TWI292399B

TWI292399B - Pharmaceutical compositions and combinations of novel non-imidazole compounds

Info

Publication number: TWI292399B
Application number: TW093131752A
Authority: TW
Inventors: G Aslanian Robert; Shih Neng-Yang; C Ting Pauline; Y Berlin Michael; B Rosenblum Stuart; D Mccormick Kevin; C Tom Wing; W Boyce Christopher; Man Giaracina Pietro; Wa Mutahi Mwangi; J Piwinski John
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2000-10-17
Filing date: 2001-10-15
Publication date: 2008-01-11
Also published as: HK1081182A1; CN1243751C; DE60115937T2; US7300941B2; EP1571145B1; IL155031A0; EP1326858B1; CA2424664A1; WO2002032893A3; RU2007104096A; KR100567266B1; US20030045519A1; BR0114754A; EP1326858A2; AU1535502A; CY1110262T1; ECSP034559A; JP4093859B2; NZ524857A; PE20020507A1

Description

1292399 九、發明說明：相關申請案本申請案申請美國臨時申請2000年10月17曰歸檔的系列 60/240901號的權利。【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎的非咪唑化合物之醫藥組合物及醫藥組合。【先前技術】 1995年5月26日公布的WO 95/14007號揭示咪唑型的h3受體结抗劑。 1999年5月20日公布的w〇 9 9/2 44 05號揭示咪唾型的h3受體配位體。 1999年2月9曰頒發的美國專利5,869,479號揭示用至少一種組織胺札受體拮抗劑及至少一種組織胺H3受體拮抗劑的合併物治療過敏性鼻炎症狀的組合物。鑑於此技藝對影響H3受體的化合物的關注，h3受體拮抗劑的新穎化合物應會是此技藝受歡迎的貢獻。本發明即在作此貢獻。【發明内容】本發明提供構造式I之新穎化合物

O\96\96780.DOC 1292399 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： ⑴ R1選自： (a) 芳基； (b) 雜芳基； (0雜環烷基； (d) 烷基； (e) 壤烧基；或 (f) 燒基芳基；其中該R1基團視需要是以1至4個取代基取代的，而此等取代基是選自： (1) 鹵素（例如Br，F，或C1，較佳F或C1); (2) 羥基（即-0H); (3) 低烷氧基（例如c^c：6烷氧基，較佳是匕至匕烧氧基’最佳是(^至（：2烷氧基，尤其是甲氧基）； (4) _CF3 ; (5) CF30-; (6) -NR4R5 ； (7) 苯基； (8) -N02 ; (9) -C02R4 ； (10) -CON(R4)2，其中每一 R4可相同或相異； (11) -S(O)mN(R20)2，其中每一 R20^r相同或相異，是氫或烷基，較佳是(^至（：4烷基，最值ci-c2烷基，尤佳是甲基； (12) -CN ;或

O:\96\96780.DOC 1292399 (13)烷基；或 (2) R1及X共同形成如

〇〜N 下的基團，選自：

(3) X是選自：=c(0)，=c(n〇r3)，=c⑽咖或

OR3 I H R20 II T -C一CH〜 OR3fi -CH—C— (4) M1是碳， (5) M2是選自c或N ;

(6) M3及M4是獨立選自c*N ⑺Y是選自_CH2…C(〇)，=C(NOR20)(其中r2〇之定義如箣述）；或=c(s); (8) z是(:广^烷基；’

(9) 产R2是五或六員的雜芳基環，該六員的雜芳基環含1 或2個鼠原子，其餘的環原子是碳，而該五員的雜芳基環含 1或2個雜原子’此等雜原子選自：氮，氧，或硫，其餘的 %原子疋奴，該五員的雜芳基是視需要以丨至3個取代基取代的，此等取代基獨立選自：鹵素，羥基，低烷基，低烷氧基，-CF3，cn，、Nr4r5，苯基，-N〇2，_c〇2r4， CON(R )2，其中每_汉4可相同或相異，_C^NR4R5， _(N)c(NRV)2，或 _CN; (10) R3是選自：

O:\96\96780.DOC -9- 1292399 ⑷氫； (b) CVQ烷基； (c) 芳基； (d) 雜芳基； (e) 雜環烷基； (f)芳基烧基（例如，芳基（q至Μ烷基，例如_(CH2)，芳基’其中w是1至4 ’較佳是1至2，最佳是1，如_CH 苯基或-CH2經取代的苯基； (g) -(CH2)e-C(0)N(R4)2，其中每一 ]^是相同或相異； (h) -(CH2)e-C(0)0R4 ； (i) -(CH2)e_C(0)R30,其中R3〇是雜環烷基，如，例如嗎福啉基，六氫吡啶基，六氫吡畊基或吡略σ定基，包括 ⑴ -CH2-C—Ν 〇 -CF3 ;或 (k) -CH2CF3 ; 其中該芳基，雜芳基，雜環烷基，及該芳基烷基的芳基部分是視需要以1至3個（較佳是1個）取代基取代的，此等取代基選自：鹵素（例如F或Cl)，-OH，-OCF3，-CF3，_CN， -N(R45)2’ -C02R45 或-C(〇)N(R45)2，其中每一R45是獨立選自·Η’烧基，烧基芳基，或烧基芳基，其中該芳基部分是以1至3個取代基取代的，而此等取代基是獨立選自 -CF3，-OH，i 素，烷基，_ν〇2或 _CN ; (11) R4是選自：氫，C「C6烷基，芳基，烷基芳基，該芳 O:\96\96780.DOC -10· 1292399 基及烷基芳基是視需要以1至3個取代基取代的，此等取代基選自··鹵素，-CF3，-OCF3，-0H，-N(R45)2，-C02R45， -C(0)N(R45)2，或_CN ;其中R45之定義如上述； (12) R5是選自：氫，C「C6烷基，-C(0)R4，-C(0)2R4，或-C(0)N(R4)2，其中每一 R4是獨立選擇的，且R4之定義如前述； (13) 或R4或R5共同與其相聯的氮原子形成五或六員的雜環烧基環（例如嗎福琳基）； (14) R6是選自：烷基，芳基，烷基芳基，鹵素，羥基，低烧氧基 ’ _CF3 ’ CF30-，-NR4R5，笨基，_n〇2，-C02R4， -CON(R4)2，其中每一 R4可相同或相異，或-CN; (15) R疋選自：烷基，羥基，烷氧基，或氟； (16) R13是選自：烷基，羥基，烷氧基，或氟； (17) a(R12的下標）是〇至2 ; (18) b(R13的下標）是〇至2 ; (19) c(R6的下標）是〇至2 ; (20) e是 0至 5 ; (21) m是 1至 2 ; (22) η是 1，2或 3 ;及 (23) ρ疋1 ’ 2或3，先決條件是當Μ3及Μ4都是氮是，口是之或3(即Μ3及Μ2都是氮時ρ不是丨）。本發明也提供醫藥組合物，其含有效量的式Σ化合物及醫藥上可接受的載劑。 O:\96\96780.DOC -11 - 1292399 本發明還提供治療：過敏，過敏引起的呼吸道（例如上呼及道）反應’充血（例如鼻塞），低血壓，心企管疾病，胃腸道疾病’胃腸道運動過低或過多及酸分泌過多或過低，肥胖’睡眠障礙（例如睡眠過多，瞌睡，及發作性睡眠），中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障礙（ADHD)，中樞神經系統活動過低或過高（例如激動及抑鬱），及其他中樞神經系統疾病（如愛茲海默氏病，精神分裂，及偏頭痛）的方法，此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式 I化合物。春本發明還提供治療過敏的方法，此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式I化合物。本發明還提供治療過敏引起的呼吸道（例如上呼吸道）反應的方法’此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式I化合物。本發明還提供治療充血（如鼻塞）的方法，此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式合物。本發明還提供醫藥組合物，其含有有效量的式〗化合物，及有效量的Hi受體拮抗劑與醫藥上可接受的載劑的合併物0 本舍明還提供治療過敏，過敏引起的呼吸道（例如上啤吸運）反應及充血（如鼻塞）的方法，此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式j化合物及有效量的Ηι 受體拮抗劑的合併物。本發明還提供治療過敏的方法，此法包括給予需治療的

O:\96\96780.DOC -12- 1292399 病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式〗化合物及有效量的 H1受體拮抗劑的合併物。本發明還提供治療過敏引起的呼吸道（例如上呼吸道）反應的方法，此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式I化合物及有效量的Ηι受體拮抗劑的合併物0 本發明還提供治療充血（如鼻塞）的方法，此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式〗化合物及

有效量的％受體拮抗劑的合併物。【實施方式】除非壳有說明，此處所用下述各詞具下述定義·· 烷基-(包括烷氧基及烷基芳基的烷基部分>代表直鏈及支鏈的碳鏈，有一至二十個碳原子，較佳是一至六個碳原子；烷基芳基代表上述的鍵合於芳基的烷基，如下所界定，其中該芳基是鍵合於分子的其餘部分上；芳基（包括烷基芳基的芳基部分）代表含6至15個碳原子的環形基團’其中至少一個芳香環(例如芳基是笨基環)，環形基團上的所有可取代的碳原子都是可聯結的點；

芳基定，其烷基代表任何上述的聯於烧基中該烧基是鍵合於分子的其餘部的芳基，如上所界分上；環形環，較佳是3 環烷基代表3至20個碳原子的飽和的碳至7個碳原子的；鹵（鹵素）代表氟，氯，溴及碘； O:\96\96780.DOC -13- 1292399 雜方基代表有至少-個雜原子的環形基團，此等雜原子選自0’ S或Ν’該雜原何擾碳環形環構造，有足夠數目的離域的；τ電子生成芳香族特性，芳香雜環形基基團較佳含2至14個碳原子；其例包括，但不限於，異❹基，里吟唾基"夫咱基，三唾基，心坐基，違吩基，咬喃基，㈣ H坐基，咐喃基，㈣基十井基，娜，峨咬基(例如2- ’ 3-或4-吡啶基)，。比啶基Ν_氧化物(例如，3_或“比咬基Ν-氧化物）’三_基，料基"㈣基（苯并心基），峨唆并^井基，異喹琳基，峻啉基，4嗔啉基，二氮雜茶基，其中該吡啶基N-氧化物可以下式代表··

〇

雜裱烷基代表飽和的有3至15個碳原子的，較佳是*至$ 個石反原子的，碳環形環，此碳環形環被1至3個選自_〇_， -S-或-NR40-的雜基團所干擾，其中R4〇代表^至匕烷基，芳基烷基，_C(0)R4，_C(0)〇R4，或-C(0)N(R45)2 (其中 R45之定義如上述，且R45是獨立選擇的）；其例包括，但不限於， 2_或3-四氫唉喃基，孓或3_四氫嘧吩基，2_ 3…或‘六氯吡啶基，孓或3_吡咯啶基，2-或3-六氫吡畊基，孓或私二呤烷基，U_二氧陸圜基，1，3,5-三硫烷基，五亞甲基硫化物二全氟異4啉基，十氫喹啉基，三亞甲基氧化物，氮雜環丁烧基1 -氮雜環庚烧基，1，3-二硫烧基，1，3,5-三氧烧基，

O:\96\96780.DOC -14- 1292399 嗎福啉基，硫代嗎福啉基，込‘硫烷基，一、氫三口井基，噻唑烷基，四氫吡喃基；子的上述的低烷基代表1至6個碳原子，較佳是丨_4個碳原统基； Λ

低院氧基代表燒基部分有li6個碳原子，較佳是^個石户原子的烧氧基； K =c(0)-代表 —c—

II 0

=C(NOR3) 一代表 OR3 I N II 一 C—(1) r3o、 N II 'C— (2) 或 .OR3 N II —G—(3) 其中（l)代表肟異構物的混合物幾何里槿物甘“)表肟異構物的-種成仃異構物，其中當_or3基漁德Μ , 原子左側時-OR基團，、又鍵位於同一侧；（3)代矣 1中去()代表肟異構物的-種幾何異構物，一側；及⑴也可代表、側疋领基團與雙鍵位於同 OR3 (4) A㈣R4R5)代表

O:\96\96780.DOC -15- 1292399 r4、Z5 或 nr4r5

II — Ο Ν II 一c- 並代表如下異構物的混合物 n，NR4R5 II —c—— 及 r5r4n. 、N II ·〇 -(N)C(NR4R5)2 代表 —-N==c—NR4R5 nr4r5 如下構造式内的®

代表位於環4個非稠合位，即如下所示1，2，3或4位，一的氮原子：

Ac〇H-代表醋酸； t-BOC-代表t-丁基氧基羰基；

Ci/毫莫耳-代表居里/毫莫耳（特異活性測定）； m-CPBA-代表間-氯過苯甲酸； CSA-代表樟腦磺酸； O:\96\96780.DOC -16- 1292399 CBZ·代表羰基苄基氧基（-C(0)0CH2C6H5); 〇61；-代表1，8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯； DBN-代表1，5-二氮雙環[4·3_0]壬-5-烯； DCC-代表二環己基碳化二亞醯胺；

Dibal-H代表氫化二異丁基鋁； DIPEA-代表N，N-二異丙基乙基胺； DMAP-代表4-(二甲基胺基）吡啶； DEC-代表2-二乙基胺基乙基氯鹽酸鹽； DMF-代表二甲基甲醯胺； EDCI-代表1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞醯胺； EtOAc-代表醋酸乙酯；

EtOH-代表乙醇； FMOC-代表9-苐基甲氧基羰基； HOBT-代表1-羥基苯并三唑； HPLC-代表高效液體色層分析； HRMS-代表高解析質譜；

Ki-代表基質/受體複合體抑制常數； LAH-代表氫化鋰鋁； LDA-代表二異丙基醯胺鋰； LRMS-代表解析質譜；

MeOH-代表甲醇；

NaBH(OAc)3-代表三乙醯氧基硼氫化鈉；

NaBHU-代表獨氫化納；

NaBH3CN-代表氰基硼氫化鈉； O:\96\96780.DOC -17- 1292399

NaHMDS•代表六甲基二矽烷基氮化鈉； nM-代表毫微莫耳； ρΑ2·代表-iOgEc50，如 J· Hey，Eur· J. Pharmacol.，（1995), Vol· 294, 329-335所界定者； PCC-代表·氣鉻酸吡啶鐳；

PyBOP-代表苯并三唑_；μ基-氧基-參吡咯錠并-鱗六氟磷酸鹽；

TEMPO-代表2,2,6,6-四曱基-1-六氫吡啶基氧基，自由基 TFA-代表三氟醋酸；四甲基氮二羧醯胺； TMEDA-代表四甲基伸乙基二胺；

Tr-代表三苯基甲基；

Tris-代表參（羥基甲基）胺基甲烷；及 p-TsOH-代表對-甲苯磺酸。尚有，此處所謂"上呼吸道”一般意為上呼吸系統，即畠喉’及相關構造。

尚有，此處所谓’’有效量”一般意為治療有效量。晝入環内的線表示所顯示的鍵可聯於任何經取代的产^ 原子上。 > 本發明一些化合物可以不同的異構物形式存在（例々映體，非鏡像立體異構物及幾何異構物）。本發明包括所j 此類純形式的或混合物形式的異構物，包括外消旋物曰^ 物。也包括烯醇形式。 & ' 本發明化合物是組胺酸H3受體配位體。太狄0口販本發明化合物〒 O:\96\96780.DOC -18 - 1292399 可說明是Η;受體拮抗劑，或稱仏拮抗劑。本發明化合物是鹼性的，可與無機或有機酸生成醫藥上叮接义的鹽。供生成此種鹽的適宜的酸的例是鹽酸，硫酸，磷酸，醋酸，檸檬酸，草酸，丙二酸，水揚酸，蘋果酸，富馬酸，抗壞血酸，馬來酸，甲烷磺酸及其他此技藝週知的礦物酸與羧酸。此等鹽是以自由態鹼與足量的所需酸以習用方式接觸生成鹽。自由態鹼形式用適宜的稀鹼水溶液，如稀氫氧化鈉水溶液，碳酸鉀，銨及碳酸氫鈉水溶液與鹽處理再生。自由態鹼形式與其對應的鹽形式在物理性質，如在極性溶劑内的溶解度，上有一定不同處，但從本發明目的g，鹽與其對應的自由態鹼形式是相同的。式I化合物也可以非溶劑合物及溶劑合物形式存在，包括水合物的形式，例如半水合物。一般而言，以醫藥上可接文的溶劑的水，乙醇等所生成的溶劑合物的形式，就本發明目的而言，與非溶劑合物的形式相等。本發明化合物可與^受體拮抗劑合併（即本發明化合物可與I文體拮抗劑在醫藥組合物内合併）。有多種化學物質已知具組織胺^受體拮抗劑活性。多種有用的化合物可分作乙醇胺，伸乙基二胺，烷基胺，啡嘍畊或六氫吡啶類。代表性的^受體拮抗劑包括，但不限於： P可斯特味。坐（astemizole)，阿兹它定（咖以㈣，阿茲拉斯汀（azelastme)，阿克乏斯汀（acrivastine)，溴苯响胺 (br〇mPheniramine)，西替味（cetirizine)，氣苯吡胺 (ch orpheniramine)，克來嗎斯汀（ciemastine)，賽克利口井

