CN1803795B - 用作抗变态反应药物的哌啶化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了下式新颖化合物，也公开了含式I化合物的药物组合物。也公开用式I化合物治疗各种疾病或情况，如，例如变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，及充血(例如鼻塞)，的方法。也公开用式I化合物与H1受体拮抗剂的联合治疗各种疾病或情况，如，例如变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，及充血(例如鼻塞)的方法。

Description

用作抗变态反应药物的哌啶化合物
本申请是2001年10月15日提交的题为“用作抗变态反应药物的哌啶化合物”的PCT/US01/32151号发明专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为01817512.0。
相关申请案
本申请案申请美国临时申请2000年10月17日提交的序列号为60/240901的权利。
本发明背景
1995年5月26日公布的WO 95/14007公开咪唑型的H3受体拮抗剂。
1999年5月20日公布的WO 99/24405公开咪唑型的H3受体配位体。
1999年2月9日颁发的美国专利5,869,479公开用至少一种组织胺H1受体拮抗剂及至少一种组织胺H3受体拮抗剂的联合治疗变应性鼻炎症状的组合物。
鉴于本领域对影响H3受体的化合物的关注，H3受体拮抗剂的新颖化合物应会是本领域受欢迎的贡献。本发明正好提供了这种贡献。
发明概述
本发明提供结构式I的新颖化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
(1)R1选自：
(a)芳基；
(b)杂芳基；
(c)杂环烷基；
(d)烷基；
(e)环烷基；或
(f)烷基芳基；
其中该R1基团任选被1至4个取代基取代的，而这些取代基是选自：
(1)卤素(例如Br，F，或Cl，优选F或Cl)；
(2)羟基(即-OH)；
(3)低级烷氧基(例如C1至C6烷氧基，优选是C1至C4烷氧基，最优选是C1至C2烷氧基，尤其是甲氧基)；
(4)-CF3；
(5)CF3O-；
(6)-NR4R5；
(7)苯基；
(8)-NO2；
(9)-CO2R4；
(10)-CON(R4)2，其中每一R4可相同或不同；
(11)-S(O)mN(R20)2，其中每一R20可相同或不同，是氢或烷基，优选是C1至C4烷基，最优选C1-C2烷基，尤佳是甲基；
(12)-CN；或
(13)烷基；或
(2)R1及X共同形成选自如下的基团：
(3)X是选自：＝C(O)，＝C(NOR3)，＝C(NNR4R5)，
(4)M1是碳，
(5)M2选自C或N；
(6)M3及M4独立选自C或N
(7)Y选自-CH2-，＝C(O)，＝C(NOR20)(其中R20之定义如前述)；或＝C(S)；
(8)Z是C1-C6烷基；
(9)R2是五或六员的杂芳基环，所述六员的杂芳基环含1或2个氮原子，其余的环原子是碳，而所述五员的杂芳基环含1或2个杂原子，此等杂原子选自：氮，氧，或硫，其余的环原子是碳；所述五员或六员的杂芳基环是任选被1至3个取代基取代的，这些取代基独立选自：卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，-CF3，CF3O-，-NR4R5，苯基，-NO2，-CO2R4，
-CON(R4)2，其中每一R4可相同或不同，-CH2NR4R5，
-(N)C(NR4R5)2，或-CN；
(10)R3是选自：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基；
(c)芳基；
(d)杂芳基；
(e)杂环烷基；
(f)芳基烷基(例如，芳基(C1至C4)烷基，例如-(CH2)w芳基，其中w是1至4，优选是1或2，最优选是1，如-CH2苯基或-CH2被取代的苯基)；
(g)-(CH2)e-C(O)N(R4)2，其中每一R4是相同或不同；
(h)-(CH2)e-C(O)OR4；
(i)-(CH2)e-C(O)R30，其中R30是杂环烷基，如，例如吗啉基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，包括
(j)-CF3；或
(k)-CH2CF3；
其中所述芳基，杂芳基，杂环烷基，及该芳基烷基的芳基部分是任选被1至3个(优选是1个)取代基取代的，此等取代基选自：卤素(例如F或Cl)，-OH，-OCF3，-CF3，-CN，-N(R45)2，-CO2R45或-C(O)N(R45)2，其中每一R45是独立选自：H，烷基，烷基芳基，或烷基芳基，其中所述芳基部分是被1至3个取代基取代的，而这些取代基是独立选自-CF3，-OH，卤素，烷基，-NO2或-CN；
(11)R4是选自：氢，C1-C6烷基，芳基，烷基芳基，所述芳基及烷基芳基任选被1至3个取代基取代，这些取代基选自：卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-N(R45)2，-CO2R45，-C(O)N(R45)2，或-CN；其中R45的定义如上述；
(12)R5是选自：氢，C1-C6烷基，-C(O)R4，-C(O)2R4，或-C(O)N(R4)2，其中每一R4是独立选择的，且R4之定义如前述；
(13)或R4或R5共同与其相联的氮原子形成五或六员的杂环烷基环(例如吗啉)；
(14)R6是选自：烷基，芳基，烷基芳基，卤素，羟基，低烷氧基，-CF3，CF3O-，-NR4R5，苯基，-NO2，-CO2R4，-CON(R4)2，其中每一R4可相同或不同，或-CN；
(15)R12是选自：烷基，羟基，烷氧基，或氟；
(16)R13是选自：烷基，羟基，烷氧基，或氟；
(17)a(R12的下标)是0至2；
(18)b(R13的下标)是0至2；
(19)c(R6的下标)是0至2；
(20)e是0至5；
(21)m是1至2；
(22)n是1，2或3；及
(23)p是1，2或3，先决条件是当M3及M4都是氮时，则p是2或3(即M3及M2都是氮时p不是1)。
本发明也提供药物组合物，其含有效量的式I化合物及医药上可接受的载体。
本发明还提供治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应，充血(例如鼻塞)，低血压，心血管疾病，胃肠道疾病，胃肠道运动过低或过多及酸分泌过多或过低，肥胖，睡眠障碍(例如睡眠过多，瞌睡，及发作性睡眠)，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症(ADHD)，中枢神经系统活动过低或过高(例如激动及抑郁)，及其它中枢神经系统疾病(如阿耳茨海默氏病，精神分裂，及偏头痛)的方法，此法包括给予需治疗的病人(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗变态反应的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗充血(如鼻塞)的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物。
本发明还提供药物组合物，其含有有效量的式I化合物，及有效量的H1受体拮抗剂与医药上可接受的载体。
本发明还提供治疗变态反应，变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应及充血(如鼻塞)的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物及与之联用的有效量的H1受体拮抗剂。
本发明还提供治疗变态反应的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物及与之联用的有效量的H1受体拮抗剂。
本发明还提供治疗变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物及与之联用的有效量的H1受体拮抗剂。
本发明还提供治疗充血(如鼻塞)的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物及与之联用的有效量的H1受体拮抗剂。
发明详述
除非另有说明，本文所用下述各词具下述定义：
烷基-(包括烷氧基及烷基芳基的烷基部分)-代表直链及支链的碳链，有一至二十个碳原子，优选是一至六个碳原子；
烷基芳基代表上述的键合于芳基的烷基，如下文所定义，其中所述芳基是键合于分子的其余部分上；
芳基(包括烷基芳基的芳基部分)代表含6至15个碳原子的碳环基团，其中至少一个芳香环(例如芳基是苯基环)，碳环基团上的所有可取代的碳原子都是可能的连接点；
芳基烷基代表任何上述的连结于烷基的芳基，如上所定义，其中所述烷基是键合于分子的其余部分上；
环烷基代表3至20个碳原子的饱和的碳环，优选是3至7个碳原子的；
卤(卤素)代表氟，氯，溴及碘；
杂芳基代表有至少一个杂原子的环状基团，此等杂原子选自O，S或N，所述杂原子干扰碳环状环结构，并且这种环状基团有足够数目的离域的π电子生成芳香族特性，芳香杂环基基团优选含2至14个碳原子；其例包括，但不限于，异噻唑基，异噁唑基，呋咱基，三唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，吡喃基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基(例如2-，3-或4-吡啶基)，吡啶基N-氧化物(例如2-，3-或4-吡啶基N-氧化物)，三嗪基，蝶啶基，吲哚基(苯并吡咯基)，吡啶并吡嗪基，异喹啉基，喹啉基，喹喔啉基，二氮杂萘基，其中所述吡啶基N-氧化物可以下式代表：
杂环烷基代表有3至15个碳原子的，优选是4至6个碳原子的，饱和碳环，此碳环被1至3个选自-O-，
-S-或-NR40-的杂基团所间断，其中R40代表C1至C6烷基，芳基烷基，-C(O)R4，-C(O)OR4，或-C(O)N(R45)2(其中R45之定义如上述，且各R45是独立选择的)；其例包括，但不限于，2-或3-四氢呋喃基，2-或3-四氢噻吩基，2-，3-，或4-哌啶基，2-或3-吡咯烷基，2-或3-哌嗪基，2-或4-二噁烷基，1，3-二氧戊环基，1，3，5-三噻烷基，五亚甲基硫化物，全氢异喹啉基，十氢喹啉基，三亚甲基氧化物，氮杂环丁烷基，1-氮杂环庚烷基，1，3-二噻烷基，1，3，5-三噁烷基，吗啉基，硫代吗啉基，1，4-噻噁烷基，及1，3，5-六氢三嗪基，噻唑烷基，四氢吡喃基；
低烷基代表1至6个碳原子，优选是1-4个碳原子的上述的烷基；
低烷氧基代表烷基部分有1至6个碳原子，优选是1-4个碳原子的烷氧基；
＝C(O)-代表
＝C(NOR3)-代表
Figure G2005101310947D00072
其中(1)代表肟异构体的混合物；(2)代表肟的一种几何异构体，其中当-OR3基团位于碳原子左侧时-OR3基团与双键位于同一侧；(3)代表肟的一种几何异构体，其中当-OR3基团位于碳原子右侧时-OR3基团与双键位于同一侧；及(1)也可代表
-C(NNR4R5)代表
并代表如下异构体的混合物
Figure G2005101310947D00075
-(N)C(NR4R5)2代表
如下结构式内的
代表位于环4个非稠合位，即如下所示1，2，3或4位，之一的氮原子：
AcOH-代表醋酸；
t-BOC-代表t-丁基氧基羰基；
Ci/mmol-代表居里/毫摩尔(特异活性测定)；
m-CPBA-代表间-氯过苯甲酸；
CSA-代表樟脑磺酸；
CBZ-代表羰基苄氧基(-C(O)OCH2C6H5)；
DBU-代表1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DBN-代表1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯；
DCC-代表二环己基碳化二亚胺；
Dibal-H代表氢化二异丁基铝；
DIPEA-代表N，N-二异丙基乙胺；
DMAP-代表4-(二甲基氨基)吡啶；
DEC-代表2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐；
DMF-代表二甲基甲酰胺；
EDCI-代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺；
EtOAc-代表乙酸乙酯；
EtOH-代表乙醇；
FMOC-代表9-芴基甲氧基羰基；
HOBT-代表1-羟基苯并三唑；
HPLC-代表高效液相色谱分析；
HRMS-代表高分辨质谱；
Ki-代表底物/受体复合体抑制常数；
LAH-代表氢化锂铝；
LDA-代表二异丙基氨化锂；
LRMS-代表低分辨质谱；
MeOH-代表甲醇；
NaBH(OAc)3-代表三乙酰氧基硼氢化钠；
NaBH4-代表硼氢化钠；
NaBH3CN-代表氰基硼氢化钠；
NaHMDS-代表六甲基二硅烷基氨化钠；
nM-代表毫微摩尔；
pA2-代表-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335所定义；
PCC-代表氯铬酸吡啶鎓；
PyBOP-代表苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐；
TEMPO-代表2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基；
TFA-代表三氟乙酸；
TMAD-代表N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺；
TMEDA-代表四甲基乙二胺；
Tr-代表三苯基甲基；
Tris-代表三(羟基甲基)氨基甲烷；及
p-TsOH-代表对-甲苯磺酸。
尚有，此处所谓″上呼吸道″一般意为上呼吸系统，即鼻，喉，及相关结构。
尚有，此处所谓″有效量″一般意为治疗有效量。
画入环内的线表示所显示的键可联于任何可取代的环碳原子上。
本发明一些化合物可以不同的异构体形式存在(例如，对映体，非对映立体异构体及几何异构体)。本发明包括所有此类单纯形式的或混合物形式的异构体，包括外消旋物混合物。也包括烯醇形式。
本发明化合物是组胺H3受体配位体。本发明化合物也可称为H3受体的拮抗剂，或称H3拮抗剂。
本发明化合物是碱性的，可与无机或有机酸生成医药上可接受的盐。供生成此种盐的适宜的酸的实例是盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，抗坏血酸，马来酸，甲烷磺酸及其它本领域公知的无机酸与羧酸。此等盐是以游离碱与足量的所需酸以常用方式接触生成盐。游离碱形式用适宜的稀碱水溶液，如稀氢氧化钠水溶液，碳酸钾，氨及碳酸氢钠水溶液与盐处理再生。游离碱形式与其对应的盐形式在物理性质，如在极性溶剂内的溶解度上有一定差异，但就本发明目的而言，盐与其对应的游离碱形式是相同的。
式I化合物也可以非溶剂化物及溶剂化物形式存在，包括水合物的形式，例如半水合物。一般而言，以医药上可接受的溶剂的水，乙醇等所生成的溶剂化物的形式，就本发明目的而言，与非溶剂合物的形式相等。
本发明化合物可与H1受体拮抗剂联用(即本发明化合物可与H1受体拮抗剂在医药组合物内合用，或者本发明化合物可以与H1受体拮抗剂一起给药)。
有多种化学物质已知具组织胺H1受体拮抗剂活性。多种有用的化合物可分为乙醇胺，乙二胺，烷基胺，吩噻嗪或哌啶类。代表性的H1受体拮抗剂包括，但不限于：苄基哌咪唑(astemizole)，哌吡庚啶(azatadine)，
Figure G2005101310947D00101
苄酞嗪(azelastine)，艾克维斯定(acrivastine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，噻替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，克立马丁(clemastine)，苯甲嗪(cyclizine)，开来巴斯啶(carebastine)，赛庚啶(cyproheptadine)，氯苯吡醇胺(carbinoxamine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，(也称作SCH-34117)，苯海拉明(diphenhydramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，吡啶茚胺(dimethindene)，艾巴停(ebastine)，亦必纳斯定(epinastine)，依夫替効(efletirizine)，非索芬那丁(fexofenadine)，羟嗪(hydroxyzine)，酮替芬(ketotifen)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴司汀(levocabastine)，氯苯甲嗪(meclizine)，咪唑拉斯丁(mizolastine)，甲奎吩嗪(mequitazine)，甲苯吡(mianserin)，诺拉斯丁(noberastine)，诺拉特咪唑(norastemizole)，苄哌香豆素(picumast)，甲氧苄二胺(pyrilamine)，异丙嗪(promethazine)，丁苯哌丁醇(terfenadine)，苄吡二胺(tripelennamine)，泰美拉斯(temelastine)，异丁嗪(trimeprazine)及吡咯吡胺(triprolidine)。其它化合物易于以已知方法测定于H1受体的活性，包括对分离的豚鼠回肠因组织胺引起的收缩的特异阻断。参见，例如，1988年2月19日公布的WO 98/06394。
因此，在本发明方法中，式I化合物是与有效量的H1受体拮抗剂联用，而该H1受体拮抗剂是选自：苄基哌咪唑(astemizole)，哌吡庚啶(azatadine)，
Figure G2005101310947D00112
苄酞嗪(azelastine)，艾克维斯啶(acrivastine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，噻替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，克立马丁(clemastine)，苯甲嗪(cyclizine)，开来巴斯啶(carebastine)，赛庚啶(cyproheptadine)，氯苯吡醇胺(carbinoxamine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明(diphenhydramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，吡啶茚胺(dimethindene)，艾巴停(ebastine)，亦必纳斯定(epinastine)，依夫替効(efletirizine)，非索芬那丁(fexofenadine)，羟嗪(hydroxyzine)，酮替芬(ketotifen)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴司汀(levocabastine)，氯苯甲嗪(meclizine)，咪唑拉斯丁(mizolastine)，甲奎吩嗪(mequitazine)，甲苯吡
Figure G2005101310947D00113
(mianserin)，诺拉斯丁(noberastine)，诺拉特咪唑(norastemizole)，苄哌香豆素(picumast)，甲氧苄二胺(pyrilamine)，异丙嗪(promethazine)，丁苯哌丁醇(terfenadine)，苄吡二胺(tripelennamine)，泰美拉斯(temelastine)，异丁嗪(trimeprazine)及吡咯吡胺(triprolidine)。
还有，在本发明方法中，式I化合物是与有效量的H1受体拮抗剂联用，而该H1受体拮抗剂是选自：苄基哌咪唑(astemizole)，哌吡庚啶(azatadine)，苄酞嗪(azelastine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，噻替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，克立马丁(clemastine)，卡巴斯汀(carebastine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明(diphenhydramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，艾巴停(ebastine)，非索芬那丁(fexofenadine)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴司汀(levocabastine)，咪唑拉斯丁(mizolastine)，诺拉特咪唑(norastemizole)或丁苯哌丁醇(terfenadine).
还有，在本发明方法中，式I化合物是与有效量的H1受体拮抗剂联用，而该H1受体拮抗剂是选自：哌吡庚啶(azatadine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，噻替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，卡巴斯汀(carebastine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)(也称作SCH-34117)，苯海拉明(diphenhydramine)，艾巴停(ebastine)，非索芬那丁(fexofenadine)，氯雷他定(loratadine)或诺拉特咪唑(norastemizole)。
还有，在本发明方法中，式I化合物是与有效量的H1受体拮抗剂联用，而该H1受体拮抗剂是氯雷他定(loratadine)。
还有，于本发明方法中，式I化合物是与有效量的H1受体拮抗剂联用，而该H1受体拮抗剂是去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
还有，在本发明方法中，式I化合物是与有效量的H1受体拮抗剂联用，而该H1受体拮抗剂是非索芬那丁(fexofenadine)。
还有，在本发明方法中，式I化合物是与有效量的H1受体拮抗剂联用，而该H1受体拮抗剂是噻替利嗪(cetirizine)。
优选是，在上述方法中，是治疗变态反应引起的呼吸道反应。
还有，优选是，在上述方法中，是治疗变态反应。
还有，优选是，在上述方法中，是治疗鼻塞。
优选是，在上述联合使用式I化合物(H3拮抗剂)及H1拮抗剂的方法中，H1拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁(fexofenadine)，或噻替利嗪(cetirizine)。最优选是，H1拮抗剂是氯雷他定(loratadine)或去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
在本发明方法中，其中本发明H3拮抗剂(式I化合物)与H1拮抗剂是联合给药，这些拮抗剂可同时给予，连续(一种继另一种之后短时间内)给予，或相继(先给一种，过一段时间后给另一种)给予。一般而言，这些等拮抗剂是连续或相继给药时，是先给药H3拮抗剂(式I化合物)。
因此，本发明一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物32及医药上可接受的载体。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物54及医药上可接受的载体。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物55及医药上可接受的载体。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物253A及医药上可接受的载体。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物287及医药上可接受的载体。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物320及医药上可接受的载体。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，充血，低血压，心血管疾病，低血压，胃肠道疾病，胃肠道运动过低或过高及酸分泌过多或过低，肥胖，睡眠障碍，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症，中枢神经系统活动过低或过高，阿耳茨海默氏病，精神分裂，及偏头痛的方法，此法包括对需治疗的病人给药有效量的化合物32。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，充血，低血压，心血管疾病，低血压，胃肠道疾病，胃肠道运动过低或过高及酸分泌过多或过低，肥胖，睡眠障碍，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症，中枢神经系统活动过低或过高，阿耳茨海默氏病，精神分裂，及偏头痛的方法，此法包括对需治疗的病人给药有效量的化合物54。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，充血，低血压，心血管疾病，低血压，胃肠道疾病，胃肠道运动过低或过高及酸分泌过多或过低，肥胖，睡眠障碍，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症，中枢神经系统活动过低或过高，阿耳茨海默氏病，精神分裂，及偏头痛的方法，此法包括对需治疗的病人给药有效量的化合物55。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，充血，低血压，心血管疾病，低血压，胃肠道疾病，胃肠道运动过低或过高及酸分泌过多或过低，肥胖，睡眠障碍，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症，中枢神经系统活动过低或过高，阿耳茨海默氏病，精神分裂，及偏头痛的方法，此法包括对需治疗的病人给药有效量的化合物253A。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，充血，低血压，心血管疾病，低血压，胃肠道疾病，胃肠道运动过低或过高及酸分泌过多或过低，肥胖，睡眠障碍，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症，中枢神经系统活动过低或过高，阿耳茨海默氏病，精神分裂，及偏头痛的方法，此法包括对需治疗的病人给药有效量的化合物287。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，充血，低血压，心血管疾病，低血压，胃肠道疾病，胃肠道运动过低或过高及酸分泌过多或过低，肥胖，睡眠障碍，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症，中枢神经系统活动过低或过高，阿耳茨海默氏病，精神分裂，及偏头痛的方法，此法包括对需治疗的病人给药有效量的化合物320。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应引起的呼吸道反应的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物32。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应引起的呼吸道反应的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物54。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应引起的呼吸道反应的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物55.
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应引起的呼吸道反应的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物253A。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应引起的呼吸道反应的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物287。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应引起的呼吸道反应的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物320。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应或鼻塞的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物32。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应或鼻塞的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物54。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应或鼻塞的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物55。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应或鼻塞的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物253A。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应或鼻塞的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物287。
本发明另一具体实施方案涉及治疗变态反应或鼻塞的方法，此法包括对需此治疗的病人给药有效量的化合物320。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物32，及有效量的H1受体拮抗剂，及医药上有效的载体。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物54，及有效量的H1受体拮抗剂，及医药上有效的载体。本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物55，及有效量的H1受体拮抗剂，及医药上有效的载体。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物253A，及有效量的H1受体拮抗剂，及医药上有效的载体。
本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物287，及有效量的H1受体拮抗剂，及医药上有效的载体。本发明另一具体实施方案涉及药物组合物，其含有效量的化合物320，及有效量的H1受体拮抗剂，及医药上有效的载体。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给药有效量的化合物32及有效量的H1受体拮抗剂。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给药有效量的化合物54及有效量的H1受体拮抗剂。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给药有效量的化合物55及有效量的H1受体拮抗剂。本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给药有效量的化合物253A及有效量的H1受体拮抗剂。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给药有效量的化合物287及有效量的H1受体拮抗剂。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给用有效量的化合物320及有效量的H1受体拮抗剂。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给用有效量的化合物32及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：苄基哌咪唑(astemizole)，哌吡庚啶(azatadine)，苄酞嗪(azelastine)，艾克维斯啶(acrivastine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，噻替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，克立马丁(clemastine)，苯甲嗪(cyclizine)，开来巴斯啶(carebastine)，赛庚啶(cyproheptadine)，氯苯吡醇(carbinoxamine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明(diphenhydramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，吡啶茚胺(dimethindene)，艾巴停(ebastine)，亦必纳斯定(epinastine)，依夫替効(efletirizine)，非索芬那丁(fexofenadine)，羟嗪(hydroxyzine)，酮替芬(ketotifen)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴司汀(levocabastine)，氯苯甲嗪(meclizine)，咪唑拉斯丁(mizolastine)，甲奎吩嗪(mequitazine)，甲苯吡(mianserin)，诺拉斯丁(noberastine)，诺拉特咪唑(norastemizole)，苄哌香豆素(picumast)，甲氧苄二胺(pyrilamine)，异丙嗪(promethazine)，丁苯哌丁醇(terfenadine)，苄吡二胺(tripelennamine)，泰美拉斯(temelastine)，异丁嗪(trimeprazine)或吡咯吡胺(triprolidine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给用有效量的化合物54及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：苄基哌咪唑(astemizole)，哌吡庚啶(azatadine)，苄酞嗪(azeiastine)，艾克维斯定(acrivastine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，噻替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，克立马丁(clemastine)，苯甲嗪(cyclizine)，开来巴斯啶(carebastine)，赛庚啶(cyproheptadine)，氯苯吡醇胺(carbinoxamine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明(diphenhydramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，吡啶茚胺(dimethindene)，艾巴停(ebastine)，亦必纳斯定(epinastine)，依夫替効(efletirizine)，非索芬那丁(fexofenadine)，羟嗪(hydroxyzine)，酮替芬(ketotifen)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴司汀(levocabastine)，氯苯甲嗪(meclizine)，咪唑拉斯丁(mizolastine)，甲奎吩嗪(mequitazine)，甲苯吡(mianserin)，诺拉斯丁(noberastine)，诺拉特咪唑(norastemizole)，苄哌香豆素(picumast)，甲氧苄二胺(pyrilamine)，异丙嗪(promethazine)，丁苯哌丁醇(terfenadine)，苄吡二胺(tripelennamine)，泰美拉斯(temelastine)，异丁嗪(trimeprazine)或吡咯吡胺(triprolidine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给用有效量的化合物55及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：苄基哌咪唑(astemizole)，哌吡庚啶(azatadine)，苄酞嗪汀(azelastine)，艾克维斯定(acrivastine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，噻替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，克立马丁(clemastine)，苯甲嗪(cyclizine)，开来巴斯啶(carebastine)，赛庚啶(cyproheptadine)，氯苯吡醇胺(carbinoxamine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明(diphenhydramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，吡啶茚胺(dimethindene)，艾巴停(ebastine)，亦必纳斯定(epinastine)，依夫替効(efletirizine)，非索芬那丁(fexofenadine)，羟嗪(hydroxyzine)，酮替芬(ketotifen)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴司汀(levocabastine)，氯苯甲嗪(meclizine)，咪唑拉斯丁(mizolastine)，甲奎吩嗪(mequitazine)，甲苯吡(mianserin)，诺拉斯丁(noberastine)，诺拉特咪唑(norastemizole)，苄哌香豆素(picumast)，甲氧苄二胺(pyrilamine)，异丙嗪(promethazine)，丁苯哌丁醇(terfenadine)，苄吡二胺(tripelennamine)，泰美拉斯(temelastine)，异丁嗪(trimeprazine)或吡咯吡胺(triprolidine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物253A及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：苄基哌咪唑(astemizole)，哌吡庚啶(azatadine)，
Figure G2005101310947D00181
苄酞嗪(azelastine)，艾克维斯定(acrivastine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，塞替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，克立马丁(clemastine)，苯甲嗪(cyclizine)，开来巴斯啶(carebastine)，赛庚啶(cyproheptadine)，氯苯吡醇胺(carbinoxamine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明(diphenhydramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，吡啶茚胺(dimethindene)，艾巴停(ebastine)，亦必纳斯定(epinastine)，依夫替効(efletirizine)，非索芬那丁(fexofenadine)，羟嗪(hydroxyzine)，酮替芬(ketotifen)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴司汀(levocabastine)，氯苯甲嗪(meclizine)，咪唑拉斯丁(mizolastine)，甲奎吩嗪(mequitazine)，甲苯吡
Figure G2005101310947D00182
(mianserin)，诺拉斯丁(noberastine)，诺拉特咪唑(norastemizole)，苄哌香豆素(picumast)，甲氧苄二胺(pyrilamine)，异丙嗪(promethazine)，丁苯哌丁醇(terfenadine)，苄吡二胺(tripelennamine)，泰美拉斯(temelastine)，异丁嗪(trimeprazine)或吡咯吡胺(triprolidine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物287及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：苄基哌咪唑(astemizole)，哌吡庚啶(azatadine)，苄酞嗪(azelastine)，艾克维斯定(acrivastine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，噻替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，克立马丁(clemastine)，苯甲嗪(cyclizine)，开来巴斯啶(carebastine)，赛庚啶(cyproheptadine)，氯苯吡醇胺(carbinoxamine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明(diphenhydramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，吡啶茚胺(dimethindene)，艾巴停(ebastine)，亦必纳斯定(epinastine)，依夫替効(efletirizine)，非索芬那丁(fexofenadine)，羟嗪(hydroxyzine)，酮替芬(ketotifen)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴司汀(levocabastine)，氯苯甲嗪(meclizine)，咪唑拉斯丁(mizolastine)，甲奎吩嗪(mequitazine)，甲苯吡(mianserin)，诺拉斯丁(noberastine)，诺拉特咪唑(norastemizole)，苄哌香豆素(picumast)，甲氧苄二胺(pyrilamine)，异丙嗪(promethazine)，丁苯哌丁醇(terfenadine)，苄吡二胺(tripelennamine)，泰美拉斯(temelastine)，异丁嗪(trimeprazine)或吡咯吡胺(triprolidine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物320及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：苄基哌咪唑(astemizole)，哌吡庚淀(azatadine)，苄酞嗪(azelastine)，艾克维斯定(acrivastine)，溴苯吡胺(brompheniramine)，噻替利嗪(cetirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，克立马丁(clemastine)，苯甲嗪(cyclizine)，开来巴斯啶(carebastine)，赛庚啶(cyproheptadine)，氯苯吡醇胺(carbinoxamine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明(diphenhydramine)苯吡甲醇胺(doxylamine)，吡啶茚胺(dimethindene)，艾巴停(ebastine)，亦必纳斯定(epinastine)，依夫替効(efletirizine)，非索芬那丁(fexofenadine)，羟嗪(hydroxyzine)，酮替芬(ketotifen)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴司汀(levocabastine)，氯苯甲嗪(meclizine)，咪唑拉斯丁(mizolastine)，甲奎吩嗪(mequitazine)，甲苯吡(mianserin)，诺拉斯丁(noberastine)，诺拉特咪唑(norastemizole)，苄哌香豆素(picumast)，甲氧苄二胺(pyrilamine)，异丙嗪(promethazine)，丁苯哌丁醇(terfenadine)，苄吡二胺(tripelennamine)，泰美拉斯(temelastine)，异丁嗪(trimeprazine)或吡咯吡胺(triprolidine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物32及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁(fexofenadine)，噻替利嗪(cetirizine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物54及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁(fexofenadine)，噻替利嗪(cetirizine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物55及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，去乙氧羰基氯雷他定(desearboethoxyloratadine)，非索芬那丁(fexofenadine)，噻替利嗪(cetirizine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物253A及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁(fexofenadine)，噻替利嗪(cetirizine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物287及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁(fexofenadine)，噻替利嗪(cetirizine).
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物320及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁(fexofenadine)，噻替利嗪(cetirizine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物32及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，或去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物54及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H 1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，或去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物55及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，或去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物253A及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，或去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物287及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，或去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
本发明另一具体实施方案涉及治疗：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应及充血的方法，其包括对需此治疗的病人联合给予有效量的化合物320及有效量的H1受体拮抗剂，而所述H1受体拮抗剂是选自：氯雷他定(loratadine)，或去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
R1优选是选自：
(A)芳基(最优选是苯基)；
(B)取代的芳基(例如取代的苯基)，其中所述取代芳基上的取代基最优选是选自：(1)卤(例如单卤或二卤)，更佳是氯或氟，更优选单氯，二氯，单氟或二氟；或(2)烷基，更佳是非支化的(即直链的，如甲基)烷基，更优选取代的烷基，尤其是以卤取代的烷基(例如，1，2或3卤原子，如Cl或F)，尤为优选以氟原子取代的烷基，尤其是三氟甲基；
(C)杂芳基，最优选是五或六员的杂芳基环，更佳是六员的杂芳基环，且较优选吡啶基，杂芳基环的实例包括吡啶基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基或吡啶基N-氧化物，最优选的杂芳基环是
其中以
为更优选。
(D)取代的杂芳基，最优选是卤素或烷基取代的杂芳基(例如卤代吡啶基(例如氟吡啶基)及烷基噻唑基)，更佳是这样的取代的杂芳基，其中取代基是独立选自相同或不同的烷基(更优选是一个直链的烷基，例如甲基)，尤为优选烷基取代的噻唑基，及更优选
和
特优选是
或
(E)当R1与X一起连结时，则此基是
Figure G2005101310947D00224
其中c最优选是0或1，当c是1时，R6最优选是卤，及当c是1时，则R6更佳是氟。
X优选是＝C(NOR3)，其中R3优选是选自H，烷基或卤素取代的烷基(例如氟取代的烷基，如-CH2CF3)，最优选是烷基，更佳是甲基或乙基，尤为优选甲基。
M2优选是氮。
n优选是2。
a优选是0或1，最优选是0。
b优选是0或1，最优选是0。
c优选是0或1，最优选是0，当c是1时则R6优选是卤素，及当c是1时则R6优选是氟。
e优选是1-5。
Y优选是＝C(O)(即＝C＝O)。
M3及M4优选是这样的选择：(1)一个是碳，另一个是氮，或(2)二者都是氮，M3最优选是碳.
p优选是2。
Z优选是C1至C3烷基，最优选是
-CH2-或
R2优选是六员的杂芳基环，最优选是吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基或取代的嘧啶基，更佳是吡啶基，被-NR4R5取代的吡啶基，嘧啶基或被-NR4R5取代的嘧啶基，尤其优选吡啶基，被-NH2(即R4与R5都是H)取代的吡啶基，嘧啶基或被-NH2(即R4与R5都是H)取代的嘧啶基，更为优选的是
Figure G2005101310947D00232
最优选是
R3优选是H或烷基，最优选是H或甲基。
R4优选是H或低级烷基，最优选是H或甲基，尤其优选H。
R5优选是H，C1至C6烷基或-C(O)R4，最优选是H或甲基，尤其是H为佳。
R12优选是烷基，羟基或氟，最优选是H。
R13优选是烷基，羟基或氟，最优选是H。
本发明代表性化合物包括，但不限于：化合物23，30，31，32，33，41，44，45，49，50，52，53，54，55，56，57A，59，65，75，76，80，82，83，88，92，99，104，105，110，111，117，121，123，127，128，200-241，244-273，275，及278-282，287，296，301-439及446。
因此，本发明代表性化合物包括，但不限于：化合物23，30，31，32，33，44，45，49，50，53，54，55，59，75，76，83，88，92，99，104，110，117，128，200，201，203-215，217-241，244-246，246A，247-253，253A，254-273，275，278，及280-282，317，334及403。
本发明优选化合物选自：化合物23，30，31，32，33，50，53，54，55，56，57A，59，92，212，215，218，219，220，224，225，226，227，229，233，235，237，238，246，246A，247，248，251，253，253A，268-273，275，278-281，287，296，301，304-307，309，312，314-318，320-356，或358-376。
本发明最优选化合物选自：化合物30，31，32，33，54，55，56，57A，225，237，246A，253A，273，280，287，296，301，304-307，309，312，314-318，320-348，350-356，359-372，及374-376。
因此，本发明一具体实施方案涉及化合物32。
另一本发明一具体实施方案涉及化合物54。
另一本发明一具体实施方案涉及化合物55。
另一本发明一具体实施方案涉及化合物253A。
另一本发明一具体实施方案涉及化合物287。
另一本发明一具体实施方案涉及化合物320。
上述化合物的结构式见下述实施例及下表1至3。
本发明更佳的化合物是下式化合物：
Figure G2005101310947D00251
本发明也提供下式化合物：
本发明也提供下式化合物：
化合物32A及32B也可用于本发明药物组合物及方法。
下述制法可用于生产本发明化合物。
一种合成途径包括一线性反应顺序以制得所需化合物，即，
A+B→AB+C→ABC+D→ABCD
下面说明合成本发明化合物的线性反应顺序。在说明性方法中，R1是芳基，杂芳基，或烷基；X＝酮，肟或取代的肟；M1＝M3＝碳；M2＝M4＝氮；Y是C＝O；Z＝CHR；R2是杂芳基；及n与m＝2(此方法也可制备n及m为1的).
步骤1：酮8之合成
在上述反应方程中，PG代表保护基，M代表Li或MgX1(其中X1代表Cl，Br或I)。
在方程式1及2中，是用Grignard试剂2与亲电子试剂，如醛1或腈4，在适宜的非质子隋性溶剂如THF或醚内反应。PG代表保护基。适宜的保护基包括，例如，甲基及苄基。如是使用腈4，用酸后处理即可直接制得酮8。醇3可用多种不同的试剂氧化生成8。或者是，可用酰胺7与有机金属试剂反应直接生成酮8。此步骤的适宜的保护基包括氨基甲酸酯或酰胺等。因此，方程式3中保护基的实例包括t-BOC，CBZ及FMOC。
步骤2：8的去保护
当保护基PG是甲基时，该甲基可用如氯甲酸酯之类试剂移除；当PG是氨基甲酸酯如t-Boc时，可用稀酸如HCl移除。
步骤3：11的合成
胺9可用本领域公知的多种方法如DCC或PyBOP偶合于酸10上。或者是，酸10可藉转化成酰氯或混合酐活化，然后再与胺9反应生成11。10的适宜的保护基包括，例如，t-Boc。
步骤4：胺12的合成
化合物11，其中保护基是t-Boc，可在酸性条件下，如二噁烷内的HCl或CH2Cl2内的TFA，去保护生成胺12。
步骤5：化合物14的合成
13内的R30代表烷基。E是离去基，卤素，或E是羰基。
化合物14可用胺12与13反应制备。当E代表羰基(C＝O)时，将12及13于诸如CH2Cl2之类溶剂内在有分子筛的存在下进行化合。反应完全后(例如1至10小时)，加还原剂如NaBH(OAc)3。或者，当E是卤素原子如Cl或Br时，将12及13于诸如DMF之类溶剂内在有三级胺碱的存在下进行化合，生成产物14。适宜的保护基包括，例如，t-Boc，邻苯二甲酰基。
步骤6：化合物16之合成
以14与H2NOR3HCl在吡啶内于40-60℃进行化合，化合物14即可转化成肟15。或者，将14与H2NOR3HCl在醇性溶剂内在有碱，如NaOAc，之存在下进行化合，也可生成15。
另一合成式I化合物的方法包括先合成分子的两半部分，再将此两半部分偶合，即，
A+B→AB
C+D→CD
AB+CD→ABCD
在这种情况下，AB片断之合成与上述相同。CD片断之合成如下。
步骤1：化合物17之合成
R30之定义如上述(即烷基)。R35是甲基或乙基。
化合物17系以如上述合成化合物14之方式合成。
步骤2：化合物18之合成
Figure G2005101310947D00291
M代表Li，Na或K。
将化合物17在混合溶剂，例如：(1)EtOH或MeOH与水，或(2)THF，水，及MeOH，内用碱金属碱，如LiOH或NaOH于50至100℃温度皂化，即生成盐18。
化合物18与化合物9以上法化合即生成14。其余步骤相同。
今以下述实施例举例说明用于本发明的化合物，但这并不应认作是对本发明范围的限制。本领域技术人员对另外的途径及类似结构会一目了然。
实施例1
步骤1
于10.81克(100毫摩尔)2-氨基-4-甲基吡啶于250毫升叔丁醇内的溶液中加26.19克(120毫摩尔)BOC酐.此反应混合物于室温搅拌过夜，浓缩，载于硅胶上作闪式色谱分析(由30％己烷/CH2Cl2至0-2％丙酮/CH2Cl2)制得15.25克(73.32毫摩尔；73％)1A，为白色固体。
步骤2
Figure G2005101310947D00301
于-78℃的1A(35.96克，173毫摩尔)于THF(1.4升)内的溶液中费时30分钟分批加1.4M BuLi于己烷内的溶液(272毫升，381毫摩尔)。然后任反应混合物升至室温并搅拌2小时，生成橙色沉淀。再将混合物冷至-78℃，将预干燥的氧气(通过Drierite柱)通入此悬浮液内6小时，同时维持温度于-78℃。此期间反应混合物颜色变成黄色。然后用51.4毫升(700毫摩尔)Me2S，再用22毫升(384毫摩尔)AcOH于-78℃停止反应。任反应混合物升至室温并搅拌48小时。用水稀释，用EtOAc萃取，再浓缩并作闪式色谱分析(0-15％丙酮/CH2Cl2)，制得20.15克(90毫摩尔；52％)醇2A，为浅黄色固体。
步骤3
于19.15克(85.5毫摩尔)醇2A于640毫升CH2Cl2内的溶液中加8.62克(103毫摩尔)NaHCO3及444毫克(4.3毫摩尔)NaBr之饱和水溶液。将反应混合物冷至0℃，再加入140毫克(0.90毫摩尔)TEMPO。在强烈搅拌下历时40分钟分批加122毫升0.7M(85.4毫摩尔)商用漂白溶液(5.25％，于NaOCl内)。再于0℃过20分钟后，以饱和Na2S2O3水溶液使反应混合物停止反应，任其升至室温。用水稀释，用CH2Cl2萃取，浓缩并作闪式色谱分析(由30％己烷/CH2Cl2至0-2％丙酮/CH2Cl2)，制得15.97克(71.9毫摩尔；84％)醛3A，为灰白色固体。
步骤4
Figure G2005101310947D00311
于11.87克(53.5毫摩尔)醛3A于370毫升CH2Cl2内的溶液中加9.07毫升(58.8毫摩尔)异哌啶甲酸乙酯，然后加4滴AcOH。然后反应混合物于室温搅拌40分钟，再加入22.68克(107毫摩尔)NaBH(OAc)3。反应混合物于室温搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液中和，用水稀释，用CH2Cl2萃取。浓缩并作闪式色谱分析(0-4％NH3于MeOH内的饱和溶液/CH2Cl2)，制得19.09毫克(52。6毫摩尔；98％)4A，为灰白色固体。
步骤5
Figure G2005101310947D00312
于1.57克(4.33毫摩尔)酯4A于10毫升3∶1∶1 THF-水-甲醇内的溶液中加0.125克(5.21毫摩尔)LiOH。此反应混合物于室温搅拌过夜，浓缩并曝露于高真空，得1.59克粗制酸5A，为淡黄色固体，不必纯化直接使用。
实施例2
Figure G2005101310947D00321
将化合物6A(42毫摩尔)，NBS(126毫摩尔)及Bz2O2(4.2毫摩尔)于CCl4(400毫升)内的溶液于80℃回流5小时，冷却，于室温搅拌过夜。将反应过滤，浓缩，残余物作闪柱色层分析纯化(30％ EtOAc/己烷)，制得所需化合物7A(3.1克，23％)。
实施例3
步骤1
于8A(10克，79.4毫摩尔)及DMAP(0.029克，0.24毫摩尔)于二氯甲烷(150毫升)内的溶液中于0℃滴加邻苯二甲酰二氯(16.1克，79.4毫摩尔)。将此反应混合物于室温搅拌过夜。搅拌过夜后，反应物用饱和NaHCO3水溶液，水洗涤，干燥，浓缩，得化合物9A，为黄色固体(20克，99.8％)，不必纯化直接使用。
步骤2
Figure G2005101310947D00331
以类似实施例2所述方式将化合物9A(20克，79.3毫摩尔)转化成化合物10A。
步骤3
将化合物10A(0.5克，1.5毫摩尔)与肼(0.5M乙醇溶液，5毫升，2.5毫摩尔)混合，于室温搅拌过夜。反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，浓缩，残余物作闪式柱色谱分析纯化(3％甲醇于醋酸乙酯内的溶液)，制得化合11A(0.2克，66％)。
实施例4
步骤1
Figure G2005101310947D00341
将化合物12A(2克，18.3毫摩尔)及13A(3.5克，22毫摩尔)溶于二氯甲烷内，于室温搅拌1小时。加NaB(OAc)3H(5.4克，25.6毫摩尔)，此混合物于室温搅拌5小时。反应物用饱和NaHCO3水溶液洗，干燥，浓缩，残余物作闪式柱色谱分析纯化(2％甲醇于醋酸乙酯内的溶液)。制得化合物14A(4.5克，99％)。
步骤2
以类似实施例1步骤5所述方式将化合物14A(0.35克，1.4毫摩尔)转化成化合物15A(0.31克，100％)。
实施例5
步骤1
Figure G2005101310947D00343
于2，4-二氟苯甲醛(16A，28.1毫摩尔)于THF(10毫升)内的溶液中加Grignard试剂17A(1.33M，于THF内，30毫升)，此混合物于室温搅拌过夜。以饱和NH4Cl(150毫升)停止反应，用EtOAc(100毫升)萃取三次，干燥，过滤，浓缩。作闪式色谱分析(20％ MeOH/EtOAc)，制得所需化合物18A(1.8克，27％)。
步骤2
Figure G2005101310947D00351
混合化合物18A(1.6克，6.7毫摩尔)，H2NHOH HCl(0.95克，6.7毫摩尔)及吡啶(10毫升)，加热至60℃过夜。真空除去吡啶，残余物用二氯甲烷及饱和NaHCO3水溶液处理。分离有机层，干燥，浓缩，残余物作闪式色谱分析，制得化合物19A(1.4克，82％)。
步骤3
于NaH(0.41克，10.2毫摩尔)于THF(10毫升)内的悬浮液中滴加19A(1.3克，5.11毫摩尔)于DMF(5毫升)内的溶液，此反应物于70-75℃搅拌过夜。混合物用EtOAc萃取二次，用H2O(30毫升)萃取三次，于MgSO4上干燥，浓缩，得粗制20A，不必纯化直接使用(1.04克，87％)。
步骤4
Figure G2005101310947D00361
于化合物20A(4.3毫摩尔)于二氯乙烷(20毫升)内的溶液中于0℃加氯甲酸2-氯乙基酯(6.2毫摩尔)及三乙基胺(7.2毫摩尔)，此反应物于室温搅拌过夜。蒸发去溶剂残余物内加Et2O，过滤除去未反应的起始物质。将滤液浓缩，残余物再溶于MeOH内，回流30分钟。除去甲醇，得产物21(0.3克)，直接使用不必纯化。
步骤5
于化合物21(1.64毫摩尔)，化合物5A(1.64毫摩尔)及PyBOP(1.64毫摩尔)之混合物内加DIPEA(4.92毫摩尔)及CH2Cl2(10毫升)，此反应物于室温搅拌过夜。加饱和NaHCO3(100毫升)，此反应物用CH2Cl2(100毫升)萃取二次，于固体MgSO4上干燥，浓缩，作闪式色谱分析(70％EtOAc/己烷)，得化合物22(1.04毫摩尔，64％)。
步骤6
将化合物22(0.2克，0.37毫摩尔)溶于CF3CO2H(3毫升)及二氯甲烷(3毫升)内，于室温搅拌过夜。蒸发去溶剂，加饱和NaHCO3水溶液，此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，残余物作闪式色谱分析纯化，得化合物23(0.11克，68％)。
实施例6
步骤1
Figure G2005101310947D00372
将24(50克，387毫摩尔)及三乙基胺(110毫升)于二噁烷(400毫升)及水(400毫升)内的溶液于4℃用Boc2O(93克，426毫摩尔)处理。除去冷却浴，任溶液升至室温。21小时后，真空下将容积减少三分之二。将残余物倒入醋酸乙酯(250毫升)及水(250毫升)内。加饱和NaHCO3水溶液(250毫升)，分离有机层并倾出。水相用10％HCl酸化，用醋酸乙酯萃取。合并的有机相用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，浓缩，得25，为白色粉末(82克，94％)。
步骤2
将化合物25(40克，175毫摩尔)于DMF(250毫升)内的溶液中于4℃加N，O-二甲基羟胺，盐酸盐(34克)，EDC1(44克，0.228摩尔)，HOBT(2.4克)及DIPEA(120毫升).将反应物升至室温，搅拌过夜.然后将反应物于真空浓缩至一半容积，倒入1∶1醋酸乙酯/水内.分离有机层，水层用醋酸乙酯萃取.合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水、及盐水洗涤，干燥。浓缩，得26，为浅黄色油体(46.7克，99％)。
步骤3
于2-溴吡啶(17.6毫升，0.184摩尔)于THF(600毫升)内的溶液中于-78℃历时15分钟滴加n-BuLi(115毫升1.6M己烷溶液，0.184摩尔)。于此温度再搅拌30分钟后，再历时15分钟滴加26(25克，91.9毫摩尔)于THF(500毫升)内的溶液。由冷却浴移出反应物，置于油浴内，加热至60℃持续1.5小时。再将反应物冷至4℃，用醚(500毫升)稀释，用饱和Na2SO4水溶液(约5毫升)处理。再将混合物移入Erlenmeyer烧瓶内，再用醚(700毫升)稀释。再加饱和Na2SO4水溶液，再加固体Na2SO4。将混合物用Na2SO4塞过滤，真空浓缩。作闪式柱色谱分析(0-20％己烷内的醋酸乙酯)，得化合物27，为黄色油体(16.85克，63％)。
步骤4
将27(3.3克，11.4毫摩尔)于甲醇(50毫升)内的溶液用4M二噁烷内的HCl(50毫升)处理，于室温搅拌1.5小时。真空除去溶剂，得28，为棕色粉末(3克，100％)。
步骤5
于化合物5A(17.4克，50毫摩尔)，化合物28(11克，42毫摩尔)，及二异丙基乙基胺(34.6毫升，199毫摩尔)于DMF(125毫升)内的悬浮液中加HOBT(7.83克，58毫摩尔)，EDC(18.54克，96.7毫摩尔)及分子筛。将此混合物于室温搅拌40小时，以二氯甲烷(600毫升)及0.5NNaOH(400毫升)稀释，过滤。沉淀物再用0.5N NaOH及二氯甲烷彻底洗涤。将合并的有机相浓缩，于硅胶上做两次色谱分析(1∶1己烷/二氯甲烷至6％甲醇及二氯甲烷内的饱和NH3)，得29，为棕色固体(22.3克)，直接用于下一步骤，不必纯化。
步骤6
将29(22.3克，44毫摩尔)于二氯甲烷(120毫升)及三氟醋酸(60毫升)内的溶液于室温搅拌7小时。将反应物浓缩，曝露于高真空3小时，再溶于甲苯内，浓缩，再曝露于高真空。所得粗制棕色油体直接用于下一步骤，不必纯化。
步骤7
将化合物30(纯17.9克，44毫摩尔)溶于吡啶(420毫升)内，用H2NOCH3·HCl(21.78克，264毫摩尔)处理，加热至90℃保持14小时。然后将反应物浓缩，再将残余物溶于二氯甲烷(500毫升)及2NNaOH(500毫升)的混合物内。分离有机相，水相再用二氯甲烷(300毫升)萃取。将有机相干燥，浓缩，残余物于SiO2上作色谱分析(0-13％NH3/MeOH，于CH2Cl2内)，制得黄色固体(9.26克)。由柱所得混合部分再作色谱分析，又得3.23克所需产物。总计得到12.49克(65％产率，按最后二步骤计)。
步骤8
使用Chiralcel AD柱(20毫米×500毫米)将乙醇(15毫升)内的化合物31(1克)分离成纯异构物(洗脱剂：75∶25己烷∶异丙醇加0.5％N，N-二乙基胺；流速：50毫升/分钟；于254纳米作UV检测)，得化合物32(0.6克)及化合物33(0.4克)。对于32和33，[M+H]+437。
或者是，以类似实施例28步骤3所述制备化合物287方式用化合物5A制备化合物32。
实施例7
步骤1
于34(2.4克，13.5毫摩尔)于THF(15毫升)内的溶液中加化合物35(26毫升1.3M的溶液)，此反应物于室温搅拌过夜。然后加2N HCl至pH＜2，减压除去THF，加1N NaOH中和pH，水相用5％EtOAc内的MeOH萃取。将有机相干燥，浓缩，残余物作色谱分析(20％EtOAc内的MeOH)，得36(1.03克，28％)。
步骤2
Figure G2005101310947D00421
将36(1.03克，3.78毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(30毫升)内的溶液中加氯甲酸1-氯乙基酯(0.76毫升，7.6毫摩尔)，此反应物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用醚洗。过滤移除残余固体，蒸发去醚，得油体，再将其溶于MeOH(15毫升)内，加热至回流2小时。除去溶剂，得37，直接用于下一步骤不必纯化(1.4克)。
步骤3
Figure G2005101310947D00422
将化合物37(0.98克，3.78毫摩尔)，N-Boc异哌啶甲酸(0.87克，3.78毫摩尔)，DEC(1.11克，5.7毫摩尔)，HOBT(0.68克，4.91毫摩尔)及DIPEA(3毫升)于CH2Cl2(40毫升)内混合，于室温搅拌过夜。然后用CH2Cl2稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥，浓缩，残余物作色谱层析(10％EtOAc内的己烷)，得38(1.61克，91％)。
步骤4
将CH2Cl2(15毫升)内的化合物38(1.61克，3.43毫摩尔)用二噁烷内的1N HCl(5.2毫升)处理，于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得39(1.65克)，直接使用不必纯化。
步骤5
Figure G2005101310947D00432
将化合物39(1.65克，4.01毫摩尔)，7(1.29克，4.07毫摩尔及Et3N(1.7毫升)于DMF(40毫升)内混合，于室温搅拌过夜。将反应物溶于EtOAc内，用水洗4次。将有机层干燥，浓缩，残余物作色谱层析纯化(5％MeOH/EtOAc)，得40(0.6克，47％)。
步骤6
将40(0.31克，0.51毫摩尔)于吡啶(5毫升)内的溶液用H2NOMe·HCl(0.092克，1.08毫摩尔)处理，加热至60℃过夜。此反应物用10％CH2Cl2内的MeOH稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，浓缩，残余物作色谱层析纯化(10-15％MeOH/EtOAc)，得41(0.09克)。
实施例8
步骤1
Figure G2005101310947D00442
以类似实施例7步骤3-4所述方法将化合物42转化成化合物43。
步骤2
Figure G2005101310947D00451
于43(2.3克，6.3毫摩尔)于CH2Cl2(60毫升)内的溶液中加分子筛及4-甲酰基吡啶(0.68毫升，6.9毫摩尔)，此混合物于室温搅拌3小时。然后加Na(OAc)3BH(2.7克，12.7毫摩尔)，将此混合物搅拌1小时。加NH4Cl停止反应，再加饱和NaHCO3水溶液。然后用EtOAc萃取反应混合物，合并有机层，干燥并浓缩，残余物作色谱层析(20％MeOH，于EtOAc内)。制得化合物44(2.3克，87％)。
步骤3
Figure G2005101310947D00453
以类似实施例7步骤6所述方式将化合物44转化成化合物45。
实施例9
步骤1
Figure G2005101310947D00461
以类似实施例8步骤2所述方式将化合物46(1.13克，6毫摩尔)转化成化合物47(1.7克，100％)。
步骤2
Figure G2005101310947D00462
以类似实施例7步骤4所述方式将化合物47(1.7克，6.13毫摩尔)转化成化合物48(1.9克，100％).
步骤3
Figure G2005101310947D00463
于化合物48(0.57克，2毫摩尔)及化合物42(0.52克，2毫摩尔)于CH2Cl2(20毫升)内的混合物中加Et3N(1.95毫升)，将此反应物冷至-40℃。加三光气(0.2克)，此反应物于-40℃搅拌2小时，再于室温搅拌48小时。然后将反应物用1N NaOH、盐水洗涤，将有机层干燥。浓缩得残余物，作柱色谱层析纯化(10％MeOH，于Et OAc内)，得49(0.14克，55％)。
步骤4
Figure G2005101310947D00471
以类似实施例7步骤6所述方式将化合物49(0.09克，0.21毫摩尔)转化成化合物50。
实施例10
步骤1
以类似实施例7步骤3-4所述方式将化合物28(2.6克，9.9毫摩尔)转化成化合物51(1.1克)。
步骤2
Figure G2005101310947D00473
以类似实施例7步骤5所述方式将化合物51(1.1克，2.94毫摩尔)与化合物11(0.59克，2.94毫摩尔)反应，得化合物52(0.53克)。
步骤3
以类似实施例6步骤7所述方式将化合物52(0.53克，1.26毫摩尔)转化成化合物53(0.48克)。
步骤4
以类似实施例6步骤8所述方式，用Chiralcel AD柱(75∶25己烷∶EtOAc加0.5％Et2NH)，制得化合物53的4种非对映立体异构体。二种较快洗脱的化合物(54及55)为E-肟异构体，二种较慢洗脱的化合物(56及57A)为Z-肟异构体。
  异构体A   54   0.12克
  异构体B   55   0.11克
  异构体C   56   0.08克
  异构体D   57A   0.06克
实施例11
步骤1
Figure G2005101310947D00492
将n-BuLi(4.2毫升，1.6M己烷溶液)于THF(25毫升)内的溶液于-25℃用(i-Pr)2NH(0.69克，6.8毫摩尔)处理。此反应物于0℃搅拌1小时，然后冷至-70℃。滴加在THF(5毫升)内的化合物4A(0.82克，2.26毫摩尔)，此反应物于
-70℃搅拌2小时，再于-50℃搅拌2小时。将反应物冷至-70℃，加在THF(5毫升)内的(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧氮杂丙啶(1.04克，4.52毫摩尔)。此反应物于-70℃搅拌2小时，缓慢升至室温过夜。加饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取.将有机层干燥，浓缩，残余物作柱层析(1∶1己烷∶EtOAc)纯化，得57(0.44克，51％).
步骤2
以类似实施例1步骤5所述方式将化合物57(0.42克，1.1毫摩尔)转化成化合物58(0.4克)。
步骤3
Figure G2005101310947D00502
以类似实施例6步骤5-8所述方式将化合物58(0.25克，0.7毫摩尔)转化成化合物59(0.1克)。
实施例12
步骤1
将化合物60(10克，50.7毫摩尔)于乙醚(150毫升)内的溶液于-78℃相继以TMEDA(11.8克，101.4毫摩尔)及s-BuLi(58.5毫升，1.3M己烷溶液，76毫摩尔)处理，此反应物于此温度搅拌6小时。然后加净CH3SO4CH3(12.8克，101.4毫摩尔)，任此反应物升至室温过夜。加饱和NaCl水溶液，分离有机层。水层用乙醚萃取三次，将合并的有机层干燥，浓缩，残余物作色谱层析(5％EtOAc/己烷)，得61(8.0克，75％)。
步骤2
Figure G2005101310947D00512
将61(8克，37.9毫摩尔)于THF(40毫升)内的溶液于0℃以BH3·THF(45.4毫升，1.0M THF溶液，45.4毫摩尔)一滴滴处理，将此反应物升至室温过夜。再将反应物冷至0℃，加EtOH(13毫升)，pH＝7缓冲液(25毫升)及H2O2(25毫升)，任此反应物升至室温搅拌过夜。然后真空除去溶剂，残余物倒入水及CH2Cl2内。加10％的NaOH水溶液(10毫升)，分离有机层。水层再用CH2Cl2萃取，将合并的有机层干燥，浓缩，残余物作色谱层析(40％ EtOAc/己烷)，得62(3克)。
步骤3
将62(2.8克，12.2毫摩尔)于EtOAc(30毫升)内的溶液及NaBr(1.26克，0.12毫摩尔)于饱和NaHCO3内的溶液(30毫升)冷至0℃，用TEMPO(0.02克，0.12毫摩尔)处理。15分钟后，加NaOCl(17.44毫升)，将此混合物搅拌3小时。加饱和Na2S2O3水溶液，加1N HCl将pH调整至5-6。此混合物以EtOAc萃取，将有机层干燥，浓缩。残余物作色谱层析(10％-20％EtOAc/己烷)，制得化合物63(2.1克，76％)。
步骤4
向冷的(0℃)PCC(0.95克，4.4毫摩尔)于CH2Cl2(5毫升)内的悬浮液中滴加63(0.5克，2.2毫摩尔)溶液。此混合物于室温搅拌过夜。再加PCC(1当量)，将此混合物加热至回流2小时。将反应物冷却，用硅藻土过滤，浓缩，得64粗品(1.5克)，直接使用不必纯化。
步骤5
Figure G2005101310947D00531
以类似实施例5步骤5，实施例7步骤4，实施例1步骤4及实施例6步骤6及7所述方式将64(0.73克，3毫摩尔)转化成65(0.1克).
实施例13
步骤1
向0℃的Vilsmeier盐的溶液[此溶液系藉将三氯氧化磷(150.0毫升；1.61摩尔)历时15分钟滴加于DMF(310.4毫升；4.01摩尔)内再于冰浴内冷却制成]中分批加丙二酸(40.1克；0.39摩尔)历时45分钟。然后将此反应混合物加热至100℃，继续搅拌48小时。然后任反应混合物冷至室温，缓慢倒入NaHCO3(808克，9.62摩尔)于水内的悬浮液中。将溶液内过多的NaHCO3倾出，真空下浓缩至干。曝露于高真空2天后，固体残余物重复用CH2Cl2洗至TLC显示产物已完全移出。将合并之有机萃取物真空浓缩，得41.0克暗棕色油体，直接用于下一步骤。
步骤2
于32.5克(256毫摩尔)粗制丙二醛66于650毫升无水乙醇内的溶液中加24.5克(256毫摩尔)盐酸胍及17.4克(256毫摩尔)乙醇钠。将反应混合物回流4小时，冷至室温，浓缩并真空载于二氧化硅胶上。作闪式色谱分析(0-10％MeOH/20％丙酮/CH2Cl2)，制得11.0克(89.4毫摩尔；23％，自丙二酸计获得(2步骤))嘧啶67，为浅黄色固体。
步骤3
于166毫克(1.35毫摩尔)氨基嘧啶67，17毫克(0.14毫摩尔)DMAP及418微升(3.00毫摩尔)Et3N于10毫升THF内的混合物中加589毫克(2.7毫摩尔)(BOC)2O。此混合物于室温搅拌5小时，浓缩并真空载于二氧化硅胶上作闪式色谱分析(1-3％丙酮/CH2Cl2)制得117毫克(0.36毫摩尔；27％)68，为澄清油体。
步骤4
Figure G2005101310947D00551
于117毫克(0.36毫摩尔)醛68于7毫升CH2Cl2内的溶液中加67微升(0.43毫摩尔)异哌啶甲酸乙酯及5微升醋酸。30分钟后加153毫克(0.72毫摩尔)NaBH(OAc)3。此混合物于室温搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液洗，干燥，浓缩，粗制产物作闪式色谱分析(0-4％饱和NH3于甲醇内的溶液/CH2Cl2)，制得133毫克(0.29毫摩尔；81％)69，为白色膜样物。
步骤5
Figure G2005101310947D00552
于酯69于5毫升3∶1∶1THF-水-甲醇混合物内的溶液中加11毫克(0.44毫摩尔)LiOH。此反应混合物于室温搅拌过夜，浓缩至干，曝露于高真空下，得134毫克粗制酸70，为黄色固体，直接使用不必纯化。
实施例14
步骤1
于-78℃的2.36克(11.4毫摩尔)甲基吡啶1A于70毫升THF内的溶液中历时10分钟分批加16.3毫升1.4M的BuLi己烷溶液(22.8毫摩尔).然后任反应混合物升温，并于室温搅拌2小时，生成橘色沉淀.将混合物再冷却至-78℃，溶液内吹入环氧乙烷1小时，再搅拌5分钟.反复此二步骤八次.然后任反应混合物升至-50℃，并于此温搅拌40分钟，用1.34毫升(23毫摩尔)AcOH停止反应，任其升至室温.用水稀释，用EtOAc萃取，将有机相浓缩，粗制残余物作闪式色谱分析(10-15％丙酮/CH2Cl2)，得1.50克(5.95毫摩尔，53％)71，为白色固体。
步骤2
Figure G2005101310947D00562
于-60℃的628微升(7.2毫摩尔)草酰氯于20毫升CH2Cl2内的溶液中滴加1.03毫升(14.5毫摩尔)DMSO。于-55℃将混合物搅拌15分钟后，用15分钟加入1.50克(5.95毫摩尔)醇71于20毫升CH2Cl2内的溶液。加完后，此混合物于-55℃搅拌30分钟，再加4.18毫升(30.0毫摩尔)Et3N，搅拌15分钟。然后将反应混合物升至室温，用水稀释。用CH2Cl2萃取，然后将有机相浓缩，作闪式色谱分析(1-15％丙酮/CH2Cl2)，得1.00克(4.00毫摩尔，67％)72，为灰白色固体。
步骤3
Figure G2005101310947D00571
于1.00克(4.0毫摩尔)醛72于25毫升CH2Cl2内的溶液中加617微升(4.8毫摩尔)异甲基哌啶酸乙酯，再加一滴AcOH。此混合物于室温搅拌40分钟，再加入1.70克(8.0毫摩尔)NaBH(OAc)3。此反应混合物于室温搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液中和，用水稀释，用CH2Cl2萃取。浓缩，作闪式色谱分析(0-4％饱和的NH3于MeOH/CH2Cl2内的溶液)，制得1.41克(3.6毫摩尔；90％)73，为白色固体。
步骤4
于534毫克(1.47毫摩尔)酯73于4毫升3∶1∶1THF-水-甲醇混合物内的溶液中加60毫克(2.50毫摩尔)LiOH。将此反应混合物于室温搅拌过夜，浓缩至干，曝露于高真空，得540毫克粗制酸74，为白色固体，直接使用不必纯化。
实施例15
Figure G2005101310947D00581
以类似实施例6，步骤5，6及7所述方式，将70转化成75。
实施例16
以类似实施例6，步骤5，6及7所述方式，将74转化成76。
实施例17
步骤1
Figure G2005101310947D00583
向77(0.73克，3.82毫摩尔)于CH2Cl2(10毫升)内的溶液中加(COCl)2(0.41毫升，4.58毫摩尔)，再加DMF(0.1毫升)，将此混合物维持于40℃3小时。然后将反应物浓缩，得棕色固体，再溶于CH2Cl2(10毫升)内。加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.56克，5.73毫摩尔)及DIPEA(1.33毫升)，此反应物于室温搅拌过夜。加饱和NaHCO3水溶液使反应停止，用EtOAc萃取。将合并之有机层干燥，浓缩，残余物作色谱分析纯化，得78(3.2克，84％)。
步骤2
以类似实施例5，步骤1，及4所述方式，将78(0.57克，2.41毫摩尔)转化成化合物79(0.59克)。
步骤3
以类似实施例6，步骤5，6及7所述方式，将79(0.38克，1.49毫摩尔)转化成化合物80(0.24克)。
实施例18
步骤1
以类似实施例6，步骤7所述方式，将81(0.36克，0.53毫摩尔，以与化合物30相同方式合成)转化成化合物82(0.34克，63％)。
步骤2
Figure G2005101310947D00602
于82(0.115克，0.25毫摩尔)于DMF(4毫升)内的溶液中加NaH(60％于矿物油内的分散液，0.03克，0.76毫摩尔)。于室温过5小时后，加CF3CH2OSO2CF3(0.069克，0.3毫摩尔)，此反应混合物于室温搅拌过夜。反应物用EtOAc稀释，用水萃取3次除去DMF。将有机层干燥浓缩，得残余物，再以此作色谱层析纯化(10％MeOH/NH3，于EtOAc内)，得83(0.08克，30％)。
实施例19
步骤1
于17的溶液(0.21摩尔，100毫升THF，-10℃)用5分钟加84(0.14摩尔)，反应混合物变得很黏.再加THF(100毫升)，将黄色悬浮液由-10℃加热至10℃，历时约2.5小时.加100毫升饱和NH4Cl及100毫升H2O使反应停止。用EtOAc(300毫升)萃取一次，用CH2Cl2(150毫升)萃取八次。于固体MgSO4上干燥，过滤。浓缩，于二氧化硅胶上作闪式色谱分析(3至10％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，得85(11克，产率38％)。
步骤2
Figure G2005101310947D00612
于85(9.2克)及MnO2(42克)之混合物内加200毫升CH2Cl2，此混合物于室温搅拌过夜。再加MnO2(20克)，此反应物再搅拌24小时。滤除MnO2，将反应物浓缩，于二氧化硅胶上作闪式色谱分析(5％及10％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，得86(3.1克，产率：33％)。
步骤3
Figure G2005101310947D00621
以类似实施例7步骤2所述方式将86(3.1克)转化成87(2.0克，产率68％)。
步骤4
以类似实施例7步骤3，4，5及6所述方式将87转化成88。
实施例20
步骤1
于化合物89于CH2Cl2(20毫升)内的溶液中于0℃加m-CPBA(0.54克)，此反应物于0℃搅拌25分钟，然后于室温搅拌2小时。加40％NH4OH(12毫升)，再将混合物搅拌30分钟.分离，水层用CH2Cl2(10毫升)萃取。干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。作闪式色谱分析(5％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，得90(0.67克，80％)。
步骤2
Figure G2005101310947D00631
于90(0.65克)于CH2Cl2(6毫升)内的溶液中于-10℃加TFA(6毫升)，将此反应物搅拌1小时，温度由-10℃至0℃。浓缩，用甲苯(20毫升)共沸二次，浓缩至干，得91，为胶样油体，直接使用不必纯化。
步骤3
Figure G2005101310947D00632
以类似实施例7步骤5及6所述方式将91转化成92。
实施例21
步骤1
Figure G2005101310947D00633
于-50℃于93(5.17克，22.7毫摩尔)于THF(100毫升)内的溶液中滴加s-BuL i(38.4毫升，1.3M己烷溶液，49.9毫摩尔)。于-40℃过1.5小时后，再将反应物冷却至-50℃，加THF(20毫升)内的95(4.84克，22.7毫摩尔)。于-50℃过2.75小时后，加冰醋酸，再加饱和NH4Cl水溶液。将混合物升至室温，分离各层。水层用EtOAc萃取。将合并之有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，残余物作闪式柱层析(1％至3％MeOH/NH3于CH2Cl2内的溶液)，得95(6.35克，63％)。
步骤2
Figure G2005101310947D00641
以类似实施例12步骤3所述方式将95(5.34克，12.11毫摩尔)转化成96(4.71克，75％)。
步骤3
以类似实施例6步骤4所述方式将96(3.7克，8.43毫摩尔)转化成97(3.08克，＞100％)，直接用于下一步骤。
步骤4
将化合物97(0.7克，2.25毫摩尔)，H2NOCH3·HCl(0.94克，11.23毫摩尔)及NaOAc(1.47克，17.97毫摩尔)于1-戊醇(20毫升)及水(2毫升)内混合，加热至回流2天。将反应物冷至室温，加0.5N NaOH。真空除去EtOH，再加水(15毫升)，反应物用10％CH2Cl2内的EtOH(180毫升，总容积)萃取。将合并之有机萃取物干燥，浓缩，得98(0.55克，92％)。
步骤5
以类似实施例6步骤5，6及7所述方式将98转化成99。
实施例22
步骤1
Figure G2005101310947D00653
根据J.Org.Chem.，
1968，33(6)，2388
制备
将2.2克(9.5毫摩尔)100于75毫升冰醋酸内的溶液在有0.5克10％重量/重量铂/碳的存在下氢化5小时。将反应混合物过滤除去催化剂，减压蒸发使滤液浓缩，所得固体残余物用0.5N NaOH碱化，用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取。将二氯甲烷萃取物于无水MgSO4上干燥，浓缩。残余物作闪式色谱分析纯化，用10-30％CH2Cl2内的7N NH3-MeOH洗脱，得0.82克101(熔点158-163℃)。LCMS m/z 240(MH+)。
步骤2
将0.12克(0.52毫摩尔)101，0.2克(0.52毫摩尔)5A，0.67克(0.5毫摩尔)1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)，及0.11克(0.57毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(DEC)于7毫升无水二甲基甲酰胺(DMF)内的混合物于环境温度搅拌18小时。此混合物用水稀释，过滤所得沉淀物，生成0.26克102，为白色固体(熔点110-115℃)。LCMSm/z 557(MH+)。
步骤3
于搅拌的0.34克(2.7毫摩尔)草酰氯于3毫升无水CH2Cl2内的溶液于-70℃加2毫升CH2Cl2内的0.44克(5.7毫摩尔)无水甲基亚砜。于-70℃搅拌10分钟后，反应混合物内加1.2克(2.15毫摩尔)102于10毫升CH2Cl2内的混合物.将搅拌的混合物置于-70℃0.5小时，与1.8毫升(13毫摩尔)三乙胺混合，然后任其升至室温.此混合物以水稀释，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗，于无水硫酸镁上干燥，浓缩，得1.18克103，为玻璃样。LCMS m/z 555(MH+)。
步骤4
将0.8克(1.44毫摩尔)103及0.6克(7.2毫摩尔)盐酸甲氧基胺于40毫升乙醇及40毫升吡啶内的溶液在回流下加热18小时。将混合物浓缩，残余物溶于醋酸乙酯/乙醚内，用水洗。将有机溶液于无水硫酸镁上干燥，浓缩成0.65克黏性残余物，再溶8毫升三氟醋酸及8毫升CH2Cl2内，于环境温度搅拌18小时。将溶液浓缩，残余物用1N NaHCO3碱化，用醋酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗，于无水硫酸镁上干燥，浓缩成胶样残余物。此残余物作闪式色谱分析纯化，用5-8％CH2Cl2内的7NNH3-MeOH洗脱，制得0.151克104，为胶样物，LCMS m/z 484(MH+)及0.146克105，为玻璃样，LCMS m/z 556(MH+)。
将0.056克游离碱104于醋酸乙酯内的溶液与0.04克马来酸于醋酸乙酯内的溶液混合，产生沉淀物，过滤分离，得0.06克二马来酸盐104(熔点155-160℃)。
实施例23
步骤1
Figure G2005101310947D00691
将2.4克(10毫摩尔)106以类似实施例22步骤1所述方式还原，得1.5克107，为半固体，LCMS m/z 240(MH+)。
步骤2
将1.5克(6.31毫摩尔)107与3以类似实施例22步骤2所述方式偶合，得3克108，为固体(熔点104-106℃)。LCMS m/z 557(MH+)。
步骤3
Figure G2005101310947D00693
将1.17克(2.1毫摩尔)108以类似实施例22步骤3所述方式氧化，得0.7克109，为玻玻体。LCMS m/z 557(MH+)。
步骤4
Figure G2005101310947D00701
用0.32克(0.58毫摩尔)109与0.6克(7.2毫摩尔)盐酸甲氧基胺以类似实施例22步骤4所述方式反应，得0.065克110，为胶体，LCMS m/z484(MH+)及0.12克111，为玻璃体，LCMS m/z 556(MH+)。
实施例24
步骤1
将18克(74毫摩尔)112，7.2克(74毫摩尔)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐，19.4克(15毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺，1.1克(8毫摩尔)HOBT及14.2克(74毫摩尔)DEC于80毫升无水DMF内的混合物于环境温度搅拌18小时。此混合物以水稀释，用醋酸乙酯萃取。有机萃取物用1％NaHCO3及盐水洗涤，于无水MgSO4上干燥，浓缩，得15.5克113，为油体。LCMS m/z 287(MH+)。
步骤2
于搅拌的2.9克(18毫摩尔)2-溴吡啶于30毫升THF内的溶液中于-78℃历时0.5小时滴加7.5毫升2.5M的n-BuLi于己烷内的溶液。于-78℃搅拌1小时后，反应混合物内加5.1克(17.8毫摩尔)113于15毫升THF内的溶液。任此混合物于室温搅拌48小时，与饱和NH4Cl水溶液混合，用乙醚萃取。有机萃取物用盐水洗涤，于无水MgSO4上干燥，浓缩，得5.7克，114，为油体。LCMS m/z 305(MH+)。
步骤3
将3.15克(10.4毫摩尔)114及3.47克(41.6毫摩尔)盐酸甲氧基胺于30毫升乙醇及30毫升吡啶内的溶液在回流下加热18小时。将混合物浓缩，残余物溶于乙醚内，用水洗。有机溶液于无水MgSO4上干燥，浓缩，得2.5克115，为油体。LCMS m/z 334(MH+)。
步骤4
Figure G2005101310947D00722
将2.4克(7.2毫摩尔)22于20毫升CH2Cl2的溶液与20毫升三氟醋酸于环境温度搅拌1小时。将溶液浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗，于无水MgSO4上干燥，浓缩，得1.41克23，为玻璃体。LCMS m/z 234(MH+)。
步骤5
将0.466克(2毫摩尔)116，0.517克(2.2毫摩尔)5A，0.276克(2毫摩尔)HOBt及0.46克(2.4毫摩尔)DEC于20毫升无水DMF内的混合物于环境温度搅拌18小时.将混合物于浴温25-45℃减压蒸发浓缩，残余物用4％CH2Cl2内的(7N NH3/CH3OH)作色谱层析，得0.48克浆体，将此浆体溶于15毫升EtAc-EtOH(3∶1容积比)内，与0.26克马来酸与10毫升EtAc-EtOH(1∶1)内的溶液混合。过滤生成的沉淀物，得0.35克117的马来酸盐(熔点160-163℃)。LCMS m/z 451(MH+)。
实施例25
步骤1
Figure G2005101310947D00731
于搅拌的4.16克(20毫摩尔)1A于80毫升无水THF内的溶液中于-78℃历时25分钟滴加17毫升2.5M的n-BuLi于己烷内的溶液。于-78℃至室温搅拌1小时后，反应混合物内加6克(22毫摩尔)26于100毫升无水THF内的溶液，于室温维持18小时。将此混合物与饱和NH4Cl水溶液混合，用EtAc萃取。有机萃取物用盐水洗，于无水MgSO4上干燥，浓缩，制得6.1克118(熔点146-149℃)。LCMS m/z 420(MH+)。
步骤2
Figure G2005101310947D00732
将3.71克(8.8毫摩尔)118及3.7克(44毫摩尔)盐酸甲氧基胺于40毫升吡啶及40毫升乙醇内的溶液在回流下加热2天。将混合物浓缩，残余物溶于CH2Cl2内，用饱和NaCl水溶液洗。有机溶液于无水MgSO4上干燥，浓缩，制得2.6克119，为玻璃体。LCMS m/z 421(MH+)。
步骤3
将0.9克(2.14毫摩尔)119于10毫升CH2Cl2及10毫升三氟醋酸内的溶液于环境温度搅拌2小时。将溶液浓缩，残余物溶于CH2Cl2内，用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗，于无水MgSO4上干燥，浓缩成固体残余物，用CH3CN研磨，过滤，制得0.29克120(熔点200-205℃)。LCMS m/z 321(MH+)。
步骤4
将0.1克(0.31毫摩尔)120及0.83克(0.35)5A以类似实施例24步骤5所述方式偶合，制得0.12克121的马来酸盐(熔点170-173℃)。LCMS m/z 538(MH+)。
实施例26
步骤1
以类似实施例6步骤7所述方式将122(0.26克，0.41毫摩尔)转化成123(0.08克，40％)。
实施例27
步骤1
Figure G2005101310947D00752
向LAH(0.83克，22毫摩尔)于乙醚(20毫升)内的悬浮液中于0℃滴加124(3.2克，17.5毫摩尔)于THF(15毫升)的溶液.此反应物于0℃搅拌1.5小时，加水(0.8毫升)，20％NaOH(0.8毫升)水溶液，及水(2.4毫升)停止反应.将混合物搅拌15分钟后过滤，滤饼用CH2Cl2洗。将滤液浓缩，得油体，再将其溶于乙醚(30毫升)内，用盐水洗，干燥(MgSO4)。过滤，真空浓缩，得125(2.5克)，直接使用，不必纯化。
步骤2
步骤3
Figure G2005101310947D00762
以类似实施例22步骤3及实施例1步骤4，5，及6所述方式将125转化成126。
步骤4
以类似实施例6步骤5所述方式将126转化成127。
步骤5
Figure G2005101310947D00771
以类似实施例6步骤7所述方式将127转化成128。
表1中所列化合物(第一栏)是用表1最后一栏所列化合物基本上以类似上述实施例所述方式制备。表1中″Cmpd.No″代表″化合物编号″。
表1
Figure G2005101310947D00781
Figure G2005101310947D00821
Figure G2005101310947D00851
Figure G2005101310947D00881
Figure G2005101310947D00891
下面246A及253A异构体可分别由246及253本领域技术人员公知的技术分离出。
Figure G2005101310947D00911
实施例28
步骤1
于1.00克(8.13毫摩尔)嘧啶醛67(实施例13步骤2)于40毫升CH2C l2内的溶液中加1.36毫升(10.58毫摩尔)异哌啶甲酸乙酯及2滴醋酸。将此混合物于室温搅拌40分钟，然后加2.58克(12.17毫摩尔)NaBH(OAc)3。然后将反应混合物于室温搅拌20小时，用NaOH水溶液稀释(至pH 11)，用CH2Cl2萃取。将有机相干燥，浓缩，残余物作闪式色谱分析(4-8％，约3N NH3于MeOH/CH2Cl2内的溶液)，制得1.55克(5.87毫摩尔，72％)胺285，为黄色固体。
步骤2
于3.83克(14.51毫摩尔)酯285于60毫升3∶1∶1THF-MeOH-H2O混合物内的溶液中加1.22克(29.02毫摩尔)LiOH单水合物。此反应混合物于室温搅拌过夜，浓缩，残余物于高真空下干燥，制得3.84克粗制酸286锂盐，为黄色固体。此产物可直接使用或可通过二氧化硅胶塞以约3N NH3/MeOH洗脱纯化。
步骤3
Figure G2005101310947D00922
于3.32克(14.05毫摩尔)酸286及4.07克(14.05毫摩尔)4-[(E)-(甲氧基亚氨基)-2-吡啶基甲基]哌啶二盐酸盐(见下文化合物447)于40毫升DMF内的混合物中加8.94毫升(70.25毫摩尔)4-乙基吗啉及14.0毫升(23.52毫摩尔)50％重量比的醋酸乙酯内的1-丙烷膦酸环状酐。此反应混合物于50℃搅拌4.5小时，再于室温搅拌14小时。将混合物浓缩，再曝露于高真空24小时以除去剩余的DMF。将残余物于NaOH及CH2Cl2间分配，分离有机相，干燥并浓缩，残余物作闪式色谱分析(5-15％，约3N NH3/MeOH/CH2Cl2溶液)，制得4.60克(10.51毫摩尔，75％)酰胺287，为浅棕色泡状物。MS 438(M+1)。
实施例29
步骤1
参考：J.Heterocyclic Chem.，1966，3，252。
将3，4-吡啶-二甲酰亚胺288(10.0克，67.5毫摩尔)溶于162克10％的NaOH水溶液内，将此溶液于冰盐浴内冷至内温7℃.滴加溴(3.6毫升；70毫摩尔).加完后将溶液于80-85℃浴温加热45分钟.然后将黄色溶液冷至内温37℃，然后滴加17毫升冰醋酸至pH 5.5。所得混合物于冰箱内存放过夜。过滤形成的固体，用5毫升水及5毫升甲醇洗涤。反应得到6.35克产物289，熔点280-285℃(分解)。
步骤2
Figure G2005101310947D00932
将固体化合物289(9.5克，69毫摩尔)分成三等份小心加于氢化锂铝(9.5克，250毫摩尔)于200毫升无水四氢吡喃内的淤浆液中。将所得热混合物于室温搅拌二天。于冰浴内冷却后，小心相继滴加10毫升水，10毫升15％的NaOH水溶液，及30毫升水使反应停止。用硅藻土垫过滤所得固体，用THF洗数次。蒸发去溶剂后所得油体于静置中固化。于二氧化硅胶上作闪式色谱分析，用5％MeOH(NH3)/EtOAc作洗脱剂，纯化，得6.21克(72％)化合物290。LC-MS：m/z＝125(M+1)。
步骤3
Figure G2005101310947D00941
将二氧化锰(29克，334毫摩尔)于室温下作一批加于3-氨基-4-羟基甲基吡啶290(5.0克，40.3毫摩尔)于500毫升氯仿内的悬浮液中，同时搅拌。二天后，用硅藻土垫过滤所得固体，用氯仿洗。减压蒸发除去溶剂，制得4.2克(85％)化合物291，为黄色固体。
步骤4
Figure G2005101310947D00942
将无水二氯甲烷(400毫升)之异哌啶甲酸乙酯(12.5克，79.5毫摩尔)与3-氨基吡啶-4-甲醛291(3.33克，27.3毫摩尔)溶液于室温搅拌一小时，然后加60克经活化的
Figure G2005101310947D00943
分子筛.再将此混合物搅拌90分钟，然后于室温一次加20克(96.4毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠.搅拌3天后，用硅藻土垫过滤所得固体，用二氯甲烷洗.此溶液以100毫升饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟，然后由水层分离出.有机层再用饱和碳酸氢钠水溶液洗二次，再用盐水洗，用无水硫酸钠干燥.蒸发去溶剂后，所得油体于二氧化硅胶上作闪式色谱分析纯化，用EtOAc∶己烷∶MeOH(NH3)作洗脱剂，制得6.8克(94％)化合物292。FAB-MS：m/z＝264(M+1)。
步骤5
将1-[(3-氨基-4-吡啶基)甲基]-4-哌啶羧酸乙酯292(4.75克，18.04毫摩尔)与75毫升甲醇内的1.51克(36毫摩尔)氢氧化锂单水合物于室温搅拌24小时。减压除去溶剂，得化合物293，为白色固体。
步骤6
将4-(2-吡啶基羰基)哌啶28(实施例6步骤4)(0.3克，1.58毫摩尔)，1-[(3-氨基-4-吡啶基)甲基]-4-哌啶羧酸锂293(0.34克，1.4毫摩尔)，DEC(0.38克，2.0毫摩尔)，及HOBT(0.27克，2.0毫摩尔)在10毫升无水DMF内于室温搅拌二天。以50毫升0.5N的NaOH水溶液使反应停止，用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用盐水洗，于无水硫酸钠上干燥。于二氧化硅胶上作闪式色谱分析，用EtOAc∶己烷∶MeOH(NH3)(50∶45∶5)作洗脱剂，分离出产物295。收率0.27克(47％)。FAB-MS：m/z＝408(M+1)。
步骤7
将1-[[[1-[(3-氨基-4-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]羰基]-4-(2-吡啶基羰基)哌啶295(0.196克，0.48)及盐酸甲氧基胺(0.401克，4.8毫摩尔)在N2下于70℃浴温在6.0毫升无水吡啶内加热24小时。减压除去吡啶后，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理。所得混合物用二氯甲烷萃取数次。合并的萃取物用盐水洗，于无水硫酸钠上干燥。反应混合物于二氧化硅胶上作闪式色谱分析纯化。用EtOAc∶己烷∶MeOH(NH3)(60∶35∶5)洗脱，用10％MeOH(NH3)/EtOAc萃取产物296。得到0.15克(71％)。FAB-MS：m/z＝437(M+1)。
实施例30步骤1
Figure G2005101310947D00962
将297(1克，10毫摩尔)于1∶1水-二噁烷(50毫升)内的混合物用Et3N(4毫升，13毫摩尔)及BOC2O(2.8克，13毫摩尔)于4℃处理，任其升至20℃一天。然后真空除去溶剂。将残余物溶于1∶1水-醋酸乙酯内，倾出有机层。水层用1N HCl水溶液酸化，用醋酸乙酯萃取三次。合并之有机相用水及盐水洗，干燥(Na2SO4)，浓缩，得298，为白色固体(1.8克，90％)。
步骤2
Figure G2005101310947D00971
将298(1.8克，9毫摩尔)，N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.6克，27毫摩尔)，EDC1(5克，27毫摩尔)，HOBt(0.1克，1毫摩尔)，及DIPEA(12.5毫升，72毫摩尔)于DMF(30毫升)内的混合物于20℃搅拌过夜。然后将反应物真空浓缩至一半容积，倒于水中，用醋酸乙酯萃取三次。合并之有机相用饱和NH4Cl水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，制得299，为澄清油体(2.1克，98％)。
步骤3
于2-溴吡啶(1.2毫升，12毫摩尔)于THF(60毫升)内的溶液中于-78℃历时15分钟滴加n-BuLi(8毫升1.6M的己烷溶液，12毫摩尔)。再于-78℃搅拌30分钟后，缓慢加299(1克，4毫摩尔)于THF(20毫升)内的溶液。然后将此反应物加热至60℃1小时。冷至20℃后，此反应物用乙醚稀释，用饱和Na2SO4水溶液停止反应，以Na 2SO4干燥。用固体Na2SO4塞将混合物过滤，真空浓缩。作闪式柱层析(0-20％醋酸乙酯-己烷)，制得300，为黄色油体(0.12克，11％)。
步骤4
以类似实施例6步骤4至7所述方法制得化合物301。MS 409(M+1)。
以类似上述实施例所述方法制得表2所列各化合物。
Figure G2005101310947D00981
Figure G2005101310947D01001
Figure G2005101310947D01071
Figure G2005101310947D01091
Figure G2005101310947D01101
按照上述实施例所述类别方法，可用表3所列起始物质制得表3″结构″栏所列化合物。表3中的每一化合物是肟异构体混合物，如肟氮及OH或OCH3基间的
Figure G2005101310947D01111
键所示。表3中″CMPD″代表″化合物″。
表3
Figure G2005101310947D01131
Figure G2005101310947D01181
Figure G2005101310947D01201
实施例31
步骤1
于LDA溶液(233毫升，2.0M的于THF/庚烷/乙基苯内的溶液0.466摩尔)于THF(300毫升)内的溶液中于0℃历时1.0小时加化合物440(100克，0.389摩尔)于THF(约400毫升)内的溶液。将橘红色溶液于0℃搅拌30分钟，然后通过套管移入预冷(0℃)的N-氟苯磺酰亚胺(153克，0.485摩尔)于无水THF(约600毫升)内的溶液中。此反应混合物于0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌18小时。将总容积减至约三分之一，加EtOAc(约1升)。此溶液相继用水，0.1N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，及盐水洗涤。有机层于MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩，得粗制液体。作闪式色谱分析(6∶1己烷-EtOAc)分离，得化合物411(93.5克，87％)。
步骤2
以类似实施例6步骤4所述方式将化合物441转化成化合物442。
步骤3
以类似实施例1步骤4所述方式将化合物442转化成化合物443。
步骤4
Figure G2005101310947D01222
以类似实施例1步骤5所述方式将化合物443转化成化合物444。
步骤5
Figure G2005101310947D01223
以类似实施例6步骤5所述方式将化合物5转化成化合物445。
步骤6
以类似实施例6步骤6所述方式将化合物445转化成化合物446。
在上述实施例中，化合物4-[(E)-(甲氧基亚氨基)-2-吡啶基甲基]哌啶二盐酸盐
可用以制备本发明化合物，例如，见实施例6及28。优选是，化合物447可由下式化合物：
Figure G2005101310947D01232
及式449化合物制备：
Figure G2005101310947D01233
R50是烷基或芳基，f是0至4，R51是烷基，Q是卤素基团，其中该烷基，芳基，及卤之定义如前述。
化合物447可用448及449以下法制备：
(a)将式449化合物转化成其格利雅形式(449A)：
Figure G2005101310947D01234
(b)使式448化合物与式449A化合物反应制得式450化合物：
Figure G2005101310947D01241
(c)使式450化合物与式451的适当氯甲酸烷基酯反应
R51-OCOCl
    451
制得式452化合物：
(d)形成盐(式453)：
(e)使式453化合物与烷氧基胺(NH2OR51)或其盐酸盐反应生成式454的肟：
及
(f)式454化合物以强酸处理进行异构体，同时转化成富含E异构体的所需式454的酸加成盐，其中E异构物多于Z-异构物，约至少90∶10比。当式454化合物中f＝0，R51是甲基，及用于异构化的酸是HCl时，终产物是式447化合物。
此制备可如下表示：
Figure G2005101310947D01252
根据上述制法化合物447可如下制备：
化合物461转化成447主要产生高立体化学纯度及高产量的化合物447的E-异构体。以酸催化使苯基化合物的混合物异构化见T.Zsuzsanna等，Hung.Magy，Km.Foly.，74(3)(1968)，116-119。
