CN101454287A - 作为蛋白激酶抑制剂的经取代氰基吡啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其医药上可接受的盐、水合物和酯，其中R1、R2和X如本文所定义。本发明还提供制造式(I)化合物的方法及通过对哺乳动物(包括人类)投与治疗有效量的式(I)化合物来治疗自身免疫疾病及炎症性疾病的方法。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的经取代氰基吡啶
技术领域
本发明涉及能够抑制蛋白激酶的经取代3-氰基吡啶(亦称作烟腈)。本发明还涉及所述经取代氰基吡啶的制备方法及其使用方法。举例来说，本发明化合物可用于治疗诸如哮喘和关节炎等自身免疫及炎症性疾病。
背景技术
蛋白激酶是可催化磷酸基团从三磷酸腺苷(ATP)到蛋白氨基酸残基(例如，酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸)转移的酶。这些蛋白激酶的调控对于包括增生及迁移在内的各种细胞性活动的控制来说十分重要。包括诸如哮喘、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及关节炎症等各种炎症性疾病及自身免疫疾病在内的许多疾病与受这些激酶介导的异常细胞性活动相关。参见，例如，撒列克-安达卡密(Salek-Ardakami)，S.等人(2004)，免疫学杂志(J.Immunology)，173(10)：6440-47；马斯兰德(Marsland)，B.等人(2004)，实验医学杂志(J.Exp.Med)，200(2)：181-89；谭(Tan)，S等人(2006)，免疫学杂志，176：2872-79；撒列克-安达卡密，S.等人(2005)，免疫学杂志，175(11)：7635-41；安德森(Anderson)，K.等人(2006)，自身免疫学(Autoimmunity)，39(6)：469-78；希利(Healy)，A.等人(2006)，免疫学杂志，177(3)：1886-93；孙(Sun)，Z.等人(2000)，自然(Nature)，404：402-7；及菲豪弗(Pfeifhofer)，C.等人(2003)，实验医学杂志，197(11)：1525-35。
一类丝氨酸/苏氨酸激酶是蛋白激酶C(PKC)家族。此激酶群组是由10个具有序列及结构同源性的成员构成。将所述PKC分成3个群组且包括经典、新颖及非典型同种型。θ同种型(PKCθ)是新颖钙依赖性PKC类型的成员(拜尔(Baier)，G.等人(1993)，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，268：4997-5004)。PKCθ在T细胞中高度表达(米斯查克(Mischak)，H.等人(1993)，欧洲生物化学学会联合会通讯(FEBS Lett.)，326：51-5)且据报导在肥大细胞(刘(Liu)，Y.等人(2001)，白血球生物学杂志(J.Leukoc.Biol)，69：831-40)、内皮细胞(马蒂拉(Mattila)，P.等人(1994)，生命科学(Life Sci.)，55：1253-60)及骨骼肌(拜尔，G.等人(1994)，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)，225：195-203)中有一定程度的表达。已经证实PKCθ在T细胞受体(TCR)介导的信号传导中起十分重要的作用(谭(Tan)，S.L.等人(2003)，生物化学杂志(Biochem.J.)，376：545-52)。具体来说，已经观测到抑制PKCθ信号转导(如借助两种独立的PKCθ基因剔除小鼠细胞系所证实)可导致T细胞活化及介白素-2(IL-2)生成欠缺(孙(Sun)，Z.等人(2000)，自然(Nature)，404：402-7；菲豪弗(Pfeifhofer)，C.等人(2003)，实验医学杂志，197：1525-35)。还已经证实缺乏PKCθ的小鼠在Th2-依赖性鼠科哮喘模型中显示损伤性肺部炎症和气道高反应性(AHR)，不会影响病毒清除及Th1-依赖性细胞毒性T细胞功能(柏格-布朗(Berg-Brown)，N.N.等人(2004)，实验医学杂志，199：743-52；马斯兰德(Marsland)，B.J.等人(2004)，实验医学杂志，200：181-9)。损伤性Th2细胞响应可导致介白素-4(IL-4)及免疫球蛋白E(IgE)含量减少，造成AHR及炎症性病理生理状态。
还存在如下证据：PKCθ参与IgE受体(FceRI)-介导的肥大细胞响应(刘(Liu)，Y.等人(2001)，白血球生物学杂志，69：831-840)。在人类培养肥大细胞(HCMC)中，已经证实PKC激酶活性在FceRI交联后会迅速(在不足5分钟内)局限于膜(莆田(Kimata)，M.等人(1999)，生物化学生物物理研究学报(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，257(3)：895-900)。检查源自野生型及PKCθ缺乏型小鼠的骨髓肥大细胞(BMMC)活体外活化的最新研究显示在FceRI交联后，与源自野生型小鼠的BMMC相比，源自PKCθ-缺乏型小鼠的BMMC产生更少量的介白素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)及介白素-13(IL-13)，表明PKCθ在肥大细胞细胞因子产生以及T细胞活化中起关键作用(夏莱特(Ciarletta)，A.B.等人(2005)，在2005年美国胸腔协会国际会议(American ThorasicSociety International Conference)时以海报展示)。
其它丝氨酸/苏氨酸激酶包括那些在由MAP激酶(MAPK)(例如，erk)和MAPK激酶(MAPKK)(例如，mek及其基质)组成的促细胞分裂蛋白激酶(MAPK)途径中的激酶。raf激酶家族的成员可磷酸化在mek上的残基。周期素依赖性激酶(cdk)(包括cdc2/周期素B、cdk2/周期素A、cdk2/周期素E及cdk4/周期素D以及其它)是可调节哺乳动物细胞分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。额外的丝氨酸/苏氨酸激酶包括蛋白激酶A和B。这些激酶(称作PKA)或周期性AMP依赖性蛋白激酶和PKB(Akt)在信号转导途径中起重要作用。
可将酪氨酸激酶(TK)分为两类：非跨膜TK及跨膜生长因子受体TK(RTK)。诸如表皮生长因子(EGF)等生长因子可结合其在细胞表面上的配偶体RTK的细胞外结构域，此可激活RTK，开始可控制各种细胞响应的信号转导链。除EGF外，还有若干其它RTK，包括FGFR(纤维母细胞生长因子(FGF)的受体)；flk-1(还称作KDR)及flt-1(血管内皮生长因子(VEGF)的受体)；及PDGFR(血小板源生长因子(PDGF)的受体)。其它RTK包括tie-1和tie-2、集落刺激因子受体、神经生长因子受体及胰岛素样生长因子受体。除RTK外，还有另一称为胞质蛋白或非受体TK的TK家族。所述胞质蛋白TK具有内在激酶活性，存于细胞质及细胞核中并参与各种信号传导途径。有许多非受体型TK，包括Abl、Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk以及Src激酶家族(SFK)，其包括Src、Lck、Lyn、Fyn及其它。
某些吡啶及嘧啶衍生物已经被识别为激酶抑制剂。在与本发明化合物比较时，这些化合物的不同在于各位置的取代基的性质和布置。
发明内容
本发明涉及式I经取代3-氰基吡啶：
Figure A200780019059D00111
及其医药上可接受的盐、水合物和酯，其中R1、R2和X定义为如本文所述。
本发明还涉及包括医药上有效量的一种或一种以上式I化合物(包括其医药上可接受的盐、水合物和酯)及医药上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。本发明的另一方面涉及制备式I化合物及其医药上可接受的盐、水合物和酯的方法。本发明还提供使用式I化合物及其医药上可接受的盐、水合物和酯的方法。在某些实施例中，本发明提供治疗诸如哮喘、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及关节炎症等自身免疫及炎症性疾病的方法，所述方法包括对哺乳动物(包括人类)投与治疗有效量的一种或一种以上式I化合物(或其医药上可接受的盐、水合物或酯)。
附图说明
具体实施方式
本发明提供式I化合物：
Figure A200780019059D00112
及其医药上可接受的盐、水合物和酯，其中：
X选自a)-NR3-Y-，b)-O-Y-，c)-S(O)m-Y-，d)-S(O)mNR3-Y-，e)-NR3S(O)m-Y-，f)-C(O)NR3-Y-，g)-C(S)NR3-Y-，h)-NR3C(O)-Y-，i)-NR3C(S)-Y-，j)-C(O)O-Y-，k)-OC(O)-Y-及1)共价键；
Y在每次出现时独立地选自a)二价C1-10烷基，b)二价C2-10烯基，c)二价C2-10炔基，d)二价C1-10卤代烷基及e)共价键；
R1是视情况经1-4个-Y-R4基团取代的苯基；
R2是C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中每个基团视情况经1-4个独立地选自-Y-R4及-O-Y-R4的基团取代；
R3选自a)H，b)C1-10烷基，c)C2-10烯基，d)C2-10炔基及e)C1-10卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代基(oxo)，e)-O-Y-R5，f)-NR6-Y-R7，g)-N(O)R6-Y-R7，h)-S(O)m-Y-R5，i)-S(O)mO-Y-R5，j)-S(O)mNR6-Y-R7，k)-C(O)-Y-R5，l)-C(O)O-Y-R5，m)-C(O)NR6-Y-R7，n)-C(S)NR6-Y-R7，o)C1-10烷基，p)C2-10烯基，q)C2-10炔基，r)C1-10卤代烷基，s)C3-14环烷基，t)C6-14芳基，u)3-14元杂环烷基及v)5-14元杂芳基，其中o)-v)各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代；
R5在每次出现时独立地选自a)H，b)-C(O)R9，c)-C(O)OR9，d)C1-10烷基，e)C2-10烯基，f)C2-10炔基，g)C1-10卤代烷基，h)C3-14环烷基，i)C6-14芳基，j)3-14元杂环烷基及k)5-14元杂芳基，其中d)-k)各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代；
R6及R7在每次出现时独立地选自a)H，b)-O-Y-R9，c)-S(O)m-Y-R9，d)-S(O)mO-Y-R9，e)-C(O)-Y-R9，f)-C(O)O-Y-R9，g)-C(O)NR10-Y-R11，h)-C(S)NR’0-Y-R11，i)C1-10烷基，j)C2-10烯基，k)C2-10炔基，1)C1-10卤代烷基，m)C3-14环烷基，n)C6-14芳基，o)3-14元杂环烷基及p)5-14元杂芳基，其中i)-p)各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代；
R8在每次出现时独立地选自a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代基，e)-O-Y-R9，f)-NR10-Y-R11，g)-N(O)R10-Y-R11，h)-S(O)m-Y-R9，i)-S(O)mO-Y-R9，j)-S(O)mNR10-Y-R11，k)-C(O)-Y-R9，l)-C(O)O-Y-R9，m)-C(O)NR10-Y-R11，n)-C(S)NR10-Y-R11，o)C1-10烷基，p)C2-10烯基，q)C2-10炔基，r)C1-10卤代烷基，s)C3-14环烷基，t)C6-14芳基，u)3-14元杂环烷基及v)5-14元杂芳基，其中o)-v)各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代；
R9在每次出现时独立地选自a)H，b)-C(O)-C1-10烷基，c)-C(O)OH，d)-C(O)O-C1-10烷基，e)C1-10烷基，f)C2-10烯基，g)C2-10炔基，h)C1-10卤代烷基，i)C3-14环烷基，j)C6-14芳基，k)3-14元杂环烷基及1)5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C2-10烯基、所述C2-10炔基、所述C1-10卤代烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代；
R10及R11在每次出现时独立地选自a)H，b)-OH，c)-SH，d)-NH2，e)-NH-C1-10烷基，f)-N(C1-10烷基)2，g)-S(O)m-C1-10烷基，h)-S(O)2OH，i)-S(O)m-OC1-10烷基，j)-C(O)-C1-10烷基，k)-C(O)OH，l)-C(O)-OC1-10烷基，m)-C(O)NH2，n)-C(O)NH-C1-10烷基，o)-C(O)N(C1-10烷基)2，p)-C(S)NH2，q)-C(S)NH-C1-10烷基，r)-C(S)N(C1-10烷基)2，s)C1-10烷基，t)C2-10烯基，u)C2-10炔基，v)C1-10烷氧基，w)C1-10卤代烷基，x)C3-14环烷基，y)C6-14芳基，z)3-14元杂环烷基及aa)5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C2-10烯基、所述C2-10炔基、所述C1-10烷氧基、所述C1-10卤代烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代；
R12在每次出现时独立地选自a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代基，e)-OH，f)-NH2，g)-NH(C1-10烷基)，h)-N(C1-10烷基)2，i)-SH，j)-S(O)m-C1-10烷基，k)-S(O)2OH，l)-S(O)m-OC1-10烷基，m)-C(O)-C1-10烷基，n)-C(O)OH，o)-C(O)-OC1-10烷基，p)-C(O)NH2，q)-C(O)NH-C1-10烷基，r)-C(O)N(C1-10烷基)2，s)-C(S)NH2，t)-C(S)NH-C1-10烷基，u)-C(S)N(C1-10烷基)2，v)C1-10烷基，w)C2-10烯基，x)C2-10炔基，y)C1-10烷氧基，z)C1-10卤代烷基，aa)C3-14环烷基，ab)C6-14芳基，ac)3-14元杂环烷基及ad)5-14元杂芳基；且
m为0、1或2；
在某些实施例中，吡啶环可在氮原子处受到氧化以提供具有式I′的对应N-氧化物：
Figure A200780019059D00131
其中R1、R2及X如本文所定义。
在某些实施例中，X可选自-NR3-Y-、-O-Y-及共价键。例如，X可选自-NH-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-O-及共价键。在特定实施例中，X可为-NH-。
在某些实施例中，R1可选自：
Figure A200780019059D00132
其中R4如本文所定义。在特定实施例中，R4在每次出现时可为独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-O-Y-R5、-C(O)-Y-R5、-C(O)O-Y-R5、-NR6-Y-R7及C1-6烷基。例如，R4在每次出现时可独立地选自-F、-Cl、-Br、-O-C1-3烷基、-O-苯基及C1-3烷基。
在某些实施例中，R2可选自苯基、C8-14芳基及5-14元杂芳基，其中这些基团各自可视情况经1-4个独立地选自-Y-R4及-O-Y-R4的基团取代，其中Y和R4如本文所定义。例如，R2可选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、茚满基、茚基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、四氢萘基、异噁唑基、喹啉基、萘基、咪唑基及吡咯基，其中这些基团各自可视情况经1-4个独立地选自-Y-R4或-O-Y-R4的基团取代，其中Y和R4如本文所定义。
在某些实施例中，R2可为
其中D1、D2和D3可独立地为H、-Y-R4基团或-O-Y-R4基团，其中Y及R4如本文所定义。
举例来说，D1、D2和D3中的至少一个可为-Y-R4基团或-O-Y-R4基团，其中Y在每次出现时可独立地为二价C1-4烷基或共价键且R4在每次出现时可独立地选自卤素、-CN、-NO2、-O-Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(O)2-Y-R5、-S(O)2NR6-Y-R7、-C(O)-Y-R5、-C(O)O-Y-R5、-C(O)NR6-Y-R7、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基及5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C1-10卤代烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y、R5、R6、R7及R8如本文所定义。
在某些实施例中，D1、D2和D3中的至少一个可为-O-(CH2)n-R4基团，其中n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4且R4在每次出现时可独立地选自F、Cl、Br、-NO2、-O-Y-R5、-NR6-Y-R7、S(O)2-Y-R5、-S(O)2NR6-Y-R7、-C(O)NR6-Y-R7、C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基及5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y、R5、R6、R7及R8如本文所定义。在特定实施例中，D1、D2和D3中的至少一个可为-O-(CH2)nNR6-Y-R7或-O-(CH2)n-3-14元杂环烷基，其中所述3-14元杂环烷基可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y、R6、R7及R8如本文所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，D1、D2和D3中的至少一个可为-(CH2)nNR6-Y-R7或-(CH2)n-3-14元杂环烷基，其中所述3-14元杂环烷基可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，Y、R6、R7及R8如本文所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。
在其中D1、D2和D3中的至少一个可为-O-(CH2)nNR6-Y-R7基团或-(CH2)nNR6-Y-R7基团的实施例中，所述-O-(CH2)nNR6-Y-R7基团及所述-(CH2)nNR6-Y-R7基团可分别为-O-(CH2)nNH-Y-R7或-O-CCH2)nN(CH3)-Y-R7及-(CH2)nNH-Y-R7或-(CH2)nN(CH3)-Y-R7，其中Y在每次出现时可独立地为二价C1-4烷基或共价键且R7在每次出现时可独立地选自-O-Y-R9、-C(O)-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、-C(O)NR10-Y-R11、C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基及5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R12基团取代，其中Y及R12如本文所定义。例如，所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基可选自环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、呋喃基、咪唑基及吡啶基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-R12基团取代，其中Y及R12如本文所定义。
