KR20030036931A - 항알레르기제로서의 피페리딘 화합물 - Google Patents

항알레르기제로서의 피페리딘 화합물 Download PDF

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쉬넹-양
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로젠블럼스튜어트비.
맥코믹케빈디.
톰윙씨.
보이스크리스토퍼더블유.
만지아라시나피에트로
무타히므왕기와
피윈스키존제이.
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Abstract

본원에는 다음 화학식 I의 신규한 화합물이 기재되어 있다:
화학식 I
또한, 본원에는 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 또한, 당해 화학식 I의 화합물을 사용하여, 각종 질병 또는 질환, 예를 들면, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈(예: 비내 충혈)을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 당해 화학식 I의 화합물을 H1수용체 길항제와 조합하여 사용하여, 각종 질병 또는 질환, 예를 들면, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈(예: 비내 충혈)을 치료하는 방법이 기재되어 있다.

Description

항알레르기제로서의 피페리딘 화합물{Piperidine compounds as anti-allergic}
관련 출원 참조
본 출원은 2000년 10월 17일자로 출원된 미국 가특허원 제60/240901호의 이권을 청구하고 있다.
WO 95/14007(1995. 5. 26자 공개)에는 이미다졸 유형의 H3수용체 길항제가 기재되어 있다.
WO 99/24405(1999. 5. 20자 공개)에는 이미다졸 유형의 H3수용체 리간드가 기재되어 있다.
미국 특허 제5,869,479호(1999. 2. 9자로 허여됨)에는 하나 이상의 히스타민 H1수용체 길항제와 하나 이상의 히스타민 H3수용체 길항제의 조합물을 사용하여 알레르기성 비염 증상을 치료하기 위한 조성물이 기재되어 있다.
H3수용체에 영향을 미치는 화합물에 대한 당업계의 관심에서 보면, H3수용체의 길항제인 신규한 화합물이 당업계에 상당히 환영받을 것이다. 본 발명은 이에 기여한다.
발명의 요약
본 발명은 다음 화학식 I의 신규한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기식에서,
(1) R1은
(a) 아릴;
(b) 헤테로아릴;
(c) 헤테로사이클로알킬;
(d) 알킬;
(e) 사이클로알킬; 또는
(f) 알킬아릴
중에서 선택되고, 상기 R1그룹은
(1) 할로겐(예: Br, F 또는 Cl, 바람직하게는 F 또는 Cl);
(2) 하이드록실(즉, -OH);
(3) 저급 알콕시(예: C1내지 C6알콕시, 바람직하게는 C1내지 C4알콕시, 가장 바람직하게는 C1내지 C2알콕시, 더욱 바람직하게는 메톡시);
(4) -CF3;
(5) CF3O-;
(6) -NR4R5;
(7) 페닐;
(8) -NO2;
(9) -CO2R4;
(10) -CON(R4)2[여기서, R4은 각각 동일하거나 상이하다];
(11) -S(O)mN(R20)2[여기서, R20은 각각 동일하거나 상이하고, H 또는 알킬 그룹, 바람직하게는 C1내지 C4알킬, 가장 바람직하게는 C1내지 C2알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이다];
(12) -CN; 또는
(13) 알킬
중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;또는
(2) R1및 X는 함께,
중에서 선택된 그룹을 형성하며;
(3) X는 =C(O), =C(NOR3), =C(NNR4R5),중에서 선택되고;
(4) M1은 탄소이며;
(5) M2는 C 또는 N 중에서 선택되고;
(6) M3및 M4는 C 또는 N 중에서 독립적으로 선택되며;
(7) Y는 -CH2-, =C(O), =C(NOR20)[여기서, R20은 상기 정의된 바와 같다) 또는 =C(S) 중에서 선택되고;
(8) Z는 C1내지 C6알킬 그룹이며;
(9) R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환인데, 상기 6원 헤테로아릴 환은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소이며, 상기 5원 헤테로아릴환은 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소이고; 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 환은 할로겐, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF3, CF3O-, -NR4R5, 페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2[여기서, R4는 각각 동일하거나 상이하다], -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5)2또는 -CN 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
(10) R3은
(a) 수소;
(b) C1-C6알킬;
(c) 아릴;
(d) 헤테로아릴;
(e) 헤테로사이클로알킬;
(f) 아릴알킬[예: 아릴(C1-C4알킬), 예를 들면, -(CH2)w아릴(여기서, w는 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1이다), 예를 들면, -CH2페닐 또는 -CH2치환된 페닐];
(g) -(CH2)e-C(O)N(R4)2[여기서, R4는 각각 동일하거나 상이하다];
(h) -(CH2)e-C(O)OR4;
(i) -(CH2)e-C(O)R30[여기서, R30은 헤테로사이클로알킬 그룹, 예를 들면,
을 포함한 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다];
(j) -CF3; 또는
(k) -CH2CF3
중에서 선택되는데, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 상기 아릴알킬의 아릴 부분은 할로겐(예: F 또는 Cl), -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -N(R45)2, -CO2R45또는 -C(0)N(R45)2[여기서, R45는 각각, H, 알킬, 알킬아릴 또는 알킬 아릴 중에서 독립적으로 선택되는데, 상기 아릴 잔기는 -CF3, -OH, 할로겐, 알킬, -NO2또는 -CN 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다] 중에서 선택된 1 내지 3개(바람직하게는 1개)의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
(11) R4는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 알킬아릴 중에서 선택되는데, 상기 아릴 및 알킬아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(0)N(R45)2또는 -CN[여기서, R45는 상기 정의된 바와 같다] 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
(12) R5는 수소, C1-C6알킬, -C(O)R4, -C(0)2R4또는 -C(O)N(R4)2[여기서, R4는 각각 독립적으로 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같다] 중에서 선택되거나; 또는
(13) R4및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환(예: 모르폴린)을 형성하며;
(14) R6은 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, -CF3, CF3O-, -NR4R5, 페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2[여기서, R4는 각각 동일하거나 상이하다] 또는 -CN 중에서 선택되고;
(15) R12는 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되며;
(16) R13는 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되고;
(17) (R12에 대한 아래 기호) a는 0 내지 2이며;
(18) (R13에 대한 아래 기호) b는 0 내지 2이고
(19) (R6에 대한 아래 기호) c는 0 내지 2이며;
(20) e는 0 내지 5이고;
(21) m은 1 또는 2이며;
(22) n은 1, 2 또는 3이고;
(23) p는 1, 2 또는 3인데, 단 M3및 M4가 둘 다 질소인 경우, p는 2 또는 3이다(즉, M3및 M4둘 다가 질소인 경우에는 p가 1이 아니다).
본 발명은 또한, 유효량의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자(예: 포유류, 예를 들면, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도(예: 상단 기도) 반응, 충혈(예: 비내 충혈), 저혈압, 심혈관계 질병, GI관의 질병, 위장관의 운동성 과다와 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애(예: 과수면, 졸음 및 수면발작), 중추 신경계 장애, 주의력 결핍 활동 항진 장애(ADHD), 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진(예를 들면, 내적 흥분 및 우울증), 및 기타 CNS 장애(예: 알츠하이머병, 정신분열증 및 편두통)를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자(예: 포유류, 예를 들면, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자(예: 포유류, 예를 들면, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기-유도된 기도(예: 상단 기도) 반응을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자(예: 포유류, 예를 들면, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 충혈(예: 비내 충혈)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 유효량의 H1수용체 길항제를 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자(예: 포유류, 예를 들면, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도(예: 상단 기도) 반응 및 충혈(예:비내 충혈)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자(예: 포유류, 예를 들면, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자(예: 포유류, 예를 들면, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기-유도된 기도(예: 상단 기도) 반응을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자(예: 포유류, 예를 들면, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 충혈(예: 비내 충혈)을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 다음 용어는 달리 지시되지 않는 한, 다음에 정의된 바와 같이 사용된다:
알킬(알콕시 및 알킬아릴의 알킬 부분을 포함함)은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타낸다.
알킬아릴은 다음에 정의되는 바와 같은 아릴 그룹에 연결된(상기 아릴 그룹은 해당 분자의 나머지 부분에 연결되어 있다), 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
아릴(알킬아릴의 아릴 부분 포함)은 6 내지 15개의 탄소 원자와 하나 이상의 방향족 환(예를 들면, 아릴은 페닐 환이다)을 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내는데, 이러한 카보사이클릭 그룹의 모든 이용 가능하고 치환 가능한 탄소 원자가 가능한 접촉점으로서 고려된다.
아릴알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹에 연결된(상기 알킬 그룹은 해당 분자의 나머지 부분에 연결되어 있다), 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다.
사이클로알킬은 3 내지 20개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는포화 카보사이클릭 환을 나타낸다.
할로(할로겐)은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
헤테로아릴은 카보사이클릭 환 구조를 차단하는, O, S 또는 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 갖고 방향족 특징을 제공하기에 충분한 수의 비국소 pi 전자를 갖는 사이클릭 그룹을 나타내는데, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며; 이의 예에는 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐(푸릴), 피롤릴, 피라졸릴, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리딜 N-옥사이드(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드), 트리아지닐, 프테리디닐, 인돌릴(벤조피롤릴), 피리도피라지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹솔리닐, 나프티리디닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는데, 상기 피리딜 N-옥사이드는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
헤테로사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 환을 나타내고, 이러한 카보사이클릭 환은 -O-, -S- 또는 -NR40-[여기서, R40은 C1-C6알킬, 아릴알킬, -C(O)R4, -C(O)OR4또는 -C(O)N(R45)2을 나타내고, R45는 상기 정의한 바와 같으며 R45는 각각 독립적으로 선택된다] 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 그룹에 의해 차단되며; 이의 예에는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3,5-트리티아닐, 펜타메틸렌 설파이드, 퍼하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 트리메틸렌 옥사이드, 아제티디닐, 1-아자사이클로헵타닐, 1,3-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-티옥사닐, 및 1,3,5-헥사하이드로트리아지닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
저급 알콕시는 이의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 그룹을 나타낸다.
=C(O)-은을 나타낸다.
=C(NOR3)은을 나타낸다:
상기식에서, (1)은 옥심 이성체의 혼합물을 나타내고; (2)는 -OR3그룹이 탄소 원자의 좌측에 대한 그룹으로서 이중 결합의 동일한 측면 상에 존재하는, 상기 옥심의 하나의 기하 이성체를 나타내며; (3)은 -OR3그룹이 탄소 원자의 우측에 대한 그룹으로서 이중 결합의 동일한 측면 상에 존재하는, 상기 옥심의 하나의 기하 이성체를 나타내고; (1)은 또한, 다음과 같이 나타낼 수 있다:
=C(NNR4R5)은을 나타내고, 이성체의 혼합물을 나타낸다.
-(N)C(NR4R5)2은을 나타낸다.
구조중의은 상기 환의 4개의 비-융합 위치, 즉 다음에 지시된 위치 1, 2, 3 또는 4 중의 하나에 위치한 질소 원자를 나타낸다:
AcOH는 아세트산을 나타내고;
t-BOC는 t-부틸옥시카보닐을 나타내며;
Ci/mmol은 퀴리/mmol(특이 활성 측정치)을 나타내고;
m-CPBA는 m-클로로퍼벤조산을 나타내며;
CSA는 캄포르설폰산을 나타내고;
CBZ는 카보닐벤질옥시(-C(O)OCH2C6H5)를 나타내며;
DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 나타내고;
DBN은 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔을 나타내며;
DCC는 디사이클로헥실카보디이미드를 나타내고;
Dibal-H-는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 나타내며;
DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타내고;
DMAP는 4-(디메틸아미노)피리딘을 나타내며;
DEC는 2-디에틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드를 나타내고;
DMF는 디메틸포름아미드를 나타내며;
EDCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드를 나타내고;
EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내며;
EtOH는 에탄올을 나타내고;
FMOC는 9-플루오레닐메톡시카보닐을 나타내며;
HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸을 나타내고;
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내며;
HRMS는 고해상 질량 분광법을 나타내고;
Ki는 기질/수용체 복합체에 대한 억제 상수를 나타내며;
LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 나타내고;
LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 나타내며;
LRMS는 저해상 질량 분광법을 나타내고;
MeOH는 메탄올을 나타내며;
NaBH(OAc)3은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 나타내고;
NaBH4는 나트륨 보로하이드라이드를 나타내며;
NaBH3CN은 나트륨 시아노보로하이드라이드를 나타내고;
NaHMDS는 나트륨 헥사메틸 디실릴아지드를 나타내며;
nM은 나노몰을 나타내고;
pA2는 문헌[참조: J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335]에 기재된 바와 같은 logEC50을 나타내며;
PCC는 피리디늄 클로로크로메이트를 나타내고;
PyBOP는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내며;
TEMPO는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼을 나타내고;
TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내며;
TMAD는 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카복사미드를 나타내고;
TMEDA는 테트라메틸에틸렌디아민을 나타내며;
Tr은 트리페닐메틸을 나타내고;
Tris는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 나타내며;
p-TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타낸다.