O:\96\96780.DOC -19- 1292399 (cyclizine)，卡巴斯、;丁（carebastine)，賽樂普它丁 (cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，（也稱作 SCH-34117)，苯海拉明（diphenhydramine)，多西胺 (doxylamine)，的美丁（dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁（epinastine)，依夫替 _ (efletirizine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，經 _ (hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，美克口井 (meclizine)，味哇拉斯丁（mizolastine)，口米奎它口井 (mequitazine) ’ 味安斯林（mianserin)，諾博拉斯丁 (noberastine)，諾拉特 17米唆（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲啡 (promethazine)，特芬男P 丁 (terfenadine)，催普胺 (tripelennamine)，特美拉斯丁（temelastine)，催美普拉口井 (trimeprazine)及催普立定（triprolidine)。其他化合物易於以已知方法測定於Η!受體的活性，包括對分離的天竺鼠回腸因組織胺引起的收縮的特異阻斷。見，例如，1988年2月19 日公布的W0 98/06394。是以，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的Ηι受體拮抗劑合併，而該受體拮抗劑是選自：阿斯特_ ^ (astemizole)，阿茲它定（azatadine)，阿茲拉斯、、丁 (azelastine)，阿克乏斯汀（acrivastine)，填笨口比月安 (brompheniramine)，西替口井(cetirizine)，氣笨口比月〆 (chlorpheniramine)，克來嗎斯、;丁（clemastine)，賽克利口井 O:\96\96780.DOC -20- 1292399

(cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)，賽樂普它丁 (cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺(doxylamine)，的美丁 (dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁 (epinastine)，依夫替 _ (efletirizine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，經 π井（hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，美克口井 (meclizine)，味嗤拉斯丁（mizolastine)，味奎它 _ (mequitazine)，味安斯林（mianserin)，諾博拉斯丁 (noberastine)，諾拉特口米嗤（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂曱 _ (promethazine)，特芬那丁（terfenadine)，催普那胺 (tripelennamine)，特美拉斯丁（temelastine)，催美普拉 _ (trimeprazine)及催普立定（triprolidine)。

尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的受體拮抗劑合併，而該受體拮抗劑是選自：阿斯特咪唑 (astemizole)，阿兹它定（azatadine)，阿兹拉斯汀 (azelastine)，漠苯外!：胺（brompheniramine)，西替啡 (cetirizine)，氯苯 ρ比胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，卡巴斯汀（carebastine)，的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine)，苯海拉明（diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，依巴斯丁（ebastine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁 O:\96\96780.DOC -21 - 1292399 (levocabastine)，咪嗤拉斯丁（mizolastine)，諾拉特口米口坐 (norastemizole)或特芬那丁（terfenadine)。尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的Eh受體拮抗劑合併，而該受體拮抗劑是選自：阿茲它定 (azatadine)，漠苯外(：胺（brompheniramine)，西替口井 (cetirizine)，氯苯叶1:胺（chlorpheniramine)，卡巴斯汀 (carebastine) ，的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine)(也稱作 SCH-34117)，苯海拉明 (diphenhydramine)，依巴斯丁（ebastine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，樂拉它定（loratadine)或諾拉特味口坐 (norastemizole) 〇尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的Kh受體拮抗劑合併，而該仏受體拮抗劑是樂拉它定（loratadine)。尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的Eh受體拮抗劑合併，而該％受體拮抗劑是的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine) 〇尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的札受體拮抗劑合併，而該比受體拮抗劑是非索芬那丁 (fexofenadine) 〇尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的比受體拮抗劑合併，而該％受體拮抗劑是西替畊（cetirizine)。較佳是，於上述方中，是治療過敏引起的呼吸道反應。尚有，較佳是，於上述方法中，是治療過敏。尚有，較佳是，於上述方法中，是治療鼻塞。 O:\96\96780.DOC -22- 1292399 較佳是，於上述使用式I化合物（H3拮抗劑）及！^拮抗劑合併物方法中，Hl拮抗劑是選自：樂拉它定（i〇ratadine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁 (fexofenadine)’ 或西替畊（cetirizine)。最佳是，1^拮抗劑疋樂拉它定（loratadine)或的斯卡博乙氧拉它丁 (descar-boethoxyloratadine) 〇於本發明方法中，其中本發明H3拮抗劑（式I化合物）與^ 拮抗劑是合併給予，此等拮抗劑可同時給予，連續（一種繼另一種之後短時間内）給予，或相繼（先給一種，過一段時間後給另一種）給予。一般而言，在此等拮抗劑是連續或相繼給予時，是先給予H3拮抗劑（式I化合物）。是以，本發明一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物32及醫藥上可接受的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物54及醫藥上可接受的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物55及醫藥上可接受的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物253A及醫藥上可接受的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物287及醫藥上可接受的載劑。本鲞明另一具體貫施例導向於醫藥組合物，其含有效旦的化合物320及醫藥上可接受的載劑。里本發明另一具體貫施例導向於治療：過敏，過敏引起的 O:\96\96780.DOC •23- 1292399 呼吸道反應’充血，低血壓’心血管疾病，低血壓，胃腸道疾病，胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥胖’睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障礙’中樞神經系統活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神分裂，及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效量的化合物3 2。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的乎吸道反應，充血，低血壓，心血管疾病，低血屢，胃腸道疾病，胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥胖’睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障礙，中樞神經系統活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神为裂’及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效量的化合物54。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應，充血，低企壓，心血管疾病，低血壓，胃腸道疾病，胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥胖，睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障礙，中樞神經系統活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神分裂，及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效量的化合物5 5。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸迢反應，充血，低血壓，心血管疾病，低血壓，胃腸逞疾病，胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥胖，睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障

O:\96\96780.DOC 1292399 礙，令樞神經系統活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神分裂，及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效量的化合物253A。本發明另一具體實施例導向於治療··過敏，過敏引起的呼吸道反應，充血，低血壓，心血管疾病，低血壓，胃腸運疾病’胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥胖，睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障礙，中樞神經系統活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神分裂’及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效量的化合物287。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應，充血，低血壓，心血管疾病，低灰壓，胃腸迢疾病’胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥胖’睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障礙’中枢神經系統活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神分裂’及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效量的化合物320。本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反應的方去’此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 32。本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反應的方法，此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 54 ° 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反

O:\96\96780.DOC 1292399 應的方法， 55 〇本發明另應的方法， 253A 〇本發明另應的方法， 287。本發明另應的方法， 320 〇本發明另此法包括給本發明另此法包括给本發明另此法包括給本發明另此法包括給本發明另此法包括給本發明另此法包括給本發明另此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的.方法，予需此治療的病人有效量的化合物32。一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法，予需此治療的病人有效量的化合物54。一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法，予需此治療的病人有效量的化合物55。一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法，予需此治療的病人有效量的化合物253A。一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法，予需此治療的病人有效量的化合物2 8 7。一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法，予需此治療的病人有效量的化合物32〇。一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量

O:\96\96780.DOC 1292399 的化合物32，及有效量的受體拮抗劑，及醫藥上有效的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物54，及有效量的受體拮抗劑，及醫藥上有效的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物55，及有效量的Hi受體拮抗劑，及醫藥上有效的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物253A，及有效量的^受體拮抗劑，及醫藥上有效的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物287，及有效量的％受體拮抗劑，及醫藥上有效的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量的化合物320，及有效量的Hi受體拮抗劑，及醫藥上有效的載劑。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物32及有效量的^受體拮抗劑之合併物。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括需給予需此治療的病人有效的化合物5 4及有效量的Η1受體拮抗劑之合併物。本發明另一具體實施例導向於治療··過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括需給予需此治療的病人有效ΐ的化合物5 5及有效量的Η1受體枯抗劑之合彳并_。| O:\96\96780.DOC -27- 1292399 發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物253 A及有效量的川受體拮抗劑之合併物。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物2 8 7及有效量的H i受體拮抗劑之合併物。本發明另一具體實施例導向於治療··過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物320及有效量的氏受體拮抗劑之合併物。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物32及有效量的私受體拮抗劑之合併物，而此受體拮抗劑是選自：阿斯特咪唑（astemizole)，阿茲它定 (azatadine)，阿茲拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯汀 (acrivastine)，演苯外(：胺（brompheniramine)，西替啡 (cetirizine)，氯苯外b 胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，賽克利 _ (cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)，賽樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺(doxylamine)，的美丁 (dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁 (epinastine)，依夫替啡（efletirizine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，經呼（hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，美克啡 O:\96\96780.DOC -28- 1292399 (meclizine)，味唾拉斯丁（mizolastine)，17米奎它哨1 (mequitazine)，味安斯林（mianserin)，諾博拉斯丁 (noberastine)，諾拉特 σ米嗤（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲啡 (promethazine)，特芬那丁（terfenadine)，催普那胺 (tripelennamine)，特美拉斯丁（temelastine)，催美普拉 _ (trimeprazine)或催普立定（triprolidine)。

本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物54及有效量的Eh受體拮抗劑之合併物，而此私受體拮抗劑是選自：阿斯特味唾（astemizole)，阿茲它定 (azatadine)，阿茲拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯、;丁 (acrivastine)，漠苯 ρ比胺（brompheniramine)，西替口井 (cetirizine)，氯苯？比胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，賽克利 17井（cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)，賽樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺(doxylamine)，的美丁 (dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁 (epinastine)，依夫替啡（ef!etirizine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，羥啩（hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，美克喷 (meclizine)，味唾拉斯丁（mizolastine)，味杳它饮井 (mequitazine) ’ 1:7米安斯林（mianserin)，謹博拉斯丁 O:\96\96780.DOC -29- 1292399 (noberastine)，諸拉特咪唾（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲畊 (promethazine)，特芬那丁（terfenadine)，催晋那胺 (tripelennamine)，特美拉斯丁（temelastine)，催美普拉畊 (trimeprazine)或催普立定（triprolidine)。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物5 5及有效量的Η1受體拮抗劑之合併物，而此川受體拮抗劑是選自：阿斯特咪唑（astemizole)，阿茲它定 (azatadine)，阿茲拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯汀 (acrivastine)，溴苯峨胺（brompheniramine)，西替口井 (cetirizine)，氯苯说胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯、;丁 (clemastine)，賽克利 p井（cyclizine)，卡巴斯 ί丁（carebastine)，賽樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁 (dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁 (epinastine)，依夫替畊（efletirizine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，經啡（hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，美克p井 (meclizine) ’ 味嗤拉斯丁（mizolastine)，味奎它口井 (mequitazine)，咪安斯林（mianserin)，諾博拉斯丁 (noberastine) ’諾拉特味唾（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast) ’ 皮里拉胺（pyrilamine) ’ 普樂甲。井 O:\96\96780.DOC -30- 1292399 (promethazine)，特芬那丁（terfenadine)，催普那胺 (tripelennamine)，特美拉斯丁（temelastine)，催美普拉 p井 (trimeprazine)或催普立定（triprolidine)。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物253 A及有效量的％受體拮抗劑之合併物，而此！^受體拮抗劑是選自：阿斯特咪唑（astemizole)，阿茲它定（azatadine)，阿茲拉斯、汀（azelastine)，阿克乏斯汀 (acrivastine)，溴苯 p比胺（brompheniramine)，西替哨1 (cetirizine)，氯苯叶b 胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，賽克利 _ (cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)，赛樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺(doxylamine)，的美丁 (dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁 (epinastine)，依夫替 _ (efletirizine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，經 _ (hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，美克呼 (meclizine)，咪嗤拉斯丁（mizolastine)，咪奎它畊 (mequitazine)，咪安斯林（mianserin)，諾博拉斯丁 (noberastine)，諾拉特味嗤（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲畊 (promethazine)，特芬那丁（terfenadine)，催普那胺 (tripelennamine)，特美拉斯丁（temelastine)，催美普拉畊 O:\96\96780.DOC -31 - 1292399 (trimeprazine)或催普立定（triprolidine)。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物287及有效量的Hi受體拮抗劑之合併物，而此受體拮抗劑是選自：阿斯特味嗅（astemizole)，阿茲它定 (azatadine)，阿兹拉斯汀（azelastine)，阿克之斯汀 (acrivastine)，漠苯峨胺（brompheniramine)，西替口井 (cetirizine)，氯苯 p比胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，赛克利 _ (cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)，賽樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁 (dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁 (epinastine)，依夫替 _ (efletirizine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，經_ (hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，美克 _ (meclizine)，味嗤拉斯丁（mizolastine)，味奎它 _ (mequitazine) ’ 味安斯林（mianserin)，諾博拉斯丁 (noberastine)，諾拉特咪峻（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲 _ (promethazine)，特芬那丁（terfenadine)，催普那胺 (tripelennamine)，特美拉斯丁（temelastine)，催美普拉 _ (trimeprazine)或催普立定（triprolidine)。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 O:\96\96780.DOC -32- 1292399

呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物3 2 0及有效量的Η1受體拮抗劑之合併物，而此私受體拮抗劑是選自··阿斯特咪唑（astemizole)，阿茲它定 (azatadine)，阿茲拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯汀 (acrivastine)，溴苯峨胺（brompheniramine)，西替畊 (cetirizine)，氯苯说胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，賽克利 p井（cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)，賽樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁 (dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁 (epinastine)，依夫替啡（efletirizine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，經 _ (hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，美克哨1 (meclizine)，咪峻拉斯丁（mizolastine)，味奎它 _ (mequitazine)，咪安斯林（mianserin)，諾博拉斯丁 (noberastine)，諾拉特咪唑（norastemiz〇le)，皮古嗎斯特 (picumast) ’ 皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲啡 (promethazine) ’ 特芬那丁（terfenadine)，催普那胺 (tripelennamine)，特美拉斯丁（tenielastine)，催美普拉畊 (trimeprazine)或催普立定（triprolidine)。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物32及有效量的受體拮抗劑之合併物，而此 O:\96\96780.DOC -33- 1292399 受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，西替口井（cetirizine)。本發明另一具體實施例導向於治療··過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物54及有效量的Η!受體拮抗劑之合併物，而此 %受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，西替啡（cetirizine)。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物55及有效量的&受體拮抗劑之合併物，而此 Hi受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，西替口井（cetirizine) 〇本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物253 A及有效量的Η!受體拮抗劑之合併物，而此私受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，西替口井（cetirizine) 〇本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物287及有效量的受體拮抗劑之合併物，而此 O:\96\96780.DOC -34- 1292399 Η!受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，西替这井（cetirizine)。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物320及有效量的受體拮抗劑之合併物，而此 %受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，西替口井（cetirizine) 0 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物32及有效量的比受體拮抗劑之合併物，而此受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，或的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)。本發明另一具體實施例導向於治療··過敏，過敏引起的呼吸道反應及充金的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物54及有效量的受體拮抗劑之合併物，而此受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，或的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)。本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物55及有效量的％受體拮抗劑之合併物，而此 Η!受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，或的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine) 〇 O:\96\96780.DOC -35- 1292399 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物253 A及有效量的K受體拮抗劑之合併物，而此％受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，或的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)。本發明另一具體實施例導向於治療··過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物287及有效量的受體拮抗劑之合併物，而此受體拮抗劑是選自：樂拉它定（i〇ratadine)，或的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine) 〇本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量的化合物320及有效量的Η!受體拮抗劑之合併物，而此受體拮抗劑是選自：樂拉它定（l〇ratadine)，或的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)。 R1較佳是選自： (A) 芳基（最佳是苯基）； (B) 經取代的芳基（例如經取代的苯基），其中該經取代的芳基上的取代基最佳是選自：（1) 例如單鹵或二鹵）’更佳是氯或氟，尤佳是單氯，二氯，單氟或二氟；或（2)烷基，更佳是不分支的（即直鏈的，如曱基）烷基，尤佳是經取代的烧基，尤其是以齒取代的烧基（例如，1， 2或3鹵原子’如C1或F)，尤佳是以氟原子取代的烷基，尤其是三氟烧基； O:\96\96780.DOC -36- 1292399 更佳是六員 ’遠唾基或 (c)雜芳基，最佳是五或六員的雜芳基環，的雜芳基環’包括吡啶基’嘍吩基，嘧啶基哺°疋基N-氧化物，最佳的雜芳基環是