在其中D1、D2和D3中的至少一个可为O-(CH2)n-3-14元杂环烷基或-(CH2)n-3-14元杂环烷基的实施例中，所述3-14元杂环烷基可选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基及硫代吗啉基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y及R8如本文所定义。例如，Y在每次出现时可独立地为二价C1-4烷基或共价键，且R8在每次出现时可独立地为氧代基、-O-Y-R9、-NR10-Y-R11、-S(O)m-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基及5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R12基团取代，其中Y及R12如本文所定义。例如，所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基可选自环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、呋喃基、咪唑基及吡啶基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-R12基团取代，其中Y及R12如本文所定义。
或者或同时，D1、D2和D3中的至少一个可选自卤素、-CN、-NO2、-S(O)2-Y-R5、-S(O)2NR6-Y-R7、-C(O)O-Y-R5、-C(O)NR6-Y-R7、C1-10烷基及C1-10卤代烷基，其中Y、R5、R6和R7如本文所定义。
在某些实施例中，D1、D2和D3中的至少两个可为-O-(CH2)n-R4基团，其中n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4且R4在每次出现时可独立地选自F、Cl、Br、-NO2、-O-Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(O)2-Y-R5、-S(O)2NR6-Y-R7、-C(O)NR6-Y-R7、C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基及5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y、R5、R6、R7及R8如本文所定义。
在某些实施例中，D1、D2和D3中的至少两个可独立地为-O-CH3基团或-O-(CH2)n-O-Y-R5基团，其中Y及R5如本文所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。在某些实施例中，D1、D2和D3中的两个可为-O-CH3基团。在其它实施例中，D1、D2和D3中的两个可为-O-(CH2)n-O-Y-R5基团或者-O-CH3基团及-O-(CH2)n-O-Y-R5基团，其中Y及R5如本文所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，在D1、D2和D3中的至少一个可为-O-CH3且D1、D2和D3中的至少一个可为-O-(CH2)nNR6-Y-R7基团或-O-(CH2)n-3-14元杂环烷基，其中所述3-14元杂环烷基可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y、R6、R7及R8如本文所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，D1、D2和D3中的一个可为
或
Figure A200780019059D00162
其中R8在每次出现时可独立地选自-O-Y-R9、-NR10-Y-R11、C6-14芳基及5-14元杂芳基，其中所述C6-14芳基及所述5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R12基团取代，其中Y、R9、R10、R11及R12如本文所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，D1、D2和D3中的至少一个可为C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y及R8如本文所定义。例如，D1、D2和D3中的至少一个可选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基及噻吩基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y及R8如本文所定义。在特定实施例中，Y在每次出现时可独立地为C1-4烷基或共价键且R8可独立地选自卤素、-CN、-NO2、-O-Y-R9、-NR10-Y-R11、-C(O)-Y-R9、-C(O)NR10-Y-R11、-S(O)2-Y-R9、-S(O)2NR10-Y-R11及视情况经C1-4烷基取代的3-14元杂环烷基，其中Y、R9、R10及R11如本文所定义。
在其它实施例中，R2可为C8-14二环芳基或5-14元杂芳基，其中这些基团各自可视情况经1-4个独立地选自-Y-R4基团及-O-Y-R4基团的基团取代，其中Y及R4如本文所定义。
在特定实施例中，R2可选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基及二苯并呋喃基，其中这些基团各自可视情况经1-4个独立地选自-(CH2)n-R4基团及-O-(CH2)n-R4基团的基团取代，其中n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4且R4在每次出现时可独立地为-NR6-Y-R7或视情况经1-4个-Y-R8基团取代的3-14元杂环烷基，其中Y、R6、R7及R8如本文所定义。
例如，R4可为-O-(CH2)nNH-Y-R7、-O-(CH2)nN(CH3)-Y-R7、-(CH2)nNH-Y-R7或-(CH2)nN(CH3)-Y-R7，其中Y在每次出现时可独立地为二价C1-4烷基或共价键，且R7在每次出现时可独立地选自-O-Y-R9、-C(O)-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、-C(O)NR10-Y-R11、C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基及5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R12基团取代，其中Y及R12如本文所定义。在特定实施例中，R7可为C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基或选自下述的5-14元杂芳基：环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、呋喃基、咪唑基及吡啶基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-R12基团取代，其中Y及R12如本文所定义。
或者，R4可为-O-(CH2)n-3-14元杂环烷基或-(CH2)n-3-14元杂环烷基，其中所述3-14元杂环烷基可选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基及硫代吗啉基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y及R8如本文所定义。例如，Y在每次出现时可独立地为二价C1-4烷基或共价键且R8在每次出现时可独立地为氧代基、-O-Y-R9、-NR10-Y-R11、-S(O)m-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基及5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R12基团取代，其中Y及R12如本文所定义。例如，R8可为C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基及选自下述的5-14元杂芳基：环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、呋喃基、咪唑基及吡啶基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-R12基团取代，其中Y及R12如本文所定义。
应理解：本发明可能不包括属于识别为式I之化合物类属的某些化合物实施例。例如，当R1是3-氯-4-氟苯基时，本发明可能不包含其中R2是2-[(1H-咪唑-5-基甲基)氨基]苯基的化合物。
本发明化合物包括在下表1中所示化合物。
表1
 
化合物 化合物名称
101 4-[(3-氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
102 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-氟苯基)氨基]烟腈
103 4-苯胺基-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
104 4-[(2，5-二氟苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
105 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]烟腈
106 4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
107 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
108 4-[(4-氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
109 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]烟腈
110 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]烟腈
 
111 4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
112 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]烟腈
113 4-[(2，5-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
114 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]烟腈
115 4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
116 4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
117 4-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
118 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基苯基)氨基]烟腈
119 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]烟腈
120 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]烟腈
121 4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
122 4-({3-氯-4-[(3-氰基苄基)氧基]苯基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
124 4-({3-氯-4-[(3-甲基苄基)氧基]苯基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
化合物 化合物名称
125 4-[(3-氯-4-{[3-(二甲基氨基)苄基]氧基}苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈                                                                     
126 4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
127 N-(3-{[3-氰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯基)乙酰胺
128 N-(3-{[3-氰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯基)-N-甲基乙酰胺
129 N-(3-{[3-氰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯基)甲烷磺酰胺
130 5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]烟腈
131 5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-氟苯基)氨基]烟腈
132 4-({3-氰基-5-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}氨基)苯甲酸
133 4-[(4-氰基苯基)氨基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]烟腈
134 4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]烟腈
135 4-[(3-溴苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
136 4-{[3-(苄氧基)-4-氯苯基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
137 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
 
138 4-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
139 4-[(2，4-二氯-5-丙氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
140 4-[(5-丁氧基-2，4-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
141 4-{[2，4-二氯-5-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
142 4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]氨基}-5-(3-硝基苯基)烟腈
143 4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯基)烟腈
144 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(3-硝基苯基)烟腈
145 5-(3-氨基苯基)-4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]氨基}烟腈
146 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(2-硝基苯基)烟腈
147 5-(2-氨基苯基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]烟腈
148 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈
149 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈
150 5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]烟腈
化合物 化合物名称
151 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]烟腈
152 5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-硝基苯基)氨基]烟腈
153 5-(3-甲氧基苯基)-4-[(3-硝基苯基)氨基]烟腈
154 5-(3-甲氧基苯基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]烟腈
155 4-[(3-氟苯基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈
156 4-{[3-氰基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯甲酸
157 4-[(4-氰基苯基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈
158 4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈
159 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-羟基苯基)氨基]烟腈
160 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[3-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}烟腈
161 4-[(3-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-氧基}-苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈                                                                      
162 4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-(5-甲酰基-1-苯并噻吩-2-基)烟腈
163 4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈
 
164 4-{[2-氯-5-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-]-苯并噻吩-2-基]烟腈                                                               
165 4-[(4-氨基-2，3-二甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈                                                                      
166 4-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈
167 4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈
168 4-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈
169 4-[(5-羟基-2-苯氧基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈
170 4-{[3-(氨基甲基)苄基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈
171 4-[(2，4-二氯-5-羟基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈
172 4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈
可具有酸性部分的式I化合物的医药上可接受的盐可使用有机碱和无机碱来形成。视可用于去质子化作用的酸性氢的数量而定，可涵盖单阴离子和多阴离子盐。与碱形成的适宜盐包括金属盐，例如，碱金属或碱土金属盐(例如，钠、钾或镁盐)；氨盐和有机胺盐，例如，那些与吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-、三-低碳烷基胺(例如，乙基-叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)或单-、二-、或三羟基低碳烷基胺(例如，单-、二-或三乙醇胺)形成的盐。无机碱的具体非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4、及Na3PO4。还可形成内盐。类似地，当本文所揭示化合物含有碱性部分时，可使用有机酸和无机酸形成盐。例如，可自下列酸形成盐：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸及甲苯磺酸、以及其它已知的医药上可接受的酸。
式I化合物的酯可包括各种可在哺乳动物中代谢成游离酸形式(例如，游离羧酸形式)的所属领域中已知的医药上可接受的酯。所述酯的实例包括烷基酯(例如，具有1个至10个碳原子)、环烷基酯(例如，具有3个至10个碳原子)、芳基酯(例如，具有6个至14个碳原子，包括具有6个至10个碳原子)、及其杂环类似物(例如，具有3个至14个环原子，其中1个至3个可选自氧、氮及硫杂原子)，其中醇残基可包括其它取代基。在某些实施例中，本文所揭示化合物的酯可为C1-10烷基酯，例如，甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔-丁酯、戊酯、异戊酯、新戊酯及己酯；C3-10环烷基酯，例如，环丙酯、环丙基甲酯、环丁酯、环戊酯及环己酯；或芳基酯，例如，苯基酯、苄基酯及甲苯基酯。
本发明还提供本文所揭示化合物的前药。如本文所用“前药”是指在投与哺乳动物个体时可生成、产生或释放本发明化合物的部分。前药可通过以修饰在常规操作或在活体内从母体化合物解离的方式修饰存于所述化合物中的官能团来制备。前药的实例包括本文所述化合物，其含有一个或多个悬挂于所述化合物的羟基、氨基、巯基或羧基上的分子部分且在投与哺乳动物个体时在活体内解离以分别形成羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例可包括存于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和用途论述于T.希古切(Higuchi)及V.斯特拉(Stella)，“作为新颖递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，”(美国化学会出版会议系列丛书(A.C.S.Symposium Seriesd)的第14卷)及在药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)(编者爱德华(Edward)B.罗氏(Roche)，美国药学协会和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and PergamonPress)，1987)，出于所有目的，所述文献的全部揭示内容以引用的方式并入本文中。
本发明还提供包括至少一种本文所述化合物及一种或一种以上医药上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的医药组合物。所述载剂的实例为那些所属领域的人熟知且可按照可接受的医药程序来制备，例如，那些阐述于雷明顿：药学科学及实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，编者阿方索(Alfonso)R.真纳罗(Gennaro)，利平科特(Lippincott)威廉姆(Williams)和威肯(Wilkins)，巴尔的摩(Baltimore)，MD(2000)中的程序，出于所有目的，所述文献的全部揭示内容以引用的方式并入本文中。如本文所用“医药上可接受的”是指从毒理学方面考虑可用于医药应用且不会与活性成份不利地相互作用的物质。因此，医药上可接受的载剂是那些在调配物中与其它成份相容并于生物上可接受的载剂。还可将增补的活性成份纳入所述医药组合物中。
本发明化合物可用于治疗哺乳动物(例如，人类)病理状况或病症。如本文所用“治疗”是指部分或完全减轻及/或改善其病况及/或症状。因此，本发明包括一种对哺乳动物提供一种医药组合物的方法，所述医药组合物包括与医药上可接受的载剂组合或联合的本发明化合物。本发明化合物可单独或与其它治疗有效的化合物或疗法组合以治疗病理状况或病症。如本文所用“治疗有效的”是指可产生期望生物活性或效应的物质或数量。
本发明还提供本文所揭示化合物作为活性治疗物质的用途，其用于治疗由诸如蛋白激酶C(PKC)及其θ同种型(PKCθ)等蛋白激酶介导的病理状况或病症。所述病理状况或病症可包括诸如下述等炎症性疾病及自身免疫疾病：哮喘、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及关节炎症。因此，本发明进一步提供使用本文所述化合物来治疗这些病理状况和病症的方法。在某些实施例中，所述方法包括识别具有受诸如PKC和PKCθ等蛋白激酶介导的病理状况或病症的哺乳动物并对所述哺乳动物提供有效量的本文所述化合物。在某些实施例中，所述方法包括对哺乳动物投与医药组合物，所述医药组合物包括与医药上可接受的载剂组合或联合的本文所揭示化合物。
本发明进一步包括本文所揭示化合物作为活性治疗物的用途，其用于预防及/或抑制上文所列示病理状况或病症。因此，本发明进一步提供使用本文所述化合物来预防及/或抑制这些病理状况和病症的方法。在某些实施例中，所述方法包括识别具有受诸如PKC和PKCθ等蛋白激酶介导的病理状况或病症的哺乳动物并对所述哺乳动物提供有效量的本文所述化合物。在某些实施例中，所述方法包括对哺乳动物投与医药组合物，所述医药组合物包括与医药上可接受的载剂组合或联合的本文所揭示化合物。
本发明化合物可以经口或非经肠、单独或与习用医药载剂组合的方式投与。适用的固体载剂可包括一种或一种以上也可作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、粘结剂、或片剂-崩解剂、或封装材料的物质。所述化合物可以习用方式(例如，以与用于已知抗炎剂者类似的方式)加以调配。含有本文所揭示活性化合物的口服调配物可包括任何习用口服形式，包括片剂、胶囊、含服形式、口含锭、菱形片剂及口服液体、悬浮液或溶液。就散剂来说，所述载剂可为与微细活性化合物混合的微细固体。就片剂来说，将活性化合物与具有所需压缩性质的载剂以适宜比例混合并以期望形状及尺寸压缩。散剂和片剂可含有高达99％的活性成份。
胶囊可含有活性化合物与诸如医药上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、纤维素粉(例如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶、及诸如此类等惰性填充剂及/或稀释剂的混合物。
有用的片剂调配物可通过习用压片、湿法制粒或干法制粒方法并利用医药上可接受的下列物质来制造：稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复杂的硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡及离子交换树脂。优选表面改性剂包括非离子型及阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括泊洛沙姆188(poloxamer 188)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、山梨醇酐酯、胶质二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝及三乙醇胺。本文口服调配物可使用标准延迟或定时释放调配物以改变活性化合物的吸收。口服调配物还可包含存于含有适当增溶剂或乳化剂(视需要而定)的水或果汁中的本文所述化合物。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂以及用于吸入递送。可将本文所述化合物溶解或悬浮于医药上可接受的液体载剂(例如，水、有机溶剂、或两者的混合物、或医药上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适宜医药添加剂，例如，增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、黏度调节剂、稳定剂及渗透调节剂。适用于口服及非经肠投与的液体载剂的实例包括水(尤其含有上述添加剂(例如，纤维素衍生物)的水，例如，羧基甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如，二醇)及其衍生物、及油(例如，精制椰子油和花生油)。对于非经肠投与，所述载剂可为油酯，例如，油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。对于非经肠投与，将无菌液体载剂用于无菌液体形式组合物中。用于压力组合物的液体载剂可为卤代烃或其它医药上可接受的推进剂。
呈无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组合物可通过(例如)肌内注射、腹膜腔内注射或皮下注射使用。无菌溶液还可经静脉内投与。口服组合物可为液体或固体形式。
优选地，所述医药组合物是呈单位剂型形式，例如，作为片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒或栓剂。呈此形式的医药组合物可细分为含有适量活性化合物的单位剂量。所述单位剂型可为包装组合物，例如，散剂封包、小瓶、安瓿、含有液体的预装注射器或囊剂。或者，所述单位剂型可为胶囊或片剂本身，或其可为适宜数量的呈包装形式的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg活性化合物至约500mg/kg活性化合物且可以单剂量或以两个剂量或多个剂量形式给出。所述剂量可以可用于将所述活性化合物引导到接受者血流中的任何方式投与，包括口服、经由植入体、非经肠(包括静脉内、腹膜腔内及皮下注射)、经直肠、经阴道及经皮。所述投与可使用本发明化合物(包括其医药上可接受的盐)以洗剂、乳霜、发泡体、贴片、悬浮液、溶液及栓剂(直肠及阴道栓剂)形式来实施。
当为治疗或抑制特定疾病状态或病症而投药时，应理解有效剂量可随多种因素而变化，诸如所用的特定化合物、投与方式及所治疗病况的严重程度以及与所治疗个体有关的各种身体因素。在治疗应用中，可将足以治愈或至少部分地改善疾病及其并发症的症状的量的本发明化合物提供给已患所述疾病的患者。将要用于特定个体治疗中的剂量通常必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括特定病况及其状态以及患者的体形、年龄和响应模式。
在某些情况下，例如在肺是靶向器官的情况下，可能需要使用诸如下述等装置将化合物直接投与给患者气道：计量吸入器、呼吸操纵吸入器(breath-operated inhaler)、多剂量干粉吸入器、泵、挤压启动雾化型喷雾分配器(squeeze-actuated nebulized spraydispenser)、气溶胶分配器及气溶胶喷雾器。对于通过鼻内或支气管内吸入投与，可将本发明化合物调配成液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。所述液体组合物可包括(举例说明)一种或一种以上溶于、部分溶于或悬浮于一种或一种以上医药上可接受的溶剂中的本发明化合物，且可通过(例如)泵或挤压启动雾化型喷雾分配器投与。所述溶剂可为(例如)等渗盐水或抑菌水。所述固体组合物可为(举例说明)粉末制剂，其包括一种或一种以上与乳糖或其它适合支气管内使用的惰性散剂混合的本发明化合物，且所述固体组合物可通过(例如)破坏或刺破包裹所述固体组合物的胶囊并递送所述固体组合物以供吸入的气溶胶分配器或装置来投与。所述气溶胶组合物可包括(举例说明)一种或一种以上本发明化合物、推进剂、表面活性剂及共溶剂，且可通过(例如)计量装置投与。所述推进剂可为氯氟烃(CFC)、氢氟烷(HFA)或在生理上及环境上可接受的其它推进剂。
本文所述化合物可以非经肠方式或经腹膜腔内投与。这些活性化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可在适宜地与表面活性剂(例如，羟丙基纤维素)混合的水中制备。分散液还可在甘油、液体聚乙二醇、及其于油中的混合物中制备。在一般储存及使用条件下，这些制剂通常可含有防腐剂以抑制微生物生长。
适合注射的医药形式可包括无菌水溶液或分散液及用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌散剂。在优选实施例中，所述形式为无菌且其粘度容许其流经注射器。所述形式优选地在生产及储存条件下稳定且能够防止其受到诸如细菌及真菌等微生物的污染作用。载剂可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液体聚乙二醇)、其适宜混合物及植物油的溶剂或分散介质。
本文所述化合物可经皮投与，即，经过身体表面及身体通道的内衬(包括表皮及粘膜组织)投与。所述投与可使用本发明化合物(包括其医药上可接受的盐、水合物和酯)以洗剂、乳霜、发泡体、贴片、悬浮液、溶液及栓剂(直肠及阴道栓剂)形式来实施。经由表皮递送活性化合物的局部调配物可用于炎症和关节炎的局部治疗。
经皮投与可通过使用经皮贴片完成，所述经皮贴片含有活性化合物及载剂，所述载剂不与所述活性化合物反应、对皮肤无毒性并可使所述活性化合物经由皮肤全身性地吸收到血流中而递送。所述载剂可采取任意数量的形式，例如，乳霜及软膏、膏糊、凝胶、及闭合装置。所述乳霜及软膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。由分散于石油或亲水性石油中且含有所述活性化合物的吸收性粉末构成的膏糊亦可能适用。多种闭合装置可用于将活性化合物释放到血流中，例如，覆盖于含有所述活性化合物、含有或不含载剂的存储器上或含有所述活性化合物的基质上的半透膜。其它闭合装置可于文献中了解。
本文所述化合物可以习用栓剂形式经直肠或经阴道投与。栓剂调配物可由传统材料制得，所述传统材料包括可可脂(其中添加或不添加改变栓剂熔点的蜡)及甘油。也可使用水溶性栓剂基质，例如，各种分子量的聚乙二醇。
脂质调配物或毫微胶囊(nanocapsule)可用于在活体外或在活体内将本发明化合物引入主体细胞中。脂质调配物及毫微胶囊可通过所属领域中已知的方法来制备。
为了增加本发明化合物的效用，可能需要将化合物与有效治疗目标疾病的其它药剂组合。对于炎症性疾病，可将有效用于其治疗且尤其有效用于哮喘及关节炎治疗的其它活性化合物(即，其它活性成份或药剂)与本发明的活性化合物一起投与。所述其它药剂可与本文所揭示的化合物同时或在不同时期投与。
在通篇说明书中，当将组合物描述为具有、包括或包含特定组份时，或者当将方法描述为具有、包括或包含特定方法步骤时，预期本发明组合物同样基本上由所述组份组成或由所述组份组成，且本发明方法同样基本上由所述处理步骤组成或者由所述处理步骤组成。
在本申请案中，当一种成份或组份据称包含在及/或选自所陈述成份或组份的列表中时，应理解所述成份或组份可为所陈述成份或组份的任一种且可选自由两种或两种以上所陈述成份或组份组成的群组。除非另外明确说明，否则术语“包括”的使用通常应理解为具有广义含义且不具限制性。
除非明确说明，否则本文所用单数形式包括复数形式(且反之亦然)。另外，当所用术语“约”在定量数值之前时，除非明确说明，否则本发明还包括所述具体数值本身。
应理解：各步骤的顺序或实施某些动作的顺序并非十分重要，只要本发明仍可操作。而且，可同时实施两个或更多个步骤或动作。
如本文所用“化合物”是指所述化合物本身及其医药上可接受的盐、水合物和酯，除非另有说明，否则应从本说明书的上下文理解所述化合物或者其明确地限定于一种特定形式的化合物，即，所述化合物本身、或其医药上可接受的盐、水合物或酯。
本文所用“卤素(halo或halogen)”是指氟、氯、溴及碘。
如本文所用“氧代基”是指双键氧(即，＝O)。
如本文所用，作为一个部分或作为一个部分的一部分，“烷基”是指直链或具支链饱和烃基团。在某些实施例中，烷基可具有1个至10个碳原子(例如，具有1个至6个碳原子)。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正-丙基及异丙基)、丁基(例如，正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正-戊基、异戊基、新戊基)、及诸如此类。在某些实施例中，烷基可经至多4个独立地选自-Y-R4、-Y-R8或R12基团的基团取代，其中Y、R4、R8和R12如本文所述。低碳数烷基通常具有至多6个碳原子，即，1个至6个碳原子。低碳数烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(例如，正-丙基和异丙基)及丁基(例如，正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。
如本文所用，作为一个部分或作为一个部分的一部分，“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的直链或具支链烷基。在某些实施例中，烯基可具有2个至10个碳原子(例如，2个至6个碳原子)。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基及诸如此类。所述一个或多个碳碳双键结可为内键结(例如，2-丁烯)或端键结(例如，1-丁烯)。在某些实施例中，烯基可经至多4个独立地选自-Y-R8或R12基团的基团取代，其中Y、R8及R12如本文所述。
如本文所用，作为一个部分或作为一个部分的一部分，“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键的直链或具支链烷基。在某些实施例中，炔基可具有2个至10碳原子(例如，2个至6个碳原子)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、及诸如此类。所述一个或多个碳碳三键可为内键结(例如，2-丁炔)或端键结(例如，1-丁炔)。在某些实施例中，炔基可经至多4个独立地选自-Y-R8或R12基团的基团取代，其中Y、R8及R12如本文所述。
如本文所用，“烷氧基”是指-O-烷基。在某些实施例中，烷氧基可具有1个至10个碳原子(例如，1个至6个碳原子)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正-丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基、及诸如此类。
如本文所用“烷硫基”是指-S-烷基。烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如，正-丙硫基及异丙硫基)、叔丁硫基、及诸如此类。
如本文所用，“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。在某些实施例中，卤代烷基可具有1个至10个碳原子(例如，1个至6个碳原子)。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、C2Cl5、及诸如此类。全卤代烷基，即，其中所有氢原子由卤素原子代替的烷基(例如，CF3及C2F5)属于“卤代烷基”的定义。