또한, 본원에 사용된 바와 같은 "상단 기도"는 통상적으로, 상단 호흡계, 즉 코, 목구멍, 및 관련 구조물을 의미한다.
또한, 본원에 사용된 바와 같은 "유효량"은 일반적으로, 치료학적 유효량을 의미한다.
환 내의 선은, 지시된 결합이 치환 가능한 환 탄소 원자의 어떠한 것에도 부착될 수 있다는 것을 지시해준다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체 형태(예: 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하 이성체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 라세미 혼합물을 포함한 혼합물 형태 모두로 존재하는 상기 이성체를 모두 포괄한다. 에놀 형태가 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3수용체에 대한 리간드이다. 본 발명의 화합물은 또한, H3수용체의 길항제 또는 H3길항제로서 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염기성이므로, 이는 유기 및 무기산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당해 분야에 널리 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 이러한 염은 자유 염기 형태를, 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조한다. 이러한 자유 염기 형태는 상기 염을 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 등의 적합한 묽은 수성 염기 용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질 측면에서 이들의 상응하는 염 형태와는 다소 상이하지만, 상기 염은 본 발명의 목적상 이들의 상응하는 자유 염기 형태와 등가물이다.
화학식 I의 화합물은 용해되지 않은 형태 뿐만 아니라 용해된 형태(수화된 형태, 예를 들면, 반-수화물을 포함함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매와의 용해된 형태는 본 발명의 목적상 용해되지 않은 형태와 등가물이다.
본 발명의 화합물은 H1수용체 길항제와 조합할 수 있다(즉, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물 중에서 H1수용체 길항제와 조합할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 H1수용체 길항제와 함께 투여할 수 있다).
수 많은 화학 물질이 히스타민 H1수용체 길항제 활성을 지니는 것으로 공지되어 있다. 유용한 많은 화합물이 에탄올아민, 에틸렌디아민, 알킬아민, 페노티아진 또는 피페리딘으로서 분류될 수 있다. 대표적인 H1수용체 길항제에는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘(또한, SCH-34117로서 공지됨), 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 화합물을 용이하게 평가하여, 분리된 기니아 피그(guinea pig) 회장의 히스타민에 대한 수축성 반응의 특이적 봉쇄를 포함한 공지된 방법에 의해 H1수용체의 활성을 결정할 수 있다[참조: 예를 들면, 1998년 2월 19일자로 공개된 WO 98/06394].
따라서, 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하는 본 발명의 방법에서는, 상기 H1수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘 중에서 선택된다.
또한, 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하는 본 발명의 방법에서는, 상기 H1수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 카레바스틴, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 노라스테미졸 또는 테르페나딘 중에서 선택된다.
또한, 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하는 본 발명의 방법에서는, 상기 H1수용체 길항제가 아자타딘, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 카레바스틴, 데스카보에톡실로라타딘(또한, SCH-34117로서 공지됨), 디펜하이드라민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘 또는 노라스테미졸 중에서 선택된다.
또한, 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하는 본 발명의 방법에서는, 상기 H1수용체 길항제가 로라타딘이다.
또한, 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하는 본 발명의 방법에서는, 상기 H1수용체 길항제가 데스카보에톡실로라타딘이다.
또한, 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하는 본 발명의 방법에서는, 상기 H1수용체 길항제가 펙소페나딘이다.
또한, 화학식 I의 화합물을 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하는 본 발명의 방법에서는, 상기 H1수용체 길항제가 세티리진이다.
바람직하게는, 상기 방법들에서, 알레르기-유도된 기도 반응을 치료한다.
또한, 바람직하게는, 상기 방법들에서, 알레르기를 치료한다.
또한, 바람직하게는, 상기 방법들에서, 비내 충혈을 치료한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물(H3길항제)과 H1길항제의 조합물을 사용하는 상기 방법에서는, 상기 H1길항제가 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 H1길항제가 로라타딘 또는 데스카보에톡실로라타딘이다.
본 발명의 H3길항제(화학식 I의 화합물)를 H1길항제와 조합하여 투여하는 본 발명의 방법에서는, 이들 길항제를 동시에, 연속해서(하나를 투여한 후 비교적 단기간 내에 다른 하나를 투여한다), 또는 순차적으로(먼저 하나를 투여한지 일정 시간이 지난 후 다른 하나를 투여한다) 투여할 수 있다. 일반적으로, 상기 길항제들을 연속해서 또는 순차적으로 투여하는 경우, 본 발명의 H3길항제(화학식 I의 화합물)를 먼저 투여한다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 유효량의 화합물 32와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 54와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 253A와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 287와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 320와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 32를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 충혈, 저혈압, 심혈관계 질병, GI관의 질병, 위장관의 운동성 과다와 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애, 중추 신경계 장애, 주의력 결핍 활동 항진 장애, 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진, 알츠하이머병, 정신분열증 및 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 54를, 치료가 필요한 환자에게투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 충혈, 저혈압, 심혈관계 질병, GI관의 질병, 위장관의 운동성 과다와 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애, 중추 신경계 장애, 주의력 결핍 활동 항진 장애, 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진, 알츠하이머병, 정신분열증 및 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 충혈, 저혈압, 심혈관계 질병, GI관의 질병, 위장관의 운동성 과다와 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애, 중추 신경계 장애, 주의력 결핍 활동 항진 장애, 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진, 알츠하이머병, 정신분열증 및 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 253A를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 충혈, 저혈압, 심혈관계 질병, GI관의 질병, 위장관의 운동성 과다와 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애, 중추 신경계 장애, 주의력 결핍 활동 항진 장애, 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진, 알츠하이머병, 정신분열증 및 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 287를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 충혈, 저혈압, 심혈관계 질병, GI관의 질병, 위장관의 운동성 과다와 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애, 중추 신경계 장애, 주의력 결핍 활동 항진 장애, 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진, 알츠하이머병, 정신분열증 및 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 320를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 충혈, 저혈압, 심혈관계 질병, GI관의 질병, 위장관의 운동성 과다와 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애, 중추 신경계 장애, 주의력 결핍 활동 항진 장애, 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진, 알츠하이머병, 정신분열증 및 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 32를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기-유도된 기도 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 54를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기-유도된 기도 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기-유도된 기도 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 253A를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기-유도된 기도 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 287를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기-유도된 기도 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 320를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기-유도된 기도 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 32를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기 또는 비내 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 54를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기 또는 비내 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기 또는 비내 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 253A를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기 또는 비내 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 287를, 치료가 필요한 환자에게투여하는 것을 포함하여, 알레르기 또는 비내 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 320를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기 또는 비내 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 32와 유효량의 H1수용체 길항제를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 54와 유효량의 H1수용체 길항제를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55와 유효량의 H1수용체 길항제를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 253A와 유효량의 H1수용체 길항제를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 287와 유효량의 H1수용체 길항제를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 320와 유효량의 H1수용체 길항제를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 32를 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 54를 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55를 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 253A를 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 287를 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 320를 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 32를, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 54를, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55를, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 253A를, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 287를, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 320를, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴,메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 32를, 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 54를, 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55를, 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 253A를, 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 287를, 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 320를, 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 32를, 로라타딘 또는 데스카보에톡실로라타딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 54를, 로라타딘 또는 데스카보에톡실로라타딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 55를, 로라타딘 또는 데스카보에톡실로라타딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 253A를, 로라타딘 또는 데스카보에톡실로라타딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 287를, 로라타딘 또는 데스카보에톡실로라타딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화합물 320를, 로라타딘 또는 데스카보에톡실로라타딘 중에서 선택된 유효량의 H1수용체 길항제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
R1은 바람직하게는,
(A) 아릴(가장 바람직하게는 페닐);
(B) 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)[여기서, 상기 치환된 아릴 상의 치환체는 가장 바람직하게는, (1) 할로(예: 모노할로 또는 디할로), 더욱 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, 더욱 더 바람직하게는 모노클로로, 디클로로, 모노플루오로 또는 디플루오로; 또는 (2) 알킬, 보다 바람직하게는 분지되지 않은(즉, 직쇄, 예를 들면, 메틸) 알킬, 더욱 더 바람직하게는 치환된 알킬, 더욱 더 바람직하게는 할로(예: 1, 2 또는 3개의 할로 원자, 예를 들면, Cl 또는 F)에 의해 치환된 알킬, 더욱 더 바람직하게는 플루오로 원자에 의해 치환된 알킬, 더욱 더 바람직하게는 트리플루오로메틸 중에서 선택된다];
(C) 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환, 보다 바람직하게는 6원 헤테로아릴 환, 더욱 바람직하게는 피리딜[헤테로아릴 환의 예에는 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 피리딜 N-옥사이드가 포함되고, 가장 바람직한 헤테로아릴 환은
로써 예시되고,이 보다 바람직하다]; 또는
(D) 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 할로 또는 알킬 치환된 헤테로아릴[예: 할로피리딜(예: 플루오로피리딜) 및 알킬티아졸릴], 보다 바람직하게는 치환된 헤테로아릴[여기서, 치환체는 동일하거나 상이한 알킬 그룹(더욱 더 바람직하게는 1개의 직쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸) 중에서 독립적으로 선택된다], 더욱 더 바람직하게는 알킬 치환된 티아졸릴, 및 더욱 더 바람직하게는, 더욱 더 바람직하게는중에서 선택되거나; 또는
(E) R1이 X와 함께 취할 경우, 상기 잔기는 다음과 같다:
[상기식에서, c는 가장 바람직하게는 0 또는 1이고, c가 1이면, R6은 가장 바람직하게는 할로이며, c가 1이면, R6은 보다 바람직하게는 플루오로이다].
X는 바람직하게는 =C(NOR3)[여기서, R3은 바람직하게는, H, 알킬 또는 할로 치환된 알킬(예: 플루오로 치환된 알킬, 예를 들면, -CH2CF3), 가장 바람직하게는 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 더욱 더 바람직하게는 메틸이다]이다.
바람직하게는, M2은 질소이다.
n은 바람직하게는 2이다.
a는 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이다.
b는 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이다.
c는 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이고, c가 1이면, R6은 바람직하게는 할로이며, c가 1이면, R6은 가장 바람직하게는 플루오로이다
e는 바람직하게는 1 내지 5이다.
Y는 바람직하게는 =C(O)(즉, =C=O)이다.
M3및 M4는 바람직하게는, (1) 하나가 탄소이고 다른 하나가 질소가 되도록 선택되거나 또는 (2) 둘 다가 질소가 되도록 선택되는데, M3은 가장 바람직하게는, 탄소이다.
p는 바람직하게는 2이다.
Z는 바람직하게는 C1-C3알킬, 가장 바람직하게는이다.
R2는 바람직하게는 6원 헤테로아릴 환, 가장 바람직하게는 피리딜, 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 치환된 피리미디닐, 더욱 바람직하게는 피리딜, -NR4R5에 의해 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 -NR4R5에 의해 치환된 피리미디닐, 더욱 더 바람직하게는 피리딜, -NH2(즉, R4및 R5는 H이다)에 의해 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 -NH2(즉, R4및 R5는 H이다)에 의해 치환된 피리미디닐, 더욱 더 바람직하게는, 더욱 더 바람직하게는이다.
R3은 바람직하게는 H 또는 알킬, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
R4는 바람직하게는 H 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 H이다.
R5는 바람직하게는 H, C1-C6알킬 또는 -C(O)R4, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 H이다.
R12는 바람직하게는 알킬, 하이드록실 또는 플루오로, 및 가장 바람직하게는 H이다.
R13는 바람직하게는 알킬, 하이드록실 또는 플루오로, 및 가장 바람직하게는 H이다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다: 화합물 23, 30, 31, 32, 33, 41, 44, 45, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 65, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 92, 99, 104, 105, 110, 111, 117, 121, 123, 127, 128, 200-241, 244-273, 275 및 278-282, 287, 296, 301-439 및 446.
따라서, 본 발명의 대표적인 화합물에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다: 화합물 23, 30, 31, 32, 33, 44, 45, 49, 50, 53, 54, 55, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99, 104, 110, 117, 128, 200, 201, 203-215, 217-241, 244-246, 246A, 247-253, 253A, 254-273, 275, 278 및 280-282, 317, 334 및 403.
본 발명의 바람직한 화합물은 화합물 23, 30, 31, 32, 33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215, 218, 219, 220, 224, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268-273, 275, 278-281, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-356 또는 358-376 중에서 선택된다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 화합물 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 57A, 225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-348, 350-356, 359-372 및 374-376 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 화합물 32에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 54에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 55에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 253A에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 287에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 320에 관한 것이다.
상기 화합물에 대한 구조가 다음 실시예, 및 다음 표 1 및 3에 제시되어 있다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 다음 식의 화합물이다:
본 발명은 또한, 다음 식의 화합물을 제공한다:
본 발명은 또한, 다음 식의 화합물을 제공한다:
화합물 32A 및 32B는 또한, 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에 사용할 수있다.
