401 Ο'ΊΡϊ H3Cď y N nh2 0
402 θ'ΥΊι n'0CH3 MyO XAnh, 0 “ýQjí
403 h3co.n ΠΎΫί ΡΟΗ k/Nyky1 >|^ΝΗ2 0 ATYCN
404 h3co„n rrV^ ΟΠΗ Y VyU <Λνη2 ,so2 o (H3C)2N' 2 ClOaS.x^yCN M
405 nX>CH3 h3cantÄO ΟϊΠΗ V <ΛΝΗ2 0 N^N HsC-ífjj
406 H3CO- c'TtVú ΠΩΠ kNANHs 0 °'x> ^^NHBoc
407 h3co y N nh2 0 Ú-Soc
-118-
Zlúč. Štruktúra Východiskový materiál
408 n
Ρ'ΤνΑ/Χ) T T'N'sxTx ÍYX N NH2 ΒοοΗΝ^^ CHa
0
409 h3co.n 0
ítVSc CC r*! H3C0.nAx 1
RUR kľNH2 CH3 k 'Soc
0
410 h3co.n 0
(Γ ΊΗ J MOR Y^N Ia R nh2 h3co.nA/ CH3 k λ ' Boe
ch3 0
411 h3co.n 0
jkvSo jk H3CA> TyL fG N NH2 h3co.nA/ CH3 k λ s Boe
0
412 h3co„n rrOVx r uu/ 0
XX, h3c%A/ CHa k λ ' Boe
0
413 H3CO_n 0 II
íľ ΊΙΪ I J LAf UyU Tr H3CO.NRy CHa k λ Boe
0
414 H’c% rrxcho
ίίΊϊΤ kV'l £ M k/NyV kN^NH2 X
0
-119-
Zlúč. Štruktúra Východiskový materiál
415 0
p»· ζΎ5>Ν HsCO^A, <Ί
xl Y IL a ÓHa γγ.
(HaOaN^^ N NH2 Boe
0
416 h3co.n O II
P*1^ h3co.nX fi
íl 1 1 f3c^Axí^ci k K. A N NH2 CH3 XSoe
0
417 h3co.n 0 h3co.nA γ/γ
YVi Y >
JJj i A N NH2 CH3 P'N'Boc
0
418 h3co.n 0
λΑ Ί Pn^Yí h3co.nA
u N^Jp >PnH2 CH3 P'N Boe
0
419 H3C0N 0
p PN^ YPn H3C0.nA Y
V i -PPP A Y n nh2 ch3 ^'Boc
0
420 n'och 3 0
noAc Hbr Ί ι'Ύ'ΐ'Ύί' HjCO^X. Ό
1 i NyYJ H. .Λ N NH2 CH3 ^Soc
0
421 H3CO»m
J N s α'^ν'Ύγ Ct -C N
uC '/· lY^NHj U
0
-120-
Zlúč. Štruktúra Východiskový materiál
422 h3co.n ΠΊΓϊ UU kxNyM ^ΛΝη2 0
423 H’c% 0 0 Η,0(γγχ| CH3 f^-N'Boc
424 Η3θ% fN?n jUiUPi 0 o Haco^A^ CHa ^N'Boc
425 M,OCH3 H3C g \U X. -Jx N NH2 0 0 «sM x k.%oc
426 MeO„ H H °ΥΎχΊ Ux U'N'yJ'xU ^n^NH2 0 0 X'N-EO=
427 Η3°°'νοη fNYP ΟΑΠ V Χ«γΟ ^Λνη, 0 O CH3 ^'N'BOC
428 hsco.n XtT ΓΊΡΓϊ U1 u,yL> V-NH, 0 CH3 V-%oc
-121 -
Zlúč. Štruktúra Východiskový materiál
429 N' S^Gk □CH 3 XzN-s^zkx 0 hX tXn l A N NH2 0 H3CO^Jkx CH, k i Xc
430 h3co.n k n j kzNxxX 0 'X l A N NH2 G? „CHO
431 h3co. Οχ γ kk ^ΝχΧ\Χ 0 Xí X, 0 H3C%Xz CH3 k ^^Boc
432 Η3<\ΧΧΝ f^yS XzN 1 ^ZN\kz 0 bX Ía N NH2 0 wX CHs k koc
433 Ρ3Χχθ-Ν kY\ V t s^zk/kz 0 ľX Xn IA N NH2 0 H3C%Xz CH, I koc
434 h3c<s-z'C)hn kzkzXs 0 Ύ XXn l A n nh2 0 HsCO^Ay CHa k koc
435 CHa H3Cxkz'°N l^ii XzN XzN^zk 0 X XXn l A N NH2 0 Η3°%Αγ CHa k ^^'Boc
-122-
Zlúč. Štruktúra Východiskový materiál
436 CkB O H3C%A^
oôc Y^N 1 a N NH2 CH3 k /N. Boe
O
437 o Y^N' ^Y^ N O H3C0^Ä. -Soc
li ^Ύ^ΝΗ2 CHa L
O
438 h3c
O II
H3C jf
Ί Y^N'^kf ^N'Boc
H k^N k^ l i Nv^k> Λ N NH2 CH3 1
0
439 O H3C0^Ä
λγυ 3Y^n ^N'Boc
| II I kt/N k 1a N NH2 CH3 1
O
Príklad 31
Krokl
<440) <441)
Do roztoku LDA (233 ml, 2,0 mol/l v zmesi THF/heptán/etylbenzén, 0,466 mol) v THF (300 ml) pri 0 °C sa pridal po kvapkách počas 1,0 hodiny roztok zlúčeniny 440 (100 g, 0,389 mol) v THF (asi 400 ml). Červeno-oranžový roztok sa premiešaval pri 0 °C počas 30 minút a potom sa preniesol pomocou kanyly do
-123vopred ochladeného (0 °C) roztoku ZV-fluórbenzénsuIfónimidu (153 g, 0,485 mol) v suchom THF (asi 600 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 30 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Celkový objem rozpúšťadla sa zmenšil na približne jednu tretinu a pridal sa EtOAc (asi 1 I). Roztok sa premyl postupne vodou, 0,1 mol/l vodným roztokom HCI, nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku, čím poskytla surovú kvapalnú látku. Separácia rýchlou chromatografiou (6:1 hexán-EtOAc) poskytla zlúčeninu 441 (93,5 g, 87 %).