如本文所用“环烷基”是指非芳香族碳环基团，包括环化烷基、烯基、及炔基。环烷基可为单环(例如，环己基)或多环(例如，含有稠合、桥接及/或螺接环系统)，其中所述碳原子可位于所述环系统内部或外部。作为一个整体，环烷基可具有3个至14个环原子(例如，对于单环状环烷基，具有3个至8个碳原子且对于多环状环烷基，具有7个至14个碳原子)。环烷基的任一适宜环位置可与指定化学结构共价连接。环烷基的实例包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、去甲莰基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcaryl)、金钢烷基及螺[4.5]癸基以及其同系物、同分异构体及诸如此类。在某些实施例中，环烷基可经至多4个独立地选自-Y-R4、-Y-R8或R12基团的基团取代，其中Y、R4、R8及R12如本文所述。例如，环烷基可包括一个或多个氧代基取代。
如本文所用“杂原子”是指除碳或氢外的任一元素的原子且包括(例如)氮、氧、硫、磷及硒。
如本文所用“杂环烷基”是指含有至少一个选自O、N和S的环杂原子(可相同或不同)且视情况含有一个或多个双键或三键的非芳香族环烷基。作为一个整体，杂环烷基可具有(例如)3个至14个环原子且含有1个至5个环杂原子(例如，对于单环状杂环烷基，具有3个至7个环原子且对于多环状杂环烷基，具有7个至14个环原子)。存于杂环烷基环中的一个或多个N或S原子可经氧化(例如，吗啉N-氧化物、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物)。在某些实施例中，杂环烷基的氮原子可具有取代基，例如，-Y-R8基团或R12基团，其中Y、R8及R12如本文所述。杂环烷基还可含有一个或多个氧代基，例如，哌啶酮、噁唑烷酮、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、吡啶-2(1H)-酮及诸如此类。杂环烷基的实例尤其包括吗啉、硫代吗啉、吡喃、咪唑烷、咪唑啉、噁唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、及诸如此类。在某些实施例中，杂环烷基可视情况经至多4个独立地选自-Y-R4、-Y-R8或R12基团的基团取代，其中Y、R4、R8及R12如本文所述。
如本文所用“芳基”是指其中两个或更多个芳香族烃环稠合(即，共享一个键结)在一起或者至少一个芳香族单环状烃环与一个或多个环烷基及/或杂环烷基环稠合的芳香族单环状烃环系统或多环状环系统。芳基在其环系统中可具有6个至4个碳原子，其可包括多个稠合环。在某些实施例中，多环状芳基可具有8个至14个碳原子。芳基的任一适宜环位置可与指定化学结构共价连接。只具有芳香族碳环的芳基的实例包括苯基、1-萘基(二环)、2-萘基(二环)、蒽基(三环)、菲基(三环)及类似基团。其中至少一个芳香族碳环与一个或多个环烷基及/或杂环烷基环稠合的多环状环系统的实例尤其包括环戊烷的苯基衍生物(即，茚满基，其是5，6-二环状环烷基/芳香族环系统)、环己烷的苯基衍生物(即，四氢萘基，其是6，6-二环状环烷基/芳香族环系统)、咪唑啉的苯基衍生物(即，苯并咪唑啉基，其是5，6-二环状杂环烷基/芳香族环系统)及吡喃的苯基衍生物(即，苯并吡喃基，其是6，6-二环杂环烷基/芳香族环系统)。芳基的其它实例包括苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、及诸如此类。在某些实施例中，芳基视情况含有至多4个选自R4、-Y-R4、-O-Y-R4、-Y-R8或R12基团的基团，其中Y、R4、R8及R12如本文所述。
如本文所用“杂芳基”是指含有至少1个选自氧(O)、氮(N)及硫(S)的环杂原子的芳香族单环状环系统或者其中至少一个存于所述环系统中的环是芳香族环且含有至少1个环杂原子的多环状环系统。当存在一个以上的环杂原子时，所述环杂原子可为相同的或不同的。多环状杂芳基包括两个或更多个稠合在一起的杂芳基环及与一个或多个芳香族碳环、非芳香族碳环及/或非芳香族杂环烷基环稠合的单环状杂芳基环。作为一个整体，杂芳基可具有(例如)5个至14个环原子且含有1-5个环杂原子。所述杂芳基可在会产生稳定结构的任一杂原子或碳原子处与指定化学结构连接。一般来说，杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键。然而，存于杂芳基中的一个或多个N或S原子可经氧化(例如，吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S，S-二氧化物)。杂芳基的实例包括(例如)下文所示5元单环及5-6二环状环系统：
Figure A200780019059D00271
其中T是O、S、NH、N-Y-R4、N-Y-R8或NR12；且Y、R4、R8及R12如本文所述。所述杂芳基环的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、肉啉基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、萘啶基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、及诸如此类。杂芳基的其它实例包括4，5，6，7-四氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基、及诸如此类。在某些实施例中，杂芳基可经至多4个独立地选自R4、-Y-R4、-O-Y-R4、-Y-R8或R12基团的基团取代，其中Y、R4、R8及R12如本文所述。
本发明化合物可包括在本文中定义为能够与两个其它部分形成共价键的连接基团的“二价基团”。例如，本文所述化合物可包括二价C1-10烷基，例如，亚甲基。
在本说明书各处，化合物的取代基是在群组中或在范围中揭示。具体说来，本发明意欲包括所述群组及范围的成员的每个单独的次组合。例如，具体来说，术语“C1-10烷基”意欲个别地揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9及C9-C10烷基。作为其它实例，具体来说，术语“5-14元杂芳基”意欲个别地揭示具有5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、5-14个、5-13个、5-12个、5-11个、5-10个、5-9个、5-8个、5-7个、5-6个、6-14个、6-13个、6-12个、6-11个、6-10个、6-9个、6-8个、6-7个、7-14个、7-13个、7-12个、7-11个、7-10个、7-9个、7-8个、8-14个、8-13个、8-12个、8-11个、8-10个、8-9个、9-14个、9-13个、9-12个、9-11个、9-10个、10-14个、10-13个、10-12个、10-11个、11-14个、11-13个、11-12个、12-14个、12-13个及13-14环原子的杂芳基；且具体来说，短语“视情况经1-4个取代基取代”意欲个别地揭示可包括0个、1个、2个、3个、4个、0-4个、0-3个、0-2个、0-1个、1-4个、1-3个、1-2个、2-4个、2-3个及3-4个取代基的化学基团。
本文所述化合物可含有不对称原子(也称作手性中心)且某些化合物可含有一个或多个不对称原子或中心，因此其可产生光学异构体(对映异构体)及非对映异构体。本发明及本文所揭示化合物包括所述光学异构体(对映异构体)及非对映异构体(几何异构体)、以及外消旋及拆分对映异构体纯的立体异构体、以及R和S立体异构体及其医药上可接受的盐的其它混合物。光学异构体可通过那些熟悉所属领域者已知的标准程序以纯净形式获得，所述标准程序包括非对映异构体盐形成、动力学拆分和不对称合成。本发明还涵盖含有烯基部分(例如，烯烃和亚胺)的化合物的顺式和反式同分异构体。还应理解：本发明涵盖所有可能的区域异构体及其混合物，其可通过那些熟悉所属领域者已知的标准分离程序以纯净形式获得，且所述标准分离程序包括柱色谱、薄层色谱、及高效液相色谱。
在通篇说明书中，结构可用化学名称或可不用化学名称表示。在因命名法而产生任何疑问时，应以结构为准。
本发明的一方面涉及制备本文所揭示化合物的方法。本发明化合物可按照在下文反应图中所概述程序，从可购得初始材料、在文献中已知的化合物或可容易地制得中间体开始通过采用那些熟悉所属领域者已知的标准合成方法和程序来制备。用于制备有机分子和实施官能团转化和操控的标准合成方法和程序可从相关科学文献或从所属领域的标准教科书获知。应了解：其中给出典型或优选制程条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)；除非另有说明，否则还可使用其它制程条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂变化，但所述条件可由一名熟悉所属领域者通过例行最优化程序来确定。那些熟悉有机合成领域的人员应知，所提出合成步骤的属性和顺序可为了最优化本文所述化合物形成而有所变化。
本文所述方法可根据所属领域中已知的任何适宜方法加以监控。举例来说，可通过光谱法(例如，核磁共振光谱法(如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(如UV-可见光)、或质谱测定法及/或通过色谱法(例如，高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法)监测产物形成。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护及去保护。是否需要保护和去保护及适当保护基团的选择可由一名熟悉所属领域者容易地确定。保护基团化学可在(例如)格林(Greene)等人的“有机合成的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”(第4版，威利(Wiley)和森(Sons)，2006)中发现，出于所有目的，其全部揭示内容以引用的方式并入本文中。
本文所述方法的反应可在可由一名熟悉有机合成业的人员容易地选择的适宜溶剂中实施。适宜溶剂通常为与反应物、中间体及/或产物在实施反应的温度下(即，可介于溶剂的凝固温度至所述溶剂的沸点温度之间的温度)实质上不反应者。给定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中实施。视具体反应步骤而定，可选择用于具体反应步骤的适宜溶剂。
下文反应图1绘示用于制备式I化合物中间体的例示性合成途径。
反应图1
Figure A200780019059D00291
乙酸酯i通过与乙腈阴离子反应转化成3-氧代基-丁腈ii，所述乙腈阴离子通过乙腈(CH3CN)与诸如正-丁基锂(n-BuLi)等强碱在诸如THF等溶剂中反应来制得。氧代基-丁腈ii与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(DMF-DMA)在诸如DMF等溶剂中于高温(例如，122℃)下反应，形成双二甲基氨基甲烯(bisdimethylaminomethylene)中间体iii，其通过与氨(NH3)或乙酸铵(NH4OAc)在诸如乙醇等溶剂中于回流下反应转化成4-羟基-烟腈iv。羟基吡啶与回流磷酰氯(POCl3)在催化性DMF存在或不存在时反应2-6小时，会转化成4-氯-烟腈v。
下文反应图2显示用于制备3-氧代基-丁腈ii的替代程序。此替代程序涉及乙酸vi通过与诸如亚硫酰二氯(SOCl2)等氯化剂反应转化成对应酰氯，然后与氰基乙酸叔丁基酯阴离子(通过氰基乙酸叔丁基酯与诸如氢化钠(NaH)等碱在诸如THF等溶剂中反应来制得)反应以获得2-氰基-3-氧代基-丁酸叔丁酯vii，其通过与诸如三氟乙酸(TFA)等酸反应经过酯去保护反应及脱羧基反应而获得3-氧代基-丁腈ii。
反应图2
Figure A200780019059D00301
或者，如在下文反应图3中所示，通过3-氧代基-丁腈ii与DMF-DMA反应所获得双二甲基胺甲烯中间体Ic可与3，4-二甲氧基苄基胺在回流下于诸如甲苯等溶剂中反应以获得1-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氧代基-1，4-二氢-吡啶-3-甲腈viii。viii与过量LiCl在回流POCl3中反应可去除二甲氧基苄基并转化成对应的4-氯-烟腈v。
反应图3
Figure A200780019059D00302
下文反应图4绘示用于制备式I化合物的例示性合成途径。
反应图4
Figure A200780019059D00303
为了制备其中X是-NR3-(CH2)n-、-NR3(CO)-、-O-、或-S-(其中n＝0-10)的式I化合物，C-5经取代4-氯-3-氰基吡啶v可与R1XH在下列反应条件中的一种反应条件下反应：1)在诸如乙醇(EtOH)、丙醇、丁醇、2-乙氧基乙醇(EtEtOH)、2-甲氧基乙醇或2-丁氧基乙醇等溶剂中，在60-180℃高温下，视情况于盐酸吡啶(Pyr.HCl)存在时；2)使用诸如氢化钠(NaH)等碱金属碱，在诸如四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)等溶剂中，于60-120℃高温下；3)使用诸如叁(二亚苄基)丙酮二钯(Pd2(dba)3)等钯催化剂及诸如2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯基(DavePhos)或三丁基膦等膦配体，于诸如磷酸钾(K3PO4)或叔丁醇钾等碱存在时，在80-150℃高温下；4)使用诸如三乙胺(TEA)、吡啶或二异丙基乙基胺(DIEA)等有机碱，在诸如DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或EtEtOH等溶剂中，在80-150℃高温下；5)使用诸如碳酸铯(CS2CO3)等无机碱，在诸如乙腈(CH3CN)或DMF等溶剂中，于80-150℃高温下。
当X是共价键时，式I化合物可通过C-5经取代4-氯-3-氰基吡啶v与式R1B(OH)2硼酸或式R1B(OR)2硼酸酯的偶合反应来制备，其中R是烷基(例如，低碳数烷基)，所述偶合反应通过诸如肆(三苯基膦)-钯(O)[(Ph3P)4Pd]或乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)等钯催化剂来调节，在诸如二甲氧基乙烷(DME)与碳酸氢钠水溶液(aq.NaHCO3)或碳酸钠水溶液(aq.Na2CO3)的混合物等溶剂中，视情况于诸如三苯基膦(Ph3P)等膦配体存在时进行。或者，可用锡烷R1SnR3处理4-氯-3-氰基吡啶v以产生式I化合物，其中R是烷基(例如，低碳数烷基)。
参照下文反应图5，其中R2经选自芳基、杂芳基、烯基和炔基的R4基团取代的另外式I化合物(式Ib)可从其中R2经诸如溴(Br)、碘(I)、氯(Cl)或三氟甲烷磺酸(OTf)等离去基团(LG)取代的式I化合物(式Ia)制备，如在下文反应图5中所述。
反应图5
Figure A200780019059D00311
更具体来说，其中R4是芳基或杂芳基的式Ib化合物可通过使用硼酸(R4B(OH)2)、硼酸酯(R4B(OR)2，其中R是低碳数烷基)或者使用有机锡烷试剂(例如，R4SnBu3)处理式Ia化合物来制备，所述反应通过钯催化剂(例如，(Ph3P)4Pd或Pd(OAc)2)调节，在诸如DME与NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液的混合物等溶剂中，视情况于诸如Ph3P等膦配体存在时进行。
类似地，其中R4是烯基或炔基的式Ib化合物可通过使用式R4-H烯烃或炔烃或者使用硼酸或酯或有机锡烷试剂处理式Ia化合物来制备，所述反应于钯催化剂(例如，(Ph3P)4Pd、二氯双(三苯基膦)钯(II)或Pd(OAc)2)存在时，在诸如DMF、NMP、二噁烷或DME等溶剂中，于诸如Ph3P或三-o-甲苯基膦等配体和碱(例如，碳酸钾(K2CO3)或Na2CO3)存在时，视情况添加诸如TEA等有机碱时进行。此偶合反应视情况可使用催化量的碘化亚酮(I)。
反应图6绘示用于制备其中R2和R4两者均为芳基或杂芳基且R4进一步经酰胺取代的额外式I化合物(式Id)的合成途径。
反应图6
Figure A200780019059D00321
可于催化剂(例如，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(二甲基氨基)鏻(BOP))和有机胺(例如，TEA、DIEA、或吡啶)存在时，在诸如MeOH或EtOH等溶剂中，在环境温度至50-80℃高温下使用式NHR10R11胺处理其中R2经经羧酸取代的芳基或杂芳基取代的式I化合物(式Ic)以提供所述式Id化合物。
其中R2经-O-Y-NR6R7取代的另外式I化合物(式If)可按照在下文反应图7中所绘示来制备，在诸如EtOH、DME或DMF等溶剂中，视情况于NaI或诸如K2CO3等碱存在时通过使用式NHR6R7胺处理其中R2经-O-Y-LG取代的式I化合物(式Ie)来完成，其中LG是Cl、Br、甲烷磺酰基(甲磺酰基，OMs)、或p-甲苯磺酰基(甲苯磺酰基，OTs)。
反应图7
Figure A200780019059D00322
如在反应图8中所绘示，其中R2经-CH2-NR6YR7取代的式I化合物(式Ih)可通过下述来制备：于还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠(Na(OAc)3BH)或氰基硼氢化钠)存在时，在诸如二氯甲烷(CH2Cl2)或THF等溶剂中，视情况添加DMF或NMP且优选地在乙酸存在时使用式HNR6YR7胺处理其中R2含有醛官能图的式I化合物(式Ig)。其中R2经-CH2-OH取代的式I化合物(式Ii)可作为此还原性胺化反应的副产物形成。
反应图8
Figure A200780019059D00323
如在反应图9中所绘示，其中R2经-OYR5取代的式I化合物(式Ik)可通过在三信(Mitsunobu)条件下使用式R5YOH醇处理其中R2含有羟基官能团的式I化合物(式Ij)来制备。此反应可在诸如THF等溶剂中，于Ph3P以及偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯存在时实施。
反应图9
可按照在下文反应图10、反应图11及反应图12中所述来制备其中X不为键结的另外式I化合物。
反应图10
在酸(例如，HCl水溶液)中加热3-氨基丁-2-烯腈ix的混合物以产生乙酰乙腈x。在高温下使用叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷和DMF-DMA处理乙酰乙腈x以产生5-(二甲基氨基)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代基戊-4-烯腈xi，随后在回流下于EtOH中使用乙酸铵处理之以产生4-羟基烟腈xii。(在文献中已报导4-羟基烟腈的替代合成：布洛克曼(Broekman)，F.W.等人，Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas，81：792-796(1962))。将4-羟基烟腈xii、碘和NaOH在水中的混合物加热过夜以产生4-羟基-5-碘烟腈xiii，随后在高温下用POCl3处理之以产生4-氯-5-碘烟腈xiv。随后可使用其中X不为键结的R1XH(例如，R1NH2、R1OH、R1SH等)处理中间体xiv以产生4-经取代5-碘-烟腈xv。使用硼酸R2B(OH)2、硼酸酯R2B(OR)2或锡烷R2SnR3(其中R在每一情形中均为低碳数烷基)进一步处理以产生式I化合物。或者，可使用硼酸R2B(OH)2、硼酸酯R2B(OR)2或锡烷R2SnR3(其中R在每一情形中均为低碳数烷基)处理中间体xiv，接下来与R1XH反应以提供式I化合物。
反应图11
Figure A200780019059D00333
如在反应图11中所绘示，使用氧化剂(优选为过氧化氢)在三氟乙酸中于0-50℃温度下处理4-氯-5-碘烟腈xiv，提供4-氯-5-碘-1-氧基-烟腈xiv′。在先前所述条件下添加R1XH，提供式xv′化合物。在先前所述条件下添加硼酸、酯或有机锡烷(其中R在每一情形中均为低碳数烷基)，提供式I′化合物。
反应图12
Figure A200780019059D00341
如在反应图12中所示，使用CsF在诸如DMF等溶剂中处理式v化合物，提供4-氟类似物xvi。接下来，在诸如DMSO等溶剂中使用R1XH置换4-氟基团，提供式I化合物.
