TWI292399B - Pharmaceutical compositions and combinations of novel non-imidazole compounds - Google Patents

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TWI292399B TW093131752A TW93131752A TWI292399B TW I292399 B TWI292399 B TW I292399B TW 093131752 A TW093131752 A TW 093131752A TW 93131752 A TW93131752 A TW 93131752A TW I292399 B TWI292399 B TW I292399B
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Description

1292399 九、發明說明: 相關申請案 本申請案申請美國臨時申請2000年10月17曰歸檔的系列 60/240901號的權利。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的非咪唑化合物之醫藥組合物及醫藥 組合。 【先前技術】 1995年5月26日公布的WO 95/14007號揭示咪唑型的h3受 體结抗劑。 1999年5月20日公布的w〇 9 9/2 44 05號揭示咪唾型的h3受 體配位體。 1999年2月9曰頒發的美國專利5,869,479號揭示用至少一 種組織胺札受體拮抗劑及至少一種組織胺H3受體拮抗劑的 合併物治療過敏性鼻炎症狀的組合物。 鑑於此技藝對影響H3受體的化合物的關注,h3受體拮抗 劑的新穎化合物應會是此技藝受歡迎的貢獻。本發明即在 作此貢獻。 【發明内容】 本發明提供構造式I之新穎化合物
O\96\96780.DOC 1292399 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物,其中: ⑴ R1選自: (a) 芳基; (b) 雜芳基; (0雜環烷基; (d) 烷基; (e) 壤烧基;或 (f) 燒基芳基; 其中該R1基團視需要是以1至4個取代基取代的,而此等 取代基是選自: (1) 鹵素(例如Br,F,或C1,較佳F或C1); (2) 羥基(即-0H); (3) 低烷氧基(例如c^c:6烷氧基,較佳是匕至匕烧 氧基’最佳是(^至(:2烷氧基,尤其是甲氧基); (4) _CF3 ; (5) CF30-; (6) -NR4R5 ; (7) 苯基; (8) -N02 ; (9) -C02R4 ; (10) -CON(R4)2,其中每一 R4可相同或相異; (11) -S(O)mN(R20)2,其中每一 R20^r相同或相異,是 氫或烷基,較佳是(^至(:4烷基,最值ci-c2烷基,尤佳 是甲基; (12) -CN ;或
O:\96\96780.DOC 1292399 (13)烷基;或 (2) R1及X共同形成如
〇〜N 下的基團,選自:
(3) X是選自:=c(0),=c(n〇r3),=c⑽咖 或
OR3 I H R20 II T -C一CH〜 OR3fi -CH—C— (4) M1是碳, (5) M2是選自c或N ;
(6) M3及M4是獨立選自c*N ⑺Y是選自_CH2…C(〇),=C(NOR20)(其中r2〇之定義 如箣述);或=c(s); (8) z是(:广^烷基;’
(9) 产R2是五或六員的雜芳基環,該六員的雜芳基環含1 或2個鼠原子,其餘的環原子是碳,而該五員的雜芳基環含 1或2個雜原子’此等雜原子選自:氮,氧,或硫,其餘的 %原子疋奴,該五員的雜芳基是視需要以丨至3個取代基取 代的,此等取代基獨立選自:鹵素,羥基,低烷基,低烷 氧基,-CF3,cn,、Nr4r5,苯基,-N〇2,_c〇2r4, CON(R )2,其中每_汉4可相同或相異,_C^NR4R5, _(N)c(NRV)2,或 _CN; (10) R3是選自:
O:\96\96780.DOC -9- 1292399 ⑷氫; (b) CVQ烷基; (c) 芳基; (d) 雜芳基; (e) 雜環烷基; (f)芳基烧基(例如,芳基(q至Μ烷基,例如_(CH2), 芳基’其中w是1至4 ’較佳是1至2,最佳是1,如_CH 苯基或-CH2經取代的苯基; (g) -(CH2)e-C(0)N(R4)2,其中每一 ]^是相同或相異; (h) -(CH2)e-C(0)0R4 ; (i) -(CH2)e_C(0)R30,其中R3〇是雜環烷基,如,例 如嗎福啉基,六氫吡啶基,六氫吡畊基或吡略σ定基, 包括 ⑴ -CH2-C—Ν 〇 -CF3 ;或 (k) -CH2CF3 ; 其中該芳基,雜芳基,雜環烷基,及該芳基烷基的芳基 部分是視需要以1至3個(較佳是1個)取代基取代的,此等取 代基選自:鹵素(例如F或Cl),-OH,-OCF3,-CF3,_CN, -N(R45)2’ -C02R45 或-C(〇)N(R45)2,其中每一R45是獨立 選自·Η’烧基,烧基芳基,或烧基芳基,其中該芳基部分 是以1至3個取代基取代的,而此等取代基是獨立選自 -CF3,-OH,i 素,烷基,_ν〇2或 _CN ; (11) R4是選自:氫,C「C6烷基,芳基,烷基芳基,該芳 O:\96\96780.DOC -10· 1292399 基及烷基芳基是視需要以1至3個取代基取代的,此等取代 基選自··鹵素,-CF3,-OCF3,-0H,-N(R45)2,-C02R45, -C(0)N(R45)2,或_CN ;其中R45之定義如上述; (12) R5是選自:氫,C「C6烷基,-C(0)R4,-C(0)2R4, 或-C(0)N(R4)2,其中每一 R4是獨立選擇的,且R4之定義如 前述; (13) 或R4或R5共同與其相聯的氮原子形成五或六員的 雜環烧基環(例如嗎福琳基); (14) R6是選自:烷基,芳基,烷基芳基,鹵素,羥基, 低烧氧基 ’ _CF3 ’ CF30-,-NR4R5,笨基,_n〇2,-C02R4, -CON(R4)2,其中每一 R4可相同或相異,或-CN; (15) R疋選自:烷基,羥基,烷氧基,或氟; (16) R13是選自:烷基,羥基,烷氧基,或氟; (17) a(R12的下標)是〇至2 ; (18) b(R13的下標)是〇至2 ; (19) c(R6的下標)是〇至2 ; (20) e是 0至 5 ; (21) m是 1至 2 ; (22) η是 1,2或 3 ;及 (23) ρ疋1 ’ 2或3,先決條件是當Μ3及Μ4都是氮是,口是之 或3(即Μ3及Μ2都是氮時ρ不是丨)。 本發明也提供醫藥組合物,其含有效量的式Σ化合物及醫 藥上可接受的載劑。 O:\96\96780.DOC -11 - 1292399 本發明還提供治療:過敏,過敏引起的呼吸道(例如上呼 及道)反應’充血(例如鼻塞),低血壓,心企管疾病,胃腸 道疾病’胃腸道運動過低或過多及酸分泌過多或過低,肥 胖’睡眠障礙(例如睡眠過多,瞌睡,及發作性睡眠),中樞 神經系統紊亂,注意力缺乏性過動障礙(ADHD),中樞神經 系統活動過低或過高(例如激動及抑鬱),及其他中樞神經系 統疾病(如愛茲海默氏病,精神分裂,及偏頭痛)的方法,此 法包括給予需治療的病人(例如哺乳動物,如人)有效量的式 I化合物。 春 本發明還提供治療過敏的方法,此法包括給予需治療的 病人(例如哺乳動物,如人)有效量的式I化合物。 本發明還提供治療過敏引起的呼吸道(例如上呼吸道)反 應的方法’此法包括給予需治療的病人(例如哺乳動物,如 人)有效量的式I化合物。 本發明還提供治療充血(如鼻塞)的方法,此法包括給予 需治療的病人(例如哺乳動物,如人)有效量的式合物。 本發明還提供醫藥組合物,其含有有效量的式〗化合物, 及有效量的Hi受體拮抗劑與醫藥上可接受的載劑的合併 物0 本舍明還提供治療過敏,過敏引起的呼吸道(例如上啤吸 運)反應及充血(如鼻塞)的方法,此法包括給予需治療的病 人(例如哺乳動物,如人)有效量的式j化合物及有效量的Ηι 受體拮抗劑的合併物。 本發明還提供治療過敏的方法,此法包括給予需治療的
O:\96\96780.DOC -12- 1292399 病人(例如哺乳動物,如人)有效量的式〗化合物及有效量的 H1受體拮抗劑的合併物。 本發明還提供治療過敏引起的呼吸道(例如上呼吸道)反 應的方法,此法包括給予需治療的病人(例如哺乳動物,如 人)有效量的式I化合物及有效量的Ηι受體拮抗劑的合併 物0 本發明還提供治療充血(如鼻塞)的方法,此法包括給予 需治療的病人(例如哺乳動物,如人)有效量的式〗化合物及
有效量的%受體拮抗劑的合併物。 【實施方式】 除非壳有說明,此處所用下述各詞具下述定義·· 烷基-(包括烷氧基及烷基芳基的烷基部分>代表直鏈及 支鏈的碳鏈,有一至二十個碳原子,較佳是一至六個碳原 子; 烷基芳基代表上述的鍵合於芳基的烷基,如下所界定, 其中該芳基是鍵合於分子的其餘部分上; 芳基(包括烷基芳基的芳基部分)代表含6至15個碳原子 的環形基團’其中至少一個芳香環(例如芳基是笨基環),環 形基團上的所有可取代的碳原子都是可聯結的點;
芳基 定 ,其 烷基代表任何上述的聯於烧基 中該烧基是鍵合於分子的其餘部 的芳基,如上所界 分上; 環形環,較佳是3 環烷基代表3至20個碳原子的飽和的碳 至7個碳原子的; 鹵(鹵素)代表氟,氯,溴及碘; O:\96\96780.DOC -13- 1292399 雜方基代表有至少-個雜原子的環形基團,此等雜原子 選自0’ S或Ν’該雜原何擾碳環形環構造,有足夠數目 的離域的;τ電子生成芳香族特性,芳香雜環形基基團較佳 含2至14個碳原子;其例包括,但不限於,異❹基,里吟 唾基"夫咱基,三唾基,心坐基,違吩基,咬喃基,㈣ H坐基,咐喃基,㈣基十井基,娜,峨咬基(例 如2- ’ 3-或4-吡啶基),。比啶基Ν_氧化物(例如,3_或“比 咬基Ν-氧化物)’三_基,料基"㈣基(苯并心基), 峨唆并^井基,異喹琳基,峻啉基,4嗔啉基,二氮雜茶 基,其中該吡啶基N-氧化物可以下式代表··
雜裱烷基代表飽和的有3至15個碳原子的,較佳是*至$ 個石反原子的,碳環形環,此碳環形環被1至3個選自_〇_, -S-或-NR40-的雜基團所干擾,其中R4〇代表^至匕烷基,芳 基烷基,_C(0)R4,_C(0)〇R4,或-C(0)N(R45)2 (其中 R45之 定義如上述,且R45是獨立選擇的);其例包括,但不限於, 2_或3-四氫唉喃基,孓或3_四氫嘧吩基,2_ 3…或‘六氯 吡啶基,孓或3_吡咯啶基,2-或3-六氫吡畊基,孓或私二呤 烷基,U_二氧陸圜基,1,3,5-三硫烷基,五亞甲基硫化物二 全氟異4啉基,十氫喹啉基,三亞甲基氧化物,氮雜環丁 烧基1 -氮雜環庚烧基,1,3-二硫烧基,1,3,5-三氧烧基,
O:\96\96780.DOC -14- 1292399 嗎福啉基,硫代嗎福啉基,込‘硫烷基, 一 、 氫三口井 基,噻唑烷基,四氫吡喃基; 子的上述的 低烷基代表1至6個碳原子,較佳是丨_4個碳原 统基; Λ
低院氧基代表燒基部分有li6個碳原子,較佳是^個石户 原子的烧氧基; K =c(0)-代表 —c—
II 0
=C(NOR3) 一代表 OR3 I N II 一 C—(1) r3o、 N II 'C— (2) 或 .OR3 N II —G—(3) 其中(l)代表肟異構物的混合物 幾何里槿物甘“)表肟異構物的-種 成仃異構物,其中當_or3基 漁德Μ , 原子左側時-OR基團 ,、又鍵位於同一侧;(3)代矣 1中去()代表肟異構物的-種幾何異構物, 一側;及⑴也可代表、側疋领基團與雙鍵位於同 OR3 (4) A㈣R4R5)代表
O:\96\96780.DOC -15- 1292399 r4、Z5 或 nr4r5
II — Ο Ν II 一c- 並代表如下異構物的混合物 n,NR4R5 II —c—— 及 r5r4n. 、N II ·〇 -(N)C(NR4R5)2 代表 —-N==c—NR4R5 nr4r5 如下構造式内的®
代表位於環4個非稠合位,即如下所示1,2,3或4位, 一的氮原子:
Ac〇H-代表醋酸; t-BOC-代表t-丁基氧基羰基;
Ci/毫莫耳-代表居里/毫莫耳(特異活性測定); m-CPBA-代表間-氯過苯甲酸; CSA-代表樟腦磺酸; O:\96\96780.DOC -16- 1292399 CBZ·代表羰基苄基氧基(-C(0)0CH2C6H5); 〇61;-代表1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯; DBN-代表1,5-二氮雙環[4·3_0]壬-5-烯; DCC-代表二環己基碳化二亞醯胺;
Dibal-H代表氫化二異丁基鋁; DIPEA-代表N,N-二異丙基乙基胺; DMAP-代表4-(二甲基胺基)吡啶; DEC-代表2-二乙基胺基乙基氯鹽酸鹽; DMF-代表二甲基甲醯胺; EDCI-代表1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞醯胺; EtOAc-代表醋酸乙酯;
EtOH-代表乙醇; FMOC-代表9-苐基甲氧基羰基; HOBT-代表1-羥基苯并三唑; HPLC-代表高效液體色層分析; HRMS-代表高解析質譜;
Ki-代表基質/受體複合體抑制常數; LAH-代表氫化鋰鋁; LDA-代表二異丙基醯胺鋰; LRMS-代表解析質譜;
MeOH-代表甲醇;
NaBH(OAc)3-代表三乙醯氧基硼氫化鈉;
NaBHU-代表獨氫化納;
NaBH3CN-代表氰基硼氫化鈉; O:\96\96780.DOC -17- 1292399
NaHMDS•代表六甲基二矽烷基氮化鈉; nM-代表毫微莫耳; ρΑ2·代表-iOgEc50,如 J· Hey,Eur· J. Pharmacol.,(1995), Vol· 294, 329-335所界定者; PCC-代表·氣鉻酸吡啶鐳;
PyBOP-代表苯并三唑_;μ基-氧基-參吡咯錠并-鱗六氟磷 酸鹽;
TEMPO-代表2,2,6,6-四曱基-1-六氫吡啶基氧基,自由基 TFA-代表三氟醋酸; 四甲基氮二羧醯胺; TMEDA-代表四甲基伸乙基二胺;
Tr-代表三苯基甲基;
Tris-代表參(羥基甲基)胺基甲烷;及 p-TsOH-代表對-甲苯磺酸。 尚有,此處所謂"上呼吸道”一般意為上呼吸系統,即畠 喉’及相關構造。
尚有,此處所谓’’有效量”一般意為治療有效量。 晝入環内的線表示所顯示的鍵可聯於任何經取代的产^ 原子上。 > 本發明一些化合物可以不同的異構物形式存在(例々 映體,非鏡像立體異構物及幾何異構物)。本發明包括所j 此類純形式的或混合物形式的異構物,包括外消旋物曰^ 物。也包括烯醇形式。 & ' 本發明化合物是組胺酸H3受體配位體。太狄0口 販本發明化合物〒 O:\96\96780.DOC -18 - 1292399 可說明是Η;受體拮抗劑,或稱仏拮抗劑。 本發明化合物是鹼性的,可與無機或有機酸生成醫藥上 叮接义的鹽。供生成此種鹽的適宜的酸的例是鹽酸,硫酸, 磷酸,醋酸,檸檬酸,草酸,丙二酸,水揚酸,蘋果酸, 富馬酸,抗壞血酸,馬來酸,甲烷磺酸及其他此技藝週知 的礦物酸與羧酸。此等鹽是以自由態鹼與足量的所需酸以 習用方式接觸生成鹽。自由態鹼形式用適宜的稀鹼水溶 液,如稀氫氧化鈉水溶液,碳酸鉀,銨及碳酸氫鈉水溶液 與鹽處理再生。自由態鹼形式與其對應的鹽形式在物理性 質,如在極性溶劑内的溶解度,上有一定不同處,但從本 發明目的g,鹽與其對應的自由態鹼形式是相同的。 式I化合物也可以非溶劑合物及溶劑合物形式存在,包括 水合物的形式,例如半水合物。一般而言,以醫藥上可接 文的溶劑的水,乙醇等所生成的溶劑合物的形式,就本發 明目的而言,與非溶劑合物的形式相等。 本發明化合物可與^受體拮抗劑合併(即本發明化合物 可與I文體拮抗劑在醫藥組合物内合併)。 有多種化學物質已知具組織胺^受體拮抗劑活性。多種 有用的化合物可分作乙醇胺,伸乙基二胺,烷基胺,啡嘍 畊或六氫吡啶類。代表性的^受體拮抗劑包括,但不限於: P可斯特味。坐(astemizole),阿兹它定(咖以㈣,阿茲拉斯 汀(azelastme),阿克乏斯汀(acrivastine),溴苯响胺 (br〇mPheniramine),西替味(cetirizine),氣苯吡胺 (ch orpheniramine),克來嗎斯汀(ciemastine),賽克利口井
O:\96\96780.DOC -19- 1292399 (cyclizine),卡巴斯、;丁(carebastine),賽樂普它丁 (cyproheptadine),卡賓撒胺(carbinoxamine),的斯卡博乙 氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine),(也稱作 SCH-34117),苯海拉明(diphenhydramine),多西胺 (doxylamine),的美丁(dimethindene),依巴斯丁(ebastine), 依皮那丁(epinastine),依夫替 _ (efletirizine),非索芬那丁 (fexofenadine),經 _ (hydroxyzine),克托替芬(ketotifen), 樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁(levocabastine),美克口井 (meclizine),味哇拉斯丁(mizolastine),口米奎它口井 (mequitazine) ’ 味安斯林(mianserin),諾博拉斯丁 (noberastine),諾拉特 17米唆(norastemizole),皮古嗎斯特 (picumast), 皮里拉胺(pyrilamine), 普樂甲啡 (promethazine),特芬男P 丁 (terfenadine),催普 胺 (tripelennamine),特美拉斯丁(temelastine),催美普拉 口井 (trimeprazine)及催普立定(triprolidine)。其他化合物易於以 已知方法測定於Η!受體的活性,包括對分離的天竺鼠回腸 因組織胺引起的收縮的特異阻斷。見,例如,1988年2月19 日公布的W0 98/06394。 是以,於本發明方法中,式I化合物是與有效量的Ηι受體 拮抗劑合併,而該受體拮抗劑是選自:阿斯特_ ^ (astemizole),阿茲它定(azatadine),阿茲拉斯、、丁 (azelastine), 阿克乏斯汀(acrivastine), 填笨口比月安 (brompheniramine),西替口井(cetirizine),氣笨 口比月〆 (chlorpheniramine),克來嗎斯、;丁(clemastine),賽克利口井 O:\96\96780.DOC -20- 1292399
(cyclizine),卡巴斯汀(carebastine),賽樂普它丁 (cyproheptadine),卡賓撒胺(carbinoxamine),的斯卡博乙 氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine),苯海拉明 (diphenhydramine),多西胺(doxylamine),的美丁 (dimethindene),依巴斯丁(ebastine),依皮那丁 (epinastine),依夫替 _ (efletirizine),非索芬那丁 (fexofenadine),經 π井(hydroxyzine),克托替芬(ketotifen), 樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁(levocabastine),美克口井 (meclizine),味嗤拉斯丁(mizolastine),味奎它 _ (mequitazine),味安斯林(mianserin),諾博拉斯丁 (noberastine),諾拉特 口米嗤(norastemizole),皮古嗎斯特 (picumast),皮里拉胺(pyrilamine),普樂曱 _ (promethazine),特芬那丁(terfenadine),催普那胺 (tripelennamine),特美拉斯丁(temelastine),催美普拉 _ (trimeprazine)及催普立定(triprolidine)。