Krok 2
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, Krok 4, sa zlúčenina 441 konvertovala na zlúčeninu 442.
Krok 3
Boe
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 1, Krok 4, sa zlúčenina 442 konvertovala na zlúčeninu 443.
-124Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 1, Krok 5, sa zlúčenina 443 konvertovala na zlúčeninu 444.
Krok 5
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, Krok 5, sa zlúčenina 5 konvertovala na zlúčeninu 445.
Krok 6
Podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 6, Krok 6, sa zlúčenina 445 konvertovala na zlúčeninu 446.
Vo vyššie uvedených príkladoch môže byť zlúčenina dihydrochlorid 4-[(E)(metoxy-imino)-2-pyridinylmetyl] piperidínu:
použitá na prípravu zlúčeniny podľa tohto vynálezu, pozri napríklad Príklady 6 a 28. Výhodne sa zlúčenina 447 pripravuje zo zlúčeniny vzorca:
(448)
-125-
a zo zlúčeniny vzorca 449:
R50 je alkylová alebo arylová skupina, f je 0 až 4, R51 je alkylová skupina, a Q je halogénskupina, kde tieto alkyl, aryl a halogénskupiny sú určené vyššie.
Zlúčenina 447 môže byť pripravená zo zlúčenín 448 a 449 pomocou:
(a) konvertovania zlúčeniny vzorca 449 na jej Grignardovú formu (449A):
<449) <449A) (b) reagovaním zlúčeniny vzorca 448 so zlúčeninou vzorca 449A, čím sa získa zlúčenina vzorca 450:
(c) reagovaním zlúčeniny vzorca 450 s vhodným alkyl-chlórmravčanom vzorca 451
R51-OCOCI (451) čím sa poskytne zlúčenina vzorca 452:
O
-126 (d) tvorbou soli (vzorec 453):
(e) reagovaním zlúčeniny vzorca 453 s alkoxyamínom (NH2OR51) alebo jeho hydrochloridom, čím sa tvorí oxím vzorca 454:
(f) izomerizáciou zlúčeniny vzorca 454 pomocou opracovania silnou kyselinou a súčasne konvertovania na požadovanú kyslú soľ vzorca 454 s obohateným E izomérom, kde E izomér prevláda nad Z-izomérom najmenej v pomere 90:10. Kecf f = 0, R51 je metyl a kyselina použitá na izomerizáciu je HCl v zlúčenine vzorca 454, potom konečný produkt je zlúčenina vzorca 447.
Táto príprava môže byť znázornená nasledujúcou schémou:
-127-
Podľa vyššie uvedeného postupu môže byť pripravená zlúčenina 447 takto:
Etococi
<459)
COOEt
H
2HCI (prevládajúco E izomér)
Konverzia zlúčeniny 461 až 447 prevládajúco poskytuje E-izomér zlúčeniny 447 vo vysokej stereochemickej čistote a vysokých výťažkoch. Izomerizácia zmesi fenylových zlúčenín pomocou kyslej katalýzy je diskutovaná v T. Zsuzsanna a spol. Hung. Magy. Km. Foly., 74 (3) (1968), 116-119.
Vyššie uvedený postup začína so zlúčeninou 449. V kroku 1 sa 4-halogén1 -alkylpiperidín (alebo 4-halo-1-arylpiperidín) konvertuje na svoj Grignardov analóg (449A) reagovaním s horčíkom. Reakcia sa uskutočňuje všeobecne pri teplotách
-128asi -10 °C až po reflux. Všeobecne sú pre túto reakciu vhodné uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako napríklad toluén, xylén, chlórbenzén, dichlórbenzén a podobne alebo zmes uhľovodíkov uvedených vyššie s éterom, ako je napríklad C5-C12 alkyléter, 1,2-dimetoxyetán, 1,2-dietoxyetán, bis-2-metoxyetyléter, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán a podobne. Roztok sa ochladí na asi -10 °C až asi 10 °C a potom reaguje s vhodným 2-kyanopyridínom (448) počas asi 10 až 120 minút. Príklady vhodných 2-kyanopyridínov sú 2-kyanopyridín, 4-metyl-2-kyanopyridín, 4-etyl-2kyanopyridín, 4-fenyl-2-kyanopyridín a podobne. Výhodné sú 2-kyanopyridín a 4metyl-2-kyanopyridín. Grignardová zlúčenina sa používa všeobecne v asi 1 až 4 molových ekvivalentoch vzhľadom na zlúčeninu vzorca 448, výhodne v asi 1 až 3 molových ekvivalentoch a typicky v asi 1,5 až 2,5 molových ekvivalentoch. Produkt vzorca 450 môže byť izolovaný pomocou postupov dobre známych v tomto odbore, ako je napríklad opracovanie kyselinou (napríklad HCI); výhodne vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofurán alebo etylacetát).
Produkt vzorca 450 môže potom reagovať s alkyl-chlórmravčanom v nasledujúcom kroku. Vhodné alkyl-chlórmravčany sú napríklad metyl-chlórmravčan, etyl-chlórmravčan, propyl-chlórmravčan a podobne, pričom výhodný je metyl-chlórmravčan alebo etyl-chlórmravčan. Všeobecne je vhodné pre túto reakciu uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako napríklad toluén, xylén, chlórbenzén, dichlórbenzén a podobne alebo zmes uhľovodíkov uvedená vyššie s éterom, ako je napríklad C5-C12 alkyléter, 1,2-dimetoxyetán, 1,2-dietoxyetán, bis-2-metoxyetyléter, 1,4dioxán, tetrahydrofurán a podobne. Reakcia sa všeobecne uskutočňuje pri asi 25 až 100 °C, výhodne asi 40 až 90 °C a typicky asi 50 až 80 °C, počas asi 1 až 5 hodín. Po reakcii sa všeobecne generovaná kyselina vymýva a produkt vzorca 452 môže byť izolovaný pomocou extrakcie organickým rozpúšťadlom.