다음 공정들을 이용하여, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
한 가지 합성 경로는, 목적하는 화합물를 수득하기 위해 다음 반응 순서를 포함한다:
A + B →AB + C →ABC + D →ABCD
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 상기 반응 순서가 다음에 예시된다. 예시 과정에서는, R1이 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬이고; X가 케톤, 옥심 또는 치환된 옥심이며; M1=M3=탄소; M2=M4=질소; Y가 C=O이고; Z=CHR; R2가 헤테로아릴이며; n 및 m이 2이다(본 과정에 의해, n=m=1을 제조할 수도 있다).
단계 1: 케톤 8 의 합성
상기식에서, PG는 보호 그룹을 나타내고, M은 Li 또는 MgX1(여기서, X1은 Cl, Br 또는 I이다)를 나타낸다.
상기 방정식 1 및 2에서는, 그리나드(Grignard) 시약 2를 THF 또는 에테르 등의 적합한 비양성자성 용매 중에서 알데히드 1 또는 니트릴 4와 같은 친전자체와 반응시킨다. PG는 보호 그룹을 나타낸다. 적합한 보호 그룹에는, 예를 들면, 메틸 및 벤질이 포함된다. 니트릴 4의 경우, 산성 후처리시켜 케톤 8을 직접 수득한다. 알코올 3을 수 많은 상이한 시약에 의해 산화시켜 8을 수득할 수 있다. 또 다른 한편, 아미드 7을 유기 금속성 시약과 반응시켜 케톤 8을 직접 수득할 수 있다. 본 단계에 적합한 보호 그룹에는 카바메이트 또는 아미드 등이 포함된다. 따라서, 방정식 3에서의 보호 그룹의 예에는 t-BOC, CBZ 및 FMOC가 포함된다.
단계 2: 8의 탈보호
보호 그룹 PG가 메틸 그룹인 경우, 이러한 메틸 그룹은 클로로포르메이트와 같은 시약을 사용하여 제거할 수 있고; PG가 카바메이트, 예를 들면, t-BOC 그룹인 경우, 이는 묽은 산, 예를 들면, HCl에 의해 제거할 수 있다.
단계 3: 11의 합성
아민 9를, DCC 또는 PyBOP와 같이, 당해 분야에 널리 공지된 수 많은 방법을 사용하여 산 10에 커플링시킬 수 있다. 또 다른 한편, 상기 산 10을 산 클로라이드 또는 혼합 무수물로 전환시킴으로써, 이를 활성화시킨 다음, 아민 9와 반응시켜 11을 수득할 수 있다. 10에 적합한 보호 그룹에는, 예를 들면, t-BOC가 포함된다.
단계 4: 아민 12의 합성
보호 그룹이 t-Boc인 화합물 11을, CH2Cl2중의 TFA 또는 디옥산 중의 HCl와 같은 산성 조건 하에 탈보호시켜 아민 12를 수득할 수 있다.
단계 5: 화합물 14의 합성
13 중의 R30은 알킬 그룹을 나타내고, E는 이탈 그룹, 할로겐이거나 E는 카보닐 그룹이다.
아민 12를 13과 반응시킴으로써 화합물 14를 제조할 수 있다. E가 카보닐 그룹(C=O)을 나타내는 경우에는, 12와 13을 분자체의 존재 하에 CH2Cl2등의 용매 중에서 합한다. 반응을 완료한 후(예를 들면, 1 내지 10시간), NaBH(OAc)3등의 환원성 시약을 가한다. 또 다른 한편, E가 할로겐 원자, 예를 들면, Cl 또는 Br인 경우에는, 12와 13을 3급 아민 염기의 존재 하에 DMF 등의 용매 중에서 합하여 생성물 14를 수득한다. 적합한 보호 그룹에는, 예를 들면, t-Boc, 프탈로일이 포함된다.
단계 6: 화합물 16의 합성
화합물 14를 40 내지 60℃에서 피리딘 중의 H2NOR3·HCl와 합함으로써, 상기 화합물 14를 옥심 15로 전환시킬 수 있다. 또 다른 한편, 14를 NaOAc 등의 염기의 존재 하에 알코올성 용매 중의 H2NOR3·HCl와 합하여 15를 수득할 수 있다.
당해 화학식 I의 화합물을 합성하는 또 다른 접근법은 다음과 같이, 해당 분자의 2개의 절반을 합성한 다음, 이들 두 조각들을 커플링시키는 것을 포함한다:
이러한 경우, AB 단편의 합성은 상기 언급된 바와 같다. CD 단편의 합성이 다음에 제시된다.
단계 1: 화합물 17의 합성
상기식에서, R30은 상기 정의된 바와 같고(즉, 알킬), R35는 메틸 또는 에틸이다.
화합물 14의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 화합물 17을 합성한다.
단계 2: 화합물 18의 합성
상기식에서, M은 Li, Na 또는 K를 나타낸다.
50 내지 100℃에서 알칼리 금속 염기, 예를 들면, LiOH 또는 NaOH를 사용하여, 혼합 용매, 예를 들면, (1) EtOH 또는 MeOH 및 물, 또는 (2) THF, 물 및 MeOH에서 화합물 17을 비누화시켜 염 18을 수득한다.
화합물 18을 상기 언급된 바와 같이 화합물 9와 합하여 14를 수득할 수 있다. 나머지 단계는 동일하다.
본 발명에 유용한 화합물이 다음 실시예로써 예시되는데, 본 발명의 범위가 이로써 제한되지 않는다. 본 발명의 범위 내의 대체 기전적 경로 및 동족 구조가 당업자에게는 명백할 수 있다.
실시예 1
단계 1
3급-부탄올 250ml 중의 2-아미노-4-메틸피리딘 10.81g(100mmol)의 용액에 BOC 무수물 26.19g(120mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키며, 실리카 겔 상에 부하한 다음, 섬광 크로마토그래피(30% 헥산/CH2Cl2내지 0-2% 아세톤/CH2Cl2)하여 백색 고체로서의 생성물 1A를 15.25g(73.32mmol; 73%) 수득한다.
단계 2
THF(1.4L) 중의 1A(35.96g, 173mmol)의 -78℃ 용액에 헥산 중의 1.4M BuLi 용액(272ml, 381mmol)을 여러 분획으로 나누어 30분에 걸쳐 가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 가온시키고 실온에서 2시간 동안 교반시키면, 오렌지색 침전물이 형성된다. 이 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 온도를 -78℃로 유지하면서 예비 건조된 산소(Drierite 칼럼 내로 통과시킴)를 상기 현탁액 내로 6시간 동안 버블링시킨다. 이때, 반응 혼합물 색상이 황색으로 변하였다. 이어서, -78℃에서 Me2S 51.4ml(700mmol)로 급냉시킨 다음, AcOH 22ml(384mmol)로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 가온시키고, 이를 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 물로 희석시키고 EtOAc로 추출한 다음, 농축시키고 섬광 크로마토그래피(0-15% 아세톤/CH2Cl2)하여 담황색 고체로서의 알코올 2A를 20.15g(90mmol; 52%) 수득한다.
단계 3
CH2Cl2640ml 중의 알코올 2A 19.15g(85.5mmol)의 용액에 NaHCO38.62g(103mmol) 및 NaBr 444mg(4.3mmol)의 포화 수용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TEMPO 140mg(0.90mmol)을 도입한다. 격렬하게 교반시킬 때, 122ml의 0.7M(85.4mmol) 시판용 표백 용액(NaOCl 중의 5.25%)을 여러 분획으로 나누어 40분에 걸쳐 가한다. 0℃에서 20분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3로 급냉시키고 실온으로 가온시킨다. 물로 희석시키고 CH2Cl2로 추출한 다음, 농축 및 섬광 크로마토그래피(30% 헥산/CH2Cl2내지 0-2% 아세톤/CH2Cl2)하여 회색 고체로서의 알데히드 3A를 15.97g(71.9mmol; 84%) 수득한다.
단계 4
CH2Cl2370ml 중의 알데히드 3A 11.87g(53.5mmol)의 용액에 에틸 이소니페코테이트 9.07ml(58.8mmol)을 가한 다음, AcOH 4방울을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 후, NaBH(OAc)322.68g(107mmol)을 도입한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키며, 물로 희석시킨 다음, CH2Cl2로 추출한다. 농축시킨 다음 섬광 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2중의 0-4% 포화 NH3)하여 회색 고체로서의 4A를 19.09mg(52.6mmol; 98%) 수득한다.
단계 5
THF-물-메탄올의 3:1:1 혼합물 10ml 중의 에스테르 4A 1.57g(4.33mmol)의 용액에 LiOH 0.125g(5.21mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시킨 다음, 고진공 하에 노출시켜 황색 고체로서의 조악한 산 5A를 1.59g 수득하고, 이를 정제없이 사용한다.
실시예 2
CCl4(400ml) 중의 화합물 6A(42mmol), NBS(126mmol) 및 Bz2O2(4.2mmol)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응물을 여과시키고, 농축시키며, 잔사를 섬광 칼럼(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 7A(3.1g, 23%)을 수득한다.
실시예 3
단계 1
0℃에서 메틸렌 클로라이드(150ml) 중의 8A(10g, 79.4mmol) 및 DMAP(0.029g, 0.24mmol)의 용액에 프탈로일 디클로라이드(16.1g, 79.4mmol)를 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 밤새 교반시킨 후, 반응물을 포화 수성NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜 황색 고체로서의 화합물 9A(20g, 99.8%)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 9A(20g, 79.3mmol)을 화합물 10A로 전환시킨다.
단계 3
화합물 10A(0.5g, 1.5mmol)과 하이드라진(에탄올 중의 0.5M, 5ml, 2.5mmol)을 합하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응물을 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 섬광 칼럼(에틸 아세테이트 중의 3% 메탄올) 상에서 정제하여 화합물 11A(0.2g, 66%)를 수득한다.
실시예 4
단계 1
화합물 12A(2g, 18.3mmol) 및 13A(3.5g, 22mmol)을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. NaB(OAc)3H(5.4g, 25.6mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 이 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키며 농축시킨 다음, 잔사를 섬광 칼럼(에틸 아세테이트 중의 2% 메탄올)에 의해 정제한다. 화합물 14A(4.5g, 99%)을 수득한다.
단계 2
실시예 1, 단계 5에 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 14A(0.35g, 1.4mmol)을 화합물 15A(0.31g, 100%)로 전환시킨다.
실시예 5
단계 1
THF(10ml) 중의 2,4-디플루오로벤질알데히드(16A, 28.1mmol)의 용액에 그리나드 시약 17A(THF 중의 1.33M, 30ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응물을 포화 NH4Cl(150ml)로 급냉시키고, EtOAc(100ml)로 3회 추출하며, 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(20% MeOH/EtOAc)하여 목적 화합물 18A(1.8g, 27%)를 수득한다.
단계 2
화합물 18A(1.6g, 6.7mmol), H2NHOH·HCl(0.95g, 6.7mmol) 및 피리딘(10ml)을 합하고, 밤새 60℃로 가열한다. 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 포화 수성 NaHCO3로 처리한다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키며, 농축시킨 후, 잔사를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 19A(1.4g,82%)를 수득한다.
단계 3
THF(10ml) 중의 NaH(0.41g, 10.2mmol)의 현탁액에 DMF(5ml) 중의 19A(1.3g, 5.11mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 반응물을 70 내지 75℃에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출한 다음 H2O(30ml)로 3회 추출하고, MgSO4상으로 건조시키며, 농축시켜 조악한 20A를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다(1.04g, 87%).
단계 4
0℃에서 디클로로에탄(20ml) 중의 화합물 20A(4.3mmol)의 용액에 2-클로로에틸 클로로포르메이트(6.2mmol) 및 트리에틸아민(7.2mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시키고, Et2O를 상기 잔사에 가하며, 반응되지 않은 출발 물질을 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 MeOH에 재용해시키고, 30분 동안 환류시킨다. 메탄올을 제거하여 생성물 21(0.3g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 5
화합물 21(1.64mmol), 화합물 5A(1.64mmol) 및 PyBOP(1.64mmol)의 혼합물에 DIPEA(4.92mmol) 및 CH2Cl2(10ml)을 가하고, 반응물을 실온 하에 주말 내내 교반시킨다. 포화 NaHCO3(100ml)을 가하고, 반응물을 CH2Cl2(100ml)로 2회 추출하며, 고형 MgSO4상으로 건조시키고, 농축시킨 다음 섬광 크로마토그래피(70% EtOAc/헥산)하여 화합물 22(1.04mmol, 64%)를 수득한다.
단계 6
화합물 22(0.2g, 0.37mmol)을 CF3CO2H(3ml) 및 메틸렌 클로라이드(3ml)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 포화 수성 NaHCO3를 가하며, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며 농축시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 23(0.11g, 68%)을 수득한다.
실시예 6
단계 1
4℃에서 디옥산(400ml) 및 물(400ml) 중의 24(50g, 387mmol) 및 트리에틸아민(110ml)의 용액을 Boc2O(93g, 426mmo)로 처리한다. 냉각 욕을 꺼내고 상기 용액을 실온으로 가온시킨다. 21시간 후, 상기 용적을 진공 하에 2/3로 감소시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(250ml) 및 물(250ml)에 따라 붓는다. 포화 수성 NaHCO3(250ml)을 가하고, 유기 상을 분리하여 따라 낸다. 수성 상을 10% HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 농축시켜 백색 분말(82g, 94%)로서의 25를 수득한다.
단계 2
4℃에서 DMF(250ml) 중의 화합물 25(40g, 175mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민, 하이드로클로라이드(34g), EDCl(44g, 0.228mol), HOBT(2.4g) 및 DIPEA(120ml)을 가한다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시킨다. 이어서, 반응물을 진공 하에 절반 용적으로 농축시키고 1:1 에틸 아세테이트:물 상으로 따라 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 부가의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고 건조시킨다. 농축시켜 연황색 오일로서의 26(46.7g, 99%)을 수득한다.
단계 3
-78℃에서 THF(600ml) 중의 2-브로모피리딘(17.6ml, 0.184mol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6M 용액 115ml, 0.184mol)을 15분에 걸쳐 적가한다. 이 온도에서 30분 더 교반시킨 후, THF(500ml) 중의 26(25g, 91.9mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 이 반응물을 냉각 욕으로부터 꺼내고, 이를 오일 욕 속에 놓아두고1.5시간 동안 60℃로 가열한다. 이어서, 반응물을 4℃로 냉각시키고, 에테르(500ml)로 희석시키며, 포화 수성 Na2SO4(약 5ml)로 처리한다. 상기 혼합물을 에를렌마이어 플라스크에 옮기고, 부가의 에테르(700ml)로 희석시킨다. 부가의 포화 수성 Na2SO4을 가한 다음 고형 Na2SO4를 가한다. 이 혼합물을 고형 Na2SO4의 플러그 내로 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 섬광 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)하여 화합물 27을 황색 오일(16.85g, 63%)로서 수득한다.
단계 4
메탄올(50ml) 중의 27(3.3g, 11.4mmol)의 용액을 디옥산(50ml) 중의 4M HCl로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 하에 제거하여 28을 갈색 분말(3g, 100%)로서 수득한다.
단계 5
DMF(125ml) 중의 화합물 5A(17.4g, 50mmol), 화합물 28(11g, 42mmol) 및 디이소프로필에틸아민(34.6ml, 199mmol)의 현탁액에 HOBT(7.83g, 58mmol), EDC(18.54g, 96.7mmol) 및 4Å 분자체를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반시키고, 메틸렌 클로라이드(600ml) 및 0.5N NaOH(400ml)로 희석시킨 다음, 여과시킨다. 침전물을 부가의 0.5N NaOH 및 메틸렌 클로라이드로 철저히 세척한다. 합한 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔(1:1 헥산:메틸렌 클로라이드 내지 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올 중의 6% 포화 NH3) 상에서 2회 크로마토그래피하여 29를 갈색 고체(22.3g)로서 수득하고, 이를 그 자체로서 다음 단계에 사용한다.
단계 6
메틸렌 클로라이드(120ml) 및 트리플루오로아세트산(60ml) 중의 29(22.3g, 44mmol)의 용액을 실온에서 7시간 동안 교반시킨다. 이 반응물을 농축시키고, 고 진공 하에 3시간 동안 노출시키며, 톨루엔에 용해시킨 다음, 농축시킨 후, 다시 고 진공하에 노출시킨다. 이로써 수득된 조 갈색 오일을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 7
화합물 30(약 17.9g, 44mmol)을 피리딘(420ml)에 용해시키고, H2NOCH3·HCl(21.78g, 264mmol)로 처리한 다음, 14시간 동안 90℃로 가열한다. 이어서, 상기 반응물을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(500ml)와 2N NaOH(500ml)의 혼합물에 흡수시킨다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 부가의 메틸렌 클로라이드(300ml)로 추출한다. 유기 상을 건조 및 농축시키고, 잔사를 SiO2(CH2Cl2중의 0-13% NH3/MeOH) 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체(9.26g)를 수득한다. 상기 칼럼으로부터 혼합된 분획을 재크로마토그래피하여 목적하는 물질을 3.23g 더 수득한다. 총 수득량은 12.49g(마지막 2 단계에 걸친 수율 65%)이다.
단계 8
에탄올(15ml) 중의 화합물 31(1g)을 키랄셀(Chiralcel) AD 칼럼(20mm x 500mm)(용출제: 75:25 헥산:이소프로판올 + 0.5% N,N-디에틸아민; 유속: 50ml/min; 254nM에서의 UV 탐지)을 사용하여 순수한 이성체로 분리시켜 화합물 32(0.6g) 및화합물 33(0.4g)을 수득한다. 32 및 33에 대한 [M+H]+437.
또 다른 한편, 실시예 28의 단계 3에서의 화합물 287에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 32를 바람직하게는, 화합물 5A로부터 제조할 수 있다.
실시예 7
단계 1
THF(15ml) 중의 34(2.4g, 13.5mmol)의 용액에 화합물 35(1.3M 용액 26ml)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어서, pH < 2로 될 때까지 2N HCl을 가하고, THF를 감압 하에 제거한다. 1N NaOH를 가함으로써 pH를 중화시키고, 수성 상을 EtOAc 중의 5% MeOH로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 크로마토그래피(EtOAc 중의 20% MeOH)하여 36(1.03g, 28%)을 수득한다.
단계 2
1,2-디클로로에탄(30ml) 중의 36(1.03g, 3.78mmol)의 용액에 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.76ml, 7.6mmol)을 가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 에테르로 세척한다. 고형 잔사를 여과시켜 제거하고, 에테르를 증발시켜 제거하여 오일을 수득하고, 이를 MeOH(15ml)에 용해시키며, 2시간 동안 환류 가열한다. 용매를 제거하여 37을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다(1.4g).
단계 3
화합물 37(0.98g, 3.78mmol), N-Boc 이소니포코트산(0.87g, 3.78mmol), DEC(1.11g, 5.7mmol), HOBT(0.68g, 4.91mmol) 및 DIPEA(3ml)을 CH2Cl2(40ml)에서 합하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 상기 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(EtOAc 중의 10% 헥산)하여 38(1.61g, 91%)을 수득한다.
단계 4
CH2Cl2(15ml) 중의 화합물 38(1.61g, 3.43mmol)을 디옥산(5.2ml) 중의 1N HCl로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공 하에 제거하여 39(1.65g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 5
화합물 39(1.65g, 4.01mmol), 7(1.29g, 4.07mmol) 및 Et3N(1.7ml)을 DMF(40ml)에서 합하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응물을 EtOAc에 용해시키고 물로 4회 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(EtOAc 중의 5% MeOH)함으로써 정제하여 40(0.6g, 47%)을 수득한다.
단계 6
피리딘(5ml) 중의 40(0.31g, 0.51mmol)의 용액을 H2NOMe·HCl(0.092g, 1.08mmol)로 처리하고 밤새 60℃로 가열한다. 이어서, 상기 반응물을 CH2Cl2중의 10% MeOH로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척하며, 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(EtOAc 중의 10-15% MeOH)하여 41(0.09g)을 수득한다.
실시예 8
단계 1
실시예 7, 단계 3 내지 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 42를 화합물 43으로 전환시킨다.
단계 2
CH2Cl2(60ml) 중의 43(2.3g, 6.3mmol)의 용액에 4Å 분자체 및 4-포밀피리딘(0.68ml, 6.9mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, Na(OAc)3BH(2.7g, 12.7mmol)을 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반시킨다. NH4Cl을 가한 다음 포화 수성 NaHCO3를 가함으로써, 상기 반응물을 급냉시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 및 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 크로마토그래피(EtOAc 중의 20% MeOH)한다. 화합물 44(2.3g, 87%)를 수득한다.
단계 3
실시예 7, 단계 6에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 44를 화합물 45로 전환시킨다.
실시예 9
단계 1
실시예 8, 단계 2에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 46(1.13g, 6mmol)를 화합물 47(1.7g, 100%)로 전환시킨다.
단계 2
실시예 7, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 47(1.7g, 6.13mmol)를 화합물 48(1.9g, 100%)으로 전환시킨다.
단계 3
CH2Cl2(20ml) 중의 화합물 48(0.57g, 2mmol)와 화합물 42(0.52g, 2mmol)의 혼합물에 Et3N(1.95ml)을 가하고, 이 반응물을 -40℃로 냉각시킨다. 트리포스겐(0.2g)을 가하고, 반응물을 -40℃에서 2시간 및 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 반응물을 1N NaOH, 염수로 세척하고, 유기 층을 건조시킨다. 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc 중의 10% MeOH)함으로써 정제하여 49(0.14g, 55%)를 수득한다.
단계 4
실시예 7, 단계 6에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 49(0.09g, 0.21mmol)를 화합물 50으로 전환시킨다.
실시예 10
단계 1
실시예 7, 단계 3 내지 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 28(2.6g, 9.9mmol)를 화합물 51(1.1g)로 전환시킨다.
단계 2
실시예 7, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 51(1.1g, 2.94mmol)를 화합물 11(0.59g, 2.94mmol)과 반응시켜 화합물 52(0.53g)을 수득한다.
단계 3
실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 52(0.53g, 1.26mmol)를 화합물 53(0.48g)로 전환시킨다.
단계 4
실시예 6, 단계 8에 기재된 바와 유사한 방식으로, 키랄셀 AD 칼럼(75:25 헥산:EtOAc + 0.5% Et2NH)을 사용하여 화합물 53의 4가지 부분입체이성체를 수득할 수 있다. 보다 신속히 용출되는 2가지 화합물(54 및 55)은 E-옥심 이성체이고, 보다느리게 용출되는 화합물(56 및 57A)은 Z-옥심 이성체이다.
실시예 11
단계 1
THF(25ml) 중의 n-BuLi(헥산 중의 1.6M 용액 4.2ml)의 용액을 -25℃에서 (i-Pr)2NH(0.69g, 6.8mmol)로 처리한다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, -70℃로 냉각시킨다. THF(5ml) 중의 화합물 4A(0.82g, 2.26mmol)을 적가하고, 이 반응물을 -70℃에서 2시간 및 -50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 반응물을 -70℃로 재냉각시키고, THF(5ml) 중의 (1S)-(+)-(10-캄포르설포닐)옥사지리딘(1.04g, 4.52mmol)을 가한다. 상기 반응물을 -70℃에서 2시간 동안 교반시키고, 밤새 실온으로 서서히 가온시킨다. 포화 수성 NH4Cl을 가함으로써 상기 반응물을 급냉시키고, 이를 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 건조시키고 농축시키며, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)함으로써 정제하여 57(0.44g, 51%)을 수득한다.
단계 2
실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 57(0.42g, 1.1mmol)를 화합물 58(0.4g)로 전환시킨다.
단계 3
실시예 6, 단계 5 내지 8에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 58(0.25g, 0.7mmol)를 화합물 59(0.1g)로 전환시킨다.
실시예 12
단계 1
-78℃에서 에테르(150ml) 중의 화합물 60(10g, 50.7mmol)의 용액을 TMEDA(11.8g, 101.4mmol) 및 s-BuLi(헥산 중의 1.3M 용액 58.5ml, 76mmol)로 순차적으로 처리하고, 이 반응물을 상기 온도에서 6시간 동안 교반시킨다. 이어서, 니트(neat) CH3SO4CH3(12.8g, 101.4mmol)을 가하고, 반응물을 밤새 실온으로 서서히 가온시킨다. 포화 수성 NaCl을 가하고 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 에테르로 3회 추출하고 합한 유기 층을 건조시키며, 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc)하여 61(8.0g, 75%)을 수득한다.
단계 2
0℃에서 THF(40ml) 중의 61(8g, 37.9mmol)의 용액을 BH3·THF(THF 중의 1.0M 용액 45.4ml, 45.4mmol) 용액으로 적가 처리하고, 반응물을 밤새 실온으로 서서히 가온시킨다. 상기 반응물을 0℃로 재냉각시키고, EtOH(13ml), pH =7 완충액(25ml) 및 H2O2(25ml)를 가한 다음, 상기 반응물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 물 및 CH2Cl2에 따라 붓는다. 10% 수성 NaOH(10ml)을 가하고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 부가의 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키며 농축시킨다. 상기 잔사를 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)하여 62(3g)을 수득한다.
단계 3
포화 수성 NaHCO3(30ml) 중의 NaBr(1.26g, 0.12mmol) 및 EtOAc(30ml) 중의 62(2.8g, 12.2mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TEMPO(0.02g, 0.12mmol)로 처리한다. 15분 후, NaOCl(17.44ml)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 포화 수성 Na2S2O3를 가하고, 1N HCl을 가함으로써 pH를 5 내지 6으로 조정한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조 및 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(헥산 중의 10-20% EtOAc)하여 화합물 63(2.1g, 76%)을 수득한다.
단계 4
CH2Cl2(5ml) 중의 PCC(0.95g, 4.4mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 63(0.5g, 2.2mmol) 용액을 적가한다. 이어서, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. PCC(1당량)을 더 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한다. 이 반응물을 냉각시키고, 셀라이트 내로 여과시키며, 농축시켜 조악한 64(1.5g)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 5
실시예 5, 단계 5, 실시예 7, 단계 4, 실시예 1, 단계 4 및 실시예 6, 단계 6 및 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 64(0.73g, 3mmol)를 65(0.1g)로 전환시킨다.
실시예 13
단계 1
옥시염화인(150.0ml; 1.61mol)을 DMF(310.4ml; 4.01mol)에 15분에 걸쳐 적가한 다음 빙 욕에서 냉각시킴으로써 제조된, 0℃ 빌스마이어(Vilsmeier) 염 용액에 말론산(40.1g; 0.39mol)을 여러 분획으로 나누어 45분에 걸쳐 가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 48시간 동안 지속적으로 교반시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 수 중의 NaHCO3(808g; 9.62mol)의현탁액에 서서히 따라 부음으로써 급냉시킨다. 상기 용액으로부터 과량의 NaHCO3를 경사 제거하고 진공 하에 건조 농축시킨다. 2일 동안 고진공 하에 노출시킨 후, 고형 잔사를, TLC가 생성물의 완전한 제거를 지시할 때까지 CH2Cl2로 반복해서 세척한다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 암갈색 오일 41.0g을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 2
무수 에탄올 650ml 중의 조악한 말론디알데히드 66(32.5g, 256mmol)의 용액에 구아니딘 하이드로클로라이드 24.5g(256mmol) 및 나트륨 에톡사이드 17.4g(256mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키며, 농축시키고, 진공 하에 실리카 겔 상에 건조 부하한다. 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/20% 아세톤/CH2Cl2)하여 피리미딘 67을 연황색 고체로서 11.0g(89.4mmol; 말론산으로부터 23%(2 단계)) 수득한다.
단계 3
THF 10ml 중의 아미노피리미딘 67(166mg, 1.35mmol), DMAP(17mg, 0.14mmol) 및 Et3N(418㎕, 3.00mmol)의 혼합물에 (BOC)2O(589mg, 2.7mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 농축시키며 실리카 겔 상에서 건조 부하한 다음, 섬광 크로마토그래피(1-3% 아세톤/CH2Cl2)하여 68(117mg, 0.36mmol; 27%)을 청정한 오일로서 수득한다.
단계 4
CH2Cl2(7ml) 중의 알데히드 68(117mg, 0.36mmol)의 용액에 에틸 이소니페코테이트(67㎕, 0.43mmol) 및 아세트산 5㎕을 가한다. 30분 후, NaBH(OAc)3153mg(0.72mmol)을 도입한다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, CH2Cl2로 희석시키며, 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조 및 농축시키고, 조 잔사를 섬광 크로마토그래피(MeOH 중의 0-4% 포화 NH3/CH2Cl2)하여 69(133mg, 0.29mmol; 81%)를 백색 필름으로서 수득한다.
단계 5
THF-물-메탄올의 3:1:1 혼합물 5ml 중의 에스테르 69의 용액에 LiOH 11mg(0.44mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 건조 농축시키며 고 진공 하에 노출시켜 조악한 산 70(134mg)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
실시예 14
단계 1
THF(70ml) 중의 피콜린 1A(2.36g, 11.4mmol)의 -78℃ 용액에 헥산 중의 1.4M BuLi 용액 16.3ml(22.8mmol)을 여러 분획으로 나누어 10분에 걸쳐 가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 가온시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반시키면, 오렌지색 침전물이 형성된다. 이 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 에틸렌 옥사이드를 1분 동안 상기 용액 내로 버블링시킨 다음, 5분 동안 교반시킨다. 이러한 2-단계 순서를 8회 반복한다. 이어서, 상기 혼합물을 -50℃로 가온시키고, 이 온도에서 40분 동안 교반시킨 다음, AcOH 1.34ml(23mmol)로 급냉시키며, 실온으로 가온시킨다. 물로 희석시킨 다음, 유기 상을 EtOAc로 추출 및 농축시키고, 조악한 잔사를 섬광 크로마토그래피(10-15% 아세톤/CH2Cl2)하여 71(1.50g, 5.95mmol; 53%)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2
CH2Cl2(20ml) 중의 옥살릴 클로라이드 628㎕(7.2mmol)의 -60℃ 용액에 DMSO 1.03ml(14.5mmol)을 적가한다. 이 혼합물을 -55℃에서 15분 동안 교반시킨 후, CH2Cl2(20ml) 중의 알코올 71(1.50g, 5.95mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 도입한다. 이러한 부가를 완료한 후, 상기 혼합물을 -55℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, Et3N 4.18ml(30.0mmol)을 가하고, 15분 더 교반시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물로 희석시킨다. CH2Cl2로 추출한 다음, 유기 상을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(1-15% 아세톤/CH2Cl2)하여 72(1.00g, 4.0mmol; 67%)를 회색 고체로서 수득한다.
단계 3
CH2Cl2(25ml) 중의 알데히드 72(1.00g, 4.0mmol)의 용액에 에틸 이소니페코테이트 617㎕(4.8mmol)을 가한 다음, AcOH 1방울을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 후, NaBH(OAc)31.70g(8.0mmol)을 도입한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키며, 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한다. 농축시키고 섬광 크로마토그래피(MeOH 중의 0-4% 포화 NH3/CH2Cl2)하여 73(1.41g, 3.6mmol; 90%)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 4
THF-물-메탄올의 3:1:1 혼합물 4ml 중의 에스테르 73(534mg, 1.47mmol)의 용액에 LiOH 60mg(2.50mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 건조 농축시키며 고 진공 하에 노출시켜 조악한 산 74(540mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
실시예 15
실시에 6, 단계 5, 6 및 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 70을 75로 전환시킨다.
실시예 16
실시에 6, 단계 5, 6 및 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 74을 76으로 전환시킨다.
실시예 17
단계 1
CH2Cl2(10ml) 중의 77(0.73g, 3.82mmol)의 용액에 (COCl)2(0.41ml, 4.58mmol)를 가한 다음, DMF(0.1ml)을 가하고, 반응물을 40℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 이어서, 상기 반응물을 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2(10ml)에 용해시킨다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.56g, 5.73mmol) 및 DIPEA(1.33ml)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3를 가함으로써 상기 반응물을 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 건조 및 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피함으로써 정제하여 78(3.2g, 84%)을 수득한다.
단계 2
실시예 5, 단계 1 및 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 78(0.57g, 2.41mmol)를 79(0.59g)로 전환시킨다.
단계 3
실시예 6, 단계 5, 6 및 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 79(0.38g, 1.49mmol)를 80(0.24g)로 전환시킨다.
실시예 18
단계 1
실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 81(0.36g, 0.53mmol; 화합물 30과 동일한 방식으로 합성됨)를 82(0.34g, 63%)로 전환시킨다.
단계 2
DMF(4ml) 중의 82(0.115g, 0.25mmol)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 0.03g, 0.76mmol)을 가한다. 실온에서 5시간 후, CF3CH2OSO2CF3(0.069g, 0.3mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 3회 추출하여 DMF를 제거한다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 크로마토그래피(EtOAc 중의 10% MeOH/NH3)하여 83(0.08g, 30%)을 수득한다.
실시예 19
단계 1
17(0.21mol, 100ml THF, -10℃)의 용액에 84(0.14mol)를 5분에 걸쳐 가하면,반응 혼합물이 극히 점성이 되었다. THF(100ml)을 더 가한 후, 황색 현탁액을 약 2.5시간에 걸쳐 -10℃에서부터 10℃로 가온시킨다. 100ml 포화 NH4Cl 및 100ml H2O을 가함으로써 상기 반응물을 급냉시킨다. EtOAc(300ml)로 1회 추출하고 CH2Cl2(150ml)로 8회 추출한다. 고형 MgSO4상으로 건조 및 여과시킨다. 농축시키고, 실리카 겔 상으로 섬광 크로마토그래피(3 내지 10% MeOH(NH3)/CH2Cl2)하여 85(11g, 수율: 31%)를 수득한다.
단계 2
85(9.2g) 및 MnO2(42g)의 혼합물에 CH2Cl2(200ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. MnO2(20g)을 더 가하고, 반응물을 24시간 더 교반시킨다. 상기 MnO2를 여과 제거하고, 반응물을 농축시키며, 실리카 겔 상으로 섬광 크로마토그래피(5 내지 10% MeOH(NH3)/CH2Cl2)하여 86(3.1g, 수율: 33%)을 수득한다.
단계 3
실시예 7, 단계 2에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 86(3.1g)를 87(2.0g, 수율: 68%)로 전환시킨다.
단계 4
실시예 7, 단계 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 87을 88로 전환시킨다.
실시예 20
단계 1
0℃에서 CH2Cl2(20ml) 중의 화합물 89의 용액에 m-CPBA(0.54g)을 가하고, 반응물을 0℃에서 25분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 40% NH4OH(12ml)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(10ml)로 추출한다. 건조시키고(MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(5% MeOH(NH3)/CH2Cl2)하여 90(0.67g, 80%)을 수득한다.
단계 2
-10℃에서 CH2Cl2(6ml) 중의 90(0.65g)의 용액에 TFA(6ml)을 가하고, 반응물을 -10℃ 내지 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 농축시키고, 톨루엔(20ml)으로 2회 공비 제거하고, 건조 농축시켜 91을 검상 오일로서 수득하고, 이를 그 자체로서 사용한다.
단계 3
실시예 7, 단계 5 및 6에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 91을 92로 전환시킨다.
실시예 21
단계 1
-50℃에서 THF(100ml) 중의 93(5.17g, 22.7mmol)의 용액에 s-BuLi(헥산 중의 1.3M 용액 38.4ml, 49.9mmol)을 적가한다. -40℃에서 1.5시간 후, 상기 반응물을 -50℃로 재냉각시키고, THF(20ml) 중의 95(4.84g, 22.7mmol)을 가한다. -50℃에서 2.75시간 후, 빙초산을 가한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 층을 분리시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피(1 내지 3% MeOH(NH3)/CH2Cl2)함으로써 정제하여 95(6.35g, 63%)을 수득한다.
단계 2
실시예 12, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 95(5.34g, 12.11mmol)를 96(4.71g, 75%)로 전환시킨다.
단계 3
실시예 6, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 96(3.7g, 8.43mmol)을 97(3.08g, >100%)로 전환시키고, 이를 그 자체로서 다음 단계에 사용한다.
단계 4
화합물 97(0.7g, 2.25mmol), H2NOCH3·HCl(0.94g, 11.23mmol) 및 NaOAc(1.47g, 17.97mmol)를 1-펜탄올(20ml) 및 물(2ml)에서 합하고 2일 동안 환류 가열한다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 0.5N NaOH를 가한다. EtOH를 진공하에 제거하고, 물(15ml)을 더 가한 다음, 상기 반응물을 CH2Cl2중의 10% EtOH(180ml 총 용적)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조 및 농축시켜 98(0.55g, 92%)을 수득한다.
단계 5
실시예 6, 단계 5, 6 및 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 98을 99로 전환시킨다.
실시예 22
단계 1
빙초산 75ml 중의 100(2.2g, 9.5mmol)의 용액을 10% w/w 목탄상 백금 0.5g의 존재 하에 5시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시킴으로써 농축시켜 고체 잔사를 수득하고, 이를 0.5N NaOH로 염기성화한 다음, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 MgSO4상으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중의 10-30% 7N NH3-MeOH로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 101(0.82g)(mp 158-163℃)을 수득한다. LCMS m/z 240(MH+).
단계 2
무수 디메틸포름아미드(DMF) 7ml 중의 101(0.12g, 0.52mmol), 5A(0.2g, 0.52mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt)(0.67g, 0.5mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)(0.11g, 0.57mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 이로써 생성된 침전물을 여과시켜 102(0.26g)를 백색 고체(mp 110-115℃)로서 수득한다. LCMS m/z 557(MH+).
단계 3
-70℃에서 무수 CH2Cl2(3ml) 중의 옥살릴 클로라이드 0.34g(2.7mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(2ml) 중의 무수 메틸설폭사이드 0.44g(5.7mmol)을 가한다. -70℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 이 반응 혼합물에 CH2Cl2(10ml) 중의 102(1.2g, 2.15mmol)을 가한다. 이러한 교반된 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 유지시키고, 트리에틸아민(1.8ml, 13mmol)와 혼합한 다음, 이를 자동적으로 주위 온도로 가온시킨다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상으로 건조시키고, 농축시켜 103(1.18g)을 유리로서 수득한다. LCMS m/z 555(MH+).
단계 4
에탄올 40ml 및 피리딘 40ml 중의 103(0.8g, 1.44mmol) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드 0.6g(7.2mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/에테르에 흡수시키고, 물로 세척한다. 유기 용액을 무수 MgSO4상으로 건조시키고, 농축시켜 점성 잔사를 0.65g 수득하고, 이를 트리플루오로아세트산(8ml) 및 CH2Cl2(8ml)에 용해시키고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 농축시키고, 잔사를 1N NaHCO3로 염기성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상으로 건조시키고, 농축시켜 검상 잔사를 수득한다. 상기 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(5 내지 8% 7N NH3-MeOH/CH2Cl2)함으로써 정제하여 104(0.151g)을 검으로서 수득하고[LCMS m/z 484(MH+)] 105(0.146g)를 유리로서 수득한다[LCMS m/z 556(MH+)].
에틸 아세테이트 중의 104의 자유 염기 0.056g의 용액을 에틸 아세테이트 중의 말레산 0.04g의 용액과 혼합하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과시켜 분리하여 104의 디말레에이트 염 0.06g(mp 155-160℃)을 수득한다.
실시예 23
단계 1
106(2.4g, 10mmol)을 실시예 22, 단계 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 환원시켜 107(1.5g)을 반-고체로서 수득한다. LCMS m/z 240(MH+).
단계 2
107(1.5g, 6.31mmol)을 실시예 22, 단계 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 3과 커플링시켜 108(3g)을 고체(mp 104-106℃)로서 수득한다. LCMS m/z 557(MH+).
단계 3
108(1.17g, 2.1mmol)을 실시예 22, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 산화시켜 109(0.7g)을 유리로서 수득한다. LCMS m/z 557(MH+).
단계 4
109(0.32g, 0.58mmol)을 실시예 22, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 메톡실아민 하이드로클로라이드 0.6g(7.2mmol)과 반응시켜 110(0.065g)을 검으로서 수득하고[LCMS m/z 484(MH+)], 111(0.12g)을 유리로서 수득한다[LCMS m/z 556(MH+)].
실시예 24
단계 1
무수 DMF(80ml) 중의 112(18g, 74mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 7.2g(74mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 19.4g(15mmol), HOBt 1.1g(8mmol) 및 DEC 14.2g(74mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 1% NaHCO3및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상으로 건조시키며, 농축시켜 113(15.5g)을 오일로서 수득한다. LCMS m/z 287(MH+).
단계 2
-78℃에서 무수 THF(30ml) 중의 2-브로모피리딘 2.9g(18mmol)의 교반된 용액에 헥산 중의 n-BuLi의 2.5M 용액 7.5ml를 0.5시간 동안 적가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 THF 15ml 중의 113(5.1g, 17.8mmol)의 용액을 가한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NH4Cl와혼합한 다음 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상으로 건조시키며 농축시켜 114(5.7g)를 오일로서 수득한다. LCMS m/z 305(MH+).
단계 3
에탄올 30ml 및 피리딘 30ml 중의 114(3.15g, 10.4mmol) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드(3.47g, 41.6mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에테르에 흡수시키며 물로 세척한다. 유기 용액을 무수 MgSO4상으로 건조시키고, 농축시켜 115(2.5g)를 오일로서 수득한다. LCMS m/z 334(MH+).
단계 4
CH2Cl2(20ml) 및 트리플루오로아세트산(20ml) 중의 22(2.4g, 7.2mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 농축시킨다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 염기성화한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상으로 건조시키며 농축시켜 23(1.41g)을 유리로서 수득한다. LCMS m/z 234(MH+).
단계 5
무수 DMF(20ml) 중의 116(0.466g, 2mmol), 5A(0.517g, 2.2mmol), HOBt(0.276g, 2mmol) 및 DEC(0.46g, 2.4mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 25 내지 45℃의 욕 온도에서 감압하에 증발시킴으로써 농축시키고, 잔사를 4%의 7N NH3/CH3OH/CH2Cl2로 크로마토그래피하여 시럽 0.48g을 수득하고, 이를 EtAc-EtOH(3:1 v) 15ml에 용해시키며, EtAc-EtOH(1:1) 10ml 중의 말레산 0.26g의 용액과 혼합한다. 이로써 생성된 침전물을 여과시켜 117의 말레에이트 염(mp 160-163℃) 0.35g을 수득한다. LCMS m/z 451(MH+).
실시예 25
단계 1
-78℃에서 무수 THF(80ml) 중의 1A(4.16g, 20mmol)의 교반된 용액에 헥산 중의 n-BuLi 2.5M 용액 17ml를 25분 동안 적가한다. -78℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이러한 반응 혼합물에 무수 THF(100ml) 중의 26(6g, 22mmol)의 용액을 가하고, 실온에서 6시간 동안 유지시킨다. 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 혼합하고 EtAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상으로 건조시키며, 농축시켜 118(mp 146-149℃, 6.1g)을 수득한다. LCMS m/z 420(MH+).
단계 2
피리딘 40ml 및 에탄올 40ml 중의 118(3.71g, 8.8mmol) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드(3.7g, 44mmol)의 용액을 2일 동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 흡수시키며, 포화 수성 NaCl로 세척한다. 유기 용액을 무수 MgSO4상으로 건조 및 농축시켜 119(2.6g)을 유리로서 수득한다. LCMS m/z 421(MH+).
단계 3
CH2Cl2(10ml) 및 트리플루오로아세트산(10ml) 중의 119(0.9g, 2.14mmol)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 흡수시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상으로 건조시키며 농축시켜 고체 잔사를 수득하고, 이를 CH3CN으로 연마하고 여과시켜 120(mp 200-205℃, 0.29g)을 수득한다. LCMS m/z 321(MH+).
단계 4
실시예 24, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로, 120(0.1g, 0.31mmol)과 5A(0.83g, 0.35mmol)을 커플링시켜 121의 말레에이트 염(mp 170-173℃, 0.12g)을 수득한다. LCMS m/z 538(MH+).
실시예 26
단계 1
실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 122(0.26g, 0.41mmol)을 123(0.08g, 40%)으로 전환시킨다.
실시예 27
단계 1
0℃에서 에테르(20ml) 중의 LAH(0.83g, 22mmol)의 현탁액에 THF(15ml) 중의 124(3.2g, 17.5mmol)을 적가한다. 이 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 물(0.8ml), 20% 수성 NaOH(0.8ml) 및 물(2.4ml)을 가함으로써 급냉시킨다. 이 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 여과시킨 다음, 필터 케익을 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 에테르(30ml)에 용해시키며, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 여과 및 진공 하에 농축시켜 125(2.5g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2
단계 3
실시예 22, 단계 3 및 실시예 1, 단계 4, 5 및 6에 기재된 바와 유사한 방식으로, 125를 126으로 전환시킨다.
단계 4
실시예 6, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로, 126를 127로 전환시킨다.
단계 5
실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 127를 128로 전환시킨다.
다음 표 1 내의 화합물(제1 칼럼)은, 상기 언급된 실시예에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행함으로써 표 1의 마지막 칼럼 내의 화합물로부터 제조한다. 표 1에서, "Cmpd.No."는 "화합물 번호"를 의미한다.
[표 1]
다음 이성체 246A 및 253A는, 당업자에게 널리 공지된 기술에 의해 상기 246 및253으로부터 각각 분리할 수 있다.
실시예 28
단계 1
CH2Cl2(40ml) 중의 피리미딘 알데히드 67(실시예 13의 단계 2) 1.00g(8.13mmol)의 용액에 에틸 이소니페코테이트 1.36ml(10.58mmol) 및 아세트산2방울을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 후, NaBH(OAc)32.58g(12.17mmol)을 가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 수성 NaOH로 희석시키고(pH 11로 조정됨) CH2Cl2로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 농축시키며, 잔사를 섬광 크로마토그래피(4-8% 약 3N NH3-MeOH/CH2Cl2)하여 아민 285(1.55g, 5.87mmol; 72%)를 황색 고체로서 수득한다.
단계 2
THF-MeOH-H2O의 3:1:1 혼합물 60ml 중의 에스테르 285(3.83g, 14.51mmol)의 용액에 LiOH 모노하이드레이트 1.22g(29.02mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키며, 잔사를 고 진공 하에 건조시켜 조악산 산 286의 리튬 염(3.84g)을 황색 고체로서 수득한다. 이 물질을 직접 사용하거나 또는 MeOH 중의 약 3N NH3로 용출시키면서 실리카 겔 플러그 내로 통과시킴으로써 정제할 수 있다.
단계 3
DMF 40ml 중의 산 286(3.32g, 14.05mmol)과 4-[(E)-(메톡시이미노)-2-피리디닐메틸]피페리딘 디하이드로클로라이드(다음 화합물 447 참조)의 혼합물에, 에틸 아세테이트 중의 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물 50중량% 용액 14.0ml(23.52mmol) 및 4-에틸모르폴린 8.94ml(70.25mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 4.5시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 14시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 농축시킨 다음, 고 진공 하에 24시간 동안 노출시켜 잔여 DMF를 제거한다. 잔사를 수성 NaOH와 CH2Cl2로 분별시키고, 유기 상을 분리하며, 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 섬광 크로마토그래피(5-15% 약 3N NH3-MeOH/CH2Cl2)하여 아미드 287(4.60g, 10.51mmol; 75%)를 연갈색 발포체로서 수득한다. MS 438(M+1).
실시예 29
단계 1
참조 문헌[J. Heterocyclic Chem., 1966, 3, 252]
3,4-피리딘-디카복스이미드 288(10.0g; 67.5mmol)을 10% 수성 NaOH 162g에 용해시키고, 이 용액을 빙-염 욕 속의 내부 온도 7℃로 냉각시킨다. 브롬(3.6ml; 70mmol)을 적가한다. 이러한 적가 후, 상기 용액을 80 내지 85℃의 욕 온도에서 45분 동안 가열한다. 이어서, 황색 용액을 37℃의 내부 온도로 냉각시킨 다음, 빙초산 17ml를 적가하여 pH 5.5가 되도록 한다. 이로써 생성된 혼합물을 냉장고에서 밤새 저장해둔다. 이로써 형성된 고체를 여과시키고, 물 5ml 및 메탄올 5ml로 세척한다. 이 반응으로 인해, 융점이 280-285℃(분해)인 생성물 289가 6.35g 생성되었다.
단계 2
고형 화합물 289(9.5g; 69mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 200ml 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(9.5g; 250mmol)의 슬러리에 3개 분취량으로 나누어 조심스럽게 가한다. 이로써 생성된 뜨거운 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시킨 후, 물 10ml에 이어, 15% 수성 NaOH 10ml 및 물 30ml을 순차적으로 매우 조심스럽게 적가함으로써, 상기 반응물을 급냉시킨다. 이로써 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, THF로 수회 세척한다. 용매를 증발시킨 후 수득된 오일을 정치시켜 두면 고형화 된다. 반응 혼합물을, 용출제로서 5% MeOH(NH3)/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 290(6.21g, 72%)을 수득한다. LC-MS: m/z=125(M+1).
단계 3
이산화망간(29g; 334mmol)을 실온에서, 잘 교반시키면서 클로로포름 500ml 중의 3-아미노-4-하이드록시메틸 피리딘 290(5.0g; 40.3mmol)의 현탁액에 한 분획으로 가한다. 2일 후, 상기 고체를 셀라이트 패드 내로 여과시키고, 클로로포름으로 세척한다. 감압 하에 상기 용매를 제거하여 화합물 291(4.2g; 85%)을 황색 고체로서 수득한다.
단계 4
에틸 이소니페코테이트(12.5g; 79.5mmol) 및 3-아미노 피리딘-4-카복시알데히드 291(3.33g; 27.3mmol)의 무수 디클로로메탄(400ml) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 활성화 3Å 분자체 60g을 가한다. 이 혼합물을 90분 더 교반시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 20g(96.4mmol)을 실온에서 한 분획으로 가한다. 3일 동안 교반시킨 후, 고체를 셀라이트 패드 내로 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척한다. 이 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 100ml와 함께 15분 동안 교반시킨 다음, 수성 층으로부터 분리시킨다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 이상 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 오일을, 용출제로서 EtOAc:헥산:MeOH(NH3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이러한 과정에 의해, 화합물 292(6.8g; 94%)가 생성되었다. FAB-MS: m/z=264(M+1).
단계 5
에틸 1-[(3-아미노-4-피리디닐)메틸]-4-피페리딘카복실레이트 292(4.75g; 18.04mmol)을 메탄올 75ml 중의 수산화리튬 모노하이드레이트 1.51g(36mmol)과 함께 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 감압을 사용하여 용매를 제거하여 화합물 293을 백색 고체로서 수득한다.
단계 6
4-(2-피리디닐카보닐)피페리딘 28(실시예 6에서의 단계 4)(0.3g; 1.58mmol), 리튬 1-[(3-아미노-4-피리디닐)메틸]-4-피페리딘카복실레이트 293(0.34g; 1.4mmol), DEC(0.38g; 2.0mmol) 및 HOBT(0.27g; 2.0mmol)을 무수 DMF 10ml 중에서실온 하에 2일 동안 교반시킨다. 이 반응물을 0.5N 수성 NaOH 50ml로 급냉시킨 다음, 이 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 생성물 295를, 용출제로서 EtOAc:헥산:MeOH(NH3)(50:45:5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 분리한다. 수득량: 0.27g(47%). FAB-MS: m/z=408(M+1).
단계 7
1-[[[1-[(3-아미노-4-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐]카보닐]-4-(2-피리디닐카보닐)피페리딘 295(0.196g; 0.48) 및 메톡시아민 하이드로클로라이드(0.401g, 4.8mmol)을 무수 피리딘 6.0ml 중에서 24시간 동안 70℃의 욕 온도에서 N2하에 가열한다. 감압을 이용하여 피리딘을 제거한 후, 상기 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리한다. 이로써 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 반응 혼합물을 실리카 겔 조제용 박층 크로마토그래피함으로써 정제한다. 상기 판을 EtOAc:헥산:MeOH(NH3)(60:35:5)로 용출시키고, 생성물 296을 10% MeOH(NH3)/EtOAc로 추출한다. 수득량: 0.15g(71%). FAB-MS: m/z=437(M+1).
실시예 30
단계 1
1:1 물-디옥산(50ml) 중의 297(1g, 10mmol)의 혼합물을 Et3N(4ml, 13mmol) 및 BOC2O(2.8g, 13mmol)로 4℃에서 처리하고, 이를 1일 동안 20℃로 가온시킨다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거한다. 잔사를 1:1 물-에틸 아세테이트에 흡수시키고, 유기 층을 경사 제거한다. 수성 층을 1N 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 농축시켜 298을 백색 고체(1.8g, 90%)로서 수득한다.
단계 2
DMF(30ml) 중의 298(1.8g, 9mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.6g, 27mmol), EDCl(5g, 27mmol), HOBt(0.1g, 1mmol) 및 DIPEA(12.5ml, 72mmol)의 혼합물을 20℃에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 상기 반응물을 진공 하에절반 용적으로 농축시키고, 물에 따라 부은 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 농축시켜 299를 청정한 오일(2.1g, 98%)로서 수득한다.
단계 3
-78℃에서 THF(60ml) 중의 2-브로모피리딘(1.2ml, 12mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6M 용액 8ml, 12mmol)을 15분에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 30분 더 교반시킨 후, THF(20ml) 중의 299(1g, 4mmol)의 용액을 서서히 가한다. 이어서, 상기 반응물을 1시간 동안 60℃로 가열한다. 20℃로 냉각시킨 후, 반응물을 에테르로 희석시키고, 포화 수성 Na2SO4로 급냉시킨 다음 고형 Na2SO4로 건조시킨다. 이 혼합물을 고형 Na2SO4플러그 내로 여과시키고, 진공 하에 농축시킨다. 섬광 칼럼 크로마토그래피(0-20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 300을 황색 오일(0.12g, 11%)로서 수득한다.
단계 4
실시예 6의 단계 4 내지 7에서와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 301을 수득한다. MS 409(M+1).
상기 실시예에 기재된 바와 유사한 과정을 수행한 후, 표 2의 화합물을 제조하였다.
[표 2]
상기 실시예에 기재된 바와 유사한 과정을 수행할 경우, 표 3의 "구조" 칼럼 내의 화합물은 표 3에 열거된 출발 물질을 사용하여 수득될 수 있을 것이다. 표 3의 각 화합물은 옥심 질소와 OH 또는 OCH3잔기 사이의 ∼ 결합으로써 나타낸 바와 같은, 옥심 이성체의 혼합물이다. 표 3에서, "CMPD"는 "화합물"을 나타낸다.
[표 3]
실시예 31
단계 1
0℃에서 THF(300ml) 중의 LDA(233ml, THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0M, 0.466mol)의 용액에 THF(약 400ml) 중의 화합물 440(100g, 0.389mol)의 용액을 1.0시간에 걸쳐 적가한다. 적오렌지색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 캐뉼라를 통해, 무수 THF(약 600ml) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(153g, 0.485mol)의 예비-냉각된(0℃) 용액에 옮긴다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다음 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 총 용매 용적을 대략 1/3로 감소시키고, EtOAc(약 1L)를 가한다. 용액을 물, 0.1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 연속해서 세척한다. 유기 층을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과시키며 감압 하에 농축시켜 조악한 액체를 수득한다. 섬광 크로마토그래피(6:1 헥산-EtOAc)함으로써 분리하여 화합물 441(93.5g, 87%)를 수득한다.
단계 2
실시예 6, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 441를 화합물 442로 전환시킨다.
단계 3
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 442를 화합물 443으로 전환시킨다.
단계 4
실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 443를 화합물 444로 전환시킨다.
단계 5
실시예 6, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 5를 화합물 445로 전환시킨다.
단계 6
실시예 6, 단계 6에 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 445를 화합물 446로 전환시킨다.
상기 실시예에서, 다음 식의 화합물 4-[(E)-(메톡시이미노)-2-피리디닐메틸]피페리딘 디하이드로클로라이드를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다[실시예 6 및 28 참조]:
바람직하게는, 다음 식의 화합물 448 및 다음 식의 화합물 449로부터, 화합물 447을 제조할 수 있다:
상기식에서, R50은 알킬 또는 아릴 그룹이고, f는 0 내지 4이며, R51은 알킬 그룹이고, Q는 할로 그룹이다[여기서, 상기 알킬, 아릴 및 할로 그룹은 상기 정의된 바와 같다].
화합물 447은 화합물 448 및 449로부터,
(a) 다음 식 449의 화합물을 이의 그리나드 형태(449A)로 전환시키는 단계;
(b) 식 448의 화합물을 식 449A의 화합물과 반응시켜 다음 식 450의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 식 450의 화합물을 다음 식 451의 적합한 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 다음 식 452의 화합물을 수득하는 단계;
(d) 다음 식 453의 염을 형성하는 단계;
(e) 식 453의 화합물을 알콕시아민(NH2OR51) 또는 이의 하이드로클로라이드와 반응시켜 다음 식 454의 옥심을 형성하는 단계; 및
(f) 식 454의 화합물을 강산으로 처리함으로써 이를 이성체화하고, 이와 동시에, E 이성체가 강화된(여기서, E 이성체는 적어도 90:10 비율로 Z-이성체 보다 우세하다) 식 454의 목적하는 산 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다:
상기식에서, f가 0인 경우, R51은 메틸이고, 이성체화에 사용된 산은 식 454의 화합물 중의 HCl이고, 최종 생성물은 식 447의 화합물이다.
상기 제조 공정은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
상기 과정을 수행한 후, 화합물 447을 다음과 같이 제조할 수 있다:
화합물 461을 447로 전환시키는 공정은 주로, 화합물 447의 E-이성체를 고수율 및 높은 입체화학적 순도로 생성시킨다. 산 촉매 작용시킴으로써 페닐 화합물의 혼합물을 이성체화시키는 공정이 문헌[참조: T. Zsuzsanna et al., Hung Magy. Km. Foly., 74(3)(1968), 116-119]에 기재되어 있다.
상기 공정은 화합물 449로 시작한다. 단계 1에서는, 4-할로-1-알킬피페리딘(또는 4-할로-1-아릴피페리딘)을 마그네슘과 반응시킴으로써, 이의 그리나드 동족체(449A)로 전환시킨다. 이 반응을 일반적으로, 약 -10℃ 내지 환류 하에 수행한다. 일반적으로, 탄화수소 용매, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등, 또는 상기 열거된 탄화수소와 에테르, 예를 들면, C5-C12알킬 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디글림, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등과의 혼합물이 상기 반응에 적합하다. 상기 용액을 약 -10℃ 내지 약 10℃로 냉각시킨 다음, 적합한 2-시아노피리딘(448)과 약 10 내지 120분 동안 반응시킨다. 적합한 2-시아노피리딘의 예는 2-시아노피리딘, 4-메틸-2-시아노피리딘, 4-에틸-2-시아노피리딘, 4-페닐-2-시아노피리딘 등이다. 2-시아노피리딘 및 4-메틸-2-시아노피리딘이 바람직하다. 상기 그리나드 화합물은 식 448의 화합물에 대해, 일반적으로 약 1 내지 4몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 3몰 당량, 전형적으로 약 1.5 내지 2.5몰 당량으로 사용된다. 식 450의 생성물은 당해 분야에 널리 공지된 과정, 예를 들면, 바람직하게는 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트) 중에서 산(예: HCl)으로 처리함으로써 분리할 수 있다.
이어서, 식 450의 생성물을 다음 단계에서 알킬 클로로포르메이트와 반응시킬 수 있다. 적합한 알킬 클로로포르메이트는, 예를 들면, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트 등이고, 메틸 클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트가 바람직하다. 일반적으로, 탄화수소 용매, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등, 또는 상기 열거된 탄화수소와 에테르, 예를 들면, C5-C12알킬 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디글림, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등과의 혼합물이 상기 반응에 적합하다. 상기 반응은 일반적으로 약 25 내지 100℃, 바람직하게는 약 40 내지 90℃, 전형적으로 약 50 내지 80℃에서 약 1 내지 5시간 동안 수행한다. 이러한 반응 후, 이로써 생성된 산을 일반적으로, 세척 제거하고 식 452의 생성물을 유기 용매 추출함으로써 분리시킬 수 있다.
이어서, 식 452의 화합물을 일반적으로 용매 중에서, 주위 온도 내지 상기 용매의 환류 온도 하에 산, 예를 들면, 황산, 염산, 트리플루오로아세트산 등으로 처리함으로써, 상기 화합물을 이의 산 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산에는 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등이 포함된다. 식 452의 화합물에 2개의 질소 원자가 존재하면, 상기 염은 일반적으로, 화합물 452 1몰당 산 2몰을 갖는다.
식 453의 화합물을 통상적으로 수용액 형태의 알콕시아민(또는 이의 하이드로클로라이드)와 반응시킴으로써, 상기 화합물을 식 454의 알킬옥심으로 전환시킬 수 있다. 적합한 알콕시아민은, 예를 들면, 메톡시아민, 에톡시아민 등이다. 메톡시아민이 바람직하다. 이러한 알콕시아민(또는 이의 하이드로클로라이드)은 일반적으로 약 1 내지 약 4몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 3몰 당량, 전형적으로 약 1 내지 약 2몰 당량으로 사용된다. 일반적으로, 상기 반응은 약산, 예를 들면, 아세트산, 포름산 등 또는 이들의 혼합물에 의해 촉매된다. 조용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등, 또는 이들의 혼합물을 가할 수 있다. 후처리 후, 식 454의 생성물은 Z-이성체와 E-이성체의 혼합물인데, 이의 비율은 당해 분야에 널리 공지된 기술, 예를 들면, HPLC을 사용하여, 이의 입체화학구성에 대해 분석할 수 있다.
식 454의 화합물을 다음에 기재된 반응 조건 하에 강산으로 처리하면, 상기 Z-이성체와 E-이성체의 혼합물이 주로 E-이성체로 이성체화된다. 일반적으로, 식 454의 화합물은 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등; 에테르, 예를 들면, 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등; 탄화수소, 예를 들면, 헵탄, 헥산, 톨루엔 등; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 벤조니트릴 등, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 용해시킬 수 있다. 이어서, 이와 같이 용해된 화합물을 20 내지 100℃에서 약 1 내지 20시간 동안, 강산, 예를 들면, HCl, HBr, H2SO4등으로 처리한다. 상기 산은 일반적으로 약 1 내지 약 8몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 6몰 당량, 전형적으로 약 2 내지 약 4몰 당량으로 사용한다. 후처리하면, 전형적으로 주로, 식 454의 화합물의 E-이성체의 산 염이 형성되는데, 이는 사실상 식 447의 화합물(여기서, R51은 메틸이고, n은 0이며, 산 염은 454 중의 HCl이다)이다.
상기 언급된 공정 중의 각종 단계의 생성물은, 당업자에게 널리 공지된 바와 같은 통상적인 기술, 예를 들면, 여과, 재결정화, 용매 추출, 증류, 침전, 승화 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다. 상기 생성물은, 당업자에게 널리 공지된 통상적인 방법, 예를 들면, 박층 크로마토그래피, NMR, HPLC, 융점, 질량 스펙트럼 분석, 원소 분석 등에 의해 분석할 수 있고/있거나 순도를 검사할 수 있다.
H 3 -수용체 결합 검정
본 실험에서 H3수용체의 공급원은 기니아 피그 뇌이다. 이 동물의 체중은 400 내지 600g이다. 상기 뇌 조직을 50mM 트리스(pH 7.5)의 용액으로 균질화시킨다. 이러한 균질화 완충액 중의 조직의 최종 농도는 10%w/v이다. 이 균등질을 1,000xg로 10분 동안 원심분리시켜 조직 덩어리와 부스러기를 제거한다. 이어서, 이로써 생성된 상등액을 50,000xg로 20분 동안 원심분리시켜 막을 침강시킨 다음, 균질화 완충액에서 3회 세척한다(각각 50,000xg으로 20분 동안 수행함). 상기 막을 동결시키고, 필요할 때까지 -70℃에서 저장한다.
시험하고자 하는 모든 화합물을 DMSO에 용해시킨 다음, 이를 결합성 완충액(50mM 트리스, pH 7.5) 내로 희석시켜, 0.1% DMSO로 최종 농도가 2㎍/ml이 되도록 한다. 이어서, 막을 상기 반응 튜브에 가한다(단백질 400㎍). 3nM [3H]R-α-메틸 히스타민(8.8Ci/mmol) 또는 3nM[3H]Nα-메틸 히스타민(80Ci/mmol)을 가함으로써, 상기 반응을 개시한 다음, 30℃에서 30분 동안 항온 배양을 지속한다. 결합된 리간드를 여과시킴으로써, 결합되지 않은 리간드로부터 분리시키고, 상기 막에 결합된 방사성 리간드의 양을 액체 신틸레이션 분광법으로 정량화한다. 모든 항온 배양을 2회 수행하는데, 표준 오차는 항상 10% 미만이다. 해당 수용체에 대한 방사성 리간드의 특이 결합도를 70% 이상 억제시키는 화합물을 일련으로 희석시켜 Ki(nM)를 결정한다.