尚有,於本發明方法中,式I化合物是與有效量的受體 拮抗劑合併,而該受體拮抗劑是選自:阿斯特咪唑 (astemizole),阿兹它定(azatadine), 阿兹拉斯汀 (azelastine),漠苯外!:胺(brompheniramine),西替啡 (cetirizine),氯苯 ρ比胺(chlorpheniramine),克來嗎斯汀 (clemastine),卡巴斯汀(carebastine),的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine),苯海拉明(diphenhydramine), 多西胺(doxylamine),依巴斯丁(ebastine),非索芬那丁 (fexofenadine),樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁 O:\96\96780.DOC -21 - 1292399 (levocabastine),咪嗤拉斯丁(mizolastine),諾拉特口米口坐 (norastemizole)或特芬那丁(terfenadine)。 尚有,於本發明方法中,式I化合物是與有效量的Eh受體 拮抗劑合併,而該受體拮抗劑是選自:阿茲它定 (azatadine),漠苯外(:胺(brompheniramine),西替 口井 (cetirizine),氯苯叶1:胺(chlorpheniramine),卡巴斯汀 (carebastine) , 的斯卡 博乙氧 拉它丁 (descarboethoxyloratadine)(也稱作 SCH-34117),苯海拉明 (diphenhydramine),依巴斯丁(ebastine),非索芬那丁 (fexofenadine),樂拉它定(loratadine)或諾拉特味口坐 (norastemizole) 〇 尚有,於本發明方法中,式I化合物是與有效量的Kh受體 拮抗劑合併,而該仏受體拮抗劑是樂拉它定(loratadine)。 尚有,於本發明方法中,式I化合物是與有效量的Eh受體 拮抗劑合併,而該%受體拮抗劑是的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine) 〇 尚有,於本發明方法中,式I化合物是與有效量的札受體 拮抗劑合併,而該比受體拮抗劑是非索芬那丁 (fexofenadine) 〇 尚有,於本發明方法中,式I化合物是與有效量的比受體 拮抗劑合併,而該%受體拮抗劑是西替畊(cetirizine)。 較佳是,於上述方中,是治療過敏引起的呼吸道反應。 尚有,較佳是,於上述方法中,是治療過敏。 尚有,較佳是,於上述方法中,是治療鼻塞。 O:\96\96780.DOC -22- 1292399 較佳是,於上述使用式I化合物(H3拮抗劑)及!^拮抗劑合 併物方法中,Hl拮抗劑是選自:樂拉它定(i〇ratadine),的 斯卡博乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),非索芬那丁 (fexofenadine)’ 或西替畊(cetirizine)。最佳是,1^拮抗劑 疋樂拉它定(loratadine)或的斯卡博乙氧拉它丁 (descar-boethoxyloratadine) 〇 於本發明方法中,其中本發明H3拮抗劑(式I化合物)與^ 拮抗劑是合併給予,此等拮抗劑可同時給予,連續(一種繼 另一種之後短時間内)給予,或相繼(先給一種,過一段時間 後給另一種)給予。一般而言,在此等拮抗劑是連續或相繼 給予時,是先給予H3拮抗劑(式I化合物)。 是以,本發明一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有 效量的化合物32及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有效量 的化合物54及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有效量 的化合物55及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有效量 的化合物253A及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有效量 的化合物287及醫藥上可接受的載劑。 本鲞明另一具體貫施例導向於醫藥組合物,其含有效旦 的化合物320及醫藥上可接受的載劑。 里 本發明另一具體貫施例導向於治療:過敏,過敏引起的 O:\96\96780.DOC •23- 1292399 呼吸道反應’充血,低血壓’心血管疾病,低血壓,胃腸 道疾病,胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低,肥 胖’睡眠障礙,中樞神經系統紊亂,注意力缺乏性過動障 礙’中樞神經系統活動過低或過高,愛茲海默氏病,精神 分裂,及偏頭痛的方法,此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物3 2。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 乎吸道反應,充血,低血壓,心血管疾病,低血屢,胃腸 道疾病,胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低,肥 胖’睡眠障礙,中樞神經系統紊亂,注意力缺乏性過動障 礙,中樞神經系統活動過低或過高,愛茲海默氏病,精神 为裂’及偏頭痛的方法,此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物54。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應,充血,低企壓,心血管疾病,低血壓,胃腸 道疾病,胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低,肥 胖,睡眠障礙,中樞神經系統紊亂,注意力缺乏性過動障 礙,中樞神經系統活動過低或過高,愛茲海默氏病,精神 分裂,及偏頭痛的方法,此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物5 5。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸迢反應,充血,低血壓,心血管疾病,低血壓,胃腸 逞疾病,胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低,肥 胖,睡眠障礙,中樞神經系統紊亂,注意力缺乏性過動障
O:\96\96780.DOC 1292399 礙,令樞神經系統活動過低或過高,愛茲海默氏病,精神 分裂,及偏頭痛的方法,此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物253A。 本發明另一具體實施例導向於治療··過敏,過敏引起的 呼吸道反應,充血,低血壓,心血管疾病,低血壓,胃腸 運疾病’胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低,肥 胖,睡眠障礙,中樞神經系統紊亂,注意力缺乏性過動障 礙,中樞神經系統活動過低或過高,愛茲海默氏病,精神 分裂’及偏頭痛的方法,此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物287。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應,充血,低血壓,心血管疾病,低灰壓,胃腸 迢疾病’胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低,肥 胖’睡眠障礙,中樞神經系統紊亂,注意力缺乏性過動障 礙’中枢神經系統活動過低或過高,愛茲海默氏病,精神 分裂’及偏頭痛的方法,此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物320。 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 應的方去’此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 32。 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 應的方法,此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 54 ° 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反
O:\96\96780.DOC 1292399 應的方法, 55 〇 本發明另 應的方法, 253A 〇 本發明另 應的方法, 287。 本發明另 應的方法, 320 〇 本發明另 此法包括給 本發明另 此法包括给 本發明另 此法包括給 本發明另 此法包括給 本發明另 此法包括給 本發明另 此法包括給 本發明另 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的.方法, 予需此治療的病人有效量的化合物32。 一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法, 予需此治療的病人有效量的化合物54。 一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法, 予需此治療的病人有效量的化合物55。 一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法, 予需此治療的病人有效量的化合物253A。 一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法, 予需此治療的病人有效量的化合物2 8 7。 一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法, 予需此治療的病人有效量的化合物32〇。 一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有效量
O:\96\96780.DOC 1292399 的化合物32,及有效量的受體拮抗劑,及醫藥上有效的 載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有效量 的化合物54,及有效量的受體拮抗劑,及醫藥上有效的 載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有 效量的化合物55,及有效量的Hi受體拮抗劑,及醫藥上有 效的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有效量 的化合物253A,及有效量的^受體拮抗劑,及醫藥上有效 的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有效量 的化合物287,及有效量的%受體拮抗劑,及醫藥上有效的 載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物,其含有 效量的化合物320,及有效量的Hi受體拮抗劑,及醫藥上有 效的載劑。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物32及有效量的^受體拮抗劑之合併物。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括需給予需此治療的病人 有效的化合物5 4及有效量的Η1受體拮抗劑之合併物。 本發明另一具體實施例導向於治療··過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括需給予需此治療的病人 有效ΐ的化合物5 5及有效量的Η1受體枯抗劑之合彳并_。| O:\96\96780.DOC -27- 1292399 發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的呼吸 道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有效量 的化合物253 A及有效量的川受體拮抗劑之合併物。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物2 8 7及有效量的H i受體拮抗劑之合併物。 本發明另一具體實施例導向於治療··過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物320及有效量的氏受體拮抗劑之合併物。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物32及有效量的私受體拮抗劑之合併物,而此 受體拮抗劑是選自:阿斯特咪唑(astemizole),阿茲它定 (azatadine),阿茲拉斯汀(azelastine),阿克乏斯汀 (acrivastine),演苯外(:胺(brompheniramine),西替啡 (cetirizine),氯苯外b 胺(chlorpheniramine),克來嗎斯汀 (clemastine),賽克利 _ (cyclizine),卡巴斯汀(carebastine), 賽樂普它丁(cyproheptadine),卡賓撒胺(carbinoxamine), 的斯卡博乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),苯海拉明 (diphenhydramine),多 西胺(doxylamine),的美丁 (dimethindene),依巴斯丁(ebastine),依皮那丁 (epinastine),依夫替啡(efletirizine),非索芬那丁 (fexofenadine),經呼(hydroxyzine),克托替芬(ketotifen), 樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁(levocabastine),美克啡 O:\96\96780.DOC -28- 1292399 (meclizine),味唾拉斯丁(mizolastine),17米奎它哨1 (mequitazine),味安斯林(mianserin),諾博拉斯丁 (noberastine),諾拉特 σ米嗤(norastemizole),皮古嗎斯特 (picumast), 皮里拉胺(pyrilamine), 普樂甲啡 (promethazine),特芬那丁(terfenadine),催普那胺 (tripelennamine),特美拉斯丁(temelastine),催美普拉 _ (trimeprazine)或催普立定(triprolidine)。
本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物54及有效量的Eh受體拮抗劑之合併物,而此 私受體拮抗劑是選自:阿斯特味唾(astemizole),阿茲它定 (azatadine),阿茲拉斯汀(azelastine),阿克乏斯、;丁 (acrivastine),漠苯 ρ比胺(brompheniramine),西替口井 (cetirizine),氯苯?比胺(chlorpheniramine),克來嗎斯汀 (clemastine),賽克利 17井(cyclizine),卡巴斯汀(carebastine), 賽樂普它丁(cyproheptadine),卡賓撒胺(carbinoxamine), 的斯卡博乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),苯海拉明 (diphenhydramine),多西胺(doxylamine),的美丁 (dimethindene),依巴斯丁(ebastine),依皮那丁 (epinastine),依夫替啡(ef!etirizine),非索芬那丁 (fexofenadine),羥啩(hydroxyzine),克托替芬(ketotifen), 樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁(levocabastine),美克喷 (meclizine),味唾拉斯丁(mizolastine),味杳它饮井 (mequitazine) ’ 1:7米安斯林(mianserin),謹博拉斯丁 O:\96\96780.DOC -29- 1292399 (noberastine),諸拉特咪唾(norastemizole),皮古嗎斯特 (picumast),皮里拉胺(pyrilamine),普樂甲畊 (promethazine),特芬那丁(terfenadine),催晋那胺 (tripelennamine),特美拉斯丁(temelastine),催美普拉畊 (trimeprazine)或催普立定(triprolidine)。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物5 5及有效量的Η1受體拮抗劑之合併物,而此 川受體拮抗劑是選自:阿斯特咪唑(astemizole),阿茲它定 (azatadine),阿茲拉斯汀(azelastine),阿克乏斯汀 (acrivastine),溴苯峨胺(brompheniramine),西替口井 (cetirizine),氯苯说胺(chlorpheniramine),克來嗎斯、;丁 (clemastine),賽克利 p井(cyclizine),卡巴斯 ί丁(carebastine), 賽樂普它丁(cyproheptadine),卡賓撒胺(carbinoxamine), 的斯卡博乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),苯海拉明 (diphenhydramine),多西胺(doxylamine),的美丁 (dimethindene),依巴斯丁(ebastine),依皮那丁 (epinastine),依夫替畊(efletirizine),非索芬那丁 (fexofenadine),經啡(hydroxyzine),克托替芬(ketotifen), 樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁(levocabastine),美克p井 (meclizine) ’ 味嗤拉斯丁(mizolastine),味奎它口井 (mequitazine),咪安斯林(mianserin),諾博拉斯丁 (noberastine) ’諾拉特味唾(norastemizole),皮古嗎斯特 (picumast) ’ 皮里拉胺(pyrilamine) ’ 普樂甲。井 O:\96\96780.DOC -30- 1292399 (promethazine),特芬那丁(terfenadine),催普那胺 (tripelennamine),特美拉斯丁(temelastine),催美普拉 p井 (trimeprazine)或催普立定(triprolidine)。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物253 A及有效量的%受體拮抗劑之合併物,而 此!