Zlúčenina vzorca 452 môže, potom byť konvertovaná na svoju kyslú soľ pomocou opracovania kyselinou, ako je napríklad kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová a podobne, všeobecne v rozpúšťadle pri teplotách medzi laboratórnou teplotou a refluxom rozpúšťadla. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú uhľovodíky, ako je napríklad, toluén, xylén, chlórbenzén, dichlórbenzén a podobne. V zlúčenine vzorca 452 sú dva atómy dusíka, soľ všeobecne má 2 moly kyseliny na mol zlúčeniny 452.
-129Zlúčenina vzorca 453 môže potom byť konvertovaná na alkyloxím vzorca 454 reagovaním s alkoxyamínom (alebo jeho hydrochloridom) obvykle vo forme vodného roztoku. Vhodné alkoxyamíny sú napríklad metoxyamín, etoxyamín a podobne. Metoxyamín je výhodný. Alkoxyamín (alebo jeho hydrochlorid) sa používa všeobecne v asi 1 až asi 4 molových ekvivalentoch, výhodne v asi 1 až asi 3 molových ekvivalentoch a typicky v asi 1 až asi 2 molových ekvivalentoch. Všeobecne je reakcia katalyzovaná pomocou slabej kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina mravčia a podobne alebo ich zmesi. Môže sa pridať spolurozpúšťadlo, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol, n-butanol a podobne alebo ich zmesi. Produkt vzorca 454 je po príprave zmes Z- a E-izomérov, ktorých pomer môže byť analyzovaný, vzhľadom na ich stereochemické zloženie, použitím techník dobre známych v tomto odbore, ako je napríklad HPLC.
Opracovanie zlúčeniny vzorca 454 so silnou kyselinou za reakčných podmienok opísaných nižšie izomerizuje zmes Z a E-izomérov na prevládajúco Eizomér. Všeobecne zlúčenina vzorca 454 môže byť rozpustená v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, metanol, izopropanol, n-butanol a podobne, éter ako napríklad metyl-ŕerc-butyl éter, tetrahydrofurán a podobne, uhľovodíkoch, ako je napríklad, heptán, hexán, toluén a podobne, v nitrile, ako je napríklad, acetonitril, benzonitril a podobne alebo v zmesiach takýchto rozpúšťadiel. Rozpustená zlúčenina sa potom opracuje silnou kyselinou, ako je napríklad HCI, HBr, H2SO4 a podobne, pri teplotách v rozsahu 20 až 100 °C počas asi 1 až 20 hodín. Kyselina sa používa všeobecne v asi 1 až asi 8 molových ekvivalentoch, výhodne v asi 1 až asi 6 molových ekvivalentoch a typicky v asi 2 až asi 4 molových ekvivalentoch. Spracovanie typicky tvorí prevládajúco kyslú soľ E-izoméru zlúčeniny vzorca 454, ktorou je v skutočností zlúčenina vzorca 447, keď R51 = metyl, n = 0 a kyslá soľ je HCI v 454.
Produkty z rôznych krokov v postupe opísanom vyššie môžu byť izolované a čistené pomocou konvenčných techník, ako je napríklad filtrácia, rekryštalizácia, rozpúšťadlová extrakcia, destilácia, zrážanie, sublimácia a podobne, ako je dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Produkty môžu byť analyzované a/alebo kontrolované z hľadiska čistoty pomocou konvenčných spôsobov, ako je napríklad tenkovrstvová chromatografia, NMR, HPLC, teplota topenia, hmotnostná spektrálna analýza, elementárna analýza a podobne, dobre známych odborníkom v tejto oblasti.
-130Test viazania H3-receptora
Zdrojom H3 receptorov v tomto experimente bol mozog morčaťa. Zvieratá vážili 400 až 600 g. Mozgové tkanivo sa homogenizovalo s roztokom 50 mmol/l Tris, pH 7,5. Konečná koncentrácia tkaniva v homogenizačnom pufri bola 10 % hmotnosť/objem. Homogenáty sa centrifugovali pri 1000x g počas 10 minút, aby sa odstránili zhluky tkaniva a zlomky. Výsledné supernatanty sa potom centrifugovali pri 50000x g počas 20 minút, aby sa sedimentovali membrány, ktoré sa potom premyli trikrát v homogenizačnom pufri (vždy 50000x g počas 20 minút). Membrány sa zmrazili a uskladnili pri -70 °C, až kým neboli potrebné.
Všetky zlúčeniny, ktoré sa testovali sa rozpustili v DMSO a potom sa zriedili vo viazacom pufri (50 mmol/l Tris, pH 7,5) tak, že konečná koncentrácia bola 2 pg/ml s 0,1% DMSO. Potom sa do reakčných skúmaviek pridali membrány (400 pg proteínu). Reakcia sa začala pridaním 3 nmol/l [3H]R-a-metyl-histamínu (3,256.1011 Bq/mmol (8,8 Ci/mmol)) alebo 3 nmol/l [3H]N“-metyl-histamínu (2,96.1012 Bq/mmol (80 Ci/mmol)) a pokračovala inkubáciou pri 30 °C počas 30 minút. Viazaný ligand sa oddelil od neviazaného ligand pomocou filtrácie a množstvo rádioaktívneho Ugandu viazaného na membrány sa kvantifikovalo pomocou kvapalnej scintilačnej spektrometrie. Všetky inkubácie sa uskutočnili po dva krát a štandardná chyba bola vždy menej než 10%-ná. Zlúčeniny, ktoré inhibovali viac než 70 % špecifického viazania rádioaktívneho ligandu na receptor sa sériovo riedili, aby sa určili hodnoty Ki (nmol/l).
Zlúčeniny 23, 30, 31, 32, 33, 44, 45, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99, 104, 110, 117, 128, 200, 201, 203 až 215, 217 až 241, 244 až 246, 246A, 247 až 253, 253A, 254 až 273, 275, 278, 280 až 282, 287, 296, 301 až 310 a 312 až 379 mali Kiv rozsahu asi 0,25 až asi 370 nmol/l.