可参考下列实例来进一步理解本发明的各方面，所述实例不应以任何方式理解为限制本发明的范围。
更具体来说，下列实例阐明可用于制备式I化合物的各种合成途径。
实例1：4-[(3-氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈101的制备
将3，4-二甲氧基苯基乙酸(50mM)存于甲醇(MeOH，100mL)和浓硫酸(H2SO4，1mL)或浓盐酸(HCl)中的混合物在回流下加热过夜。使用旋转蒸发仪及高真空泵浓缩至干燥，过夜，获得油状(3，4-二甲氧基-苯基)乙酸甲酯，其直接用于下一步骤。
向1.0L三颈圆底烧瓶中添加50mL THF并将该反应混合物冷却至-78℃。逐滴添加丁基锂(1.6M，14.4mL，23mmol)，保持温度低于-70℃。向处于搅拌及冷却状态中的烧瓶中逐滴添加乙腈(1.3mL，25mmol)存于30mL THF中的混合物。在搅拌2小时后，在所述烧瓶中向所得白色胶质混合物中添加(3，4-二甲氧基-苯基)乙酸甲酯(2.3g，11mmol)。将所述反应混合物再搅拌两小时，然后在-78℃下添加饱和氯化铵溶液(75mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥之，过滤以去除干燥剂并蒸发至干燥以获得粗制产物。此粗制产物通过矽胶柱色谱来纯化，使用30-70％乙酸乙酯存于己烷中的混合物洗脱以产生呈固化琥珀油形式的4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代基-丁腈，1.8g(75％)。
向4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代基-丁腈(5.0g，23mmol)存于DMF(12mL)的溶液中添加DMF-DMA(13.5mL，101mmol)并将所述溶液在122℃下加热过夜。使用旋转蒸发仪在高真空下浓缩，获得橙红色固体。将此固体溶于EtOH(100mL)中并添加过量NH4OAc且将所述反应混合物在85℃下加热1小时。将所述反应混合物冷却至室温(room temperature)，1小时，随后通过过滤来收集固体并用EtOH(冷)洗涤之以获得褐色固体状5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基烟腈(4.1g，69％)。使用旋转蒸发仪浓缩滤液并使用硅胶和0-25％ MeOH存于二氯甲烷(CH2Cl2)中的混合物来纯化残留物以获得额外量的5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基烟腈。
将5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基烟腈(4g，15.7mmol)存于POCl3(25mL)中的溶液在125℃下加热1.5小时，随后冷却至室温并倾倒入冰/3N氢氧化钠/乙酸乙酯混合物中。搅拌所述混合物并分离各层。有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥、过滤并浓缩以获得褐色固体状4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈(3.9g，91％)。
将4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈(55mg，0.2mmol)、3-氯苯胺(25mg，0.2mmol)和Pyr.HCl(23mg，0.2mmol)存于EtOEtOH(2mL)中的溶液在回流下加热8小时，随后冷却至室温并浓缩。通过反相HPLC纯化残留物以获得5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-氯苯基)氨基]烟腈101(3.4mg)。MS：367[M+H]。
按照与那些对化合物101制备所述程序类似的程序并在最后一步中使用适当苯胺，制备表2中的化合物。使用如下文所指定条件来获得在表2以及实例2-22中所提供HPLC保留时间：
(a)仪器-安捷伦(Agilent)1100；管柱：吉斯通式登士柏(Keystone Aquasil)C18，从赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)公司(沃尔瑟姆(Waltham)，MA)购得；流动相A：10mM NH4OAC，存于95％水/5％ CH3CN中；流动相B：10mM NH4OAc，存于5％水/95％ CH3CN中；流速：0.800ml/min.；管柱温度：40℃；
(b)管柱YMC C18，4.6×500mm，5微米，从YMC(京都(Kyoto)，日本)购得；流动相A：90％水+10％MeOH+0.02％ H3PO4；流动相B：90％ MeOH+10％水+0.02％H3PO4；在2min.内1-100％B，直到10min，100％B，随后在1min内100-1％B；
(c)管柱：普罗迪吉(Prodigy)ODS3，4.6×150mm，从菲罗门(Phenomenex)(托伦斯(Torrance)，CA)购得；流动相A：0.02％ TFA，存于水中；流动相B：0.02％ TFA，存于CH3CN中；10-95％B，存于20min中；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；检测波长：215nm；及
(d)管柱：登士柏(Aquasil)C18，50×2.1mm，从赛默飞世尔科技(Thermo FisherScientific)公司(沃尔瑟姆(Waltham)，MA)购得；流动相A：0.1％甲酸，存于水中；流动相B：0.1％甲酸，存于乙腈中，在2.5min.内0-100％B，流速：0.8mL/min.；管柱温度：40℃；检测波长：254nm。
表2
 
化合物 化合物名称 HPLC保留时间(min.) 观测得离子m/e[M+H]     
102 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-氟苯基)氨基]烟腈 2.12(a) 350
103 4-苯胺基-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 N/A 332
104 4-[(2，5-二氟苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 1.95(a) 368
105 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]烟腈 1.60(a) 392
 
106 4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 2.06(a) 384
107 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 2.00(a) 384
108 4-[(4-氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 1.95(a) 366
化合物 化合物名称 HPLC保留时间(min.) 观测得离子m/c[M+H]     
109 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]烟腈 2.24(a) 360
110 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]烟腈 2.09(a) 362
111 4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 2.17(a) 396
112 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]烟腈 2.41(a) 424
113 4-[(2，5-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 2.35(a) 400
114 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]烟腈                                                    1.85(a) 376
115 4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 2.36(a) 400
116 4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-5-(334-二甲氧基苯基)烟腈 2.12(a) 396
117 4-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 2.36(a) 438
118 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基苯基)氨基]烟腈 1.94(a) 346
119 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]烟腈 1.77(a) 422
120 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]烟腈 2.38(a) 424
121 4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 2.78(a) 396
122 4-({3-氯-4-[(3-氰基苄基)氧基]苯基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈                                            2.35(a) 497.
 
123 4-{[3-氯-4-(噻吩-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈                                           2.37(a) 478
124 4-({3-氯-4-[(3-甲基苄基)氧基]苯基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈                                            N/A 487
化合物 化合物名称 HPLC保留时间(min.) 观测得离子m/e[M+H]     
125 4-[(3-氯-4-{[3-(二甲基氨基)苄基]氧基}苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈                2.28(a) 515
126 4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈 2.16(a) 400
127 N-(3-{[3-氰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯基)乙酰胺                                            1.84(a) 389.2
128 N-(3-{[3-氰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯基)-N-甲基乙酰胺                                     2.76(a) 402.7
129 N-(3-{[3-氰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯基)甲烷磺酰胺                                        1.86(a) 425.1
130 5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]烟腈 3.0(b) 345.4
131 5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-氟苯基)氨基]烟腈 3.4(b) 333.4
132 4-({3-氰基-5-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}氨基)苯甲酸                                                   3.0(b) 356.8[M-H]
133 4-[(4-氰基苯基)氨基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]烟腈 3.3(b) 340.2
134 4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]烟腈 3.2(b) 351.2
实例2：4-[(3-溴苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈135的制备
将4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈(0.5g，1.82mmol)、3-溴苯胺(0.313g，1.82mmol)及.05g Pyr.HCl存于8ml EtOEtOH中的混合物在回流下加热8小时。收集固体并将其溶于饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和CH2Cl2的混合物中。分离各层且有机层经MgSO4干燥并经由酸式硅酸镁
Figure A200780019059D0037160514QIETU
垫过滤。去除溶剂并从异丙醇/己烷重结晶残留物以获得0.43g 4-[(3-溴苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈135。HPLC保留时间(a)：2.72min.；MS：410.2m/e(M+H)。
实例3：4-{[3-(苄氧基)-4-氯苯基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈136的制备
使用与那些在实例2中所述程序类似的程序从4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈和3-苄氧基-4-氯苯胺制备此化合物。HPLC保留时间(a)：2.90min.；MS：470.2m/e(M+H)。
实例4：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈137的制备
将4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈(0.5g，1.82mmol)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(0.402g，2.1mmol)、Pd2(dba)3(0.167g，0.18mmol)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯基(0.22g，0.56mmol)和K3PO4(0.58g，2.73mmol)存于10ml DME中的混合物在回流下加热45分钟。过滤所述热混合物并用醚洗涤固体。合并滤液用饱和NaHCO3洗涤、干燥(MgSO4)并经由酸式硅酸镁
Figure A200780019059D0037160514QIETU
垫过滤。去除溶剂并使用硅胶对残留物实施色谱分离。使用CH2Cl2-醚洗脱产物且随后从异丙醇/己烷重结晶，获得0.21g4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈137。HPLC保留时间(a)：0.86min.；MS：430.2m/e(M+H)。
按照与那些对化合物137制备所述程序类似的程序并使用适当苯胺，制备表3中的化合物。
表3
Figure A200780019059D00381
实例5：4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]氨基}-5-(3-硝基苯基)烟腈142的制备
将3-硝基苯基乙酸(9.5g，52mmol)和SOCl2(20mL)在室温下搅拌过夜，随后蒸发至干燥。在另一烧瓶中，将NaH(60％油分散液，5.5g，1.4mmol)悬浮于THF(100mL)中。将所述混合物冷却至0℃并添加氰基乙酸叔丁基酯(8.8g，62mmol)。在15分钟后，逐滴添加上文3-硝基苯基乙酰氯存于THF中的溶液。移除冷却浴并使所述混合物升温至室温且搅拌4小时。通过添加盐水来淬灭所述反应混合物并用乙酸乙酯(EtOAc，2×200mL)萃取之。合并有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。粗制2-氰基-4-(3-硝基苯基)-3-氧代基-丁酸叔丁酯无需进一步纯化即可用于下一步骤。
向2-氰基-4-(3-硝基-苯基)-3-氧代基-丁酸叔丁酯(9.5g，31mmol)存于甲苯(40mL)的溶液中添加TFA(4mL)并将所述溶液在回流下加热2小时，随后在真空中蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱纯化所述残留物以获得4-(3-硝基苯基)-3-氧代基-丁腈(4.0g，37％，经历2个步骤)。
按照与那些在实例1中所述程序类似的程序，将4-(3-硝基苯基)-3-氧代基-丁腈转化成4-羟基-5-(3-硝基苯基)烟腈，其随后转化成4-氯-5-(3-硝基苯基)烟腈。
将4-氯-5-(3-硝基苯基)烟腈(2.1g，8.1mmol)和4-苄氧基-3-氯苯胺(1.89g，8.1mmol)存于50ml EtOEtOH中的溶液在回流下加热6.5小时。冷却所述混合物并用450ml醚稀释之。添加HCl存于10ml醚中的溶液。通过过滤来收集固体并用醚洗涤之。将所述固体悬浮于饱和NaHCO3中并将所述混合物与EtOAc一起搅拌直到固体溶解。有机层经干燥(MgSO4)并经由酸式硅酸镁
Figure A200780019059D0037160514QIETU
垫过滤。去除溶剂且从EtOH重结晶残留物，获得2.15g 4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]氨基}-5-(3-硝基苯基)烟腈142。HPLC保留时间(a)：3.06min.；MS：456.8m/e(M+H)。
按照与那些对化合物142制备所述程序类似的程序并使用适当苯胺，制备表4中的化合物。
表4
 
化合物 化合物名称 HPLC保留时间(分钟)   观测得离m/e[M+H]    熔融范围(℃) 外观
143 4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯基)烟腈          2.74(a) 458.1 183-185 茶色固体
144 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(3-硝基苯基)烟腈                             2.84(a) 369 165-175 茶色固体
实例6：5-(3-氨基苯基)-4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]氨基}烟腈145的制备