화합물 23, 30, 31, 32, 33, 44, 45, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99, 104, 110, 117, 128, 200, 201, 203-215, 217-241, 244-246,246A, 247-253, 253A, 254-273, 275, 278, 280-282, 287, 296, 301-310 및 312-379는 Ki값이 약 0.25 내지 약 370nM의 범위 내이다.
바람직한 화합물 23, 30, 31, 32, 33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215, 218, 219, 220, 224, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268-273, 275, 278-281, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-356 및 358-376은 Ki값이 약 0.25 내지 약 33nM의 범위 내이다.
가장 바람직한 화합물 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 56A, 225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-348, 350-356, 359-372 및 374-376은 Ki값이 약 0.25 내지 약 16nM의 범위 내이다.
보다 바람직한 화합물 32는 Ki값이 0.83nM이다.
보다 바람직한 화합물 54, 55, 253A, 287, 320은 Ki값이 약 1.05 내지 약 9.75nM의 범위 내이다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고형 또는 액상일 수 있다. 고형의 제제에는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카셋 및 좌제가 포함된다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95중량% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크,당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카셋 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형 투여형으로서 사용될 수 있다. 각종 조성물에 대한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제조 방법의 예가 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Science, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 기재되어 있다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 예로서, 비경구 주사용수 및 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제에는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이는 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 경구 투여한다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 용량 제제 내의 활성 성분의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 1 내지 약 150mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 75mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적당한 투여량 섭생의 결정은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 나눌 수 있고, 요구되는 일수 만큼 여러 분획으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받는 증상의 중증도와 같은 요인들을 근거로 하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 수 있다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 1일 약 1mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 1일 1mg 내지 75mg으로, 이를 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 상기 언급된 본 발명의 방법에는 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 포함되고; 화학식 I의 화합물을 H1수용체 길항제와 조합하여 사용하는 상기 언급된 본 발명의 방법에는 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 H1수용체 길항제와 조합하여 사용하는 것이 포함된다.
본 발명이 상기 제시된 구체적인 양태와 연계해서 기재되긴 하였지만, 본 발명의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화는 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.

Claims (40)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기식에서,
    (1) R1은
    (a) 아릴;
    (b) 헤테로아릴;
    (c) 헤테로사이클로알킬;
    (d) 알킬;
    (e) 사이클로알킬; 또는
    (f) 알킬아릴
    중에서 선택되고, 상기 R1그룹은
    (1) 할로겐;
    (2) 하이드록실;
    (3) 저급 알콕시;
    (4) -CF3;
    (5) CF3O-;
    (6) -NR4R5;
    (7) 페닐;
    (8) -NO2;
    (9) -CO2R4;
    (10) -CON(R4)2[여기서, R4은 각각 동일하거나 상이하다];
    (11) -S(O)mN(R20)2[여기서, R20은 각각 동일하거나 상이하고, H 또는 알킬 그룹, 바람직하게는 C1내지 C4알킬, 가장 바람직하게는 C1내지 C2알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이다];
    (12) -CN; 또는
    (13) 알킬
    중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    (2) R1및 X는 함께,
    중에서 선택된 그룹을 형성하며;
    (3) X는 =C(O), =C(NOR3), =C(NNR4R5),중에서 선택되고;
    (4) M1은 탄소이며;
    (5) M2는 C 또는 N 중에서 선택되고;
    (6) M3및 M4는 C 또는 N 중에서 독립적으로 선택되며;
    (7) Y는 -CH2-, =C(O), =C(NOR20)[여기서, R20은 상기 정의된 바와 같다] 또는 =C(S) 중에서 선택되고;
    (8) Z는 C1내지 C6알킬 그룹이며;
    (9) R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환인데, 상기 6원 헤테로아릴 환은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소이며, 상기 5원 헤테로아릴 환은 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소이고; 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 환은 할로겐, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF3, CF3O-, -NR4R5, 페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2[여기서, R4는 각각 동일하거나 상이하다], -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5)2또는 -CN 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    (10) R3은
    (a) 수소;
    (b) C1-C6알킬;
    (c) 아릴;
    (d) 헤테로아릴;
    (e) 헤테로사이클로알킬;
    (f) 아릴알킬;
    (g) -(CH2)e-C(O)N(R4)2[여기서, R4는 각각 동일하거나 상이하다];
    (h) -(CH2)e-C(O)OR4;
    (i) -(CH2)e-C(O)R30[여기서, R30은 헤테로사이클로알킬 그룹, 예를 들면,
    을 포함한 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다];
    (j) -CF3; 또는
    (k) -CH2CF3
    중에서 선택되는데, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 상기 아릴알킬의 아릴 부분은 할로겐, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -N(R45)2, -CO2R45또는 -C(0)N(R45)2[여기서, R45는 각각, H, 알킬, 알킬아릴 또는 알킬 아릴 중에서 독립적으로 선택되는데, 상기 아릴 잔기는 -CF3, -OH, 할로겐, 알킬, -NO2또는 -CN 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다] 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    (11) R4는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 알킬아릴 중에서 선택되는데, 상기 아릴 및 알킬아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(0)N(R45)2또는 -CN[여기서, R45는 상기 정의된 바와 같다] 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    (12) R5는 수소, C1-C6알킬, -C(O)R4, -C(0)2R4또는 -C(O)N(R4)2[여기서, R4는 각각 독립적으로 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같다] 중에서 선택되거나; 또는
    (13) R4및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며;
    (14) R6은 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, -CF3, CF3O-, -NR4R5, 페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2[여기서, R4는 각각 동일하거나 상이하다] 또는 -CN 중에서 선택되고;
    (15) R12는 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되며;
    (16) R13는 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되고;
    (17) a는 0 내지 2이며;
    (18) b는 0 내지 2이고
    (19) c는 0 내지 2이며;
    (20) e는 0 내지 5이고;
    (21) m은 1 또는 2이며;
    (22) n은 1, 2 또는 3이고;
    (23) p는 1, 2 또는 3인데, 단 M3및 M4가 둘 다 질소인 경우, p는 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    (A) 아릴;
    (B) 치환된 아릴[여기서, 상기 치환된 아릴 상의 치환체는 (1) 할로; (2) 알킬; 또는 (3) 치환된 알킬 중에서 선택된다];
    (C) 헤테로아릴; 또는
    (D) 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되거나; 또는
    (E) R1이 X와 함께 취할 경우, 해당 잔기가인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이
    (A) 페닐;
    (B) 치환된 페닐[여기서, 상기 치환된 페닐 상의 치환체는 (1) 할로; (2) 알킬; 또는 (3) 할로에 의해 치환된 알킬 중에서 선택된다];
    (C) 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 피리딜 N-옥사이드 중에서 선택된 헤테로아릴; 또는
    (D) 알킬 치환된 티아졸릴 중에서 선택되거나; 또는
    (E) R1이 X와 함께 취할 경우, 해당 잔기가[여기서, c는 0 또는 1이고, c가 1인 경우, R6은 할로이다]인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이
    (A) 페닐;
    (B) 치환된 페닐[여기서, 상기 치환된 페닐 상의 치환체는 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된다];
    (C)중에서 선택된 헤테로아릴; 또는
    (D) 식의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되거나; 또는
    (E) R1이 X와 함께 취할 경우, 해당 잔기가[여기서, c는 0 또는 1이고, c가 1인 경우, R6은 플루오로이다]인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이
    (A) 페닐;
    (B) 치환된 페닐[여기서, 상기 치환된 페닐 상의 치환체는 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된다];
    (C)피리딜; 또는
    (D) 식의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되거나; 또는
    (E) R1이 X와 함께 취할 경우, 해당 잔기가[여기서, c는 0 또는 1이고, c가 1인 경우, R6은 플루오로이다]인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 피리딜인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 =C(NOR3)이고, R3이 H 또는 알킬 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 H, 메틸 또는 에틸 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, (1) M2가 질소이고; (2) M3및 M4가 (a) 하나가 탄소이고 다른 하나가 질소이거나 또는 (b) 둘 다 질소가 되도록 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    M3이 탄소이고, M4가 질소이며;
    n이 2이고;
    a가 0 또는 1이며;
    b가 0 또는 1이고;
    c가 0 또는 1이며, c가 1인 경우, R6은 할로이고;
    e가 1 내지 5이며;
    p가 2이고;
    Y가 =C(O)이며;
    Z가 C1-C3알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Z가인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2가 6원 헤테로아릴 환인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2가 피리딜, -NR4R5에 의해 치환된 피리딜, 피리미디닐, 또는 -NR4R5에 의해 치환된 피리미디닐 중에서 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R2가 -NH2에 의해 치환된 피리딜, 또는 -NH2에 의해 치환된피리미디닐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2가인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R4가 H 또는 저급 알킬이고; R5가 H, C1-C6알킬 또는 -C(O)R4이며; R12가 알킬, 하이드록시 또는 플루오로이고; R13이 알킬, 하이드록시 또는 플루오로인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R4가 H 또는 메틸이고; R5가 H 또는 메틸이며; R12가 하이드록시 또는 플루오로이고; R13이 하이드록시 또는 플루오로인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    (1) R1이
    (A) 아릴;
    (B) 치환된 아릴[여기서, 상기 치환된 아릴 상의 치환체는 (1) 할로; (2)알킬; 또는 (3) 치환된 알킬 중에서 선택된다];
    (C) 헤테로아릴; 또는
    (D) 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되거나; 또는
    (E) R1이 X와 함께 취할 경우, 해당 잔기가이고,
    (2) X가 =C(NOR3)이며;
    (3) R3이 H 또는 알킬 중에서 선택되고;
    (4) M2이 질소이며;
    (5) Y가 =C(O)이고;
    (6) M3및 M4가 (a) 하나가 탄소이고 다른 하나가 질소이거나 또는 (b) 둘 다 질소가 되도록 선택되며;
    (7) Z가 C1-C3알킬이고;
    (8) R2가 6원 헤테로아릴 환인 화합물.
  21. 제16항에 있어서,
    (1) R1이
    (A) 페닐;
    (B) 치환된 페닐[여기서, 상기 치환된 페닐 상의 치환체는 (1) 할로; (2) 알킬; 또는 (3) 할로에 의해 치환된 알킬 중에서 선택된다];
    (C) 피리딜, 티에닐, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 피리딜 N-옥사이드 중에서 선택된 헤테로아릴; 또는
    (D) 알킬 치환된 티아졸릴 중에서 선택되거나; 또는
    (E) R1이 X와 함께 취할 경우, 해당 잔기가[여기서, c는 0 또는 1이고, c가 1인 경우, R6은 할로이다]이고;
    (2) R3이 H, 메틸 또는 에틸 중에서 선택되며;
    (3) n이 2이고;
    (4) a가 0 또는 1이며;
    (5) b가 0 또는 1이고;
    (6) c가 0 또는 1이며, c가 1인 경우, R6은 할로이고;
    (7) e가 1 내지 5이며;
    (8) p가 2이고;
    (9) R4가 H 또는 저급 알킬이며;
    (10) R5가 H, C1-C6알킬 또는 -C(O)R4이고;
    (11) R12가 알킬, 하이드록시 또는 플루오로이며;
    (12) R13이 알킬, 하이드록시 또는 플루오로인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R2가이고, R1이이며, M2가 질소이고, M3이 탄소이며, M4가 질소인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화합물 23, 30, 31, 32, 33, 41, 44, 45, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 65, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 92, 99, 104, 105, 110, 111, 117, 121, 123, 127, 128, 200-241, 244-273, 275, 278-282, 287, 296, 301-439 또는 446 중에서 선택되는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물 32, 54, 55, 253A, 287 또는 320 중에서 선택되는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  26. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  27. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  28. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  29. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  30. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  31. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  32. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  33. (a) 유효량의 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 유효한 담체; 또는 (b) 유효량의 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 화합물과 유효량의 H1수용체 길항제, 및 약제학적으로 유효한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 충혈, 심혈관계 질병, GI관의 질병, 위장관의 운동성 과다와 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애, 중추 신경계 장애,주의력 결핍 활동 항진 장애, 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진, 알츠하이머병, 정신분열증 및 편두통 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  35. 제34항에 있어서, 알레르기-유도된 기도 반응이 치료되는 용도.
  36. 제34항에 있어서, 알레르기 또는 비내 충혈이 치료되는 용도.
  37. 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도 및 H1수용체 길항제의 용도.
  38. 제37항에 있어서, H1수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘 중에서 선택되는 용도.
  39. 제38항에 있어서, H1수용체 길항제가 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진 중에서 선택되는 용도.
  40. 제39항에 있어서, H1수용체 길항제가 로라타딘 또는 데스카보에톡실로라타딘 중에서 선택되는 용도.
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