為尤佳。 · (D)經取代的雜芳基，最佳是鹵或烧基取代的雜芳基（例如鹵吡啶基（例如氟吡啶基）及烷基嘧唑基），更佳是這樣的經取代的雜芳基，其中取代基是獨立選自相同或相異的烷基（尤佳是一個直鏈的烷基，例如甲基），尤佳是烷基取代的隹σ坐基，及尤佳是

(烷基）特佳是

CH (Ε)當R1與X—起時，則此基是 O:\96\96780.DOC -37- 1292399

其中c最佳是0或1，當c是1時，R6最佳是鹵，及當c是1時，則R6更佳是氟。 X較佳是=C(NOR3)，其中R3較佳是選自H，烷基或鹵取代的烷基（例如氟取代的烷基，如-CH2CF3)，最佳是烷基，更佳是甲基或乙基，尤佳是曱基。 M2較佳是氮。 η較佳是2。 a較佳是0或1，最佳是0。 b較佳是0或1，最佳是0。 c較佳是0或1，最佳是0，當c是1時則R6較佳是鹵，及當c 是1時則R6較佳是氟。 e較佳是1-5。 Y較佳是=C(0)(即=00)。 M3及M4較佳是這樣的選擇：（1)一個是碳，另一個是氮，或（2)二者都是氮，M3最佳是碳。 p較佳是2。 Z較佳是(^至(33烷基，最佳是 CH3 -ch2·或。 R2較佳是六員的雜芳基環，最佳是吡啶基，經取代的吡啶基，嘧啶基或經取代的嘧啶基，更佳是吡啶基，以-NR4R5 O:\96\96780.DOC -38- 1292399 取代的毗啶基，嘧啶基或以-NR4R5取代的嘧啶基，尤佳是毗啶基，以_NH2 (即R4與R5都是H)取代的吡啶基，嘧啶基或以-NH2 (即R4與R5都是H)取代的嘴啶基，更尤佳是

最尤佳是

R3較佳是Η或烷基，最佳是Η或曱基。 R4較佳是Η或低烧基，最佳是Η或甲基，尤其是Η為佳。 R5較佳是Η，^至仏烷基或-C(0)R4，最佳是Η或曱基，尤其是Η為佳。 R12較佳是烷基，羥基或氟，最佳是Η。 R13較佳是烷基，羥基或氟，最佳是Η。本發明代表性化合物包括，但不限於：化合物23，30， 31，32，33，41，44，45，49，50，52，53，54，55，56， 57Α，59，65，75，76，80，82，83，88，92，99，104， ’ 11〇 ’ lu，117，121，123，127，128，2〇〇_241，244-273， 275 ’ 及 278-282，287，296，301-439及 446。是以’本發明代表性化合物包括，但不限於：化合物23， 30 ’ 31，32，33，44，45，49，50，53，54，55，59，75，

O:\96\96780.DOC -39- 1292399 76 ， 83 ， 88 ， 92 ， 99 ， 104 ， 110 ， 117 ， 128 ， 200 ’ 201 ， 203-215，217-241，244-246,246A，247-253，253A，254-273 ’ 275 ， 278 ，及280-282 ， 317 ， 334及403 ° 本發明較佳化合物選自：化合物23，30，31，32，33， 50, 53, 54, 55, 56, 57A，59, 92, 212, 215, 218, 219, 220 ， 224 ， 225 ， 226 ， 227 ， 229 ， 233 ， 235 ， 237 ， 238 ， 246 ， 246A ， 247 ， 248 ， 251 ， 253 ， 253A ， 268-273 ， 275 ， 278-281，287，296，301，304-307，309，312，314-318， 320-356，或 358-376 0 本發明較佳化合物選自：化合物30，31，32，33，54， 55，56，57A，225，237，246A，253A，273，280，287， 296，301，304-307，309，312，314-318，320-348，350-356， 359-372，及 374-376 〇是以，本發明一具體實施例是導向於化合物32。另一本發明一具體實施例是導向於化合物54。另一本發明一具體實施例是導向於化合物55。另一本發明一具體實施例是導向於化合物253A。另一本發明一具體實施例是導向於化合物287。另一本發明一具體實施例是導向於化合物320。上述化合物的構造式見下述實例及下表1至3。本發明更佳的化合物是下式化合物： O:\96\96780.DOC -40- 1292399

ch3 〆〇 N

本發明也提供下式化合物： ch3

本發明也提供下式化合物： CH3

化合物32A及32B也可用於本發明醫藥組合物及方法。下述製法可用於生產本發明化合物。

一種合成途徑包括一線性反應順序以製得所需化合物，即，A+B—AB + C—ABC+D—ABCD 下面說明合成本發明化合物的線性反應順序。於說明的 O:\96\96780.DOC -41 - 1292399 $經取代工序中，R1是芳基，雜芳基，或烷基；X=酮，卵 •只2 率隹的肟；Μ^Μ、碳；M2=M4=氮；Y是 C=0 ; Z=CHR ’ ’ 芳基；及11與m=2 (此工序也可製備η及m為1的）° 步驟1 :酮8之舍

於上述反應方程中，PG代表保護基，μ代表Li或MgX1 (其中X1代表Cl，Br或I)。於方程式1及2中，是用Grignard試劑2與親電子試劑，如醛1或腈4，在適宜的質子隨性溶劑如THF或醚内反應。pG 代表保護基。適宜的保護基包括，例如，？基及芊基。如是使用腈4，以酸收取即可直接製得酮8。醇3可用多種不同的試劑氧化生成或者是，可用醯胺7與有機金屬試劑反應 O:\96\96780.DOC -42- 1292399 直接生成酮8。此步驟的適宜的保護基包括胺基曱酸酯或醯月女’或類似物。是以，方程式3中保護基的例包括t-B0C， CBZ及 FMOC。

當保護基PG是甲基時，該甲基可用如氯甲酸醋之試劑移除，當PG是胺基甲酸酯如卜B〇c時，可用稀酸如HC1移除。免驟3 : 11之厶&

即9可用此技藝週知的多種方法如DCC或pyB〇p偶合於酉文10上。或者是，酸丨〇可藉轉化成醯基氯或混合的酐活化，然後再與胺9反應生成丨丨。1〇的適宜的保護基包括，例如， t _ B 〇 c 〇丄胺12之合成

O:\96\96780.DOC -43- 1292399

化合物11，其中保護基是卜Boc，可在酸性條件下，如二噚烷内的HC1或CH2C12内^TFA，去保護生成胺12。步驟5 :化合物1 4之合1

13内的R3G代表烷基。E是離去基，鹵素，或E是羰基。化合物14可用胺12與13反應製備。當E代表羰基（〇〇) 日守’將12及1 3於類如CH2CI2之溶劑内在有分子筛之存在下合併。反應元全後（例如1至1 〇小時），加還原劑如 NaBH(OAc)3。或者，當e是鹵素原子如cl4Br時，將12及 13於類如DMF之溶劑内在有三級胺鹼之存在下合併，生成產物14。適宜的保護基包括，例如，t_B〇c，鄰苯二甲醯基。步驟6 :化合物1 合（ O:\96\96780.DOC -44- 1292399

以14與H2NOR3 HC1在峨σ定内於40_60°C合併，化合物14 即可轉化成肟15。或者，將14與h2NOR3 HC1在醇性溶劑内在有驗，如NaO Ac，之存在下合併，也可生成15。另一合成式I化合物的方法包括先合成分子的兩半，再將此兩半偶合，即，

A+B — AB C +D ^ CD AB + CD ABCD 如是此法，AB片之合成與上述相同。CD片之合成如下。步驟1 :化合物17之合成

R30之定義如上述（即烷基）。R35是甲基戋乙某< 化合物17係以如上述合成化合物丨4之方式八成免驟2 :化合物1 s之合成

O:\96\96780.DOC -45 - 1292399

Μ代表Li，Na或K。將化合物17在混合溶劑，例如：（uEtofj或MeOH與水，或（2) THF，水，及MeOH，内用鹼金屬鹼，如Li〇H4Na〇H 於50至100°C溫度皂化，即生成鹽18。化合物18與化合物9以上法混合即生成14。其餘步驟相今以下述貫例舉例說明用於本發明的化合物，但這並不應認作是對本發明範圍的限制。精於此技藝者對另外的途徑及類似構造會一目了然。實例步驟1

於10.81克（100毫莫耳）2-胺基-4-曱基吡啶於250毫升第三-丁醇内的溶液中加26· 19克（120毫莫耳）BOC酐。此反應混合物於室溫攪拌過夜，濃縮，載於二氧化矽膠上作閃色 O:\96\96780.DOC -46- 1292399 層分析（由30%己烷/〇112(：12至〇_2%丙酮/CH2C12)製得15.25 克（73.32毫莫耳；73%) 1A，為白色固體。步驟2

1A 2A 於-78°C的1A (35.96克，173毫莫耳）於THF (1.4公升）内的溶液中費時30分鐘分批加1.4 M BuLi於己烧内的溶液（272 毫升，381毫莫耳）。然後任反應混合物升至室溫並授拌2小時，生成橘色沉殿。再將混合物冷至_78°C，將預乾的氧氣 (通過Drierite柱）通入此懸浮液内6小時，同時維持溫度於 -78°C。此期反應混合物顏色變成黃色。然後用51.4毫升（7〇〇毫莫耳）]\^23，再用22毫升（3 84毫莫耳）入(：011於-78。(：停止反應。任反應混合物升至室溫並擾拌48小時。用水稀釋，用EtOAc萃取，再濃縮並作閃色層分析（0-15%丙酉同 /(：112(：12)，製得20.15克（90毫莫耳；52%)醇2八，為灰黃色固步驟3

O:\96\96780.DOC -47- 1292399 於19.15克（85·5毫莫耳）於醇2A於640毫升CH2C12内的溶液中加8.62克（103毫莫耳）NaHC03及444毫克（4.3毫莫耳） NaBr之飽和水溶液。將反應混合物冷至0°C，再引入140毫克（0.90毫莫耳）TEMPO。在強烈攪拌下費時40分鐘分批加 122毫升0·7 Μ (85.4毫莫耳）商用漂白溶液（5.25%，於NaOCl 内）。再於0°C過20分鐘後，以飽和Na2S203水溶液使反應混合物停止反應，任其升至室溫。用水稀釋，用CH2C12萃取，濃縮並作閃色層分析（由30%己烷/CH2C12至0-2%丙酮 /CH2C12)，製得15.97克（71.9毫莫耳；84%)醛3A，為灰白色固體。步驟4

於11.87克（5 3.5毫莫耳）醛3八於3 70毫升0：112〇12内的溶液中加9.07毫升（58.8毫莫耳）異哌啶甲酸酯，然後加4滴 AcOH。然後反應混合物於室溫攪拌40分鐘，再引入22.68 克（107毫莫耳）NaBH(OAc)3。反應混合物於室溫攪拌過夜，用飽和NaHC03水溶液中和，用水稀釋，用CH2C12萃取。濃縮並作閃色層分析（0-4% NH3於MeOH内的飽和溶液 /CH2C12)，製得19.09毫克（52·6毫莫耳；98%) 4A，為灰白色 O:\96\96780.DOC -48- 1292399 固體。

於1.57克（4·33毫莫耳）止4A於1〇毫升3 : : 1 THF-水-甲醇内的溶液中加0.125克（5.21毫莫耳）u〇H。此反應混合物於室溫攪拌過夜，濃縮並曝露於高真空，得159克粗製酸 5 A ’為黃色固體，不必純化直接使用。

將化合物6A (42毫莫耳），NBS (126毫莫耳）及；^2〇2 (42 笔莫耳）於CCU (400毫升）内的溶液於8〇°C回流5小時，A 卻，於室溫攪拌過夜。將反應過濾，濃縮，殘餘物作閃桂色層分析純化（30% EtOAc/己烷），製得所需化合物7八（3工克，23%) 〇 O:\96\96780.DOC -49- 1292399 實例3 步驟1

於8A (10克，79.4毫莫耳）及DMAP (0.029克，0.24毫莫耳）於二氯甲烷（150毫升）内的溶液中於〇。(：滴加鄰苯二甲酿二氯（16.1克’ 79_4耄莫耳）。將此反應混合物於室溫搜掉過夜。攪拌過夜後，反應物用飽和NaHC〇3水溶液，水洗，^ 燥，濃縮，得化合物9A，為黃色固體（2〇克，99.8°/。），不必純化直接使用。步騍2

9A

10A

以類似貫例2所述方式將化合物9A (2〇克，79·3毫莫耳轉化成化合物10Α。

O:\96\96780.DOC -50- 1292399 步驟3

10A

N 11A NH2 將化合物10A (0·5克，1.5毫莫耳）與肼（〇·5 m乙醇内的溶液，5毫升，2.5毫莫耳）合併，於室溫攪拌過夜。反應物用水稀釋，用二氣甲炫萃取。將有機層乾燥，濃縮，殘餘物作閃柱色層分析純化（3%甲醇於醋酸乙酯内的溶液），製得化合 11A (0.2克，66%)。實例4 步驟1

將化合物12A (2克，18.3¾莫耳）及13A (3.5克，22毫莫耳） >谷於二氯曱烧内’於室溫攪拌i小時。加NaB(〇Ac)3H (5.4 克，25.6毫莫耳），此混合物於室溫攪拌5小時。反應物用飽和NaHC〇3水溶液洗，乾燥，濃縮，殘餘物作閃柱色層分析純化（2%甲醇於酷酸乙酯内的溶液）。製得化合物“A (4.5 O:\96\96780.DOC -51- 1292399 克，99%) 〇步驟2

Li02C

15A 以類似貫例1步驟5所述方式將化合物14A (〇 35克，l 4亳莫耳）轉化成化合物15A (0.31克，1〇〇%)。實例5 步驟1

16A

ch3 17A

於2,4-二氟苄基醛（16Α，28·1毫莫耳）於THF (10毫升）内的溶液中加Grignard試劑17Α (1·33 Μ，於THF内，30毫升），此混合物於室溫攪拌過夜。以飽和NH4C1 (150毫升）停止反應，用EtOAc (100毫升）萃取三次，乾燥，過濾，濃縮。作閃色層分析（20% MeOH/EtOAc)，製得所需化合物18A (1·8 克，27%)。步驟2

18Α

19Α O:\96\96780.DOC -52- 1292399 合併毫莫耳18Α(1·6克，6.7毫莫耳），H2NHOH HC1 (0.95 克，6·7毫莫耳）及吡啶（1〇毫升），加熱至6〇°C過夜。真空除去吡啶，殘餘物用二氣甲烷及飽和NaHC03水溶液處理。分離有機層，乾燥，濃縮，殘餘物作閃色層分析，製得化合物 19A (1.4克，82%)。步驟3

H〇x N

、CH3

Ο—N

、CH3 於NaH (0_41克’ 10.2¾莫耳）於THF(10毫升）内的溶液中加19 A (1.3克’ 5.11¾莫耳）於DMF (5毫升）内的溶液，此反應物於70-75°C攪拌過夜。混合物用EtOAc萃取二次，用H20 (30毫升）萃取三次，於MgS〇4上乾燥，濃縮，得粗製2〇a，不必純化直接使用（1.04克，87%)。步騍4

於化合物20 A (4.3¾莫耳）於二氯甲烧（2〇毫升）内的溶液中於0°C加2-氣乙基氯曱酸酯（6.2毫莫耳）及三乙基胺（72毫莫耳），此反應物於室溫攪拌過夜。蒸發去溶劑殘餘物内加 O:\96\96780.DOC -53- 1292399

EhO ,過濾除去未反應的起始物質。將濾過物濃縮，殘餘物再溶於MeOH内，回流3〇分鐘。除去曱醇，得產物以（〇.3 克）’直接使用不必純化。步驟5

於化合物21 (1.64毫莫耳），化合物5A (1.64毫莫耳）及 PyBOP (1.64宅莫耳）之混合物内加dipea (4.92毫莫耳）及 CH2C12 (10毫升），此反應物於室溫攪拌過夜。加飽和

NaHC03 (100毫升），此反應物CH2C12 (100毫升）萃取二次，於固體MgS〇4上乾燥，濃縮，作閃色層分析（7〇0/〇 Et〇Ac/& 烷），得化合物22 (1.04毫莫耳，64%)。步驟6

於化合物22 (0.2克，〇·37毫莫耳）溶於cf3C02H (3毫升）及二氯甲烷（3毫升）内’於室溫攪拌過夜。蒸發去溶劑，加

O:\96\96780.DOC • 54- 1292399 飽和NaHC03水溶液，此混合物用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，殘餘物作閃色層分析純化，得化合物 23 (0.11 克，68%)。實例6 步驟1