^受體拮抗劑是選自:阿斯特咪唑(astemizole),阿茲它 定(azatadine),阿茲拉斯、汀(azelastine),阿克乏斯汀 (acrivastine),溴苯 p比胺(brompheniramine),西替哨1 (cetirizine),氯苯叶b 胺(chlorpheniramine),克來嗎斯汀 (clemastine),賽克利 _ (cyclizine),卡巴斯汀(carebastine), 赛樂普它丁(cyproheptadine),卡賓撒胺(carbinoxamine), 的斯卡博乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),苯海拉明 (diphenhydramine),多 西胺(doxylamine),的美丁 (dimethindene),依巴斯丁(ebastine),依皮那丁 (epinastine),依夫替 _ (efletirizine),非索芬那丁 (fexofenadine),經 _ (hydroxyzine),克托替芬(ketotifen), 樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁(levocabastine),美克呼 (meclizine),咪嗤拉斯丁(mizolastine),咪奎它畊 (mequitazine),咪安斯林(mianserin),諾博拉斯丁 (noberastine),諾拉特味嗤(norastemizole),皮古嗎斯特 (picumast), 皮里拉胺(pyrilamine), 普樂甲畊 (promethazine),特芬那丁(terfenadine),催普那胺 (tripelennamine),特美拉斯丁(temelastine),催美普拉畊 O:\96\96780.DOC -31 - 1292399 (trimeprazine)或催普立定(triprolidine)。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物287及有效量的Hi受體拮抗劑之合併物,而此 受體拮抗劑是選自:阿斯特味嗅(astemizole),阿茲它定 (azatadine),阿兹拉斯汀(azelastine),阿克之斯汀 (acrivastine),漠苯峨胺(brompheniramine),西替口井 (cetirizine),氯苯 p比胺(chlorpheniramine),克來嗎斯汀 (clemastine),赛克利 _ (cyclizine),卡巴斯汀(carebastine), 賽樂普它丁(cyproheptadine),卡賓撒胺(carbinoxamine), 的斯卡博乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),苯海拉明 (diphenhydramine),多西胺(doxylamine),的美丁 (dimethindene),依巴斯丁(ebastine),依皮那丁 (epinastine),依夫替 _ (efletirizine),非索芬那丁 (fexofenadine),經_ (hydroxyzine),克托替芬(ketotifen), 樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁(levocabastine),美克 _ (meclizine),味嗤拉斯丁(mizolastine),味奎它 _ (mequitazine) ’ 味安斯林(mianserin),諾博拉斯丁 (noberastine),諾拉特咪峻(norastemizole),皮古嗎斯特 (picumast),皮里拉胺(pyrilamine),普樂甲 _ (promethazine),特芬那丁(terfenadine),催普那胺 (tripelennamine),特美拉斯丁(temelastine),催美普拉 _ (trimeprazine)或催普立定(triprolidine)。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 O:\96\96780.DOC -32- 1292399
呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物3 2 0及有效量的Η1受體拮抗劑之合併物,而此 私受體拮抗劑是選自··阿斯特咪唑(astemizole),阿茲它定 (azatadine),阿茲拉斯汀(azelastine),阿克乏斯汀 (acrivastine),溴苯峨胺(brompheniramine),西替畊 (cetirizine),氯苯说胺(chlorpheniramine),克來嗎斯汀 (clemastine),賽克利 p井(cyclizine),卡巴斯汀(carebastine), 賽樂普它丁(cyproheptadine),卡賓撒胺(carbinoxamine), 的斯卡博乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),苯海拉明 (diphenhydramine),多西胺(doxylamine),的美丁 (dimethindene),依巴斯丁(ebastine),依皮那丁 (epinastine),依夫替啡(efletirizine),非索芬那丁 (fexofenadine),經 _ (hydroxyzine),克托替芬(ketotifen), 樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁(levocabastine),美克哨1 (meclizine),咪峻拉斯丁(mizolastine),味奎它 _ (mequitazine),咪安斯林(mianserin),諾博拉斯丁 (noberastine),諾拉特咪唑(norastemiz〇le),皮古嗎斯特 (picumast) ’ 皮里拉胺(pyrilamine), 普樂甲啡 (promethazine) ’ 特芬那丁(terfenadine),催普那胺 (tripelennamine),特美拉斯丁(tenielastine),催美普拉畊 (trimeprazine)或催普立定(triprolidine)。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物32及有效量的受體拮抗劑之合併物,而此 O:\96\96780.DOC -33- 1292399 受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),的斯卡博乙 氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),非索芬那丁 (fexofenadine),西替 口井(cetirizine)。 本發明另一具體實施例導向於治療··過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物54及有效量的Η!受體拮抗劑之合併物,而此 %受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),的斯卡博乙 氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),非索芬那丁 (fexofenadine),西替啡(cetirizine)。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物55及有效量的&受體拮抗劑之合併物,而此 Hi受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),的斯卡博乙 氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),非索芬那丁 (fexofenadine),西替 口井(cetirizine) 〇 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物253 A及有效量的Η!受體拮抗劑之合併物,而 此私受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),的斯卡博 乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),非索芬那丁 (fexofenadine),西替口井(cetirizine) 〇 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物287及有效量的受體拮抗劑之合併物,而此 O:\96\96780.DOC -34- 1292399 Η!受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),的斯卡博乙 氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),非索芬那丁 (fexofenadine),西替这井(cetirizine)。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物320及有效量的受體拮抗劑之合併物,而此 %受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),的斯卡博乙 氧拉它丁(descarboethoxyloratadine),非索芬那丁 (fexofenadine),西替 口井(cetirizine) 0 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物32及有效量的比受體拮抗劑之合併物,而此 受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),或的斯卡博 乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine)。 本發明另一具體實施例導向於治療··過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充金的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物54及有效量的受體拮抗劑之合併物,而此 受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),或的斯卡博 乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine)。 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物55及有效量的%受體拮抗劑之合併物,而此 Η!受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),或的斯卡博 乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine) 〇 O:\96\96780.DOC -35- 1292399 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物253 A及有效量的K受體拮抗劑之合併物,而 此%受體拮抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),或的斯卡 博乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine)。 本發明另一具體實施例導向於治療··過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物287及有效量的受體拮抗劑之合併物,而此 受體拮抗劑是選自:樂拉它定(i〇ratadine),或的斯卡博 乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine) 〇 本發明另一具體實施例導向於治療:過敏,過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法,其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物320及有效量的Η!受體拮抗劑之合併物,而此 受體拮抗劑是選自:樂拉它定(l〇ratadine),或的斯卡博 乙氧拉它丁(descarboethoxyloratadine)。 R1較佳是選自: (A) 芳基(最佳是苯基); (B) 經取代的芳基(例如經取代的苯基),其中該經取代 的芳基上的取代基最佳是選自:(1) 例如單鹵或二 鹵)’更佳是氯或氟,尤佳是單氯,二氯,單氟或二氟; 或(2)烷基,更佳是不分支的(即直鏈的,如曱基)烷基, 尤佳是經取代的烧基,尤其是以齒取代的烧基(例如,1, 2或3鹵原子’如C1或F),尤佳是以氟原子取代的烷基,尤 其是三氟烧基; O:\96\96780.DOC -36- 1292399 更佳是六員 ’遠唾基或 (c)雜芳基,最佳是五或六員的雜芳基環, 的雜芳基環’包括吡啶基’嘍吩基,嘧啶基 哺°疋基N-氧化物,最佳的雜芳基環是
為尤佳。 · (D)經取代的雜芳基,最佳是鹵或烧基取代的雜芳基(例 如鹵吡啶基(例如氟吡啶基)及烷基嘧唑基),更佳是這樣 的經取代的雜芳基,其中取代基是獨立選自相同或相異 的烷基(尤佳是一個直鏈的烷基,例如甲基),尤佳是烷基 取代的隹σ坐基,及尤佳是
(烷基) 特佳是
CH (Ε)當R1與X—起時,則此基是 O:\96\96780.DOC -37- 1292399
其中c最佳是0或1,當c是1時,R6最佳是鹵,及當c是1時, 則R6更佳是氟。 X較佳是=C(NOR3),其中R3較佳是選自H,烷基或鹵取代 的烷基(例如氟取代的烷基,如-CH2CF3),最佳是烷基,更 佳是甲基或乙基,尤佳是曱基。 M2較佳是氮。 η較佳是2。 a較佳是0或1,最佳是0。 b較佳是0或1,最佳是0。 c較佳是0或1,最佳是0,當c是1時則R6較佳是鹵,及當c 是1時則R6較佳是氟。 e較佳是1-5。 Y較佳是=C(0)(即=00)。 M3及M4較佳是這樣的選擇:(1)一個是碳,另一個是氮, 或(2)二者都是氮,M3最佳是碳。 p較佳是2。 Z較佳是(^至(33烷基,最佳是 CH3 -ch2·或 。 R2較佳是六員的雜芳基環,最佳是吡啶基,經取代的吡 啶基,嘧啶基或經取代的嘧啶基,更佳是吡啶基,以-NR4R5 O:\96\96780.DOC -38- 1292399 取代的毗啶基,嘧啶基或以-NR4R5取代的嘧啶基,尤佳是 毗啶基,以_NH2 (即R4與R5都是H)取代的吡啶基,嘧啶基 或以-NH2 (即R4與R5都是H)取代的嘴啶基,更尤佳是
最尤佳是
R3較佳是Η或烷基,最佳是Η或曱基。 R4較佳是Η或低烧基,最佳是Η或甲基,尤其是Η為佳。 R5較佳是Η,^至仏烷基或-C(0)R4,最佳是Η或曱基, 尤其是Η為佳。 R12較佳是烷基,羥基或氟,最佳是Η。 R13較佳是烷基,羥基或氟,最佳是Η。 本發明代表性化合物包括,但不限於:化合物23,30, 31,32,33,41,44,45,49,50,52,53,54,55,56, 57Α,59,65,75,76,80,82,83,88,92,99,104, ’ 11〇 ’ lu,117,121,123,127,128,2〇〇_241,244-273, 275 ’ 及 278-282,287,296,301-439及 446。 是以’本發明代表性化合物包括,但不限於:化合物23, 30 ’ 31,32,33,44,45,49,50,53,54,55,59,75,
O:\96\96780.DOC -39- 1292399 76 , 83 , 88 , 92 , 99 , 104 , 110 , 117 , 128 , 200 ’ 201 , 203-215,217-241,244-246,246A,247-253,253A,254-273 ’ 275 , 278 ,及280-282 , 317 , 334及403 ° 本發明較佳化合物選自:化合物23,30,31,32,33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A,59, 92, 212, 215, 218, 219, 220 , 224 , 225 , 226 , 227 , 229 , 233 , 235 , 237 , 238 , 246 , 246A , 247 , 248 , 251 , 253 , 253A , 268-273 , 275 , 278-281,287,296,301,304-307,309,312,314-318, 320-356,或 358-376 0 本發明較佳化合物選自:化合物30,31,32,33,54, 55,56,57A,225,237,246A,253A,273,280,287, 296,301,304-307,309,312,314-318,320-348,350-356, 359-372,及 374-376 〇 是以,本發明一具體實施例是導向於化合物32。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物54。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物55。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物253A。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物287。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物320。 上述化合物的構造式見下述實例及下表1至3。 本發明更佳的化合物是下式化合物: O:\96\96780.DOC -40- 1292399
ch3 〆〇 N
本發明也提供下式化合物: ch3
本發明也提供下式化合物: CH3
化合物32A及32B也可用於本發明醫藥組合物及方法。 下述製法可用於生產本發明化合物。
一種合成途徑包括一線性反應順序以製得所需化合物, 即,A+B—AB + C—ABC+D—ABCD 下面說明合成本發明化合物的線性反應順序。於說明的 O:\96\96780.DOC -41 - 1292399 $經取代 工序中,R1是芳基,雜芳基,或烷基;X=酮,卵 •只2 率隹 的肟;Μ^Μ、碳;M2=M4=氮;Y是 C=0 ; Z=CHR ’ ’ 芳基;及11與m=2 (此工序也可製備η及m為1的)° 步驟1 :酮8之舍
於上述反應方程中,PG代表保護基,μ代表Li或MgX1 (其 中X1代表Cl,Br或I)。 於方程式1及2中,是用Grignard試劑2與親電子試劑,如 醛1或腈4,在適宜的質子隨性溶劑如THF或醚内反應。pG 代表保護基。適宜的保護基包括,例如,?基及芊基。如 是使用腈4,以酸收取即可直接製得酮8。醇3可用多種不同 的試劑氧化生成 或者是,可用醯胺7與有機金屬試劑反應 O:\96\96780.DOC -42- 1292399 直接生成酮8。此步驟的適宜的保護基包括胺基曱酸酯或醯 月女’或類似物。是以,方程式3中保護基的例包括t-B0C, CBZ及 FMOC。
當保護基PG是甲基時,該甲基可用如氯甲酸醋之試劑移 除,當PG是胺基甲酸酯如卜B〇c時,可用稀酸如HC1移除。 免驟3 : 11之厶&
即9可用此技藝週知的多種方法如DCC或pyB〇p偶合於 酉文10上。或者是,酸丨〇可藉轉化成醯基氯或混合的酐活化, 然後再與胺9反應生成丨丨。1〇的適宜的保護基包括,例如, t _ B 〇 c 〇 丄胺12之合成