Výhodné zlúčeniny 23, 30, 31, 32, 33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215, 218, 219, 220, 224, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268 až 273, 275, 278 až 281,287, 296, 301, 304 až 307, 309, 312, 314 až 318, 320 až 356 a 358 až 376 mali Ki v rozsahu asi 0,25 až asi 33 nmol/l.
Najvýhodnejšie zlúčeniny 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 56A, 225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287, 296, 301, 304 až 307, 309, 312, 314 až 318, 320 až 348, 350
-131 až 356, 359 372 a 374 až 376 mali Ki v rozsahu asi 0,25 až asi 16 nmol/l.
Výhodnejšia zlúčenina 32 mala a Ki 0,83 nmol/l.
Výhodnejšie zlúčeniny 54, 55, 253A, 287, 320 mali Ki v rozsahu asi 1,05 až asi 9,75 nmol/l.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín opísaných v tomto vynáleze môžu byť inertné farmaceutický prijateľné nosiče bud tuhé látky alebo kvapaliny. Tuhé formy prípravkov zahrnujú prášky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, oplátky s práškom a čapíky. Prášky a tablety môžu obsahovať od asi 5 do asi 95 percent aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče sú známe v tomto odbore, napríklad uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor alebo laktóza. Tablety, prášky, oplátky a kapsuly môžu byť použité ako tuhé dávkové formy vhodné na orálne podávanie. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov a spôsobov výroby pre rôzne prípravky sa môžu nájsť v A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA.
Kvapalné formy prípravkov zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad sa môže uviesť voda alebo roztoky voda-propylénglykol pre parenterálne injekcie alebo prídavky sladidiel a zakaľovadiel pre orálne roztoky, suspenzie a emulzie. Kvapalné formy prípravkov môžu tiež zahrnovať roztoky pre intranazálne podávanie.
Aerosólové prípravky vhodné pre inhaláciu môžu zahrnovať roztoky a tuhé látky v práškovej forme, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je napríklad inertný stlačený plyn, napríklad dusík.
Tiež sú tu zahrnuté tuhé formy prípravkov, ktoré sú určené na konverziu krátko pred použitím na kvapalnú formu prípravkov buď pre orálne alebo pre parenterálne podávanie. Takéto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež dodávať transdermálne. Transdermálne prostriedky môžu mať formu krémov, lotionov, aerosólov a/alebo emulzií a môžu byť zahrnuté v transdermálnej náplasti matricového alebo rezervoárového typu, ako je konvenčné v tomto odbore pre tieto účely.
Výhodne sa zlúčenina podáva orálne.
-132Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do vhodne veľkých jednotkových dávok, ktoré obsahujú príslušné množstvá aktívnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného cieľa.
Množstvo aktívnej zlúčeniny jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť alebo môže byť nastavené od asi 1 mg do asi 150 mg, výhodne od asi 1 mg do asi 75 mg, výhodnejšie od asi 1 mg do asi 50 mg, podľa konkrétnej aplikácie.
Skutočná použitá dávka sa môže meniť v závislosti od požiadaviek pacienta a ťažkosti stavu, ktorý sa lieči. Určenie vhodného dávkového režimu pre konkrétnu situáciu sa robí podľa skúsenosti. Pre pohodlie môže byť podľa požiadavky celková denná dávka rozdelená a podávaná po častiach počas dňa.
Množstvo a frekvencia podávania zlúčeniny podľa tohto vynálezu a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli bude riadené podľa posúdenia ošetrujúceho lekára, ktorý zváži také faktory ako je vek, stav a veľkosť pacienta, ako aj rozsah liečených symptómov. Typický odporúčaný denný dávkový režim pre orálne podávanie môže byť v rozsahu od asi 1 mg/deň do asi 300 mg/deň, výhodne 1 mg/deň až 75 mg/deň, v dvoch až štyroch oddelených dávkach.
Spôsoby použitia zlúčeniny vzorca I podľa tohto vynálezu opísané vyššie tiež zahrnujú použitie jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca I, a spôsoby podľa tohto vynálezu opísané vyššie použitia zlúčenín vzorca I v kombinácii s antagonistickou látkou Hi receptora tiež zahrnujú použitie jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca I v kombinácii s jednou alebo viacerými antagonistickými látkami H-i receptora.
Hoci tento vynález bol opísaný v spojení so špecifickými uskutočneniami uvedenými vyššie, mnohé jeho alternatívy, modifikácie a variácie budú zrejmé odborníkom v tomto odbore. Všetky takéto alternatívy, modifikácie a variácie sú uvažované ako spadajúce do ducha a rozsahu tohto vynálezu.