將24 (50克，387毫莫耳）及三乙基胺（110毫升）於二噚烷 (400毫升）及水（400毫升）内的溶液於4°C以Boc20 (93克，426 毫莫耳）處理。除去冷浴，任溶液升至室溫。21小時後，真空下將容積減少三分之二。將殘餘物倒入醋酸乙酯（250毫升）及水（250毫升）内。加飽和NaHC03水溶液（250毫升），分離有機層並傾出。水相用10% HC1酸化，用醋酸乙酯萃取。合併之有機相用水、鹽水洗，乾燥（Na2S04)，濃縮，得25，為白色粉末（82克，94%)。步驟2

將化合物25 (40克，175毫莫耳）於DMF (250毫升）内之溶液中於4°C加N，〇-二曱基羥基胺，鹽酸鹽（34克），EDC1 (44 克，0.228莫耳），HOBT (2.4克）及 DIPEA (120 毫升）。將反 O:\96\96780.DOC -55- 1292399 應物升至室溫，攪拌過夜。然後將反應物於真空濃縮至一半容積，倒入1 : 1醋酸乙酯/水内。分離有機層，水層用萨酸乙酯萃取。合併之有機層用飽和NHUC1水溶液、飽和 NaHC〇3水溶液、水、及鹽水洗，乾燥。濃縮，得26，為受黃色油體（46.7克，99%)。步驟3

於2_溴吡啶（17·6毫升，0.184莫耳）於THF (600毫升）内的溶液中於-78°C費時15分鐘滴加n-BuLi (115毫升1.6Μ的於己烷内的溶液，0.1 84莫耳）。於此溫度再攪拌3〇分鐘後，再費時15分鐘滴加26 (25克，91·9毫莫耳）於THF (500毫升）内的溶液。由冷浴移出反應物，置於油浴内，加熱至6〇°c 1.5 小時。再將反應物冷至4°C，用醚（500毫升）稀釋，用飽和 Na2S04水溶液（約5毫升）處理。再將反應物移入Erlenmeyer 燒瓶内，再用醚（700毫升）稀釋。再加飽和Na2S04水溶液，再加固體Na2S04。將混合物用Na2S04塞過濾，真空濃縮。作閃柱色層分析（0-20%己烷内的醋酸乙酯），得化合物27，為黃色油體（16.85克，63%)。步驟4

O:\96\96780.DOC

•HCI 1292399 將27 (3.3克，11·4毫莫耳）於甲醇（5〇毫升）内的溶液以4M 二啰烷内的HC1 (50毫升）處理，於室溫攪拌15小時。真空除去溶劑，得28，為棕色粉末（3克，1〇〇%)。步驟5

於化合物5A (17.4克，50毫莫耳），化合物28 (11克，42 笔莫耳）’及一異丙基乙基胺（34.6毫升，199毫莫耳）於DMF (125笔升）内的懸浮液中加11〇]6丁（7.83克，58毫莫耳），£0€ (18.54克，96·7毫莫耳）及4人分子篩。將此混合物於室溫攪样40小時’以二氯甲烷（600毫升）及0.5 N NaOH (400毫升）稀釋’過濾。沉澱物再用〇·5 N NaOH及二氯甲烷徹底洗。將合併之有機相濃縮，於二氧化矽膠上做二次色層分析 (1 · 1己燒/二氯甲烷至6%甲醇及二氯甲烷内的飽和NH3)，得29 ’為棕色固體（22.3克），直接用於下一步驟，不必純化。

O:\96\96780.DOC -57- 1292399 步驟6

將29 (22.3克，44毫莫耳）於二氣甲烷（12〇毫升一 ^ --瓶*酉昔駄（60毫升）内之溶液於室溫攪拌7小時。將反應物濃縮，曝露於高真空3小時，再溶於甲苯内，濃縮，再曝露於高真空。所得粗製棕色油體直接用於下一步驟，不必純化。步驟7

將化合物30 (純17.9克，44毫莫耳）溶於峨。定（420毫升）内，用H2NOCH3 HC1 (21.78克，264毫莫耳）處理，加熱至 O:\96\96780.DOC -58- 1292399 90°C 14小時。然後將反應物濃縮，再將殘餘物溶於二氯甲烧（500毫升）及2N NaOH (500毫升）的混合物内。分離有機相’水相再用二氯甲烷（300毫升）萃取。將有機相乾燥，濃縮，殘餘物於Si02上作色層分析（0-13% NH3/MeOH，於 Ctl2Cl2内），製得黃色固體（9.26克）。由柱戶斤得混合部分再作色層分析，又得3.23克所需產物。總產出12.49克（65%產出率，最後二步驟）。步驟8

使用Chiralcel AD柱（20毫米X5〇〇毫米）將乙醇（15毫升）内的化合物3 1 (1克）分離成純異構物（洗離劑：7 5 : 2 5己烧：異丙醇加0.5% N，N-二乙基胺；流速：5〇毫升/分鐘；於254 毫微米作UV測定）’得化合物32 (〇·6克）及化合物33 (〇.4 克）。[M+H]+ 437測定 32及 33。或者是，以類似實例28步驟3所述製備化合物287方式用化合物5A製備化合物32。 O:\96\96780.DOC -59- 1292399 宜例7 1

於34 (2·4克，13·5毫莫耳）於THF (15毫升）内的溶液中加化合物35 (26毫升1.3M的溶液），此反應物於室溫授拌過夜。然後加2N HC1至pH<2，減壓除去THF，加IN NaOH中和pH，水相用5% EtOAc内的MeOH萃取。將有機相乾燥，濃縮，殘餘物作色層分析（20% EtOAc内的MeOH)，得36 (1.03克，28%)。步驟2

將36 (1.03克，3.78毫莫耳）於υ-工氯乙烷（3〇毫升）内的溶液中加1-氯乙基氯甲酸酯（0.76毫升，7 6毫莫耳），此反應物於室溫if拌過夜。真空除去溶劑，殘餘物用輕洗。過遽移除殘餘固體’蒸發去醚，得油體，再將其溶於Me〇H⑴ 毫升）内，加熱至回流2小時。除去溶劑，得37，直接用於下一步驟不必純化（1.4克）。 O:\96\96780.DOC -60- 1292399 步驟3

ο 37

Ο 38 將化合物37 (0.98克，3·78毫莫耳），N_Boc異哌啶甲酸 (0.87克，3.78毫莫耳），DEC (1.11克，5.7毫莫耳），H〇BT (〇·68克，4.91毫莫耳）及DIPEA (3毫升）於CH2C12 (40毫升）内混合，於室溫攪拌過夜。然後用CH2C12稀釋反應物，用飽和NaHC〇3水溶液洗。將有機層乾燥，濃縮，殘餘物作色層分析（10% EtOAc内的己烷），得38 (1.61克，91%)。步騍4

〇 38 Ο 39 將CH2C12 (15毫升）内的化合物38 (1.61克，3.43毫莫耳）用1N二g烧内的HC1 (5.2毫升）處理，於室溫授拌過夜。真空除去溶劑，得39 (1.65克），直接使用不必純化。 O:\96\96780.DOC -61 - 1292399 步驟5

Cl ο

將化合物39 (1·65克，4·01毫莫耳），7 (1·29克，4·07毫莫耳及Et3N(1.7毫升）於DMF(40毫升）内混合，於室溫攪拌過夜。將反應物溶於EtO Ac内，用水洗4次。將有機相乾燥，濃縮，殘餘物作色層分析純化（5% MeOH，EtOAc内），得40 (0.6克，47%) ° 步驟6

O:\96\96780.DOC -62- 1292399 將40 (0.31克，〇·51毫莫耳）於吡啶（5毫升）内的溶液用 H2NOMe HC1 (0·092克，1·〇8毫莫耳）處理，加熱至6〇°C過夜。此反應物用10% CH2C12内的MeOH稀釋，用飽和NaHC〇3 水溶液洗，乾燥，濃縮，殘餘物作色層分析純化（10-15% MeOH，EtOAc 内），得 41 (〇·〇9克）。實例8 步驟1

以類似實例7步驟3-4所述方法將化合物42轉化成化合物 43 ° 步驟2

於43 (2.3克，6.3毫莫耳）於CH2Cl2 (6〇毫升）内的溶液中加分子篩及4_甲酸基响。定（〇 68毫升，6·9毫莫耳），此混合物於室/皿授拌3小日夺。然後（2·7克，12.7毫莫耳）將此此合物攪拌i小時。加1^]^(：：1停止反應，再加飽和

O:\96\96780.DOC -63- 1292399

NaHC03水溶液。然後用EtOAc萃取反應混合物，合併有機層，乾燥並濃縮，殘餘物作色層分析（20% MeOH，於EtOAc 内）。製得化合物44 (2.3克，87%)。步驟3 〇

以類似實例7步驟6所述方式將化合物44轉化成化合物 45 ° 實例9 步驟1

以類似實例8步驟2所述方式將化合物46 (1.13克，6毫莫耳）轉化成化合物47 (1.7克，100%)。步驟2

•HCI 48 47 O:\96\96780.DOC -64- 1292399 以類似實例7步驟4所述方式將化合物47 (17克，613毫莫耳）轉化成化合物48 (1.9克，1〇〇%)。步驟3

於化合物48 (0.57克，2毫莫耳）及化合物42(〇52克，2毫莫耳）於CH^Cl2 (20宅升）内的混合物中加扮# (1 ·95毫升），將此反應物冷至-4(TC。加三光氣（〇·2克），此反應物於_4〇 °C攪拌2小時，再於室溫攪拌48小時。然後將反應物用m NaOH、鹽水洗，將有機層乾燥。濃縮得殘餘物，作柱色層分析純化（10〇/〇Me〇H，於EtOAc内），得49(〇14克，55%)。步驟4

以類似實例7步驟6所述方式將化合物49(〇〇9克，〇21毫莫耳）轉化成化合物50。

O:\96\96780.DOC -65 - 1292399 實例jJl 步驟1

以類似實例7步驟3-4所述方式將化合物28 (2.6克，9.9毫莫耳）轉化成化合物51 (M克)。

以類似實例7步驟5所述方式將化合物51 (1·1克，2.94亳莫耳）與化合物11 (0.59克，2.94毫莫耳）反應，得化合物52 (〇·53 克）。步驟3

以類似實例6步驟7所述方式將化合物52(〇.53克，丨^毫莫耳）轉化成化合物53 (0.48克）。 O:\96\96780.DOC -66 - 1292399 步驟4

54

55

57A 以類似車6步驟8所述方式，用Chiralcel AD柱（75 : 25己 O:\96\967SO.DOC -67- 1292399 異構物A 54 0.12 克異構物B 55 〇·11 克異構物C 56 0.08 克異構物D 57A 0.06 克烧：EtOAc加〇·5% Et2NH)，製得化合物53的4種非鏡像立體異構物。二種較快洗離的化合物（54及55)為E-肟異構物，二種較慢洗離的化合物（56及57A)為Z-肟異構物〇實例11 步驟1

0 57 NHBoc 將n_BuLi (4_2毫升，1·6Μ的於己烷内的溶液）於THF (25 毫升）内的溶液於-25°C以（i-PrhNH (0.69克，6.8毫莫耳）處理。此反應物於〇°C擾拌1小時，然後冷至-70°C。滴加THF (5 毫升）内的化合物4A (0.82克，2.26毫莫耳），此反應物於 -70°C攪拌2小時，再於-50°C攪拌2小時。將反應物冷至-70 °C，加THF (5毫升）内的（lS)_(+)-(l〇_樟腦磺醯基w氮丙啶 (1.04克，4·52毫莫耳）。此反應物於_7〇°c攪拌2小時，緩慢升至室溫過夜。加飽和NHUC1水溶液停止反應，用EtOAc萃取。將有機層乾燥，濃縮，殘餘物作柱色層分析（1 ·· 1己烧： EtOAc)純化，得 57 (0.44克，51%)。 O:\96\96780.DOC -68- 1292399 步驟2

以類似實例1步驟5所述方式將化合物57 (0.42克，I·1毫莫耳）轉化成化合物58 (0.4克）。

以類似實例6步驟5-8所述方式將化合物58 (0.25克，〇·7 毫莫耳）轉化成化合物59 (0.1克）。 f 例 12 · 步騍1

將化合物60 (10克，50.7毫莫耳）於醚（15〇毫升）内的溶液於-78 C相繼以TMEDA (11.8克，ίου毫莫耳）及s-BuLi (5 8.5毫升ι·3Μ的於己烧内的溶液，76毫莫耳）處理，此反應 O:\96\96780.DOC -69- 1292399 物於此溫度授拌6小時。然後加淨ch3S04CH3 (12.8克，101.4 *莫耳），任此反應物升至室溫過夜。加飽和Naci水溶液，分離有機層。水層用醚萃取三次，將合併之有機層乾燥，濃縮’殘餘物作色層分析（5% EtOAc，於己烷内的），得61 (8.0克，75%)。步驟2

將61 (8克’ 37.9宅莫耳）於THF (40毫升）内的溶液於以 BH3 · THF (45.4毫升1·〇Μ的於THF内的溶液，45.4毫莫耳）一滴滴處理，在此反應物升至室溫過夜。再將反應物冷至〇 °C，加EtOH (13毫升），ΡΗ=7緩衝液（25毫升）&η2〇⑵毫升），任此反應物升至室溫過夜。然後真空除去溶劑，殘餘物倒入水及CH2C12R。加10%的NaOH水溶液（10毫升），分離有機層。水層再用CHzCl2萃取’將合併之有機層乾燥，濃縮，殘餘物作色層分析（40% EtOAc，於己烷内的），得62 (3 克）。步驟3

62

63 O:\96\96780.DOC -70- 1292399 將62 (2.8克，12.2毫莫耳）於Et0Ac (3〇毫升）内的溶液及 NaBr(1.26克，0.12毫莫耳）於飽和NaHC〇3内的溶液毫升）冷至〇。(：，用丁丑^11>〇(〇.02克，0.12毫莫耳）處理。15分鐘後，加NaOCl (17.44毫升），將此混合物攪拌3小時。加飽和 Na2S2〇3水溶液，加IN HC1將pH調整至。士、日人^ u 此合物以

EtOAc萃取’將有機層乾燥，濃縮。殘餘物作色層分析 (10%-20% EtOAc，於己烷内的），製得化合物〇 (2 ι克， 76%) ° 步驟4

於冷的（0°C) PCC (0·95克，4.4毫莫耳）於ch2C12 (5毫升）内的懸浮液滴加於63 (0.5克，2.2毫莫耳）溶液。此混合物於室溫攪拌過夜。再加PCC(1當量），將此混合物加熱至回流 2小時。將反應物冷卻，用矽藻土過濾，濃縮，得64 (15克），直接使用不必純化。

1292399 以類似實例5步驟5，實例7步驟4，實例1步驟4及實例6 步驟6及7所述方式將64 (0·73克，3毫莫耳）轉化成65 (0.1 克）。實例13 步驟1

H〇2C,x^C〇2H

OHC Χηο

66 於0 °C的Vilsmeier鹽的溶液，此溶液係藉將氯氧化磷 (150.0¾升，1.61莫耳）費時15分鐘滴加於DMF (310.4毫升，4_01莫耳）内再於冰浴内冷卻製成，以45分鐘分批加丙一酸（40.1克，〇·39毫莫耳）。然後將此反應混合物加熱至1〇〇 C ’繼續擾拌48小時。然後任反應混合物冷至室溫，緩慢倒入NaHC〇3 (808克，9.62莫耳）於水内的懸浮液中。將溶液内過多的NaHC〇3傾出，真空下濃縮至乾。曝露於高真空 2天後’固體殘餘物重複用〇112(：：12洗至tlc顯示產物已完全移出。將合併之有機萃取物真空濃縮，得41〇克暗棕色油體’直接用於下一步驟。步驟2

NH2 /ΝΜΘ2

X

OHC^^CHO

O:\96\96780.DOC -72- 67 66 1292399 於32.5克（256毫莫耳）粗製丙二醛66於650毫升純乙醇内的溶液中加24·5克（256毫莫耳）鹽酸胍及17·4克（256毫莫耳）乙氧化鈉。將反應混合物回流4小時，冷至室溫，濃縮並真空載於二氧化矽膠上。作閃色層分析（0-10% MeOH/20%丙酮/CH2C12)，製得11.0克（89.4毫莫耳；23%，自丙二酸計獲得（2步驟））嘧啶67，為淺黃色固體。步驟3

CHO

67

CHO

於166毫克（1.35毫莫耳）胺基嘧啶67, 17毫克（0.14毫莫耳） DMAP及418微升（3·00毫莫耳）Et3N於10毫升THF内的混合物中加589毫克（2.7毫莫耳）（B0C)20。此混合物於室溫攪拌 5小時，濃縮並真空載於二氧化矽膠上作閃色層分析（1-3% 丙酮/CH2C12)製得117毫克（0.36毫莫耳；27%) 68，為澄清油體。步驟4