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化合物11,其中保護基是卜Boc,可在酸性條件下,如二 噚烷内的HC1或CH2C12内^TFA,去保護生成胺12。 步驟5 :化合物1 4之合1
13内的R3G代表烷基。E是離去基,鹵素,或E是羰基。 化合物14可用胺12與13反應製備。當E代表羰基(〇〇) 日守’將12及1 3於類如CH2CI2之溶劑内在有分子筛之存在下 合併。反應元全後(例如1至1 〇小時),加還原劑如 NaBH(OAc)3。或者,當e是鹵素原子如cl4Br時,將12及 13於類如DMF之溶劑内在有三級胺鹼之存在下合併,生成 產物14。適宜的保護基包括,例如,t_B〇c,鄰苯二甲醯基。 步驟6 :化合物1 合( O:\96\96780.DOC -44- 1292399
以14與H2NOR3 HC1在峨σ定内於40_60°C合併,化合物14 即可轉化成肟15。或者,將14與h2NOR3 HC1在醇性溶劑 内在有驗,如NaO Ac,之存在下合併,也可生成15。 另一合成式I化合物的方法包括先合成分子的兩半,再將 此兩半偶合,即,
A+B — AB C +D ^ CD AB + CD ABCD 如是此法,AB片之合成與上述相同。CD片之合成如下。 步驟1 :化合物17之合成
R30之定義如上述(即烷基)。R35是甲基戋乙某< 化合物17係以如上述合成化合物丨4之方式八成 免驟2 :化合物1 s之合成
O:\96\96780.DOC -45 - 1292399
Μ代表Li,Na或K。 將化合物17在混合溶劑,例如:(uEtofj或MeOH與水, 或(2) THF,水,及MeOH,内用鹼金屬鹼,如Li〇H4Na〇H 於50至100°C溫度皂化,即生成鹽18。 化合物18與化合物9以上法混合即生成14。其餘步驟相 今以下述貫例舉例說明用於本發明的化合物,但這並不 應認作是對本發明範圍的限制。精於此技藝者對另外的途 徑及類似構造會一目了然。 實例 步驟1
於10.81克(100毫莫耳)2-胺基-4-曱基吡啶於250毫升第 三-丁醇内的溶液中加26· 19克(120毫莫耳)BOC酐。此反應 混合物於室溫攪拌過夜,濃縮,載於二氧化矽膠上作閃色 O:\96\96780.DOC -46- 1292399 層分析(由30%己烷/〇112(:12至〇_2%丙酮/CH2C12)製得15.25 克(73.32毫莫耳;73%) 1A,為白色固體。 步驟2
1A 2A 於-78°C的1A (35.96克,173毫莫耳)於THF (1.4公升)内的 溶液中費時30分鐘分批加1.4 M BuLi於己烧内的溶液(272 毫升,381毫莫耳)。然後任反應混合物升至室溫並授拌2小 時,生成橘色沉殿。再將混合物冷至_78°C,將預乾的氧氣 (通過Drierite柱)通入此懸浮液内6小時,同時維持溫度於 -78°C。此期反應混合物顏色變成黃色。然後用51.4毫升(7〇〇 毫莫耳)]\^23,再用22毫升(3 84毫莫耳)入(:011於-78。(:停止 反應。任反應混合物升至室溫並擾拌48小時。用水稀釋, 用EtOAc萃取,再濃縮並作閃色層分析(0-15%丙酉同 /(:112(:12),製得20.15克(90毫莫耳;52%)醇2八,為灰黃色固 步驟3
O:\96\96780.DOC -47- 1292399 於19.15克(85·5毫莫耳)於醇2A於640毫升CH2C12内的溶 液中加8.62克(103毫莫耳)NaHC03及444毫克(4.3毫莫耳) NaBr之飽和水溶液。將反應混合物冷至0°C,再引入140毫 克(0.90毫莫耳)TEMPO。在強烈攪拌下費時40分鐘分批加 122毫升0·7 Μ (85.4毫莫耳)商用漂白溶液(5.25%,於NaOCl 内)。再於0°C過20分鐘後,以飽和Na2S203水溶液使反應混 合物停止反應,任其升至室溫。用水稀釋,用CH2C12萃取, 濃縮並作閃色層分析(由30%己烷/CH2C12至0-2%丙酮 /CH2C12),製得15.97克(71.9毫莫耳;84%)醛3A,為灰白色 固體。 步驟4
於11.87克(5 3.5毫莫耳)醛3八於3 70毫升0:112〇12内的溶液 中加9.07毫升(58.8毫莫耳)異哌啶甲酸酯,然後加4滴 AcOH。然後反應混合物於室溫攪拌40分鐘,再引入22.68 克(107毫莫耳)NaBH(OAc)3。反應混合物於室溫攪拌過 夜,用飽和NaHC03水溶液中和,用水稀釋,用CH2C12萃取。 濃縮並作閃色層分析(0-4% NH3於MeOH内的飽和溶液 /CH2C12),製得19.09毫克(52·6毫莫耳;98%) 4A,為灰白色 O:\96\96780.DOC -48- 1292399 固體。
於1.57克(4·33毫莫耳)止4A於1〇毫升3 : : 1 THF-水-甲 醇内的溶液中加0.125克(5.21毫莫耳)u〇H。此反應混合物 於室溫攪拌過夜,濃縮並曝露於高真空,得159克粗製酸 5 A ’為黃色固體,不必純化直接使用。
將化合物6A (42毫莫耳),NBS (126毫莫耳)及;^2〇2 (42 笔莫耳)於CCU (400毫升)内的溶液於8〇°C回流5小時,A 卻,於室溫攪拌過夜。將反應過濾,濃縮,殘餘物作閃桂 色層分析純化(30% EtOAc/己烷),製得所需化合物7八(3工 克,23%) 〇 O:\96\96780.DOC -49- 1292399 實例3 步驟1
於8A (10克,79.4毫莫耳)及DMAP (0.029克,0.24毫莫耳) 於二氯甲烷(150毫升)内的溶液中於〇。(:滴加鄰苯二甲酿二 氯(16.1克’ 79_4耄莫耳)。將此反應混合物於室溫搜掉過 夜。攪拌過夜後,反應物用飽和NaHC〇3水溶液,水洗,^ 燥,濃縮,得化合物9A,為黃色固體(2〇克,99.8°/。),不必 純化直接使用。 步騍2
9A
10A
以類似貫例2所述方式將化合物9A (2〇克,79·3毫莫耳 轉化成化合物10Α。
O:\96\96780.DOC -50- 1292399 步驟3
10A
N 11A NH2 將化合物10A (0·5克,1.5毫莫耳)與肼(〇·5 m乙醇内的溶 液,5毫升,2.5毫莫耳)合併,於室溫攪拌過夜。反應物用 水稀釋,用二氣甲炫萃取。將有機層乾燥,濃縮,殘餘物 作閃柱色層分析純化(3%甲醇於醋酸乙酯内的溶液),製得 化合 11A (0.2克,66%)。 實例4 步驟1
將化合物12A (2克,18.3¾莫耳)及13A (3.5克,22毫莫耳) >谷於二氯曱烧内’於室溫攪拌i小時。加NaB(〇Ac)3H (5.4 克,25.6毫莫耳),此混合物於室溫攪拌5小時。反應物用飽 和NaHC〇3水溶液洗,乾燥,濃縮,殘餘物作閃柱色層分析 純化(2%甲醇於酷酸乙酯内的溶液)。製得化合物“A (4.5 O:\96\96780.DOC -51- 1292399 克,99%) 〇 步驟2
Li02C
15A 以類似貫例1步驟5所述方式將化合物14A (〇 35克,l 4亳 莫耳)轉化成化合物15A (0.31克,1〇〇%)。 實例5 步驟1
16A
ch3 17A
於2,4-二氟苄基醛(16Α,28·1毫莫耳)於THF (10毫升)内的 溶液中加Grignard試劑17Α (1·33 Μ,於THF内,30毫升), 此混合物於室溫攪拌過夜。以飽和NH4C1 (150毫升)停止反 應,用EtOAc (100毫升)萃取三次,乾燥,過濾,濃縮。作 閃色層分析(20% MeOH/EtOAc),製得所需化合物18A (1·8 克,27%)。 步驟2
18Α
19Α O:\96\96780.DOC -52- 1292399 合併毫莫耳18Α(1·6克,6.7毫莫耳),H2NHOH HC1 (0.95 克,6·7毫莫耳)及吡啶(1〇毫升),加熱至6〇°C過夜。真空除 去吡啶,殘餘物用二氣甲烷及飽和NaHC03水溶液處理。分 離有機層,乾燥,濃縮,殘餘物作閃色層分析,製得化合 物 19A (1.4克,82%)。 步驟3
H〇x N
、CH3
Ο—N
、CH3 於NaH (0_41克’ 10.2¾莫耳)於THF(10毫升)内的溶液中 加19 A (1.3克’ 5.11¾莫耳)於DMF (5毫升)内的溶液,此反 應物於70-75°C攪拌過夜。混合物用EtOAc萃取二次,用H20 (30毫升)萃取三次,於MgS〇4上乾燥,濃縮,得粗製2〇a, 不必純化直接使用(1.04克,87%)。 步騍4
於化合物20 A (4.3¾莫耳)於二氯甲烧(2〇毫升)内的溶液 中於0°C加2-氣乙基氯曱酸酯(6.2毫莫耳)及三乙基胺(72毫 莫耳),此反應物於室溫攪拌過夜。蒸發去溶劑殘餘物内加 O:\96\96780.DOC -53- 1292399
EhO ,過濾除去未反應的起始物質。將濾過物濃縮,殘餘 物再溶於MeOH内,回流3〇分鐘。除去曱醇,得產物以(〇.3 克)’直接使用不必純化。 步驟5
於化合物21 (1.64毫莫耳),化合物5A (1.64毫莫耳)及 PyBOP (1.64宅莫耳)之混合物内加dipea (4.92毫莫耳)及 CH2C12 (10毫升),此反應物於室溫攪拌過夜。加飽和
NaHC03 (100毫升),此反應物CH2C12 (100毫升)萃取二次, 於固體MgS〇4上乾燥,濃縮,作閃色層分析(7〇0/〇 Et〇Ac/& 烷),得化合物22 (1.04毫莫耳,64%)。 步驟6
於化合物22 (0.2克,〇·37毫莫耳)溶於cf3C02H (3毫升) 及二氯甲烷(3毫升)内’於室溫攪拌過夜。蒸發去溶劑,加
O:\96\96780.DOC • 54- 1292399 飽和NaHC03水溶液,此混合物用二氯甲烷萃取。將有機層 乾燥(MgS04),過濾並濃縮,殘餘物作閃色層分析純化,得 化合物 23 (0.11 克,68%)。 實例6 步驟1
將24 (50克,387毫莫耳)及三乙基胺(110毫升)於二噚烷 (400毫升)及水(400毫升)内的溶液於4°C以Boc20 (93克,426 毫莫耳)處理。除去冷浴,任溶液升至室溫。21小時後,真 空下將容積減少三分之二。將殘餘物倒入醋酸乙酯(250毫 升)及水(250毫升)内。加飽和NaHC03水溶液(250毫升),分 離有機層並傾出。水相用10% HC1酸化,用醋酸乙酯萃取。 合併之有機相用水、鹽水洗,乾燥(Na2S04),濃縮,得25, 為白色粉末(82克,94%)。 步驟2
將化合物25 (40克,175毫莫耳)於DMF (250毫升)内之溶 液中於4°C加N,〇-二曱基羥基胺,鹽酸鹽(34克),EDC1 (44 克,0.228莫耳),HOBT (2.4克)及 DIPEA (120 毫升)。將反 O:\96\96780.DOC -55- 1292399 應物升至室溫,攪拌過夜。然後將反應物於真空濃縮至一 半容積,倒入1 : 1醋酸乙酯/水内。分離有機層,水層用萨 酸乙酯萃取。合併之有機層用飽和NHUC1水溶液、飽和 NaHC〇3水溶液、水、及鹽水洗,乾燥。濃縮,得26,為受 黃色油體(46.7克,99%)。 步驟3
於2_溴吡啶(17·6毫升,0.184莫耳)於THF (600毫升)内的 溶液中於-78°C費時15分鐘滴加n-BuLi (115毫升1.6Μ的於 己烷内的溶液,0.1 84莫耳)。於此溫度再攪拌3〇分鐘後,再 費時15分鐘滴加26 (25克,91·9毫莫耳)於THF (500毫升)内 的溶液。由冷浴移出反應物,置於油浴内,加熱至6〇°c 1.5 小時。再將反應物冷至4°C,用醚(500毫升)稀釋,用飽和 Na2S04水溶液(約5毫升)處理。再將反應物移入Erlenmeyer 燒瓶内,再用醚(700毫升)稀釋。再加飽和Na2S04水溶液, 再加固體Na2S04。將混合物用Na2S04塞過濾,真空濃縮。 作閃柱色層分析(0-20%己烷内的醋酸乙酯),得化合物27, 為黃色油體(16.85克,63%)。 步驟4
O:\96\96780.DOC
•HCI 1292399 將27 (3.3克,11·4毫莫耳)於甲醇(5〇毫升)内的溶液以4M 二啰烷内的HC1 (50毫升)處理,於室溫攪拌15小時。真空 除去溶劑,得28,為棕色粉末(3克,1〇〇%)。 步驟5
於化合物5A (17.4克,50毫莫耳),化合物28 (11克,42 笔莫耳)’及一異丙基乙基胺(34.6毫升,199毫莫耳)於DMF (125笔升)内的懸浮液中加11〇]6丁(7.83克,58毫莫耳),£0€ (18.54克,96·7毫莫耳)及4人分子篩。將此混合物於室溫攪 样40小時’以二氯甲烷(600毫升)及0.5 N NaOH (400毫升) 稀釋’過濾。沉澱物再用〇·5 N NaOH及二氯甲烷徹底洗。 將合併之有機相濃縮,於二氧化矽膠上做二次色層分析 (1 · 1己燒/二氯甲烷至6%甲醇及二氯甲烷内的飽和NH3), 得29 ’為棕色固體(22.3克),直接用於下一步驟,不必純化。
O:\96\96780.DOC -57- 1292399 步驟6
將29 (22.3克,44毫莫耳)於二氣甲烷(12〇毫升 一 ^ --瓶*酉昔 駄(60毫升)内之溶液於室溫攪拌7小時。將反應物濃縮,曝 露於高真空3小時,再溶於甲苯内,濃縮,再曝露於高真空。 所得粗製棕色油體直接用於下一步驟,不必純化。 步驟7
將化合物30 (純17.9克,44毫莫耳)溶於峨。定(420毫升) 内,用H2NOCH3 HC1 (21.78克,264毫莫耳)處理,加熱至 O:\96\96780.DOC -58- 1292399 90°C 14小時。然後將反應物濃縮,再將殘餘物溶於二氯甲 烧(500毫升)及2N NaOH (500毫升)的混合物内。分離有機 相’水相再用二氯甲烷(300毫升)萃取。將有機相乾燥,濃 縮,殘餘物於Si02上作色層分析(0-13% NH3/MeOH,於 Ctl2Cl2内),製得黃色固體(9.26克)。由柱戶斤得混合部分再 作色層分析,又得3.23克所需產物。總產出12.49克(65%產 出率,最後二步驟)。 步驟8
使用Chiralcel AD柱(20毫米X5〇〇毫米)將乙醇(15毫升)内 的化合物3 1 (1克)分離成純異構物(洗離劑:7 5 : 2 5己烧: 異丙醇加0.5% N,N-二乙基胺;流速:5〇毫升/分鐘;於254 毫微米作UV測定)’得化合物32 (〇·6克)及化合物33 (〇.4 克)。[M+H]+ 437測定 32及 33。 或者是,以類似實例28步驟3所述製備化合物287方式用 化合物5A製備化合物32。 O:\96\96780.DOC -59- 1292399 宜例7 1
於34 (2·4克,13·5毫莫耳)於THF (15毫升)内的溶液中加 化合物35 (26毫升1.3M的溶液),此反應物於室溫授拌過 夜。然後加2N HC1至pH<2,減壓除去THF,加IN NaOH中 和pH,水相用5% EtOAc内的MeOH萃取。將有機相乾燥, 濃縮,殘餘物作色層分析(20% EtOAc内的MeOH),得36 (1.03克,28%)。 步驟2
將36 (1.03克,3.78毫莫耳)於υ-工氯乙烷(3〇毫升)内的 溶液中加1-氯乙基氯甲酸酯(0.76毫升,7 6毫莫耳),此反應 物於室溫if拌過夜。真空除去溶劑,殘餘物用輕洗。過遽 移除殘餘固體’蒸發去醚,得油體,再將其溶於Me〇H⑴ 毫升)内,加熱至回流2小時。除去溶劑,得37,直接用於 下一步驟不必純化(1.4克)。 O:\96\96780.DOC -60- 1292399 步驟3
ο 37
Ο 38 將化合物37 (0.98克,3·78毫莫耳),N_Boc異哌啶甲酸 (0.87克,3.78毫莫耳),DEC (1.11克,5.7毫莫耳),H〇BT (〇·68克,4.91毫莫耳)及DIPEA (3毫升)於CH2C12 (40毫升) 内混合,於室溫攪拌過夜。然後用CH2C12稀釋反應物,用 飽和NaHC〇3水溶液洗。將有機層乾燥,濃縮,殘餘物作色 層分析(10% EtOAc内的己烷),得38 (1.61克,91%)。 步騍4
〇 38 Ο 39 將CH2C12 (15毫升)内的化合物38 (1.61克,3.43毫莫耳) 用1N二g烧内的HC1 (5.2毫升)處理,於室溫授拌過夜。真 空除去溶劑,得39 (1.65克),直接使用不必純化。 O:\96\96780.DOC -61 - 1292399 步驟5
Cl ο
將化合物39 (1·65克,4·01毫莫耳),7 (1·29克,4·07毫莫 耳及Et3N(1.7毫升)於DMF(40毫升)内混合,於室溫攪拌過 夜。將反應物溶於EtO Ac内,用水洗4次。將有機相乾燥, 濃縮,殘餘物作色層分析純化(5% MeOH,EtOAc内),得40 (0.6克,47%) ° 步驟6
O:\96\96780.DOC -62- 1292399 將40 (0.31克,〇·51毫莫耳)於吡啶(5毫升)内的溶液用 H2NOMe HC1 (0·092克,1·〇8毫莫耳)處理,加熱至6〇°C過 夜。此反應物用10% CH2C12内的MeOH稀釋,用飽和NaHC〇3 水溶液洗,乾燥,濃縮,殘餘物作色層分析純化(10-15% MeOH,EtOAc 内),得 41 (〇·〇9克)。 實例8 步驟1
以類似實例7步驟3-4所述方法將化合物42轉化成化合物 43 ° 步驟2
於43 (2.3克,6.3毫莫耳)於CH2Cl2 (6〇毫升)内的溶液中加 分子篩及4_甲酸基响。定(〇 68毫升,6·9毫莫耳),此混合 物於室/皿授拌3小日夺。然後(2·7克,12.7毫莫 耳)將此此合物攪拌i小時。加1^]^(::1停止反應,再加飽和
O:\96\96780.DOC -63- 1292399
NaHC03水溶液。然後用EtOAc萃取反應混合物,合併有機 層,乾燥並濃縮,殘餘物作色層分析(20% MeOH,於EtOAc 内)。製得化合物44 (2.3克,87%)。 步驟3 〇
以類似實例7步驟6所述方式將化合物44轉化成化合物 45 ° 實例9 步驟1
以類似實例8步驟2所述方式將化合物46 (1.13克,6毫莫 耳)轉化成化合物47 (1.7克,100%)。 步驟2
•HCI 48 47 O:\96\96780.DOC -64- 1292399 以類似實例7步驟4所述方式將化合物47 (17克,613毫 莫耳)轉化成化合物48 (1.9克,1〇〇%)。 步驟3
於化合物48 (0.57克,2毫莫耳)及化合物42(〇52克,2毫 莫耳)於CH^Cl2 (20宅升)内的混合物中加扮# (1 ·95毫升), 將此反應物冷至-4(TC。加三光氣(〇·2克),此反應物於_4〇 °C攪拌2小時,再於室溫攪拌48小時。然後將反應物用m NaOH、鹽水洗,將有機層乾燥。濃縮得殘餘物,作柱色層 分析純化(10〇/〇Me〇H,於EtOAc内),得49(〇14克,55%)。 步驟4
以類似實例7步驟6所述方式將化合物49(〇〇9克,〇21毫 莫耳)轉化成化合物50。
O:\96\96780.DOC -65 - 1292399 實例jJl 步驟1
以類似實例7步驟3-4所述方式將化合物28 (2.6克,9.9毫 莫耳)轉化成化合物51 (M克)。
以類似實例7步驟5所述方式將化合物51 (1·1克,2.94亳 莫耳)與化合物11 (0.59克,2.94毫莫耳)反應,得化合物52 (〇·53 克)。 步驟3
以類似實例6步驟7所述方式將化合物52(〇.53克,丨^毫 莫耳)轉化成化合物53 (0.48克)。 O:\96\96780.DOC -66 - 1292399 步驟4
54
55
57A 以類似車6步驟8所述方式,用Chiralcel AD柱(75 : 25己 O:\96\967SO.DOC -67- 1292399 異構物A 54 0.12 克 異構物B 55 〇·11 克 異構物C 56 0.08 克 異構物D 57A 0.06 克 烧:EtOAc加〇·5% Et2NH),製得化合物53的4種非鏡像立體 異構物。二種較快洗離的化合物(54及55)為E-肟異構物,二 種較慢洗離的化合物(56及57A)為Z-肟異構物〇 實例11 步驟1