Claims (22)

1. Neimidazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde (1) R1 je vybraný zo skupín:
(a) aryl;
(b) heteroaryl;
(c) heterocykloalkyl;
(d) alkyl;
(e) cykloalkyl; alebo (f) alkylaryl;
kde tieto R1 skupiny sú voliteľne substituované 1 až 4 substituentami nezávisle vybranými zo skupín:
(1) halogén;
(2) hydroxyl;
(3) nižší alkoxy;
(4) -CF3;
(5) CF3O-;
(6) -NR4R5;
(7) fenyl;
(8) -NO2;
(9) -CO2R4;
(10) -CON(R4)2, kde jednotlivé R4 sú rovnaké alebo rôzne;
(11) -S(O)mN(R20)2. kde jednotlivé R20 sú rovnaké alebo rôzne, H alebo alkylová skupina, výhodne C1 až C4 alkyl, výhodnejšie Ci-C2 alkyl, a najvýhodnejšie metyl;
-134(12) -CN; alebo (13) alkyl; alebo (2) R1 a X uvažované spolu tvoria skupinu vybranú z:
(3) X je vybraný z: =C(O), =C(NOR3), =C(NNR4R5),
OR3
N R20
II I —C—CH— alebo
OR°
I
R20 N I U -CH—C(4) M1 je uhlík;
(5) M2 je vybraný z C alebo N;
(6) M3 a M4 sú nezávisle vybrané z C alebo N;
(7) Y je vybraný z: -CH2-, =C(O), =C (NOR20) (kde R20 je určený vyššie) alebo =C(S);
(8) Z je CrC6 alkylová skupina;
(9) R2 je päť alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, kde uvedený šesťčlenný heteroarylový kruh zahrnuje 1 alebo 2 atómy dusíka, pričom zostávajúce atómy kruhu sú uhlíky, a uvedený päťčlenný heteroarylový kruh obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry, pričom zostávajúce atómy kruhu sú uhlíky; tieto päť alebo šesťčlenné heteroarylové kruhy sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupín: halogén, hydroxyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, -CF3, CF3O-, -NR4R5, fenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, kde jednotlivé R4 sú rovnaké alebo rôzne, -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5)2 alebo -CN;
(10) R3 je vybraný zo skupín:
(a) vodík;
(b) CrC6 alkyl;
-135(c) aryl;
(d) heteroaryl;
(e) heterocykloalkyl;
(f) arylalkyl;
(g) -(CH2)e-C(O)N(R4)2, kde jednotlivé R4 sú rovnaké alebo rôzne, (h) -(CH2)e-C(O)OR4;
(i) -(CH2).-C(O)R30, kde R30 je heterocykloalkylová skupina, ako napríklad, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl alebo pyrolidinyl, vrátane —ch2-c—n p o
(j) -CF3; alebo (k) -CH2CF3;
kde uvedený aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl a arylový podiel uvedeného arylalkylu sú voliteľne substituované 1 až 3 (výhodne 1) substituentami vybranými zo skupín: halogén, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -N(R45)2, -CO2R45 alebo -C(O)N(R45)2, kde jednotlivé R45 sú nezávisle vybrané zo skupín: H, alkyl, alkylaryl alebo alkylaryl, pričom uvedená arylová skupina je substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými z -CF3, -OH, halogénu, alkylu, -NO2 alebo -CN;
(11) R4 je vybraný zo skupín: vodík, Ο-ι-Οβ alkyl, aryl, alkylaryl, tieto arylové a alkylarylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupín: halogén, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(O)N(R45)2 alebo -CN; kde R45 je určený vyššie;
(12) R5 je vybraný zo skupín: vodík, Ci-C6alkyl, -C(O)R4, -C(O)2R4, alebo -C(O)N(R4)2, kde jednotlivé R4 sú nezávisle vybrané a R4 je určený vyššie;
(13) alebo R4 a R5 uvažované spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané tvoria päť alebo šesťčlenný heterocykloalkylový kruh;
(14) R6 je vybraný zo skupín: alkyl, aryl, alkylaryl, halogén, hydroxyl, nižší alkoxyl, -CF3, CF3O-, -NR4R5, fenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2> kde jednotlivé R4 sú rovnaké alebo rôzne, alebo -CN;
(15) R12 je vybraný zo skupín: alkyl, hydroxyl, alkoxyskupina alebo fluór;
(16) R13 je vybraný zo skupín: alkyl, hydroxyl, alkoxyskupina alebo fluór;
-136(
17) a je O až 2;
(18) bje0až2;
(19) c je O až 2;
(20) e je O až 5;
(21) m je 1 alebo 2;
(22) n je 1,2 alebo 3; a (23) p je 1,2 alebo 3, s výhradou, že keď M3 a M4 sú oba dusík, potom p je 2 alebo 3.
2. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je vybraný zo skupín:
(A) aryl;
(B) substituovaný aryl, kde substituenty na tomto substituovanom aryle sú vybrané zo skupín: (1) halogén; alebo (2) alkyl; alebo (3) substituovaný alkyl;
(C) heteroaryl;
(D) substituovaný heteroaryl; alebo (E) keď R1 je uvažované spolu s X, potom táto skupina je
O—N (N)
3. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde R1 je vybraný zo skupín:
(A) fenyl;
(B) substituovaný fenyl, kde substituenty na tomto substituovanom fenyle sú vybrané zo skupín: (1) halogén; (2) alkyl; (3) alkyl substituovaný halogénom;
(C) heteroaryl vybraný zo skupín: pyridyl, tienyl, pyrimidinyl, tiazolyl alebo pyridyl-/V-oxid;
(D) alkylom substituovaný tiazolyl; alebo (E) keď R1 je uvažované spolu s X, potom táto skupina je (II)
-137kde c je O alebo 1, a keď c je 1, potom R6 je halogén.
4. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 3, kde R1 je vybraný zo skupín:
(A) fenyl;
(B) substituovaný fenyl, kde substituenty na tomto substituovanom fenyle sú nezávisle vybrané zo skupín: chlór, fluór alebo trifluórmetyl;
(C) heteroaryl vybraný zo skupín:
alebo (D) substituovaný heteroaryl vzorca:
alebo (E) keď R1 je uvažované spolu s X, potom táto skupina je (II) kde c je 0 alebo 1, a keď c je 1, potom R6 je fluór.
5. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je vybraný zo skupín:
(A) fenyl;
(B) substituovaný fenyl, kde substituenty na tomto substituovanom fenyle sú nezávisle vybrané zo skupín: chlór, fluór alebo trifluórmetyl;
(C) pyridyl; alebo (D) substituovaný heteroaryl vzorca:
-138 -
S alebo (E) keď R1 je uvažované spolu s X, potom táto skupina je kde c je 0 alebo 1, a keď c je 1, potom R6 je fluór.
6. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde R1 je pyridyl.
7. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 6, kde R1 je
8. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde X je =C(NOR3) a R3 je vybraný z H alebo alkylu.
9. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 8, kde R3 je vybraný z H, metylu alebo etylu.
10. Neimidazolové zlúčenina podľa nároku 9, kde R3 je metyl.
11. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde: (1) M2 je dusík; a (2) M3 a M4 sú vybrané tak, že: (a) jeden je uhlík a druhý je dusík alebo (b) oba sú dusíky.
12. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 11, kde:
M3 jé uhlík, a M4 je dusík;
-139n je 2;
a je Ο alebo 1; b je O alebo 1;
c je 0 alebo 1, a keď c je 1, potom R6 je halogén; e je až 5; a p je 2,
Y je =C (O); a
Zje Ci až C3 alkyl.
13. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Z je
CH3
I
-CH2- alebo -CH214. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 je šesťčlenný heteroarylový kruh.
15. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 14, kde R2 je vybraný z pyridylu, pyridylu substituovaného -NR4R5, pyrimidinylu alebo pyrimidinylu substituovaného -NR4R5.
16. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 15, kde R2 je pyridyl substituovaný -NH2 alebo pyrimidínyl substituovaný -NH2.
17. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 16, kde R2 je alebo
NH2
-14018. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 3 4 je H alebo nižší alkyl; R5 6 7 8 je H, Ci až C6 alkyl alebo -C(O)R4; R12 je alkyl, hydroxyl alebo fluór; a R13 je alkyl, hydroxyl alebo fluór.
19. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 18, kde R4 je H alebo metyl; R5 je H alebo metyl; R12 je hydroxyl alebo fluór; a R13 je hydroxyl alebo fluór.
20. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde:
(1) R1 je vybraný zo skupín:
(A) aryl;
(B) substituovaný aryl, kde substituenty na tomto substituovanom aryle sú vybrané zo skupín: (1) halogén; alebo (2) alkyl; alebo (3) substituovaný alkyl;
(C) heteroaryl; alebo (D) substituovaný heteroaryl; alebo (E) keď R1 je uvažované spolu s X, potom táto skupina je
OD (2) X je =C(NOR3);
(3) R3 je vybraný z H alebo alkylu;
(4) M2 je dusík;
(5) Yje=C(O);
(6) M3 a M4 sú vybrané tak, že: (1) jeden je uhlík a druhý je dusík alebo (2) oba sú dusíky;
(7) Z je Ci až C3 alkyl; a (8) R2 je šesťčlenný heteroarylový kruh.
21. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 16, kde:
(1) R1 je vybraný zo skupín:
-141 (A) fenyl;
(B) substituovaný fenyl, kde substituenty na tomto substituovanom fenyle sú vybrané zo skupín: (1) halogén; (2) alkyl; (3) alkyl substituovaný halogénom;
(C) heteroaryl vybraný zo skupín: pyridyl, tienyl, pyrimidinyl, tiazolyl alebo pyridyl /V-oxid; alebo (D) alkylom substituovaný tiazolyl; alebo (E) kecľ R1 je uvažované spolu s X, potom táto skupina je kde c je 0 alebo 1, a keď c je 1, potom R6 je halogén;
(2) R3 je vybraný z H, metylu alebo etylu;
(3) n je 2, (4) a je 0 alebo 1, (5) b je 0 alebo 1, (6) c je 0 alebo 1 a keď c je 1, potom R6 je halogén, (7) eje1 až 5, (8) P je 2, (9) R4 je H alebo nižší alkyl, (10) R5 je H, Ci až C6 alkyl alebo -C(O)R4;
(11) R12 je alkyl, hydroxyl alebo fluór, a (12) R13 je alkyl, hydroxyl alebo fluór.
22. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 21, kde R2 je
-142-
R1 je
M2 je dusík, M3 je uhlík a M4 je dusík.
23. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny: 23, 30, 31, 32, 33, 41, 44, 45, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 65, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 92, 99, 104, 105, 110, 111, 117, 121, 123, 127, 128, 200 až 241,244 až 273, 275, 278 äž 282, 287, 296, 301 až 439 alebo 446.
24. Neimidazolové zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny: 32, 54, 55, 253A, 287 alebo 320.
25. Neimidazolové zlúčenina podľa nároku 1 vzorca
26. Neimidazolové zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (253A)
O
-14327. Neimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (54)
28. Neimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (55)
29. Neimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (-287)
30. Neimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 vzorca
F
-14431. Neimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 vzorca
32. Neimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 vzorca
33. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje: (a) účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 a farmaceutický účinný nosič; alebo (b) účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 a účinné množstvo antagonistickej látky pre Hi receptor a farmaceutický účinný nosič.
34. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na výrobu lieku na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest, kongescie, kardiovaskulárnej choroby, chorôb Gl traktu, hyper- a hypo-motility a sekrécie kyseliny gastrointestinálneho traktu, obezity, porúch spánku, porúch centrálneho nervového systému, hyperaktivitnej poruchy nedostatku pozornosti, hypo- a hyperaktivity centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, schizofrénie, a migrény.
35. Použitie podľa nároku 34 na výrobu lieku na liečenie alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest.
-14536. Použitie podľa nároku 34 na výrobu lieku na liečenie alergie alebo kongescie nosa.
37. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 a antagonistickej látky Hi receptora na výrobu lieku na liečenie alergie, alergiou vyvolanej odozvy dýchacích ciest a kongescie.
38. Použitie podľa nároku 37, kde antagonistická látka pre Hi receptor je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: astemizol, azatadín, azelastín, akrivastín, bromfeniramín, cetirizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, carbinoxamín, deskarboetoxyloratadín, difenhydramín, doxylamín, dimetindén, ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, meclizín, mizolastín, mekvitazín, mianserín, noberastín, norastemizol, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelenamín, temelastín, trimeprazín alebo triprolidín.
39. Použitie podľa nároku 38, kde antagonistická látka pre Hi receptor je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: loratadín, deskarboetoxyloratadín, fexofenadín alebo cetirizín.
40. Použitie podľa nároku 39, kde antagonistická látka pre Hi receptor je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: loratadín alebo deskarboetoxyloratadín.