68 >-

02Et N(B0C)2 69 O:\96\96780.DOC -73- 1292399 於117毫克（0.36毫莫耳）醛68於7毫升CH2C12内的溶液中加67微升（0.43毫莫耳’）異哌啶甲酸乙酯及5微升醋酸。30分鐘後加153毫克（0.72毫莫耳）NaBH(OAc)3。此混合物於室溫攪拌過夜，用CH2C12稀釋，用NaHC03水溶液洗，乾燥，濃縮，粗製產物作閃色層分析（0-4%飽和NH3於甲醇内的溶液 /CH2C12)，製得133毫克（0.29毫莫耳；81%) 69，為白色膜樣物。步驟5

於酯69於5毫升3 : 1 : 1 THF-水-甲醇混合物内的溶液中加11毫克（0.44毫莫耳）LiOH。此混合物於室溫攪拌過夜，濃縮至乾，曝露於高真空下，得134毫克粗製酸70，為黃色固體，直接使用不必純化。實例14 步驟1

O:\96\96780.DOC -74- 1292399

於-78 C的2.3 6克（11·4毫莫耳）甲基吡啶ία於70毫升THF 内的溶液中費時10分鐘分批加16.3毫升1·4 Μ的BuLi於己烷内的溶液（22.8毫莫耳）。然後任反應混合物升溫，並於室溫攪拌2小時，生成橘色沉澱。將混合物冷回-78r，溶液内吹入環氧乙烷1小時，再攪拌5分鐘。反覆此二步驟八次。然後任反應混合物升至-5Ot：，並於此溫攪拌40分鐘，用1.34 毫升（23毫莫耳）AcOH停止反應，任其升至室溫。用水稀釋’用EtOAc萃取，將有機相濃縮，粗製殘餘物作閃色層分析（10· 15% 丙酮 /CH2C12)，得 1.50 克（5·95 毫莫耳，53%)71，為白色固體。步驟2

於-60°C的628微升（7.2毫莫耳）草醯氯於2〇毫升CH2C12R 的溶液中滴加1·〇3毫升（14·5毫莫耳）DMSO。於-55°C將混合物攪拌15分鐘後，用15分鐘引入丨.50克（5·95毫莫耳）醇71於 20毫升CHzCl2内的溶液。加完後，此混合物於_55。〇攪拌分鐘’再加4.18毫升（30.0毫莫耳）Et#，攪拌15分鐘。然後將反應混合物升至室溫，用水稀釋。用Cj^CL萃取，然後將有機相濃縮，作閃色層分析（丨_15%丙酮/CH2cl2)，得1〇〇克（4.00毫莫耳，67%) 72，為灰白色固體。 O:\96\96780.DOC -75- 1292399 步騾3

於1.00克（4·0毫莫耳）酸72於25毫升CH2C12内的溶液中加 617微升（4.8毫莫耳）異甲基吡啶酸乙酯，再加一滴Ac〇h。此混合物於室溫授拌40分鐘，再引入ι·7〇克（8·〇毫莫耳） NaBH(OAc)3。此混合物於室溫擾拌過夜，用飽和NaHC〇3 水溶液中和，用水稀釋，用CH2C12萃取。濃縮，作閃色層分析（0-4%飽和的NH3於MeOH/CH2Cl2R的溶液），製得141 克（3.6毫莫耳；90%) 73，為白色固體。步驟4

於534毫克（1.47毫莫耳）酯73於4毫升3 ·· ：[ ·· i THF-水-曱 O:\96\96780.DOC -76- 1292399 醇混合物内的溶液中加60毫克（2.50毫莫耳）LiOH。將此混合物於室溫攪拌過夜，濃縮至乾，曝露於高真空，得540 毫克粗止酸74，為白色固體，直接使用不必純化。實例15

以類似實例6，步驟5，6及7所述方式，將70轉化成75。實例16

以類似實例6，步驟5，6及7所述方式，將74轉化成76。實例17 步驟1

77 78 O:\96\96780.DOC -77- 1292399 將77 (0·73克，3·82毫莫耳）於CH2C12 (10毫升）内的溶液中加（C0C1)2 (0.41毫升，4.58毫莫耳），再加DMF (0.1毫升），將此混合物維持於40°C 3小時。然後將反應物濃縮，得棕色固體’再溶於CH2C12 (10毫升）内。加N，0-二甲基經基胺鹽酸鹽（0.56克，5.73毫莫耳）及DIPEA (1.33毫升），此反應物於室溫攪拌過夜。加飽和NaHC03水溶液使反應停止，用 EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮，殘餘物作色層分析純化，得78 (3.2克，84%)。步驟2

•2HCI 79 以類似實例5，步驟1，及4所述方式，將μ (0.57克，2.41 毫莫耳）轉化成化合物79 (0·59克）。步驟3

以類似實例6，步驟5，6及7所述方式，將79 (〇 38克，丨.49 毫莫耳）轉化成化合物80 (〇·24克）。 O:\96\96780.DOC • 78- 1292399 實例18 步驟1

以類似實例6，步驟7所述方式，將81 (0.36克，0.53毫莫耳，以與化合物30相同方式合成）轉化成化合物82 (0·34 克，63%)。步驟2

於82 (0.115克，0.25毫莫耳）於DMF (4毫升）内的溶液中加 O:\96\96780.DOC -79- 1292399

NaH (60%於礦物油内的分散液，〇〇3克，〇 76毫莫耳）。於室溫過5小時後，加cf3CH20S02CF3 (0.069克，0.3毫莫耳），此反應混合物於室溫攪拌過夜。反應物用EtOAc稀釋，用水萃取3次除去DMF。將有機層乾燥濃縮，得殘餘物，再以此作色層分析純化（10% MeOH/NH3，於EtOAc内），得83 (0·08 克，30%) 〇實例19 步驟1

於17的溶液（0.21莫耳，1〇〇毫升THF，-10。〇用5分鐘加84 (0.14莫耳），反應混合物變得很黏。再加THF (100毫升），將κ色懸浮液由-10 C加熱至10 C :費時約2 · 5小時。加1 〇〇毫升飽和NH4C1及100毫升H20使反應停止。用EtOAc (300 毫升）萃取一次，用CH2C12 (150毫升）萃取八次。於固體 MgS04上乾燥，過濾。濃縮，於二氧化矽膠上作閃色層分析（3至10%MeOH(NH3)/CH2Cl2)，得 85 (11克，產出率 38%)。步驟2

86 O:\96\96780.DOC -80- 1292399 於85 (9.2克）及Μη02 (42克）之混合物内加200毫升 CH2C12，此混合物於室溫攪拌過夜。再加Μη02 (20克），此反應物再攪拌24小時。濾除Μη02，將反應物濃縮於二氧化矽膠上作閃色層分析（5%及10% MeOH (NH3)/CH2C12)，得86 (3·1克，產出率：33%)。步驟3

以類似實例7步驟2所述方式將86 (3.1克）轉化成87 (2.0 克’產出率68%)。步輝j

犬、以貫例7步驟3，4，5及6所述方式將87轉化成88。

O:\96\96780.DOC -81 - 1292399 於化合物89於CH2C12 (20毫升）内的溶液中於0 °C加 m-CPBA (0.54克），此反應物於〇°C攪拌25分鐘，然後於室溫攪拌2小時。加40% NH4OH (12毫升），再將混合物攪拌30 分鐘。分離，水層用CH2C12 (10毫升）萃取。乾燥（MgS04)，過濾，真空濃縮。作閃色層分析（5% MeOH (NH3)/CH2C12)，得 90 (0.67克，80%) 〇步驟2

於90 (0.65克）於CH2C12 (6毫升）·内的溶液中於_1〇。〇加 TFA(6毫升），將此反應物攪拌丨小時由。濃縮，用甲本（20毫升）共彿二次，濃綠$齡，^ /辰、％至私，侍91，為膠樣油體，直接使用不必純化。步驟3

O:\96\96780.DOC -82 1292399 以類似實例7步驟5及6所述方式將91轉化成92。膏例21_ 步驟1_

於93 (5.17克，22.7毫莫耳）於THF (100毫升）内的溶液中滴加5-6\11^(3 8.4毫升1.3]\/1的於己烧内的溶液，49.9毫莫耳）。於-40°C過1·5小時後，再將反應物冷卻至-50°C，加THF (20毫升）内的95 (4.84克，22.7毫莫耳）。於-50°C過2·75小時後，加冰醋酸，再加飽和NH4C1水溶液。將混合物升至室溫，分離各層。水層用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥 (MgS04)，過濾，濃縮，殘餘物作閃柱色層分析（1%至3% MeOH/NH3於 CH2C12内的溶液），得 95 (6.35克，63%)。步驟2

以類似實例12步驟3所述方式將95 (5.34克，12.11毫莫耳）轉化成 96 (4_71 克，75%)。

O:\96\96780.DOC -83- 1292399 步驟3

97 以類似實例6步驟4所述方式將％ (3·7克，8·43毫莫耳）轉化成97 (3.08克，>100%)，直接用於下一步驟。

將化合物 97 (0.7克，2.25毫莫耳），h2NOCH3 HC1 (〇·94 克’ 11.23¾莫耳）及NaOAc(1.47克，17.97毫莫耳）於1-戊醇

(20晕升）及水（2毫升）内合併，加熱至回流2天。將反應物冷至室溫，加〇·5 N NaOH。真空除去EtOH，再加水（15毫升），反應物用10% CH2C12内的EtOAc (180毫升，總容積）萃取。將合併之有機萃取物乾燥，濃縮，得98 (〇 55克，92%)。步曼1

O:\96\96780.DOC -84- 1292399 以類似實例6步驟5，6及7所述方式將98轉化成99。實例22 步驟1

根據 J. Org. Chem.， 1968, 33 (6) 2388 製備將2.2克（9.5毫莫耳）100於75毫升冰醋酸内的溶液在有 0.5克10%重量/重量鉑/碳之存在下氫化5小時。將反應混合物過濾除去催化劑，減壓蒸發使濾過物濃縮，所得固體殘餘物用0.5N NaOH鹼化，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷萃取物於MgS04上乾燥，濃縮。殘餘物作閃色層分析純化，用 10-30% CH2C12内的 7N NH3-MeOH洗離，得 0·82克 101 (熔點 158-163〇C )。LCMS m/z 240 (ΜΗ+)。 O:\96\96780.DOC -85- 1292399 步驟2

將(M2克（0.52毫莫耳）1〇1，〇·2克（〇52毫莫耳）5a 〇67 克（〇·5笔莫耳）1_羥基苯并三唑水合物（H〇Bt)，及〇 n克 (0.57¾莫耳）1-(3-二甲基胺基丙基乙基碳化二亞醯胺 (DEC)於7耄升無水二甲基曱酿胺（Dmf)内之混合物於週邊溫度授拌1 8小時。此混合物用水稀釋，過濾所得沉澱物，生成0.26克102，為白色固體（熔點ii〇_ii5°C )。LCMS m/z 557 (MH+) 〇 O:\96\96780.DOC -86 - 1292399

於授拌的0·34克（2·7毫莫耳）草醯氯於3毫升無水ch2C12 内之溶液於_70。(：加2毫升(：112(：12内的0.44克（5.7毫莫耳）無水甲基亞颯。於_70。(：攪拌1〇分鐘後，反應混合物内加1.2 克卩·15毫莫耳）於10毫升CH2C12内的混合物。將攪拌的混舍物置於-70°C 〇·5小時，與1.8毫升（13毫莫耳）三乙基胺此合物’然後任其升至室溫。此混合物以水稀釋，用ch2ci2 萃取。有機萃取物用鹽水洗，於無水硫酸鎂上乾燥，濃縮，得 1.18克 103，為玻璃樣。LCMS m/z 555 (MH+)。

O:\96\96780.DOC -87- 1292399 步驟4

將0_8克（1·44毫莫耳）103及〇·6克（7·2毫莫耳）鹽酸甲氧基胺於40亳升乙醇及40毫升吡啶内的溶液在回流下加熱以小時。將混合物濃縮，殘餘物溶於醋酸乙酯/醚内，用水洗。將有機溶液於無水硫酸鎂上乾燥，濃縮成〇65克黏性殘餘物，再溶8毫升三氟醋酸及8毫升C&C〗2内，於週邊溫度攪拌18小時。將溶液濃縮，殘餘物用w m〇H鹼化，用酷暖乙酉曰+取有機萃取物用鹽水洗，於無水硫酸鎂上乾燥，

O:\96\96780.DOC -88 - 1292399 濃縮成膠樣殘餘物。此殘餘物作閃色層分析純化，用5 CH2C12内的7N NH3-MeOH洗離，製得0.151克104，為膠樣物，LCMS m/z 484 (MH+)及 0.146 克 105，為玻璃樣，LCMS m/z 556 (MH+) 〇將0.056克自由態驗104於醋酸乙S旨内的溶液與〇克_ 來酸於醋酸乙酯内的溶液，產生沉澱物，過濾分離，得〇〇6 克二馬來酸鹽104 (熔點155-160°C )。實例23 步驟1

J. Med. Chem.,1976 19,360 ’

將2.4克（10毫莫耳）1〇6以類似實例22步驟1所述方式還原，得 1.5克 107，為半固體，LCMS m/z 240 (MH+)。步驟2

將1.5克（6.31毫莫耳）1〇7與3以類似實例22步驟2所述方式偶合，得3克108，為固體（熔點i〇4_l〇6°C )。LCMS m/z 557 O:\96\96780.DOC -89- 1292399 (MH+)。步驟3

將1· 17克（2.1毫莫耳）108以類似實例22步驟3所述方式氧化，得0·7克 109，為玻玻體。LCMS m/z 5 57 (MH+)。 O:\96\96780.DOC -90- 1292399 步驟4

用0·32克（0.58毫莫耳）109與0·6克（7·2毫莫耳）鹽酸甲氧基胺以類似實例22步驟4所述方式反應，得0.065克110，為

膠體，LCMSm/z 484 (MH+)及 0.12 克 111，為玻璃體，LcmS m/z 556 (MH+) 0 O:\96\96780.DOC -91 - 1292399 步驟1

J. Med. Chem., 1994 37 (16), 2537 HA H3C-d

將18克（74毫莫耳）U2，7.2克（74毫莫耳）N，0_二甲基瘦基胺鹽酸鹽，19.4克（15毫莫耳）N，N-二異丙基乙基胺，hl 克（8毫莫耳）ΗΟΒΤ及14.2克（74毫莫耳）DEC於80毫升無水 DMF内的混合物於週邊溫度攪拌1 8小時。此混合物以水稀釋，用醋酸乙酯萃取。有機萃取物用1% NaHC03及鹽水洗，於無水MgS04上乾燥，濃縮，得15.5克113，為油體。LCMS m/z 287 (MH+)。步驟2 h3Cs h3c-o

於攪拌的2·9克（18毫莫耳）2-溴吡啶於3〇毫升THF内的溶液中於-78°C費時0.5小時滴加7·5毫升2·5Μ的心BuLi於己烷内的溶液。於-78°C攪拌1小時後，反應混合物内加51克 (17.8¾莫耳）113於15毫升THF内的溶.液。任此混合物於室溫攪拌48小時，與飽和NHUC1水溶液混合，用醚萃取。有機

O:\96\96780.DOC -92- 1292399 萃取物用鹽水洗，於無水MgSCU上乾燥，濃縮，得5.7克， 114，為油體。LCMS m/z 305 (ΜΗ+)。步驟3

將3.15克（1〇·4毫莫耳）114及3.47克（41.6毫莫耳）鹽酸甲氧基胺於3 0毫升乙醇及3 0毫升峨淀内的溶液在回流下加熱 1 8小時。將混合物濃縮，殘餘物溶於醚内，用水洗。有機溶液於無水MgSCU上乾燥，濃縮，得2.5克115 ,為油體。 LCMS m/z 334 (MH+)。步騍4

將2.4克（7.2毫莫耳）22於20毫升CHAL的溶液與2〇毫升三氟醋酸於週邊溫度攪拌丨小時。將溶液濃縮。殘餘物用飽和NaHC〇3水溶液鹼化，用萃取。有機相用鹽水洗，於無水MgS〇4上乾燥，濃縮，得^丨克^，為坡螭體。lcms m/z 234 (MH+) 〇 O:\96\96780.DOC -93- 1292399 步驟5

將 0.466克（2毫莫耳）116，0.517克（2·2毫莫耳）5A，0.276 克（2毫莫耳）HOBt及0.46克（2.4毫莫耳）DEC於20毫升無水 DMF内的混合物於週邊溫度攪拌18小時。將混合物於浴溫 25-45 °C減壓蒸發濃縮，殘餘物用4% CH2C12内的（7N NH3/CH3OH)作色層分析，得0.48克漿體，將此漿體溶於15 毫升EtAc-EtOH (3 : 1容積比）内，與0.26克馬來酸與10毫升 EtAc-EtOH (1 : 1)内的溶液混合。過濾生成的沉澱物，得0.35 克 117的馬來酸鹽（熔點 160-163°C )。LCMS m/z 451 (MH+)。實例25 步驟1

於攪拌的4.16克（20毫莫耳）1A於80毫升無水THF内的溶液中於-78°C費時25分鐘滴加17毫升2.5M的n-BuLi於己烷内的溶液。於-78°C至室溫攪拌1小時後，反應混合物内加6 克（22毫莫耳）26於100毫升無水THF内的溶液，於室温維持 O:\96\96780.DOC -94- 1292399 18小時。將此混合物與飽和NH4C1水溶液混合，用EtAc萃取。有機層用鹽水洗，於無水MgS04上乾燥，濃縮，製得 6.1 克 118 (熔點 146-149°C )。LCMS m/z 420 (MH+)。步驟2

COOC2H5 將3.71克（8.8毫莫耳）118及3.7克（44毫莫耳）鹽酸曱攀基胺於40毫升ρ比唆級40毫升水内的溶液在回流下加熱2天。將混合物濃縮，殘餘物溶於CH2C12内，用飽和NaCl水溶液洗。有機溶液於無水MgS04上乾燥，濃縮，製得2.6克119,為玻璃體。LCMS m/z 421 (MH+)。步驟3

將0.9克（2.14毫莫耳）119於10毫升CH2C12及10毫升三氟 O:\96\96780.DOC -95- 1292399 醋酸内的溶液於週邊溫度攪拌2小時。將溶液濃縮，殘餘物溶於CI^Cl2内，用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗，於無水 MgS〇4上乾燥，濃縮成固體殘餘物，用CH3CN研磨，過濾，製得 0.29克 120 (熔點 200-205°C )。LCMS m/z 321 (MH+)。步驟4

將0.1克（0.31毫莫耳）12〇及〇·83克（0·35) 5A以類似實例 24步驟5所述方式偶合，製得〇·12克121馬來酸鹽（溶點 170-173〇C )。LCMS m/z 538 (ΜΗ+)。 f例26 步騍1

以類似實例6步驟7所述方式將122 (0·26克，0.41毫莫耳）轉化成 123 (0.08克，4〇%)。 f例27 O:\96\96780.DOC -96- 1292399 步驟1 h3c

、ch3 124

125 將LAH (0·83克’ 22毫莫耳）於醚（2〇毫升）内之溶液中於〇 °C滴加124 (3·2克’ 17.5毫莫耳）於THF (15毫升）的溶液。此反應物於0°C攪拌1·5小時，加水（〇·8毫升），20% NaOH (0.8 毫升）水溶液，及水（2·4毫升）停止反應。將混合物攪拌15分鐘後過濾，濾餅用CHei2洗。將濾過物濃縮，得油體，再將其溶於醚（30毫升）内，用鹽水洗，乾燥（MgS〇4)。過濾，真空濃縮，得125 (2.5克），直接使用，不必純化。步驟2

步驟3

O:\96\96780.DOC -97- 1292399 以類似實例22步驟3及實例i步驟4, 5，及6所述方式將125 轉化成126。步驟4

以類似實例6步驟5所述方式將126轉化成127。步驟5

以類似實例6步驟7所述方式將127轉化成128。表1中所列化合物（第一欄）是用表1最後一欄所列化合物基本上以類似上述實例所述方式製備。表1中，，Cmpd. No，，代表”化合物編號”。 O:\96\96780.DOC -98- 1292399 表1

化合物編號一構造式一 -f譜 [μ+ηΓ 起始物質 200 0 470.1 criy〇H •HCI 201 0 456.1 •HCI 202 c^oYen〇 0 456.1 jy〇NH •HCI 203 0 531.1 •HCI 204 0 499.1 •HCI O:\96\96780.DOC 99- 1292399

205 0 497.1 cx/〇H •HCI 206 O 517.1 σχ/α •HCI 207 cX/cyTo O 549.1 •HCI 208 O 599.1 aiAx •HCI 209 >° 1 0 568.1 •HCI O:\96\96780.DOC 100- 1292399

210 Cl ί cX/cvcna 0 565.1 •HCI 211 队？ 483 •HCI 212 〇 nh2 484.1 •HCI 213 C/O^VC^ 583.1 •HCI 214 。丫 ·〇 0 552.1 χΛ〇ΝΗ •HCI ( 215 XCH, ? 〇 nh2 471 •HCI O:\96\96780.DOC -101 - 1292399

216 c^y〇v〇"v 0 NH2 512 •HCI 217 512 o^N 218 εν^ν〇ηφΝ Cl 0 ZlHj 504 Cl 219 p 6\γτ^ 454 0"N V、 v V 220 0 NHj 470 0rCN 221 /OH j/〇vCa? 0 nh2 456 α^οΛα •HCI

O:\96\96780.DOC -102- 1292399

222 ho^n 0 NH2 456 •HC! 223 ?肩 H30-0 0 叫 495 h3c〇、^^cn OCH3 224 0 470 •HCI 225 Γ 470 jCt^Oh •HCI 226 / F//x\CT〇N ’V 0 lU 504 F3CiT 227 \ 0 NH2 484 •HCI

O:\96\96780.DOC -103- 1292399 228 0 472 229 ^OyCn^ O NHj 486 230 0 W F 572 cf3 231 νΛνΟΧΓ F F 0 505 232 F 452 233 〇 nh2 518 方H。 O:\96\96780.DOC -104- 1292399 234 0 NH2 450 235 o^cvcnp 〇 nh2 442 236 ?H (/ϋνΟηφ Ο NH2 423 〇r 237 OH O hHj 423 H3C、又广1 Chb L^NBoc 238 o^vco^ 0 NH2 436 •HCI 239 O nh2 451 〇r O:\96\96780.DOC -105- 1292399 240 丫0H 0 NHj 423 H3C、又广1 CH3 k^NBoc 241 HD、 423 Η3。、又广Ί CH3 L^NBoc 244 0 435 ύο 245 Γ >(〇iaiaV 519 246 Ο ΝΗ, 451 JO 247 ^ΟγΟΧΤ 0 421 c6〇

O:\96\96780.DOC -106- 1292399

248 队0 I 0 NH2 438 or 249 Γ I Cibvc/br 0 452 cr 250 l 0 ^ 487 CO" 251 0=S=0 0 NH2 η,ο\η, 543 XT 252 5 ο, 〇〇Λ\〇^ 0 501 OCT 253 0 NH2 457 ΗΎ々 CN

O:\96\96780.DOC -107- 1292399

254 471 ΗΆ CN 255 /5 ^ 0 NHj 465 256 N CH3 . 〇 nh2 465 257 0 422 H3j〇"h。 258 0 406 iDrCH0 h3c 259 1 ο K % ί 455 •HCI O:\96\96780.DOC -108- 1292399

260 Ο Ν. 484 •HCI 261 0 1^2 443 女。 262 ο 440 •HCI 263 i/tyc/b 441 •HCI 264 /ΛνΤϋ 0 427 ^iyxx •HCI 265 i/cvcro 0 427 •HCI 266 广 ΝΗ, 518 .χ/Οη •HCI O:\96\96780.DOC -109- 1292399 267 490 •HCI 268 ch3 0 455 „x/a •m 269 CH3 0 439 fx/〇h •HCI 270 HO、〇n〇^Xi 0 407 O^Oh •HCI 271 Γ O^CvO^O 0 421 •HCI 272 hT〇H 0 407 c/a •HD 273 Γ 0 455 •m 275 .OH 0 425 F01a •Ha O:\96\96780.DOC 110- 1292399

278 H〇k 0 425 Λ， •HC3 279 439 •Ha 280 ? 0 NHj 470 •m . 281 h3c^ 〇v 0 469 •ha 282 aJ0i0Y0^ 0 504 ir cr

O:\96\96780.DOC 111 - 1292399 下面246A及253A異構物可分別由246及253以精於此技藝者週知的技術分離出。

CH

285 實例2 8 步驟1 於1.00克（8· 13毫莫耳）嘧啶醛67(實例13步驟2)於40毫升 CH2C12内的溶液中力口 136毫升（10·58毫莫耳）異呢咬曱酸乙醋及2滴醋酸。將此混合物於室溫攪拌40分鐘，然後加2 58 O:\96\96780.DOC -112- 1292399 克（12.17¾莫耳）NaBH(〇Ac)3。然後將混合物於室溫攪拌2〇小時，用NaOH水溶液稀釋（至pH 11)，用CH2C12萃取。將有機相乾燥，濃縮，殘餘物作閃色層分析（4-8%，約3 N NH3 於MeOH/CH2Cl2内的溶液），製得1.55克（5·87毫莫耳，72%) 胺285，為黃色固體。步驟2

νη2 286 於3·83克（14.51晕莫耳）g旨285於60毫升3 : 1 : 1 THF-MeOH-HW混合物内的溶液中加丨22克（29 〇2毫莫耳） LiOH單水合物。此反應混合物於室溫攪拌過夜，濃縮，殘餘物於高真空下乾燥’製得3.84克粗製酸286鋰鹽，為黃色固體。此產物可直接使用m或可用二氧化矽膠塞以約3 N MeOH内的NH3過濾純化。步驟3 ν-〇Μθ

287 O:\96\96780.DOC - H3 - 1292399 於3.32克（14.05毫莫耳）酸286及4.07克（14.05毫莫耳） 4-[(E)-(甲氧基亞胺基）-2-吡啶基曱基]六氫吡啶二鹽酸鹽 (見下化合物447)於40毫升DMF内的混合物中加8.94毫升 (70.25毫莫耳）4-乙基嗎福啉及14.0毫升（23.52毫莫耳）50% 重量比的醋酸乙酯内的1·丙烷膦酸環形酐。此反應混合物於50°C攪拌4.5小時，再於室溫攪拌14小時。將混合物濃縮，再曝露於高真空24小時以除去剩餘的DMF。將殘餘物於NaOH及CH2C12間分開，分離有機相，乾燥並濃縮，殘餘物作閃色層分析（5-15%，3 N NH3於MeOH/CH2Cl2内的溶液），製得4·60克（10.51毫莫耳，75%)醯胺287，為淺棕色泡狀物。MS 438 (Μ+1)。實例29 步驟1 參考·· J_ Heterocyclic Chem.，1966, 3, 252。

將3,4-峨°定-二叛亞醯胺288 (10.0克，67·5毫莫耳）溶於162 克10%的NaOH水溶液内，將此溶液於冰鹽浴内冷至内溫7 C。滴加溴（3.6毫升；70毫莫耳）。加完後將溶液於8〇_8^c /合溫加熱45分鐘。然後將紅色溶液冷至内溫3 7。〇，然後滴加17毫升冰醋酸至pH 5.5。所得混合物於冰箱内存放過夜。過濾形成的固體，用5毫升水及5毫升甲醇洗。產出6.35克 O:\96\96780.DOC -114- 1292399 產物289，熔點280-285°C (分解）。步驟2

COOH

289 ch2oh

將固體化合物289 (9.5克，69毫莫耳）分成三整份小心加於氫化鋰鋁（9.5克，250毫莫耳）於200毫升無水四氫呋喃内的泥樣物中。將所得熱混合物於室溫攪拌二天。於冰浴内冷卻後，小心相繼滴加10毫升水，10毫升15%的NaOH，及 30毫升水使反應停止。用矽藻土墊過濾所得固體，用THF 洗數次。蒸發去溶劑後所得油體於靜置中固化。於二氧化矽膠上作閃色層分析，用5% MeOH(NH3)/EtOAc作洗離劑，純化，得6.21 克（72%)化合物 290。LC-MS : m/z=125 (M+1)。步驟3

ch2oh . 4^/NH2 290 291 將二氧化錳（29克，334毫莫耳）於室溫下作一批加於3-胺基-4-羥基曱基吡啶290 (5.0克，40.3毫莫耳）於500毫升氯仿内的懸浮液中，同時攪拌。二天後，用矽藻土墊過濾所得固體，用氯仿洗。減壓蒸發除去溶劑，製得4.2克（85%)化合物291，為黃色固體。 O:\96\96780.DOC -115- 1292399 步驟4

N 291

N 292 將無水二氯甲烷（400毫升）之異哌啶甲酸乙酯（12.5克， 79.5毫莫耳）與3-胺基吡啶-4-羧甲醛291 (3.33克，27.3毫莫耳）溶液於室溫攪拌一小時，然後加60克經活化之3A分子篩。再將此混合物攪拌90分鐘，然後於室溫一次加20克（96.4 毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉。攪拌3天後，用矽藻土墊過濾所得固體，用二氯甲烷洗。此溶液以100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌15分鐘，然後由水層分離出。有機層再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗二次，再用鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥。蒸發去溶劑後，所得油體於二氧化矽膠上作閃色層分析純化，用EtOAc :己烷：MeOH(NH3)作洗離劑，製得6.8 克（94%)化合物 292。FAB-MS : m/z=264 (M+1)。步驟5

292 293 O:\96\96780.DOC -116- 1292399 將1 [(3胺基_4-吡啶基）甲基]_4_六氫吡啶羧酸乙酯292 (4·75克18.〇4耄莫耳）與75毫升甲醇内的151克（36毫莫耳）氫氧化鋰單水合物於室溫攪拌24小時。減壓除去溶劑，得化合物293，為白色固體。步驟6

將4-(2-峨啶基羰基）六氫吡啶28 (實例6步驟4)(〇·3克， 1.58毫莫耳），1_[(3_胺基_4_吡啶基）甲基]_4_六氫吡啶羧酸鋰293 (0.34克，μ毫莫耳），DEC (〇·38克，2 〇毫莫耳），及 ΗΟΒΤ (0.27克’2·〇毫莫耳）在1〇毫升無水DMF内於室溫授拌二天。以50毫升〇.5 Ν的NaOH水溶液使反應停止，用二氯甲烧萃取。合併之萃取物用鹽水洗，於無水硫酸鈉上乾燥。於二氧化矽膠上作閃色層分析，用Et〇Ac :己烷··

MeOH(NH3)(50 : 45 : 5)作洗離劑，分離出產物295。產出 0_27克（47%) 〇 FAB-MS ·· m/z=408 (M+1)。步驟7 〇

NH, N

O:\96\96780.doc -117- 1292399 將l-[[[l-[(3-胺基-4-吡啶基）甲基]_4_六氫吡啶基]羰基]-4_(2-吡啶基羰基）六氫吡啶295 (0.196克，0.48)及鹽酸甲氧基胺（0.401克，4.8毫莫耳）在化下於7(rc在6〇毫升為水外匕唆内加熱24小時。減壓除去吡啶後，殘餘物用飽和碳酸氫納水溶液處理。所得混合物用二氯甲烷萃取數次。合併之萃取物用鹽水洗，於無水硫酸鈉上乾燥。反應混合物於二氧化矽膠上作閃色層分析純化。用Et〇Ac :己烷：

MeOH(NH3) (60 ·· 35 ·· 5)洗離，用 i〇〇/0 Me〇H(NH3)/EtOAc 萃取產物 296。產出 0.15 克（71%)。FAB-MS: m/z=437 (M+1)。實例30 步驟1

將297 (1克，1〇毫莫耳）於1 : 二嘮烷（5〇毫升）内的混合物用£卜>1(4毫升，13毫莫耳）及3〇〇：2〇(2.8克，13毫莫耳）於4°C處理，任其升至20°C —天。然後真空除去溶劑。將殘餘物溶於1 : 1水-醋酸乙酯内，傾出有機層。水層用1N HC1 水溶液酸化，用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機相用水及鹽水洗’乾燥（NadO4) ’濃縮，得298，為白色固體（1.8克， 90%) ° 步驟2

O:\96\96780.DOC -118- 1292399 將298 (1.8克，9耄莫耳），队0_二甲基羥基胺鹽酸鹽（26 克27毛莫耳），EDC1 (5克，27毫莫耳），H〇Bt (〇 J克，1 毛莫耳）’及DIPEA (12·5毫升，72毫莫耳）於DMf (3〇毫升）内的混合物於2(TC攪拌過夜。然後將反應物真空濃縮至一半谷積，倒於水中，用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機相用飽和NH4C1水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，水及鹽水洗，乾燥（Na2S〇4)，濃縮，製得299,為澄清油體（2.1克，98%) 〇步驟3

於2-溪峨啶（1·2毫升，12毫莫耳）於THF (60毫升）内的溶液中於-78°C費時15分鐘滴加11_;8111^ (8毫升1.6 Μ的己烷溶液，12毫莫耳）。再於_78°c攪拌3〇分鐘後，緩慢加299 (1克， 4毫莫耳）於THF (20毫升）内的溶液。然後將此反應物加熱至 60°C 1小時。冷至20°C後，此反應物用醚稀釋，用飽和

NadO4水溶液使停止反應，以Na2S〇4乾燥。用固體Na2S〇4 塞將混合物過濾，真空濃縮。作閃枉色層分析（0-2〇%醋酸乙酯·己烷），製得300，為黃色油體（〇·12克，11%)。步驟4 η

ΝΗ2 O:\96\96780.DOC -119- 1292399 以類似實例6步驟4至7所述工序製得化合物301。MS 409 (M+1)。以類似上述實例所述工序製得表2所列各化合物。 O:\96\96780.DOC -120- 1292399 表2 化合物構造式 MS (M+1) 302 00X0^9 o nh2 430 303 <^Nror Ο 421 304 O NHj 505 305 〇、Ν Ο NHj 505 306 XyaViX^ 0、 471 O:\96\96780.DOC -121 - 1292399

O:\96\96780.DOC -122- 1292399 314 487 315 ο 438 316 〇、 467 317 ςν〇Λχχχ ΟΗ 〇 424 318 Ο ΝΗ2 451 319 ΟΓ^ΟγΟηφ Ο ΝΗ2 430 320 /0 οόα/τ^ Ο ΝΗ2 523

O:\96\96780.DOC -123- 1292399 321 0^0双 N、？ 453 322 〇-N 453 323 I o 410 324 0 NHL, 413 325 ΟγΟΛχχχ 1 l 439 326 Ο NH2 466 327 /pvc/cox N 453 O:\96\96780.DOC -124- 1292399 328 Ν 453 329 [? OH ° NHj 424 330 I (I 〇H (Λι/τοτ 0 453 331 i OXivOXx. o. 438 332 488 333 I Ο NH2 437 334 i N O NHj 437 O:\96\96780.DOC -125- 1292399

O:\96\96780.DOC -126- 1292399 341 N i "o 513 342 f 0 叫 452 343 V 0 550 344 (νεΛχχχ Ν ό 499 345 όνο^εαχ ι4 - r 451 O:\96\96780.DOC -127- 1292399

O:\96\96780.DOC

-128- 1292399

O:\96\96780.DOC -129- 1292399 360 〇- Ni 0 NHg 453 361 CVO^O 双 0 409 362 (VO^OX^ L 438 363 cc^/cux O 426 364 ςςο^χι.. O 422 365 o^ycux % 483 366 οςο\χχχ N 483

O:\96\96780.DOC -130- 1292399 367 οςο^ο 我 ο V 497 368 nh2 465 369 o Nhlj 479 370 ?y~ nh2 479 371 0 \ NH2 493

O:\96\96780.DOC -131 - 1292399 372 〇->0 NHj 564 373 οςοΛχα, Ν 6 517 374 o^c/o 我 0 0 568 375 οςχΛ)我 0 426 376 οςο^ο 双 0 / 1 455

O:\96\96780.DOC -132- 1292399

如果根據上述實例所述工序，可用表3所列起始物質製得表3"構造"欄所列化合物。表3中的每一化合物是肪異構物混合物，於肟氮及0H或OCH3基間的一鍵代表。表3中 nCMPD”代表π化合物π。 O:\96\96780.DOC -133 - 1292399 表3

O:\96\96780.DOC -134- 1292399 j冓造皮起始物質 …I 387 h3c〇i Cl 0 Cl^x^/CN V Cl 388 H3C(Xn 0 cc 389 h3co”n α^ν〇πχ2. 0 a： 390 H舞N Η3 ν〇ν〇αχ OCH3 0 h3c〇vv^.cn V ochb 391 H3C〇hn 0 392 H3CCXN F^CVCOX 〇方N 393 H3C(Xn ν〇ν〇ηαΗ, cf3 0 F3C\yX^vY^CN V . cf3

O:\96\96780.DOC -135- 1292399 化辦匆 ... 構造式 _.起始物質/ 394 h3co—N 〇 F3C八N〆 395 h3co”n 〇 /WCHO 396 h3co> 0 397 h3co、 0 H3C、^^CN u 398 H3C(Xn 〇 crCH。 399 H3C(XN e^/χχχ 0 CT 400 h3ccln 〇 H^ycm

O:\96\96780.DOC -136- 1292399 化合物丨構造式起始物，質 401 广1iOO* h3cc/n ^ν^νη2 〇 ^Vo 402 c 丨丫1 n'och3 UyO X人2 0 。'气 403 h3co“n OD^vCOX 0 GOT 404 h3ccxn /SO? 0 (H3C)2N 2 CAS^^CN u 405 n,〇CH3 -ίΛνχιχ 0 h3c~{JCN 406 H3C(Xn Clxxltvm 0 Clu \^NHBoc 407 :Λτ〇广 y 丫 ΐ H3COxN ^n^nh2 〇 H02C^Y^i n O:\96\96780.DOC -137- 1292399 化合物構造式起始物質 408 0 BocHN"^^CH3 409 h3ccxn 0 h3C〇、n1^ έΗ3 k/N.B〇c 410 H3COhn (Avrtx CH3 0 0 HaCO^A^ 6h3 Cn.b〇c 411 H3C(Xn 〇 HsCO^X^ 、lN、Boc 412 h3co—N 0 0 η3〇ο.νΛ^ 6h3 LN、B〇c 413 H风N CCOyCOX 0 0 HsCO^A^ ^ ^BOO 414 h3C〇.n 〇 rrCH0

O:\96\96780.DOC -138- 1292399

O:\96\96780.DOC -139- 1292399 化合物構造式：起始物質 422 H3CO、，〇 cx>CH0 423 • H3C〇^N 0 〇 HsCO^A^ 424 H3C(Xn OCOyOT^ 0 〇 h3co.nA^ 6h3 k/N.B〇c 425 m,och3 H3q N 0 426 MeO.N 〇 0 η3〇ο.νΛ^ 427 H3C(Xn O^vCOX 0 h3c〇、n 又。 ^ k/N.B〇c 428 H3C(Xn 〇 CH3 ^N-boc O:\96\96780.DOC -140- 1292399

O:\96\96780.DOC -141 - 1292399

O:\96\96780.DOC 142- 1292399 實例3 1 步驟1

440 441 於LDA溶液（233毫升，2.0 Μ的於THF/庚烷/乙基苯内的溶液0.466莫耳）於THF (300毫升）内的溶液中於0°C費時1.0小時加化合物440 (100克，0.3 89莫耳）於THF (約400毫升）内的溶液。將橘紅色溶液於0°C攪拌30分鐘，然後用管移入預冷 (0°C)的N-氟苯磺亞醯胺（153克，0_485莫耳）於無水THF (約 600毫升）内的溶液中。此反應混合物於0°C攪拌30分鐘，再於室溫攪拌18小時。將總容積減至約三分之一，加EtOAc(約 1公升）。此溶液相繼用水，0·1 N HC1水溶液，飽和NaHC03 水溶液，及鹽水洗。有機層於MgS〇4上乾燥，過濾，減壓濃縮，得粗製液體。作閃色層分析（6 : 1己烷-EtOAc)分離，得化合物411 (93.5克，87%)。步驟2

441 442 以類似實例6步驟4所述方式將化合物441轉化成化合物 442 ° O:\96\96780.DOC 143 - 1292399 步驟3

442 443 π 以類似實例1步驟4所述方式將化合物442轉化成化合物 443 ° 步驟4

以類似實例1步驟5所述方式將化合物443轉化成化合物 444 ° 步驟5

以類似實例6步驟5所述方式將化合物5轉化成化合物 445 〇步驟6 O:\96\96780.DOC -144- 1292399 〇 445

以類似實例6步驟6所述方式將化合物445轉化成化合物 446 ° 於上述實例中，化合物4-[(E)-(甲氧基亞胺基）-2-吡啶基甲基]六氫吡啶二鹽酸鹽

z〇Me N

"Η 447

•2HCI 可用以製備本發明化合物，例如，見實例6及28。較佳是，化合物447可用下式化合物製備：

及用式449化合物製備：

449 R5G是烷基或芳基，f是0至4，R51是烷基，Q是鹵基團，其中該烧基，芳基，及鹵之定義如前述。 O:\96\96780.DOC -145- 1292399 化合物447可用448及449以下法製備： (a) 將式449化合物轉化成其Grignard形（449A):

(b) 以式448化合物與式449A化合物反應製得式450化合物：

(c) 以式450化合物與式451之適宜的烷基氯曱酸酯反應 r51-ococi 451 製得式452化合物··

(d) 生成（式453)化合物：

O:\96\96780.DOC -146- 1292399 (e) 以式453化合物與烷氧基胺（NH2OR51)或其鹽酸鹽反應生成式454之肟：

(f) 式454化合物以強酸處理並同時以多餘的E異構物轉化成所需式454之酸加成鹽，其中E異構物多於Z-異構物約至少90 : 10比。當式454化合物之f=0，R51是甲基，及所用異構化的酸是HC1時，終產物是式447化合物。此製備可如下表示：

O:\96\96780.DOC -147- 1292399 根據上述製法化合物447可如下製備：

456

(主要是E異構物）化合物461之轉化成447主要產生高純度及高產量的化合物447E-異構物。以酸催化使苯基化合物混合物異構化見T. Zsuzsanna et al，Hung. Magy，Km. Foly·，74(3) (1968)， 116-119 。上述製法以化合物449起始。於步驟1中，4-鹵-1-烧基六氫吡啶（或4- _ -1-芳基六氫吡啶）藉與鎂反應轉化成 Grignard類似物（449A)。此反應一般是於約- l〇°C至回流溫度進行。此反應所用適宜溶劑一般是烴屬熔劑如，例如，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯等，或上述烴屬與醚的混合 O:\96\96780.DOC -148- 1292399 物，例如Cs-Cn烧基鱗，1，2-二甲氧基乙烧，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚，1，4-二嘮烷，四氫呋喃等。此溶液是冷至約-10°C至約10°C ’然後與適宜的2-氰基外I：淀（448)返應約10-120分鐘。適宜的2-氰基峨唆的例是2-氰基？比唆，4-甲基-2-氰基说唆’ 4-乙基-2-氰基峨σ定，4-苯基-2-氰基叶匕口定’荨。較佳疋2 -氣基卩比唆及4 -甲基-2-氰基卩比唆。Grignard 化合物一般用量是約式448化合物的1-4莫耳當量，較佳是約1-3莫耳當量’標準是約1.5-2.5莫耳當量。產物450可以此技藝已知方法分離，例如以酸（例如HC1)處理，較佳是在適宜的溶劑内（例如四氫呋喃或醋酸乙酯）處理。然後下一步驟可用式450產物與烷基氯甲酸酯反應。適宜的烷基氯甲酸酯是，例如，氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丙酯，及其類似物，較佳是氣甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。此反應一般較適宜是用烴屬溶劑，例如，甲苯，二曱苯，氯苯，二氯苯等，或上列烴屬與醚的混合物，例如c5-c12 烷基轉，i，2-二甲氧基乙烷，1>2_二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚，二噚烷，四氫呋喃等。此反應-般是在約25-100 。(：進行，較佳是約40_9(rc，典型是約5〇_8(rc，約卜5小時。叫π 了後般疋將產生的酸洗去，以有機溶劑萃取分離式452產物。然後可將式452化合物以酸，如硫酸，鹽酸，三敦醋酸等轉化成其鹽，一般是在溶劑内於週邊溫度至溶劑的回流溫度進行。冑宜的溶劑包括煙屬溶劑，例如甲苯，二甲苯，氯苯’二氯笨等。式452化合物内有二個氮原子，是以此鹽

O:\96\96780.DOC -149- 1292399 一般有2莫耳酸對一莫耳化合物牦2。然後可將式4 5 3化合物與燒基胺（或其鹽酸鹽）反應生成式454的烧㈣，-般是水溶液形式。適宜㈣氧基胺是，例如甲氧基’乙氧基胺等。較佳是甲氧基胺。烧氧基胺（或其鹽酸鹽）的用量一般是約⑴莫耳當4，較佳是約i 至3莫耳當量，典型的是約⑴莫耳當一般而言，此反應是弱酸催化，如醋酸，▼酸等或其混合物。也可加共溶劑，例如甲醇，乙醇，異丙醇，n_丁醇等，或其混合物。收取後的式454產物是z-及E-異構物混合物，其比例可作分析以了解其立體化學組成，此可以此技藝已知之技術如 HPLC完成。在如下所述反應條件下以強酸處理式454化合物，會使z 及E-異構物混合物主要異構化成E_異構物。一般而言，可將式454化合物溶於，例如，乙醇，甲醇，異丙醇，正_丁醇，之類的溶劑内，或醚如甲基第三·丁基醚，四氫呋喃等，或烴屬如庚烷，己烷，甲苯等，或是腈如乙腈，苯甲腈等，或是此等溶劑的混合物内。然後將溶解的化合物用強酸如 HCM，HBr，HdCU，等於20至l〇〇t;溫度間處理約丨_2〇小時。所用的酸量一般是約1至約8莫耳當量，較佳是約1至約6莫耳當量，典型的是約2至約4莫耳當量。收取後主為式454 化合物E_異構物的酸鹽，事實上即式447化合物，其中rS1 = 曱基，n=0而酸鹽即454中的HC1。上述製法中各步驟的尺物可以習用技術分離及純化，如過濾’重結晶，溶劑萃取，蒸館，沉殿，昇華等，此等方 O:\96\96780.DOC -150- 1292399 法都是此技藝週知的。此等產物可用習用的方法如薄層色層分析，NMR，HPLC，熔點，質譜分析，元素分析等此技藝週知的方法分析及/或檢查其純度。

Hr受體結合鑑定此實驗的Ha受體源是天竺鼠腦。此等動物重4〇〇-6〇〇克。將腦組織以50 mM Tris，pH 7.5，溶液均質化。均質化緩衝液内組織的終》辰度為10 %重ϊ /容積。將此均質液於1，⑼〇 χ g離心10分鐘，以除去組織塊和碎片。再將所得上清液以 50,000 xg離心20分鐘’以沉殿出膜，此膜再以均質緩衝液洗三次（各以50,000 X g離心20分鐘）。將膜冰凍儲於_7(rc備用。將要試驗的化合物溶於DMSO内，然後稀釋入結合緩衝液 (50 mM Tris，pH 7.5)内，使其終濃度為2微克/毫克〇.1% DMSO。然後將各膜（400微克蛋白質）加於試管内。加3 nM [3H]R-a-甲基組織胺（8·8居里/毫莫耳）或3 ηΜ [3Η]Να-甲基組織胺（80居里/ ¾莫耳）開始反應’於3〇下培養30分鐘。以過遽發分開結合的配位體與未結合的配位體，以液體閃爍計數譜給結合於膜上的放射活性配位體計量。所有培養都是作雙份，標準誤差小於10%。即抑制70%放射活性配位體特異結合於受體上的化合物作系列稀釋以測定其 (nM) 0 化合物 23，30，31，32，33，44，45，49，50，53，54， 55，56，57A，59，75，76，83，88，92，99，104，110， 117，128，200，201，203-215，217-244，244-246，246A， O:\96\96780.DOC -151 - 1292399 247-253，253A，254-273，275，278，280-282，287，296， 301-310，及 312-379之 Ki在約 0.25至約 370 nM之間。較佳化合物 23，30，3卜 32，33，50，53，54，55，56 ’ 57A，59，92，212，215，218，219，220，224，225，226， 227，229，233，235，237，238，246，246A，247，248， 251，253，253A，268-273，275，278-28卜 287 ’ 296，301， 304-307，309，312，314-318，320-356 及 358-376 之 Ki 在約 0.25至約33 nM之間。最佳化合物 30，31，32，33，54，55，56，56A，225， 237，246A，253A，273，280，287，296，301，304-307， 309，312，314-318，320-348，350-356，359-372，及 374-376 之Ki在約0.25至16 nM之間。更佳的化合物32之Ki為0.83 nM。更佳的化合物54，55，253A，287，320之Ki在約1.05至約9.75 nM範圍内。以本發明所述化合物製備醫藥組合物時，惰性的醫藥上可接受的載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散，錠，可分散的顆粒，膠囊.，扁膠囊及塞劑。散及錠可含約5至約 95百分比的活性成分。適宜的固體載體是此寄藝已知的，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖或乳糖。錠劑，散，扁膠囊及膠囊可作為固體劑形使用，適於經口給予。醫藥上可接受的載劑的例及製造各種組合物的方法可見於：A. Gennaro (ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，（1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA o O:\96\96780.DOC -152- 1292399 液體形製劑包括溶液，懸浮液及乳液。舉例而言，水或水-丙二醇溶液供用於非經腸注射，或供經口給予的溶液，懸浮液及乳液加甘味劑及混濁劑。液體形式的製劑也可包括供鼻内給予的溶液。適於吸入的噴霧製劑包括溶液及散形式的固體，其可與醫藥上可接受的載劑混合，如惰性壓縮氣體，例如氮氣。也包括這樣的固體形製劑，其是要在使用前不久轉化成

液體形式的製劑供經口或非經腸給予。此等液體形式包括 ί谷液’懸浮液及乳液。本赉明化合物也可經皮投送。經皮組合物可以是霜，洗液，喷霧劑及/或乳液的形式，並可包括於經皮絆或儲存型基質内，如此技藝所習用者。化合物較佳是經口給予。較佳是，此醫藥製劑為單位劑形。如係此劑形，此製劑可再分成更小的單位，内含適量的活性成分，例如達所需目的的有效量。

製劑單位劑量内活性化合物的量可為約丨毫克至約克，較佳是約1毫克至約75毫克，更佳 ' 义、、、]1笔克至約50 克，根據特定使用而定。實際的使用劑量可根據病人需要及要、、Λ .^ ,, ^ ^ ^ 茺/D療的疾病的嚴性而fe化。特定情況的適宜的劑量決、心疋積於此技蓺者) 週知的。為方便起見，每日的總劑量 " 給予。 m據·^要分成數< 的鹽的給予量及給本發明化合物及/或其醫藥上可接受 O:\96\96780.DOC -153- 1292399 予頻率可根據臨床醫生的判斷而調整，醫生的判斷因素包括年齡，病人體重及-般健康情況，以要治療的症狀的嚴重性。-般經口給予的每曰劑量為約i毫克/天至約毫克 /天’較佳是約!毫克/天至約75毫克/天，分成二或四次給予。本發明使用式!化合物的方法，也包括使用一或多種式ι 化合物，本發明使用式I化合物及其合併的Ηι受體拮抗劑的方法也包括使用一或多種式；[化合物及與其合併的一或多種Η!受體拮抗劑。雖則本發明已結合特定具體實施例作了說明，精於此技蟄者會了解其還包括多種替代，修改及變化。所有此等替代’修改及變化都包括於本發明精神及範圍内。 O:\96\96780.DOC -154-

Claims

十、申請專利範園：

一種用於治療過敏、過敏引起的呼吸道反應、充血、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道運動過低或過多及酸分泌過多或過低、肥胖、睡眠障礙、中樞神經系統紊亂、注意力缺乏性過動障礙、中樞神經系統活動過低或過高、愛茲海默氏病、精神分裂及偏頭痛之贅藥組合物，其包含有效量的式（I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，及有效量的^受體拮抗劑，及醫藥上有效的載劑，

其中： ⑴R1選自： (a) 苯基； (b) 雜芳基，其係選自吡啶基、苯并噁唑基、嘧吩基、嘧啶基、喹啉基、嘧唑基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、吡啶N-氧化物、吡畊基、苯并嘧唑基及苯并吡畊基；或 (C) 〇3_〇7壞燒基；其中該R1基團視需要是以1至4個取代基取代的，該取代基是獨立選自： (1)鹵素； O:\96\96780.DOC 1292399 (2) 羥基； (3) CVC6烷氧基； (4) -CF3 ； (5) -NR1R2 3 4 5 6 ; (6) 本基， (7) -S(O)mN(R20)2，其中每一 R20可相同或相異，是氫或烷基；或 (8) CVC6烷基；或 (2)f^及X共同形成基團，其係選自：

(3) X是選自：=C(0)，=C(NOR3)，=C(NNR1R2)， OR3 OR3 | N R20 或 r20n II 1 1 II C-CH— —CH—c— O:\96\96780.DOC -2- 1 Μ1是碳， 2 Μ2是Ν ; 3 Μ3是C或Ν及Μ1是Ν ; 4 Υ是=C(0); 5 Z是CVC6烷基； 6 R2是雜芳基環，其係選自4 σ定基、嘴σ定基、峨°定Ν-氧化物、决喃基、隹σ坐基、噠ρ井基、说σ坐基、喔σ坐基、 1292399 噻吩基、吡咯基、噻二唑基、苯并噻吩基噁二唑基；該雜芳基環是視需要以1至3個取代基取代，該取代基獨立選自：i 素，CVC6烷基，CVC6烷氧基，-NR4R5，-C02R4， -CH2NR4R5或-(n)C(NR4R5)2 ; (l〇)R3是選自： (a) 氫； (b) CVC6烷基； (c) 苯基； (d) 苯基烷基）； (e) -(CH2)e-C(0)0R4 ； (f) _(CH2)e-C(0)R3G，其中R3G是雜環烷基，其係运自嗎福p林基及p比洛σ定基；或 (g) -ch2cf3 ; 其中該苯基，雜環烷基，及該苯基_(Cl-C6烷基）的苯基部分是視需要以1至3個取代基取代的，該取代基選自：鹵素及-CF3 ; (11) R4是選自氫及CVC6烷基； (12) R5是選自氫，Cl_c6烷基，及 _c(〇)2R4 ; (13) 或R4或R5共同與其相聯的氮原子形成嗎福啉基環； (14) R6是鹵素； (15) 1112是選自羥基或氟； (16) R13是選自：CVC6烷基，羥基或氟； (17) a是 0 或 1 ; (18) b是 0 或 1 ; O:\96\96780.DOC 1292399 (19) C 是 0 或 1 ; (20) e是 1 ; (21) m是 2 ; (22) n是2 ;及 (23) p是卜2或3，先決條件是當MjM4都是氮時，？是2 或3 〇 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中Rl是選自： (A) 苯基； (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代基是選自：（1)鹵；或完基；或（3)_CF3 ; (C) 雜方基’其係選自；说σ定基，遠吩基，π密π定基，遠上基或Ρ比σ定基Ν -氧化物； (〇)經(^-(36烷基取代的嘧唑基；或 (Ε)當R1與X相聯時，則此部分為

其中c是0或1，及當C是1時則R6是鹵。 3·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中R1是選自： (Α)苯基； (Β)經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代基是選自：氯，氟或三氟甲基； (c)雜芳基，其係選自； 0:\96\9678〇.D〇< 1292399

(D)下式之經烷基取代的雜芳基；

N (坑基)< S ;或 (E)當R1與X相聯時，則此部分為

(RV 其中c是0或1，及當c是1則R6是氟。 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中R1是選自： (A) 苯基； (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代基是選自：氯，氟或三氟甲基； (C) 吡啶基；或 (D) 下式之經取代的雜芳基；

(E)當R1與X相聯時，則此部分為

O:\96\96780.DOC 1292399 其中c是0或1，及當c是1則R6是氟。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中R1是吡啶基。 6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中R1是

7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中X是 =C(NOR3)，及R3是選自Η或烷基。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中R3是選自 Η，甲基或乙基。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中R3是甲基。 10. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中：（1) Μ2是氮；及（2) Μ3與Μ4是作這樣的選擇，以使：（a) —個是碳而另一個是氮，或（b)二者都是氮。 11. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中： M3是碳，及M4是氮； η是2 ; a是0或1 ; b是0或1 ; c是0或1，及在c是1時則R6是鹵； e是1 ;及 p是2 ; Y是=c(o);及 O:\96\96780.DOC 1292399 z是（^至（：3烷基。 12 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中Z是 -CH2_ 或。 1 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中R2是六員的雜芳基環。 14·根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中R2是選自叶匕11疋基，以_NR4R5取代的ϊι比σ定基，定基，或取代的嘧啶基。 15·根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中R2是以 -NH2取代的吡啶基或以_NH2取代的嘧σ定基。 16·根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中R2是

17.根據申請專利範圍第【項之醫藥組合物，其中R4是η或 C A烧基；R^H，Cik6貌基，或_c⑼r4 ; r12是羥基或氟，及Rn是C^-C6烧基，經基或氟。 18·根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中r4^或甲基，R5是Η或甲基；r12是經基或翕· 丞疋匕丞次虱，及R13是羥基或氟。 19·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中： (l)R1選自： ’、 (A)苯基； O:\96\96780.DOC 1292399 (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代基是選自：（1)鹵；或（2)(^-06烷基；或（3)_CF3 ; (C) 雜芳基，選自；吡啶基，嘍吩基，嘧啶基，噻唑基或峨σ定基N -氧化物；或 (D) C「C6烧基取代的達吐基；或 (E) 當R1與X相聯時，則此基團是

其中c是〇或1，及當c是1時則R6是鹵： (2) R3是選自Η，甲基或乙基； (3) 11是2， (4) a是 0 或 1， (5) b是 0 或 1， (6) c是0或1，及當c是1時，則R6是鹵， (7) e是 1， (8) p是 2， (9) R4是Η或低烷基， (10) R5是 Η，C4C6 烷基，或 _c(0)R4 ; (11) R12是烧基，經基或氟，及 (12) R13是烷基，羥基或氟。 20.根據申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中R2是 O:\96\96780.DOC 1292399

R1是 M2是氮，M3是碳，及M4是氮。 21.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中式⑴化合物是選自

O:\96\96780.DOC -9- 1292399

h3co、 nj^och3

π Γ3

O:\96\96780.DOC -10- 1292399 O:\96\96780.DOC

1292399

O:\96\96780.DOC -12- 1292399

O:\96\96780.DOC -13- 1292399

O:\96\96780.DOC -14- 1292399

O:\96\96780.DOC -15- 1292399

22.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中式（I)化合物是選自 ch3 I 3 •0

NH, 55 O:\96\96780.DOC -16 - 1292399

23.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式（I)化合物具有下式： ch3

24.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式（I)化合物具有下式： O:\96\96780.DOC -17- 1292399

25.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式（I)化合物具有下式：

26.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式（I)化合物具有下式：

N 一 ,OCH3

27.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式（I)化合物具有下式： O:\96\96780.DOC -18- 1292399

Ο 287 28.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式⑴化合物具有下式：

29.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式（I)化合物具有下式： CH3

30.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式（I)化合物具有下式： O:\96\96780.DOC -19- 1292399

3 1 · —種用於治療過敏、過敏引起的呼吸道反應及鼻塞之醫藥組合，其包含有效量的式⑴化合物或其醫藥上可接受的鹽，及有效量的比受體拮抗劑，及醫藥上有效的載劑，

其中 Rl、R2、Rl2、Rl3、 M1 到 Μ4、X、Y、z、及P如申請專利範圍第1項所定義。 32·根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中Rl是選自： (A) 苯基； (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代基是選自··（1)鹵；或烷基·，或（3)-CF3 ; (C) 雜芳基，其係選自；吡啶基，噻吩基，嘧啶基，遠 "圭基或吡啶基N-氧化物； (D) 經CVC6烷基取代的噻唑基；或 (E) 當R1與X相聯時，則此部分為 OA96\96780.DOC 1292399

(rV 其中c是0或1，及當c是1時則R6是鹵。 33·根據申請專利範圍第32項之醫藥組合，其中Ri是選自： (A) 苯基； (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代基是選自：氯，氟或三氟曱基； (C) 雜芳基，其係選自；

(D)下式之經烷基取代的雜芳基；

;或 (E)當R1與X相聯時，則此部分為

其中c是0或1，及當c是1則R6是氟。 34.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中R1是選自·· (A) 苯基； (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代基是 O:\96\96780.DOC -21 - 1292399 選自：氯’氟或三氟甲基； (C) ^s。定基；或 (D) 下式之經取代的雜芳基；

;或 (E)當R1與X相聯時，則此部分為

其中c是〇或1，及當c是1則反6是氟。 35. 36. 37. 38. 39. 40. 根據申請專利範圍第34項之醫藥組合，其中Rl是吡啶基。根據申請專利範圍第3 5項之醫藥組合，其中r1是

根據申晴專利範圍第31項之醫藥組合，其中X是 =c(nor3)，及R3是選自Η或烷基。根據申請專利範圍第37項之醫藥組合，其中R3是選自Η，甲基或乙基。根據申請專利範圍第38項之醫藥組合，其中R3是甲基。根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中：（1) μ2是氮；及（2) Μ3與Μ4是作這樣的選擇，以使··（a)—個是碳而另一個是氮，或（b)二者都是氮。 O:\96\96780.DOC -22- 1292399 41. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中： M3是碳，及M4是氮； η 是 2 ·， a是0或1 ; b是0或1 ; c是0或1，及在c是1時則R6是鹵； e是1 ;及 p是2 ; Y是=c(o);及 Z是(^至仏烷基。 42. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中Z是严。 -CH2-或 43. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中R2是六員的雜芳基環。 44. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組合，其中R2是選自吡啶基，以-NR4R5取代的吡啶基，嘧啶基，或-NR4R5取代的σ密σ定基。 45. 根據申請專利範圍第44項之醫藥組合，其中R2是以-ΝΗ2 取代的吡啶基或以-ΝΗ2取代的嘧啶基。 46. 根據申請專利範圍第45項之醫藥組合，其中R2是

O:\96\96780.DOC -23- 1292399 47·根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中r4*h* CVC3烷基；R5*h，匕至匕烷基，或_c(〇)r4 ; r12是羥基或氟；及R13*Cl_C6烷基，羥基或氟。 48·根據申請專利範圍第47項之醫藥組合，其中R4是η或甲基；R5是Η或甲基；R12是羥基或氟；及是羥基或氟。 49_根據申請專利範圍第3丨項之醫藥組合，其中： (l)R1選自： (A) 苯基； (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代基是選自：（1)鹵；或（2)(^-0：6烷基；成（3)-ch ; (C) 雜芳基，選自；吡啶基，噻吩基’喊°定基’ 噻唑基或吡啶基N-氧化物；或 (D) 烷基取代的嘧唑基；或 (E) 當R1與X相聯時，則此基團是

其中c是0或1，及當c是1時則R6是鹵： (2) R3是選自Η，甲基或乙基； (3) η是 2， (4) a是 0 或 1， (5) b是 0 或 1， (6) c是0或1，及當c是1時，則R6是鹵， O:\96\96780.DOC -24- 1292399 (7) e是 1， (8) p是 2， (9) R4是H或低烷基， (10) R5是Η，^至匕烷基，或-C(0)R4 ; (11) R12是烷基，羥基或氟，及 (12) R13是烷基，羥基或氟。 50.根據申請專利範圍第49項之醫藥組合，其中R2是

M2是氮，M3是碳，及M4是氮。 5 1.根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合，其中式（I)化合物是選自 O:\96\96780.DOC -25- 1292399

O:\96\96780.DOC -26 - 1292399 h3c〇、

h3气

O:\96\96780.DOC 27- 1292399

O:\96\96780.DOC -28 - 1292399

O:\96\96780.DOC -29- 1292399

O:\96\96780.DOC -30- 1292399

O:\96\96780.DOC -31- 1292399

O:\96\96780.DOC -32- 1292399

52.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中式（I)化合物是選自 ch3 一〇

54

N • 〇CHq

55 O:\96\96780.DOC -33- 1292399 CH

287

53.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中式（I)化合物具有下式：

ch3 N

54.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中式⑴化合物具有下式： O:\96\96780.DOC -34- 1292399

55.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中式（I)化合物具有下式：

56.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中式（I)化合物具有下式：

57.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中式（I)化合物具有下式： O:\96\96780.DOC -35- 1292399 xOMe Η

NH2 287 5 8.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中式（I)化合物具有下式：

5 9.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中該式（I)化合物具有下式： ch3

60.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中該式（I)化合物具有下式： O:\96\96780.DOC -36- 1292399

61.根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合，其中該Eh受體拮抗劑是選自：阿斯特味唾（astemizole)，阿茲它定 (azatadine)，阿茲拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯汀 (acrivastine)，溴苯？比胺（brompheniramine)，西替畊 (cetirizine)，氯苯 p比胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine) ’ 賽克利啡（cyclizine)，卡巴斯汀 (carebastine)，賽樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺 (carbinoxamine)，的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine) ，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁 (dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁 (epinastine)，依夫替畊（efletirizine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，經井（hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，美克口井（meclizine)，味嗤拉斯丁（mizolastine)，味奎它 p井 (mequitazine) 5 u米安斯林（mianserin)，諾博拉斯丁 (noberastine)，諾拉特味唾（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲畊 (promethazine)，特芬那丁（terfenadine)，催普那胺 O:\96\96780.DOC -37- 1292399 (tripelennamine)，特美拉斯丁（temelastine)，催美普拉呼 (trimeprazine)或催普立定（triprolidine) 〇 62. 根據申請專利範圍第61項之醫藥組合，其中該！^受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁（fexofenadine)，或西替 _ (cetirizine)。 63. 根據申請專利範圍第62項之醫藥組合，其中該^受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)或的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine) 〇

O:\96\96780.DOC -38-