将4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]氨基}-5-(3-硝基苯基)烟腈142(2.0g，4.38mmol)、铁(1.47g，26.3mmol)和乙酸(AcOH，1.58g，26.3mmol)存于90mL MeOH中的混合物在回流下搅拌3小时。过滤热混合物并用热THF洗涤所收集固体。浓缩合并有机溶液且随后将其重新溶于THF-乙酸乙酯混合物中。过滤所述悬浮液并用盐水/饱和NaHCO3洗涤之。有机层经干燥(MgSO4)并经由酸式硅酸镁
Figure A200780019059D0037160514QIETU
垫过滤。去除溶剂，获得1.81g 5-(3-氨基苯基)-4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]氨基}烟腈145。HPLC保留时间(a)：2.74min.；MS：426.8m/e(M+H)。
实例7：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(2-硝基苯基)烟腈146的制备
使用与对实例5中4-氯-5-(3-硝基苯基)烟腈制备所述程序类似的程序从2-硝基苯基乙酸制备4-氯-5-(2-硝基苯基)烟腈。MS：260.1m/e(M+H)。
将4-氯-5-(2-硝基苯基)烟腈(4g，15.41mmol)、Pyr.HCl(0.89g，7.7mmol)和3-氯-4-氟苯胺(2.8g，19.26mmol)存于15ml二乙二醇二甲醚中的混合物在130℃下加热27小时。冷却所述混合物并添加HCl的醚溶液且收集固体。将所述固体与饱和NaHCCO3和CH2Cl2一起搅拌直到其溶解。所述溶液用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)且经由酸式硅酸镁
Figure A200780019059D0037160514QIETU
垫过滤并浓缩。使用硅胶对残留物实施色谱分离以获得2.3g 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(2-硝基苯基)烟腈146。HPLC保留时间(a)：3.58min.；MS：369.1m/e(M+H)。
实例8：5-(2-氨基苯基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]烟腈147的制备
通过按照上文在实例6中所述还原4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(2-硝基苯基)烟腈146来制备5-(2-氨基苯基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]烟腈147。HPLC保留时间(a)：2.06min.；MS：339.2m/e(M+H)。
实例9：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈148的制备
向3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸(24.84g，136mmol)存于0.2L MeOH的经搅拌溶液中添加1mL H2SO4并在回流下加热过夜。在真空中蒸发甲醇并将残留物倾倒至饱和NaHCO3溶液中并用EtOAc(3×150mL)萃取。合并有机提取物随后用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得23.94g(90％)黄色油状(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。
向3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸甲酯(5g，25.48mmol)、碘化四丁铵(0.941g，2.5mmol)和2-溴乙基甲基醚(4.6mL，50.9mmol)存于150mL丙酮的经搅拌溶液中添加碳酸铯(17.4g)。将所述混合物在回流下搅拌21.5小时。浓缩所述混合物并用水和EtOAc萃取残留物。所述合并有机提取物随后经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥、过滤并在真空中浓缩以获得8.15g橙色油状物。通过硅胶快速色谱，使用10-50％ EtOAc存于己烷中的混合物作为洗脱剂来纯化油状物。浓缩含有产物的合并部分以获得5.33g(82％)浅黄色油状[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸甲酯。
向250mL三颈圆底烧瓶中添加10mL无水THF并将其冷却至-78℃。向所述烧瓶中添加正-丁基锂(2.5M，存于己烷中，8.06mL，12.9mmol)并搅拌5分钟。在搅拌且在-78℃下冷却时，向所述烧瓶中逐滴添加无水乙腈(0.696mL，13.3mmol)存于5mL无水THF中的混合物。在搅拌1小时后，在所述烧瓶中向所得白色胶质混合物中添加[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸甲酯(1.095g，4.3mmol)存于10mL无水THF中的混合物。在-78℃下，将所述反应混合物再搅拌2小时，然后添加饱和NH4Cl溶液。将所述溶液升温至室温，用100mL水稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化粗制产物，用30-60％ EtOAc存于己烷中的混合物洗脱以产生769.4mg(68％)无色油状4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3-氧代基-丁腈。
向4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代基-丁腈(9.91g，34.5mmol)存于20mL无水DMF的经搅拌溶液中添加DMF/DMA(20.2mL，152mmol)并将所述溶液在100℃下加热15小时。在真空中浓缩所述反应物且随后将所述粗制材料与3，4-二甲氧基-苄基胺(0.687mL，41.4mmol)在20mL无水甲苯中于回流下一起搅拌2小时。冷却所述反应物，在真空中浓缩并通过硅胶(使用50-100％ EtOAc/己烷洗脱)纯化以产生8.5g(55％)黄色/橙色泡沫状1-(3，4-二甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氧代基-1，4-二氢-吡啶-3-甲腈。
将1-(3，4-二甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氧代基-1，4-二氢-吡啶-3-甲腈(300mg，0.666mmol)及氯化锂(LiCl，254mg，6mmol)存于2.5mL POCl3中的溶液在回流下加热2.5小时。通过在真空中浓缩来去除过量的POCl3且随后将所述残留物与甲苯一起共蒸发。将所述残留物溶于100mL EtOAc中且用冰冷1N NaOH水溶液洗涤。有机层经分离、用无水MgSO4干燥、过滤、在真空中浓缩并将所得固体与异丙醇一起研磨以产生165.6mg灰白色固体状4-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈(78％)。
向4-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈(100mg，0.313mmol)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(90mg，0.47mmol)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯基(37mg，0.094mmol)和K3PO4(99.8mg，0.47mmol)存于4mL无水乙二醇二甲基醚的经搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)。将所述混合物加热至90℃，2小时，随后冷却，经由矽藻土过滤，在真空中浓缩并通过与醚/己烷一起研磨来纯化以产生19mg(13％)4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈148。HPLC保留时间(c)：11.99min.；MS[M+H]：474.1。
实例10：4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-烟腈149的制备
向高香草酸乙酯(16.2g，77.05mmol)、碘化四丁铵(TBAI，1.42g，3.85mmol)和2-溴乙基甲基醚(10.4mL，115.5mmol)存于250mL丙酮的经搅拌溶液中添加碳酸铯(Cs2CO3，40.16g，123.2mmol)。将所述混合物在回流下搅拌21.5小时。浓缩所述混合物并用水和EtOAc萃取残留物。合并有机提取物随后经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩以产生27g橙色油状物。通过快速色谱，使用矽胶和10-60％EtOAc/己烷纯化所述油状物。浓缩合并部分以获得20.67g(100％)无色油状[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸乙酯。
向500mL三颈圆底烧瓶中添加100mL无水THF并冷却至-78℃。向所述烧瓶中添加正-丁基锂(1.6M，存于己烷中，69.8mL，111.8mmol)并搅拌5分钟。在搅拌并冷却至-78℃时，向所述烧瓶中逐滴添加无水CH3CN(6.02mL，115.3mmol)存于50mL无水THF中的混合物。在搅拌1小时后，在所述烧瓶中，向所得白色胶质混合物中添加[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸乙酯(10g，37.2mmol)存于60mL无水THF中的混合物。在-78℃下，将所述反应混合物再搅拌2小时，然后添加饱和NH4Cl水溶液。将所述溶液升温至室温，用200mL水稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。分离有机层、用盐水洗涤、经无水MgSO4干燥、过滤并于真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化粗制物，使用20-80％ EtOAc存于己烷中的混合物洗脱，以产生7.39mg(75％)黄色固体状4-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代基-丁腈。
向4-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代基-丁腈(7.22g，27.4mmol)存于16mL无水DMF的经搅拌溶液中添加DMF-DMA(16mL，120.6mmol)并将所述溶液在100℃下加热15小时。在真空中浓缩所述反应物且随后将所述粗制材料与3，4-二甲氧基苄基胺(4.95mL，32.8mmol)一起在20mL无水甲苯中于回流下搅拌2小时。将所述反应物冷却、在真空中浓缩并通过硅胶色谱，使用50-100％ EtOAc/己烷洗脱来纯化以产生8.26g(67％)黄色固体状1-(3，4-二甲氧基-苄基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-氧代基-1，4-二氢-吡啶-3-甲腈。
将1-(3，4-二甲氧基苄基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氧代基-1，4-二氢-吡啶-3-甲腈(8.13g，18mmol)和LiCl(6.8g，162.4mmol)存于65mL POCl3中的溶液于回流下加热2.5h。通过在真空中浓缩去除过量POCl3且随后将残留物与甲苯一起共蒸发。将所述残留物溶于100mL乙酸乙酯中并用冰冷的1N NaOH水溶液洗涤。分离有机层、经无水MgSO4干燥、过滤、在真空中浓缩并将所得固体与异丙醇一起研磨以产生4.49g灰白色固体状4-氯-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈(78％)。
按照与那些在实例9中对化合物148制备所述程序类似的程序，制备灰白色固体状4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈149，产量为27mg(18％)。MS：474.1m/z；HPLC保留时间(c)：12.0min。
实例11：5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]烟腈150和4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]烟腈151的制备
向3-羟基苯基乙酸甲酯(22.6g，136mmol)和对-甲苯磺酸2-氯乙基酯(40g)存于0.9L丙酮的经搅拌溶液中添加Cs2CO3(88.8g)并于回流下加热3小时。随后将所述混合物冷却、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱，使用0-7％ EtOAc存于己烷中的混合物洗脱来纯化残留物以产生无色油状[3-(2-氯乙氧基)苯基]乙酸甲酯，28.9g(90％)。
向1.0L三颈圆底烧瓶中添加150mL无水THF并冷却至-78℃。向所述烧瓶及其内容物中逐滴添加正-丁基锂(2.5M，存于己烷中，52.5mL，131mmol)。在搅拌及冷却时，向所述烧瓶中逐滴添加无水CH3CN(7.2mL，138mmol)存于150mL无水THF中的混合物。在搅拌1小时后，在所述烧瓶中向所得白色胶质混合物中逐滴添加15g[3-(2-氯乙氧基)苯基]-乙酸甲酯(66mmol)存于20mL无水THF中的混合物。在-78℃下，将所述反应混合物再搅拌2小时，然后添加MeOH:AcOH的4:1混合物。所述溶液用500mL水稀释并用EtOAc(4×150mL)萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过在真空中与甲苯一起浓缩来去除残留AcOH。使所述残留物与CH2Cl2一起经过硅胶以产生灰白色固体状4-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-3-氧代基-丁腈，16g(99％)。
向4-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-3-氧代基-丁腈(16g，67mmol)存于100mL无水DMF的经搅拌溶液中添加DMF-DMA(17.6g，19.74mL，148mmol)、三乙胺(9.4mL，67mmol)并将所述溶液在100℃下加热2.5小时。在真空中浓缩所述反应物，随后使其溶于CH2Cl2中并经过酸式硅酸镁
Figure A200780019059D0043161114QIETU
。随后将所述粗制材料与3，4-二甲氧基苄基胺(11mL，74mmol)一起在100mL无水甲苯中于回流下搅拌2小时。将所述反应物冷却、在真空中浓缩并通过硅胶色谱，使用EtOAc洗脱纯化以产生11.8g(41％)灰白色固体状5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氧代基-1，4-二氢-吡啶-3-甲腈。
将5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氧代基-1，4-二氢-吡啶-3-甲腈52(2.5g，5.9mmol)和LiCl(2.3g，53mmol)存于22mL POCl3中的溶液在回流下加热2.5小时。通过在真空中浓缩去除过量POCl3。将所述残留物溶于100mL CH2Cl2中并用冰冷的3N NaOH洗涤。有机层经分离、经无水MgSO4干燥、过滤、在真空中浓缩并通过硅胶色谱，使用30％ EtOAc存于己烷中的混合物洗脱纯化以产生1.3g灰白色固体状4-氯-5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]烟腈(75％)。
向4-氯-5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]烟腈(200mg，0.68mmol)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(196mg，1mmol)、2-二环己基膦基2′(N，N-二甲基氨基)联苯基(80mg，0.20mmol)和K3PO4(216mg，1mmol)存于4mL无水乙二醇二甲基醚的经搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(62mg，0.07mmol)中。将所述混合物加热至90℃，2小时，随后冷却、经由矽藻
Figure A200780019059D0043161143QIETU
过滤、在真空中浓缩并通过硅胶色谱(使用5-50％ MeOH存于CH2Cl2中的混合物洗脱)纯化以产生160mg固体状5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]烟腈150(52％)。HPLC保留时间(c)：14.29min.；MS：448[M+H]。
将5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]烟腈150(138mg，0.31mmol)、吡咯烷(66mg，0.93mmol)存于2.5mL EtOH中的经搅拌溶液加热至105℃，7小时。随后将所述反应物倾倒至25mL水中并骤冷至0℃。过滤所述固体并在真空中，于50℃下干燥过夜以产生32mg褐色固体状4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]烟腈151(21％)。HPLC保留时间(c)：6.21min.；MS：481[M+H]。
实例12：5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-硝基苯基)氨基]烟腈152的制备
使用与那些在实例5中对4-氯-5-(3-硝基苯基)烟腈制备所述程序类似的程序从4-(二甲基氨基)苯基乙酸制备4-氯-5-[4-(二甲基氨基)苯基]烟腈。按照与那些在实例5中对化合物137制备所述程序类似的程序使所得4-氯-5-[4-(二甲基氨基)苯基]烟腈与3-硝基苯胺反应以产生5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-硝基苯基)氨基]烟腈152。
通过HPLC在下列条件下分析化合物152：管柱YMC C18，4.6×500mm，5微米；流动相A：90％水+10％ MeOH+0.02％ H3PO4；流动相B：90％ MeOH+10％水+0.02％H3PO4；在2min.内1-100％B，直到10min.，100％B，随后在1min内100-1％B。HPLC保留时间(c)：3.4min.；MS：357.8m/e(M-H)。
使用与那些对化合物147制备所述程序类似的程序，从3-甲氧基苯基乙酸开始制备表5中的化合物153-158。
表5
 
化合物 化合物名称 HPLC保留时间(min)    观测得离子m/e[M+H]  