SK467-2003A 2000-10-17 2001-10-15 Non-imidazole compounds, pharmaceutical composition comprising same and use thereof SK4672003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24090100P 2000-10-17 2000-10-17
PCT/US2001/032151 WO2002032893A2 (en) 2000-10-17 2001-10-15 Piperidine compounds as anti-allergic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4672003A3 true SK4672003A3 (en) 2003-11-04

Family

ID=22908389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK467-2003A SK4672003A3 (en) 2000-10-17 2001-10-15 Non-imidazole compounds, pharmaceutical composition comprising same and use thereof

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6720328B2 (sk)
EP (2) EP1571145B1 (sk)
JP (2) JP4093859B2 (sk)
KR (1) KR100567266B1 (sk)
CN (2) CN1243751C (sk)
AR (1) AR035497A1 (sk)
AT (2) ATE312833T1 (sk)
AU (2) AU1535502A (sk)
BR (1) BR0114754A (sk)
CA (1) CA2424664C (sk)
CY (2) CY1105227T1 (sk)
DE (2) DE60137461D1 (sk)
DK (2) DK1571145T3 (sk)
EC (1) ECSP034559A (sk)
ES (2) ES2320008T3 (sk)
HK (2) HK1052935B (sk)
HU (1) HUP0303835A3 (sk)
IL (1) IL155031A0 (sk)
MX (1) MXPA03003529A (sk)
NO (1) NO325997B1 (sk)
NZ (1) NZ524857A (sk)
PE (1) PE20020507A1 (sk)
PL (1) PL361978A1 (sk)
PT (1) PT1571145E (sk)
RU (2) RU2301231C2 (sk)
SI (1) SI1326858T1 (sk)
SK (1) SK4672003A3 (sk)
TW (2) TWI292399B (sk)
WO (1) WO2002032893A2 (sk)
ZA (1) ZA200302521B (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020507A1 (es) * 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
GB2373186A (en) * 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
US6849621B2 (en) * 2001-03-13 2005-02-01 Schering Corporation Piperidine compounds
AR036881A1 (es) * 2001-10-15 2004-10-13 Schering Corp Un proceso para la preparacion de 4-(piperidil)(2-piridil)metanona-(e)-o-metiloxima y sales
US7220735B2 (en) 2002-04-18 2007-05-22 Schering Corporation Benzimidazolone histamine H3 antagonists
US7105505B2 (en) 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
NZ537200A (en) 2002-06-24 2007-09-28 Schering Corp Indole piperidine derivatives useful as histamine H3 antagonists
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
DE60332846D1 (de) 2002-09-04 2010-07-15 Pharmacopeia Llc Zur behandlung von krebserkrankungen geeignete pyrazolopyrimidine
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
US20050090527A1 (en) * 2003-01-28 2005-04-28 Schering Corporation Combination of H1, H3 and H4 receptor antagonists for treatment of allergic and non-allergic pulmonary inflammation, congestion and allergic rhinitis
BRPI0409611A (pt) * 2003-04-23 2006-04-18 Glaxo Group Ltd derivados de piperazina e uso dos mesmos para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas
EP1646620B1 (en) * 2003-07-18 2007-08-15 Glaxo Group Limited Substituted piperidines as histamine h3 receptor ligands
MX2007001561A (es) * 2004-08-04 2007-04-16 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende pleconaril para tratamiento de enfermedades de vias aereas.
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20080021082A (ko) 2005-06-20 2008-03-06 쉐링 코포레이션 히스타민 ｈ3 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
ES2337728T3 (es) * 2005-06-20 2010-04-28 Schering Corporation Piperidinas sustituidas unidas a carbono y sus derivados utiles como antagonistas de histamina h3.
US7332604B2 (en) * 2005-09-20 2008-02-19 Schering Corporation 1-[[1-[(2-Amino-6-methyl-4-pyridinyl)methyl]-4-fluoro-4-piperidinyl]carbonyl]-4-[2-(2-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]piperidine
US7879880B2 (en) * 2005-12-21 2011-02-01 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine H3 antagonists
PE20071162A1 (es) * 2005-12-21 2007-11-30 Schering Corp Combinacion de un antagonista/agonista inverso de h3 y un supresor del apetito
CA2634250A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists
WO2007075702A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
NZ569814A (en) 2006-01-18 2011-10-28 Schering Corp Cannibinoid receptor modulators
CA2679807A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Schering Corporation Piperidine derivatives and methods of use thereof
MX2010000334A (es) * 2007-06-28 2010-04-22 Intervet Int Bv Piperazinas sustituidas como antagonistas de cannabinoides 1.
RU2477719C2 (ru) * 2007-10-17 2013-03-20 Санофи-Авентис Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их терапевтическое применение
MX2010003949A (es) * 2007-10-17 2010-04-30 Sanofi Aventis N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y uso terapeutico de las mismas.
EP2215058B1 (en) * 2007-10-17 2011-11-23 Sanofi Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof
PT2205558E (pt) * 2007-10-17 2012-11-02 Sanofi Sa Amidas de n-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidina substituídas e sua utilização terapêutica como moduladores do receptor h3 da histamina
US20090221648A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-03 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
US8383657B2 (en) * 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
HUE029444T2 (en) 2008-01-04 2017-02-28 Schabar Res Ass Llc A composition containing an analgesic and an antihistamine
US20110166124A1 (en) 2008-07-23 2011-07-07 Mccormick Kevin D Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use
WO2010045306A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Schering Corporation Azine derivatives and methods of use thereof
EP2379565A1 (en) 2008-12-19 2011-10-26 Schering Corporation Piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
EP2379564A1 (en) 2008-12-19 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
PT2421852E (pt) * 2009-04-22 2014-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas de piperazinil azetidinil heteroaromáticas e aromáticas como inibidoras da lipase de monoacilglicerol
TW201111392A (en) 2009-06-16 2011-04-01 Schering Corp Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
ES2711936T3 (es) 2009-09-04 2019-05-08 Biogen Ma Inc Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton
MY161134A (en) * 2010-01-22 2017-04-14 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
CN105315267B (zh) * 2014-07-30 2019-06-04 江苏恩华药业股份有限公司 一种酰胺类衍生物及其应用
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
AU2017298035B2 (en) 2016-07-21 2021-10-28 Biogen Ma Inc. Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CN110105263A (zh) * 2019-05-13 2019-08-09 常州大学 一种阿米卡星中间体的合成方法
US11324727B2 (en) 2020-07-15 2022-05-10 Schabar Research Associates, Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn
EP4181912A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Schabar Research Associates LLC Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991000858A1 (en) 1989-07-07 1991-01-24 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5633250A (en) 1991-12-18 1997-05-27 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
US5807872A (en) 1992-12-16 1998-09-15 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring
MY110108A (en) 1991-12-18 1998-01-27 Schering Corp Imidazolyl or imidazolylalkyl substituted with a four or five membered nitrigen containing heterocyclic ring
ES2188649T3 (es) 1993-11-15 2003-07-01 Schering Corp Fenil-alquil-imidazoles como antagonistas del receptor h3.