0 57 NHBoc 將n_BuLi (4_2毫升,1·6Μ的於己烷内的溶液)於THF (25 毫升)内的溶液於-25°C以(i-PrhNH (0.69克,6.8毫莫耳)處 理。此反應物於〇°C擾拌1小時,然後冷至-70°C。滴加THF (5 毫升)内的化合物4A (0.82克,2.26毫莫耳),此反應物於 -70°C攪拌2小時,再於-50°C攪拌2小時。將反應物冷至-70 °C,加THF (5毫升)内的(lS)_(+)-(l〇_樟腦磺醯基w氮丙啶 (1.04克,4·52毫莫耳)。此反應物於_7〇°c攪拌2小時,緩慢 升至室溫過夜。加飽和NHUC1水溶液停止反應,用EtOAc萃 取。將有機層乾燥,濃縮,殘餘物作柱色層分析(1 ·· 1己烧: EtOAc)純化,得 57 (0.44克,51%)。 O:\96\96780.DOC -68- 1292399 步驟2
以類似實例1步驟5所述方式將化合物57 (0.42克,I·1毫 莫耳)轉化成化合物58 (0.4克)。
以類似實例6步驟5-8所述方式將化合物58 (0.25克,〇·7 毫莫耳)轉化成化合物59 (0.1克)。 f 例 12 · 步騍1
將化合物60 (10克,50.7毫莫耳)於醚(15〇毫升)内的溶液 於-78 C相繼以TMEDA (11.8克,ίου毫莫耳)及s-BuLi (5 8.5毫升ι·3Μ的於己烧内的溶液,76毫莫耳)處理,此反應 O:\96\96780.DOC -69- 1292399 物於此溫度授拌6小時。然後加淨ch3S04CH3 (12.8克,101.4 *莫耳),任此反應物升至室溫過夜。加飽和Naci水溶液, 分離有機層。水層用醚萃取三次,將合併之有機層乾燥, 濃縮’殘餘物作色層分析(5% EtOAc,於己烷内的),得61 (8.0克,75%)。 步驟2
將61 (8克’ 37.9宅莫耳)於THF (40毫升)内的溶液於以 BH3 · THF (45.4毫升1·〇Μ的於THF内的溶液,45.4毫莫耳) 一滴滴處理,在此反應物升至室溫過夜。再將反應物冷至〇 °C,加EtOH (13毫升),ΡΗ=7緩衝液(25毫升)&η2〇⑵毫 升),任此反應物升至室溫過夜。然後真空除去溶劑,殘餘 物倒入水及CH2C12R。加10%的NaOH水溶液(10毫升),分 離有機層。水層再用CHzCl2萃取’將合併之有機層乾燥, 濃縮,殘餘物作色層分析(40% EtOAc,於己烷内的),得62 (3 克)。 步驟3
62
63 O:\96\96780.DOC -70- 1292399 將62 (2.8克,12.2毫莫耳)於Et0Ac (3〇毫升)内的溶液及 NaBr(1.26克,0.12毫莫耳)於飽和NaHC〇3内的溶液毫升) 冷至〇。(:,用丁丑^11>〇(〇.02克,0.12毫莫耳)處理。15分鐘後, 加NaOCl (17.44毫升),將此混合物攪拌3小時。加飽和 Na2S2〇3水溶液,加IN HC1將pH調整至。士、日人^ u 此 合物以
EtOAc萃取’將有機層乾燥,濃縮。殘餘物作色層分析 (10%-20% EtOAc,於己烷内的),製得化合物〇 (2 ι克, 76%) ° 步驟4
於冷的(0°C) PCC (0·95克,4.4毫莫耳)於ch2C12 (5毫升) 内的懸浮液滴加於63 (0.5克,2.2毫莫耳)溶液。此混合物於 室溫攪拌過夜。再加PCC(1當量),將此混合物加熱至回流 2小時。將反應物冷卻,用矽藻土過濾,濃縮,得64 (15克), 直接使用不必純化。
1292399 以類似實例5步驟5,實例7步驟4,實例1步驟4及實例6 步驟6及7所述方式將64 (0·73克,3毫莫耳)轉化成65 (0.1 克)。 實例13 步驟1
H〇2C,x^C〇2H
OHC Χηο
66 於0 °C的Vilsmeier鹽的溶液,此溶液係藉將氯氧化磷 (150.0¾升,1.61莫耳)費時15分鐘滴加於DMF (310.4毫 升,4_01莫耳)内再於冰浴内冷卻製成,以45分鐘分批加丙 一酸(40.1克,〇·39毫莫耳)。然後將此反應混合物加熱至1〇〇 C ’繼續擾拌48小時。然後任反應混合物冷至室溫,緩慢 倒入NaHC〇3 (808克,9.62莫耳)於水内的懸浮液中。將溶 液内過多的NaHC〇3傾出,真空下濃縮至乾。曝露於高真空 2天後’固體殘餘物重複用〇112(::12洗至tlc顯示產物已完全 移出。將合併之有機萃取物真空濃縮,得41〇克暗棕色油 體’直接用於下一步驟。 步驟2
NH2 /ΝΜΘ2
X
OHC^^CHO
O:\96\96780.DOC -72- 67 66 1292399 於32.5克(256毫莫耳)粗製丙二醛66於650毫升純乙醇内 的溶液中加24·5克(256毫莫耳)鹽酸胍及17·4克(256毫莫耳) 乙氧化鈉。將反應混合物回流4小時,冷至室溫,濃縮並真 空載於二氧化矽膠上。作閃色層分析(0-10% MeOH/20%丙 酮/CH2C12),製得11.0克(89.4毫莫耳;23%,自丙二酸計獲 得(2步驟))嘧啶67,為淺黃色固體。 步驟3
CHO
67
CHO
於166毫克(1.35毫莫耳)胺基嘧啶67, 17毫克(0.14毫莫耳) DMAP及418微升(3·00毫莫耳)Et3N於10毫升THF内的混合 物中加589毫克(2.7毫莫耳)(B0C)20。此混合物於室溫攪拌 5小時,濃縮並真空載於二氧化矽膠上作閃色層分析(1-3% 丙酮/CH2C12)製得117毫克(0.36毫莫耳;27%) 68,為澄清油 體。 步驟4
68 >-
02Et N(B0C)2 69 O:\96\96780.DOC -73- 1292399 於117毫克(0.36毫莫耳)醛68於7毫升CH2C12内的溶液中 加67微升(0.43毫莫耳’)異哌啶甲酸乙酯及5微升醋酸。30分 鐘後加153毫克(0.72毫莫耳)NaBH(OAc)3。此混合物於室溫 攪拌過夜,用CH2C12稀釋,用NaHC03水溶液洗,乾燥,濃 縮,粗製產物作閃色層分析(0-4%飽和NH3於甲醇内的溶液 /CH2C12),製得133毫克(0.29毫莫耳;81%) 69,為白色膜 樣物。 步驟5
於酯69於5毫升3 : 1 : 1 THF-水-甲醇混合物内的溶液中 加11毫克(0.44毫莫耳)LiOH。此混合物於室溫攪拌過夜, 濃縮至乾,曝露於高真空下,得134毫克粗製酸70,為黃色 固體,直接使用不必純化。 實例14 步驟1
O:\96\96780.DOC -74- 1292399
於-78 C的2.3 6克(11·4毫莫耳)甲基吡啶ία於70毫升THF 内的溶液中費時10分鐘分批加16.3毫升1·4 Μ的BuLi於己烷 内的溶液(22.8毫莫耳)。然後任反應混合物升溫,並於室溫 攪拌2小時,生成橘色沉澱。將混合物冷回-78r,溶液内 吹入環氧乙烷1小時,再攪拌5分鐘。反覆此二步驟八次。 然後任反應混合物升至-5Ot:,並於此溫攪拌40分鐘,用1.34 毫升(23毫莫耳)AcOH停止反應,任其升至室溫。用水稀 釋’用EtOAc萃取,將有機相濃縮,粗製殘餘物作閃色層分 析(10· 15% 丙酮 /CH2C12),得 1.50 克(5·95 毫莫耳,53%)71, 為白色固體。 步驟2
於-60°C的628微升(7.2毫莫耳)草醯氯於2〇毫升CH2C12R 的溶液中滴加1·〇3毫升(14·5毫莫耳)DMSO。於-55°C將混合 物攪拌15分鐘後,用15分鐘引入丨.50克(5·95毫莫耳)醇71於 20毫升CHzCl2内的溶液。加完後,此混合物於_55。〇攪拌 分鐘’再加4.18毫升(30.0毫莫耳)Et#,攪拌15分鐘。然後 將反應混合物升至室溫,用水稀釋。用Cj^CL萃取,然後 將有機相濃縮,作閃色層分析(丨_15%丙酮/CH2cl2),得1〇〇 克(4.00毫莫耳,67%) 72,為灰白色固體。 O:\96\96780.DOC -75- 1292399 步騾3
於1.00克(4·0毫莫耳)酸72於25毫升CH2C12内的溶液中加 617微升(4.8毫莫耳)異甲基吡啶酸乙酯,再加一滴Ac〇h。 此混合物於室溫授拌40分鐘,再引入ι·7〇克(8·〇毫莫耳) NaBH(OAc)3。此混合物於室溫擾拌過夜,用飽和NaHC〇3 水溶液中和,用水稀釋,用CH2C12萃取。濃縮,作閃色層 分析(0-4%飽和的NH3於MeOH/CH2Cl2R的溶液),製得141 克(3.6毫莫耳;90%) 73,為白色固體。 步驟4
於534毫克(1.47毫莫耳)酯73於4毫升3 ·· :[ ·· i THF-水-曱 O:\96\96780.DOC -76- 1292399 醇混合物内的溶液中加60毫克(2.50毫莫耳)LiOH。將此混 合物於室溫攪拌過夜,濃縮至乾,曝露於高真空,得540 毫克粗止酸74,為白色固體,直接使用不必純化。 實例15
以類似實例6,步驟5,6及7所述方式,將70轉化成75。 實例16
以類似實例6,步驟5,6及7所述方式,將74轉化成76。 實例17 步驟1
77 78 O:\96\96780.DOC -77- 1292399 將77 (0·73克,3·82毫莫耳)於CH2C12 (10毫升)内的溶液中 加(C0C1)2 (0.41毫升,4.58毫莫耳),再加DMF (0.1毫升), 將此混合物維持於40°C 3小時。然後將反應物濃縮,得棕 色固體’再溶於CH2C12 (10毫升)内。加N,0-二甲基經基胺 鹽酸鹽(0.56克,5.73毫莫耳)及DIPEA (1.33毫升),此反應 物於室溫攪拌過夜。加飽和NaHC03水溶液使反應停止,用 EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥,濃縮,殘餘物作色層分 析純化,得78 (3.2克,84%)。 步驟2
•2HCI 79 以類似實例5,步驟1,及4所述方式,將μ (0.57克,2.41 毫莫耳)轉化成化合物79 (0·59克)。 步驟3
以類似實例6,步驟5,6及7所述方式,將79 (〇 38克,丨.49 毫莫耳)轉化成化合物80 (〇·24克)。 O:\96\96780.DOC • 78- 1292399 實例18 步驟1
以類似實例6,步驟7所述方式,將81 (0.36克,0.53毫莫 耳,以與化合物30相同方式合成)轉化成化合物82 (0·34 克,63%)。 步驟2
於82 (0.115克,0.25毫莫耳)於DMF (4毫升)内的溶液中加 O:\96\96780.DOC -79- 1292399
NaH (60%於礦物油内的分散液,〇 〇3克,〇 76毫莫耳)。於 室溫過5小時後,加cf3CH20S02CF3 (0.069克,0.3毫莫耳), 此反應混合物於室溫攪拌過夜。反應物用EtOAc稀釋,用水 萃取3次除去DMF。將有機層乾燥濃縮,得殘餘物,再以此 作色層分析純化(10% MeOH/NH3,於EtOAc内),得83 (0·08 克,30%) 〇 實例19 步驟1
於17的溶液(0.21莫耳,1〇〇毫升THF,-10。〇用5分鐘加84 (0.14莫耳),反應混合物變得很黏。再加THF (100毫升), 將κ色懸浮液由-10 C加熱至10 C :費時約2 · 5小時。加1 〇 〇 毫升飽和NH4C1及100毫升H20使反應停止。用EtOAc (300 毫升)萃取一次,用CH2C12 (150毫升)萃取八次。於固體 MgS04上乾燥,過濾。濃縮,於二氧化矽膠上作閃色層分 析(3至10%MeOH(NH3)/CH2Cl2),得 85 (11克,產出率 38%)。 步驟2
86 O:\96\96780.DOC -80- 1292399 於85 (9.2克)及Μη02 (42克)之混合物内加200毫升 CH2C12,此混合物於室溫攪拌過夜。再加Μη02 (20克),此 反應物再攪拌24小時。濾除Μη02,將反應物濃縮於二氧化 矽膠上作閃色層分析(5%及10% MeOH (NH3)/CH2C12),得86 (3·1克,產出率:33%)。 步驟3
以類似實例7步驟2所述方式將86 (3.1克)轉化成87 (2.0 克’產出率68%)。 步輝j
犬、以貫例7步驟3,4,5及6所述方式將87轉化成88。
O:\96\96780.DOC -81 - 1292399 於化合物89於CH2C12 (20毫升)内的溶液中於0 °C加 m-CPBA (0.54克),此反應物於〇°C攪拌25分鐘,然後於室 溫攪拌2小時。加40% NH4OH (12毫升),再將混合物攪拌30 分鐘。分離,水層用CH2C12 (10毫升)萃取。乾燥(MgS04), 過濾,真空濃縮。作閃色層分析(5% MeOH (NH3)/CH2C12), 得 90 (0.67克,80%) 〇 步驟2
於90 (0.65克)於CH2C12 (6毫升)·内的溶液中於_1〇。〇加 TFA(6毫升),將此反應物攪拌丨小時由。濃縮, 用甲本(20毫升)共彿二次,濃綠$齡,^ /辰、%至私,侍91,為膠樣油體, 直接使用不必純化。 步驟3
O:\96\96780.DOC -82 1292399 以類似實例7步驟5及6所述方式將91轉化成92。 膏例21_ 步驟1_
於93 (5.17克,22.7毫莫耳)於THF (100毫升)内的溶液中 滴加5-6\11^(3 8.4毫升1.3]\/1的於己烧内的溶液,49.9毫莫 耳)。於-40°C過1·5小時後,再將反應物冷卻至-50°C,加THF (20毫升)内的95 (4.84克,22.7毫莫耳)。於-50°C過2·75小時 後,加冰醋酸,再加飽和NH4C1水溶液。將混合物升至室溫, 分離各層。水層用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥 (MgS04),過濾,濃縮,殘餘物作閃柱色層分析(1%至3% MeOH/NH3於 CH2C12内的溶液),得 95 (6.35克,63%)。 步驟2
以類似實例12步驟3所述方式將95 (5.34克,12.11毫莫耳) 轉化成 96 (4_71 克,75%)。
O:\96\96780.DOC -83- 1292399 步驟3
97 以類似實例6步驟4所述方式將% (3·7克,8·43毫莫耳)轉 化成97 (3.08克,>100%),直接用於下一步驟。
將化合物 97 (0.7克,2.25毫莫耳),h2NOCH3 HC1 (〇·94 克’ 11.23¾莫耳)及NaOAc(1.47克,17.97毫莫耳)於1-戊醇
(20晕升)及水(2毫升)内合併,加熱至回流2天。將反應物冷 至室溫,加〇·5 N NaOH。真空除去EtOH,再加水(15毫升), 反應物用10% CH2C12内的EtOAc (180毫升,總容積)萃取。 將合併之有機萃取物乾燥,濃縮,得98 (〇 55克,92%)。 步曼1
O:\96\96780.DOC -84- 1292399 以類似實例6步驟5,6及7所述方式將98轉化成99。 實例22 步驟1
根據 J. Org. Chem., 1968, 33 (6) 2388 製備 將2.2克(9.5毫莫耳)100於75毫升冰醋酸内的溶液在有 0.5克10%重量/重量鉑/碳之存在下氫化5小時。將反應混合 物過濾除去催化劑,減壓蒸發使濾過物濃縮,所得固體殘 餘物用0.5N NaOH鹼化,用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷萃 取物於MgS04上乾燥,濃縮。殘餘物作閃色層分析純化, 用 10-30% CH2C12内的 7N NH3-MeOH洗離,得 0·82克 101 (熔 點 158-163〇C )。LCMS m/z 240 (ΜΗ+)。 O:\96\96780.DOC -85- 1292399 步驟2
將(M2克(0.52毫莫耳)1〇1,〇·2克(〇52毫莫耳)5a 〇67 克(〇·5笔莫耳)1_羥基苯并三唑水合物(H〇Bt),及〇 n克 (0.57¾莫耳)1-(3-二甲基胺基丙基乙基碳化二亞醯胺 (DEC)於7耄升無水二甲基曱酿胺(Dmf)内之混合物於週邊 溫度授拌1 8小時。此混合物用水稀釋,過濾所得沉澱物, 生成0.26克102,為白色固體(熔點ii〇_ii5°C )。LCMS m/z 557 (MH+) 〇 O:\96\96780.DOC -86 - 1292399
於授拌的0·34克(2·7毫莫耳)草醯氯於3毫升無水ch2C12 内之溶液於_70。(:加2毫升(:112(:12内的0.44克(5.7毫莫耳)無 水甲基亞颯。於_70。(:攪拌1〇分鐘後,反應混合物内加1.2 克卩·15毫莫耳)於10毫升CH2C12内的混合物。將攪拌的 混舍物置於-70°C 〇·5小時,與1.8毫升(13毫莫耳)三乙基胺 此合物’然後任其升至室溫。此混合物以水稀釋,用ch2ci2 萃取。有機萃取物用鹽水洗,於無水硫酸鎂上乾燥,濃縮, 得 1.18克 103,為玻璃樣。LCMS m/z 555 (MH+)。
O:\96\96780.DOC -87- 1292399 步驟4
將0_8克(1·44毫莫耳)103及〇·6克(7·2毫莫耳)鹽酸甲氧基 胺於40亳升乙醇及40毫升吡啶内的溶液在回流下加熱以小 時。將混合物濃縮,殘餘物溶於醋酸乙酯/醚内,用水洗。 將有機溶液於無水硫酸鎂上乾燥,濃縮成〇65克黏性殘餘 物,再溶8毫升三氟醋酸及8毫升C&C〗2内,於週邊溫度攪 拌18小時。將溶液濃縮,殘餘物用w m〇H鹼化,用酷暖 乙酉曰+取有機萃取物用鹽水洗,於無水硫酸鎂上乾燥,
O:\96\96780.DOC -88 - 1292399 濃縮成膠樣殘餘物。此殘餘物作閃色層分析純化,用5 CH2C12内的7N NH3-MeOH洗離,製得0.151克104,為膠樣 物,LCMS m/z 484 (MH+)及 0.146 克 105,為玻璃樣,LCMS m/z 556 (MH+) 〇 將0.056克自由態驗104於醋酸乙S旨内的溶液與〇 克_ 來酸於醋酸乙酯内的溶液,產生沉澱物,過濾分離,得〇 〇6 克二馬來酸鹽104 (熔點155-160°C )。 實例23 步驟1
J. Med. Chem.,1976 19,360 ’
將2.4克(10毫莫耳)1〇6以類似實例22步驟1所述方式還 原,得 1.5克 107,為半固體,LCMS m/z 240 (MH+)。 步驟2
將1.5克(6.31毫莫耳)1〇7與3以類似實例22步驟2所述方 式偶合,得3克108,為固體(熔點i〇4_l〇6°C )。LCMS m/z 557 O:\96\96780.DOC -89- 1292399 (MH+)。 步驟3
將1· 17克(2.1毫莫耳)108以類似實例22步驟3所述方式氧 化,得0·7克 109,為玻玻體。LCMS m/z 5 57 (MH+)。 O:\96\96780.DOC -90- 1292399 步驟4
用0·32克(0.58毫莫耳)109與0·6克(7·2毫莫耳)鹽酸甲氧 基胺以類似實例22步驟4所述方式反應,得0.065克110,為
膠體,LCMSm/z 484 (MH+)及 0.12 克 111,為玻璃體,LcmS m/z 556 (MH+) 0 O:\96\96780.DOC -91 - 1292399 步驟1
J. Med. Chem., 1994 37 (16), 2537 HA H3C-d
將18克(74毫莫耳)U2,7.2克(74毫莫耳)N,0_二甲基瘦 基胺鹽酸鹽,19.4克(15毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺,hl 克(8毫莫耳)ΗΟΒΤ及14.2克(74毫莫耳)DEC於80毫升無水 DMF内的混合物於週邊溫度攪拌1 8小時。此混合物以水稀 釋,用醋酸乙酯萃取。有機萃取物用1% NaHC03及鹽水洗, 於無水MgS04上乾燥,濃縮,得15.5克113,為油體。LCMS m/z 287 (MH+)。 步驟2 h3Cs h3c-o
於攪拌的2·9克(18毫莫耳)2-溴吡啶於3〇毫升THF内的溶 液中於-78°C費時0.5小時滴加7·5毫升2·5Μ的心BuLi於己烷 内的溶液。於-78°C攪拌1小時後,反應混合物内加51克 (17.8¾莫耳)113於15毫升THF内的溶.液。任此混合物於室 溫攪拌48小時,與飽和NHUC1水溶液混合,用醚萃取。有機
O:\96\96780.DOC -92- 1292399 萃取物用鹽水洗,於無水MgSCU上乾燥,濃縮,得5.7克, 114,為油體。LCMS m/z 305 (ΜΗ+)。 步驟3