153 5-(3-甲氧基苯基)-4-[(3-硝基苯基)氨基]烟腈 3.4(c) 346.8
154 5-(3-甲氧基苯基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]烟腈 3.2(c) 332.3
155 4-[(3-氟苯基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈 3.3(c) 320.1[M-H]
156 4-{[3-氰基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯甲酸 3.1(c) 346.3
157 4-[(4-氰基苯基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈 3.3(c) 327.4
158 4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈 3.4(c) 335.8[M-H]
实例13：5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-羟基苯基)氨基]烟腈159的制备
通过在密封瓶中于90℃下加热4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈与3-氨基苯酚存于乙醇中的混合物来制备此化合物。HPLC保留时间(c)：6.4min.；MS：348.1m/e(M-H)。
实例14：5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[3-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}烟腈160的制备
向5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-羟基苯基)氨基]烟腈159(100mg，0.29mmol)和2-溴乙醇(55mg，0.44mmol)存于DMF(2mL)的混合物中添加碳酸铯(143mg，0.44mmol)。将所得混合物在100℃下加热过夜，冷却至室温并通过反相HPLC(使用梯度为95％至5％的水/乙腈(含有1％ TFA)洗脱)纯化以获得20mg(12％)乳色固体状5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[3-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}烟腈160。HPLC保留时间(c)：6.5min.；MS：392.1 m/e(M+H)。
实例15：4-[(3-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-氧基}-苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈161的制备
在室温下，向5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-羟基苯基)氨基]烟腈159(100mg，0.29mmol)和(1S)-1-苄基-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁基酯(73mg，0.35mmol)、三苯基膦(91mg，0.35mmol)存于THF(1.0mL)的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(61mg，0.35mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。添加额外的三苯基膦(91mg，0.35mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(61mg，0.35mmol)。在室温下再搅拌24小时后，在70℃下使用TFA(0.4mL)处理所得混合物过夜并通过反相HPLC(使用梯度为95％至5％的水/乙腈(含有1％ TFA)洗脱)纯化以获得15mg(11％)乳色固体状4-[(3-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-氧基}-苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈161。HPLC保留时间(c)：6.8min.；MS：481.3 m/e(M+H)。
实例16：4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-(5-甲酰基-1-苯并噻吩-2-基)烟腈162的制备
将3-氨基丁-3-烯腈(100g，1.22mol)和浓HCl(125mL)存于水(125mL)中的混合物在80℃下加热2小时、冷却至室温并过滤以去除固体。使用乙酸乙酯萃取滤液且合并提取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得半固体状残留物，在真空下蒸馏之以获得77.4g(76％)乙酰乙腈(73-77℃/3-5mmHg)。
将乙酰乙腈(41g，493mmol)、叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(86g，493mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(263mL，1.97mol)的混合物在100℃下加热过夜并蒸发以去除挥发物。将残留物与己烷/醚(1:1)一起研磨并通过过滤来收集固体并用己烷/醚(1:1)及最少量乙酸乙酯洗涤以获得64.3g(67％)浅黄色固体状5-(二甲基氨基)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代基戊-4-烯腈，其未经进一步纯化即可用于下一步骤。
将5-(二甲基氨基)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代基戊-4-烯腈(64.3g，333mmol)和乙酸铵(126g，1.66mol)存于乙醇(1.8L)中的混合物在回流下加热60小时并浓缩以去除溶剂。所得半固体残留物用乙酸乙酯稀释、过滤并相继用乙酸乙酯和CH2Cl2洗涤。将所述滤液蒸发至小体积。通过过滤收集沉淀固体，用乙酸乙酯及最少量的乙醇洗涤以产生4-羟基烟腈。重复蒸发和结晶过程以从母液获得更多的固体4-羟基烟腈。提供合并灰白色固体20.9g(53％)。M.p.234-236℃。
4-羟基烟腈的替代合成在文献中报导。布洛克曼(Broekman)，F.W.等人，Recueildes Travaux Chimiques des Pays-Bas，81：792-6(1962)。
将4-羟基烟腈(45.7g，381mmol)、碘(96.6g，381mmol)和NaOH(19.8g，825mmol)在水(600mL)中的混合物在85℃下加热过夜，冷却至室温并用水稀释。通过过滤收集沉淀并用水洗涤以获得57.5g(61％)茶色固体状4-羟基-5-碘烟腈，mp>245℃。
将4-羟基-5-碘烟腈(57.5g，234mmol)和POCl3(200mL)的混合物在100℃下加热2小时，冷却至室温并蒸发以去除过量的POCl3。在冰水浴中冷却所述残留物，使用10NNaOH水溶液调节至pH8-9并用EtOAc萃取之。使用水和盐水洗涤合并有机物，对其实施干燥(MgSO4)、过滤及浓缩。使用最少量的MeOH和CH2Cl2洗涤所得固体残留物以获得46.5g(75％)茶色固体状4-氯-5-碘烟腈，mp120-122℃。
在密封瓶中，将4-氯-5-碘烟腈(2.0g，7.6mmol)和2-氯-5-羟基苯胺(1.09g，7.6mmol)存于EtOH(20mL)中的混合物在90℃下加热过夜，倾倒至NaHCO3水溶液中并过滤。粗制固体用水洗涤并干燥以获得3.0g(定量产量)褐色固体状4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-碘烟腈，其未经进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+H)：372.1。
将4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-碘烟腈(500mg，1.35mmol)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-甲醛(389mg，1.35mmol)和Pd(PPh3)4(78mg，0.070mmol)存于DME(10mL)和NaHCO3(aq，2M，1.4mL)中的混合物在80℃下加热过夜，冷却至室温并浓缩至小体积。使所述残留物在EtOAc与水之间分配。合并有机物经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过硅胶柱色谱纯化以获得160mg(30％)黄色固体状4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-(5-甲酰基-1-苯并噻吩-2-基)烟腈162，MS(M+H)：406.2；HPLC保留时间(c)：11.7min。
实例17：4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈163的制备
向4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-(5-甲酰基-1-苯并噻吩-2-基)烟腈162(130mg，0.32mmol)和哌啶(82mg，0.96mmol)存于THF(5.0mL)的混合物中添加AcOH(106mg，1.76mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时并添加三乙酰氧基硼氢化钠(203mg，0.96mmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩所述反应混合物并通过硅胶柱色谱纯化以获得105mg(69％)浅黄色固体状标题化合物。HPLC保留时间(c)：7.8min.；MS：475.1m/e(M+H)。
按照与在实例14中对化合物160制备所述程序类似的程序来制备表6中的化合物164。通过下述来制备化合物165和166：按照与在实例16中对化合物162制备所述程序类似的程序，偶合中间体66与适当苯胺，随后使用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-甲醛处理，然后在实施化合物163，实例17程序后进行还原胺化反应。
表6
 
化合物 化合物名称 HPLC保留时间(min) 观测得离子m/c[M+H]     
164 4-{[2-氯-5-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈                          7.6(c) 519.3
165 4-[(4-氨基-2，3-二甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈                           5.4(c) 468.4
166 4-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈                                  5.4(c) 454.3[M-H]
实例18：4-氯-5-碘-1-氧基-烟腈的制备
向4-氯-5-碘-烟腈(529mg，2.0mmol)存于TFA(5mL)的溶液中添加H2O2(30wt％，存于H2O中，5mL)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，加热至50℃，8h，并浓缩。向所述残留物中添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)，然后使用EtOAc/THF萃取。有机萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩之。通过快速色谱(CH2Cl2-THF＝10:1)来纯化所述残留物以获得202mg(36％)浅黄色固体状4-氯-5-碘-1-氧基-烟腈。
实例19：4-氟-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈的制备
将4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈(7.3mmol，2.0g)溶于70mL DMF中并用CsF(14.6mmol，2.2g)处理之。在80℃下加热2h后，再添加7mmol(1g)CsF并继续加热过夜。使所述悬浮液蒸发至硅胶上并通过色谱法(EtOAc/Hex)纯化产物以获得300mg4-氟-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈。
实例20：1-苯并呋喃-5-甲醛的制备
在氮中，于-15℃至-20℃下，向1-苯并呋喃-5-甲腈(5.0g，34.9mmol)存于CH2Cl2的溶液中添加DIBAL-H(41.9mL，41.9mmol，1M/庚烷)并将温度保持在低于-15℃。在完成添加后，将反应混合物在-15℃至-20℃下再搅拌10min。通过逐滴添加2N HCl水溶液来淬灭所述反应混合物。分离有机层并用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以获得4.0g(78％)黄色油状1-苯并呋喃-5-甲醛。
实例21：5-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基火堃酸二甲基酯的制备
按照标准还原胺化程序使用哌啶和三乙酰氧基硼氢化钠处理1-苯并呋喃-5-甲醛以提供1-(5-苯并呋喃基甲基)哌啶。在低温下使用丁基锂和硼酸三甲基酯处理1-(5-苯并呋喃基甲基)哌啶，提供5-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基火堃酸二甲基酯。按照与在反应图10中所述程序类似的程序通过与5-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基火堃酸二甲基酯偶合来提供表7中的化合物167-169、171和172。
表7
Figure A200780019059D00471
实例22：4-{[3-(氨基甲基)苄基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈170的制备
将4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈(74mg，0.27mmol)、1，3-亚苯基二甲胺(54mg，0.40mmol)和三乙胺(40mg，0.40mmol)存于3mL DMF中的混合物加热至60℃，过夜。在冷却至室温后，将所述反应物浓缩至干燥并将所述残留物溶于3mL DMSO中、过滤并通过制备型HPLC纯化以获得4-{[3-(氨基甲基)苄基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈。HPLC保留时间(d)：1.33min.；MS：375.2 m/e(M+H)。
实例23：药理测试
在若干标准药理测试程序中评价代表性本发明化合物，表米昂本发明化合物是PKCθ的抑制剂。根据在标准药理测试程序中所显示活性，本发明化合物因此可用作抗炎剂。
用于抑制PKCθ的活性激酶结构域(KD)的放射活性激酶分析
此分析是基于生物素化基质受利用放射性标记ATP(ATP γP33)的激酶的磷酸化作用。所述基质是具有生物素-FARKGSLRQ-C(O)NH2序列的生物素化肽。所述酶是纯净全长PKCθ重组活性激酶结构域(氨基酸362-706)。分析缓冲液是由100mM Hepes，pH7.5、2mM MgCl2、20mM β-甘油磷酸盐和0.008％特里同(Triton)X 100组成。在所述分析缓冲液中制备ATP、ATP γP33(珀金埃尔默(PerkinElmer))、DTT和酶的反应混合物并添加到96-孔聚丙烯板中。将所述化合物(在另一96-孔聚丙烯板中于DMSO中稀释)添加到所述反应混合物中并在室温下培育。在培育后，向所述反应混合物中添加肽基质以开始酶促反应。通过添加终止溶液(100mM EDTA、0.2％特里同(Triton)X 100和20mM NaHPO4)来结束所述反应并将反应物从分析孔板转移至涂布有洗涤用抗生蛋白链菌素的96-孔闪烁计数孔板(scintiplate)(珀金埃尔默(PerkinElmer))中。在室温下培育所述闪烁计数孔板，在PBS和0.1％特里同(Triton)X 100中洗涤且使用1450麦克柔贝塔(Microbeta)瑞勒克斯(Trilux)(华莱克(Wallac)，第2.60版)计数。以校正计数每分钟(CCPM)记录每个孔的计数。所述计数被视为经校正，这是因为按照可校正不同仪器检测器(软件第4.40.01版)间的效率和背景差异的P33归一化协议来调节所述计数。
用于抑制全长(FL)PKCθ抑制剂的放射活性分析
此分析与上文所述分析的不同在于所用酶是纯净重组全长PKCθ(Panvera，P2996)。
PKCθIMAP分析
所用材料包括下列：人类PKCθ全长酶(Panvera，目录编号P2996)；基质肽：5FAM-RFARKGSLRQKNV-OH(分子器件(Molecular Devices)，RP7032)；ATP(西格玛(Sigma)，目录编号A2383)；DTT(皮尔斯(Pierce)，20291)；5×激酶反应缓冲液(分子器件，R7209)；5×结合缓冲液A(分子器件，R7282)，5×结合缓冲液B(分子器件；R7209)；IMAP珠体(分子器件，R7284)；和384-孔板(Corning Costar，3710)。
通过稀释5x储备反应缓冲液并添加DTT以获得3.0mM浓度来制备反应缓冲液。通过稀释5x结合缓冲液A来制备结合缓冲液。使用含有2x ATP(12uM)和2x肽(200nm)的分析缓冲液的90％稀释液来制备主混合物溶液。在DMSO中将化合物稀释至IC50量测最大浓度的20倍。将27μl用于每一IC50曲线的主混合物溶液添加至384-孔板的第一列中并向每个孔中添加3μl 20×化合物(存于DMSO中)。化合物的最终浓度为2x(存于10％ DMSO中)。向其余主混合物中添加DMSO以将浓度提高至10％。向该平板除第2列外的其余各孔中添加含有10％ DMSO的10μl主混合物中。将20μl从第一列转移至第二列。以2∶1比率对所述化合物进行连续稀释，从第2列开始。在反应缓冲液中制造2×(2nM)PKCθ溶液。向每个孔中添加10μl PKCθ溶液以获得这些最终浓度：PKCθ-1nM；ATP-6μM；肽-100nM；DMSO-5％。将试样在室温下培育25分钟。通过在1×结合缓冲液中将所述珠体稀释至800:1来制备结合试剂。向每个孔中添加50μl结合试剂并培育20分钟。使用易美逊(Envision)2100(珀金埃尔默生命科学(PerkinElmer Life Sciences))量测FP。使用不含ATP的孔和不含酶的孔作为对照。
所获得结果概述于下表8中。所示数据表示在测试一种或一种以上试样时所得平均值。
1.