上述制法以化合物449起始。在步骤1中，4-卤代-1-烷基哌啶(或4-卤代-1-芳基哌啶)通过与镁反应转化成格利雅类似物(449A)。此反应一般是于约-10℃至回流温度进行。此反应所用适宜溶剂一般是烃类溶剂如，例如，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯等，或上述烃类与醚的混合物，例如C5-C12烷基醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚，1，4-二噁烷，四氢呋喃等。此溶液是冷至约-10℃至约10℃，然后与适宜的2-氰基吡啶(448)反应约10-120分钟。适宜的2-氰基吡啶的例是2-氰基吡啶，4-甲基-2-氰基吡啶，4-乙基-2-氰基吡啶，4-苯基-2-氰基吡啶，等。优选是2-氰基吡啶及4-甲基-2-氰基吡啶。格利雅化合物一般用量约为式448化合物的1-4摩尔当量，优选是约1-3摩尔当量，典型的是约1.5-2.5摩尔当量。产物450可以本领域已知方法分离，例如以酸(例如HCl)处理，优选是在适宜的溶剂内(例如四氢呋喃或醋酸乙酯)处理。
然后下一步骤可用式450产物与氯甲酸烷基酯反应。适宜的氯甲酸烷基酯是，例如，氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丙酯，及其类似物，优选是氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。此反应一般较适宜是用烃类溶剂，例如，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯等，或上列烃类与醚的混合物，例如C5-C12烷基醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚，1，4-二噁烷，四氢呋喃等。此反应一般是在约25-100℃进行，优选是约40-90℃，典型是约50-80℃，约1-5小时。反应完了后，一般是将产生的酸洗去，以有机溶剂萃取分离式452产物。
然后可将式452化合物以酸，如硫酸，盐酸，三氟醋酸等转化成其盐，一般是在溶剂内于环境温度至溶剂的回流温度进行。适宜的溶剂包括烃类溶剂，例如甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯等。式452化合物内有二个氮原子，因相对于一摩尔化合物452，盐一般含有2摩尔酸。
然后可将式453化合物与一般是水溶液形式的烷氧基胺(或其盐酸盐)反应生成式454的烷基肟。适宜的烷氧基胺是，例如，甲氧基胺，乙氧基胺等。优选是甲氧基胺。烷氧基胺(或其盐酸盐)的用量一般是约1至4摩尔当量，优选是约1至3摩尔当量，典型的是约1至2摩尔当量。一般而言，此反应是弱酸催化，如醋酸，甲酸等或其混合物。也可加共溶剂，例如甲醇，乙醇，异丙醇，n-丁醇等，或其混合物。后处理后的式454产物是Z-及E-异构体混合物，其比例可作分析以了解其立体化学组成，这可以本领域已知之技术如HPLC完成。
在如下所述反应条件下以强酸处理式454化合物，会使Z及E-异构体混合物主要异构化成E-异构体。一般而言，可将式454化合物溶于溶剂，例如，乙醇，甲醇，异丙醇，正-丁醇等，或醚如甲基叔丁基醚，四氢呋喃等，或烃类如庚烷，己烷，甲苯等，或是腈如乙腈，苯甲腈等，或是这些溶剂的混合物内。然后将溶解的化合物用强酸如HCl，HBr，H2SO4，等于20至100℃温度间处理约1-20小时。所用的酸量一般是约1至约8摩尔当量，优选是约1至约6摩尔当量，典型的是约2至约4摩尔当量。后处理后通常都主要形成式454化合物E-异构体的酸盐，事实上即式447化合物，其中R51＝甲基，n＝0而酸盐即454中的HCl。
上述制法中各步骤的产物可以惯用技术分离及纯化，如过滤，重结晶，溶剂萃取，蒸馏，沉淀，升华等，这些方法都是本领域公知的。这些产物可用常用的方法如薄层色谱法，NMR，HPLC，熔点，质谱分析，元素分析等本领域公知的方法分析及/或检查其纯度。
H 3 -受体结合测定
本实验的H3受体源是豚鼠脑。这些动物重400-600克。将脑组织用50mM Tris，pH 7.5，溶液匀浆。匀浆缓冲液内组织的终浓度为10％重量/容积。将此匀浆物于1,000x g离心10分钟，以除去组织块和碎片。再将所得上清液以50,000x g离心20分钟，以沉淀出膜体，此膜体再以匀浆缓冲液洗三次(各以50,000x g离心20分钟)。将膜体冰冻储于-70℃备用。
将要试验的化合物溶于DMSO内，然后稀释入结合缓冲液(50mMTris，pH 7.5)内，使其终浓度为2微克/毫克0.1％DMSO。然后将膜体(400微克蛋白质)加于反应试管内。加3nM[3H]R-a-甲基组织胺(8.8居里/毫摩尔)或3nM[3H]Nα-甲基组织胺(80居里/毫摩尔)开始反应，于30℃下继续培养30分钟。通过过滤分离开结合配体与未结合配体，以液体闪烁计数光谱法计量结合于膜上的放射活性配体的量。所有培养都是作双份，标准误差小于10％。即抑制70％放射活性配体特异性结合于受体上的化合物作系列稀释以测定其Ki(nM)。
化合物23，30，31，32，33，44，45，49，50，53，54，55，56，57A，59，75，76，83，88，92，99，104，110，117，128，200，201，203-215，217-241，244-246，246A，247-253，253A，254-273，275，278，280-282，287，296，301-310，及312-379的Ki在约0.25至约370nM之间。
优选化合物23，30，31，32，33，50，53，54，55，56，57A，59，92，212，215，218，219，220，224，225，226，227，229，233，235，237，238，246，246A，247，248，251，253，253A，268-273，275，278-281，287，296，301，304-307，309，312，314-318，320-356及358-376的Ki在约0.25至约33nM之间。
最优选化合物30，31，32，33，54，55，56，56A，225，237，246A，253A，273，280，287，296，301，304-307，309，312，314-318，320-348，350-356，359-372，及374-376的Ki在约0.25至16nM之间。
更优选的化合物32的Ki为0.83nM。
更优选的化合物54，55，253A，287，320的Ki在约1.05至约9.75nM范围内。
以本发明所述化合物制备药物组合物时，惰性的医药上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂，片剂，可分散的颗粒剂，胶囊剂，扁胶囊剂及栓剂。粉剂及片剂可含约5至约95百分比的活性成分。适宜的固体载体是此本领域已知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，蔗糖或乳糖。片剂，粉剂，扁胶囊剂及胶囊剂可作为固体剂形使用，适于经口给予。医药上可接受的载体的实例及制造各种组合物的方法可见于：A.Gennaro(ed.)，Remington′s PharmaceuticalSciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液及乳液。举例而言，水或水-丙二醇溶液供用于非肠道注射，或供经口给予的溶液，悬浮液及乳液加甜味剂及乳浊剂。液体形式的制剂也可包括供鼻内给予的溶液。
适于吸入的气雾制剂包括溶液及粉剂形式的固体，其可与医药上可接受的载体混合，如惰性压缩气体，例如氮气。
也包括这样的固体形式制剂，其是要在使用前不久转化成液体形式的制剂供经口或非肠道给予。这些液体形式包括溶液，悬浮液及乳液。
本发明化合物也可透皮传送。透皮组合物可以是霜剂，洗液，气雾剂及/或乳液的形式，并可包括于基质或贮库型透皮贴剂内，如本领域常用于此目的的一样。
化合物优选是经口给予。
优选是，此药物制剂为单位剂形。就这种剂形而言，这种制剂可再分成更小的单位剂量，内合适量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。
制剂单位剂量内活性化合物的量可为约1毫克至约150毫克，优选是约1毫克至约75毫克，更佳是约1毫克至约50毫克，根据特定应用而定。
实际的使用剂量可根据病人需要及要治疗的疾病的严重性而变化。特定情况下适宜剂量的确定是本领域技术人员所周知的。为方便起见，每日的总剂量可根据需要分成数份给予。
本发明化合物及/或其医药上可接受的盐的给予量及给予频率可根据临床医生的判断而调整，医生的判断因素包括年龄，病人体重及一般健康情况，以及要治疗的症状的严重性。一般经口给予的推荐日剂量为约1毫克/天至约300毫克/天，优选是约1毫克/天至约75毫克/天，分成二或四个分剂量给予。
上述使用式I化合物的本发明方法，也包括使用一或多种式I化合物，联合使用式I化合物及H1受体拮抗剂的上述本发明方法也包括使用一或多种式I化合物及与其联用的一或多种H1受体拮抗剂。
虽然本发明已结合特定具体实施例作了说明，但本领域技术人员会了解其还包括多种替代，修改及变化.所有这些替代，修改及变化都包括于本发明精神及范围内.

Claims (11)

1.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
(1)R1选自：
(a)苯基；或
(b)吡啶基；
其中所述R1基团是未取代的或被1至4个取代基取代，而这些取代基是独立选自：
(1)卤素；
(2)羟基；
(3)C1-C6烷氧基；
(4)-CF3；
(5)-NR4R5；
(6)苯基；
(7)-S(O)mN(R20)2，其中每一R20相同或不同，是氢或C1-C6烷基，或
(13)C1-C6烷基；
(3)X是选自：
Figure F2005101310947C00012
(4)M1是CH，
(5)M2是N；
(6)M3是N，及M4是N；
(7)Y是
Figure F2005101310947C00013
(8)Z是C1-C6烷基；
(9)R2是杂芳基环，所述杂芳基环选自吡啶基、嘧啶基或吡啶基N-氧化物；它们各自是未取代的或被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或-NR4R5；
(10)R3是选自：
(a)氢；或
(b)C1-C6烷基；
(11)R4是选自：氢和C1-C6烷基；
(12)R5是选自：氢，C1-C6烷基和-C(O)R4；
(13)或R4和R5共同与其相联的氮原子形成吗啉基环；
(15)R12是选自：羟基或氟；
(16)R13是选自：C1-C6烷基，羟基或氟；
(17)a是0或1；
(18)b是0或1；
(21)m是2；
(22)n是2；及
(23)p是2。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自：
(A)苯基；
(B)取代苯基，其中该取代苯基上的取代基是氯；或
(C)吡啶基。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是
Figure F2005101310947C00021
及R3是H或C1-C6烷基。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-CH2-或
Figure F2005101310947C00022
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选被-NH2取代的吡啶基。
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是选自：
Figure F2005101310947C00031
7.一种药物组合物，其包含：(a)有效量的权利要求1-6中任一项的化合物及医药上有效的载体；或(b)有效量的权利要求1-6中任一项的化合物、有效量的H1受体拮抗剂和医药上有效的载体。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述H1受体拮抗剂选自：氯雷他定，去乙氧羰基氯雷他定，非索芬那丁，和噻替利嗪。
9.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗下述疾病的药物方面的应用：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，鼻塞，肥胖，睡眠过多、发作性睡眠，注意力不集中的过度反应症，阿耳茨海默氏病，精神分裂，或偏头痛。
10.使用权利要求1-6中任一项的化合物及使用H1受体拮抗剂制备用于治疗下述疾病的药物的应用：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，或鼻塞。
11.根据权利要求10的用途，其中所述H1受体拮抗剂选自：氯雷他定，去乙氧羰基氯雷他定，非索芬那丁，和噻替利嗪。
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