將3.15克(1〇·4毫莫耳)114及3.47克(41.6毫莫耳)鹽酸甲 氧基胺於3 0毫升乙醇及3 0毫升峨淀内的溶液在回流下加熱 1 8小時。將混合物濃縮,殘餘物溶於醚内,用水洗。有機 溶液於無水MgSCU上乾燥,濃縮,得2.5克115 ,為油體。 LCMS m/z 334 (MH+)。 步騍4
將2.4克(7.2毫莫耳)22於20毫升CHAL的溶液與2〇毫升 三氟醋酸於週邊溫度攪拌丨小時。將溶液濃縮。殘餘物用飽 和NaHC〇3水溶液鹼化,用萃取。有機相用鹽水洗, 於無水MgS〇4上乾燥,濃縮,得^丨克^,為坡螭體。lcms m/z 234 (MH+) 〇 O:\96\96780.DOC -93- 1292399 步驟5
將 0.466克(2毫莫耳)116,0.517克(2·2毫莫耳)5A,0.276 克(2毫莫耳)HOBt及0.46克(2.4毫莫耳)DEC於20毫升無水 DMF内的混合物於週邊溫度攪拌18小時。將混合物於浴溫 25-45 °C減壓蒸發濃縮,殘餘物用4% CH2C12内的(7N NH3/CH3OH)作色層分析,得0.48克漿體,將此漿體溶於15 毫升EtAc-EtOH (3 : 1容積比)内,與0.26克馬來酸與10毫升 EtAc-EtOH (1 : 1)内的溶液混合。過濾生成的沉澱物,得0.35 克 117的馬來酸鹽(熔點 160-163°C )。LCMS m/z 451 (MH+)。 實例25 步驟1
於攪拌的4.16克(20毫莫耳)1A於80毫升無水THF内的溶 液中於-78°C費時25分鐘滴加17毫升2.5M的n-BuLi於己烷 内的溶液。於-78°C至室溫攪拌1小時後,反應混合物内加6 克(22毫莫耳)26於100毫升無水THF内的溶液,於室温維持 O:\96\96780.DOC -94- 1292399 18小時。將此混合物與飽和NH4C1水溶液混合,用EtAc萃 取。有機層用鹽水洗,於無水MgS04上乾燥,濃縮,製得 6.1 克 118 (熔點 146-149°C )。LCMS m/z 420 (MH+)。 步驟2
COOC2H5 將3.71克(8.8毫莫耳)118及3.7克(44毫莫耳)鹽酸曱攀基 胺於40毫升ρ比唆級40毫升水内的溶液在回流下加熱2天。將 混合物濃縮,殘餘物溶於CH2C12内,用飽和NaCl水溶液洗。 有機溶液於無水MgS04上乾燥,濃縮,製得2.6克119,為玻 璃體。LCMS m/z 421 (MH+)。 步驟3
將0.9克(2.14毫莫耳)119於10毫升CH2C12及10毫升三氟 O:\96\96780.DOC -95- 1292399 醋酸内的溶液於週邊溫度攪拌2小時。將溶液濃縮,殘餘物 溶於CI^Cl2内,用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗,於無水 MgS〇4上乾燥,濃縮成固體殘餘物,用CH3CN研磨,過濾, 製得 0.29克 120 (熔點 200-205°C )。LCMS m/z 321 (MH+)。 步驟4
將0.1克(0.31毫莫耳)12〇及〇·83克(0·35) 5A以類似實例 24步驟5所述方式偶合,製得〇·12克121馬來酸鹽(溶點 170-173〇C )。LCMS m/z 538 (ΜΗ+)。 f例26 步騍1
以類似實例6步驟7所述方式將122 (0·26克,0.41毫莫耳) 轉化成 123 (0.08克,4〇%)。 f例27 O:\96\96780.DOC -96- 1292399 步驟1 h3c
、ch3 124
125 將LAH (0·83克’ 22毫莫耳)於醚(2〇毫升)内之溶液中於〇 °C滴加124 (3·2克’ 17.5毫莫耳)於THF (15毫升)的溶液。此 反應物於0°C攪拌1·5小時,加水(〇·8毫升),20% NaOH (0.8 毫升)水溶液,及水(2·4毫升)停止反應。將混合物攪拌15分 鐘後過濾,濾餅用CHei2洗。將濾過物濃縮,得油體,再 將其溶於醚(30毫升)内,用鹽水洗,乾燥(MgS〇4)。過濾, 真空濃縮,得125 (2.5克),直接使用,不必純化。 步驟2
步驟3
O:\96\96780.DOC -97- 1292399 以類似實例22步驟3及實例i步驟4, 5,及6所述方式將125 轉化成126。 步驟4
以類似實例6步驟5所述方式將126轉化成127。 步驟5
以類似實例6步驟7所述方式將127轉化成128。 表1中所列化合物(第一欄)是用表1最後一欄所列化合物 基本上以類似上述實例所述方式製備。表1中,,Cmpd. No,, 代表”化合物編號”。 O:\96\96780.DOC -98- 1292399 表1
化合物編號 一構造式一 -f譜 [μ+ηΓ 起始物質 200 0 470.1 criy〇H •HCI 201 0 456.1 •HCI 202 c^oYen〇 0 456.1 jy〇NH •HCI 203 0 531.1 •HCI 204 0 499.1 •HCI O:\96\96780.DOC 99- 1292399
205 0 497.1 cx/〇H •HCI 206 O 517.1 σχ/α •HCI 207 cX/cyTo O 549.1 •HCI 208 O 599.1 aiAx •HCI 209 >° 1 0 568.1 •HCI O:\96\96780.DOC 100- 1292399
210 Cl ί cX/cvcna 0 565.1 •HCI 211 队? 483 •HCI 212 〇 nh2 484.1 •HCI 213 C/O^VC^ 583.1 •HCI 214 。丫 ·〇 0 552.1 χΛ〇ΝΗ •HCI ( 215 XCH, ? 〇 nh2 471 •HCI O:\96\96780.DOC -101 - 1292399
216 c^y〇v〇"v 0 NH2 512 •HCI 217 512 o^N 218 εν^ν〇ηφΝ Cl 0 ZlHj 504 Cl 219 p 6\γτ^ 454 0"N V、 v V 220 0 NHj 470 0rCN 221 /OH j/〇vCa? 0 nh2 456 α^οΛα •HCI
O:\96\96780.DOC -102- 1292399
222 ho^n 0 NH2 456 •HC! 223 ?肩 H30-0 0 叫 495 h3c〇、^^cn OCH3 224 0 470 •HCI 225 Γ 470 jCt^Oh •HCI 226 / F//x\CT〇N ’V 0 lU 504 F3CiT 227 \ 0 NH2 484 •HCI
O:\96\96780.DOC -103- 1292399 228 0 472 229 ^OyCn^ O NHj 486 230 0 W F 572 cf3 231 νΛνΟΧΓ F F 0 505 232 F 452 233 〇 nh2 518 方H。 O:\96\96780.DOC -104- 1292399 234 0 NH2 450 235 o^cvcnp 〇 nh2 442 236 ?H (/ϋνΟηφ Ο NH2 423 〇r 237 OH O hHj 423 H3C、又广1 Chb L^NBoc 238 o^vco^ 0 NH2 436 •HCI 239 O nh2 451 〇r O:\96\96780.DOC -105- 1292399 240 丫0H 0 NHj 423 H3C、又广1 CH3 k^NBoc 241 HD、 423 Η3。、又广Ί CH3 L^NBoc 244 0 435 ύο 245 Γ >(〇iaiaV 519 246 Ο ΝΗ, 451 JO 247 ^ΟγΟΧΤ 0 421 c6〇
O:\96\96780.DOC -106- 1292399
248 队0 I 0 NH2 438 or 249 Γ I Cibvc/br 0 452 cr 250 l 0 ^ 487 CO" 251 0=S=0 0 NH2 η,ο\η, 543 XT 252 5 ο, 〇〇Λ\〇^ 0 501 OCT 253 0 NH2 457 ΗΎ々 CN
O:\96\96780.DOC -107- 1292399
254 471 ΗΆ CN 255 /5 ^ 0 NHj 465 256 N CH3 . 〇 nh2 465 257 0 422 H3j〇"h。 258 0 406 iDrCH0 h3c 259 1 ο K % ί 455 •HCI O:\96\96780.DOC -108- 1292399
260 Ο Ν. 484 •HCI 261 0 1^2 443 女。 262 ο 440 •HCI 263 i/tyc/b 441 •HCI 264 /ΛνΤϋ 0 427 ^iyxx •HCI 265 i/cvcro 0 427 •HCI 266 广 ΝΗ, 518 .χ/Οη •HCI O:\96\96780.DOC -109- 1292399 267 490 •HCI 268 ch3 0 455 „x/a •m 269 CH3 0 439 fx/〇h •HCI 270 HO、 〇n〇^Xi 0 407 O^Oh •HCI 271 Γ O^CvO^O 0 421 •HCI 272 hT〇H 0 407 c/a •HD 273 Γ 0 455 •m 275 .OH 0 425 F01a •Ha O:\96\96780.DOC 110- 1292399
278 H〇k 0 425 Λ, •HC3 279 439 •Ha 280 ? 0 NHj 470 •m . 281 h3c^ 〇v 0 469 •ha 282 aJ0i0Y0^ 0 504 ir cr
O:\96\96780.DOC 111 - 1292399 下面246A及253A異構物可分別由246及253以精於此技 藝者週知的技術分離出。
CH
285 實例2 8 步驟1 於1.00克(8· 13毫莫耳)嘧啶醛67(實例13步驟2)於40毫升 CH2C12内的溶液中力口 136毫升(10·58毫莫耳)異呢咬曱酸乙 醋及2滴醋酸。將此混合物於室溫攪拌40分鐘,然後加2 58 O:\96\96780.DOC -112- 1292399 克(12.17¾莫耳)NaBH(〇Ac)3。然後將混合物於室溫攪拌2〇 小時,用NaOH水溶液稀釋(至pH 11),用CH2C12萃取。將有 機相乾燥,濃縮,殘餘物作閃色層分析(4-8%,約3 N NH3 於MeOH/CH2Cl2内的溶液),製得1.55克(5·87毫莫耳,72%) 胺285,為黃色固體。 步驟2
νη2 286 於3·83克(14.51晕莫耳)g旨285於60毫升3 : 1 : 1 THF-MeOH-HW混合物内的溶液中加丨22克(29 〇2毫莫耳) LiOH單水合物。此反應混合物於室溫攪拌過夜,濃縮,殘 餘物於高真空下乾燥’製得3.84克粗製酸286鋰鹽,為黃色 固體。此產物可直接使用m或可用二氧化矽膠塞以約3 N MeOH内的NH3過濾純化。 步驟3 ν-〇Μθ
287 O:\96\96780.DOC - H3 - 1292399 於3.32克(14.05毫莫耳)酸286及4.07克(14.05毫莫耳) 4-[(E)-(甲氧基亞胺基)-2-吡啶基曱基]六氫吡啶二鹽酸鹽 (見下化合物447)於40毫升DMF内的混合物中加8.94毫升 (70.25毫莫耳)4-乙基嗎福啉及14.0毫升(23.52毫莫耳)50% 重量比的醋酸乙酯内的1·丙烷膦酸環形酐。此反應混合物 於50°C攪拌4.5小時,再於室溫攪拌14小時。將混合物濃 縮,再曝露於高真空24小時以除去剩餘的DMF。將殘餘物 於NaOH及CH2C12間分開,分離有機相,乾燥並濃縮,殘餘 物作閃色層分析(5-15%,3 N NH3於MeOH/CH2Cl2内的溶 液),製得4·60克(10.51毫莫耳,75%)醯胺287,為淺棕色泡 狀物。MS 438 (Μ+1)。 實例29 步驟1 參考·· J_ Heterocyclic Chem.,1966, 3, 252。
將3,4-峨°定-二叛亞醯胺288 (10.0克,67·5毫莫耳)溶於162 克10%的NaOH水溶液内,將此溶液於冰鹽浴内冷至内溫7 C。滴加溴(3.6毫升;70毫莫耳)。加完後將溶液於8〇_8^c /合溫加熱45分鐘。然後將紅色溶液冷至内溫3 7。〇,然後滴 加17毫升冰醋酸至pH 5.5。所得混合物於冰箱内存放過夜。 過濾形成的固體,用5毫升水及5毫升甲醇洗。產出6.35克 O:\96\96780.DOC -114- 1292399 產物289,熔點280-285°C (分解)。 步驟2
COOH
289 ch2oh
將固體化合物289 (9.5克,69毫莫耳)分成三整份小心加 於氫化鋰鋁(9.5克,250毫莫耳)於200毫升無水四氫呋喃内 的泥樣物中。將所得熱混合物於室溫攪拌二天。於冰浴内 冷卻後,小心相繼滴加10毫升水,10毫升15%的NaOH,及 30毫升水使反應停止。用矽藻土墊過濾所得固體,用THF 洗數次。蒸發去溶劑後所得油體於靜置中固化。於二氧化 矽膠上作閃色層分析,用5% MeOH(NH3)/EtOAc作洗離劑, 純化,得6.21 克(72%)化合物 290。LC-MS : m/z=125 (M+1)。 步驟3
ch2oh . 4^/NH2 290 291 將二氧化錳(29克,334毫莫耳)於室溫下作一批加於3-胺 基-4-羥基曱基吡啶290 (5.0克,40.3毫莫耳)於500毫升氯仿 内的懸浮液中,同時攪拌。二天後,用矽藻土墊過濾所得 固體,用氯仿洗。減壓蒸發除去溶劑,製得4.2克(85%)化 合物291,為黃色固體。 O:\96\96780.DOC -115- 1292399 步驟4
N 291
N 292 將無水二氯甲烷(400毫升)之異哌啶甲酸乙酯(12.5克, 79.5毫莫耳)與3-胺基吡啶-4-羧甲醛291 (3.33克,27.3毫莫 耳)溶液於室溫攪拌一小時,然後加60克經活化之3A分子 篩。再將此混合物攪拌90分鐘,然後於室溫一次加20克(96.4 毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。攪拌3天後,用矽藻土墊過 濾所得固體,用二氯甲烷洗。此溶液以100毫升飽和碳酸氫 鈉水溶液攪拌15分鐘,然後由水層分離出。有機層再用飽 和碳酸氫鈉水溶液洗二次,再用鹽水洗,用無水硫酸鈉乾 燥。蒸發去溶劑後,所得油體於二氧化矽膠上作閃色層分 析純化,用EtOAc :己烷:MeOH(NH3)作洗離劑,製得6.8 克(94%)化合物 292。FAB-MS : m/z=264 (M+1)。 步驟5
292 293 O:\96\96780.DOC -116- 1292399 將1 [(3胺基_4-吡啶基)甲基]_4_六氫吡啶羧酸乙酯292 (4·75克18.〇4耄莫耳)與75毫升甲醇内的151克(36毫莫耳) 氫氧化鋰單水合物於室溫攪拌24小時。減壓除去溶劑,得 化合物293,為白色固體。 步驟6
將4-(2-峨啶基羰基)六氫吡啶28 (實例6步驟4)(〇·3克, 1.58毫莫耳),1_[(3_胺基_4_吡啶基)甲基]_4_六氫吡啶羧酸 鋰293 (0.34克,μ毫莫耳),DEC (〇·38克,2 〇毫莫耳),及 ΗΟΒΤ (0.27克’2·〇毫莫耳)在1〇毫升無水DMF内於室溫授拌 二天。以50毫升〇.5 Ν的NaOH水溶液使反應停止,用二氯 甲烧萃取。合併之萃取物用鹽水洗,於無水硫酸鈉上乾燥。 於二氧化矽膠上作閃色層分析,用Et〇Ac :己烷··
MeOH(NH3)(50 : 45 : 5)作洗離劑,分離出產物295。產出 0_27克(47%) 〇 FAB-MS ·· m/z=408 (M+1)。 步驟7 〇
NH, N
O:\96\96780.doc -117- 1292399 將l-[[[l-[(3-胺基-4-吡啶基)甲基]_4_六氫吡啶基]羰 基]-4_(2-吡啶基羰基)六氫吡啶295 (0.196克,0.48)及鹽酸 甲氧基胺(0.401克,4.8毫莫耳)在化下於7(rc在6〇毫升為水 外匕唆内加熱24小時。減壓除去吡啶後,殘餘物用飽和碳酸 氫納水溶液處理。所得混合物用二氯甲烷萃取數次。合併 之萃取物用鹽水洗,於無水硫酸鈉上乾燥。反應混合物於 二氧化矽膠上作閃色層分析純化。用Et〇Ac :己烷:
MeOH(NH3) (60 ·· 35 ·· 5)洗離,用 i〇〇/0 Me〇H(NH3)/EtOAc 萃取產物 296。產出 0.15 克(71%)。FAB-MS: m/z=437 (M+1)。 實例30 步驟1
將297 (1克,1〇毫莫耳)於1 : 二嘮烷(5〇毫升)内的混 合物用£卜>1(4毫升,13毫莫耳)及3〇〇:2〇(2.8克,13毫莫耳) 於4°C處理,任其升至20°C —天。然後真空除去溶劑。將殘 餘物溶於1 : 1水-醋酸乙酯内,傾出有機層。水層用1N HC1 水溶液酸化,用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機相用水及 鹽水洗’乾燥(NadO4) ’濃縮,得298,為白色固體(1.8克, 90%) ° 步驟2
O:\96\96780.DOC -118- 1292399 將298 (1.8克,9耄莫耳),队0_二甲基羥基胺鹽酸鹽(26 克27毛莫耳),EDC1 (5克,27毫莫耳),H〇Bt (〇 J克,1 毛莫耳)’及DIPEA (12·5毫升,72毫莫耳)於DMf (3〇毫升) 内的混合物於2(TC攪拌過夜。然後將反應物真空濃縮至一 半谷積,倒於水中,用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機相 用飽和NH4C1水溶液,飽和碳酸氫鈉水溶液,水及鹽水洗, 乾燥(Na2S〇4),濃縮,製得299,為澄清油體(2.1克 ,98%) 〇 步驟3
於2-溪峨啶(1·2毫升,12毫莫耳)於THF (60毫升)内的溶 液中於-78°C費時15分鐘滴加11_;8111^ (8毫升1.6 Μ的己烷溶 液,12毫莫耳)。再於_78°c攪拌3〇分鐘後,緩慢加299 (1克, 4毫莫耳)於THF (20毫升)内的溶液。然後將此反應物加熱至 60°C 1小時。冷至20°C後,此反應物用醚稀釋,用飽和
NadO4水溶液使停止反應,以Na2S〇4乾燥。用固體Na2S〇4 塞將混合物過濾,真空濃縮。作閃枉色層分析(0-2〇%醋酸 乙酯·己烷),製得300,為黃色油體(〇·12克,11%)。 步驟4 η
ΝΗ2 O:\96\96780.DOC -119- 1292399 以類似實例6步驟4至7所述工序製得化合物301。MS 409 (M+1)。 以類似上述實例所述工序製得表2所列各化合物。 O:\96\96780.DOC -120- 1292399 表2 化合物 構造式 MS (M+1) 302 00X0^9 o nh2 430 303 <^Nror Ο 421 304 O NHj 505 305 〇、Ν Ο NHj 505 306 XyaViX^ 0、 471 O:\96\96780.DOC -121 - 1292399
O:\96\96780.DOC -122- 1292399 314 487 315 ο 438 316 〇、 467 317 ςν〇Λχχχ ΟΗ 〇 424 318 Ο ΝΗ2 451 319 ΟΓ^ΟγΟηφ Ο ΝΗ2 430 320 /0 οόα/τ^ Ο ΝΗ2 523
O:\96\96780.DOC -123- 1292399 321 0^0双 N、? 453 322 〇-N 453 323 I o 410 324 0 NHL, 413 325 ΟγΟΛχχχ 1 l 439 326 Ο NH2 466 327 /pvc/cox N 453 O:\96\96780.DOC -124- 1292399 328 Ν 453 329 [? OH ° NHj 424 330 I (I 〇H (Λι/τοτ 0 453 331 i OXivOXx. o. 438 332 488 333 I Ο NH2 437 334 i N O NHj 437 O:\96\96780.DOC -125- 1292399
O:\96\96780.DOC -126- 1292399 341 N i "o 513 342 f 0 叫 452 343 V 0 550 344 (νεΛχχχ Ν ό 499 345 όνο^εαχ ι4 - r 451 O:\96\96780.DOC -127- 1292399
O:\96\96780.DOC
-128- 1292399
O:\96\96780.DOC -129- 1292399 360 〇- Ni 0 NHg 453 361 CVO^O 双 0 409 362 (VO^OX^ L 438 363 cc^/cux O 426 364 ςςο^χι.. O 422 365 o^ycux % 483 366 οςο\χχχ N 483
O:\96\96780.DOC -130- 1292399 367 οςο^ο 我 ο V 497 368 nh2 465 369 o Nhlj 479 370 ?y~ nh2 479 371 0 \ NH2 493
O:\96\96780.DOC -131 - 1292399 372 〇->0 NHj 564 373 οςοΛχα, Ν 6 517 374 o^c/o 我 0 0 568 375 οςχΛ)我 0 426 376 οςο^ο 双 0 / 1 455
O:\96\96780.DOC -132- 1292399
如果根據上述實例所述工序,可用表3所列起始物質製得 表3"構造"欄所列化合物。表3中的每一化合物是肪異構物 混合物,於肟氮及0H或OCH3基間的一鍵代表。表3中 nCMPD”代表π化合物π。 O:\96\96780.DOC -133 - 1292399 表3
O:\96\96780.DOC -134- 1292399 j冓造皮 起始物質 …I 387 h3c〇i Cl 0 Cl^x^/CN V Cl 388 H3C(Xn 0 cc 389 h3co”n α^ν〇πχ2. 0 a: 390 H舞N Η3 ν〇ν〇αχ OCH3 0 h3c〇vv^.cn V ochb 391 H3C〇hn 0 392 H3CCXN F^CVCOX 〇 方N 393 H3C(Xn ν〇ν〇ηαΗ, cf3 0 F3C\yX^vY^CN V . cf3
O:\96\96780.DOC -135- 1292399 化辦匆 ... 構造式 _.起始物質/ 394 h3co—N 〇 F3C八N〆 395 h3co”n 〇 /WCHO 396 h3co> 0 397 h3co、 0 H3C、^^CN u 398 H3C(Xn 〇 crCH。 399 H3C(XN e^/χχχ 0 CT 400 h3ccln 〇 H^ycm
O:\96\96780.DOC -136- 1292399 化合物丨 構造式 起始物,質 401 广1iOO* h3cc/n ^ν^νη2 〇 ^Vo 402 c 丨丫1 n'och3 UyO X人2 0 。'气 403 h3co“n OD^vCOX 0 GOT 404 h3ccxn /SO? 0 (H3C)2N 2 CAS^^CN u 405 n,〇CH3 -ίΛνχιχ 0 h3c~{JCN 406 H3C(Xn Clxxltvm 0 Clu \^NHBoc 407 :Λτ〇 广 y 丫 ΐ H3COxN ^n^nh2 〇 H02C^Y^i n O:\96\96780.DOC -137- 1292399 化合物 構造式 起始物質 408 0 BocHN"^^CH3 409 h3ccxn 0 h3C〇、n1^ έΗ3 k/N.B〇c 410 H3COhn (Avrtx CH3 0 0 HaCO^A^ 6h3 Cn.b〇c 411 H3C(Xn 〇 HsCO^X^ 、lN、Boc 412 h3co—N 0 0 η3〇ο.νΛ^ 6h3 LN、B〇c 413 H风N CCOyCOX 0 0 HsCO^A^ ^ ^BOO 414 h3C〇.n 〇 rrCH0
O:\96\96780.DOC -138- 1292399
O:\96\96780.DOC -139- 1292399 化合物 構造式 :起始物質 422 H3CO、 , 〇 cx>CH0 423 • H3C〇^N 0 〇 HsCO^A^ 424 H3C(Xn OCOyOT^ 0 〇 h3co.nA^ 6h3 k/N.B〇c 425 m,och3 H3q N 0 426 MeO.N 〇 0 η3〇ο.νΛ^ 427 H3C(Xn O^vCOX 0 h3c〇、n 又。 ^ k/N.B〇c 428 H3C(Xn 〇 CH3 ^N-boc O:\96\96780.DOC -140- 1292399
O:\96\96780.DOC -141 - 1292399
O:\96\96780.DOC 142- 1292399 實例3 1 步驟1
440 441 於LDA溶液(233毫升,2.0 Μ的於THF/庚烷/乙基苯内的溶 液0.466莫耳)於THF (300毫升)内的溶液中於0°C費時1.0小 時加化合物440 (100克,0.3 89莫耳)於THF (約400毫升)内的 溶液。將橘紅色溶液於0°C攪拌30分鐘,然後用管移入預冷 (0°C)的N-氟苯磺亞醯胺(153克,0_485莫耳)於無水THF (約 600毫升)内的溶液中。此反應混合物於0°C攪拌30分鐘,再 於室溫攪拌18小時。將總容積減至約三分之一,加EtOAc(約 1公升)。此溶液相繼用水,0·1 N HC1水溶液,飽和NaHC03 水溶液,及鹽水洗。有機層於MgS〇4上乾燥,過濾,減壓 濃縮,得粗製液體。作閃色層分析(6 : 1己烷-EtOAc)分離, 得化合物411 (93.5克,87%)。 步驟2
441 442 以類似實例6步驟4所述方式將化合物441轉化成化合物 442 ° O:\96\96780.DOC 143 - 1292399 步驟3
442 443 π 以類似實例1步驟4所述方式將化合物442轉化成化合物 443 ° 步驟4
以類似實例1步驟5所述方式將化合物443轉化成化合物 444 ° 步驟5
以類似實例6步驟5所述方式將化合物5轉化成化合物 445 〇 步驟6 O:\96\96780.DOC -144- 1292399 〇 445
以類似實例6步驟6所述方式將化合物445轉化成化合物 446 ° 於上述實例中,化合物4-[(E)-(甲氧基亞胺基)-2-吡啶基 甲基]六氫吡啶二鹽酸鹽
z〇Me N
"Η 447
•2HCI 可用以製備本發明化合物,例如,見實例6及28。較佳是, 化合物447可用下式化合物製備:
及用式449化合物製備:
449 R5G是烷基或芳基,f是0至4,R51是烷基,Q是鹵基團, 其中該烧基,芳基,及鹵之定義如前述。 O:\96\96780.DOC -145- 1292399 化合物447可用448及449以下法製備: (a) 將式449化合物轉化成其Grignard形(449A):
(b) 以式448化合物與式449A化合物反應製得式450化 合物:
(c) 以式450化合物與式451之適宜的烷基氯曱酸酯反應 r51-ococi 451 製得式452化合物··
(d) 生成(式453)化合物:
O:\96\96780.DOC -146- 1292399 (e) 以式453化合物與烷氧基胺(NH2OR51)或其鹽酸鹽 反應生成式454之肟:
(f) 式454化合物以強酸處理並同時以多餘的E異構物 轉化成所需式454之酸加成鹽,其中E異構物多於Z-異構物 約至少90 : 10比。當式454化合物之f=0,R51是甲基,及所 用異構化的酸是HC1時,終產物是式447化合物。 此製備可如下表示:
O:\96\96780.DOC -147- 1292399 根據上述製法化合物447可如下製備:
456
(主要是E異構物) 化合物461之轉化成447主要產生高純度及高產量的化合 物447E-異構物。以酸催化使苯基化合物混合物異構化見T. Zsuzsanna et al,Hung. Magy,Km. Foly·,74(3) (1968), 116-119 。 上述製法以化合物449起始。於步驟1中,4-鹵-1-烧基六 氫吡啶(或4- _ -1-芳基六氫吡啶)藉與鎂反應轉化成 Grignard類似物(449A)。此反應一般是於約- l〇°C至回流溫 度進行。此反應所用適宜溶劑一般是烴屬熔劑如,例如, 甲苯,二甲苯,氯苯,二氯苯等,或上述烴屬與醚的混合 O:\96\96780.DOC -148- 1292399 物,例如Cs-Cn烧基鱗,1,2-二甲氧基乙烧,1,2-二乙氧基 乙烷,二甘醇二甲醚,1,4-二嘮烷,四氫呋喃等。此溶液是 冷至約-10°C至約10°C ’然後與適宜的2-氰基外I:淀(448)返應 約10-120分鐘。適宜的2-氰基峨唆的例是2-氰基?比唆,4-甲基-2-氰基说唆’ 4-乙基-2-氰基峨σ定,4-苯基-2-氰基叶匕 口定’荨。較佳疋2 -氣基卩比唆及4 -甲基-2-氰基卩比唆。Grignard 化合物一般用量是約式448化合物的1-4莫耳當量,較佳是 約1-3莫耳當量’標準是約1.5-2.5莫耳當量。產物450可以 此技藝已知方法分離,例如以酸(例如HC1)處理,較佳是在 適宜的溶劑内(例如四氫呋喃或醋酸乙酯)處理。 然後下一步驟可用式450產物與烷基氯甲酸酯反應。適宜 的烷基氯甲酸酯是,例如,氯甲酸甲酯,氯甲酸乙酯,氯 甲酸丙酯,及其類似物,較佳是氣甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。 此反應一般較適宜是用烴屬溶劑,例如,甲苯,二曱苯, 氯苯,二氯苯等,或上列烴屬與醚的混合物,例如c5-c12 烷基轉,i,2-二甲氧基乙烷,1>2_二乙氧基乙烷,二甘醇二 甲醚,二噚烷,四氫呋喃等。此反應-般是在約25-100 。(:進行,較佳是約40_9(rc,典型是約5〇_8(rc,約卜5小時。 叫π 了後 般疋將產生的酸洗去,以有機溶劑萃取分 離式452產物。 然後可將式452化合物以酸,如硫酸,鹽酸,三敦醋酸等 轉化成其鹽,一般是在溶劑内於週邊溫度至溶劑的回流溫 度進行。冑宜的溶劑包括煙屬溶劑,例如甲苯,二甲苯, 氯苯’二氯笨等。式452化合物内有二個氮原子,是以此鹽
O:\96\96780.DOC -149- 1292399 一般有2莫耳酸對一莫耳化合物牦2。 然後可將式4 5 3化合物與燒基胺(或其鹽酸鹽)反應生成 式454的烧㈣,-般是水溶液形式。適宜㈣氧基胺是, 例如甲氧基’乙氧基胺等。較佳是甲氧基胺。烧氧基 胺(或其鹽酸鹽)的用量一般是約⑴莫耳當4,較佳是約i 至3莫耳當量,典型的是約⑴莫耳當一般而言,此反 應是弱酸催化,如醋酸,▼酸等或其混合物。也可加共溶 劑,例如甲醇,乙醇,異丙醇,n_丁醇等,或其混合物。 收取後的式454產物是z-及E-異構物混合物,其比例可作分 析以了解其立體化學組成,此可以此技藝已知之技術如 HPLC完成。 在如下所述反應條件下以強酸處理式454化合物,會使z 及E-異構物混合物主要異構化成E_異構物。一般而言,可 將式454化合物溶於,例如,乙醇,甲醇,異丙醇,正_丁 醇,之類的溶劑内,或醚如甲基第三·丁基醚,四氫呋喃等, 或烴屬如庚烷,己烷,甲苯等,或是腈如乙腈,苯甲腈等, 或是此等溶劑的混合物内。然後將溶解的化合物用強酸如 HCM,HBr,HdCU,等於20至l〇〇t;溫度間處理約丨_2〇小時。 所用的酸量一般是約1至約8莫耳當量,較佳是約1至約6莫 耳當量,典型的是約2至約4莫耳當量。收取後主為式454 化合物E_異構物的酸鹽,事實上即式447化合物,其中rS1 = 曱基,n=0而酸鹽即454中的HC1。 上述製法中各步驟的尺物可以習用技術分離及純化,如 過濾’重結晶,溶劑萃取,蒸館,沉殿,昇華等,此等方 O:\96\96780.DOC -150- 1292399 法都是此技藝週知的。此等產物可用習用的方法如薄層色 層分析,NMR,HPLC,熔點,質譜分析,元素分析等此技 藝週知的方法分析及/或檢查其純度。
Hr受體結合鑑定 此實驗的Ha受體源是天竺鼠腦。此等動物重4〇〇-6〇〇克。 將腦組織以50 mM Tris,pH 7.5,溶液均質化。均質化緩衝 液内組織的終》辰度為10 %重ϊ /容積。將此均質液於1,⑼〇 χ g離心10分鐘,以除去組織塊和碎片。再將所得上清液以 50,000 xg離心20分鐘’以沉殿出膜,此膜再以均質緩衝液 洗三次(各以50,000 X g離心20分鐘)。將膜冰凍儲於_7(rc備 用。 將要試驗的化合物溶於DMSO内,然後稀釋入結合緩衝液 (50 mM Tris,pH 7.5)内,使其終濃度為2微克/毫克〇.1% DMSO。然後將各膜(400微克蛋白質)加於試管内。加3 nM [3H]R-a-甲基組織胺(8·8居里/毫莫耳)或3 ηΜ [3Η]Να-甲基 組織胺(80居里/ ¾莫耳)開始反應’於3〇下培養30分鐘。 以過遽發分開結合的配位體與未結合的配位體,以液體閃 爍計數譜給結合於膜上的放射活性配位體計量。所有培養 都是作雙份,標準誤差小於10%。即抑制70%放射活性配位 體特異結合於受體上的化合物作系列稀釋以測定其 (nM) 0 化合物 23,30,31,32,33,44,45,49,50,53,54, 55,56,57A,59,75,76,83,88,92,99,104,110, 117,128,200,201,203-215,217-244,244-246,246A, O:\96\96780.DOC -151 - 1292399 247-253,253A,254-273,275,278,280-282,287,296, 301-310,及 312-379之 Ki在約 0.25至約 370 nM之間。 較佳化合物 23,30,3卜 32,33,50,53,54,55,56 ’ 57A,59,92,212,215,218,219,220,224,225,226, 227,229,233,235,237,238,246,246A,247,248, 251,253,253A,268-273,275,278-28卜 287 ’ 296,301, 304-307,309,312,314-318,320-356 及 358-376 之 Ki 在約 0.25至約33 nM之間。 最佳化合物 30,31,32,33,54,55,56,56A,225, 237,246A,253A,273,280,287,296,301,304-307, 309,312,314-318,320-348,350-356,359-372,及 374-376 之Ki在約0.25至16 nM之間。 更佳的化合物32之Ki為0.83 nM。 更佳的化合物54,55,253A,287,320之Ki在約1.05至 約9.75 nM範圍内。 以本發明所述化合物製備醫藥組合物時,惰性的醫藥上 可接受的載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散,錠, 可分散的顆粒,膠囊.,扁膠囊及塞劑。散及錠可含約5至約 95百分比的活性成分。適宜的固體載體是此寄藝已知的, 例如碳酸鎂,硬脂酸鎂,滑石粉,糖或乳糖。錠劑,散, 扁膠囊及膠囊可作為固體劑形使用,適於經口給予。醫藥 上可接受的載劑的例及製造各種組合物的方法可見於:A. Gennaro (ed.),Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,PA o O:\96\96780.DOC -152- 1292399 液體形製劑包括溶液,懸浮液及乳液。舉例而言,水或 水-丙二醇溶液供用於非經腸注射,或供經口給予的溶液, 懸浮液及乳液加甘味劑及混濁劑。液體形式的製劑也可包 括供鼻内給予的溶液。 適於吸入的噴霧製劑包括溶液及散形式的固體,其可與 醫藥上可接受的載劑混合,如惰性壓縮氣體,例如氮氣。 也包括這樣的固體形製劑,其是要在使用前不久轉化成
液體形式的製劑供經口或非經腸給予。此等液體形式包括 ί谷液’懸浮液及乳液。 本赉明化合物也可經皮投送。經皮組合物可以是霜,洗 液,喷霧劑及/或乳液的形式,並可包括於經皮絆或儲存型 基質内,如此技藝所習用者。 化合物較佳是經口給予。 較佳是,此醫藥製劑為單位劑形。如係此劑形,此製劑 可再分成更小的單位,内含適量的活性成分,例如達所需 目的的有效量。
製劑單位劑量内活性化合物的量可為約丨毫克至約 克,較佳是約1毫克至約75毫克,更佳 ' 义、、、]1笔克至約50 克,根據特定使用而定。 實際的使用劑量可根據病人需要及要、、Λ .^ ,, ^ ^ ^ 茺/D療的疾病的嚴 性而fe化。特定情況的適宜的劑量決 、 心疋積於此技蓺者) 週知的。為方便起見,每日的總劑量 " 給予。 m據·^要分成數< 的鹽的給予量及給 本發明化合物及/或其醫藥上可接受 O:\96\96780.DOC -153- 1292399 予頻率可根據臨床醫生的判斷而調整,醫生的判斷因素包 括年齡,病人體重及-般健康情況,以要治療的症狀的嚴 重性。-般經口給予的每曰劑量為約i毫克/天至約毫克 /天’較佳是約!毫克/天至約75毫克/天,分成二或四次給予。 本發明使用式!化合物的方法,也包括使用一或多種式ι 化合物,本發明使用式I化合物及其合併的Ηι受體拮抗劑的 方法也包括使用一或多種式;[化合物及與其合併的一或多 種Η!受體拮抗劑。 雖則本發明已結合特定具體實施例作了說明,精於此技 蟄者會了解其還包括多種替代,修改及變化。所有此等替 代’修改及變化都包括於本發明精神及範圍内。 O:\96\96780.DOC -154-

Claims (1)

  1. 十、申請專利範園:
    一種用於治療過敏、過敏引起的呼吸道反應、充血、心 血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道運動過低或過多及酸分 泌過多或過低、肥胖、睡眠障礙、中樞神經系統紊亂、 注意力缺乏性過動障礙、中樞神經系統活動過低或過 高、愛茲海默氏病、精神分裂及偏頭痛之贅藥組合物, 其包含有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽,及 有效量的^受體拮抗劑,及醫藥上有效的載劑,
    其中: ⑴R1選自: (a) 苯基; (b) 雜芳基,其係選自吡啶基、苯并噁唑基、嘧 吩基、嘧啶基、喹啉基、嘧唑基、吡唑基、吡咯基、 喹唑啉基、吡啶N-氧化物、吡畊基、苯并嘧唑基及 苯并吡畊基;或 (C) 〇3_〇7壞燒基; 其中該R1基團視需要是以1至4個取代基取代的,該取 代基是獨立選自: (1)鹵素; O:\96\96780.DOC 1292399 (2) 羥基; (3) CVC6烷氧基; (4) -CF3 ; (5) -NR1R2 3 4 5 6 ; (6) 本基, (7) -S(O)mN(R20)2,其中每一 R20可相同或相異, 是氫或烷基;或 (8) CVC6烷基;或 (2)f^及X共同形成基團,其係選自:
    (3) X是選自:=C(0),=C(NOR3),=C(NNR1R2), OR3 OR3 | N R20 或 r20n II 1 1 II C-CH— —CH—c— O:\96\96780.DOC -2- 1 Μ1是碳, 2 Μ2是Ν ; 3 Μ3是C或Ν及Μ1是Ν ; 4 Υ是=C(0); 5 Z是CVC6烷基; 6 R2是雜芳基環,其係選自4 σ定基、嘴σ定基、峨°定Ν-氧化物、决喃基、隹σ坐基、噠ρ井基、说σ坐基、喔σ坐基、 1292399 噻吩基、吡咯基、噻二唑基、苯并噻吩基噁二唑基;該 雜芳基環是視需要以1至3個取代基取代,該取代基獨立 選自:i 素,CVC6烷基,CVC6烷氧基,-NR4R5,-C02R4, -CH2NR4R5或-(n)C(NR4R5)2 ; (l〇)R3是選自: (a) 氫; (b) CVC6烷基; (c) 苯基; (d) 苯基烷基); (e) -(CH2)e-C(0)0R4 ; (f) _(CH2)e-C(0)R3G,其中R3G是雜環烷基,其係 运自嗎福p林基及p比洛σ定基;或 (g) -ch2cf3 ; 其中該苯基,雜環烷基,及該苯基_(Cl-C6烷基)的苯基 部分是視需要以1至3個取代基取代的,該取代基選自: 鹵素及-CF3 ; (11) R4是選自氫及CVC6烷基; (12) R5是選自氫,Cl_c6烷基,及 _c(〇)2R4 ; (13) 或R4或R5共同與其相聯的氮原子形成嗎福啉基環; (14) R6是鹵素; (15) 1112是選自羥基或氟; (16) R13是選自:CVC6烷基,羥基或氟; (17) a是 0 或 1 ; (18) b是 0 或 1 ; O:\96\96780.DOC 1292399 (19) C 是 0 或 1 ; (20) e是 1 ; (21) m是 2 ; (22) n是2 ;及 (23) p是卜2或3,先決條件是當MjM4都是氮時,?是2 或3 〇 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中Rl是選自: (A) 苯基; (B) 經取代的苯基,其中該經取代的苯基上的取代基是 選自:(1)鹵;或完基;或(3)_CF3 ; (C) 雜方基’其係選自;说σ定基,遠吩基,π密π定基,遠 上基或Ρ比σ定基Ν -氧化物; (〇)經(^-(36烷基取代的嘧唑基;或 (Ε)當R1與X相聯時,則此部分為
    其中c是0或1,及當C是1時則R6是鹵。 3·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物,其中R1是選自: (Α)苯基; (Β)經取代的苯基,其中該經取代的苯基上的取代基是 選自:氯,氟或三氟甲基; (c)雜芳基,其係選自; 0:\96\9678〇.D〇< 1292399
    (D)下式之經烷基取代的雜芳基;
    N (坑基)< S ;或 (E)當R1與X相聯時,則此部分為
    (RV 其中c是0或1,及當c是1則R6是氟。 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中R1是選自: (A) 苯基; (B) 經取代的苯基,其中該經取代的苯基上的取代基是 選自:氯,氟或三氟甲基; (C) 吡啶基;或 (D) 下式之經取代的雜芳基;
    (E)當R1與X相聯時,則此部分為
    O:\96\96780.DOC 1292399 其中c是0或1,及當c是1則R6是氟。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其中R1是吡啶 基。 6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物,其中R1是
    7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中X是 =C(NOR3),及R3是選自Η或烷基。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中R3是選自 Η,甲基或乙基。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中R3是甲基。 10. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中:(1) Μ2是 氮;及(2) Μ3與Μ4是作這樣的選擇,以使:(a) —個是碳 而另一個是氮,或(b)二者都是氮。 11. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中: M3是碳,及M4是氮; η是2 ; a是0或1 ; b是0或1 ; c是0或1,及在c是1時則R6是鹵; e是1 ;及 p是2 ; Y是=c(o);及 O:\96\96780.DOC 1292399 z是(^至(:3烷基。 12 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中Z是 -CH2_ 或 。 1 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中R2是六員的 雜芳基環。 14·根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物,其中R2是選自 叶匕11疋基,以_NR4R5取代的ϊι比σ定基,定基,或取 代的嘧啶基。 15·根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物,其中R2是以 -NH2取代的吡啶基或以_NH2取代的嘧σ定基。 16·根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物,其中R2是
    17.根據申請專利範圍第【項之醫藥組合物,其中R4是η或 C A烧基;R^H,Cik6貌基,或_c⑼r4 ; r12是羥基 或氟,及Rn是C^-C6烧基,經基或氟。 18·根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物,其中r4^或甲 基,R5是Η或甲基;r12是經基或翕· 丞 疋匕丞次虱,及R13是羥基或氟。 19·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中: (l)R1選自: ’、 (A)苯基; O:\96\96780.DOC 1292399 (B) 經取代的苯基,其中該經取代的苯基上的取代基 是選自:(1)鹵;或(2)(^-06烷基;或(3)_CF3 ; (C) 雜芳基,選自;吡啶基,嘍吩基,嘧啶基,噻唑 基或峨σ定基N -氧化物;或 (D) C「C6烧基取代的達吐基;或 (E) 當R1與X相聯時,則此基團是
    其中c是〇或1,及當c是1時則R6是鹵: (2) R3是選自Η,甲基或乙基; (3) 11是2, (4) a是 0 或 1, (5) b是 0 或 1, (6) c是0或1,及當c是1時,則R6是鹵, (7) e是 1, (8) p是 2, (9) R4是Η或低烷基, (10) R5是 Η,C4C6 烷基,或 _c(0)R4 ; (11) R12是烧基,經基或氟,及 (12) R13是烷基,羥基或氟。 20.根據申請專利範圍第19項之醫藥組合物,其中R2是 O:\96\96780.DOC 1292399
    R1是 M2是氮,M3是碳,及M4是氮。 21.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中式⑴化合物 是選自
    O:\96\96780.DOC -9- 1292399
    h3co、 nj^och3
    π Γ3
    O:\96\96780.DOC -10- 1292399 O:\96\96780.DOC
    1292399
    O:\96\96780.DOC -12- 1292399
    O:\96\96780.DOC -13- 1292399
    O:\96\96780.DOC -14- 1292399
    O:\96\96780.DOC -15- 1292399
    22.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中式(I)化合物 是選自 ch3 I 3 •0
    NH, 55 O:\96\96780.DOC -16 - 1292399
    23.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該式(I)化合 物具有下式: ch3
    24.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該式(I)化合 物具有下式: O:\96\96780.DOC -17- 1292399
    25.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該式(I)化合 物具有下式:
    26.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該式(I)化合 物具有下式:
    N 一 ,OCH3
    27.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該式(I)化合 物具有下式: O:\96\96780.DOC -18- 1292399
    Ο 287 28.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該式⑴化合 物具有下式:
    29.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該式(I)化合 物具有下式: CH3
    30.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該式(I)化合 物具有下式: O:\96\96780.DOC -19- 1292399
    3 1 · —種用於治療過敏、 過敏引起的呼吸道反應及鼻塞之醫 藥組合,其包含有效量的式⑴化合物或其醫藥上可接受 的鹽,及有效量的比受體拮抗劑,及醫藥上有效的載劑,
    其中 Rl、R2、Rl2、Rl3、 M1 到 Μ4、X、Y、z、 及P如申請專利範圍第1項所定義。 32·根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中Rl是選自: (A) 苯基; (B) 經取代的苯基,其中該經取代的苯基上的取代基是 選自··(1)鹵;或烷基·,或(3)-CF3 ; (C) 雜芳基,其係選自;吡啶基,噻吩基,嘧啶基,遠 "圭基或吡啶基N-氧化物; (D) 經CVC6烷基取代的噻唑基;或 (E) 當R1與X相聯時,則此部分為 OA96\96780.DOC 1292399
    (rV 其中c是0或1,及當c是1時則R6是鹵。 33·根據申請專利範圍第32項之醫藥組合,其中Ri是選自: (A) 苯基; (B) 經取代的苯基,其中該經取代的苯基上的取代基是 選自:氯,氟或三氟曱基; (C) 雜芳基,其係選自;
    (D)下式之經烷基取代的雜芳基;
    ;或 (E)當R1與X相聯時,則此部分為
    其中c是0或1,及當c是1則R6是氟。 34.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中R1是選自·· (A) 苯基; (B) 經取代的苯基,其中該經取代的苯基上的取代基是 O:\96\96780.DOC -21 - 1292399 選自:氯’氟或三氟甲基; (C) ^s。定基;或 (D) 下式之經取代的雜芳基;
    ;或 (E)當R1與X相聯時,則此部分為
    其中c是〇或1,及當c是1則反6是氟。 35. 36. 37. 38. 39. 40. 根據申請專利範圍第34項之醫藥組合,其中Rl是吡啶基。 根據申請專利範圍第3 5項之醫藥組合,其中r1是
    根據申晴專利範圍第31項之醫藥組合,其中X是 =c(nor3),及R3是選自Η或烷基。 根據申請專利範圍第37項之醫藥組合,其中R3是選自Η, 甲基或乙基。 根據申請專利範圍第38項之醫藥組合,其中R3是甲基。 根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中:(1) μ2是 氮;及(2) Μ3與Μ4是作這樣的選擇,以使··(a)—個是碳 而另一個是氮,或(b)二者都是氮。 O:\96\96780.DOC -22- 1292399 41. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中: M3是碳,及M4是氮; η 是 2 ·, a是0或1 ; b是0或1 ; c是0或1,及在c是1時則R6是鹵; e是1 ;及 p是2 ; Y是=c(o);及 Z是(^至仏烷基。 42. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中Z是 严。 -CH2-或 43. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中R2是六員的 雜芳基環。 44. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組合,其中R2是選自吡 啶基,以-NR4R5取代的吡啶基,嘧啶基,或-NR4R5取代 的σ密σ定基。 45. 根據申請專利範圍第44項之醫藥組合,其中R2是以-ΝΗ2 取代的吡啶基或以-ΝΗ2取代的嘧啶基。 46. 根據申請專利範圍第45項之醫藥組合,其中R2是
    O:\96\96780.DOC -23- 1292399 47·根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中r4*h* CVC3烷基;R5*h,匕至匕烷基,或_c(〇)r4 ; r12是羥基 或氟;及R13*Cl_C6烷基,羥基或氟。 48·根據申請專利範圍第47項之醫藥組合,其中R4是η或甲 基;R5是Η或甲基;R12是羥基或氟;及是羥基或氟。 49_根據申請專利範圍第3丨項之醫藥組合,其中: (l)R1選自: (A) 苯基; (B) 經取代的苯基,其中該經取代的苯基上的取 代基是選自:(1)鹵;或(2)(^-0:6烷基;成(3)-ch ; (C) 雜芳基,選自;吡啶基,噻吩基’喊°定基’ 噻唑基或吡啶基N-氧化物;或 (D) 烷基取代的嘧唑基;或 (E) 當R1與X相聯時,則此基團是
    其中c是0或1,及當c是1時則R6是鹵: (2) R3是選自Η,甲基或乙基; (3) η是 2, (4) a是 0 或 1, (5) b是 0 或 1, (6) c是0或1,及當c是1時,則R6是鹵, O:\96\96780.DOC -24- 1292399 (7) e是 1, (8) p是 2, (9) R4是H或低烷基, (10) R5是Η,^至匕烷基,或-C(0)R4 ; (11) R12是烷基,羥基或氟,及 (12) R13是烷基,羥基或氟。 50.根據申請專利範圍第49項之醫藥組合,其中R2是
    M2是氮,M3是碳,及M4是氮。 5 1.根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合,其中式(I)化合物 是選自 O:\96\96780.DOC -25- 1292399
    O:\96\96780.DOC -26 - 1292399 h3c〇、
    h3气
    O:\96\96780.DOC 27- 1292399
    O:\96\96780.DOC -28 - 1292399
    O:\96\96780.DOC -29- 1292399
    O:\96\96780.DOC -30- 1292399
    O:\96\96780.DOC -31- 1292399
    O:\96\96780.DOC -32- 1292399
    52.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中式(I)化合物 是選自 ch3 一〇
    54
    N • 〇CHq
    55 O:\96\96780.DOC -33- 1292399 CH
    287
    53.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中式(I)化合物 具有下式:
    ch3 N
    54.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中式⑴化合物 具有下式: O:\96\96780.DOC -34- 1292399
    55.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中式(I)化合物 具有下式:
    56.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中式(I)化合物 具有下式:
    57.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中式(I)化合物 具有下式: O:\96\96780.DOC -35- 1292399 xOMe Η
    NH2 287 5 8.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中式(I)化合物 具有下式:
    5 9.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中該式(I)化合 物具有下式: ch3
    60.根據申請專利範圍第31項之醫藥組合,其中該式(I)化合 物具有下式: O:\96\96780.DOC -36- 1292399
    61.根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合,其中該Eh受體拮 抗劑是選自:阿斯特味唾(astemizole),阿茲它定 (azatadine),阿茲拉斯汀(azelastine),阿克乏斯汀 (acrivastine),溴苯?比胺(brompheniramine),西替畊 (cetirizine),氯苯 p比胺(chlorpheniramine),克來嗎斯汀 (clemastine) ’ 賽克利啡(cyclizine),卡巴斯汀 (carebastine),賽樂普它丁(cyproheptadine),卡賓撒胺 (carbinoxamine), 的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine) , 苯海拉 明 (diphenhydramine),多西胺(doxylamine),的美丁 (dimethindene),依巴斯丁(ebastine),依皮那丁 (epinastine),依夫替畊(efletirizine),非索芬那丁 (fexofenadine),經 井(hydroxyzine),克托替芬(ketotifen), 樂拉它定(loratadine),左卡巴斯丁(levocabastine),美克 口井(meclizine),味嗤拉斯丁(mizolastine),味奎它 p井 (mequitazine) 5 u米安斯林(mianserin),諾博拉斯丁 (noberastine),諾拉特味唾(norastemizole),皮古嗎斯特 (picumast), 皮里拉胺(pyrilamine), 普樂甲畊 (promethazine),特芬那丁(terfenadine),催普那胺 O:\96\96780.DOC -37- 1292399 (tripelennamine),特美拉斯丁(temelastine),催美普拉呼 (trimeprazine)或催普立定(triprolidine) 〇 62. 根據申請專利範圍第61項之醫藥組合,其中該!^受體拮 抗劑是選自:樂拉它定(loratadine),的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine),非索芬那丁(fexofenadine), 或西替 _ (cetirizine)。 63. 根據申請專利範圍第62項之醫藥組合,其中該^受體拮 抗劑是選自:樂拉它定(loratadine)或的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine) 〇
    O:\96\96780.DOC -38-
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