ATE232858T1 (de) 1995-11-17 2003-03-15 Aventis Pharma Inc Substituierte 4-(1h-benzimidazol-2-yl- amino)piperidine zur behandlung allergischer erkrankungen
CA2263163A1 (en) 1996-08-16 1998-02-19 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses with a combination of histamine receptor antagonists
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
JP2001522835A (ja) 1997-11-07 2001-11-20 シェーリング コーポレイション フェニル−アルキル−イミダゾール型のｈ３レセプターリガンド
US5990147A (en) 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
US6034251A (en) 1997-11-07 2000-03-07 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles
CO5140078A1 (es) * 1998-10-09 2002-03-22 Schering Corp Composicion y metodo para tratar enfermedades alergicas dades respiratorias que comprende combinaciones de antagonis tas de receptores de neuroquinina e histamina
US6100279A (en) 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
PE20020507A1 (es) * 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
US6849621B2 (en) 2001-03-13 2005-02-01 Schering Corporation Piperidine compounds
US7220735B2 (en) * 2002-04-18 2007-05-22 Schering Corporation Benzimidazolone histamine H3 antagonists
US7105505B2 (en) * 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
NZ537200A (en) * 2002-06-24 2007-09-28 Schering Corp Indole piperidine derivatives useful as histamine H3 antagonists
US20040198743A1 (en) * 2003-01-31 2004-10-07 Schering Corporation Methods for treating allergic skin and allergic ocular conditions using combinations of histamine receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR0114754A (pt) 2003-07-01
NO20031744L (no) 2003-06-14
DK1571145T3 (da) 2009-05-04
EP1326858B1 (en) 2005-12-14
PL361978A1 (en) 2004-10-18
PT1571145E (pt) 2009-04-07
EP1571145A1 (en) 2005-09-07
RU2007104096A (ru) 2008-08-10
HK1052935A1 (en) 2003-10-03
CN1469873A (zh) 2004-01-21
DK1326858T3 (da) 2006-05-08
JP2007145866A (ja) 2007-06-14
HUP0303835A2 (hu) 2004-03-01
AR035497A1 (es) 2004-06-02
KR20030036931A (ko) 2003-05-09
TW200510368A (en) 2005-03-16
WO2002032893A3 (en) 2002-08-22
AU2002215355B2 (en) 2006-09-14
CN1803795A (zh) 2006-07-19
NO20031744D0 (no) 2003-04-15
ZA200302521B (en) 2004-06-30
CA2424664C (en) 2008-12-23
US20040097513A1 (en) 2004-05-20
CN1803795B (zh) 2010-05-12
MXPA03003529A (es) 2003-08-07
ES2250500T3 (es) 2006-04-16
NO325997B1 (no) 2008-09-01
CA2424664A1 (en) 2002-04-25
DE60115937D1 (de) 2006-01-19
IL155031A0 (en) 2003-10-31
WO2002032893A2 (en) 2002-04-25
ATE420863T1 (de) 2009-01-15
CY1110262T1 (el) 2015-01-14
SI1326858T1 (sl) 2006-04-30
TWI258474B (en) 2006-07-21
CN1243751C (zh) 2006-03-01
TWI292399B (en) 2008-01-11
US20030045519A1 (en) 2003-03-06
DE60115937T2 (de) 2006-06-29
HUP0303835A3 (en) 2009-08-28
KR100567266B1 (ko) 2006-04-03
ATE312833T1 (de) 2005-12-15
RU2301231C2 (ru) 2007-06-20
CY1105227T1 (el) 2010-03-03
PE20020507A1 (es) 2002-06-25
US20080119487A1 (en) 2008-05-22
DE60137461D1 (de) 2009-03-05
NZ524857A (en) 2004-12-24
ECSP034559A (es) 2003-06-25
HK1052935B (zh) 2006-05-19
HK1081182A1 (en) 2006-05-12
US6720328B2 (en) 2004-04-13
US7300941B2 (en) 2007-11-27
AU1535502A (en) 2002-04-29
EP1326858A2 (en) 2003-07-16
JP2004511553A (ja) 2004-04-15
ES2320008T3 (es) 2009-05-18
JP4093859B2 (ja) 2008-06-04
EP1571145B1 (en) 2009-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4672003A3 (en) Non-imidazole compounds, pharmaceutical composition comprising same and use thereof
TWI804003B (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
TWI457340B (zh) 環狀苯胺基-吡啶并三類
AU2002215355A1 (en) Piperidine compounds as anti-allergic
CA2947338C (en) Multi-fluoro-substituted compound as bruton&#39;s tyrosine kinase (btk) inhibitor
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
KR101964251B1 (ko) 약학적 화합물
EP1492789B1 (en) Tropane derivatives as ccr5 modulators
KR20230042129A (ko) 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
BRPI0510664B1 (pt) derivados de fenol e tiofenol 3 ou 4-monosubstituído, composição farmacêutica, combinação e uso dos compostos para tratamento de doenças relacionadas ao h3, incluindo transtornos do sistema nervoso central e transtornos inflamatórios
MXPA05000193A (es) Derivados de indol utiles como antagonistas de la histamina h2.
ES2568508T3 (es) Derivados de triazina como inhibidores de cinasas
JP2008526895A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なイミダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
SG182435A1 (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
ES2773511T3 (es) Derivados de 1,4-dicarbonil-piperidilo
JP6257835B2 (ja) 新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途
AU2006252027A1 (en) Piperidine compounds as anti-allergic
BR112018004956B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee