CN101796049A - 制备取代的5-喹啉基-噁唑及其药学上可接受的盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备下式化合物的方法，其中R1、R2、R6、R9和R10如本文描述。所述化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。
Description
相关申请的交叉参者
本申请以2007年7月10日提交的美国临时申请号60/959,252为基础并要求其优先权，该申请通过引用完全结合到本文中。
发明领域
本发明涉及制备中间体的方法，所述中间体可用于制备用作磷酸二酯酶抑制剂的取代的5-喹啉基-噁唑及其药学上可接受的盐。
发明背景
在本部份或本申请任何部份中确认任何公开、专利或专利申请并非承认此类公开是本发明的先有技术。
已知磷酸二酯酶可调节环磷酸腺苷，已显示磷酸二酯酶4(PDE4)是呼吸道平滑肌和炎症细胞中环磷酸腺苷的主要调节剂。PDE4抑制剂可用于治疗各种疾病，包括变应性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病、疼痛和产生TNF的病毒。
氨基-取代的喹啉基PDE4抑制剂公开于US 5,804,588；磺酰胺-取代的喹啉基PDE4抑制剂公开于US 5,834,485；和(苯并-稠合)杂芳基-取代的PDE4抑制剂公开于US 6,069,151。噁唑基-取代的喹啉基PDE4抑制剂公开于PCT/US2005/017134。
一种制备取代的5-喹啉基-噁唑如式I和II化合物，
的方法描述于2006年5月18日公开的US 2006/0106062A1(′062公开)，该申请通过引用完全结合到本文中。具体来讲，′062公开在83-86页描述制备式I化合物的批量方法(在193页举例说明的制备实例化合物26-381(在′062公开的204页举例说明)的制备实施例5-7)，在380-382页描述制备式II化合物的方法(制备在383页举例说明的实例化合物38-8的制备实施例8-11)，每种方法都通过引用完全结合到本文中。
具体来讲，已根据流程Ia制备式I化合物。
流程Ia
参考流程Ia，通过用式Ib1的酰基卤处理式Ia1化合物制备式Ia2-酯的三取代的噁唑，通过水解式Ia2-酯的噁唑的酯官能团制备式Ia2-酸的化合物，提供含有高水平不良副反应产物的产物，显示原料的利用很差。而且，在制备吸入药物时优选提供式I化合物的盐形式，特别是当药物包含与其它药学活性化合物的组合时。迄今为止，尚未发现提供式I化合物的盐的可靠方法，所述盐具有适合包含在药物中用于吸入给药的可接受的粒度范围平均粒度和低非晶材料含量。
发明目的和概述
需要一种提供三取代的噁唑化合物、特别是式I化合物的方法，所述方法应能够制备商业规模的大量化合物，具有可接受的原料利用度，确实地提供具有可接受的粒度分布和可接受的低非晶材料含量的化合物的盐。通过本发明的方法可实现这些及其它目的，本发明一方面是根据流程Ia2制备式I化合物的方法。
流程Ia2
该方法包括：
(a)提供式Ib1a的酐；
(b)使式Ia1化合物与碱金属氨基碱、优选双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)反应，使产物与步骤“a”提供的酐反应得到式Ia2-酯化合物；
(c)通过用含水的碱处理将式Ia2-酯化合物转化为式Ia2-酸的酸；
(d)使式Ia2-酸化合物与式Ib2a的氨基盐化合物反应以形成式Ic2a化合物；
(e)使式Ic2a化合物脱保护以形成式I化合物；
(f)任选通过用昔萘酸处理使式I化合物的昔萘酸盐沉淀，得到式I-昔萘酸盐化合物；
(g)任选地，当已经实施任选步骤“f”时，按照以下方案在搅拌干燥器中干燥沉淀的盐：(a)Tj＝50℃，在0.1巴压力下不搅拌3小时；(b)Tj＝80℃，在0.1巴压力下以20rpm搅拌12小时；和(c)Tj＝80℃，在0.1巴压力下以60rpm搅拌12小时，其中Tj是用于干燥化合物的旋转干燥器的套温度；和
(h)任选使式I-昔萘酸盐的化合物微粉化以得到含有式I化合物的活性药用成分。
在一些实施方案中，优选在步骤“a”通过以下方法提供式Ib1a的酐：包括使式Ib1b(N-Boc-L-丙氨酸)化合物，
与三甲基乙酰氯在二环己胺的存在下反应。
在本发明方法的一些实施方案中，用增量添加的碱金属氨基碱和酐实施步骤“b”，由此，如下实施步骤“b”：将式Ia1化合物置于反应混合物中，加入少于与存在的所有式Ia1化合物反应需要的量的碱金属氨基碱等份，然后加入当量式Ib1a的酐化合物，反复先后加入氨化物和酐，直至基本上所有式Ia1化合物都已反应。在一些实施方案中，使用本发明方法步骤“b”的增量添加时，优选选择等份大小的碱金属氨基碱以便将完成反应需要的碱金属氨基碱的量分为10个单独的等份加入，每加入1等份则接着加入适量的酐。
在本发明方法的一些实施方案中，用式Ia1化合物和碱金属氨基碱(氨基碱)的连续流实施步骤“b”，使其在静态混合器中混合，在装有式Ib1a酐化合物的猝灭器中猝灭。在用式Ia1化合物和氨化物的连续流实施方法的步骤“b”的本发明方法的一些实施方案中，优选实施反应的温度小于约0℃，优选小于约[-25℃]，更优选小于约[-50℃]，更优选小于约[-75℃]。
在本发明方法的一些实施方案中，优选通过将式Ib2a1的t-BOC-N保护前体脱保护提供式Ib2a化合物，通过使式Ib2a1化合物在乙酸乙酯中与HCl气体反应获得。
本发明另一方面是制备式ID噁唑化合物的方法：
其中
R1是卤代烷基；
R2、R4独立选择，是烷基；
R5是酸敏感氨基保护基团；和
R6是氢、甲基、2个或多个碳的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-C(O)O烷基或-C(O)NR43R44，其中R43和R44独立是H或烷基，优选R6是H或甲基；
该方法包括：
(a)提供含式IDa化合物的流，
其中
R1、R2和R4如上文限定；
R3选自氢和烷基；和
X选自氧和硫；
(b)使步骤“a”提供的流与碱金属氨基碱反应；和
(c)将来自步骤“b”的反应混合物在含有式IDb化合物的猝灭介质中猝灭，
其中
R5和R6如上文限定；和
R7代表酸激活部份。
在一些实施方案中，优选用式IDb化合物实施制备噁唑的过程，其中R7是卤素，烷基羰基氧基部份，式的吗啉代部份或其衍生物，或者式
的咪唑部份或其衍生物，优选R7是卤素或烷基羰基氧基部份，更优选R7是烷基羰基氧基部份。在一些实施方案中，优选在小于0℃、优选在小于约[-25℃]的温度、更优选在小于约[-50℃]的温度、更优选在小于约[-75℃]的温度下实施制备噁唑的过程。
从以下详细描述将清楚本发明的其它方面和优点。
附图简述
图1是用于本发明实施方案连续反应方法的装置的流程示意图。
详述
如上文提及，已描述制备具有PDE 4-抑制特性的各种噁唑的方法，包括描述于2007年7月10日提交的美国专利申请序列号11/775,383的那些方法，该申请通过引用完全结合到本文中。
在一些方面，已经根据出现在公开的美国专利公开号2006/0106062(′062公开)中的某些特定取代基的定义限定本文提到的取代基，例如，在′062公开中限定为R7和R8的取代基是本文限定的某些取代基定义的参考，在′062公开中具有以下定义：
R7是H、烷基、烯基、羟基烷基、环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(R17-苯基)烷基或-CH2-C(O)-O-烷基；
R8是H、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、烷基-NR18R19、氰基烷基、卤代烷基、R23-杂芳基、R23-杂芳基烷基、R36-杂环烷基、(R36-杂环烷基)烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R17-萘基、(R17-萘基)烷基、R17-苄氧基、-烷基-C(O)-NR18R19、-烷基-C(O)-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-C(O)-(R36-杂环烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)O烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-NR18R19、-烷基-N(R30)-C(O)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-(氟代烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R39-环烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-C(O)-亚烷基-(R23-杂芳基)、-烷基-NH-SO2-NR18R19、-烷基-N(R30)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-O-(R17-苯基)、-烷基-O-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-SO2-烷基、烷硫基烷基-、烷基-SO2-烷基-、(R35-苯基烷基)-S-烷基-、(羟基烷基)-S-烷基-、(烷氧基烷基)-S-烷基-、-烷基-CO2-烷基、R45-羟基烷基、R17-苄氧基取代的二羟基烷基、R17-苯基取代的二羟基烷基、R17-苯基取代的烷氧基烷基、-CO2烷基取代的(R17-苯基)烷基、-C(O)N(R30)2取代的(R17-苯基)烷基、(R23-杂芳基)和-C(O)NR37R38取代的烷基、CO2烷基取代的卤代烷基、R12-环烷基、(R12-环烷基)烷基、
或者R7和R8与它们连接的氮一起形成选自下列的环系统
′062公开还提供包含在该公开和上文出现的R7和R8定义内的亚基的以下定义，所述定义将用于本文的类似取代基定义中：
R12是1-3个独立选自H、烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-环烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19、-(CH2)n-C(O)-NR18R19、R17-苯基、R35-杂芳基烷基、R35-杂芳基氧基、-C(O)-杂环烷基、-O-C(O)-杂环烷基、-O-C(O)-NR18R19、-NH-SO2-烷基、-NH-C(＝NH)NH2和
的取代基；或者2个R12取代基在同一个碳上形成＝O、＝NOR30或＝CH2；
R14是1或2个独立选自H、OH、卤代基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CF3、CN、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-NR18R19、烷基-NR18R19、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O烷基、-(CH2)n-C(O)烷基、-(CH2)n-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟代烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)环烷基、-(CH2)n-N(R30)(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R18)SO2烷基、-(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)SO2-CF3、-CH2S(O)0-2(R35-苯基)、-(CH2)n-OC(O)N(R30)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基、(R23-杂芳基)氨基、-CH(OH)-(R17-苯基)、-CH(OH)-(r23-杂芳基)、-C(＝NOR30)-(R17-苯基)、-C(＝NOR30)-(R23-杂芳基)、吗啉基、硫代吗啉基、
的取代基，w是0或1，或者2个R14取代基与它们都连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-；
每个n独立是0、1、2或3；
R15是H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O(R30-环烷基)、-烷基-C(O)O-烷基、-C(O)O-亚烷基-(R35-苯基)、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-CH-(R17-苯基)2、R23-杂芳基、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-CF3、-SO2-(R35-苯基)、-SO2-NR18R19、-C(O)烷基、-C(O)-(氟代烷基)、-C(O)-C(CH3)(CF3)2、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-羟基烷基、-C(O)-烷氧基烷基、-C(O)-(R39-环烷基)、-C(O)-亚烷基-(R17-苯基)、-C(O)-亚烷基-(R23-杂芳基)、-C(O)-亚烷基-S-C(O)烷基、-C(＝S)-(R17-苯基)、R17-苯基取代的羟基烷基、R23-杂芳基取代的羟基烷基、R17-苯基取代的烷氧基烷基、R23-杂芳基取代的烷氧基烷基、
其中z是0、1或2；
R16是1-4个独立选自H、烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、(R23-杂芳基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和-C(O)O烷基的取代基，或者2个R16基团与它们都连接的碳形成-C(O)-；
R17是1-3个独立选自H、卤代基、烷基、环烷基、-OH、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)O-(R35-苯基)、-C(O)烷基、-C(O)-(R35-苯基)、-SO烷基、-SO2烷基、-SO2-CF3、烷硫基、-NR43R44、-烷基-NR43R44、R35-苯基、R35-苯氧基、R35-杂芳基、R35-杂芳基氧基、R36-杂环烷基、-C(O)-(R36-杂环烷基)、羟基烷基-NH-、-C(O)N(R30)2、-N(R43)-(R35-环烷基)和-C(＝NOR30)的取代基；或者在相邻碳原子上的2个R17取代基一起形成-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-或-O-CH2-O-CH2-；
R18和R19独立选自H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、萘基和环烷基；
R20是H、烷基或环烷基；
R22是1-4个独立选自H、烷基、羟基、烷氧基、卤代基、-CF3、-NH2和R35-苯基的取代基；
R23是1-4个独立选自H、烷基、羟基、烷氧基、卤代基、-CF3、-NR18R19、-CN、-C(O)O烷基、-SO2-烷基、-NHSO2-烷基、R35-苯基、R35-杂芳基、吗啉基和-(CH2)n-C(O)-N(R30)2的取代基；
R24是H、OH或烷氧基；或者当存在任选双键时，R24与相邻碳原子形成双键；
R25是H或R35-苯基；
R27是1-3个独立选自H、卤代基、OH、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)N(R30)(R18)、-C(O)-(R36-杂环烷基)、R17-苯基、(R17-苯基)-烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基、(R23-杂芳基)氨基、NR18R19、NR18R19-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟代烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷氧基烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-亚烷基-环烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20)、-(CH2)n-N(R30)-SO2-烷基、-(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3、-(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2和
的取代基，或者2个R27基团与它们都连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-；
R28是H、烷基、R35-苄基或-烷基-C(O)O-烷基；
R29是烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)CF3、-C(O)-(R12-环烷基)、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-(R36-杂环烷基)、-SO2-烷基、-SO2-(R35-苯基)、-C(O)NR18R19、R35-苯基、(R35-苯基)烷基或R23-杂芳基；
R30独立选自H、烷基、R35-苄基和R35-苯基；
R31是H、烷基、R35-苄基或苯氧基烷基；
R33是H、OH或烷氧基；
R34是H、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或-C(O)O烷基；
R35是1-3个独立选自H、卤代基、烷基、OH、-CF3、烷氧基、-CO2烷基和-N(R43)(R44)的取代基；
R36是1或2个独立选自H、烷基、R17-苯基、-OH、羟基烷基、烷氧基烷基、-C(O)O烷基和-NR18R19的取代基；或者2个R36基团与它们都连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-；
R37和R38独立选自H和烷基，或者R37和R38一起是-(CH2)3-或-(CH2)4-，与它们连接的氮一起形成环；
R39是H、OH、烷基、烷氧基或CF3；
R40是-OR30或-NHC(O)烷基；
R41是H或-SO2烷基；
R42是-(CH2)n-(R35-苯基)、-(CH2)n-(R23-杂芳基)、-C(O)O烷基或-C(O)烷基；
R43和R44独立选自H和烷基；和
R45是1或2个独立选自卤代基、烷氧基烷基、-CO2烷基、R17-苯基、R23-杂芳基和环烷基的取代基。
如用于′062公开，以下定义适用于本文使用的同等术语，除非在使用术语处另外限定：
“烷基”指可以是直链或支链且链内包含约1-约6个碳原子的脂族烃基。支链指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基附着于直链烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。
“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，可以是直链或支链且链内包含约2-约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基附着于直链烯基。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正戊烯基。
“亚烷基”指通过脱除上文限定的烷基的氢原子获得的二官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2-CH2-)和支链如-CH(CH3)-CH2-。
“杂芳基”指5-10个原子的单环、双环或苯并稠合杂芳族基团，所述原子包括2-9个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子，前提是环不包括相邻的氧和/或硫原子。还包括环氮的N-氧化物。单环杂芳基实例是吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例是萘啶基(如1，5或1，7)、咪唑并吡啶基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合杂芳基的实例是吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基和苯并呋咱基。包括所有位置异构体，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。术语R23-杂芳基指此类基团，其中可取代的环碳原子具有如上文限定的取代基。当杂芳基是苯并稠合的环时，取代基可与苯环段或杂芳环段连接或两者都连接，杂芳基可通过苯环段或杂芳环段与分子其余部份连接。
“环烷基”指包含约3-约10个碳原子、优选约3-约6个碳原子的非芳族单环或多环系统。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷基等。优选单环的环。
“卤代基”指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。优选氟代基、氯代基或溴代基，更优选氟代基和氯代基。
“卤代烷基”指如上文限定的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被上文限定的卤代基代替；具体来讲，氟代烷基指被一个或多个氟原子取代的烷基链。
“氨基烷基”指如上文限定的烷基，其中烷基上的氢原子被氨基(即-NH2)基团代替。
“杂环烷基”指包含约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环的环系统，其中环系统中的一个或多个、优选1、2、3或4个原子独立选自除了碳之外的元素，如氮、氧或硫，单独或组合存在。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烷基包含5-6个环原子。杂环烷基词根之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。可将杂环基的氮或硫原子任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。可将杂环烷基通过环碳或环氮与母体部份连接。
“(杂环烷基)烷基”指杂环烷基-烷基，其中杂环烷基和烷基如上文限定。通过烷基与母体结合。
“(杂芳基)烷基”指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基分别如上文描述。合适的杂芳基烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部份结合。
“(苯基)烷基”和“(萘基)烷基”同样指苯基-烷基和萘基-烷基，其中通过烷基与母体部份结合。
“羟基烷基”指HO-烷基-基团，其中烷基如先前限定。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。同样，“二羟基烷基”指被2个羟基取代的直链或支链烷基链。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如先前描述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部份结合。
“烷硫基”指烷基-S-基团，其中烷基如先前描述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基和异丙硫基。通过硫与母体部份结合。
“杂芳基氨基”指杂芳基-NH-基团，其中杂芳基如先前描述。合适的杂芳基氨基的非限制性实例包括嘧啶基-氨基和吡嗪基-氨基。通过氨基氮与母体部份结合。
“杂芳基氧基”指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如先前描述。合适的杂芳基氧基的非限制性实例包括嘧啶基-O-和吡嗪基-O-。通过醚氧与母体部份结合。
术语“CO2烷基取代的羟基烷基”指被羟基和CO2烷基取代的烷基链。同样，术语如“R17-苯基取代的羟基烷基”指被羟基和R17-苯基取代的烷基链；“被R17-苯基和烷氧基取代的羟基烷基”指被羟基、R17-苯基和烷氧基取代的烷基。在每种这些取代基及其它在定义中列出的类似取代基中，烷基链可以是支链。
当2个相邻的R17基团与它们连接的苯环上的碳形成环时，形成的部份实例是：
当R7和R8一起形成
当R7和R8一起形成
时，虚线表示如上文限定的任选双键。当不存在双键即存在单键时，R24可以是H、OH或烷氧基，R25可以是H或R35-苯基，但当存在双键时，R24与相邻的碳形成双键，R25是H或R35-苯基。也就是说，该部份具有结构式
当R7和R8一起形成时，指形成任选取代的稠合双环的环，其中
段包含与哌啶环稠合的R35-取代的5或6-元杂芳基。实例是：
术语“任选取代的”指在有效的一个或多个位置上被指定基团、原子团或部份任选取代。
当提到化合物中部份(如取代基、基团或环)的数目时，除非另外限定，短语“一个或多个”和“至少一个”指可以有与化学上允许同样多的部份，确定此类部份的最大数目完全在本领域技术人员的知识范围内。
波浪线
作为键通常表示可能异构体的混合物或其中之一，如包含(R)-和(S)-立体化学。例如，
划入环系统内的线如：
表示该线(键)可与任何可取代的环碳原子连接。
如本领域众所周知，从具体原子划出的键(其中在键的末端没有描述部份)表示通过该键结合于该原子的甲基，除非另外说明。例如：
如本文说明，假定具有未满足化学价的任何碳或杂原子具有足够的氢原子满足化学价。
本发明人已惊奇地发现根据显示于流程Ia2的方法制备式I化合物的优点，在于各步骤都应用很容易使工艺扩展以提供商品化数量的式I化合物的试剂和操作。
流程Ia2
具体来讲，本发明人已惊奇地发现，用被酸激活部份取代的酸，如酸酐(其中酸激活部份是R-C(O)-O-)，如显示于流程Ia2的式Ib2a酐化合物制备，形成三取代的噁唑化合物，例如参考流程Ia和Ia2的式Ia2-酯化合物，得到噁唑产物，该噁唑产物的杂质水平与用酰基卤，如显示于流程Ia形成的式Ib1化合物进行的反应的产物的杂质水平相比时，前者具有更少的杂质。
而且，本发明人已惊奇地发现用式Ib2a的盐化合物与式Ia2-酸的化合物反应，得到式Ic2a化合物，允许胺源(式Ib2a的盐化合物)在远离制备式Ic2a化合物的反应的时间和地点制备，但是，利用式Ib2a化合物游离碱形式(如参考流程Ia，式Ib2化合物)的反应对分离不稳定，因此必须在其用于制备式Ic2a化合物的反应的同时当场制备。
另外，本发明人已惊奇地发现用符合制药工业cGMP规范类型的搅拌干燥器干燥通过使式I化合物的昔萘酸盐沉淀和干燥获得的材料，如果使用以下干燥方案可得到具有可接受的粒度分布和平均粒度的微粒材料：(a)Tj＝50℃，在0.1巴压力下不搅拌3小时；(b)Tj＝80℃，在0.1巴压力下以20rpm搅拌12小时；和(c)Tj＝80℃，在0.1巴压力下以60rpm搅拌12小时，其中Tj是用于干燥化合物的旋转干燥器的套温度。
参考本文流程Ia2显示的方法，在步骤“b”中，其中使式(Ia1)化合物首先与碱金属氨基碱反应，然后与被酸激活部份取代的酸如酸酐反应，尽管不希望受理论的约束，但认为如果不用酐或被激活部份取代的同等酸使式(Ia1)化合物与碱金属氨基碱之间的反应产物迅速猝灭，或者如果二者反应时，与反应产物一起存在过量氨基碱，则产物很有可能分解。因此，本发明人已惊奇地发现通过使用一种方法，其中将小量等份的碱金属氨基碱逐步引入反应混合物内，优选以与式Ia1化合物反应完全消耗的量，紧接着将等当量式Ib1a的酐加入反应混合物内，得到产物，该产物比大量反应或用酰基卤代替酐如显示于上文流程Ia的式Ib1化合物反应时具有更少的分解产物和副产物。
而且，本发明人已惊奇地发现用连续流动系统，其中使含有式Ia1化合物的流在混合室如混合三通中与含有氨基碱金属如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)的流合并，在合适反应期之后，将混合物在装有含式Ib1a酐的猝灭介质的反应器中立即猝灭，得到比显示于流程Ia的方法更干净的反应产物，产生的分解产物和副反应产物减少，改善原料的利用。连续流动反应流程还允许用这种反应化学扩展至大规模批量，因为它不需要将等份氨化物和酐交替多次单独加入反应器内。
在连续反应的一些实施方案中，优选在0℃或更低温度、优选在约[-25℃]或更低温度、更优选在小于约[-50℃]的温度且更优选在约[-75℃]或更低温度下实施反应过程，涉及快速反应动力学。
应理解本发明在制备式Ia2噁唑中提供的优点可同样适用于形成描述于上文提到的′062公开的任何中间体噁唑。因此，该反应可用于使下式化合物：
与下式化合物：
反应以得到下式化合物：
或其盐；
其中
R1是卤代烷基；
R2是烷基；
R6是氢、甲基、2个或多个碳的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-C(O)O烷基或-C(O)NR43R44，其中R43和R44独立是H或烷基；
R9是在公开的美国专利申请号2006/0106062中限定为R7的基团；和
R10是在公开的美国专利申请号2006/0106062中限定为R8的基团；
所述方法包括以下步骤：
a)使下式化合物反应：
其中
R1和R2如上文限定；
R3选自氢和烷基；
R4是烷基；和
X选自氧和硫；
与下式化合物：
其中
R5是酸敏感氨基保护基团；
R6如上文限定；
R7是卤素或酸激活部份，如烷基羰基氧基部份、吗啉代部份或咪唑部份，优选R7是烷基羰基氧基部份，在这种情况下化合物是酸酐；
以得到下式化合物：
其中R1、R2、R4、R5和R6如上文限定；
b)将下式化合物：
转化为下式化合物：
c)使下式化合物：
与下式化合物反应
其中
R8是氢或烷氧羰基，和
R9和R10如上文限定；
以得到下式化合物：
d)脱除任何保护基团以得到下式化合物：
和
e)任选使步骤“d”制备的化合物与酸反应以形成下式的盐：
其中“A”是药学上可接受的阴离子。
在本发明用上述连续方法制备噁唑化合物的一些实施方案中，步骤(a)中间体的制备在0℃或更低、优选小于-25℃、更优选小于-50℃、甚至更优选小于-75℃的温度下进行。
参考图1，上述反应可用具有混合室的简单装置在连续的基础上进行，所述混合室如简单管道三通(plumbing tee)，其中一个支路(leg)，优选运转支路(run leg)通过三通阀与式Ia1化合物的来源(容器2)连接(经导管4)。混合三通的侧面支路通过三通阀经过导管5与氨基碱金属的来源(容器3)连接。如图1显示，连续反应装置还具有2个再循环圈，一个圈包含泵8、导管8a-8c和三通阀9，用于使容器2内容物再循环或者将容器2内容物泵入混合室内，另一个圈包含泵10、导管10a-10c和三通阀11，用于使容器3内容物再循环或将容器3内容物泵入混合室内。每个再循环系统中都存在三通阀允许相关容器的内容物(通常是溶液反应物)在容器与通向混合室的导管之间的系统内循环，从而使停留在容器内的液体与反应器平衡，使系统在反应物在混合室中合并之前达到所需温度。
如图1显示，混合室出口通向合适长度的静态混合器(1)以确保发生完全反应。静态混合器出口经导管(6)通向装有酐的猝灭槽(7)。使用这种类型装置，通常将原料冷却至所需温度，如0℃或更低、优选小于约[-25℃]、更优选小于约[-50℃]、更优选小于约[-75℃]的温度，然后设定再循环圈的阀门使内容物进入混合室内，由此基本在同一时间进入静态混合器内。在混合器中进行连续反应，反应完成之后，将所得中间体产物在猝灭槽7中用酰基卤或酐或者用相当于酸酐的酸激活部份取代的酸猝灭。本发明的方法提供改良控制的反应化学，允许改良控制终产物的物理性质，如增加产物纯度和产量。应理解可使用允许碱与式Ia1化合物在猝灭之前预反应(优选在酐中)的其它设备配置，不脱离本发明的范围。还应理解可将图1所示反应器适当扩展至待加工材料体积的规模。由此，如图所示，图1所示导管和容器可代表从使用烧瓶、蠕动泵和配管的工作台装置至应用管道、高容量泵和槽的工业规模装置的所有规模装置。
在本发明的一些实施方案中，优选将合成产生的式I化合物(如根据流程Ia2步骤“a”-“e”制备的式I化合物)转化为酸式盐，如所需晶体改良的昔萘酸盐。制备此类盐的操作实例描述于本文实施例部份和2007年7月10日提交的美国专利申请序列号11/775,383，该申请通过引用结合到本文中，特别是其关于制备式I化合物及其昔萘酸盐的描述。本发明人已惊奇地发现用控制的干燥操作干燥昔萘酸盐得到具有特别优选用于制备将通过吸入给药的药物的粒度分布和平均粒度的颗粒。而且，由此所得颗粒具有可接受的Hauser比(松密度除以拍实密度)。
参考本文描述于流程Ia2和下文方法步骤“a”-“g”的方法，已惊奇地发现在实施任选步骤“f”后，当在配备外罩和具有减压能力的搅拌干燥器中干燥，特别是用搅拌干燥器使用以下方案干燥在任选步骤“f”制备的沉淀盐产物时，得到具有上述可接受的Hauser比的颗粒：(a)Tj＝50℃，在0.1巴压力下不搅拌3小时；(b)Tj＝80℃，在0.1巴压力下以20rpm搅拌12小时；和(c)Tj＝80℃，在0.1巴压力下以60rpm搅拌12小时，其中Tj是用于干燥化合物的旋转干燥器的套温度。
参考流程Ia2和本文提出用于制备与式Ia2-酯中间体有关的三取代噁唑的其它流程，已描述包括氨基碱金属的碱的用途。优选所用氨基碱金属是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)，但是，应理解在不脱离本发明范围的情况下也可使用这种通用类别的其它碱以及一些其它强碱。
应理解可通过任何方式供应用于本方法的试剂，不脱离本发明范围。在一些实施方案中，优选根据下文实施例1步骤1供应式Ib1a的酐。通过相同方式，在本发明流程Ia2的方法中，优选通过描述于实施例1步骤3部份A的方法将相应的t-Boc-保护的类似物脱保护供应式Ib2a化合物，但是，该化合物或用于使噁唑中间体与胺反应的相关操作的任何其它胺可用任何方式供应胺，不脱离本发明范围。
用式I化合物治疗的上和下气道阻塞性疾病包括哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、囊性纤维化、变应性鼻炎、非变应性鼻炎、鼻窦炎、成人呼吸疾病、急性呼吸窘迫综合征、呼吸道病毒、咳嗽、间质性肺炎、慢性鼻窦炎、气流阻塞、气道高反应性(即气道高反应性)、支气管扩张、细支气管炎、梗阻性细支气管炎(即闭塞性细支气管炎综合征)、呼吸困难、肺气肿、呼吸过度、充气过度、低氧血症、高氧血症-诱发的炎症、肺纤维化、肺动脉高压、小气道病变、喘息和感冒。
式I化合物优选用于治疗哮喘、COPD、咳嗽、气流阻塞、气道高反应性(即气道高反应性)、细支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、肺纤维化、肺动脉高压、小气道病变、喘息和变应性鼻炎。
更优选式I化合物用于治疗COPD和哮喘。
与式I化合物联合用于治疗阻塞性气道疾病(如COPD或哮喘)的其它药物选自：类固醇(如糖皮质激素)、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素能受体激动剂、毒蕈碱M1拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酸白三烯拮抗剂、支气管扩张剂、PDE4抑制剂、弹性酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1、NK2和NK3拮抗剂、GABA-b激动剂、痛敏肽激动剂、祛痰剂、溶粘蛋白剂、减充血剂、肥大细胞稳定剂、抗氧化剂、抗-IL-8抗体、抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂、生长激素及其它PDE4抑制剂。
可与式I化合物联合使用的抗组胺药的非限制性实例包括阿司咪唑、阿扎他定、氮
斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱羧乙氧基氯雷他啶、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、诺柏斯汀、美克洛嗪、诺司咪唑、哌香豆司特、吡拉明、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶。
组胺H3受体拮抗剂的非限制性实例包括：噻普酰胺、英普咪定、布立马胺、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁、S-索普咪定、R-索普咪定、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氟氮平。通过已知方法可以很容易评估其它化合物对H3受体的活性，包括豚鼠脑膜测定和豚鼠神经元回肠收缩测定，两者描述于美国专利5,352,707。另一种有用的测定法使用大鼠脑膜，描述于West等，“Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes(两种H3-组胺受体亚型的鉴定)”，Molecular Pharmacology，38卷，610-613页(1990)。
术语“白三烯抑制剂”包括抑制、阻止、妨碍或干扰白三烯作用或活性的任何药物或化合物。白三烯抑制剂的非限制性实例包括孟鲁司特及其钠盐；1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟代-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫)甲基环丙烷乙酸及其钠盐，描述于美国专利5,270,324；1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环-丙烷乙酸及其钠盐，描述于美国专利5,472,964；普仑司特；扎鲁司特；和[2-[[2(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，描述于美国专利5,296,495。
β-肾上腺素能受体激动剂的非限制性实例包括：沙丁胺醇、比托特罗、乙基异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、沙美特罗、特布他林、异丙肾上腺素、麻黄碱和肾上腺素。α-肾上腺素能受体激动剂的非限制性实例包括芳基烷基胺(如苯丙醇胺和伪麻黄碱)、咪唑(如萘甲唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉和赛洛唑啉)和环烷基胺(如环己丙甲胺)。
肥大细胞稳定剂的非限制性实例是奈多罗米钠。祛痰剂的非限制性实例是愈创甘油醚。减充血剂的非限制性实例是伪麻黄碱、苯丙醇胺和苯肾上腺素。
其它PDE4抑制剂的非限制性实例包括罗氟司特、茶碱、咯利普兰、吡拉米特、西洛司特和CDP-840。类固醇实例包括泼尼松龙、氟替卡松、曲安西龙、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松。
NK1、NK2和NK3速激肽受体拮抗剂的非限制性实例包括CP-99，994和SR 48968。毒蕈碱拮抗剂的非限制性实例包括异丙托溴铵和噻托溴铵。
GABAB激动剂的非限制性实例包括巴氯芬和3-氨基丙基-次膦酸。多巴胺激动剂包括喹吡罗、罗匹尼罗、普拉克索、培高利特和溴隐亭。
“5-脂氧合酶抑制剂”包括抑制、阻止、妨碍或干扰5-脂氧合酶的酶作用的任何药物或化合物。5-脂氧合酶抑制剂的非限制性实例包括齐留通、多西苯醌、吡前列素、ICI-D2318和ABT 761。
以下实施例用于解释本发明的某些实施方案。它们并非用于将本发明限制在其中显示的具体实施方案内。
下面，流程1和实施例1举例说明根据本发明的一个实施方案制备式I化合物，其中在步骤1用酐制备式Ia2-酯的中间产物化合物(在流程1中标记为式2化合物)。流程2和实施例2举例说明制备中间体酯化合物的连续反应过程，所述酯化合物具有类似于式Ia2-酯化合物的结构，但使用9H芴-9基-甲氧羰基保护基团(在流程2中标记为式8化合物)。流程3和实施例3详细描述制备步骤1中间体的连续反应。在实施例1和本申请其它地方，Et指乙基，Me指甲基，LDA是二异丙基氨基锂，THF是四氢呋喃，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，t-BOC和BOC指叔丁氧羰基，RT是室温，HATU是N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐N-氧化物(N-[(dimethylamino)-1H-1，2，3-triazolo[4，5-b]pyridin-1-ylmethylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide)，KF是Karl Fisher滴定以确定含水量，DMSO是二甲基亚砜，NaMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠，LiHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，NMR是核磁共振，HPLC是高效液相层析，TEA是三乙胺，HOBT是羟基苯并三唑，EDCI HCl是1-乙基-3-[(3-二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐，NMP是N-甲基吡咯烷酮。
流程1.
实施例1
步骤1：
向配备热电偶、N2入口和进料槽的50L Hastelloy反应器内装入8.8kg(46.5moles，2eq)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸和90升无水四氢呋喃(THF，KF＜0.05％)。搅拌反应混合物直至所有材料溶解。用约30分钟向反应混合物内缓慢加入8.5kg(46.9moles，2eq)二环己胺，维持反应混合物温度在[-5]℃-[+5]℃。将批料搅拌15分钟，维持反应混合物温度在[-5]℃-[+5]℃。搅拌结束时，用30分钟将5.7kg(47.3moles，2eq)三甲基乙酰氯加入反应混合物内，维持反应混合物温度在[-5]℃-[+5]℃。加入三甲基乙酰氯后，将反应混合物搅拌3小时，维持温度在[-5]℃-[+5]℃。搅拌结束时，将27升庚烷和4.5kg硅藻土先后加入反应混合物内。在N2下过滤反应混合物，将由此所得滤饼用30％v/v THF/庚烷洗涤。将滤液和洗涤液合并，真空蒸馏浓缩至批料体积为约36升。向浓缩的反应混合物内加入27升THF，调节反应混合物的温度，维持温度在20℃-30℃。对反应混合物取样，用Karl Fisher滴定(KF)测定含水量为小于约0.06ppm。将由此所得这种含有混合酐的THF溶液不再纯化即用于下一步。
向配备热电偶、N2入口和进料槽的50加仑搪玻璃反应罐内装入9.0kg(23.3moles，1eq)化合物(Ia1)和126升无水四氢呋喃(THF，KF＜0.05％)。搅拌混合物直至固体溶解。将反应混合物在1个大气压下浓缩至批料体积为约81升。调节反应混合物的温度，维持在[-60]℃-[-70]℃。用约15分钟向反应混合物内加入2.70Kg NaHMDS的2M THF溶液(5.9moles，0.25eq)，维持反应混合物温度在[-60]℃-[-70]℃，将混合物搅拌5分钟，维持温度。搅拌结束时，用约15分钟将步骤1制备的混合酐的THF溶液(0.83kg活性物，3.2moles，0.14eq)加入反应混合物内，同时维持反应混合物温度在[-60]℃-[-70]℃，添加后，将反应混合物再搅拌10分钟，维持反应混合物的温度。将两次添加(NaHMDS2M，在THF中)和混合酐的程序再重复7(7)次，总计添加8(8)组，直至式Ia1化合物的转化≥70％。继续根据剩余的原料量以相同比率先后添加NaHMDS(2M在THF中)和混合酐，直至转化≥94％，然后用15分钟将13.5kg KH2PO4溶于90升H2O中的水溶液加入反应混合物内，维持反应混合物温度低于30℃。添加结束时，加入59升乙酸乙酯，将混合物搅拌15分钟，然后让各层沉降。用45升乙酸乙酯提取水层，将乙酸乙酯与有机层合并。将合并的有机层用32升10％含水w/v NaCl洗涤2次，在1个大气压下浓缩至约45升体积。向浓缩物内加入90升甲基叔丁醚(MTBE)，将混合物在1个大气压下浓缩至批料体积为约54升。向浓缩物内加入45升甲基叔丁醚，维持温度在55℃-65℃，接着加入108升庚烷，维持温度在55℃-65℃。调节反应混合物的温度，维持温度在45℃-55℃，搅拌约30分钟。搅拌结束时，用1小时将反应混合物的温度调节至[-5]℃-[+5]℃温度，在该范围内调节时，将混合物再搅拌30分钟，维持温度在该范围内。搅拌结束时，过滤反应混合物，将由此所得滤饼用33％v/v甲基叔丁醚/庚烷洗涤。将由此所得固体在真空烘箱中干燥至少12小时，维持烘箱温度在45℃-55℃，得到8.4kg(72.2％)(Ia2-酯)，为ee＞99.0％的固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；9.89(1H，d)；8.56(1H，d)；7.94(1H，d)；7.22(1H，d)；5.91(1H，s，b)；5.58(1H，s，b)；4.47(2H，q)；4.43(3H，s)；3.75(2H，t)；1.47(9H，s)；1.19(9H，s).
步骤2：
将步骤1制备的式(Ia2-酯)化合物(20g，39.3mmol，1eq)装入配备机械搅拌器、加液漏斗和热电偶的500mL三颈圆底烧瓶内，接着装入60ml THF、20mL EtOH和100mL水。向反应混合物内加入8mL25％氢氧化钠溶液，将混合物在40℃搅拌4小时。用HPLC测定监测反应混合物，直至酯耗尽，然后将100ml水加入反应混合物内，加热至50℃。当反应混合物达到50℃时，维持反应混合物在50℃，用30分钟向反应混合物内加入30ml 1N HCl。搅拌反应混合物，继续维持50℃30分钟，然后在50℃用30分钟加入另外24ml 1N HCl溶液，接着用30分钟加入60ml水，接着用1小时使混合物冷却至室温，得到浆料。抽吸过滤收集混合物中的固体，将由此所得湿饼用40ml乙醇和水的混合物(1/5，v/v)洗涤。将洗涤的固体在60℃真空干燥12小时，得到16.8g(90％)式(IA2-酸)化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.97(1H，d)，8.42(1H，d)，8.20(1H，d)，7.48(1H，d)，5.40(1H，m)，4.07(3H，s)，1.45(3H，d)，1.30(9H，s)
步骤3：
部份A
在容器中，使60g(2R，4S)-4(环丙羰基-氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯2-乙酯(BP)(184mmol，1eq)溶于1.2L EtOAc中，保留溶液样品用作代表100％(BP)的HPLC标准品。冷却溶液，维持在20℃-35℃温度，同时向溶液内加入36g HCl(g)(980mmol，5.3eq)。在由此形成的反应混合物中，随着反应进行沉淀出HCl盐产物。将HCl加入反应混合物结束后，维持反应混合物温度在20℃-30℃，搅拌1小时，然后用HPLC相对于所取的100％样品进行分析以确定反应是否完成。继续搅拌，直至通过HPLC测定(BP)相对于100％标准品的量≤0.5％原料面积。当反应完成时，对容器抽真空，维持反应混合物温度在35℃-45℃，真空馏出挥发物，将反应混合物浓缩至600mL体积，形成浓稠的浆料。浓缩反应混合物后，将280mL NMP加入反应混合物内，将其再次真空浓缩(维持反应混合物温度在35℃-45℃)至约560mL体积，形成式Ib2a化合物(参阅流程Ia2)的透明溶液，将其直接用于描述于部份B的偶合步骤。
部份B：
在1L 3-颈RB烧瓶内，边搅拌边使式(IA2-酸)化合物(80g，166mmol，1eq)、HOBT·H2O(28g，182mmol，1.1eq)和EDCI·HCl(48g，250mmol，1.4eq)溶于NMP(320mL)和EtOAc(320mL)中，继续40分钟，维持混合物在25℃。最初搅拌期结束时，将部份A制备的式(Ib2a)化合物溶液加入反应混合物内，继续搅拌。10分钟搅拌期结束后，将N-甲基吗啉(80mL，724mmol，4.4eq)加入反应混合物(搅拌的)内，添加的速率维持反应混合物温度低于35℃。通过用HPLC分析等份试样监测反应的完成。一旦判断反应完成，将320mL EtOAc和800mL水加入反应混合物内。添加后将所得混合物搅拌15分钟，各层分离。将有机层先后用400mL等份1M HCl、400mL等份10％K2CO3水溶液和400mL等份水洗涤。将由此所得反应混合物浓缩至～160mL，加入800mL丙酮。加入丙酮后，将反应混合物再次减压浓缩至240mL体积，维持反应混合物温度在40℃-50℃。将由此所得反应混合物用另外800mL丙酮稀释，将混合物再次减压浓缩至～240mL，维持反应混合物温度在40℃-50℃。在维持批料温度在40℃的同时，将800mL庚烷缓慢加入反应混合物内，导致形成沉淀物。将沉淀的固体过滤收集，在50℃真空干燥12小时以得到(103g，90％)(Ic2a)，为灰白色固体。
NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.55，9.03，8.18，7.90，7.77，7.66，7.10，7.04，6.70，6.66，6，10，5.76，5.36，4.91，4.80，4.4-3.5，2.58，2.30，1.82，1.56，1.47，1.31，1.07，1.001.84，0.74.
注解：因为存在旋转异构体，所以仅以实测结果列出实测峰。
步骤4：
将化合物(Ic2a)(20g，29mmol，1eq)装入烧瓶内，然后用THF(60ml)溶解，使溶液冷却至0-10℃。缓慢加入浓HCl(20ml)，添加的速率允许反应混合物维持在0℃-20℃温度。当加入HCl后，将溶液加温，维持在20℃-30℃温度，搅拌约4小时，此时用HPLC分析确定反应完成。将反应混合物用2-Me-THF(120ml)和THF(40ml)稀释，用20％K2CO3(110ml)使反应物猝灭，得到pH为8-8.5。调节pH后，将80ml水加入反应混合物内，将混合物加热至30℃以获得彻底的相分离。使批料沉降约15分钟，分离底部水层，将有机层用水(80ml)洗涤。将有机相用2-Me-THF(200ml)稀释，然后在大气压下回流浓缩至约100ml。在该体积下观察到固体产物。然后使混合物冷却至0℃-10℃温度和过滤。将由此所得湿饼用2-Me-THF(每次40ml)洗涤2次。洗涤后，将湿饼在60℃真空干燥至少12小时，得到13.50g(79％)式(I)化合物，为白色固体。1H NMR(波谱提示旋转异构体，只报道化学位移，无积分或峰多重性；
400MHz，d6-DMSO)δ9.82，9.62，8.51，8.38，8.07，7.45，5.46，4.69，4.57，4.33，4.15，4.08，3.99，3.83，2.39，2.26，2.16，1.56，1.44，1.22，0.82，0.69；
MSES+m/z(相对强度)590(M+H).
实施例2-用酰基卤制备步骤1的中间体(化合物8)
以下实施例参考流程2，其中用化合物号标识各种化合物。
流程2
向配备磁搅拌棒和N2入口的250mL烧瓶内装入7.0gFmoc-Ala-OH(22.5mmol)和140mL二氯甲烷。通过搅拌使固体悬浮，加入6.8mL草酰氯。当放出气体减慢时，将催化量的DMF(0.30mL，3.9mmol，0.17eq)加入混合物内。让反应物在室温下搅拌3小时，然后真空除去溶剂，使残留物再溶于二氯甲烷和庚烷trice，旋转蒸发成黄色固体。将产物6真空保存备用。
合成化合物7：
将15g的1在420mL THF中的溶液装入配备磁搅拌、N2入口的CO2/丙酮冷却的1号烧瓶内，将1号烧瓶并入图1所示连续反应器中的一个再循环圈(见图1容器2)。将碱金属氨基碱(139mL 1.0MLiHMDS)在室温下装入2号烧瓶内，该烧瓶配备磁搅拌、N2入口，将2号烧瓶并入图1所示连续反应器中的第二个再循环圈(见图1容器3)。用第一和第二烧瓶的内容物运行再循环圈，用干冰/丙酮浴冷却1号烧瓶，直至系统达到热平衡，然后以一定速率开放两个反应圈，以便将化合物1与碱(NaHMDS)以大约1∶3.3摩尔比缓慢合并在反应器混合室中(见图1附属于静态混合器1的T形接头)。使这种反应流通过静态混合器，然后立即在CO2/丙酮冷却的接收烧瓶中猝灭，该烧瓶配备N2入口和磁搅拌器，装有14.4g化合物6在200mL THF中的溶液(见图1容器7)。当烧瓶1和2中的所有试剂都进入接收烧瓶之后，将接收烧瓶中的混合物再搅拌15分钟，然后将其用200mL 15.5％w/vNaH2PO4溶液猝灭。将混合物转移至分液漏斗中，用200mL乙酸乙酯提取水层。将有机物合并，真空除去溶剂以得到粗制的7，为油状物。
合成化合物8：
将三苯基膦(0.20g，0.76mmol，2eq)和I2(0.19g，0.76mmol，2eq)装入配备N2入口、磁搅拌棒和热电偶的100mL烧瓶内。将40mL CH2Cl2装入烧瓶内，接着加入0.21mL TEA(1.54mmol，4eq)。一旦所有固体完全溶解，将7在12mL CH2Cl2中的溶液加入烧瓶内。将溶液搅拌12小时。将混合物转移至分液漏斗内，先后用50mL 10％w/v亚硫酸氢钠溶液和25mL H2O洗涤2次。将有机层真空浓缩以得到8，为白色固体。
实施例3-用酐得到式(Ia2-酯)化合物的连续反应.