表8
 
化合物I编号    IC50 PKCθ KD(μM)       IC50 PKCθ FL(μM)       IC50 PKCθ IMAP(uM)         
101 6.87 N/A N/A
104 0.60 N/A N/A
105 10.60 N/A N/A
106 0.84 N/A N/A
107 2.91 N/A N/A
108 2.77 N/A N/A
109 0.81 N/A N/A
110 1.16 N/A N/A
111 1.41 N/A N/A
113 3.60 N/A N/A
114 0.40 N/A N/A
115 4.26 0.38 N/A
116 3.20 N/A N/A
117 13.80 N/A N/A
118 4.44 N/A N/A
119 11.70 N/A 1.95
122 1036 N/A N/A
123 38.00 N/A N/A
126 0.34 N/A N/A
127 N/A N/A 0.57
128 N/A N/A 35
129 N/A N/A 36
130 N/A N/A 0.80
133 N/A N/A 0.71
131 N/A N/A 30.0
134 N/A N/A 2.03
135 5.0 N/A N/A 
137 0.19 0.16 0.18
138 N/A 0.32 N/A
139 N/A 8.00 N/A
140 N/A 9.75 N/A
141 N/A 0.16 0.10
142 214 N/A N/A
144 158 N/A N/A
146 3.85 N/A N/A
148 N/A 0.52 N/A
149 N/A 7.09 N/A
150 N/A 0.50 N/A
151 N/A 7.10 N/A
152 N/A N/A 7.84
153 N/A N/A 9.63
154 N/A N/A 1.73
155 N/A N/A 1.57
156 N/A N/A 46.4
157 N/A N/A >95
158 N/A N/A 2.40
 
化合物编号   IC50 PKCθ KD(μM)       IC50 PKCθ FL(μM)       IC50 PKCθ IMAP(uM)         
159 N/A N/A 0.31
160 N/A N/A 5.21
161 N/A N/A 0.82
162 N/A N/A 0.03
163 N/A N/A 0.03
164 N/A N/A 0.06
165 N/A N/A 0.65
166 N/A N/A 1.06
167 N/A N/A 0.73
168 N/A N/A 2.04
169 N/A N/A 0.65
170 N/A N/A 11.90
171 N/A N/A 0.27
172 N/A N/A 0.16
在不背离本发明精神及基本特征的情况下那些所属领域的普通技术人员可想到本文所阐述内容的变化形式、改进形式及其它实现形式。因此，本发明的范围并非通过先前说明性描述而是通过上述权利要求书来界定，且在等效于所述各权利要求项的含义和范围内的所有变化均欲涵盖于本文中。

Claims (23)

1、一种式I或式I’化合物：
或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中：
X选自a)-NR3-Y-，b)-O-Y-，c)-S(O)m-Y-，d)-S(O)mNR3-Y-，e)-NR3S(O)m-Y-，f)-C(O)NR3-Y-，g)-C(S)NR3-Y-，h)-NR3C(O)-Y-，i)-NR3C(S)-Y-，j)-C(O)O-Y-，k)-OC(O)-Y-及1)共价键；
Y在每次出现时独立地选自a)二价C1-10烷基，b)二价C2-10烯基，c)二价C2-10炔基，d)二价C1-10卤代烷基及e)共价键；
R1是视情况经1-4个-Y-R4基团取代的苯基；
R2是C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中每一基团视情况经1-4个独立选自-Y-R4或-O-Y-R4的基团取代；
R3选自a)H，b)C1-10烷基，c)C2-10烯基，d)C2-10炔基及e)C1-10卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代基(oxo)，e)-O-Y-R5，f)-NR6-Y-R7，g)-N(O)R6-Y-R7，h)-S(O)m-Y-R5，i)-S(O)mO-Y-R5，j)-S(O)mNR6-Y-R7，k)-C(O)-Y-R5，1)-C(O)O-Y-R5，m)-C(O)NR6-Y-R7，n)-C(S)NR6-Y-R7，o)C1-10烷基，p)C2-10烯基，q)C2-10炔基，r)C1-10卤代烷基，s)C3-14环烷基，t)C6-14芳基，u)3-14元杂环烷基及v)5-14元杂芳基，其中o)-v)各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代；
R5在每次出现时独立地选自a)H，b)-C(O)R9，c)-C(O)OR9，d)C1-10烷基，e)C2-10烯基，f)C2-10炔基，g)C1-10卤代烷基，h)C3-14环烷基，i)C6-14芳基，j)3-14元杂环烷基及k)5-14元杂芳基，其中d)-k)各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代；
R6及R7在每次出现时独立地选自a)H，b)-O-Y-R9，c)-S(O)m-Y-R9，d)-S(O)mO-Y-R9，e)-C(O)-Y-R9，f)-C(O)O-Y-R9，g)-C(O)NR10-Y-R11，h)-C(S)NR10-Y-R11，i)C1-10烷基，j)C2-10烯基，k)C2-10炔基，1)C1-10卤代烷基，m)C3-14环烷基，n)C6-14芳基，o)3-14元杂环烷基及p)5-14元杂芳基，其中i)-p)各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代；
R8在每次出现时独立地选自a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代基，e)-O-Y-R9，f)-NR10-Y-R11，g)-N(O)R10-Y-R11，h)-S(O)m-Y-R9，i)-S(O)mO-Y-R9，j)-S(O)mNR10-Y-R11，k)-C(O)-Y-R9，1)-C(O)O-Y-R9，m)-C(O)NR10-Y-R11，n)-C(S)NR10-Y-R11，o)C1-10烷基，p)C2-10烯基，q)C2-10炔基，r)C1-10卤代烷基，s)C3-14环烷基，t)C6-14芳基，u)3-14元杂环烷基及v)5-14元杂芳基，其中o)-v)各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代；
R9在每次出现时独立地选自a)H，b)-C(O)-C1-10烷基，c)-C(O)OH，d)-C(O)O-C1-10烷基，e)C1-10烷基，f)C2-10烯基，g)C2-10炔基，h)C1-10卤代烷基，i)C3-14环烷基，j)C6-14芳基，k)3-14元杂环烷基及1)5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C2-10烯基、所述C2-10炔基、所述C1-10卤代烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代；
R10及R11在每次出现时独立地选自a)H，b)-OH，c)-SH，d)-NH2，e)-NH-C1-10烷基，f)-N(C1-10烷基)2，g)-S(O)m-C1-10烷基，h)-S(O)2OH，i)-S(O)m-OC1-10烷基，j)-C(O)-C1-10烷基，k)-C(O)OH，1)-C(O)-OC1-10烷基，m)-C(O)NH2，n)-C(O)NH-C1-10烷基，o)-C(O)N(C1-10烷基)2，p)-C(S)NH2，q)-C(S)NH-C1-10烷基，r)-C(S)N(C1-10烷基)2，s)C1-10烷基，t)C2-10烯基，u)C2-10炔基，v)C1-10烷氧基，w)C1-10卤代烷基，x)C3-14环烷基，y)C6-14芳基，z)3-14元杂环烷基及aa)5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C2-10烯基、所述C2-10炔基、所述C1-10烷氧基、所述C1-10卤代烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代；
R12在每次出现时独立地选自a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代基，e)-OH，f)-NH2，g)-NH(C1-10烷基)，h)-N(C1-10烷基)2，i)-SH，j)-S(O)m-C1-10烷基，k)-S(O)2OH，1)-S(O)m-OC1-10烷基，m)-C(O)-C1-10烷基，n)-C(O)OH，o)-C(O)-OC1-10烷基，p)-C(O)NH2，q)-C(O)NH-C1-10烷基，r)-C(O)N(C1-10烷基)2，s)-C(S)NH2，t)-C(S)NH-C1-10烷基，u)-C(S)N(C1-10烷基)2，v)C1-10烷基，w)C2-10烯基，x)C2-10炔基，y)C1-10烷氧基，z)C1-10卤代烷基，aa)C3-14环烷基，ab)C6-14芳基，ac)3-14元杂环烷基及ad)5-14元杂芳基；且
m是0、1或2；
限制条件为当R1是3-氯-4-氟苯基时，R2不为2-[(1H-咪唑-5-基甲基)氨基]苯基。
2、如权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中X选自-NH-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-O-和共价键。
3、如权利要求1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中R1选自：
Figure A200780019059C00041
4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中R4在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-O-Y-R5、-C(O)-Y-R5、-C(O)O-Y-R5、-NR6-Y-R7及C1-6烷基。
5、如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中R2选自苯基、C8-14芳基及5-14元杂芳基，其中每一基团视情况经1-4个独立选自-Y-R4和-O-Y-R4的基团取代。
6、如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中R2是：
其中D1、D2和D3独立地为H、-Y-R4基团或-O-Y-R4基团。
7、如权利要求6所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中D1、D2和D3中的至少一个是-Y-R4基团或-O-Y-R4基团，其中Y在每次出现时独立地为二价C1-4烷基或共价键，且R4在每次出现时独立地选自卤素、-CN、NO2、-O-Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(O)2-Y-R5、-S(O)2NR6-Y-R7、-C(O)-Y-R5、-C(O)O-Y-R5、-C(O)NR6-Y-R7、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元杂环烷基及5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C1-10卤代烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基及所述5-14元杂芳基各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代。
8、如权利要求7所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中所述-Y-R4基团和所述-O-Y-R4基团选自-O-(CH2)nNR6-Y-R7、-(CH2)nNR6-Y-R7、-O-(CH2)n-3-14元杂环烷基及-(CH2)n-3-14元杂环烷基，其中所述3-14元杂环烷基各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代，且n在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。
9、如权利要求8所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中所述-O-(CH2)n-3-14元杂环烷基及所述-(CH2)n-3-14元杂环烷基的3-14元杂环烷基选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫代吗啉基。
10、如权利要求7所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中所述-Y-R4基团及所述-O-Y-R4基团是
Figure A200780019059C00051
或
Figure A200780019059C00052
其中R8在每次出现时独立地选自-O-Y-R9、-NR10-Y-R11、C6-14芳基及5-14元杂芳基，其中所述C6-14芳基和所述5-14元杂芳基视情况经1-4个-Y-R12基团取代，且n在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。
11、如权利要求7-10中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中D1、D2和D3中的至少一个选自卤素、-CN、-NO2、-S(O)2-Y-R5、-S(O)2NR6-Y-R7、-C(O)O-Y-R5、-C(O)NR6-Y-R7、C1-10烷基及C1-10卤代烷基。
12、如权利要求7-11中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中D1、D2和D3中的至少一个是C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中每一基团视情况经1-4个-Y-R8基团取代。
13、如权利要求12所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中D1、D2和D3中的至少一个选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基及噻吩基，其中每一基团视情况经1-4个-Y-R8基团取代，Y在每次出现时独立地为C1-4烷基或共价键，且R8在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-O-Y-R9、-NR10-Y-R11、-C(O)-Y-R9、-C(O)NR10-Y-R11、-S(O)2-Y-R9、-S(O)2NR10-Y-R11、及视情况经C1-4烷基取代的3-14元杂环烷基。
14、如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中R2是C8-14二环芳基或5-14元杂芳基，其中所述C8-14二环芳基及所述5-14元杂芳基各自视情况经1-4个独立地选自-Y-R4及-O-Y-R4的基团取代。
15、如权利要求14所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中R2选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、茚满基、茚基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、四氢萘基、异噁唑基、喹啉基、萘基、咪唑基及吡咯基，其中每一基团视情况经1-4个独立地选自-(CH2)n-R4和-O-(CH2)n-R4的基团取代，其中n在每次出现时独立地为0、1、2、3或4，且R4在每次出现时独立地为-NR6-Y-R7或视情况经Y-R8基团取代的3-14元杂环烷基。
16、如权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物：
4-[(3-氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-氟苯基)氨基]烟腈，
4-苯胺基-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(2，5-二氟苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]烟腈，
4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(4-氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]烟腈，
4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]烟腈，
4-[(2，5-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]烟腈，
4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基苯基)氨基]烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]烟腈，
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-({3-氯-4-[(3-氰基苄基)氧基]苯基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-({3-氯-4-[(3-甲基苄基)氧基]苯基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(3-氯-4-{[3-(二甲基氨基)苄基]氧基}苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
N-(3-{[3-氰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯基)乙酰胺，
N-(3-{[3-氰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯基)-N-甲基乙酰胺，
N-(3-{[3-氰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯基)甲烷磺酰胺，
5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]烟腈，
5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-氟苯基)氨基]烟腈，
4-({3-氰基-5-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}氨基)苯甲酸，
4-[(4-氰基苯基)氨基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]烟腈，
4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]烟腈，
4-[(3-溴苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-{[3-(苄氧基)-4-氯苯基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(2，4-二氯-5-丙氧基苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(5-丁氧基-2，4-二氯苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-{[2，4-二氯-5-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]氨基}-5-(3-硝基苯基)烟腈，
4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯基)烟腈，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(3-硝基苯基)烟腈，
5-(3-氨基苯基)-4-{[4-(苄氧基)-3-氯苯基]氨基}烟腈，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-(2-硝基苯基)烟腈，
5-(2-氨基苯基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]烟腈，
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，
5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]烟腈，
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]烟腈，
5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(3-硝基苯基)氨基]烟腈，
5-(3-甲氧基苯基)-4-[(3-硝基苯基)氨基]烟腈，
5-(3-甲氧基苯基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]烟腈，
4-[(3-氟苯基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈，
4-{[3-氰基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]氨基}苯甲酸，
4-[(4-氰基苯基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈，
4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(3-羟基苯基)氨基]烟腈，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[3-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}烟腈，
4-[(3-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-氧基}-苯基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-(5-甲酰基-1-苯并噻吩-2-基)烟腈，
4-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈，
4-{[2-氯-5-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈，
4-[(4-氨基-2，3-二甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈，
4-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]烟腈，
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈，
4-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈，
4-[(5-羟基-2-苯氧基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈，
4-{[3-(氨基甲基)苄基]氨基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，
4-[(2，4-二氯-5-羟基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈，及
4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]烟腈。
17、如权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中所述化合物呈对映异构体形式。
18、一种医药组合物，其包含如权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物及医药上可接受的载剂或赋形剂。
19、一种治疗或抑制哺乳动物受蛋白激酶介导的病理状况或病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物提供有效量的如权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯。
20、如权利要求19所述的方法，其中所述蛋白激酶是蛋白激酶C。
21、如权利要求19或20所述的方法，其中所述病理状况或病症是选自以下疾病的炎症性疾病或自身免疫疾病：哮喘、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及关节炎症。
22、如权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其用作药物。
23、一种如权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或酯的用途，其用于制备用于治疗或抑制哺乳动物受蛋白激酶介导的病理状况或病症的药物。
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