流程3
合成化合物Ib1a：
边搅拌边向配备磁搅拌器和N2入口的500mL 3-颈圆底烧瓶内先后加入15g(79.3mmol，1eq)Boc-Ala-OH和180mL THF，直至材料溶解。使批料冷却至0℃，以维持反应混合物温度低于5℃的速率缓慢地加入14.4g二环己胺(79.3mmol，1eq)。添加完成之后，将批料搅拌15分钟，然后将9.75g新戊酰氯(80.9mmol，1.02eq)加入反应混合物内，继续搅拌维持混合物温度低于5℃，然后再搅拌3小时维持反应混合物温度为0℃。搅拌结束时，向由此形成的浆料内加入75ml庚烷和15g硅藻土。过滤混合物，将滤饼(硅藻土)用100mL等份THF/庚烷(1∶2)混合物洗涤，将洗液和滤液合并，然后真空浓缩以得到油状的式(Ib1a)化合物，直接用于式(Ia2-酯)化合物的合成。
合成式(Ia2-酯)化合物：
将15g式(Ib1a)化合物在196mL THF中的溶液装入配备磁搅拌和N2入口的CO2/丙酮冷却的2号烧瓶内。将2号烧瓶并入图1所示连续反应器中的一个再循环圈(见图1容器2)。向配备磁搅拌器和N2入口的CO2/丙酮冷却的3号烧瓶内装入49.0mL 2.0M NaHMDS/THF，将3号烧瓶并入图1所示连续反应器中的第二个再循环圈(见图1容器3)。一旦系统达到热平衡，2和3号烧瓶内容物在丙酮/干冰浆料温度再循环，使两个反应圈都朝向混合三通，以一定速率合并以便使式(Ib1a)化合物与NaHMDS溶液以大约1∶4摩尔比缓慢地合并在图1所示连续反应器中的供应静态混合器(1)的T形接头内。使合并的流通过装置的静态混合器部份，然后导入接收烧瓶内，该烧瓶配备N2入口和磁搅拌器，装有在第一步制备的15.9g式(Ib1a)化合物溶于154mL THF中、冷却至[-20]℃的溶液，在此处使反应混合物立即猝灭。当所有试剂都通过反应器和进入接收烧瓶内之后，将混合物在接收烧瓶中再搅拌15分钟，接着将150mL 15.5％w/v NaH2PO4溶液加入接收烧瓶内，接着加入60mL乙酸乙酯。将接收烧瓶中的混合物再搅拌30分钟，然后转移至分液漏斗内。将由此所得分离的水层用2等份50mL乙酸乙酯提取。将有机物收集和合并，真空除去挥发性有机物，得到式(Ia2-酯)化合物粗产物。
应理解除了在操作实施例显示或另外提示之外，在本说明书和权利要求书中用于表示成分、反应条件等的数量的所有数字应当是术语“约”修饰的所有情况。以上描述并非用于详细描述本发明所有修饰和变更的细节。本领域技术人员将理解可在不脱离本发明主题范围的情况下改变上文描述的实施方案。因此，应理解本发明不限于上文描述的具体实施方案，但预计包括本发明主题和范围内的修饰，如权利要求书的限定。
Claims (19)
1.一种提供式I化合物的方法，
该方法包括：
(a)提供式Ib1a的酐，
(b)使式Ia1化合物，
与碱金属氨基碱反应，使产物与步骤“a”提供的酐反应以得到式Ia2-酯化合物，
(c)通过用含水的碱处理将式Ia2-酯化合物转化为式Ia2-酸的酸；
(d)使式Ia2-酸化合物与式Ib2a的氨基盐化合物反应
以形成式Ic2a化合物，
式Ic2a；
(e)使步骤“d”形成的式Ic2a化合物脱保护以形成式I化合物；
(f)任选通过用昔萘酸处理使式I化合物的昔萘酸盐沉淀，得到式I-昔萘酸盐化合物，
(g)任选地，当已经实施任选步骤“f”时，按照以下方案在搅拌干燥器中干燥沉淀的盐：(a)Tj＝50℃，在0.1巴压力下不搅拌3小时；(b)Tj＝80℃，在0.1巴压力下以20rpm搅拌12小时；和(c)Tj＝80℃，在0.1巴压力下以60rpm搅拌12小时，其中Tj是用于干燥化合物的旋转干燥器的套温度；和
(h)任选使式I-昔萘酸盐的化合物微粉化以得到含有式I化合物的活性药用成分。
2.权利要求1的方法，其中碱金属氨基碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)。
3.权利要求1或2的方法，其中用于步骤“c”的含水的碱是25％氢氧化钠，并在乙醇的存在下进行水解。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤“a”中式Ib1a的酐通过以下方法提供，该方法包括使式Ib1b化合物(N-Boc-L-丙氨酸)，
与三甲基乙酰氯在二环己胺的存在下反应。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤“b”如下进行，将式Ia1化合物置于反应混合物中，加入少于与存在的所有式Ia1化合物反应所需量的等份碱金属氨基碱，然后加入等当量式Ib1a的酐化合物，反复先后加入氨化物和酐，直至基本所有式Ia1化合物都已反应。
6.权利要求5的方法，其中加入约5-约10等份氨化物。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤“b”如下进行，将含有式Ia1化合物的反应溶剂的第一连续流与含有氨化物的反应溶剂的第二连续流在混合室中合并，使合并的流在静态混合器中共混，将混合流在装有式Ib1a酐化合物的猝灭容器中猝灭。
8.权利要求7的方法，其中将所述第一和第二流合并，维持在小于约0℃的温度直至猝灭。
9.权利要求7的方法，其中将所述第一和第二流合并，维持在小于约[-25℃]的温度直至猝灭。
10.权利要求7的方法，其中将所述第一和第二流合并，维持在小于约[-50℃]的温度直至猝灭。
11.权利要求7的方法，其中将所述第一和第二流合并，维持在小于约[-75℃]的温度直至猝灭。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中如下提供式Ib2a化合物，使式Ib2a1化合物与HCl气体在乙酸乙酯的存在下反应，
13.一种制备式ID噁唑化合物的方法
式ID
其中
R1是卤代烷基；
R2、R4是烷基；
R5是酸敏感氨基保护基团；和
R6是氢、甲基、2个或多个碳的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-C(O)O烷基或-C(O)NR43R44，其中R43和R44独立是H或烷基；
该方法包括：
(a)提供含有式IDa化合物的流，
其中
R1、R2和R4如上文限定；
R3是氢或烷基；和
X是氧或硫；
(b)使步骤“a”提供的流与碱金属氨基碱反应；和
(c)使步骤“b”的反应混合物在含有式IDb化合物的猝灭介质中猝灭，
其中
R5和R6如上文限定；和
R7代表酸激活部份。
14.权利要求13的方法，其中R7是烷基羰基氧基部份。
15.权利要求13的方法，其中R7是卤素、式
的吗啉代部份或其衍生物，或者式
的咪唑部份或其衍生物。
16.权利要求13-15中任一项的方法，其中该方法在小于约0℃的温度下实施。
17.权利要求13-15中任一项的方法，其中该方法在小于约[-25℃]的温度下实施。
18.权利要求13-15中任一项的方法，其中该方法在小于约[-50℃]的温度下实施。
19.权利要求13-15中任一项的方法，其中该方法在小于约[-75℃]的温度下实施。
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